Похідні піридину та піразину, призначені для лікування мв (муковісцидозу)

Реферат: У заявці описані похідні піридину та піразину, які відновлюють або посилюють функцію мутантного МВТР та/або МВТР дикого типу, призначені для лікування муковісцидозу, первинної циліарної дискінезії, хронічного бронхіту, хронічного обструктивного захворювання легенів, астми, інфекції дихальних шляхів, карциноми легенів, ксеростомії та сухого кератокон'юнктивіту або констипації (СРК, ВБК, викликаної опіоїдом). У заявці також описані фармацевтичні композиції, що містять такі похідні. UA 108094 C2 (12) UA 108094 C2 UA 108094 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 Даний винахід відноситься до піридинів та піразинів, до їх одержання та до їх застосування як лікарські засоби. Муковісцидоз (МВ) являє собою смертельне генетичне захворювання, викликане мутаціями у гені, що кодує регулятор трансмембранної провідності МВ (МВТР), активований протеїнкіназою A (PKA) епітеліальний аніонний канал, залучений у перенос солі та рідини у множині органів, включаючи легені. Більшість мутацій, що викликають МВ, зменшують кількість каналів МВТР на поверхні клітини (наприклад, мутації синтезу або процесингу) або порушують функцію каналу (наприклад, мутації, що приводять до відкриття каналу або мутації провідності каналу), або і те, і інше. У даний час не існує затверджених до застосування способів лікування, направлених безпосередньо на МВТР. У даному винаході розкриті сполуки, які відновлюють або посилюють функцію мутантного МВТР та/або МВТР "дикого типу", призначені для лікування муковісцидозу, первинної циліарної дискінезії, хронічного бронхіту, хронічного обструктивного захворювання легенів, астми, інфекції дихальних шляхів, карциноми легенів, ксеростомії та сухого кератокон'юнктивіту, або констипації (СРК (синдром подразненої товстої кишки), ВБК (запальна хвороба кишечнику), викликана опіоідом). Одним об'єктом даного винаходу є сполуки формули I: I або її фармацевтично прийнятні солі, у якій: 4a A позначає N або CR ; 1 R позначає H; C1-C8-алкіл, необов'язково заміщений одним або більшою кількістю атомів галогенів; C2-C8-алкеніл; C2-C8-алкініл; C3-C10-циклоалкіл; C5-C10-циклоалкеніл; -C1-C4-алкіл-C3C8-циклоалкіл; C1-C8-алкоксигрупу, необов'язково заміщену одним або більшою кількістю атомів 8 9 10 галогенів; галоген; SO2NR R ; SO2R ; S-C1-C8-алкіл, необов'язково заміщений одним або 11 12 13 14 13 15 більшою кількістю атомів галогенів; S-C6-C14-арил; CN; NR R ; C(O)NR R ; NR SO2R ; 13 15 15 NR C(O)R , CO2R , -(C0-C4-алкіл)-C6-C14-арил; або -(C0-C4-алкіл)-3- – 14-членну гетероциклічну групу, де гетероциклічна група містить щонайменше один гетероатом, вибраний з групи, що включає N, O та S; де циклоалкільні, циклоалкенільні, арильні та гетероциклільні групи всі необов'язково містять один або більшу кількість замісників Z; 2 R позначає C1-C4-галогеналкіл; 3 4a R та R всі незалежно позначають H або C1-C8-алкіл, необов'язково заміщений одним або більшою кількістю атомів галогенів; 4 R позначає H або C1-C8-алкіл, необов'язково заміщений одним або більшою кількістю галогенів; 5 17 18 R позначає -(CH2)m-NR R , -(CH2)m-OR’; C1-C8-алкоксигрупу, необов'язково заміщену 15 одним або більшою кількістю атомів галогенів; -(C0-C4-алкіл)-CO2R ; -(C0-C4-алкіл)-C6-C14-арил або -3- – 14-членну гетероциклічну групу, де гетероциклічна група містить щонайменше один гетероатом, вибраний з групи, що включає N, O та S; де -(C0-C4-алкіл)-C6-C14-арил та -(C0-C4алкіл)-3- – 14-членна гетероциклічна група всі необов'язково містять один або більшу кількість замісників Z; 6 R позначає C1-C8-алкіл, необов'язково заміщений одним або більшою кількістю атомів галогенів; C3-C10-циклоалкіл; -C1-C4-алкіл-C3-C8-циклоалкіл; C1-C8-алкоксигрупу, необов'язково заміщену одним або більшою кількістю атомів галогенів; OH; CN; галоген; -(C0-C4-алкіл)-C6-C14арил; або -(C0-C4-алкіл)-3- – 14-членну гетероциклічну групу, де гетероциклічна група містить щонайменше один гетероатом, вибраний з групи, що включає N, O та S; де циклоалкіл, циклоалкеніл, (C0-C4-алкіл)-C6-C14-арил та -(C0-C4-алкіл)-3- – 14-членна гетероциклічна група всі необов'язково містять один або більшу кількість замісників Z; або 6 5 17 18 R позначає H та R позначає -(CH2)m-NR R , -(CH2)m-OR’, C1-C8-алкоксигрупу, необов'язково заміщену одним або більшою кількістю атомів галогенів; -(C0-C4-алкіл)-C6-C14арил; -(C0-C4-алкіл)-3- – 14-членну гетероциклічну групу, де гетероциклічна група містить щонайменше один гетероатом, вибраний з групи, що включає N, O та S; або -(C0-C4-алкіл)15 CO2R , де -(C0-C4-алкіл)-C6-C14-арил та -(C0-C4-алкіл)-3- – 14-членна гетероциклічна група всі необов'язково містять один або більшу кількість замісників Z; або 1 UA 108094 C2 4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6 R та R разом з атомами вуглецю, з якими вони зв'язані, утворюють 3- – 8-членну карбоциклічну кільцеву систему; або 4 5 6 R та R разом утворюють оксогрупу (C=O) та R позначає C1-C4-алкіл, необов'язково заміщений одним або більшою кількістю атомів галогенів; C 1-C4-алкоксигрупу, необов'язково заміщену одним або більшою кількістю атомів галогенів; -(C0-C4-алкіл)-C6-C14-арил; або -(C0-C4алкіл)-3- –14-членну гетероциклічну групу, де гетероциклічна група містить щонайменше один гетероатом, вибраний з групи, що включає N, O та S, де арильні та гетероциклільні групи всі необов'язково містять один або більшу кількість замісників Z; або 5 6 R та R разом з атомами вуглецю, з якими вони зв'язані, утворюють 5- – 8-членну гетероциклічну кільцеву систему, що містить один або більшу кількість гетероатомів, вибраних з групи, що включає N, O та S, де кільцева система необов'язково містить один або більшу кількість замісників Z; або 4 5 6 R та R та R разом з атомами вуглецю, з якими вони зв'язані, утворюють 5- – 8-членну гетероциклічну кільцеву систему, що містить один або більшу кількість гетероатомів, вибраних з групи, що включає N, O та S, де кільцева система необов'язково містить один або більшу кількість замісників Z; R’ позначає H або C1-C8-алкіл, необов'язково заміщений одним або більшою кількістю галогенів; m дорівнює 0, 1, 2 або 3; 8 11 13 17 R , R , R та R всі незалежно позначають H, C1-C8-алкіл, необов'язково заміщений одним або більшою кількістю атомів галогенів, C3-C10-циклоалкіл або -(C1-C4-алкіл)-C3-C8-циклоалкіл; 9 10 12 14 15 16 18 R , R , R , R , R , R та R всі незалежно позначають H; C1-C8-алкіл, необов'язково заміщений одним або більшою кількістю атомів галогенів; C 2-C8-алкеніл; C2-C8-алкініл; C3-C10циклоалкіл; C5-C10-циклоалкеніл; -C1-C4-алкіл-C3-C8-циклоалкіл; -(C0-C4-алкіл)-C6-C14-арил; або (C0-C4-алкіл)-3- – 14-членну гетероциклічну групу, де гетероциклічна група містить щонайменше один гетероатом, вибраний з групи, що включає N, O та S, де циклоалкільні, циклоалкенільні, арильні та гетероциклільні групи всі необов'язково містять один або більшу кількість замісників Z; або 8 9 11 12 13 14 17 18 R та R , R та R , R та R , та R та R разом з атомом азоту, з яким вони зв'язані, можуть утворювати 4- – 14-членну гетероциклічну групу, що необов'язково містить один або більшу кількість замісників Z; Z незалежно позначає OH, арил, O-арил, бензил, O-бензил, C1-C6-алкілгрупу, необов'язково заміщену однією або більшою кількістю груп OH або NH2, C1-C6-алкіл, необов'язково заміщений одним або більшою кількістю атомів галогенів, C 1-C6-алкоксигрупу, необов'язково заміщену 18 21 19 21 однією або більшою кількістю груп OH, або C1-C4-алкоксигрупу, NR (SO2)R , (SO2)NR R , 21 18 21 19 21 18 19 21 18 19 19 21 19 (SO2)R , NR C(O)R , C(O)NR R , NR C(O)NR R , NR C(O)OR , NR R , C(O)OR , 19 19 19 C(O)R , SR , OR , оксогрупу, CN, NO2, галоген або 3- – 14-членну гетероциклічну групу, де гетероциклічна група містить щонайменше один гетероатом, вибраний з групи, що включає N, O та S; 19 21 R та R всі незалежно позначають H; C1-C8-алкіл; C3-C8-циклоалкіл; C1-C4-алкокси-C1-C4алкіл; (C0-C4-алкіл)-арил, необов'язково заміщений однією або більшою кількістю груп, вибраних з групи, що включає C1-C6-алкіл, C1-C6-алкоксигрупу та галоген; (C 0-C4-алкіл)-3- – 14-членну гетероциклічну групу, гетероциклічна група містить один або більшу кількість гетероатомів, вибраних з групи, що включає N, O та S, необов'язково заміщена однією або більшою кількістю груп, вибраних з групи, що включає галоген, оксогрупу, C 1-C6-алкіл та C(O)C1-C6-алкіл; (C0-C4алкіл)-O-арил, необов'язково заміщений однією або більшою кількістю груп, вибраних з групи, що включає C1-C6-алкіл, C1-C6-алкоксигрупу та галоген; та (C0-C4-алкіл)-O-3- – 14-членну гетероциклічну групу, гетероциклічна група містить один або більшу кількість гетероатомів, вибраних з групи, що включає N, O та S, необов'язково заміщена однією або більшою кількістю груп, вибраних з групи, що включає галоген, C 1-C6-алкіл або C(O)C1-C6-алкіл; де алкільні групи необов'язково заміщені одним або більшою кількістю атомів галогенів, C1-C4-алкоксигрупу, C(O)NH2, C(O)NHC1-C6-алкіл або C(O)N(C1-C6-алкіл)2; або 19 21 R та R разом з атомом азоту, з яким вони зв'язані, утворюють 5- – 10-членну гетероциклічну групу, гетероциклічна група містить один або більшу кількість додаткових гетероатомів, вибраних з групи, що включає N, O та S, гетероциклічна група необов'язково містить один або більшу кількість замісників, вибраних з групи, що включає OH; галоген; арил; 5- – 10-членну гетероциклічну групу, що містить один або більшу кількість гетероатомів, вибраних з групи, що включає N, O та S; S(O) 2-арил; S(O)2-C1-C6-алкіл; C1-C6-алкіл, необов'язково заміщений одним або більшою кількістю атомів галогенів; C 1-C6-алкоксигрупу, необов'язково заміщену однією або більшою кількістю груп OH, або C 1-C4-алкоксигрупу; та 2 UA 108094 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 C(O)OC1-C6-алкіл, де арильна та гетероциклічна заміщуючі групи самі необов'язково містять наступні замісники: C1-C6-алкіл, C1-C6-галогеналкіл або C1-C6-алкоксигрупу. У даному винаході описані різні варіанти здійснення даного винаходу. Слід розуміти, що характеристики, зазначені для кожного варіанту здійснення, можна об'єднати з іншими зазначеними характеристиками та отримати інші варіанти здійснення. У одному варіанті здійснення, описаному у даному винаході, A позначає N. 4a У одному варіанті здійснення, описаному у даному винаході, A позначає CR . 1 У одному варіанті здійснення, описаному у даному винаході, R вибраний з групи, що включає H; C1-C8-алкіл, необов'язково заміщений одним або більшою кількістю атомів галогенів; C1-C8-алкоксигрупу, необов'язково заміщену одним або більшою кількістю атомів галогенів; галоген; C6-C14-арил; -(C0-C4-алкіл)-3- – 14-членну гетероциклічну групу, де гетероциклічна група 11 12 містить щонайменше один гетероатом, вибраний з групи, що включає N, O та S; та NR R , де арильні та гетероциклічні групи всі необов'язково містять один або більшу кількість замісників Z. 1 У одному варіанті здійснення, описаному у даному винаході, R позначає C1-C4-алкіл, необов'язково заміщений одним або більшою кількістю атомів галогенів. Наприклад, -CH3 або CF3. 1 У одному варіанті здійснення, описаному у даному винаході, R позначає C1-C4алкоксигрупу, необов'язково заміщену одним або більшою кількістю атомів галогенів. Наприклад, -OCH3 або -OCF3. 1 У одному варіанті здійснення, описаному у даному винаході, R позначає арил, де арил являє собою феніл, який необов'язково містить один або більшу кількість замісників Z, типовими прикладами є 4-фторфеніл, 4-хлор-2-метилфеніл або 2,4-дихлорфеніл. 1 У одному варіанті здійснення, описаному у даному винаході, R позначає 6-членну гетероциклільну групу, де 6-членна гетероциклільна група являє собою піридил, який необов'язково містить один або більшу кількість замісників Z, типовим прикладом є 1-метил-4піридил. 1 У одному варіанті здійснення, описаному у даному винаході, R позначає Br, -CH3, -CF3, OCH3, -OCF3, 4-фторфеніл, 4-хлор-2-метилфеніл або 2,4-дихлорфеніл. 2 У одному варіанті здійснення, описаному у даному винаході, R позначає CF3CF2-, (CF3)2CH, CH3-CF2-, CF3CF2-, CF3, CF2H-, CH3-CCl2-, CF3CFCClH-, CBr3, CBr2H-CF3CF2CHCF3 або CF3CF2CF2CF2-. 2 У одному варіанті здійснення, описаному у даному винаході, R позначає CF3. 3 У одному варіанті здійснення, описаному у даному винаході, R позначає H або метил. 4a У іншому варіанті здійснення, описаному у даному винаході, R позначає H. У одному варіанті здійснення, визначеному вище, даний винахід відноситься до сполуки, у 5 якій R позначає гетероатом, розташований через два атоми вуглецю від амідного атому азоту, де гетероатомом є кисень або азот. У одному варіанті здійснення, визначеному вище, даний винахід відноситься до сполуки формули I, у якій 4 R позначає H, C1-C4-алкіл, необов'язково заміщений одним або більшою кількістю атомів галогенів, або відсутній; 5 R позначає C1-C4-алкоксигрупу, необов'язково заміщену одним або більшою кількістю 17 18 атомів галогенів; -(CH2)m-NR R ; -(CH2)m-OR’ або OH; m дорівнює 0, або 1; 6 R позначає C1-C4-алкіл, необов'язково заміщений одним або більшою кількістю атомів галогенів; C1-C4-алкоксигрупу, необов'язково заміщену одним або більшою кількістю атомів галогенів; OH; CN; галоген; -(C0-C4-алкіл)-C6-C14-арил; або -(C0-C4-алкіл)-3- – 14-членну гетероциклічну групу, де гетероциклічна група містить щонайменше один гетероатом, вибраний з групи, що включає N, O та S, де арильні та гетероциклільні групи всі необов'язково містять один або більшу кількість замісників Z; або 4 5 R та R разом утворюють оксогрупу (C=O); або 5 6 R та R разом з атомами вуглецю, з якими вони зв'язані, утворюють 5- – 8-членну гетероциклічну кільцеву систему, що містить один або більшу кількість гетероатомів, вибраних з групи, що включає N, O та S, де кільцева система необов'язково містить один або більшу кількість замісників Z; 17 18 R та R всі незалежно позначають H; або C1-C4-алкіл, необов'язково заміщений одним або більшою кількістю атомів галогенів. У одному варіанті здійснення, визначеному вище, даний винахід відноситься до сполук формули I, у якій 4a A позначає CR ; 3 UA 108094 C2 1 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 R позначає галоген, C1-C4-алкіл, необов'язково заміщений одним або більшою кількістю атомів галогенів, або C1-C4-алкоксигрупу, необов'язково заміщену одним або більшою кількістю атомів галогенів; 2 R позначає C1-C4-галогеналкіл; 3 R позначає H; 4 R позначає H або Me; 4a R позначає H; 5 17 18 R позначає -(CH2)m-NR R ; -(CH2)m-OR’ або OH; m дорівнює 0, або 1; 6 R позначає C1-C4-алкіл, необов'язково заміщений одним або більшою кількістю атомів галогенів; або 5 6 R та R разом з атомами вуглецю, з якими вони зв'язані, утворюють 5- – 6-членну гетероциклічну кільцеву систему, що містить один або більшу кількість гетероатомів, вибраних з групи, що включає N, O та S, де кільцева система необов'язково містить один або більшу кількість замісників Z; та 17 18 R та R всі незалежно позначають H; або C1-C4-алкіл, необов'язково заміщений одним або більшою кількістю атомів галогенів. У одному варіанті здійснення, визначеному вище, даний винахід відноситься до сполук формули I, у якій 4a A позначає CR ; 1 R позначає галоген, C1-C4-алкіл, необов'язково заміщений одним або більшою кількістю атомів галогенів, або C1-C4-алкоксигрупу, необов'язково заміщену одним або більшою кількістю атомів галогенів; 2 R позначає C1-C4-галогеналкіл; 3 R позначає H; 4a R позначає H; 4 5 R та R разом утворюють оксогрупу (C=O); та 6 R позначає C1-C4-алкіл, необов'язково заміщений одним або більшою кількістю атомів галогенів; C1-C4-алкоксигрупу, необов'язково заміщену одним або більшою кількістю атомів галогенів; -(C0-C4-алкіл)-C6-C14-арил; або -(C0-C4-алкіл)-3- – 14-членну гетероциклічну групу, де гетероциклічна група містить щонайменше один гетероатом, вибраний з групи, що включає N, O та S, де арильні та гетероциклільні групи всі необов'язково містять один або більшу кількість замісників Z. У одному варіанті здійснення, визначеному вище, даний винахід відноситься до сполук формули I, у якій 4a A позначає CR ; 1 R позначає C1-C4-алкіл, необов'язково заміщений одним або більшою кількістю атомів галогенів; 2 R позначає C1-C4-галогеналкіл; 3 R позначає H; 4 R позначає H або Me; 4a R позначає H; 5 17 18 R позначає -(CH2)m-NR R ; -(CH2)m-OR’ або OH; m дорівнює 0, або 1; 6 R позначає C1-C4-алкіл, необов'язково заміщений одним або більшою кількістю атомів галогенів; або 5 6 R та R разом з атомами вуглецю, з якими вони зв'язані, утворюють 5- – 6-членну гетероциклічну кільцеву систему, що містить один або більшу кількість гетероатомів, вибраних з групи, що включає N, O та S, де кільцева система необов'язково містить один або більшу кількість замісників Z; та 17 18 R та R всі незалежно позначають H; або C1-C4-алкіл, необов'язково заміщений одним або більшою кількістю атомів галогенів. У одному варіанті здійснення, визначеному вище, даний винахід відноситься до сполук формули I, у якій 4a A позначає CR ; 1 R позначає C1-C4-алкоксигрупу, необов'язково заміщену одним або більшою кількістю атомів галогенів; 2 R позначає C1-C4-галогеналкіл; 3 R позначає H; 4 R позначає H або Me; 4 UA 108094 C2 4a 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 R позначає H; 5 17 18 R позначає -(CH2)m-NR R ; -(CH2)m-OR; або OH; m дорівнює 0, або 1; 6 R позначає C1-C4-алкіл, необов'язково заміщений одним або більшою кількістю атомів галогенів; або 5 6 R та R разом з атомами вуглецю, з якими вони зв'язані, утворюють 5- – 6-членну гетероциклічну кільцеву систему, що містить один або більшу кількість гетероатомів, вибраних з групи, що включає N, O та S, де кільцева система необов'язково містить один або більшу кількість замісників Z; та 17 18 R та R всі незалежно позначають H; або C1-C4-алкіл, необов'язково заміщений одним або більшою кількістю атомів галогенів. У одному варіанті здійснення, визначеному вище, даний винахід відноситься до сполук формули I, у якій 4a A позначає CR ; 1 R позначає C1-C4-алкоксигрупу, необов'язково заміщену одним або більшою кількістю атомів галогенів; 2 R позначає C1-C4-галогеналкіл; 3 R позначає H; 4 R позначає H або Me; 4a R позначає H; 5 17 18 R позначає -NR R або OH; 6 R позначає C1-C4-алкіл, необов'язково заміщений одним або більшою кількістю атомів галогенів; або 5 6 R та R разом з атомами вуглецю, з якими вони зв'язані, утворюють 5- – 6-членну гетероциклічну кільцеву систему, що містить один або більшу кількість гетероатомів, вибраних з групи, що включає N, O та S, де кільцева система необов'язково містить один або більшу кількість замісників Z; та 17 18 R та R всі незалежно позначають H; або C1-C4-алкіл, необов'язково заміщений одним або більшою кількістю атомів галогенів. У одному варіанті здійснення, визначеному вище, даний винахід відноситься до сполук формули I, у якій 4a A позначає CR ; 1 R позначає C1-C4-алкіл, необов'язково заміщений одним або більшою кількістю атомів галогенів; 2 R позначає C1-C4-галогеналкіл; 3 R позначає H; 4 R позначає H або Me; 4a R позначає H; 5 17 18 R позначає -NR R або OH; 6 R позначає C1-C4-алкіл, необов'язково заміщений одним або більшою кількістю атомів галогенів; та 17 18 R та R всі незалежно позначають H; або C1-C4-алкіл, необов'язково заміщений одним або більшою кількістю атомів галогенів. У одному варіанті здійснення, визначеному вище, даний винахід відноситься до сполук формули I, у якій 4a A позначає CR ; 1 R позначає C1-C4-алкоксигрупу, необов'язково заміщену одним або більшою кількістю атомів галогенів; 2 R позначає C1-C4-галогеналкіл; 3 R позначає H; 4 R позначає H або Me; 4a R позначає H; 5 17 18 R позначає -NR R або OH; 6 R позначає C1-C4-алкіл, необов'язково заміщений одним або більшою кількістю атомів галогенів; та 17 18 R та R всі незалежно позначають H; або C1-C4-алкіл, необов'язково заміщений одним або більшою кількістю атомів галогенів. У одному варіанті здійснення, описаному у даному винаході, Z незалежно позначає OH, C1-C4-алкілгрупу, необов'язково заміщену однією або більшою кількістю груп OH або NH2, C1-C4-алкіл, необов'язково заміщений одним або більшою кількістю 5 UA 108094 C2 5 10 15 20 25 атомів галогенів, C1-C4-алкоксигрупу, необов'язково заміщену однією або більшою кількістю груп 19 21 19 19 19 19 OH, або C1-C4-алкоксигрупу, NR R , C(O)OR , C(O)R , SR , OR , CN, NO2 або галоген; 19 21 R та R всі незалежно позначають H; C1-C4-алкіл; C3-C6-циклоалкіл; або C1-C4-алкокси-C1C4-алкіл, де всі алкіли необов'язково заміщені атомами галогенів. У одному варіанті здійснення, описаному у даному винаході, Z незалежно позначає OH, C1-C4-алкілгрупу, необов'язково заміщену однією або більшою кількістю груп OH або NH2, C1-C4-алкіл, необов'язково заміщений одним або більшою кількістю атомів галогенів, C1-C4-алкоксигрупу, необов'язково заміщену однією або більшою кількістю груп 19 19 19 OH, або C1-C4-алкоксигрупу, C(O)OR , C(O)R , OR , CN або галоген; 19 R позначає H; C1-C4-алкіл; C3-C6-циклоалкіл; або C1-C4-алкокси-C1-C4-алкіл, де всі алкіли необов'язково заміщені атомами галогенів. У одному варіанті здійснення, описаному у даному винаході, Z незалежно позначає, C1-C4-алкіл, необов'язково заміщений одним або більшою кількістю атомів галогенів, C1-C4-алкоксигрупу або галоген. У одному варіанті здійснення, визначеному вище, даний винахід відноситься до сполук, які являють собою в основному чисті енантіомери, що мають R-конфігурацію. У одному варіанті здійснення, визначеному вище, даний винахід відноситься до сполук, які являють собою в основному чисті енантіомери, що мають S-конфігурацію. Деякі сполуки формули I включають сполуки формули II: II 1 2 3 або їх фармацевтично прийнятні солі, у якій A, R , R та R мають такі ж значення, як і в формулі I, та R 101 позначає 30 6 UA 108094 C2 або 5 . 4a У іншому варіанті здійснення формули II, описаному у даному винаході, A позначає CR , де R позначає H. 1 У іншому варіанті здійснення формули II, описаному у даному винаході, R вибраний з групи, що включає H; C1-C4-алкіл, необов'язково заміщений одним або більшою кількістю атомів галогенів; C1-C4-алкоксигрупу, необов'язково заміщену одним або більшою кількістю атомів галогенів; галоген; C6-C14-арил; -(C0-C4-алкіл)-3- – 14-членну гетероциклічну групу, де гетероциклічна група містить щонайменше один гетероатом, вибраний з групи, що включає N, O 11 12 та S; та NR R , де арильні та гетероциклічні групи всі необов'язково містять один або більшу кількість замісників Z. 1 У іншому варіанті здійснення формули II, описаному у даному винаході, R позначає C1-C4алкіл, необов'язково заміщений одним або більшою кількістю атомів галогенів, C1-C44a 10 15 7 UA 108094 C2 5 10 15 алкоксигрупу, необов'язково заміщену одним або більшою кількістю атомів галогенів; галоген; C6-арил; або 6-членну гетероциклічну групу, де гетероциклічна група містить щонайменше один гетероатом, вибраний з групи, що включає N, O та S, де арильні та гетероциклічні групи всі необов'язково містять один або більшу кількість замісників Z. 1 У іншому варіанті здійснення формули II, описаному у даному винаході, R позначає C1-C4алкіл, необов'язково заміщений одним або більшою кількістю атомів галогенів, C 1-C4алкоксигрупу, необов'язково заміщену одним або більшою кількістю атомів галогенів; або галоген. 3 У іншому варіанті здійснення формули II, описаному у даному винаході, R позначає H або метил. У одному варіанті здійснення, визначеному вище, даний винахід відноситься до сполук формули II, у якій 4a A позначає CR ; 1 R позначає галоген; 3 R позначає H; 4a R позначає H; 101 R позначає або 20 25 . У одному варіанті здійснення, визначеному вище, даний винахід відноситься до сполук формули II, у якій 4a A позначає CR ; 1 R позначає C1-C4-алкіл, необов'язково заміщений одним або більшою кількістю атомів галогенів; 3 R позначає H; 4a R позначає H; 101 R позначає або 30 35 . У одному варіанті здійснення, визначеному вище, даний винахід відноситься до сполук формули II, у якій 4a A позначає CR ; 1 R позначає C1-C4-алкоксигрупу, необов'язково заміщену одним або більшою кількістю атомів галогенів; 3 R позначає H; 4a R позначає H; 101 R позначає 8 UA 108094 C2 або 5 10 . У одному варіанті здійснення, визначеному вище, даний винахід відноситься до сполук формули II, у якій 4a A позначає CR ; 1 R позначає галоген, C1-C4-алкіл, необов'язково заміщений одним або більшою кількістю атомів галогенів, або C1-C4-алкоксигрупу, необов'язково заміщену одним або більшою кількістю атомів галогенів; 3 R позначає H; 4a R позначає H; 101 R позначає або 15 20 . У одному варіанті здійснення, визначеному вище, даний винахід відноситься до сполук формули II, у якій 4a A позначає CR ; 1 R позначає галоген, C1-C4-алкіл, необов'язково заміщений одним або більшою кількістю атомів галогенів, або C1-C4-алкоксигрупу, необов'язково заміщену одним або більшою кількістю атомів галогенів; 3 R позначає H; 4a R позначає H; 101 R позначає або 25 . У одному варіанті здійснення, визначеному вище, даний винахід відноситься до сполук формули II, у якій 9 UA 108094 C2 4a 5 A позначає CR ; 1 R позначає галоген, C1-C4-алкіл, необов'язково заміщений одним або більшою кількістю атомів галогенів, або C1-C4-алкоксигрупу, необов'язково заміщену одним або більшою кількістю атомів галогенів; 3 R позначає H; 4a R позначає H; 101 R позначає або 10 15 20 25 30 35 40 45 . У іншому варіанті здійснення, визначеному вище, даний винахід відноситься до сполук формули I та формули II, які являють собою наступні: 3-аміно-6-бром-N-(імідазо[1,2-a]піридин-2-ілметил)-5-(трифторметил)піразин-2-карбоксамід; 3-аміно-6-бром-N-((1-метил-1H-імідазол-4-іл)метил)-5-(трифторметил)піразин-2-карбоксамід; 3-аміно-6-бром-N-((1-метил-1H-піразол-3-іл)метил)-5-(трифторметил)піразин-2-карбоксамід; 3-аміно-N-(2-(4-фторфеніл)-2-оксоетил)-6-(1-метил-1H-індол-6-іл)-5(трифторметил)піколінамід; 3-аміно-6-бром-N-((1-метил-1H-імідазол-2-іл)метил)-5-(трифторметил)піразин-2-карбоксамід; 3-аміно-6-(6-(3-(диметиламіно)пропокси)піридин-3-іл)-N-(2-(4-фторфеніл)-2-оксоетил)-5(трифторметил)піразин-2-карбоксамід; (R)-3-аміно-6-бром-N-((4-метилпіперазин-2-іл)метил)-5-(трифторметил)піразин-2карбоксамід; 3-аміно-6-бром-N-((1-метил-1H-імідазол-5-іл)метил)-5-(трифторметил)піразин-2-карбоксамід; 3-аміно-6-(3-(N,N-диметилсульфамоїл)феніл)-N-(2-(4-фторфеніл)-2-оксоетил)-5(трифторметил)піколінамід; 3-аміно-6-бром-N-ізобутил-N-метил-5-(трифторметил)піразин-2-карбоксамід; 3-аміно-6-бром-N-((1-метил-1H-піразол-5-іл)метил)-5-(трифторметил)піразин-2-карбоксамід; (3-аміно-6-бром-5-(трифторметил)піразин-2-іл)(4-метилпіперазин-1-іл)метанон; 3-аміно-6-бром-N-(2-(піридин-4-іл)етил)-5-(трифторметил)піразин-2-карбоксамід; 3-аміно-N-(2-(4-фторфеніл)-2-оксоетил)-6-(1-оксо-1,2,3,4-тетрагідро-ізохінолін-6-іл)-5(трифторметил)піколінамід; 3-аміно-6-(4-карбамоїл-2-метилфеніл)-N-(2-(4-фторфеніл)-2-оксоетил)-5(трифторметил)піколінамід; 3-аміно-6-бром-N-(2-(піридин-3-іл)етил)-5-(трифторметил)піразин-2-карбоксамід; 3-аміно-6-(3,4-диметилфеніл)-N-(2-(4-фторфеніл)-2-оксоетил)-5-(трифторметил)піколінамід; 3-аміно-N-бензил-6-бром-N-метил-5-(трифторметил)піразин-2-карбоксамід; (S)-3-аміно-6-бром-N-((1-етилпіролідин-2-іл)метил)-5-(трифторметил)піразин-2-карбоксамід; або 3-аміно-6-бром-N-(імідазо[1,5-a]піридин-1-ілметил)-5-(трифторметил)піразин-2-карбоксамід. У іншому варіанті здійснення, визначеному вище, даний винахід відноситься до сполук формули I, які являють собою наступні: ((S)-3,3,3-трифтор-2-гідрокси-2-метилпропіл)-амід 3-аміно-6-метокси-5трифторметилпіридин-2-карбонової кислоти; ((R)-3,3,3-трифтор-2-гідрокси-2-метилпропіл)-амід 3-аміно-6-метокси-5трифторметилпіридин-2-карбонової кислоти; метил-3-(3-аміно-6-бром-5-(трифторметил)піколінамідо)пропаноат; 3-аміно-N-(бензо[d]ізоксазол-3-ілметил)-6-бром-5-(трифторметил)піколінамід; 3-аміно-6-(оксазол-2-іл)-N-(3,3,3-трифтор-2-гідрокси-2-метилпропіл)-5(трифторметил)піколінамід; 10 UA 108094 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3-аміно-6-бром-N-(3,3,3-трифтор-2-метокси-2-метилпропіл)-5-(трифторметил)-піколінамід; 3-аміно-N-(2-гідрокси-3-метил-2-(трифторметил)бутил)-6-метокси-5(трифторметил)піколінамід; 3-аміно-6-циклопропіл-N-(3,3,3-трифтор-2-гідрокси-2-метилпропіл)-5(трифторметил)піколінамід; 3-аміно-6-метокси-N-(3,3,3-трифтор-2-гідрокси-2-(трифторметил)пропіл)-5(трифторметил)піколінамід; 5-аміно-N-(3,3,3-трифтор-2-гідрокси-2-метилпропіл)-3-(трифторметил)-2,4’-біпіридин-6карбоксамід; (3-метил-2-оксобутил)-амід 3-аміно-6-бром-5-трифторметилпіридин-2-карбонової кислоти; [2-(4-фторфеніл)-2-оксоетил]-амід 3-аміно-6-бром-5-трифторметилпіразин-2-карбонової кислоти; [2-(2-метоксифеніл)-етил]-амід 3-аміно-6-фуран-2-іл-5-трифторметилпіразин-2-карбонової кислоти; 3-аміно-6-(1-метил-1H-піразол-4-іл)-N-(3,3,3-трифтор-2-гідрокси-2-метилпропіл)-5(трифторметил)піколінамід; 3-аміно-N-(3,3,3-трифтор-2-гідрокси-2-метилпропіл)-5,6-біс(трифторметил)-піразин-2карбоксамід; N-(2-(1H-імідазол-2-іл)пропіл)-3-аміно-6-бром-5-(трифторметил)піразин-2-карбоксамід; 3-аміно-6-бром-N-(2-морфоліноетил)-5-(трифторметил)піразин-2-карбоксамід; (S)-3-аміно-6-етокси-N-(3,3,3-трифтор-2-гідрокси-2-метилпропіл)-5(трифторметил)піколінамід; 3-аміно-6-(піролідин-1-іл)-N-(3,3,3-трифтор-2-гідрокси-2-метилпропіл)-5(трифторметил)піколінамід; 3-аміно-N-(2-аміно-3,3,3-трифтор-2-метилпропіл)-6-метокси-5-(трифторметил)піколінамід; або 3-аміно-6-метокси-N-(3,3,3-трифтор-2-(4-метоксибензиламіно)-2-метилпропіл)-5(трифторметил)піколінамід. Слід розуміти, що будь-які та всі варіанти здійснення даного винаходу можуть використовуватися разом з будь-яким іншим варіантом здійснення для опису додаткових варіантів здійснення даного винаходу. Крім того, будь-які елементи варіанту здійснення комбінуються з будь-якими та всіма іншими елементами будь-якого з варіантів здійснення для опису додаткових варіантів здійснення. Спеціалісти у даній галузі техніки повинні розуміти, що неможливі комбінації замісників не є об'єктами даного винаходу. Особливо кращими сполуками формули (I) або формули (II) є сполуки, описані нижче у даному винаході у розділі "Приклади". Визначення Терміни, що використовуються у даному описі, мають зазначені нижче значення: "Необов'язково заміщений" означає групу, яка може бути заміщена у одному або більшій кількості положень будь-яким радикалом або будь-якою комбінацією радикалів, перерахованих нижче. "Необов'язково заміщений однією або більшою кількістю груп Z" означає, що відповідна група може включати один або більшу кількість замісників, кожен з яких незалежно вибраний з числа груп, включених у визначення Z. Таким чином, якщо містяться дві або більша кількість заміщуючих груп Z, вони можуть бути однаковими або різними. "Галоген" при використанні у даному винаході може означати фтор, хлор, бром або йод. "C1-C8-Алкіл" при використанні у даному винаході означає алкіл, що має лінійний або розгалужений ланцюг, що містить 1-8 атомів вуглецю. Якщо вказана інша кількість атомів вуглецю, така як C6 або C3, тоді визначення слід відповідним чином змінити, наприклад, "C1-C4алкіл" буде означати метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил, втор-бутил та трет-бутил. "C1-C8-Алкоксигрупа" при використанні у даному винаході означає алкоксигрупу, що має лінійний або розгалужений ланцюг, яка містить 1-8 атомів вуглецю. Якщо вказана інша кількість атомів вуглецю, така як C6 або C3, тоді визначення слід відповідним чином змінити, наприклад, "C1-C4-алкоксигрупа" буде означати метоксигрупу, етоксигрупу, пропоксигрупу, ізопропоксигрупу, бутоксигрупу, ізобутоксигрупу, втор-бутоксигрупу та трет-бутоксигрупу. "C1-C4-Галогеналкіл" при використанні у даному винаході означає алкіл, що має лінійний або розгалужений ланцюг, який містить 1-4 атоми вуглецю, у якому щонайменше один атом водню, заміщений атомом галогену. Якщо вказана інша кількість атомів вуглецю, така як C 6 або C3, тоді визначення слід відповідним чином змінити, наприклад, "C 1-C4-галогеналкіл" буде означати метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил, втор-бутил та трет-бутил, який містить 11 UA 108094 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 щонайменше один атом водню, заміщений атомом галогену, наприклад, якщо галоген позначає фтор: CF3CF2-, (CF3)2CH-, CH3-CF2-, CF3CF2-, CF3, CF2H-, CF3CF2CHCF3 або CF3CF2CF2CF2-. "C3-C15-Циклоалкільна група" при використанні у даному винаході означає циклоалкільну групу, що містить від 3 до 15 кільцевих атомів вуглецю, яка є насиченою або частково насиченою, таку як C3-C8-циклоалкіл. Приклади C3-C15-циклоалкільних груп включають, але не обмежуються тільки ними, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил або циклооктил, або біциклічні групи, такі як біциклооктил, біциклононіл, включаючи інданіл та інденіл та біциклодецил. Якщо вказана інша кількість атомів вуглецю, така як C 6, тоді визначення слід відповідним чином змінити. "Арил" або "C6-C15-ароматична карбоциклічна група" при використанні у даному винаході означають ароматичну групу, що містить від 6 до 15 кільцевих атомів вуглецю. Приклади C 6-C15ароматичних карбоциклічних груп включають, але не обмежуються тільки ними, феніл, фенілен, бензолтриіл, нафтил, нафтилен, нафталінтриіл або антрилен. Якщо вказана інша кількість атомів вуглецю, така як C10, тоді визначення слід відповідним чином змінити. "4- – 8-Членна гетероциклічна група", "5- – 6-членна гетероциклічна група", "3- – 10-членна гетероциклічна група", "3- – 14-членна гетероциклічна група", "4- – 14-членна гетероциклічна група" та "5- – 14-членна гетероциклічна група" означають відповідно 4- – 8-членні, 5- – 6членні, 3- – 10-членні, 3- – 14-членні, 4- – 14-членні та 5- – 14-членні гетероциклічні кільця, що містять щонайменше один кільцевий гетероатом, вибраний з групи, що включає азот, кисень та сірку, які можуть бути насиченими, частково насиченими або ненасиченими (ароматичними). Гетероциклічні групи включають моноциклічні кільцеві групи, конденсовані кільцеві групи та місткові групи. Приклади таких гетероциклічних груп включають, але не обмежуються тільки ними, фуран, пірол, піролідин, піразол, імідазол, триазол, ізотриазол, тетразол, тіадіазол, ізотіазол, оксадіазол, піридин, піперидин, піразин, оксазол, ізоксазол, піразин, піридазин, піримідин, піперазин, піролідин, піролідинон, морфолін, триазин, оксазин, тетрагідрофуран, тетрагідротіофен, тетрагідротіопіран, тетрагідропіран, 1,4-діоксан, 1,4-оксатіан, індазол, хінолін, індазол, індол, 8-азабіцикло[3.2.1]октан або тіазол. Другим об'єктом даного винаходу є сполука формули (I), (II) або (III), визначена у даному винаході, призначена для застосування як лікарський засіб. Іншим об'єктом даного винаходу є сполука формули (I), (II) або (III), призначена для лікування запального або алергічного патологічного стану, переважно запального або обструктивного захворювання дихальних шляхів або гідратації слизової оболонки. Такі патологічні стани включають, наприклад, муковісцидоз, первинну циліарну дискінезію, хронічний бронхіт, хронічне обструктивне захворювання легенів, астму, інфекції дихальних шляхів, карциному легенів, ксеростомію та сухий кератокон'юнктивіт або констипацію (СРК, ВБК, викликана опіоідом). Ще одним об'єктом даного винаходу є застосування сполуки формули (I), (II) або (III), визначеної у будь-якому із зазначених вище варіантів здійснення, у вільній формі або у формі фармацевтично прийнятної солі для приготування лікарського засобу, призначеного для лікування запального або алергічного патологічного стану, переважно запального або обструктивного захворювання дихальних шляхів або гідратації слизової оболонки. У одному варіанті здійснення даний винахід відноситься до застосування сполуки формули (I), (II) або (III), визначеної у будь-якому із зазначених вище варіантів здійснення, у вільній формі або у формі фармацевтично прийнятної солі для приготування лікарського засобу, призначеного для лікування запального або алергічного патологічного стану, вибраного з групи, що включає муковісцидоз, первинну циліарну дискінезію, хронічний бронхіт, хронічне обструктивне захворювання легенів, астму, інфекції дихальних шляхів, карциному легенів, ксеростомію та сухий кератокон'юнктивіт або констипацію (СРК, ВБК, викликана опіоідом). У одному варіанті здійснення даний винахід відноситься до способу попередження або лікування патологічного стану або захворювання, опосередкованого за допомогою МВТР, що включає введення суб'єкту, який потребує такого лікування, щонайменше однієї сполуки, описаної у даному винаході, у ефективній кількості. Такий патологічний стан або захворювання, опосередковане за допомогою МВТР, вибране з групи, що включає муковісцидоз, первинну циліарну дискінезію, хронічний бронхіт, хронічне обструктивне захворювання легенів, астму, інфекції дихальних шляхів, карциному легенів, ксеростомію та сухий кератокон'юнктивіт або констипацію (СРК, ВБК, викликана опіоідом). У даному описі та у приведеній нижче формулі винаходу, якщо з контексту не випливає інше, термін "включає" та його варіанти, такі як "що включає" слід розуміти, як такий, що означає включення зазначеного цілого числа або стадії або групи, або групи цілих чисел або 12 UA 108094 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 стадій, але не виключення будь-якого іншого цілого числа або стадії або групи, або групи цілих чисел або стадій. При використанні у даному винаході термін "фармацевтично прийнятні солі" означає солі, які зберігають біологічну ефективність та властивості сполук, запропонованих у даному винаході, та які звичайно не є небажаними у біологічному або іншому відношенні. У багатьох випадках сполуки, запропоновані у даному винаході, можуть утворювати солі з кислотою та/або основою внаслідок наявності аміногрупи та/або карбоксигруп або подібних до них груп. Фармацевтично прийнятні солі приєднання з кислотами можна утворювати з неорганічними кислотами та з органічними кислотами, наприклад, ацетат, аспартат, бензоат, безилат, бромід/гідробромід, бікарбонат/карбонат, бісульфат/сульфат, камфорсульфонат, хлорид/гідрохлорид, хлортеофілонат, цитрат, етандисульфонат, фумарат, глюцептат, глюконат, глюкуронат, гіпурат, гідройодид/йодид, ізетіонат, лактат, лактобіонат, лаурилсульфат, малат, малеат, малонат, манделат, мезилат, метилсульфат, нафтоат, напзилат, нікотинат, нітрат, октадеканоат, олеат, оксалат, пальмітат, памоат, фосфат/гідрофосфат/дигідрофосфат, полігалактуронат, пропіонат, стеарат, сукцинат, сульфосаліцилат, тартрат, тозилат та трифторацетат. Неорганічні кислоти, з яких можна утворювати солі, включають, наприклад, хлористоводневу кислоту, бромистоводневу кислоту, сірчану кислоту, азотну кислоту та фосфорну кислоту тощо. Органічні кислоти, з яких можна утворювати солі, включають, наприклад, оцтову кислоту, пропіонову кислоту, гліколеву кислоту, щавлеву кислоту, малеїнову кислоту, малонову кислоту, бурштинову кислоту, фумарову кислоту, винну кислоту, лимонну кислоту, бензойну кислоту, мигдальну кислоту, метансульфонову кислоту, етансульфонову кислоту, толуолсульфонову кислоту та сульфосаліцилову кислоту. Фармацевтично прийнятні солі приєднання з основами можна утворювати з неорганічними та органічними основами. Неорганічні основи, з яких можна утворювати солі, включають, наприклад, амоній та основи металів груп I-XII Періодичної системи. У деяких варіантах здійснення утворюються солі натрію, калію, амонію, кальцію, магнію, заліза, срібла, цинку та міді; особливо підходящі солі включають солі амонію, калію, натрію, кальцію та магнію. Органічні основи, з яких можна утворювати солі, включають, наприклад, первинні, вторинні та третинні аміни, заміщені аміни, включаючи природні заміщені аміни, циклічні аміни, основні іонообмінні смоли тощо. Деякі органічні аміни включають ізопропіламін, бензатин, холін, діетаноламін, діетиламін, лізин, меглумін, піперазин та трометамін. Фармацевтично прийнятні солі, запропоновані у даному винаході, можна синтезувати з вихідної сполуки, основного або кислотного фрагмента за звичайними хімічними методиками. Звичайно такі солі можна одержати за реакцією вільних кислотних форм цих сполук із стехіометричною кількістю відповідної основи (такої як гідроксид, карбонат, бікарбонат та т. п. Na, Ca, Mg або K) або за реакцією вільних основних форм цих сполук із стехіометричною кількістю відповідної кислоти. Такі реакції звичайно проводять у воді або у органічному розчиннику або у їх суміші. Звичайно, якщо це можливо, кращими є неводні середовища, такі як ефір, етилацетат, етанол, ізопропанол або ацетонітрил. Переліки додаткових підходящих солей приведені, наприклад, у публікаціях "Remington's Pharmaceutical Sciences", 20th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985); та "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002). Крім того, сполуки, запропоновані у даному винаході, включаючи їх солі, також можна отримати у формі їх гідратів або із включенням інших розчинників, що використовувалися для їх кристалізації. Сполуки, запропоновані у даному винаході, тобто сполуки формули (I), (II) або (III), які містять групи, здатні виступати як донори та/або акцептори для водневих зв'язків, можуть утворювати сумісні кристали з підходящими утворюючими сумісні кристали речовинами. Ці сумісні кристали можна отримати із сполук формули (I), (II) або (III) за відомими методиками утворення сумісних кристалів. Такі методики включають подрібнення, нагрівання, сумісну сублімацію, сумісне плавлення або взаємодію у розчині сполук формули (I), (II) або (III) з утворюючою сумісні кристали речовиною за умов кристалізації та виділення утворених таким чином сумісних кристалів. Підходящі утворюючі сумісні кристали речовини включають описані у WO 2004/078163. Тому даний винахід також відноситься до сумісних кристалів, що включають сполуку формули (I), (II) або (III). При використанні у даному винаході термін "ізомери" означає різні сполуки, які мають одну і ту ж молекулярну формулу, але розрізняються за розташуванням та конфігурацією атомів. Крім 13 UA 108094 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 того, при використанні у даному винаході термін "оптичний ізомер" або "стереоізомер" означає будь-яку з різних стереоізомерних конфігурацій, які можуть існувати для даної сполуки, запропонованої у даному винаході, та включає геометричні ізомери. Слід розуміти, що замісник може бути приєднаний до атому вуглецю, що є хіральним центром. Тому даний винахід включає енантіомери, діастереоізомери та рацемати сполуки. "Енантіомери" являють собою пару стереоізомерів, які є дзеркальними зображеннями, що не накладаються одне на інше. Суміш двох енантіомерів складу 1:1 називається "рацемічною" сумішшю. Цей термін використовується для позначення рацемічної суміші, якщо це є підходящим. "Діастереоізомери" є стереоізомерами, які містять не менше двох асиметричних атомів, але які не є дзеркальними зображеннями одне іншого. Абсолютну стереохімічну конфігурацію описують за допомогою R-S системи Кана-Інгольда-Прелога. Якщо сполука є чистим енантіомером, тоді стереохімічну конфігурацію кожного хірального атому вуглецю можна описати, як R або S. Розділені сполуки, абсолютна конфигурація яких не встановлена, можна описати за допомогою символів (+) або (-) в залежності від напрямку, у якому вони обертають площину поляризації світла при довжині хвилі лінії D натрію (право- та лівообертальні). Деякі сполуки, описані у даному винаході, містять один або більшу кількість асиметричних центрів або осей та тому можуть утворювати енантіомери, діастереоізомери та інші стереоізомерні форми, абсолютну стереохімічну конфігурацію яких можна позначити, як (R)- або (S)-. У обсяг даного винаходу входять всі такі можливі ізомери, включаючи рацемічні суміші, оптично чисті форми та суміші проміжного складу. Оптично активні (R)- та (S)-ізомери можна отримати за допомогою хіральних синтонів або хіральних реагентів або виділити за звичайними методиками. Якщо сполука містить подвійний зв'язок, тоді замісники можуть бути у E або Z конфігурації. Якщо сполука являє собою дизаміщений циклоалкіл, тоді замісники циклоалкілу можуть бути у цис- або транс-конфігурації. Передбачається, що у обсяг даного винаходу входять всі таутомерні форми. Будь-який асиметричний атом (наприклад, вуглецю та т. п.) сполуки (сполук), запропонованої у даному винаході, може знаходитися у рацемічній або енантіомерно збагаченій формі, наприклад, у (R)-, (S)- або (R, S)-конфігурації. У деяких варіантах здійснення кожен асиметричний атом характеризується енантіомерним надлишком у (R)- або (S)-конфігурації, що становить не менше 50 %, енантіомерним надлишком, що становить не менше 60 %, енантіомерним надлишком, що становить не менше 70 %, енантіомерним надлишком, що становить не менше 80 %, енантіомерним надлишком, що становить не менше 90 %, енантіомерним надлишком, що становить не менше 95 %, або енантіомерним надлишком, що становить не менше 99 %. Замісники атомів, що утворюють кратний зв'язок, якщо це можливо, можуть знаходитися у цис- (Z)- або транс- (E)-формі. Тому при використанні у даному винаході сполука, запропонована у даному винаході, може знаходитися у формі одного з можливих ізомерів, поворотних ізомерів, атропоізомерів, таутомерів або їх сумішей, наприклад, у вигляді в основному чистих геометричних (цис- або транс-) ізомерів, діастереоізомерів, оптичних ізомерів (антиподів), рацематів або їх сумішей. З використанням відмінностей фізико-хімічних характеристик компонентів всі отримані суміші ізомерів можна розділити на чисті або в основному чисті геометричні або оптичні ізомери, діастереоізомери, рацемати, наприклад, за допомогою хроматографії та/або фракційної кристалізації. Всі отримані рацемати кінцевих або проміжних продуктів можна розділити на оптичні антиподи за відомими методиками, наприклад, шляхом розділення солей їх діастереоізомерів, отриманих з оптично активною кислотою або основою, з наступним виділенням оптично активної кислоти або основи. Зокрема, таким чином можна використовувати основний фрагмент, щоб розділити сполуки, запропоновані у даному винаході, на оптичні антиподи, наприклад, за допомогою фракційної кристалізації солі, утвореної з оптично активною кислотою, наприклад, винною кислотою, дибензоїлвинною кислотою, діацетилвинною кислотою, ди-O,O'-птолуїлвинною кислотою, мигдальною кислотою, яблучною кислотою або камфор-10сульфоновою кислотою. Рацемічні продукти також можна розділити за допомогою хіральної хроматографії, наприклад, високоефективної рідинної хроматографії (ВЕРХ) з використанням хірального сорбенту. Оскільки сполуки, запропоновані у даному винаході, призначені для застосування у фармацевтичних композиціях, неважко зрозуміти, що всі вони переважно надаються в основному у чистому вигляді, наприклад, чистотою не менше 60 %, більш переважно чистотою не менше 75 % та ще більш переважно чистотою не менше 85 %, ще більш переважно чистотою не менше 98 % (виражені у відсотках значення є масовими). Неочищені препарати сполук можна використовувати для одержання більш чистих форм, що використовуються у фармацевтичних композиціях; ці менш чисті препарати сполук повинні містити не менше 1 %, 14 UA 108094 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 переважно не менше 5 % та більш переважно від 10 до 59 % сполуки, запропонованої у даному винаході. Сполуки, запропоновані у даному винаході, отримують у вільній формі, у вигляді солі або у вигляді їх пролікарських похідних. Якщо у одній молекулі містяться одночасно основна група та кислотна група, тоді сполуки, запропоновані у даному винаході, також можуть утворювати внутрішні солі, наприклад, цвіттеріонні молекули. Будь-яка формула, приведена у даному винаході, також характеризує немічені форми, а також ізотопно-мічені форми сполук. Ізотопно-мічені сполуки мають структури, що описуються формулами, приведеними у даному винаході, за виключенням того, що один або більша кількість атомів замінені на атоми, що мають зазначені атомні маси або масові числа. Приклади ізотопів, які можна вводити у сполуки, запропоновані у даному винаході, включають ізотопи 2 3 11 13 14 15 водню, вуглецю, азоту, кисню, фосфору, сірки, фтору та хлору, такі як H, H, C, C, C, N, 18 31 32 35 36 125 F P, P, S, Cl, I, відповідно. У обсяг даного винаходу входять різні ізотопно-мічені сполуки, запропоновані у даному винаході, наприклад, у які включені радіоактивні ізотопи, такі 3 13 14 як H, C, та C. Такі ізотопно-мічені сполуки застосовні для вивчення метаболізму (переважно, 14 2 3 що містять C), кінетики реакцій (що містять, наприклад, H або H), в методологіях детектування та візуалізації, таких як позитронна емісійна томографія (ПЕТ) або однофотонна емісійна комп'ютерна томографія (ОФЕКТ), включаючи дослідження розподілу лікарського засобу або субстрату у тканинах або променеву терапію пацієнтів. Зокрема, сполука, що містить 18 F або мічена ним, може бути особливо кращою для досліджень за допомогою ПЕТ або ОФЕКТ. Ізотопно-мічені сполуки, запропоновані у даному винаході, звичайно можна отримати за методиками, розкритими в схемах або в прикладах та синтезах, описаних нижче, шляхом заміни реагенту, що не містить ізотопу, на легко доступний ізотопно-мічений реагент. 2 Крім того, заміщення більш важкими ізотопами, переважно дейтерієм (тобто H або D), може забезпечити деякі терапевтичні переваги, обумовлені їх більш високою метаболічною стабільністю, наприклад, збільшеною тривалістю напіввиведення in vivo або можливістю використання менших доз, або покращенням терапевтичного індексу. Слід розуміти, що у цьому контексті дейтерій розглядається як замісник у сполуці формули (I), (II) або (III). Концентрацію такого більш важкого ізотопу, зокрема, дейтерію, можна визначити за допомогою коефіцієнта ізотопного збагачення. Термін "коефіцієнт ізотопного збагачення" при використанні у даному винаході означає відношення вмісту ізотопу до вмісту конкретного ізотопу у природі. Якщо замісник у сполуці, запропонованій у даному винаході, означає дейтерій, тоді така сполука характеризується коефіцієнтом ізотопного збагачення для кожного позначеного атому дейтерію, рівним не менше 3500 (вміст дейтерію для кожного позначеного атому дейтерію дорівнює 52,5 %), не менше 4000 (вміст дейтерію дорівнює 60 %), не менше 4500 (вміст дейтерію дорівнює 67,5 %), не менше 5000 (вміст дейтерію дорівнює 75 %), не менше 5500 (вміст дейтерію дорівнює 82,5 %), не менше 6000 (вміст дейтерію дорівнює 90 %), не менше 6333,3 (вміст дейтерію дорівнює 95 %), не менше 6466,7 (вміст дейтерію дорівнює 97 %), не менше 6600 (вміст дейтерію дорівнює 99 %) або не менше 6633,3 (вміст дейтерію дорівнює 99,5 %). Ізотопно-мічені сполуки формули (I), (II) або (III) звичайно можна отримати за стандартними методиками, відомими спеціалістам у даній галузі техніки, або за методиками, аналогічними описаним у приведених нижче прикладах та у розділі, присвяченому синтезу, з використанням підходящого ізотопно-міченого реагенту замість використовуваного раніше реагенту, що не містить ізотопу. Фармацевтично прийнятні сольвати у контексті даного винаходу включають такі, у яких розчинник, використаний при кристалізації, може бути ізотопно-заміщеним, наприклад, D2O, d6ацетон, d6-ДМСО. Синтез Звичайно сполуки формули I, II або III можна синтезувати шляхами, описаними на схемах 1, 2 та 3 та у прикладах. Якщо A позначає CH, тоді піридинільний фрагмент можна синтезувати у відповідності з приведеною нижче загальною схемою 1. Схема 1 55 15 UA 108094 C2 або 5 Якщо A позначає азот, тоді піразиновий фрагмент можна синтезувати у відповідності з приведеною нижче загальною схемою 2. Схема 2 O R1 O H2 N + R2 10 O H2 N O OEt NaOAc H2O NH або 16 R1 N R2 N OEt NH2 UA 108094 C2 O O H2 N OEt + R2 O O H2 N N NaOAc H2 O NH R2 OEt N NH2 O O Br 5 N R2 Br2 N NaOH NH2 Br N R2 OEt N OH NH2 Розташовану з правого боку частину фрагмента звичайно приєднують за реакцією утворення аміду, як показано нижче на загальній схемі 3. Схема 3 O Br R2 10 15 N A O OH NH2 + R3 N H ГАТУ R4 R6 R5 ДМФ Br N R2 A R4 N R3 NH2 R6 R5 ГАТУ (2-(1H-7-азабензотриазол-1-іл)-1,1,3,3-тетраметилуронійгексафторфосфатметанаміній) являє собою реагент сполучення, що використовується у реакціях сполучення пептидів. Спеціаліст у даній галузі техніки повинен розуміти, що можливо використання інших реагентів сполучення. На приведених вище схемах галогенідну групу можна замінити на іншу групу шляхом використання відповідного нуклеофільного реагенту та каталізатору. Може бути необхідне введення захисної групи для групи арил-NH2 та ця захисна група позначена, як P. На приведених нижче схемах 4-7 представлені деякі типові приклади. Схема 4 17 UA 108094 C2 5 10 15 20 Спеціаліст у даній галузі техніки повинен розуміти, що загальні шляхи синтезу, детально описані вище, ілюструють загальні реакції необхідних перетворень вихідних речовин. Конкретні умови проведення реакцій не приведені, але вони добре відомі спеціалістам у даній галузі техніки, та мається на увазі, що відповідні умови відомі спеціалісту із загальною підготовкою у даній галузі техніки. Вихідні речовини є у продажу або є відомими сполуками та їх можна одержати за методиками, описаними у органічній хімії. Сполуки формули (I), (II) або (III), що знаходяться у вільній формі, можна перетворити у сіль та навпаки звичайним чином, відомим спеціалістам у даній галузі техніки. Сполуки, що знаходяться у вільній формі або у формі солі, можна отримати у вигляді гідратів або сольватів, що містять розчинник, що використаний при кристалізації. Сполуки формули (I), (II) або (III) можна вилучити з реакційних сумішей та очистити звичайним чином. Ізомери, такі як стереоізомери, можна отримати звичайним чином, наприклад, за допомогою фракційної кристалізації або асиметричного синтезу з відповідних асиметрично заміщених, наприклад, оптично активних вихідних речовин. Сполуки формули (I), (II) або (III) можна отримати, наприклад, за реакціями та методиками, описаними нижче та у прикладах. Реакції можна проводити у розчиннику, що підходить для використовуваних реагентів та матеріалів та підходящому для перетворень, які проводяться. Спеціалісти в галузі органічного синтезу повинні розуміти, що функціональні групи, що містяться у молекулі, повинні бути узгоджені із запропонованими перетвореннями. Іноді це потребує прийняття рішення про зміну порядку стадій синтезу або про вибір однієї схеми синтезу замість іншої для одержання шуканої сполуки, запропонованої у даному винаході. 18 UA 108094 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Різні замісники у проміжних продуктах синтезу та кінцевих продуктах, представлені на приведених нижче схемах реакцій, повинні бути ретельно підібрані та у випадку необхідності за рішенням спеціаліста у даній галузі техніки містити підходящі захисні групи або знаходитися у вигляді попередників, які потім будуть перетворені у кінцеві форми за методиками, відомими спеціалісту у даній галузі техніки. Замісники також можна ввести на різних стадіях синтезу або після завершення послідовності реакцій синтезу. У багатьох випадках звичайно використовувані перетворення функціональних груп можна використовувати для перетворення одного проміжного продукту у інший проміжний продукт або однієї сполуки формули (I), (II) або (III) у іншу сполуку формули (I), (II) або (III). Прикладами таких перетворень є перетворення складного ефіру або кетону у спирт; перетворення складного ефіру у кетон; взаємоперетворення складних ефірів, кислот та амідів; алкілування, ацилування та сульфонілювання спиртів та амінів; та багато інших. Замісники також можна ввести за допомогою звичайних реакцій, таких як алкілування, ацилування, галогенування або окислення. Такі перетворення добре відомі у даній галузі техніки та у багатьох довідникових настановах описані процедури та методики таких перетворень. Деякими довідниковими настановами, у яких приведені приклади та посилання на першоджерела з органічного синтезу для різних перетворень функціональних груп, а також інших перетворень, що звичайно використовуються у області органічного синтезу, є публікації th March's Organic Chemistry, 5 Edition, Wiley and Chichester, Eds. (2001); Comprehensive Organic Transformations, Larock, Ed., VCH (1989); Comprehensive Organic Functional Group Transformations, Katritzky et al. (series editors), Pergamon (1995); та Comprehensive Organic Synthesis, Trost and Fleming (series editors), Pergamon (1991). Також слід розуміти, що іншим важливим моментом при плануванні будь-якого шляху синтезу у цій області є продуманий вибір захисних груп, що використовуються для захисту реакційноздатних функціональних груп, що містяться у сполуках, описаних у даному винаході. Множину захисних груп у одній і тій же молекулі можна вибрати таким чином, щоб кожну з цих захисних груп можна було видалити без видалення інших захисних груп тієї ж молекули або декілька захисних груп можна було видалити на одній стадії реакції у відповідності з необхідним результатом. Авторитетним джерелом, у якому описано багато можливостей, адресованих досвідченому досліднику, є публікація Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley and Sons (1999). Фармакологічна активність У зв'язку з їх здатністю модулювати активність МВТР, сполуки формули (I) у вільній формі або у формі фармацевтично прийнятної солі, що нижче у даному винаході альтернативно називаються, як "засоби, запропоновані у даному винаході", застосовні для лікування патологічних станів, які реагують на модулювання активності МВТР, особливо патологічних станів, для яких сприятливою є гідратація слизової оболонки, таких як муковісцидоз. Захворювання, опосередковані модулюванням активності МВТР, включають захворювання, пов'язані з регулюванням об'ємів рідин, що проходять через епітеліальні мембрани. Наприклад, об'єм рідини на поверхні дихальних шляхів є ключовим регулятором мукоциліарного кліренсу та підтримання легенів у здоровому стані. Модулювання активності МВТР буде стимулювати накопичення рідини з боку слизової оболонки епітелію дихальних шляхів та тим самим стимулювати видалення слизу та попереджувати накопичення слизу та мокроти на тканинах дихальних шляхів (включаючи легеневі дихальні шляхи). Такі захворювання включають респіраторні захворювання, такі як муковісцидоз, первинну циліарну дискінезію, хронічний бронхіт, хронічне обструктивне захворювання легенів (ХОЗЛ), астму, інфекції дихальних шляхів (гострі та хронічні; вірусні та бактеріальні) та карциному легенів. Захворювання, опосередковані модулюванням активності МВТР, також включають захворювання, що не є респіраторними захворюваннями, які пов'язані з аномальною регуляцією рідин, що проходять через епітелій, можливо, що включають аномальну фізіологію рідин, що знаходяться на поверхні та захищають поверхню, наприклад, синдром Шегрена, ксеростомію (сухість у роті) або сухий кератокон'юнктивіт (сухий кератит). Крім того, модулювання активності МВТР у нирках можна використовувати для стимулювання діурезу і тим самим індукування гіпотензивного ефекту. Лікування у контексті даного винаходу може бути симптоматичним або профілактичним. Астма включає спадкову астму (неалергійну) та набуту (алергійну) астму, слабку астму, астму середньої важкості, важку астму, бронхіальну астму, астму напруження, професійну астму та астму, викликану бактеріальною інфекцією. Лікування астми також слід розуміти, як таке, що включає лікування суб'єктів, наприклад, у віці менше 4 або 5 років, у яких спостерігається свистяче дихання та яким поставлений або може бути поставлений діагноз "бронхіт немовлят", усталеної категорії пацієнтів, що викликають велику занепокоєність медиків, яких у даний час часто називають страждаючими від астми, що зароджується, або ранньої 19 UA 108094 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 стадії астми. (Для зручності цей конкретний астматичний стан називають "синдромом бронхіту немовлят"). Профілактична ефективність при лікуванні астми проявляється у вигляді зниженої частоти або важкості симптоматичного нападу, наприклад, гострого астматичного або бронхозвужуючого нападу, покращенні функції легенів або покращеної гіперреактивності дихальних шляхів. Вона також може проявлятися у вигляді зменшення потреби у іншому, симптоматичному лікуванні, тобто у лікуванні симптоматичного нападу або призначеного для обмеження або пригнічення симптоматичного нападу, коли він відбувається, наприклад, протизапальному (наприклад, кортикостероїдами) або бронхорозширюючому. Профілактична ефективність при лікуванні астми, зокрема, може проявлятися у суб'єктів, що мають "ранкові напади". "Ранковий напад" є встановленим астматичним синдромом, звичайним для значної долі тих, що страждають на астму та характеризуються нападом астми, що відбувається, наприклад, приблизно від 4 до 6 годин ранку, тобто у період часу, значно віддалений від моменту попереднього введення симптоматичного протиастматичного засобу. Хронічне обструктивне захворювання легенів включає хронічний бронхіт або зв'язану з ним задишку, емфізему, а також загострення гіперреактивності дихальних шляхів, що є наслідком лікування іншим лікарським засобом, зокрема, іншим засобом інгаляційної терапії. Даний винахід також відноситься до лікування бронхіту будь-якого типу та генезу, включаючи, наприклад, гострий, арахіновий, катаральний, крупозний, хронічний або гнійний туберкульозний бронхіт. Сухий кератит характеризується зменшенням утворення слізної рідини та аномальними профілями ліпідів, білків та муцину у плівці слізної рідини. Існує багато причин сухого кератиту, деякі з яких включають вік, операцію на оці за допомогою лазеру, артрит, прийом лікарських засобів, хімічні/термічні опіки, алергічні реакції та захворювання, такі як муковісцидоз та синдром Шегрена. Посилення секреції аніонів шляхом МВТР посилить перенос рідини між ендотеліальними клітинами рогівки та секреторними залозами, оточуючими очі, та посилить гідратацію рогівки. Це полегшить симптоми, зв'язані з сухим кератитом. Синдром Шегрена являє собою аутоімунне захворювання, при якому імунна система руйнує залози, що виділяють вологу, у всьому організмі, включаючи очі, рот, шкіру, тканину органів дихання, печінку, піхву та кишечник. Симптоми включають сухість у очах, сухість у роті та сухість у піхві, а також захворювання легенів. Це захворювання також зв'язане з ревматоїдним артритом, системним вовчаком, системним склерозом та поліміозитом/дерматоміозитом. Мається на увазі, що це захворювання викликане порушенням направленої міграції білків та можливості його лікування обмежені. Модулятори активності МВТР можуть гідратувати різні органи, уражені захворюванням, та сприяти полегшенню зв'язаних з ним симптомів. Застосовність модуляторів активності МВТР як засобу лікування захворювання, на яке сприятливо впливає гідратація слизової оболонки, можна досліджувати шляхом вивчення переміщення хлорид-іонів за допомогою підходящого аналізу з використанням клітин. Наприклад, окремі клітини або злитий епітелій, що ендогенно експресує або якому за допомогою генної інженерії надана здатність надекспресувати МВТР, можна використовувати для вивчення функції каналів з використанням електрофізіологічних методик або досліджень потоків іонів. Див. методики, описані у публікаціях: Hirsh et al., J Pharm Exp Ther (2004); Moody et al., Am J Physiol Cell Physiol (2005). Модулятори активності МВТР, включаючи сполуки формули (I), також застосовні як терапевтичні засоби, що застосовуються разом, для використання у комбінації з іншими лікарськими речовинами, такими як протизапальні, бронхорозширюючі, антигістамінні або протикашлеві лікарські речовини, особливо для лікування муковісцидозу або обструктивних або запальних захворювань дихальних шляхів, таких як зазначені вище у даному винаході, наприклад, як засоби, що посилюють терапевтичну активність таких лікарських засобів, або засобів, що зменшують необхідне дозування або можливі побічні ефекти таких лікарських засобів. Сполуки формули (I), (II) або (III) можна змішати з іншою лікарською речовиною у фіксованій фармацевтичній композиції або її можна вводити окремо до, одночасно або після іншої лікарської речовини. У відповідності з цим іншим об'єктом даного винаходу є комбінація модулятору активності МВТР із засобами, що змінюють осмотичний тиск крові (гіпертонічним фізіологічним розчином, декстраном, манітом, ксилітом), блокаторами ENaC, протизапальним, бронхорозширюючим, антигістамінним, протикашлевим засобом, антибіотиком та/або ДНКазною лікарською речовиною, зазначений модулятор активності МВТР та додаткова лікарська речовина можуть знаходитися у одній або різних фармацевтичних композиціях. 20 UA 108094 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Підходящі антибіотики включають макролідні антибіотики, наприклад, тобраміцин (TOBI™). Підходящі ДНКазні лікарські речовини включають дорназу альфа (пульмозим™), високоочищений розчин рекомбінантної дезоксирибонуклеази I людини (rhДНКаза), яка селективно розщеплює ДНК. Дорназу альфа використовують для лікування муковісцидозу. Іншими корисними комбінаціями модуляторів активності МВТР з протизапальними лікарськими засобами є комбінації з антагоністами хемокінових рецепторів, наприклад, CCR-1, CCR-2, CCR-3, CCR-4, CCR-5, CCR-6, CCR-7, CCR-8, CCR-9 та CCR10, CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4, CXCR5, переважно з антагоністами CCR-5, такими як антагоністи, що випускаються фірмою Schering-Plough, такі як SC-351125, SCH-55700 та SCH-D; антагоністи, що випускаються фірмою Takeda, такі як N-[[4-[[[6,7-дигідро-2-(4-метилфеніл)-5H-бензоциклогептен8-іл]карбоніл]аміно]феніл]-метил]тетрагідро-N,N-диметил-2H-піран-4-амінійхлорид (TAK-770); та антагоністи CCR-5, описані у патенті US 6166037 (особливо у пунктах 18 та 19 формули винаходу), WO 00/66558 (особливо у пункті 8 формули винаходу), WO 00/66559 (особливо у пункті 9 формули винаходу), WO 04/018425 та WO 04/026873. Підходящі протизапальні лікарські засоби включають стероїди, зокрема, глюкокортикостероїди, такі як будезонід, бекламетазондипропіонат, флутиказонпропіонат, циклезонід або мометазон фуроат, або стероїди описані у WO 02/88167, WO 02/12266, WO 02/100879, WO 02/00679 (особливо описані у прикладах 3, 11, 14, 17, 19, 26, 34, 37, 39, 51, 60, 67, 72, 73, 90, 99 та 101), WO 03/35668, WO 03/48181, WO 03/62259, WO 03/64445, WO 03/72592, WO 04/39827 та WO 04/66920; нестероїдні агоністи глюкокортикоїдного рецептору, такі як описані у DE 10261874, WO 00/00531, WO 02/10143, WO 03/82280, WO 03/82787, WO 03/86294, WO 03/104195, WO 03/101932, WO 04/05229, WO 04/18429, WO 04/19935 та WO 04/26248; антагоністи LTD4, такі як монтелукаст та зафірлукаст; інгібітори PDE4, такі як циломіласт (арифло® GlaxoSmithKline), рофлуміласт (Byk Gulden), V-11294A (Napp), BAY198004 (Bayer), SCH-351591 (Schering-Plough), арофілін (Almirall Prodesfarma), PD189659/PD168787 (Parke-Davis), AWD-12-281 (Asta Medica), CDC-801 (Celgene), SelCID(TM) CC-10004 (Celgene), VM554/UM565 (Vernalis), T-440 (Tanabe), KW-4490 (Kyowa Hakko Kogyo), та розкриті у WO 92/19594, WO 93/19749, WO 93/19750, WO 93/19751, WO 98/18796, WO 99/16766, WO 01/13953, WO 03/104204, WO 03/104205, WO 03/39544, WO 04/000814, WO 04/000839, WO 04/005258, WO 04/018450, WO 04/018451, WO 04/018457, WO 04/018465, WO 04/018431, WO 04/018449, WO 04/018450, WO 04/018451, WO 04/018457, WO 04/018465, WO 04/019944, WO 04/019945, WO 04/045607 та WO 04/037805; антагоністи аденозинового рецептору A2B, такі як описані у WO 02/42298; та агоністи бета-2 адренорецептору, такі як албутерол (салбутамол), метапротеренол, тербуталін, салметерол, фенотерол, прокатерол та, особливо, формотерол, кармотерол та їх фармацевтично прийнятні солі, та сполуки (у вільній формі або у формі солі або сольвату) формули (I), приведені у WO 0075114, цей документ включений у даний винахід як посилання, переважно сполуки, приведені у прикладах, що містяться у ньому, більш переважно індакатерол та його фармацевтично прийнятні солі, а також сполуки (у вільній формі або у формі солі або сольвату) формули (I), приведені у WO 04/16601, та також сполуки, приведені у EP 1440966, JP 05025045, WO 93/18007, WO 99/64035, USP 2002/0055651, WO 01/42193, WO 01/83462, WO 02/66422, WO 02/70490, WO 02/76933, WO 03/24439, WO 03/42160, WO 03/42164, WO 03/72539, WO 03/91204, WO 03/99764, WO 04/16578, WO 04/22547, WO 04/32921, WO 04/33412, WO 04/37768, WO 04/37773, WO 04/37807, WO 04/39762, WO 04/39766, WO 04/45618, WO 04/46083, WO 04/80964, WO 04/108765 та WO 04/108676. Підходящі бронхорозширюючі лікарські засоби включають антихолінергічні або антимускаринові, зокрема, іпатропійбромід, окситропійбромід, тіотропієві солі та CHF 4226 (Chiesi), та глікопіролат, а також описані у EP 424021, патентах US 3714357, US 5171744, WO 01/04118, WO 02/00652, WO 02/51841, WO 02/53564, WO 03/00840, WO 03/33495, WO 03/53966, WO 03/87094, WO 04/018422 та WO 04/05285. Підходящі лікарські засоби, що мають подвійну протизапальну та бронхорозширюючу дію, включають подвійні агоністи бета-2 адренорецептору/антагоністи мускаринового рецептору, такі як описані у патенті US 2004/0167167, WO 04/74246 та WO 04/74812. Підходящі антигістамінні лікарські засоби включають цетиризингідрохлорид, ацетамінофен, клемастинфумарат, прометазин, лоратидин, деслоратидин, дифенгідрамін та фексофенадингідрохлорид, активастин, астемізол, азеластин, ебастин, епінастин, мізоластин та тефенадин, а також розкриті у JP 2004107299, WO 03/099807 та WO 04/026841. У відповідності з приведеним вище іншим об'єктом даного винаходу також є спосіб лікування патологічного стану, який реагує на модулювання активності МВТР, наприклад, захворювань, пов'язаних з регулюванням об'ємів рідин, що проходять через епітеліальні мембрани, переважно обструктивного захворювання дихальних шляхів, який включає введення суб'єкту, 21 UA 108094 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 який цього потребує, переважно людині, сполуки формули (I), (II) або (III) у вільній формі або у формі фармацевтично прийнятної солі. Іншим об'єктом даного винаходу є сполука формули (I), (II) або (III) у вільній формі або у формі фармацевтично прийнятної солі, призначена для застосування для приготування лікарського засобу, призначеного для лікування патологічного стану, який реагує на модулювання активності МВТР, переважно обструктивного захворювання дихальних шляхів, наприклад, муковісцидозу та ХОЗЛ. Засоби, запропоновані у даному винаході, можна вводити будь-яким підходящим шляхом, наприклад, перорально, наприклад, у вигляді таблетки або капсули; парентерально, наприклад, внутрівенно; шляхом інгаляції, наприклад, для лікування обструктивного захворювання дихальних шляхів; назально, наприклад, для лікування алергічного риніту; місцево на шкіру або ректально. Іншим об'єктом даного винаходу також є фармацевтична композиція, що включає сполуку формули (I) у вільній формі або у формі фармацевтично прийнятної солі, необов'язково разом з її фармацевтично прийнятним розріджувачем або носієм. Композиція може містити терапевтичний засіб, що застосовується сумісно, такий як протизапальний, бронхорозширюючий, антигістамінний або протикашлевий лікарський засіб, як це описано вище у даному винаході. Такі композиції можна приготувати з використанням звичайних розріджувачів та інертних наповнювачів та методик, відомих у галузі фармацевтики. Так, дозовані форми для перорального введення можуть являти собою таблетки або капсули. Препарати для місцевого застосування можуть бути у вигляді кремів, мазей, гелів або систем крізьшкірної доставки, наприклад, пластирів. Композиції для інгаляції можуть являти собою аерозоль або інші розпорошувальні препарати, або сухі порошкоподібні препарати. Якщо композиція являє собою аерозольний препарат, тоді він переважно містить як пропелент, наприклад, гідрофторалкан (HFA), такий як HFA134a або HFA227 або їх суміш, та може містити один або більшу кількість співрозчинників, відомих у даній галузі техніки, таких як етанол (до 20 мас. %); та/або одну або більшу кількість поверхнево-активних речовин, таких як олеїнова кислота або сорбітантриолеат; та/або один або більшу кількість наповнювачів, таких як лактоза. Якщо композиція являє собою сухий порошкоподібний препарат, тоді вона переважно містить, наприклад, сполуку формули (I), (II) або (III), що має частинки діаметром до 10 мкм, необов'язково разом з розріджувачем або носієм, таким як лактоза, що має бажаний розподіл частинок за розмірами, та сполуку, яка сприяє захисту від погіршення характеристик продукту внаслідок вологості, наприклад, стеарат магнію. Якщо композиція являє собою препарат для розпилення, тоді вона переважно містить, наприклад, сполуку формули (I), (II) або (III), розчинену або суспендовану у розчиннику, що містить воду, співрозчинник, такий як етанол або пропіленгліколь, та стабілізатор, яким може бути поверхнево-активна речовина. Іншими об'єктами даного винаходу є: (a) сполука формули (I), (II) або (III) у придатній для вдихання формі, наприклад, у вигляді аерозолю або іншої розпорошуваної композиції, або у вигляді подрібненої речовини для вдихання, наприклад, у мікронізованій формі; (b) призначений для вдихання лікарський засіб, що включає сполуку формули (I), (II) або (III) у приданій для вдихання формі; (c) фармацевтичний продукт, що включає сполуку формули (I) у придатній для вдихання формі разом із пристроєм для інгаляції; та (d) пристрій для інгаляції, що містить сполуку формули (I), (II) або (III) у придатній для вдихання формі. Дози сполук формули (I), (II) або (III), що використовуються при здійсненні даного винаходу на практиці, зрозуміло, будуть мінятися, наприклад, в залежності від конкретного патологічного стану, що піддається лікуванню, необхідного ефекту та шляху введення. Звичайно добові дози, підходящі для введення шляхом інгаляції, становлять порядку 0,005-10 мг, а добові дози, підходящі для перорального введення, становлять порядку 0,05-100 мг. Застосування у фармацевтиці та дослідження Сполуки формули (I), (II) або (III) та їх фармацевтично прийнятні солі, що нижче у даному винаході альтернативно називаються, як "засоби, запропоновані у даному винаході", застосовні як фармацевтичні засоби. Зокрема, сполуки є підходящими модуляторами активності МВТР та їх можна вивчити за допомогою приведених нижче досліджень. Дослідження трансмембранного потенціалу Активність МВТР можна кількісно визначити шляхом вимірювання трансмембранного потенціалу. Для вимірювання трансмембранного потенціалу у біологічних системах можна використовувати ряд методик, включаючи електрофізіологічну та основану на вимірюванні флуоресценції оптичну методику дослідження трансмембранного потенціалу. 22 UA 108094 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 В оптичному дослідженні трансмембранного потенціалу використовується негативно заряджений барвник для потенціометричного аналізу, такий як барвник, чутливий до мембранного потенціалу FLIPR (FMP) (див. публікацію Baxter DF, Kirk M, Garcia AF, Raimondi A, Holmqvist MH, Flint KK, Bojanic D, Distefano PS, Curtis R, Xie Y. "A novel membrane potentialsensitive fluorescent dye improves cell-based assays for ion channels.' J Biomol Screen. 2002 Feb; 7(1): 79-85), який, якщо він знаходиться поза клітин, зв'язаний з гасником флуоресценції. Після деполяризації клітин негативно заряджений барвник перерозподіляється у внутрішньоклітинну область, від'єднуючись від гасника флуоресценції, що не проникає через мембрану, що приводить до посилення флуоресценції. Ця зміна інтенсивності флуоресценції пропорційна зміні трансмембранного потенціалу, яка може бути наслідком активності МВТР. Зміна інтенсивності флуоресценції можна визначити в реальному масштабі часу за допомогою відповідним чином укомплектованого детектору флуоресценції, такого як FLIPR (флуориметричний візуалізуючий пристрій зчитування планшетів), у 96- або 384-лункових планшетах для мікротитрування. Клітинна культура: У експериментах щодо вимірювання трансмембранного потенціалу використовували клітини яєчнику китайського хом'ячку (CHO), стабільно експресуючі канал ΔF508-МВТР. Клітини зберігали при 37 °C у атмосфері, що містить 5 % (об./об.) CO2, при 100 % вологості у модифікованому середовищі Ігла (МСІ), до якого додавали 8 % (об./об.) фетальної телячої сироватки, 100 мкг/мл метотрексату та 100 Од/мл суміші пеніцилін/стрептоміцин. Клітини 2 вирощували у матрацах для тканевих культур площиною 225 см . Для дослідження трансмембранного потенціалу клітини висівали у 96-лункові планшети по 40000 клітин/лунку, давали їм прилипнути та потім витримували при 26 °C впродовж 48 годин для забезпечення вставки каналу. Дослідження посилювача: У скринінговому дослідженні трансмембранного потенціалу використовували позаклітинний розчин з низьким вмістом хлорид-іонів (~5 мM) та протокол двох додавань. Спочатку додавали буфер з додаванням або без додавання досліджуваної сполуки, потім через 5 хвилин додавали форсколін (1-20 мкM) - такий протокол забезпечує максимальний відтік хлорид-іонів під дією активації ΔF508-МВТР. Опосередкований за допомогою ΔF508-МВТР відтік хлорид-іонів приводить до деполяризації мембрани та за цим можна спостерігати оптично за допомогою барвника FMP. Розчини: Позаклітинний з низьким вмістом хлорид-іонів (в мM): 120 глюконату Na, 1,2 CaCl2, 3,3 KH2PO4, 0,8 K2HPO4, 1,2 MgCl2, 10,0 D-глюкози, 20,0 HEPES (N-2-гідроксиетилпіперазин-N-2етансульфонова кислота), pH 7,4 встановлювали за допомогою NaOH. Барвник FMP: готували у відповідності з інструкцією виробника у позаклітинному розчині з низьким вмістом хлорид-іонів, детально описаному вище, при 10кінцева концентрація, та зберігали в аліквотах по 1 мл при -20 °C. Дослідження IonWorks Quattro: Активність МВТР також можна кількісно визначити у електрофізіологічному дослідженні з використанням методики фіксації потенціалів цільних клітин (Hamill et al Pflugers Acrhive 1981). У цьому дослідженні безпосередньо вимірюють струми, зв'язані з потоком хлорид-іонів через канали МВТР, у той час як трансмембранний потенціал підтримують постійним або регулюють. У цьому дослідженні для вимірювання активності МВТР нативних або рекомбінантних систем клітин можна використовувати окремі скляні мікропіпетки або плоскі матриці з паралельно розташованими лунками. Струми, що визначаються з використанням плоских матриць з паралельно розташованими лунками, можна виміряти за допомогою відповідним чином укомплектованого приладу, такого як IonWorks Quattro (Molecular Devices) або Qpatch (Sophion). За допомогою системи Quattro можна виміряти струми МВТР окремої клітини у реєструємій лунці (конфігурація HT) або, альтернативно, клітинної популяції, що містить 64 клітин/лунку (методика фіксації потенціалу популяції, ФПП) (Finkel A, Wittel A, Yang N, Handran S, Hughes J, Costantin J. "Population patch clamp improves data consistency and success rates in the measurement of ionic currents". J Biomol Screen. 2006 Aug;11(5):488-96). Клітинна культура: В експериментах IonWorks Quattro використовували клітини яєчнику китайського хом'ячку (CHO), що стабільно експресують канал ΔF508-МВТР. Клітини зберігали при 37 °C у атмосфері, що містить 5 % (об./об.) CO2, при 100 % вологості у МДСІ (модифіковане за методикою Дульбекко середовище Ігла), до якого додавали 10 % (об./об.) ФТС (фетальна теляча сироватка), 100 Од/мл суміші пеніцилін/стрептоміцин, 1 % (об./об.) незамінних амінокислот, 1 23 UA 108094 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 мг/мл зеоцину та 500 мкг/мл гігроміцину B. Для проведення експериментів клітини вирощували в 2 матрацах для тканевих культур площиною 225 см майже до злиття та потім вирощували при 26 °C впродовж 48-72 год. для забезпечення вставки каналу. Клітини видаляли з матрацу та повторно суспендували у позаклітинному реєструючому розчині для безпосереднього проведення експерименту або, альтернативно, у середовищі для вирощування, до якого додавали 10 % (об./об.) ДМСО, та заморожували при -80 °C в аліквотах по 1-2 мл для наступного використання. Дослідження посилювача: Клітини при щільності, рівній 1,5-3 млн/мл, додавали у плоску матрицю з паралельно розташованими лунками, поміщали у систему Quattro та витримували впродовж 5-10 хвилин для встановлення контакту. Після вимірювання опору контакту (звичайно >50 МОм) доступ до цільної клітини здійснювали шляхом перфорування за допомогою 100 мкг/мл амфотерицину B. Вихідне значення струмів вимірювали шляхом сканування до додавання сполуки при лінійному вимірюванні напруження від -100 до +100 мВ. Потім у кожну з 384 лунок плоскої матриці з паралельно розташованими лунками додавали буфер або досліджувану сполуку, розведену у позаклітинному розчині, до якого додавали 20 мкM форсколіну. Після проведення стадії інкубування (5-20 хвил.) вимірювали струми після додавання сполуки також при лінійному вимірюванні напруги -100 до +100 мВ. Різниця струмів, отриманих при скануванні до та після додавання сполуки, означала ефективність посилення МВТР. Розчини: Позаклітинний розчин (ECS): 145 мM NaCl, 4 мM CsCl, 5 мM D-глюкози, 10 мM TES (N[тріс(гідроксиметил)метил]-2-аміноетансульфонова кислота), 1 мM CaCl2, 1 мM MgCl2, pH 7,4 встановлювали за допомогою NaOH. Внутрішньоклітинний буфер (ICS): 113 мM L-аспарагінової кислоти, 113 мM CsOH, 27 мM CsCl, 1 мM NaCl, 1 мM MgCl2, 1 мM ЕГТО (етиленглікольтетраоцтова кислота), 10 мM TES, pH 7,2 встановлювали за допомогою CsOH. Перед використанням фільтр стерилізували. Дослідження переносу іонів: Іншою методикою визначення функції МВТР є вимірювання струму короткого замикання у камері Ussing. Отримані за допомогою генної інженерії або нативні клітини епітелію вирощують до утворення конфлюентного моношару на напівпроникному фільтрі та поміщають між двома блоками Perspex. Потік хлорид-іонів через МВТР від одного боку епітелію до другого можна визначити шляхом вимірювання зміни струму, підтримуючи трансепітеліальний потенціал рівним 0 мВ. Це забезпечується шляхом використання заповнених за допомогою KCl електродів на основі агару для фіксації клітинного моношару та вимірювання протікання струму. Клітинна культура: Клітини FRT, що стабільно експресують ΔF508-МВТР, вирощували на полімерній підкладці у середовищі для вирощування, яке являло собою модифіковане середовище Куна F-12, до якого додавали 32 мM NaHCO3, 10 % (об./об.) фетальної бичачої сироватки, 2 мM L-глутаміну, 100 Од/мл пеніциліну, 100 мкг/мл стрептоміцину та 30 мкг/мл гігроміцину B. Для експериментів у камері Ussing клітини вирощували у вигляді поляризованого епітелію на вставках з проникною підкладкою Snapwell (500000 клітин/вставку у середовищі для вирощування) та вирощували впродовж 7-9 днів. До вставок кожні 48 годин та за 24 год. до проведення експерименту у камері Ussing додавали свіже модифіковане середовище Куна F-12. Для посилення експресування білку ΔF508-МВТР на поверхні клітин планшети інкубували при 27 °C впродовж 48 год. до проведення експерименту у камері Ussing. Дослідження посилювача: Клітини епітелію щитовидної залози щурів Fischer (FRT), що стабільно експресують ΔF508МВТР людини, використовували у вигляді моношару культури на проникних підкладках. Потік Cl визначали за методикою вимірювання струму короткого замикання при заданому градієнті Cl від базолатеральної до апікальної сторони у камерах Ussing. Для вимірювання стійких потоків Cl клітини FRT вирощували при 27 °C впродовж 48 год. для забезпечення вставки ΔF508-МВТР у клітинну мембрану. Дослідження у камері Ussing також проводили при 27 °C. При цих умовах вплив послідовних додавань досліджуваних сполук на струми ΔF508- МВТР можна кількісно визначити з кінцевими точками активності та ефективності. Сполуки додавали до апікальної та базолатеральної сторони після додавання 10 мкM форсколіну. Ефективність сполук порівнювали з ефективністю відомого посилювача, такого як геністеїн. Розчини: Базолатеральний розчин Рінгера (в мM): 126 NaCl, 24 NaHCO3, 0,38 KH2PO4, 2,13 K2HPO4, 1 MgSO4, 1 CaCl2 та 10 глюкози. 24 UA 108094 C2 5 Апікальний розчин Рінгера (в мM): 140 глюконату Na, 1 MgSO 4, 2 CaCl2, 1 HCl, 10 глюкози та 24 NaHCO3. З використанням описаних вище досліджень також можна дослідити здатність сполук стимулювати вставку ΔF508-МВТР у клітинну мембрану. Протоколи цих досліджень були такими ж, за виключенням того, що замість вирощування клітин при низькій температурі (26 або 27 °C) їх інкубували з досліджуваними сполуками до проведення дослідження впродовж 12-24 год. Сполуки прикладів, приведених нижче у даному винаході, за даними описаних вище вимірювань звичайно мають значення EC50, що дорівнюють менше 10 мкМ. У таблиці 1 приведений список типових сполук та їх значення EC50. 10 Таблиця 1 Приклад № 2 3 4 5 6 7 8 15 20 25 30 35 40 45 EC50, мкM 0,015 0,055 0,076 0,05 0,426 0,040 0,060 Приклад № 9 10 11 12 14 15 16 17 EC50, мкM 0,090 0,112 0,037 0,035 0,115 0,051 0,008 0,010 Перераховані нижче сполуки входять у обсяг самого широкого пункту формули винаходу та за даними описаних вище вимірювань значення EC 50 для МВТР становили приблизно 5 мкM: 3-аміно-6-бром-N-(імідазо[1,2-a]піридин-2-ілметил)-5-(трифторметил)піразин-2-карбоксамід; 3-аміно-6-бром-N-((1-метил-1H-імідазол-4-іл)метил)-5-(трифторметил)піразин-2-карбоксамід; 2-(3-аміно-6-бром-5-(трифторметил)піколінамідо)оцтова кислота; 3-аміно-6-бром-N-((1-метил-1H-піразол-3-іл)метил)-5-(трифторметил)піразин-2-карбоксамід; 3-аміно-N-(2-(4-фторфеніл)-2-оксоетил)-6-(1-метил-1H-індол-6-іл)-5(трифторметил)піколінамід; 3-аміно-6-бром-N-((1-метил-1H-імідазол-2-іл)метил)-5-(трифторметил)піразин-2-карбоксамід; 6-((3H-[1,2,3]триазоло[4,5-b]піридин-3-іл)окси)-3-(2,5-диметил-1H-пірол-1-іл)-N-(3,3,3трифтор-2-гідрокси-2-метилпропіл)-5-(трифторметил)піколінамід; 3-аміно-6-(6-(3-(диметиламіно)пропокси)піридин-3-іл)-N-(2-(4-фторфеніл)-2-оксоетил)-5(трифторметил)піразин-2-карбоксамід; (R)-3-аміно-6-бром-N-((4-метилпіперазин-2-іл)метил)-5-(трифторметил)піразин-2карбоксамід; 3-аміно-6-бром-N-((1-метил-1H-імідазол-5-іл)метил)-5-(трифторметил)піразин-2-карбоксамід; 3-аміно-6-(3-(N,N-диметилсульфамоїл)феніл)-N-(2-(4-фторфеніл)-2-оксоетил)-5(трифторметил)піколінамід; 3-аміно-6-бром-N-ізобутил-N-метил-5-(трифторметил)піразин-2-карбоксамід; 3-аміно-6-бром-N-((1-метил-1H-піразол-5-іл)метил)-5-(трифторметил)піразин-2-карбоксамід; 6-бром-3-(метиламіно)-N-(3,3,3-трифтор-2-гідрокси-2-метилпропіл)-5(трифторметил)піколінамід; (3-аміно-6-бром-5-(трифторметил)піразин-2-іл)(4-метилпіперазин-1-іл)метанон; 3-аміно-6-бром-N-(2-(піридин-4-іл)етил)-5-(трифторметил)піразин-2-карбоксамід; 3-аміно-N-(2-(4-фторфеніл)-2-оксоетил)-6-(1-оксо-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-6-іл)-5(трифторметил)піколінамід; 3-аміно-6-(4-карбамоїл-2-метилфеніл)-N-(2-(4-фторфеніл)-2-оксоетил)-5(трифторметил)піколінамід; 3-аміно-6-бром-N-(2-(піридин-3-іл)етил)-5-(трифторметил)піразин-2-карбоксамід; 3-аміно-6-(3,4-диметилфеніл)-N-(2-(4-фторфеніл)-2-оксоетил)-5-(трифторметил)піколінамід; 3-аміно-N-бензил-6-бром-N-метил-5-(трифторметил)піразин-2-карбоксамід; 3-аміно-6-гідрокси-N-(3,3,3-трифтор-2-гідрокси-2-метилпропіл)-5-(трифторметил)піколінамід; 3-аміно-6-гідрокси-N-(3,3,3-трифтор-2-гідрокси-2-метилпропіл)-5-(трифторметил)піколінамід; (3-аміно-6-бром-5-(трифторметил)піразин-2-іл)(4-метил-3-фенілпіперазин-1-іл)метанон; (S)-3-аміно-6-бром-N-((1-етилпіролідин-2-іл)метил)-5-(трифторметил)піразин-2-карбоксамід; та 3-аміно-6-бром-N-(імідазо[1,5-a]піридин-1-ілметил)-5-(трифторметил)піразин-2-карбоксамід. Даний винахід ілюструється приведеними нижче прикладами. 25 UA 108094 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Приклади Загальні умови: Мас-спектри знімали за допомогою систем РХ-МС з використанням іонізації електророзпиленням. Ними були комбінації Agilent 1100 HPLC/мас-спектрометр Micromass + + Platform або Waters Acquity UPLC з мас-спектрометром SQD. [M+H] та M означають моноізотопні молекулярні маси. Спектри ЯМР знімали на спектрометрах Bruker AVANCE 400 NMR, що знаходяться у відкритому доступі з використанням ICON-NMR. Спектри знімали при 298K та як стандарт використовували пік розчиннику. Оптичне обертання досліджували при довжині хвилі 589 нм та 546 нм при 21 °C з використанням поляриметру Optical activity AA-1000. Приведені нижче приклади призначені для ілюстрації даного винаходу та їх не слід вважати обмежуючими. Температури зазначені у градусах стоградусної шкали. Якщо не зазначено інше, всі випарювання проводять при зниженому тиску, переважно при тиску, приблизно рівному від 15 мм рт. ст. до 100 мм рт. ст. (= 20-133 мбар). Структури кінцевих продуктів, проміжних продуктів та вихідних речовин підтверджують за допомогою стандартних аналітичних методів, наприклад, за допомогою мікроаналізу та/або спектроскопічних методів (наприклад, МС, ІЧ, ЯМР). Використані абревіатури є такими, як прийнято у даній галузі техніки. Якщо терміни не визначені, тоді вони мають загальноприйняті значення. Абревіатури: АТФ аденозин-5'-трифосфат БІНАФ рацемічний 2,2'-біс(дифенілфосфіно)-1,1'-бінафтил BOC трет-бутил-карбоксигрупа br широкий d дублет dd дублет дублетів ДХМ дихлорметан ДІЕА діетилізопропіламін ДІПЕА діізопропілетиламін ДМФА N,N-диметилформамід ДМСО диметилсульфоксид ДТТ дитіотреїтол ІЕР іонізація електророзпиленням EtOAc етилацетат екв. еквівалент год. година(и) ГАТУ 2-(7-аза-1H-бензотриазол-1-іл)-1,1,3,3-тетраметилуроній-гексафторфосфат ВЕРХ високоефективна рідинна хроматографія ІЧ інфрачервона спектроскопія РХМС рідинна хроматографія та мас-спетрометрія MeOH метанол МС мас-спектрометрія МВ мікрохвильове випромінювання m мультиплет хвил. хвилина(и) мл мілілітр(и) m/z відношення маси до заряду ЯМР ядерний магнітний резонанс част./млн частин на мільйон ПП на полімерній підкладці рац рацемічний КТ кімнатна температура Rt час утримання s синглет SCX-2 сильний катіонообмінник (наприклад, колонки Isolute® SCX-2, що випускаються фірмою Biotage Biotage) t триплет ТЕА триетиламін ТФК трифтороцтова кислота ТГФ тетрагідрофуран. 26 UA 108094 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 У приведених нижче прикладах сполуки кращих варіантів здійснення синтезували за методиками, описаними у даному винаході, або за іншими методиками, які відомі у даній галузі техніки. Різні вихідні речовини, проміжні продукти та сполуки кращих варіантів здійснення можна виділити та за необхідності очистити за звичайними методиками, таким як осадження фільтрування, кристалізація, випарювання, перегонка та хроматографія. Якщо не зазначено інше, всі вихідні речовини отримують у комерційних постачальників та використовують без додаткового очищення. Солі можна одержати із сполук за відомими методиками утворення солей. Слід розуміти, що органічні сполуки, що відповідають кращим варіантам здійснення, можуть мати таутомерію. Оскільки хімічні структури у даній заявці можуть представляти тільки одну з можливих таутомерних форм, слід розуміти, що кращі варіанти здійснення включають будь-яку таутомерну форму зображеної структури. Якщо не зазначено інше, умови проведення аналітичної ВЕРХ є наступними: Методика 10minLC_v001 Колонка Waters BEH C18 1002,1 мм, 1,7 мкм Температура колонки 50 °C Елюенти A: H2O, B: ацетонітрил, обидва містять 0,1 % ТФК Швидкість потоку 0,7 мл/хвил. Градієнтний режим 5 % B впродовж 0,25 хвил.; від 5 % до 95 % B за 7,75 хвил., 95 % B впродовж 1,00 хвил. Методика 10minLC_v002 Колонка Waters BEH C18 502,1 мм, 1,7 мкм Температура колонки 50 °C Елюенти A: H2O, B: метанол, обидва містять 0,1 % ТФК Швидкість потоку 0,8 мл/хвил. Градієнтний режим 5 % B впродовж 0,20 хвил.; від 5 % до 95 % B за 7,80 хвил., 95 % B впродовж 1,00 хвил. Методика 10minLC_v003 Колонка Waters BEH C18 502,1 мм, 1,7 мкм Температура колонки 50 °C Елюенти A: H2O, B: ацетонітрил, обидва містять 0,1 % ТФК Швидкість потоку 0,8 мл/хвил. Градієнтний режим 5 % B впродовж 0,20 хвил.; від 5 % до 95 % B за 7,80 хвил., 95 % B впродовж 1,00 хвил. Методика 2minLC_v001 Колонка Waters BEH C18 1002,1 мм, 1,7 мкм Температура колонки 50 °C Елюенти A: H2O, B: ацетонітрил, обидва містять 0,1 % ТФК Швидкість потоку 0,7 мл/хвил. Градієнтний режим 5 % B впродовж 0,25 хвил.; від 5 % до 95 % B за 1,00 хвил., 95 % B впродовж 0,25 хвил. Методика 2minLC_v002 Колонка Waters BEH C18 502,1 мм, 1,7 мкм Температура колонки 50 °C Елюенти A: H2O, B: метанол, обидва містять 0,1 % ТФК Швидкість потоку 0,8 мл/хвил. Градієнтний режим 5 % B впродовж 0,20 хвил.; від 5 % до 95 % B за 1,30 хвил., 95 % B впродовж 0,25 хвил. Методика 2minLC_v003 Колонка Waters BEH C18 502,1 мм, 1,7 мкм Температура колонки 50 °C Елюенти A: H2O, B: ацетонітрил, обидва містять 0,1 % ТФК Швидкість потоку 0,8 мл/хвил. Градієнтний режим 5 % B впродовж 0,20 хвил.; від 5 % до 95 % B за 1,30 хвил., 95 % B впродовж 0,25 хвил. Методика 10minC18 Колонка: Gemini C18 1003 мм, 3 мкм Температура колонки 50 °C Елюенти: A: H2O, B: метанол, 0,1 % мурашиної кислоти 27 UA 108094 C2 5 10 15 20 25 30 Швидкість потоку: 1 мл/хвил. Градієнтний режим: 0 % B впродовж 0,00 хвил., 95 % B впродовж 10,00 хвил. Методика AD25IPA_DEA Рухома фаза: 25 % ізопропанолу + 0,1 % об./об. ДЕА (діетиламін)/75 % CO2 Колонка: Chiralpak AD-H, 25010 мм, внутрішній діаметр 5 мкм Детектування: УФ (ультрафіолетове випромінювання) при довжині хвилі 220 нм Швидкість потоку: 10 мл/хвил. Типові сполуки, запропоновані у даному винаході, включають Одержання кінцевих сполук Приклад 1.0 (3,3,3-Трифтор-2-гідрокси-2-метилпропіл)-амід 3-аміно-6-бром-5-трифторметилпіридин-2карбонової кислоти O F F Br N N F H OH F NH2 F F 3-Аміно-6-бром-5-трифторметилпіридин-2-карбонову кислоту (проміжний продукт A) (397 мг, 1,392 ммоля), 3-аміно-1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-олгідрохлорид (250 мг, 1,392 ммоля) та ГАТУ (529 мг, 1,392 ммоля) розчиняли у ДМФА (10 мл) та перемішували при КТ впродовж 2 хвил. Додавали 4-метилморфолін (0,413 мл, 4,18 ммоля) та перемішування продовжували при КТ впродовж 3 год. Реакційну суміш виливали у суміш лід/вода (100 мл) та екстрагували за допомогою EtOAc (250 мл). Органічний екстракт промивали насиченим розчином NH 4Cl (~50 мл), сушили над MgSO4 та концентрували у вакуумі та отримували блідо-коричневе масло. Масло розчиняли у CHCl3 (~3 мл) та занурювали у колонку ISCO, 24 г (діоксид кремнію) при елююванні сумішшю ізогексан:EtOAc та отримували шуканий продукт; РХ-МС: Rt=1,46 хвил.; + 1 [M+H] 410,1, методика 2minLC_v002. H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,30 (NH, t), 7,72 (1H, s), 19 7,29 (NH2, b s), 6,28 (OH, s), 3,68 (1H, dd), 3,47 (1H, dd), 1,24 (3H, s). F ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ -62,71 (CF3, s), -80,48 (CF3, s). Наступні сполуки прикладів, приведені у таблиці (таблиця 2), отримували за методикою, подібною з методикою одержання сполуки прикладу 1, з відповідної вихідної речовини та аміну. Окремі енантіомери отримували з використанням хіральних амінів або шляхом виділення продукту за допомогою надкритичної рідинної хроматографії. Одержання вихідних речовин та амінів описано у розділі, присвяченому проміжним продуктам, якщо їх немає у продажу. У деяких реакціях замість 4-метилморфоліну можна було використовувати ДІПЕА або ТЕА. 28