Макроциклічні похідні хіназоліну як антипроліферативні агенти

1. Сполука формули (19) (21) a200510181 (22) 25.05.2004 (24) 10.09.2008 (86) PCT/EP2004/005621, 25.05.2004 (31) PCT/EP03/05723 (32) 27.05.2003 (33) EP (31) PCT/EP03/10266 (32) 15.09.2003 (33) EP (31) PCT/EP03/51061 (32) 18.12.2003 (33) EP (46) 10.09.2008, Бюл.№ 17, 2008 р. (72) ФРЕЙНЕ ЕДДІ ЖАН ЕДГАР, BE/BE, ПЕРЕРА ТІМОТІ П'ЄТРО СУРЕН, GB/BE, БУЙНСТЕРС ПЕТЕР ЯКОБУС ЙОХАННЕС АНТОНІУС, NL/NL, ВІЛЛЕМС МАРК, BE/BE, ДІЛС ГАСТОН СТАНІСЛАС МАРСЕЛЛА, BE/BE, ЕМБРЕХТС ВЕРНЕР КОНСТАНТ ЙОХАН, BE/BE, ТЕН ХОЛЬТЕ ПЕТЕР, NL/BE, ШУЛЬЦ-ФАДЕМРЕХТ КАРСТЕН, DE/IT, РОМБУТС ФРЕДЕРІК ЯН РІТА, BE/BE (73) ЯНССЕН ФАРМАЦЕВТИКА Н.В. (56) WO 96/33980 A 31.10.1996 WO 96/09294 A 28.03.1996 GB 1 542 514 A 21.03.1979 GB 1 465 451 A 23.02.1977 GB 807 899 A 21.01.1959 FURUTA K ET AL: "Molecular Design of Glutathionederived Biochemical Probes targeting the GS-X Pump" TETRAHEDRON, ELSEVIER SCIENCE PUBLISHERS, AMSTERDAM, NL, vol. 55, no. 24, 11 June 1999 (1999-06-11), pages 7529-7540, XP004167533 ISSN: 0040-4020 KAWATO H C ET AL.: "Novel peptidomimetics of the antifungal cyclic peptide Rhodopeptin: synthesis of mimetics and their antifungal activity" ORGANIC LETTERS., vol. 3, no. 22, 2001, pages 3451-3454, XP002300247 USACS, WASHINGTON, DC DATABASE BEILSTEIN BEILSTEIN INSTITUTE FOR ORGANIC CHEMISTR Y, FRANKFURT-MAIN, DE; 2001, XP002300248 Database accession no. 6269642 (CNR) & RUSSIAN JOURNAL OF 2 (13) 1 3 84010 -С1-5алкіл-NR14-СО-С1-5алкіл-, -С1-5алкіл-CO-NR15С1-5алкіл-, -С1-6алкіл-CO-NH-, -С1-6алкіл-NH-CO-, С1-3алкіл-NH-CS-Het20-, -С1-3алкіл-NH-CO-Het20-, С1-2алкіл-CO-Het21-CO-, -Het22-CH2-CO-NHС1-3алкіл-, -CO-NH-С1-6алкіл-, -NH-CO-С1-6алкіл-, СО-С1-7алкіл-, -С1-7алкіл-СО-, -С1-6алкіл-СОС1-6алкіл-, -С1-2алкіл-NН-CO-CR16R17-NH-, -С1-2алкіл-СО-NН-СR18R19-СО-, -С1-2алкіл-СО-NR20-С1-3алкіл-СО-, -С1-2алкіл-NR21CH2-CO-NH-С1-3алкіл- або -NR22-CO-С1-3алкіл-NH-; X1 являє собою прямий зв'язок, О, -О -C1-2алкіл-, CO, -СО-С 1-2алкіл-, NR11, -NR 11С1-2алкіл-, -СН2-, -O-N=CH- або -С1-2алкіл-; X2 являє собою прямий зв'язок, О, -ОС1-2алкіл-, CO, -СО-С 1-2алкіл-, NR12, -NR 12С1-2алкіл-, -СН2-,-O-N=CH- або -С1-2алкіл-; R1 являє собою гало; R2 являє собою водень, ціано, гало, гідрокси, гідроксикарбоніл-, Het16-карбоніл-, С1-4алкілоксикарбоніл-, С1-4алкілкарбоніл-, амінокарбоніл-, моно- або ді(С1-4алкіл)амі-нокарбоніл-, Het1, форміл, С1-4алкіл-, С2-6алкініл-, С3-6циклоалкіл-, С3-6циклоалкілокси-, С1-6алкокси-, Аr5, Ar1-окси-, дигідроксиборан, С1-6алкокси-, заміщений галогеном, С1-4алкіл, заміщений одним або, де можливо, двома або більше замісниками, вибраними з гало, гідрокси або NR5R6, С1-4алкілкарбоніл-, де зазначений С1-4алкіл необов'язково заміщений одним або, де можливо, двома або більше замісниками, вибраними з гідрокси або С 1-4алкілокси-; R3 являє собою водень, С1-4алкіл або С1-4алкіл, заміщений одним або більше замісниками, вибраними з гало, С1-4алкілокси-, амі-но-, моно- або ді(С 1-4алкіл)аміно-, С1-4алкілсульфонілуабо фенілу; R4 являє собою водень, гідрокси, Аr3-окси, Аr4С1-4алкілокси-, С1-4алкілокси-, С2-4алкенілокси-, необов'язково заміщений Het12, або R4 являє собою С1-4алкілокси, заміщений одним або, де можливо, двома або більше замісниками, вибраними з С1-4алкілокси-, гідрокси, гало, Het2-, -NR7R8, кapбoнілу-NR9R10 або Неt3-карбонілу-; R5 та R6 кожен незалежно вибраний з водню або С1-4алкілу; R7 та R8 кожен незалежно вибраний з водню, С1-4алкілу, Het8, аміносульфонілу-, моно- або ді(С1-4алкіл)-аміносульфонілу, гідроксі-С 1-4алкілу-, С1-4алкілоксі-С 1-4алкілу-, гідроксикарбонілС1-4алкілу-, С3-6циклоалкілу, Het9-карбонілС1-4алкілу-, Неt10-карбонілу-, полігідроксі-С 1-4алкілу-, Het11-С1-4алкілy- або Аr2-С 1-4алкілу-; R9 та R10 кожен незалежно вибраний з водню, С1-4алкілу, С3-6циклоалкілу, Het4, гідроксіС1-4алкілу-, С1-4алкілоксіС1-4алкілу- або полігідроксі-С1-4алкілу-; R11 являє собою водень, С1-4алкіл, Het5, Het6С1-4алкіл-, С2-4алкенілкарбо-ніл-, необов'язково заміщений Неt7-С1-4алкіламінокарбонілом-, С2-4алкенілсульфонілом-, С1-4алкілоксіС1-4алкілом-, або феніл, необов'язково заміщений одним або, де можливо, двома або більше замісниками, вибраними з водню, гідрокси, аміно або С1-4алкілокси-; R12 являє собою водень, С1-4алкіл, С1-4алкілоксикарбоніл-, Het18-С1-4алкіл-, феніл-С1-4алкіл 4 оксикарбоніл-, Het17, C2-4алкенілкарбоніл-, необов'язково заміщений Неt19-С1-4алкіламінокарбонілом-, С2-4алкенілсульфонілом-, С1-4алкілоксі-С 1-4алкілом-, або R12 являє собою феніл, необов'язково заміщений одним або, де можливо, двома або більше замісниками, вибраними з водню, гідрокси, аміно або С1-4алкілокси-; R13 являє собою водень, С1-4алкіл, Het13, Het14С1-4алкіл- або феніл, необов'язково заміщений одним або, де можливо, двома або більше замісниками, вибраними з водню, гідрокси, аміно або С1-4алкілокси-; R14 та R15 кожен незалежно вибраний з водню, С1-4алкілу, Неt15-С1-4алкілу- або С1-4алкілоксіС1-4алкілу-; R16 та R17 кожен незалежно являє собою водень або С1-4алкіл, необов'язково заміщений фенілом, індолілом, метилсульфідом, гідрокси, тіолом, гідроксифенілом, амінокарбонілом, гідроксикарбонілом, аміном, імідазолілом або гуанідино; R18 та R19 кожен незалежно являє собою водень або С1-4алкіл, необов'язково заміщений фенілом, індолілом, метилсульфідом, гідрокси, тіолом, гідроксифенілом, амінокарбонілом, гідроксикарбонілом, аміном, імідазолілом або гуанідино; R20 та R22 кожен незалежно являє собою водень або С1-4алкіл, необов'язково заміщений гідрокси або С 1-4алкілокси; R21 являє собою водень, С1-4алкіл, Het23С1-4алкілкарбоніл-, або R21 являє собою моно- або ді(С 1-4алкіл)аміноС1-4алкілкарбоніл-, необов'язково заміщений гідрокси, піримідинілом, диметиламіном або С1-4алкілокси; Het1 являє собою гетероцикл, вибраний з піперидинілу, морфолінілу, піперазинілу, фуранілу, піразолілу, діоксоланілу, тіазолілу, оксазолілу, імідазолілу, ізоксазолілу, оксадіазолілу, піридинілу або піролідинілу, де зазначений Het1 необов'язково заміщений аміно, С1-4алкілом, гідроксіС1-4алкілом-, фенілом, феніл-С 1-4алкілом-, С1-4алкілоксі-С 1-4алкіл-, моно- або ді(С1-4алкіл)аміно- або амінокарбонілом-; Het2 являє собою гетероцикл, вибраний з морфолінілу, піперазинілу, піперидинілу, піролідинілу, тіоморфолінілу або дитіанілу, де зазначений Het2 необов'язково заміщений одним або, де можливо, двома або більше замісниками, вибраними з гідрокси, гало, аміно, С1-4алкілу-, гідроксіС1-4алкілу-, С1-4алкілоксі-С 1-4алкілу-, гідроксіС1-4алкілоксі-С 1-4алкілу-, моно- або ді(С1-4алкіл)аміно-, моно- або ді(С1-4алкіл)аміно-С 1-4алкілу-, аміноС1-4алкілу-, моно- або ді(С1-4алкіл)аміносульфонілу-, аміносульфонілу-; Het3, Het4 та Het8 кожен незалежно являє собою гетероцикл, вибраний з морфолінілу, піперазинілу, піперидинілу, фуранілу, піразолілу, діоксоланілу, тіазолілу, оксазолілу, імідазолілу, ізоксазолілу, оксадіазолілу, піридинілу або піролідинілу, де зазначені Het3, Het4 або Het8 необов'язково заміщені одним або, де можливо, двома або 5 84010 більше замісниками, вибраними з гідрокси-, аміно-, С1-4алкілу-, С3-6циклоалкіл-С 1-4алкілу-, аміносульфонілу-, моно- або ді(С1-4алкіл)аміносульфонілу або аміно-С1-4алкілу-; Het5 являє собою гетероцикл, вибраний з піролідинілу або піперидинілу, необов'язково заміщеного одним або, де можливо, двома або більше замісниками, вибраними з С1-4алкілу, С3-6циклоалкілу, гідроксі-С 1-4алкілу-, С1-4алкілоксі-С 1-4алкілу або полігідроксі-С 1-4алкілу-; Het6 та Het7 кожен незалежно являє собою гетероцикл, вибраний з морфолінілу, піролідинілу, піперазинілу або піперидинілу, необов'язково заміщеного одним або, де можливо, двома або більше замісниками, вибраними з С 1-4алкілу, С3-6циклоалкілу, гідроксі-С 1-4алкілу-, С1-4алкілоксіС1-4алкілу або полігідроксі-С 1-4алкілу-; Het9 та Het10 кожен незалежно являє собою гетероцикл, вибраний з фуранілу, піперидинілу, морфолінілу, піперазинілу, піразолілу, діоксоланілу, тіазолілу, оксазолілу, імідазолілу, ізоксазолілу, оксадіазолілу, піридинілу або піролідинілу, де зазначений Het9 або Het10 необов'язково заміщені С1-4алкілом, С3-6циклоалкіл-С 1-4алкілом- або аміноС1-4алкілом-; Het11 являє собою гетероцикл, вибраний з інO O долілу або ; 12 Het являє собою гетероцикл, вибраний з морфолінілу, піперазинілу, піперидинілу, піролідинілу, тіоморфолінілу або дитіанілу, де зазначений Het12 необов'язково заміщений одним або, де можливо, двома або більше замісниками, вибраними з гідрокси, гало, аміно, С1-4алкілу-, гідроксіС1-4алкілу-, С1-4алкілоксі-С 1-4алкілу-, гідроксіС1-4алкілоксі-С 1-4алкілу-, моно- або ді(С1-4алкіл)аміно- або моно- або ді(С1-4алкіл)аміно-С 1-4алкілу-; Het13 являє собою гетероцикл, вибраний з піролідинілу або піперидинілу, необов'язково заміщеного одним або, де можливо, двома або більше замісниками, вибраними з С1-4алкілу, С3-6циклоалкілу, гідроксі-С 1-4алкілу-, С1-4алкілоксі-С 1-4алкілу або полігідроксі-С 1-4алкілу-; Het14 являє собою гетероцикл, вибраний з морфолінілу, піролідинілу, піперазинілу або піперидинілу, необов'язково заміщеного одним або, де можливо, двома або більше замісниками, вибраними з С 1-4алкілу, С3-6циклоалкілу, гідроксіС1-4алкілу-, С1-4алкілоксі-С 1-4алкілу або полігідроксі-С1-4алкілу-; Het15 являє собою гетероцикл, вибраний з морфолінілу, піролідинілу, піперазинілу або піперидинілу, необов'язково заміщеного одним або, де можливо, двома або більше замісниками, вибраними з С 1-4алкілу, С3-6циклоалкілу, гідроксіС1-4алкілу-, С1-4алкілоксі-С 1-4алкілу або полігідроксі-С1-4алкілу-; Het16 являє собою гетероцикл, вибраний з морфолінілу, піролідинілу, піперазинілу, 1,3,2діоксаборолану або піперидинілу, де зазначений гетероцикл необов'язково заміщений одним або більше замісниками, вибраними з С 1-4алкілу; та 6 Het17 являє собою гетероцикл, вибраний з піролідинілу або піперидинілу, необов'язково заміщеного одним або, де можливо, двома або більше замісниками, вибраними з С1-4алкілу, С3-6циклоалкілу, гідроксі-С 1-4алкілу-, С1-4алкілоксі-С 1-4алкілу або полігідроксі-С 1-4алкілу-; Het18 та Het19 кожен незалежно являє собою гетероцикл, вибраний з морфолінілу, піролідинілу, піперазинілу або піперидинілу, необов'язково заміщеного одним або, де можливо, двома або більше замісниками, вибраними з С 1-4алкілу, С3-6циклоалкілу, гідроксі-С 1-4алкілу-, С1-4алкілоксіС1-4алкілу або полігідроксі-С 1-4алкілу-; Het20, Het21 та Het22 кожен незалежно являє собою гетероцикл, вибраний з піролідинілу, 2піролідинонілу, піперазинілу або піперидинілу, необов'язково заміщеного одним або, де можливо, двома або більше замісниками, вибраними з гідрокси, С1-4алкілу, гідроксі-С 1-4алкілу- або полігідроксіС1-4алкілу-; Het23 являє собою гетероцикл, вибраний з морфолінілу, піролідинілу, піперазинілу або піперидинілу, необов'язково заміщеного одним або, де можливо, двома або більше замісниками, вибраними з С 1-4алкілу, С3-6циклоалкілу, гідроксіС1-4алкілу-, С1-4алкілоксі-С 1-4алкілу або полігідроксі-С1-4алкілу-; Аr1 , Аr2 , Аr 3, Аr 4 та Аr 5 кожен незалежно являє собою феніл, необов'язково заміщений ціано, С1-4алкілсульфонілом-, С1-4алкілсульфоніламіно-, аміносульфоніламіно-, гідроксі-С 1-4алкілом, аміносульфонілом-, гідрокси-, С1-4алкілокси- або С1-4алкілом. 2. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що Z являє собою О, NH або S; Y являє собою -С3-9алкіл-, -С3-9алкеніл-, -С1-5алкілоксі-С 1-5алкіл-, -С1-5алкіл-NR13-С1-5алкіл-, -С1-5алкіл-NR14-СО-С1-5алкіл-, -С1-5алкіл-СО-NR15С1-5алкіл-, -С1-6алкіл-CO-NH-, -С1-6алкіл-NH-CO-, CO-NH-С1-6алкіл-, -NH-CO-С1-6алкіл-, СО-С1-7алкіл-, -С1-7алкіл-СО-, -С1-6алкіл-СОС1-6алкіл-, -С1-2алкіл-NН-CO-CH2R16-NH-; X1 являє собою прямий зв'язок, О, -О-С1-2алкіл-, CO, -CO-С1-2алкіл-, NR11, -NR 11С1-2алкіл-, -СН2-, -O-N=CH- або -С1-2алкіл-; X2 являє собою прямий зв'язок, О, -ОС1-2алкіл-, CO, -CO-С1-2алкіл-, NR12, -NR 12С1-2алкіл-, -СН2-, -O-N=CH- або -С1-2алкіл-; R1 являє собою водень, ціано, гало, гідрокси, форміл, С1-6алкокси-, С1-6алкіл-, С1-6алкокси-, заміщений гало, С1-4алкіл, заміщений одним або, де можливо, двома або більше замісниками, вибраними з гідрокси або гало; R2 являє собою водень, ціано, гало, гідрокси, гідроксикарбоніл-, Het16-карбоніл-, С1-4алкілоксикарбоніл-, С1-4алкілкарбоніл-, амінокарбоніл-, моно- або ді(С1-4алкіл)амі-нокарбоніл-, Het1, форміл, С1-4алкіл-, С2-6алкініл-, С3-6циклоалкіл-, С3-6циклоалкілокси-, С1-6алкокси-, Аr5 , Аr1-окси-, дигідроксиборан, С1-6алкокси-, заміщений галогеном, С1-4алкіл, заміщений одним або, де можливо, двома або більше замісниками, вибраними з гало, гідрокси або NR5R6, С1-4алкілкарбоніл-, де зазначений С 1-4алкіл необов'язково заміщений одним або, де можливо, двома 7 84010 або більше замісниками, вибраними з гідрокси або С1-4алкілокси-; R3 являє собою водень, С1-4алкіл або С1-4алкіл, заміщений одним або більше замісниками, вибраними з гало, С1-4алкілокси-, аміно-, моноабо ді(С 1-4алкіл)аміно-, С1-4алкілсульфонілу- або фенілу; R4 являє собою водень, гідрокси, Аr3-окси, Аr4С1-4алкілокси-, С1-4алкілокси-, С2-4алкенілокси-, необов'язково заміщений Het12, або R4 являє собою С1-4алкілокси, заміщений одним або, де можливо, двома або більше замісниками, вибраними з С1-4алкілокси-, гідрокси, гало, Het2-, -NR7R8, карбоніл-NR9R10 або Неt;3-карбонілу-; R5 та R6 кожен незалежно вибраний з водню або С1-4алкілу; R7 та R8 кожен незалежно вибраний з водню, С1-4алкілу, Het8, аміносульфонілу-, моно- або ді(С1-4алкіл)-аміносульфонілу, гідроксі-С 1-4алкілу-, С1-4алкілоксі-С 1-4алкілу-, гідроксикарбонілС1-4алкілу-, С3-6циклоалкілу, Het9-карбонілС1-4алкілу-, Het10-кapбoнілy-, полігідроксіС1-4алкілу-, Неt11-С1-4алкілу- або Аr2-С1- 4алкілу-; R9 та R10 кожен незалежно вибраний з водню, С1-4алкілу, С3-6циклоалкілу, Het4, гідроксіС1-4алкілу-, С1-4алкілоксі-С 1-4алкілу- або полігідроксі-С1-4алкілу-; R11 являє собою водень, С1-4алкіл, Het5, Неt6С1-4алкіл-, С1-4алкенілкарбо-ніл-, необов'язково заміщений Неt7-С1-4алкіламінокарбонілом-, С2-4алкенілсульфонілом-, С1-4алкілоксі-С 1-4алкілом-, або феніл, необов'язково заміщений одним або, де можливо, двома або більше замісниками, вибраними з водню, гідрокси, аміно або С1-4алкілокси-; R12 являє собою водень, С1-4алкіл, С1-4алкілоксикарбоніл-, Het17, Het18-С 1-4алкіл-, С2-4алкенілкарбоніл-, необов'язково заміщений Het19-С1-4алкіламінокарбонілом-, С2-4 алкенілсульфонілом-, С1-4алкілоксі-С 1-4алкілом-, або R12 являє собою феніл, необов'язково заміщений одним або, де можливо, двома або більше замісниками, вибраними з водню, гідрокси, аміно або С1-4алкілокси-; R13 являє собою водень, С1-4алкіл, Het13, Het14С1-4алкіл- або феніл, необов'язково заміщений одним або, де можливо, двома або більше замісниками, вибраними з водню, гідрокси, аміно або С1-4алкілокси-; R14 та R15 кожен незалежно вибраний з водню, С1-4алкілу, Het15-С1-4алкілy- або С1-4алкілоксіС1-4алкілу-; R16 являє собою водень або С 1-4алкіл, необов'язково заміщений фенілом, індолілом, метилсульфідом, гідрокси, тіолом, гідроксифенілом, амінокарбонілом, гідроксикарбонілом, аміном, імідазолілом або гуанідино; Het1 являє собою гетероцикл, вибраний з піперидинілу, морфолінілу, піперазинілу, фуранілу, піразолілу, діоксоланілу, тіазолілу, оксазолілу, імідазолілу, ізоксазолілу, оксадіазолілу, піридинілу або піролідинілу, де зазначений Het1 необов'язково заміщений аміно, С1-4алкілом, гідроксіС1-4алкілом-, фенілом, феніл-С 1-4алкілом-, С1-4алкілоксі-С 1-4алкіл-, моно- або ді(С1-4алкіл)аміно- або амінокарбонілом-; 8 Het2 являє собою гетероцикл, вибраний з морфолінілу, піперазинілу, піперидинілу, піролідинілу, тіоморфолінілу або дитіанілу, де зазначений Het2 необов'язково заміщений одним або, де можливо, двома або більше замісниками, вибраними з гідрокси, гало, аміно, С1-4алкілу-, гідроксіС1-4алкілу-, С1-4алкілоксі-С 1-4алкілу-, гідроксіС1-4алкілоксі-С 1-4алкілу-, моно- або ді(С1-4алкіл)аміно-, моно- або ді(С 1-4алкіл)аміноС1-4алкілу-, аміно-С 1-4алкілу-, моно- або ді(С1-4алкіл)аміносульфонілу-, аміносульфонілу-; Het3, Het4 та Het8 кожен незалежно являє собою гетероцикл, вибраний з морфолінілу, піперазинілу, піперидинілу, фуранілу, піразолілу, діоксоланілу, тіазолілу, оксазолілу, імідазолілу, ізоксазолілу, оксадіазолілу, піридинілу або піролідинілу, де зазначені Het3, Het4 або Het8 необов'язково заміщені одним або, де можливо, двома або більше замісниками, вибраними з гідрокси-, аміно-, С1-4алкілу-, С3-6циклоалкіл-С 1-4алкілу-, аміносульфонілу-, моно- або ді(С1-4алкіл)аміносульфонілу або аміно-С1-4алкілу-; Het5 являє собою гетероцикл, вибраний з піролідинілу або піперидинілу, необов'язково заміщеного одним або, де можливо, двома або більше замісниками, вибраними з С1-4алкілу, С3-6циклоалкілу, гідроксі-С 1-4алкілу-, С1-4алкілоксіС1-4алкілу або полігідроксі-С 1-4алкілу-; Het6 та Het7 кожен незалежно являє собою гетероцикл, вибраний з морфолінілу, піролідинілу, піперазинілу або піперидинілу, необов'язково заміщеного одним або, де можливо, двома або більше замісниками, вибраними з С 1-4алкілу, С3-6циклоалкілу, гідроксі-С 1-4алкілу-, С1-4алкілоксіС1-4алкілу або полігідроксі-С 1-4алкілу-; Het9 та Het10 кожен незалежно являє собою гетероцикл, вибраний з фуранілу, піперидинілу, морфолінілу, піперазинілу, піразолілу, діоксоланілу, тіазолілу, оксазолілу, імідазолілу, ізоксазолілу, оксадіазолілу, піридинілу або піролідинілу, де зазначений Het9 або Het10 необов'язково заміщений С1-4алкілом, С3-6циклоалкіл-С 1-4алкілом- або аміноС1-4алкілом-; Het11 являє собою гетероцикл, вибраний з інO O долілу або ; 12 Het являє собою гетероцикл, вибраний з морфолінілу, піперазинілу, піперидинілу, піролідинілу, тіоморфолінілу або дитіанілу, де зазначений Het12 необов'язково заміщений одним або, де можливо, двома або більше замісниками, вибраними з гідрокси, гало, аміно, С1-4алкілу-, гідроксіС1-4алкілу-, С1-4алкілоксі-С 1-4алкілу-, гідроксіС1-4алкілоксі-С 1-4алкілу-, моно- або ді(С1-4алкіл)аміно- або моно- або ді(С1-4алкіл)аміно-С 1-4алкілу-; Het13 являє собою гетероцикл, вибраний з піролідинілу або піперидинілу, необов'язково заміщеного одним або, де можливо, двома або більше замісниками, вибраними з С1-4алкілу, С3-6циклоалкілу, гідроксі-С 1-4алкілу-, С1-4алкілоксі-С 1-4алкілу або полігідроксі-С 1-4алкілу-; Het14 являє собою гетероцикл, вибраний з 9 84010 морфолінілу, піролідинілу, піперазинілу або піперидинілу, необов'язково заміщеного одним або, де можливо, двома або більше замісниками, вибраними з С 1-4алкілу, С3-6циклоалкілу, гідроксіС1-4алкілу-, С1-4алкілоксі-С 1-4алкілу або полігідроксі-С1-4алкілу-; Het15 являє собою гетероцикл, вибраний з морфолінілу, піролідинілу, піперазинілу або піперидинілу, необов'язково заміщеного одним або, де можливо, двома або більше замісниками, вибраними з С 1-4алкілу, С3-6циклоалкілу, гідроксіС1-4алкілу-, С1-4алкілоксі-С 1-4алкілу або полігідроксі-С1-4алкілу-; Het16 являє собою гетероцикл, вибраний з морфолінілу, піролідинілу, піперазинілу, 1,3,2діоксаборолану або піперидинілу, де зазначений гетероцикл необов'язково заміщений одним або більше замісниками, вибраними з С 1-4алкілу; та Het17 являє собою гетероцикл, вибраний з піролідинілу або піперидинілу, необов'язково заміщеного одним або, де можливо, двома або більше замісниками, вибраними з С1-4алкілу, С3-6циклоалкілу, гідроксі-С 1-4алкілу-, С1-4алкілоксіС1-4алкілу або полігідроксі-С 1-4алкілу-; Het18 та Het19 кожен незалежно являє собою гетероцикл, вибраний з морфолінілу, піролідинілу, піперазинілу або піперидинілу, необов'язково заміщеного одним або, де можливо, двома або більше замісниками, вибраними з С 1-4алкілу, С3-6циклоалкілу, гідроксі-С 1-4алкілу-, С1-4алкілоксіС1-4алкілу або полігідроксі-С 1-4алкілу-; Аr1 , Аr2 , Аr 3, Аr 4 та Аr 5 кожен незалежно являє собою феніл, необов'язково заміщений ціано, С1-4алкілсульфонілом-, С1-4алкілсульфоніламіно-, аміносульфоніламіно-, гідроксі-С 1-4алкілом, аміносульфонілом-, гідрокси-, С1-4алкілокси- або С1-4алкілом. 3. Сполука за п. 1 або 2, яка відрізняється тим, що Z являє собою NH; Y являє собою -С3-9алкіл-, -С2-9алкеніл-, -С1-5алкілоксі-С 1-5алкіл-, -С1-5алкіл-NR13-С1-5алкіл-, -С1-5алкіл-NR14-СО-С1-5алкіл-, -С1-6алкіл-NН-СО-, NH-СО-С1-6алкіл-, -СО-С1-7алкіл-, -С1-7алкіл-СО-, С1-6алкіл-СО-С 1-6алкіл, -С1-2алкіл-NH-COCR16R17NH-, -С1-2алкіл-СО-NН-СR18R19-СО-, -С1-2алкіл-СО-NR20-С1-3алкіл-СО-, -С1-2алкіл-NR21СН2-СО-NН-С1-3алкіл-, -NR22-CO-С1-3алкіл-NH-, -С1-3алкіл-NH-CO-Het20-, С1-2алкіл-СО-Неt21-СОабо -Het22-CH2-CO-NH-С1-3алкіл-; X1 являє собою О, -О-С1-2алкіл-, -O-N=CH-, NR11 або -NR 11С1-2алкіл-; X2 являє собою прямий зв'язок, -С1-2алкіл-, О, О-С1-2алкіл-, -O-N=CH-, NR 12 або NR12-С1-2алкіл-; R1 являє собою водень, ціано, гало або гідрокси; R2 являє собою водень, ціано, гало, гідрокси, гідроксикарбоніл-, С1-4алкілоксикарбоніл-, Неt16карбоніл-, С1-4алкіл-, С2-6алкініл-, Аr5 або Het1; R3 являє собою водень; R4 являє собою водень, гідрокси, С1-4алкілокси-, або R4 являє собою С 1-4алкілокси, заміщений одним або, де можливо, двома або більше замісниками, вибраними з С 1-4алкілоксиабо Het2-; 10 R12 являє собою водень, С1-4алкіл- або С1-4алкілоксикарбоніл-; R13 являє собою водень або Het14-С1-4алкіл; R14 та R 15 являє собою водень; R16 являє собою водень або С 1-4алкіл, заміщений гідрокси; R17 являє собою водень або С1-4алкіл, зокрема водень або метил; R18 являє собою водень або С 1-4алкіл, необов'язково заміщений гідрокси або фенілом; R19 являє собою водень або С1-4алкіл; R20 являє собою водень або С1-4алкіл; R21 являє собою водень, С1-4алкіл, Het23С1-4алкілкарбоніл-, або R21 являє собою моно- або ді(С 1-4алкіл)аміноС1-4алкілкарбоніл-, необов'язково заміщений гідрокси, піримідинілом, диметиламіном або С1-4алкілокси; R22 являє собою водень або С 1-4алкіл, необов'язково заміщений гідрокси або С1-4алкілокси; Het1 являє собою тіазоліл, необов'язково заміщений аміно, С1-4алкілом, гідроксі-С 1-4алкілом-, фенілом, феніл-С 1-4алкілом-, С1-4алкілоксіС1-4алкіл-, моно- або ді(С 1-4алкіл)аміно- або амінокарбонілом-; Het2 являє собою гетероцикл, вибраний з морфолінілу, піперазинілу, піперидинілу або піролідинілу, де зазначений Het2 необов'язково заміщений одним або, де можливо, двома або більше замісниками, вибраними з гідрокси, аміно або С1-4алкілу-; Het3 являє собою гетероцикл, вибраний з морфолінілу, піперазинілу, піперидинілу або піролідинілу, де зазначений Het3 необов'язково заміщений одним або, де можливо, двома або більше замісниками, вибраними з гідрокси, аміно або С 14алкілу-; Het12 являє собою гетероцикл, вибраний з морфолінілу, піперазинілу, піперидинілу або піролідинілу, де зазначений Het12 необов'язково заміщений одним або, де можливо, двома або більше замісниками, вибраними з гідрокси, аміно або С1-4алкілу-; Het16 являє собою гетероцикл, вибраний з піперидинілу або піролідинілу; Het20 являє собою піролідиніл, 2-піролідиноніл, піперидиніл або гідроксипіролідиніл, переважно піролідиніл або гідроксипіролідиніл; Het21 являє собою піролідиніл або гідроксипіролідиніл; Het22 являє собою піролідиніл, піперазиніл або піперидиніл. 4. Сполука за п. 1 або 2, яка відрізняється тим, що Z являє собою NH; Y являє собою -С3-9алкіл-, -С2-9алкеніл-, -С1-5алкілоксі-С 1-5алкіл-, -С1-5алкіл-NR13-С1-5алкіл-, -С1-6алкіл-NH-CO, -СО-С1-7алкіл-, -С1-7алкіл-СОабо С1-6алкіл-СО-С 1-6алкіл; X1 являє собою О, -О-С1-2алкіл-, -O-N=CH-, 11 NR або -NR 11-С1-2алкіл-; X2 являє собою прямий зв'язок, О, -О-С1-2алкіл-, -O-N=CH-, NR 12 або NR12-С1-2алкіл-; R1 являє собою водень, ціано, гало або гідрокси, переважно гало; 11 84010 R2 являє собою водень, ціано, гало, гідрокси, гідроксикарбоніл-, С1-4алкілоксикарбоніл-, Het16кapбoніл-, C2-6алкініл-, Аr5 або Het1; R3 являє собою водень; R4 являє собою гідрокси, С1-4алкілокси-, або R4 являє собою С1-4алкілокси, заміщений одним або, де можливо, двома або більше замісниками, вибраними з С1-4алкілокси- або Неt2-; R12 являє собою водень, С1-4алкіл- або С1-4алкілоксикарбоніл-; R13 являє собою Het14-С1-4алкіл; Het1 являє собою тіазоліл, необов'язково заміщений аміно, С1-4алкілом, гідроксі-С 1-4алкілом-, фенілом, феніл-С 1-4алкілом-, С1-4алкілоксіС1-4алкіл-, моно- або ді(С 1-4алкіл)аміно- або амінокарбонілом-; Het2 являє собою гетероцикл, вибраний з морфолінілу, піперазинілу, піперидинілу або піролідинілу, де зазначений Het2 необов'язково заміщений одним або, де можливо, двома або більше замісниками, вибраними з гідрокси, аміно або С1-4алкілу-; Het3 являє собою гетероцикл, вибраний з морфолінілу, піперазинілу, піперидинілу або піролідинілу, де зазначений Het3 необов'язково заміщений одним або, де можливо, двома або більше замісниками, вибраними з гідрокси, аміно або С1-4алкілу-; Het12 являє собою гетероцикл, вибраний з морфолінілу, піперазинілу, піперидинілу або піролідинілу, де зазначений Het12 необов'язково заміщений одним або, де можливо, двома або більше замісниками, вибраними з гідрокси, аміно або С1-4алкілу-; Het16 являє собою гетероцикл, вибраний з піперидинілу або піролідинілу. 5. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що Z являє собою NH; Y являє собою -С3-9алкіл-, -СО-С1-7алкіл- або С1-7алкіл-СО-; X1 являє собою -NR11-, -О- або -О-СН 2-; X2 являє собою прямий зв'язок, -О- або -ОСН2-; R1 являє собою гало; R2 являє собою водень, ціано, гало, гідрокси або С2-6алкініл-; R3 являє собою водень; R4 являє собою С 1-4алкілокси, заміщений одним або, де можливо, двома або більше замісниками, вибраними з С 1-4алкілокси- або Het2-; R12 являє собою С 1-4алкіл, або R12 являє собою С 1-4алкілоксикарбоніл; Het2 являє собою гетероцикл, вибраний з морфолінілу або піперидинілу, необов'язково заміщеного С1-4алкілом-; Het3 являє собою гетероцикл, вибраний з морфолінілу, піперазинілу, піперидинілу або піролідинілу, де зазначений Het3 необов'язково заміщений одним або, де можливо, двома або більше замісниками, вибраними з гідрокси, аміно або С1-4алкілу-; Het12 являє собою гетероцикл, вибраний з морфолінілу, піперазинілу, піперидинілу або піролідинілу, де зазначений Het12 необов'язково заміщений одним або, де можливо, двома або більше 12 замісниками, вибраними з гідрокси, аміно або С1-4алкілу-. 6. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що Z являє собою NH; Y являє собою -С3-9алкіл-, -С2-9алкеніл-, -С3-7алкіл-CO-NH, необов'язково заміщений аміно, моно- або ді(С1-4алкіл)аміно або С1-4алкілоксикарбоніламіно-, -С3-7алкеніл-CO-NH-, необов'язково заміщений аміно, моно- або ді(С1-4алкіл)аміно- або С1-4алкілоксикарбоніламіно-, -С1-5алкіл-NR13-С1-5алкіл-, -С1-5алкіл-NR14-СОС1-5алкіл-, -С1-6алкіл-CO-NH-, -С1-5алкіл-CONR15С1-5алкіл-, -С1-3алкіл-NH-CO-Het20-, -С1-2алкіл-СОНеt21-СО-, -С1-2алкіл-NH-СО-СR16R17NН-, -С1-2алкіл-CO-NH-CR 18R19-CO-, -С1-2алкіл-СО-NR20С1-3алкіл-СО або -NR22-CO-С1-3алкіл-NH-; X1 являє собою прямий зв'язок, О або -О-С1-2алкіл-; X2 являє собою прямий зв'язок, -СО-С1-2алкіл-, 12 NR , -NR 12-С1-2алкіл-, -О-N=CH- або -С1-2алкіл-; R1 являє собою водень або галоген; R2 являє собою водень або галоген; R3 являє собою водень; R4 являє собою водень або С 1-4алкілокси; R12 являє собою водень або С1-4алкіл; R13 являє собою водень або С1-4алкіл; R14 являє собою водень; R15 являє собою водень; R16 та R17 кожен незалежно являє собою водень або С 1-4алкіл; R18 та R19 кожен незалежно являє собою водень або С1-4алкіл, необов'язково заміщений фенілом або гідрокси; R20 та R21 кожен незалежно являє собою водень або С 1-4алкіл, необов'язково заміщений С1-4алкілокси; Het20, Het21 та Het22 кожен незалежно являє собою гетероцикл, вибраний з групи, що складається з піролідинілу, 2-піролідинонілу або піперидинілу, необов'язково заміщеного гідрокси. 7. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що зазначену сполуку вибрано з групи, що складається з: 17-бром-8,9,10,11,12,13,14,19-окстагідро-20метокси-13-метил-4,6-етандііліденпіримідо[4,5b][6,1,12]бензоксадіазациклопентадецину, 17-бром-8,9,10,11,12,13,14,19-октагідро-20метоксі-4,6-етандііліденпіримідо[4,5b][6,1,12]бензоксадіазациклопентадецину, 19-хлор-8,9,10,11,13,14,16,21-октагідро-22метокси-13-(2-метилпропіл)-4,6етандііліденпіримідо[4,5b][6,1,10,13]бензоксатриазациклогептадецин12,15-діону, 19-хлор-8,9,10,11,13,14,16,21-октагідро-22метоксі-4,6-етандііліденпіримідо[4,5b][6,1,10,13]бензоксатриазациклогептадецин12,15-діону, 19-хлор-18-фтор-9,10,11а,12,13,14,16,21октагідро-22-метоксі-4,6-етандііліденпіримідо[4,5b]пірол[2,1k][6,1,9,12]бензоксатриазациклопентадецин11(8Н)-ону, 18-хлор-9,10,11,12,13,14,15,20-октагідро-21метокси-14-метил-4,6-етандііліден-8Н 13 84010 піримідо[4,5b][6,1,10,13]бензоксатриазациклогексадецину, 19-хлор-8,9,10,11,12,13,14,15,16,21-декагідро22-метокси-15-метил-4,6-етандііліденпіримідо[4,5b][6,1,11,14]бензоксатриазациклогептадецину, 17-хлор-8,9,10,11,12,13,14,19-октагідро-20метокси-13-метил-4,6-етандііліденпіримідо[4,5b][6,1,9,12]бензоксатриазациклопентадецину, 21-хлор-8,9,10,11,13,14,15,16,18,23-декагідро25-метоксі-12Н-4,6-етандііліден-13,17метанопіримідо[4,5b][6,1,10,1б]бензоксатриазациклононадецин-12ону, 18-хлор-8,9,10,11,13,14,15,20-октагідро-21метокси-13,14-диметил-4,6-етандііліден-12Нпіримідо[4,5b][6,1,10,13]бензоксатриазациклогексадецин-12ону, 19-хлор-15-етил-9,10,11,12,14,15,16,21октагідро-22-метоксі-4,6-етандііліденпіримідо[4,5b][6,1,11,14]бензоксатриазациклогептадецин13(8H)-ону або 19-хлор-9,10,11,12,14,15,16,21-октагідро-22метокси-14,15-диметил-4,6етандііліденпіримідо[4,5b][6,1,11,14]бензоксатриазациклогептадецин 14 13(8Н)-ону. 8. Сполука за будь-яким з пп. 1-6, яка відрізняється тим, що замісник X2 знаходиться в положенні 2', замісник R1 знаходиться в положенні 4', замісник R2 знаходиться в положенні 5', замісник R3 знаходиться в положенні 3 та замісник R4 знаходиться в положенні 7 структури формули (І). 9. Інгібітор кінази формули (І). 10. Сполука за будь-яким з пп. 1-7 для застосування як лікарський засіб. 11. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 17 у виробництві лікарського засобу для лікування клітинно-проліферативних захворювань, таких як атеросклероз, рестеноз та рак. 12. Фармацевтична композиція, що містить фармацевтично прийнятний носій та як активний інгредієнт ефективну для інгібування кінази кількість сполуки за будь-яким з пп. 1-7. 13. Спосіб одержання сполуки за будь-яким з пп. 1-7, що включає а) взаємодію 6-ацетоксихіназолінов формули (II) із заміщеними анілінами формули (III) з одержанням проміжних сполук формули (IV), та зняття захисту з проміжних сполук формули (IV) з наступним замиканням кільця в придатних умовах V Cl O V N R3 N R4 + O Y H2N (II) Y HN R1 Замикання кільця я N N (Ia) b) зняття захисту з проміжних сполук формули (IVb) з наступним утворенням відповідного простого ефіру, використовуючи відповідний амінований спирт в стандартних умовах, з одержанням промі R1 N N R4 HO R3 (IV) R2 2 Y X HN HO R4 R2 O R1 R2 X2 Y O (III) O R4 R2 X2 O X2 HN O Знятя т захисту R1 N N V=захисна група ; жних сполук формули (XXXVIII), потім зняття захисту з наступним замиканням кільця з одержанням кінцевих сполук формули (I’b) 15 84010 V O Y2 X2 V O R2 16 Y2 X2 HN V O R2 R1 O HN HN R1 O HO N R 17 N V O V HN HN R1 O N R 17 O N H2 N Y1 NN O O V = захисна група, наприклад, така як метилкарбонільна, трет-бутильна, метильна, етильна, бензильна або триалкілсилільна групи або, у випадку твердофазного хімічного синтезу, V являє собою смолу, до якої приєднаний залишок молекули; R17 являє собою Аr3, Аr4-С1- 4алкіл, С1-4алкіл, С2-6алкеніл, необов'язково заміщений Het12, або R16 являє собою С1-4алкіл, заміщений одним або, де можливо, двома або більше замісниками, вибраними з С1-4алкілокси, гідрокси, гало, Het2, NR7R8, NR9R10-кapбoнілу або Неt3-карбонілу, де Аr3, Аr4, Het12, Het2, R7, R8 , R9, R10 та Het3 визначені, як для сполук формули (І); Y1 та Y2 кожен незалежно являє собою С1-5алкіл, СО-С1-5алкіл, CO-CH2R16-NH14. Проміжна сполука формули (III) 2 V O R2 Y X R1 , (III) Y 2 X2 R2 HN її фармацевтично прийнятні адитивні солі та стереохімічно ізомерні форми, в яких V являє собою водень або захисну гр упу, переважно вибрану з групи, що складається з метилкарбонілу, трет-бутилу, метилу, етилу, бензилу або триалкілсилілу; Y являє собою -С3-9алкіл-, -С3-9алкеніл-, -С3-7алкіл-СО-NН-, необов'язково заміщений аміно, моно- або ді(С1-4алкіл)аміно або С1-4алкілоксикарбоніламіно-, -С3-7алкеніл-CO-NH-, необов'язково заміщений аміно, моно- або ді(С1-4алкіл)аміно або С 1-4алкілоксикарбоніламіно-, -С1-5алкілоксі-С 1-5алкіл-, С1-5алкіл-NR13-С1-5алкіл-, С1-5алкіл-NR14-CO-С1-5алкіл-, -С1-5алкіл-СО-NR15С1-5алкіл-, -С1-6алкіл-СО-NН-, -С1-6алкіл-NH-CO-, С1-3алкіл-NH-CS-Het20-, -С1-3алкіл-NH-CO-Het20-, С1-2алкіл-СО-Het21-CO-, -Het22-CH2-CO-NHС1-3алкіл, -CO-NH-С1-6алкіл-, -NН-СО-С1-6алкіл-, СО-С1-7алкіл-, -С1-7алкіл-СО-, -С1-6алкіл-СОС1-6алкіл-, -CO-Het20-, -С1-2алкіл-NH-CO-CR16R17NH-, -С1-2алкіл-СО-NH-CR18R19-CO-, -С1-2алкіл-CO-NR20-С1-3алкіл-СО-, -С1-2алкіл-NR21CH2CO-NH-С1-3алкіл-, або -NR22-COС1-3алкіл-NH-; Y2 R1 N R 17 (XXIX) H2 N N (XXVIII) HO R2 Y1 N O N (XXVII) Y 2 X2 R1 O R17 O (IV b) R2 HN Y1 N R 17 O Y2 X2 V N (XXX) X2 R2 HN Y1 HN O R1 N R 17 O N (I' b) ; X2 являє собою прямий зв'язок, О, -О-С1-2алкіл-, CO, -СО-С 1-2алкіл-, NR12, -NR 12С1-2алкіл-, -СН2-, -O-N=CH- або -С1-2алкіл-; R1 являє собою гало; R2 являє собою водень, ціано, гало, гідрокси, гідроксикарбоніл-, Het16-карбоніл-, С1-4алкілоксикарбоніл-, С1-4алкілкарбоніл-, амінокарбоніл-, моно- або ді(С1-4алкіл)амінокарбоніл-, Het1, форміл, С1-4алкіл-, С2-6алкініл-, С3-6циклоалкіл-, С3-6циклоалкілокси-, С1-6алкокси-, Аr5 , Аr1-окси-, дигідроксиборан, С1-6алкокси-, заміщений галогеном, С1-4алкіл, заміщений одним або, де можливо, двома або більше замісниками, вибраними з гало, гідрокси або NR5R6, С1-4алкілкарбоніл-, де зазначений С 1-4алкіл необов'язково заміщений одним або, де можливо, двома або більше замісниками, вибраними з гідрокси або С1-4алкілокси-; R5 та R6 кожен незалежно вибраний з водню або С1-4алкілу; R12 являє собою водень, С1-4алкіл, С1-4алкілоксикарбоніл-, Het18-С1-4алкіл-, феніл-С1-4алкілоксикарбоніл-, Het17, -C2-4алкенілкарбоніл-, необов'язково заміщений Неt19-С1-4алкіламінокарбонілом-, С2-4алкенілсульфонілом-, С1-4алкілоксі-С 1-4алкілом-, або R12 являє собою феніл, необов'язково заміщений одним або, де можливо, двома або більше замісниками, вибраними з водню, гідрокси, аміно або С1-4алкілокси-; R13 являє собою водень, С1-4алкіл, Het13, Неt14С1-4алкіл- або феніл, необов'язково заміщений одним або, де можливо, двома або більше замісниками, вибраними з водню, гідрокси, аміно або С1-4алкілокси-; R14 та R15 кожен незалежно вибраний з водню, С1-4алкілу, Неt15-С1-4алкілу- або С1-4aлкілоксі-С 1-4 алкілу-; R16 та R17 кожен незалежно являє собою водень або С1-4алкіл, необов'язково заміщений фенілом, індолілом, метилсульфідом, гідрокси, тіолом, гідроксифенілом, амінокарбонілом, гідроксикарбонілом, аміном, імідазолілом або гуанідино; R18 та R19 кожен незалежно являє собою водень або С1-4алкіл, незалежно заміщений фенілом, 17 84010 індолілом, метилсульфідом, гідрокси, тіолом, гідроксифенілом, амінокарбонілом, гідроксикарбонілом, аміном, імідазолілом або гуанідино; R20 та R22 кожен незалежно являє собою водень або С1-4алкіл, необов'язково заміщений гідрокси або С 1-4алкілокси; R21 являє собою водень, С1-4алкіл, 23 Неt -С1-4алкілкарбоніл-, або R21 являє собою моно- або ді(С 1-4алкіл)аміно-С 1-4алкілкарбоніл-, необов'язково заміщений гідрокси, піримідинілом, диметиламіном або С1-4алкілокси; Het1 являє собою гетероцикл, вибраний з піперидинілу, морфолінілу, піперазинілу, фуранілу, піразолілу, діоксоланілу, тіазолілу, оксазолілу, імідазолілу, ізоксазолілу, оксадіазолілу, піридинілу або піролідинілу, де зазначений Het1 необов'язково заміщений аміно, С1-4алкілом, гідроксіС1-4алкілом-, фенілом, феніл-С 1-4алкілом-, С1-4алкілоксі-С 1-4алкіл-, моно- або ді(С1-4алкіл)аміно- або амінокарбонілом-; Het13 являє собою гетероцикл, вибраний з піролідинілу або піперидинілу, необов'язково заміщеного одним або, де можливо, двома або більше замісниками, вибраними з С1-4алкілу, С3-6циклоалкілу, гідроксі-С 1-4алкілу-, С1-4алкілоксіС1-4алкілу або полігідроксі-С 1-4алкілу-; Het14 являє собою гетероцикл, вибраний з морфолінілу, піролідинілу, піперазинілу або піперидинілу, необов'язково заміщеного одним або, де можливо, двома або більше замісниками, вибраними з С 1-4алкілу, С3-6циклоалкілу, гідроксіС1-4алкілу-, С1-4алкілоксі-С 1-4алкілу або полігідроксі-С1-4алкілу-; Het15 являє собою гетероцикл, вибраний з морфолінілу, піролідинілу, піперазинілу або піперидинілу, необов'язково заміщеного одним або, де можливо, двома або більше замісниками, вибраними з С 1-4алкілу, С3-6циклоалкілу, гідроксіС1-4алкілу-, С1-4алкілоксі-С 1-4алкілу або полігідроксі-С1-4алкілу-; Het16 являє собою гетероцикл, вибраний з морфолінілу, піролідинілу, піперазинілу, 1,3,2діоксаборолану або піперидинілу, де зазначений гетероцикл необов'язково заміщений одним або більше замісниками, вибраними з С 1-4алкілу; та Het17 являє собою гетероцикл, вибраний з піролідинілу або піперидинілу, необов'язково заміщеного одним або, де можливо, двома або більше замісниками, вибраними з С1-4алкілу, С3-6циклоалкілу, гідроксі-С 1-4алкілу-, С1-4алкілоксіС1-4алкілу або полігідроксі-С 1-4алкілу-; Het18 та Het19 кожен незалежно являє собою гетероцикл, вибраний з морфолінілу, піролідинілу, піперазинілу або піперидинілу, необов'язково заміщеного одним або, де можливо, двома або більше замісниками, вибраними з С 1-4алкілу, С3-6циклоалкілу, гідроксі-С 1-4алкілу-, С1-4алкілоксіС1-4алкілу або полігідроксі-С 1-4алкілу-; Het20, Het21 та Het22 кожен незалежно являє собою гетероцикл, вибраний з піролідинілу, 2піролідинонілу, піперазинілу або піперидинілу, необов'язково заміщеного одним або, де можливо, двома або більше замісниками, вибраними з гідрокси, С1-4алкілу, гідроксі-С 1-4алкілу- або полігідроксіС1-4алкілу-; 18 Аr1 , Аr2 , Аr 3, Аr 4 та Аr 5 кожен незалежно являє собою феніл, необов'язково заміщений ціано, С1-4алкілсульфонілом-, С1-4алкілсульфоніламіно-, аміносульфоніламіно-, гідроксі-С 1-4алкілом, аміносульфонілом-, гідрокси-, С1-4алкілокси- або С1-4алкілом. 15. Застосування проміжної сполуки формули (III) у синтезі сполуки формули (І). 16. Проміжна сполука формули (XXX) HO H2 N Y 1 NN X1 Y2 X2 R2 HN R1 N R23 O R3 N (XXX) , її фармацевтично прийнятні адитивні солі та стереохімічно ізомерні форми, в яких Y1 та Y2 кожен незалежно являє собою С1-5алкіл, С1-6алкіл, СО-С1-6алкіл, СО-С1-5алкіл, Het22-CH2-CO, CO-CR 16R17-NH-, Het20 , CR18R 19-CO-, CH2-CO-NH-С1-3алкіл-, -С1-2aлкiл-NR21-CH2-CO- або СО-С1-3алкіл-NH-; X1 являє собою прямий зв'язок, О, -О-С1-2алкіл-, CO, -СО-С 1-2алкіл-, NR11, -NR 11С1-2алкіл-, -СН2-, -O-N=СН- або -С1-2алкіл-; X2 являє собою прямий зв'язок, О, -О-С1-2алкіл-, CO, -СО-С 1-2алкіл-, NR12, -NR 12С1-2алкіл-, -СН2-, -O-N=CH- або -С1-2алкіл-; R1 являє собою водень, ціано, гало, гідрокси, форміл, С1-6алкокси-, С1-6алкіл-, галофенілкарбоніламіно-, С1-6алкокси-, заміщений галогеном, С1-4алкіл, заміщений одним або, де можливо, двома або більше замісниками, вибраними з гідрокси або гало; R2 являє собою водень, ціано, гало, гідрокси, гідроксикарбоніл-, Het16-карбоніл-, С1-4алкілоксикарбоніл-, С1-4алкілкарбоніл-, амінокарбоніл-, моно- або ді(С1-4алкіл)амінокарбоніл-, Het1, форміл, С1-4алкіл-, С2-6алкініл-, С3-6циклоалкіл-, С3-6циклоалкілокси-, С1-6алкокси-, Аr5 , Аr1-окси-, дигідроксиборан, С1-6алкокси-, заміщений галогеном, С1-4алкіл, заміщений одним або, де можливо, двома або більше замісниками, вибраними з гало, гідрокси або NR5R6, С1-4алкілкарбоніл-, де зазначений С 1-4алкіл необов'язково заміщений одним або, де можливо, двома або більше замісниками, вибраними з гідрокси або С1-4алкілокси-; R3 являє собою водень, С1-4алкіл або С1-4алкіл, заміщений одним або більше замісниками, вибраними з гало, С1-4алкілокси-, аміно-, моноабо ді(С 1-4алкіл)аміно-, С1-4алкілсульфонілу- або фенілу; R5 та R6 кожен незалежно вибраний з водню або С1-4алкілу; R7 та R8 кожен незалежно вибраний з водню, С1-4алкілу, Het8, аміносульфонілу-, моно- або ді(С1-4алкіл)-аміносульфонілу, гідроксі-С 1-4алкілу-, 19 84010 С1-4алкілоксі-С 1-4алкілу-, гідроксикарбоніл-С 1-4алкілу-, С3-6циклоалкілу, Het9-карбоніл-С 1-4алкілу-, Неt10-карбонілу-, полігідроксі-С 1-4алкілу-, Het11С1-4алкілу- або Аr2-С1-4алкілу-; R9 та R10 кожен незалежно вибраний з водню, С1-4алкілу, С3-6циклоалкілу, Het4, гідроксіС1-4алкілу-, С1-4алкілоксі-С 1-4алкілу- або полігідроксі-С1-4алкілу-; R11 являє собою водень, С1-4алкіл, Het5, Het6С1-4алкіл-, С2-4алкенілкарбоніл-, необов'язково заміщений Неt7-С1-4алкіламінокарбонілом-, С2-4алкенілсульфонілом-, С1-4алкілоксі-С 1-4алкілом-, або феніл, необов'язково заміщений одним або, де можливо, двома або більше замісниками, вибраними з водню, гідрокси, аміно або С1-4алкілокси-; R12 являє собою водень, С1-4алкіл, С1-4алкілоксикарбоніл-, Het17, Het18-С 1-4алкіл-, С2-4алкенілкарбоніл-, необов'язково заміщений Het19-С1-4алкіламінокарбонілом-, С2-4алкенілсульфонілом-, С1-4алкілоксі-С 1-4алкілом-, або феніл, необов'язково заміщений одним або, де можливо, двома або більше замісниками, вибраними з водню, гідрокси, аміно або С1-4алкілокси-; R16 та R17 кожен незалежно являє собою водень або С1-4алкіл, необов'язково заміщений фенілом, індолілом, метилсульфідом, гідрокси, тіолом, гідроксифенілом, амінокарбонілом, гідроксикарбонілом, аміном, імідазолілом або гуанідино; R18 та R19 кожен незалежно являє собою водень або С1-4алкіл, необов'язково заміщений фенілом, індолілом, метилсульфідом, гідрокси, тіолом, гідроксифенілом, амінокарбонілом, гідроксикарбонілом, аміном, імідазолілом або гуанідино; R21 являє собою водень, С1-4алкіл, Неt23С1-4aлкілкарбоніл-, або R21 являє собою моно- або ді(С1-4алкіл)аміно-С 1-4алкілкарбоніл-, необов'язково заміщений гідрокси, піримідинілом, диметиламіном або С 1-4алкілокси; R23 являє собою Аr3, Аr4-С1- 4алкіл, С1-4алкіл, С2-6алкеніл, необов'язково заміщений Het12, або R17 являє собою С1-4алкіл, заміщений одним або, де можливо, двома або більше замісниками, вибраними з С1-4алкілокси, гідрокси, гало, Het2, NR7R8, -NR9R10-кapбoнілy або Неt3-карбонілу; Het1 являє собою гетероцикл, вибраний з піперидинілу, морфолінілу, піперазинілу, фуранілу, піразолілу, діоксоланілу, тіазолілу, оксазолілу, імідазолілу, ізоксазолілу, оксадіазолілу, піридинілу або піролідинілу, де зазначений Het1 необов'язково заміщений аміно, С1-4алкілом, гідроксіС1-4алкілом-, фенілом, феніл-С 1-4алкілом-, С1-4алкілоксі-С 1-4алкіл-, моно- або ді(С1-4алкіл)аміно- або амінокарбонілом-; Het2 являє собою гетероцикл, вибраний з морфолінілу, піперазинілу, піперидинілу, піролідинілу, тіоморфолінілу або дитіанілу, де зазначений Het2 необов'язково заміщений одним або, де можливо, двома або більше замісниками, вибраними з гідрокси, гало, аміно, С1-4алкілу-, гідроксіС1-4алкілу-, С1-4алкілоксі-С 1-4алкілу-, гідроксіС1-4алкілоксі-С 1-4алкілу-, моно- або 20 ді(С1-4алкіл)аміно-, моно- або ді(С 1-4алкіл)аміноС1-4алкілу-, аміно С 1-4алкілу-, моно- або ді(С1-4алкіл)аміносульфонілу-, аміносульфонілу-; Het3, Het4 та Het8 кожен незалежно являє собою гетероцикл, вибраний з морфолінілу, піперазинілу, піперидинілу, фуранілу, піразолілу, діоксоланілу, тіазолілу, оксазолілу, імідазолілу, ізоксазолілу, оксадіазолілу, піридинілу або піролідинілу, де зазначений Het3, Het4 або Het8 необов'язково заміщений одним або, де можливо, двома або більше замісниками, вибраними з гідрокси-, аміно-, С1-4алкілу-, С3-6циклоалкіл-С 1-4алкілу-, аміносульфонілу-, моно- або ді(С1-4алкіл)аміносульфонілу або аміно-С1-4алкілу-; Het5 являє собою гетероцикл, вибраний з піролідинілу або піперидинілу, необов'язково заміщеного одним або, де можливо, двома або більше замісниками, вибраними з С1-4алкілу, С3-6циклоалкілу, гідроксі-С 1-4алкілу-, С1-4алкілоксіС1-4алкілу або полігідроксі-С 1-4алкілу-; Het6 та Het7 кожен незалежно являє собою гетероцикл, вибраний з морфолінілу, піролідинілу, піперазинілу або піперидинілу, необов'язково заміщеного одним або, де можливо, двома або більше замісниками, вибраними з С 1-4алкілу, С3-6циклоалкілу, гідроксі-С 1-4алкілу-, С1-4алкілоксіС1-4алкілу або полігідроксі-С 1-4алкілу-; Het9 та Het10 кожен незалежно являє собою гетероцикл, вибраний з фуранілу, піперидинілу, морфолінілу, піперазинілу, піразолілу, діоксоланілу, тіазолілу, оксазолілу, імідазолілу, ізоксазолілу, оксадіазолілу, піридинілу або піролідинілу, де зазначений Het9 або Het10 необов'язково заміщений С1-4алкілом, С3-6циклоалкіл-С 1-4алкілом- або аміноС1-4алкілом-; Het11 являє собою гетероцикл, вибраний з інO O долілу або ; 12 Het являє собою гетероцикл, вибраний з морфолінілу, піперазинілу, піперидинілу, піролідинілу, тіоморфолінілу або дитіанілу, де зазначений Het12 необов'язково заміщений одним або, де можливо, двома або більше замісниками, вибраними з гідрокси, гало, аміно, С1-4алкілу-, гідроксіС1-4алкілу, С1-4алкілоксі-С 1-4алкілу-, гідроксіС1-4алкілоксі-С 1-4алкілу-, моно- або ді(С1-4алкіл)аміно- або моно- або ді(С1-4алкіл)аміно-С 1-4алкілу-; Het16 являє собою гетероцикл, вибраний з морфолінілу, піролідинілу, піперазинілу, 1,3,2діоксаборолану або піперидинілу, де зазначений гетероцикл необов'язково заміщений одним або більше замісниками, вибраними з С 1-4алкілу; та Het17 являє собою гетероцикл, вибраний з піролідинілу або піперидинілу, необов'язково заміщеного одним або, де можливо, двома або більше замісниками, вибраними з С1-4алкілу, С3-6циклоалкілу, гідроксі-С 1-4алкілу-, С1-4алкілоксіС1-4алкілу або полігідроксі-С 1-4алкілу-; Het18 та Het19 кожен незалежно являє собою гетероцикл, вибраний з морфолінілу, піролідинілу, піперазинілу або піперидинілу, необов'язково заміщеного одним або, де можливо, двома або бі 21 84010 льше замісниками, вибраними з С 1-4алкілу, С3-6циклоалкілу, гідроксі-С 1-4алкілу-, С1-4алкілоксіС1-4алкілу або полігідроксі-С 1-4алкілу-; Het20, Het21 та Het22 кожен незалежно являє собою гетероцикл, вибраний з піролідинілу, 2піролідинонілу, піперазинілу або піперидинілу, необов'язково заміщеного одним або, де можливо, двома або більше замісниками, вибраними з гідрокси, С1-4алкілу, гідроксі-С 1-4алкілу- або полігідроксіС1-4алкілу-; Het23 являє собою гетероцикл, вибраний з морфолінілу, піролідинілу, піперазинілу або піперидинілу, необов'язково заміщеного одним або, де можливо, двома або більше замісниками, вибраними з С 1-4алкілу, С3-6циклоалкілу, гідроксіС1-4алкілу-, С1-4алкілоксі-С 1-4алкілу або полігідроксі-С1-4алкілу-; Аr1 , Аr 3, Аr4 та Аr5 кожен незалежно являє собою феніл, необов'язково заміщений ціано, С1-4алкілсульфонілом-, С1-4алкілсульфоніламіно-, аміносульфоніламіно-, гідроксі-С 1-4алкілом, аміносульфонілом-, гідрокси-, С1-4алкілокси- або С1-4алкілом. 17. Проміжна сполука (XXX) для застосування як лікарський засіб. 18. Застосування проміжної сполуки формули (XXX) у виробництві лікарського засобу для лікування клітинно-проліферативних захворювань, таких як атеросклероз, рестеноз та рак. 19. Застосування проміжної сполуки формули (XXX) у синтезі сполуки формули (І). 20. Проміжна сполука формули (XXXIII) Y3 R2 X2 ( )m HN O R23 R1 N R3 O N (XXXIII) , її фармацевтично прийнятні адитивні солі та стереохімічно ізомерні форми, в яких m означає 1, 2, 3 або 4; X2 являє собою прямий зв'язок, О, -О-С1-2алкіл-, CO, -СО-С 1-2алкіл-, NR12, -NR 12С1-2алкіл-, -СН2-, -O-N=CH- або С 1-2алкіл; Y3 являє собою С1-5алкіл, СО-С1-5алкіл або CO-CR16R17-NH- або С1-5алкіл-СО-, необов'язково заміщений аміно, моно- або ді(С1-4алкіл)аміно або С1-4алкілоксикарбоніламіно; R1 являє собою водень, ціано, гало, гідрокси, форміл, С1-6алкокси-, С1-6алкіл-, галофенілкарбоніламіно-, С1-6алкокси-, заміщений галогеном, С1-4алкіл, заміщений одним або, де можливо, двома або більше замісниками, вибраними з гідрокси або гало; R2 являє собою водень, ціано, гало, гідрокси, гідроксикарбоніл-, Het16-карбоніл-, С1-4aлкілоксикарбоніл-, С1-4алкілкарбоніл-, амінокарбоніл-, моно- або ді(С1-4алкіл)амінокарбоніл-, Het1, форміл, 22 С1-4алкіл-, С2-6алкініл-, С3-6циклоалкіл-, С3-6циклоалкілокси-, С1-6алкокси-, Аr5 , Аr1-окси-, дигідроксиборан, С1-6алкокси-, заміщений галогеном, С1-4алкіл, заміщений одним або, де можливо, двома або більше замісниками, вибраними з гало, гідрокси або NR5R6, С1-4алкілкарбоніл-, де зазначений С1-4алкіл необов'язково заміщений одним або, де можливо, двома або більше замісниками, вибраними з гідрокси або С1-4алкілокси-; R3 являє собою водень, С1-4алкіл або С1-4алкіл, заміщений одним або більше замісниками, вибраними з гало, С1-4алкілокси-, аміно-, моноабо ді(С 1-4алкіл)аміно-, С1-4алкілсульфонілу- або фенілу; R5 та R6 кожен незалежно вибраний з водню або С1-4алкілу; R12 являє собою водень, С1-4алкіл, С1-4алкілоксикарбоніл-, Неt18-С1-4алкіл-, фенілС1-4алкілоксикарбоніл-Неt17, С2-4алкенілкарбоніл-, необов'язково заміщений Неt19-С1-4алкіламінокарбонілом-, С2-4алкенілсульфонілом-, С1-4алкілоксі-С 1-4алкілом-, або феніл, необов'язково заміщений одним або, де можливо, двома або більше замісниками, вибраними з водню, гідрокси, аміно або С1-4алкілокси-; R16 та R17 кожен незалежно являє собою водень або С1-4алкіл, необов'язково заміщений фенілом, індолілом, метилсульфідом, гідрокси, тіолом, гідроксифенілом, амінокарбонілом, гідроксикарбонілом, аміном, імідазолілом або гуанідино; Het1 являє собою гетероцикл, вибраний з піперидинілу, морфолінілу, піперазинілу, фуранілу, піразолілу, діоксоланілу, тіазолілу, оксазолілу, імідазолілу, ізоксазолілу, оксадіазолілу, піридинілу або піролідинілу, де зазначений Het1 необов'язково заміщений аміно, С1-4алкілом, гідроксі -С1-4алкілом-, фенілом, феніл-С 1-4алкілом-, С1-4алкілоксі-С 1-4алкіл-, моно- або ді(С1-4алкіл)аміно- або амінокарбонілом-; Het16 являє собою гетероцикл, вибраний з морфолінілу, піролідинілу, піперазинілу, 1,3,2діоксаборолану або піперидинілу, де зазначений гетероцикл необов'язково заміщений одним або більше замісниками, вибраними з С 1-4алкілу; Het18 та Het19 кожен незалежно являє собою гетероцикл, вибраний з морфолінілу, піролідинілу, піперазинілу або піперидинілу, необов'язково заміщеного одним або, де можливо, двома або більше замісниками, вибраними з С 1-4алкілу, С3-6циклоалкілу, гідроксі-С 1-4алкілу-, С1-4алкілоксі-С 1-4алкілу або полігідроксі-С 1-4алкілу-; та Аr1 та Аr 5 кожен незалежно являє собою феніл, необов'язково заміщений ціано, С1-4алкілсульфонілом-, С1-4алкілсульфоніламіно-, аміносульфоніламіно-, гідроксі-С 1-4алкілом, аміносульфонілом-, гідрокси-, С1-4алкілокси- або С1-4алкілом. 21. Проміжна сполука формули (XXXIII) для застосування як лікарський засіб. 22. Застосування проміжної сполуки формули (XXXIII) у виробництві лікарського засобу для лікування клітинно-проліферативних захворювань, таких як атеросклероз, рестеноз та рак. 23 84010 24 23. Застосування проміжної сполуки формули (XXXIII) у синтезі сполуки формули (І). Даний винахід відноситься до макроциклів, що є похідними хіназоліну, в яких була виявлена антипроліферативна активність, як, наприклад, протиракова активність, та, відповідно, які використовуються в способах лікування організму людини або тварини, наприклад, для виробництва лікарських засобів для застосування при гіперпроліферативних порушеннях, таких як атеросклероз, рестеноз та рак. Даний винахід також відноситься до способу одержання зазначених похідних хіназоліну, до фармацевтичних композицій, які їх містять, та до їх застосування при одержанні лікарських засобів, які застосовують для здійснення протипухлинної дії. Зокрема, було виявлено, що сполуки за даним винаходом інгібують тирозинкіназні ферменти, також названі тирозинкіназами. Тирозинкінази являють собою клас ферментів, що каталізують перенос кінцевого фосфату аденозинтрифосфату на гідроксильну групу фенолу залишку тирозину, який присутній в цільовому білку. Відомо, що деякі онкогени, що беруть участь у трансформації клітини в злоякісну пухлинну клітину, кодують тирозинкіназні ферменти, включаючи рецептори деяких факторів росту, таких як EGF, FGF, IGF-lR, IR, PDGP та VEGP. Це сімейство рецепторних тирозинкіназ, та, зокрема, сімейство рецепторних тирозинкіназ EGF найчастіше присутні в злоякісних пухлинах людини, що часто зустрічаються, таких як рак молочної залози, недрібноклітинний рак легень, включаючи аденокарциноми та плоскоклітинний рак легень, рак сечового міхура, рак стравоходу, гастроінтестинальний рак, такий як рак товстої кишки, рак прямої кишки або рак шлунка, рак передміхурової залози, лейкемія та рак яєчників, рак бронхів або підшлункової залози, які є прикладами клітинно-проліферативних захворювань. Відповідно до цього було встановлено, що селективне інгібування тирозинкіназ буде цінним при лікуванні розладів, пов'язаних з клітинною проліферацією. Ця точка зору підтримана розробкою Herceptin® (Трастузумаб) та Gleevec™ (іматиніб мезилат) перших прикладів цільових протипухлинних лікарських засобів. Herceptin® (Трастуз умаб) націлений проти Нer2/neu, рецептора тирозинкінази, збільшення поширення якого до 100 разів було виявлено приблизно в 30% пацієнтів з інвазивним раком молочної залози. При клінічних дослідженнях було доведено, що Herceptin® (Трастузумаб) має протипухлинну активність відносно раку молочної залози [Огляд L.K. Shawer et al, «Smart Drugs: Tyrosine kinase inhibitors in cancer therapy», 2002, Cancer Cell Vol.1, 117], та відповідно представлений доказ принципу лікування, спрямованого на тирозинкіназний рецептор. Другий приклад, Gleevec™ (іматиніб мезилат), націлений проти тирозинкінази Абельсона (BcR-Abl), конститутивної активної цитоплазматичної тирозинкінази, що присутня фактично у всіх пацієнтів із хронічним мієлолейкозом (CML) та від 15% до 30% дорослих пацієнтів з гострим лімфобластним лейкозом. В клінічних дослідженнях Gleevec™ (іматиніб мезилат) показав наочну ефективність з мінімальними побічними ефектами, що привело до затвердження протягом 3 місяців від представлення на розгляд. Швидке проходження клінічних досліджень цього засобу та нормативний контроль стали характерним прикладом швидкої розробки лікарських засобів [Drucker B.J. & Lydon N., «Lessons learned from the development of an Abl tyrosine kinase inhibitor for chronic myelogenous leukaemia», 2000, J. Clin. Invest. 105, 3]. Додаткове підтвердження було дано демонстрацією того, що інгібітори рецептора тирозинкінази EGF специфічно послаблюють ріст трансплантованих карцином у безтимусних мишей з мутацією по гену nude, таких як карцинома молочної залози людини або плоскоклітинна карцинома людини [Огляд T.R. Burke Jr., Drugs of the Future, 1992, 17, 119]. Як наслідок, з'явився значний інтерес у розробці лікарських засобів для лікування різних видів рака, що націлені на рецептор EGFR. Наприклад, клінічним дослідженням піддали деякі антитіла, що зв'язуються з позаклітинним доменом EGFR, включаючи Erbitux™ (також названий С225, Цетуксимаб), розроблений фірмою Imclone Systems, та який знаходиться в III Стадії клінічних досліджень у відношенні лікування деяких видів рака. Також, деякі перспективні лікарські засоби, активні при пероральному введенні, що є сильнодіючими та відносно специфічними інгібіторами тирозинкінази EGFR в даний час успішно проходять клінічні дослідження. AstraZeneca сполука ZD1839, яку зараз називають IRESSA® та яка схвалена для лікування прогресуючого недрібноклітинного раку легень, та OSI/Genentech/Roche сполука OSI-774, що у даний час називається Tarceva™ (ериотиніб), показали помітну ефективність проти деяких видів раку при клінічних дослідженнях у людей [Morin M.J., «From oncogene to drug: development of small molecule tyrosine kinase inhibitors as anti-tumour and anti-angiogenic agents», 2000, Oncogene 19, 6574]. На додаток до вищенаведеного, було показано, що тирозинкіназні рецептори EGF мають відношення до доброякісних проліферативних розладів, таких як псоріаз (EIder et al., Science, 1989, 243; 811). Таким чином, очікується, що інгібітори тирозинкіназних рецепторів типу EGF будуть ефективними при лікуванні доброякісних захворювань, пов'язаних з надмірною клітинною проліферацією, таких як псоріаз, доброякісна гіпертрофія передміхурової залози, атеросклероз та рестеноз. В міжнародній патентній заявці [WO 96/33980 та в J. Med. Chem, 2002, 45, 3865] описано, що визначені 4 анілін-заміщені похідні хіназоліну можуть бути ефективними як інгібітори тирозинкінази та, зокрема, тирозинкіназних рецепторів типу EGF. Зненацька було виявлено, що похідні хіназоліну представленої формули (І), які відрізняються за 25 84010 структурою, виявляють інгібуючу активність у відношенні тирозинкіназ. Відповідно до цього, метою даного винаходу є розробка нових інгібіторів тирозинкінази, які корисні у виробництві лікарських засобів для лікування порушень, пов'язаних із клітинною проліферацією. Даний винахід відноситься до сполук формули (І) їх N-оксидних форм, фармацевтично прийнятних адитивних солей та стереохімічно ізомерних форм, в яких Ζ являє собою О, СН2, ΝΗ або S; зокрема Ζ являє собою ΝΗ; Υ являє собою –С3-9алкіл-, -С3-9алкеніл-, -С3-9алкініл-, -С3-7алкіл-CO-NH-, необов'язково заміщений аміно, моно- або ді(С1-4алкіл)аміно або С1-4алкілоксикарбоніламіно-, -С3-7алкеніл-CO-NH-, необов'язково заміщений аміно, моно- або ді(С1-4алкіл)аміно або С 1-4алкілоксикарбоніламіно-, -С3-7алкініл-СО-ΝΗ-, необов'язково заміщений аміно, моно- або ді(С1-4алкіл)аміно або С1-4алкілоксикарбоніламіно-, -С1-5алкіл-оксіС1-5алкіл-, - С1-5алкілNR13- С1-5алкіл-, - С1-5алкілNR14-CO- С1-5алкіл-, -С1-5алкіл-СО-NR15- С1-5алкіл-, - С1-6алкіл-CO-NH-, - С1-5алкіл-NН-СО-, - С1-3алкілNH-CS-Het20-, - С1-3алкіл-NH-CO-Het20-, - С1-2алкілCO-Het21 -CO-, -Het22-CH2-CO-NH-С1-3алкіл-, -CONH-С1-6алкіл-, -NH-CO- С1-6алкіл-, -СО-С1-7алкіл-, -С1-7алкіл-СО-, - С1-6алкіл-СО- С1-6алкіл-, -С1-2алкіл-NH-CO-CR16R17-NH-, - С1-2алкіл -СО-NНCR18RI9-CO-, -С1- 2алкіл-СО-NR20- С1-3алкіл-СО-, -С1-2алкіл-NR21-CH2-CO-NH-С1-3алкіл- або -NR22CO-С1-3алкіл-NH-; X1 являє собою прямий зв'язок, О, -ОС1-2алкіл-, CO, -СО-С 1-2алкіл-, NR11, -NR 11С1-2алкіл-, -СН2-, -O-N=CH- або -С1-2алкіл-; X2 являє собою прямий зв'язок, О, -О-С1-2алкіл-, CO, -СО-С 1-2алкіл-, NR12, -NR 12С1-2алкіл-, -СН2-, -O-N=CH- або -С1-2алкіл-; R1 являє собою водень, ціано, гало, гідрокси, форміл, С1-6алкокси-, С1-6алкіл-, гало-фенілкарбоніламіно-, С1-6алкокси-, заміщений галогеном, С1-4алкіл, заміщений одним або, де можливо, двома або більше замісниками, вибраними з гідрокси або гало; R2 являє собою водень, ціано, гало, гідрокси, гідроксикарбоніл-, Het16-карбоніл-, С1-4алкілоксикарбоніл-, С1-6алкілкарбоніл-, амінокарбоніл-, моно- або ді(С1-4алкіл)амінокарбоніл-, Het1, форміл, С1-4алкіл-, С2-6алкініл-, С3-4циклоалкіл-, 26 С3-6циклоалкілокси-, С1-6алкокси-, Аr5 , Ar1-окси-, дигідроксиборан, С1-6алкокси-, заміщений галогеном, С1-4алкіл, заміщений одним або, де можливо, двома або більше замісниками, вибраними з гало, гідрокси або NR5R6, С1-4алкілкарбоніл-, де зазначений С1-4алкіл необов'язково заміщений одним або, де можливо, двома або більше замісниками, вибраними з гідрокси або С1-4алкіл-окси-; R3 являє собою водень, С1-4алкіл або С1-4алкіл, заміщений одним або більше замісниками, вибраними з гало, С1-4алкілокси-, аміно-, моноабо ді(С 1-4алкіл)аміно-, С1-4алкіл-сульфонілу- або фенілу; R4 являє собою водень, гідрокси, Аr3-окси, Аr4С1-4алкілокси-, С1-4алкілокси-, С2-4алкенілокси-, необов'язково заміщений Het12, або R4 являє собою С1-4алкілокси, заміщений одним або, де можливо, двома або більше замісниками, вибраними з С1-4алкілокси-, гідрокси, гало, Het2 -, -NR7R8, карбонілу-NR9R10 або Неt3-карбонілу-; R5 та R6 кожен незалежно вибраний з водню або С1-4алкілу; R7 та R8 кожен незалежно вибраний з водню, С1-4алкілу, Het8, аміносульфонілу-, моно- або ді(С1-4алкіл)-аміносульфонілу, гідроксі- С1-4алкілу-, С1-4алкіл-оксі-С 1-4алкілу-, гідроксикарбонілС1-4алкілу-, С3-6циклоалкілу, Het9-карбонілС1-4алкілу-, Неt10-карбонілу-, полігідроксіС1-4алкілу-, Het11-С1-4алкілу- або Ar2-С1- 4алкілу-; R9 та R10 кожен незалежно вибраний з водню, С1-4алкілу, С3-6циклоалкілу, Het4, гідроксіС1-4алкілу-,С1-4алкілоксі С 1-4алкілу- або полігідроксі- С1-4алкілу-; R11 являє собою водень, С1-4алкіл, Het5, Het6С1-4алкіл-, С2-4алкенілкарбоніл-, необов'язково заміщений Het7-С1-4алкіламінокарбонілом-, С2-4алкенілсульфоніл-, С1-4алкілоксіС 1-4алкіл- або феніл, необов'язково заміщений одним або, де можливо, двома або більше замісниками, вибраними з водню, гідрокси, аміно або С 1-4алкілокси-; R12 являє собою водень, С1-4алкіл, С1-4алкілокси-карбоніл-, Het18-С1-4алкіл-, феніл-С1-4алкілокси-карбоніл-, Het17, C2- 4алкенілкарбоніл-, необов'язково заміщений Het19-С1-4алкіламінокарбонілом-, С2-4алкенілсульфонілом-, С1-4алкілоксиС1-4алкілом-, або R12 являє собою феніл, необов'язково заміщений одним або, де можливо, двома або більше замісниками, вибраними з водню, гідрокси, аміно або С 1-4алкілокси-; R13 являє собою водень, С1-4алкіл, Het13, Het14С1-4алкіл- або феніл, необов'язково заміщений одним або, де можливо, двома або більше замісниками, вибраними з водню, гідрокси, аміно або С1-4алкілокси-; R14 та R15 кожен незалежно вибраний з водню, С1-4алкілу, Het15-С1-4алкілу-або С1-4алкілоксі С1-4алкілу-; R16 та R17 кожен незалежно являє собою водень або С1-4алкіл, необов'язково заміщений фенілом, індолілом, метилсульфідом, гідрокси, тіолом, гідроксифенілом, амінокарбонілом, гідроксикарбонілом, аміном, імідазолілом або гуанідино; R18 та R19 кожен незалежно являє собою водень або С1-4алкіл, необов'язково заміщений фе 27 84010 нілом, індолілом, метилсульфідом, гідрокси, тіолом, гідроксифенілом, амінокарбонілом, гідроксикарбонілом, аміном, імідазолілом або гуанідино; R20 та R22 кожен незалежно являє собою водень або С1-4алкіл, необов'язково заміщений гідрокси або С 1-4алкілокси; R21 являє собою водень, С1-4алкіл, Неt23С1-4алкілкарбоніл- або R21 являє собою моно- або ді(С 1-4алкіл)аміноС1-4алкіл-карбоніл-, необов'язково заміщений гідрокси, піримідинілом, диметиламіном або С1-4алкілокси; Het1 являє собою гетероцикл, вибраний з піперидинілу, морфолінілу, піперазинілу, фуранілу, піразолілу, діоксоланілу, тіазолілу, оксазолілу, імідазолілу, ізоксазолілу, оксадіазолілу, піридинілу або піролідинілу, де зазначений Het1 необов'язково заміщений аміно, С1-4алкілом, гідроксіС1-4алкілом-, фенілом, феніл- С1-4алкілом-, С1-4алкіл-оксі- С1-4алкіл- моно- або ді(С1-4алкіл)аміно- або аміно-карбонілом-; Het2 являє собою гетероцикл, вибраний з морфолінілу, піперазинілу, піперидинілу, піролідинілу, тіоморфолінілу або дитіанілу, де зазначений Het2 необов'язково заміщений одним або, де можливо, двома або більше замісниками, вибраними з гідрокси, гало, аміно, С1-4алкілу-, гідроксіС1-4алкілу-, С1-4алкіл-оксі-С 1-4алкілу-, гідроксіС1-4алкіл-оксі-С 1-4алкілу-, моно- або ді(С1-4алкіл)аміно-, моно- або ді(С 1-4алкіл)аміноС1-4алкілу-, аміноС1-4алкілу-, моно- або ді(С1-4алкіл)аміно-сульфонілу-, аміносульфонілу-; Het3, Het4 та Het8 кожен незалежно являє собою гетероцикл, вибраний з морфолінілу, піперазинілу, піперидинілу, фуранілу, піразолілу, діоксоланілу, тіазолілу, оксазолілу, імідазолілу, ізоксазолілу, оксадіазолілу, піридинілу або піролідинілу, де зазначені Het3, Het4 або Het8 необов'язково заміщені одним або, де можливо, двома або більше замісниками, вибраними з гідрокси-, аміно-, С1-4алкілу-, С3-6циклоалкіл-С 1-4алкілу-, аміносульфонілу-, моно- або ді(С1-4алкіл)аміносульфонілу або аміно- С1-4алкілу-; Het5 являє собою гетероцикл, вибраний з піролідинілу або піперидинілу, необов'язково заміщеного одним або, де можливо, двома або більше замісниками, вибраними з С1-4алкілу, С3-6циклоалкілу, гідроксі- С1-4алкілу-, С1-4алкілоксіС1-4алкілу або полігідроксі- С1-4алкілу-; Het6 та Het7 кожен незалежно являє собою гетероцикл, вибраний з морфолінілу, піролідинілу, піперазинілу або піперидинілу, необов'язково заміщеного одним або, де можливо, двома або більше замісниками, вибраними з С 1-4алкілу, С3-6циклоалкілу, гідроксі-С 1-4алкілу-, С1-4алкілоксіС1-4алкілу або полігідроксі- С1-4алкілу-; Het9 та Het10 кожен незалежно являє собою гетероцикл, вибраний з фуранілу, піперидинілу, морфолінілу, піперазинілу, піразолілу, діоксоланілу, тіазолілу, оксазолілу, імідазолілу, ізоксазолілу, оксадіазолілу, піридинілу або піролідинілу, де зазначений Het9 або Het10 необов'язково заміщені С1-4алкілом, С3-6циклоалкіл-С 1-4алкілом- або аміноС1-4алкілом-; 28 Het11 являє собою гетероцикл, вибраний з ін долілу або Het12 являє собою гетероцикл, вибраний з морфолінілу, піперазинілу, піперидинілу, піролідинілу, тіоморфолінілу або дитіанілу, де зазначений Het12 необов'язково заміщений одним або, де можливо, двома або більше замісниками, вибраними з гідрокси, гало, аміно, С1-4алкілу-, гідроксіС1-4алкілу-, С1-4алкіл-оксі-С 1-4алкілу-, гідроксіС1-4алкіл-оксі-С 1-4алкілу-, моно- або ді(С1-4алкіл)аміно-або моно- або ді(С1-4алкіл)аміноС1-4алкілу-; Het13 являє собою гетероцикл, вибраний з піролідинілу або піперидинілу, необов'язково заміщеного одним або, де можливо, двома або більше замісниками, вибраними з С1-4алкілу, С3-6циклоалкілу, гідроксі-С 1-4алкілу-, С1-4алкілоксіС1-4алкілу або полігідроксі-С 1-4алкілу-; Het14 являє собою гетероцикл, вибраний з морфолінілу, піролідинілу, піперазинілу або піперидинілу, необов'язково заміщеного одним або, де можливо, двома або більше замісниками, вибраними з С 1-4алкілу, С3-6циклоалкілу, гідроксіС1-4алкілу-, С1-4алкілоксіС 1-4алкілу або полігідроксіС1-4алкілу-; Het15 являє собою гетероцикл, вибраний з морфолінілу, піролідинілу, піперазинілу або піперидинілу, необов'язково заміщеного одним або, де можливо, двома або більше замісниками, вибраними з С 1-4алкілу, С3-6циклоалкілу, гідроксіС1-4алкілу-, С1-4алкілоксіС 1-4алкілу або полігідроксіС1-4алкілу-; Het16 являє собою гетероцикл, вибраний з морфолінілу, піролідинілу, піперазинілу, 1,3,2діоксаборолану або піперидинілу, де зазначений гетероцикл необов'язково заміщений одним або більше замісниками, вибраними з С 1-4алкілу; та Het17 являє собою гетероцикл, вибраний з піролідинілу або піперидинілу, необов'язково заміщеного одним або, де можливо, двома або більше замісниками, вибраними з С1-4алкілу, С3-6циклоалкілу, гідроксі-С 1-4алкілу-, С1-4алкілоксіС 1-4алкілу або полігідроксі-С 1-4алкілу-; Het18 та Het19 кожен незалежно являє собою гетероцикл, вибраний з морфолінілу, піролідинілу, піперазинілу або піперидинілу, необов'язково заміщеного одним або, де можливо, двома або більше замісниками, вибраними з С 1-4алкілу, С3-6циклоалкілу, гідроксі-С 1-4алкілу-, С1-4алкілоксіС1-4алкілу або полігідроксі- С1-4алкілу-; Het20, Het21 та Het22 кожен незалежно являє собою гетероцикл, вибраний з піролідинілу, 2піролідинонілу, піперазинілу або піперидинілу, необов'язково заміщеного одним або, де можливо, двома або більше замісниками, вибраними з гідрокси, С1-4алкілу, гідроксі-С 1-4алкілу- або полігідроксіС1-4алкілу-; Het23 являє собою гетероцикл, вибраний з морфолінілу, піролідинілу, піперазинілу або піперидинілу, необов'язково заміщеного одним або, де можливо, двома або більше замісниками, вибраними з С 1-4алкілу, С3-6циклоалкілу, гідроксі 29 84010 С1-4алкілу-, С1-4алкілоксіС 1-4алкілу або полігідроксіС1-4алкілу-; Ar1 , Ar2 , Ar 3, Ar 4 та Аr 5 кожен незалежно являє собою феніл, необов'язково заміщений ціано, С1-4алкілсульфонілом-, С1-4алкілсульфоніламіно-, аміносульфоніламіно-, гідроксі-С 1-4алкілом, аміносульфонілом-, гідрокси-, С1-4алкілокси- або С1-4алкілом. Як використовується в наведених вище визначеннях та надалі, - гало відноситься до фтору, хлор у, брому та йоду; - С1-2алкіл означає метил або етил; - С1-3алкіл означає насичені вуглеводневі радикали з прямим або розгалуженим ланцюгом, що містять від 1 до 3 атомів вуглецю, наприклад, такі як метил, етил, пропіл та подібні; - С1-4алкіл означає насичені вуглеводневі радикали з прямим або розгалуженим ланцюгом, що містять від 1 до 4 атомів вуглецю, наприклад, такі як метил, етил, пропіл, бутил, 1-метилетил, 2метилпропіл, 2,2-диметилетил та подібні; С1-5алкіл означає насичені вуглеводневі радикали з прямим або розгалуженим ланцюгом, що містять від 1 до 5 атомів вуглецю, наприклад, такі як метил, етил, пропіл, бутил, пентил, 1метилбутил, 2,2-диметилпропіл, 2,2-диметилетил та подібні; - С1-6алкіл включає С 1-5алкіл та його вищі гомологи, що містять 6 атомів вуглецю, наприклад, такі як гексил, 1,2-диметилбутил, 2-метилпентил та подібні; - С1-7алкіл включає С 1-6алкіл та його вищі гомологи, що містять 7 атомів вуглецю, наприклад, такі як 1,2,3-диметилбутил, 1,2-метилпентил та подібні; - С3-9алкіл означає насичені вуглеводневі радикали з прямим або розгалуженим ланцюгом, що містять від 3 до 9 атомів вуглецю, такі як пропіл, бутил, пентил, гексил, гептил, октил, ноніл та подібні; - С2-4алкеніл означає насичені вуглеводневі радикали з прямим або розгалуженим ланцюгом, що містять один подвійний зв'язок та містять від 2 до 4 атомів вуглецю, наприклад, такі як вініл, 2пропеніл, 3-бутеніл, 2-бутеніл та подібні; - С3-9алкеніл означає насичені вуглеводневі радикали з прямим або розгалуженим ланцюгом, що містять один подвійний зв'язок та містять від 3 до 9 атомів вуглецю, наприклад, такі як 2-пропеніл, 3-бутеніл, 2-бутеніл, 2-пентеніл, 3-пентеніл, 3метил-2-бутеніл, 3-гексеніл та подібні; - С2-6алкініл означає насичені вуглеводневі радикали з прямим або розгалуженим ланцюгом, що містять один потрійний зв'язок та містять від 2 до 6 атомів вуглецю, наприклад, такі як 2-пропініл, 3-бутиніл, 2-бутиніл, 2-пентиніл, 3-пентиніл, 3метил-2-бутиніл, 3-гексиніл та подібні; - С3-6циклоалкіл відноситься до циклопропілу, циклобутилу, циклопентилу та циклогексилу; - С1-4алкілокси означає насичені вуглеводневі радикали з прямим або розгалуженим ланцюгом, такі як метокси, етокси, пропілокси, бутилокси, 1метилетилокси, 2-метилпропілокси та подібні; 30 - С1-6алкілокси включає С 1-4алкілокси та вищі гомологи, такі як метокси, етокси, пропілокси, бутилокси, 1-метилетилокси, 2-метилпропілокси та подібні; - полігідроксі-С 1-4алкіл відноситься до С 14алкілу, який визначено вище, що містить два, три або, де можливо, більше, гідроксильних замісників, наприклад, такі як трифторметил. Як використовується в наведених вище визначеннях та надалі, термін форміл відноситься до радикала формули -СН(=О). В тому випадку, коли X1 являє собою двовалентний радикал -O-N=CH-, зазначений радикал зв'язаний через атом вуглецю з циклічним компонентом сполук формули (І), який містить R3, R4, коли X2 являє собою двовалентний радикал -O-N=CH-, зазначений радикал з'єднаний через атом вуглецю з фенільною частиною сполук формули (І), яка містить R1, R2. Гетероцикли, як згадано в наведених вище визначеннях та надалі, включають всі їх можливі ізомерні форми, наприклад, піроліл також включає 2Н-піроліл; триазоліл включає 1,2,4-триазоліл та 1,3,4-триазоліл; оксадіазоліл включає 1,2,3оксадіазоліл, 1,2,4-оксадіазоліл, 1,2,5-оксадіазоліл та 1,3,4-оксадіазоліл; тіадіазоліл включає 1,2,3тіадіазоліл, 1,2,4-тіадіазоліл, 1,2,5-тіадіазоліл та 1,3,4-тіадіазоліл; піраніл включає 2H-піраніл та 4Hпіраніл. Крім того, гетероцикли, як згадано в наведених вище визначеннях та надалі, можуть бути приєднані до залишку молекули формули (І) через будь-який кільцевий атом вуглецю або гетероатом, в залежності від ситуації. Таким чином, наприклад, коли гетероцикл являє собою імідазоліл, він може бути 1-імідазолілом, 2-імідазолілом, 3імідазолілом, 4-імідазолілом та 5-імідазолілом; коли він являє собою тіазоліл, він може бути 2тіазолілом, 4-тіазолілом та 5-тіазолілом; коли він являє собою триазоліл, він може бути 1,2,4триазол-1-ілом, 1,2,4-триазол-3-ілом, 1,2,4триазол-5-ілом, 1,3,4-триазол-1-ілом та 1,3,4триазол-2-ілом; коли він являє собою бензотіазоліл, він може бути 2-бензотіазолілом, 4бензотіазолілом, 5-бензотіазолілом, 6бензотіазолілом та 7-бензотіазолілом. Фармацевтично прийнятні адитивні солі, згадані вище, включають терапевтично активні нетоксичні кислотно-адитивні сольові форми, які здатні утворювати сполуки формули (І). Останні легко можуть бути отримані обробкою основної форми відповідною кислотою. Підходящі кислоти включають, наприклад, неорганічні кислоти, такі як галогенводневі кислоти, наприклад, соляна або бромистоводнева кислота; сірчана кислота; азотна кислота; фосфорна кислота та подібні кислоти; або органічні кислоти, такі як, наприклад, оцтова кислота, пропанова кислота, гідроксіоцтова кислота, молочна кислота, піровиноградна кислота, щавлева кислота, малонова кислота, бурштинова (тобто бутандіонова кислота) кислота, малеїнова кислота, фумарова кислота, яблучна кислота, винна кислота, лимонна кислота, метансульфонова кислота, етансульфонова кислота, бензолсульфонова кислота, п-толуолсульфонова кислота, цикламова кислота, саліцилова кислота, п 31 84010 аміносаліцилова кислота, памова кислота та подібні кислоти. Фармацевтично прийнятні адитивні солі, згадані вище, включають терапевтично активні нетоксичні основно-адитивні сольові форми, які здатна утворювати сполука формули (І). Прикладами таких основно-адитивних сольових форм є, наприклад, солі натрію, калію, кальцію, а також солі з фармацевтично прийнятними амінами, наприклад, такими як, аміак, алкіламіни, бензатин, N-метил-Dглюкамін, гідрабамін, амінокислоти, наприклад, аргінін, лізин. І навпаки, зазначені сольові форми можуть бути перетворені у форму вільної кислоти або вільної основи обробкою відповідною основою або кислотою. Термін «адитивна сіль», як використовується вище, також включає сольвати, які можуть утворювати сполуки формули (І), а також їх солі. Такі сольвати, наприклад, являють собою гідрати, алкоголяти та подібні. Термін «стереохімічно ізомерні форми», як використовується вище, означає можливі різні ізомерні, а також і конформаційні форми, які можуть мати сполуки формули (І). Якщо не зазначено або не вказано інше, хімічне позначення сполук означає суміш всі х можливих стереохімічно та конформаційно ізомерних форм, зазначені суміші включають всі діастереомери, енантіомери та/або конформери основної молекулярної структури. Всі стереохімічно ізомерні форми сполук формули (І) в чистому вигляді або в суміші один з одним входять в межі даного винаходу. Деякі сполуки формули (І) також можуть знаходитися в таутомерних формах. Такі форми, хоча явно не зазначено в наведеній вище формулі, включені в межі даного винаходу. Форми N-оксидів сполук формули (І) включають такі сполуки формули (І), в яких один або декілька атомів азоту окиснені до так названого Nоксиду. Перша група сполук за даним винаходом складається з тих сполук формули (І), для яких застосовують одне або більше з наступних обмежень; Ζ являє собою О, ΝΗ або S; Υ являє собою -С3-9алкіл-, -С3-9алкеніл-, -С1-5алкіл-оксі-С 1-5алкіл-, -С1-5алкіл-NR13-С1-5алкіл-, -С1-5алкіл-NR14-СО-С1-5алкіл-, -С1-5алкіл-CO-NR15С1-5алкіл-, -С1-6алкіл-СО-NН-, -С1-6алкіл-NH-CO-, -СО-NН-С1-6алкіл-, -NH-CO- С1-6алкіл-, -СО-С1-7алкіл-, -С1-7алкіл-СО-, -С1-6алкіл-СОС1-6алкіл-, -С1-2алкіл-NH-CO-CHR16-NH-; X1 являє собою прямий зв'язок, О, -О-С1-2алкіл-, CO, -СО-С 1-2алкіл-, NR11, -NR 11С1-2алкіл-, -СН2-, -O-N=CH- або -С1-2алкіл-; X2 являє собою прямий зв'язок, О, -О-С1-2алкіл-, CO, -СО-С 1-2алкіл-, NR12, -NR 12С1-2алкіл-, -СН2-, -O-N=CH- або -С1-2алкіл-; R1 являє собою водень, ціано, гало, гідрокси, форміл, С1-6алкокси-, С1-6алкіл-, С1-6алкокси-, заміщений гало, С1-4алкіл, заміщений одним або, де можливо, двома або більше замісниками, вибраними з гідрокси або гало; 32 R2 являє собою водень, ціано, гало, гідрокси, гідроксикарбоніл-, Het16-карбоніл-, С1-4алкілоксикарбоніл-, С1-4алкілкарбоніл-, амінокарбоніл-, моно- або ді(С1-4алкіл)амінокарбоніл-, Het1, форміл, С1-4алкіл-, С2-6алкініл-, С3-6циклоалкіл-, С3-6циклоалкілокси-, С1-6алкокси-, Аr5 , Ar1-окси-, дигідроксиборан, С1-6алкокси-, заміщений галогеном, С1-4алкіл, заміщений одним або, де можливо, двома або більше замісниками, вибраними з гало, гідрокси або NR5R6, С1-4алкілкарбоніл-, де зазначений С1-4алкіл необов'язково заміщений одним або, де можливо, двома або більше замісниками, вибраними з гідрокси або С1-4алкіл-окси-; R3 являє собою водень, С1-4алкіл або С1-4алкіл, заміщений одним або більше замісниками, вибраними з гало, С1-4алкілокси-, аміно-, моноабо ді(С 1-4алкіл)аміно-, С1-4алкіл-сульфонілу- або фенілу; R4 являє собою водень, гідрокси, Аr3-окси, Аr4С1-4алкілокси-, С1-4алкілокси-, С2-4алкенілокси-, необов'язково заміщений Het12, або R4 являє собою С1-4алкілокси, заміщений одним або, де можливо, двома або більше замісниками,вибраними з С1-4алкілокси-, гідрокси, гало, Het2-, -NR7R8, карбоніл-NR9R10 або Неt3-карбонілу-; R5 та R6 кожен незалежно вибраний з водню або С1-4алкілу; R7 та R8 кожен незалежно вибраний з водню, С1-4алкілу, Het8, аміносульфонілу-, моно- або ді(С1-4алкіл)-аміносульфонілу, гідроксі-С 1-4алкілу-, С1-4алкіл-оксі-С 1-4алкілу-, гідроксикарбонілС1-4алкілу-, С3-6циклоалкілу, Het9-карбоніл -С1-4алкілу-, Неt10-карбонілу-, полігідроксіС1-4алкілу-, Неt11-С1-4алкілу-або Аr2-С1-4алкілу-; R9 та R10 кожен незалежно вибраний з водню, С1-4алкілу, С3-6циклоалкілу, Het4, гідроксі -С1-4алкілу-, С1-4алкілоксіС 1-4алкілу- або полігідроксі-С1-4алкілу-; R11 являє собою водень, С1-4алкіл, Het5, Het6С1-4алкіл-, С1-4алкенілкарбоніл-, необов'язково заміщений Неt7- С1-4алкіламінокарбонілом-, С2-4алкенілсульфоніл-, С1-4алкілоксиС 1-4алкіл- або феніл, необов'язково заміщений одним або, де можливо, двома або більше замісниками, вибраними з водню, гідрокси, аміно або С 1-4алкілокси-; R12 являє собою водень, С1-4алкіл, С1-4алкілокси-карбоніл-, Het17, Het18-С1-4алкіл-, С2-4алкенілкарбоніл-, необов'язково заміщений Het19-С1-4алкіламінокарбонілом-, С2-4алкенілсульфонілом-, С1-4алкілоксиС 1-4алкілом-, або R12 являє собою феніл, необов'язково заміщений одним або, де можливо, двома або більше замісниками, вибраними з водню, гідрокси, аміно або С1-4алкілокси-; R13 являє собою водень, С1-4алкіл, Het13, Het14С1-4алкіл- або феніл, необов'язково заміщений одним або, де можливо, двома або більше замісниками, вибраними з водню, гідрокси, аміно або С1-4алкілокси-; R14 та R15 кожен незалежно вибраний з водню, С1-4алкілу, Неt15-С1-4алкілу-або С1-4алкілоксі С1-4алкілу-; R16 являє собою водень або С 1-4алкіл, необов'язково заміщений фенілом, індолілом, метилсульфідом, гідрокси, тіолом, гідроксифенілом, аміно 33 84010 карбонілом, гідроксикарбонілом, аміном, імідазолілом або гуанідино; Het1 являє собою гетероцикл,вибраний з піперидинілу, морфолінілу, піперазинілу, фуранілу, піразолілу, діоксоланілу, тіазолілу, оксазолілу, імідазолілу, ізоксазолілу, оксадіазолілу, піридинілу або піролідинілу, де зазначений Het1 необов'язково заміщений аміно, С1-4алкілом, гідроксіС1-4алкілом-, фенілом, феніл-С 1-4алкілом-, С1-4алкіл-оксіС 1-4алкіл- моно- або ді(С1-4алкіл)аміно- або аміно-карбонілом-; Het2 являє собою гетероцикл, вибраний з морфолінілу, піперазинілу, піперидинілу, піролідинілу, тіоморфолінілу або дитіанілу, де зазначений Het2 необов'язково заміщений одним або, де можливо, двома або більше замісниками, вибраними з гідрокси, гало, аміно, С1-4алкілу-, гідроксіС1-4алкілу-, С1-4алкіл-оксі-С 1-4алкілу-, гідроксіС1-4алкіл-оксі-С 1-4алкілу-, моно- або ді(С1-4алкіл)аміно-, моно- або ді(С 1-4алкіл)аміноС1-4алкілу-, аміноС1-4алкілу-, моно- або ді(С1-4алкіл)аміно-сульфонілу-, аміносульфонілу-; Het3, Het4 та Het8 кожен незалежно являє собою гетероцикл, вибраний з морфолінілу, піперазинілу, піперидинілу, фуранілу, піразолілу, діоксоланілу, тіазолілу, оксазолілу, імідазолілу, ізоксазолілу, оксадіазолілу, піридинілу або піролідинілу, де зазначений Het3, Het4 або Het8 необов'язково заміщений одним або, де можливо, двома або більше замісниками, вибраними з гідрокси-, аміно-, С1-4алкілу-, С3-6циклоалкіл-С 1-4алкілу-, аміносульфонілу-, моноабо ді(С 1-4алкіл)аміносульфонілу або аміно- С1-4алкілу-; Het5 являє собою гетероцикл, вибраний з піролідинілу або піперидинілу, необов'язково заміщеного одним або, де можливо, двома або більше замісниками, вибраними з С1-4алкілу, С3-6циклоалкілу, гідроксі-С 1-4алкілу-, С1-4алкілоксіС1-4алкілу або полігідроксі-С 1-4алкілу-; Het6 та Het7 кожен незалежно являє собою гетероцикл, вибраний з морфолінілу, піролідинілу, піперазинілу або піперидинілу, необов'язково заміщеного одним або, де можливо, двома або більше замісниками, вибраними з С 1-4алкілу, С3-6циклоалкілу, гідроксі-С 1-4алкілу-, С1-4алкілоксіС1-4алкілу або полігідроксі- С1-4алкілу-; Het9 та Het10 кожен незалежно являє собою гетероцикл, вибраний з фуранілу, піперидинілу, морфолінілу, піперазинілу, піразолілу, діоксоланілу, тіазолілу, оксазолілу, імідазолілу, ізоксазолілу, оксадіазолілу, піридинілу або піролідинілу, де зазначений Het9 або Het10 необов'язково заміщений С1-4алкілом, С3-6циклоалкіл-С 1-4алкілом- або аміноС1-4алкілом-; Het11 являє собою гетероцикл, вибраний з ін долілу або Het12 являє собою гетероцикл, вибраний з морфолінілу, піперазинілу, піперидинілу, піролідинілу, тіоморфолінілу або дитіанілу, де зазначений Het12 необов'язково заміщений одним або, де можливо, двома або більше замісниками, вибраними з гідрокси, гало, аміно, С1-4алкілу-, гідроксі 34 С1-4алкілу-, С1-4алкіл-оксі- С1-4алкілу-, гідроксіС1-4алкіл-оксі-С 1-4алкілу-, моно- або ді(С1-4алкіл)аміно-або моно- або ді(С1-4алкіл)аміноС1-4алкілу-; Het13 являє собою гетероцикл, вибраний з піролідинілу або піперидинілу, необов'язково заміщеного одним або, де можливо, двома або більше замісниками, вибраними з С1-4алкілу, С3-6циклоалкілу, гідроксі-С 1-4алкілу-, С1-4алкілоксіС1-4алкілу або полігідроксі-С 1-4алкілу-; Het14 являє собою гетероцикл, вибраний з морфолінілу, піролідинілу, піперазинілу або піперидинілу, необов'язково заміщеного одним або, де можливо, двома або більше замісниками, вибраними з С 1-4алкілу, С3-6циклоалкілу, гідроксіС1-4алкілу-, С1-4алкілоксіС 1-4алкілу або полігідроксіС1-4алкілу-; Het15 являє собою гетероцикл, вибраний з морфолінілу, піролідинілу, піперазинілу або піперидинілу, необов'язково заміщеного одним або, де можливо, двома або більше замісниками, вибраними з С 1-4алкілу, С3-6циклоалкілу, гідроксіС1-4алкілу-, С1-4алкілоксіС 1-4алкілу або полігідроксіС1-4алкілу-; Het16 являє собою гетероцикл, вибраний з морфолінілу, піролідинілу, піперазинілу, 1,3,2діоксаборолану або піперидинілу, де зазначений гетероцикл необов'язково заміщений одним або більше замісниками, вибраними з С 1-4алкілу; та Het17 являє собою гетероцикл, вибраний з піролідинілу або піперидинілу, необов'язково заміщеного одним або, де можливо, двома або більше замісниками, вибраними з С1-4алкілу, С3-6циклоалкілу, гідроксі-С 1-4алкілу-, С1-4алкілоксіС1-4алкілу або полігідроксі-С 1-4алкілу-; Het18 та Het19 кожен незалежно являє собою гетероцикл, вибраний з морфолінілу, піролідинілу, піперазинілу або піперидинілу, необов'язково заміщеного одним або, де можливо, двома або більше замісниками, вибраними з С 1-4алкілу, C3-6 циклоалкілу, гідроксі-С 1-4алкілу-, С1-4алкілоксі С1-4алкілу або полігідроксі-С 1-4алкілу-; Аr1 , Аr2 , Аr 3, Аr 4 та Аr 5 кожен незалежно являє собою феніл, необов'язково заміщений ціано, С1-4алкілсульфонілом-, С1-4алкілсульфоніламіно-, аміносульфоніламіно-, гідроксі-С 1-4алкілом, аміносульфонілом-, гідрокси-, С1-4алкілокси- або С1-4алкілом. Цікава група сполук складається з тих сполук формули (І), де застосовують одне або більше з наступних обмежень: Ζ являє собою ΝΗ; Υ являє собою -С3-9алкіл-, -С2-9 алкеніл-, -С1-5алкіл-оксіС 1-5алкіл-, -С1-5алкіл-NR13-С1-5алкіл-, -С1-5-алкіл-NR14-CO-С1-5алкіл-, -С1-6алкіл-NH-СО-, ΝΗ-СО-С1-6алкіл-, -СО-С1-7алкіл-, -С1-7алкіл-СО-, С1-6алкіл-СОС1-6алкіл, С1-2алкіл-NH-COCR16R17NH-, -С1-2алкіл-CO-NH-CR 18R19-CO-, -С1-2алкіл-СО-NR20- С1-3алкіл-СО-, -С1-2алкілNR21СН2-СО-NН-С1-3алкіл-, -NR22-CO-С1-3алкіл-NH-, -С1-3алкіл-NH-CO-Het20-, С1-2алкіл-СО-Неt21-СОабо -Het22-CH2-CO-NH-С1-3алкіл-; X1 являє собою О, -О-С1-2алкіл-, -O-N=CH-, 11 NR або –NR11С1-2алкіл-; в окремому варіанті здійснення X1 являє собою -NR11-, -О- або -О-СН 2-; 35 84010 X2 являє собою прямий зв'язок, О, -О-С1-2алкіл-, -O-N=CH-, NR 12 або NR12 -С1-2алкіл-; в окремому варіанті здійснення X2 являє собою прямий зв'язок, -С1-2алкіл-, -О-С1-2 алкіл, -О- або О-СН2-; R1 являє собою водень, ціано, гало або гідрокси, переважно гало; R2 являє собою водень, ціано, гало, гідрокси, гідроксикарбоніл-, С1-4алкілоксикарбоніл-, Неt16карбоніл-, С1-4алкіл-, С2-6алкініл-, Аr5 або Het1; В додатковому варіанті здійснення R2 являє собою водень, ціано, гало, гідрокси, С2-6алкінілабо Het1; зокрема R2 являє собою водень, ціано, гало, гідрокси, або Аr5; R3 являє собою водень; R4 являє собою водень, гідрокси, С1-4алкілокси-, або R4 являє собою С1-4алкілокси, заміщений одним або, де можливо, двома або більше замісниками, вибраними з С1-4алкілокси- або Het2-; R12 являє собою водень, С1-4алкіл- або С1-4алкіл-окси-карбоніл-; R13 являє собою водень або Het14-С1-4алкіл, зокрема морфолініл-С 1-4алкіл; R14 та R 15 являє собою водень; R16 являє собою водень або С 1-4алкіл, заміщений гідрокси; R17 являє собою водень або С1-4алкіл, зокрема водень або метил; R18 являє собою водень або С 1-4алкіл, необов'язково заміщений гідрокси або фенілом; R19 являє собою водень або С1-4алкіл, зокрема водень або метил, ще більш конкретно водень; R20 являє собою водень або С1-4алкіл, зокрема водень або метил; R21 являє собою водень, С1-4алкіл, Het23С1-4алкілкарбоніл-, або R21 являє собою моно- або ді(С 1-4алкіл)аміноС1-4алкіл-карбоніл-, необов'язково заміщений гідрокси, піримідинілом, диметиламіном або С1-4алкілокси; R22 являє собою водень або С 1-4алкіл, необов'язково заміщений гідрокси або С1-4алкілокси; Het1 являє собою тіазоліл, необов'язково заміщений аміно, С1-4алкілом, гідроксі-С 1-4алкілом-, фенілом, феніл-С 1-4алкілом-, С1-4алкіл-оксіС1-4алкіл-моно- або ді(С 1-4алкіл)аміно- або амінокарбонілом-; Het2 являє собою гетероцикл, вибраний з морфолінілу, піперазинілу, піперидинілу або піролідинілу, де зазначений Het необов'язково заміщений одним або, де можливо, двома або більше замісниками, вибраними з гідрокси, аміно або С1-4алкілу-; В додаткових варіантах здійснення Het2 являє собою гетероцикл, вибраний з морфолінілу або піперидинілу, необов'язково заміщеного С1-4алкілом-, переважно метилом; Het3 являє собою гетероцикл, вибраний з морфолінілу, піперазинілу, піперидинілу або піролідинілу, де зазначений Het3 необов'язково заміщений одним або, де можливо, двома або більше замісниками, вибраними з гідрокси, аміно або С1-4алкілу-; 36 Het12 являє собою гетероцикл, вибраний з морфолінілу, піперазинілу, піперидинілу або піролідинілу, де зазначений Het12 необов'язково заміщений одним або, де можливо, двома або більше замісниками, вибраними з гідрокси, аміно або С1-4алкілу-; Het16 являє собою гетероцикл, вибраний з піперидинілу або піролідинілу; Het20 являє собою піролідиніл, 2-піролідиноніл, піперидиніл або гідрокси-піролідиніл, переважно піролідиніл або гідрокси-піролідиніл; Het21 являє собою піролідиніл або гідроксипіролідиніл; Het22 являє собою піролідиніл, піперазиніл або піперидиніл. Окрема група сполук складається з тих сполук формули (І), де застосовують одне або більше з наступних обмежень: Ζ являє собою ΝΗ; Υ являє собою -С3-9алкіл-, -С2-9алкеніл-, -С3-7алкіл-CO-NH, необов'язково заміщений аміно, моно- або ді(С1-4алкіл)аміно або С1-4алкілоксикарбоніламіно-, -С3-7алкеніл-CO-NH-, необов'язково заміщений аміно, моно- або ді(С1-4алкіл)аміно- або С1-4алкілоксикарбоніламіно-, С1-5алкіл-NR13-С1-5алкіл-, -С1-5алкіл-NR14-СОС1-5алкіл-, - С1-6алкіл-CO-NH-, -С1-5алкіл-СОNR15С1-5алкіл-, -С1-3алкіл-NH-CO-Het20-, -С1-2алкіл-СОНеt21-СО-, -С1-2алкіл-NH-CO-CR16R17NH-, -С1-2алкіл-CO-NH-CR 18R19-CO-, -С1-2алкіл-СО-NR20С1-3алкіл-СО- або -NR22-CO- С1-3алкіл-NH-; ще більш конкретно Υ являє собою –С3-9алкіл-, -С1-5aлкiл-NR13-С1-5алкіл-, -С1-5алкіл-NR14-COС1-5алкіл-, -С1-3алкіл-NH-CO-Het20-, -С1-2алкіл-СОНеt21-СО-або -С1-2aлкiл-NH-CO-CR 16R17-NH-; X1 являє собою прямий зв'язок, О або -О-С1-2алкіл-; X2 являє собою прямий зв'язок, -СО-С1-2алкіл-, 12 NR , -NR12-С1-2алкіл-, -О-N=CH- або -С1-2алкіл-; ще більш конкретно X2 являє собою -СО-С1-2алкілабо NR12-С1-2 алкіл-; R1 являє собою водень або галоген, переважно водень, хлор, фтор або бром; R2 являє собою водень або галоген, переважно водень, хлор, фтор або бром; R3 являє собою водень; R4 являє собою водень або С 1-4алкілокси, переважно С1-4алкілокси, ще більш переважно метокси; R12 являє собою водень або С 1-4алкіл, переважно водень або метил; R13 являє собою водень або С1-4алкіл; R14 являє собою водень; R15 являє собою водень; R16 та R17 кожен незалежно являє собою водень або С 1-4алкіл; R18 та R19 кожен незалежно являє собою водень або С1-4алкіл, необов'язково заміщений фенілом або гідрокси; R20 та R21 кожен незалежно являє собою водень або С 1-4алкіл, необов'язково заміщений С1-4алкілокси; Het20, Het21 та Het22 кожен незалежно являє собою гетероцикл, вибраний з групи, що склада 37 84010 ється з піролідинілу, 2-піролідинонілу або піперидинілу, необов'язково заміщеного гідрокси. Переважна група сполук складається з тих сполук формули (І), де застосовують одне або більше з наступних обмежень: Ζ являє собою ΝΗ; Υ являє собою -С3-9алкіл-, -С2-9алкеніл-, -С1-5алкіл-оксі-С 1-5алкіл-, -С1-5алкіл-NR13-С1-5алкіл-, -С1-6алкіл-NH-CO-, -СО- С1-7алкіл-, -С1-7алкіл-СОабо С1-6алкіл-СО-С 1-6алкіл; алкіл-NH-CO-Het20-, С1-2алкіл-СО-Неt21-СО-, -С1-2алкіл-NH-CO-CR16R17NH-, -С1-2aлкiл-CO-NH-CR18R19-CO-, -С 1-2aлкiл-CONR20-C X1 являє собою О, -О-С1-2алкіл-, -O-N=CH-, 11 NR або –NR11-С1-2алкіл-; у конкретному варіанті здійснення X1 являє собою -NR11-, -О- або -О-СН 2-; X2 являє собою прямий зв'язок, О, -О-С1-2алкіл-, -O-N=CH-, NR 12 або NR12-С1-2алкіл-; в конкретному варіанті здійснення X2 являє собою прямий зв'язок, - С1-2алкіл-, -О-С1-2алкіл, -О- або О-СН2-; R1 являє собою водень, ціано, гало або гідрокси, переважно гало; R2 являє собою водень, ціано, гало, гідрокси, гідроксикарбоніл-, С1-4алкілоксикарбоніл-, Неt16карбоніл-, С1-4алкіл-, С2-6алкініл-, Аr5 або Het1; В додатковому варіанті здійснення R2 являє собою водень, ціано, гало, гідрокси, С2-6алкінілабо Het1; зокрема R2 являє собою водень, ціано, гало, гідрокси або Аr5; R3 являє собою водень; R4 являє собою водень, гідрокси, С1-4алкілокси-, або R4 являє собою С 1-4алкілокси, заміщений одним або, де можливо, двома або більше замісниками, вибраними з С 1-4алкілоксиабо Het2-; R12 являє собою водень, С1-4алкіл- або С1-4алкіл-окси-карбоніл-; R13 являє собою Het14-С1-4алкіл, зокрема морфолініл-С 1-4алкіл; Het1 являє собою тіазоліл, необов'язково заміщений аміно, С1-4алкілом, гідроксі-С 1-4алкілом-, фенілом, феніл-С 1-4алкілом-, С1-4алкіл-оксіС1-4алкіл-моно- або ді(С 1-4алкіл)аміно- або амінокарбонілом-; Het2 являє собою гетероцикл, вибраний з морфолінілу, піперазинілу, піперидинілу або піролідинілу, де зазначений Het2 необов'язково заміщений одним або, де можливо, двома або більше замісниками, вибраними з гідрокси, аміно або С1-4алкілу-; Ще в одному варіанті здійснення Het2 являє собою гетероцикл, вибраний з морфолінілу або піперидинілу, необов'язково заміщеного С1-4алкілом-, переважно метилом; Het3 являє собою гетероцикл, вибраний з морфолінілу, піперазинілу, піперидинілу або піролідинілу, де зазначений Het3 необов'язково заміщений одним або, де можливо, двома або більше замісниками, вибраними з гідрокси, аміно або С1-4алкілу-; Het12 являє собою гетероцикл, вибраний з морфолінілу, піперазинілу, піперидинілу або піролідинілу, де зазначений Het12 необов'язково замі 38 щений одним або, де можливо, двома або більше замісниками, вибраними з гідрокси, аміно або С1-4алкілу-; Het16 являє собою гетероцикл, вибраний з піперидинілу або піролідинілу. Наступна група сполук складається з тих сполук формули (І), де застосовують одне або більше з наступних обмежень: Ζ являє собою ΝΗ; Υ являє собою –С3-9алкіл-, -С1-5алкіл-NR13С1-5алкіл-, - С1-6алкіл-NН-СО-, -СО- С1-7алкіл- абоС1-7алкіл-СО; X1 являє собою -NR11-, -О- або -О-СН 2-; X2 являє собою прямий зв'язок, -NR12-, -NR12С1-2алкіл-, -СО-, -О- або -О-СН2-; R1 являє собою гало; зокрема R1 являє собою хлор, фтор або бром та знаходиться в положенні 5'; R2 являє собою водень, ціано, гало, гідрокси або Аr5; R3 являє собою водень; R4 являє собою С 1-4алкілокси, заміщений одним або, де можливо, двома або більше замісниками, вибраними з С 1-4алкілокси- або Het2-; R12 являє собою С 1-4алкіл, або R12 являє собою С 1-4алкіл-окси-карбоніл; R13 являє собою Неt14-С1-4алкіл; Het2 являє собою гетероцикл, вибраний з морфолінілу або піперидинілу, необов'язково заміщеного С1-4алкілом-; Het3 являє собою гетероцикл, вибраний з морфолінілу, піперазинілу, піперидинілу або піролідинілу, де зазначений Het3 необов'язково заміщений одним або, де можливо, двома або більше замісниками, вибраними з гідрокси, аміно або С1-4алкілу-; Het12 являє собою гетероцикл, вибраний з морфолінілу, піперазинілу, піперидинілу або піролідинілу, де зазначений Het12 необов'язково заміщений одним або, де можливо, двома або більше замісниками, вибраними з гідрокси, аміно абоС1-4алкілу-; Het14 являє собою морфолініл. В наступному варіанті здійснення даного винаходу сполуки формули (І) вибирають з групи, що складається з: 17-бром-8,9,10,11,12,13,14,19-октагідро-20метокси-4,6-етандііліденпіримідо[4,5b][6,1,12]бензоксадіазациклопентадецину, 17-бром-8,9,10,11,12,13,14,19-октагідро-20метокси-13-метил-4,6-етандііліденпіримідо[4,5b][6,1,12]бензоксадіазациклопентадецину, 4-фтор-Ν-(8,9,10,11,12,13-гексагідро-20метокси-4,6-етандііліден-19Н-піримідо[4,5b][6,13,1]бензодіоксаазациклопентадецин-16-іл)бензаміду 18-хлор-9,10,11,12,15,20-гексагідро-21метокси-4,6-етандііліден-8Н,14Н-піримідо[4,5b][6,12,1]бензодіоксаазациклогексадецину, 18-хлор-9,10,13,14,15,20-гексагідро-21метокси-4,6-етандііліден-8Н-піримідо[4,5b][6,1,11]бензоксадіазациклогексадецин-11(12Н)ону, 39 18-хлор-8,9,11,12,15,20-гексагідро-21-метокси4,6-етандііліден-14Н-піримідо[4,5b][6,9,12,1]бензотриоксаазациклогексадецину, 19-хлор-9,10,11а,12,13,14,16,21-октагідро-22метокси-4,6-етандііліденпіримідо[4,5-b]пірол[2,1k][6,1,9,12]бензоксатриазациклопентадецин11(8Н)-ону, 17-хлор-9,10,12,13,14,19-гексагідро-20метокси-13-метил-4,6-етандііліденпіримідо[4,5b][6,1,9,12]бензоксатриазациклопентадецин11(8Н)-ону, 17-хлор-9,10,12,13,14,19-гексагідро-20метокси-4,6-етандііліденпіримідо[4,5b][6,1,9,12]бензоксатриазациклопентадецин11(8Н)-ону, 18-хлор-8,9,10,11,13,14,15,20-октагідро-21метокси-14-метил-4,6-етандііліден-12Нпіримідо[4,5b][6,1,10,13]бензоксатриазациклогексадецин-12ону, 18-хлор-9,10,13,14,15,20-гексагідро-21метокси-4,6-етандііліден-8Н-піримідо[4,5b][6,1,9,13]бензоксатриазациклогексадецин11(12Н)-ону, 19-хлор-8,9,10,11,14,15,16,21-октагідро-22метокси-4,6-етандііліденпіримідо[4,5b][6,1,10,14]бензоксатриазациклогептадецин12(13Н)-ону, 17-хлор-10,11,14,19-тетрагідро-20-метокси4,6-етенопіримідо[4,5b][6,1,9,12]бензоксатриазациклопентадецин9,12(8Н,13Н)-діону, 20-хлор-9,10,11,12а,13,17,22-гептагідро-23метокси-4,6-етено-8Н-піримідо[4,5-b]пірол[2,11][6,1,10,13]бензоксатриазациклогексадецин12,15(14Н)-діону, 20-хлор-8,9,10,11,12а,13,14,15,17,22декагідро-23-метокси-4,6-етандііліден-12Нпіримідо[4,5-b]пірол[2,11][6,1,10,13]бензоксатриазациклогексадецин-12ону, 19-хлор-10,11,12,13,16,21-гексагідро-22метокси-4,6-етенопіримідо[4,5b][6,1,9,14]бензоксатриазациклогептадецин9,14(8Н,15Н)-діону, 18-хлор-11,12,15,20-тетрагідро-21-метокси4,6-етено-8Н-піримідо[4,5b][6,1,9,13]бензоксатриазациклогексадецин9,13(10Н,14Н)-діону, 19-хлор-9,10,12,13,16,21-гексагідро-22метокси-4,6-етенопіримідо[4,5b][6,1,11,14]бензоксатриазациклогептадецин11,14(8Н,15Н)-діону, 21-хлор-9,10,12,13,14,15,18,23-октагідро-24метокси-4,6-етенопіримідо[4,5b][6,1,11,16]бензоксатриазациклононадецин11,16(8Н,17Н)-діону, 20-хлор-9,10,13,14,17,22-гексагідро-23метокси-4,6-етено-8Н-піримідо[4,5b][6,1,11,15]бензоксатриазациклооктадецин11,15(12Н, 16Н)-діону, 17-бром-16-фтор-8,9,10,11,12,13,14,19октагідро-20-метокси-4,6-етенопіримідо[4,5b][6,1,12]бензоксадіазациклопентадецину, 84010 40 17-хлор-10,11,14,19-тетрагідро-20-метокси-11метил-4,6-етандііліденпіримідо[4,5b][6,1,9,12]бензоксатриазациклопентадецин9,12(8Н,13Н)-діону, 17-хлор-10,11,14,19-тетрагідро-20-метокси-11(1-метилетил)-4,6-етандііліденпіримідо[4,5b][6,1,9,12]бензоксатриазациклопентадецин9,12(8Н,13Н)-діону, 17-хлор-10,11,14,19-тетрагідро-20-метокси-11(фенілметил)-4,6-етандііліденпіримідо[4,5b][6,1,9,12]бензоксатриазациклопентадецин9,12(8Н,13Н)-діону, 18-хлор-9,10,12,13,15,20-гексагідро-21метокси-12-(1-метилетил)-4,6-етандііліден-8Нпіримідо[4,5b][6,1,9,12]бензоксатриазациклогексадецин-11,14діону, 18-хлор-9,10,12,13,15,20-гексагідро-21метокси-12,12-диметил-4,6-етандііліден-8Нпіримідо[4,5b][6,1,9,12]бензоксатриазациклогексадецин-11,14діону, 18-хлор-9,10,12,13,15,20-гексагідро-21метокси-12-(2-метилпропіл)-4,6-етандііліден-8Нпіримідо[4,5b][6,1,9,12]бензоксатриазациклогексадецин-11,14діону, 19-хлор-8,9,10,11,13,14,16,21-октагідро-22метокси-13-(2-метилпропіл)-4,6етандііліденпіримідо[4,5b][6,1,10,13]бензоксатриазациклогептадецин12,15-діону, 18-хлор-9,10,12,13,15,20-гексагідро-21метокси-4,6-етандііліден-8Н-піримідо[4,5b][6,1,9,12]бензоксатриазациклогексадецин-11,14діону, 19-хлор-8,9,10,11,13,14,16,21-октагідро-22метокси-4,6-етандііліденпіримідо[4,5b][6,1,10,13]бензоксатриазациклогептадецин12,15-діону, 10,11,14,19-тетрагідро-20-метокси-11-метил4,6-етандііліденпіримідо[4,5b][6,1,9,12]бензоксатриазациклопентадецин9,12(8Н,13Н)-діону, 10,11,14,19-тетрагідро-20-метокси-11-(1метилпропіл)-4,6-етандііліденпіримідо[4,5b][6,1,9,12]бензоксатриазациклопентадецин9,12(8Н,13Н)-діону, 16,17,18,18а,20,21-гексагідро-22-метокси-9,11етандііліденпіримідо[4,5-b]пірол[1,2і][6,1,9,12]бензоксатриазациклопентадецин14,19(5Н,13Н)-діону, 10,11,14,19-тетрагідро-20-метокси-4,6етандііліденпіримідо[4,5b][6,1,9,12]бензоксатриазациклопентадецин9,12(8Н,1Н)-діону, 11,12,15,20-тетрагідро-21-метокси-4,6етандііліден-8Н-піримідо[4,5b][6,1,9,13]бензоксатриазациклогексадецин9,13(10Н, 4Н)-діону, 10,11,12,13,16,21-гексагідро-22-метокси-4,6етандііліденпіримідо[4,5b][6,1,9,14]бензоксатриазациклогептадецин9,14(8Н,15Н)-діону, 41 19-хлор-18-фтор-9,10,11а,12,13,14,16,21октагідро-22-метокси-4,6-етандііліденпіримідо[4,5b]пірол[2,1k][6,1,9,12]бензоксатриазациклопентадецин11(8Н)-ону, 18-хлор-9,10,11,12,13,14,15,20-октагідро-21метокси-14-метил-4,6-етандііліден-8Нпіримідо[4,5b][6,1,10,13]бензоксатриазациклогексадецину, 17-хлор-16-фтор-9,10,12,13,14,19-гексагідро20-метокси-13-метил-4,6-етандііліденпіримідо[4,5b][6,1,9,12]бензоксатриазациклопентадецин11(8Н)-ону, 18-хлор-17-фтор-8,9,10,11,13,14,15,20октагідро-21-метокси-14-метил-4,6-етандііліден12Н-піримідо[4,5b][6,1,10,13]бензоксатриазациклогексадецин-12ону, 17-хлор-16-фтор-9,10,12,13,14,19-гексагідро20-метокси-4,6-етандііліденпіримідо[4,5b][6,1,9,12]бензоксатриазациклопентадецин11(8Н)-ону, 18-хлор-17-фтор-8,9,10,11,13,14,15,20-21метокси-4,6-етандііліден-12Н-піримідо[4,5b][6,1,10,13]бензоксатриазациклогексадецин-12ону, 18-хлор-8,9,10,11,13,14,15,20-октагідро-21метокси-4,6-етандііліден-12Н-піримідо[4,5b][6,1,10,13]бензоксатриазациклогексадецин-12ону, 3-хлор-16,17,18,18а,20,21-гексагідро-22метокси-9,11-етандііліденпіримідо[4,5-b]пірол[1,2і][6,1,9,12]бензоксатриазациклопентадецин14,19(5Н13Н)-діону, 17-хлор-10,11,14,19-тетрагідро-20-метокси-10метил-4,6-етандііліденпіримідо[4,5b][6,1,9,12]бензоксатриазациклопентадецин9,12(8Н,13Н)-діону, 17-хлор-10,11,14,19-тетрагідро-11-(1гідроксіетил)-20-метокси-4,6етандііліденпіримідо[4,5b][6,1,9,12]бензоксатриазациклопентадецин9,12(8Н,13Н)-діону, 19-хлор-9,10,12,13,16,21-гексагідро-22метокси-13-(1-метилпропіл)-4,6етандііліденпіримідо[4,5b][6,1,11,14]бензоксатриазациклогептадецин1,14(8Н,15Н)-діону, 17-хлор-10,11,14,19-тетрагідро-11(гідроксиметил)-20-метокси-4,6етандііліденпіримідо[4,5b][6,1,9,12]бензоксатриазациклопентадецин9,12(8Н,13Н)-діону, 19-хлор-9,10,12,13,16,21-гексагідро-13(гідроксиметил)-22-метокси-4,6етандііліденпіримідо[4,5b][6,1,11,14]бензоксатриазациклогептадецин11,14(8Η,15Н)-діону, 19-хлор-9,10,12,13,16,21-гексагідро-22метокси-13-метил-4,6-етандііліденпіримідо[4,5b][6,1,11,14]бензоксатриазациклогептадецин11,14(8Н,15Н)-діону, 18-хлор-10,11,13,14,15,20-гексагідро-21метокси-4,6-етандііліден-8Н-піримідо[4,5 84010 42 b][6,1,9,12]бензоксатриазациклогексадецин-9,12діону, 20-хлор-10,11,12,13,15,16,17,22-октагідро-23метокси-4,6-етандііліден-8Н-піримідо[4,5b][6,1,9,14]бензоксатриазациклооктадецин-9,14діону, 19-хлор-9,10,11а,12,13,14,16,21-октагідро-22метокси-4,6-етандііліденпіримідо[4,5-b]піроло[2,1k][6,1,9,12]бензоксатриазациклопентадецин11(8Н)-ону, 20-хлор-8,9,10,11,12а,13,14,15,17,22декагідро-23-метокси-4,6-етандііліден-12Нпіримідо[4,5-b]пірол[2,11][6,1,10,13]бензоксатриазациклогексадецин-12ону, 20-хлор-19-фтор-8,9,10,11,12а,13,14,15,17,22декагідро-23-метокси-4,6-етандііліден-12Нпіримідо[4,5-b]пірол[2,11][6,1,10,13]бензоксатриазациклогексадецин-12ону, 19-хлор-9,10,11,12,14,15,16,21-октагідро-22метокси-4,6-етандііліденпіримідо[4,5b][6,1,11,14]бензоксатриазациклогептадецин13(8Н)-ону, 19-хлор-8,9,10,11,14,15,16,21-октагідро-22метокси-10-метил-4,6-етандііліденпіримідо[4,5b][6,1,9,12]бензоксатриазациклогептадецин12(13Н)-ону, 19-хлор-10-етил-8,9,10,11,14,15,16,21октагідро-22-метокси-4,6-етандііліденпіримідо[4,5b][6,1,9,12]бензоксатриазациклогептадецин12(13Н)-ону, 7-хлор-10,11,12,13,18,19,19а,20-октагідро-24метокси-1,22-етандііліден-5Н,17Н-піримідо[4,5b]пірол[2,1h][6,1,9,12]бензоксатриазациклогептадецин14(15Н)-ону, 20-хлор-9,10,11,12,15,16,17,22-октагідро-23метокси-4,6-етандііліден-8Н-піримідо[4,5b][6,1,10,13]бензоксатриазациклооктадецин13(14Н)-ону, 22-хлор-9,10,11,12,17,18,19,24-октагідро-26метокси-14Н-4,6-етандііліден-9,13-метано-8Нпіримідо[4,5b][6,1,12,15]бензоксатриазациклоейкозин-15(16Н)ону, 21-хлор-8,9,10,11,16,17,18,23-октагідро-26метокси-13Н-4,6-етандііліден-9,12етанпіримідо[4,5b][6,1,11,14]бензоксатриазациклононадецин14(15Н)-ону, 22-хлор-9,10,11,12,17,18,19,24-октагідро-27метокси-14Н-4,6-етандііліден-10,13-етано-8Нпіримідо[4,5b][6,1,12,15]бензоксатриазациклоейкозин-15(16Н)ону, 19-хлор-8,9,10,11,14,15,16,21-октагідро-10-[[[2гідрокси-1-(гідроксиметил)етил]аміно]ацетил]-22метокси-4,6-етандііліденпіримідо[4,5b][6,1,9,12]бензоксатриазациклогептадецин12(13Н)-ону, 19-хлор-8,9,10,11,14,15,16,21-октагідро-10-[[2(гідроксиметил)-4-морфолініл]ацетил]-22-метокси4,6-етандііліденпіримідо[4,5 43 b][6,1,9,12]бензоксатриазациклогептадецин12(13Н)-ону, 19-хлор-8,9,10,11,14,15,16,21-октагідро-22метокси-4,6-етандііліденпіримідо[4,5b][6,1,9,12]бензоксатриазациклогептадецин12(13Н)-ону, 19-хлор-8,9,10,11,14,15,16,21-октагідро-10-[[(2гідроксіетил)метиламіно]ацетил]-22-метокси-4,6етандііліденпіримідо[4,5b][6,1,9,12]бензоксатриазациклогептадецин12(13Н)-ону, 19-хлор-8,9,10,11,14,15,16,21-октагідро-22метокси-10-[[[2-(4-піридиніл)етил]аміно]ацетил]4,6-етандііліденпіримідо[4,5b][6,1,9,12]бензоксатриазациклогептадецин12(13Н)-ону, 19-хлор-10-[[[2(диметиламіно)етил]метиламіно]ацетил]8,9,10,11,14,15,16,21-октагідро-22-метокси-4,6етандііліденпіримідо[4,5b][6,1,9,12]бензоксатриазациклогептадецин12(13Н)-ону, 19-хлор-8,9,10,11,14,15,16,21-октагідро-22метокси-10-[[(2-метоксіетил)аміно]ацетил]-4,6етандііліденпіримідо[4,5b][6,1,9,12]бензоксатриазациклогептадецин12(13Н)-ону, 19-хлор-8,9,10,11,14,15,16,21-октагідро-22метокси-10-[[(3-метоксипропіл)аміно]ацетил]-4,6етандііліденпіримідо[4,5b][6,1,9,12]бензоксатриазациклогептадецин12(13Н)-ону, 19-хлор-8,9,10,11,14,15,16,21-октагідро-22метокси-10-(4-морфолінілацетил)-4,6етандііліденпіримідо[4,5b][6,1,9,12]бензоксатриазациклогептадецин12(13Н)-ону, 19-хлор-8,9,10,11,14,15,16,21-октагідро-22метокси-10-[(4-метил-1-піперазиніл)ацетил]-4,6етандііліденпіримідо[4,5b][6,1,9,12]бензоксатриазациклогептадецин12(13Н)-ону, 17-бром-9,10,11,12,14,19-гексагідро-20метокси-4,6-етенопіримідо[4,5b][6,1,12]бензоксадіазациклопентадецин-13(8Н)карбонової кислоти фенілметилового ефіру, 21-хлор-9,10,11,12,13а,14,15,16,18,23декагідро-24-метокси-4,6-етандііліденпіримідо[4,5b]пірол[2,1m][6,1,11,14]бензоксатриазациклогептадецин13(8Н)-ону, 21-хлор-20-фтор9,10,11,12,13а,14,15,16,18,23-декагідро-24метокси-4,6-етандііліденпіримідо[4,5-b]пірол[2,1m][6,1,11,14]бензоксатриазациклогептадецин13(8Н)-ону, 21-хлор-8,9,10,13,14,15,18,23-октагідро-24метокси-4,6-етандііліденпіримідо[4,5b][6,1,16]бензоксадіазациклононадецин-16(17Н)ону, 21-хлор-8,9,10,13,14,15,18,23-октагідро-24метокси-4,6-етандііліденпіримідо[4,5b][6,1,16]бензоксадіазациклононадецин-16(17Н)ону, 84010 44 19-хлор-18-фтор-9,10,11а,12,13,14,16,21октагідро-22-метокси-4,6-етандііліденпіримідо[4,5b]піроло[2,1k][6,1,9,12]бензоксатриазациклопентадецин11(8Н)-діону, 19-хлор-8,9,10,11,12,13,14,15,16,21-декагідро22-метокси-15-метил-4,6-етандііліденпіримідо[4,5b][6,1,11,14]бензоксатриазациклогептадецину, 17-хлор-8,9,10,11,12,13,14,19-октагідро-20метокси-13-метил-4,6-етандііліденпіримідо[4,5b][6,1,9,12]бензоксатриазациклопентадецину, 17-хлор-10,11,14,19-тетрагідро-20-метокси11,11-диметил-4,6-етандііліденпіримідо[4,5b][6,1,9,12]бензоксатриазациклопентадецин9,12(8Н,13Н)-діону, 3-хлор-16,17,18,18а,20,21-гексагідро-17гідрокси-22-метокси-9,11-етандііліденпіримідо[4,5b]пірол[1,2і][6,1,9,12]бензоксатриазациклопентадецин14,19(5Н,13Н)-діону, 20-хлор-9,12,13,14,17,22-гексагідро-23метокси-4,6-етандііліден-8Н-піримідо[4,5b][6,1,15]бензоксадіазациклооктадецин-15(16Н)ону, 20-хлор-9,10,11,12,13,14,15,16,17,22декагідро-23-метокси-16-метил-4,6-етандііліден8Н-піримідо[4,5b][6,1,12,15]бензоксатриазациклооктадецину, 18-хлор-9,10,12,13,15,20-гексагідро-21метокси-10-(2-метоксіетил)-4,6-етандііліден-8Нпіримідо[4,5b][6,1,9,12]бензоксатриазациклогексадецин-11,14діону, 21-хлор-8,9,10,11,14,15,18,23-октагідро-24метокси-4,6-етандііліденпіримідо[4,5b][6,1,12,16]бензоксатриазациклононадецин12,16(13Н,17Н)-діону, 22-хлор-9,10,11,13,14,15,16,19,24-нонагідро25-метокси-4,6-етандііліден-8Н-піримідо[4,5b][6,1,12,17]бензоксатриазациклоейкозин12,17(18Н)-діону, 22-хлор-9,10,11,14,15,16,16а,19,24-нонагідро25-метокси-4,6-етандііліден-8Н-піримідо[4,5b]пірол[1,21][6,1,12,15]бензоксатриазациклооктадецин12,17(18Н)-діону, 18-хлор-10,11,13,14,15,20-гексагідро-21метокси-11,11-диметил-4,6-етандііліден-8Нпіримідо[4,5b][6,1,9,12]бензоксатриазациклогексадецин-9,12діону, 22-хлор-9,10,11,14,15,16,16а,19,24-нонагідро15-гідрокси-25-метокси-4,6-етандііліден-8Нпіримідо[4,5-b]пірол[1,21][6,1,12,15]бензоксатриазациклооктадецин12,17(18Н)-діону, 20-хлор-9,10,11,13,14,17,22-гептагідро-23метокси-13-метил-4,6-етандііліден-8Нпіримідо[4,5b][6,1,12,15]бензоксатриазациклооктадецин12,15(16Н)-діону, 20-хлор-9,10,11,13,14,17,22-гептагідро-23метокси-14-(2-метилпропіл)-4,6-етандііліден-8Нпіримідо[4,5 45 b][6,1,12,15]бензоксатриазациклооктадецин12,15(16Н)-діону, 20-хлор-9,10,11,13,14,17,22-гептагідро-23метокси-14,14-диметил-4,6-етандііліден-8Нпіримідо[4,5b][6,1,12,15]бензоксатриазациклооктадецин12,15(16Н)-діону, 20-хлор-9,10,11,13,14,17,22-гептагідро-23метокси-14-(фенілметил)-4,6-етандііліден-8Нпіримідо[4,5b][6,1,12,15]бензоксатриазациклооктадецин12,15(16Н)-діону, 20-хлор-9,10,11,13,14,17,22-гептагідро-23метокси-14-метил-4,6-етандііліден-8Нпіримідо[4,5b][6,1,12,15]бензоксатриазациклооктадецин12,15(16Н)-діону, 18-хлор-10,11,13,14,15,20-гексагідро-21метокси-11-метил-4,6-етандііліден-8Нпіримідо[4,5b][6,1,9,12]бензоксатриазациклогексадецин-9,12діону, 7-хлор-10,11,12,13а,14,15,16-гептагідро-23метокси-1,21-етандііліден-5Н-піримідо[4,5b]пірол[1,2і][6,1,9,12]бензоксатриазациклогексадецин13,18(19Н)-діону, 18-хлор-10,11,13,14,15,20-гексагідро-21метокси-10-метил-4,6-етандііліден-8Нпіримідо[4,5b][6,1,9,12]бензоксатриазациклогексадецин-9,12діону, 18-хлор-10,11,13,14,15,20-гексагідро-21метокси-11-(2-метилпропіл)-4,6-етандііліден-8Нпіримідо[4,5b][6,1,9,12]бензоксатриазациклогексадецин-9,12діону, 18-хлор-10,11,13,14,15,20-гексагідро-11-(1гідроксіетил)-21-метокси-4,6-етандііліден-8Нпіримідо[4,5b][6,1,9,12]бензоксатриазациклогексадецин-9,12діону, 19-хлор-9,10,12,13,16,21-гексагідро-22метокси-13-(2-метилпропіл)-4,6етандііліденпіримідо[4,5b][6,1,11,14]бензоксатриазациклогептадецин11,14(8Н,15Н)-діону, 19-хлор-9,10,12,13,16,21-гексагідро-22метокси-13,13-диметил-4,6етандііліденпіримідо[4,5b][6,1,11,14]бензоксатриазациклогептадецин11,14(8Н,15Н)-діону, 19-хлор-9,10,12,13,16,21-гексагідро-22метокси-13-(фенілметил)-4,6етандііліденпіримідо[4,5b][6,1,11,14]бензоксатриазациклогептадецин11,14(8Н,15Н)-діону, 19-хлор-9,10,12,13,16,21-гексагідро-13-(1гідроксіетил)-22-метокси-4,6етандііліденпіримідо[4,5b][6,1,11,14]бензоксатриазациклогептадецин11,14(8Н,15Н)-діону, 20-хлор-9,10,11,13,14,17,22-гептагідро-14-(1гідроксіетил)-23-метокси-4,6-етандііліден-8Нпіримідо[4,5 84010 46 b][6,1,12,15]бензоксатриазациклооктадецин12,15(16Н)-діону, 18-хлор-9,10,12,13,15,20-гексагідро-21метокси-10-[2-(4-морфолініл)етил]-4,6етандііліден-8Н-піримідо[4,5b][6,1,9,12]бензоксатриазациклогексадецин-11,14діону, (20-хлор-9,10,13,14,15,16,17,22-октагідро-23метокси-15-оксо-4,6-етандііліден-8Н-піримідо[4,5b][6,1,15]бензоксадіазациклооктадецин-14-іл)карбамінової кислоти 1,1-диметилетилового ефіру, (20-хлор-9,10,13,14,15,16,17,22-октагідро-23метокси-15-оксо-4,6-етандііліден-8Н-піримідо[4,5b][6,1,15]бензоксадіазациклооктадецин-14-іл)карбамінової кислоти 1,1-диметилетилового ефіру, 18-хлор-10,11,13,14,15,20-гексагідро-11(гідроксиметил)-21-метокси-4,6-етандііліден-8Нпіримідо[4,5b][6,1,9,12]бензоксатриазациклогексадецин-9,12діону, 7-хлор-10,11,12,13а,14,15,16-гептагідро-15гідрокси-23-метокси-1,21-етандііліден-5Нпіримідо[4,5-b]пірол[1,2і][6,1,9,12]бензоксатриазациклогексадецин13,18(19Н)-діону, (20-хлор-9,10,11,12,13,14,15,16,17,22декагідро-23-метокси-15-оксо-4,6-етандііліден-8Нпіримідо[4,5b][6,1,15]бензоксадіазациклооктадецин-14-іл)карбамінової кислоти 1,1-диметилетилового ефіру, 14-аміно-20-хлор-9,10,11,12,1З,14,17,22октагідро-23-метокси-4,6-етандііліден-8Нпіримідо[4,5b][6,1,15]бензоксадіазациклооктадецин-15(16Н)ону, (18-хлор-11,12,13,14,15,20-гексагідро-21метокси-13-оксо-4,6-етандііліден-8Н-піримідо[4,5b][6,1,13]бензоксадіазациклогексадецин-12-іл)карбамінової кислоти 1,1-диметилетилового ефіру 19-хлор-9,10,11а,12,13,14,16,21-октагідро-13гідрокси-22-метокси-4,6-етандііліденпіримідо[4,5b]пірол[2,1k][6,1,9,12]бензоксатриазациклопентадецин11(8Н)-ону, 20-хлор-9,10,14,15,17,22-гексагідро-25метокси-4,6-етандііліден-13,16-етано-8Нпіримідо[4,5b][6,1,9,12,15]бензоксатетраазациклооктадецин11(12Н)-ону, 19-хлор-9,10,13,14,16,21-гексагідро-24метокси-8Н-4,6-етандііліден-12,15етанопіримідо[4,5b][6,1,9,14]бензоксатриазациклогептадецин11(12Н)-ону, 20-хлор-9,10,12,13,14,15,17,22-октагідро-24метокси-4,6-етандііліден-12,16-метано-6Нпіримідо[4,5b][6,1,9,15]бензоксатриазациклооктадецин-11(8Н)ону, 17-хлор-9,10,12,13,14,19-гексагідро-20метокси-12,13-диметил-4,6етандііліденпіримідо[4,5b][6,1,9,12]бензоксатриазациклопентадецин11(8Н)-ону, 47 17-хлор-13-етил-9,10,12,13,14,19-гексагідро20-метокси-4,6-етандііліденпіримідо[4,5b][6,1,9,12]бензоксатриазациклопентадецин11(8Н)-ону, 17-хлор-9,10,12,13,14,19-гексагідро-12(гідроксиметил)-20-метокси-4,6етандііліденпіримідо[4,5b][6,1,9,12]бензоксатриазациклопентадецин11(8Н)-ону, 20-хлор-8,9,10,11,12а,13,14,15,17,22декагідро-14-гідрокси-23-метокси-4,6-етандііліден12Н-піримідо[4,5-b]пірол[2,11][6,1,10,13]бензоксатриазациклогексадецин-12ону, 21-хлор-8,9,10,11,15,16,18,23-октагідро-26метокси-4,6-етандііліден-14,17-етанпіримідо[4,5b][6,1,10,13,16]бензоксатетраазациклононадецин12(13Н)-ону, 20-хлор-8,9,10,11,14,15,17,22-октагідро-25метокси-12Н-4,6-етандііліден-13,16-етано-6Нпіримідо[4,5b][6,1,10,15]бензоксатриазациклооктадецин12(13Н)-ону, 21-хлор-8,9,10,11,13,14,15,16,18,23-декагідро25-метокси-4,6-етандііліден-13,17метанопіримідо[4,5b][6,1,10,1бібензоксатриазациклононадецин-12ону, 18-хлор-8,9,10,11,13,14,15,20-октагідро-21метокси-13,14-диметил-4,6-етандііліден-12Нпіримідо[4,5b][6,1,10,13]бензоксатриазациклогексадецин-12ону, 18-хлор-14-етил-8,9,10,11,13,14,15,20октагідро-21-метокси-4,6-етандііліден-12Нпіримідо[4,5b][6,1,10,13]бензоксатриазациклогексадецин-12ону, 18-хлор-8,9,10,11,13,14,15,20-октагідро-13(гідроксиметил)-21-метокси-4,6-етандііліден-12Нпіримідо[4,5b][6,1,10,13]бензоксатриазациклогексадецин-12ону, 19-хлор-15-етил-9,10,11,12,14,15,16,21октагідро-22-метокси-4,6-етандііліденпіримідо[4,5b][6,1,11,14]бензоксатриазациклогептадецин13(8H)-ону, 19-хлор-9,10,11,12,14,15,16,21-октагідро-22метокси-14,15-диметил-4,6етандііліденпіримідо[4,5b][6,1,11,14]бензоксатриазациклогептадецин13(8H)-ону, 21-хлор-8,9,10,11,12,13,14,15,18,23-декагідро24-метокси-4,6-етандііліденпіримідо[4,5b][6,1,16]бензоксадіазациклононадецин-16(17H)ону, 20-хлор-14-(диметиламіно)9,10,11,12,13,14,17,22-октагідро-23-метокси-4,6етандііліден-8H-піримідо[4,5b][6,1,15]бензоксадіазациклооктадецин-15(16H)ону, В конкретному варіанті здійснення даного винаходу сполуки формули (І) вибирають з групи, що складається з: 84010 48 17-бром-8,9,10,11,12,13,14,19-октагідро-20метокси-13-метил-4,6-етандііліденпіримідо[4,5b][6,1,12]бензоксадіазациклопентадецину, 17-бром-8,9,10,11,12,13,14,19-октагідро-20метокси-4,6-етандііліденпіримідо[4,5b[6,1,12]бензоксадіазациклопентадецину, 19-хлор-8,9,10,11,13,14,16,21-октагідро-22метокси-13-(2-метилпропіл)-4,6етандііліденпіримідо[4,5b][6,1,10,13]бензоксатриазациклогептадецин12,15-діону, 19-хлор-8,9,10,11,13,14,16,21-октагідро-22метокси-4,6-етандііліденпіримідо[4,5b][6,1,10,13]бензоксатриазациклогептадецин12,15-діону, 19-хлор-18-фтор-9,10,11а,12,13,14,16,21октагідро-22-метокси-4,6-етандііліденпіримідо[4,5b]пірол[2,1k][6,1,9,12]бензоксатриазациклопентадецин11(8Н)-ону, 18-хлор-9,10,11,12,13,14,15,20-октагідро-21метокси-14-метил-4,6-етандііліден-8Нпіримідо[4,5b][6,1,10,13]бензоксатриазациклогексадецину, 19-хлор-8,9,10,11,12,13,14,15,16,21-декагідро22-метокси-15-метил-4,6-етандііліденпіримідо[4,5b][6,1,11,14]бензоксатриазациклогептадецину, 17-хлор-8,9,10,11,12,13,14,19-октагідро-20метокси-13-метил-4,6-етандііліденпіримідо[4,5b][6,1,9,12]бензоксатриазациклопентадецину, 21-хлор-8,9,10,11,13,14,15,16,18,23-декагідро25-метокси-12Н-4,6-етандііліден-13,17метанопіримідо[4,5b][6,1,10,16]бензоксатриазациклононадецин-12ону, 18-хлор-8,9,10,11,13,14,15,20-октагідро-21метокси-13,14-диметил-4,6-етандііліден-12Нпіримідо[4,5b][6,1,10,13]бензоксатриазациклогексадецин-12ону, 19-хлор-15-етил-9,10,11,12,14,15,16,21октагідро-22-метокси-4,6-етандііліденпіримідо[4,5b][6,1,11,14]бензоксатриазациклогептадецин13(8H)-ону, або 19-хлор-9,10,11,12,14,15,16,21-октагідро22-метокси-14,15-диметил-4,6етандііліденпіримідо[4,5b][6,1,11,14]бензоксатриазациклогептадецин13(5H)-ону. Інші особливі групи сполук являють собою: - ті сполуки формули (І), в яких –X1- являє собою -О; - ті сполуки формули (І), в яких –X1- являє собою –NR11-, зокрема -ΝΗ-; - ті сполуки формули (І), в яких R1 являє собою фтор, хлор або бром; - ті сполуки формули (І), в яких R2 являє собою фтор, хлор або бром; - ті сполуки формули (І), в яких R2 являє собою Het1, зокрема тіазоліл, необов'язково заміщений метилом; - ті сполуки формули (І), в яких R2 являє собою С2-6алкініл-, зокрема етиніл; 49 84010 50 - ті сполуки формули (І), в яких R2 являє собою Аr , зокрема феніл, необов'язково заміщений ціано; - ті сполуки формули (І), в яких R4 являє собою метокси, та в яких зазначений метокси знаходиться в положенні 7 структури формули (І); - ті сполуки формули (І), в яких R4 являє собою С1-4алкілокси, заміщений одним замісником, вибраним з 1-4алкілокси- або Het2-, зокрема пропілокси, заміщений морфолінілом; - ті сполуки формули (І), в яких R12 являє собою водень або С 1-4алкіл-, зокрема, метил, або в яких R12 являє собою С1-4алкіл-окси-карбоніл-, зокрема трет-бутил-окси-карбоніл-; - ті сполуки формули (І), в яких Het2 являє собою морфолініл, необов'язково заміщений С1-4алкілом, переважно морфолініл приєднаний через атом азоту до залишку сполук формули (І); - ті сполуки формули (І), в яких Het3 являє собою морфолініл, необов'язково заміщений С1-4алкілом, переважно морфолініл приєднаний через атом азоту до залишку сполук формули (І); - ті сполуки формули (І), в яких Het12 являє собою морфолініл, необов'язково заміщений С1-4алкілом, переважно морфолініл приєднаний через атом азоту до залишку сполук формули (І). Ще в одному варіанті здійснення даного винаходу замісник X2 знаходиться в положенні 2', замісник R1 являє собою водень або галоген та знаходиться в положенні 4', замісник R2 являє собою галоген та знаходиться в положенні 5', замісник R 3 знаходиться в положенні 2 та замісник R4 в положенні 7 структури формули (І). Альтернативно, замісник X2 знаходиться в положенні 3', замісник R1 являє собою водень або галоген та знаходиться в положенні 4', замісник R2 являє собою галоген та знаходиться в положенні 5', замісник R3 знаходиться в положенні 2 та замісник R 4 в положенні 7 структури формули (І). Сполуки за даним винаходом можуть бути отримані будь-яким з декількох стандартних процесів синтезу, які звичайно використовують фахівці в області органічної хімії та які описані, наприклад, в наступних посиланнях: [«Heterocyclic Compounds» -Vol.24 (part4) p.261-304 Fused pyrimidines, Wiley -Interscience; Chem. Pharm. Bull., Vol.41(2) 362-368 (1993); J.Chem.Soc, Perkin Trans. 1,2001, 130-137]. Y1 та Y2 кожен незалежно являє собою С1-5алкіл, С1-6алкіл, СО-С1-6алкіл, СО-С1-5алкіл, 22 Het -CH2-CO, CO-CR16R17-NH-, CR18R19-CO-, CH 2CO-NH-С1-3алкіл-, -С1-2алкіл-NR21-CH2-CO-або СОС1-3алкіл алкіл-NHХ3 та Х4 являють собою необов'язково захищені функціональні групи, наприклад, такі як, первинний або вторинний амін, гідрокси, водень або галоген (СІ, Вr або І), які після реакції дають разом із Υ1 відповідно замісник Υ2, до якого вони приєднані, двовалентний радикал Υ, як визначено для формули (І). Як далі показано в прикладах в експериментальній частині даного опису, окрему груп у сполук являють собою ті сполуки формули (І), в яких - X1 являє собою -О-, надалі названі сполуками фор мули (l'), які, головним чином, отримують відповідно до наступної схеми синтезу. Сполуки за даним винаходом можуть бути отримані, виходячи з відомих 6-ацетокси-4-хлор-7-метоксихіназоліну (Іl') або з 6-ацетокси-7-бензилокси-4-хлорхіназоліну (IIа), що можуть бути отримані з комерційно доступних вератрової кислоти та 4-гідрокси-3метоксибензойної кислоти, відповідно. Сполучення останніх сполук з підходящими заміщеними анілінами (III') в стандартних умовах, наприклад, перемішування в пропанолі при підвищеній температурі в інтервалі 40-100°С протягом 3-12 годин, аніліни, в свою чергу, можуть бути отримані відповідно до схем реакції 4-8, дає проміжні сполуки (IV', IVа") (Схема 1). 5 51 84010 V=водень або захисна група, наприклад, такі групи, як метилкарбонільна, трет-бутильна, метильна, етильна, бензильна або триалкілсилільна R23 являє собою Аr 3, Аr 4С1-4алкіл, С1-4алкіл, С2-6алкеніл, необов'язково заміщений Het12, або R23 являє собою С1-4алкіл, заміщений одним або, де можливо, двома або більше замісниками, вибраними з С1-4алкілокси, гідрокси, гало, Het2, NR7R8, Альтернативно, ті сполуки формули (І' b), в яких Υ являє собою -С1-5алкіл-NR13-С1-5алкіл-, -С1-5алкіл-NR14-СО-С1-5алкіл-, -С1-5алкіл-СО-NR15С1-5алкіл-, -С1-6алкіл-NH-, -С1-6алкіл-СО-, -С1-3алкілNH-CO-Het20-, -Het22-CH2-CO-NH-С1-3алкіл-, -С1-2алкіл-NH-CO-CR 16R17-NH-, -С1-2алкіл-CO-NHCR18Rl9-CO-, -С1-2алкіл-СО-NR20-С1-3алкіл-СО-, -С1-2алкіл-NR21-CH2-CO-NH-С1-3алкіл- або -NR22СО-С1-3алкіл-NH-, одержують відповідно до насту 52 NR9Rl0-карбонілу або Неt3-карбонілу, де X2, Ar3, Ar4 , Het12, Het2, R1, R2, R7, R8, R9, R10 та Het3 визначені, як для сполук формули (І) Зняттям захисту з проміжних сполук формули (IV'-IVa), як описано в [Protective Groups у Organic Synthesis by T.W. Greene and P.G.M. Wuts, 3rd edition, 1998], з наступною циклізацією в умовах Міцунобу (Mitsunobu) одержують задані сполуки (І'І'а). (Схема 2 - де V та R16 визначені вище) пної схеми синтезу. Проміжні сполуки формули (IVb) одержують, як описано вище. Зняття захисту та наступне утворення відповідного простого ефіру з використанням підходящого амінованого спирту в стандартних умовах дає проміжні сполуки формули (XXVIII). Зняття захисту з наступною циклізацією дає задані сполуки формули (І'b). 53 84010 54 V = водень або захисна група, наприклад, така як метилкарбонільна, трет-бутильна, метильна, етильна, бензильна або триалкілсилільна групи або, у випадку твердофазного хімічного синтезу, смола, до якої приєднаний залишок молекули R23 являє собою Аr 3, Аr 4С1-4алкіл, С1-4алкіл, С2-6алкеніл, необов'язково заміщений Het12, або R23 являє собою С1-4алкіл, заміщений одним або, де можливо, двома або більше замісниками, вибраними з С1-4алкілокси, гідрокси, гало, Het2, NR7R8, NR9R10-карбонілу або Неt3-карбонілу, де Аr3, Аr4, Het12, Het2, R7, R8 , R9, R10 та Het3 визначені, як для сполук формули (І) Y1 та Y2 кожен незалежно являє собою С1-5алкіл, С1-6алкіл, СО-С1-6алкіл, СО-С1-5алкіл, 22 Het -CH2-CO, CO-CR16R17-NH-, CR18R19-CO-, CH 2 CO-NH-С1-3алкіл-, -С1-2алкіл-NR21-СН2-СО-або СОС1-3алкіл-NHБільш конкретні приклади синтезу сполук формули (І'b) представлені на схемах реакцій 9-12. Для тих сполук, в яких X2 являє собою -О-, прийнятні заміщені аніліни формули (IIIа), головним чином, одержують з комерційно доступних нітрофенолів (X) та a, w-захищених галогенованих спиртів (XI) в лужних умовах в реакційно інертному розчиннику, наприклад, використовуючи диметилацетамід (DMA) в присутності К2СО3 . Отримане нітро-фенільне похідне (XII) надалі відновлюють відповідно до стандартних умов, наприклад, використовуючи залізо/оцтову кислоту, з одержанням заміщених анілінів формули (IIIа) (С хема 4). X являє собою галоген, наприклад, такий як, СІ, Вr та І V являє собою водень або захисну груп у, наприклад, таку як метил карбоніл Для тих сполук, де X2 являє собою -NR12С1-4алкіл-, прийнятні заміщені аніліни формули (lllb), головним чином, одержують з комерційно доступних 2-нітро-бензальдегідів (XIII) та амінзаміщених спиртів (XIV) за допомогою відновного амінування в стандартних умовах, наприклад, з використанням NaBH4 та ізопропоксиду титану (IV), як відновників, в етанолі, як розчиннику, одержуючи на першій стадії нітро-бензиламіни формули (XV). 55 84010 56 Потім первинний вільний спирт захищають, використовуючи способи, відомі в даній галузі техніки, наприклад, використовуючи реакцію етерифікації з оцтовим ангідридом в присутності піридину. Отриману таким чином проміжну сполуку формули (XVI) потім відновлюють відповідно до ста ндартних умов, наприклад, з використанням гідрогенолізу (Н2, Pt/C, тіо фен, МеОН) або хлориду олова (II) (SnCb×H2O, EtOH), одержуючи заміщені аніліни формули (lllb) (Схема 5). Схема 5 V являє собою захисн у гр уп у, наприклад, таку як метилкарбоніл Використовуючи ви щезгаданий спосіб в двох альтернативних варіантах, 4-хлор-2нітробензальдегід перетворювали у відповідні заміщені аніліни формули (lllb). В першому способі (Схема 5а) відповідні заміщені аніліни формули (lllb) одержували відновним амінуванням 4-хлор-2нітробензальдегіду первинними амінокислотами. Метанольний розчин 10ммоль альдегіду 1, 20ммоль амінокислоти 2, 19ммоль KF, 1мл 4% тіофену (в DIPE) та 1г Pt/C (завись в THF або МеОН) під 1атм. водню перемішують при 50°С (схема 5а). Реакційну суміш фільтрують після поглинання 4 еквівалентів водню (звичайно через 48 годин) та додають 3 еквіваленти Вос ангідриду. Далі розчин перемішують протягом 1-3 годин при кімнатній температурі (LCMS моніторинг), додають надлишок 6 N аміаку в МеОН та перемішування продовжують протягом 1 години для збору надлишку Вос ангідриду. Наприкінці розчин випарюють насухо (спостерігається сублімація трет-бутилкарбамату) та отриману Вос- захищену N-бензиламінокислоту 4 очищають за допомогою ВЕРХ. В тому випадку, коли R' не є воднем, як основний продукт спостерігають Вос-захищений анілін 5. В цьому випадку може бути використаний спосіб В для одержання аніліну типу 4 (див. нижче). Схема 5а. а) 1атм Н 2, Pt/C, KF, тіофен, МеОН, 50°С, 1-2 дні b) Вос2О, МеОН, кімнатна температура, 1-3 годин. Другим способом одержання підходящих заміщених анілінів формули (lllb) було відновне амінування первинних та вторинних амінокислот, гідрохлоридів амінокислот, N-метилаліламіну та метиламіноацетальдегіддиметилацеталю 4-хлор2-нітробензальдегідом 1 та 4-хлор-3-фтор-2 нітробензальдегідом 6 (Схема 5b). Загальні виходи змінюються між 13 та 100%. До розчину (суспензії) 5ммоль аміну 7, 5ммоль альдегіду 1 або 6 в 30мл дихлорметану додають 5ммоль трет-бутоксиду титану (IV) та 5ммоль DIPEA (в тому випадку, коли 7 являє собою гідрохлорид). (З ізопропоксидом Ті (IV) трансетерифікацію спостерігали один раз, коли 7 являв собою tBu складний ефір амінокислоти. Дана реакція 57 84010 58 несподівано виявилася в цьому випадку екзотермічною, та нагрівання могло бути викликане цією побічною реакцією). Після перемішування протягом 15хв додають 12ммоль триацетоксиборгідриду натрію та перемішування продовжують протягом 1-5 годин (LCMS моніторинг). Далі реакційну суміш оброблюють 10-20мл насиченого розчину NaHCO3 та перемішування продовжують до припинення утворення пухирців. Отриману емульсію фільтрують через РЗ фільтр із пористого скла та промивають дихлорметаном. Відокремлюють органічний шар та водну фазу екстрагують дихлорметаном. Висушуванням об'єднаних органічних шарів сульфатом магнію (або карбонатом калію) з наступною фільтрацією та випарюванням розчинника одержують неочищений N-бензиламін 8, що звичайно є досить чистим для використання на наступній стадії реакції. В тому випадку, коли R являє собою водень, вторинний амін може бути захищений Вос або Cbz групою відповідним додаванням трьох еквівалентів Вос ангідриду або бензилхлорформіату та трьохекв. DIPEA до розчину аміну в метиленхлориді та перемішуванням протягом 16-24 годин при кімнатній температурі. В тому випадку, коли R' є об'ємним, Вос-захист звичайно є уповільненим та вимагає тривалого нагрівання зі зворотним холодильником в метиленхлориді. Далі надлишок захисного агента збирають додаванням 6 N аміаку в метанолі та перемішуванням протягом 1 години при кімнатній температурі. Після випарювання розчинника продукт очищають методом ОФ ВЕРХ. Схема 5b. a) NaBH(OAc)3, Ti(OtBu)4 , (DIPEA, коли 7 являє собою гідрохлорид), кімнатна температура, 1-2 годин b) Вос2О або CbzCl, DIPEA, СН2СІ2, кімнатна температура до кипіння зі зворотним холодильником, 16-24 годин с) Н2, Pt/C, тіофен, МеОН (або ЕtOАс або THF), 24-48 годин d) SnCl2×H2O, EtOH, 50°С, 1,5 години. Отриманий таким чином бензиламін 8 потім відновлюють або гідрогенолізом, або, в тому випадку, коли R' містить подвійний зв'язок, шляхом відновлення хлоридом олова (II) Нітровідновлення шляхом гідролізу Бензиламін 8 відновлюють в метанолі (або етилацетаті, або THF) та, після додавання 1г Pt/C (завись в ЕtOАс) та тіофен у (1мл 4% в DIPE), перемішують під 1атм водню при 50°С (схема 3, стадія а). Після поглинання трьох еквівалентів водню суміш фільтрують через дикаліт. Видаленням розчинника одержують неочищений анілін 9, який, залежно від природи та чистоти, може бути кристалізований з гептану, очищений за допомогою ВЕРХ або використаний неочищеним на наступній стадії реакції. Нітровідновлення хлоридом олова (II) Цей спосіб застосовують в тому випадку, коли R' містить подвійний зв'язок та тому не може бути відновлений за допомогою гідрогенолізу. До розчину неочищеної нітросполуки 8 в етанолі додають 5екв дигідрату хлориду олова (II) (схема 3, стадія b). Цю суміш перемішують протягом 1,5 годин при 50°С. Далі розчин охолоджують до кімнатної температури та додають насичений розчин бікарбонату натрію та метиленхлориду (виділення пухирців). Отриману емульсію фільтрують через РЗ фільтр із пористого скла. Відділенням органічного шару з наступним висушуванням на безводному карбонаті калію, фільтруванням та видаленням розчинника одержують неочищений анілін 9, що звичайно є досить чистим для використання на наступній стадії реакції. Для тих сполук, в яких X2 являє собою -ON=CH-, відповідні заміщені аніліни формули (IIIc), 59 84010 60 головним чином, одержують відповідно до схеми реакції 6. На першій стадії відомі 2-нітро-бензальдегіди (ХllІ) перетворюють у відповідний оксим (XVII), наприклад, використовуючи відому в даній галузі техніки реакцію конденсації з гідроксиламіном. Далі зазначений оксим формули XVII піддають взаємодії з галогенованим алкілацетатом в лужних умовах, наприклад, використовуючи К2СО3 в DMSO, з наступним відновленням нітрогрупи, наприклад, шляхом гідрогенолізу (Н2, Pt/C, тіофен, МеОН) або хлоридом олова (II) (SnCl2×H2O, EtOH), одержуючи відповідний заміщений анілін формули (IIIc). X являє собою галоген, наприклад, такий як СІ, Вb або І Для тих сполук, в яких X2 являє собою прямий зв'язок, a Yявляє собою С1-6алкіл-NH-CO-, відповідні заміщені аніліни формули (IIId), головним чином, одержують відповідно до схеми реакції 7. На першій стадії відомі 2-нітро-бензойні кислоти (XX) амідують до проміжних сполук формули (XXII) в умовах, що відомі з рівня техніки, наприклад, використовуючи гідроксильований амін формули (XXI), що додають по краплях до суміші (XX) в СН2Сl2 в присутності 1,1'карбонілбіс-1Німідазолу. Далі, первинний вільний спирт захищають з використанням методик, що відомі з рівня техніки, наприклад, використовуючи реакцію етерифікації з оцтовим ангідридом в присутності піридину. Отриману таким чином проміжну сполуку формули (XXIII) потім відновлюють відповідно до стандартних умов, наприклад, за допомогою гідрогенолізу (Н2, Pt/C, тіофен, МеОН) або хлориду олова (II) (SnCl 2×H2O, EtOH), одержуючи заміщені аніліни формули (IIId). V являє собою захисн у гр уп у, наприклад, таку як метилкарбоніл Для тих сполук, в яких X2 являє собою прямий зв'язок, відповідні заміщені аніліни формули (IIIe), головним чином, одержують відповідно до схеми реакції 8. На першій стадії відомі 2-нітробензальдегіди (XIII) алкенують до проміжних сполук формули (XXV) в умовах, що відомі з рівня техніки, наприклад, використовуючи реакцію Вітига (Wittig), з відповідною сіллю фосфонію формули (XXIV). Наступною етерифікацією вільної карбонової кислоти в стандартних умовах, наприклад, використовуючи етанол в кислих умовах, проміжну сполуку формули (XXVI) відновлюють, одержуючи бажані заміщені аніліни (IIIe).