Похідні 3-(4-амідопірол-2-ілметиліден)-2-індолінону як інгібітори протеїнкінази

Формула / Реферат | Подібні патенти | МПК / Мітки | Додаткова інформація | Код посилання

Номер патенту: 75635

Опубліковано: 15.05.2006

Автори: Маурагіс Майкл А., Ліанг Конгксін, Джин Квінгву, Войковскі Томаш, Вей Чунг Чен, Сун Лі, Танг Пенг Чо, Гуан Хьюпінг, Херрінгтон Пол Метью

Завантажити PDF файл.

Формула / Реферат

1. Сполука формули (І):

, (І)

в якій:

R1 вибирають з групи, що містить водень, галоген, алкіл, галогеналкокси, циклоалкіл, гетероаліцикліл, гідрокси, алкокси, -C(O)R8, -NR9R10 і -C(O)NR12R13;

R2 вибирають з групи, що містить водень, галоген, алкіл, тригалогенметил, гідрокси, алкокси, ціано, -NR9R10, -NR9С(O)R10, -C(O)R8, -S(O)2NR9R10 і -SO2R14 (де R14 є алкілом, арилом, аралкілом, гетероарилом і гетероаралкілом);

R3, R4 і R5 є, незалежно, воднем або алкілом;

Z є арилом, гетероарилом, гетероциклом або –NR15R16, де R15 і R16 є, незалежно, воднем або алкілом; або R15 і R16 разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють гетероциклоаміногрупу;

R6 вибирають з групи, що містить водень або алкіл;

R7 вибирають з групи, що містить водень, алкіл, арил, гетероарил і -C(O)R17, як зазначено нижче;

R8 вибирають з групи, що містить гідрокси, алкокси і арилокси;

R9 і R10, незалежно, вибирають з групи, що містить водень, алкіл, ціаноалкіл, циклоалкіл, арил і гетероарил; або R9 і R10 об'єднані і утворюють гетероциклоаміногрупу;

R12 і R13, незалежно, вибирають з групи, що містить водень, алкіл, гідроксиалкіл і арил; або R12 і R13 разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють гетероциклоаміно;

R17 вибирають з групи, що містить алкіл, циклоалкіл, арил, гідрокси і гетероарил;

або її фармацевтично прийнятна сіль.

2. Сполука згідно з пунктом 1, в якій:

R1 вибирають з групи, що містить водень, галоген, алкіл, циклоалкіл, гетероаліцикліл, гідрокси, алкокси, -C(O)R8, -NR9R10 і –C(O)NR12R13;

R2 вибирають з групи, що містить водень, галоген, алкіл, тригалогенметил, гідрокси, алкокси, ціано, -NR9R10, -NR9C(O)R10, -C(O)R8, -S(O)2NR9R10 і –SO2R14 (де R14 є алкілом, арилом, аралкілом, гетероарилом і гетероаралкілом);

R3, R4 і R5 є, незалежно, воднем або алкілом;

R6 вибирають з групи, що містить водень або алкіл;

R7 вибирають з групи, що містить водень, алкіл, арил, гетероарил і -C(O)R17, як визначено нижче;

R8 вибирають з групи, що містить гідрокси, алкокси і арилокси;

R12 і R13, незалежно, вибирають з групи, що містить водень, алкіл і арил, або R12 і R13 разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють гетероцикл;

R17 вибирають з групи, що містить алкіл, циклоалкіл, арил, гідрокси і гетероарил;

або її фармацевтично прийнятна сіль.

3. Сполука або сіль згідно з пунктом 1, де сполуку вибирають з групи, що містить:

№

Структура

Назва

5-(5-Фтор-2-оксо-1,2-

дигідроіндол-3-іліденметил)-

2,4-диметил-1Н-пірол-3-

карбонової кислоти (3-

діетиламіно-2-

гідроксипропіл)амід

5-[5-Фтор-2-оксо-1,2-

дигідроіндол-(3)-іліденметил]-

2,4-диметил-1Н-пірол-3-

карбонової кислоти (2-

гідрокси-3-морфолін-4-

ілпропіл)амід

2,4-Диметил-5-[2-оксо-1,2-

дигідроіндол-(3)-іліденметил]-

1Н-пірол-3-карбонової

кислоти (2-гідрокси-3-

морфолін-4-ілпропіл)амід

5-[5-Хлор-2-оксо-1,2-

дигідроіндол-(3Z)-

іліденметил]-2,4-диметил-1Н-

пірол-3-карбонової кислоти (2-

гідрокси-3-морфолін-4-

ілпропіл)амід

5-[5-Бром-2-оксо-1,2-

дигідроіндоліліденметил]-2,4-

диметил-1Н-пірол-3-

карбонової кислоти (2-

гідрокси-3-морфолін-4-

ілпропіл)амід

2,4-Диметил-5-[2-оксо-1,2-

дигідроіндоліліденметил]-1Н-

пірол-3-карбонової кислоти (2-

гідрокси-3-[1,2,3]триазол-1-

ілпропіл)амід

5-[5-Фтор-2-оксо-1,2-

дигідроіндоліліденметил]-2,4-

диметил-1Н-пірол-3-

карбонової кислоти (2-

гідрокси-3-[1,2,3]триазол-1-

ілпропіл)амід

5-[5-Хлор-2-оксо-1,2-

дигідроіндоліліденметил]-2,4-

диметил-1Н-пірол-3-

карбонової кислоти (2-

гідрокси-3-[1,2,3]триазол-1-

ілпропіл)амід

5-[5-Бром-2-оксо-1,2-

дигідроіндоліліденметил]-2,4-

диметил-1Н-пірол-3-

карбонової кислоти (2-

гідрокси-3-[1,2,3]триазол-1-

ілпропіл)амід

11N

3-{[4-({[3-(діетиламіно)-2-

гідроксипропіл]аміно}карбоніл

)-5-метил-3-феніл-1Н-пірол-2-

іл]метилен}-2-оксо-N-феніл-

2,3-дигідро-1Н-індол-5-

карбоксамід

12N

(3-{[4-({[3-(діетиламіно)-2-

гідроксипропіл]аміно}карбоніл

)-5-метил-3-феніл-1H-пірол-2-

in]метилен}-N-мeтил-2-оксо-

2,3-дигідро-1Н-індол-5-

карбоксамід

13N

(3Z)-3-{[4-({[3-(діетиламіно)-2-

гідроксипропіл]аміно}карбоніл

)-5-метил-3-феніл-1Н-пірол-2-

іл]метилен}-N-(2-

гідроксиетил)-2-оксо-2,3-

дигідро-1Н-індол-5-

карбоксамід

14N

N-[3-(діетиламіно)-2-

гідроксипропіл]-4-(4-

фторфеніл)-2-метил-5-{[5-

(морфолін-4-ілкарбоніл)-2-

оксо-1,2-дигідро-3Н-індол-3-

іліден]метил}-1Н-пірол-3-

карбоксамід

15N

3-{[4-({[3-(діетиламіно)-2-

гідроксипропіл]аміно}карбоніл

)-3-(4-фторфеніл)-5-метил-1H-

пірол-2-іл]метилен}-N-

ізопропіл-2-оксо-2,3-дигідро-

1Н-індол-5-карбоксамід

16N

3-{[4-({[3-(діетиламіно)-2-

гідроксипропіл]аміно}карбоніл

)-3-(2,4-дифторфеніл)-5-метил-

1Н-пірол-2-іл]метилен}-2-оксо-

N-феніл-2,3-дигідро-1Н-індол-

5-карбоксамід

17N

3-{[4-({[3-(діетиламіно)-2-

гідроксипропіл]аміно}карбоніл

)-3-(2,4-дифторфеніл)-5-метил-

1Н-пірол-2-іл]метилен}-N-(2-

гідроксиетил)-2-оксо-2,3-

дигідро-1Н-індол-5-

карбоксамід

18N

3-{[3-(4-ціанофеніл)-4-({[3-

(діетиламіно)-2-

гідроксипропіл]аміно}карбоніл

)-5-метил-1Н-пірол-2-

іл]метилен}-N,N-диметил-2-

оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-5-

карбоксамід

19N

4-(4-ціанофеніл)-N-[3-

(діетиламіно)-2-

гідроксипропіл]-2-метил-5-{[5-

(морфолін-4-ілкарбоніл)-2-

оксо-1,2-дигідро-3Н-індол-3-

іліден]метил}-1Н-пірол-3-

карбоксамід

20N

3-{[3-(4-хлорфеніл)-4-({[3-

(діетиламіно)-2-

гідроксипропіл]аміно}карбоніл

)-5-метил-1Н-пірол-2-

іл]метилен}-2-оксо-N-феніл-

2,3-дигідро-1Н-індол-5-

карбоксамід

21N

3-{[3-(4-хлорфеніл)-4-({[3-

(діетиламіно)-2-

гідроксипропіл]аміно}карбоніл

)-5-метил-1Н-пірол-2-

іл]метилен}-N-ізопропіл-2-

оксо-2,3-дигідро-1 Н-індол-5-

карбоксамід

22N

5-[(5-фтор-2-оксо-1,2-дигідро-

3Н-індол-3-іліден)метил]-N-[2-

гідрокси-3-(2Н-тетразол-2-

іл)пропіл]-2,4-диметил-1Н-

пірол-3-карбоксамід

23N

5-[5-хлор-2-оксо-1,2-дигідро-

3Н-індол-3-іліден)метил]-N-[2-

гідрокси-3-(2Н-тетразол-2-

іл)пропіл]-2,4-диметил-1Н-

пірол-3-карбоксамід

24N

N-[2-гідрокси-3-(2Н-тетразол-

2-іл)пропіл]-2,4-диметил-5-{[2-

оксо-5-трифторметокси)-1,2-

дигідро-3Н-індол-3-

іліден]метил}-1Н-пірол-3-

карбоксамід

25N

5-[(5-фтор-2-оксо-1,2-дигідро-

3Н-індол-3-іліден)метил]-N-[2-

гідрокси-3-(1Н-тетразол-1-

іл)пропіл]-2,4-диметил-1Н-

пірол-3-карбоксамід

26N

5-[(5-хлор-2-оксо-1,2-дигідро-

3Н-індол-3-іліден)метил]-N-[2-

гідрокси-3-(1Н-тетразол-1-

іл)пропіл]-2,4-диметил-1Н-

пірол-3-карбоксамід

27N

N-[2-гідрокси-3-(1Н-тетразол-

1-іл)пропіл]-2,4-диметил-5-{[2-

оксо-5-трифторметокси)-1,2-

дигідро-3Н-індол-3-

іліден]метил}-1Н-пірол-3-

карбоксамід

28N

N-{3-[2,6-диметилморфолін-4-

іл]-2-гідроксипропіл}-5-[(5-

фтор-2-оксо-1,2-дигідро-3Н-

індол-3-іліден)метил]-2,4-

диметил-1Н-пірол-3-

карбоксамід

29N

5-[(5-хлор-2-оксо-1,2-дигідро-

3Н-індол-3-іліден)метил]-N-{3-

[2,6-диметилморфолін-4-іл]-2-

гідроксипропіл}-2,4-диметил-

1Н-пірол-3-карбоксамід

30N

N-{3-[2,6-диметилморфолін-

4іл]-2-гідроксипропіл}-2,4-

диметил-5-{[2-оксо-5-

(трифторметокси)-1,2-дигідро-

3Н-індол-3-іліден]метил}-1Н-

пірол-3-карбоксамід

34N

5-[(5-фтор-2-оксо-1,2-дигідро-

3Н-індол-3-іліден)метил]-N-[2-

гідрокси-3-(3-метил-2,5-

діоксоімідазолідин-1-

іл)пропіл]-2,4-диметил-1Н-

пірол-3-карбоксамід

35N

N-[2-гідрокси-3-(3-мегил-2,5-

діоксоімідазолідин-1-іл)пропіл]

-2,4-диметил-5-{(Z)-[2-оксо-5-

(трифторметокси)-1,2-дигідро-

3Н-індол-3-іліден]метил}-1Н-

пірол-3-карбоксамід

36N

5-[(5-хлор-2-оксо-1,2-дигідро-

3Н-індол-3-іліден)метил]-N-[2-

гідрокси-3-(3-метил-2,5-

діоксоімідазолідин-1-

іл)пропіл]-2,4-диметил-1Н-

пірол-3-карбоксамід

37N

N-[3-(1,1-діоксидотіоморфолін-

4-іл)-2-гідроксипропіл]-2,4-

диметил-5-[(2-оксо-1,2-

дигідро-3Н-індол-3-

іліден)метил]-1Н-пірол-3-

карбоксамід

38N

N-[3-(1,1-діоксидотіоморфолін-

4-іл)-2-гідроксипропіл]-5-[(5-

фтор-2-оксо-1,2-дигідро-3Н-

індол-3-іліден)метил]-2,4-

диметил-1Н-пірол-3-

карбоксамід

39N

5-[(5-хлор-2-оксо-1,2-дигідро-

3Н-індол-3-іліден)метил]-N-[3-

(1,1-діоксидотіоморфолін-4-іл)-

2-гідроксипропіл]-2,4-диметил-

1Н-пірол-3-карбоксамід

40N

5-[(5-бром-2-оксо-1,2-дигідро-

3Н-індол-3-іліден)метил]-N-[3-

(1,1-діоксидотіоморфолін-4-іл)-

2-гідроксипропіл]-2,4-диметил-

1Н-пірол-3-карбоксамід

47N

5-(5-фтор-2-оксо-1,2-

дигідроіндол-3-іліденметил)-

2,4-диметил-1Н-пірол-3-

карбонової кислоти [2-

гідрокси-3-[1,2,3]триазоло[4,5-

b]піридин-3-ілокси)пропіл]амід

48N

5-(5-хлор-2-оксо-1,2-

дигідроіндол-3-іліденметил)-

2,4-диметил-1Н-пірол-3-

карбонової кислоти [2-

гідрокси-3-([1,2,3]триазоло[4,5-

b]піридин-3-ілокси)пропіл]амід

49N

2,4-диметил-5-(2-оксо-5-

трифторметокси-1,2-

дигідроіндол-3-іліденметил)-

1Н-пірол-3-карбонової кислоти

[2-гідрокси-3-

[1,2,3]триазоло[4,5-b]піридин-

3-ілокси)пропіл]амід

50N

5-(5-фтор-2-оксо-1,2-

дигідроіндол-3-іліденметил)-

2,4-диметил-1Н-пірол-3-

карбонової кислоти [2-

гідрокси-3-(3-

оксибензотриазол-1-

іл)пропіл]амід

51N

5-(5-хлор-2-оксо-1,2-

дигідроіндол-3-іліденметил)-

2,4-диметил-1Н-пірол-3-

карбонової кислоти [2-

гідрокси-3-(3-

оксибензотриазол-1-

іл)пропіл]амід

52N

2,4-диметил-5-(2-оксо-5-

трифторметокси-1,2-

дигідроіндол-3-іліденметил)-

1Н-пірол-3-карбонової кислоти

[2-гідрокси-3-(3-

оксибензотриазол-1-

іл)пропіл]амід

4. Сполука або сіль згідно з пунктом 3, в якій сполуку вибирають з групи, що містить:

№

Структура

Назва

5-(5-Фтор-2-оксо-1,2-

дигідроіндол-3-іліденметил)-

2,4-диметил-1Н-пірол-3-

карбонової кислоти (3-

діетиламіно-2-

гідроксипропіл)амід

5-[5-Фтор-2-оксо-1,2-

дигідроіндол-(3Z)-іліденметил]-

2,4-диметил-1Н-пірол-3-

карбонової кислоти (2-гідрокси-

3-морфолін-4-ілпропіл)амід

2,4-Диметил-5-[2-оксо-1,2-

дигідроіндол-(3Z)-іліденметил]-

1Н-пірол-3-карбонової кислоти

(2-гідрокси-3-морфолін-4-

ілпропіл)амід

5-[5-Хлор-2-оксо-1,2-

дигідроіндол-(3Z)-іліденметил]-

2,4-диметил-1Н-пірол-3-

карбонової кислоти (2-гідрокси-

3-морфолін-4-ілпропіл)амід

5-[5-Бром-2-оксо-1,2-

дигідроіндол-(3Z)-іліденметил]-

2,4-диметил-1Н-пірол-3-

карбонової кислоти (2-гідрокси-

3-морфолін-4-ілпропіл)амід

2,4-Диметил-5-[2-оксо-1,2-

дигідроіндол-(3Z)-іліденметил]-

1Н-пірол-3-карбонової кислоти

(2-гідрокси-3-[1,2,3]триазол-1-

ілпропіл)амід

5-[5-Фтор-2-оксо-1,2-

дигідроіндол-(3Z)-іліденметил]-

2,4-диметил-1Н-пірол-3-

карбонової кислоти (2-гідрокси-

3-[1,2,3]триазол-1-ілпропіл)амід

5-[5-Хлор-2-оксо-1,2-

дигідроіндол-(3Z)-іліденметил]-

2,4-диметил-1Н-пірол-3-

карбонової кислоти (2-гідрокси-

3-[1,2,3]триазол-1-ілпропіл)амід

5-[5-Бром-2-оксо-1,2-

дигідроіндол-(3Z)-іліденметил]-

2,4-диметил-1 Н-пірол-3-

карбонової кислоти (2-гідрокси-

3-[1,2,3]триазол-1-ілпропіл)амід

11S

(3Z)-3-{[4-({[3-(діетиламіно-)-2-

гідроксипропіл]аміно}карбоніл)

-5-метил-3-фeнiл-1H-пipoл-2-

iл]мeтилeн}-2-oкco-N-фeнiл-

2,3-дигідро-1Н-індол-5-

карбоксамід

12S

(3Z)-3-{[4-({[3-(діетиламіно)-2-

гідроксипропіл]аміно}карбоніл)

-5-метил-3-феніл-1Н-пірол-2-

іл]метилен}-N-метил-2-оксо-

2,3-дигідро-1Н-індол-5-

карбоксамід

13S

(3Z)-3-{[4-({[3-(діетиламіно)-2-

гідроксипропіл]аміно}карбоніл)

-5-метил-3-феніл-1Н-пірол-2-

іл]метилен}-N-(2-

гідроксиетил)-2-оксо-2,3-

дигідро-1Н-індол-5 карбоксамід

14S

N-[3-(діетиламіно)-2-

гідроксипропіл]-4-(4-

фторфеніл)-2-метил-5-{(Z)-[5-

(морфолін-4-ілкарбоніл)-2-

оксо-1,2-дигідро-3Н-індол-3-

іліден]метил}-1Н-пірол-3-

карбоксамід

15S

(3Z)-3-{[4-({[3-(діетиламіно)-2-

гідроксипропіл]аміно}карбоніл)

-3-(4-фторфеніл)-5-метил-1Н-

пірол-2-іл]метилен}-N-

ізопропіл-2-оксо-2,3-дигідро

1Н-індол-5-карбоксамід

16S

(3Z)-3-{[4-({[3-(діетиламіно)-2-

гідроксипропіл]аміно}карбоніл)

-3-(2,4-дифторфеніл)-5-метил-

1Н-пірол-2-іл]метилен}-2-оксо-

N-феніл-2,3-дигідро-1Н-індол-

5-карбоксамід

17S

(3Z)-3-{[4-({[3-(діетиламіно)-2-

гідроксипропіл]аміно}карбоніл)

-3-(2,4-дифторфеніл)-5-метил-

1Н-пірол-2-іл]метилен}-N-(2-

гідроксиетил)-2-оксо-2,3-

дигідро-1Н-індол-5-

карбоксамід

18S

(3Z)-3-{[3-(4-ціанофеніл)-4-

({[3-(діетиламіно)-2-

гідроксипропіл]аміно}карбоніл)

-5-метил-1Н-пірол-2-

іл]метилен}-N,N-диметип-2-

оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-5-

карбоксамід

19S

4-(4-ціанофеніл)-N-[3-

(діетиламіно)-2-

гідроксипропіл]-2-метил-5-{(Z)-

[-5-(морфолін-4-ілкарбоніл)-2-

оксо-1,2-дигідро-3Н-індол-3-

іліден]метил}-1Н-пірол-3-

карбоксамід

20S

(3Z)-3-{[3-(4-хлорфеніл-)-4-

({[3-(діетиламіно)-2-

гідроксипропіл]аміно}карбоніл)

-5-метил-1Н-пірол-2-

іл]метилен}-2-оксо-N-феніл-

2,3-дигідро-1Н-індол-5-

карбоксамід

21S

(3Z)-3-{[3-(4-хлорфеніл)-4-({[3-

(діетиламіно)-2-

гідроксипропіл]аміно}карбоніл)

-5-метил-1Н-пірол-2-

іл]метилен}-N-ізопропіл-2-

оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-5-

карбоксамід

22S

5-[(Z)-(5-фтор-2-оксо-1,2-

дигідро-3Н-індол-3-

іліден)метил]-N-[2-гідрокси-3-

(2Н-тетразол-2-іл)пропіл]-2,4-

диметил-1Н-пірол-3-

карбоксамід

23S

5-[(Z)-(5-хлор-2-оксо-1,-2-

дигідро-3Н-індол-3-

іліден)метил]-N-[2-гідрокси-3-

(2Н-тетразол-2-іл)пропіл]-2,4-

диметил-1Н-пірол-3-

карбоксамід

24S

N-[2-гідрокси-3-(2Н-тетразол-2-

іл)пропіл]-2,4-диметил-5-{(Z)-

[2-оксо-5-(трифторметокси)-

1,2-дигідро-3Н-індол-3-

іліден]метил}-1Н-пірол-3-

карбоксамід

25S

5-[(Z)-(5-фтор-2-оксо-1,2-

дигідро-3Н-індол-3-

іліден)метил]-N-[2-гідрокси-3-

(1Н-тетразол-1-іл)пропіл]-2,4-

диметил-1Н-пірол-3-

карбоксамід

26S

5-[(Z)-(5-хлор-2-оксо-1,2-

дигідро-3Н-індол-3-

іліден)метил]-N-[2-гідрокси-3-

(1Н-тетразол-1-іл)пропіл]-2,4-

диметил-1Н-пірол-3-

карбоксамід

27S

N-[2-гідрокси-3-(1Н-тетразол-1-

іл)пропіл]-2,4-диметил-5-{(Z)-

[2-оксо-5-(трифторметокси)-

1,2-дигідро-3Н-індол-3-

іліден]метил}-1Н-пірол-3-

карбоксамід

28S

N-{3-[(2R,6S)-2,6-

диметилморфолін-4-іл]-2

гідроксипропіл}-5-[(Z)-(-5-

фтор-2-оксо-1,2-дигідро-3Н-

індол-3-іліден)метил]-2,4-

диметил-1Н-пірол-3-

карбоксамід

29S

5-[(Z)-(5-хлор-2-оксо-1,2-

дигідро-3Н-індол-3-

іліден)метил]-N-{3-[(2R,6S)-

2,6-диметилморфолін-4-іл]-2-

гідроксипропіл}-2,4-диметил-

1Н-пірол-3-карбоксамід

30S

N-{3-[(2R,6S)-2,6-

диметилморфолін-4-іл]-2

гідроксипропіл}-2,4-диметил-5-

{(Z)-[2-оксо-5-

(трифторметокси)-1,2-дигідро-

3Н-індол-3-іліден]метил}-1Н-

пірол-3-карбоксамід

31S

5-[(Z)-(5-фтор-2-оксо-1,2-

дигідро-3Н-індол-3-

іліден)метил]-N-[(2R)-2-

гідрокси-3-(3-метил-2,5-

діоксоімідазолідин-1-

іл)пропіл]-2,4-диметил-1Н-

пірол-3-карбоксамід

32S

5-[(Z)-(5-хлор-2-оксо-1,2-

дигідро-3Н-індол-3-

іліден)метил]-N-[(2R)-2-

гідрокси-3-(3-метил-2,5-

діоксоімідазолідин-1-

іл)пропіл]-2,4-диметил-1Н-

пірол-3-карбоксамід

33S

N-[(2R)-2-гідрокси-3-(3-метил-

2,5-діоксоімідазолідин-1-

іл)пропіл]-2,4-диметил-5-{(Z)-

[2-оксо-5-(трифторметокси)-

1,2-дигідро-3Н-індол-3-

іліден]метил}-1Н-пірол-3-

карбоксамід

34S

5-[(Z)-(5-фтор-2-оксо-1,2-

дигідро-3Н-індол-3-

іліден)метил]-N-[(2S)-2-

гідрокси-3-(3-метил-2,5-

діоксоімідазолідин-1-

іл)пропіл]-2,4-диметил-1Н-

пірол-3-карбоксамід

35S

N-[(2S)-2-гідрокси-3-(3-метил-

2,5-діоксоімідазолідин-1-

іл)пропіл]-2,4-диметил-5-{(Z)-

[2-оксо-5-(трифторметокси)-

1,2-дигідро-3Н-індол-3-

іліден]метил}-1Н-пірол-3-

карбоксамід

36S

5-[(Z)-(5-хлор-2-оксо-1,2-

дигідро-3Н-індол-3-

іліден)метил]-N-[(2S)-2-

гідрокси-3-(3-метил-2,5-

діоксоімідазолідин-1-

іл)пропіл]-2,4-диметил-1Н-

пірол-3-карбоксамід

37S

N-[3-(1,1-діоксидотіоморфолін-

4-іл)-2-гідроксипропіл]-2,4-

диметил-5-[(Z-)-(2-оксо-1,2-

дигщро-3Н-індол-3-

іліден)метил]-1Н-пірол-3-

карбоксамід

38S

N-[3-(1,1-діоксидотіоморфолін-

4-іл)-2-гідроксипропіл]-5-[(Z)-

(5-фтор-2-оксо-1,2-дигідро-3Н-

індол-3-іліден)метил]-2,4-

диметил-1Н-пірол-3-

карбоксамід

39S

5-[(Z)-(5-хлор-2-оксо-1,2-

дигідро-3Н-індол-3-

іліден)метил]-N-[3-(1,1-

діоксидотіоморфолін-4-іл)-2-

гідроксипропіл]-2,4-диметил-

1Н-пірол-3-карбоксамід

40S

5-[(Z)-(5-бром-2-оксо-1,2-

дигідро-3Н-індол-3-

іліден)метил]-N-[3-(1,1-

діоксидотіоморфолін-4-іл)-2-

гідроксипропіл]-2,4-диметил-

1Н-пірол-3-карбоксамід

41S

5-[(Z)-(5-фтор-2-оксо-1,2-

дигідро-3Н-індол-3-

іліден)метил]-N-[(2S)-2-

гідрокси-3-морфолін-4-

ілпропіл]-2,4-диметил-1Н-

пірол-3-карбоксамід

42S

5-[(Z)-(5-фтор-2-оксо-1,2-

дигідро-3Н-індол-3-

іліден)метил]-N-[(2R)-2-

гідрокси-3-морфолін-4-

ілпропіл]-2,4-диметил-1Н-

пірол-3-карбоксамід

43S

5-[(Z)-(5-хлор-2-оксо-1,2-

дигідро-3Н-індол-3

іліден)метил]-N-[(2R)-2-

гідрокси-3-морфолін-4-

ілпропіл]-2,4-диметил-1Н-

пірол-3-карбоксамід

44S

5-[(Z)-(5-хлор-2-оксо-1,2-

дигідро-3Н-індол-3

іліден)метил]-N-[(2S)-2-

гідрокси-3-морфолін-4-

ілпропіл]-2,4-диметил-1Н-

пірол-3-карбоксамід

47S

5-(5-(Z)-фтор-2-оксо-1,2-

дигідроіндол-3-іліденметил)-

2,4-диметил-1Н-пірол-3-

карбонової кислоти [2-гідрокси-

3-([1,2,3]триазоло[4,5-

b]піридин-3-ілокси)пропіл]амід

48S

5-(5-(Z)-хлор-2-оксо-1,2-

дигідроіндол-3-іліденметил)-

2,4-диметил-1Н-пірол-3-

карбонової кислоти [2-гідрокси-

-([1,2,3]триазоло[4,5-

b]піридин-3-ілокси)пропіл]амід

49S

2,4-(Z)-диметил-5-(2-оксо-5-

трифторметокси-1,2-

дигідроіндол-3-іліденметил)-

1Н-пірол-3-карбонової кислоти

[2-гідрокси-3-

[1,2,3]триазоло[4,5-b]піридин-3-

ілокси)пропіл]амід

50S

5-(5-(Z)-фтор-2-оксо-1,2-

дигідроіндол-3-іліденметил)-

2,4-диметил-1Н-пірол-3-

карбонової кислоти [2-гідрокси-

3-(3-оксибензотриазол-1-

іл)пропіл]амід

51S

5-(5-(Z)-хлор-2-оксо-1,2-

дигідроіндол-3-іліденметил)-

2,4-диметил-1Н-пірол-3-

карбонової кислоти [2-гідрокси-

3-(3-оксибензотриазол-1-

іл)пропіл]амід

52S

2,4-(Z)-диметил-5-(2-оксо-5-

трифторметокси-1,2-

дигідроіндол-3-іліденметил)-

1Н-пірол-3-карбонової кислоти

[2-гідрокси-3-(3-

оксибензотриазол-1-

іл)пропіл]амід

5. Сполука формули (Іа)

в якій:

R1, R3, R4, і R5є воднем;

R2 є фтором і є розташованим в 5-положенні індолінонового кільця; і

Z є морфолін-4-ілом;

R6 і R7 є метилом; і *С має (S) стереохімію.

6. Сполука формули (II):

, (ІI)

в якій:

R є воднем або алкілом;

R3, R4 і R5 є, незалежно, воднем або алкілом;

Z є арилом, гетероарилом, гетероциклом або -NR15R16, де R15 і R16 є, незалежно, воднем або алкілом; або R15 і R16 разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють гетероциклоаміногрупу;

R6 вибирають з групи, що містить водень або алкіл;

R7 вибирають з групи, що містить водень, алкіл, арил, гетероарил і -C(O)R17, як зазначено нижче;

R8 вибирають з групи, що містить гідрокси, алкокси і арилокси;

R9 і R10, незалежно, вибирають з групи, що містить водень, алкіл, ціаноалкіл, циклоалкіл, арил і гетероарил; або R9 і R10 об'єднані утворюють гетероциклоаміногрупу;

R17 вибирають з групи, що містить алкіл, циклоалкіл, арил, гідрокси і гетероарил;

або її фармацевтично прийнятна сіль.

7. Сполука або сіль згідно з пунктом 6, де сполуку вибирають з групи, що містить:

№

Структура

Назва

45N

5-(5-фтор-2-оксо-

1,2-дигідроіндол-3-

іліденметил)-2,4-

диметил-1Н-пірол-3-

карбонової кислоти

(2-гідрокси-3-

морфолін-4-

ілпропіл)метиламід

45S

5-((Z)-5-фтор-2-

оксо-1,2-

дигідроіндол-3-

іліденметил)-2,4-

диметил-1Н-пірол-3-

карбонової кислоти

((S)-2-гідрокси-3-

морфолін-4-

ілпропіл)метиламід

46S

5-((Z)-5-фтор-2-

оксо-1,2-

дигідроіндол-3-

іліденметил)-2,4-

диметил-1Н-пірол-3-

карбонової кислоти

((R)-2-гідрокси-3-

морфолін-4-

ілпропіл)метиламід

8. Фармацевтична композиція, що містить сполуку або сіль згідно з пунктом 1, 2, 3, 4, 5, 6 або 7 і фармацевтично прийнятний носій або екціпієнт.

9. Фармацевтична композиція, що містить сполуку або сіль згідно з пунктом 5 і фармацевтично прийнятній носій або екціпієнт.

10. Спосіб модулювання каталітичної активності протеїнкінази, що включає взаємодію згаданої протеїнкінази з сполукою або сіллю згідно з будь-яким з пунктів 1, 3 або 6.

11. Спосіб згідно з пунктом 10, в якому згадану протеїнкіназу вибирають з групи, що містить рецепторну тірозинкіназу, нерецепторну тірозинкіназу і серинтреонінкіназу.

12. Спосіб лікування або попередження в організмі розладу залежного від протеїнкінази, що включає введення в згаданий організм терапевтичне ефективної кількості фармацевтичної композиції, яка містить сполуку або сіль згідно з будь-яким з пунктів 1, 3 або 6 і фармацевтично прийнятний носій або екціпієнт.

13. Спосіб згідно з пунктом 12, в якому згаданий розлад, що залежить від протеїнкінази вибирають з групи, яка містить розлад, що залежить від рецепторної тірозинкінази, розлад, що залежить від нерецепторної тірозинкінази і розлад, що залежить від серинтреонінкінази.

14. Спосіб згідно з пунктом 12, в якому згаданий розлад, що залежить від протеїнкінази, вибирають з групи, яка містить EGFR-залежний розлад, PDGFR-залежний розлад, IGFR-залежний розлад і flk-залежний розлад.

15. Спосіб згідно з пунктом 12, в якому згаданим розладом обумовленим протеїнкіназою є рак, що вибирають з групи, яка містить пласкоклітинну карциному, астроцитому, саркому Капоші, гліобластому, рак легенів, рак жовчного міхура,рак голови і шиї, меланому, рак яєчників, рак простати, рак грудей, мілкоклітинний рак легенів, гліому, проктологічний рак, рак сечополового тракту і гастроінтестинальний рак.

16. Спосіб згідно з пунктом 12, в якому згаданий розлад обумовлений протеїнкіназою вибирають з групи, що містить діабет, аутоімунний розлад, гіперпроліферативний розлад, рестеноз, фіброз, псоріаз, хворобу вон Хеппель-Ліндау, остеоартрит, ревматоїдний артрит, ангіогенез, запалення, імунологічний розлад і кардіоваскулярний розлад.

17. Спосіб згідно з пунктом 12, в якому згаданим організмом є людина.

Текст

1. Сполука формули (І): C2 2 (19) 1 3 75635 4 NR9R10, -NR9C(O)R10, -C(O)R8, -S(O)2NR9R10 і – R9 і R10, незалежно, вибирають з групи, що містить SO2R14 (де R14 є алкілом, арилом, аралкілом, гетеводень, алкіл, ціаноалкіл, циклоалкіл, арил і гетероарилом і гетероаралкілом); роарил; або R9 і R10 об'єднані і утворюють гетеро3 4 5 R , R і R є, незалежно, воднем або алкілом; циклоаміногрупу; Z є арилом, гетероарилом, гетероциклом або – R12 і R13, незалежно, вибирають з групи, що міс15 16 15 16 12 13 NR R , де R і R є, незалежно, воднем або тить водень, алкіл і арил, або R і R разом з 15 16 алкілом; або R і R разом з атомом азоту, до атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють якого вони приєднані, утворюють гетероциклоамігетероцикл; ногрупу; R17 вибирають з групи, що містить алкіл, циклоал6 R вибирають з групи, що містить водень або алкіл, арил, гідрокси і гетероарил; кіл; або її фармацевтично прийнятна сіль. R7 вибирають з групи, що містить водень, алкіл, 3. Сполука або сіль згідно з пунктом 1, де сполуку арил, гетероарил і -C(O)R17, як визначено нижче; вибирають з групи, що містить: R8 вибирають з групи, що містить гідрокси, алкокси і арилокси; № 1N Структура Назва 5-(5-Фтор-2-оксо-1,2дигідроіндол-3-іліденметил)2,4-диметил-1Н-пірол-3карбонової кислоти (3діетиламіно-2гідроксипропіл)амід О N H H N H F N OH O N H О 2N N H H N H F N O OH 5-[5-Фтор-2-оксо-1,2дигідроіндол-(3)-іліденметил]2,4-диметил-1Н-пірол-3карбонової кислоти (2гідрокси-3-морфолін-4ілпропіл)амід O N H О 3N N N H H O OH N H 2,4-Диметил-5-[2-оксо-1,2дигідроіндол-(3)-іліденметил]1Н-пірол-3-карбонової кислоти (2-гідрокси-3морфолін-4-ілпропіл)амід O N H О 4N N H H N H Cl N O OH 5-[5-Хлор-2-оксо-1,2дигідроіндол-(3Z)іліденметил]-2,4-диметил-1Нпірол-3-карбонової кислоти (2гідрокси-3-морфолін-4ілпропіл)амід O N H О 5N N H H N H Br O N H N OH O 5-[5-Бром-2-оксо-1,2дигідроіндоліліденметил]-2,4диметил-1Н-пірол-3карбонової кислоти (2гідрокси-3-морфолін-4ілпропіл)амід 5 75635 О 6N N N H H N OH N H N 6 2,4-Диметил-5-[2-оксо-1,2дигідроіндоліліденметил]-1Нпірол-3-карбонової кислоти (2гідрокси-3-[1,2,3]триазол-1ілпропіл)амід O N H О 7N N H H N H F N OH N N 5-[5-Фтор-2-оксо-1,2дигідроіндоліліденметил]-2,4диметил-1Н-пірол-3карбонової кислоти (2гідрокси-3-[1,2,3]триазол-1ілпропіл)амід O N H О 8N N H H N H Cl N OH N N 5-[5-Хлор-2-оксо-1,2дигідроіндоліліденметил]-2,4диметил-1Н-пірол-3карбонової кислоти (2гідрокси-3-[1,2,3]триазол-1ілпропіл)амід O N H О 9N N H H N H Br N OH N N 5-[5-Бром-2-оксо-1,2дигідроіндоліліденметил]-2,4диметил-1Н-пірол-3карбонової кислоти (2гідрокси-3-[1,2,3]триазол-1ілпропіл)амід O N H 11N 3-{[4-({[3-(діетиламіно)-2гідроксипропіл]аміно}карбоніл )-5-метил-3-феніл-1Н-пірол-2іл]метилен}-2-оксо-N-феніл2,3-дигідро-1Н-індол-5карбоксамід N HO HN O O H N H N H O N H 7 75635 12N N HO 8 (3-{[4-({[3-(діетиламіно)-2гідроксипропіл]аміно}карбоніл )-5-метил-3-феніл-1H-пірол-2in]метилен}-N-мeтил-2-оксо2,3-дигідро-1Н-індол-5карбоксамід HN O H O N H N H O NH 13N (3Z)-3-{[4-({[3-(діетиламіно)-2гідроксипропіл]аміно}карбоніл )-5-метил-3-феніл-1Н-пірол-2іл]метилен}-N-(2гідроксиетил)-2-оксо-2,3дигідро-1Н-індол-5карбоксамід N HO HN O H O HO N H N H O N H 14N N-[3-(діетиламіно)-2гідроксипропіл]-4-(4фторфеніл)-2-метил-5-{[5(морфолін-4-ілкарбоніл)-2оксо-1,2-дигідро-3Н-індол-3іліден]метил}-1Н-пірол-3карбоксамід N F HO HN O O H N H N O O NH 15N 3-{[4-({[3-(діетиламіно)-2гідроксипропіл]аміно}карбоніл )-3-(4-фторфеніл)-5-метил-1Hпірол-2-іл]метилен}-Nізопропіл-2-оксо-2,3-дигідро1Н-індол-5-карбоксамід N F HO HN O O H N H N H O NH 9 75635 16N N F HO 10 3-{[4-({[3-(діетиламіно)-2гідроксипропіл]аміно}карбоніл )-3-(2,4-дифторфеніл)-5-метил1Н-пірол-2-іл]метилен}-2-оксоN-феніл-2,3-дигідро-1Н-індол5-карбоксамід HN O F H O N H N H O NH 17N 3-{[4-({[3-(діетиламіно)-2гідроксипропіл]аміно}карбоніл )-3-(2,4-дифторфеніл)-5-метил1Н-пірол-2-іл]метилен}-N-(2гідроксиетил)-2-оксо-2,3дигідро-1Н-індол-5карбоксамід N F HO HN O F H O HO N H N H O N H 18N 3-{[3-(4-ціанофеніл)-4-({[3(діетиламіно)-2гідроксипропіл]аміно}карбоніл )-5-метил-1Н-пірол-2іл]метилен}-N,N-диметил-2оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-5карбоксамід N N HO HN O H O N H N O NH 19N 4-(4-ціанофеніл)-N-[3(діетиламіно)-2гідроксипропіл]-2-метил-5-{[5(морфолін-4-ілкарбоніл)-2оксо-1,2-дигідро-3Н-індол-3іліден]метил}-1Н-пірол-3карбоксамід N N HO HN O O H N H N O O NH 11 75635 20N N HO Cl 12 3-{[3-(4-хлорфеніл)-4-({[3(діетиламіно)-2гідроксипропіл]аміно}карбоніл )-5-метил-1Н-пірол-2іл]метилен}-2-оксо-N-феніл2,3-дигідро-1Н-індол-5карбоксамід HN O H O N H N H O NH 21N 3-{[3-(4-хлорфеніл)-4-({[3(діетиламіно)-2гідроксипропіл]аміно}карбоніл )-5-метил-1Н-пірол-2іл]метилен}-N-ізопропіл-2оксо-2,3-дигідро-1 Н-індол-5карбоксамід N HO Cl HN O H O N H N H O NH 22N N О N N H H N 5-[(5-фтор-2-оксо-1,2-дигідро3Н-індол-3-іліден)метил]-N-[2гідрокси-3-(2Н-тетразол-2іл)пропіл]-2,4-диметил-1Нпірол-3-карбоксамід N OH N H O F N H 23N N О N N H H N 5-[5-хлор-2-оксо-1,2-дигідро3Н-індол-3-іліден)метил]-N-[2гідрокси-3-(2Н-тетразол-2іл)пропіл]-2,4-диметил-1Нпірол-3-карбоксамід N OH N H O Cl N H 24N N О F F F N H H N H O O N H N OH N С N N-[2-гідрокси-3-(2Н-тетразол2-іл)пропіл]-2,4-диметил-5-{[2оксо-5-трифторметокси)-1,2дигідро-3Н-індол-3іліден]метил}-1Н-пірол-3карбоксамід 13 75635 25N N О N N N H H N OH 14 5-[(5-фтор-2-оксо-1,2-дигідро3Н-індол-3-іліден)метил]-N-[2гідрокси-3-(1Н-тетразол-1іл)пропіл]-2,4-диметил-1Нпірол-3-карбоксамід N H O F N H 26N N О N N N N H H OH 5-[(5-хлор-2-оксо-1,2-дигідро3Н-індол-3-іліден)метил]-N-[2гідрокси-3-(1Н-тетразол-1іл)пропіл]-2,4-диметил-1Нпірол-3-карбоксамід N H O Cl N H 27N N О F F F N N H H N N OH N H O O N-[2-гідрокси-3-(1Н-тетразол1-іл)пропіл]-2,4-диметил-5-{[2оксо-5-трифторметокси)-1,2дигідро-3Н-індол-3іліден]метил}-1Н-пірол-3карбоксамід N H 28N О N N H H O OH N-{3-[2,6-диметилморфолін-4іл]-2-гідроксипропіл}-5-[(5фтор-2-оксо-1,2-дигідро-3Ніндол-3-іліден)метил]-2,4диметил-1Н-пірол-3карбоксамід N H O F N H 29N О N N H H O 5-[(5-хлор-2-оксо-1,2-дигідро3Н-індол-3-іліден)метил]-N-{3[2,6-диметилморфолін-4-іл]-2гідроксипропіл}-2,4-диметил1Н-пірол-3-карбоксамід OH N H O Cl N H 30N О F F F N H H N H O O N H N OH O N-{3-[2,6-диметилморфолін4іл]-2-гідроксипропіл}-2,4диметил-5-{[2-оксо-5(трифторметокси)-1,2-дигідро3Н-індол-3-іліден]метил}-1Нпірол-3-карбоксамід 15 75635 O 34N N О N N H H OH O 16 5-[(5-фтор-2-оксо-1,2-дигідро3Н-індол-3-іліден)метил]-N-[2гідрокси-3-(3-метил-2,5діоксоімідазолідин-1іл)пропіл]-2,4-диметил-1Нпірол-3-карбоксамід N H O F N H O 35N N О F F F N-[2-гідрокси-3-(3-мегил-2,5діоксоімідазолідин-1-іл)пропіл] -2,4-диметил-5-{(Z)-[2-оксо-5(трифторметокси)-1,2-дигідро3Н-індол-3-іліден]метил}-1Нпірол-3-карбоксамід N N H H OH O N H O O N H O 36N 5-[(5-хлор-2-оксо-1,2-дигідро3Н-індол-3-іліден)метил]-N-[2гідрокси-3-(3-метил-2,5діоксоімідазолідин-1іл)пропіл]-2,4-диметил-1Нпірол-3-карбоксамід N О N N H H OH O N H O Cl N H О 37N O N H H N H N S OH O N-[3-(1,1-діоксидотіоморфолін4-іл)-2-гідроксипропіл]-2,4диметил-5-[(2-оксо-1,2дигідро-3Н-індол-3іліден)метил]-1Н-пірол-3карбоксамід O N H О 38N O N H H N H F N S OH O N-[3-(1,1-діоксидотіоморфолін4-іл)-2-гідроксипропіл]-5-[(5фтор-2-оксо-1,2-дигідро-3Ніндол-3-іліден)метил]-2,4диметил-1Н-пірол-3карбоксамід O N H О 39N O N H H N H Cl O N H N OH S O 5-[(5-хлор-2-оксо-1,2-дигідро3Н-індол-3-іліден)метил]-N-[3(1,1-діоксидотіоморфолін-4-іл)2-гідроксипропіл]-2,4-диметил1Н-пірол-3-карбоксамід 17 75635 О 40N O N H H N H Br S N OH O 18 5-[(5-бром-2-оксо-1,2-дигідро3Н-індол-3-іліден)метил]-N-[3(1,1-діоксидотіоморфолін-4-іл)2-гідроксипропіл]-2,4-диметил1Н-пірол-3-карбоксамід O N H 47N N N О O N H H N N OH 5-(5-фтор-2-оксо-1,2дигідроіндол-3-іліденметил)2,4-диметил-1Н-пірол-3карбонової кислоти [2гідрокси-3-[1,2,3]триазоло[4,5b]піридин-3-ілокси)пропіл]амід N H O F N H 48N N О O N H H N N N OH 5-(5-хлор-2-оксо-1,2дигідроіндол-3-іліденметил)2,4-диметил-1Н-пірол-3карбонової кислоти [2гідрокси-3-([1,2,3]триазоло[4,5b]піридин-3-ілокси)пропіл]амід N H O Cl N H 49N N О CF3 O N H H N N N OH N H O O 2,4-диметил-5-(2-оксо-5трифторметокси-1,2дигідроіндол-3-іліденметил)1Н-пірол-3-карбонової кислоти [2-гідрокси-3[1,2,3]триазоло[4,5-b]піридин3-ілокси)пропіл]амід N H O 50N N О N H H N H O N H С OH N N + 5-(5-фтор-2-оксо-1,2дигідроіндол-3-іліденметил)2,4-диметил-1Н-пірол-3карбонової кислоти [2гідрокси-3-(3оксибензотриазол-1іл)пропіл]амід 19 75635 O 51N N О N H + N С H N 20 5-(5-хлор-2-оксо-1,2дигідроіндол-3-іліденметил)2,4-диметил-1Н-пірол-3карбонової кислоти [2гідрокси-3-(3оксибензотриазол-1іл)пропіл]амід OH N H O Cl N H O 52N N N О F F С N H H F 2,4-диметил-5-(2-оксо-5трифторметокси-1,2дигідроіндол-3-іліденметил)1Н-пірол-3-карбонової кислоти [2-гідрокси-3-(3оксибензотриазол-1іл)пропіл]амід + N OH N H O O N H 4. Сполука або сіль згідно з пунктом 3, в якій сполуку вибирають з групи, що містить: № Структура Назва О 1S 5-(5-Фтор-2-оксо-1,2дигідроіндол-3-іліденметил)2,4-диметил-1Н-пірол-3N N карбонової кислоти (3H O діетиламіно-2N гідроксипропіл)амід F H O N H О 2S N H N H F O 5-[5-Фтор-2-оксо-1,2дигідроіндол-(3Z)-іліденметил]2,4-диметил-1Н-пірол-3карбонової кислоти (2-гідрокси3-морфолін-4-ілпропіл)амід O 2,4-Диметил-5-[2-оксо-1,2дигідроіндол-(3Z)-іліденметил]1Н-пірол-3-карбонової кислоти (2-гідрокси-3-морфолін-4ілпропіл)амід O 5-[5-Хлор-2-оксо-1,2дигідроіндол-(3Z)-іліденметил]2,4-диметил-1Н-пірол-3карбонової кислоти (2-гідрокси3-морфолін-4-ілпропіл)амід N OH O N H О 3S N N H OH N H O N H О 4S N H N H Cl O N H N OH 21 75635 О 5S N N H N H Br O OH 22 5-[5-Бром-2-оксо-1,2дигідроіндол-(3Z)-іліденметил]2,4-диметил-1Н-пірол-3карбонової кислоти (2-гідрокси3-морфолін-4-ілпропіл)амід O N H О 6S N 2,4-Диметил-5-[2-оксо-1,2дигідроіндол-(3Z)-іліденметил]1Н-пірол-3-карбонової кислоти (2-гідрокси-3-[1,2,3]триазол-1ілпропіл)амід N 5-[5-Фтор-2-оксо-1,2дигідроіндол-(3Z)-іліденметил]2,4-диметил-1Н-пірол-3карбонової кислоти (2-гідрокси3-[1,2,3]триазол-1-ілпропіл)амід N 5-[5-Хлор-2-оксо-1,2дигідроіндол-(3Z)-іліденметил]2,4-диметил-1Н-пірол-3карбонової кислоти (2-гідрокси3-[1,2,3]триазол-1-ілпропіл)амід N 5-[5-Бром-2-оксо-1,2дигідроіндол-(3Z)-іліденметил]2,4-диметил-1 Н-пірол-3карбонової кислоти (2-гідрокси3-[1,2,3]триазол-1-ілпропіл)амід N N H OH N H N O N H О 7S N N H OH N H F N O N H О 8S N N H OH N H Cl N O N H О 9S N N H OH N H Br N O N H 11S (3Z)-3-{[4-({[3-(діетиламіно-)-2гідроксипропіл]аміно}карбоніл) -5-метил-3-фeнiл-1H-пipoл-2iл]мeтилeн}-2-oкco-N-фeнiл2,3-дигідро-1Н-індол-5карбоксамід N HO HN O O N H O N H N H 23 75635 12S N HO 24 (3Z)-3-{[4-({[3-(діетиламіно)-2гідроксипропіл]аміно}карбоніл) -5-метил-3-феніл-1Н-пірол-2іл]метилен}-N-метил-2-оксо2,3-дигідро-1Н-індол-5карбоксамід HN O O N H O N H NH 13S (3Z)-3-{[4-({[3-(діетиламіно)-2гідроксипропіл]аміно}карбоніл) -5-метил-3-феніл-1Н-пірол-2іл]метилен}-N-(2гідроксиетил)-2-оксо-2,3дигідро-1Н-індол-5 карбоксамід N HO HN O O HO N H O N H N H 14S N-[3-(діетиламіно)-2гідроксипропіл]-4-(4фторфеніл)-2-метил-5-{(Z)-[5(морфолін-4-ілкарбоніл)-2оксо-1,2-дигідро-3Н-індол-3іліден]метил}-1Н-пірол-3карбоксамід N F HO HN O O N H O N O NH 25 75635 15S N F HO 26 (3Z)-3-{[4-({[3-(діетиламіно)-2гідроксипропіл]аміно}карбоніл) -3-(4-фторфеніл)-5-метил-1Нпірол-2-іл]метилен}-Nізопропіл-2-оксо-2,3-дигідро 1Н-індол-5-карбоксамід HN O O N H O N H NH 16S (3Z)-3-{[4-({[3-(діетиламіно)-2гідроксипропіл]аміно}карбоніл) -3-(2,4-дифторфеніл)-5-метил1Н-пірол-2-іл]метилен}-2-оксоN-феніл-2,3-дигідро-1Н-індол5-карбоксамід N HO F HN O O F N H O N H NH 17S (3Z)-3-{[4-({[3-(діетиламіно)-2гідроксипропіл]аміно}карбоніл) -3-(2,4-дифторфеніл)-5-метил1Н-пірол-2-іл]метилен}-N-(2гідроксиетил)-2-оксо-2,3дигідро-1Н-індол-5карбоксамід N HO F HN O O HO F N H O N H N H 27 75635 18S N N HO 28 (3Z)-3-{[3-(4-ціанофеніл)-4({[3-(діетиламіно)-2гідроксипропіл]аміно}карбоніл) -5-метил-1Н-пірол-2іл]метилен}-N,N-диметип-2оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-5карбоксамід HN O O N H O N NH 19S 4-(4-ціанофеніл)-N-[3(діетиламіно)-2гідроксипропіл]-2-метил-5-{(Z)[-5-(морфолін-4-ілкарбоніл)-2оксо-1,2-дигідро-3Н-індол-3іліден]метил}-1Н-пірол-3карбоксамід N N HO HN O O N H O N O NH 20S (3Z)-3-{[3-(4-хлорфеніл-)-4({[3-(діетиламіно)-2гідроксипропіл]аміно}карбоніл) -5-метил-1Н-пірол-2іл]метилен}-2-оксо-N-феніл2,3-дигідро-1Н-індол-5карбоксамід N HO Cl HN O O N H O N H NH 21S (3Z)-3-{[3-(4-хлорфеніл)-4-({[3(діетиламіно)-2гідроксипропіл]аміно}карбоніл) -5-метил-1Н-пірол-2іл]метилен}-N-ізопропіл-2оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-5карбоксамід N HO Cl HN O O N H O N H NH 29 75635 22S N N О N N H N OH N H F 30 5-[(Z)-(5-фтор-2-оксо-1,2дигідро-3Н-індол-3іліден)метил]-N-[2-гідрокси-3(2Н-тетразол-2-іл)пропіл]-2,4диметил-1Н-пірол-3карбоксамід O N H 23S N N О N N H 5-[(Z)-(5-хлор-2-оксо-1,-2дигідро-3Н-індол-3іліден)метил]-N-[2-гідрокси-3(2Н-тетразол-2-іл)пропіл]-2,4диметил-1Н-пірол-3карбоксамід N OH N H Cl O N H 24S N О F F N N H F N N-[2-гідрокси-3-(2Н-тетразол-2іл)пропіл]-2,4-диметил-5-{(Z)[2-оксо-5-(трифторметокси)1,2-дигідро-3Н-індол-3іліден]метил}-1Н-пірол-3карбоксамід N OH N H O O N H 25S N N О N N N H OH 5-[(Z)-(5-фтор-2-оксо-1,2дигідро-3Н-індол-3іліден)метил]-N-[2-гідрокси-3(1Н-тетразол-1-іл)пропіл]-2,4диметил-1Н-пірол-3карбоксамід N H F O N H 26S N О N N H N N OH N H Cl 5-[(Z)-(5-хлор-2-оксо-1,2дигідро-3Н-індол-3іліден)метил]-N-[2-гідрокси-3(1Н-тетразол-1-іл)пропіл]-2,4диметил-1Н-пірол-3карбоксамід O N H 27S N О F F N N H F N H O O N H OH N N N-[2-гідрокси-3-(1Н-тетразол-1іл)пропіл]-2,4-диметил-5-{(Z)[2-оксо-5-(трифторметокси)1,2-дигідро-3Н-індол-3іліден]метил}-1Н-пірол-3карбоксамід 31 75635 O 32 N-{3-[(2R,6S)-2,6диметилморфолін-4-іл]-2 гідроксипропіл}-5-[(Z)-(-5фтор-2-оксо-1,2-дигідро-3Ніндол-3-іліден)метил]-2,4диметил-1Н-пірол-3карбоксамід O 5-[(Z)-(5-хлор-2-оксо-1,2дигідро-3Н-індол-3іліден)метил]-N-{3-[(2R,6S)2,6-диметилморфолін-4-іл]-2гідроксипропіл}-2,4-диметил1Н-пірол-3-карбоксамід 28S О N N H OH N H F O N H 29S О N N H OH N H Cl O N H 30S О F F N N H F O OH N H O N-{3-[(2R,6S)-2,6диметилморфолін-4-іл]-2 гідроксипропіл}-2,4-диметил-5{(Z)-[2-оксо-5(трифторметокси)-1,2-дигідро3Н-індол-3-іліден]метил}-1Нпірол-3-карбоксамід O N H O 31S N О N N H OH O N H F 5-[(Z)-(5-фтор-2-оксо-1,2дигідро-3Н-індол-3іліден)метил]-N-[(2R)-2гідрокси-3-(3-метил-2,5діоксоімідазолідин-1іл)пропіл]-2,4-диметил-1Нпірол-3-карбоксамід O N H O 32S N О N N H N H Cl O N H OH O 5-[(Z)-(5-хлор-2-оксо-1,2дигідро-3Н-індол-3іліден)метил]-N-[(2R)-2гідрокси-3-(3-метил-2,5діоксоімідазолідин-1іл)пропіл]-2,4-диметил-1Нпірол-3-карбоксамід 33 75635 O 33S N О F F N N H F OH O N H O 34 N-[(2R)-2-гідрокси-3-(3-метил2,5-діоксоімідазолідин-1іл)пропіл]-2,4-диметил-5-{(Z)[2-оксо-5-(трифторметокси)1,2-дигідро-3Н-індол-3іліден]метил}-1Н-пірол-3карбоксамід O N H O 34S 5-[(Z)-(5-фтор-2-оксо-1,2дигідро-3Н-індол-3іліден)метил]-N-[(2S)-2гідрокси-3-(3-метил-2,5діоксоімідазолідин-1іл)пропіл]-2,4-диметил-1Нпірол-3-карбоксамід N О N N H OH O N H F O N H O 35S N О F F N-[(2S)-2-гідрокси-3-(3-метил2,5-діоксоімідазолідин-1іл)пропіл]-2,4-диметил-5-{(Z)[2-оксо-5-(трифторметокси)1,2-дигідро-3Н-індол-3іліден]метил}-1Н-пірол-3карбоксамід N N H F OH O N H O O N H O 36S 5-[(Z)-(5-хлор-2-оксо-1,2дигідро-3Н-індол-3іліден)метил]-N-[(2S)-2гідрокси-3-(3-метил-2,5діоксоімідазолідин-1іл)пропіл]-2,4-диметил-1Нпірол-3-карбоксамід N О N N H OH O N H Cl O N H О 37S O N H N H O N S OH O N-[3-(1,1-діоксидотіоморфолін4-іл)-2-гідроксипропіл]-2,4диметил-5-[(Z-)-(2-оксо-1,2дигщро-3Н-індол-3іліден)метил]-1Н-пірол-3карбоксамід N H О 38S O N H N H O F N H N OH S O N-[3-(1,1-діоксидотіоморфолін4-іл)-2-гідроксипропіл]-5-[(Z)(5-фтор-2-оксо-1,2-дигідро-3Ніндол-3-іліден)метил]-2,4диметил-1Н-пірол-3карбоксамід 35 75635 О 39S O N H N H O Cl N S OH O 36 5-[(Z)-(5-хлор-2-оксо-1,2дигідро-3Н-індол-3іліден)метил]-N-[3-(1,1діоксидотіоморфолін-4-іл)-2гідроксипропіл]-2,4-диметил1Н-пірол-3-карбоксамід N H О 40S O N H N H Br N S OH O 5-[(Z)-(5-бром-2-оксо-1,2дигідро-3Н-індол-3іліден)метил]-N-[3-(1,1діоксидотіоморфолін-4-іл)-2гідроксипропіл]-2,4-диметил1Н-пірол-3-карбоксамід O N H О 41S N N H N H F 5-[(Z)-(5-фтор-2-оксо-1,2дигідро-3Н-індол-3іліден)метил]-N-[(2S)-2гідрокси-3-морфолін-4ілпропіл]-2,4-диметил-1Нпірол-3-карбоксамід O OH O N H О 42S N H N H F N O 5-[(Z)-(5-фтор-2-оксо-1,2дигідро-3Н-індол-3іліден)метил]-N-[(2R)-2гідрокси-3-морфолін-4ілпропіл]-2,4-диметил-1Нпірол-3-карбоксамід O 5-[(Z)-(5-хлор-2-оксо-1,2дигідро-3Н-індол-3 іліден)метил]-N-[(2R)-2гідрокси-3-морфолін-4ілпропіл]-2,4-диметил-1Нпірол-3-карбоксамід O 5-[(Z)-(5-хлор-2-оксо-1,2дигідро-3Н-індол-3 іліден)метил]-N-[(2S)-2гідрокси-3-морфолін-4ілпропіл]-2,4-диметил-1Нпірол-3-карбоксамід OH O N H О 43S N H N H Cl N OH O NH N О 44S N H N H Cl O NH N N OH 37 75635 47S N N N О O N H N OH 38 5-(5-(Z)-фтор-2-оксо-1,2дигідроіндол-3-іліденметил)2,4-диметил-1Н-пірол-3карбонової кислоти [2-гідрокси3-([1,2,3]триазоло[4,5b]піридин-3-ілокси)пропіл]амід N H F O N H 48S N N N О O N H N OH 5-(5-(Z)-хлор-2-оксо-1,2дигідроіндол-3-іліденметил)2,4-диметил-1Н-пірол-3карбонової кислоти [2-гідрокси-([1,2,3]триазоло[4,5b]піридин-3-ілокси)пропіл]амід N H Cl O N H 49S N N N О O N H F F N OH N H O 2,4-(Z)-диметил-5-(2-оксо-5трифторметокси-1,2дигідроіндол-3-іліденметил)1Н-пірол-3-карбонової кислоти [2-гідрокси-3[1,2,3]триазоло[4,5-b]піридин-3ілокси)пропіл]амід O F N H O 50S + N О N N N H OH 5-(5-(Z)-фтор-2-оксо-1,2дигідроіндол-3-іліденметил)2,4-диметил-1Н-пірол-3карбонової кислоти [2-гідрокси3-(3-оксибензотриазол-1іл)пропіл]амід N H F O N H O 51S + N О N N H N H Cl O N H OH N 5-(5-(Z)-хлор-2-оксо-1,2дигідроіндол-3-іліденметил)2,4-диметил-1Н-пірол-3карбонової кислоти [2-гідрокси3-(3-оксибензотриазол-1іл)пропіл]амід 39 75635 O 52S + N О F F N N N H F OH 40 2,4-(Z)-диметил-5-(2-оксо-5трифторметокси-1,2дигідроіндол-3-іліденметил)1Н-пірол-3-карбонової кислоти [2-гідрокси-3-(3оксибензотриазол-1іл)пропіл]амід N H O O N H NR9R10, -NR9С(O)R10, -C(O)R8, -S(O)2NR9R10 і SO2R14 (де R14 є алкілом, арилом, аралкілом, гетероарилом і гетероаралкілом); R3, R4 і R5 є, незалежно, воднем або алкілом; Z є арилом, гетероарилом, гетероциклом або NR15R16, де R15 і R16 є, незалежно, воднем або алкілом; або R15 і R16 разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють гетероциклоаміногрупу; R6 вибирають з групи, що містить водень або алкіл; R7 вибирають з групи, що містить водень, алкіл, арил, гетероарил і -C(O)R17, як зазначено нижче; R8 вибирають з групи, що містить гідрокси, алкокси і арилокси; R9 і R10, незалежно, вибирають з групи, що містить водень, алкіл, ціаноалкіл, циклоалкіл, арил і гетероарил; або R9 і R10 об'єднані утворюють гетероциклоаміногрупу; 12 13 R і R , незалежно, вибирають з групи, що містить водень, алкіл, гідроксиалкіл і арил; або R12 і R13 разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють гетероциклоаміно; R17 вибирають з групи, що містить алкіл, циклоалкіл, арил, гідрокси і гетероарил; або її фармацевтично прийнятна сіль. 7. Сполука або сіль згідно з пунктом 6, де сполуку вибирають з групи, що містить: 5. Сполука формули (Іа) R O 7 N H H R1 R6 N H R2 CH(R3)-*CR4(OH)-CH(R5)Z O N H в якій: R1, R3, R4, і R5є воднем; R2 є фтором і є розташованим в 5-положенні індолінонового кільця; і Z є морфолін-4-ілом; R6 і R7 є метилом; і *С має (S) стереохімію. 6. Сполука формули (II): R O 7 R N H R2 N H CH(R3)-CR4(OH)-CH(R5)Z N H R1 (ІI) R6 O , в якій: R є воднем або алкілом; R1 вибирають з групи, що містить водень, галоген, алкіл, галогеналкокси, циклоалкіл, гетероаліцикліл, гідрокси, алкокси, -C(O)R8, -NR9R10 і C(O)NR12R13; R2 вибирають з групи, що містить водень, галоген, алкіл, тригалогенметил, гідрокси, алкокси, ціано, № 45N Структура О N N H O OH N H O F Назва 5-(5-фтор-2-оксо1,2-дигідроіндол-3іліденметил)-2,4диметил-1Н-пірол-3карбонової кислоти (2-гідрокси-3морфолін-4ілпропіл)метиламід N H 45S О N N N H F O N H O OH 5-((Z)-5-фтор-2оксо-1,2дигідроіндол-3іліденметил)-2,4диметил-1Н-пірол-3карбонової кислоти ((S)-2-гідрокси-3морфолін-4ілпропіл)метиламід 41 75635 46S О N N O OH N H F O N H 42 5-((Z)-5-фтор-2оксо-1,2дигідроіндол-3іліденметил)-2,4диметил-1Н-пірол-3карбонової кислоти ((R)-2-гідрокси-3морфолін-4ілпропіл)метиламід 8. Фармацевтична композиція, що містить сполуку або сіль згідно з пунктом 1, 2, 3, 4, 5, 6 або 7 і фармацевтично прийнятний носій або екціпієнт. 9. Фармацевтична композиція, що містить сполуку або сіль згідно з пунктом 5 і фармацевтично прийнятній носій або екціпієнт. 10. Спосіб модулювання каталітичної активності протеїнкінази, що включає взаємодію згаданої протеїнкінази з сполукою або сіллю згідно з будьяким з пунктів 1, 3 або 6. 11. Спосіб згідно з пунктом 10, в якому згадану протеїнкіназу вибирають з групи, що містить рецепторну тірозинкіназу, нерецепторну тірозинкіназу і серинтреонінкіназу. 12. Спосіб лікуванняабо попередження в організмі розладу залежного від протеїнкінази, що включає введення в згаданий організм терапевтичне ефективної кількості фармацевтичної композиції, яка містить сполуку або сіль згідно з будь-яким з пунктів 1, 3 або 6 і фармацевтично прийнятний носій або екціпієнт. 13. Спосіб згідно з пунктом 12, в якому згаданий розлад, що залежить від протеїнкінази вибирають з групи, яка містить розлад, що залежить від рецепторної тірозинкінази, розлад, що залежить від нерецепторної тірозинкінази і розлад, що залежить від серинтреонінкінази. 14. Спосіб згідно з пунктом 12, в якому згаданий розлад, що залежить від протеїнкінази, вибирають з групи, яка містить EGFR-залежний розлад, PDGFR-залежний розлад, IGFR-залежний розлад і flk-залежний розлад. 15. Спосіб згідно з пунктом 12, в якому згаданим розладом обумовленим протеїнкіназою є рак, що вибирають з групи, яка містить пласкоклітинну карциному, астроцитому, саркому Капоші, гліобластому, рак легенів, рак жовчного міхура, рак голови і шиї, меланому, рак яєчників, рак простати, рак грудей, мілкоклітинний рак легенів, гліому, проктологічний рак, рак сечополового тракту і гастроінтестинальний рак. 16. Спосіб згідно з пунктом 12, в якому згаданий розлад обумовлений протеїнкіназою вибирають з групи, що містить діабет, аутоімунний розлад, гіперпроліферативний розлад, рестеноз, фіброз, псоріаз, хворобу вон Хеппель-Ліндау, остеоартрит, ревматоїдний артрит, ангіогенез, запалення, імунологічний розлад і кардіоваскулярний розлад. 17. Спосіб згідно з пунктом 12, в якому згаданим організмом є людина. Ця заявка заявляє пріоритет попередніх заявок 60/312,361, що подана 15 серпня 2001 року, та 60/268,683, що подана 15 лютого 2001 року. Зміст обох цих заявок введений у дану заявку як посилання. Даний винахід відноситься до певних похідних 3-(4-амідопірол-2-ілметиліден)-2-індолінону, які модулюють активність протеїнкіназ ("PK"). Сполуки за даним винаходом, таким чином, є корисними при лікуванні розладів, пов'язаних з ненормальною активністю PK. У даній заявці розкриті фармацевтичні композиції, які включають ці сполуки, способи лікування захворювань, що передбачають використання фармацевтичних композицій, які включають такі сполуки, а також розкриті способи приготування таких фармацевтичних композицій. PK представляють собою ферменти, які каталізують фосфорилювання гідроксигруп у тирозинових, серинових та треонінових залишках білків. Наслідки такої оманливо простої активності є приголомшуючими, тобто, ріст клітин, диференціація та проліферація, тобто практично усі аспекти життя клітин, в тій чи іншій мірі залежать від PK актив ності. Крім того, ненормальна активність PK пов'язана з сукупністю розладів, що коливаються від тих захворювань, що відносно не загрожують життю, таких, як псоріаз, до надзвичайно небезпечних, таких, як гліобластома (пухлина мозку). PK можна умовно розділити на два класи, протеїн-тирозин-кінази (РТK) та серин-треонін-кінази (STK). Одним з основних аспектів активності PTK є її зв'язок з рецепторами фактора росту. Рецептори фактора росту представляють собою білки поверхні клітин. При зв'язуванні їх з лігандом ростового фактора рецептори фактора росту перетворюються в активну форму, яка взаємодіє з білками на внутрішній поверхні мембрани клітин. Це приводить до фосфорилювання залишків тирозину рецептора та інших білків та до утворення всередині клітини комплексів з різноманітними цитоплазматичними сигнальними молекулами, які, у свою чергу, впливають на багаточисленні клітинні відповіді, такі, як ділення клітин (проліферація), клітинна диференціація, ріст клітин, експресія метаболічних ефектів в екстрацелюлярному мікрооточуючому 43 75635 44 просторі, тощо. Для більш повного обговорення, описаний [Plowman та ін., DN&P, 7(6):334-339 дивись Schlessinger та Ullrich, Neuron, 9: 303-391 (1994)], посилання на дане джерело введене в (1992), що введене в дану заявку як посилання, дану заявку як посилання, включаючи малюнки, як включаючи будь-які малюнки у тому вигляді, як вони повністю представлені. вони там представлені. У доповнення до RTK, існує також родина повРецептори фактора росту з активністю РТK віністю інтрацелюлярних РТK, що називаються "недомі як рецепторні тирозин-кінази ("RTK"). Вони рецепторними тирозинкіназами" або "клітинними включають велику родину трансмембранних рецетирозинкіназами". Це останнє визначення, скоропторів із шкідливою біологічною активністю. В дачено "СТK", використовується у даній заявці. СТK ний момент було ідентифіковано, принаймні, 19 не містять екстрацелюлярного та трансмембранокремих підродин RTK. Прикладом таких підродин ного доменів. Зараз було ідентифіковано понад 24 може бути підродина позначена як "HER" РТK, яка CTK в 11 підродинах (Src, Frk, Btk, Csk, Ab1, включає EGFR (рецептор епітеліального фактора Zap70, Fes, Fps, Fak, Jak та Ack). Підродина Src, росту), HER2, HER3 та HER4. Ці RTK складаються як вважається, є найбільшою групою та включає з екстрацелюлярного глікозильованого домена, що Src, Yes, Fyn, Lyn, Lck, Blk, Hck, Fgr та Yrk. Для зв'язує ліганд, трансмембранного домена та інбільш детального обговорення СТK дивись [Bolen, трацелюлярного цитоплазматичного каталітичного Oncogene, 8:2025-2031 (1993)], що введене в дану домена, що може фосфорилювати залишки тирозаявку як посилання, включаючи малюнки, у своїй зину у білку. цілісності. Інша підродина RTK складається з рецептора Серин/треонін кінази, STK, подібні до СТK, є інсуліну (IR), рецептора інсулін-подібного фактора переважно інтрацелюлярними, незважаючи на те, росту І (IGF-1R) та рецептора, спорідненого з рещо вони мають декілька рецепторних кіназ STKцептором інсуліну (IRR). IR та IGF-1R взаємодіють типу. STK є найбільш типовими кіназами цитозоз інсуліном, IGF-I та IGF-II з утворенням гетеротетлю; тобто кіназами, що виконують свою функцію у рамеру, що складається з повністю екстрацелючастині цитоплазми іншій, ніж цитоплазматичні органели та цитоскелет. Цитозоль представляє лярних глікозильованих -субодиниць та двох собою ділянку всередині клітини, де проходить субодиниць, що перетинають клітинну мембрану більша частина проміжних метаболічних та біосита які містять тирозин-кіназний домен. нтетичних процесів; наприклад, саме в цитозолі Третя підродина RTK відноситься до групи ребілки синтезуються на рибосомах. цепторів фактора росту тромбоцитів ("PDGFR"), RTK, СТK та STK усі втягуються у патогенні що включає PDGFR , PDGFR , CSFIR, c-kit та cстани хазяїна, включаючи переважно пухлини. fms. Ці рецептори складаються з глікозильованих Інші патогенні стани, що були асоційовані з РТK, екстрацелюлярних доменів, що складаються з включають, без обмеження, псоріаз, цироз печінки, варіабельної кількості імуноглобулін-подібних педіабет, ангіогенез, рестеноз, очні хвороби, ревматель та з інтрацелюлярного домена, в якому тиротоїдний артрит та інші запальні захворювання, зинкіназний домен переривається за допомогою такі, як аутоімунні захворювання, кардіоваскулярні неспоріднених амінокислотних послідовностей. захворювання, такі, як атеросклероз, та різноманіІнша група, яку з причини її подібності до підтність ниркових розладів. родини PDGFR іноді відносять до подальшої груУ відношенні пухлини було висунуто дві важпи, представляє собою підродину рецепторів феливі гіпотези для пояснення надмірної клітинної тальної печінкової кінази ("flk"). Ця група, як проліферації, що приводить розвиток пухлини передбачається, складається з вбудованої в кіназу близько до функцій, які відомі, як такі, що є PKдомен-рецепторної фетальної печінкової кінази-1 регульованими. Тобто, було запропоновано, що (KDR/FLK-1, VEGF-R2), flk-1R, flk-4 та fms-подібної причиною злоякісного клітинного росту є розлад в тирозинкінази 1 (flt-1). механізмах, що контролюють ділення клітин та/або Ще одним членом родини рецепторів тирозиндиференціацію. Було показано, що білкові продуккінази фактора росту є підродина рецептора факти ряду прото-онкогенів втягнені у шляхи сигнальтора росту фібробластів ("FGF"). Ця група складаної трансдукції, що регулює ріст клітин та дифереється з чотирьох рецепторів, FGFR1-4 та семи нціацію. Ці білкові продукти прото-онкогенів лігандів FGF1-7. Хоча це ще не досить добре вивключають екстрацелюлярні фактори росту, транзначено, вважається, що рецептори складаються з смембранні рецептори фактора росту РТK (RTK), глікозильованого екстрацелюлярного домена, що цитоплазматичні РТK та STK цитозолю, що обгомістить варіабельну кількість імуноглобулінворюються вище. подібних петель, та інтрацелюлярний домен, в З огляду на очевидний зв'язок між PKякому послідовність тирозинкінази переривається зв'язаними клітинними активностями та широкою ділянками неспоріднених амінокислотних послідорізноманітністю розладів людини, не дивно, що вностей. велика кількість спроб було направлено на іденЩе один член родини рецепторів тирозинкінатифікацію шляху модулювання PK-активності. Дезних ростових факторів представляє собою підгякі з цих спроб втягують біоміметичні підходи при рупу рецепторів фактора росту судинного ендотевикористанні великих молекул, змодельованих як лію ("VEGF"). VEGF є димерним глікопротеїном, такі, що втягнені в реальні клітинні процеси [наподібним до PDGF, але таким, що має відмінні приклад, мутантні ліганди (Патентна заявка США біологічні функції та in vivo специфічність до ці№4,966,849); розчинні рецептори та антитіла (Пальових клітин. Зокрема, VEGF, як вважається, грає тентна заявка WO 94/10202, Kendall та Thomas, важливу роль у васкулогенезі та ангіогенезі. Proc. Natl. Acad. Sci., 90:10705-09 (1994), Kim та Більш повний список відомих підродин RTK 45 75635 46 ін., Nature, 362:841-844 (1993)); РНК-ліганди луки [Патент США №5,302,606], стирил-заміщені (Jelinek та ін., Biochemistry, 33:10450-56); Takano піридилові сполуки [Патент США №5,302,606], та ін., Моl. Bio. Cell 4:358А (1993); Kinsella та ін., хінозолінові похідні [Заявка ЕР №0566 266 А1], Exp. Cell Res. 199:56-62 (1992); Wright та ін., J. селеніндоли та селеніди [РСТ WO 94/03427], поліCellular Phys., 152:448-57) та інгібітори тирозинкігідроксильні сполуки [РСТ WO 92/21660] та сполунази (WO 94/03427; WO 92/21660; WO 91/15495; ки бензилфосфонової кислоти [РСТ WO 91/15495] WO 94/14808; Патент США 5,330,992; Mariani та усі були описані як інгібітори PTK, корисні для ліін., Proc. Am. Assoc. Cancer Res., 35:2268 (1994)]. кування пухлини. У доповнення до вказаного вище, були зробПредставлений винахід стосується деяких полені спроби для ідентифікації невеликих молекул, хідних 3-(4-амідопірол-2-ілметиліден)-2-індолінону, які діють як інгібітори PK. Наприклад, біс- моноциякі проявляють PK моделюючу здатність і є таким клічні, біциклічні та гетероциклічні арилові сполуки чином корисними при лікуванні розладів обумов[РСТ WO 92/20642], вініленазаіндолові похідні лених анормальною активністю PK. [РСТ WO94/14808] та 1-циклопропіл-4Одним з втілень цього винаходу є сполука Фопіридилхіноліни [Патент США №5,330,992] були рмули (І): описані як інгібітори тирозинкінази. Стирилові споR2 вибирають з групи, що містить водень, галоген, алкіл, тригалогенметил, гідрокси, алкокси, ціано, -NR9R10, -NR9C(O)R10, -C(O)R8, -S(O)2NR9R10 і -SO2R14 (де R14 є алкілом, арилом, аралкілом, гетероарилом і гетероаралкілом); R3, R4 і R5 є, незалежно, воднем або алкілом; Ζ є арилом, гетероарилом, гетероциклом або NR15R16, де R15 і R16 є, незалежно, воднем або алкілом; або R15 і R16 разом з атом азоту, до якого вони приєднані, утворюють гетероциклоаміногрупу; R6 вибирають з групи, що містить водень або в якій: алкіл; R1 вибирають з групи, що містить водень, гаR7 вибирають з групи, що містить водень, аллоген, алкіл, галогеналкокси, циклоалкіл, гетероакіл, арил, гетероарил і -C(O)R17; ліцикліл, гідрокси, алкокси, -C(O)R8, -NR9R10 і R8 вибирають з групи, що містить гідрокси, ал12 13 C(O)NR R ; кокси і арилокси; R2 вибирають з групи, що містить водень, гаR9 і R10, незалежно, вибирають з групи, що мілоген, алкіл, тригалогенметил, гідрокси, алкокси, стить водень, алкіл, ціаноалкіл, циклоалкіл, арил і ціано, -NR9R10, -NR9C(O)R10, -C(O)R8, -S(O)2NR9R10 гетероарил; або і -SO2R14 (де R14 є алкілом, арилом, аралкілом, R9 і R10 об'єднані утворюють гетероциклогрупу; гетероарилом і гетероаралкілом); R12 і R13, незалежно, вибирають з групи, що R3, R4 і R5 є, незалежно, воднем або алкілом; містить водень, алкіл і арил, або R12 і R13 разом з Ζ є арилом, гетероарилом, гетероциклом або атом азоту, до якого вони приєднані, утворюють NR15R16, де R15 і R16 є, незалежно, воднем або гетероцикл; 15 16 алкілом; або R і R разом з атомом азоту, до R17 вибирають з групи, що містить гідрокси, якого вони приєднані, утворюють гетероциклоаміалкіл, циклоалкіл, арил і гетероарил; ногрупу; або її фармацевтично прийнятна сіль. R6 вибирають з групи, що містить водень або Іншим втіленням є сполука Формули (Іа): алкіл; R7 вибирають з групи, що містить водень, алкіл, арил, гетероарил і -C(O)R17; R8 вибирають з групи, що містить гідрокси, алкокси і арилокси; R9 і R10, незалежно, вибирають з групи, що містить водень, алкіл, ціаноалкіл, циклоалкіл, арил і гетероарил; або R9 і R10 об'єднані утворюють гетероциклоаміногрупу; R12 і R13, незалежно, вибирають з групи, що в якій: містить водень, алкіл, гідроксиалкіл і арил; або R12 R1, R3, R4 i R5 є воднем; і R13 разом з атом азоту, до якого вони приєднані, R2 є фтором і є розташованим в 5-положенні утворюють гетероциклоаміно; індолінонового кільця; R17 вибирають з групи, що містить гідрокси, Ζ є морфолін-4-ілом; алкіл, циклоалкіл, арил і гетероарил; R6 і R7 є метилом. або її фармацевтично прийнятна сіль. Переважно, стереохімія на *С є (S). Іншим втіленням є сполука Формули І, в якій Іншим втіленням є сполука Формули (II): R1 вибирають з групи, що містить водень, галоген, алкіл, циклоалкіл, гетероаліцикліл, гідрокси, алкокси, -C(O)R8, -NR9R10 і -C(O)NR12R13; 47 75635 48 flk-залежний розлад. Розладом викликаним протеїнкіназою також може бути пласкоклітинна карцинома, астроцитома, саркома Капосі, гліобластома, рак легені, рак міхура, рак голови і шиї, меланома, кар яєчників, рак простати, рак грудей, мілкоклітинний рак легені, гліома, проктологічний рак, рак сечополового тракту і гастроінтестинальний рак. Крім того, розладом обумовленим протеїнкіназою також може бути діабет, аутоімунний розлад, гіперпроліферативний розлад, рестеноз, фіброз, псоріаз, хвороба вон Хеппель-Ліндау, остеоартрит, в якій: ревматоїдний артрит, ангіогенез, запалення, імуR є воднем або алкілом; нологічний розлад і кардіоваскулярний розлад. Ці 1 R вибирають з групи, що містить водень, гаспособи можуть бути використані при лікуванні логен, алкіл, галогеналкокси, циклоалкіл, гетероалюдей. 8 9 10 ліцикліл, гідрокси, алкокси, -C(O)R , -NR R і В іншому втіленні, цей винахід стосується спо12 13 C(O)NR R ; собів одержання сполук Формули (І). R2 вибирають з групи, що містить водень, гаВ кінці кінців, цей винахід також стосується логен, алкіл, тригалогенметил, гідрокси, алкокси, ідентифікування хімічних сполук, що модулюють ціано, -NR9R10, -NR9C(O)R10, -C(O)R8, -S(O)2NR9R10 каталітичну активність протеїнкінази завдяки взаі -SO2R14 (де R14 є алкілом, арилом, аралкілом, ємодії клітин, що експресують протеїнкіназу, з гетероарилом і гетероаралкілом); сполукою або сіллю представленого винаходу і 3 4 5 R , R і R є, незалежно, воднем або алкілом; подальшого моніторингу клітин, що зазнали вплиΖ є арилом, гетероарилом, гетероциклом або ву. NR15R16, де R15 і R16 є, незалежно, воднем або Визначення 15 16 алкілом; або R і R разом з атомом азоту, до Якщо не вказано інше, наступні терміни, що якого вони приєднані, утворюють гетероциклоамівикористовуються в описі і пунктах формули, маногрупу; ють значення розкрите нижче: R6 вибирають з групи, що містить водень або "Алкіл" стосується насиченого аліфатичного алкіл; вуглеводневого радикалу, що включає розгалужені 7 R вибирають з групи, що містить водень, алі нерозгалужені групи з 1-20 атомами вуглецю (кокіл, арил, гетероарил і -C(O)R17; ли б не зустрічалась область числових значень; 8 R вибирають з групи, що містить гідрокси, алнаприклад "1-20", є встановленою тут, і це ознакокси і арилокси; чає, що група, в цьому випадку алкільна група, R9 і R10, незалежно, вибирають з групи, що міможе містити 1 атом вуглецю, 2 атомами вуглецю, стить водень, алкіл, ціаноалкіл, циклоалкіл, арил і 3 атомами вуглецю, і так далі, до і включаючи 20 гетероарил; або атомів вуглецю). Більш переважно, це є алкіл з 9 10 R і R об'єднані утворюють гетероциклоамісереднім розміром, що має 1-10 атомів вуглецю, ногрупу; наприклад, метил, етил, пропіл, 2-пропіл, н-бутил, 12 13 R і R , незалежно, вибирають з групи, що ізо-бутил, трет-бутил, пентил і їм подібні. Най12 містить водень, алкіл, гідроксиалкіл і арил; або R більш переважно, це є нижчий алкіл, що має 1-4 і R13 разом з атом азоту, до якого вони приєднані, атомів вуглецю, наприклад, метил, етил, пропіл, 2утворюють гетероциклоаміно; пропіл, н-бутил, ізо-бутил, або трет-бутил, і їм поR17 вибирають з групи, що містить гідрокси, дібні. Алкіл може бути заміщений або незаміщеалкіл, циклоалкіл, арил і гетероарил; або її фарний, і коли заміщений групою(ами), що заміщує, є, мацевтично прийнятна сіль. переважно, галоген, гідрокси, нижчий алкокси, Іншим втіленням є фармацевтична композиарил, арилокси, гетероарил, гетероаліцикліл, ція, що містить сполуку або сіль Формул І, Іа або II C(O)R8, NR9R10 і C(O)NR9R10. і фармацевтично прийнятній носій або екціпіент. "Циклоалкіл" стосується 3-8 членного повністю Іншим втіленням є спосіб модулювання каталівуглецевого моноциклічного кільця, повністю вугтичної активності протеїнкінази, що полягає у взалецевого 5-членного/6-членного або 6-членного/6ємодії протеїнкінази з сполукою або сіллю Формул членного конденсованого біциклічного кільця або І, Іа або II. Протеїнкіназою для цього способу може мультициклічного конденсованого кільця ("конденбути рецептор тірозинкінази, нерецептор тірозинсована" циклічна система означає, що кожне кількінази і серинтреонінкіназа. це в системі ділить пару атомів вуглецю з іншим Іншим втіленням є спосіб лікування або попекільцем системи), в якому один або більша кільредження залежного від протеїнкінази розладу в кість кілець може містити один або більшу кількість організмі, що полягає у введенні терапевтично подвійних зв'язків, але відсутні кільця, що мають ефективної кількості фармацевтичної композиції, повністю кон'юговану пі-електронну систему. Прищо містить сполуку або сіль Формул І, Іа або II і кладами, без обмеження, циклоалкільних груп є фармацевтично прийнятний носій або ексціпієнт в циклопропан, циклобутан, циклопентан, циклопенорганізм. Протеїнкіназою для цього способу може тен, циклогексан, циклогексадієн, адамантан, цикбути рецептор тірозинкінази, нерецептор тірозинлогептан, циклогептатрієн і їм подібні. Циклоалкікінази і серинтреонінкіназа. Розладом викликаним льна група може бути заміщеною або протеїнкіназою може бути EGFR-залежний розлад, незаміщеною. Коли заміщена, групою(ами), що PDGFR-залежний розлад, IGFR-залежний розлад і заміщує є, переважно, один або більшу кількість, 49 75635 50 більш переважно, один або два замісники, що нетіокарбаміл, N-тіокарбаміл, С-амідо, N-амідо, нітзалежно вибирають з групи, яка містить нижчий ро, N-сульфонамідо, S-сульфонамідо, R9S(O)-, алкіл, тригалогеналкіл, галоген, гідрокси, нижчий R9S(O)2-, -C(O)OR9, R9C(O)O- i -NR9R10, з R9 і R10 алкокси, арил, необов'язково, заміщений однією як визначено вище. Переважно, арильна група є, або більшою кількістю, переважно, однією або необов'язково, заміщеною одним або двома замідвома групами, незалежно одна від одної, галоген, сниками, що незалежно вибирають з галогену, гідрокси, нижчий алкіл або нижчий алкокси, арилонижчого алкілу, тригалогеналкілу, гідрокси, меркакси, необов'язково, заміщений однією або більшою пто, ціано, N-амідо, моно або діалкіламіно, карбоккількістю, переважно однією або двома групами, си або N-сульфонамідо. незалежно одна від одної, галоген, гідрокси, ниж"Гетероарил" стосується моноциклічних або чий алкіл або нижчий алкокси, 6-членний гетероаконденсованих циклічних (тобто, кільця, які мають рил, що має від 1 до 3 атомів азоту в кільці, атоми загальну пару атомів вуглецю) груп з 5-12 кільцевуглецю, що є в кільці, необов'язково, заміщені вими атомами, що містять один, два, три або чооднією або більшою кількістю, переважно однією тири кільцевих гетероатоми, що вибирають з Ν, Ο або двома групами, незалежно одна від одної, або S, атоми, що залишились, є С, і, на додаток, галоген, гідрокси, нижчий алкіл або нижчий алкокщо мають повністю кон'юговану пі-електронну сисси, 5-членний гетероарил, що має від 1 до 3 гететему. Прикладами, без обмеження, незаміщених роатомів, що вибирають з груп, яка містить азот, гетероарильних груп є пірол, фуран, тіофен, імідакисень і сірку, атому вуглецю і азоту групи є, незол, оксазол, тіазол, піразол, піридин, піримідин, обов'язково, заміщеними однією або більшою кільхінолін, ізохінолін, пурин, тетразол, триазин і каркістю, переважно однією або двома групами, незабазол. Гетероарильна група може бути заміщеною лежно одна від одної, галоген, гідрокси, нижчий або незаміщеною. Коли заміщена, групою(ами), алкіл або нижчий алкокси, 5- або 6-членна гетерощо заміщують, є, переважно, одна або більша кіаліциклільна група, що має від 1 до 3 гетероатолькість, більш переважно, одна, дві або три, навіть мів, що вибирають з групи, яка містить азот, кибільш переважно одна або дві групи, що незалежсень і сірку, атомі вуглецю і азоту (якщо присутні) в но вибирають з групи, яка містить нижчий алкіл, групі є, необов'язково, заміщеними однією або тригалогеналкіл, галоген, гідрокси, нижчий алкокбільшою кількістю, переважно однією або двома си, меркапто, (нижчий алкіл)тіо, ціано, ацил, тіоагрупами, незалежно одна від одної, галоген, гідроцил, О-карбаміл, N-карбаміл, О-тіокарбаміл, Nкси, нижчий алкіл або нижчий алкокси, меркапто, тіокарбаміл, С-амідо, N-амідо, нітро, N(нижчий алкіл)тіо, арилтіо, необов'язково, заміщесульфонамідо, S-сульфонамідо, R9S(O)-, R9S(O)2-, ний однією або більшою кількістю, переважно од-C(O)OR9, R9C(O)O- і -NR9R10, з R9 і R10 як визнанією або двома групами, незалежно одна від одчено вище. Переважно, гетероарильна група є, ної, галоген, гідрокси, нижчий алкіл або нижчий необов'язково, заміщеною одним або двома заміалкокси, ціано, ацил, тіоацил, О-карбаміл, Nсниками, що незалежно вибирають з галогену, карбаміл, О-тіокарбаміл, N-тіокарбаміл, С-амідо, нижчого алкілу, тригалогеналкілу, гідрокси, меркаN-амідо, нітро, N-сульфонамідо, S-сульфонамідо, пто, ціано, N-амідо, моно або діалкіламіно, карбокR9S(O)-, R9S(O)2-, -C(O)OR9, R9C(O)O- i -NR9R10 є си або N-сульфонамідо. такими як зазначено вище. "Гетероаліцикліл" стосується моноциклічних "Алкеніл" стосується алкільної групи, як тут або конденсованих циклічних груп, що мають в визначено, що містить, принаймні, два атомами кільці(ях) 5-9 кільцевих атомів, в яких один або два вуглецю і, принаймні, один вуглець-вуглець поатоми кільця є гетероатомами, які вибирають з N, двійний зв'язок. Прикладами є, але необмежуєтьО або S(O)n (де n є цілим числом від 0 до 2), атося, етеніл, 1-пропеніл, 2-пропеніл, 1-, 2- або 3ми, що залишились, є С. Кільця також можуть мабутеніл і їм подібні. ти один або більшу кількість подвійних зв'язків. "Алкініл" стосується алкільної групи, як тут виОднак, кільця не мають повністю кон'югованої пізначено, що містить, принаймні, два атомами вугелектронної системи. Прикладами, без обмеженлецю і, принаймні, один вуглець-вуглець потрійний ня, незаміщених гетероаліциклільних груп є пірозв'язок. Прикладами є, але необмежується, етиніл, лідино, піперидино, піперазино, морфоліно, тіомо1-пропініл, 2-пропініл, 1-, 2- або 3-бутиніл і їм подірфоліно, гомопіперазино і їм подібні. бні. Гетероаліциклільне кільце може бути заміщеним "Арил" стосується повністю вуглецевих моноабо незаміщеним. Коли заміщене, групою(ами), що циклічних або конденсованих поліциклічних (тобто, заміщують, є переважно одна або більша кількість, кільця, які мають загальну пару атомів вуглецю) більш переважно, одна, дві або три, навіть більш груп з 1-12 атомами вуглецю, які мають повністю переважно одна або дві групи, що незалежно викон'юговану пі-електронну систему. Прикладами, бирають з групи, яка містить нижчий алкіл, тригабез обмеження, арильних груп є феніл, нафталелогеналкіл, галоген, гідрокси, нижчий алкокси, меніл і антраценіл. Арильна група може бути заміщеркапто, (нижчий алкіл)тіо, ціано, ацил, тіоацил, Оною або незаміщеною. Коли заміщена, грукарбаміл, N-карбаміл, О-тіокарбаміл, Nпою(ами), що заміщують, є, переважно, одна або тіокарбаміл, С-амідо, N-амідо, нітро, Nбільша кількість, більш переважно, одна, дві або сульфонамідо, S-сульфонамідо, R9S(O)-, R9S(O)2-, три, навіть більш переважно одна або дві групи, -C(O)OR9, R9C(O)O- i -NR9R10, з R9 і R10 як визнащо незалежно вибирають з групи, яка містить нижчено вище. Переважно, гетероаліциклільна група чий алкіл, тригалогеналкіл, галоген, гідрокси, нижє, необов'язково, заміщеною одним або двома чий алкокси, меркапто, (нижчий алкіл)тіо, ціано, замісниками, що незалежно вибирають з галогену, ацил, тіоацил, О-карбаміл, N-карбаміл, Онижчого алкілу, тригалогеналкілу, гідрокси, мер 51 75635 52 капто, ціано, N-амідо, моно або діалкіламіно, карси, етокси, пропокси, бутокси, циклопропілокси, бокси або N-сульфонамідо. циклобутилокси, циклопентилокси, циклогексилок"Гетероцикл" означає насичений циклічний си і їм подібні. радикал з 3-8 кільцевими атомами, в якому один "Галогеналкокси" стосується -О-(галогеналкіл) або два атоми кільця є гетероатомами, які вибигрупи. Типовими прикладами є, але необмежуєтьрають з N, О або S(O)n (де n є цілим числом від 0 ся, наприклад, трифторметокси, трибромметокси і до 2), атоми кільця, що залишились, є С, де один їм подібні. або два С атоми можуть, необов'язково, бути за"Арилокси" стосується і -О-арильних, і -Оміщені карбонільною групою. Гетероциклільне гетероарильних груп, як тут визначено. Типовими кільце може бути, необов'язково, заміщеним, неприкладами є, але необмежується, фенокси, піризалежно, одним, двома або трьома замісниками, динілокси, фуранілокси, тієнілокси, піримідинілокщо вибирають з нижчого алкілу, необов'язково, си, піразинілокси і їм подібні і їх похідні. "Меркапзаміщеного одним або двома замісниками, що то" стосується -SH групи. незалежно вибирають з карбокси або естерних "Алкілтіо" стосується і -S-(алкіл), і -Sгруп, галогеналкілу, ціаноалкілу, галогену, нітро, (незаміщений циклоалкіл) групи. Типовими прикціано, гідрокси, алкокси, аміно, моноалкіламіно, ладами є, але необмежується, наприклад, метилдіалкіламіно, аралкілу, гетероаралкілу і -COR (де тіо, етилтіо, пропілтіо, бутилтіо, циклопропілтіо, R є алкілом). Більш особливо термін гетероцикліл циклобутилтіо, циклопентилтіо, циклогексилтіо і їм включає, але не обмежується, тетрагідропіраніл, подібні. 2,2-диметил-1,3-діоксалан, піперидино, Ν"Арилтіо" стосується і -S-арильної, і -Sметилпіперидин-3-іл, піперазино, Nгетероарильної групи, як тут визначено. Типовими метилпіролідин-3-іл, піролідино, морфоліно, тіоприкладами є, але необмежується, фенілтіо, піриморфоліно, тіоморфоліно-1-оксид, тіоморфолінодинілтіо, фуранілтіо, тієнілтіо, піримідинілтіо і їм 1,1-діоксид, 4-етилоксикарбонілпіперазино, 3подібні і їх похідні. оксопіперазино, 2-імідазолідон, 2-піролідинон, 2"Ацил" стосується -C(O)-R" групи, де R" вибиоксогомопіперазино, тетрагідропіримідин-2-он і їх рають з групи, що містить водень, нижчий алкіл, похідні. Переважно, гетероциклільна група є, нетригалогенметил, незаміщений циклоалкіл, арил, обов'язково, зміщеною одним або двома заміснинеобов'язково, заміщений одним або більшою кіками, що незалежно вибирають з галогену, нижчолькістю, переважно, одним, двома або трьома заго алкілу, нижчого алкілу заміщеного карбокси, місниками, що вибирають з групи, яка містить нижестеру, гідрокси, або моно або діалкіламіно. чий алкіл, тригалогенметил, нижчий алкокси, "Гетероциклоаміно" означає насичений циклігалоген і -NR9R10 групи, гетероарил (зв'язаний чечний радикал з 3-8 кільцевими атомами, в якому, рез вуглець кільця), необов'язково, заміщений одпринаймні, одним атомом кільця є азот і, необов'яним або більшою кількістю, переважно, одним, зково, де один або два інших атомів кільця є гетедвома або трьома замісниками, що вибирають з роатомами, що вибирають з Ν, О, або S(O)n (де n є групи, яка містить нижчий алкіл, тригалогеналкіл, цілим числом від 0 до 2), атоми кільця, що залинижчий алкокси, галоген і -NR9R10 групи і гетероашились, є С, де один або два С атоми можуть, ліцикліл (зв'язаний через вуглець кільця), необонеобов'язково, бути заміщені карбонільною грув'язково, заміщений одним або більшою кількістю, пою. Гетероциклоаміно кільце може бути, необопереважно, одним, двома або трьома замісникав'язково, заміщеним, незалежно, одним, двома ми, що вибирають з групи, яка містить нижчий алабо трьома замісниками, що вибирають з нижчого кіл, тригалогеналкіл, нижчий алкокси, галоген і алкілу, необов'язково, заміщеного одним або двоNR9R10 групи. Прикладами ацильних груп є, але ма замісниками, що незалежно вибирають з карнеобмежується, ацетил, трифторацетил, бензоїл і бокси або естерної групи, галогеналкілу, ціаноалїм подібні. кілу, галогену, нітро, ціано, гідрокси, алкокси, "Альдегід" стосується ацильної групи, в якій R" аміно, моноалкіламіно, діалкіламіно, аралкілу, геє воднем. тероаралкілу і -COR (де R є алкілом). Більш спе"Тіоацил" стосується -C(S)-R" групи, з R" як тут цифічно термін гетероциклоаміно включає, але не визначено. обмежується, піперидин-1-іл, піперазин-1-іл, піро"Естер" стосується -C(O)O-R" групи, з R" як тут лідин-1-іл, морфолін-4-іл, тіоморфолін-4-іл, тіомовизначено, при умові, що R" не може бути воднем. рфоліно-1-оксид, тіоморфоліно-1,1-діоксид, 4"Ацетил" стосується -С(О)СН3 групи. етилоксикарбонілпіперазин-1-іл, 3-оксопіперазин"Галоген" стосується фтору, хлору, брому або 1-іл, 2-імідазолідон-1-іл, 2-піролідинон-1-іл, 2йоду, переважно фтору або хлору. оксогомопіперазино, тетрагідропіримідин-2-он і їх "Тригалогенметил" стосується -СХ3 групи, в похідні. Переважно, гетероциклільна група є, неякій X є галогеном, як визначено вище. обов'язково, заміщеною одним або двома замісни"Тригалогенметансульфоніл" стосується ками, що незалежно вибирають з галогену, нижчоХ3СS(=О)2- групи, з X як визначено вище. го алкілу, нижчого алкілу заміщеного карбокси або "Ціано" стосується -C=N групи. 9 10 естером, гідрокси, або моно або діалкіламіно. Ге"S-сульфонамідо" стосується -S(O)2NR R 9 10 тероциклоаміногрупа є підгрупою гетероциклічної групи, з R і R як тут визначено. групи визначеної вище. "Гідрокси" стосується -ОН "N-сульфонамідо" стосується -NR9S(O)2R10 групи. групи, з R9 і R10 як тут визначено. "Алкокси" стосується і -О-(алкіл), і -О"О-карбаміл" стосується -OC(O)NR12R13 групи, 12 (незаміщений циклоалкіл) групи. Типовими прикз R і R13 як тут визначено. ладами є, але необмежується, наприклад, меток"N-карбаміл" стосується R9OC(O)NR10- групи, з 53 75635 54 R9 і R10 як тут визначено. "О-тіокарбаміл" стосується -OC(S)NR12R13 групи, з R12 і R13 як тут визначено. "N-тіокарбаміл" стосується R9OC(S)NR10- групи, з R9 і R10 як тут визначено. 9 10 9 "Аміно" стосується -NR R групи, в якій R і 10 R є обидва воднями. "С-амідо" стосується -C(O)NR9R10 групи, з R9 і Сполук, що мають ту ж саму молекулярну фо10 R як тут визначено. рмулу, але різну природу або послідовність зв'яз9 10 9 "N-амідо" стосується R C(O)NR - групи, з R і ків між атомами або розташування їх атомів у проR10 як тут визначено. сторі називаються "ізомерами". Ізомери, що "Нітро" стосується -NO2 групи. відрізняються розташуванням атомів у просторі "Галогеналкіл" означає алкіл, переважно нижназиваються 'стереоізомерами". Стереоізомери, чий алкіл, як визначено вище, що є заміщеним що не є дзеркальними відображеннями один одноодним або більшою кількістю однакових або різних го називаються "діастереомерами" і стереоізомеатомів галогену, наприклад, -СН2СІ, -CF3, -CH2CF3, ри, що дзеркальними відбитками один одного є -CH2CCI3 і їм подібні. "енантіомерами". Коли сполука має асиметричний "Гідроксиалкіл" означає алкіл, переважно нижцентр, наприклад, до нього приєднані чотири різні чий алкіл, як визначено вище, що є заміщеним групи, можливо існування пари енантіомерів. Енаоднією, двома або трьома гідроксигрупами, напринтіомер можна охарактеризувати за допомогою клад, гідроксиметил, 1 або 2-гідроксиетил, 1,2-, абсолютної конфігурації його асиметричного 1,3-, або 2,3-дигідроксипропіл і їм подібні. центру і описується за допомогою правил станов"Аралкіл" означає алкіл, переважно нижчий лення R- і S-конфігурації Кана і Прелога, або за алкіл, як визначено вище, який є заміщеним аридопомогою способу, в якому молекула обертає льною групою, як визначено вище, наприклад, площину поляризованого світла і позначають як СН2феніл, -(СН2)2феніл, -(СН2)3феніл, такий що обертає вправо або вліво (тобто, як (+) СН3СН(СН3)СН2 феніл і їм подібні і їх похідні. або (-)-ізомери, відповідно). Хіральна сполука мо"Гетероаралкіл" означає алкіл, переважно ниже існувати як індивідуальний енантіомер або як її жчий алкіл, як визначено вище, який є заміщеним суміш. Суміш містить, що містить еквівалентні гетероарильною групою, наприклад, співвідношення енантіомерів, називається "рацеСН2піридиніл, -(СН2)2піримідиніл, -(СН2)3імідазоліл мічною сумішшю". і їм подібні і їх похідні. Сполуки цього винаходу можуть мати один "Моноалкіламіно" означає радикал -NHR, де R або більшу кількість асиметричних центрів; такі є алкілом або незаміщеним циклоалкілом, як висполуки можна одержати як індивідуальні (R)- або значено вище, наприклад, метиламіно, (1(S)-стереоізомери або як їх суміш. Наприклад, метилетил)аміно, циклогексиламіно і їм подібні. атом вуглецю, що несе гідроксигрупу в "Діалкіламіно" означає радикал -NRR, де коCONHCHR3-CR4(OH)CR5Z в сполуці формули (І) є жен R є, незалежно, алкілом або незаміщеним асиметричним центром і тому сполука формули (І) циклоалкілом, як визначено вище, наприклад, диможе існувати як (R)- або (S)-стереоізомер. Якщо метиламіно, діетиламіно, (1-метилетил)етиламіно, не вказано інше, опис або назви особливих сполук циклогексилметиламіно, циклопентилметиламіно і в описі і пунктах формули означає включення обох їм подібні. індивідуальних енантіомерів і сумішей, рацемічних "Необов'язковий" або ''необов'язково" означає, або інших. Способи визначення стереохімії і роздіщо надалі описаний випадок або умова може але лення стереоізомерів добре відомі в цій галузі [дине завжди мати місце, і що опис включає окремі віться Розділ 4 "Advanced Organic Chemistry", 4th приклади, де випадок або умова зустрічається і edition J. March, John Wiley and Sons, New York, окремі випадки, в яких вона відсутня. Наприклад, 1992]. "гетероциклільна група, необов'язково, заміщена Сполуки формули (І) можуть мати явище тауалкільною групою" означає, що алкіл може але не томерії і структурної ізомерії. Наприклад, сполуки завжди бути присутнім, і опис включає ситуації, описані тут можуть приймати Ε або Ζ конфігурацію коли гетероциклільна група є заміщеною алкільнавколо подвійного зв'язка, що з'єднує 2ною групою і ситуації, коли гетероциклільна група індоліноновий замісник і пірольний замісник або є незаміщеною алкільною групою. вони можуть бути сумішшю Ε і Ζ. Цей винахід охоТерміни "2-індолінон", "індолін-2-он" і "2плює будь-які таутомерні або структурні ізомерні оксиіндол", що тут використовується по черзі стоформи і їх суміші, які мають здатність модулювати сується молекули, що має хімічну структуру: RTK, СТK і/або STK активність і не обмежуються будь-якою однією таутомерною або структурною ізомерною формою. Термін "фармацевтична композиція" стосується суміші однієї або більшої кількості сполук описаних тут, або їх фізіологічно/фармацевтично прийнятних солей або пролікарських форм, з іншими хімічними компонентами, такими як фізіологічно/фармацевтично прийнятні носії і екціпієнти. Термін "пірол" стосується молекули, що має Призначенням фармацевтичної композиції є полехімічну структуру: 55 75635 56 гшення введення сполуки в організм. лу, наприклад, іон лужного металу, іон лужнозеСполука формули (І) також може діяти як про мельного металу або іон алюмінію; або конденсулікарська форма. Термін "пролікарська форма" вання з органічними основами, такими як етаностосується агенту, який перетворюється у вихідну ламін, діетаноламін, триетаноламін, трометамін, лікарську форму in vivo. Проліки часто є корисними N-метилглюкамін та подібні до них. оскільки, в деяких випадках, вони можуть легше "РK" стосується рецептору протеїнтірозинкінавводитись ніж вихідна лікарська форма. Напризи (RTKs), нерецептору або "клітинної" тірозинкіклад, вони можуть бути біодоступними при перонази (СТK) і серинтреонінкіназ (STKs). ральному введенні не дивлячись на те, що вихідна Термін "спосіб" стосується методів, способів, лікарська форма не є такою. Про лікарська форма технік і процедур для виконання даної задачі, також може мати кращу розчинність в фармацеввключаючи, але не обмежується, такими методатичних композиціях порівняно з вихідним лікарсьми, способами, техніками і процедурами, що відомі ким засобом. Наприклад, без обмеження, проліабо легко виводяться з відомих методів, способів, карська форма буде сполукою представленого технік і процедур лікарем, фармацевтом, біологом, винаходу, яка вводиться як естер ("про лікарська біохіміком і медиком. форма"), що сприяє рух через мембрану клітини, "Модуляція" або "модулювання" стосується де розчинність у воді несприятливо впливає на зміни каталітичної активності RTK, СТK і STK, зокрухливість, але потім метаболітично гідролізує до рема, модулювання стосується активування катакарбонової кислоти, і активний початок попадає у літичної активності RTK, СТK і STK, переважно клітину, де водорозчинність є корисною. активування або інгібування каталітичної активноКрім того, прикладом про лікарської форми сті RTK, СТK і STK, що залежить від концентрації може бути невеликий поліпептид, наприклад, без сполуки або солі, до якої RTK, СТK або STK є чутобмеження, поліпептид з 2-10 амінокислот, приєдливою або, більш переважно, інгібування каталітинаний через термінальну аміногрупу до карбоксичної активності RTK, СТK і STK. льної групи сполуки цього винаходу, де поліпептид Термін "каталітична активність" стосується гідролізує або метаболізує in vivo вивільнюючи швидкості фосфорилювання тирозину під дією, активну молекулу. Проліки сполуки Формули (І) прямо або опосередковано, RTK і/або СТK або охоплюються межами цього винаходу. фосфорилювання серину і треоніну під дією, пряКрім того, зрозуміло, що сполука Формули (І) мо або опосередковано, STK. може бути метаболізована під дією ферментів в Термін "взаємодія" стосується сполучення організмі, такому як людина генеруючи метаболіт, сполуки цього винаходу і цільової РK разом в тащо може модулювати активність протеїнкінази. кий спосіб, що сполука може впливати на каталіТакі метаболіти охоплюються межами цього винатичну активність РK, або безпосередньо, тобто, ходу. шляхом взаємодії з самою кіназою, або опосередЯк тут використовується, термін "фізіологічковано, тобто, шляхом взаємодії з іншою молекуно/фармацевтично прийнятний носій" стосується лою від якої залежить каталітична активність кінаносія або розріджувача, що не спричиняє значного зи. Така "взаємодія" може відбуватись "in vitro", подразнення на організм і не зменшує біологічну тобто, в колбі для дослідження, чашці петрі або їм активність і негативно не впливає на властивості подібному. В колбі для дослідження, взаємодія сполуки, що вводиться. може втягувати тільки сполуку і РK, як представТермін "фармацевично прийнятний екціпіент" ляє інтерес, або вона може втягувати всі клітини. стосується інертної речовини, що додається до Клітини також можна витримувати або вирощувати фармацевтичної композиції для сприяння введенв чашках з культурою клітин і взаємодіяти з сполуню сполуки. Прикладами, без обмеження, екціпіекою в цьому середовищі. В цьому контексті, здатнтів є карбонат кальцію, фосфат кальцію, різні ність окремих сполук впливати на РK залежний види і типи цукрів і крохмалів, похідні целюлози, розлад, тобто, ІС50 сполуки, приведений нижче, желатин, рослинні олії і поліетиленгліколі. можна визначати перед використанням сполук in Як тут використовується, термін "фармацевтиvivo в дослідах з більшим комплексом живих оргачо прийнятна сіль" стосується таких солей, що нізмів. Для клітин за межами організму, існує велизберігають біологічну ефективність і властивості ка кількість способів і вони є добре відомими для вихідної сполуки. Такими солями є: середнього спеціаліста в цій галузі, по визначенню (і) кислотно адитивна сіль, яку одержують за РK, що контактують з сполуками включаючи, але допомогою реакції основної вихідної сполуки з не обмежується, безпосередню мікроін'єкцію і ряд неорганічними кислотами, такими як хлорводнева трансмембранних транспортних методик. кислота, бром воднева кислота, азотна кислота, Термін "in vitro" відноситься до процедур, які фосфорна кислота, сірчана кислота і пер хлорна виконують у штучному навколишньому середовикислота і їм подібні, або з органічними кислотами, щі, такому як, без обмеження, тестові пробірки або такими як оцтова кислота, щавлева кислота, (D) культуральне середовище. або (L) яблучна кислота, малеїнова кислота, метаТермін "in vivo" відноситься до процедур, які нсульфонова кислота, етансульфонова кислота, пвиконують усередині живого організму, такого як, толуолсульфонова кислота, саліцилова кислота, без обмеження, миша, пацюк або кролі. винна кислота, лимонна кислота, бурштинова кис"Розлади, пов'язані з РK", "розлади, що управлота або малонова кислота і їм подібні, переважно ляються РK" та "ненормальна активність РK" усі хлорводнева кислота або (L)-яблучна; або відносяться до стану, що характеризується не(2) солі утворюються, коли кислотний протон прийнятною активністю РK, тобто зниженням або присутній вихідній молекулі замінити на іон метабільш часто підвищенням РK-каталітичної актив 57 75635 58 ності, де індивідуальна PK може бути RTK, CTK функції клітини або тканини. Прикладами клітинабо STK. Неприйнятна каталітична активність моних фенотипів, без обмеження, є розмір клітини, же виникати в результаті одного з наступних факріст клітини, клітинна проліферація, клітинна диторів: (1) експресія PK у клітинах, що в нормі не ференціація, виживання клітин, апоптоз, спожиекспресують PK, (2) підвищення PK експресії, що вання та використання поживних речовин. Такі веде до небажаної клітинної проліферації, дифефенотипічні характеристики вимірюються за доренціації та/або росту, або (3) зменшення експресії помогою способів, що добре відомі у даній галузі PK, що веде до небажаного зменшення клітинної техніки. проліферації, диференціації та/або росту. Понада"Природний партнер зв'язування" відноситься ктивність PK відноситься або до ампліфікації гена, до поліпептиду, що зв'язується з індивідуальною що кодує індивідуальну PK, або до виникнення PK у клітині. Природні партнери зв'язування мотакого рівня активності PK, що може корелювати з жуть відігравати роль у поширенні сигналу у PKрозладом клітинної проліферації, диференціації та медійованому процесі трансдукції. Зміни у взаєросту (тобто, якщо рівень PK підвищується, то модії природних партнерів зв'язування з PK мозбільшується тяжкість одного або більше симптожуть проявлятися самі по собі як збільшена або мів клітинного розладу). Недостатня активність зменшена концентрація комплекса PK/партнер відноситься до того випадку, коли тяжкість одного зв'язування та, в результаті цього, до здатних до або більше симптомів клітинного розладу збільшувиявлення змін у здатності PK опосередковувати ється, коли рівень PK активності зменшується. сигнальну трансдукцію. "Лікувати" та "лікування" відноситься до споХарактерні сполуки за даним винаходом предсобу пом'якшення або знищення PK-медійованого ставлені у Таблиці 1 а, що приведена нижче. клітинного розладу та/або симптомів, що супроводжують його. Зокрема стосовно раку, ці терміни просто означають, що ймовірність життя особини, яка страждає на рак буде збільшуватися, або що один або більше симптомів захворювання будуть зменшуватися. "Організм" відноситься до живої сутності, що включає, принаймні, одну клітину. Живий організм може бути таким простим, як наприклад, єдина еукаріотична клітина, або таким складним, як ссавець, включаючи людину. "Терапевтично ефективна кількість" відноситься до такої кількості сполуки, що вводиться, яка буде полегшувати в деякій мірі один або більше симптомів розладу, що піддається лікуванню. У відношенні лікування раку терапевтично ефективна кількість відноситься до такої кількості, що має ефект: (1) зменшення розміру пухлини; (2) інгібування (тобто, уповільнення у деякій мірі, бажано, зупинка) метастазів пухлини; (3) інгібування у деякій мірі (тобто уповільнення у деякій мірі, бажано зупинка) росту пухлини та/або (4) послаблення у деякій мірі (або, бажано, знищення) одного або більше симптомів, асоційованих з пухлиною. "Моніторинг" означає спостереження або виявлення ефекту контакту сполуки з клітиною, що експресує індивідуальну PK. Ефект, що спостерігається або виявляється, може бути зміною у клітинному фенотипі, у каталітичній активності PK, або зміною у взаємодії PK з природним партнером зв'язування. Способи для спостереження або виявлення таких ефектів добре відомі з рівня техніки. Вказаний вище ефект вибирають із зміни або відсутності змін у клітинному фенотипі, із зміни або відсутності зміни у каталітичній активності вказаної протеїнкінази або із зміни або відсутності зміни у взаємодії вказаної протеїнкінази з природним партнером зв'язування у заключному аспекті даного винаходу. "Клітинний фенотип" відноситься до появи зовнішніх ознак клітини або тканини або біологічної 59 75635 60

Дивитися

Додаткова інформація

Назва патенту англійською

Derivatives of 3-(4-amidopyrol-2-ylmethyliden)-2-indolinone as inhibitors of protein kinase

Назва патенту російською

Производные 3-( 2-илметилиден)- 2-индолинона как ингибиторы протеинкиназы

МПК / Мітки

МПК: C07D 403/14, A61K 31/5377, A61P 35/00, A61K 31/437, A61K 31/404, A61K 31/541, A61K 31/4166, C07D 403/06, C07D 471/04

Мітки: 3-(4-амідопірол-2-ілметиліден)-2-індолінону, протеїнкінази, похідні, інгібітори

Код посилання

<a href="https://ua.patents.su/65-75635-pokhidni-3-4-amidopirol-2-ilmetiliden-2-indolinonu-yak-ingibitori-protenkinazi.html" target="_blank" rel="follow" title="База патентів України">Похідні 3-(4-амідопірол-2-ілметиліден)-2-індолінону як інгібітори протеїнкінази</a>

Подібні патенти