Гормональний продукт на основі норгестимату та спосіб його виготовлення
Формула / Реферат
1. Стероїдний гормональний продукт, що має поліпшені характеристики щодо швидкості розчинення та виділення, зазначений продукт включає норгестимат як стероїдний гормон у по суті некристалічній формі у суміші з лактозою як наповнювачем, зазначений наповнювач стабілізує зазначений гормон в його по суті некристалічній формі.
2. Стероїдний гормональний продукт за п. 1, який відрізняється тим, що він є пероральним контрацептивом або продуктом для гормонально-замісної терапії.
3. Спосіб одержання стероїдного гормонального продукту, що має поліпшені характеристики щодо швидкості розчиненнята виділення, зазначений спосіб включає стадії приготування суміші норгестимату як стероїдного гормону та лактози як принаймні одного з наповнювачів, прикладання до зазначеної суміші 0,1 к.с.-хвилину/кг механічної енергії для утворення порошкової суміші наповнювач/гормон, у якій даний гормон стабілізований зазначеним наповнювачем у по суті некристалічній формі, та формування зазначеного продукту із даної порошкової суміші.
4. Спосіб за п. 3, який відрізняється тим, що в ньому стадія прикладання механічної енергії до вказаної суміші додатково характеризується тим, що дана суміш піддається енергійному перемішуванню.
5. Спосіб за п. 4, який відрізняється тим, що енергійне перемішування включає подрібнення або розмелювання, або змішування.
6. Спосіб за п. 5, який відрізняється тим, що енергійне перемішування є змішуванням.
7. Спосіб за п. 3, який відрізняється тим, що в ньому дана суміш характеризується відношенням гормон/наповнювач від приблизно 1/1 до приблизно 1/10.
8. Спосіб за п. 3, який відрізняється тим, що в ньому стадія приготування суміші включає стадії приготування розчину даного гормону у придатному розчиннику, однорідного змішування даного розчину з наповнювачем та вилучення розчинника.
Текст
1. Стероїдний гормональний продукт, що має поліпшені характеристики щодо швидкості розчинення та виділення, зазначений продукт включає норгестимат як стероїдний гормон у по суті некристалічній формі у суміші з лактозою як наповнювачем, зазначений наповнювач стабілізує зазначений гормон в його по суті некристалічній формі. 2. Стероїдний гормональний продукт за п.1, який відрізняється тим, що він є пероральним контрацептивом або продуктом для гормональнозамісної терапії. C2 2 (11) 1 3 77404 4 стероїдного активного інгредієнта, що є ефективників полягає у тому, що у тих випадках, коли даним для продукування потрібного ефекту. Прикланий стероїдний активний інгредієнт має низьку дами таких продуктів є таблетки, капсули, пігулки, розчинність у воді, загалом, потрібні органічні розпілюлі або дискретні кількості порошку. чинники, шкідливі для навколишнього середовиПероральні контрацептиви з'явились на початща. Такі розчинники часто спричиняють проблеми, ку 1960 років. З того часу стали відомими і легкопов'язані з безпекою маніпулювання з ними, на доступними багато схем для контролю овуляції та додаток до проблем, котрі виникають при їх видіконтрацепції шляхом застосування гормонів. Пеленні у навколишнє середовище. Більш того, нароральні контрацептивні препарати містять типово глядові санітарні органи заперечують проти викоестроген та прогестин. Окрім зазначених стероїдристання таких розчинників через їх токсичність та них активних інгредієнтів даний препарат може мутагенний характер. містити наповнювачі, включаючи різні типи лактоВідповідно, перевага віддається процесам сузи, добавок і такі наповнювачі як підданий поперехої грануляції або прямого ущільнення активних дньому желатинуванню крохмаль та стеарат магінгредієнтів, які у противному разі потребують занію, і такий барвник як оксид алюмінію. стосування органічних розчинників. На так процеси Процеси на основі розчинників, на які у даному сухої грануляції або прямого ущільнення у даному тексті посилаються як на "мокру обробку", застотексті ми будемо посилатись як н "суху обробку". совуються протягом багатьох років для одержання Суха обробка включає, загалом, менше стадій, ніж промислових кількостей стероїдних гормональних основана на розчинника: мокра обробка, і не потпродуктів, таких як пероральні контрацептиви, що ребує підвищених температур, які можуть знизити містять стероїдні активні інгредієнти. Згідно з одактивність чутливих до температур активних інгним із таких добре відомих процесів, активний інгредієнтів. Суха обробка також особливо придатна редієнт, такий як стероїдний гормон, розчиняється для продуктів, що включають стероїдні гормони, у відповідному летючому розчиннику і напилюєтьчутливі до вологи, котра притаманна процесам ся на шар фармацевтично прийнятного порошкомокрої обробки: використанням водної грануляції. вого наповнювача доти, поки не досягається потВідсутність дорогих органічних розчинників та потрібна концентрація активного інгредієнта на рібних стадій випарювання також робить процес одиницю ваги порошку. Загалом, розчинник, що сухої обробки більш привабливим з економічної застосовується, є сумісним з даним активним інгточки зору. редієнтом та вибраним наповнювачем, і може бути [У патенті США за номером 5382434] проповилучений за умов, що не спричинять деградації нуються фармацевтичні препарати, що містять даного активного інгредієнта. Особливо придатні стероїди (наприклад, прогестин та/або естроген) розчинники для використання зі стероїдними горта наповнювач (наприклад, лактозу), виготовлені мональними активними інгредієнтами включають без застосування розчинників. Згідно із зазначеспирти, такі як метанол, етанол та пропанол, кетоним патентом, принаймні 80% даного стероїду ни, такі як ацетон, вуглеводні, такі як етиленхломають бути зв'язані з даним наповнювачем, і дарид та хлороформ, і суміші одного або більшої ний наповнювач повинен мати низький "потенціал кількості цих розчинників з водою. Даний розчин дезмішування", котрий є мірою однорідності склазвичайно напиляють на шар порошкового наповду. Наповнювач змішується з даним стероїдом нювача у придатному пристрої для обробки, такодоти, поки не отримується однорідна суміш. Прому як V-змішувач з підсилювальним стрижнем, або те, у даному патенті не розкриваються характерипристрої для обробки у псевдозрідженому шарі. стики виділення цих композицій і розглядається Потім розчин та порошок ретельно перемішують у лише механічна взаємодія підчас операції змішуданому пристрої для утворення однорідної диспевання. рсії даного активного інгредієнта у наповнювачі. Як визнають фахівці у даній галузі, відомі стеПісля перемішування розчинник вилучають шляроїдні гормональні продукти виявляють багато хом прикладання тепла та/або вакууму для отривад, котрі не можуть бути усунені ні за допомогою мання сухої суміші. мокрого, ні сухого способів обробки. Стероїди ісВ альтернативному способі мокрої обробки, на нують у вигляді різних поліморфних форм, котрі, який фахівці у даній галузі посилаються як на мокяк визначено у даному тексті, включають кристаліру грануляцію з високим зсувним зусиллям, даний чну, аморфну та сольватну форми. У випадку мокрозчинник не напилюється на наповнювач, а зарої обробки неможливість визначити поліморфну мість цього змішується безпосередньо з порошком форму(и) активного стероїду(ів) у стероїдному наповнювача у змішувачі з високим зсувним зугормональному продукті після вилучення органічсиллям. Після змішування даний розчинник вилуного розчинника являє собою потенційну проблечається як описано вище для отримання сухої суму як у плані перспективи фізичної/хімічної стабіміші. льності, так і у біофармацевтичному плані. На Мокра обробка має ряд переваг, включаючи жаль, відомі способи сухої обробки не виключають отримання порошкових сумішей, що характеризуу повній мірі можливе існування поліморфних ються однорідним розподілом активного інгредієнформ. та і піддаються лише мінімальній сегрегації за звиКрім того, стероїдні гормональні продукти, чайних умов зберігання та переробки. Стероїдні одержані як мокрим, так і сухим способами обробгормональні продукти, що готуються із цих суміки, можуть виявляти проблеми біодоступності. шей, виявляють, типово, високу однорідність Перед тим як дані ліки, що уживаються пероральскладу. но у вигляді твердої речовини, можуть абсорбуваГоловна вада цих процесів на основі розчинтись, вони спочатку мають розчинятись у шлунко 5 77404 6 во-кишковому середовищі і потім транспортуваного продукту, спосіб, який включає приготування тись у розчиненому стані через шлунково-кишкову суміші принаймні одного стероїдного гормону та слизову оболонку у кровотік. Як попередній тест наповнювача, краще, лактози, та прикладання до для прогнозування біодоступності даного лікарсьзазначеної суміші механічної енергії, достатньої кого продукту перед випуском його у продаж надля утворення порошкової суміші наповнюглядові органи звичайно вимагають, щоб принайвач/стероїд, у якій даний стероїд стабілізований мні 80% активного інгредієнта у даному продукті даним наповнювачем у суттєво некристалічній розчинялось протягом 60 хвилин у "фізіологічно формі. Краще, коли до даної суміші прикладається придатному" середовищі, тобто розчинному серепринаймні приблизно 0,1к.с.-хвилину/кг механічної довищі для in-vitro тестування. Низькодозові стеенергії. Для здійснення процесу даного винаходу роїдні препарати, виготовлені за відомими спосоможе застосовуватись будь-який спосіб високоебами мокрої або сухої обробки, виявляють нергетичної обробки, що дозволяє прикладати небажаний розкид швидкостей виділення, як встадостатню кількість механічної енергії. Один із споновлено за допомогою методу вимірювання швидсобів прикладення достатньої механічної енергії, кості розчинення у водному середовищі, що місякому віддається перевага, включає високоенертить поверхнево-активну речовину. Особливо, при гетичне змішування лактози та стероїду, але мозбільшенні масштабів виробництва, препарати що жуть застосовуватись й інші високоенергетичні містять низькі дози стероїдів і одержуються спосопроцеси змішування, відомі у даній галузі, такі як бом сухої обробки, призначені для застосування як сумісне подрібнення або розмелювання даної супероральні контрацептиви, звичайно мають менші міші. швидкості розчинення або принаймні потерпають Краще, коли дану суміш готують при відновід погано відтворюваного профілю розчинності. шенні стероїдного гормону до наповнювача у меСтероїдні гормони, такі як естроген та прогесжах від приблизно 1/1 до приблизно 1/10. Проте, тин, використовуються також для терапії заміщенслід розуміти, що даний винахід ні у якій мірі не ня гормонів (HRT). Стероїдні гормональні продукобмежується у цьому відношенні, і можуть застоти, що використовуються для HRT можуть містити совуватись й інші відношення гормон/наповнювач, десятикратно більшу кількість естрогену і, типово, у залежності від потрібної концентрації гормону у меншу кількість прогестину, ніж пероральні конткінцевому продукті. Типово, відношення стероїду рацептиви. Отже, припускають, що такі продукти до наповнювача у суміші є таким самим, що потріможуть також потерпати від подібних проблем, бне для кінцевого продукту. Проте, слід розуміти, пов'язаних з розчинністю. Відповідно, також було б що спочатку може бути виготовлена первинна субажаним зменшити чи виключити ці проблеми у міш стероїдного гормону та наповнювача, до якої випадку HRT стероїдних гормональних продуктів. вводять додаткову кількість наповнювача для Згідно з даним винаходом запроваджується отримання кінцевої суміші. Потім кінцеву суміш стероїдний гормональний продукт з поліпшеними піддають високоенергетичній обробці для приклапрофілями розчинності та швидкості виділення. дання достатньої механічної енергії з метою реаЦей продукт включає принаймні один стероїдний лізації процесу даного винаходу. гормон у суттєво некристалічній формі у суміші з В одному варіанті даного винаходу, якому відпервинним наповнювачем, де зазначений наповдається перевага, суміш стероїд/наповнювач нювач стабілізує даний стероїд у його суттєво неутворюють за допомогою стандартної мокрої обкристалічній формі. Гормональні продукти, що робки. Наприклад, готують розчин принаймні однорозглядаються у даному винаході, характеризуго стероїдного гормону у відповідному розчиннику і ються вельми сприятливими характеристиками потім напилюють на порошок наповнювача. Даний розчинення. Наповнювачем, якому віддається перозчин та наповнювач змішуються у придатному ревага, є лактоза, хоча слід розуміти, що даний змішувачі для забезпечення одержання рівномірвинахід ні в якій мірі не обмежується у цьому відного розподілу розчинника у наповнювачі. Потім ношенні, і можуть використовуватись й інші наповутворену в результаті суміш висушують шляхом нювачі, добре відомі у цій галузі, включаючи деквилучення розчинника за допомогою нагрівання строзу, фруктозу, сорбіт, ксиліт, цукрозу, маніт, та/або прикладання вакууму. Потім, як описано декстран, целюлозу, крохмаль та комбінації з двох вище, до даної суміші прикладають механічну або більшої кількості вищезазначених речовин. енергію з метою отримання порошкової суміші Стероїдні гормональні продукти даного винастероїд/наповнювач. В іншому варіанті даного виходу особливо корисні або як пероральні контранаходу, якому віддається перевага, стероїд та нацептиви або як HRT продукти. У варіанті цього повнювач змішуються за стандартним способом аспекту даного винаходу, якому віддається пересухої обробки, і потім до даної суміші прикладавага, стероїдний гормональний продукт являє соють, як описано вище, механічну енергію для одебою пероральний контрацептив, що містить від ржання порошкової суміші стероїд/наповнювач. приблизно 10мкг до приблизно 50мкг естрогену Як застосовано у даному тексті, наступні вирата/або від приблизно 50мкг до приблизно 300мкг зи мають значення, що приписані їм нижче, за випрогестину. Краще, коли даний прогестин являє ключенням випадків, коли контекст чітко вказує на собою норгестимат, норгестрел, левоноргестрел, інше значення: норетиндрон або десогестрел, і даний естроген "Погана" або "низька" розчинність стосується являє собою етинілестрадіол, естрадіол, естопіпат речовин, що дуже слабко розчинні або нерозчинні або местранол. згідно з наступними визначеннями Фармакопеї У другому аспекті даний винахід запроваджує США (USP). спосіб одержання такого стероїдного гормональ 7 Описовий вираз згідно з USP Помірно розчинний Розчинний Вельми слабко розчинний Практично нерозчинний або 77404 Частини розчинника, що потрібні на 1 частину речовини, котра розчинюється Від 30 до 100 Від 100 до 1000 Від 1000 до 10000 10000 і більше "Однорідність складу" означає, що відносне стандартне відхилення вмісту активного інгредієнта складає ±1,5%, краще, ±1,0%, і ще краще, ±0,5%. Як зазначалось вище, відомо, що стероїдні гормони, такі як естрогени та прогестини, можуть існувати у різних твердотільних формах, і що конкретна форма даного стероїду може суттєво впливати на такі властивості як швидкість розчинення та ступінь розчинення, і фізичну/хімічну стабільність. Підвищення швидкості розчинення та ступеня розчинення, так само як і зниження фізичної/хімічної стабільності є двома можливими наслідками модифікування стабільної кристалічної форми цих стероїдних гормонів. Загалом, більш високоенергетична, некристалічна твердотільна форма буде виявляти підвищення швидкості розчинення у порівнянні з більш стабільною низькоенергетичною кристалічною формою. Це також має місце у випадку деяких наповнювачів, таких як лактоза. Лактозу звичайно вибирають як наповнювач у таблетках та капсулах. Вона є у продажу в широкому асортименті, включаючи безводну α лактозу, α лактозу моногідрат, безводну β лактозу та висушену розпиленням лактозу. Лактозу розпилювальної сушки (наприклад, FAST-FLO лактоза, що постачається фірмою Foremost Farms, Baraboo, WI) звичайно вибирають як наповнювач у препаратах прямого ущільнення завдяки її чудовим характеристикам плинності та стисливості. Ця марка лактози містить головним чином чисту α лактозу моногідрат у комбінації з некристалічною лактозою. Некристалічний компонент підсилює стисливість лактози. [Morita et al., "Physicochemical Properties of Crystalline Lactose, II. Effect of Crystallinity on Mechanical and Structural Properties", Chem. Pharm. Bull., Vol.32, p.4076 (1984)]. Некристалічний стан за своєю природою є метастабільним, і тому рекристалізація до більш термодинамічно стабільної форми є неминучою. Тенденція некристалічної лактози до швидкої рекристалізації при експозиції щодо відносної вологості більше приблизно 60% добре задокументована. [Sebhatu et al., "Assessment of the Degree of Disorder in Crystalline Solids by Isothermal Microcalorimetry", International Journal of Pharmaceuticals, Vol.104, p.135 (1994)]. Проте, для багатьох лікарських речовин цей процес може бути затриманий шляхом додавання таких матеріалів як мікрокристалічна целюлоза, полівінілпіролідон або лимонна кислота. [Buckton et al., "The Influence of Additives on the Recrystallization of Amorphous Spray-Dried Lactose", International Journal of Pharmaceuticals, Vol.121, p.81 (1995)]. Підчас виготовлення звичайних стероїдних гормональних продуктів звичайно застосовуються різні одиничні операції, включаючи розмелювання, змішування, мокру грануляцію, сушку .та ущіль 8 Еквівалент мг/мл 33,3мг/мл - 10мг/мл 10мг/мл - 1мг/мл 1мг/мл - 0,1мг/мл 0,1мг/мл нення. Кожен процес зв'язаний з уведенням в дану систему механічної та/або теплової енергії. Отже, потенціал для модифікації різних твердотільних властивостей стероїдних активних інгредієнтів та наповнювачів існує. [Huttenraunch et al., "Mechanical Activation of Pharmaceutical Systems", Pharmaceutical Research, Vol.2, p.302 (1985)]. Як зазначалось вище, такі зміни можуть суттєво змінити властивості, такі як швидкість розчинення та ступінь розчинення, як і фізичну/хімічну стабільність (наприклад, перетворення в іншу твердотільну форму, гідроліз і так далі). Підвищення швидкості розчинення та ступеня розчинення і зниження фізичної/хімічної стабільності є двома можливими наслідками модифікування стабільної кристалічної форми даного матеріалу. Проте, було б дуже потрібним підвищити швидкість розчинення і у той же час поліпшити або принаймні не знизити фізичну/хімічну стабільність. Вірогідність зустріти такі модифікації кристалічних форм підчас обробки дозових форм прямо зв'язана зі схильністю кожного інгредієнта до існування у різних поліморфних формах. Норгестимат є потенційним прогестероноподібним агентом. Ретельне дослідження поліморфного потенціалу цієї речовини продемонструвало існування принаймні двох твердотільних форм, стабільної кристалічної форми та відносно більш високоенергетичної некристалічної форми. Також відомо, що на додаток до стабільної кристалічної форми лактози, що звичайно використовується у виробництві таблеток, існує відносно більш високоенергетична некристалічна форма лактози. Подібно до лактози, високоенергетична некристалічна форма норгестимату може бути генерована з використанням фізичних або механічних процесів. Автори даного винаходу знайшли, що некристалічний норгестимат може бути фізично генерований із розчину після швидкого випарювання різних органічних розчинників. Лабораторні експерименти чітко продемонстрували, що некристалічний норгестимат може бути також одержаний шляхом розмелювання у кульовомумлині. Помітне зниження кристалічності норгестимату може спостерігатись у межах 5 хвилин розмелювання. З урахуванням відносної легкості модифікації кристалічної структури за допомогою механічної енергії і також притаманного звичайним препаратам лактози вмісту некристалічної лактози була висунута гіпотеза, що сумісна обробка лактози та норгестимату може призвести до утворення твердого розчину. Теоретично, цей твердий розчин буде складатись із некристалічного норгестимату, солюбілізованого всередині некристалічних доменів лактози, що дасть композицію, котра виявить більш високу швидкість розчинення та, можливо, підвищену фізичну/хімічну стабільність. Таким чином, дослідницькі зусилля були 9 77404 10 спрямовані на створення некристалічної форми лактозою навіть за відсутностівиявлюваного моноргестимату у присутності та відсутності лактози дифікування кристалічності лактози. Можна також з використанням фізичних та механічних процесів. передбачати більш швидке розчинення норгестиБули виготовлені різні суміші норгестимату та лакмату із твердого розчину, ніж із кристалічної фортози. Для проведення якісного або напівкількісного ми. аналізу дані інгредієнти ретельно змішувались у З використанням сучасного стандарту розчивідношеннях 1:1 та 1:9 шляхом або їх розчинення нення (USP Apparatus 2, 75 обертів/хвилину, у суміші розчинників або сумісного подрібнення. 600мл 0,05% Tween 20) порівнювали швидкості Якісні оцінки ступеня кристалічності робили з вирозчинення та ступінь розчинення для окремих користанням порошкової рентгенографії (PXRJD). зразків кристалічного та некристалічного норгесМінімальний виявлюваний рівень кристалічного тимату. Не дивно, що це попереднє дослідження норгестимату у даній твердій суміші складав, як продемонструвало відмінність у розчиненні зазнабуло показано, приблизно 3%. чених двох твердотільних форм норгестимату. Фізичну стабільність некристалічного норгесРезультати цього дослідження наведені у Таблиці тимату та некристалічної лактози оцінювали перед 1 нижче. дослідженням взаємодії ліки/наповнювач. ЗастоТаблиця 1 совували умови зберігання при кімнатній температурі та різній відносній вологості (%RH) 0%, 31% та Час розчинення Аморфний норгес76% RH. Повна рекристалізація аморфного норгеноргестимат (хвилини) тимат стимату спостерігалась протягом 3 днів за усіх 5 0,44уг/мл 0,43уг/мл випробуваних умов. Базуючись на цих даних дос60 1,38уг/мл 0,81уг/мл ліджували здатність лактози інгібувати рекристалі120 1,88уг/мл не визначено зацію і підвищувати фізичну стабільність некрис140 не визначено 1,36уг/мл талічного норгестимату. Сумісне осадження норгестимату та FASTОцінювали також швидкість розчинення та FLO лактози із суміші розчинників етанолу та води ступінь розчинення норгестимату після сумісного досягалось випарюванням розчинника під знижерозмелювання з лактозою при відношенні 1:9. ним тиском. У присутності лактози норгестимат PXRD вказав, що норгестимат переходив у некризалишався цілком аморфним протягом принаймні сталічний стан, тоді як лактоза залишалась част32 днів при кімнатній температурі у камері з 0% ково кристалічною після розмелювання. З викориRH. За відсутності лактози норгестимат рекристастанням 100мл об'єму 0,05% Tween 20 як лізувався у межах 3 днів за тих самих умов. Як і середовища визначали характеристики розчиненпередбачалось, PXRD аналіз обох 1:1 та 1:9 норня норгестимату у залежності від часу зберігання гестимат: FAST-FLO лактоза сумішей, проведений при приблизно 40°С та 75% RH. Для дослідження у цей спосіб, виявив рекристалізацію лактози прокінетики рекристалізації утвореного твердого розтягом 1 години при 75% RH. Це й передбачалось, чину застосовували PXRD. Як і передбачалось, оскільки некристалічна лактоза піддається швидкій лактоза піддавалась рекристалізації на 0-2 день. рекристалізації при приблизно 60% RH. Sebhatu et Початок рекристалізації норгестимату спостерігавal., вище. Проте, норгестимат залишався частково ся у межах 17-22 днів. Норгестимат залишався некристалічним протягом принаймні 6 днів при цій частково кристалічним протягом принаймні 44 днів високій відносній вологості. Той факт, що норгесза умов зберігання у більш жорстких умовах. Ретимат залишається у некристалічній формі після зультати цієї оцінки наведені у Таблиці 2. рекристалізації лактози, означає, що зазначені дві сполуки змішані у твердому стані. Ці факти додатТаблиця 2 ково свідчать на користь гіпотези, що при розчиненні у гідроспиртовій системі та сумісному осаЧас розчинен- Концентрація норге- Концентрація норгедженні лактоза та норгестимат утворюють ня (хвилини) стимату =0 днів стимату =44 дні 10 5,3уг/мл 2,4уг/мл метастабільний твердий розчин. 20 5,1уг/мл 5,2уг/мл У спробі більш детально імітувати процес, що 30 6,2уг/мл 6,5уг/мл застосовується у виготовленні таблеток стероїдно60 8,7уг/мл 5,9уг/мл го гормону шляхом сухої обробки, 1:9 кристалічний 240 10уг/мл 6,7уг/мл норгестимат/FAST-FLO лактоза суміші піддавали 720 10,3уг/мл 7,3уг/мл сумісному розмелюванню у кульовомумлині протягом 20 хвилин. PXRD аналіз вказав на відсутність Ці дані показують, що властивості норгестимакристалічного норгестимату. Проте, візуального ту у комбінації з лактозою (1:9) щодо розчинення зниження кристалічності лактози не спостерігазмінюються по мірі того як норгестимат починає лось. Розмелену суміш зберігали при кімнатній рекристалізуватись із метастабільного твердого температурі при 0% RH та при 31% і при 40°С при розчину. Ці дані також демонструють потенціаль75% RH. Виходячи із візуальних спостережень, ний вплив механічної енергії на твердотільну фоноргестимат залишався у некристалічній формі рму норгестимату та лактози у таблетках норгеспри кімнатній температурі протягом принаймні 103 тимату. днів у цій суміші. Рекристалізація норгестимату Оцінювались також відмінності у характериспри підсиленому режимі температура/вологість тиках розчинення норгестимату із таблеток, що ініціювалась між 54 та 82 днями. Отримані дані вироблялись за способом сухої обробки як у досдодатково підтверджують гіпотезу, що некристалілідному, так і промисловому масштабах. Мінімачна форма норгестимату фізично стабілізується 11 77404 12 2 91 45 льна механічна енергія 0,1к.с.-хвилину/кг може 20 90,1 45 прикладатись до сухого процесу з використанням 40 92,6 46 барабанного змішувача, обладнаного для прикла60 94,5 85 дання додаткової енергії змішування лопатками або вібраторами. Прогестин, такий як норгестимат, Виходячи із результатів досліджень, що були може комбінуватись з лактозою та добавками. розглянуті вище, було встановлено, що коли суміш Збільшення тривалості часу обробки за допомогою наповнювача та стероїдного активного інгредієнта використовуваних лопаток або вібраторів дозвопіддається дії достатньо високої механічної енерляє прикласти достатню кількість енергії для утвогії, даний наповнювач та стероїдний активний інгрення форм, що ідентифікуються у даному винаредієнт утворюють менш кристалічну, більш висоході. Результати вивчення швидкостей розчинення коенергетичну композицію. Більш того, за для двох різних масштабів устаткування наведені відповідних умов змішування лактозний компонент у Таблицях 3а та 3b. При зростанні швидкості розстабілізує даний стероїд у високоенергетичному, чинення, що є непрямою мірою наявності предмесуттєво некристалічному стані і тим самим запобіту винаходу, наведені дані вказують також на гає рекристалізації даного стероїду. Це особливо більш високі рівні менш кристалічного прогестину важливо у випадку прогестину, такого як норгеспри прикладанні більшої енергії з плином 11 часу. тимат, котрий є вельми нестабільним у некристаСпостерігається також помітна залежність швидлічній формі і має схильність до швидкої рекрискості розчинення від часу змішування. талізації. Високоенергетичний, некристалічний Результати таких оцінок наведені, відповідно, стероїдний активний інгредієнт розчиняється у таблицях 3а та 3b. більш швидко і має більшу здатність зберігати потрібні характеристики розчинення за різних умов Таблиця 3а навколишньої вологості та температури. Крім того, Дослідний масштаб Час Відсоток норгестимату, розбуло показано, що високоенергетична суміш стезмішування (хвилини) чиненого за 20 хвилин роїд : лактоза має більш високу температуру рек2,5 74,9 ристалізації, ніж така сама стероїд-лактозна суміш 5 78,4 за умов, коли вона не піддавалась високоенерге10 85 тичному змішуванню, і коли компоненти суміші 20 88,5 залишались в аморфному стані (Таблиця 7, Прик30 97,4 лад 3). 33 93,6 Як зазначалось вище, краще, коли принаймні приблизно 0,1(к.с.-хвилину)/кг механічної енергії Таблиця 3b прикладається до даної суміші, найкраще, принаймні приблизно 0,12(к.с.-хвилину)/кг механічної Промисловий масштаб Час Відсоток норгестимату, розенергії. Для здійснення процесу даного винаходу змішування (хвилини) чиненого за 20 хвилин може застосовуватись будь-який спосіб високое4,8 64,7 12 81,2 нергетичної обробки, що дозволяє прикладати 15 90,3 достатню кількість механічної енергії. Один із спо30 92,8 собів, якому віддається перевага, включає високо45 96,2 енергетичне змішування, що проводиться на уста60 97,4 ткуванні, котре дозволяє застосовувати 75 97,2 енергетичний рівень, потрібний для реалізації винаходу. Приклади такого устаткування включають Як показують дані, наведені у Таблиці 4 нижбарабанний змішувач з системою інтенсифікації, че, відносна стабільність властивостей таблеток змішувач чашкового типу з лопаткою або крильчащодо розчинності, таблеток, котрі були виготовлеткою, що забезпечують високе зусилля зсуву, або ні за способом мокрої обробки і зберігались без стрічковий змішувач з відповідною енергетичною захисту за жорстких умов, також чутлива до змін в потужністю. Система змішування працює у режимі, енергетиці змішування. Дані у Таблиці 4 додатково що забезпечує прикладання необхідної для реалісвідчать на користь існування високоенергетичної зації процесу даного винаходу енергії. Як альтерформи норгестимату у присутності лактози. Крім натива, може застосовуватись подрібнення або того, в таблиці 4 наведені також дані, що ілюструрозмелювання. Це здійснюється у звичайно достують динаміку розчинення при зберіганні при 40°С пніймлиновій дробарці. Умови розмелювання мота 75% RH. Як і дані, наведені у Таблиці 2, розжуть варіювати у широких межах, типово, суміш чинність у даному випадку залежить від умов збепіддається розмелюванню протягом 10-30 хвилин, рігання. Проте, очевидно, що ступінь таких змін краще, приблизно 20 хвилин, коли застосовується залежить також від енергетики змішування, що невеликий кульовиймлин. застосовувалась у даному процесі. Хоча це не є критичним, бажано контролювати вологість до і підчас операції змішування на рівні Таблиця 4 55% відносної вологості або нижче, щоб додатково інгібувати кристалізацію компонентів, і змішування Відсоток норгестимату, розчиненого за 30 також краще проводити при температурі навколихвилин шнього середовища. Час змішуван1 місяць, Первинний Як також зазначалось вище, до даної суміші ня (хвилини) 40°С/75% RH можуть уводитись додаткові інгредієнти, краще, 0 75,4 36 13 77404 14 коли такі інгредієнти додаються до порошку напонаборі твердих пероральних дозових форм різної внювача перед операцією високоенергетичного активності відносно конкретного активного інгредізмішування. Типові інгредієнти включають: (і) дезєнта, як описано вище. Як альтернатива, процес інтегратори, такі як глини, альгінова кислота та даного винаходу може бути використаний для виальгінати, целюлози, такі як мікрокристалічна цеготовлення HRT продуктів, котрі також містять еслюлоза, натрій кроскармелоза, зшиті полімери, троген та/або прогестин, загалом, у відмінних від такі як зшитий полівінілпіролідон (кросповідон) або пероральних контрацептивів кількісних комбінаціях зшита натрій карбоксиметилцелюлоза, та калій активного інгредієнта. полакрилін; (іі) мастила, такі як тальк, стеарат маНаступні приклади описують даний винахід гнію, стеарат кальцію, стеаринова кислота, колоїбільш детально і призначені для його ілюстрації дний діоксид кремнію, карбонат магнію, оксид магбез будь-якого обмеження обсягу. нію, силікат кальцію; та (ііі) барвники, такі як, Приклад 1 наприклад, карамель, D&C та FD&C барвники. Інші Аморфна суміш лактоза/норгестимат, отримадодаткові інгредієнти включають речовини, що на сухим подрібненням сприяють ковзанню, наповнювачі, зв'язуючі речоАморфний норгестимат був одержаний шлявини і таке подібне. Перелічені вище додаткові хом розчинення норгестимату (200мг) у 3мл (DCM) інгредієнти, так само як і будь-які інші наповнювачі дихлорометану та 0,26мл етанолу (EtOH). Даний або допоміжні речовини, можуть уводитись при розчин фільтрували через 0,2мкм фільтр, і розпотребі для отримання матеріалу, котрий придатчинник випарювали під зниженим тиском з утвоний для переробки у стероїдний гормональний ренням аморфної твердої речовини. Суміші норгепродукт. стимату та лактози, у аморфній та кристалічній Процес даного винаходу найбільш придатний формах, розмелювали протягом 20 хвилин. Амодля виготовлення пероральних контрацептивів, рфний стан кожного інгредієнта і суміші був підтщо містять один або більше стероїдів, краще, проверджений методом порошкової рентгенографії гестин, найкраще, норгестимат, та/або естроген, (PXRD). Отримані результати описані нижче і накраще, етинілестрадіол як активний інгредієнт(и). ведені у Таблиці 5. Суміш кристалічний норгестиЗамість норгестимату, з використанням даного мат : кристалічна лактоза (1:9) розмелювали у винаходу можуть бути виготовлені пероральні конмлині Wig-І-Bug. Невеликий млин, що містив культрацептиви, що містять норгестрел, левоноргестку, давав аморфний норгестимат та лактозу у перел, десогестрел, 3-кетодесогестрел або норетинреважно кристалічному стані, тоді як більшиймлин дрон як прогестин. Дані пероральні контрацептиви зі стрижнем давав обидві речовини у вигляді крисможуть також містити естрогенову сполуку, таку як талічних матеріалів. Розмелювання 1:1 суміші кристалічний норгестимат : кристалічна лактоза даваβ-естрадіол, етинілестрадіол, 17- етинілестраділо частково кристалічний норгестимат з лактозою ол, 3-метиловий ефір естропіпат та местранол.. у переважно кристалічному стані. Проте, даний процес може бути застосований для Суміш аморфного норгестимату та аморфної одержання будь-якого фармацевтичного препаралактози (1:9) також піддавали розмелюванню. ту, котрий містить як активний інгредієнт матеріал, Утворена в результаті тверда суміш давала амощо має низьку - помірну розчинність у воді і існує у рфні PXRD рентгенограми для обох компонентів. різних поліморфних формах, деякі з котрих можуть Розмелювання 1:1 сумішей аморфного норгестибути стабілізовані шляхом фізичної взаємодії з мату та аморфної лактози також дало некристалінаповнювачем, таким як лактоза, з утворенням чні суміші. більш швидко розчинного матеріалу. Крім того, даний процес особливо придатний для виготовлення пероральних контрацептивів, що містяться у Таблиця 5 Одержання аморфної суміші норгестимат : лактоза шляхом розмелювання Метод a WLB (30хв.) WLB (20хв.) WLB (20хв.) WLB (20хв.) WLB (20хв.) WLB (20хв.) а Норгестимат : Лактоза с 1:9 с 1:1 с 1:9 f 1:1 f 1:1 f= 1:9 Зразок № d 161-55-01 e 256-33-1 e 256-33-03 d 268-25-0l d 314-10-01 d 268-24-0l PXRD Рентгенограма Норгестимат С PC A A A A b PXRD Рентгенограма Лактоза С С С А А А Тверду речовину розмелювали з використання ммлина Wig-L-Bug®(WLB) протягом зазначеного у хвилинах часу C-кристалічний; А=аморфний; РС=частково кристалічний Використовувались кристалічні зразки d Використовували невеликий млин Wig-L-Bug® з кулькою e Використовували великий млин Wig-L-Bug® зі стрижнем f Використовувались аморфні зразки b c b 15 Приклад 2 Дослідження стабільності аморфних матеріалів Це дослідження показує, що аморфний норгестимат стабілізується лактозою у ряді препаратів норгестимат : лактоза. Дослідження напруг, так само як і термічний аналіз (Приклад 3) виявили стабілізацію норгестимату у сумішах норгестимат : лактоза. Аморфний норгестимат готували із DCM:EtOH розчину, і його стабільність вивчали за умов різної вологості для визначення базового рівня стабільності. Для моделювання лікарських продуктів суміші некристалічний норгестимат : лактоза отримували з використанням одного із чотирьох наступних способів: сумісне осадження із ЕtOН:Н2О або 2-ΒuΟΗ:H2Ο, сушка напилюванням на аморфну лактозу, розмелювання кристалічних сумішей або розмелювання аморфних сумішей. Фізичну стабільність некристалічного норгестимату щодо опору рекристалізації досліджували також за відсутності та з рівною кількістю лактози. Матеріали для кожного зразка готували у наступний спосіб: Аморфний норгестимат Норгестимат (200мг) розчиняли у 5мл DCM та 0,26мл етанолу. Даний розчин відфільтровували через 0,2мкм фільтр, і розчинник випарювали під зниженим тиском з отриманням твердої аморфної речовини. Аморфна лактоза FAST-FLO лактозу (516мг) розчиняли у 17мл Н2О та фільтрували через 0,2мкм фільтр, потім піддавали ліофілізації з одержанням сухого матеріалу. Проте, тверда речовина була частково кристалічною. Сумісне осадження норгестимат/лактоза Норгестимат (10мг) та FAST-FLO лактозу (91мг) розчиняли у 143мл ЕtOН:Н2О (3,56:1) та фільтрували через 0,45мкм фільтр. Розчинник випарювали під зниженим тиском з одержанням твердої аморфної речовини. Норгестимат (20мг) та FAST-FLO лактозу (180мг) розчиняли у 65мл 2-бутанол:вода (68:32) та фільтрували через 0,2мкм фільтр. Розчинник випарювали під зниженим тиском при 30°С з одержанням некристалічної твердої речовини. Норгестимат (10мг) та FAST-FLO лактозу (90мг) розчиняли у 29мл ACN:H2O (2,6:1) та фільтрували через 0,2мкм фільтр. Розчинник випарювали під зниженим тиском при 35°С з одержанням некристалічної твердої речовини. Сушка напилюванням норгестимат/лактози Аморфну лактозу помішували у круглодонну колбу, і останню приєднували до вакуумного насосу. Розчин норгестимату у 95:5 ЕtOН:Н2О (0,5мг/мл) фільтрували через 0,2мкм фільтр та розпилювали у круглодонну колбу, що містила лактозу, під вакуумом. Напилений розчин норгестимату висушувався на поверхні твердої лактози з утворенням некристалічного норгестимату. 77404 16 Розчин аморфної лактози у метанолі наносили на силікагель у методі тонкошарової хроматографії (TLC) та спостерігали під короткохвильовою УФ лампою. Спостерігалось УФ активна пляма. Одна лактоза не виявляла УΦ активних плям. Фізичне змішування норгестимат/лактози Норгестимат (2,2мг) та лактозу (2,6мг) змішували за допомогою шпателя у склянці протягом 1 хвилини. Уводили додаткову кількість лактози (4,6мг) і потім перемішували шпателем ще одну хвилину. Цю процедуру повторювали доти, поки не була введена вся лактоза (9,0мг, 2,6мг, загалом 18,8мг). Дослідження стабільності аморфного матеріалу Склянку з невеликою кількістю аморфного матеріалу помішували у кліматичну камеру, що містила водний сольовий розчин, і камеру герметизували. Зразок аналізували через визначені інтервали часу методом PXRD. PXRD PXRD аналіз проводили на рентгенівському порошковому дифрактометрі Shimadzu XRD-6000 з використанням Сu Κα випромінювання (1,5406 Å). Даний прилад був обладнаний тонкофокусною рентгенівською трубкою. Величина напруги та струму на трубці складала, відповідно, 40кВ та 4 мА. Щілини розходження та розсіяння були встановлені на 1°, і приймальна - на 0,15мм. Для детектування дифракційного випромінювання застосовували Nal сцинтиляційний детектор. Застосовували неперервне тета- два тета сканування при 3/хвилину (0,4 с/0,02 крок) від 2,5 до 40° 2 . Для контролю юстування приладу кожного дня проводили аналіз кремнієвого еталона. У таблиці 6 подане зведення результатів вивчення стабільності. Отримані дані показують, що модельні лікарські продукти даного винаходу виявляють високу фізичну стабільність у порівнянні з одним аморфним норгестиматом. За відсутності лактози аморфний норгестимат рекристалізується менше ніж за 3 дні при 0% відносній вологості і менше ніж за 1 день при 31% та 76% відносній вологості. Продукти, отримані сумісним осадженням із ЕtOН:Н2О або 2-ВuОН:Н2О, виявляють стабільність (тобто початок рекристалізації норгестимату) до 90 або 25 днів, відповідно, при 0% RH. У сумішах, одержаних методом розмелювання або розпилювальної сушки, норгестимат залишався суттєво некристалічним протягом усього періоду дослідження (97 днів) при 0% або 31% RH. Розмелена суміш виявляла найвищу стабільність при 76% RH, стабілізуючи некристалічний норгестимат до 82 днів. 1:1 розмелена аморфна суміш виявляла частково кристалічний норгестимат, і через 93 дні він залишався частково кристалічним. На основі цих досліджень можна зробити висновок, що лактоза стабілізувала норгестимат у суттєво некристалічний формі. 17 77404 18 Таблиця 6 Стабільність аморфного норгестимату Аморфний зразок Норгестимат 1:9 Норгестимат:лактоза 1:1 Норгестимат:лактоза 1:9 Норгестимат:лактоза 1:9 Норгестимаглактоза 1:9 Норгестимат:лактоза 1:9 Норгестимат:лактоза 1:1 Норгестимат:лактоза Спосіб Одержаний випарюванням Осаджена із ЕtOН:Н2О Осаджена із ЕtOН:Н2О Осаджена із 2-ВuОН:Н2О Одержана розпилювальною сушкою із ЕtOН:Н2О Розмелена кристалічна суміш Розмелена аморфна суміш h Розмелена аморфна суміш Приклад 3 Суміші лактоза/норгестимат, виготовлені як у Прикладі 2, піддавали термічному аналізу згідно з методом звичайної диференційної скануючої калориметрії (DSC). Вимірювання температури склування та вивчення екзотермічної кристалізації Аморфні матеріали виявляють температури склування (Tg), що відбивають фізичну стабільність даної аморфної форми. Стабілізовані суміші, норгестимат : лактоза (1:9), досліджували разом з окремими аморфними матеріалами для отримання значень Tg, котрі можуть дати інформацію щодо стабільності кожної суміші у порівнянні з однокомпонентною системою. Вимірювання температур склування звичайно мають на меті пробні досліди по DSC, щоб отримати оптимальний режим для спостереження переходів склування. Аморфна лактоза виявляє дуже сильний Tg перехід при 114-115°С. Проте, аморфний норгестимат не дає відтворюваних Tg переходів. Деякі зразки аморфного норгестимату виявляють слабкий Tg ефект при 122123°С, тоді як інші зразки дають екзотермічний перехід, зумовлений, вірогідно, кристалізацією норгестимату. Усі зразки норгестимату виявляють подібний ендотермічний перехід при 226-228°С. Термогравіметричний аналіз (TGA) зразків виявив швидку втрату ваги при цій температурі, тому ендотерма при температурі вище 220°С відповідає, головним чином, розкладу. Merck Index дає температуру плавлення кристалічного норгестимату 214-218°С. Інший застосований DSC метод виявив відтворюваний тепловий ефект, що відповідає температурі кристалізації норгестимату (Тс). Цей тепловий ефект (Тс) був використаний для визначення стабільності різних модельних лікарських продуктів. Температура Тс має бути вище, коли норгестимат стабілізований лактозою. Модельні лікарські продукти виявляють відсутність або більш високу температуру кристалізації (Тс) у порівнянні з чистим аморфним норгестиматом (Таблиця 7). Тс дані узгоджуються з даними по Комп’ютерна верстка Т. Чепелева Стабільність аморфного норгестимату 0%RH 31% RH 76% RH
ДивитисяДодаткова інформація
Назва патенту англійськоюNorgestimate-based steroid hormone product and method for its manufacture
Назва патенту російськоюГормональный продукт на основе норгестимата и способ его получения
МПК / Мітки
МПК: A61K 31/567, A61P 5/30, A61K 47/26
Мітки: спосіб, гормональний, норгестимату, виготовлення, основі, продукт
Код посилання
<a href="https://ua.patents.su/9-77404-gormonalnijj-produkt-na-osnovi-norgestimatu-ta-sposib-jjogo-vigotovlennya.html" target="_blank" rel="follow" title="База патентів України">Гормональний продукт на основі норгестимату та спосіб його виготовлення</a>
Попередній патент: Спосіб подрібнювання і змішування матеріалу та подрібнювально-змішувальна установка для його реалізації
Наступний патент: Похідні ізоксазоліну як антидепресанти
Випадковий патент: Спосіб хірургічного лікування наскрізного дефекту м'яких тканин щічної ділянки