6-, 7- або 8-заміщені похідні хіназолінону і композиція, яка їх містить, і спосіб їх використання
Формула / Реферат
1. Сполука формули (І)
(I)
або її фармацевтично прийнятна сіль, сольват або стереоізомер, де
R1 являє собою водень;
кожний з R2, R3 і R4 являє собою незалежно: водень, галоген, -(СН2)nОН, (С1-С6)алкіл, необов'язково заміщений одним або більше галогенами, (С1-С6)алкокси, або
-(CH2)nNHRa, де Ra являє собою:
водень,
-С(О)-(CH2)n-(6-10-членний арил), де арил необов'язково заміщений одним або більше з:
галогену, -SCF3, (С1-С6)алкілу, вказаний алкіл сам заміщений одним або більше галогенами, або (С1-С6)алкокси, причому сам вказаний алкокси заміщений одним або більше галогенами,
-С(О)-(С1-С8)алкіл,
-С(О)-(СН2)n(С3-С10-циклоалкіл),
-C(O)-(CH2)n-NRbRc, де Rb і Rc являють собою кожен незалежно:
водень,
(С1-С6)алкіл,
6-10-членний арил, необов'язково заміщений одним або більше з:
галогену, (С1-С6)алкілу, (С1-С6)алкокси, заміщеного одним або більше галогенами;
-С(О)-(СН2)n-О-(С1-С6)алкіл; або
-С(О)-(СН2)n-О-(СН2)n-(6-10-членний арил); або
R2 і R3 разом можуть утворювати 6-членне кільце;
R5 являє собою водень або (С1-С6)алкіл;
R6 являє собою водень;
n являє собою 0 або 1;
за умови, що принаймні один з R2, R3 і R4 не є воднем.
2. Сполука за п. 1, яка має структуру:
,
або її фармацевтично прийнятна сіль, сольват або стереоізомер, де:
R2 являє собою галоген, (CH2)nОН або (С1-С6)алкіл;
R5 являє собою водень або (С1-С6)алкіл;
R6 являє собою водень;
n являє собою 0.
3. Сполука за п. 2, в якій R2 являє собою галоген, метил або гідроксил.
4. Сполука за п. 2, в якій R5 являє собою водень або метил.
5. Сполука за п. 2, вибрана з групи, що складається з:
,
,
,
,
,
,
,
,
або її фармацевтично прийнятна сіль, сольват або стереоізомер.
6. Сполука за п. 1, де R2 являє собою -(CH2)n-NHRa,
або її фармацевтично прийнятна сіль, сольват або стереоізомер.
7. Сполука за п. 6, в якій Ra являє собою водень.
8. Сполука за п. 6, в якій Ra являє собою -С(О)-(С1-С6)алкіл.
9. Сполука за п. 6, в якій Ra являє собою -С(О)-феніл, необов'язково заміщений одним або більше з метилу, галогену або (С1-С6)алкілу.
10. Сполука за п. 6, вибрана з групи, що складається з:
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
або її фармацевтично прийнятна сіль, сольват або стереоізомер.
11. Сполука за п. 1, яка має структуру:
,
або її фармацевтично прийнятна сіль, сольват або стереоізомер, де:
R3 являє собою: галоген, (С1-С6)алкіл, необов'язково заміщений одним або більше галогенами; або
-(CH2)nNHRa, де Ra являє собою водень; або
-С(О)-(СН2)n-О-(С1-С6)алкіл;
R5 являє собою водень або (С1-С6)алкіл;
R6 являє собою водень;
n являє собою 0 або 1.
12. Сполука за п. 11, в якій R3 являє собою галоген або метил.
13. Сполука за п. 11, в якій R3 являє собою -(CH2)nNHRa.
14. Сполука за п. 13, в якій Ra являє собою водень або -С(О)-О-(С1-С6)алкіл.
15. Сполука за п. 11, в якій R5 являє собою водень або метил.
16. Сполука за п. 11, вибрана з групи, що складається з:
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
або її фармацевтично прийнятна сіль, сольват або стереоізомер.
17. Сполука за п. 1, що має структуру:
,
або її фармацевтично прийнятна сіль, сольват або стереоізомер, де:
R4 являє собою: галоген, (СН2)nОН, (С1-С6)алкіл, необов'язково заміщений одним або більше галогенами;
R5 являє собою водень або (С1-С6)алкіл;
R6 являє собою водень;
n являє собою 0 або 1.
18. Сполука за п. 17, в якій R4 являє собою галоген, метил, гідроксил або -CF3.
19. Сполука за п. 17, в якій R5 являє собою водень або метил.
20. Сполука за п. 17, вибрана з групи, що складається з:
,
,
,
,
,
,
,
або її фармацевтично прийнятна сіль, сольват або стереоізомер.
21. Сполука за п. 1, яка має структуру:
,
або її фармацевтично прийнятна сіль, сольват або стереоізомер, де
R1 являє собою водень;
R2, R3 і R4 кожен являє собою незалежно: водень; галоген; (С1-С6)алкокси; або R2 і R3 разом утворюють 6-членне кільце;
R5 являє собою (С1-С6)алкіл;
R6 являє собою водень.
22. Сполука за п. 21, вибрана з групи, що складається з:
,
,
,
або її фармацевтично прийнятна сіль, сольват або стереоізомер.
23. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку за будь-яким з пунктів 1, 2, 6, 11, 17 або 21 або її фармацевтично прийнятну сіль, сольват або стереоізомер.
24. Спосіб лікування, полегшення або профілактики захворювання або розладу, за яким пацієнту вводять сполуку за будь-яким з пунктів 1, 2, 6, 11, 17 або 21 або її фармацевтично прийнятну сіль, сольват або стереоізомер, де захворюванням або розладом є рак, розлад, пов'язаний з ангіогенезом, біль, макулярна дегенерація або пов'язаний з нею синдром, шкірне захворювання, легеневий розлад, пов'язаний з азбестом розлад, паразитарна хвороба, розлад імунодефіциту, розлад ЦНС, пошкодження ЦНС, атеросклероз або споріднений розлад, дисфункціональний сон або пов'язаний з ним розлад, гемоглобінопатія або пов'язаний з нею розлад або розлад, пов'язаний з TNFα.
Текст
Реферат: Винахід стосується хіназолінонових сполук і їх фармацевтично прийнятних солей, сольватів та стереоізомерів, а також способів застосування і фармацевтичних композицій на основі даних сполук. UA 102078 C2 (12) UA 102078 C2 UA 102078 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 1. ГАЛУЗЬ ВИНАХОДУ У даному описі описуються похідні хіназолінону. Описуються також фармацевтичні композиції, що включають дані сполуки, і способи лікування, запобігання або профілактики і регулювання різних розладів. 2. ВІДОМИЙ РІВЕНЬ ТЕХНІКИ 2.1 ПАТОБІОЛОГІЯ РАКУ І ІНШИХ ЗАХВОРЮВАНЬ Рак характеризується перш за все збільшенням числа аномальних клітин, що походять з якої-небудь певної нормальної тканини, інвазією даних аномальних клітин в сусідні тканини або лімфатичним або кровотворним поширенням злоякісних клітин в регіональні лімфатичні вузли і у віддалені ділянки (метастаз). Клінічні дані і молекулярно-біологічні дослідження вказують на те, що рак є багатостадійним процесом, який починається з незначних переднеопластичних змін, які можуть в певних умовах прогресувати до неоплазії. Неопластичне пошкодження може клонально розвиватися і розвивати збільшувану здатність відносно інвазії, росту, метастазу і гетерогенності, особливо в умовах, в яких неопластичні клітини уникають імунного контролю rd хазяїна. Roitt, I., Brostoff, J and Kale, D., Immunology, 17.1-17.12 (3 ed., Mosby, St. Louis, Mo., 1993). Існує величезна різноманітність ракових захворювань, які описані детально в медичній літературі. Прикладами є рак легенів, товстої кишки, прямої кишки, простати, грудей, головного мозку і кишечнику. Сфера поширення раку продовжує зростати у міру того, як старіє загальне населення, розвиваються нові види раку і із зростанням сприйнятливих популяцій (наприклад, люди, інфіковані Снідом або надмірно схильні до дії сонячного світла). Проте можливості вибору лікування раку обмежені. Наприклад, у випадку раку крові (наприклад, множинної мієломи) вибір лікування майже недоступний, особливо коли звична хіміотерапія є неефективною, а трансплантація кісткового мозку є неможливою. Тому існує величезна потреба в нових методах і композиціях, які можуть використовуватися для лікування пацієнтів із захворюваннями раку. Багато типів раку пов'язано з утворенням нових кровоносних судин, процесом, відомим як ангіогенез. Було пояснено декілька механізмів, залучених в індукований пухлиною ангіогенез. Найпрямішим або безпосереднім з даних механізмів є секреція пухлинними клітинами цитокінів з ангіогенними властивостями. Приклади даних цитокінів включають кислотний і основний фібробластний фактор росту (а, b-FGF), ангіогенін, фактор судинного ендотеліального росту (VEGF) і TNF-α. Альтернативно, пухлинні клітини можуть вивільняти ангіогенні пептиди через продукування протеаз і подальше руйнування позаклітинного матриксу, де зберігаються деякі цитокіни (наприклад, b-FGF). Ангіогенез може також індукуватися безпосередньо через задіювання запальних клітин (особливо макрофагів) і подальше вивільнення ангіогенних цитокінів (наприклад, TNF-α, b-FGF). Множина інших хвороб і розладів пов'язана також з або характеризується небажаним ангіогенезом. Наприклад, посилений або нерегульований ангіогенез залучений до ряду захворювань і медичних станів, які включають, але не обмежені ними, неоваськулярні захворювання очей, неоваськулярні захворювання, що стосуються судинної оболонки очей, неоваськулярні захворювання сітківки, почервоніння (неоваськуляризація куточків), вірусні захворювання, генетичні захворювання, запальні, алергічні і аутоімунні захворювання. Приклади таких захворювань і станів включають, але не обмежуються ними: діабетичну ретинопатію, ретинопатію стану незрілості або передчасного розвитку недоношеності, відторгнення трансплантата рогівки, неоваськулярну глаукому, ретролентальну фіброплазію, артрит і проліферативну вітреоретинопатію. Відповідно, сполуки, які можуть регулювати ангіогенез або інгібувати продукування деяких цитокінів, включаючи TNF-α, можуть бути корисні при лікуванні або профілактиці різних захворювань і станів. 2.2 СПОСОБИ ЛІКУВАННЯ РАКУ Поточна терапія раку може залучати хірургію, хіміотерапію, гормональну терапію і/або радіаційне лікування для ліквідації неопластичних клітин у пацієнтів (див., наприклад, Stockdale, 1998, Medicine, vol. 3, Rubenstein and Federman, eds., Chapter 12, Section IV). Останнім часом терапія раку могла б також залучати біологічну терапію або імунотерапію. Всі ці підходи становлять значні перешкоди або недоліки для пацієнта. Хірургія, наприклад, може бути протипоказана внаслідок стану здоров'я пацієнта або може бути неприйнятною для пацієнта. Крім того, хірургія може не повністю видаляти неопластичні тканини. Радіаційна терапія ефективна тільки тоді, коли неопластична тканина проявляє більш високу сприйнятливість до радіації, ніж нормальна тканина. Радіаційна терапія може також давати часто серйозні побічні ефекти. Гормональна терапія рідко є ефективною як єдиний агент. Хоча гормональна терапія 1 UA 102078 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 може бути і ефективною, вона часто використовується для запобігання або відстрочення повторного виникнення раку після того, як за допомогою інших видів лікування видалили більшість ракових клітин. Види біологічної терапії і імунотерапії обмежені по числу і можуть давати побічні ефекти, такі як висипи або припухлості, симптоми епідемічного грипу, включаючи лихоманку, озноб і втомленість, проблеми травного тракту або алергічні реакції. Що стосується хіміотерапії, є множина хіміотерапевтичних агентів, доступних для лікування раку. Множина хіміотерапевтичних засобів від раку діє шляхом інгібування синтезу ДНК, або безпосередньо, або побічно, шляхом інгібування біосинтезу попередників трифосфату дезоксирибонуклеотиду, для запобігання реплікації ДНК і супутнього ділення клітин. Gilman et al., Goodman and Gilman's: The Pharmacological Basis of Therapeutics, Tenth Ed. (McGraw Hill, Нью-Йорк). Незважаючи на доступність множини хіміотерапевтичних агентів, хіміотерапія має багато недоліків. Stockdale, Medicine, vol. 3, Rubenstein and Federman, eds., ch. 12, sect. 10, 1998. Майже всі хіміотерапевтичні агенти є токсичними і хіміотерапія викликає значні і часто небезпечні побічні ефекти, включаючи важку нудоту, депресію кісткового мозку і імуносупресію. Крім того, навіть з введенням комбінацій хіміотерапевтичних агентів, багато пухлинних клітин є стійкими або розвивають стійкість до хіміотерапевтичних агентів. Дійсно, ті клітини, які стійкі до конкретних хіміотерапевтичних агентів, використовуваних згідно з протоколом лікування, часто виявляються стійкими до інших ліків, навіть якщо дані агенти діють по механізму, відмінному від механізмів ліків, використовуваних при якому-небудь конкретному лікуванні. Дане явище називають як плейотропні ліки або множинна лікарська стійкість. Внаслідок лікарської стійкості багато ракових захворювань виявляються або стають несприйнятливими до стандартних хіміотерапевтичних методів лікування. Інші захворювання або стани, які пов'язані з або характеризуються не бажаним ангіогенезом, також важко лікувати. Проте, висловлювалося припущення, що деякі сполуки, такі як протамін, гепаїн і стероїди, корисні при лікуванні деяких специфічних захворювань. Taylor et al., Nature 297:307 (1982), Folkman et al., Science 221:719 (1983); і патенти США №№ 5001116 і 4994443. Існує все ще значна потреба в ефективних способах лікування, профілактики і керування раковими і іншими захворюваннями і станами, включаючи захворювання, які є несприйнятливими до стандартних методів лікування, таких як хірургія, радіаційна терапія, хіміотерапія і гормональна терапія, при зниженні або уникненні при цьому токсичності і/або побічних ефектів, пов'язаних із звичайними методами терапії. 3. КОРОТКИЙ ЗМІСТ ВИНАХОДУ У даному описі пропонуються хіназолінонові сполуки і їх фармацевтично прийнятні солі, сольвати (наприклад, гідрати), проліки, клатрати або стереоізомери. Пропонуються також способи лікування і виліковування різних захворювань або розладів. Дані способи передбачають введення пацієнту, який потребує такого лікування або виліковування або страждає таким захворюванням або розладом, терапевтично ефективної кількості сполуки, описуваної в даному винаході, або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату, проліків, клатрату або стереоізомера. У даному описі пропонуються також способи профілактики різних захворювань і розладів, які передбачають введення пацієнту, який потребує такої профілактики або ризикує захворіти таким захворюванням або розладом, профілактично ефективної кількості сполуки, описуваної в даному винаході, або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату, проліків, клатрату або стереоізомера. У даному описі пропонуються також фармацевтичні композиції, форми дозованих одиниць, режими дозування і набори, які включають описувану тут сполуку або її фармацевтично прийнятну сіль, сольват, проліки, клатрат або стереоізомер. 4. ДОКЛАДНИЙ ОПИС ВИНАХОДУ Відповідно до одного втілення пропонуються хіназолінонові сполуки і їх фармацевтично прийнятні солі, сольвати, проліки, клатрати і стереоізомери. Відповідно до ще одного втілення пропонуються способи лікування, виліковування і профілактики різних захворювань і розладів, які передбачають введення пацієнту терапевтично або профілактично ефективної кількості сполуки, описуваної в даному винаході, або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату, проліків, клатрату або стереоізомера. Приклади захворювань і розладів описуються в даному винаході. Відповідно до інших втілень сполука, описувана в даному винаході, або її фармацевтично прийнятна сіль, сольват, проліки, клатрат або стереоізомер вводяться в поєднанні з ще одними ліками ("другий активний агент") або методом лікування. Другими активними агентами є 2 UA 102078 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 невеликі молекули і великі молекули (наприклад, білки і антитіла), приклади яких надаються в даному описі, також як і стовбурові клітини. Способи або методи терапії, які можуть використовуватися в поєднанні з введенням описуваних в даному винаході сполук, включають, але не обмежуються ними, хірургію, переливання крові, імунотерапію, біологічну терапію, радіаційну терапію і інші не основані на ліках методи терапії, використовувані на даний час для лікування, профілактики або позбавлення від різних розладів, описуваних у винаході. Пропонуються також фармацевтичні композиції (наприклад, форми дозованих одиниць), які можуть використовуватися в описуваних в даному винаході способах. Згідно з одним втіленням, фармацевтичні композиції включають описувану тут сполуку або її фармацевтично прийнятну сіль, сольват, проліки, клатрат або стереоізомер і необов'язково ще один активний агент. 4.1 СПОЛУКИ Згідно з одним втіленням, сполуки, пропоновані в даному описі для використання у фармацевтичних композиціях і способах, мають формулу (I): , (І) або є їх фармацевтично прийнятними солями, сольватами і стереоізомерами, де: 1 R є воднем; 2 3 4 кожний з R , R і R являє собою незалежно: водень, галоген, -(CH2)nOH, (C1-C6)алкіл, необов'язково заміщений одним або більше галогенами, (C 1-C6)алкокси, необов'язково заміщений одним або більше галогенами, або a a -CH2NHR , де R являє собою: водень, (C1-C6)алкіл, необов'язково заміщений одним або більше галогенами, -(CH2)n-(6-10-членний арил), -С(О)-(CH2)n-(6-10-членний арил) або -С(О)-(CH2)n-(6-10-членний гетероарил), в яких арил або гетероарил необов'язково заміщений одним або більше з: галогену, -SCF3, (C1-C6)алкілу, вказаний алкіл сам необов'язково заміщений одним або більше галогенами, або (C1-C6)алкокси, причому сам вказаний алкокси необов'язково заміщений одним або більше галогенами, -С(О)-(C1-C8)алкіл, де алкіл необов'язково заміщений одним або більше галогенами, -С(О)-(CH2)n(C3-C10-циклоалкіл), b c b c -C(O)-(CH2)n-NR R , де R і R представляють кожен незалежно: водень, (C1-C6)алкіл, необов'язково заміщений одним або більше галогенами, (C1-C6)алкокси, необов'язково заміщений одним або більше галогенами, або 6-10-членний арил, необов'язково заміщений одним або більше з: галогену, (C1-C6)алкілу, необов'язково заміщеного одним або більше галогенами, або (C 1C6)алкокси, необов'язково заміщеного одним або більше галогенами, -С(О)-(CH2)n-О-(C1-C6)алкіл або -С(О)-(CH2)n-О-(CH2)n-(6-10-членний арил); або 1 4 два з R -R разом можуть утворювати 5- або 6-членне кільце, необов'язково заміщене одним або більше з: галогену, (C1-C6)алкілу, необов'язково заміщеного одним або більше галогенами, і (C 1C6)алкокси, необов'язково заміщеного одним або більше галогенами; 5 R являє собою водень, -(CH2)nOН, феніл, -О-(C1-C6)алкіл або (C1-C6)алкіл, необов'язково заміщений одним або більше галогенами; 6 R представляє водень або (C1-C6)алкіл, необов'язково заміщений одним або більше галогенами; і n представляє 0, 1 або 2. Згідно з ще одним втіленням в даному описі пропонуються сполуки формули (II): 3 UA 102078 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 , (ІІ) і їх фармацевтично прийнятні солі, сольвати і стереоізомери, де: 7 R представляє: водень, галоген, (CH2)nOН, (C1-C6)алкіл, необов'язково заміщений одним або більше галогенами, (C1-C6)алкокси, необов'язково заміщений одним або більше галогенами, або d d -(CH2)nNHR , де R представляє: водень, (C1-C6)алкіл, необов'язково заміщений одним або більше галогенами, -(CH2)n-(6-10-членний арил), -С(О)-(CH2)n-(6-10-членний арил) або -С(О)-(CH2)n-(6-10-членний гетероарил), де арил або гетероарил необов'язково заміщений одним або більше з: галогену, -SCF3, (C1-C6)алкілу, необов'язково заміщеного одним або більше галогенами, або (C 1-C6)алкокси, необов'язково заміщеного одним або більше галогенами, -С(О)-(C1-C8)алкіл, в якому алкіл необов'язково заміщений одним або більше галогенами, -С(О)-(CH2)n(C3-C10-циклоалкіл), e f e f -С(О)-(CH2)n-NR R , де R і R представляють кожен незалежно: водень, (C1-C6)алкіл, необов'язково заміщений одним або більше галогенами, (C1-C6)алкокси, необов'язково заміщений одним або більше галогенами, або 6-10-членний арил, необов'язково заміщений одним або більше з: галогену, (C1-C6)алкілу, самого необов'язково заміщеного одним або більше галогенами, (C 1-C6)алкокси, самого необов'язково заміщеного одним або більше галогенами, -С(О)-(CH2)n-О-(C1-C6)алкіл або -С(О)-(CH2)n-О-(CH2)n-(6-10-членний арил); 8 R являє собою водень, -(CH2)nOН, феніл, -О-(C1-C6)алкіл або (C1-C6)алкіл, необов'язково заміщений одним або більше галогенами; 9 R представляє водень або (C1-C6)алкіл, необов'язково заміщений одним або більше галогенами; і n представляє 0, 1 або 2. Згідно з ще одним втіленням в даному описі пропонуються сполуки формули (III): , (ІІІ) і їх фармацевтично прийнятні солі, сольвати і стереоізомери, де: 10 R представляє: водень, галоген, (CH2)nOН, (C1-C6)алкіл, необов'язково заміщений одним або більше галогенами, або (C1-C6)алкокси, необов'язково заміщений одним або більше галогенами; 11 R являє собою водень, -(CH2)nOН, феніл, -О-(C1-C6)алкіл або (C1-C6)алкіл, необов'язково заміщений одним або більше галогенами; 12 R являє собою водень або (C1-C6)алкіл, необов'язково заміщений одним або більше галогенами; і n представляє 0, 1 або 2. 10 10 Згідно з ще одним втіленням R представляє водень. Згідно з ще одним втіленням R 10 представляє галоген. Згідно з ще одним втіленням R представляє (C1-C6)алкіл, необов'язково 10 заміщений одним або більше галогенами. Згідно з ще одним втіленням R представляє 10 (CH2)nOН або гідроксил. Згідно з ще одним втіленням R представляє (C1-C6)алкокси, необов'язково заміщений одним або більше галогенами. 11 11 Згідно з ще одним втіленням R представляє водень. Згідно з ще одним втіленням R 11 представляє (CH2)nOН або гідроксил. Згідно з ще одним втіленням R представляє феніл. 4 UA 102078 C2 11 5 10 15 20 25 30 35 Згідно з ще одним втіленням R представляє -О-(C1-C6)алкіл, необов'язково заміщений одним 11 або більше галогенами. Згідно з ще одним втіленням R представляє (C1-C6)алкіл, необов'язково заміщений одним або більше галогенами. 12 12 Згідно з ще одним втіленням R представляє водень. Згідно з ще одним втіленням R представляє (C1-C6)алкіл, необов'язково заміщений одним або більше галогенами. Згідно з ще одним втіленням n представляє 0. Згідно з ще одним втіленням n представляє 1. Згідно з ще одним втіленням n представляє 2. 10 11 12 Сполуки, пропоновані в даному описі, охоплюють будь-які з поєднань R , R , R і n, описаних вище. 10 Згідно з одним конкретним втіленням R представляє галоген. Згідно з ще одним втіленням 10 10 R представляє гідроксил. Згідно з ще одним втіленням R представляє метил. 11 Згідно з одним конкретним втіленням R представляє водень. Згідно з ще одним втіленням 11 R представляє метил. 12 Згідно з одним конкретним втіленням R представляє водень. Згідно з ще одним втіленням 12 R представляє метил. Конкретні сполуки включають, але не обмежуються ними: Згідно з ще одним втіленням в даному описі пропонуються сполуки формули (IV): , (IV) і їх фармацевтично прийнятні солі, сольвати і стереоізомери, де: g R представляє: водень, (C1-C6)алкіл, необов'язково заміщений одним або більше галогенами, -(CH2)n(6-10-членний арил), -С(О)-(CH2)n-(6-10-членний арил) або -С(О)-(CH2)n-(6-10-членний гетероарил), де арил або гетероарил необов'язково заміщений одним або більше з: галогену, -SCF3, (C1-C6)алкілу, самого необов'язково заміщеного одним або більше галогенами, або (C 1-C6)алкокси, самого необов'язково заміщеного одним або більше галогенами, -С(О)-(C1-C8)алкіл, в якому алкіл необов'язково заміщений одним або більше галогенами, -С(О)-(CH2)n(C3-C10-циклоалкіл), h i h i -С(О)-(CH2)n-NR R , де R і R представляють кожен незалежно: водень, (C1-C6)алкіл, необов'язково заміщений одним або більше галогенами, (C1-C6)алкокси, необов'язково заміщений одним або більше галогенами, або 6-10-членний арил, необов'язково заміщений одним або більше з: галогену, (C 1-C6)алкілу, самого необов'язково заміщеного одним або більше галогенами, або (C 1-C6)алкокси, самого 5 UA 102078 C2 5 10 15 20 25 30 35 необов'язково заміщеного одним або більше галогенами, -С(О)-(CH2)n-О-(C1-C6)алкіл або -С(О)-(CH2)n-О-(CH2)n-(6-10-членний арил); 13 R являє собою водень, -(CH2)nOН, феніл, -О-(C1-C6)алкіл або (C1-C6)алкіл, необов'язково заміщений одним або більше галогенами; 14 R представляє водень або (C1-C6)алкіл, необов'язково заміщений одним або більше галогенами; і n представляє 0, 1 або 2. 8 8 Згідно з одним втіленням R представляє водень. Згідно з ще одним втіленням R представляє (C1-C6)алкіл, необов'язково заміщений одним або більше галогенами. Згідно з ще 8 8 одним втіленням R представляє -(CH2)n-(6-10-членний арил). Згідно з ще одним втіленням R представляє -С(О)-(CH2)n-(6-10-членний арил) або -С(О)-(CH2)n-(6-10-членний гетероарил), де арил або гетероарил необов'язково заміщений, як описано вище. Згідно з ще одним втіленням 8 R представляє -С(О)-(C1-C6)алкіл, в якому алкіл необов'язково заміщений одним або більше 8 галогенами. Згідно з ще одним втіленням R представляє -С(О)-(CH2)n(C3-C10-циклоалкіл). 8 h i h i Згідно з ще одним втіленням R представляє -С(О)-(CH2)n-NR R , де R і R мають значення, 8 описані вище. Згідно з ще одним втіленням R представляє -С(О)-(CH2)n-О-(C1-C6)алкіл. Згідно з 8 ще одним втіленням R представляє -С(О)-(CH2)n-О-(CH2)n-(6-10-членний арил). 13 13 Згідно з ще одним втіленням R представляє водень. Згідно з ще одним втіленням R 13 представляє -(CH2)nOН або гідроксил. Згідно з ще одним втіленням R представляє феніл. 13 Згідно з ще одним втіленням R представляє -О-(C1-C6)алкіл, необов'язково заміщений одним 13 або більше галогенами. Згідно з ще одним втіленням R представляє (C1-C6)алкіл, необов'язково заміщений одним або більше галогенами. 14 14 Згідно з одним втіленням R представляє водень. Згідно з ще одним втіленням R представляє (C1-C6)алкіл, необов'язково заміщений одним або більше галогенами. Згідно з одним втіленням n представляє 0. Згідно з ще одним втіленням n представляє 1. Згідно з ще одним втіленням n представляє 2. 8 13 14 Сполуки, пропоновані в даному описі, охоплюють будь-які з поєднань R , R , R і n, описаних вище. 8 Згідно з ще одним втіленням R представляє водень і n представляє 0 або 1. Згідно з ще 8 8 одним втіленням R представляє -С(О)-(C1-C6)алкіл. Згідно з ще одним втіленням R представляє -С(О)-феніл, необов'язково заміщений одним або більше метилами, галогенами і/або (C1-C6)алкокси. 13 Згідно з одним конкретним втіленням R представляє метил. Згідно з ще одним втіленням 14 R представляє водень. Конкретні сполуки включають, але не обмежуються ними: 6 UA 102078 C2 Згідно з ще одним втіленням в даному описі пропонуються сполуки формули (V): 5 10 15 20 25 30 35 40 , (V) і їх фармацевтично прийнятні солі, сольвати і стереоізомери, де: 15 R представляє: водень, галоген, (CH2)nOН, (C1-C6)алкіл, необов'язково заміщений одним або більше галогенами, (C1-C6)алкокси, необов'язково заміщений одним або більше галогенами, або j j -CH2NHR , де R являє собою: водень, (C1-C6)алкіл, необов'язково заміщений одним або більше галогенами, -(CH2)n-(6-10-членний арил), -С(О)-(CH2)n-(6-10-членний арил) або -С(О)-(CH2)n-(6-10-членний гетероарил), в яких арил або гетероарил необов'язково заміщений одним або більше з: галогену, -SCF3, (C1-C6)алкілу, вказаний алкіл сам необов'язково заміщений одним або більше галогенами, або (C1-C6)алкокси, причому сам вказаний алкокси необов'язково заміщений одним або більше галогенами, -С(О)-(C1-C8)алкіл, де алкіл необов'язково заміщений одним або більше галогенами, -С(О)-(CH2)n(C3-C10-циклоалкіл), k l k l -C(O)-(CH2)n-NR R , де R і R представляють кожен незалежно: водень, (C1-C6)алкіл, необов'язково заміщений одним або більше галогенами, (C1-C6)алкокси, необов'язково заміщений одним або більше галогенами, або 6-10-членний арил, необов'язково заміщений одним або більше з: галогену, (C 1-C6)алкілу, самого необов'язково заміщеного одним або більше галогенами, (C 1-C6)алкокси, самого необов'язково заміщеного одним або більше галогенами, -С(О)-(CH2)n-О-(C1-C6)алкіл або -С(О)-(CH2)n-О-(CH2)n-(6-10-членний арил); 16 R являє собою водень, -(CH2)nOН, феніл, -О-(C1-C6)алкіл або (C1-C6)алкіл, необов'язково заміщений одним або більше галогенами; 17 R представляє водень або (C1-C6)алкіл, необов'язково заміщений одним або більше галогенами; і n представляє 0, 1 або 2. 15 15 Згідно з одним втіленням R представляє водень. Згідно з ще одним втіленням R 15 представляє галоген. Згідно з ще одним втіленням R представляє (C1-C6)алкіл, необов'язково 15 заміщений одним або більше галогенами. Згідно з ще одним втіленням R представляє 15 (CH2)nOН або гідроксил. Згідно з ще одним втіленням R представляє (C1-C6)алкокси, необов'язково заміщений одним або більше галогенами. 15 j 15 Згідно з одним втіленням R представляє -(CH2)nNHR . Згідно з одним втіленням R j j j представляє -(CH2)nNHR , де R представляє водень. Згідно з ще одним втіленням R 7 UA 102078 C2 5 10 15 20 25 представляє (C1-C6)алкіл, необов'язково заміщений одним або більше галогенами. Згідно з ще j j одним втіленням R представляє -(CH2)n-(6-10-членний арил). Згідно з ще одним втіленням R представляє -С(О)-(CH2)n-(6-10-членний арил) або -С(О)-(CH2)n-(6-10-членний гетероарил), де арил або гетероарил необов'язково заміщений, як описано вище. Згідно з ще одним втіленням j R представляє -С(О)-(C1-C8)алкіл, де алкіл необов'язково заміщений одним або більше j галогенами. Згідно з ще одним втіленням R представляє -С(О)-(CH2)n(C3-C10-циклоалкіл). Згідно j k l k l з ще одним втіленням R представляє -С(О)-(CH2)n-NR R , де R і R мають значення, описані j вище. Згідно з ще одним втіленням R представляє -С(О)-(CH2)n-О-(C1-C6-алкіл). Згідно з ще j одним втіленням R представляє -С(О)-(CH2)n-О-(CH2)n-(6-10-членний арил). 16 16 Згідно з одним втіленням R представляє водень. Згідно з ще одним втіленням R 16 представляє -(CH2)nOН або гідроксил. Згідно з ще одним втіленням R представляє феніл. 16 Згідно з ще одним втіленням R представляє -О-(C1-C6)алкіл, необов'язково заміщений одним 16 або більше галогенами. Згідно з ще одним втіленням R представляє (C1-C6)алкіл, необов'язково заміщений одним або більше галогенами. 17 17 Згідно з одним втіленням R представляє водень. Згідно з ще одним втіленням R представляє (C1-C6)алкіл, необов'язково заміщений одним або більше галогенами. Згідно з одним втіленням n представляє 0. Згідно з ще одним втіленням n представляє 1. Згідно з ще одним втіленням n представляє 2. 15 16 17 Сполуки, пропоновані в даному описі, охоплюють будь-які з поєднань R , R , R і n, описаних вище. 15 Згідно з одним конкретним втіленням R представляє метил. Згідно з ще одним втіленням 15 15 R представляє галоген. Згідно з ще одним втіленням R представляє -CF3. Згідно з ще одним 15 j втіленням R представляє -(CH2)nNHR . 15 j j Згідно з одним конкретним втіленням R представляє -(CH2)nNHR , R представляє водень і 15 j j n представляє 0 або 1. Згідно з ще одним втіленням R представляє -(CH2)nNHR , де R представляє -С(О)-(О)-(C1-C6-алкіл). 16 Згідно з одним конкретним втіленням R представляє водень. Згідно з ще одним втіленням 16 17 R представляє метил. Згідно з ще одним втіленням R представляє водень або метил. Конкретні сполуки включають, але не обмежуються ними: 30 Згідно з ще одним втіленням в даному описі пропонуються сполуки формули (VI): , (VІ) 8 UA 102078 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 і їх фармацевтично прийнятні солі, сольвати і стереоізомери, де: 18 R представляє: водень, галоген, (CH2)nOН, (C1-C6)алкіл, необов'язково заміщений одним або більше галогенами, (C1-C6)алкокси, необов'язково заміщений одним або більше галогенами, або m m -(CH2)nNHR , де R представляє: водень, (C1-C6)алкіл, необов'язково заміщений одним або більше галогенами, -(CH2)n-(6-10-членний арил), -С(О)-(CH2)n-(6-10-членний арил) або -С(О)-(CH2)n-(6-10-членний гетероарил), де арил або гетероарил необов'язково заміщений одним або більше з: галогену, -SCF3, (C1-C6)алкілу, самого необов'язково заміщеного одним або більше галогенами, або (C1-C6)алкокси, самого необов'язково заміщеного одним або більше галогенами, -С(О)-(C1-C8)алкіл, в якому алкіл необов'язково заміщений одним або більше галогенами, -С(О)-(CH2)n(C3-C10-циклоалкіл), n o n o -С(О)-(CH2)n-NR R , де R і R представляють кожен незалежно: водень, (C1-C6)алкіл, необов'язково заміщений одним або більше галогенами, (C1-C6)алкокси, необов'язково заміщений одним або більше галогенами, або 6-10-членний арил, необов'язково заміщений одним або більше з: галогену, (C1-C6)алкілу, самого необов'язково заміщеного одним або більше галогенами, (C 1-C6)алкокси, самого необов'язково заміщеного одним або більше галогенами, -С(О)-(CH2)n-О-(C1-C6)алкіл або -С(О)-(CH2)n-О-(CH2)n-(6-10-членний арил); 19 R являє собою водень, -(CH2)nOН, феніл, -О-(C1-C6)алкіл або (C1-C6)алкіл, необов'язково заміщений одним або більше галогенами; 20 R представляє водень або (C1-C6)алкіл, необов'язково заміщений одним або більше галогенами; і n представляє 0, 1 або 2. 18 18 Згідно з одним втіленням R представляє водень. Згідно з ще одним втіленням R 18 представляє галоген. Згідно з ще одним втіленням R представляє (C1-C6)алкіл, необов'язково 18 заміщений одним або більше галогенами. Згідно з ще одним втіленням R представляє 18 (CH2)nOН або гідроксил. Згідно з ще одним втіленням R представляє (C1-C6)алкокси, необов'язково заміщений одним або більше галогенами. 18 m Згідно з ще одним втіленням R представляє -(CH2)nNHR . Згідно з одним втіленням, в 18 s s m якому R представляє -(CH2)nNHR , R представляє водень. Згідно з ще одним втіленням R представляє (C1-C6)алкіл, необов'язково заміщений одним або більше галогенами. Згідно з ще m m одним втіленням R представляє -(CH2)n-(6-10-членний арил). Згідно з ще одним втіленням R представляє -С(О)-(CH2)n-(6-10-членний арил) або -С(О)-(CH2)n-(6-10-членний гетероарил), де арил або гетероарил необов'язково заміщений, як описано вище. Згідно з ще одним втіленням s R представляє -С(О)-(C1-C8)алкіл, в якому алкіл необов'язково заміщений одним або більше m галогенами. Згідно з ще одним втіленням R представляє -С(О)-(CH2)n(C3-C10-циклоалкіл). m n o n o Згідно з ще одним втіленням R представляє -С(О)-(CH2)n-NR R , де R і R мають значення, m описані вище. Згідно з ще одним втіленням R представляє -С(О)-(CH2)n-О-(C1-C6)алкіл. Згідно з m ще одним втіленням R представляє -С(О)-(CH2)n-О-(CH2)n-(6-10-членний арил). 19 19 Згідно з ще одним втіленням R є воднем. Згідно з ще одним втіленням R представляє 19 (CH2)nOН або гідроксил. Згідно з ще одним втіленням R представляє феніл. Згідно з ще одним 19 втіленням R представляє -О-(C1-C6)алкіл, необов'язково заміщений одним або більше 19 галогенами. Згідно з ще одним втіленням R представляє (C1-C6)алкіл, необов'язково заміщений одним або більше галогенами. 20 20 Згідно з одним втіленням R представляє водень. Згідно з ще одним втіленням R представляє (C1-C6)алкіл, необов'язково заміщений одним або більше галогенами. Згідно з одним втіленням n представляє 0. Згідно з ще одним втіленням n представляє 1. Згідно з ще одним втіленням n представляє 2. 18 19 20 Сполуки, пропоновані в даному описі, охоплюють будь-які з поєднань R , R , R і n, описаних вище. 18 Згідно з одним конкретним втіленням R представляє метил. Згідно з ще одним втіленням 18 18 R представляє галоген. Згідно з ще одним втіленням R представляє гідроксил. Згідно з ще 18 одним втіленням R представляє -CF3. 19 Згідно з одним конкретним втіленням R представляє водень. Згідно з ще одним втіленням 19 20 R представляє метил. Згідно з ще одним конкретним втіленням R представляє водень. 9 UA 102078 C2 Конкретні сполуки включають, але не обмежуються ними: 5 10 15 20 25 30 35 Згідно з ще одним втіленням в даному описі пропонуються сполуки формули (VII): , (VІІ) і їх фармацевтично прийнятні солі, сольвати і стереоізомери, де: 21 R є воднем; 22 23 24 R , R і R кожен являє собою незалежно: галоген, -(CH2)nOH, (C1-C6)алкіл, необов'язково заміщений одним або більше галогенами, (C1-C6)алкокси, необов'язково заміщений одним або більше галогенами; або 21 24 два з R -R разом утворюють 5- або 6-членне кільце, необов'язково заміщене одним або більше з: галогену, (C1-C6)алкілу, необов'язково заміщеного одним або більше галогенами, і (C1C6)алкокси, необов'язково заміщеного одним або більше галогенами; 25 R являє собою водень, -(CH2)nOН, феніл, -О-(C1-C6)алкіл або (C1-C6)алкіл, необов'язково заміщений одним або більше галогенами; 26 R представляє водень або (C1-C6)алкіл, необов'язково заміщений одним або більше галогенами; і n представляє 0, 1 або 2. 22 24 Згідно з одним втіленням два з R -R представляють галоген. Згідно з ще одним втіленням 22 24 два з R -R представляють (C1-C6)алкіл, необов'язково заміщений одним або більше 22 24 галогенами. Згідно з ще одним втіленням два з R -R представляють (C1-C6)алкокси, необов'язково заміщений одним або більше галогенами. 22 24 22 24 Згідно з ще одним втіленням один з R -R представляє галоген, а ще один з R -R представляє (C1-C6)алкіл, необов'язково заміщений одним або більше галогенами. Згідно з ще 22 24 22 24 одним втіленням один з R -R представляє галоген, а ще один з R -R представляє (C1C6)алкокси, необов'язково заміщений одним або більше галогенами. Згідно з ще одним 22 24 втіленням один з R -R представляє (C1-C6)алкокси, необов'язково заміщений одним або 22 24 більше галогенами, а ще один з R -R представляє (C1-C6)алкіл, необов'язково заміщений одним або більше галогенами. 22 24 Згідно з ще одним втіленням два з R -R разом утворюють 5-6-членне кільце. Згідно з 22 23 одним конкретним втіленням R і R разом утворюють 5-6-членне кільце. Згідно з одним 22 23 конкретним втіленням R і R разом утворюють фенільне кільце. Згідно з ще одним втіленням 22 23 кільце, утворене R і R , необов'язково заміщене одним або більше з: галогену, (C1-C6)алкілу, необов'язково заміщеного одним або більше галогенами, і (C 1-C6)алкокси, необов'язково 10 UA 102078 C2 5 10 заміщеного одним або більше галогенами. 25 25 Згідно з одним втіленням R представляє водень. Згідно з ще одним втіленням R 25 представляє -(CH2)nOН або гідроксил. Згідно з ще одним втіленням R представляє феніл. 25 Згідно з ще одним втіленням R представляє -О-(C1-C6)алкіл, необов'язково заміщений одним 25 або більше галогенами. Згідно з ще одним втіленням R представляє (C1-C6)алкіл, необов'язково заміщений одним або більше галогенами. 26 26 Згідно з одним втіленням R представляє водень. Згідно з ще одним втіленням R представляє (C1-C6)алкіл, необов'язково заміщений одним або більше галогенами. Згідно з одним втіленням n представляє 0. Згідно з ще одним втіленням n представляє 1. Згідно з ще одним втіленням n представляє 2. 21 22 23 24 25 Сполуки, пропоновані в даному описі, охоплюють будь-які з поєднань R , R , R , R , R , 26 R і n, описаних вище. Конкретні сполуки включають, але не обмежуються ними: 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Якщо не вказане інше, використовуваний в даному описі термін "фармацевтично прийнятна сіль" стосується солей, одержуваних з фармацевтично прийнятних нетоксичних кислот, включаючи неорганічні і органічні кислоти. Придатні нетоксичні кислоти включають неорганічні кислоти і органічні кислоти, такі як, але необмежені ними, оцтова, альгінова, антранілова, бензолсульфонова, бензойна, камфорсульфонова, лимонна, етенсульфонова, мурашина, фумарова, фурова, глюконова, глютамова, глюкуронова, галактуронова, гліцидна, бромистоводнева, соляна, ізетіонова, молочна, малеїнова, яблучна, мигдалева, метансульфонова, слизова, азотна, памова, пантотенова, фенілоцтова, пропіонова, фосфорна, саліцилова, стеаринова, сукцинова, сульфанілова, сірчана, винна, п-толуолсульфонова і аналогічні. Згідно з одним втіленням найбільш придатними є соляна, бромистоводнева, фосфорна і сірчана кислоти. Якщо не вказане інше, використовуваний в даному описі термін "сольват" означає сполуку, яка додатково включає стехіометричну або нестехіометричну кількість розчинника, зв'язаного з допомогою нековалентних міжмолекулярних зв'язків. Коли розчинником є вода, сольватом є гідрат. Якщо не вказане інше, використовуваний в даному описі термін "проліки" означає похідне сполуки, яке може гідролізуватися, окислюватися або реагувати іншим чином в біологічних умовах (in vitro або in vivo), даючи цю сполуку. Приклади проліків включають, але не обмежуються ними, сполуки, які включають біогідролізовні фрагменти, такі як біогідролізовні аміди, біогідролізовні складні ефіри, біогідролізовні карбамати, біогідролізовні карбонати, біогідролізовні уреїди і біогідролізовні фосфатні аналоги. Інші приклади проліків включають сполуки, які включають фрагменти -NO, -NO2, -ONO-, -ONO2. Проліки можуть звичайно одержуватися з використанням добре відомих способів, таких як способи, описані в роботах th Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 172-178, 949-982 (Manfred E. Wolff ed., 5 ed. 1995), і Design of Prodrugs (H. Bundgaard ed., Elselvier, New York 1985). Якщо не вказане інше, використовувані в даному описі терміни "біогідролізовний карбамат", "біогідролізовний карбонат", "біогідролізовний уреїд" і "біогідролізовний фосфат" означають карбамат, карбонат, уреїд і фосфат, відповідно, сполуку, яка або: 1) не заважає біологічній активності даної сполуки, але може потім надавати даній сполуці сприятливі властивості in vivo, такі як сприйнятливість, тривалість дії або настання дії; або 2) є біологічно неактивною, але перетворюється in vivo в біологічно активну сполуку. Приклади біогідролізовних карбаматів включають, але не обмежуються ними, карбамати, які включають нижчий алкіламіновий, заміщений етилендіаміновий, амінокислотний, гідроксіалкіламіновий, гетероциклічний і гетероароматичний аміновий і нижчий поліефіраміновий фрагменти. Якщо не вказане інше, використовуваний в даному описі термін "стереоізомер" охоплює всі енантіомерно/стереомерно чисті і енантіомерно/стереомерно збагачені сполуки, пропоновані винаходом. Якщо не вказане інше, використовуваний в даному описі термін "стереомерно чистий" означає композицію або склад, який включає один стереоізомер і по суті вільний від інших 11 UA 102078 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 стереоізомерів даної сполуки. Наприклад, стереомерно чистий склад сполуки, що має один хіральний центр, буде по суті вільним від протилежного енантіомера даної сполуки. Стереомерно чистий склад сполуки, що має два хіральних центри, по суті вільний від інших діастереомерів даної сполуки. Типова стереомерно чиста сполука включає більше ніж приблизно 80 % по вазі одного стереоізомера даної сполуки і менше ніж приблизно 20 % по вазі інших стереоізомерів даної сполуки, більше ніж приблизно 90 % по вазі одного стереоізомера даної сполуки і менше ніж приблизно 10 % по вазі інших стереоізомерів даної сполуки, більше ніж приблизно 95 % по вазі одного стереоізомера даної сполуки і менше ніж приблизно 5 % по вазі інших стереоізомерів даної сполуки або більше ніж приблизно 97 % по вазі одного стереоізомера даної сполуки і менше ніж приблизно 3 % по вазі інших стереоізомерів даної сполуки. Якщо не вказане інше, використовуваний в даному описі термін "стереомерно збагачений" означає склад, який включає більше ніж приблизно 55 % по вазі одного стереоізомера сполуки, більше ніж приблизно 60 % по вазі одного стереоізомера сполуки, більше ніж приблизно 70 % по вазі одного стереоізомера сполуки або більше ніж приблизно 80 % по вазі одного стереоізомера сполуки. Якщо не вказане інше, використовуваний в даному описі термін "енантіомерно чистий" означає стереомерно чистий склад сполуки, що має один хіральний центр. Аналогічним чином, термін "енантіомерно збагачений" означає стереомерно збагачений склад сполуки, що має один хіральний центр. Якщо не вказане інше, використовуваний в даному описі термін "алкіл" стосується насиченого вуглеводню з прямим або розгалуженим ланцюгом, що має число атомів вуглецю, як вказано в описі. Характерні насичені алкіли з прямим ланцюгом включають -метил, -етил, -нпропіл, -н-бутил, н-пентил і -н-гексил, тоді як насичені алкіли з розгалуженим ланцюгом включають -ізопропіл, -втор-бутил, -ізобутил, -трет-бутил, ізопентил, 2-метилбутил, 3метилбутил, 2-метилпентил, 3-метилпентил, 4-метилпентил, 2-метилгексил, 3-метилгексил, 4метилгексил, 5-метилгексил, 2,3-діметилбутил і аналогічні. Термін "алкіл" охоплює також циклоалкіл. Якщо не вказане інше, використовуваний в даному описі термін "циклоалкіл" означає вид алкілу, що містить від 3 до 15 атомів вуглецю, без чергування або резонування подвійних зв'язків між атомами вуглецю. Він може містити від 1 до 4 кілець. Приклади ненасичених циклоалкілів включають, але не обмежуються ними, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил і адамантил. Циклоалкіл може бути заміщений одним або більше замісниками. Використовуваний в даному описі термін "арил" означає карбоциклічне ароматичне кільце, що містить від 5 до 14 кільцевих атомів. Всі кільцеві атоми карбоциклічної арильної групи є атомами вуглецю. Арильні кільцеві структури включають сполуки, що мають одну або більше кільцевих структур, такі як моно-, бі- або трициклічні сполуки, також як і бензоконденсовані карбоциклічні фрагменти, такі як 5,6,7,8-тетрагідронафтил і аналогічні. Зокрема, арильною групою є моноциклічне або біциклічне кільце. Характерні арильні групи включають феніл, антраценіл, флуореніл, інденіл, азуленіл, фенантреніл і нафтил. Слід зазначити, що, якщо має місце невідповідність між зображуваною структурою і найменуванням, що надається цій структурі, зображувану структуру слід вважати більш вагомою. На доповнення до сказаного, якщо стереохімія структури або частини структури не вказується, наприклад, жирною або поміченою штрихами лінією, дану структуру або частину структури слід розглядати як таку, що охоплює всі її стереоізомери. 4.2 СПОСОБИ ЛІКУВАННЯ, ПРОФІЛАКТИКИ І ВИЛІКОВУВАННЯ Даним винаходом пропонуються способи лікування, профілактики і/або виліковування різних захворювань або розладів з використанням сполуки, яка характеризується в описі, або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату (наприклад, гідрату), проліків, клатрату або стереоізомера. Без обмеження якою-небудь конкретною теорією, характеризовані в описі сполуки можуть регулювати (контролювати) ангіогенез або інгібувати продукування деяких цитокінів, що включають, але необмежені ними, TNF-α, IL-1β, IL-12, IL-18, GM-CSF і/або IL-6. Без обмеження якою-небудь конкретною теорією, характеризовані в описі сполуки можуть стимулювати продукування деяких інших цитокінів, включаючи IL-10, а також діяти як костимуляторний сигнал для активації Т-клітин, приводять в результаті до підвищеного продукування цитокінів, таких як, але без обмеження ними, IL-12 і/або IFN-γ. Крім того, пропоновані винаходом сполуки можуть підсилювати дію NK клітин і антитілоопосередковуваної клітинної цитотоксичності (ADCC). Далі, пропоновані винаходом сполуки можуть бути імуномодуляторними і/або цитотоксичними і, таким чином, можуть бути корисними як хіміотерапевтичні агенти. Отже, без обмеження якою-небудь конкретною теорією, деякі або 12 UA 102078 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 всі такі характеристики, які мають характеризовані в описі сполуки, можуть робити їх корисними при лікуванні, виліковуванні і/або профілактиці різних захворювань або розладів. Приклади захворювань або розладів включають, але не обмежуються ними, рак, розлади, пов'язані з ангіонезом, біль, що включає, але не обмежений ними, комплексний регіональний больовий синдром (CRPS), макулярну дегенерацію (MD) і споріднені синдроми, захворювання шкіри, легеневі розлади, азбестпов'язані розлади, паразитарні захворювання, імунодефіцитні розлади, ЦНС-розлади, ЦНС-пошкодження, атеросклероз і споріднені розлади, дисфункціональний сон і споріднені розлади, гемоглобінопатію і споріднені розлади (наприклад, анемія), ТNFα-пов'язані розлади і інші різноманітні захворювання і розлади. Якщо не вказане інше, використовувані в даному описі терміни "лікувати" і "лікування" стосуються знищення або полегшення захворювання або розладу, або одного або більше симптомів, пов'язаних із захворюванням або розладом. Згідно з деякими втіленнями дані терміни стосуються мінімізації поширення або погіршення захворювання або розладу, що є результатом введення суб'єкту з таким захворюванням або розладом одного або більше профілактичних або терапевтичних агентів. Згідно з деякими втіленнями дані терміни стосуються введення описуваної в описі сполуки, з використанням або без використання іншого додаткового активного агента, після настання симптомів конкретної хвороби. Якщо не вказане інше, використовувані в даному описі термінам "запобігати", "запобігання" і "профілактика" стосуються запобігання початку, рецидиву або поширенню хвороби або розладу, або одного або більше їх симптомів. Згідно з деякими втіленнями дані терміни стосуються лікування за допомогою введення характеризованої в описі сполуки, з використанням або без використання іншої додаткової активної сполуки до початку появи симптомів, зокрема пацієнтам, схильним до ризику описуваних тут захворювань або розладів. Дані терміни охоплюють інгібування або зниження симптомів конкретного захворювання. Згідно з деякими втіленнями кандидатами для режимів превентивного лікування є особливо також пацієнти із спадковою історією захворювання. На доповнення, пацієнти, які мають історію рецидиву симптомів, також є потенційними кандидатами для профілактики. У даному відношенні, термін "профілактика" може використовуватися взаємозамінно з терміном "профілактичне лікування". Якщо не вказане інше, використовувані в даному описі терміни "виліковувати", "виліковування (або керування хворобою)" стосуються запобігання або уповільнення прогресування, поширення або погіршення захворювання або розладу, або одного або більше їх симптомів. Часто, сприятливі ефекти, які суб'єкт одержує від профілактичного і/або терапевтичного агента, не є результатом лікування захворювання або розладу. У даному відношенні термін "керування або виліковування" охоплює лікування пацієнта, який постраждав від конкретної хвороби в спробі запобігти або мінімізувати рецидив хвороби. Якщо не вказане інше, використовуваний в даному описі термін "терапевтично ефективна кількість" сполуки означає кількість, достатню для забезпечення терапевтичної користі або вигоди при лікуванні або керуванні хворобою або розладом або для відстрочення або мінімізації одного або більше симптомів, пов'язаних з хворобою або розладом. Терапевтично ефективна кількість сполуки означає кількість терапевтичного агента, одного або в поєднанні з іншими засобами терапії, яка є достатньою для забезпечення терапевтичної користі або вигоди при лікуванні або керуванні хворобою або розладом. Термін "терапевтично ефективна кількість" може охоплювати кількість, яка покращує загальну терапію, знижує або попереджає симптоми або причини захворювання або розладу або підсилює терапевтичну ефективність ще одного терапевтичного агента. Якщо не вказане в описі інше, використовуваний в даному описі термін "профілактично ефективна кількість" сполуки означає кількість, достатню для запобігання захворюванню або розладу або для запобігання його рецидиву. Профілактично ефективна кількість сполуки означає кількість терапевтичного агента, одного або в поєднанні з іншими агентами, яка забезпечує профілактичну користь або вигоду при профілактиці хвороби. Термін "профілактично ефективна кількість" може охоплювати кількість, яка покращує загальну терапію або підсилює профілактичну ефективність ще одного терапевтичного агента. Приклади раку і передракових станів включають, але не обмежуються ними, хвороби або стани, описані в патентах США №№ 6281230 і 5635517 авторів Muller et al., в різних патентних публікаціях США в Zeldis, включаючи публікацію № 2004/0220144А1, опубліковану 4 листопада 2004 р. (Лікування мієлодиспластичного синдрому); № 2004/0029832А1, опубліковану 12 лютого 2004 р. (Лікування різних типів раку); і 2004/0087546, опубліковану 6 травня 2004 р. (Лікування мієлопроліферативних захворювань). Приклади включають також хвороби і стани, описані в WO 2004/103274, опублікованій 2 грудня 2004 р. Всі дані джерела повністю включені в опис шляхом 13 UA 102078 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 посилання на них. Конкретні приклади видів раку включають, але не обмежуються ними, рак шкіри, такий як меланома; лімфатичних вузлів; грудей; шийки матки; шлунково-кишкового тракту; легенів; яєчників, простати; товстої кишки; прямої кишки; рота; мозку; голови і шиї; горла; сім'яника (яєчка); підшлункової залози; кістки; селезінки; печінки; сечового міхура; гортані; носових проходів; і СНІД-споріднених видів раку. Сполуки корисні також для лікування раку крові і кісткового мозку, таких як множинна мієлома і гостра і хронічна лейкемія, наприклад лімфобластна, мієлогенна, лімоцитарна і мієлоцитарна лейкемія. Сполуки, пропоновані винаходом, можуть використовуватися для лікування, профілактики або виліковування або первинної, або метастатичної пухлин. Інші конкретні приклади раку включають, але не обмежуються ними, невідкладну злоякісність, амілоїдоз, нейробластому, менінгіому, гемангіоперицитому, множинний метастаз головного мозку, поліморфну гліобластому, гліобластому, гліому стовбура мозку, злоякісну пухлину головного мозку з поганим прогнозом, злоякісну гліому, рецидивну злоякісну гліому, анапластичну астроцитому, анапластичну олігодендрогліому, нейроендокринну пухлину, ректальну аденокарциному, Dukes С&D колоректальний рак, неоперабельну ректальну карциному, метастатичну гепатоклітинну карциному, саркому Капоші, каротипну гостру мієлобластну лейкемію, хронічну лімфоцитарну лейкемію (CLL), лімфому Ходжкіна, неходжкінську лімфому, шкірну лімфому Т-клітин, шкірну лімфому В-клітин, дифузну лімфому великих В-клітин, низькосортну фолікулярну лімфому, метастатичну меланому (локалізована меланома, що включає, але не обмежена нею, окулярна меланома), злоякісну мезотеліому, синдром злоякісної мезотеліоми з плевральним випотом, перитонеальну карциному, папілярну сироваткову карциному, гінекологічну саркому, саркому м'яких тканин, склеродерму, шкірний васкуліт, гістіоцитоз Langerhans клітин, лейоміосаркому, прогресивну осифікуючу фібродисплазію, гормональний рефракторний рак простати, резектовану з високим ризиком саркому м'яких тканин, неоперабельну гепатоклітинну карциному, макроглобулінемію Waldenstrom'а, тліючу мієлому, безболісну мієлому, рак фаллопієвих труб, андрогеннезалежний рак простати, андрогензалежний IV стадії неметастатичний рак простати, гормоннечутливий рак простати, хіміотерапіянечутливий рак простати, папілярну тироїдну карциному, фолікулярну тироїдну карциному, медулярну тироїдну карциному і лейоміому. Згідно з конкретним втіленням рак є метастатичним. Згідно з ще одним втіленням рак є несприйнятливим або стійким до хіміотерапії або опромінювання. Згідно з одним втіленням, винаходом пропонуються способи лікування, профілактики або пригнічення (виліковування) різних форм лейкемії, таких як хронічна лімфоцитарна лейкемія, хронічна мієлоцитарна лейкемія, гостра лімфобластна лейкемія, гостра мієлогенна лейкемія і гостра мієлобластна лейкемія, включаючи лейкемії, які є рецидивними, несприйнятливими або стійкими, як описані в публікації США № 2006/0030594, опублікованій 9 лютого 2006 р., зміст якої повністю включений в опис шляхом посилання на неї. Термін "лейкемія" стосується злоякісних неоплазм кровотворних тканин. Лейкемія включає, але не обмежується ними, хронічну лімфоцитарну лейкемію, хронічну мієлоцитарну лейкемію, гостру лімфобластну лейкемію, гостру мієлогенну лейкемію і гостру мієлобластну лейкемію. Лейкемія може бути рецидивною, несприйнятливою або стійкою до звичної терапії. Термін "рецидивний або поворотний" стосується ситуації, коли у пацієнтів, у яких вже була ремісія лейкемії, після терапії має місце повернення лейкемічних клітин в кістковий мозок і зниження нормальних кров'яних клітин. Термін "несприйнятливий або стійкий" стосується обставини, при якій пацієнти, навіть після інтенсивного лікування, мають в їх кістковому мозку залишкові лейкемічні клітини. Згідно з ще одним втіленням даним винаходом пропонуються способи лікування, профілактики або пригнічення різних типів лімфом, включаючи неходжкінську лімфому (NHL). Термін "лімфома" стосується гетерогенної групи неоплазм, які виникають в ретикулоендотеліальній і лімфатичній системах. NНL стосується злоякісної моноклональної проліферації лімфоїдних клітин в ділянках імунної системи, включаючи лімфатичні вузли, кістковий мозок, селезінку, печінку і шлунково-кишковий тракт. Приклади NНL включають, але не обмежуються ними, лімфому клітин мантії (MCL), лімфоцитарну лімфому проміжної диференціації, проміжну лімфоцитарну лімфому (ILL), дифузну погано диференційовну лімфоцитарну лімфому (PDL), центроцитарну лімфому, дифузну дрібнорозколювану клітинну лімфому (DSCCL), фолікулярну лімфому і будь-який тип лімфом клітин мантії, які можуть бути видні під мікроскопом (нодулярна (вузликова), дифузна, бластна і лімфома мантійної зони). Приклади захворювань і розладів, які пов'язані з або характеризуються небажаним ангіогенезом, включають, але не обмежуються ними, запальні, аутоімунні, вірусні, генетичні, 14 UA 102078 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 алергічні, бактеріальні, окулярні неоваськулярні, хороїдальні неоваськулярні захворювання, неоваськулярні захворювання сітківки і почервоніння (реваськуляризація куточків). Конкретні приклади захворювань і розладів, які пов'язані з або характеризуються небажаним ангіогенезом, включають, але не обмежуються ними, артрит, ендометріоз, хворобу Крона, серцеву недостатність, невідкладну серцеву недостатність, ренальне погіршення, ендотоксемію, синдром токсичного шоку, остеоартрит, ретровірусну реплікацію, виснаження, менінгіт, кремнеземіндукований фіброз, азбестіндукований фіброз, ветеринарні розлади, пов'язану із злоякісністю гіперкальцемію, тромбоз або крововилив, циркуляторний шок, періодонтит, гінгівіт, макроцитарну анемію, несприйнятливу анемію і синдром 5q-делеції. Приклади болю включають, але не обмежуються болями, описаними в патентній публікації США № 2005/0203142, опублікованій 15 вересня 2005 г, зміст якої включений в опис посиланням на неї. Конкретні типи болю включають, але не обмежуються ними, ноцицептивний біль, нейропатичний біль, змішаний біль з ноцицептивного і нейропатичного болю, вісцелярний біль, мігрень, головний біль і постоперативний біль. Приклади ноцицептивного болю включають, але не обмежуються ними, біль, пов'язаний з хімічними або термічними опіками, порізами шкіри, контузіями шкіри, остеоартритом, ревматоїдним артритом, тендонітом, і міофасціальний біль. Приклади нейропатичного болю включають, але не обмежуються ними, CRPS типу I, CRPS типу II, рефлекс симпатетичну дистрофію (RSD), рефлекторну нейроваскулярну дистрофію, рефлекторну дистрофію, синдром симпатично утримуваного болю, каузалгію, атрофію кісток Sudesk, альгонейродистрофію, синдром плеча і руки, посттравматичну дистрофію, тригемінальну невралгію, постгерпетичну невралгію, біль, пов'язаний з раком, фантомний біль кінцівок, фіброміалгію, синдром хронічної утомленості, біль при пошкодженні спинного мозку, центральний посттромбозний біль, радикулопатію, діабетичну нейропатію, посттромбозний біль, люетичну нейропатію і інші больові нейропатичні стани, такі як стани, індуковані ліками, такими як вінкристин і велкад. Використовувані в описі терміни "комплексний регіональний больовий синдром", "CRPS" і "CRPS і споріднені синдроми" означають хронічний больовий розлад, який характеризується одним або більше з наступних: біль, чи є він спонтанним або викликуваним, включаючи алодинію (больова реакція у відповідь на стимул, який звичайно не є хворобливим) і гіпералгезію (перебільшена реакція у відповідь на стимул, який звичайно є тільки злегка хворобливим); біль, який є непропорційним провокуючій події (наприклад, роки важкого болю після розтягування гомілковостопного суглоба); регіональний біль, який не обмежується одним периферичним нервовим поширенням; і автономну дисрегуляцію (наприклад, едема, альтерація кров'яного потоку і гіпергідроз), пов'язану з трофічними шкірними змінами (відхилення в рості волосся і нігтів і шкірні виразки). Приклади MD і споріднених синдромів включають, але не обмежуються ними, синдроми, описані в патентній публікації США № 2004/0091455, опублікованій 13 травня 2004 р., зміст якої включений в опис шляхом посилання на неї. Конкретні приклади включають, але не обмежуються ними, атрофічний (сухий) MD, ексудативний (вологий) MD, вікову макулопатію (ARM), хороїдальну реваськуляризацію (CNVM), відшаровування ретинального пігментного епітелію (PED) і атрофію ретинального пігментного епітелію (RPE). Приклади шкірних хвороб включають, але не обмежуються ними, хвороби, описані в публікації США № 2005/0214328А1, опублікованій 29 вересня 2005 р., зміст якої включений в опис шляхом посилання на неї. Конкретні приклади включають, але не обмежуються ними, кератози і споріднені симптоми, шкірні захворювання або розлади, які характеризуються розростанням епідермісу, вугрів і зморщок. Використовуваний в описі термін "кератоз" стосується будь-якого пошкодження на епідермісі, відміченого присутністю обмежених розростань рогового шару, яке включає, але не обмежене ними, актинічний кератоз, себорейний кератоз, кератоакантому, кератоз фолікулярний (хвороба Darier'a), інвертований фолікулярний кератоз, пальмоплантарну кератодерму (РРК, долонний і підошовний кератоз), волосистий кератоз і штукатурний кератоз. Термін "актинічний кератоз" також стосується сенільного або старечого кератозу, сенільного бородавчастого, вісцелярного сенільного, сонячного кератозу, кератодерми або кератоми. Термін "себорейний кератоз" стосується також себорейних бородавок, старечих бородавок або базальноклітинної папіломи. Кератоз характеризується одним або більше з наступних симптомів: виникаюча грубість, лускатість, еритематозні папули, бляшки, спікули або вузлики на відкритих поверхнях (наприклад, обличчі, руках, вухах, шиї, ногах і грудній клітці), нарости або розростання кератину, звані шкірними ріжками, гіперкератоз, телеангіектазія, еластоз, пігментний лентигіноз, акантоз, паракератоз, дискератоз, папіломатоз, гіперпігментація 15 UA 102078 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 базальних клітин, клітинна атипія, мітотичні фігури, аномальна адгезія клітина до клітини, щільні запальні інфільтрати і невелика поширеність карцином сквамозних клітин. Приклади шкірних захворювань або розладів, які характеризуються розростаннями епідермісу, включають, але не обмежуються ними, будь-які стани, захворювання або розлади, що відзначаються присутністю розростань епідермісу, які включають, але не обмежені ними, інфекції, пов'язані з вірусом папіломи, миш'якові кератози, ознаки Leser-Trelat, бородавчату дискератому (WD), трихостаз голчатий (TS), еритрокератодерму варіабельну (EKV), фетальний іхтіоз (арлекіновий іхтіоз), суглобові подушечки, шкірну меланоакантому, порокератоз, псоріаз, сквамозну клітинну карциному, зливний і покривний сітчастим узором папіломатоз (CRP), м'які бородавки, шкірний ріг, хворобу Коуден (синдром множинної гамартоми), дерматоз папульозний негроїдний (DPN), синдром епідермального невусу (ENS), іхтіоз звичайний, молюск контагіозний, пруриго нодулярна (вузликова) і акантоз чорніючий (AN). Приклади легеневих розладів включають, але не обмежуються ними, розлади, описані в публікації США № 2005/0239842А1, опублікованій 27 жовтня 2005 р., зміст якої включений в даний опис шляхом посилання на неї. Специфічні приклади включають легеневу гіпертензію і пов'язані з нею розлади. Приклади легеневої гіпертензії і пов'язаних з нею розладів включають, але не обмежуються ними, первинну легеневу гіпертензію (PPH); вторинну легеневу гіпертензію (SPH); спадкову РРН; спорадичну PPH; передкапілярну легеневу гіпертензію; легеневу артеріальну гіпертензію (РАН); гіпертензію легеневої артерії; ідіопатичну легеневу гіпертензію; тромботичну легеневу артеріопатію (ТРА); плексогенну легеневу артеріопатію; легеневу гіпертензію функціональних класів I-IV і легеневу гіпертензію, асоційовану з вказаними, пов'язану з ними або вторинну відносно дисфункції лівого шлуночка, хвороби мітрального клапана, констриктивного (здавлюючого) періокардиту, стенозу аорти, кардіоміопатії, середостінного фіброзу, аномального легеневого венозного дренування, легеневої венооклюзійної хвороби, колагенової судинної хвороби, вродженої хвороби серця, ВІЛ-інфекції, ліків і токсинів, таких як фенфлураміни, вродженої хвороби серця, легеневої венозної гіпертензії, хронічної обструктивної хвороби легенів, інтерстиціальної хвороби легенів, порушеного дихання під час сну, альвеолярного гіповентиляційного розладу, піддавання дії висоти, легеневої хвороби новонароджених, альвеолярно-капілярної дисплазії, серпоподібноклітинної хвороби, інших коагуляційних розладів, хронічної тромбоемболії, хвороби сполучної тканини, вовчака, що включає системний і шкірний вовчак, шистозоміазу, саркоїдозу або легеневого капілярного гемангіоматозу. Приклади, пов'язаних з азбестом розладів, включають, але не обмежуються ними, розлади, описані в публікації США № 2005/0100529, опублікованій 12 травня 2005 р., зміст якої включений в даний опис шляхом посилання на неї. Конкретні приклади включають, але не обмежуються ними, мезотеліому, асбестоз, злоякісний плевральний випіт, доброякісний ексудативний випіт, плевральні бляшки, плевральну кальцифікацію, дифузні плевральні потовщення, повний ателектаз (спадання легені), фібротичні маси і рак легенів. Приклади паразитичних захворювань включають, але не обмежуються ними, захворювання, описані в публікації США № 2006/0154880, опублікованій 13 липня 2006 р., зміст якої включений в даний опис шляхом посилання на неї. Паразитичні захворювання включають хвороби і розлади, що викликаються внутрішньоклітинними паразитами людини, такими як, але не обмеженими ними, P. falcifarium, P. ovale, P. vivax, P. malariae, L. donovari, L. infantum, L. aethiopica, L. major, L. tropica, L. mexicana, L. braziliensis, T. Gondii, B. microti, B. divergens, B. coli, С. parvum, С. cayetanensis, E. histolytica, I. belli, S. mansonii, S. haematobium, Trypanosoma ssp., Toxoplasma ssp. і О. volvulus. Винахід охоплює також інші хвороби і розлади, що викликаються внутрішньоклітинними паразитами нелюдини, вони включають такі як, але не обмежені ними, Babesia bovis, Babesia canis, Banesia Gibsoni, Besnoitia darlingi, Cytauxzoon felis, Eimeria ssp., Hammondia ssp. і Theileria ssp. Конкретні приклади включають, але не обмежуються ними, малярію, бабешіоз, трипанозоміаз, лейшманіоз, токсоплазмоз, менінгоенцефаліт, кератит, амебіаз, гіардіоз, криптоспоридіоз, ізоспоріаз, циклоспоріаз, мікроспоридіоз, аскаридоз, трихіуріаз, анкілостомоз, стронгілоїдоз, токсокаріоз, трихіноз, лімфатичний філяріоз, онхоцеркоз, філяріоз, шистосомоз і дерматит, що викликається шистосомами тварин. Приклади розладів імунодефіциту включають, але не обмежуються ними, розлади, описані в публікації США № 2006/0188475, опублікованій 24 серпня 2006 р. Конкретні приклади включають, але не обмежуються ними, дефіцит аденозиндезамінази, дефіцит антитіл з нормальними або підвищеними показниками Igs, атаксію-тенлангіектазію, синдром оголених лімфоцитів, загальний варіабельний імунодефіцит, дефіцит Ig з гіпер-IgM, делеції Ig важких ланцюгів, дефіцит IgA, імунодефіцит з тимомою, ретикулярний дисгенез, синдром Nezelof, селективний дефіцит IgG підкласу, скороминущу гіпогаммаглобулінемію грудного віку, синдром 16 UA 102078 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 Wistcott-Aldrich, Х-пов'язану агаммаглобулінемію, Х-пов'язаний важкий об'єднаний імунодефіцит. Приклади розладів ЦНС включають, але не обмежуються ними, розлади, описані в публікації США № 2005/0143344, опублікованій 30 червня 2005 р., зміст якої включений в даний опис шляхом посилання на неї. Конкретні приклади включають, але не обмежуються ними, аміотрофічний бічний склероз, хворобу Альцгеймера, хворобу Паркінсона, хворобу Хантінгтона, розсіяний склероз і інші нейроімунологічні розлади, такі як синдром Tourette, маревний стан (делірій) або порушення свідомості, які відбуваються впродовж короткого періоду часу, і амнестичні розлади, деякі погіршення пам'яті, які відбуваються за відсутності інших погіршень центральної нервової системи. Приклади порушень ЦНС і пов'язаних з ними синдромів включають, але не обмежуються ними, порушення і синдроми, описані в патентній публікації США № 2006/0122228, опублікованій 8 червня 2006 р., зміст якої включений в даний опис шляхом посилання на неї. Конкретні приклади включають, але не обмежуються ними, пошкодження/порушення і пов'язані з ними синдроми ЦНС, первинні пошкодження головного мозку, вторинні пошкодження головного мозку, травматичні, фокальні або точкові пошкодження головного мозку, дифузне аксональне пошкодження, пошкодження голови, струс, синдром постструсу, церебральну контузію і розтрощення, субдуральну гематому, епідермальну гематому, посттравматичну епілепсію, хронічний вегетативний стан, повний SCI, неповний SCI, гострий SCI, субгострий SCI, хронічний SCI, центральний синдром спинного мозку (або пуповини), синдром Brown-Sequard, передній синдром спинного мозку, синдром медулярного конуса, синдром кінського хвоста, нейрогенний шок, спінальний або спинномозковий шок, змінений рівень свідомості, головний біль, нудоту, блювання, втрату пам'яті, запаморочення, диплопію, розмите бачення, емоційну нестійкість, порушення сну, дратівливість, нездатність концентруватися, нервозність, погіршення поведінки, пізнавальний дефіцит і напад. Інші хвороби або розлади включають, але не обмежуються ними, вірусні, генетичні, алергічні і аутоімунні хвороби. Конкретні приклади включають, але не обмежуються ними, ВІЛ, гепатит, синдром респіраторного дистресу дорослих, хвороби резорбції кісток, хронічні легеневі запальні захворювання, дерматит, цистичний фіброз, септичний шок, сепсис, ендотоксичний шок, гемодинамічний шок, синдром сепсису, постішемічне реперфузійне пошкодження, менінгіт, псоріаз, фібротичне захворювання, кахексію, хворобу трансплантат проти хазяїна, відторгнення транплантата, аутоімунне захворювання, ревматоїдний спондиліт, хворобу Крона, виразковий коліт, запальну хворобу кишечнику, розсіяний склероз, системний еритематозний вовчак, ENL при лепрі, радіаційне пошкодження, рак, астму або гіпероксичне альвеолярне пошкодження. Приклади атеросклерозу і споріднених станів включають, але не обмежуються ними, стани, описані в патентній публікації США № 2002/0054899, опублікованій 2 травня 2002 р., зміст якої включений в даний опис шляхом посилання на неї. Конкретні приклади включають, але не обмежуються ними, всі форми станів, що залучають або зачіпають атеросклероз, включаючи рестеноз після втручання, такого як ангіопластика, стентування, атеректомія і трансплантація. У даній заявці розглядаються всі форми судинного втручання, що включають хвороби серцевосудинної і ренальної системи, такі як, але не обмежені ними, ниркову ангіопластику, черезшкірне коронарне втручання (PCI), черезшкірну транслюмінальну коронарну ангіопластику (PTСA), каротидну черезшкірну транслюмінальну ангіопластику (PTA), трансплантацію з коронарним шунтуванням, ангіопластику з імплантацією стента, периферичне черезшкірне транслюмінальне втручання в клубову, стегнову або підколінну артерії і хірургічне втручання з використанням просочуваних штучних трансплантатів. Наступна схема або таблиця дає перелік головних системних артерій, які можуть потребувати лікування, всі з яких розглядаються в описі: Артерія Пахвова Плечова або передплечова Плечоголовна Черевна Загальна сонна або каротидна Загальна клубова Коронарна Глибока стегнова Пальцева Область тіла Плече і пахви Верхня частина руки Голова, шия і верхня частина між плечем і ліктем Ділиться на ліву шлункову, селезінкову і печінкову артерії Шия Ділиться на зовнішню і внутрішню клубову артерії Серце Стегно Пальці 17 UA 102078 C2 Дорсальна стопа Зовнішня сонна Зовнішня клубова Стегнова Шлункова Печінкова Нижня мезентеріальна (брижова) Внутрішня сонна Внутрішня клубова Ліва шлункова Середня крижова Яєчникова Долонної дуги Перонеальна Підколінна Задня великогомілкова Легенева Радіальна Ниркова Селезінкова Підключична Верхня мезентеріальна Тестикулярна Ліктьова 5 10 15 20 25 30 Стопа Шийна і зовнішня головна області Стегнова артерія Стегно Шлунок Печінка, жовчний міхур, підшлункова залоза і дванадцятипала кишка Низхідна ободова кишка, пряма кишка і стінка таза Шийна і внутрішня області голови Пряма кишка, сечовий міхур, зовнішні геніталії, м'язи сідниць, матка і піхва Стравохід і шлунок Крижі Яєчники Рука Литкова область Коліно Литкова область Легені Передпліччя Нирка Шлунок, підшлункова залоза і селезінка Плече Підшлункова залоза, тонка кишка, висхідна і поперечна ободова кишка Сім'яник Передпліччя Приклади дисфункціонального сну і пов'язаних з ним синдромів включають, але не обмежуються ними, описані в патентній публікації США № 2005/0222209А1, опублікованій 6 жовтня 2005 р., зміст якої включений в даний опис шляхом посилання на неї. Конкретні приклади включають, але не обмежуються ними, хропіння, асфіксію уві сні, безсоння, нарколепсію, синдром неспокійних ніг, кошмари уві сні, ходіння уві сні, їжа уві сні і дисфункціональний сон, пов'язаний з хронічними неврологічними або запальними станами. Хронічні неврологічні або запальні стани включають, але не обмежуються ними, синдром комплексного регіонального болю, хронічний біль в нижній частині спини, м'язово-скелетний біль, артрит, радикулопатію, біль, пов'язаний з раком, фіброміалгію, синдром хронічної утомленості, вісцелярний біль, біль в сечовому міхурі, хронічний панкреатит, нейропатії (діабетичну, постгерпетичну, травматичну або запальну), і нейродегенеративні розлади, такі як хвороба Паркінсона, хвороба Альцгеймера, аміотрофічний бічний склероз, розсіяний склероз, хвороба Хантінгтона, брадикінез; м'язову ригідність; тремор при паркінсонізмі; хода при паркінсонізмі; рухове заморожування; депресію; дефектну довготривалу пам'ять; синдром Rubinstein-Taybi (RTS); деменцію; постуральну або пов'язану з позою нестабільність; гіпокінетичні розлади; синуклеїнові розлади; множинні системні атрофії; дегенерацію еферентного зв'язку між смугастим тілом і чорною речовиною; оливопонтоцеребелярну атрофію; синдром Shy-Drager; моторно-нейронну хворобу з ознаками паркінсонізму; деменцію Lewy body; паталогічні розлади Tau; прогресивний над'ядерний параліч; кортикобазальну дегенерацію; лобно-скроневе недоумство або деменцію; амілоїднопатологічні розлади; помірне погіршення пізнавальної здатності; хворобу Альцгеймера з паркінсонізмом; хворобу Willson; хворобу Hallervorden-Spatz; хворобу Chediak-Hagashi; SCA-3 спіноцеребелярну атаксію; паркінсонізм з Х-пов'язаною дистонією; пріонну інфекцію; гіперкінетичні розлади; хорею; рухи у вигляді різких сіпань або тремтіння; дистонічні тремори; аміотрофічний бічний склероз (ALS); травми ЦНС і міоклонус. Приклади гемоглобінопатії і пов'язаних з нею розладів включають, але не обмежуються ними, розлади, описані в патентній публікації США № 2005/0143420А1, опублікованій 30 червня 2005 р., зміст якої включений в даний опис шляхом посилання на неї. Конкретні приклади включають, але не обмежуються ними, гемоглобінопатію, серпоподібноклітинну анемію і інші розлади, пов'язані з диференціацією CD34+ клітин. Приклади TNFα-пов'язаних розладів включають, але не обмежуються ними, розлади, 18 UA 102078 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 описані в WO 98/03502 і WO 98/54170, зміст яких повністю включений в даний опис шляхом посилання на них. Конкретні приклади включають, але не обмежуються ними: ендотаксемію або синдром токсичного шоку; кахексію; синдром респіраторного дистресу дорослих; захворювання резорбції кісток, такі як артрит; гіперкальцемію; реакцію трансплантат проти хазяїна; церебральну малярію; запалення; ріст пухлини; хронічні легеневі запальні захворювання; реперфузійне пошкодження; інфаркт міокарда; крововилив; циркуляторний шок; ревматоїдний артрит; хворобу Крона; інші розлади, такі як ревматоїдний артрит, ревматоїдний спондиліт, остеоартрит, псоріатичний артрит і інші артритні стани, , хворобу трансплантат проти хазяїна, виснаження, виразковий коліт, розсіяний склероз, системний червоний вовчак, ENL при лепрі, ВІЛ-інфекцію, СНІД і умовнопатогенні інфекції при Сніді; розлади, такі як септичний шок, сепсис, ендотоксичний шок, гемодинамічний шок і синдром сепсису, постішемічне реперфузійне пошкодження, малярію, мікобактеріальні інфекції, менінгіт, псоріаз, застійну серцеву недостатність, фібротичну хворобу, кахексію, відторгнення трансплантата, онкогенні або ракові стани, астму, аутоімунну хворобу, радіаційні пошкодження і гіпероксичне альвеолярне пошкодження; вірусні інфекції, такі як інфекції, що викликаються вірусами герпесу; вірусний кон'юнктивіт або атопічний дерматит. Згідно з іншими втіленнями, винаходом охоплюється також використання описуваних в заявці сполук при різних імунологічних застосуваннях, зокрема, як ад'ювантів для вакцин, особливо ад'ювантів протиракових вакцин, описаних в публікації США № 2007/048327, опублікованій 1 березня 2007 р., зміст якої включений в даний опис шляхом посилання на неї. Дані втілення стосуються також застосування описуваних в заявці сполук в поєднанні з вакцинами для лікування або профілактики раку і інфекційних захворювань і інших різних застосувань імуномодуляторних сполук, таких як зниження або десенсибілізація алергічних реакцій. Дози пропонованої винаходом сполуки або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату, клатрату, стереоізомера або проліків варіюють залежно від таких факторів, як: конкретне зазначення хвороби, що піддається лікуванню, профілактиці або лікуванню або пригніченню; вік і стан пацієнта; і кількість ще одного або додаткового активного агента, якщо він використовується. Звичайно пропонована в заявці сполука або її фармацевтично прийнятна сіль, сольват, клатрат, стереоізомер або проліки можна використовувати в кількості від приблизно 0,1 міліграма до близько 500 міліграмів на день і може регулюватися загальноприйнятим чином (наприклад, та ж сама кількість вводиться щодня впродовж періоду лікування, запобігання або пригнічення), циклами (наприклад, тиждень через тиждень) або в кількості, яка впродовж курсу лікування, запобігання або пригнічення збільшується або знижується. Згідно з іншими втіленнями доза може складати від близько 1 міліграма до близько 300 міліграмів, від близько 0,1 міліграма до близько 150 міліграмів, від близько 1 міліграма до близько 200 міліграмів, від близько 10 міліграмів до близько 100 міліграмів, від близько 0,1 міліграма до близько 50 міліграмів, від близько 1 міліграма до близько 50 міліграмів, від близько 10 міліграмів до близько 50 міліграмів, від близько 20 міліграмів до близько 30 міліграмів або від близько 1 міліграма до близько 20 міліграмів. 4.3 ДРУГІ (ДОДАТКОВІ) АКТИВНІ АГЕНТИ У способах або композиціях, описуваних в заявці, пропонована сполука або її фармацевтично прийнятна сіль, сольват, проліки, клатрат або стереоізомер можуть комбінуватися з іншими фармакологічно активними сполуками ("другими або додатковими активними агентами"). Деякі комбінації або поєднання можуть діяти синергічно при лікуванні конкретних типів захворювань або розладів, станів і симптомів, пов'язаних із захворюваннями або розладами. Описувана в заявці сполука або її фармацевтично прийнятна сіль, сольват, клатрат, стереоізомер або проліки можуть також діяти у напрямі полегшення несприятливих ефектів, пов'язаних з деякими додатковими активними агентами, і навпаки. У описуваних в заявці способах і композиціях можуть використовуватися один або більше додаткових активних інгредієнтів або агентів. Додаткові активні агенти можуть бути великими молекулами (наприклад, білки) або дрібними молекулами (наприклад, синтетичні неорганічні, металоорганічні або органічні молекули). Приклади великих молекул активних агентів включають, але не обмежуються ними, гематопоетичні фактори росту, цитокіни і моноклональні і поліклональні антитіла. Конкретними прикладами активних агентів є анти-CD40 моноклональні антитіла (такі як, наприклад, SGN-40); гістондезацетилазні інгібітори (такі як, наприклад, SAHA і LAQ 824); теплошокові інгібітори протеїну-90 (такі як, наприклад, 17-AAG); інгібітори рецепторної кінази інсуліноподобного фактора-1 росту; інгібітори рецепторної кінази судинно-ендотеліального фактора росту (такі як, наприклад, PTK 787); інгібітори рецептора інсулінового фактора росту; інгібітори 19 UA 102078 C2 5 10 15 20 25 3035 40 45 50 55 60 лізофосфатиднокислотної ацилтрансферази; інгібітори IkB кінази; інгібітори p38MAPK; EGFR інгібітори (такі як, наприклад, гефітиніб і ерлотиніб HCl); HER-2 антитіла (такі як, наприклад, ТМ трастузумаб (Herceptin) і пертузумаб (Omnitarg ); VEGFR антитіла (такі як, наприклад, ТМ бевацизумаб (Avastin )); VEGFR інгібітори (такі як, наприклад, інгібітори flk-1 специфічної кінази, SU5416 і ptk787/zk222584); P13K інгібітори (такі як, наприклад, уортманін); C-Met інгібітори (такі як, наприклад, РНА-665752); моноклональні антитіла (такі як, наприклад, ритуксимаб (Rituxan), тоситумомаб (Bexxar), едреколомаб (Panorex) і G250; і анти-TNF-α антитіла. Приклади невеликих молекул активних агентів включають, але не обмежуються ними, протиракові агенти і антибіотики (наприклад, кларитроміцин). Конкретні додаткові активні сполуки, які можуть комбінуватися з описуваними в даній заявці сполуками, варіюють залежно від конкретного призначення для лікування, профілактики або пом'якшення (пригнічення, виліковування). Наприклад, для лікування, профілактики або пом'якшення раку додаткові активні агенти включають, але не обмежуються ними, семаксаніб; циклоспорин; етанерцепт; доксіциклін; бортезоніб; ацивіцин; акларубіцин; акодазолу гідрохлорид; акронін; адоцелезин; альдеслейкін; альтретамін; амбоміцин; аметантрону ацетат; амсакрин; анастрозол; антраміцин; аспарагіназу; асперлін; азацитидин; азетепу; азотоміцин; батимастат; бензодепу; бікалютамід; бізантрену гідрохлорид; біснафіду димезилат; біцелезин; блеоміцину сульфат; бреквінар натрію; бропіримін; бусульфан; кактиноміцин; калустерон; карацемід; карбетимер; карбоплатин; кармустин; карубіцину гідрохлорид; карцелезин; цедефінгол; целекоксиб; хлорамбуцил; циролеміцин; цисплатин; кладрибін; криснатолу мезилат; циклофосфамід; цитарабін; дакарбазин; дактиноміцин; даунорубіцину гідрохлорид; децитабін; дексормаплатин; дезагуанін; дезагуаніну мезилат; діазиквон; доцетаксел; доксорубіцин; доксорубіцину гідрохлорид; дролоксифен; дролоксифену цитрат; дромостанолону пропіонат; дуазоміцин; едатрексат; ефлорнітину гідрохлорид; елзамітруцин; енлоплатин; енпромат; епіпропідин; епірубіцину гідрохлорид; ербулозол; езорубіцину гідрохлорид; естрамустин; естрамустин натрію фосфат; етанідазол; етопозид; етопозиду фосфат; етоприн; фадразолу гідрохлорид; фазарабін; фенритинід; флоксуридин; флударабіну фосфат; фторурацил; фторцитабін; фосквідон; фостриєцин натрію; гемцитабін; гемцитабіну гідрохлорид; гідроксисечовину, ідарубіцину гідрохлорид; іфосфамід; ілмофосин; іпроплатин; іринотекан; іринотекану гідрохлорид; ланреотиду ацетат; летрозол; лейпроліду ацетат; ліарозолу гідрохлорид; лометрексол натрію; ломустин; лозоксантрону гідрохлорид; мазопрокол; мейтансин; мехлоретаміну гідрохлорид; мегестролу ацетат; меленгестролу ацетат; мелфалан; меногарил; меркаптопурин; метотрексат; метотрексат натрію; метоприн; метуредепу; мітиндомід; мітокарцин; мітокромін; мітогілін; мітомальцин; мітоміцин; мітоспер; мітотан; мітоксантрону гідрохлорид; мікофенолову кислоту; нокодазол; ногаламіцин; ормаплатин; оксисуран; паклітаксел; пегаспаргазу; пеліоміцин; пентамустин; пепломіцину сульфат; перфосфамід; піпоброман; піпосульфан; піроксантрону гідрохлорид; плікаміцин; пломестан; порфімер натрію; порфіроміцин; преднімустин; прокарбазину гідрохлорид; пуроміцин; пуроміцину гідрохлорид; піразофурин; рибоприн; сафінгол; сафінголу гідрохлорид; семустин; симтразен; спарфосат натрію; спарзоміцин; спірогерманію гідрохлорид; спіромустин; спіроплатин; стрептонігрин; стрептозоцин; сулофенур; талізоміцин; текогалан натрію; таксотер; тегафур; телоксантрону гідрохлорид; темопорфін; теніпозид; тероксирон; тестолактон; тіаміприн; тіогуанін; тіотепу; тіазофурин; тирапазамін; тореміфену цитрат; трестолону ацетат; трицирибіну фосфат; триметрексат; триметрексат глюкуронат; трипторелін; тубулозолу гідрохлорид; урацилову гірчицю; уредепу; вапреотид; вертепорфін; вінбластину сульфат; вінкристину сульфат; віндезин; віндезину сульфат; вінепідину сульфат; вінгліцинату сульфат; вінлейрозину сульфат; вінорелбіну тартрат; вінрозидину сульфат; вінзолідину сульфат; ворозол; ценіплатин; циностатин і зорубіцину гідрохлорид. Інші додаткові агенти включають, але не обмежуються ними, 20-епі-1,25-дигідроксивітамін D3; 5-етинілурацил; абіратерон; акларубіцин; ацилфульвен; адеципенол; адоцелезин; альдеслейкін; ALL-TK антагоністи; альтретамін; амбамустин; амідокс; аміфостин; амінолевулінову кислоту; амрубіцин; амсакрин; анагрелід; анастрозол; андрографолід; інгібітори ангіогенезу; антагоністD; антагоніст G; антрелікс; антидорсалізуючий морфогенетичний протеїн-1; антиандроген, простатичну карциному; антиестроген; антинеопластон; антисмислові олігонуклеотиди; афідиколіну гліцинат; модулятори гена апоптозу; регулятори апоптозу; апуринову кислоту; ara-CDP-DL-PTBA; аргініндезаміназу; асулакрин; атаместан; атримустин; аксинастатин 1; аксинастатин 2; аксинастатин 3; азасетрон; азатоксин; азатирозин; похідні бакатину III; баланол; батимастат; BCR/ABL антагоністи; бензохлорини; бензоїлстауроспорин; похідні бета-лактаму; бета-алетин; бета-кламіцин В; 20 UA 102078 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 бетулінову кислоту; bFGF інгібітор; бікалютамід; бісантрен; бісазиридинілспермін; біснафід; бістратен А; біцелезин; брефлат; бропіримін; будотитан; бутіонін сульфоксиміну; кальципотріол; кальфостин С; похідні камптотецину; капецитабін; карбоксамідамінотриазол; карбоксіамідотриазол; CaRest M3; CARN 700; інгібітор хрящового походження; карцелезин; інгібітори казеїнкінази (ICOS); кастаноспермін; цекропін В; цетрорелікс; хлорини; хлорхіноксаліну сульфонамід; цикапрост; цис-порфірин; кладрибін; аналоги кломіфену; клотримазол; колісміцин А; колісміцин В; комбретастатин А4; аналоги комбрестатину; конагенін; крамбесцидин 816; криснатол; криптофіцин 8; похідні криптофіцину А; курацин А; циклопентантрахінони; циклоплатам; ципеміцин; цитарабіну окфосфат; цитолітичний фактор; цитостатин; дакліксимаб; децитабін; дегідродидемнін В; деслорелін; дексаметазон; дексифосфамід; дексразоксан; дексверапаміл; діазиквон; дидемнін В; дидокс; діетилнорспермін; дигідро-5-азацитидин; 9-дигідротаксол; діоксаміцин; дифенілспіромустин; доцетаксел; докозанол; доласетрон; доксифлуридин; доксорубіцин; дролоксифен; дронабінол; дуокарміцин SA; ебселен; екомустин; едельфосин; едреколомаб; ефлорнітин; елемен; емітефур; епірубіцин; епристерид; аналоги естрамустину; агоністи естрогену; антагоністи естрогену; етанідазол; етопозиду фосфат; ексеместан; фадрозол; фазарабін; фенретинід; філграстим; фінастерид; флавопіридол; флецеластин; флуастерон; флударабін; фтордауноруніцину гідрохлорид; форфенімекс; форместан; фостриєцин; фотемустин; гадолінійтексафірин; нітрат галію; галоцитабін; ганірелікс; інгібітори желатинази; гемцитабін; інгібітори глютатіону; гепсульфам; герегулін; гексаметиленбісацетамід; гіперицин; ібандронову кислоту; ідарубіцин; ідоксифен; ідрамантон; ілмофосин; іломастат; іматиніб (Gleevec ), іміхімод; імуностимулюючі пептиди; інгібітор рецептора інсуліноподобного фактора-1 росту; агоністи інтерферону; інтерферони; інтерлейкіни; іобенгуан; йододоксорубіцин; 4-іпомеанол; іроплакт; ірсогладин; ізобенгазол; ізогомогалікондрин В; ітасетрон; джасплакінолід; кагалалід F; ламеларин-N триацетат; ланреотид; лейнаміцин; ленограстим; лентинансульфат; лептолстатин; летрозол; фактор інгібування лейкемії; лейкоцит-альфа-інтерферон; лейпролід+естроген+прогестерон; лейпрорелін; левамізол; ліарозол, лінійний поліаміновий аналог; ліпофільний дисахарид-пептид; ліпофільні сполуки платини; лісоклінамід 7; лобаплатин; ломбрицин; лометрексол; лонідамін; лозоксантрон; локсорибін; луртотекан; лютецію тексафірин; лізофілін; літичні пептиди; майтанзин; маностатин А; маримастат; мазопрокол; маспін; інгібітори матрилізину; інгібітори матриксної металопротеїнази; меногарил; мербарон; метерелін; метіоніназу; метоклопрамід; MIF інгібітор; міфепристон; мілтефосин; міримостим; мітогуазон; мітолактол; аналоги мітоміцину; мітонафід; мітотоксинфібробластний фактор ростусапорин; мітоксантрон; мофаротен; молграмостин; Ербітукс, хоріальний гонадотрофін людини; монофосфорил ліпід А+клітинні стінки мікобактерій sk; мопідамол; гірчичний протираковий агент; мікапероксид В; екстракт мікобактеріальних клітинних стінок; міріапорон; Nацетилдиналін; N-заміщені бензаміди; нафарелін; нагрестип; налоксон+пентазоцин; напавін; нафтерпін; нартограстим; недаплатин; неморубіцин; неридронову кислоту; нілютамід; нізаміцин; модулятори оксиду азоту; нітроксидний антиоксидант; нітрулін; облімерсен (Genasense ); О6бензилгуанін; октреотид; окіценон; олігонуклеотиди; онапристон; ондасетрон; орацин; оральний цитокіновий індуктор; ормаплатин; осатерон; оксаліплатин; оксауноміцин; паклітаксел; аналоги паклітакселу; похідні паклітакселу; палауамін; пальмітоїлризоксин; памідронову кислоту; панакситріол; паноміфен; парабактин; пацеліптин; пегаспаргазу, пелдесин; пентозан натрію полісульфат; пентостатин; пентрозол; перфлуброн; перфосфамід; периліловий спирт; феназиноміцин; фенілацетат; інгібітори фосфатази; піцибаніл; пілокарпіну гідрохлорид; пірарубіцин; піритрексин, плацетин А; плацетин В; інгібітор активатора плазміногена; платиновий комплекс; сполуки платини; платина-триаміновий комплекс; порфімер натрію; порфіроміцин; преднізон; пропілбісакридон; простагландин J2; інгібітори протеасоми; імуномодулятор на основі протеїну А; інгібітори протеїнкінази С; мікроальгал; інгібітори протеїнтирозинфосфатази; інгібітори пуриннуклеозидфосфорилази; пурпурини; піразолоакридин; піридоксильований гемоглобін-поліоксіетиленовий кон'югат; raf антагоністи; ралтитрексед; рамосетрон; інгібітори ras фарнезилпротеїнтрансферази; ras інгібітори; ras-GAP інгібітор; ретеліптин деметильований; реній-186 етидронат; ризоксин; рибозими; RII ретинамід; рогітукін; ромуртид; роквінімекс; рубігінон В1; рубоксил; сафінгол; саїнтопін; SarCNU; саркофітол А; сарграмостим; Sdi 1 міметики; семустин; інгібітор 1, одержуваний при фізіологічному старінні; смислові олігонуклеотиди; інгібітори сигнальної трансдукції; сизофіран; собузоксан; брокаптат натрію; фенілацетат натрію; сольверол; соматомединзв'язуючий білок; сонермін; спарфосову кислоту; спікаміцин D; спіромустин; спленопентин; спонгістатин 1; скваламін; стипірамід; інгібітори стромелізину; сульфінозин; антагоніст суперактивного вазоактивного кишкового пептиду; сурадисту; сурамін; свайнсонін; талімустин; тамоксифену 21 UA 102078 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 метіодид; тауромустин; тазаротен; текогалан натрію; тегафур; телурапірилій; інгібітори теломерази; темопорфін; теніпозид; тетрахлордекаоксид; тетразомін; талібластин; тіокоралін; тромбопоетин; міметик тромбопоетину; тималфазин; агоніст рецептора тимопоетину; тимотринан; тироїдстимулюючий гормон; олово-етилетіопурпурин; тирапазамін; титаноцену біхлорид; топсентин; тореміфен; інгібітори трасляції; третиноїн; триацетилуридин; трицирибін; триметрексат; трипторелін; тропісетрон; туростерид; інгібітори тирозинкінази; тирфостини; UBC інгібітори; убенімекс; інгібуючий фактор росту походження з урогенітального синуса; антагоністи рецептора урокінази; вапреотид; ваїролін В; веларезол; верамін; вердини; вертепорфін; вінорелбін; вінксалтин; вітаксин, ворозол; занотерон; ценіплатин; циласкорб і циностатиновий стималамер. Конкретні додаткові активні агенти включають, але не обмежуються ними, 2метоксіестрадіол, теломестатин, індуктори апоптозу в розсіяних клітинах мієломи (такі як, наприклад, TRAIL), статини, семаксаніб, циклоспорин, етанерцепт, доксициклін, бортезоміб, облімерсен (Genasense), ремікад, доцетаксел, целекоксиб, мелфалан, дексаметазон (Decadron), стероїди, гемцитабін, темозоломід, етопозид, циклофосфамід, темодар, карбоплатин, прокарбазин, гліадел, тамоксифен, топотекан, метотрексат, Arisa, таксол, таксотер, фторурацил, лейковорин, іринотекан, кселоду, CPT-11, інтерферон альфа, пегильований інтерферон альфа (наприклад, PEG INTRON-A), капецитабін, цисплатин, тіотепу, флударабін, карбоплатин, ліпосомний даунорубіцин, цитарабін, доксетаксол, паклітаксел, вінбластин, IL-2, GM-CSF, дакарбазин, вінорелбін, золедронову кислоту, пальмітронат, біаксин, бусульфан, преднізон, бісфосфонат, триоксид миш'яку, вінкристин, доксорубіцин (Doxil ), паклітаксел, ганцикловір, адріаміцин, естрамустин натрію фосфат (Emcyt), суліндак і етопозид. Згідно з ще одним втіленням приклади конкретних додаткових агентів для призначення при лікуванні, профілактиці або полегшенні можна знайти в наступних джерелах, зміст яких включений в даний опис шляхом посилання на них: патенти США № 6281230 і 5635517; і публікаціях США №№ 2004/0220144, 2004/0190609, 2004/0087546, 2005/0203142, 2004/0091455, 2005/0100529, 2005/0214328, 2005/0239842, 2006/0154880, 2006/0188475, 2006/0122228 і 2005/0143344. Приклади додаткових активних агентів, які можуть використовуватися для лікування, профілактики і/або полегшення або виліковування болю, включають, але не обмежуються ними, загальноприйняті терапевтичні засоби, використовувані для лікування або профілактики болю, такі як антидепресанти, протиконвульсивні агенти, антигіпертензивні агенти, анксіолітики, блокатори кальцієвих каналів, м'язові релаксанти, ненаркотичні анальгетики, опіоїдні анальгетики, протизапальні агенти, сох-2 інгібітори, імуномодулюючі агенти, агоністи або антагоністи альфа-адренергічних рецепторів, імуносупресивні агенти, кортикостероїди, гіпербаричний кисень, кетамін, інші анестетичні агенти, NMDA антагоністи і інші терапевтичні засоби, які можна знайти, наприклад, в Physician's Desk Reference 2003. Конкретні приклади включають, але не обмежуються ними, ацетат саліцилової кислоти (Aspirin ), целекоксиб (Celebrex), Enbrel, кетамін, габапентин (Neurontin), фенітоїн (Dilantin), карбамазепін (Targetol), оксарбазепін (Trileptal), вальпронову кислоту (Depaken), сульфат морфіну, гідроморфон, преднізон, гризеофульвін, пентоній, алендронат, дифенгідрамід, гуанетидин, кеторолак (Acular), тирокальцитонін, диметилсульфоксид (ДМСО), клонідин (Catapress ), бретилій, кетансерин, резерпін, дроперидол, атропін, фентоламін, бупівакаїн, лідокаїн, ацетамінофен, нортриптилін (Pamelor), амітриптилін (Elavil), іміпрамін (Tofranil), доксепін (Sinequan), кломіпрамін (Anafranil), флуоксетин (Prozacк), сертралін (Zoloft), напроксен, нефазодон (Serzone), венлафаксин (Effexor), тразодон (Desyrel), бупропіон (Wellbutrin), мексилетин, ніфедипін, пропранолол, трамадол, ламотригін, віокс, зиконотид, кетамін, декстрометорфан, бензодіазепіни, баклофен, тізанідин і феноксибензамін. Приклади додаткових активних агентів, які можуть використовуватися для лікування, профілактики і/або полегшення макулярної дегенерації і пов'язаних з нею синдромів, включають, але не обмежуються ними, стероїди, світлосенсибілізатори, інтегрини, антиоксиданти, інтерферон, похідні ксантину, гормони росту, нейротрофні фактори, регулятори реваськуляризації, анти-VEGF антитіла, простагландини, антибіотики, фітоестрогени, протизапальні сполуки або протиангіогенезні сполуки або їх поєднання. Конкретні приклади включають, але не обмежуються ними, вертепорфін, пурлітин, ангіостатичні стероїди, rhuFab, інтерферон-2α, пентоксифілін, олово-етіопурпурин, мотексафін, люцентис (lucentis), лютецій, 9фтор-11,21-дигідрокси-16,17-1-метилетиліденбіс(окси)прегна-1,4-дієн-3,20-діон, латанопрост (див. патент США № 6225348), тетрациклін і його похідні, рифаміцин і його похідні, макроліди, метронідазол (патент США №№ 6218369 і 6015803), геністеїн, геністин, 6'-O-Mal геністин, 6'-OАc геністин, даїдзеїн, даїдзин, 6'-O-Mal даїдзин, 6'-O-Ac даїдзин, гліцитеїн, гліцитин, 6’-O-Mal 22 UA 102078 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 гліцитин, біоканін А, формононетин (патент США № 6001368), триамцинолону ацетомід, дексаметазон (пат. США № 5770589), талідомід, глютатіон (патент США № 5632984), фактор росту основного фібробласта (bFGF), фактор b трансформуючого росту (TGF-b), нейротропний фактор мозкового походження (BDNF), фактор активатора плазміногена типу 2 (PAI-2), EYE101 (Eyetech Pharmaceuticals), LY333531 (Eli Lilly), Міравант і RETISERT імплантат (Bausch&Lomb). Всі згадувані в описі джерела включені в даний опис шляхом посилання на них. Приклади додаткових активних агентів, які можуть використовуватися для лікування, профілактики і/або полегшення захворювань шкіри, включають, але не обмежуються ними: кератолітики, ретиноїди, α-гідроксикислоти, антибіотики, колаген, токсин ботулінічний, інтерферон, стероїди і імуномодулюючі агенти. Конкретні приклади включають, але не обмежуються ними, 5-фторурацил, мазопрокол, трихлороцтову кислоту, саліцилову кислоту, молочну кислоту, ацетат амонію, сечовину, третиноїн, ізотретиноїн, антибіотики, колаген, токсин ботулінічний, інтерферон, кортикостероїди, трансретиноєву кислоту і колагени, такі як плацентарний колаген людини, плацентарний колаген тварин, Dermalogen, AlloDerm, Fascia, Cymetra, Autologen, Zyderm, Zyplast, Resoplast і Isolagen. Приклади додаткових активних агентів, які можуть використовуватися для лікування, профілактики і/або полегшення легеневої гіпертензії і пов'язаних з нею розладів, включають, але не обмежуються ними: антикоагулянти, діуретики, кардіальні глікозиди, блокатори кальцієвих каналів, судинорозширювальні засоби, аналоги простацикліну, антагоністи ендотеліну, інгібітори фосфодіестерази (наприклад, PDE V інгібітори), інгібітори ендопептидази, агенти, що знижують рівень ліпідів, інгібітори тромбоксану і інші терапевтичні агенти, про які відомо, що вони знижують тиск в легеневих артеріях. Конкретні приклади включають, але не обмежуються ними, варфарин (Coumadin), діуретики, кардіальні глікозиди, дигоксин-кисень, дилтіазем, ніфедипін, вазоділятори, такі як простациклін (наприклад, простагландин I2 (PGI2), епопростенол (EPO, Floran), трепростиніл (Remodulin), оксид азоту (NO), босентан (Tracleer), амлодипін, епопростенол (Floran), трептостиніл (Remodulin), простацикліни, тадалафіл (Cialis), симвастатин (Zocor), омапартрилат (Vanlev), ірбесартан (Avapro), правастатин (Pravachol), дигоксин, L-аргінін, ілопрост, бетапрост і силденафіл (Viagra ). Приклади додаткових активних агентів, які можуть використовуватися для лікування, профілактики і/або полегшення пов'язаних з азбестом розладів, включають, але не обмежуються ними: антрациклін, платину, алкілуючі агенти, облімерсен (Genasense ), циклофосфамід, темодар, прокарбазин, гліадел, тамоксифен, топотекан, метотрексат, таксотер, іринотекан, капецитабін, цисплатин, тіотепу, флударабін, карбоплатин, ліпосомний даунорубіцин, цитарабін, доксетаксол, паклітаксел, вінбластин, IL-2, GM-CSF, дакарбазин, вінорелбін, золедронову кислоту, пальмітронат, біаксин, бусульфан, преднізон, біфосфонат, триоксид миш'яку, вінкристин, доксорубіцин (Doxil), паклітаксел, ганцикловір, адріаміцин, блеоміцин, гіалуронідазу, мітоміцин С, мепакрин, тіотепу, тетрациклін і гемцитабін. Приклади додаткових активних агентів, які можуть використовуватися для лікування, профілактики і/або полегшення паразитарних захворювань, включають, але не обмежуються ними: хлорохін, хінін, хінідин, піриметамін, сульфадіазин, доксициклін, кліндаміцин, мефлохін, галофантрин, примахін, гідроксихлорохін, прогуаніл, атовахон, азитроміцин, сурамін, пентамідин, меларсопрол, ніфуртимокс, бензнідазол, амфотерицин В, сполуки п'ятивалентної сурми (наприклад, стибоглюкуронат натрію), інтерферон гамма, ітраконазол, поєднання мертвих промастиготів і BCG, лейковорин, кортикостероїди, сульфонамід, спіраміцин, IgG (серологія), триметоприм і сульфметоксазол. Приклади додаткових активних агентів, які можуть використовуватися для лікування, профілактики і/або полегшення розладів імунодефіциту, включають, але не обмежуються ними: антибіотики (терапевтичні або профілактичні), такі як, але не обмежені ними, ампіцилін, тетрациклін, пеніцилін, цефалоспорини, стрептоміцин, канаміцин і еритроміцин; антивірусні агенти, такі як, але не обмежені ними, амантадин, римантадин, ацикловір і рибавірин; імуноглобулін; плазму; імунологічні підсилюючі ліки, такі як, але не обмежені ними, левамізол і ізопринозин; біологічні агенти, такі як, але не обмежені ними, гаммаглобулін, фактор перенесення, інтерлейкіни і інтерферони; гормони, такі як, але не обмежені ними, тимусні і інші імунологічні агенти, такі як, але не обмежені ними, стимулятори В-клітин, (наприклад, BAFF/BlyS), цитокіни (наприклад, IL-2, IL-4 і IL-5), фактори росту (наприклад, TGF-α), антитіла (наприклад, анти-CD40 і IgM), неметильовані CpG мотиви і вакцини, що містять олігонуклеотиди (наприклад, вірусні і пухлинні пептидні вакцини). Приклади додаткових активних агентів, які можуть використовуватися для лікування, профілактики і/або полегшення розладів ЦНС, включають, але не обмежуються ними: опіоїди; агоністи або антагоністи допаміну, такі як, але не обмежені ними, Левадопа, L-DOPA, кокаїн, α 23 UA 102078 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 метилтирозин, резерпін, тетрабеназин, бензотропін, паргілін, фенодолпаму мезилат, каберголін, праміпексолу дигідрохлорид, ропінорол, амантадину гідрохлорид, селегіліну гідрохлорид, карбідопа, перголіду мезилат, Sinemet CR і Symmetrel; MAO інгібітори, такі як, але не обмежені ними, іпроніазид, клоргілін, фенелзин і ізокарбоксазид; COMT інгібітори, такі як, але не обмежені ними, толкапон і ентакапон; інгібітори холінестерази, такі як, але не обмежені ними, фазостигміну саліцилат, фазостигміну сульфат, фазостигміну бромід, меостигміну бромід, неостигміну метилсульфат, амбеноніму хлорид, едрофонійхлорид, такрин, пралідоксимхлорид, обідоксимхлорид, тримедоксимбромід, діацетилмоноксим, ендрофоніум, піридостигмін і демекаріум; протизапальні агенти, такі як, але не обмежені ними, напроксен натрію, диклофенак натрію, диклофенак калію, целекоксиб, суліндак, оксапрозин, дифлунісал, етодолак, мелоксикам, ібупрофен, кетопрофен, набуметон, рефекоксиб, метотрексат, лефлуномід, сульфасалазин, солі золота, RHo-D імуноглобулін, мікофенілатмофетил, циклоспорин, азатіоприн, такролімус, базиліксимаб, даклізумаб, саліцилову кислоту, ацетилсаліцилову кислоту, метилсаліцилат, дифлунісал, салсалат, олсалазин, сульфасалазин, ацетамінофен, індометацин, суліндак, мефенамову кислоту, меклофенамат натрію, толметрин, кеторолак, диклофенак, флурбіпрофен, оксапрозин, піроксикам, мелоксикам, ампіроксикам, дроксикам, півоксикам, теноксикам, фенілбутазон, оксифенбутазон, антипірин, амінопірин, апазон, зилейтон, ауротіоглюкозу, натрійтіомалат золота, ауранофін, метотрексат, колхіцин, алопуринол, пробенецид, сульфінпіразон і бензбромарон або бетаметазон і інші глюкокортикоїди; і протиблювотні агенти, такі як, але не обмежені ними, метоклопрамід, домперидон, прохлорперазин, прометазин, хлорпромазин, триметобензамід, ондансетрон, гранісетрон, гідроксизин, ацетиллейцин моноетаноламіну, алізаприд, азасетрон, бензхінамід, біетанаутин, бромоприд, буклізин, клебоприд, циклізин, дименгідринат, дифенідол, доласетрон, меклізин, металатал, метопімазин, набілон, оксипендил, піпамазин, скополамін, сульпірид, тетрагідроканабінол, тіетилперазин, тіопроперазин, тропісетрон і їх суміші. Приклади додаткових активних агентів, які можуть використовуватися для лікування, профілактики і/або полегшення розладів ЦНС і пов'язаних з ними синдромів, включають, але не обмежуються ними: імуномодуляторні агенти, імуносупресивні агенти, антигіпертензивні, антиконвульсивні засоби, фібринолітичні, антитромбоцитні, антипсихотичні агенти, антидепресанти, бензодіазепіни, буспірон, амантадин і інші відомі або загальноприйняті агенти, використовувані на пацієнтах з пошкодженнями ЦНС і пов'язаними з ними синдромами. Конкретні приклади включають, але не обмежуються ними, стероїди (наприклад, глюкокортикоїди, такі як, але не обмежені ними, метилпреднізолон, дексаметазон і бетаметазон); протизапальні агенти, що включають, але не обмежені ними, напроксен натрію, диклофенак натрію, диклофенак калію, целекоксиб, суліндак, оксапрозин, дифлунісал, етодолак, мелоксикам, ібупрофен, кетопрофен, набуметон, рефекоксиб, метатрексат, лефлуномід, сульфасалазин, солі золота, RHо-D імуноглобулін, мікофенілату мофетил, циклоспорин, азатіоприн, такролімус, базиліксимаб, даклізумаб, саліцилову кислоту, ацетилсаліцилову кислоту, метилсаліцилат, дифлунісал, салсалат, олсалазин, сульфасалазин, ацетамінофен, індометацин, суліндак, мефенамову кислоту, меклофенамат натрію, толметин, кеторолак, диклофенак, флурбінпрофен, оксапрозин, піроксикам, мелоксикам, ампіроксикам, дроксикам, півоксикам, теноксикам, фенілбутазон, оксифенбутазон, антипірин, амінопірин, апазон, зилеутон, ауротіоглюкозу, натрійтіомалат золота, ауронофін, метотрексат, колхіцин, алопуринол, пробенецид, сульфінпіразон і бензобромарон; сАМР аналоги, що включають, але не обмежені ними, db-cAMP; агент, що включає метилфенідат, який включає lтреометилфенідат, d-треометилфенідат, dl-треометилфенідат, l-еритрометилфенідат, dеритрометилфенідат, dl-еритрометилфенідат і їх суміші; і діуретичні агенти, такі як, але не обмежені ними, маніт, фуросемід, гліцерин і сечовина. Приклади додаткових активних агентів, які можуть використовуватися для лікування, профілактики і/або полегшення функціональної аномалії сну і пов'язаних з нею синдромів, включають, але не обмежуються ними, трициклічні антидепресантні агенти, інгібітор селективного повторного поглинання серотоніну, антиепілептичні агенти (габапентин, прегабалін, карбамазепін, окскарбазепін, левітриацетам, топірамат), антиаритмічні агенти, агенти, блокуючі натрієві канали, інгібітори селективних запальних медіаторів, опіоїдні агенти, додаткові імуномодуляторні сполуки, комбінаційні агенти і інші відомі або загальноприйняті агенти, використовувані при лікуванні сну. Конкретні приклади включають, але не обмежуються ними, Нейронтин, оксиконтин, морфін, топірамат, амітриптилін, нортриптилін, карбамазепін, Леводопу, L-DOPA, кокаїн, α-метилтирозин, резерпін, тетрабеназин, бензотропін, паргілін, фенодолпаму мезилат, каберголін, праміпексолу дигідрохлорид, ропінорол, амантадину гідрохлорид, селегіліну гідрохлорид, карбідопу, перголіду мезилат, Синемет CR, Симетрел, 24 UA 102078 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 іпроніазид, клоргілін, фенелзин, ізокарбоксазид, толкапон, ентакапон, фазостигміну саліцилат, фазостигміну сульфат, фазостигміну бромід, меостигміну бромід, неостигміну метилсульфат, амбеноніму хлорид, едрофонійхлорид, такрин, пралідоксимхлорид, обідоксимхлорид, тримедоксимбромід, діацетилмоноксим, ендрофоніум, піридостигмін, демекаріум, напроксен натрію, диклофенак натрію, диклофенак калію, целекоксиб, суліндак, оксапрозин, дифлунісал, етодолак, мелоксикам, ібупрофен, кетопрофен, набуметон, рефекоксиб, метотрексат, лефлуномід, сульфасалазин, солі золота, RHo-D імуноглобулін, мікофенілатмофетил, циклоспорин, азатіоприн, такролімус, базиліксимаб, даклізумаб, саліцилову кислоту, ацетилсаліцилову кислоту, метилсаліцилат, дифлунісал, салсалат, олсалазин, сульфасалазин, ацетамінофен, індометацин, суліндак, мефенамову кислоту, меклофенамат натрію, толметин, кеторолак, диклофенак, флурбіпрофен, оксапрозин, піроксикам, мелоксикам, ампіроксикам, дроксикам, півоксикам, теноксикам, фенілбутазон, оксифенбутазон, антипірин, амінопірин, апазон, зилейтон, ауротіоглюкозу, натрійтіомалат золота, ауронофін, метотрексат, колхіцин, алопуринол, пробенецид, сульфінпіразон, бензбромарон, бетаметазон і інші глюкокортикоїди, метоклопрамід, домперидон, прохлорперазин, прометазин, хлорпромазин, триметобензамід, ондансетрон, гранісетрон, гідроксизин, ацетиллейцин моноетаноламін, алізаприд, азасетрон, бензхінамід, біетанаутин, бромоприд, буклізин, клебоприд, циклізин, дименгідринат, дифенідол, доласетрон, меклізин, металатал, метопімазин, набілон, оксипендил, піпамазин, скополамін, сульпірид, тетрагідроканабінол, тіетилперазин, тіопроперазин, тропісетрон і їх суміші. Приклади додаткових активних агентів, які можуть використовуватися для лікування, профілактики і/або полегшення гемоглобінопатії і пов'язаних з нею розладів, включають, але не обмежуються ними, інтерлейкіни, такі як IL-2 (включаючи рекомбінанатний IL-II ("rIL2") і канарипокс IL-2), IL-10, IL-12 і IL-18; інтерферони, такі як альфа-2а, інтерферон альфа-2b, інтерферон альфа-n1, інтерферон альфа-n3, інтерферон бета-Ia і інтерферон гамма-Ib; і GCSF; гідроксисечовини, бутирати або похідні бутиратів; оксид тривалентного азоту; гідроксисечовину; HEMOXIN (NIPRISAN; див. патент США № 5800819); антагоністи Gardos каналів, такі як клотримазол і триарилметанові похідні; Дефероксамін; протеїн С; і агенти переливання крові або кровозамінники, такі як Hemospan або Hemospan PS (Sangart). Введення описуваної в заявці сполуки або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату, клатрату, стереоізомера або проліків і додаткових активних агентів пацієнтам може здійснюватися одночасно або послідовно за допомогою одного і того ж або різних способів введення. Придатність конкретного способу введення, застосовуваного для конкретного активного агента, залежатиме від найактивнішого агента (наприклад, чи може він вводитися орально без розкладання перед входженням в потік крові) і захворювання, що піддається лікуванню. Одним із способів введення пропонованих винаходом сполук, є оральний. Способи введення додаткових активних агентів або інгредієнтів відомі звичним фахівцям в даній галузі, див., наприклад, Physicians" Desk Reference (60th ed., 2006). Згідно з одним з втілень, додатковий активний агент вводять внутрішньовенно або підшкірно і один або два рази щоденно в кількості приблизно від 1 до приблизно 1000 міліграмів, приблизно від 5 до приблизно 500 міліграмів, приблизно від 10 до приблизно 350 міліграмів або приблизно від 50 до приблизно 200 міліграмів. Конкретна кількість додаткового активного агента залежить від конкретно використовуваного агента, типу захворювання, що піддається лікуванню або полегшенню, тяжкості і стадії захворювання і кількості (кількостей) описуваних в заявці сполук і необов'язкових додаткових активних агентів, що паралельно вводяться пацієнту. Як описувалося де-небудь ще в описі, заявка охоплює також спосіб зниження, лікування і/або запобігання несприятливим або небажаним ефектам, пов'язаним із звичною терапією, що включає, але необмежена нею, хірургію, хіміотерапію, радіаційну терапію, гормональну, біологічну терапію і імунотерапію. Пропоновані в заявці сполуки і інші активні інгредієнти можуть вводитися пацієнту до, під час або після виникнення шкідливого ефекту, пов'язаного із загальноприйнятою терапією. 4.4 Циклічна або Періодично повторювана терапія Відповідно до деяких втілень описувані в заявці профілактичні або терапевтичні агенти вводяться пацієнту з періодичним повторенням. Періодично повторювана терапія передбачає введення активного агента протягом періоду часу, з подальшою перервою (тобто перериванням продовження введення) впродовж деякого періоду часу і повторенням даного послідовного введення. Циклічна терапія може знижувати розвиток стійкості до одного або більше видів терапії, попереджувати або знижувати побічні ефекти однієї з терапій і/або покращувати ефективність лікування. Тому, відповідно до одного з втілень пропонованого винаходу, сполука вводиться щодня у вигляді однієї або роздільних доз впродовж циклу від чотирьох до шести тижнів з періодом 25 UA 102078 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 відпочинку близько одного або двох тижнів. Далі, циклічна терапія допускає збільшення частоти, числа і тривалості циклів дозування. Таким чином, ще одне втілення винаходу охоплює введення описуваної в заявці сполуки протягом більшого числа циклів, ніж звично, коли вона вводиться в одному циклі. Відповідно до ще одного втілення описувана в заявці сполука вводиться протягом більшої кількості циклів, ніж звичайно викликала б обмежуюча дозу токсичність у пацієнта, якому не вводиться також додатковий активний агент. Згідно з ще одним втіленням описувана в заявці сполука вводиться щодня і безперервно протягом трьох або чотирьох тижнів в дозі приблизно від 0,1 до приблизно 500 міліграмів на день з подальшим відпочинком в один або два тижні. Згідно з ще одним втіленням доза може складати приблизно від 1 до приблизно 300 міліграмів, приблизно від 0,1 до приблизно 150 міліграмів, приблизно від 1 до приблизно 200 міліграмів, приблизно від 10 до приблизно 100 міліграмів, приблизно від 0,1 до приблизно 50 міліграмів, приблизно від 1 до приблизно 50 міліграмів, приблизно від 10 до приблизно 50 міліграмів, приблизно від 20 до приблизно 30 міліграмів, приблизно від 1 до приблизно 20 міліграмів, з подальшим відпочинком. Згідно з одним втіленням описувана в заявці сполука і ще один активний інгредієнт вводяться орально, причому введення описуваної в заявці сполуки здійснюється за 30-60 хвилин до додаткового активного інгредієнта, протягом циклу чотирьох-шести тижнів. Згідно з ще одним втіленням поєднання описуваної в заявці сполуки і ще одного активного інгредієнта вводиться за допомогою внутрішньовенного вливання впродовж кожного циклу близько 90 хвилин. Звичайно число циклів, під час яких пацієнту вводиться комбінаційне лікування, складає приблизно від одного до приблизно 24 циклів, приблизно від двох до приблизно 16 циклів або приблизно від чотирьох до приблизно трьох циклів. 4.5 ФАРМАЦЕВТИЧНІ КОМПОЗИЦІЇ І ФОРМИ ДОЗУВАННЯ Фармацевтичні композиції можуть використовуватися при одержанні індивідуальної однієї з форм дозованих одиниць. Фармацевтичні композиції і форми дозування, описувані в заявці, включають описувану в заявці сполуку або її фармацевтично прийнятну сіль, сольват, стереоізомер, клатрат або проліки. Фармацевтичні композиції і дозовані форми можуть додатково включати один або більше ексципієнтів. Фармацевтичні композиції і дозовані форми, описувані в заявці, можуть також включати один або більше додаткових активних інгредієнтів. Приклади необов'язкового ще одного (другого) або додаткового активного інгредієнта обговорюються в Розділі 4.3 вище. Окремі форми дозованих одиниць, описуваних в заявці, є придатними для орального, слизового (наприклад, назального, під'язикового, вагінального, щічного або ректального), парентерального (наприклад, підшкірного, внутрішньовенного, болюсної ін'єкції, внутрішньом'язового або внутрішньоартеріального), місцевого (наприклад, очні краплі або інші офтальмічні препарати), трансдермального або черезшкірного введення пацієнту. Приклади дозованих форм, включають, але не обмежуються ними, пігулки; пігулки у формі капсул; капсули, такі як м'які еластичні желатинові капсули; облатки; пастили; коржики; дисперсії; медичні свічки; порошки; аерозолі (наприклад, спреї для носа або інгалятори); гелі; рідкі дозовані форми, придатні для орального або слизового введення пацієнту, включаючи суспензії (наприклад, водні або неводні рідкі суспензії, емульсії масло-у-воді або рідкі емульсії вода-вмаслі), розчини і еліксири; рідкі дозовані форми, придатні для парентерального введення пацієнту; очні краплі або інші офтальмічні препарати, придатні для місцевого введення; і стерильні тверді речовини (наприклад, кристалічні або аморфні тверді речовини), які можуть відтворюватися для забезпечення рідких дозованих форм, придатних для парентерального введення пацієнту. Склад, вигляд і тип дозованих форм звичайно буде залежати від їх використання. Наприклад, дозована форма, використовувана при гострому лікуванні хвороби, може містити великі кількості одного або більше активних інгредієнтів, ніж містить дозована форма, використовувана при хронічному лікуванні тієї ж хвороби. Аналогічним чином, парентеральна дозована форма може містити менші кількості одного або більше активних інгредієнтів, ніж містить оральна дозована форма, використовувана при хронічному лікуванні тієї ж хвороби. Дані і інші шляхи, в яких використовуються конкретні дозовані форми, варіюють один від одного th і відомі фахівцям в даній галузі. Дивіться, наприклад, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18 еd., Mack Publishing, Easton PA (1990). Згідно з одним втіленням фармацевтичні композиції і дозовані форми включають один або більше ексципієнтів. Придатні ексципієнти добре відомі фахівцям у галузі фармацевтики, а в описі надаються необмежуючі приклади придатних ексципієнтів. Чи є придатним конкретний ексципієнт для включення до складу фармацевтичної композиції або дозованої форми, 26 UA 102078 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 залежить від множини факторів, добре відомих в даній галузі, що включають, але не обмежені ними, шлях, яким вводиться пацієнту дозована форма. Наприклад, оральні дозовані форми, такі як пігулки, можуть містити ексципієнти, не придатні для використання в парентеральних дозованих формах. Придатність конкретного ексципієнта може також залежати від конкретних активних інгредієнтів в дозованій формі. Наприклад, деякими ексципієнтами, такими як лактоза, або при піддаванні дії води розкладання деяких активних інгредієнтів може прискорюватися. Активні інгредієнти, які включають первинні або вторинні аміни, особливо чутливі до такого прискореного розкладання. Тому пропонуються фармацевтичні композиції і дозовані форми, які містять дуже мало, якщо і містять, лактози і інших моно- або дисахаридів. Використовуваний в описі термін "вільний від лактози" означає, що кількість присутньої лактози, якщо вона і присутня, є достатньою для суттєвого збільшення швидкості розкладання активного інгредієнта. Вільні від лактози композиції можуть включати в свій склад ексципієнти, які добре відомі в даній галузі техніки і перераховані, наприклад, в U.S. Pharmacopeia (USP) 25-NF20 (2002). Звичайно вільні від лактози композиції включають в свій склад активні інгредієнти, зв'язуюче/наповнювач і змащувальний агент у фармацевтично сумісних і фармацевтично прийнятних кількостях. Згідно з одним з втілень вільні від лактози дозовані форми включають активні інгредієнти, мікрокристалічну целюлозу, попередньо желатинізований крохмаль і стеарат магнію. Пропонуються також безводні фармацевтичні композиції і дозовані форми, які включають в склад активні інгредієнти, оскільки вода може полегшувати розкладання деяких сполук. Наприклад, додавання води (наприклад, 5 %) широко признається у фармацевтичних галузях як засіб імітування або відтворення тривалого зберігання для того, щоб визначити такі характеристики, як термін служби або стабільність рецептур протягом часу. Дивіться, наприклад, Jens T. Carstensen, Drug Stability: Principles & Practice, 2d. Ed., Marcel Dekker, NY, NY, 1995, стор. 379-80. Насправді, вода і тепло прискорюють розкладання деяких сполук. Так, дія води на рецептуру може мати велике значення, оскільки з вологою і/або вологістю звичайно стикаються під час виробництва ліків, поводження з ними, упаковування, зберігання, відвантаження і використання рецептур. Безводні фармацевтичні композиції і дозовані форми можуть виготовлятися з використанням безводних інгредієнтів або інгредієнтів, які майже не містять вологи, і в умовах дуже низької вологи або вологості. Фармацевтичні композиції і дозовані форми, які включають в склад лактозу і принаймні один активний інгредієнт, який включає первинний або вторинний амін, є переважно безводними, якщо під час виробництва ліків, упаковування і/або зберігання очікується суттєвий контакт з вологою і/або вологістю. Безводні фармацевтичні композиції слід виготовляти і зберігати так, щоб зберігався їх безводний характер. Відповідно, згідно з одним з втілень, безводні композиції упаковуються з використанням матеріалів, про які відомо, що вони попередять піддавання дії води так, щоб їх можна було включити до складу придатних рецептурних наборів або комплектів. Приклади придатної упаковки включають, але не обмежуються ними, герметично запечатувані види фольги, пластики, контейнери для дозованих одиниць (наприклад, ампул), блістерні упаковки і упаковки у вигляді смужок. Пропонуються також фармацевтичні композиції і дозовані форми, які включають одну або більше сполук, які знижують швидкість, з якою буде розкладатися активний інгредієнт. Такі сполуки, які називаються в описі "стабілізаторами", включають, але не обмежуються ними, антиоксиданти, такі як аскорбінова кислота, рН буфери або буфери солі. Як кількості і типи ексципієнтів, так і кількості і конкретні типи активних інгредієнтів в дозованій формі можуть розрізнятися залежно від факторів, таких як, але не обмежених ними, шлях, яким її передбачається вводити пацієнту. Згідно з одним втіленням дозовані форми включають описувану в заявці сполуку в кількості приблизно від 0,10 до приблизно 500 міліграмів. Згідно з іншими втіленнями дозовані форми включають описувану в заявці сполуку в кількості близько 0,1, 1, 2, 5, 7,5, 10, 12,5, 15, 17,5, 20, 25, 50, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450 або 500 міліграмів. Згідно з іншими втіленнями дозовані форми містять додатковий активний інгредієнт в кількості приблизно від 1 до приблизно 1000 міліграмів, приблизно від 5 до приблизно 500 міліграмів, приблизно від 10 до приблизно 350 міліграмів або приблизно від 50 до приблизно 200 міліграмів. Звичайно, конкретна кількість додаткового активного агента залежить від конкретно використовуваного агента, захворювань або розладів, що піддаються лікуванню або полегшенню, і від кількості (кількостей) описуваної в заявці сполуки і будь-яких необов'язкових додаткових активних агентів, які вводяться паралельно пацієнту. 4.5.1 ОРАЛЬНІ ДОЗОВАНІ ФОРМИ 27 UA 102078 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Фармацевтичні композиції, які є придатними для орального введення, можуть надаватися у вигляді дискретних дозованих форм, таких як, але не обмежені ними, пігулки (наприклад, жувальні пігулки), пігулки у формі капсул, капсули і рідини (наприклад, ароматизовані сиропи). Такі дозовані форми містять задані кількості активних інгредієнтів і можуть виготовлятися за допомогою фармацевтичних методів, добре відомих фахівцям в даній галузі. Дивіться th Remington's Pharmaceutical Sciences, 18 еd., Mack Publishing, Easton PA (1990). Описувані в заявці оральні дозовані форми приготовляються шляхом комбінування активних інгредієнтів в щільній суміші з принаймні одним ексципієнтом відповідно до загальноприйнятих технологічних прийомів фармацевтичного компаундує. Ексципієнти можуть приймати широку різноманітність форм залежно від форми препарату, бажаної для введення. Наприклад, ексципієнти, придатні для використання в оральних рідких або аерозольних дозованих формах, включають, але не обмежуються ними, воду, гліколі, масла, спирти, смакові або ароматизуючі агенти, консерванти і забарвлюючі агенти. Приклади ексципієнтів, придатних для використання в твердих оральних дозованих формах (наприклад, порошки, пігулки, капсули і пігулки у формі капсул), включають, але не обмежуються ними, крохмалі, цукри, мікрокристалічну целюлозу, розріджувачі, гранулюючі агенти, змащувальні агенти, зв'язуючі і дезінтегруючі агенти. Згідно з одним втіленням оральними дозованими формами є пігулки або капсули, у випадку яких застосовуються тверді ексципієнти. Згідно з ще одним втіленням на пігулки можуть наноситися покриття за допомогою стандартних водних або безводних прийомів. Такі дозовані форми можуть виготовлятися за допомогою будь-якого методу фармацевтики. Звично фармацевтичні композиції і дозовані форми приготовляються за допомогою однорідного і щільного змішування активних агентів з рідкими носіями, тонкоподрібненими твердими носіями, або обома, а потім надання бажаної форми продукту, якщо необхідно. Наприклад, пігулка може готуватися шляхом стиснення. Пресовані пігулки можуть виготовлятися у пристрої, придатному для активних інгредієнтів у вільносипкому вигляді, такому як порошок або гранули, необов'язково змішаних з ексципієнтом. Формовані пігулки можуть виготовлятися у пристрої, придатному для суміші порошкоподібної сполуки, зволоженої інертним рідким розріджувачем. Приклади ексципієнтів, які можуть використовуватися в оральних дозованих формах, включають, але не обмежуються ними, зв'язуючі, наповнювачі і змащувальні агенти. Носії, придатні для використання у фармацевтичних композиціях і дозованих формах, включають, але не обмежуються ними, кукурудзяний крохмаль, картопляний крохмаль або інші крохмалі, желатин, природні і синтетичні камеді, такі як камедь акації, альгінат натрію, альгінову кислоту, інші альгінати, порошкоподібний трагакант, гуарову смолу, целюлозу і її похідні (наприклад, етилцелюлозу, ацетат целюлози, кальцієву карбоксиметилцелюлозу, натрієву карбоксиметилцелюлозу), полівінілпіролідон, метилцелюлозу, прежелатинізований крохмаль, гідроксипропілметилцелюлозу (наприклад №№ 2208, 2906, 2910), мікрокристалічну целюлозу і їх суміші. Придатні форми мікрокристалічної целюлози включають, але не обмежуються ними, матеріали, що продаються під марками AVICEL-PH-101, AVICEL-PH-103, AVICЕL-RC-581, AVICЕL-PH-105 (доступні від фірми FМC Corporation, American Viscose Division, Avicel Sales, Marcus Hook, PA), і їх суміші. Конкретним зв'язуючим є суміш мікрокристалічної целюлози і натрієвої карбоксиметилцелюлози, що продається під маркою AVICEL RC-581. Придатні ТМ безводні або з низьким вмістом вологи ексципієнти або добавки включають AVICEL-PH-103 і Starch 1500 LM. Приклади наповнювачів, придатних для використання у фармацевтичних композиціях і дозованих формах, описуваних в заявці, включають, але не обмежуються ними, тальк, карбонат кальцію (наприклад, гранули або порошок), мікрокристалічну целюлозу, порошкоподібну целюлозу, декстрани, каолін, маніт, кремнієву кислоту, сорбіт, крохмаль, прежелатинізований крохмаль і їх суміші. Зв'язуюче або наповнювач у фармацевтичній композиції, згідно з одним втіленням, присутні в кількості приблизно від 50 до приблизно 99 % по вазі фармацевтичної композиції або дозованої форми. У композиціях можуть використовуватися дезінтегруючі агенти для одержання пігулок, які дезінтегрують, коли вони піддаються дії водних умов оточуючого середовища. Пігулки, які містять дуже багато дезінтегруючого агента, можуть розпадатися або руйнуватися при зберіганні, тоді як пігулки, які містять дуже мало дезінтегруючого агента, не можуть руйнуватися з бажаною швидкістю і в бажаних умовах. Таким чином, для утворення твердих оральних дозованих форм може використовуватися достатня кількість дезінтегруючих агентів, яка є не дуже великою і не дуже малою для руйнування після вивільнення активних інгредієнтів. Використовувана кількість дезінтегруючого агента варіює на основі типу рецептурної форми і є 28
ДивитисяДодаткова інформація
Назва патенту англійською6-, 7-, or 8-substituted quinazolinone derivatives and compositions comprising and methods of using the same
Автори англійськоюMuller George W., Man, Hon-Wah
Назва патенту російською6-, 7- или 8-замещенные производные хиназолинона и композиция, которая их содержит, и способ их использования
Автори російськоюМюллер Джордж В., Ман Хон-Вах
МПК / Мітки
МПК: A61K 31/517, C07D 401/04, A61K 31/45
Мітки: містить, 8-заміщені, використання, хіназолінону, композиція, спосіб, яка, похідні
Код посилання
<a href="https://ua.patents.su/66-102078-6-7-abo-8-zamishheni-pokhidni-khinazolinonu-i-kompoziciya-yaka-kh-mistit-i-sposib-kh-vikoristannya.html" target="_blank" rel="follow" title="База патентів України">6-, 7- або 8-заміщені похідні хіназолінону і композиція, яка їх містить, і спосіб їх використання</a>
Попередній патент: Реактор газифікації і спосіб газифікації рідкого або тонкоподрібненого твердого палива в потоці
Випадковий патент: Спосіб ангіогенезу при хронічній ішемії нижніх кінцівок