Формула / Реферат

1. Сполука формули І

 I

або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де

R1 являє собою водень, С1-6алкіл, С3-6циклоалкіл, С3-6циклоалкілС1-6алкіл, С3-6гетероциклоалкіл або С3-6гетероциклоалкілС1-6алкіл;

R2 являє собою водень, С1-6алкіл або С3-6циклоалкіл;

X являє собою -NR3-;

R3 являє собою водень;

R4 являє собою С1-6алкіл;

R5 являє собою водень;

R6 являє собою феніл, галоген або гетероарил, що являє собою тієніл, піроліл, піримідиніл, піридил, фураніл, індоліл, піразоліл, тіазоліл, ізоксазоліл, імідазоліл, триазоліл або тетразоліл, де феніл і гетероарил необов'язково заміщені 1, 2, 3, 4 або 5 R9-групами;

кожна R9-гpyпa, якщо присутня, незалежно являє собою хлор, фтор, метокси, фенокси, трифторметил, метил, трет-бутокси, феніл або ціано.

2. Сполука за п. 1, в якій R1 являє собою водень або С1-6алкіл; X являє собою -NH-; R2 являє собою водень або С1-6алкіл; R4 являє собою С1-6алкіл; R5 являє собою водень; R6 являє собою феніл або гетероарил,

або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват.

3. Сполука за п. 1, в якій R2 являє собою водень; або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват.

4. Сполука за п. 3, в якій R4 являє собою метил; або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват.

5. Сполука за п. 3, в якій R1 являє собою С1-6алкіл; або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват.

6. Сполука за п. 4, в якій R1 являє собою С1-6алкіл; або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват.

7. Сполука за п. 3, в якій R6 являє собою феніл; або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват.

8. Сполука за п. 7, в якій кожна R9-група, якщо присутня, незалежно являє собою феніл, хлор, фтор, метокси, трет-бутокси, фенокси або трифторметил; або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват.

9. Сполука за п. 7, в якій R4 являє собою метил; або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват.

10. Сполука за п. 3, в якій R6 являє собою гетероарил; або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват.

11. Сполука за п. 10, в якій кожна R9-група, якщо присутня, незалежно являє собою метил, ціано, феніл, хлор або фтор; або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват.

12. Сполука за п. 3, в якій R6 являє собою піразоліл, імідазоліл, тієніл, тіазоліл, ізоксазоліл, фураніл, піроліл, триазоліл або тетразоліл; або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват.

13. Сполука за п. 3, в якій R6 являє собою піразол-3-іл, піразол-4-іл, піразол-5-іл, імідазол-2-іл, імідазол-4-іл, імідазол-5-іл, тієн-2-іл, тієн-3-іл, тіазол-2-іл, тіазол-4-іл, тіазол-5-іл, ізоксазол-3-іл, ізоксазол-4-іл, ізоксазол-5-іл, фуран-2-іл, фуран-3-іл, пірол-2-іл, пірол-3-іл, триазол-4-іл, триазол-5-іл або тетразол-5-іл; або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват.

14. Сполука за п. 12, в якій R4 являє собою метил; або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват.

15. Сполука за п. 3, в якій R6 являє собою піримідиніл; або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват.

16. Сполука за п. 15, в якій R4 являє собою метил; або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват.

17. Сполука за п. 1, в якій R2 являє собою водень, R4 являє собою метил, R1 являє собою С1-6алкіл або С3-6циклоалкіл, R6 являє собою феніл; або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват.

18. Сполука за п. 1, в якій R2 являє собою водень, R4 являє собою метил, R1 являє собою С1-6алкіл або С3-6циклоалкіл, R6 являє собою гетероарил; або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват.

19. Сполука за п. 18, де R1 являє собою С1-6алкіл або С3-6циклоалкіл; R2 являє собою водень; R4 являє собою метил; R6 являє собою піразол-3-іл, піразол-4-іл, піразол-5-іл, імідазол-2-іл, імідазол-4-іл, імідазол-5-іл, тієн-2-іл, тієн-3-іл, тіазол-2-іл, тіазол-4-іл, тіазол-5-іл, ізоксазол-3-іл, ізоксазол-4-іл, ізоксазол-5-іл, фуран-2-іл, фуран-3-іл, пірол-2-іл, пірол-3-іл, триазол-4-іл, триазол-5-іл або тетразол-5-іл; або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват.

20. Сполука за п. 3, в якій R1 являє собою С3-6гетероциклоалкіл, R4 являє собою метил; або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват.

21. Сполука за п. 20, в якій R6 являє собою феніл; або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват.

22. Сполука за п. 20, в якій R6 являє собою гетероарил; або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват.

23. Сполука за п. 3, в якій R1 являє собою С3-6гетероциклоалкілС1-6алкіл, R4 являє собою метил; або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват.

24. Сполука за п. 23, в якій R6 являє собою феніл; або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват.

25. Сполука за п. 23, в якій R6 являє собою гетероарил; або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват.

26. Сполука за п. 1, в якій R2 являє собою С1-6алкіл; або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват.

27. Сполука за п. 26, в якій R4 являє собою метил; або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват.

28. Сполука за п. 26, в якій R1 являє собою С1-6алкіл або С3-6циклоалкіл; або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват.

29. Сполука за п. 26, в якій R1 являє собою С1-6алкіл; або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват.

30. Сполука за п. 26, в якій R6 являє собою феніл; або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват.

31. Сполука за п. 30, в якій кожна група R9, якщо присутня, незалежно являє собою феніл, хлор, фтор, метокси, трет-бутокси, фенокси або трифторметил; або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват.

32. Сполука за п. 30, в якій R4 являє собою метил; або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват.

33. Сполука за п. 26, в якій R6 являє собою гетероарил; або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват.

34. Сполука за п. 33, в якій кожна група R9, якщо присутня, незалежно являє собою метил, ціано, феніл, хлор або фтор; або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват.

35. Сполука за п. 26, в якій R6 являє собою піразоліл, імідазоліл, тієніл, тіазоліл, ізоксазоліл, фураніл, піроліл, триазоліл або тетразоліл; або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват.

36. Сполука за п. 26, в якій R6 являє собою піразол-3-іл, піразол-4-іл, піразол-5-іл, імідазол-2-іл, імідазол-4-іл, імідазол-5-іл, тієн-2-іл, тієн-3-іл, тіазол-2-іл, тіазол-4-іл, тіазол-5-іл, ізоксазол-3-іл, ізоксазол-4-іл, ізоксазол-5-іл, фуран-2-іл, фуран-3-іл, пірол-2-іл, пірол-3-іл, триазол-4-іл, триазол-5-іл або тетразол-5-іл; або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват.

37. Сполука за п. 35, в якій R4 являє собою метил; або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват.

38. Сполука за п. 26, в якій R6 являє собою піримідиніл; або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват.

39. Сполука за п. 38, в якій R4 являє собою метил; або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват.

40. Сполука за п. 1, в якій R2 являє собою водень, R4 являє собою метил, R1 являє собою С1-6алкіл або С3-6циклоалкіл, R6 являє собою феніл; або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват.

41. Сполука за п. 1, в якій R2 являє собою водень, R4 являє собою метил, R1 являє собою С1-6алкіл або С3-6циклоалкіл, R6 являє собою гетероарил; або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват.

42. Сполука за п. 26, в якій R1 являє собою С3-6гетероциклоалкіл або С3-6гетероциклоалкілС1-6алкіл, R4 являє собою метил; або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват.

43. Сполука за п. 42, в якій R6 являє собою феніл; або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват.

44. Сполука за п. 42, в якій R6 являє собою гетероарил; або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват.

45. Сполука, вибрана з групи, яка складається з

6-[2,4-біс(метилокси)феніл]-8-етил-2-(етиламіно)-4-метилпіридо[2,3-d]піримідин-7(8H)-ону;

8-етил-2-(етиламіно)-6-(3-фторфеніл)-4-метилпіридо[2,3-d]піримідин-7(8H)-ону;

8-етил-2-(етиламіно)-6-(2-фторфеніл)-4-метилпіридо[2,3-d]піримідин-7(8H)-ону;

8-етил-2-(етиламіно)-4-метил-6-[3-(трифторметил)феніл]піридо[2,3-d]піримідин-7(8H)-ону;

8-етил-2-(етиламіно)-6-(4-фторфеніл)-4-метилпіридо[2,3-d]піримідин-7(8H)-ону;

8-етил-2-(етиламіно)-4-метил-6-(2-тієніл)піридо[2,3-d]піримідин-7(8Н)-ону;

8-етил-2-(етиламіно)-4-метил-6-[3-(метилокси)феніл]піридо[2,3-d]піримідин-7(8Н)-ону;

6-(3-хлорфеніл)-8-етил-2-(етиламіно)-4-метилпіридо[2,3-d]піримідин-7(8Н)-ону;

6-(4-хлорфеніл)-8-етил-2-(етиламіно)-4-метилпіридо[2,3-d]піримідин-7(8Н)-ону;

8-етил-2-(етиламіно)-4-метил-6-(3-тієніл)піридо[2,3-d]піримідин-7(8Н)-ону;

8-етил-2-(етиламіно)-4-метил-6-(4-метил-2-тієніл)піридо[2,3-d]піримідин-7(8Н)-ону;

8-етил-2-(етиламіно)-4-метил-6-(4-метил-3-тієніл)піридо[2,3-d]піримідин-7(8Н)-ону;

1,1-диметилетил-2-[8-етил-2-(етиламіно)-4-метил-7-оксо-7,8-дигідропіридо[2,3-d]піримідин-6-іл]-1Н-пірол-1-карбоксилату;


8-етил-2-(етиламіно)-4-метил-6-(1Н-пірол-2-іл)піридо[2,3-d]піримідин-7(8Н)-ону;

6-(5-хлор-2-тієніл)-8-етил-2-(етиламіно)-4-метилпіридо[2,3-d]піримідин-7(8H)-ону;

8-етил-2-(етиламіно)-4-метил-6-піримідин-5-ілпіридо[2,3-d]піримідин-7(8H)-ону;

8-етил-2-(етиламіно)-6-(3-фторпіридин-4-іл)-4-метилпіридо[2,3-d]піримідин-7(8H)-ону;

8-етил-2-(етиламіно)-6-фуран-3-іл-4-метилпіридо[2,3-d]піримідин-7(8H)-ону;

8-етил-2-(етиламіно)-4-метил-6-[1-(фенілметил)-1H-піразол-4-іл]піридо[2,3-d]піримідин-7(8H)-ону;

6-бром-2-(етиламіно)-4-метил-8-(1-метилетил)піридо[2,3-d]піримідин-7(8H)-ону;

2-(етиламіно)-4-метил-8-(1-метилетил)-6-(2-тієніл)піридо[2,3-d]піримідин-7(8H)-ону;

8-етил-2-(етиламіно)-6-(1H-індол-6-іл)-4-метилпіридо[2,3-d]піримідин-7(8H)-ону;

8-етил-2-(етиламіно)-4-метил-6-(5-феніл-2-тієніл)піридо[2,3-d]піримідин-7(8H)-ону;

2-(етиламіно)-6-фуран-3-іл-4-метил-8-(1-метилетил)піридо[2,3-d]піримідин-7(8Н)-ону;

8-етил-2-(етиламіно)-4-метилпіридо[2,3-d]піримідин-7(8Н)-ону;

8-етил-2-(етиламіно)-4-метил-6-(1Н-піразол-5-іл)піридо[2,3-d]піримідин-7(8Н)-ону;

8-циклогексил-2-(етиламіно)-4-метил-6-(2-тієніл)піридо[2,3-d]піримідин-7(8Н)-ону;

6-бром-2-(етиламіно)-4-метил-8-[3-(метилокси)пропіл]піридо[2,3-d]піримідин-7(8Н)-ону;

6-бром-2-(етиламіно)-8-[2-(етилоксі)етил]-4-метилпіридо[2,3-d]піримідин-7(8Н)-ону;

6-бром-2-(етиламіно)-4-метил-8-(2-піперидин-1-ілетил)піридо[2,3-d]піримідин-7(8Н)-ону;


6-бром-2-(етиламіно)-8-[3-(етилокси)пропіл]-4-метилпіридо[2,3-d]піримідин-7(8Н)-ону;

6-бром-2-(етиламіно)-4-метил-8-{3-[(1-метилетил)окси]пропіл}піридо[2,3-d]піримідин-7(8Н)-ону;

6-бром-2-(етиламіно)-8-(3-гідроксипропіл)-4-метилпіридо[2,3-d]піримідин-7(8Н)-ону;

6-бром-2-(етиламіно)-8-(2-гідроксіетил)-4-метилпіридо[2,3-d]піримідин-7(8Н)-ону;

6-бром-8-циклопропіл-2-(етиламіно)-4-метилпіридо[2,3-d]піримідин-7(8Н)-ону;

8-етил-2-(етиламіно)-4-метил-6-(1,3-тіазол-2-іл)піридо[2,3-d]піримідин-7(8Н)-ону;

6-бром-8-циклопентил-2-(етиламіно)-4-метилпіридо[2,3-d]піримідин-7(8Н)-ону;

8-циклопентил-2-(етиламіно)-4-метил-6-(1Н-піразол-3-іл)піридо[2,3-d]піримідин-7(8Н)-ону;

2-(етиламіно)-4-метил-8-(1-метилетил)-6-(1Н-піразол-5-іл)піридо[2,3-d]піримідин-7(8Н)-ону;

8-етил-2-(етиламіно)-4-метил-6-(1Н-піразол-1-іл)піридо[2,3-d]піримідин-7(8Н)-ону;

2-(етиламіно)-4-метил-8-(1-метилетил)-6-(1Н-піразол-1-іл)піридо[2,3-d]піримідин-7(8Н)-ону;

8-циклопентил-2-(етиламіно)-4-метил-6-(1Н-піразол-1-іл)піридо[2,3-d]піримідин-7(8Н)-ону;

8-етил-4-метил-6-(1Н-піразол-5-іл)-2-[(2,2,2-трифторетил)аміно]піридо[2,3-d]піримідин-7(8Н)-ону;

2-аміно-8-етил-4-метил-6-(1Н-піразол-5-іл)піридо[2,3-d]піримідин-7(8Н)-ону;

2-(етиламіно)-4-метил-6-(1Н-піразол-3-іл)піридо[2,3-d]піримідин-7(8Н)-ону;

8-етил-4-метил-2-(метиламіно)-6-(1Н-піразол-5-іл)піридо[2,3-d]піримідин-7(8Н)-ону;

2-аміно-8-циклопентил-4-метил-6-(1Н-піразол-3-іл)піридо[2,3-d]піримідин-7(8Н)-ону;


8-етил-2-[(2-фторетил)аміно]-4-метил-6-(1Н-піразол-5-іл)піридо[2,3-d]піримідин-7(8Н)-ону;

2-аміно-4-метил-8-(1-метилетил)-6-(1Н-піразол-3-іл)піридо[2,3-d]піримідин-7(8Н)-ону;

2-аміно-8-етил-4-метилпіридо[2,3-d]піримідин-7(8Н)-ону;

2-аміно-4-метил-8-(фенілметил)-6-(1Н-піразол-3-іл)піридо[2,3-d]піримідин-7(8Н)-ону;

2-аміно-8-етил-4-метил-6-(4-метил-3-тієніл)піридо[2,3-d]піримідин-7(8Н)-ону;

2-аміно-8-етил-4-метил-6-(2-тієніл)піридо[2,3-d]піримідин-7(8Н)-ону;

2-аміно-8-етил-6-(4-фторфеніл)-4-метилпіридо[2,3-d]піримідин-7(8Н)-ону;

2-аміно-8-етил-6-(3-фторфеніл)-4-метилпіридо[2,3-d]піримідин-7(8Н)-ону;

2-аміно-8-етил-6-(2-фторфеніл)-4-метилпіридо[2,3-d]піримідин-7(8Н)-ону;

2-аміно-8-етил-4-метил-6-(3-тієніл)піридо[2,3-d]піримідин-7(8Н)-ону;

2-аміно-8-етил-6-фуран-3-іл-4-метилпіридо[2,3-d]піримідин-7(8Н)-ону;

2-аміно-8-етил-4-метил-6-фенілпіридо[2,3-d]піримідин-7(8Н)-ону;

2-аміно-8-етил-4-метил-6-[4-(метилокси)феніл]піридо[2,3-d]піримідин-7(8Н)-ону;

2-аміно-6-(4-хлорфеніл)-8-етил-4-метилпіридо[2,3-d]піримідин-7(8Н)-ону;

2-аміно-6-(3-хлорфеніл)-8-етил-4-метилпіридо[2,3-d]піримідин-7(8Н)-ону;

2-аміно-8-етил-6-ізоксазол-4-іл-4-метилпіридо[2,3-d]піримідин-7(8Н)-ону;

2-аміно-8-етил-6-фуран-2-іл-4-метилпіридо[2,3-d]піримідин-7(8Н)-ону;

2-аміно-6-(2,4-дихлорфеніл)-8-етил-4-метилпіридо[2,3-d]піримідин-7(8Н)-ону;

5-(2-аміно-8-етил-4-метил-7-оксо-7,8-дигідропіридо[2,3-d]піримідин-6-іл)тіофен-2-карбонітрилу;

2-аміно-8-етил-4-метил-6-піримідин-5-ілпіридо[2,3-d]піримідин-7(8Н)-ону;

2-аміно-8-етил-6-(1Н-імідазол-5-іл)-4-метилпіридо[2,3-d]піримідин-7(8Н)-ону;

2-аміно-8-етил-4-метил-6-(1Н-1,2,3-триазол-5-іл)піридо[2,3-d]піримідин-7(8Н)-ону;

2-аміно-8-етил-4-метил-6-(1Н-піразол-4-іл)піридо[2,3-d]піримідин-7(8Н)-ону;

2-аміно-8-етил-4-метил-6-(1,3-тіазол-2-іл)піридо[2,3-d]піримідин-7(8Н)-ону;

2-аміно-8-етил-4-метил-6-(1Н-тетразол-5-іл)піридо[2,3-d]піримідин-7(8Н)-ону;


2-аміно-8-етил-4-метил-6-(1-метил-1Н-пірол-2-іл)піридо[2,3-d]піримідин-7(8Н)-ону;

2-аміно-6-бром-8-циклопентил-4-метилпіридо[2,3-d]піримідин-7(8Н)-ону;

2-аміно-4,8-діетил-6-(1Н-піразол-5-іл)піридо[2,3-d]піримідин-7(8Н)-ону;

2-аміно-8-циклопентил-4-метил-6-(1,3-тіазол-5-іл)піридо[2,3-d]піримідин-7(8Н)-ону;

або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват.

46. Сполука за п. 1, вибрана з групи, яка складається з

8-етил-2-(етиламіно)-4-метил-6-фенілпіридо[2,3-d]піримідин-7(8Н)-ону;

6-біфеніл-4-іл-8-етил-2-(етиламіно)-4-метилпіридо[2,3-d]піримідин-7(8Н)-ону;

6-(2,4-дифторфеніл)-8-етил-2-(етиламіно)-4-метилпіридо[2,3-d]піримідин-7(8Н)-ону;

6-(3-хлор-4-фторфеніл)-8-етил-2-(етиламіно)-4-метилпіридо[2,3-d]піримідин-7(8Н)-ону;

8-етил-2-(етиламіно)-4-метил-6-[4-(метилокси)феніл]піридо[2,3-d]піримідин-7(8Н)-ону;

6-(2,4-дихлорфеніл)-8-етил-2-(етиламіно)-4-метилпіридо[2,3-d]піримідин-7(8Н)-ону;

6-(3,4-дифторфеніл)-8-етил-2-(етиламіно)-4-метилпіридо[2,3-d]піримідин-7(8Н)-ону;

8-етил-2-(етиламіно)-4-метил-6-[2-(метилокси)феніл]піридо[2,3-d]піримідин-7(8Н)-ону;

8-етил-2-(етиламіно)-4-метил-6-[4-(фенілокси)феніл]піридо[2,3-d]піримідин-7(8Н)-ону;

6-[2,4-біс(метилокси)феніл]-8-етил-2-(етиламіно)-4-метилпіридо[2,3-d]піримідин-7(8Н)-ону;

8-етил-2-(етиламіно)-6-(3-фторфеніл)-4-метилпіридо[2,3-d]піримідин-7(8Н)-ону;

8-етил-2-(етиламіно)-6-(2-фторфеніл)-4-метилпіридо[2,3-d]піримідин-7(8Н)-ону;

8-етил-2-(етиламіно)-4-метил-6-[3-(трифторметил)феніл]піридо[2,3-d]піримідин-7(8Н)-ону;

8-етил-2-(етиламіно)-6-(4-фторфеніл)-4-метилпіридо[2,3-d]піримідин-7(8Н)-ону;

8-етил-2-(етиламіно)-4-метил-6-(2-тієніл)піридо[2,3-d]піримідин-7(8Н)-ону;

8-етил-2-(етиламіно)-4-метил-6-[3-(метилокси)феніл]піридо[2,3-d]піримідин-7(8Н)-ону;

6-(3-хлорфеніл)-8-етил-2-(етиламіно)-4-метилпіридо[2,3-d]піримідин-7(8Н)-ону;

6-(4-хлорфеніл)-8-етил-2-(етиламіно)-4-метилпіридо[2,3-d]піримідин-7(8Н)-ону;

8-етил-2-(етиламіно)-4-метил-6-(3-тієніл)піридо[2,3-d]піримідин-7(8Н)-ону;

8-етил-2-(етиламіно)-4-метил-6-(4-метил-2-тієніл)піридо[2,3-d]піримідин-7(8Н)-ону;

8-етил-2-(етиламіно)-4-метил-6-(4-метил-3-тієніл)піридо[2,3-d]піримідин-7(8Н)-ону;

1,1-диметилетил-2-[8-етил-2-(етиламіно)-4-метил-7-оксо-7,8-дигідропіридо[2,3-d]піримідин-6-іл]-1Н-пірол-1-карбоксилату;

8-етил-2-(етиламіно)-4-метил-6-(1Н-пірол-2-іл)піридо[2,3-d]піримідин-7(8Н)-ону;

6-(5-хлор-2-тієніл)-8-етил-2-(етиламіно)-4-метилпіридо[2,3-d]піримідин-7(8Н)-ону;

8-етил-2-(етиламіно)-4-метил-6-піримідин-5-ілпіридо[2,3-d]піримідин-7(8Н)-ону;

8-етил-2-(етиламіно)-6-(3-фторпіридин-4-іл)-4-метилпіридо[2,3-d]піримідин-7(8Н)-ону;

8-етил-2-(етиламіно)-6-фуран-3-іл-4-метилпіридо[2,3-d]піримідин-7(8Н)-ону;

8-етил-2-(етиламіно)-4-метил-6-[1-(фенілметил)-1Н-піразол-4-іл]піридо[2,3-d]піримідин-7(8Н)-ону;

2-(етиламіно)-4-метил-8-(1-метилетил)-6-(2-тієніл)піридо[2,3-d]піримідин-7(8Н)-ону;

8-етил-2-(етиламіно)-6-(1Н-індол-6-іл)-4-метилпіридо[2,3-d]піримідин-7(8Н)-ону;

8-етил-2-(етиламіно)-4-метил-6-(5-феніл-2-тієніл)піридо[2,3-d]піримідин-7(8Н)-ону;

2-(етиламіно)-6-фуран-3-іл-4-метил-8-(1-метилетил)піридо[2,3-d]піримідин-7(8Н)-ону;

8-етил-2-(етиламіно)-4-метил-6-(1Н-піразол-5-іл)піридо[2,3-d]піримідин-7(8Н)-ону;

8-циклогексил-2-(етиламіно)-4-метил-6-(2-тієніл)піридо[2,3-d]піримідин-7(8Н)-ону;

8-етил-2-(етиламіно)-4-метил-6-(1,3-тіазол-2-іл)піридо[2,3-d]піримідин-7(8Н)-ону;

8-циклопентил-2-(етиламіно)-4-метил-6-(1Н-піразол-3-іл)піридо[2,3-d]піримідин-7(8Н)-ону;

2-(етиламіно)-4-метил-8-(1-метилетил)-6-(1Н-піразол-5-іл)піридо[2,3-d]піримідин-7(8Н)-ону;

8-етил-2-(етиламіно)-4-метил-6-(1Н-піразол-1-іл)піридо[2,3-d]піримідин-7(8Н)-ону;

2-(етиламіно)-4-метил-8-(1-метилетил)-6-(1Н-піразол-1-іл)піридо[2,3-d]піримідин-7(8Н)-ону;

8-циклопентил-2-(етиламіно)-4-метил-6-(1Н-піразол-1-іл)піридо[2,3-d]піримідин-7(8Н)-ону;

8-етил-4-метил-6-(1Н-піразол-5-іл)-2-[(2,2,2-трифторетил)аміно]піридо[2,3-d]піримідин-7(8Н)-ону;

2-аміно-8-етил-4-метил-6-(1Н-піразол-5-іл)піридо[2,3-d]піримідин-7(8Н)-ону;

2-(етиламіно)-4-метил-6-(1Н-піразол-3-іл)піридо[2,3-d]піримідин-7(8Н)-ону;

8-етил-4-метил-2-(метиламіно)-6-(1Н-піразол-5-іл)піридо[2,3-d]піримідин-7(8Н)-ону;

2-аміно-8-циклопентил-4-метил-6-(1Н-піразол-3-іл)піридо[2,3-d]піримідин-7(8Н)-ону;

8-етил-2-[(2-фторетил)аміно]-4-метил-6-(1Н-піразол-5-іл)піридо[2,3-d]піримідин-7(8Н)-ону;

2-аміно-4-метил-8-(1-метилетил)-6-(1Н-піразол-3-іл)піридо[2,3-d]піримідин-7(8Н)-ону;

2-аміно-4-метил-8-(фенілметил)-6-(1Н-піразол-3-іл)піридо[2,3-d]піримідин-7(8Н)-ону;

2-аміно-8-етил-4-метил-6-(4-метил-3-тієніл)піридо[2,3-d]піримідин-7(8Н)-ону;

2-аміно-8-етил-4-метил-6-(2-тієніл)піридо[2,3-d]піримідин-7(8Н)-ону;

2-аміно-8-етил-6-(4-фторфеніл)-4-метилпіридо[2,3-d]піримідин-7(8Н)-ону;

2-аміно-8-етил-6-(3-фторфеніл)-4-метилпіридо[2,3-d]піримідин-7(8Н)-ону;

2-аміно-8-етил-6-(2-фторфеніл)-4-метилпіридо[2,3-d]піримідин-7(8Н)-ону;

2-аміно-8-етил-4-метил-6-(3-тієніл)піридо[2,3-d]піримідин-7(8Н)-ону;

2-аміно-8-етил-6-фуран-3-іл-4-метилпіридо[2,3-d]піримідин-7(8Н)-ону;

2-аміно-8-етил-4-метил-6-фенілпіридо[2,3-d]піримідин-7(8Н)-ону;

2-аміно-8-етил-4-метил-6-[4-(метилокси)феніл]піридо[2,3-d]піримідин-7(8Н)-ону;

2-аміно-6-(4-хлорфеніл)-8-етил-4-метилпіридо[2,3-d]піримідин-7(8Н)-ону;

2-аміно-6-(3-хлорфеніл)-8-етил-4-метилпіридо[2,3-d]піримідин-7(8Н)-ону;

2-аміно-8-етил-6-ізоксазол-4-іл-4-метилпіридо[2,3-d]піримідин-7(8Н)-ону;

2-аміно-8-етил-6-фуран-2-іл-4-метилпіридо[2,3-d]піримідин-7(8Н)-ону;

2-аміно-6-(2,4-дихлорфеніл)-8-етил-4-метилпіридо[2,3-d]піримідин-7(8Н)-ону;

5-(2-аміно-8-етил-4-метил-7-оксо-7,8-дигідропіридо[2,3-d]піримідин-6-іл)тіофен-2-карбонітрилу;

2-аміно-8-етил-4-метил-6-піримідин-5-ілпіридо[2,3-d]піримідин-7(8Н)-ону;

2-аміно-8-етил-6-(1Н-імідазол-5-іл)-4-метилпіридо[2,3-d]піримідин-7(8Н)-ону;

2-аміно-8-етил-4-метил-6-(1Н-1,2,3-триазол-5-іл)піридо[2,3-d]тримідин-7(8Н)-ону;

2-аміно-8-етил-4-метил-6-(1Н-піразол-4-іл)піридо[2,3-d]піримідин-7(8Н)-ону;

2-аміно-8-етил-4-метил-6-(1,3-тіазол-2-іл)піридо[2,3-d]піримідин-7(8Н)-ону;

2-аміно-8-етил-4-метил-6-(1Н-тетразол-5-іл)піридо[2,3-d]піримідин-7(8Н)-ону;

2-аміно-8-етил-4-метил-6-(1-метил-1Н-пірол-2-іл)піридо[2,3-d]піримідин-7(8Н)-ону;

2-аміно-4,8-діетил-6-(1Н-піразол-5-іл)піридо[2,3-d]піримідин-7(8Н)-ону;

2-аміно-8-циклопентил-4-метил-6-(1,3-тіазол-5-іл)піридо[2,3-d]піримідин-7(8Н)-ону;

або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват.

47. Сполука за п. 1, вибрана з групи, яка складається з

8-етил-2-(етиламіно)-4-метил-6-(2-тієніл)піридо[2,3-d]піримідин-7(8Н)-ону;

8-етил-2-(етиламіно)-4-метил-6-(3-тієніл)піридо[2,3-d]піримідин-7(8Н)-ону;

8-етил-2-(етиламіно)-4-метил-6-(4-метил-2-тієніл)піридо[2,3-d]піримідин-7(8Н)-ону;

8-етил-2-(етиламіно)-4-метил-6-(4-метил-3-тієніл)піридо[2,3-d]піримідин-7(8Н)-ону;

1,1-диметилетил-2-[8-етил-2-(етиламіно)-4-метил-7-оксо-7,8-дигідропіридо[2,3-d]піримідин-6-іл]-1Н-пірол-1-карбоксилату;

8-етил-2-(етиламіно)-4-метил-6-(1Н-пірол-2-іл)піридо[2,3-d]піримідин-7(8Н)-ону;

6-(5-хлор-2-тієніл)-8-етил-2-(етиламіно)-4-метилпіридо[2,3-d]піримідин-7(8Н)-ону;

8-етил-2-(етиламіно)-4-метил-6-піримідин-5-ілпіридо[2,3-d]піримідин-7(8Н)-ону;

8-етил-2-(етиламіно)-6-(3-фторпіридин-4-іл)-4-метилпіридо[2,3-d]піримідин-7(8Н)-ону;

8-етил-2-(етиламіно)-6-фуран-3-іл-4-метилпіридо[2,3-d]піримідин-7(8Н)-ону;

2-(етиламіно)-4-метил-8-(1-метилетил)-6-(2-тієніл)піридо[2,3-d]піримідин-7(8Н)-ону;

8-етил-2-(етиламіно)-6-(1Н-індол-6-іл)-4-метилпіридо[2,3-d]піримідин-7(8Н)-ону;

8-етил-2-(етиламіно)-4-метил-6-(5-феніл-2-тієніл)піридо[2,3-d]піримідин-7(8Н)-ону;

2-(етиламіно)-6-фуран-3-іл-4-метил-8-(1-метилетил)піридо[2,3-d]піримідин-7(8Н)-ону;

8-етил-2-(етиламіно)-4-метил-6-(1Н-піразол-5-іл)піридо[2,3-d]піримідин-7(8Н)-ону;

8-циклогексил-2-(етиламіно)-4-метил-6-(2-тієніл)піридо[2,3-d]піримідин-7(8Н)-ону;

8-етил-2-(етиламіно)-4-метил-6-(1,3-тіазол-2-іл)піридо[2,3-d]піримідин-7(8Н)-ону;

8-циклопентил-2-(етиламіно)-4-метил-6-(1Н-піразол-3-іл)піридо[2,3-d]піримідин-7(8Н)-ону;

2-(етиламіно)-4-метил-8-(1-метилетил)-6-(1Н-піразол-5-іл)піридо[2,3-d]піримідин-7(8Н)-ону;

8-етил-2-(етиламіно)-4-метил-6-(1Н-піразол-1-іл)піридо[2,3-d]піримідин-7(8Н)-ону;

2-(етиламіно)-4-метил-8-(1-метилетил)-6-(1Н-піразол-1-іл)піридо[2,3-d]піримідин-7(8Н)-ону;

8-циклопентил-2-(етиламіно)-4-метил-6-(1Н-піразол-1-іл)піридо[2,3-d]піримідин-7(8Н)-ону;

8-етил-4-метил-6-(1Н-піразол-5-іл)-2-[(2,2,2-трифторетил)аміно]піридо[2,3-d]піримідин-7(8Н)-ону;

2-(етиламіно)-4-метил-6-(1Н-піразол-3-іл)піридо[2,3-d]піримідин-7(8Н)-ону;

8-етил-4-метил-2-(метиламіно)-6-(1Н-піразол-5-іл)піридо[2,3-d]піримідин-7(8Н)-ону;

8-етил-2-[(2-фторетил)аміно]-4-метил-6-(1Н-піразол-5-іл)піридо[2,3-d]піримідин-7(8Н)-ону;

або її фармацевтично прийнятна сіль.

48. Сполука за п. 1, вибрана з групи, яка складається з

2-аміно-8-етил-4-метил-6-(1Н-піразол-5-іл)піридо[2,3-d]піримідин-7(8Н)-ону;

2-аміно-8-циклопентил-4-метил-6-(1Н-піразол-3-іл)піридо[2,3-d]піримідин-7(8Н)-ону;

2-аміно-4-метил-8-(1-метилетил)-6-(1Н-піразол-3-іл)піридо[2,3-d]піримідин-7(8Н)-ону;

2-аміно-4-метил-8-(фенілметил)-6-(1Н-піразол-3-іл)піридо[2,3-d]піримідин-7(8Н)-ону;

2-аміно-8-етил-4-метил-6-(4-метил-3-тієніл)піридо[2,3-d]піримідин-7(8Н)-ону;

2-аміно-8-етил-4-метил-6-(2-тієніл)піридо[2,3-d]піримідин-7(8Н)-ону;

2-аміно-8-етил-4-метил-6-(3-тієніл)піридо[2,3-d]піримідин-7(8Н)-ону;

2-аміно-8-етил-6-фуран-3-іл-4-метилпіридо[2,3-d]піримідин-7(8Н)-ону;

2-аміно-8-етил-4-метил-6-фенілпіридо[2,3-d]піримідин-7(8Н)-ону;

2-аміно-8-етил-6-ізоксазол-4-іл-4-метилпіридо[2,3-d]піримідин-7(8Н)-ону;

2-аміно-8-етил-6-фуран-2-іл-4-метилпіридо[2,3-d]піримідин-7(8Н)-ону;

5-(2-аміно-8-етил-4-метил-7-оксо-7,8-дигідропіридо[2,3-d]піримідин-6-іл)тіофен-2-карбонітрилу;

2-аміно-8-етил-4-метил-6-піримідин-5-ілпіридо[2,3-d]піримідин-7(8Н)-ону;

2-аміно-8-етил-6-(1Н-імідазол-5-іл)-4-метилпіридо[2,3-d]піримідин-7(8Н)-ону;

2-аміно-8-етил-4-метил-6-(1Н-1,2,3-триазол-5-іл)піридо[2,3-d]піримідин-7(8Н)-ону;

2-аміно-8-етил-4-метил-6-(1Н-піразол-4-іл)піридо[2,3-d]піримідин-7(8Н)-ону;

2-аміно-8-етил-4-метил-6-(1,3-тіазол-2-іл)піридо[2,3-d]піримідин-7(8Н)-ону;

2-аміно-8-етил-4-метил-6-(1Н-тетразол-5-іл)піридо[2,3-d]піримідин-7(8Н)-ону;

2-аміно-8-етил-4-метил-6-(1-метил-1Н-пірол-2-іл)піридо[2,3-d]піримідин-7(8Н)-ону;

2-аміно-4,8-діетил-6-(1Н-піразол-5-іл)піридо[2,3-d]піримідин-7(8Н)-ону і

2-аміно-8-циклопентил-4-метил-6-(1,3-тіазол-5-іл)піридо[2,3-d]піримідин-7(8Н)-ону;

або її фармацевтично прийнятна сіль.

49. Сполука за п. 1, яка являє собою 2-аміно-8-етил-4-метил-6-(1Н-піразол-5-іл)піридо[2,3-d]піримідин-7(8Н)-он або його фармацевтично прийнятну сіль.

50. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку за п. 1 або її фармацевтично прийнятну сіль або сольват і фармацевтично прийнятний носій, наповнювач або розріджувач.

51. Спосіб одержання сполуки за п. 1-46, в якому:

проміжну сполуку формули 7(а):

 , 7(а)

            де R6 означає феніл або гетероарил;

приводять у взаємодію з проміжною сполукою формули R2NH2 з одержанням сполуки за п. 1 формули І у вигляді сполуки формули І(а):

 І(а).

52. Спосіб лікування захворювання, порушення або синдрому, в якому здійснюють введення хворому терапевтично ефективної кількості сполуки за п. 1 або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату або введення хворому фармацевтичної композиції, яка містить сполуку за п. 1 або її фармацевтично прийнятну сіль або сольват і фармацевтично прийнятний носій, наповнювач або розріджувач.

53. Спосіб за п. 52, в якому хвороба являє собою рак.

54. Спосіб за п. 52, в якому рак являє собою рак молочної залози, рак товстої кишки, рак прямої кишки, рак ендометрія, рак шлунка, гліобластому, печінковоклітинний рак, дрібноклітинний рак легені, недрібноклітинний рак легені, меланому, рак яєчника, рак шийки матки, рак підшлункової залози, рак передміхурової залози, гострий мієлоїдний лейкоз (AML), хронічний мієлоїдний лейкоз (CML), рак щитовидної залози або лімфому.

55. Спосіб за п. 54, в якому рак являє собою рак яєчника, рак шийки матки, рак молочної залози, рак товстої кишки, рак прямої кишки або гліобластому.

56. Спосіб одержання сполуки за пп. 1-45, в якому: проміжну сполуку формули 18:

 18

приводять у взаємодію з проміжною сполукою формули

R6В(ОН)2,

            де R6 є фенілом або гетероарилом, кожний з яких необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 R9-групами,

з одержанням сполуки формули І у вигляді сполуки формули І(а):

 I(a).

            57. Спосіб одержання сполуки за пп. 1-45, в якому:

проміжну сполуку формули 25(а):

 25(a)

приводять у взаємодію з проміжною сполукою формули R2NH2, з одержанням сполуки формули І у вигляді сполуки формули І(а):

 I(a).

Текст

Реферат: Винахід стосується сполук формули І R4 R5 R6 N X R2 I N N R1 O (72) Винахідник(и): Байк Тає-Гон (US), Бур Кріс А. (US), Лара Кетрін (US), Ма Сунгхун (US), Мек Моррісон Б. (US), Насс Джон М. (US), Ван Лонченг (US), Ван Юн (US), Йєунг Брайан К. С. (SG) (73) Власник(и): ЕКСЕЛІКСІС, ІНК., 210 East Grand Avenue, P.O. Box 511, South San Francisco, CA 94083-0511, United States of America (US) (74) Представник: Мошинська Ніна Миколаївна, реєстр. №115 (56) Перелік документів, взятих до уваги експертизою: US 2004/009993 A1; 15.01.2004 WO 96/34867 A1; 07.11.1996 WO 01/70741 A1; 27.09.2001 WO 2004/063195 A1; 29.07.2004 Klutchko S.R. et al: "2-Substituted aminopyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8H)-ones. Structure-activity relationships again selected tyrosine kinases and in vitro and in vivo anticancer activity" // J. Med. Chem. 1998, 41, 3276-3292 EP 1 277 738 A1; 22.01.2003 WO 2005/105801 A1; 10.11.2005 UA 100002 C2 (12) UA 100002 C2 та їх фармацевтично прийнятних солей або сольватів, а також способів одержання і застосування сполук. UA 100002 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Рівень техніки Галузь винаходу Даний винахід стосується галузі дослідження протеїнкіназ та їхніх інгібіторів. Зокрема, винахід стосується інгібіторів шляхів передачі сигналу, здійснюваної фосфатидилінозитол 3кіназою (PI3K), і способів їхнього використання. Перехресні посилання на споріднені заявки Автори винаходу претендують на пріоритет відповідно до статті 35 U.S.C. 119(e) на підставі споріднених попередніх заявок No. 60/724571, зареєстрованої 7 жовтня 2005, і No. 60/743719, зареєстрованої 23 березня 2006, розкриття яких у всій своїй повноті введене в даний опис за допомогою посилання. Короткі дані, що стосуються суміжної галузі техніки Зв'язок між аномальним фосфорилуванням білків і причиною або наслідком захворювань відомий більше 20 років. Тому, протеїнкінази стали дуже важливою групою ферментів, що являють мішені для лікарських засобів. Дивіться Cohen, Nature, 1:309-315 (2002). Різні інгібітори протеїнкіназ були клінічно використані в лікуванні широкого ряду захворювань, таких як рак і хронічні запальні захворювання, включаючи діабет і удар. Дивіться Cohen, Eur. J. Biochem., 268:5001-5010 (2001). Протеїнкінази являють собою велике і різнотипне сімейство ферментів, що каталізують фосфорилування білків і відіграють найважливішу роль у передачі сигналу в клітині. Протеїнкінази можуть здійснювати позитивні або негативні регуляторні ефекти залежно від їхніх білків-мішеней. Протеїнкінази беруть участь у специфічних процесах передачі сигналу, що регулюють функції клітини, такі як, але не обмежені ними, метаболізм, прогресія клітинного циклу, адгезія клітини, судинна функція, апоптоз і ангіогенез. Порушення процесів передачі сигналу асоційовані з багатьма захворюваннями, найбільш характерні з яких включають рак і діабет. Регуляція сигнальної трансдукції цитокінами і зв'язок сигнальних молекул із протоонкогенами і генами, що пригнічують пухлину, добре досліджена і документована. Аналогічним чином продемонстрований зв'язок між діабетом і спорідненими станами і розрегульованими рівнями протеїнкіназ. Дивіться наприклад, Sridhar et al. Pharmaceutical Research, 17(11):1345-1353 (2000). Вірусні інфекції і стани, споріднені до них, були зв'язані з регуляцією протеїнкіназ. Park et al. Cell 101 (7), 777-787 (2000). Фосфатидилінозитол 3-кіназа (PI3K), протеїнкіназа з подвійною специфічністю, складається з регуляторної субодиниці 85 кДа і каталітичної субодиниці 110 кДа. Білок, кодований цим геном, являє собою каталітичну субодиницю, що використовує АТФ для фосфорилувания PtdIns, PtdIns4P і PtdIns(4,5)P2. PTEN, пухлинний супресор, що інгібує ріст клітин за допомогою численних механізмів, може дефосфорилувати PIP3, основний продукт PIK3CA. PIP3, у свою чергу, потрібна для транслокації протеїнкінази В (АКТ1, РКВ) до клітинної мембрани, де вона фосфорилується та активується висхідними [у каскаді реакцій] кіназами. Вплив PTEN на загибель клітини опосередковується через PIK3CA/AKT1 шлях. PI3K бере участь у контролюванні реорганізації цитоскелета, апоптозі, спрямованій міграції везикул, процесах проліферації і диференціації. Підвищена кількість копій і експресія PIK3CA асоційовані з рядом злоякісних пухлин, таких як рак яєчника (Campbell et al., Cancer Res 2004, 64, 7678-7681; Levine et al., Clin Cancer Res 2005, 11, 2875-2878; Wang et al., Hum Mutat 2005, 25, 322; Lee et al., Gynecol Oncol 2005, 97, 26-34), рак шийки матки, рак молочної залози (Bachman, et al. Cancer Biol Ther 2004, 3, 772-775; Levine, et al., вище; Li et al., Breast Cancer Res Treat 2006, 96, 91-95; Saal et al., Cancer Res 2005, 65, 2554-2559; Samuels and Velculescu, Cell Cycle 2004, 3, 1221-1224), колоректальний рак (Samuels, et al. Science 2004, 304, 554; Velho et al. Eur J Cancer 2005, 41, 1649-1654), рак ендометрію (Oda et al. Cancer Res. 2005, 65, 1066910673), карциноми шлунка (Byun et al., Int J Cancer 2003, 104, 318-327; Li et al., вище; Velho et al., вище; Lee et al., Oncogene 2005, 24, 1477-1480), печінковоклітинний рак (Lee et al., id.), дрібноклітинний і недрібноклітинний рак легень (Tang et al., Lung Cancer 2006, 51, 181-191; Massion et al., Am J Respir Crit Care Med 2004, 170, 1088-1094), рак щитовидної залози (Wu et al., J Clin Endocrinol Metab 2005, 90, 4688-4693), гострий мієлоїдний лейкоз (AML) (Sujobert et al., Blood 1997, 106, 1063-1066), хронічний мієлоїдний лейкоз (CML) (Hickey and Cotter J Biol Chem 2006, 281, 2441-2450) і гліобластоми (Hartmann et al. Acta Neuropathol (Berl) 2005, 109, 639-642; Samuels et al., вище). Беручи до уваги важливу роль PI3K у біологічних процесах і при патологічних станах, інгібітори зазначеної протеїнкінази є доцільними. Суть винаходу Даний опис тільки підсумовує деякі аспекти винаходу і не прагне до обмеження за природою. Зазначені аспекти та інші аспекти і варіанти здійснення винаходу описані детально 1 UA 100002 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 нижче. Усі посилання, цитовані в даному описі, включені у всій повноті за допомогою посилання. У випадку розходження між прямим виразом опису даного винаходу і посиланнями, включеними за допомогою посилання, прямий вираз опису даного винаходу необхідно контролювати. Винахід стосується сполук, які інгібують, регулюють і/або модулюють PI3K, які використовують у лікуванні гіперпроліферативних захворювань, таких як рак, у людини. Даний винахід також стосується способів одержання сполук, способів використання таких сполук у лікуванні гіперпроліферативних захворювань у людини і фармацевтичних композицій, що містять такі сполуки. Перший аспект винаходу стосується сполуки формули I: або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату, де 1 R означає водень, необов'язково заміщений алкіл, необов'язково заміщений циклоалкіл, необов'язково заміщений циклоалкілалкіл, необов'язково заміщений арил, необов'язково заміщений арилалкіл, необов'язково заміщений гетероциклоалкіл, необов'язково заміщений гетероциклоалкілалкіл, необов'язково заміщений гетероарил або необов'язково заміщений гетероарилалкіл; 2 8 R означає водень або алкіл, де алкіл необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 R -групами; 3 Х є -NR -; 3 R означає водень; 4 R необов'язково означає заміщений алкіл; 5 R є воднем; і 6 R означає феніл, ацил або гетероарил, де феніл і гетероарил необов'язково заміщені 1, 2, 9 3, 4 або 5 R -групами; 8 кожна R -група, якщо присутня, незалежно означає гідрокси, галоген, алкокси, галогеналкокси, аміно, алкіламіно, діалкіламіноалкіл або алкоксіалкіламіно; і 9 кожна R -група, якщо присутня, незалежно означає галоген, алкіл, галогеналкіл, алкокси, галогеналкокси, ціано, аміно, алкіламіно, діалкіламіно, алкоксіалкіл, карбоксіалкіл, алкоксикарбоніл, аміноалкіл, циклоалкіл, арил, арилалкіл, арилокси, гетероциклоалкіл або гетероарил, і де циклоалкіл, арил, гетероциклоалкіл і гетероарил, кожен або сам по собі, або як 9 частина іншої групи в межах R -групи, незалежно необов'язково заміщені 1, 2, 3 або 4 групами, вибраними з галогену, алкілу, галогеналкілу, гідрокси, алкокси, галогеналкокси, аміно, алкіламіно і діалкіламіно. Другий аспект винаходу стосується сполуки формули II: або її фармацевтично прийнятної або солі сольвату, де 1 R означає водень, необов'язково заміщений алкіл, необов'язково заміщений С 3-С7 циклоалкіл, необов'язково заміщений арил, необов'язково заміщений арилалкіл, необов'язково заміщений гетероциклоалкіл, необов'язково заміщений гетероциклоалкілалкіл, необов'язково заміщений гетероарил або необов'язково заміщений гетероарилалкіл; 3 X є S, SO2 або -NR -; 2 R означає водень, галогеналкіл, необов'язково заміщений алкіл, необов'язково заміщений 2 UA 100002 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 С3-С7 циклоалкіл, необов'язково заміщений арил, необов'язково заміщений арилалкіл, необов'язково заміщений гетероциклоалкіл, необов'язково заміщений гетероциклоалкілалкіл, 2 необов'язково заміщений гетероциклоалкіларил або необов'язково заміщений гетероарил; R 8 також необов'язково заміщений однією або більше R -групами; 3 3a 3b R , R і R незалежно означають водень, необов'язково заміщений алкіл, необов'язково заміщений С3-С7 циклоалкіл, необов'язково заміщений арил, необов'язково заміщений гетероциклоалкіл або необов'язково заміщений гетероарил; 4 3a R означає водень, галоген, галогеналкіл, галогеналкокси, -NR -, необов'язково заміщений алкіл, необов'язково заміщений С1-С6 алкокси, необов'язково заміщений С1-С6 алкоксіалкіл, необов'язково заміщений аміноалкіл, необов'язково заміщений С3-С7 циклоалкіл, необов'язково заміщений арил або необов'язково заміщений гетероарил; 5 R означає водень, галоген, галогеналкіл, галогеналкокси, необов'язково заміщений С1-С6 алкіл, необов'язково заміщений С1-С6 алкокси, необов'язково заміщений С1-С6 алкоксіалкіл, необов'язково заміщений аміноалкіл, необов'язково заміщений С3-С7 циклоалкіл, необов'язково заміщений арил, необов'язково заміщений арил С1-С6 або алкіл необов'язково заміщений гетероарил; і 6 3b R означає водень, галоген, галогеналкіл, галогеналкокси, -NR -, необов'язково заміщений С1-С6 алкіл, необов'язково заміщений С1-С6 алкокси, необов'язково заміщений С1-С6 алкоксіалкіл, необов'язково заміщений ацил, необов'язково заміщений аміноалкіл, необов'язково заміщений С3-С7 циклоалкіл, необов'язково заміщений арил, необов'язково заміщений арилалкіл, необов'язково заміщений гетероциклоалкіл або необов'язково заміщений 6 9 гетероарил; замінні R -групи також необов'язково заміщені 1, 2, 3, 4 або 5 R -групами; 8 кожен R , якщо є присутнім, незалежно означає гідрокси, галоген, галогеналкіл, галогеналкокси, необов'язково заміщений алкіл, необов'язково заміщений С1-С6 алкокси, необов'язково заміщений С1-С6 алкоксіалкіл, необов'язково заміщений С1-С6 алкоксіалкіламіноалкіл, С1-С6 алкілкарбоксигетероциклоалкіл, окси С1-С6 алкілгетероциклоалкіл, необов'язково заміщений аміноалкіл, необов'язково заміщений С3-С7 циклоалкіл, необов'язково заміщений арил, необов'язково заміщений арил С1-С6 алкіл, необов'язково заміщений гетероциклоалкіл, необов'язково заміщений гетероциклоалкілалкіл, необов'язково заміщений гетероарил або необов'язково заміщений гетероарилалкіл; 9 кожен R , якщо є присутнім, незалежно означає галоген, галогеналкіл, галогеналкокси, необов'язково заміщений С1-С6 алкіл, необов'язково заміщений С1-С6 алкокси, необов'язково заміщений С1-С6 алкоксіалкіл, необов'язково заміщений С1-С6 карбоксіалкіл, необов'язково заміщений алкоксикарбоніл, необов'язково заміщений аміноалкіл, необов'язково заміщений С3С7 циклоалкіл, необов'язково заміщений арил, необов'язково заміщений арил С1-С6 алкіл, необов'язково заміщений арилокси, необов'язково заміщений гетероциклоалкіл або необов'язково заміщений гетероарил. У третьому аспекті винахід спрямований на фармацевтичну композицію, що містить сполуку формули I або її фармацевтично прийнятну сіль і фармацевтично прийнятний носій, наповнювач або розріджувач. У четвертому аспекті винахід стосується способу інгібування PI3K, що включає здійснення контакту клітини зі сполукою формули I або II або її фармацевтично прийнятною сіллю або сольватом, або з фармацевтичною композицією, що містить терапевтично ефективну кількість сполуки формули I або II і фармацевтично прийнятний носій, наповнювач або розріджувач. У п'ятому аспекті винаходу винахід стосується способу інгібування in vivo активності PI3K, способу, що включає введення хворому ефективної PI3K-інгібуючої кількості сполуки формули I або II або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або фармацевтично прийнятної композиції. У шостому аспекті винахід стосується способу лікування захворювання, порушення або синдрому, що включає введення хворому терапевтично ефективної кількості сполуки формули I або II або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату, або фармацевтично прийнятної композиції, що містить терапевтично ефективну кількість сполуки формули I або II і фармацевтично прийнятний носій, наповнювач або розріджувач. Сьомий аспект винаходу спрямований на спосіб одержання сполуки формули I, що включає: а) взаємодію проміжної сполуки формули 7(а): 3 UA 100002 C2 , 6 5 10 9 де R означає феніл або гетероарил, кожен необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 R 1 4 групами (як визначено в розділі "суть винаходу"), і R і R є такими, як визначено в розділі "суть 2 2 винаходу", із проміжною сполукою формули R NH2 (де група R є такою, як визначено в розділі "суть винаходу") з одержанням сполуки формули I(a): b) взаємодія проміжної сполуки формули 18: , 1 15 20 4 де R і R є такими, як визначено в розділі "суть винаходу", із трибутил-1-етилвінілоловом 6 6 або з проміжною сполукою формули R B(OH)2, де R є фенілом або гетероарилом, кожен 9 необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 R -групами (як визначено в розділі "суть винаходу"), з одержанням, відповідно, сполуки формули I(a) або I(b): с) взаємодія проміжної сполуки формули 25(а): 4 UA 100002 C2 , 1 4 де R і R є такими, як визначено в розділі "суть винаходу", із проміжною сполукою формули 2 R NH2 (де R є таким, як визначено в розділі "суть винаходу"), з одержанням сполуки формули I(a); і d) також необов'язково поділ індивідуальних ізомерів; і 1 2 4 6 е) також необов'язково модифікацію однієї з груп R , R , R і R . Детальний опис винаходу Скорочення і визначення Наступні скорочення і терміни мають зазначені значення по всьому описі: 2 5 10 Скорочення Ac Br ºC cCBZ D Dd Dt Sept pent DCM DME DMF DMSO dppf EI g h або hr HPLC L M m mg MHz Min ml L M m Mmol Mol MS N n NMR q RT Значення Ацетил Широкий градуси Цельсію Цикло CarboBenZoxy = бензилоксикарбоніл Дублет подвійний дублет подвійний триплет Септ Пент Дихлорметан 1,2-диметоксіетан N, N-диметилформамід (ДМФА) диметилсульфоксид (ДМСО) 1,1-біс(дифенілфосфано)фероцен Іонізація електронним ударом грам (г) година(и) (г) Високоефективна рідинна хроматографія (ВЕРХ) Літр(и) (л) молярний або молярність Мультиплет Міліграм(и) (мг) мегагерц (частота) (МГц) хвилина(и) (хв) мілілітр(и) (мл) мікролітр(и) (мкл) мікромоль(і) або мікромолярний (мкМ) Мілімолярний (мМ) мілімоль(і) (ммоль) Моль(і) Мас-спектральний аналіз (МС) нормальний або нормальність Наномолярний (нМ) Ядерно-магнітно-резонансна спектроскопія (ЯМР) Квартет кімнатна температура 5 UA 100002 C2 Синглет Триплет трифтороцтова кислота (ТФО) тетрагідрофуран (ТГФ) тонкошарова хроматографія (ТШХ) S T або tr TFA THF TLC Символ “–” означає простий зв'язок, “=” означає подвійний зв'язок, “” означає потрійний 5 10 15 20 зв'язок, означає простий або подвійний зв'язок. Символ стосується групи, розташованої біля подвійного зв'язку, що займає будь-яке положення на кінці подвійного зв'язку, до якої символ приєднаний, тобто геометрія E- або Z-подвійного зв'язку є невизначеною. Коли групу зображують віддаленою від її материнської формули, символ повинен бути використаний біля кінця зв'язку, що теоретично був розщеплений, щоб відокремити групу від її материнської структурної формули. Коли хімічні структури зображують або описують, якщо не зазначено особливо, передбачається, що всі атоми вуглецю мають заміщення воднями, щоб відповідати валентності, що дорівнює чотирьом. Наприклад, у структурі, зображеній на лівій стороні схеми нижче, передбачається дев'ять атомів водню. Дев'ять атомів водню зображено в структурі, розташованій у правому боці. Іноді окремий атом у структурі описують у текстовій формулі, як такий, що має атом водню або атоми водню у ролі заміщення (точно визначений атом водню), наприклад, -СН2СН2-. Фахівцю в даній галузі буде зрозуміло, що спосіб опису є загальноприйнятим у хімічних галузях для стислості і простоти опису інших складних структур. Якщо група "R" зображена як "плаваюча" на кільцевій системі, як, наприклад, у формулі: , 25 тоді, якщо не зазначено особливо, замісник "R" може знаходитися біля будь-якого атома кільцевої системи, що допускає зсув зображеного, передбачуваного або точно визначеного атома водню від одного з кільцевих атомів, за умови, що утворюється стабільна структура. Якщо група "R" зображена як "плаваюча" на конденсованій кільцевій системі, як, наприклад, у формулі: , 30 35 тоді, якщо не зазначено особливо, замісник "R" може знаходитися біля будь-якого атома конденсованої кільцевої системи, що допускає зсув зображеного атома водню (наприклад, -NHу формулі вище), передбачуваного атома водню (наприклад, як у формулі вище, де атоми водню не показані, але очевидно, що вони присутні) або точно визначеного атома водню (наприклад, як у формулі вище, "Z" дорівнює =СН-) від одного з кільцевих атомів, за умови, що утвориться стабільна структура. У зображеному прикладі група "R" може знаходитися на 5членному або 6-членному кільці конденсованої кільцевої системи. У формулі, зображеній вище, коли "y" дорівнює, наприклад, 2, тоді дві "R”-групи можуть знаходитися біля будь-яких двох 6 UA 100002 C2 атомів кільцевої системи, що знову допускає будь-які зсуви зображеного, передбачуваного або точно визначеного атома водню на кільці. Коли група "R" зображена як існуюча на кільцевій системі, що містить насичені атоми вуглецю, як, наприклад, у формулі: 5 , 10 15 20 25 30 35 40 45 50 де в даному прикладі "y" може дорівнювати більше ніж один, допускаючи будь-які зсуви тепер зображеного, передбачуваного або точно визначеного атома водню на кільці; потім, якщо не зазначено особливо, якщо структура, що утворюється, є стабільною, дві групи "R" можуть знаходитися біля того ж атома вуглецю. Простим прикладом є, коли R є метильною групою; гемінальний диметил може існувати біля атома вуглецю зображеного кільця ("кільцевий" атом вуглецю). В іншому прикладі, дві групи R біля того самого атома вуглецю, включаючи цей вуглець, можуть утворювати кільце, створюючи, таким чином, спіроциклічну кільцеву ("спіроциклічна" група) структуру із зображеним кільцем, як, наприклад, у формулі: "Ацил" означає радикал -C(O)R, де група R є необов'язково заміщеним алкілом, необов'язково заміщеним алкенілом, циклоалкілом, циклоалкілалкілом, арилом, аралкілом, гетероарилом, гетероаралкілом, гетероциклоалкілом або гетероциклоалкілалкілом, як визначено в описі, наприклад, ацетилом, трифторметилкарбонілом або 2метоксіетилкарбонілом і таке інше. "Ациламіно" означає радикал -NRR, де R є воднем, гідрокси, або алкілом алкокси, і R є ацилом, як визначено в описі. "Ацилокси" означає радикал -OR, де R є ацилом, як визначено в описі, наприклад, ціанометилкарбонілокси і таке інше. "Уведення" і його варіанти (наприклад, "застосування" сполуки) у посиланні на сполуку відповідно до винаходу означає внесення сполуки або проліків сполуки в систему тварини за необхідності лікування. Коли сполука відповідно до винаходу або її проліки представлена в комбінації з одним або більше іншими активними засобами (наприклад, операція, опромінення і хіміотерапія і т.д.), "уведення" і його варіанти має на увазі включити конкурентне і послідовне внесення сполуки або її проліків та інших засобів. "Алкеніл" означає лінійний моновалентний вуглеводневий радикал, що складається з одного-шести атомів вуглецю, або розгалужений моновалентний вуглеводневий радикал із трьох-шести атомів вуглецю, при цьому радикал містить, принаймні, один подвійний зв'язок, наприклад, етеніл, пропеніл, 1-бут-3-еніл і 1-пент-3-еніл тощо. "Алкокси" означає групу -OR, де R є алкільною групою, як визначено в описі. Приклади включають метокси, етокси, пропокси, ізопропокси тощо. "Алкоксіалкіл" означає алкільну групу, як визначено в описі, заміщену, принаймні, однією, переважно однією, двома або трьома алкоксигрупами, як визначено в описі. Характерні приклади включають метоксиметил тощо. "Алкоксіалкіламіно" означає групу -NRR, де R є воднем, або алкілом алкоксіалкілом, і R є алкоксіалкілом, як визначено в описі. "Алкоксіалкіламіноалкіл" означає алкільну групу, заміщену, принаймні, однією, особливо однією або двома, алкоксіалкіламіногрупою(ами), як визначено в описі. "Алкоксикарбоніл" означає групу -C(O)R, де R є алкокси, як визначено в описі. "Алкіл" означає насичений лінійний моновалентний вуглеводневий радикал, що складається з одного-шести атомів вуглецю, або розгалужений насичений моновалентний вуглеводневий радикал із трьох-шести атомів вуглецю, наприклад, метил, етил, пропіл, 2-пропіл, бутил (що включає всі ізомерні форми) або пентил (що включає всі ізомерні форми) тощо. "Алкіламіно" означає групу -NHR, де R є алкілом, як визначено в описі. "Алкіламіноалкіл" означає алкільну групу, заміщену однією або двома алкіламіногрупами, як визначено в описі. 7 UA 100002 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 "Алкіламіноалкілокси" означає групу -OR, де R є алкіламіноалкілом, як визначено в описі. "Алкілкарбоніл" означає групу -C(O)R, де R є алкілом, як визначено в описі. "Алкініл" означає лінійний моновалентний вуглеводневий радикал, що складається з одногошести атомів вуглецю, або розгалужений моновалентний вуглеводневий радикал із трьох-шести атомів вуглецю, при цьому радикал містить, принаймні, один потрійний зв'язок, наприклад, етиніл, пропініл, бутиніл, пентин-2-іл тощо. "Аміно" означає -NH2. "Аміноалкіл" означає алкільну групу, заміщену, принаймні, однією, особливо однією, двома або трьома аміногрупами. "Аміноалкілокси" означає групу -OR, де R є аміноалкілом, як визначено в описі. "Арил" означає моновалентне шести-чотирнадцятичленне, моно- або бікарбоциклічне кільце, де моноциклічне кільце є ароматичним, і, принаймні, одне з кілець у біциклічній системі є ароматичним. Якщо не зазначено особливо, група може бути розташована біля будь-якого атома будь-якого кільця в радикалі, відповідаючи правилам валентності. Характерні приклади включають феніл, нафтил та інданіл, тощо. "Арилалкіл" означає алкільний радикал, як визначено в описі, заміщений однією або більше арильними групами, як визначено в описі, наприклад, бензил і етоксифеніл тощо. "Арилокси" означає групу -OR, де R є арилом, як визначено в описі. "Карбоксіалкіл" означає алкільну групу, як визначено в описі, заміщений, принаймні, однією, особливо однією або двома, групою(ами) -С(О)ОН. "Циклоалкіл" означає моноциклічний або конденсований біциклічний, насичений або частково ненасичений (але не ароматичний), моновалентний вуглеводневий радикал, що складається з трьох-десяти атомів вуглецю в кільці. Конденсований біциклічний вуглеводневий радикал включає кільцеві системи з внутрішнім містком. Якщо не зазначено особливо, валентність групи може бути визначена біля будь-якого атома будь-якого кільця в радикалі, відповідаючи правилам валентності. Один або два атоми вуглецю в кільці можуть бути заміщені групою -C(O)-, -C(S)- або -C(=NH)-. Точніше, термін циклоалкіл включає, але не обмежується ними, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил або циклогекс-3-еніл тощо. "Циклоалкілалкіл" означає алкільну групу, заміщену, принаймні, однією, особливо однією або двома, циклоалкільною групою(ами), як визначено в описі. "Діалкіламіно" означає радикал -NRR, де R і R є алкілом, як визначено в описі, або похідним N-оксиду, або його захищеним похідним, наприклад, диметиламіно, діетиламіно, N, Nметилпропіламіно або N, N-метилетиламіно і таке інше. "Діалкіламіноалкіл" означає алкільну групу, заміщену однією або двома діалкіламіногрупами, як визначено в описі. "Діалкіламіноалкілокси" означає групу -OR, де R є діалкіламіноалкілом, як визначено в описі. Характерні приклади включають 2-(N, N-діетиламіно)етилокси тощо. "Конденсована-поліциклічна" або "конденсована кільцева система" означає поліциклічну кільцеву систему, що містить кільця з внутрішнім містком або конденсовані кільця, тобто, де два кільця мають більше ніж один спільний атом у їхніх кільцевих структурах. У даній заявці конденсовані-поліциклічні і конденсовані кільцеві системи необов'язково є всі ароматичними кільцевими системами. Звичайно, але необов'язково, конденсовані поліциклічні системи разом використовують групу сусідніх атомів, наприклад, нафталін або 1,2,3,4-тетрагідронафталін. За даним визначенням спірокільцева система не є конденсованою поліциклічною системою, але конденсовані поліциклічні кільцеві системи відповідно до винаходу можуть самі по собі мати спірокільця, з'єднані за допомогою єдиного кільцевого атома конденсованої поліциклічної системи. У деяких прикладах, як оцінить фахівець у даній галузі, дві сусідні групи біля ароматичної системи можуть бути конденсовані разом з утворенням кільцевої структури. Конденсована кільцева структура може містити гетероатоми і може бути необов'язково заміщена однією або більше групами. Варто також зазначити, що насичені атоми вуглецю таких конденсованих груп (тобто насичені кільцеві структури) можуть мати дві замінні групи. "Галоген" або "галоїд" стосується фтору, хлору, брому або йоду. "Галогеналкокси" означає групу -OR, де R є галогеналкілом, як визначено в описі, наприклад, трифторметокси або 2,2,2-трифторетокси тощо. "Галогеналкіл" означає алкільну групу, заміщену одним або більше галогенами, особливо одним-п'ятьма атомами галогену, наприклад, трифторметил, 2-хлоретил і 2,2-дифторетил тощо. "Гетероарил" означає моноциклічний, конденсований біциклічний або конденсований трициклічний, моновалентний радикал з 5-14 кільцевих атомів, що включає один або більше, особливо один, два, три або чотири кільцевих гетероатоми, незалежно вибрані з -O-, -S(O)n- (n X дорівнює 0, 1 або 2), -N-, -N(R )-, та інші атоми кільця являють собою атоми вуглецю, де кільце, 8 UA 100002 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 що включає моноциклічний радикал, є ароматичним, і де, принаймні, одне з конденсованих кілець, що включають біциклічний або трициклічний радикал, є ароматичним. Один або два атоми вуглецю в кільці будь-яких неароматичних кілець, що включають біциклічний або X трициклічний радикал, можуть бути замінені групою -C(O)-, -C(S)- або -C(=NH)-. R означає водень, алкіл, гідрокси, алкокси, ацил або алкілсульфоніл. Конденсований біциклічний радикал включає кільцеві системи з внутрішнім містком. Якщо не зазначено особливо, валентність може бути визначена біля будь-якого атома будь-якого кільця гетероарильної групи, відповідаючи X правилам валентності. Коли точка валентності знаходиться біля азоту, R відсутній. Точніше, термін гетероарил включає, але не обмежується ними, 1,2,4-триазоліл, 1,3,5-триазоліл, фталімідил, піридиніл, піроліл, імідазоліл, тієніл, фураніл, індоліл, 2,3-дигідро-1Н-індоліл (включаючи, наприклад, 2,3-дигідро-1Н-індол-2-іл або 2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл тощо), ізоіндоліл, індолініл, ізоіндолініл, бензімідазоліл, бензодіоксол-4-іл, бензофураніл, цинолініл, індолізиніл, нафтиридин-3-іл, фталазин-3-іл, фталазин-4-іл, птеридиніл, пуриніл, хіназолініл, хіноксалініл, тетразоліл, піразоліл, піразиніл, піримідиніл, піридазиніл, оксазоліл, ізоксазоліл, оксадіазоліл, бензоксазоліл, хінолініл, ізохінолініл, тетрагідроізохінолініл (включаючи, наприклад, тетрагідроізохінолін-4-іл або тетрагідроізохінолін-6-іл тощо), піроло[3,2-c]піридиніл (включаючи, наприклад, піроло[3,2-c]піридин-2-іл або піроло[3,2-c]піридин-7-іл тощо), бензопіраніл, тіазоліл, ізотіазоліл, тіадіазоліл, бензотіазоліл, бензотієніл та їхні похідні, або Nоксид або його захищена похідна. "Гетероарилалкіл" означає алкільну групу, як визначено в описі, заміщену, принаймні, однією, особливо однією або двома, гетероарильною групою(ами), як визначено в описі. "Гетероатом" стосується O, S, N або P. "Гетероциклоалкіл" означає насичену або частково ненасичену (але не ароматичну) моновалентну моноциклічну групу з 3-8 атомів у кільці або насичену або частково ненасичену (але не ароматичну) моновалентну конденсовану біциклічну групу з 5-12 кільцевих атомів, в якій один або більше, особливо один, два, три або чотири, кільцевих гетероатоми незалежно Y Y вибирають з O, S(O)n (n дорівнює 0, 1 або 2), N, N(R ) (де R означає водень, алкіл, гідрокси, алкокси, ацил або алкілсульфоніл), іншими кільцевими атомами є атоми вуглецю. Один або два кільцевих атоми вуглецю можуть бути замінені групою -C(O)-, -C(S)- або -C(=NH)-. Конденсований біциклічний радикал включає кільцеві системи з внутрішнім містком. Якщо не зазначено особливо, валентність групи може бути визначена біля будь-якого атома будь-якого кільця в радикалі, відповідаючи правилам валентності. Коли точка валентності знаходиться біля Y атома азоту, R відсутній. Точніше, термін гетероциклоалкіл включає, але не обмежується ними, азетидиніл, піролідиніл, 2-оксопіролідиніл, 2,5-дигідро-1Н-піроліл, піперидиніл, 4-піперидиніл, морфолініл, піперазиніл, 2-оксопіперазиніл, тетрагідропіраніл, 2-оксопіперидиніл, тіоморфолініл, тіаморфолініл, пергідроазепініл, піразолідиніл, імідазолініл, імідазолідиніл, дигідропіридиніл, тетрагідропіридиніл, оксазолініл, оксазолідиніл, ізоксазолідиніл, тіазолініл, тіазолідиніл, хінуклідиніл, ізотіазолідиніл, оксагідроіндоліл, оксагідроізоіндоліл, декагідроізохіноліл, тетрагідрофурил і тетрагідропіраніл та їхні похідні і N-оксид або його захищена похідна. "Гетероциклоалкілалкіл" означає алкільний радикал, як визначено в описі, заміщений однією або двома гетероциклоалкільними групами, як визначено в описі, наприклад, морфолінілметил, N-піролідинілетил і 3-(N-азетидиніл)пропіл тощо. "Гетероциклоалкілалкілокси" означає групу -OR, де R є гетероциклоалкілалкілом, як визначено в описі. "Насичена кільцева система з внутрішнім містком" стосується бициклічної або поліциклічної кільцевої системи, що не є ароматичною. Така система може включати ізольовану або кон'юговану ненасиченість, але не ароматичні або гетероароматичні кільця в її центральній структурі (але може мати ароматичне заміщення в ній). Наприклад, гексагідрофуро[3,2-b]фуран, 2,3,3а, 4,7,7а-гексагідро-1Н-інден, 7-азабіцикло[2.2.1]гептан і 1,2,3,4,4а, 5,8,8аоктагідронафталін є усі включеними в клас "насичена кільцева система з внутрішнім містком". "Спіроцикліл" або "спіроциклічне кільце" стосується кільця, що утворюється з окремого кільцевого атома вуглецю іншого кільця. Наприклад, як зображено нижче, атом кільця насиченої кільцевої системи з внутрішнім містком (кільця В і В), але не атом у голові моста, може бути розділеним атомом між насиченою кільцевою системою з внутрішнім містком і спіроциклілом (кільце А), приєднаним до неї. Спіроцикліл може бути карбоциклічним або гетероаліциклічним. 9 UA 100002 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 "Необов'язковий" або "необов'язково" означає, що послідовно описана подія або випадок може відбуватися або не може відбуватися, і що опис включає приклади, де зазначена подія або випадок відбувається, і приклади, в яких зазначена подія або випадок не відбувається. Фахівець у даній галузі розуміє, що стосовно будь-якої молекули, що містить один або декілька необов'язкових замісників, включені тільки стерично доцільні і/або синтетично можливі сполуки. "Необов'язково заміщений" стосується всіх наступних модифікацій у терміні. Так, наприклад, у терміні "необов'язково заміщений арилС1-8 алкіл", необов'язкове заміщення може відбуватися як у "C1-8 алкільній" частині, так і в "арильній" частині молекули, тобто молекула може бути заміщеною або не може бути заміщеною. Перелік зразкових необов'язкових заміщень наведений нижче у визначенні "заміщений". "Необов'язково заміщена алкокси" означає групу -OR, де R є необов'язково заміщеним алкілом, як визначено в описі. "Необов'язково заміщений алкіл" означає алкільний радикал, як визначено в описі, необов'язково заміщений однією або більше групою(ами), особливо однією, двома, трьома, чотирма або п'ятьма групами, незалежно вибраними з алкілкарбонілу, алкенілкарбонілу, циклоалкілкарбонілу, алкілкарбонілокси, алкенілкарбонілокси, аміно, алкіламіно, діалкіламіно, амінокарбонілу, алкіламінокарбонілу, діалкіламінокарбонілу, ціано, ціаноалкіламінокарбонілу, алкокси, алкенілокси, гідрокси, гідроксіалкокси, галогену, карбокси, алкілкарбоніламіно, алкілкарбонілокси, алкіл-S(O)0-2-, алкеніл-S(O)0-2-, аміносульфонілу, алкіламіносульфонілу, C C діалкіламіносульфонілу, алкілсульфоніл-NR - (де R означає водень, алкіл, необов'язково заміщений алкеніл, гідрокси, алкокси, алкенілокси або ціаноалкіл), алкіламінокарбонілокси, діалкіламінокарбонілокси, алкіламіноалкілокси, діалкіламіноалкілокси, алкоксикарбонілу, алкенілоксикарбонілу, алкоксикарбоніламіно, алкіламінокарбоніламіно, a b a b діалкіламінокарбоніламіно, алкоксіалкілокси і -C(O)NR R (де R і R незалежно означають водень, алкіл, необов'язково заміщений алкеніл, гідрокси, алкокси, алкенілокси або ціаноалкіл). "Необов'язково заміщений алкеніл" означає алкільний радикал, як визначено в описі, необов'язково заміщений однією або більше групою(ами), особливо однією, двома, трьома, чотирма або п'ятьма групами, незалежно вибраними з алкілкарбонілу, алкенілкарбонілу, циклоалкілкарбонілу, алкілкарбонілокси, алкенілкарбонілокси, аміно, алкіламіно, діалкіламіно, амінокарбонілу, алкіламінокарбонілу, діалкіламінокарбонілу, ціано, ціаноалкіламінокарбонілу, алкокси, алкенілокси, гідрокси, гідроксіалкокси, галогену, карбокси, алкілкарбоніламіно, алкілкарбонілокси, алкіл-S(O)0-2-, алкеніл-S(O)0-2-, аміносульфонілу, алкіламіносульфонілу, C C діалкіламіносульфонілу, алкілсульфоніл-NR - (де R означає водень, алкіл, необов'язково заміщений алкеніл, гідрокси, алкокси, алкенілокси або ціаноалкіл), алкіламінокарбонілокси, діалкіламінокарбонілокси, алкіламіноалкілокси, діалкіламіноалкілокси, алкоксикарбонілу, алкенілоксикарбонілу, алкоксикарбоніламіно, алкіламінокарбоніламіно, a b a b діалкіламінокарбоніламіно, алкоксіалкілокси і -C(O)NR R (де R і R незалежно означають водень, алкіл, необов'язково заміщений алкеніл, гідрокси, алкокси, алкенілокси або ціаноалкіл). "Необов'язково заміщений аміно" стосується групи -N(H)R або -N(R)R, де кожну групу R незалежно вибирають із групи: необов'язково заміщеного алкілу, необов'язково заміщеного алкокси, необов'язково заміщеного арилу, необов'язково заміщеного гетероциклоалкілу, необов'язково заміщеного гетероарилу, ацилу, карбокси, алкоксикарбонілу, -S(O)2(необов'язково заміщеного алкілу), -S(O)2-(необов'язково заміщеного арилу), S(O)2(необов'язково заміщеного гетероциклоалкілу), S(O)2-(необов'язково заміщеного гетероарилу). Наприклад, "необов'язково заміщений аміно" включає діетиламіно, метилсульфоніламіно і фуранілоксисульфонаміно. "Необов'язково заміщений аміноалкіл" означає алкільну групу, як визначено в описі, заміщений, принаймні, однією, особливо однією або двома, необов'язково заміщеною аміногрупою(ами), як визначено в описі. "Необов'язково заміщений арил" означає арильну групу, як визначено в описі, необов'язково заміщену одним, двома або трьома замісниками, незалежно вибраними з ацилу, ациламіно, ацилокси, необов'язково заміщеного алкілу, необов'язково заміщеного алкенілу, алкокси, 10 UA 100002 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 алкенілокси, галогену, гідрокси, алкоксикарбонілу, алкенілоксикарбонілу, аміно, алкіламіно, діалкіламіно, нітро, амінокарбонілу, алкіламінокарбонілу, діалкіламінокарбонілу, карбокси, ціано, алкілтіо, алкілсульфінілу, алкілсульфонілу, аміносульфонілу, алкіламіносульфонілу, діалкіламіносульфонілу, алкілсульфоніламіно, аміноалкокси, або арил є пентафторфенілом. У необов'язкових замісниках біля "арилу", алкіл і алкеніл, один або як частина іншої групи (що включає, наприклад, алкіл в алкоксикарбонілі), незалежно необов'язково заміщений одним, двома, трьома, чотирма або п'ятьма галогенами. "Необов'язково заміщений арилалкіл" означає алкільну групу, як визначено в описі, заміщений необов'язково заміщеним арилом, як визначено в описі. "Необов'язково заміщений циклоалкіл" означає циклоалкільну групу, як визначено в описі, заміщену однією, двома або трьома групами, незалежно вибраними з ацилу, ацилокси, ациламіно, необов'язково заміщеного алкілу, необов'язково заміщеного алкенілу, алкокси, алкенілокси, алкоксикарбонілу, алкенілоксикарбонілу, алкілтіо, алкілсульфінілу, алкілсульфонілу, аміносульфонілу, алкіламіносульфонілу, діалкіламіносульфонілу, алкілсульфоніламіно, галогену, гідрокси, аміно, алкіламіно, діалкіламіно, амінокарбонілу, алкіламінокарбонілу, діалкіламінокарбонілу, нітро, алкоксіалкілокси, аміноалкокси, алкіламіноалкокси, діалкіламіноалкокси, карбокси і ціано. У вищезазначених необов'язкових замісниках біля "циклоалкілу", алкіл і алкеніл, або сам по собі або як частина іншого замісника біля циклоалкільного кільця, незалежно необов'язково заміщений одним, двома, трьома, чотирма або п'ятьма галогенами, наприклад, галогеналкілом, галогеналкокси, галогеналкенілокси або галогеналкілсульфоніл. "Необов'язково заміщений циклоалкілалкіл" означає алкільну групу, заміщену, принаймні, однією, особливо однією або двома, необов'язково заміщеними циклоалкільними групами, як визначено в описі. "Необов'язково заміщений гетероарил" означає гетероарильну групу, необов'язково заміщену одним, двома або трьома замісниками, незалежно вибраними з ацилу, ациламіно, ацилокси, необов'язково заміщеного алкілу, необов'язково заміщеного алкенілу, алкокси, алкенілокси, галогену, гідрокси, алкоксикарбонілу, алкенілоксикарбонілу, аміно, алкіламіно, діалкіламіно, нітро, амінокарбонілу, алкіламінокарбонілу, діалкіламінокарбонілу, карбокси, ціано, алкілтіо, алкілсульфінілу, алкілсульфонілу, аміносульфонілу, алкіламіносульфонілу, діалкіламіносульфонілу, алкілсульфоніламіно, аміноалкокси, алкіламіноалкокси і діалкіламіноалкокси. У необов'язкових замісниках біля "гетероарилу", алкіл і алкеніл, або сам по собі або як частина іншої групи (включаючи, наприклад, алкіл в алкоксикарбонілі), незалежно необов'язково заміщений одним, двома, трьома, чотирма або п'ятьма галогенами. "Необов'язково заміщений гетероарилалкіл" означає алкільну групу, як визначено в описі, заміщену, принаймні, однією, особливо однією або двома, необов'язково заміщеною гетероарильною групою(ами), як визначено в описі. "Необов'язково заміщений гетероциклоалкіл" означає гетероциклоалкільну групу, як визначено в описі, необов'язково заміщену одним, двома або трьома замісниками, незалежно вибраними з ацилу, ациламіно, ацилокси, необов'язково заміщеного алкілу, необов'язково заміщеного алкенілу, алкокси, алкенілокси, галогену, гідрокси, алкоксикарбонілу, алкенілоксикарбонілу, аміно, алкіламіно, діалкіламіно, нітро, амінокарбонілу, алкіламінокарбонілу, діалкіламінокарбонілу, карбокси, ціано, алкілтіо, алкілсульфінілу, алкілсульфонілу, аміносульфонілу, алкіламіносульфонілу, діалкіламіносульфонілу, алкілсульфоніламіно, аміноалкокси, або арил є пентафторфенілом. У необов'язкових замісниках біля "гетероциклоалкілу", алкіл і алкеніл, або сам по собі, або як частина іншої групи (включаючи, наприклад, алкіл в алкоксикарбонілі), незалежно необов'язково заміщені одним, двома, трьома, чотирма або п'ятьма галогенами. "Необов'язково заміщений гетероциклоалкілалкіл" означає алкільну групу, як визначено в описі, заміщену, принаймні, однією, особливо однією або двома, необов'язково заміщеною гетероциклоалкільною групою(ами), як визначено в описі. "Вихід" для кожної з реакцій, представлених в описі, виражають у вигляді відсотка від теоретичного виходу. "Хворий" в описі даного винаходу включає людину або інших тварин, зокрема ссавців, та інші організми. Таким чином, способи застосовні як у терапії людини, так і у ветеринарії. У переважному варіанті здійснення винаходу хворим є ссавець, і в найбільш переважному варіанті здійснення винаходу хворим є людина. "Кіназазалежні захворювання або стани" стосуються патологічних станів, що залежать від активності однієї або більше протеїнкіназ. Кінази або прямо, або побічно беруть участь у шляхах передачі сигналу ряду клітинних активностей, що включають проліферацію, адгезію, 11 UA 100002 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 міграцію, диференціацію та інвазію. Захворювання, асоційовані з активностями кіназ, включають ріст пухлини, патологічну неоваскуляризацію, що підтримує ріст солідних пухлин, та асоційовані з іншими захворюваннями, у розвиток яких залучається надлишкова локальна васкуляризація, такі як очні захворювання (діабетична ретинопатія, дегенерація жовтої плями тощо), і запалення (псоріаз, ревматоїдний артрит тощо). Не бажаючи вдаватися в теоретичні деталі, автори винаходу відзначають, що фосфатази можуть брати участь у розвитку "кіназазалежних захворювань або станів" як аналоги кіназ; тобто кінази фосфорилують і фосфатази дефосфорилують, наприклад, білкові субстрати. Тому, сполуки відповідно до винаходу, поряд з модулюванням кіназної активності, як зазначено в описі, також можуть модулювати, або прямо, або побічно, фосфатазну активність. Зазначена додаткова модуляція, якщо відбувається, може бути синергічною (або ні) для активності сполук відповідно до винаходу стосовно спорідненої або інакше взаємозалежної кінази або сімейства кіназ. У будь-якому випадку, як установлено попередньо, сполуки відповідно до винаходу є придатними для лікування захворювань, що відрізняються частково аномальними рівнями клітинної проліферації (тобто пухлинний ріст), програмованою загибеллю клітин (апоптоз), клітинною міграцією та інвазією й ангіогенезом, асоційованим із пухлинним ростом. "Терапевтично ефективна кількість" є кількістю сполуки відповідно до винаходу, що при введенні хворому зменшує симптом захворювання. Кількість сполуки відповідно до винаходу, що складає "терапевтично ефективну кількість", буде відрізнятися залежно від сполуки, хворобливого стану і його тяжкості, віку хворого, що піддається лікуванню, і тощо. Терапевтично ефективна кількість може бути визначена, як ведеться, фахівцем у даній галузі, що має знання у даній галузі і має відношення до розкриття даного винаходу. "Рак" стосується хворобливих станів, зв'язаних із проліферацією клітин, що включають, але не обмежуваним ними: кардіальний: саркома (ангіосаркома, фібросаркома, рабдоміосаркома, ліпосаркома), міксома, рабдоміома, фіброма, ліпома і тератома; легеневий: бронхогенний рак (плоскоклітинний, недиференційований дрібноклітинний, недиференційований гігантоклітинний рак, аденокарцинома), альвеолярна (бронхіолярна) карцинома, аденома бронха, саркома, лімфома, хондроматозна ганлартома, інесотеліома; шлунково-кишковий: стравохід (плоскоклітинний рак, аденокарцинома, лейоміосаркома, лімфома), шлунок (карцинома, лімфома, лейоміосаркома), підшлункова залоза (аденокарцинома протоків, інсулінома, глюкагонома, гастринома, карциноїди, віпома), тонка кишка (аденокарцинома, лімфома, карциноїди, саркома Капоші, лейоміома, гемангіома, ліпома, нейрофіброма, фіброма), товста кишка (аденокарцинома, тубулярна аденома, ворсинчаста аденома, гамартома, лейоміома); рак сечостатевої системи: нирки (аденокарцинома, пухлина Вільмса (нефробластома), лімфома, лейкоз), сечовий міхур і уретра (плоскоклітинний рак, перехідноклітинний рак, аденокарцинома), простатична залоза (аденокарцинома, саркома), яєчка (семінома, тератома, ембріональний рак, тератокарцинома, хоріокарцинома, саркома, інтерстиціальна карцинома, фіброма, фіброаденома, аденоматоїдні пухлини, ліпома); печінковий рак: гепатома (печінковоклітинний рак), холангіогенний рак, гепатобластома, ангіосаркома, печінково-клітинна аденома, гемангіома; кістковий рак: остеогенний рак (остеосаркома), фібросаркома, злоякісна фіброзна гістіоцитома, хондросаркома, саркома Юніга, злоякісна лімфома (ретикулосаркома), множинна мієлома, злоякісна гігантоклітинна хондрома, остеохондрома (кістково-хрящові екзостози), доброякісна хондрома, хондробластома, хондроміксофіброма, остеоїд-остеома і гігантоклітинні пухлини; нервової системи: череп (остеома, гемангіома, гранульома, ксантома, деформуючий остит), мозкова оболонка (менінгіома, менінгосаркома, гліоматоз), головний мозок (астроцитома, медулобластома, гліома, епендимома, гермінома [пінеалома], поліморфна гліобластома, олігодендрогліома, невринома, ретинобластома, спадкоємні пухлини), спинний мозок (нейрофіброма, менінгіома, гліома, саркома); жіночої статевої системи: матка (рак ендометрію), шийка матки (рак шийки матки, передпухлинна дисплазія шийки матки), яєчники (рак яєчника [серозна цистаденокарцинома, слизувата цистаденокарцинома, некласифікована карцинома], гранульозотекаклітинні пухлини, пухлини з клітин Сертолі-Лейдига, дисгермінома, злоякісна тератома), вульва (плоскоклітинний рак, преінвазивний рак, аденокарцинома, фібросаркома, меланома), піхва (гіпернефрома, плоскоклітинний рак, ботріоїдна саркома (ембріональна рабдоміосаркома)), фаллопієві труби (карцинома); пухлини кровотворної системи: кров (мієлоїдний лейкоз [гострий і хронічний], гострий лімфобластний лейкоз, хронічний лімфолейкоз, мієлопроліферативні захворювання, множинна мієлома, мієлодиспластичний синдром), хвороба Ходжкіна, неходжкінська лімфома [злоякісна лімфома]; шкірний: злоякісна меланома, базально-клітинний рак, плоскоклітинний рак, саркома Капоші, диспластичні невуси, ліпома, ангіома, фіброма шкіри, келоїди, псоріаз; і надниркових залоз: нейробластома. Таким чином, термін "ракова клітина", що застосовують в описі, включає 12 UA 100002 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 клітину, уражену одним або більше ідентифікованими вище станами. "Фармацевтично прийнятна сіль" сполуки означає сіль, що є фармацевтично прийнятною і яка має бажану фармакологічну активність батьківської сполуки. Зрозуміло, що фармацевтично прийнятні солі є нетоксичними. Додаткову інформацію про придатні фармацевтично прийнятні th солі можна знайти в публікації Remington's Pharmaceutical Sciences, 17 ed., Mack Publishing Company, Easton, P.A., 1985, що включена в опис за допомогою посилання, або в публікації S.M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci., 1977, 66:1-19, що включена в опис за допомогою посилання. Приклади фармацевтично прийнятних адитивних солей кислоти включають такі солі, що утворюються з неорганічними кислотами, такими як хлористоводнева кислота, бромистоводнева кислота, сірчана кислота, азотна кислота, фосфорна кислота тощо, а також з органічними кислотами, такими як оцтова кислота, трифтороцтова кислота, пропіонова кислота, гексанова кислота, циклопентанпропіонова кислота, гліколева кислота, піровиноградна кислота, молочна кислота, щавлева кислота, малеїнова кислота, малонова кислота, бурштинова кислота, фумарова кислота, винна кислота, лимонна кислота, бензойна кислота, корична кислота, 3-(4-гідроксибензоїл)бензойна кислота, мигдальна кислота, метансульфокислота, етансульфокислота, 1,2-етандисульфокислота, 2-гідроксіетансульфокислота, бензолсульфокислота, 4-хлорбензолсульфокислота, 2-нафталінсульфокислота, 4толуолсульфокислота, камфарсульфокислота, глюкогептонова кислота, 4,4-метиленбіс-(3гідрокси-2-ен-1-карбонова кислота), 3-фенілпропіонова кислота, триметилоцтова кислота, третинна бутилоцтова кислота, лаурилсірчана кислота, глюконова кислота, глутамінова кислота, гідроксинафтоєва кислота, саліцилова кислота, стеаринова кислота, муконова кислота, п-толуолсульфокислота тощо. Приклади фармацевтично прийнятних адитивних солей основи включають такі солі, що утворюються у випадку, коли кислотний протон, що є присутнім у батьківській сполуці, замінюється іоном металу, такі солі, як солі натрію, калію, літію, амонію, кальцію, магнію, заліза, цинку, міді, марганцю, алюмінію тощо. Переважними солями є солі амонію, калію, натрію, кальцію і магнію. Солі, зроблені з фармацевтично прийнятних органічних нетоксичних основ, включають, але не обмежуються ними, солі первинних, вторинних і третинних амінів, заміщених амінів, що включають природні заміщені аміни, циклічні аміни та основні іонообмінні смоли. Приклади органічних основ включають ізопропіламін, триметиламін, діетиламін, триетиламін, трипропіламін, етаноламін, 2-диметиламіноетанол, 2-діетиламіноетанол, дициклогексиламін, лізин, аргінін, гістидин, кофеїн, прокаїн, гідрабамін, холін, бетаїн, етилендіамін, глюкозамін, метилглюкамін, теобромін, пурини, піперазин, піперидин, N-етилпіперидин, трометамін, Nметилглюкамін, поліамінові смоли тощо. Характерними органічними основами є ізопропіламін, діетиламін, етаноламін, триметиламін, дициклогексиламін, холін і кафеїн. "Проліки" стосуються сполук, що трансформуються (звичайно швидко) in vivo з утворенням батьківської сполуки зазначених вище формул, наприклад, шляхом гідролізу в крові. Загальноприйняті приклади включають, але не обмежуються ними, складний ефір і амід сполуки, що має активну форму, що несе фрагмент карбонової кислоти. Приклади фармацевтично прийнятних складних ефірів сполук відповідно до даного винаходу включають, але не обмежуються ними, алкільні ефіри (наприклад, приблизно із одним-шістьома атомами вуглецю), де алкільна група складається з прямого або розгалуженого ланцюга. Прийнятні складні ефіри також включають циклоалкільні ефіри та арилалкільні ефіри, такі як, але не обмежені ними, бензил. Приклади фармацевтично прийнятних амідів сполук відповідно до даного винаходу включають, але не обмежуються ними, первинні аміди і вторинні і третинні алкіламіди (наприклад, приблизно із одним-шістьома атомами вуглецю). Аміди і складні ефіри сполук відповідно до даного винаходу можуть бути одержані звичайними способами. Вичерпне обговорення проліків представлене в публікаціях Т. Higuchi and V. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems", Vol. 14 °F the A.C.S. Symposium Series, and in Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, обидві з яких включені в опис за допомогою посилання повністю. "Метаболіт" стосується продукту розщеплення або кінцевого продукту сполуки або її солі, утвореної при метаболізмі або шляхом біотрансформації в організмі тварини або людини, наприклад, шляхом біотрансформації до більш полярної молекули, таким як окислювання, відновлення або гідроліз, або до кон'югата (дивіться Goodman and Gilman, "The Pharmacological Basis of Therapeutics" 8.sup.th Ed., Pergamon Press, Gilman et al. (eds), 1990 для обговорення біотрансформації). Як використовують в описі, метаболіт сполуки відповідно до винаходу або її солі може бути біологічно активною формою сполуки в організмі. В одному прикладі проліки можуть бути використані, у такий спосіб біологічно активна форма, метаболіт, вивільняється in 13 UA 100002 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 vivo. В іншому прикладі виявлення біологічно активного метаболіту пов'язане з щасливим випадком, тобто конструкція проліків власне кажучи не була розроблена. Дослідження активності метаболіту сполуки відповідно до даного винаходу відомо фахівцю в даній галузі у світлі даного опису. "Лікування" або "терапія" захворювання, порушення або синдрому, як використовують в описі, включає (і) профілактику захворювання, порушення або синдрому, що виникає в людини, тобто виникнення клінічних симптомів захворювання, порушення або синдрому не повинне розвиватися у тварини, що може бути піддана або схильна до захворювання, порушення або синдрому, але поки ще не має або не виявляє симптоми захворювання, порушення або синдрому; (ii) пригнічення захворювання, порушення або синдрому, тобто припинення його розвитку; і (iii) ослаблення захворювання, порушення або синдрому, тобто настання регресії захворювання, порушення або синдрому. Як відомо в даній галузі, коректування щодо системної проти локалізованої доставки, віку, маси тіла, загального стану здоров'я, статі, харчування, часу введення, взаємодії ліків і тяжкості стану можуть знадобитися і повинні бути встановлені за допомогою стандартного експериментування фахівцем у даній галузі. Варіанти здійснення винаходу 1 Один варіант (А) здійснення винаходу спрямований на сполуку формули I, де R означає водень, необов'язково заміщений алкіл, необов'язково заміщений циклоалкіл, необов'язково заміщений арил, необов'язково заміщений арилалкіл, необов'язково заміщений гетероциклоалкіл, необов'язково заміщений гетероциклоалкілалкіл, необов'язково заміщений 1 гетероарил або необов'язково заміщений гетероарилалкіл. Зокрема, R означає водень, необов'язково заміщений алкіл, необов'язково заміщений циклоалкіл, необов'язково заміщений циклоалкілалкіл, необов'язково заміщений арилалкіл або необов'язково заміщений 1 гетероциклоалкілалкіл. Точніше, R означає водень, алкіл, алкіл, заміщений одним або двома гідрокси, алкіл, заміщений алкокси, циклоалкіл, арилалкіл або гетероциклоалкілалкіл. Навіть ще 1 точніше, R означає водень, метил, етил, пропіл, ізопропіл, 2-гідроксипропіл, 3-гідроксипропіл, 2-етоксіетил, 3-метоксипропіл, 3-етоксипропіл, 3-ізопропоксипропіл, циклопропіл, циклобутил, 1 циклопентил, циклогексил, бензил або 2-піперидин-1-ілетил. Навіть ще точніше, R означає 1 етил, ізопропіл, циклопентил або циклогексил. Навіть ще точніше, R є етилом. 2 Інший варіант (В) здійснення винаходу спрямований на сполуку формули I, де R означає 8 2 водень або алкіл, де алкіл необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 R -групами. Зокрема, R 8 означає водень або алкіл, де алкіл необов'язково заміщений однією, двома або трьома R 2 групами. Точніше, R означає водень або алкіл, де алкіл необов'язково заміщений однією, 8 8двома або трьома R -групами; і кожну R групу, якщо присутня, незалежно вибирають з аміно, 2 алкіламіно, діалкіламіно і галогену. Навіть ще точніше, R означає водень, метил, етил, пропіл, ізопропіл, трет-бутил, 3-амінопропіл, 3-(N-метиламіно)пропіл, 3-(N, N-диметиламіно)пропіл, 22 фторетил або 2,2,2-трифторетил. Навіть ще точніше, R означає водень або етил. Навіть ще 2 переважніше, R означає водень. 2 В іншому варіанті здійснення винаходу, R означає водень. 2 В іншому варіанті здійснення винаходу, R означає алкіл, необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 8 2 або 5 R -групами. Зокрема, R означає алкіл, де алкіл необов'язково заміщений однією, двома 8 8 або трьома R -групами; і кожну R -групу, якщо присутня, незалежно вибирають з аміно, 2 алкіламіно, діалкіламіно і галогену. Навіть ще точніше, R означає метил, етил, пропіл, ізопропіл, трет-бутил, 3-амінопропіл, 3-(N-метиламіно)пропіл, 3-(N, N-диметиламіно)пропіл, 22 фторетил або 2,2,2-трифторетил. Навіть ще точніше, R означає етил. 4 Інший варіант (С) здійснення винаходу спрямований на сполуку формули I, де R є 4 4 необов'язково заміщеним алкілом. Зокрема, R є метилом або етилом. Точніше, R є метилом. 6 Інший варіант (D) здійснення винаходу спрямований на сполуку формули I, де R є ацилом. 6 6 Точніше, R є алкілкарбонілом. Навіть ще точніше, R є ацетилом. 6 Інший варіант (Е) здійснення винаходу спрямований на сполуку формули I, де R означає 9 6 феніл, необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 R -групами. Зокрема, R означає феніл, 9 9 необов'язково заміщений однією або двома R -групами; і кожну R -групу, якщо присутня, 6 незалежно вибирають з арилу, галогену, алкокси, арилокси і галогеналкілу. Точніше, R означає 9 9 феніл, необов'язково заміщений однією або двома R -групами; і кожну R -групу, якщо присутня, незалежно вибирають з фенілу, фтору, хлору, метокси, фенілокси і трифторметилу. Навіть ще 6 точніше, R означає феніл, феніл, заміщений фенілом, фторфеніл, дифторфеніл, хлорфеніл, дихлорфеніл, феніл, заміщений хлором або фтором, метоксифеніл, диметоксифеніл, 6 фенілоксифеніл або трифторметилфеніл. Навіть ще точніше, R означає феніл, 2-фенілфеніл, 3-фенілфеніл, 4-фенілфеніл, 2-фторфеніл, 3-фторфеніл, 4-фторфеніл, 2,3-дифторфеніл, 2,4дифторфеніл, 2,5-дифторфеніл, 2,6-дифторфеніл, 3,4-дифторфеніл, 3,5-дифторфеніл, 2 14 UA 100002 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 хлорфеніл, 3-хлорфеніл, 4-хлорфеніл, 2,3-дихлорфеніл, 2,4-дихлорфеніл, 2,5-дихлорфеніл, 2,6дихлорфеніл, 3,4-дихлорфеніл, 3,5-дихлорфеніл, 3-хлор-4-фторфеніл, 2-метоксифеніл, 3метоксифеніл, 4-метоксифеніл, 2,3-диметоксифеніл, 2,4-диметоксифеніл, 2,5-диметоксифеніл, 2,6-диметоксифеніл, 3,4-диметоксифеніл, 3,5-диметоксифеніл, 4-фенілоксифеніл, 2трифторметилфеніл, 3-трифторметилфеніл або 4-трифторметилфеніл. 6 Інший варіант (F) здійснення винаходу спрямований на сполуку формули I, де R означає 9 феніл, заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 R -групами. 6 Інший варіант (G) здійснення винаходу спрямований на сполуку формули I, де R означає 9 гетероарил, необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 R -групами. Більш специфічний варіант (G1) варіанта (G) здійснення винаходу являє собою сполуку 6 9 формули I, де R є 6-членним гетероарилом, необов'язково заміщеним однією або двома R 6 групами. Точніше, R означає піридиніл, піразиніл, піримідиніл або піридазиніл, кожен з яких 9 9 необов'язково заміщений однією R -групою, де R -група, якщо присутня, є галогеном. Навіть ще 6 точніше, R означає піридин-2-іл, піридин-3-іл, піридин-4-іл, 3-фторпіридин-4-іл, піразин-2-іл, піразин-3-іл, піримідин-2-іл, піримідин-4-іл, піримідин-5-іл, піридазин-3-іл або піридазин-4-іл, 9 кожен з яких необов'язково заміщений однією або двома R -групами. Ще більш специфічний варіант (G2) варіанта (G) здійснення винаходу являє собою сполуку 6 формули I, де R означає піразиніл, піримідиніл або піридазиніл, кожен з яких необов'язково 9 9 6 заміщений однією R -групою, де R -група, якщо присутня, є галогеном. Навіть ще точніше, R означає піразин-2-іл, піразин-3-іл, піримідин-2-іл, піримідин-4-іл, піримідин-5-іл, піридазин-3-іл або піридазин-4-іл. Більш специфічним варіантом (G3) варіанта G здійснення винаходу є сполука формули I, де 6 9 R є 5-членним гетероарилом, необов'язково заміщеним однією або двома R -групами. 6 Зокрема, R означає піразоліл, імідазоліл, тієніл, тіазоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, оксадіазоліл, 9 фураніл, піроліл, триазоліл або тетразоліл, кожен з яких необов'язково заміщений однією R 9 групою, де R -група, якщо присутня, означає алкіл, арилалкіл, ціано, арил, алкоксикарбоніл або 6 галоген. Точніше, R означає піразол-1-іл, піразол-3-іл, піразол-4-іл, піразол-5-іл, імідазол-1-іл, імідазол-2-іл, імідазол-4-іл, імідазол-5-іл, тієн-2-іл, тієн-3-іл, тіазол-2-іл, тіазол-4-іл, тіазол-5-іл, оксазол-2-іл, оксазол-4-іл, оксазол-5-іл, ізоксазол-3-іл, ізоксазол-4-іл, ізоксазол-5-іл, 1,2,3оксадіазол-4-іл, 1,2,3-оксадіазол-5-іл, 1,3,4-оксадіазол-2-іл, 1,2,4-оксадіазол-3-іл, 1,2,4оксадіазол-5-іл, фуран-2-іл, фуран-3-іл, пірол-1-іл, пірол-2-іл, пірол-3-іл, триазол-1-іл, триазол-4іл, триазол-5-іл, тетразол-1-іл або тетразол-5-іл, кожен з яких необов'язково заміщений однією 9 9 R -групою, де R -група, якщо присутня, означає метил, бензил, ціано, феніл, N-трет6 бутоксикарбоніл або хлор. Навіть ще точніше, R означає піразол-3-іл, піразол-4-іл, піразол-5-іл, імідазол-2-іл, імідазол-4-іл, імідазол-5-іл, тієн-2-іл, тієн-3-іл, тіазол-2-іл, тіазол-4-іл, тіазол-5-іл, оксазол-2-іл, оксазол-4-іл, оксазол-5-іл, ізоксазол-3-іл, ізоксазол-4-іл, ізоксазол-5-іл, 1,2,3оксадіазол-4-іл, 1,2,3-оксадіазол-5-іл, 1,3,4-оксадіазол-2-іл, 1,2,4-оксадіазол-3-іл, 1,2,4оксадіазол-5-іл, фуран-2-іл, фуран-3-іл, пірол-2-іл, пірол-3-іл, триазол-4-іл, триазол-5-іл або 9 9 тетразол-5-іл, кожен з яких необов'язково заміщений однією R -групою, де R -група, якщо присутня, означає метил, бензил, ціано, феніл, N-трет-бутоксикарбоніл або хлор. Більш специфічним варіантом (G4) варіанта G здійснення винаходу є сполука формули I, де 6 R означає тієніл, піроліл, фураніл, піразоліл, тіазоліл, ізоксазоліл, імідазоліл, триазоліл або 9 9 тетразоліл, кожен з яких необов'язково заміщений однією R -групою, де R -група, якщо 6 присутня, означає метил, бензил, ціано, феніл, N-трет-бутоксикарбоніл або хлор. Зокрема, R означає тієн-2-іл, тієн-3-іл, пірол-2-іл, фуран-2-іл, фуран-3-іл, піразол-3-іл, піразол-4-іл, піразол5-іл, тіазол-2-іл, тіазол-5-іл, ізоксазол-4-іл, імідазол-5-іл, триазол-5-іл, тетразол-5-іл, кожен з 9 9 яких необов'язково заміщений однією R -групою, де R -група, якщо присутня, означає метил, 6 бензил, ціано, феніл, N-трет-бутоксикарбоніл або хлор. Точніше, R означає тієн-2-іл, тієн-3-іл, 5-ціанотієн-2-іл, 4-метилтієн-2-іл, 4-метилтієн-3-іл, 5-хлортієн-5-іл, 5-фенілтієн-2-іл, пірол-2-іл, N-трет-бутоксикарбонілпірол-2-іл, N-метилпірол-2-іл, фуран-2-іл, фуран-3-іл, піразол-3-іл, піразол-4-іл, N-бензилпіразол-4-іл, піразол-5-іл, тіазол-2-іл, тіазол-5-іл, ізоксазол-4-іл, імідазол5-іл, триазол-5-іл, тетразол-5-іл. Більш специфічним варіантом (G5) варіанта G здійснення винаходу є сполука формули I, де 6 R означає тієн-2-іл, тієн-3-іл, пірол-2-іл, фуран-2-іл, фуран-3-іл, піразол-3-іл, піразол-4-іл, піразол-5-іл, тіазол-2-іл, тіазол-5-іл, ізоксазол-4-іл, імідазол-5-іл, триазол-5-іл або тетразол-5-іл, 9 9 кожен з яких необов'язково заміщений однією R -групою, де R -група, якщо присутня, означає метил, бензил, ціано, феніл, N-трет-бутоксикарбоніл або хлор. Більш специфічним варіантом (G6) варіанта G здійснення винаходу є сполука формули I, де 6 R означає індоліл, бензімідазоліл, бензофураніл, бензоксазоліл або бензоізоксазоліл, кожен з 9 6 яких необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 R -групами. Зокрема, R означає індол-2-іл, індол 15 UA 100002 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3-іл, індол-4-іл, індол-5-іл, індол-6-іл, індол-7-іл, бензімідазол-2-іл, бензімідазол-4-іл, бензімідазол-5-іл, бензімідазол-6-іл, бензімідазол-7-іл, бензофуран-2-іл, бензофуран-3-іл, бензофуран-4-іл, бензофуран-5-іл, бензофуран-6-іл, бензофуран-7-іл, бензоксазол-2-іл, бензоксазол-4-іл, бензоксазол-5-іл, бензоксазол-6-іл, бензоксазол-7-іл, бензоізоксазол-3-іл, бензоізоксазол-4-іл, бензоізоксазол-5-іл, бензоізоксазол-6-іл або бензоізоксазол-7-іл, кожен з 9 6 яких необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 R -групами. Точніше, R означає індол-6-іл. 1 Іншим варіантом здійснення винаходу (Н) є сполука формули I, де R означає водень, необов'язково заміщений алкіл, необов'язково заміщений циклоалкіл, необов'язково заміщений 2 гетероциклоалкілалкіл або необов'язково заміщений арилалкіл; Х є -NH-; R є або воднем 8 4 5 алкілом, де алкіл необов'язково заміщений однією або двома R -групами; R є алкілом; R є 6 воднем; R є або фенілом герероарилом, де феніл і гетероарил необов'язково заміщені однією, 9 8 двома або трьома R -групами; кожна R -група, якщо присутня, означає незалежно аміно, 9 алкіламіно, діалкіламіно або галоген, і кожна R -група, якщо присутня, незалежно означає алкіл, арилалкіл, ціано, арил, алкоксикарбоніл або галоген. 6 Іншим варіантом здійснення винаходу (J) є сполука формули I, де R означає піразол-3-іл, піразол-4-іл, піразол-5-іл, імідазол-2-іл, імідазол-4-іл, імідазол-5-іл, тієн-2-іл, тієн-3-іл, тіазол-2іл, тіазол-4-іл, тіазол-5-іл, оксазол-2-іл, оксазол-4-іл, оксазол-5-іл, ізоксазол-3-іл, ізоксазол-4-іл, ізоксазол-5-іл, 1,2,3-оксадіазол-4-іл, 1,2,3-оксадіазол-5-іл, 1,3,4-оксадіазол-2-іл, 1,2,4оксадіазол-3-іл, 1,2,4-оксадіазол-5-іл, фуран-2-іл, фуран-3-іл, пірол-2-іл, пірол-3-іл, триазол-4-іл, 9 триазол-5-іл або тетразол-5-іл, кожен з яких необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 R групами. 1 Іншим варіантом здійснення винаходу (К) є сполука формули I, де R означає алкіл або 4 6 9 циклоалкіл; R є метилом; і R є гетероарилом, необов'язково заміщеним однією або двома R 9 групами. Зокрема, кожна R -група, якщо присутня, незалежно означає алкіл, арилалкіл, ціано, 6 арил, алкоксикарбоніл або галоген. Зокрема, R означає піразол-3-іл, піразол-4-іл, піразол-5-іл, імідазол-2-іл, імідазол-4-іл, імідазол-5-іл, тієн-2-іл, тієн-3-іл, тіазол-2-іл, тіазол-4-іл, тіазол-5-іл, оксазол-2-іл, оксазол-4-іл, оксазол-5-іл, ізоксазол-3-іл, ізоксазол-4-іл, ізоксазол-5-іл, 1,2,3оксадіазол-4-іл, 1,2,3-оксадіазол-5-іл, 1,3,4-оксадіазол-2-іл, 1,2,4-оксадіазол-3-іл, 1,2,4оксадіазол-5-іл, фуран-2-іл, фуран-3-іл, пірол-2-іл, пірол-3-іл, триазол-4-іл, триазол-5-іл або 9 9 тетразол-5-іл, кожен з яких необов'язково заміщений однією R -групою, де R -група, якщо присутня, означає метил, бензил, ціано, або феніл N-трет-бутоксикарбоніл. Більш специфічним варіантом (К1) варіанта К здійснення винаходу є сполука формули I, де 2 R означає водень. Більш специфічним варіантом (К2) варіанта К здійснення винаходу є сполука формули I, де 2 R означає метил або етил. 1 Іншим варіантом (L) здійснення винаходу є сполука формули I, де R означає алкіл або 4 6 9 циклоалкіл; R є метилом; і R є фенілом, необов'язково заміщеним однією або двома R 9 групами. Зокрема, кожна R -група, якщо присутня, незалежно означає галоген, алкокси або галогеналкіл. 1 Іншим варіантом (М) здійснення винаходу є сполука формули I, де R означає алкіл або 4 2 циклоалкіл; R є метилом; і R є воднем. 1 Іншим варіантом (N) здійснення винаходу є сполука формули I, де R означає алкіл або 4 2 циклоалкіл; R є метилом; і R є необов'язково заміщеним алкілом. Іншим варіантом (Р) здійснення винаходу є спосіб лікування захворювання, порушення або синдрому, де захворювання асоційоване з неконтрольованими, аномальними і/або небажаними активностями, зробленими прямо або побічно PI3K, при цьому спосіб включає введення людині, що потребує лікування, терапевтично ефективної кількості сполуки формули I або II або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або її фармацевтичної композиції. Зокрема, сполукою є сполука формули I. Інший варіант (Q) здійснення винаходу спрямований на спосіб лікування захворювання, порушення або синдрому, при цьому спосіб включає введення хворому терапевтично ефективної кількості сполуки формули I або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату, або фармацевтичної композиції, що містить терапевтично ефективну кількість сполуки формули I і фармацевтично прийнятний носій, наповнювач або розріджувач. Зокрема, захворюванням є рак. Точніше, рак являє собою рак молочної залози, рак товстої кишки, рак прямої кишки, рак ендометрію, рак шлунка, гліобластому, печінковоклітинний рак, дрібноклітинний рак легені, недрібноклітинний рак легені, меланому, рак яєчника, рак шийки матки, рак підшлункової залози, рак передміхурової залози, гострий мієлоїдний лейкоз (AML), хронічний мієлоїдний лейкоз (CML) або рак щитовидної залози. Навіть ще точніше, рак являє собою рак яєчника, рак шийки матки, рак молочної залози, рак товстої кишки, рак прямої або кишки гліобластому. 16 UA 100002 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Інший варіант (R) здійснення винаходу спрямований на спосіб лікування захворювання, порушення або синдрому, при цьому спосіб включає уведення хворому терапевтично ефективної кількості сполуки формули II або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату, або фармацевтичної композиції, що містить терапевтично ефективну кількість сполуки формули II і фармацевтично прийнятний носій, наповнювач або розріджувач. Зокрема, захворюванням є рак. Точніше, рак являє собою рак молочної залози, рак товстої кишки, рак прямої кишки, рак ендометрію, рак шлунка, гліобластому, печінковоклітинний рак, дрібноклітинний рак легені, недрібноклітинний рак легені, меланому, рак яєчника, рак шийки матки, рак підшлункової залози, рак передміхурової залози, гострий мієлоїдний лейкоз (AML), хронічний мієлоїдний лейкоз (CML) або рак щитовидної залози. Навіть ще точніше, рак являє собою рак яєчника, рак шийки матки, рак молочної залози, рак товстої кишки, рак прямої кишки або гліобластоми. Іншим аспектом винаходу є спосіб інгібування проліферативної активності в клітині, спосіб, що включає внесення в клітину або масу клітин ефективної кількості сполуки формули I або II, або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або проліків, або її фармацевтично прийнятної композиції. Зокрема, сполукою є сполука формули I. Інший аспект винаходу спрямований на використання сполук відповідно до винаходу в способі скринінгу потенційних засобів, що зв'язуються, наприклад, з PI3K. Білок приєднують до основи, і сполуку відповідно до винаходу додають до зразка. Альтернативно, сполуку відповідно до винаходу приєднують до основи, і білок додають. Класи потенційних засобів, серед яких нові зв'язувальні засоби можуть бути знайдені, включають специфічні антитіла, зв'язувальні засоби штучного походження, ідентифіковані при перевірці хімічних бібліотек, аналоги пептидів і т.д. Особливий інтерес становлять скринінгові дослідження потенційних засобів, що мають низьку токсичність стосовно людських клітин. Для цієї мети може бути використаний широкий ряд аналізів, що включає аналізи білок-білкового зв'язування з використанням мітки in vitro, аналізи на сповільнення електрофоретичної рухливості, імунологічні аналізи білкового зв'язування, функціональні аналізи (аналізи фосфорилування і т.д.) тощо. Визначення зв'язування потенційного засобу, наприклад, із PI3K, може бути здійснено різними шляхами. В одному прикладі, потенційний засіб (сполуку відповідно до винаходу) мітять, наприклад, флуоресцентним або радіоактивним фрагментом і прямо визначають зв'язування. Наприклад, це можна здійснити шляхом приєднання усього білка PI3K або його частини до твердої основи, додавання міченого засобу (наприклад, сполуки відповідно до винаходу, у якої, принаймні, один атом замінений обумовленим ізотопом), відмивання надлишку реагенту і визначення того, яка кількість мітки присутня на твердій основі. Різні стадії блокування і промивання можуть бути використані, які відомі в даній галузі. Термін "мічений", який вживають в описі, призначений включити як пряме, так і непряме мічення сполукою, що забезпечує сигнал, який визначають, наприклад, радіоізотоп, флуоресцентна мітка, фермент, антитіла, частинки, такі як магнітні частинки, хемілюмінесцентна мітка або специфічні зв'язувальні молекули тощо. Специфічні зв'язувальні молекули включають пари, такі як біотин і стрептавідин, дигоксин і антидигоксин тощо. Що стосується специфічних єднальних членів, комплементарний член повинен бути нормально позначений молекулою, що обумовлює реєстрацію, відповідно до відомих методик, як описано вище. У деяких варіантах здійснення винаходу тільки один з компонентів є міченим. Наприклад, 125 білок PI3K може бути позначений біля залишків тирозину з використанням I або флуорофорами. Альтернативно, більш ніж один компонент може бути позначений різними 125 мітками, використовуючи I для білків, наприклад, і флуорофор для потенційних засобів. Сполуки відповідно до винаходу також можуть бути використані як конкурентні сполуки для проведення скринінгу додаткових потенційних лікарських засобів. Терміни "потенційний біоактивний засіб" або "потенційний лікарський засіб" або граматичні еквіваленти, як вживають в описі, передбачають будь-яку молекулу, наприклад, білок, олігопептид, невелику органічну молекулу, полісахарид, полінуклеотид і т.д., що повинна бути перевірена на біоактивність. Зазначені сполуки можуть виявляти здатність прямо або побічно змінювати фенотип при клітинній проліферації або експресію послідовностей протягом клітинної проліферації, що включають як послідовності нуклеїнових кислот, так і білкові послідовності. В інших випадках, зміну зв'язування і/або активності білка, асоційованого з клітинною проліферацією, піддавали перевірці. У випадку перевірки або зв'язування активності білка, деякі варіанти здійснення винаходу виключають молекули, що, як уже відомо, зв'язуються з таким окремим білком. Типові варіанти здійснення винаходу, наведені в описі, включають дослідження, в яких потенційні засоби, що не зв'язуються з білком-мішенню в його ендогенному нативному стані, названі в описі як "екзогенні" засоби. В одному прикладі екзогенні засоби також виключають антитіла до 17 UA 100002 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 PI3K. Потенційні засоби можуть охоплювати численні хімічні класи, хоча звичайно вони є органічними молекулами, що мають молекулярну масу більше ніж приблизно 100 і менше ніж приблизно 2500 дальтон. Потенційні засоби містять функціональні групи, необхідні для структурної взаємодії з білками, зокрема, у взаємодію втягуються водневі зв'язки і зв'язки, що базуються на ліпофільності сполук, і звичайно включають, принаймні, аміногрупу, карбонільну, гідроксильну групу, простий ефір або карбоксильну групу, наприклад, принаймні, дві з функціональних хімічних груп. Потенційні засоби часто мають карбоциклічні або гетероциклічні структури і/або ароматичні або поліароматичні структури, заміщені однією або більше із зазначених вище функціональних груп. Потенційні засоби також виявлені серед біомолекул, що включають пептиди, сахариди, жирні кислоти, стероїди, пурини, піримідини, похідні, структурні аналоги або їхні комбінації. Потенційні засоби одержують із широкого ряду джерел, що включають бібліотеки синтетичних або природних сполук. Наприклад, численні засоби є доступними для синтезу на основі довільної логіки і спрямованого синтезу широкого ряду органічних сполук і біомолекул, включаючи експресію рандомізованих олігонуклеотидів. Альтернативно, бібліотеки природних сполук у вигляді екстрактів із бактерій, грибів, рослин і тварин є доступними або легко створюваними. Крім того, природні сполуки і синтезовані сполуки легко модифікувати звичайними хімічними, фізичними і біохімічними методами. Відомі фармакологічні засоби можуть бути піддані спрямованій або довільній хімічній модифікаціям, таким як ацилювання, алкілування, етерифікація, амідування, для створення структурних аналогів. В одному прикладі зв'язування потенційного засобу визначають шляхом використання методів конкурентного зв'язування. У цьому прикладі конкурентна сполука являє собою єднальний фрагмент, що, як відомо, зв'язується з PI3K, такий як антитіло, пептид, партнер, що зв'язує, ліганд і т.д. За певних умов може відбуватися конкурентне зв'язування у відносинах між потенційним засобом і зв'язувальним фрагментом із зв'язувальним фрагментом, що витісняє потенційний засіб. У деяких варіантах здійснення винаходу, потенційний засіб піддають міченню. Або потенційний засіб, або конкурентна сполука, або обоє, додають спочатку до білка PI3K протягом часу, достатнього для здійснення зв'язування, якщо має місце. Інкубації можна проводити при будь-якій температурі, що сприяє прояву оптимальної активності, звичайно між 4С і 40С. Періоди інкубації вибирають для прояву оптимальної активності, але також вони можуть бути оптимізовані для виконання швидкого високопродуктивного скринінгу. Звичайно, періоди повинні бути достатніми між 0,1 і 1 годиною. Звичайно, надлишковий реагент видаляють або вимивають. Потім додають другий компонент, і присутність або відсутність міченої сполуки досліджують для встановлення зв'язування. В одному прикладі конкурентну сполуку додають першою, потім додають потенційний засіб. Витиснення конкурентної сполуки є ознакою зв'язування потенційного засобу з PI3K, і, таким чином, потенційний засіб виявляє здатність зв'язуватися з PI3K і потенційно модулювати активність PI3K. У даному варіанті здійснення винаходу будь-який компонент можна мітити. Таким чином, наприклад, якщо мітять конкурентну сполуку, присутність мітки в промивному розчині вказує на витиснення засобом. Альтернативно, якщо мітять потенційний засіб, присутність мітки на основі вказує на заміщення. В альтернативному варіанті здійснення винаходу потенційний засіб додають першим, з інкубацією і промиванням, що йдуть за додаванням конкурентної сполуки. Відсутність зв'язування конкурентною сполукою може вказувати на зв'язування потенційного засобу з PI3K з вищою спорідненістю. Таким чином, потенційний засіб мітять, присутність мітки на основі, зв'язана з відсутністю конкурентного зв'язування, може вказувати на здатність потенційного засобу зв'язуватися з PI3K. Ідентифікація ділянки зв'язування PI3K може мати значення. Ідентифікацію такої ділянки можна здійснити різними шляхами. В одному варіанті здійснення винаходу, оскільки білок PI3K ідентифікують як такий, що зв'язується з потенційним засобом, PI3K піддають фрагментуванню або модифікації, і аналізи повторюють для ідентифікації необхідних для зв'язування компонентів. Модуляцію перевіряють шляхом скринінгу потенційних засобів, здатних модулювати активність PI3K, що включає стадії сполучення потенційного засобу з PI3K, як зазначено вище, і визначення зміни біологічної активності PI3K. Таким чином, у даному варіанті здійснення винаходу потенційний засіб повинен зв'язуватися (хоча це може не бути 18 UA 100002 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 необхідним), а також змінювати біологічну або біохімічну активність білка, як зазначено в описі. Способи включають методи скринінгу клітин як in vitro, так і in vivo щодо змін у клітинній виживаності, морфології і тощо. Альтернативно, диференціальний скринінг може бути використаний для ідентифікації потенційних лікарських засобів, що зв'язуються з нативним білком PI3K, але не можуть зв'язуватися з модифікованим PI3K. Позитивні контролі і негативні контролі можуть бути використані в дослідженнях. Наприклад, усі контрольні і випробувані проби готують, принаймні, у трьох екземплярах для одержання статистично значимих результатів. Інкубацію проб проводять протягом часу, достатнього для зв'язування засобу з білком. Після інкубації проби відмивають від не специфічно зв'язаного матеріалу, і кількість що зв'язалася, звичайно міченого засобу визначають. Наприклад, у випадку, коли використовують радіоізотопну мітку, радіоактивність у пробах прораховують у сцинтиляторі, щоб визначити кількість зв'язаної сполуки. Ряд інших реагентів може бути включений у скринінгові дослідження. Ці дослідження включають реагенти, подібні до солей, нейтральних білків, наприклад, альбуміну, детергентів і т.д., що можуть бути використані для здійснення оптимального білок-білкового зв'язування і/або зниження неспецифічних або фонових взаємодій. Крім того, реагенти, що іншим способом поліпшують ефективність дослідження, такі як інгібітори протеаз, інгібітори нуклеаз, протимікробні засоби і т.д., можуть бути використані. Суміш компонентів може бути додана в будь-якому порядку, що забезпечує необхідне зв'язування. Фахівець у даній галузі повинен визнати, що деякі кристалічні комплекси білок-ліганд, зокрема PI3K-ліганд-ліганд комплекси, та їхні відповідні рентгеноструктурні координати можуть бути використані для одержання нової структурної інформації, використовуваної для розуміння біологічної активності кіназ, як представлено в описі. Також, ключові структурні характеристики зазначених вище білків, зокрема, форму лігандзв'язувального сайта, використовують у методах створення або ідентифікації вибіркових модуляторів кіназ і в з'ясуванні структур інших білків з подібними характеристиками. Такі комплекси білок-ліганд, що включають сполуки відповідно до винаходу у ролі їх лігандного компонента, є аспектом винаходу. Також, фахівець у даній галузі повинен визнати, що такі придатні рентгенографічні методи можуть бути використані як частина способу ідентифікації потенційного засобу, здатного зв'язуватися з кіназами або модулювати їхню активність. Такі способи можуть бути охарактеризовані наступними аспектами: а) внесення в придатну комп'ютерну програму інформації, яка дозволяє виявити домен кінази, що зв'язує ліганд, і його конформацію (наприклад, як визначено за допомогою координат рентгеноструктурного аналізу, одержаних на основі придатного рентгенографічного методу, описаного вище), де комп'ютерна програма створює модель тривимірних структур лігандзв'язувального домену, b) внесення моделі тривимірної структури потенційного засобу в комп'ютерну програму, с) накладення моделі потенційного засобу на модель лігандзв'язувального домену і d) оцінка того, чи підходить просторово модель потенційного засобу до лігандзв'язувального домену. Аспекти a-d необов'язково виконують у зазначеному вище порядку. Такі способи можуть також викликати виконання раціонального створення лікарського засобу з моделлю тривимірної структури і добір потенційного засобу в сполученні з комп'ютерним моделюванням. Крім того, фахівець у даній галузі повинен визнати, що такі способи можуть також містити в собі використання потенційного засобу, виявленого як такий, що просторово підходить для лігандзв'язувального домену, що підходить в аналізі біологічної активності для оцінки модуляції кінази, і визначення того, чи модулює зазначений вище потенційний засіб активність кінази в дослідженні. Такі способи також можуть включати введення потенційного засобу, виявленого як модулюючого кіназну активність, ссавцю, що страждає від стану, який піддають лікуванню за допомогою модуляції кінази, такі як способи, описані вище. Крім того, фахівець у даній галузі повинен визнати, що сполуки відповідно до винаходу можуть бути використані в способі оцінки здатності випробуваного засобу зв'язуватися з молекулою або комплексом молекул, що містять лігандзв'язуючий домен кінази. Такий спосіб може бути охарактеризований наступними аспектами: а) створення комп'ютерної моделі зв'язувального кармана кінази за допомогою структурних координат, визначених за допомогою придатного рентгеноструктурного аналізу кінази, b) використання обчислювальних алгоритмів для виконання роботи з підганяння випробуваного засобу і комп'ютерної моделі зв'язувального кармана і с) аналіз результатів роботи з підганяння для оцінки зв'язування між випробуваним засобом і комп'ютерною моделлю зв'язувального кармана. Характерні сполуки Характерні сполуки формули I і/або II наведені нижче. Приклади тільки ілюструють і, у 19 UA 100002 C2 5 всякому разі, не обмежують обсяг винаходу. Сполуки відповідно до винаходу названі відповідно до систематичного застосування правил номенклатури, установлених Міжнародним союзом з теоретичної і прикладної хімії (IUPAC), Міжнародним союзом з біохімії і молекулярної біології (IUBMB) і хімічною реферативною службою (CAS). Назви були дані з використанням ACD/Labs програми найменувань 8.00 підверсії, версія продукту 8.08. Таблиця 1 Приклад Структура Найменування 1 8-етил-2-(етиламіно)-4-метил-6-фенілпіридо[2,3d]піримідин-7(8Н)-он 2 6-бром-8-етил-4-метил-2-[(1метилетил)аміно]піридо[2,3-d]піримідин-7(8Н)-он 3 6-бром-2-[(1,1-диметилетил)аміно]-8-етил-4метилпіридо[2,3-d]піримідин-7(8Н)-он 4 6-біфеніл-4-іл-8-етил-2-(етиламіно)-4метилпіридо[2,3-d]піримідин-7(8Н)-он 5 6-(2,4-дифторфеніл)-8-етил-2-(етиламіно)-4метилпіридо[2,3-d]піримідин-7(8Н)-он 6 6-(3-хлор-4-фторфеніл)-8-етил-2-(етиламіно)-4метилпіридо[2,3-d]піримідин-7(8Н)-он 7 8-етил-2-(етиламіно)-4-метил-6-[4(метилокси)феніл]піридо[2,3-d]піримідин-7(8Н)он 20 UA 100002 C2 Приклад Структура Найменування 8 6-(2,4-дихлорфеніл)-8-етил-2-(етиламіно)-4метилпіридо[2,3-d]піримідин-7(8Н)-он 9 6-(3,4-дифторфеніл)-8-етил-2-(етиламіно)-4метилпіридо[2,3-d]піримідин-7(8Н)-он 10 8-етил-2-(етиламіно)-4-метил-6-[2(метилокси)феніл]піридо[2,3-d]піримідин-7(8Н)он 11 6-бром-2-{[3-(диметиламіно)пропіл]аміно}-8етил-4-метилпіридо[2,3-d]піримідин-7(8Н)-он 12 8-етил-2-(етиламіно)-4-метил-6-[4(фенілокси)феніл]піридо[2,3-d]піримідин-7(8Н)он 13 6-[2,4-біс(метилокси)феніл]-8-етил-2(етиламіно)-4-метилпіридо[2,3-d]піримідин7(8H)-он 14 8-етил-2-(етиламіно)-6-(3-фторфеніл)-4метилпіридо[2,3-d]піримідин-7(8H)-он 15 8-етил-2-(етиламіно)-6-(2-фторфеніл)-4метилпіридо[2,3-d]піримідин-7(8H)-он 21 UA 100002 C2 Приклад Структура Найменування 16 8-етил-2-(етиламіно)-4-метил-6-[3(трифторметил)феніл]піридо[2,3-d]піримідин7(8H)-он 17 8-етил-2-(етиламіно)-6-(4-фторфеніл)-4метилпіридо[2,3-d]піримідин-7(8H)-он 18 8-етил-2-(етиламіно)-4-метил-6-(2тієніл)піридо[2,3-d]піримідин-7(8H)-он 19 8-етил-2-(етиламіно)-4-метил-6-[3(метилокси)феніл]піридо[2,3-d]піримідин-7(8H)он 20 6-(3-хлорфеніл)-8-етил-2-(етиламіно)-4метилпіридо[2,3-d]піримідин-7(8H)-он 21 6-(4-хлорфеніл)-8-етил-2-(етиламіно)-4метилпіридо[2,3-d]піримідин-7(8H)-он 22 8-етил-2-(етиламіно)-4-метил-6-(3тієніл)піридо[2,3-d]піримідин-7(8H)-он 23 8-етил-2-(етиламіно)-4-метил-6-(4-метил-2тієніл)піридо[2,3-d]піримідин-7(8H)-он 24 8-етил-2-(етиламіно)-4-метил-6-(4-метил-3тієніл)піридо[2,3-d]піримідин-7(8H)-он 22 UA 100002 C2 Приклад Структура Найменування 25 1,1-диметилетил 2-[8-етил-2-(етиламіно)-4метил-7-оксо-7,8-дигідропіридо[2,3-d]піримідин6-іл]-1H-пірол-1-карбоксилат 26 8-етил-2-(етиламіно)-4-метил-6-(1H-пірол-2іл)піридо[2,3-d]піримідин-7(8H)-он 27 6-(5-хлор-2-тієніл)-8-етил-2-(етиламіно)-4метилпіридо[2,3-d]піримідин-7(8H)-он 28 8-етил-2-(етиламіно)-4-метил-6-піримідин-5ілпіридо[2,3-d]піримідин-7(8H)-он 29 8-етил-2-(етиламіно)-6-(3-фторпіридин-4-іл)-4метилпіридо[2,3-d]піримідин-7(8H)-он 30 8-етил-2-(етиламіно)-6-фуран-3-іл-4метилпіридо[2,3-d]піримідин-7(8H)-он 31 8-етил-2-(етиламіно)-4-метил-6-[1-(фенілметил)1H-піразол-4-іл]піридо[2,3-d]піримідин-7(8Н)-он 32 6-бром-2-(етиламіно)-4-метил-8-(1метилетил)піридо[2,3-d]піримідин-7(8H)-он 23 UA 100002 C2 Приклад Структура Найменування 33 2-(етиламіно)-4-метил-8-(1-метилетил)-6-(2тієніл)піридо[2,3-d]піримідин-7(8H)-он 34 8-етил-2-(етиламіно)-6-(1H-індол-6-іл)-4метилпіридо[2,3-d]піримідин-7(8H)-он 35 8-етил-2-(етиламіно)-4-метил-6-(5-феніл-2тієніл)піридо[2,3-d]піримідин-7(8H)-он 36 2-(етиламіно)-6-фуран-3-іл-4-метил-8-(1метилетил)піридо[2,3-d]піримідин-7(8H)-он 37 8-етил-2-(етиламіно)-4-метилпіридо[2,3d]піримідин-7(8H)-он 38 8-етил-2-(етиламіно)-4-метил-6-(1Н-піразол-5іл)піридо[2,3-d]піримідин-7(8H)-он 39 8-циклогексил-2-(етиламіно)-4-метил-6-(2тієніл)піридо[2,3-d]піримідин-7(8H)-он 40 6-бром-2-(етиламіно)-4-метил-8-[3(метилокси)пропіл]піридо[2,3-d]піримідин-7(8Н)он 24 UA 100002 C2 Приклад Структура Найменування 41 6-бром-2-(етиламіно)-8-[2-(етилокси)етил]-4метилпіридо[2,3-d]піримідин-7(8H)-он 42 6-бром-2-(етиламіно)-4-метил-8-(2-піперидин-1ілетил)піридо[2,3-d]піримідин-7(8H)-он 43 6-бром-2-(етиламіно)-8-[3-(етилокси)пропіл]-4метилпіридо[2,3-d]піримідин-7(8H)-он 44 6-бром-2-(етиламіно)-4-метил-8-{3-[(1метилетил)окси]пропіл}піридо[2,3-d]піримідин7(8H)-он 45 6-бром-2-(етиламіно)-8-(3-гідроксипропіл)-4метилпіридо[2,3-d]піримідин-7(8H)-он 46 6-бром-2-(етиламіно)-8-(2-гідроксіетил)-4метилпіридо[2,3-d]піримідин-7(8H)-он 25 UA 100002 C2 Приклад Структура Найменування 47 6-бром-8-циклопропіл-2-(етиламіно)-4метилпіридо[2,3-d]піримідин-7(8H)-он 48 8-етил-2-(етиламіно)-4-метил-6-(1,3-тіазол-2іл)піридо[2,3-d]піримідин-7(8H)-он 49 6-бром-8-циклопентил-2-(етиламіно)-4метилпіридо[2,3-d]піримідин-7(8H)-он 50 8-циклопентил-2-(етиламіно)-4-метил-6-(1Нпіразол-3-іл)піридо[2,3-d]піримідин-7(8H)-он 51 2-(етиламіно)-4-метил-8-(1-метилетил)-6-(1Нпіразол-5-іл)піридо[2,3-d]піримідин-7(8H)-он 52 8-етил-2-(етиламіно)-4-метил-6-(1Н-піразол-1іл)піридо[2,3-d]піримідин-7(8H)-он 53 2-(етиламіно)-4-метил-8-(1-метилетил)-6-(1Нпіразол-1-іл)піридо[2,3-d]піримідин-7(8H)-он 54 8-циклопентил-2-(етиламіно)-4-метил-6-(1Нпіразол-1-іл)піридо[2,3-d]піримідин-7(8H)-он 26 UA 100002 C2 Приклад Структура Найменування 55 8-етил-4-метил-6-(1Н-піразол-5-іл)-2-[(2,2,2трифторетил)аміно]піридо[2,3-d]піримідин-7(8H)он 56 2-аміно-8-етил-4-метил-6-(1Н-піразол-5іл)піридо[2,3-d]піримідин-7(8H)-он 57 2-(етиламіно)-4-метил-6-(1Н-піразол-3іл)піридо[2,3-d]піримідин-7(8H)-он 58 8-етил-4-метил-2-(метиламіно)-6-(1Н-піразол-5іл)піридо[2,3-d]піримідин-7(8H)-он 59 2-аміно-8-циклопентил-4-метил-6-(1Н-піразол-3іл)піридо[2,3-d]піримідин-7(8H)-он 60 8-етил-2-[(2-фторетил)аміно]-4-метил-6-(1Нпіразол-5-іл)піридо[2,3-d]піримідин-7(8H)-он 61 2-аміно-4-метил-8-(1-метилетил)-6-(1Н-піразол3-іл)піридо[2,3-d]піримідин-7(8H)-он 62 2-аміно-8-етил-4-метилпіридо[2,3-d]піримідин7(8H)-он 27 UA 100002 C2 Приклад Структура Найменування 63 2-аміно-4-метил-8-(фенілметил)-6-(1Н-піразол3-іл)піридо[2,3-d]піримідин-7(8H)-он 64 2-аміно-8-етил-4-метил-6-(4-метил-3тієніл)піридо[2,3-d]піримідин-7(8H)-он 65 2-аміно-8-етил-4-метил-6-(2-тієніл)піридо[2,3d]піримідин-7(8H)-он 66 2-аміно-8-етил-6-(4-фторфеніл)-4метилпіридо[2,3-d]піримідин-7(8H)-он 67 2-аміно-8-етил-6-(3-фторфеніл)-4метилпіридо[2,3-d]піримідин-7(8H)-он 68 2-аміно-8-етил-6-(2-фторфеніл)-4метилпіридо[2,3-d]піримідин-7(8H)-он 69 2-аміно-8-етил-4-метил-6-(3-тієніл)піридо[2,3d]піримідин-7(8H)-он 70 2-аміно-8-етил-6-фуран-3-іл-4-метилпіридо[2,3d]піримідин-7(8H)-он 28

Дивитися

Додаткова інформація

Назва патенту англійською

Normal;heading 1;heading 2;heading 3;pyridopyrimidinone inhibitors of pi3ka

Автори англійською

Baik, Tae-Gon, Buhr, Chris A., Lara, Katherine, Ma, Sunghoon, Mac, Morrison B., Nuss John M., Wang Longcheng, Wang, Yong, Yeung Bryan K. S.

Назва патенту російською

Пиридопиримидиновые ингибиторы pi3ka

Автори російською

Байк Тае-Гон, Бур Крис А., Лара Кетрин, Ма Сунгхун, Мек Моррисон Б., Насс Джон М., Ван Лонченг, Ван Юн, Йеунг Брайан К. С.

МПК / Мітки

МПК: A61K 31/505, A61P 35/00, C07D 471/04

Мітки: інгібітори, піридопіримідинові, pi3ka

Код посилання

<a href="https://ua.patents.su/79-100002-piridopirimidinovi-ingibitori-pi3ka.html" target="_blank" rel="follow" title="База патентів України">Піридопіримідинові інгібітори pi3ka</a>

Подібні патенти