Фармацевтична композиція на основі похідних азетидину

1. Стабільна фармацевтична композиція, що містить принаймні одне похідне азетидину загальної формули: C2 2 (19) 1 3 77736 4 7. Фармацевтична композиція за п.6, яка відрізня13. Фармацевтична композиція за одним з пп.1-12, ється тим, що гліцериди поліетиленгліколю і наяка відрізняється тим, що у разі необхідності сичених жирних кислот є гліцеридами поліетиленагент ліпофільного типу, що стабілізує склад, пригліколю і насичених жирних кислот, що містять від сутній в кількості від 0,1 до 60% від загальної ваги 6 до 18 атомів вуглецю. ексципієнтів в композиції. 8. Фармацевтична композиція за п.6 або 7, яка 14. Спосіб отримання композиції за одним з пп.1відрізняє ться тим, що гліцериди можуть мати 13, який відрізняється тим, що у випадку необнатуральне або синтетичне походження. хідності готують суміш основних ексципієнтів, якщо 9. Фармацевтична композиція за одним з пп.1-8, необхідно, після нагрівання, у випадку, коли ексяка відрізняється тим, що ексципієнт ліпофільноципієнти є твердими або напівтвердими, потім за го типу, що стабілізує композицію, вибраний з глінеобхідності змішують з додатковими домішками, церидів поліетиленгліколю і ненасичених жирних потім додають похідне азетидину, визначене за кислот, з ефірів поліетиленгліколю і жирних кислот п.1, і, у разі необхідності, діючу речовину, здатну або з ефірів жирних кислот і сорбітолу, що має потенціювати дію похідного азетидину загальної ГЛБ нижче 10. формули (Іа) або (Іb), визначеного в п.1, потім ви10. Фармацевтична композиція за одним з пп.1-9, тримують при перемішуванні, щоб отримати однояка відрізняється тим, що система, що містить не рідну суміш. більше 2 ексципієнтів, складається з Labrasol®, 15. Готовий набір, що містить композицію за п.3 і Gelucire® або пари Labrafil®/Labrasol®. композицію, що містить діючу речовину, здатну 11. Фармацевтична композиція за одним з пп.1-10, потенціювати дію похідного азетидину, визначенояка відрізняється тим, що діюча речовина - похіго в п.1. дне азетидину, визначене в п.1, присутнє в кілько16. Готовий набір за п.15, що містить композицію сті від 0,01 до 70 ваг.% від загальної ваги композа п.3 і композицію, що містить сибутрамін. зиції. 17. Готовий набір за п.15, що містить композицію 12. Фармацевтична композиція за одним з пп.1-11, за п.3 і композицію, що містить агент, який активує яка відрізняється тим, що неіонна поверхневодофамінергічну передачу нервового сигналу в моактивна речовина гідрофільного типу, здатна созку. любілізувати похідне азетидину за п.1 і здатна 18. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп.. спричиняти утворення колоїдної системи, присут1-12, яка відрізняється тим, що похідним азетидиня в кількості від 20 до 100% від загальної ваги ну є N-{1-біс-(4-хлорфеніл)метил]азетидин-3-іл}-Nексципієнтів в композиції. (3,5-дифторфеніл)метилсульфонамід. Даний винахід відноситься до стабільних рецептур похідних азетидину. Похідні азетидину, що використовуються в фармацевтичних композиціях згідно з винаходом, можуть бути позначені приведеною нижче загальною формулою (Іа) або (Іb): Cl Cl N S O2 Me Ar Cl N або N SO2 Me Ar Cl (Ia) (Ib) в яких Аr є ароматичною або гетероароматичною групою, можливо заміщеною одним або декількома (С1-С4)алкілами, галогеном, NO2, CN, (C1С4)алкокси або ОН. У даному вище визначенні похідних азетидину під ароматичною групою розуміється, зокрема, фенільна, нафтильна групи, під гетероароматичною групою розуміється піридилова, фурилова, тієнілова, тіазолілова, імідазолілова, оксазолілова група, а під галогеном - фтор, хлор, бром або йод. [У заявках на патент WO 00/15609, WO 01/64633, WO 01/64634, WO 99/01451] описані похідні азетидину загальної формули (Іа) або (Іb), а також їх застосування. Зокрема ці похідні азети дину особливо цікаві своєю сильною спорідненістю до канабіоїдних рецепторів і, зокрема до рецепторів типу СВ1. На жаль, похідні азетидину є дуже малорозчинними у воді продуктами. До цього часу похідні азетидину загальної формули (Іа) або (Іb) призначалися для прийому, зокрема пероральним шляхом, у вигляді таблеток в лікарських формах, що містять, крім іншого, целюлозу, лактозу, а також інші ексципієнти. Однак такі рецептури не завжди досить добре узгоджуються з цими малорозчинними у воді продуктами через дуже слабку доступність. У багатьох документах описані системи, здатні солюбілізувати і/або поліпшити біодоступність активних гідрофобних компонентів. Однак, досліджені системи до цього часу виявлялися неефективними для приготування фармацевтичних композицій, що містять визначені вище похідні азетидину, стабільних, біодоступних і в яких похідне азетидину розчинено в ефективній концернтрації. Зокрема, [в журналах J. Pharm Sciences, 89(8), 967 (2000) і Pharmaceutical Technology Europe, p.20, вересень, 2000] згадуються рецептури з діючими речовинами, малорозчинними у воді, в тригліцеридах із середніми довжинами ланцюгів. Однак, практичні тести з рецептурними формами на 5 77736 6 основі Miglyol® показали незадовільні результати етиленгліколю (ПЕГ) і насичених жирних кислот з точки зору їх біодоступності. можуть мати натуральне або синтетичне похоУ той же час [в міжнародній заявці WO дження. Як приклад, неіонна поверхнево-активна 95/24893] описані композиції, що містять легкозаречовина гідрофільного типу може бути вибрана з своювану олію, поверхнево-активну ліпофільну таких агентів, як Labrasol® [каприлкапроїл макроречовину і поверхнево-активну гідрофільну речогол-8 гліцерид], Gelucire®: гелюцир 44/14, гелюцир вину, призначені для рецептур з активними гідро50/13, [лауроїл (або стеароїл, пальмітофобними компонентами для поліпшення їх біодосїл)макрогол-32 гліцерид]. тупності. На жаль, вказані вище похідні азетидину Згідно з однією переважною формою винахопродемонстрували дуже низьку біодоступність в ду, композиція може також містити поверхневоцьому типі рецептури. Зокрема, лікарська форма активну речовину ліпофільного типу, що має ГЛБ таких похідних азетидину в системі нижче 10 і стабілізує композицію. Ця речовина Miglyol®/Capryol®/Cremophor® також виявилася може бути вибрана з агентів, здатних поліпшити незадовільною in vivo з фармакокінетичної точки солюбілізацію похідного азетидину загальної форзору. мули (Іа) або (Іb) і, якщо необхідно, пов'язаної з Авторами виявлено, і це є метою даного винаним діючої речовини. Згідно з винаходом, цей ходу, що можна приготувати хімічно і фізично стаагент може бути вибраний з гліцеридів поліетиленбільні фармацевтичні композиції, що містять похігліколю і жирних кислот, зокрема ненасичених жидне загальної формули (Іа) або (Іb), за рних кислот, з ефірів поліетиленгліколю і жирних необхідності разом з іншою діючою речовиною, кислот, або з ефірів жирних кислот і сорбітолу. здатною потенціювати дію похідного азетидину Мається на увазі, що вказані вище жирні кислоти загальної формули (Іа) або (Іb), в системі, що місможуть містити від 6 до 18 атомів вуглецю. тить не більше 2 основних ексципієнтів, вибраних Наприклад, цей агент може бути вибраний з з неіонної поверхнево-активної речовини гідрофіолеїнової кислоти, з Labrafil® [олеоїл (або лінолеольного типу, здатного солюбілізувати похідне азеїл)макрогол-8 гліцериди], наприклад, лабрафіл тидину загальної формули (Іа) або (Іb) і, у разі неM1944CS, Саргуо190® (поліетиленгліколь монокаобхідності, діючої речовини, яка потенціює дію прилат), або Span 20® (монолаурат сорбітол). Цей похідного азетидину і здатної спричиняти утворенсписок даний як необмежувальний. ня колоїдної системи, з доданням, за необхідності, З названих вище ексципієнтів найбільш передругого ексципієнта ліпофільної природи, що ставажні, зокрема, Labrasol®, Gelucire® або пара білізує склад. Labrafil®/Labrasol®. Згідно з винаходом, переважні композиції місТакож було виявлено (але не опубліковано до тять: моменту подачі даної заявки), що для лікування щонайменше одну діючу речовина загальної певних видів захворювань, як, наприклад ожирінформули (Іа) або (Іb), ня, може бути корисним введення похідних азетиза необхідності іншу діючу речовину, здатну дину загальної формули (Іа) або (Іb) одночасно з потенціювати дію похідного азетидину загальної сибутраміном, що викликає синергічний ефект формули (Іа) або (Іb), відносно зменшення кількості споживання їжі. одну неіонну поверхнево-активну речовину гіСибутрамін і ці ефекти були [описані в нижчедрофільного типу, здатну солюбілізувати похідне наведених посиланнях: WO 90/061110; D.H. RYAN азетидину загальної формули (Іа) або (Іb), і, у разі і ін., Obesity Research, 3 (4), 553 (1995); Н.С. необхідності, діючу речовину, яка потенціює дію JACKSON і ін., British Journal of Pharmacology, 121, похідного азетидину і здатна спричиняти утворен1758 (1997); G. FANGHANEL і ін., Inter. J. Obes., 24 ня колоїдної системи, (2), 144 (2000); G.A. BR AY і ін., Obes. Res., 7(2), за необхідності, поверхнево-активну речовину 189(1999)]. ліпофільного типу, що має ГЛБ нижче 10 і стабіліКрім того, для лікування інших захворювань, зує композицію, таких як шизофренія, або лікування неврологічних за необхідності, додаткові домішки, вибрані з розладів, таких як хвороба Паркінсона, може бути стабілізаторів, консервантів, агентів, що дозволякорисним введення похідних азетидину загальної ють регулювати в'язкість, або агентів, здатних моформули (Іа) або (Іb) одночасно з одним або декідифікувати, наприклад органолептичні властилькома агентами, які активують дофамінергічну вості. передачу нервового сигналу в мозку. Ці поєднання Згідно з винаходом, неіонна поверхневодозволяють посилювати дію дофамінергічної моактивна речовина гідрофільного типу, здатна сонотерапії (леводопа, дофамінергічні агоністи і інгілюбілізувати похідне азетидину загальної формубітори ферментів) і дозволяє знизити побічні ефели (Іа) або (Іb) і, у разі необхідності, діюча речовикти, зокрема дискінезію. на, яка потенціює дію похідного азетидину і здатна З дофамінергічних агоністів можна, зокрема, спричиняти утворення колоїдної системи, можуть відзначити наступні продукти: бромокриптин (Noбути вибрані з твердих або напівтвердих агентів з vartis), каберголін (Pharmacia Corp.), адроголід низькою температурою плавлення (Т°С