Антимікробна фармацевтична композиція на основі гіалуронатного асоціату цинку або кобальту, спосіб її одержання та спосіб лікування

Номер патенту: 66766

Опубліковано: 15.06.2004

Автори: Нешмелі Ержевет, Бургер Кальман, Іллеш Янош, Штефко Бела

Завантажити PDF файл.

Формула / Реферат

1. Засіб, що має антигрибкову та таку, що інгібує Helicobacter pylori, активність, який відрізняється тим, що являє собою гіалуронатний асоціат (комплекс) цинку або кобальту.

2. Засіб за п. 1, який відрізняється тим, що він діє проти грибкових та індукованих Helicobacter pylori  інфекцій.

3. Засіб за будь-яким з пп. 1, 2, який відрізняється тим, що являє собою гіалуронатний асоціат (комплекс) цинку.

4. Фармацевтична композиція, що має антигрибкову та таку, що інгібує Helicobacter pylori, активність, яка містить активний компонент у суміші з носієм та/або іншими домішками, що звичайно використовуються у фармацевтичний промисловості, яка відрізняється тим, що містить як активний компонент гіалуронатний асоціат (комплекс) цинку або кобальту.

5. Фармацевтична композиція за п. 4, яка відрізняється тим, що містить як активний компонент гіалуронатний асоціат (комплекс) цинку.

6. Спосіб отримання фармацевтичної композиції, що має антигрибкову та таку, що інгібує Helicobacter pylori, активність, який включає змішування активного компонента з носієм та/або іншими домішками, що звичайно використовуються у фармацевтичний промисловості, та перетворення суміші на фармацевтичну композицію, який відрізняється тим, що включає як активний компонент гіалуронатний асоціат (комплекс) цинку або кобальту.

7. Спосіб за п. 6, який відрізняється тим, що він стосується композиції, яка діє проти  грибкових та індукованих Helicobacter pylori інфекцій.

8. Спосіб за будь-яким з пп. 6, 7, який відрізняється тим, що включає гіалуронатний асоціат (комплекс) цинку як активний засіб.

9. Спосіб лікування грибкових інфекцій, а також шлункових та дуоденальних виразок, індукованих Helicobacter pylori, який включає введення людині, що потребує лікування, терапевтично ефективної кількості активного засобу окремо або у формі фармацевтичної композиції, який відрізняється тим, що він включає використання гіалуронатного асоціату (комплексу) цинку або кобальту як активного засобу.

10. Спосіб за п. 9, який відрізняється тим, що лікуванню підлягають інфекції, які  мають  грибкове походження, а також шлункові та дуоденальні виразки, індуковані Helicobacter pylori.

11. Спосіб за будь-яким з пп. 9, 10, який відрізняється тим, що включає використання гіалуронатного асоціату (комплексу) цинку як активного засобу.

12. Спосіб профілактики повторного зараження після вилікування шлункових та дуоденальних виразок, індукованих Helicobacter pylori, який включає введення людині, що потребує лікування, терапевтично ефективної кількості активного засобу окремо або у формі фармацевтичної композиції, який відрізняється тим, що він включає використання гіалуронатного асоціату (комплексу) цинку або кобальту як активного засобу.

13. Спосіб згідно з п. 12, який відрізняється тим, що включає використання гіалуронатного асоціату (комплексу) цинку як активного засобу.

Текст

Винахід стосується фармацевтичних композицій, що мають антимікробну дію, які містять асоціати (комплекси) гіалуронової кислоти, а також способу їх отримання. Крім того, винахід стосується використання цих асоціатів (комплексів) гіалуронової кислоти для отримання фармацевтичних композицій з антимікробною дією і способу лікування клінічних картин, викликаних мікроорганізмами. На сьогодні знайдено, що асоціати (комплекси) гіалуронової кислоти, наприклад, гіалуронати цинку і кобальту, виявляють протимікробну дію, і зокрема вони мають гарні протибактеріальні і фунгіцидні ефекти проти аеробних та анаеробних мікроорганізмів. Асоціати депротонованої гіалуронової кислоти з 3-ма іонами металів 4-ого періоду Періодичної системи, такі як гіалуронати цинку і кобальту, що мають лікувальні ефекти зокрема при стегновій і декубітальній виразці та інших подібних захворюваннях, обговорені в описі угорського патенту №203372. Макромолекула, відома як гіалуронова кислота, яка звичайно зустрічається у формі натрієвої солі, є сполукою, відомою понад 50 років. Вперше вона була описана Меєром [Meyer et al. J. Biol. Chem. 107, 629 (1934); J. Biol. Chem. 114, 689 (1939)]. Меєр виділив гіалуронову кислоту в кислих умовах. Однак карбоксильні групи дисоціюють при фізіологічних значеннях рН, і назва полісахариду є гіалуронат натрію, якщо катіоном оточення є натрій. Визначення структури було зроблено Weissman et al. [J. Am. Chem. Soc. 76, 1753 (1954)]. Визначити катіон оточення не завжди просто, тому, як запропоновано Balazs (The Biology of Hyaluronan 1989, John Wiley and Sons, Ciba Foundation symposium, p.143), загальною назвою полісахариду (і гіалуронової кислоти і гіалуронату натрію) є гіалуронан. Палуронова кислота є природним глюкозаміногліканом з високою в'язкістю, що містить змінні β1-4 глюкозамінні залишки; молекулярна вага становить від 50000 до декількох мільйонів. Палуронова кислота знайдена у сполучних тканинах усіх ссавців: вона зустрічається в більш високій концентрації в шкірі, склоподібному тілі ока, синовіальній рідині, пуповині, а також у хря щовій тканині. Виділення гіалуронової кислоти є давньою задачею, розділення і використання ультрачистої гіалуронової кислоти описано, наприклад, у патентах США №№4 141 973 та 4 303 676 і в європейському патенті №0 144 019. В літературі можна знайти велику кількість посилань, що стосуються зв'язку гіалуронової кислоти з загоєнням ран. Згідно з Toole and Gross [В.P.Toole es Gross: "The extracellular matrix of the regenerating newt limb: synthesis and removal of hyaluronate prior to differentiation", Dev. Biol. 25, 55-57 (1971)], гіалуронова кислота як головний елемент позаклітинного матриксу відповідає за переміщення клітин різних типів. Вищезгадані автори стверджували, базуючись на експериментальних дослідженнях, що під час загоєння ран збільшується локальна концентрація гіалуронової кислоти, за допомогою чого стимулюються клітинні реакції, необхідні для регенерації тканини. На додаток до вищезгаданого, інші експериментальні результати також підтверджують, що гіалуронова кислота регулює фізіологічні клітинні процеси загоєння ран, забезпечуючи оптимальні умови для міграції і проліферації всіх клітин, що беруть участь у регенерації тканини. До останніх років, гіалуронову кислоту використовували у формі натрієвої солі в терапії - головним чином, в офтальмології, дерматології, хірургії, суглобній терапії - і косметиці. Солі гіалуронової кислоти, утворені з іонами лужних і лужноземельних металів, магнію, алюмінію, амонію і заміщеного амонію можуть служити носіями для поліпшення поглинання ліків (див бельгійський патент №904547) Солі палуронової кислоти з важкими металами, серед них сіль срібла, використовуються як фунгіциди, а сіль золота використовується для лікування артриту (див патент №WO 87/05517) Однак, були виявлені сильні побічні ефекти сполук срібла ι золота, а саме їхні впливи на імунну систему, кровотворні органи ι нервову систему [М Shinogi, S Maeizumi "Effect preinduction of metallothionein on tissue distribution of silver and hepatic lipid peroxidation", Biol. Pharm Bull (Japan) 16, 372-374 (1993), С Masson et al. Rev Med Interne (France) 13, 225-232 (1992) ] Ми несподівано винайшли, що асоціати гіалуронової кислоти, наприклад, палуронати цинку ι кобальту, що є корисними для прискорення епітелізації поверхонь тіла з нестачею епітелію, для загоєння стегнової, а також декубітальної виразки, мають суттєву антимікробну, зокрема антибактеріальну і фунгіцидну дію; крім того, щодо антибактеріальної активності, виявилося, що вони також діють проти бактерій Helicobacter pylori, які, як вважають знедавна, є відповідальними за розвиток шлункових і дуоденальних виразок. Антибактеріальні ефекти асоціатів гіалуронової кислоти вважаються несподіваними, оскільки можна припустити, що е фекти стимулювання епітелізації та загоєння ран відомих зараз асоціатів гіалуронової кислоти засновані на вищезгаданій тіло-формуючій поведінці палуронової кислоти під час загоєння ран, але антимікробна дія асоціатів гіалуронової кислоти не може бути пояснена таким чином Відповідно до наших досліджень, цинкові та кобальтові комплекси гіалуронової кислоти виявилися дуже активними як проти аеробних, так ι проти анаеробних бактерій, таких як Staphylococcus aureus, Streptococcus sp, Pseudomonas aeruginosa, Salmonella sp , Ε coli та Helicobacter pylori. Зважаючи на те, що Staphylococcus aureus і Pseudomonas aeruginosa - два типи бактерій, що беруть участь у розвитку очних інфекцій, дуже важливим є той факт, що гіалуронатні комплекси є ефективними проти обох цих мікроорганізмів, і використання комплексів гіалуронової кислоти в офтальмології здається особливо перспективним. Відомо, що гіалуронат натрію використовується внутрішньоочно в офтальмології. Починаючи з 1980 він широко використовується у випадках хірургічного лікування катаракти, імплантації штучних кришталиків, кератопластики. При введенні у передню камеру ока, він інгібує її колапс під час операції і захищає чутли ві тканини і клітини. Після хірургічного втручання, гіалуронат натрію вимивають з ока, щоб уникнути збільшення очного тиску, що трапляється в деяких випадках. Гіалуронат натрію використовується також при лікуванні синдрому "сухого ока" [F.М. Polack et al: "The treatment of dry e ye with Na-hyaluronate" Cornea, 133-136(1982)]. Місцеве антибактеріальне лікування очних інфекцій - інша важлива область використання комплексів згідно даного винаходу. Завдяки своїй антибактеріальній дії, гіалуронатні комплекси цинку і кобальту виявилися особливо корисними в офтальмологічній терапії; головним чином гіалуронат цинку здається особливо перспективним в цій області. На додаток до змащувального ефекту, гіалуронат цинку можна корисно застосовувати як місцевий антибактеріальний засіб в офтальмології; але завдяки його антибактеріальній дії, його також можна використовува ти в хір ургії ока як заміну гіалуронату натрію, який широко використовується внутрішньоочно починаючи з 1980, для подолання легких запальних реакції, що виникають [К.L. Goa et al: "H yaluronic Acid, a Review of its Pharmacology and Use", Drugs 47, 536-566 (1994)], і гіалуронату кобальту відповідно до опису угорського винаходу №203372, тоді як розчини гіалуронату натрію слугували як контрольними розчинами. Наступний приклад 1 описує отримання 0,5% розчину гіалуронату цинку. Якщо не зазначено інше, надалі відсотки завжди позначають відношення вага/об'єм. Розчини з концентрацією 0,1 або 0,2%, відповідно, були отримані шляхом розведення 0,5% розчину гіалуронату цинку дистильованою водою якості згідно з прикладом. Приклад 1 Отримання 100мл 0,5% розчину гіалуронату цинку Характеристики гіалуронату натрію, що використовували для отримання розчину: Молекулярна вага: 1 000 000 дальтон Вміст білка: 0,045% УФ поглинання: В'язкість: Вміст гіалуронової кислоти: 99,3% Всі дії, описані нижче, проведені за стерильних умов. Після зважування 0,50г гіалуронату натрію у 100мл колбі, додали 12,50мл розчину хлориду цинку концентрації 0,10моль/літр, приготованого на двічі зменшення ризику зараження протягом операції. Роль цинку як суттєвого мікроелементу в оку була визнана давно [D.A.Newsome, R.J.Rothman; "Zinl uptake in vitro by human retinal pigment epithelium", Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 28, 795-799 (1987)]. Особлива перевага гіалуронату цинку полягає в тому, що його використання дозволяє уникати втрати цинку, що може зустрічається під час операцій на оку. А саме, гіалуронова кислота як поліаніон може видаляти катіони при промиванні після операції. Не можна виключати, що цинк, який також зв'язується через координаційні зв'язки з гіалуронатом, може втрачатися з ока. Це явище можна усун ути , використовуючи гіалуронат цинку. Відомо, що бактеріальне зараження ока - серйозна медична проблема. Найбільш часта інфекція - група Staphylococcus. Менш часто зустрічається зараження Pseudomonas aeruginosa, що є також дуже небезпечним для ока. Інфікування ока цими бактеріями може призвести до повної сліпоти протягом періоду від 24 до 48 годин. Інфікування ока часто викликаються зараженими офтальмологічними розчинами (очні краплі, розчини для збереження контактних лінз, тощо). Такі заражені офтальмологічні розчини зустрічаються в консультативних кабінетах, клініках і дуже часто в домашньому використанні. Забруднюючі мікроби найчастіше належать до групи Staphylococcus; проте Pseudomonas aeruginosa, що зустрічаються не так часто але є більш небезпечними, також здатні до швидкого росту в офтальмологічних розчинах (Remington's Ophthalmic Preservatives, глава 86, 1588). Таким чином, використання гіалуронатних комплексів цинку і кобальту в о фтальмології може бути дуже важливим, завдяки їх високій активності проти обох вищезгаданих різновидів мікроорганізмів. Антимікробна дія композицій була перевірена у мікробіологічних дослідженнях. Для цих досліджень використовували розчини гіалуронату цинку і дистильованій воді (вода для ін'єкцій, апірогенна, стерильна), потім об'єм довели до 50мл двічі-дистильованою водою. Колбу залишили для набрякання протягом ночі, потім розчинили шляхом збовтування і заповнили двічі-дистильованою водою. Після фільтрування розчину крізь мембранний фільтр з розміром пор 0,45мкм отримали розчин, що містив 0,50% гіалуронату цинку. Приклад 2 Отримання 100мл 0,5% розчину гіалуронату натрію 0,50г гіалуронату натрію, що використовували у прикладі 1, розчинили у 100мл двічі-дистильованої води (вода для ін'єкцій, апірогенна, стерильна), як описано раніше, щоб одержати 0,5% розчин гіалуронату натрію. Розчини 0,1 або 0,2%, відповідно отримані розведенням 0,5% розчину дистильованою водою вищезгаданої якості. Перший ряд експериментів 0,2% розчини гіалуронату цинку і натрію (отримані розведенням 0,5% розчинів, приготованих відповідно до прикладів 1 і 2) були штучно інфіковані ідентичною кількістю одиниць різних іспитових організмів, і реєстрували зміну числа одиниць протягом часу. Кількість мікроорганізмів визначали на певних відрізках часу методом підрахунку колоній. Оцінку проводили візуально на плісняві, та використовували автоматизований лічильник колоній у випадку бактерій і грибів. Використане поживне середовище: соєво-казеїновий агар (Caso-agar /Merck/). Як тест-організми використовували мікроорганізми, зареєстровані у Національній колекції штамів Національного інституту охорони здоров'я (HNCMB). Використані мікроорганізми: Staphylococcus aureus, Streptococcus sp, Eschenchia coli, Salmonella sp., Candida albicans, Aspergillus niger. Початкова кількість тест-організмів: Σ 106/мл Число паралельних експериментів: 3 Використані розчини: 1-0,2% водний розчин гіалуронату цинку 2-0,2% водний розчин гіалуронату натрію Результати наведено в таблицях 1 і 2. Таблиця 1 Вплив 0,2% водного розчину гіалуронату цинку проти різних тест-організмів (представлений як кількість тест-організмів на мл) Тест-організм Staphylococcus aureus Streptococcus sp. Escherichia coli, Salmonella sp., Candida albicans, Aspergillus niger 0 год 4,80x105 5,10x105 5,40x105 5,10x105 5,20x105 4,20x105 1 год 4,75x105 4,00x105 5,00x105 4,40x105 4,80x105 3,40x104 2 год 4.50x105 3,60x104 8 80x1О4 3.50x104 4,00x105 3.80x104 Проміжок часу 3 год 4 год 3,60x105 1,00x104 2,80x104 1,50x103 4,20x104 3,80x104 8,00x103 5,00x103 9,00x104 5,00x104 3,60x104 2,80x104 5 год 8,00x103 1,00x103 3,00x104 4,00x103 4,20x104 г.еохТо 4 6 год 4,50x103 5,00x102 2,50x104 2,40x103 3,60x104 1,00x104 24 год 1,00х102

Дивитися

Додаткова інформація

Назва патенту англійською

Antimicrobial pharmaceutical composition

Автори англійською

Illes Janos, Stefko Bela, Burger Kalman

Назва патенту російською

Противобактериальная фармацевтическая композиция

Автори російською

Иллеш Янош, Штефко Бела, Бургер Кальман

МПК / Мітки

МПК: A61P 31/10, A61K 33/30, A61K 31/728, A61P 1/04

Мітки: лікування, кобальту, антимікробна, гіалуронатного, композиція, одержання, основі, фармацевтична, спосіб, цинку, асоціату

Код посилання

<a href="https://ua.patents.su/8-66766-antimikrobna-farmacevtichna-kompoziciya-na-osnovi-gialuronatnogo-asociatu-cinku-abo-kobaltu-sposib-oderzhannya-ta-sposib-likuvannya.html" target="_blank" rel="follow" title="База патентів України">Антимікробна фармацевтична композиція на основі гіалуронатного асоціату цинку або кобальту, спосіб її одержання та спосіб лікування</a>

Подібні патенти