Сполуки амінобензофенону

1. Сполука загальної формули І O R2 C2 2 (19) 1 3 85559 4 C3-12карбоцикліл-С1-6алкіл-Y2R9 Y3R 10, 2. Сполука за п. 1, де R1 являє собою галоген, С1-12гетероцикліл-С1-6-алкіл-Y2R9, С1трифторметил, С1-4алкіл, C1-4алкокси або нітро. С33. Сполука за п. 2, де R 1 являє собою метил, етил, 12гетероцикліл-С 1-6алкіл-Y2R 9Y3R 10 , С1-12 гетероциклілметокси, етокси, бром, фтор або хлор. 12карбоцикліл-С 1-6-алкіл-Y3R 10 , С1-6алкіл-Y3R10, С1-12гетероцикліл-С1-10алкіл, С34. Сполука за будь-яким з пп. 1-3, де R 2 являє соС1-10алкіл-С 1бою галоген, аміно, нітро, С1-4алкіл або С112карбоцикліл-С 1-10алкіл, С1-10алкіл-С 3-12карбоцикліл, С112гетероцикліл, 4алкокси. 5. Сполука за п. 4, де R2 являє собою водень, ме10алкіл, С 2-10алкеніл, С 2-10алкініл, С 3-12карбоцикліл або С1-12гетероцикліл, кожний з яких необов'язково тил, етил, метокси, етокси, нітро, бром, фтор або заміщений одним або декількома однаковими або хлор. різними замісниками, представленими R7, і інший 6. Сполука за будь-яким з пп. 1-3, де R 3 являє соявляє собою водень, галоген, гідрокси, меркапто, бою водень, галоген, С1-4алкіл або С1-4алкокси. трифторметил, аміно, С1-4алкіл, С2-4алкеніл, С27. Сполука за п. 6, де R3 являє собою водень, метил, етил, метокси, етокси, бром, фтор або хлор. 4алкініл, С 1-4алкокси, С 1-4алкілтіо, С 1-6алкіламіно, С1-4алкоксикарбоніл, ціано, -CONH 2 або нітро; 8. Сполука за будь-яким з пп. 1-3, де R 3 являє соза умови, що, коли R5 або R6 являє собою феніл, бою один замісник. С1-5алкіл або С 2-3алкеніл, вказаний R5 або R6 за9. Сполука за п. 8, де R3 знаходиться в метаміщений одним або декількома однаковими або положенні відносно R4 і в пара-положенні відносно різними замісниками, представленими R7 (за виня-NH, або де R3 знаходиться в мета-положенні відтком трьох фторів, коли R5 або R6 являє собою носно R4 і в орто-положенні відносно -NH, або де метил), R3 знаходиться в орто-положенні відносно R4 і в при подальшій умові, що, коли R5 або R6 являє мета-положенні відносно -NH. собою COOH, Y1 не може являти собою -NRa-, 10. Сполука за будь-яким з пп. 1-3, де один з R4 NRaC(O)NRb-, -NRaC(O)- або -NRaC(O)O-, і R3 або являє собою фтор. R4 не може бути нітро, 11. Сполука за будь-яким з пп. 1-3, де Y1 являє і при подальшій умові, що, коли R2 являє собою собою -О-, -NRa-, -NRaC(O)NRb-, -NRaC(O)-, водень, один з R5 або R6 не може бути необов'язC(O)NRa-, -NRaC(O)O- або -NRaS(O)2-. ково заміщеним (С3-18гетероцикліл, С1-7алкіл, С212. Сполука за будь-яким з пп. 1-3, де R8 являє собою водень, С1-4алкіл, С2-4алкеніл, С2-4алкініл, 7алкеніл, С 2-7алкініл або С 1-7алкокси); Y2 являє собою -О-, -S-, -S(O)-, -S(O) 2, -NRa-, С3-6карбоцикліл або С1-6гетероцикліл. NRaC(O)NRb-, -NRaC(O)-, -C(O)NRa-, -C(O)NRaO-, 13. Сполука за будь-яким з пп. 1-3, де R4 являє C(O)-, -NRaC(O)O-, -NRaS(O)2-, -OC(O)-, -C(O)O-, собою С 1-4алкіл, аміно, галоген, нітро, -NНС(О)ОC(O)NRaNRbC(S)NRc, -C(O)NRaNRb- або S(O)2NRa-; С1-4алкіл, -NHС(О)С1-4алкіл, -NHС(О)-С1-4алкілR9 являє собою С1-10алкіл-С 1-12гетероцикліл, С1СООН, -NHC(O)NH-C1-4алкіл-OH, -СНН-С 1С = 10алкіл-С 3-12карбоцикліл, С 1-10алкіл, С 2-10алкеніл, 4алкіл-NН 2, -NНС(О)NН-С 1-4алкіл, -NHC(O)NH-C 1С2-10алкініл, С3-12карбоцикліл, С1-12гетероцикліл, -NHC(O)CF3 або -NНС(О)О-С16циклоалкіл, С3-12карбоцикліл-С1-10алкіл або С 1-12гетероцикліл6циклоалкіл. С1-10алкіл, С3-6карбоцикліл-С 1-6алкеніл, С314. Сполука за п. 13, де R4 являє собою метил, етил, аміно, бром, фтор, хлор, нітро, 6карбоцикліл-С 2-6алкініл, кожний з яких необов'язково заміщений одним або декількома однаковими NHC(O)OCH2CH3, -NHC(O)CH2CH3, -NHC(O)CH3, або різними замісниками, представленими R7; NHC(O)CH2CH2COOH, -NHC(O)NHCH2CH2OH, за умови, що, коли Y2 являє собою -О-, -NRa-, -SCH=CHCH2NH2, -NHC(O)NHCH2CH3, -NHC(O)NHабо -С(О)О-, і R9 являє собою С 1-6алкіл, вказаний циклогексил, -NHC(O)CF3 або -NНС(О)ОС1-6алкіл заміщений одним або декількома однациклопентил. ковими або різними замісниками, представленими 15. Сполука за будь-яким з пп. 1-3, де R7 являє R7; собою галоген, гідрокси, аміно, -S(O)2CH3, трифтоY3 являє собою -О-, -S-, -S(O)-, -S(O) 2, -NRa-, рметил, ціано, С1-4гідроксіалкіл, С1-4алкокси, С1NRaC(O)NRb-, -NRaC(O)-, -C(O)NRa-, -C(O)NRaO-, С1-4алкілтіо, С1-4алкіламіно, С14алкіл, C(O)-, -NRaC(O)O-, -NRaS(O)2-, -OC(O)- або -СООН, -CONH2, -S(O)2NH2, 4алкоксикарбоніл, С(О)О-; азидо, -CONR' або -CONRR', де R і R' мають знаR10 являє собою С1-10алкіл-С 1-12гетероцикліл, С1чення, вказані в п. 1. 16. Сполука за п. 15, де R7 являє собою метил, 10алкіл-С 3-12карбоцикліл, С 1-10алкіл, С 2-10алкеніл, С2-10алкініл, С3-12карбоцикліл або С1етил, метокси, етокси, гідрокси, метоксикарбоніл, етоксикарбоніл, диметиламіно, етиламіно, аміно, 12гетероцикліл, кожний з яких необов'язково заміщений одним або декількома однаковими або різСООН, фтор, хлор, бром, -CONH 2, -S(O)2NH2, азиними замісниками, представленими R7; до, метилтіо, -S(O)2CH3, трифторметил, ціано або або, коли один з R5 або R6 являє собою групу гідроксиметил. C(O)NRaR9-, Ra і R9 разом з атомом азоту, до якого 17. Сполука за будь-яким з пп. 1-3, де один з R5 і вони приєднані, утворюють С 1-12гетероциклічне R6 являє собою Y2R9, C1-4алкіл-Y2R9 , Y2R9 Y3R10, C1кільце, яке необов'язково містить один або декільC 2-4aлкeнiл-Y2R9, С2-4алкеніл4aлкіл-Y2R 9 Y3R 10, ка гетероатомів, вибраних з групи, що включає О, Y2R 9 Y3R10, Y2R9-C1-4aлкіл-Y3R10, Y2R9-C2-4aлкенілS і N, необов'язково заміщене одним або декільY3R 10, С1-6 гетероцикліл-С1-4aлкiл-Y2R9, С1-4алкіл-С 1кома замісниками, представленими R7; С1-4алкіл-С 3-6карбоцикліл, С36гетероцикліл, або її фармацевтично прийнятна сіль, сольват або 6карбоцикліл-С 1-4алкіл, С 1-4алкіл, заміщені R 7, С 2складний ефір. С2-4алкініл, С3-6карбоцикліл, С14алкеніл, -СООН, -C(O)NHOH або 6гетероцикліл, 6алкіл-Y2R 9, 5 85559 6 C(O)NHNH2, і інший являє собою водень, галоген, заміщений/заміщені на один або два -С(О)С1-4алкіл або С1-4алкокси. фрагменти, відповідно. 18. Сполука за п. 17, де R 5 являє собою Y2R9, C130. Сполука за будь-яким з пп. 1-3, де Ra, Rb або Y2R9 Y3R10 , С1-4aлкiл-Y2R9 Y3R10, С2Rc незалежно являють собою водень, метил, етил, 4aлкіл-Y2R 9, C2-4aлкeнiл-Y2R9 Y3R10, Y2R 9-C12-гідроксіетил або 2-метоксіетил. 4алкенілY2R 9, Y2R9-C2-4aлкeнiл-Y3R10, С131. Сполука за будь-яким з пп. 1-3, вибрана з гру4aлкіл-Y3R io, С1-4алкіл-С 1пи, яка включає [2-хлор-4-(4-фтор-26гетероцикліл-С 1-4алкіл-Y2R 9, С1-4алкіл-С 3-6карбоцикліл, С3метилфеніламіно)феніл]-[2-метил-5-(морфолін-46гетероцикліл, карбоніл)феніл]метанон (сполука 101), 6карбоцикліл-С 1-4алкіл, С 1-4алкіл, заміщені R 7, С 2С2-4алкініл, С3-6карбоцикліл, С1[2-хлор-4-(4-фтор-2-метилфеніламіно)феніл]-[24алкеніл, -СООН, -C(O)NHOH або метил-5-(4-метилпіперазин-16гетероцикліл, C(O)NHNH2, і інший R6 являє собою водень, галокарбоніл)феніл]метанон (сполука 102), ген, С1-4алкіл або С1-4алкокси. 3-[2-хлор-4-(4-фтор-2-метилфеніламіно)бензоїл]19. Сполука за п. 17, де один з R5 і R6 являє собою N-метокси-4,N-диметилбензамід (сполука 103), Y2R 9, Y2R9 Y3R10, феніл, метилфеніл, метил, про3-[2-хлор-4-(4-фтор-2-метилфеніламіно)бензоїл]-4пеніл, фeнiл-Y2R9, мeтил-Y2R9, те тразол, етиніл, метил-N-(тетрагідрофуран-2-ілметил)бензамід триазол, тіадіазол, дигідрооксазол, триазол-Y2R9, (сполука 104), СООН, -C(O)NHOH або -C(O)NHNH2, і інший являє 3-[2-хлор-4-(4-фтор-2-метилфеніламіно)бензоїл]собою водень, фтор, хлор, метил або метокси. 4,N-диметил-N-(тетрагідрофуран-220. Сполука за будь-яким з пп. 1-3, де R6 являє ілметил)бензамід (сполука 105), собою водень. 3-[2-хлор-4-(4-фтор-2-метилфеніламіно)безоїл]-N21. Сполука за будь-яким з пп. 1-3, де R5 являє (2-метоксіетил)-4-метилбензамід (сполука 106), собою водень. 3-[2-хлор-4-(4-фтор-2-метилфеніламіно)бензоїл]-422. Сполука за будь-яким з пп. 1-3, де Y2 являє метил-N-(3-морфолін-4-ілпропіл)бензамід (сполука собою -О-, -NRa-, -NRaC(O)-NRb, C(O)NRa-, (107), C(O)NRaO-, -C(O)-, -NRaC(O)O-, -NRaS(O)2-, [2-хлор-4-(4-фтор-2-метилфеніламіно)феніл]-{5-[4C(O)NRaNRb- або S(O)2NRa-. (2-метоксіетил)піперазин-1-карбоніл]-223. Сполука за будь-яким з пп. 1-3, де Y3 являє метилфеніл}метанон (сполука 108), собою -О-, -NRaC(O)NRb-, -C(O)NRa-, -С(О)-, 3-[2-хлор-4-(4-фтор-2-метилфеніламіно)бензоїл]-4С(О)О- або -NRaC(O)O-. метил-N-піридин-4-ілметилбензамід (сполука 109), 24. Сполука за будь-яким з пп. 1-3, де R9 являє 3-[2-хлор-4-(4-фтор-2-метилфеніламіно)бензоїл]-4собою С 1-4алкіл-С 1-6гетероцикліл, С2-4алкіл-С 3метил-N-піридин-2-ілметилбензамід (сполука 110), 3-[2-хлор-4-(4-фтор-2-метилфеніламіно)бензоїл]-46карбоцикліл, С 1-6алкіл, С 2-4алкеніл, С 2-4алкініл, С 3метил-N-піридин-3-ілметилбензамід (сполука 111), 10карбоцикліл, С 1-6гетероцикліл, С 3-6карбоциклілС1-6алкіл, С1-6гетероцикліл-С1-6алкіл, С33-[4-(2-амінофеніламіно)-2-хлорбензоїл]-N-(2гідроксіетил)-4-метилбензамід (сполука 112), 6карбоцикліл-С 2-4алкеніл або С 3-6карбоцикліл-С 23-[4-(2-аміно-4-бромфеніламіно)-2-хлорбензоїл]-N4алкініл. 25. Сполука за пп. 1-3, де R 9 являє собою С1(2-гідроксіетил)-4-метилбензамід (сполука 113), 3-[4-(4-бром-2-метилфеніламіно)-2-хлорбензоїл]4гетероцикліл, С 1-6алкіл, С 1-3алкіл-С 1-5гетероцикліл, С6-10карбоцикліл, С1-3алкіл-С 6карбоцикліл, N-(2-гідроксіетил)-4-метилбензамід (сполука 114), С3алкеніл, С6карбоцикліл-С 1алкіл, С6карбоцикліл3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфеніламіно)бензоїл]-N-(2С3алкеніл або С6карбоцикліл-С2алінкіл. гідроксіетил)-4-метилбензамід (сполука 115), 26. Сполука за п. 25, де R9 являє собою морфолі3-[4-(2-амінофеніламіно)-2-хлорбензоїл]-N-(2ніл, пропілморфолініл, піперазиніл, метил, етил, нметоксіетил)-4-метилбензамід (сполука 116), пропіл, н-бутил, трет-бутил, ізобутил, гексил, ізо3-[4-(2-амінофеніламіно)-2-хлорбензоїл]-N-етил-4пропіл, диметилпропіл, метилтетрагідрофураніл, метилбензамід (сполука 117), метилпіридиніл, етилпіперазиніл, циклогексил, 3-[4-(2-амінофеніламіно)-2-хлорбензоїл]-N-(3пропілоксопіролідиніл, бензил, метилциклогексил, гідроксипропіл)-4-метилбензамід (сполука 118), пропілфеніл, етилфеніл, етилморфолініл, аліл, 3-[2-хлор-4-(4-фтор-2-метилфеніламіно)бензоїл]етилфураніл, феніл, метилдіоксоімідазолідиніл, N-(2-гідроксіетил)-4-метилбензамід (сполука 119), діоксогексагідропіримідиніл, тіазоліл, метилфеніл, 3-[2-хлор-4-(4-хлор-2-фторфеніламіно)бензоїл]-Nетилфеніл, метилдіоксоланіл, метилтіазоліл, про(2-гідроксіетил)-4-метилбензамід (сполука 120), пенілфеніл, метилфураніл, тіофеніл, тетрагідропі3-[2-хлор-4-(4-хлор-2-фторфеніламіно)бензоїл]раніл або етинілфеніл. 4,N-диметилбензамід (сполука 121), 27. Сполука за будь-яким з пп. 1-3, де R 10 являє етиловий ефір (2-{3-[2-хлор-4-(4-хлор-2собою С 1-4алкіл, С2-4алкеніл, С3-6карбоцикліл або фтор феніламіно)бензоїл]-4С1-6гетероцикліл. метилбензоїламіно}ацетиламіно)оцтової кислоти 28. Сполука за п. 27, де R10 являє собою метил, (сполука 122), етил, метакрил, трет-бутил, тетрагідропіраніл або етиловий ефір {3-[2-хлор-4-(4-хлор-2етеніл. фтор феніламіно)бензоїл]-429. Сполука за будь-яким з пп. 1-3, де вказаний метилбензоїламіно}оцтової кислоти (сполука 123), гетероцикл або гетероцикліл містить один або два 3-[2-хлор-4-(4-хлор-2-фторфеніламіно)бензоїл]-Nатоми кисню або один атом сірки, і/або до двох (2-метоксіетил)-4-метилбензамід (сполука 124), атомів азоту, або три, або чотири атоми азоту, де 3-[2-хлор-4-(4-хлор-2-фторфеніламіно)бензоїл]-Nнеобов'язково один або два СН 2 фрагменти кільця циклогексил-4-метилбензамід (сполука 125), 7 85559 8 3-[2-хлор-4-(4-хлор-2-фторфеніламіно)бензоїл]-N3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфеніламіно)бензоїл]-N-(2етил-4-метилбензамід (сполука 126), гідроксипропіл)-4-метилбензамід (сполука 151), 3-[2-хлор-4-(4-хлор-2-фторфеніламіно)бензоїл]-N3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфеніламіно)бензоїл]-N(6-гідроксигексил)-4-метилбензамід (сполука 127), (2,3-дигідроксипропіл)-4-метилбензамід (сполука 3-[2-хлор-4-(4-хлор-2-фторфеніламіно)бензоїл]-N152), ізопропіл-4-метилбензамід (сполука 128), 3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфеніламіно)бензоїл]-N-(13-[2-хлор-4-(4-хлор-2-фторфеніламіно)бензоїл]-Nгідроксиметилпропіл)-4-метилбензамід (сполука ізобутил-4-метилбензамід (сполука 129), 153), 3-[2-хлор-4-(4-хлор-2-фторфеніламіно)бензоїл]-N3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфеніламіно)бензоїл]-4(2,2-диметилпропіл)-4-метилбензамід (сполука метил-N-(2,2,3,3,3-пентафторпропіл)бензамід 130), (сполука 154), 3-[2-хлор-4-(4-хлор-2-фторфеніламіно)бензоїл]-N3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфеніламіно)бензоїл]-N-(3(3-метоксипропіл)-4-метилбензамід (сполука 131), гідроксипропіл)-4-метилбензамід (сполука 155), 3-[2-хлор-4-(4-хлор-2-фторфеніламіно)бензоїл]-43-[2-хлор-4-(2,4-дифторфеніламіно)бензоїл]-N-(2метил-N-[3-(2-оксопіролідин-1-іл)пропіл]бензамід гідрокси-1,1-диметилетил)-4-метилбензамід (спо(сполука 132), лука 156), 3-[2-хлор-4-(4-хлор-2-фторфеніламіно)бензоїл]-N3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфеніламіно)бензоїл]-N-(2(2-диметиламіноетил)-4-метилбензамід (сполука гідрокси-1-гідроксиметил-1-метилетил)-4133), метилбензамід (сполука 157), 2-{3-[2-хлор-4-(4-хлор-2-фторфеніламіно)бензоїл]етиловий ефір {3-[2-хлор-4-(2,44-метилбензоїламіно}етиловий ефір 2дифторфеніламіно)бензоїл]-4метилакрилової кислоти (сполука 134), метилбензоїламіно}оцтової кислоти (сполука 158), 3-[2-хлор-4-(4-хлор-2-фторфеніламіно)бензоїл]-N3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфеніламіно)бензоїл]-N-(4цис-(4-гідроксициклогексил)-4-метилбензамід гідроксибутил)-4-метилбензамід (сполука 159), (сполука 135), 3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфеніламіно)бензоїл]-N-(33-[2-хлор-4-(4-хлор-2-фторфеніламіно)бензоїл]-Nгідрокси-1,1-диметилбутил)-4-метилбензамід (спотранс-(4-гідроксициклогексил)-4-метилбензамід лука 160), (сполука 136), 3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфеніламіно)бензоїл]-4трет-бутиловий ефір (2-{3-[2-хлор-4-(4-хлор-2метил-N-(3-фенілпропіл)бензамід (сполука 161), фтор феніламіно)бензоїл]-4(R)-3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфеніламіно)бензоїл]-Nметилбензоїламіно}етил)карбамінової кислоти (1-гідроксиметил-3-метилбутил)-4-метилбензамід (сполука 137), (сполука 162), N-(2-аміноeтил)-3-[2-хлор-4-(4-хлор-23-[4-(2,4-дифторфеніламіно)бензоїл]-N-(2фтор феніламіно)бензоїл]-4-метилбензамід (сполуфторетил)-4-метилбензамід (сполука 163), ка 138), 3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфеніламіно)бензоїл]-N(2-{3-[2-хлор-4-(4-хлор-2-фторфеніламіно)бензоїл]ізопропіл-4-метилбензамід (сполука 164), 4-метилбензоїламіно}ацетиламіно)оцтова кислота 3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфеніламіно)бензоїл]-N(сполука 139), циклогексил-4-метилбензамід (сполука 165), 3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфеніламіно)бензоїл]-N-(23-[2-хлор-4-(2,4-дифторфеніламіно)бензоїл]-Nгідроксіетил)-4-метоксибензамід (сполука 140), (2,2-дифторетил)-4-метилбензамід (сполука 166), 3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфеніламіно)бензоїл]-Nметиловий ефір 5-{3-[2-хлор-4-(2,4(2,2-дифторетил)-4-метоксибензамід (сполука дифторфеніламіно)бензоїл]-4-метилбензоїламіно}141), 4-оксопентанової кислоти (сполука 167), 3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфеніламіно)бензоїл]-N-(2N-[(2-карбамоїлетилкарбамоїл)метил]-3-[2-хлор-4фторетил)-4-метоксибензамід (сполука 142), (2,4-дифторфеніламіно)бензоїл]-4-метилбензамід 3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфеніламіно)бензоїл]-N(сполука 168), (2,3-дигідроксипропіл)-4-метоксибензамід (сполука етиловий ефір (2-{3-[2-хлор-4-(2,4143), дифторфеніламіно)бензоїл]-4N-карбамоїлметил-3-[2-хлор-4-(2,4метилбензоїламіно}ацетиламіно)оцтової кислоти дифторфеніламіно)бензоїл]-4-метоксибензамід (сполука 169), (сполука 144), N-аліл-3-[2-хлор-4-(2,4N-карбамоїлметил-3-[2-хлор-4-(2,4дифторфеніламіно)бензоїл]-4-метилбензамід дифторфеніламіно)бензоїл]-4-метилбензамід (сполука 170), (сполука 145), 3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфеніламіно)бензоїл]-4N-бензил-3-[2-хлор-4-(2,4метил-N-(2-сульфамоїлетил)бензамід (сполука дифторфеніламіно)бензоїл]-4-метилбензамід 171), (сполука 146), N-(2-ацетиламіноетил)-3-[2-хлор-4-(2,43-[2-хлор-4-(2,4-дифторфеніламіно)бензоїл]-N-(2дифторфеніламіно)бензоїл]-4-метилбензамід фторетил)-4-метилбензамід (сполука 147), (сполука 172), 3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфеніламіно)бензоїл]-43-[2-хлор-4-(2,6-дифторфеніламіно)бензоїл]-N-(2метил-N-(2,2,2-трифторетил)бензамід (сполука гідроксіетил)-4-метоксибензамід (сполука 173), 148), 3-[2-хлор-4-(2,6-дифторфеніламіно)бензоїл]-N-(23-[2-хлор-4-(2,4-дифторфеніламіно)бензоїл]-Nфторетил)-4-метоксибензамід (сполука 174), етил-4-метилбензамід (сполука 149), 3-[2-хлор-4-(2,6-дифторфеніламіно)бензоїл]-N3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфеніламіно)бензоїл]-N(2,3-дигідроксипропіл)-4-метоксибензамід (сполука циклогексилметил-4-метилбензамід (сполука 150), 175), 9 85559 10 3-[2-хлор-4-(2,6-дифторфеніламіно)бензоїл]-N-(33-(2-хлор-4-феніламінобензоїл)-N-(2,3гідроксипропіл)-4-метоксибензамід (сполука 176), дигідроксипропіл)-4-метоксибензамід (сполука 3-[2-хлор-4-(2,6-дифторфеніламіно)бензоїл]-4202), метокси-N-фенетилбензамід (сполука 177), N-карбамоїлметил-3-(2-хлор-43-[2-хлор-4-(2,6-дифторфеніламіно)бензоїл]-N-(2феніламінобензоїл)-4-метоксибензамід (сполука гідрокси-1,1-диметилетил)-4-метоксибензамід 203), (сполука 178), 4-хлор-3-[2-хлор-4-(2,43-[2-хлор-4-(2,6-дифторфеніламіно)бензоїл]-4дифторфеніламіно)бензоїл]-N-(2метокси-N-(2-морфолін-4-ілетил)бензамід (сполука гідроксіетил)бензамід (сполука 204), 179), етиловий ефір (2-{3-хлор-4-[5-(23-[2-хлор-4-(2,6-дифторфеніламіно)бензоїл]-N-(2гідроксіетилкарбамоїл)-2гідрокси-1-гідроксиметил-1-метилетил)-4метилбензоїл]феніламіно}феніл)карбамінової кисметоксибензамід (сполука 180), лоти (сполука 205), 3-[2-хлор-4-(2,6-дифторфеніламіно)бензоїл]-N-(23-[2-хлор-4-(2-пропіоніламінофеніламіно)бензоїл]гідроксіетил)-4-метокси-N-метилбензамід (сполука N-(2-гідроксіетил)-4-метилбензамід (сполука 206), 181), 3-[4-(2-ацетиламінофеніламіно)-2-хлорбензоїл]-Nетиловий ефір {3-[2-хлор-4-(2,6(2-гідроксіетил)-4-метилбензамід (сполука 207), дифторфеніламіно)бензоїл]-4N-(2-{3-хлор-4-[5-(2-гідроксіетилкарбамоїл)-2метоксибензоїламіно}оцтової кислоти (сполука метилбензоїл]феніламіно}феніл)моноамід янтар182), ної кислоти (сполука 208), етиловий ефір (2-{3-[2-хлор-4-(2,63-(2-хлор-4-{2-[3-(2дифторфеніламіно)бензоїл]-4гідроксіетил)уреїдо]феніламіно}бензоїл)-N-(2метоксибензоїламіно}ацетиламіно)оцтової кислоти гідроксіетил)-4-метилбензамід (сполука 209), (сполука 183), [2-хлор-4-(4-фтор-2-метилфеніламіно)феніл]-[23-[2-хлор-4-(2,6-дифторфеніламіно)бензоїл]-N,Nметил-4-(морфолін-4-карбоніл)феніл]метанон біс-(2-гідроксіетил)-4-метоксибензамід (сполука (сполука 210), 184), [4-(2-амінофеніламіно)-2-хлорфеніл]-{2-метил-4-[23-[2-хлор-4-(2,6-дифторфеніламіно)бензоїл]-4(тетрагідропіран-2-ілоксі)етокси]феніл}метанон метокси-N,N-біс-(2-метоксіетил)бензамід (сполука (сполука 211), 185), [4-(2-амінофеніламіно)-2-хлорфеніл]-[4-(23-[2-хлор-4-(3-фтор-2-метилфеніламіно)бензоїл]гідроксіетокси)-2-метилфеніл]метанон (сполука N-(2-гідроксіетил)-4-метилбензамід (сполука 186), 212), 3-[2-хлор-4-(3-фтор-2-метилфеніламіно)бензоїл]-4[4-(2-аміно-4-бромфеніламіно)-2-хлорфеніл]-{2метил-N-(2,2,2-трифторетил)бензамід (сполука метил-4-[2-(тетрагідропіран-2187), ілоксі)етокси]феніл}метанон (сполука 213), 3-[2-хлор-4-(2-хлор-4-фторфеніламіно)бензоїл]-N[4-(2-аміно-4-бромфеніламіно)-2-хлорфеніл]-[4-(2(2-гідроксіетил)-4-метилбензамід (сполука 188), гідроксіетокси)-2-метилфеніл]метанон (сполука 3-[2-хлор-4-(2-хлор-4-фторфеніламіно)бензоїл]-4214), метил-N-(2,2,2-трифторетил)бензамід (сполука [4-(2-аміно-4-бромфеніламіно)-2-хлорфеніл]-{2189), метил-4-[3-(тетрагідропіран-23-[2-хлор-4-(4-фторфеніламіно)бензоїл]-N-(2ілокси)пропокси]феніл}метанон (сполука 215), гідроксіетил)-4-метилбензамід (сполука 190), [4-(2-аміно-4-бромфеніламіно)-2-хлорфеніл]-[4-(33-(2-хлор-4-феніламінобензоїл)-N-(2-гідроксіетил)гідроксипропокси)-2-метилфеніл]метанон (сполука 4-метилбензамід (сполука 191), 216), 3-[2-хлор-4-(3,5-дифторфеніламіло)бензоїл]-N-(2[4-(2-аміно-4-бромфеніламіно)-2-хлорфеніл]-[4-(2гідроксіетил)-4-метилбензамід (сполука 192), фторетокси)-2-метилфеніл]метанон (сполука 217), 3-[2-хлор-4-(3-фторфеніламіно)бензоїл]-N-(2[4-(4-бром-2-метилфеніламіно)-2-хлорфеніл]-[4-(2гідроксіетил)-4-метилбензамід (сполука 193), фторетокси)-2-метилфеніл]метанон (сполука 218), 3-[2-хлор-4-(4-фторфеніламіно)бензоїл]-N-(2[4-(2-аміно-4-бромфеніламіно)-2-хлорфеніл]-[4-(2гідроксіетил)-4-метоксибензамід (сполука 194), метоксіетокси)-2-метилфеніл]метанон (сполука 3-(2-хлор-4-феніламінобензоїл)-N-(2-гідроксіетил)219), 4-метоксибензамід (сполука 195), [4-(4-бром-2-метилфеніламіно)-2-хлорфеніл]-{23-[2-хлор-4-(4-фторфеніламіно)бензоїл]-N-(2,2метил-4-[2-(тетрагідропіран-2дифторетил)-4-метоксибензамід (сполука 196), ілоксі)етокси]феніл}метанон (сполука 220), 3-[2-хлор-4-(4-фторфеніламіно)бензоїл]-N-(2[4-(4-бром-2-метилфеніламіно)-2-хлорфеніл]-[4-(2фторетил)-4-метоксибензамід (сполука 197), гідроксіетокси)-2-метилфеніл]метанон (сполука 3-[2-хлор-4-(4-фторфеніламіно)бензоїл]-N-(2,3221), дигідроксипропіл)-4-метоксибензамід (сполука [4-(2-азидоетокси)-2-метилфеніл]-[4-(4-бром-2198), метилфеніламіно)-2-хлорфеніл]метанон (сполука N-карбамоїлметил-3-[2-хлор-4-(4222), фтор феніламіно)бензоїл]-4-метоксибензамід (спо[4-(2-аміноетокси)-2-метилфеніл]-[4-(4-бром-2лука 199), метилфеніламіно)-2-хлорфеніл]метанон (сполука 3-(2-хлор-4-феніламінобензоїл)-N-(2,2223), дифторетил)-4-метоксибензамід (сполука 200), [4-(2-бромфеніламіно)-2-хлорфеніл]-{2-метил-4-[23-(2-хлор-4-феніламінобензоїл)-N-(2-фторетил)-4(тетрагідропіран-2-ілоксі)етокси]феніл}метанон метоксибензамід (сполука 201), (сполука 224), 11 85559 12 {4-[2-(3-амінопропеніл)феніламіно]-2-хлорфеніл}N-{3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфеніламіно)бензоїл]-4{2-метил-4-[2-(тетрагідропіран-2метилфеніл}-3-фуран-2-ілпропіонамід (сполука ілоксі)етокси]феніл}метанон (сполука 225), 246), {4-[2-(3-амінопропеніл)феніламіно]-2-хлорфеніл}N-{3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфеніламіно)бензоїл]-4[4-(2-гідроксіетокси)-2-метилфеніл]метанон (спометилфеніл}-2-гідроксибензамід (сполука 247), лука 226), N-{3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфеніламіно)бензоїл]-41-(2-{3-хлор-4-[4-(2-гідроксіетокси)-2метилфеніл}-2-(2,5-діоксоімідазолідин-4метилбензоїл]феніламіно}феніл)-3-етилсечовина іл)ацетамід (сполука 248), (сполука 227), {3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфеніламіно)бензоїл]-41-[5-бром-2-(3-хлор-4-{2-метил-4-[2метилфеніл}амід 2,6-діоксогексагідропіримідин-4(тетрагідропіран-2карбонової кислоти (сполука 249), ілоксі)етокси]бензоїл}феніламіно)феніл]-32-{3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфеніламіно)бензоїл]-4етилсечовина (сполука 228), метилфенілкарбамоїл}етиловий ефір акрилової 1-(5-бром-2-{3-хлор-4-[4-(2-гідроксіетокси)-2кислоти (сполука 250), метилбензоїл]феніламіно}феніл)-3-етилсечовина N-{3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфеніламіно)бензоїл]-4(сполука 229), метилфеніл}-3-метилсульфанілпропіонамід (спо1-[5-бром-2-(3-хлор-4-{2-метил-4-[2лука 251), (тетрагідропіран-2N-{3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфеніламіно)бензоїл]-4ілоксі)етокси]бензоїл}феніламіно)феніл]-3метилфеніл}-3-метансульфонілпропіонамід (споциклогексилсечовина (сполука 230), лука 252), 1-[5-бром-2-(3-хлор-4-{2-метил-4-[2{3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфеніламіно)бензоїл]-4(тетрагідропіран-2метилфеніл}амід етансульфонової кислоти (споілоксі)етокси]бензоїл}феніламіно)феніл]-3-(2лука 253), гідроксіетил)сечовина (сполука 231), N-{3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфеніламіно)бензоїл]-41-(5-бром-2-{3-хлор-4-[4-(2-гідроксіетокси)-2метилфеніл}-4-метоксибензолсульфонамід (спометилбензоїл]феніламіно}феніл)-3-(2лука 254), гідроксіетил)сечовина (сполука 232), N-(5-{3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфеніламіно)бензоїл]N-[5-бром-2-(3-хлор-4-{2-метил-4-[24-метилфенілсульфамоїл}-4-метилтіазол-2(тетрагідропіран-2іл)ацетамід (сполука 255), ілоксі)етокси]бензоїл}феніламіно)феніл]моноамід 5-ацетил-2-хлор-N-{3-[2-хлор-4-(2,4янтарної кислоти (сполука 233), дифторфеніламіно)бензоїл]-4(4-алілокси-2-метилфеніл)-[4-(2-аміно-4метилфеніл}бензолсульфонамід (сполука 256), бромфеніламіно)-2-хлорфеніл]метанон (сполука {3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфеніламіно)бензоїл]-4234), метилфеніл}амід нафталін-2-сульфонової кислоти N-{2-[4-(4-алілокси-2-метилбензоїл)-3(сполука 257), хлорфеніламіно]-5-бромфеніл}ацетамід (сполука N-{3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфеніламіно)бензоїл]-4235), метилфеніл}-С-фенілметансульфонамід (сполука 1-{2-[4-(4-алілокси-2-метилбензоїл)-3258), хлорфеніламіно]-5-бромфеніл}-3-етилсечовина 2-(3-{3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфеніламіно)бензоїл](сполука 236), 4-метилфеніл}уреїдо)етиловий ефір 2етиловий ефір {2-[4-(4-алілокси-2-метилбензоїл)-3метилакрилової кислоти (сполука 259), хлорфеніламіно]-5-бромфеніл}карбамінової кисло1-{3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфеніламіно)бензоїл]-4ти (сполука 237), метилфеніл}-3-(2-гідроксіетил)сечовина (сполука N-{2-[4-(4-алілокси-2-метилбензоїл)-3260), хлорфеніламіно]-5-бромфеніл}-2,2,2етиловий ефір (3-{3-[2-хлор-4-(2,4трифторацетамід (сполука 238), дифторфеніламіно)бензоїл]-4N-{2-[4-(4-алілокси-2-метилбензоїл)-3метилфеніл}уреїдо)оцтової кислоти (сполука 261), хлорфеніламіно]-5-бромфеніл}моноамід янтарної 1-{3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфеніламіно)бензоїл]-4кислоти (сполука 239), метилфеніл}-3-(3-метоксифеніл)сечовина (сполука циклопентиловий ефір {2-[4-(4-алілокси-2262), метилбензоїл)-3-хлорфеніламіно]-51-{3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфеніламіно)бензоїл]-4бромфеніл}карбамінової кислоти (сполука 240), метилфеніл}-3-(3-трифторметилфеніл)сечовина N-{3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфеніламіно)бензоїл]-4(сполука 263), метилфеніл}-3-метоксипропіонамід (сполука 241), 1-{3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфеніламіно)бензоїл]-4N-{3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфеніламіно)бензоїл]-4метилфеніл}-3-пропілсечовина (сполука 264), метилфеніл}пропіонамід (сполука 242), етиловий ефір 3-(3-{3-[2-хлор-4-(2,4N-{3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфеніламіно)бензоїл]-4дифторфеніламіно)бензоїл]-4метилфеніл}-2-(2-метоксіетоксі)ацетамід (сполука метилфеніл}уреїдо)пропіонової кислоти (сполука 243), 265), N-{3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфеніламіно)бензоїл]-41-{3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфеніламіно)бензоїл]-4метилфеніл}-3-морфолін-4-ілпропіонамід (сполука метилфеніл}-3-циклогексилсечовина (сполука 244), 266), N-{3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфеніламіно)бензоїл]-41-аліл-3-{3-[2-хлор-4-(2,4метилфеніл}-3-гідроксипропіонамід (сполука 245), дифторфеніламіно)бензоїл]-4метилфеніл}сечовина (сполука 267), 13 85559 14 1-бензил-3-{3-[2-хлор-4-(2,4N-(2-{3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфеніламіно)бензоїл]дифторфеніламіно)бензоїл]-44-метилбензолсульфоніламіно}етил)ацетамід метилфеніл}сечовина (сполука 268), (сполука 294), 1-{3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфеніламіно)бензоїл]-43-[2-хлор-4-(2,4-дифторфеніламіно)бензоїл]-4метилфеніл}-3-етилсечовина (сполука 269), метил-N-пропілбензолсульфонамід (сполука 295), 1-{3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфеніламіно)бензоїл]-43-[2-хлор-4-(2,4-дифторфеніламіно)бензоїл]-Nметилфеніл}-3-фенілсечовина (сполука 270), (2,3-дигідроксипропіл)-4-метилбензолсульфонамід 1-бутил-3-{3-[2-хлор-4-(2,4(сполука 296), дифторфеніламіно)бензоїл]-43-[2-хлор-4-(2,4-дифторфеніламіно)бензоїл]-N-(2метилфеніл}сечовина (сполука 271), метоксіетил)-4-метилбензолсульфонамід (сполука 1-{3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфеніламіно)бензоїл]-4297), метилфеніл}-3-фенетилсечовина (сполука 272), [4-(4-фтор-2-метилфеніламіно)-2-нітрофеніл]-[5-(4метиловий ефір 2-(3-{3-[2-хлор-4-(2,4метоксибензилокси)-2-метилфеніл]метанон (сподифторфеніламіно)бензоїл]-4лука 298), метилфеніл}уреїдо)бензойної кислоти (сполука [4-(4-фтор-2-метилфеніламіно)-2-нітрофеніл]-[5-(3273), гідроксипропокси)-2-метилфеніл]метанон (сполука 1-{3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфеніламіно)бензоїл]-4299), метилфеніл}-3-(3-ціанофеніл)сечовина (сполука [2-аміно-4-(4-фтор-2-метилфеніламіно)феніл]-[5274), (3-гідроксипропокси)-2-метилфеніл]метанон (спо1-{3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфеніламіно)бензоїл]-4лука 300), метилфеніл}-3-ізопропілсечовина (сполука 275), [5-(2,2-диметил-[1,3]-діоксолан-4-ілметокси)-21-{3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфеніламіно)бензоїл]-4метилфеніл]-[4-(4-фтор-2-метилфеніламіно)-2метилфеніл}-3-(4-метоксифеніл)сечовина (сполука нітрофеніл]метанон (сполука 301), 276), [5-(2,3-дигідроксипропокси)-2-метилфеніл]-[4-(4бензиловий ефір {3-[2-хлор-4-(2,4фтор-2-метилфеніламіно)-2-нітрофеніл]метанон дифторфеніламіно)бензоїл]-4(сполука 302), метилфеніл}карбамінової кислоти (сполука 277), [2-аміно-4-(4-фтор-2-метилфеніламіно)феніл]-[5аліловий ефір {3-[2-хлор-4-(2,4(2,3-дигідроксипропокси)-2-метилфеніл]метанон дифторфеніламіно)бензоїл]-4(сполука 303), метилфеніл}карбамінової кислоти (сполука 278), [4-(4-фтор-2-метилфеніламіно)-2-нітрофеніл]-[2етиловий ефір {3-[2-хлор-4-(2,4метил-5-(2-морфолін-4-ілетокси)феніл]метанон дифторфеніламіно)бензоїл]-4(сполука 304), метилфеніл}карбамінової кислоти (сполука 279), [2-аміно-4-(4-фтор-2-метилфеніламіно)феніл]-[2[2-хлор-4-(2,4-дифторфеніламіно)феніл]-[5-(3метил-5-(2-морфолін-4-ілетокси)феніл]метанон гідроксибутиламіно)-2-метилфеніл]метанон (спо(сполука 305), лука 281), [4-(2,4-дифторфеніламіно)-2-нітрофеніл]-[5-(4[2-хлор-4-(2,4-дифторфеніламіно)феніл]-(3'метоксибензилокси)-2-метилфеніл]метанон (спогідроксиметил-4-метилбіфеніл-3-іл)метанон (сполука 306), лука 282), [4-(2,4-дифторфеніламіно)-2-нітрофеніл]-[5-(3[2-хлор-4-(2,4-дифторфеніламіно)феніл]-(3'гідроксипропокси)-2-метилфеніл]метанон (сполука гідрокси-4-метилбіфеніл-3-іл)метанон (сполука 307), 283), [2-аміно-4-(2,4-дифторфеніламіно)феніл]-[5-(3[2-хлор-4-(2,4-дифторфеніламіно)феніл]-(4'гідроксипропокси)-2-метилфеніл]метанон (сполука метокси-4-метилбіфеніл-3-іл)метанон (сполука 308), 284), [4-(2,4-дифторфеніламіно)-2-нітрофеніл]-[2-метилN-{3'-[2-хлор-4-(2,4-дифторфеніламіно)бензоїл]-4'5-(2-морфолін-4-ілетокси)феніл]метанон (сполука метилбіфеніл-3-іл}ацетамід (сполука 285), 309), [2-хлор-4-(2,4-дифторфеніламіно)феніл]-(4-метил[2-аміно-4-(2,4-дифторфеніламіно)феніл]-[2-метил3'-трифторметоксибіфеніл-3-іл)метанон (сполука 5-(2-морфолін-4-ілетокси)феніл]метанон (сполука 286), 310), [2-хлор-4-(2,4-дифторфеніламіно)феніл]-(3',4',5'[4-(2,4-дифторфеніламіно)-2-нітрофеніл]-[5-(2,2трифтор-4-метилбіфеніл-3-іл)метанон (сполука диметил-[1,3]-діоксолан-4-ілметокси)-2288), метилфеніл]метанон (сполука 311), [2-хлор-4-(2,4-дифторфеніламіно)феніл]-(3',4'[4-(2,4-дифторфеніламіно)-2-нітрофеніл]-[5-(2,3диметокси-4-метилбіфеніл-3-іл)метанон (289), дигідроксипропокси)-2-метилфеніл]метанон (спо3'-[2-хлор-4-(2,4-дифторфеніламіно)бензоїл]-4'лука 312), метилбіфеніл-3-карбонітрил (сполука 290), [2-аміно-4-(2,4-дифторфеніламіно)феніл]-[5-(2,33-[2-хлор-4-(2,4-дифторфеніламіно)бензоїл]-N-(2дигідроксипропокси)-2-метилфеніл]метанон (спогідроксіетил)-4-метилбензолсульфонамід (сполука лука 313), 291), [2-хлор-4-(2,4-дифторфеніламіно)феніл]-[2-фтор3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфеніламіно)бензоїл]-45-(3-гідроксипропокси)феніл]метанон (сполука метил-N-(2-морфолін-4-ілетил)бензолсульфонамід 314), (сполука 292), [2-хлор-4-(2,4-дифторфеніламіно)феніл]-[5-(2,2N-аліл-3-[2-хлор-4-(2,4диметил-[1,3]-діоксолан-4-ілметокси)-2дифторфеніламіно)бензоїл]-4фтор феніл]метанон (сполука 315), метилбензолсульфонамід (сполука 293), 15 85559 16 [2-хлор-4-(2,4-дифторфеніламіно)феніл]-[5-(2,33-[2-хлор-4-(2,4-дифторфеніламіно)бензоїл]-Nдигідроксипропокси)-2-фторфеніл]метанон (сполуциклогексилметокси-4-метилбензамід (сполука ка 316), 340), 2-{3-[2-хлор-4-(4-хлор-23-[2-хлор-4-(2,4-дифторфеніламіно)бензоїл]-4метилфеніламіно)бензоїл]-4-фторфенокси}-Nметил-N-(2-метилтіазол-4-ілметокси)бензамід метилацетамід (сполука 317), (сполука 341), [2-хлор-4-(4-хлор-2-метилфеніламіно)феніл]-[2N-бензилокси-3-[2-хлор-4-(2,4фтор-5-(3-гідроксипропокси)феніл]метанон (сполудифторфеніламіно)бензоїл]-4-метилбензамід ка 318), (сполука 342), 2-{3-[2-хлор-4-(4-хлор-23-[2-хлор-4-(2,4-дифторфеніламіно)бензоїл]-N-(4метилфеніламіно)бензоїл]-4-фторфенокси}-N,Nметоксибензилокси)-4-метилбензамід (сполука диметилацетамід (сполука 319), 343), [2-хлор-4-(4-хлор-2-метилфеніламіно)феніл]-[5N,N-диметалгідразид 3-[2-хлор-4-(2,4(2,2-диметил-[1,3]-діоксолан-4-ілметокси)-2дифторфеніламіно)бензоїл]-4-метилбензойної фтор феніл]метанон (сполука 320), кислоти (сполука 344), [2-хлор-4-(4-хлор-2-метилфеніламіно)феніл]-[53-[2-хлор-4-(2,4-дифторфеніламіно)бензоїл]-4(2,3-дигідроксипропокси)-2-фторфеніл]метанон метил-N-морфолін-4-ілбензамід (сполука 345), (сполука 321), 3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфеніламіно)бензоїл]-N[2-хлор-4-(4-фтор-2-метилфеніламіно)феніл]-[2гідрокси-4-метилбензамід (сполука 346), фтор-5-(3-гідроксипропокси)феніл]метанон (сполу4-[2-хлор-4-(2,4-дифторфеніламіно)бензоїл]-N-(2ка 322), гідроксіетил)-3-метилбензамід (сполука 347), [2-хлор-4-(4-фторфеніламіно)феніл]-[2-фтор-5-(3[2-хлор-4-(2,4-дифторфеніламіно)феніл]-[5-(3гідроксипропокси)феніл]метанон (сполука 323), гідроксипропеніл)-2-метилфеніл]метанон (сполука [2-хлор-4-(4-фторфеніламіно)феніл]-[5-(2,2348), диметил-[1,3]-діоксолан-4-ілметокси)-2метиловий ефір 4-{3-[2-хлор-4-(2,4фтор феніл]метанон (сполука 324), дифторфеніламіно)бензоїл]-4[2-хлор-4-(2-хлор-4-фторфеніламіно)феніл]-[2метилбензоїламіно}тіофен-3-карбонової кислоти фтор-5-(3-гідроксипропокси)феніл]метанон (сполу(сполука 349), ка 325), 3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфеніламіно)бензоїл]-N[4-(2-амінофеніламіно)-2-хлорфеніл]-[5-(2,3фуран-2-ілметил-4-метилбензамід (сполука 350), дигідроксипропокси)-2-фторфеніл]метанон (сполу3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфеніламіно)бензоїл]-N-(3ка 326), метоксифеніл)-4-метилбензамід (сполука 351), [4-(2-амінофеніламіно)-2-хлорфеніл]-[2-фтор-5-(2метиловий ефір 2-{3-[2-хлор-4-(2,4морфолін-4-ілетокси)феніл]метанон (сполука 327), дифторфеніламіно)бензоїл]-4[2-хлор-4-(2,6-дифторфеніламіно)феніл]-[2-хлор-5метилбензоїламіно}бензойної кислоти (сполука (2-морфолін-4-ілетокси)феніл]метанон (сполука 352), 328), метиловий ефір 3-{3-[2-хлор-4-(2,4(±)-[2-хлор-4-(2,6-дифторфеніламіно)феніл]-[2дифторфеніламіно)бензоїл]-4хлор-5-(2,3-дигідроксипропокси)феніл]метанон метилбензоїламіно}тіофен-2-карбонової кислоти (сполука 329), (сполука 353), [5-(3-бромпропокси)-2-хлорфеніл]-[2-хлор-4-(2,64-{3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфеніламіно)бензоїл]-4дифторфеніламіно)феніл]метанон (сполука 330), метилбензоїламіно}тіофен-3-карбонова кислота [2-хлор-4-(2,4-дифторфеніламіно)феніл]-(5(сполука 354), гідроксиметил-2-метилфеніл)метанон (сполука 2-{3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфеніламіно)бензоїл]-4331), метилбензоїламіно}бензойна кислота (сполука [2-хлор-4-(2,4-дифторфеніламіно)феніл]-(5355), хлорметил-2-метилфеніл)метанон (сполука 332), 3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфеніламіно)бензоїл]-N-[2(5-азидометил-2-метилфеніл)-[2-хлор-4-(2,4(2-гідроксіетилкарбамоїл)феніл]-4-метилбензамід дифторфеніламіно)феніл]метанон (сполука 333), (сполука 356), (5-амінометил-2-метилфеніл)-[2-хлор-4-(2,4(2-гідроксіетил)амід 3-{3-[2-хлор-4-(2,4дифторфеніламіно)феніл]метанон (сполука 334), дифторфеніламіно)бензоїл]-4[2-хлор-4-(2,4-дифторфеніламіно)феніл]-5метилбензоїламіно}тіофен-2-карбонової кислоти гідроксиметил-2-метоксифеніл)метанон (сполука (сполука 357), 335), [2-хлор-4-(4-фтор-2-метилфеніламіно)феніл]-[23-[2-хлор-4-(2,4-дифторфеніламіно)бензоїл]-4метил-5-(1H-тетразол-5-іл)феніл]метанон (сполука метоксибензиловий ефір оцтової кислоти (сполука 358), 336), [4-(2-амінофеніламіно)-2-хлорфеніл]-(5-етиніл-2N-трет-бутокси-3-[2-хлор-4-(2,4метилфеніл)метанон (сполука 359), дифторфеніламіно)бензоїл]-4-метоксибензамід [4-(2-амінофеніламіно)-2-хлорфеніл]-(2-метил-5-{1(сполука 337), [2-(тетрагідропіран-2-ілоксі)етил]-1Н-[1,2,3]3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфеніламіно)бензоїл]-Nтриазол-4-іл}феніл)метанон (сполука 360), метокси-4-метилбензамід (сполука 338), [4-(2-амінофеніламіно)-2-хлорфеніл]-{5-[1-(2N-бутокси-3-[2-хлор-4-(2,4гідроксіетил)-1H-[1,2,3]-триазол-4-іл]-2дифторфеніламіно)бензоїл]-4-метилбензамід метилфеніл}метанон (сполука 361), (сполука 339), [2-хлор-4-(2,4-дифторфеніламіно)феніл]-(5-етиніл2-метилфеніл)метанон (сполука 362), 17 85559 18 гідразид 3-[2-хлор-4-(4-фторфеніламіно)бензоїл][2-хлор-4-(2-нітрофеніламіно)феніл]-[5-(2,24-метилбензойної кислоти (сполука 363), диметил-[1,3]-діоксолан-4-ілметокси)-2гідразид 3-[2-хлор-4-(2,4фтор феніл]метанон (сполука 519) і дифторфеніламіно)бензоїл]-4-метилбензойної [2-хлор-4-(2-нітрофеніламіно)феніл]-[5-(2,3кислоти (сполука 364), дигідроксипропокси)-2-фторфеніл]метанон (сполу1-{3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфеніламіно)бензоїл]-4ка 520). метилбензоїл}-4-етил-3-тіосемікарбазид (сполука 32. Фармацевтична композиція, яка містить сполу365), ку за будь-яким з пп. 1-31 або її фармацевтично [2-хлор-4-(2,4-дифторфеніламіно)феніл]-[5-(5прийнятну сіль або складний ефір разом з фармаетиламіно-[1,3,4]тіадіазол-2-іл)-2цевтично прийнятним носієм або ексципієнтом. метилфеніл]метанон (сполука 366), 33. Композиція за п. 32, яка додатково містить ін[2-хлор-4-(2,4-дифторфеніламіно)феніл]-[2-метилший активний компонент, вибраний з групи, що 5-(1Н-тетразол-5-іл)феніл]метанон (сполука 367), містить глюкокортикоїди, аналоги вітаміну D, антиетиловий ефір 3-{3-[2-хлор-4-(2,4гістаміни, антагоністи фактора активації тромбодифторфеніламіно)бензоїл]-4-метилфеніл}-3цитів (PAF), антихолінергічні речовини, метилксаноксопропіонової кислоти (сполука 368), тини, b -адренергічні речовини, інгібітори СОХ-2, [2-хлор-4-(2,4-дифторфеніламіно)феніл]-[5-(4,5саліцилати, індометацин, флюфенамат, напрокдигідрооксазол-2-іл)-2-метилфеніл]метанон (спосен, тимегадин, солі золота, пеніциламін, агенти, лука 369), знижуючі рівень холестерину в сироватці, ретиної3-{2-хлор-4-[2-(3-етилуреїдо)феніламіно]бензоїл}ди, солі цинку і саліцилазосульфапіридин. N-(2-гідроксіетил)-4-метилбензамід (сполука 370), 34. Сполука за будь-яким з пп. 1-31 для застосу3-[2-хлор-4-(2-нітрофеніламіно)бензоїл]-N-(2вання як лікарського засобу. гідроксіетил)-4-метилбензамід (сполука 417), 35. Сполука за будь-яким з пп. 1-31 для застосу3-[4-(4-бром-2-нітрофеніламіно)-2-хлорбензоїл]-Nвання як протизапального агента або протирако(2-гідроксіетил)-4-метилбензамід (сполука 420), вого агента. 3-[4-(4-бром-2-метилфеніламіно)-2-хлорбензоїл]-436. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1-31 метилбензойна кислота (сполука 422), при одержанні лікарського засобу для профілакти3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфеніламіно)бензоїл]-4ки, лікування або ослаблення інтенсивності запаметилбензойна кислота (сполука 424), льних захворювань або станів, або очних захво2-{3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфеніламіно)бензоїл]-4рювань або станів. метилбензоїламіно}етиловий ефір 237. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1-31 метилакрилової кислоти (сполука 425), при одержанні лікарського засобу для лікування 3-[2-хлор-4-(2-нітрофеніламіно)бензоїл]-N-(2або ослаблення інтенсивності раку. метоксіетил)-4-метилбензамід (сполука 426), 38. Застосування за п. 36, де медикамент призна3-[2-хлор-4-(4-хлор-2-фторфеніламіно)бензоїл]-4чений для введення разом з іншим активним комметилбензойна кислота (сполука 432), понентом, вибраним з групи, що включає глюкоко3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфеніламіно)бензоїл]-4ртикоїди, аналоги вітаміну D, антигістаміни, метоксибензойна кислота (сполука 437), антагоністи фактора активації тромбоцитів (PAF), 3-[2-хлор-4-(2,6-дифторфеніламіно)бензоїл]-4антихолінергічні речовини, метилксантини, b метоксибензойна кислота (сполука 443), адренергічні речовини, інгібітори СОХ-2, саліцила3-[2-хлор-4-(3-фтор-2-метилфеніламіно)бензоїл]-4ти, індометацин, флюфенамат, напроксен, тимеметилбензойна кислота (сполука 446), гадин, солі золота, пеніциламін, агенти, знижуючі 3-[2-хлор-4-(2-хлор-4-фторфеніламіно)бензоїл]-4рівень холестерину в сироватці, ретиноїди, солі метилбензойна кислота (сполука 449), цинку і саліцилазосульфапіридин. 3-(2-хлор-4-(4-фторфеніламіно)бензоїл]-439. Застосування за п. 36 або 38, де запальним метоксибензойна кислота (сполука 457), захворюванням або станом є астма, алергія, арт3-(2-хлор-4-феніламінобензоїл)-4рит, ревматоїдний артрит, спондилоартрит, подагметоксибензойна кислота (сполука 459), ра, атеросклероз, хронічне запальне захворюван[2-хлор-4-(2-нітрофеніламіно)феніл]-{2-метил-4-[2ня травного тракту, хвороба Крона, неврологічні (тетрагідропіран-2-ілоксі)етокси]феніл}метанон запальні захворювання, запальні захворювання (сполука 472), очей, проліферативні і запальні шкірні захворю[4-(4-бром-2-нітрофеніламіно)-2-хлорфеніл]-{2вання, псоріаз, атопічний дерматит, акне, уве їт, метил-4-[2-(тетрагідропіран-2сепсис, септичний шок або акне, остеопороз. ілоксі)етокси]феніл}метанон (сполука 473), 40. Застосування за п. 36, де очним захворюван[4-(4-бром-2-нітрофеніламіно)-2-хлорфеніл]-2ням є гостра дистрофія жовтої плями або стареча {метил-4-[3-(тетрагідропіран-2дистрофія жовтої плями. ілокси)пропокси]феніл}метанон (сполука 477), 41. Спосібпрофілактики, лікування або поліпшен[4-(4-бром-2-нітрофеніламіно)-2-хлорфеніл]-[4-(2ня перебігу запальних захворювань або станів, фторетокси)-2-метилфеніл]метанон (сполука 481), або очних захворювань або станів, який включає [4-(4-бром-2-нітрофеніламіно)-2-хлорфеніл]-[4-(2введення пацієнту, якщо це необхідно, ефективної метоксіетокси)-2-метилфеніл]метанон (сполука кількості сполуки за будь-яким з пп. 1-31. 485), 42. Спосіб лікування або поліпшення перебігу ра[2-хлор-4-(2-нітрофеніламіно)феніл]-[2-фтор-5-(2ку, який включає введення пацієнту, якщо це неморфолін-4-ілетокси)феніл]метанон (сполука 518), обхідно, ефективної кількості сполуки за будь-яким з пп. 1-31. 19 85559 20 43. Спосіб за п. 41, який додатково включає введе R1, R2, R5 і R6 мають значення, вказані вище, дення іншого активного компонента вибраного з кожний з яких незалежно захищений або незахигрупи, що включає глюкокортикоїди, аналоги вітащений; міну D, антигістаміни, антагоністи фактора активаd) необов'язкове перетворення, захист або видації тромбоцитів (PAF), антихолінергічні речовини, лення захисту одного або декількох замісників або функціональних груп R1, R2 , R5 і R6 сполуки загаметилксантини, b-адренергічні речовини, інгібітори льної структурної формули IV з одержанням іншої СОХ-2, саліцилати, індометацин, флюфенамат, напроксен, тимегадин, солі золота, пеніциламін, сполуки загальної структурної формули IV; е) відновлення сполуки загальної структурної фоагенти, знижуючі рівень холестерину в сироватці, рмули IV зі стадії с) або d) до аміну загальної струретиноїди, солі цинку і саліцилазосульфапіридин. ктурної формули III 44. Спосіб за п. 41 або 43, де запальним захворюO ванням або станом є астма, алергія, артрит, ревR2 матоїдний артрит, спондилоартрит, подагра, атеR5 росклероз, хронічне запальне захворювання (III) травного тракту, хвороба Крона, неврологічні запальні захворювання, запальні захворювання NH 2 R6 R1 очей, проліферативні і запальні шкірні захворю, вання, псоріаз, атопічний дерматит, акне, уве їт, де R1, R2, R5 і R6 мають значення, вказані вище, сепсис, септичний шок або акне, остеопороз. кожний з яких незалежно захищений або незахи45. Спосіб за п. 41, де очним захворюванням є щений; гостра дистрофія жовтої плями або стареча дисf) необов'язкове перетворення, захист або видатрофія жовтої плями. лення захисту одного або декількох замісників або 46. Спосіб одержання сполуки загальної структурфункціональних груп R1, R2 , R5 і R6 сполуки заганої формули І льної структурної формули III з одержанням іншої O сполуки загальної структурної формули III; R2 g) взаємодію аміну загальної структурної формули R5 III зі стадії е) або f) із сполукою загальної структурної формули II R3 (I) R6 R1 N H R4 , де R1 R2, R3, R4 . R5 і R6 мають значення, вказані в п. 1, який включає наступні стадії: а) перетворення сполуки загальної структурної формули VI Hal R5 (VI) R6 R1 , де Hal являє собою галоген, і R1, R5 і R6 мають значення, вказані в п. 1, кожний з яких незалежно захищений або незахищений, в металоорганічну проміжну сполуку; b) переметалування вказаної металоорганічної проміжної сполуки в цинкорганічну проміжну сполуку; c) взаємодію вказаного цинкорганічної проміжної сполуки з галогенангідридом кислоти загальної структурної формули V O R2 (II) L R4 , де L являє собою трифлат або галоген, R3 і R4 мають значення, вказані в п. 1, кожний з яких незалежно захищений або незахищений, з одержанням сполуки загальної структурної формули І, де R1, R2, R 5 і R6 мають значення, вказані вище, кожний з яких незалежно захищений або незахищений; h) необов'язкове перетворення, захист або видалення захисту одного або декількох замісників або функціональних груп R1, R2, R3, R4 , R5 і R6 сполуки загальної структурної формули І зі стадії g) з одержанням іншої сполуки загальної структурної формули І. 47. Спосіб одержання сполуки загальної структурної формули І O R2 R5 Cl (V) NO 2 , де R2 має значення, вказані в п. 1, захищений або незахищений, в присутності каталізатора з одержанням сполуки загальної структурної формули IV O R2 R5 R6 R3 (IV) R1 NO 2 , R3 R6 R1 N H (I) R4 , де R1, R2, R3, R4, R5 і R6 мають значення, вказані в п. 1, який включає наступні стадії: а) перетворення сполуки загальної структурної формули VIIa 21 85559 22 де W, R1 , R2, R5 і R6 мають значення, вказані вище, кожний з яких незалежно захищений або незахищений; Hal (VIIa) d) необов'язкове перетворення, захист або видалення захисту одного або декількох замісників або W, функціональних груп W, R1, R2, R5 і R6 сполуки загальної структурної формули IIIа з одержанням де Hal являє собою галоген, W являє собою галоіншої сполуки загальної структурної формули IIIа; ген або трифлат, і R2 має значення, вказані в п. 1, е) взаємодію сполуки загальної структурної форзахищений або незахищений, в металоорганічну мули IIIа зі стадії с) або d) з аміном загальної струпроміжну сполуку; ктурної формули IIа b) переметалування вказаної металоорганічної проміжної сполуки в цинкорганічну проміжну споR3 луку; c) взаємодію вказаної цинкорганічної проміжної (Iіa) H 2N сполуки з галогенангідридом кислоти загальної структурної формули VIII R4 O , де R3 і R4 мають значення, вказані в п. 1, кожний з R5 яких незалежно захищений або незахищений, з Cl (VIII) одержанням сполуки загальної структурної формули І, де R1, R2, R3, R4, R5 і R6, мають значення, R6 R1 , вказані вище, кожний з яких незалежно захищений де R1, R5 і R6 мають значення, вказані в п. 1, кожабо незахищений; ний з яких незалежно захищений або незахищеf) необов'язкове перетворення, захист або виданий, в присутності каталізатора з одержанням лення захисту одного або декількох замісників або сполуки загальної структурної формули IIIа функціональних груп R1, R2, R3, R4 , R5 і R6 сполуки R2 загальної структурної формули І зі стадії е) з одеO ржанням іншої сполуки загальної структурної формули І. R5 (IIIa) 48. Спосіб за п. 46 або 47, де взаємодію на стадії с) проводять в присутності солі міді. W R6 R1 , R2 Даний винахід належить до нового типу амінобензофенонів і до їх застосування в терапії. Амінобензофенони добре відомі як з наукової, так і з патентної літератури. Так, в [WO 98/32730, WO 01/05746, WO 01/05749, WO 01/05751, WO 01/05744 і WO 01/05745] описані сполуки з кістяком загальної структури , де фенільне кільце С заміщене похідними аміногрупи. Більш того в [WO 01/42189 і WO 02/076447] описані сполуки з подібною структурою, але без азотного замісника в фенільному кільці С. Нарешті, в [WO 01/90074 і WO 02/083622] описані сполуки, в яких фенільні кільця А і С, відповідно, заміщені на гетероцикли. Зазначається, що сполуки, описані в цих патентних заявках, є інгібіторами секреції інтерлейкіну 1b (IL-1b) і фактора некрозу пухлини a (TNF-a) in vitro, що робить можливим застосування сполук при лікуванні запальних захворювань, в патогенезі яких відбувається продукування цитокінів. Передбачувано, амінобензофенони проявляють свою дію шляхом інгібування МАР кінази р38, яка, в свою чергу, інгібує продукування IL-1b і TNF-a. Одержання близьких за структурою амінобензофенонів, які використовуються як барвники для тканин, описано в [Man-Made Te xt. India (1987), 30 (6), 275-6, Man-Made Text. India (1986), 29 (5), 22430, і Man-Made Text. India (1985), 28 (11), 425, 4279, 431]. Несподівано було виявлено, що нові похідні амінобензофенону є сильними інгібіторами секреції інтерлейкіну 1β (IL-1b) і фактора некрозу пухлини a (TNF-a) in vitro i in vivo, що передбачає можливість їх використання при лікуванні і/або профілактиці запальних захворювань і інших станів, в патогенезі яких відбувається секреція і модуляція прозапальних цитокінів. Було виявлено, що протизапальна дія похідних амінобензофенону за даним винаходом пов'язана з інгібуванням або негативним регулюванням МАР кіназ, більш конкретно, МАР кінази р38, стрес-активованого білка, який є важливим елементом шляху сигнальної трансдукції, що приводить до продукування прозапальних цитокінів. Похідні амінобензофенону за даним винаходом, крім того, можуть бути використані при лікуванні ракових або очних захворювань або станів. 23 85559 24 Таким чином, даний винахід належить до спо6алкіл-Y2R 9, C 3-12карбоцикліл-С 1-6-алкіл-Y2R 9 Y3R 10, луки загальної формули І С1-12гетероцикліл-С1-6-алкіл-Y2R9, С1C312гетероцикліл-С 1-6-алкіл-Y2R 9Y3R 10 , С1-12 гетероцикліл12карбоцикліл-С 1-6-алкіл-Y3R 10 , С1-6алкіл-Y3R10, С1-12гетероцикліл-С1-10алкіл, С3С1-10алкіл-С 112карбоцикліл-С 1-10алкіл, С1-10алкіл-С 3-12карбоцикліл, С112гетероцикліл, 10алкіл, С 2-10алкеніл, С 2-10алкініл, С 3-12карбоцикліл або С1-12гетероцикліл, кожний з яких необов'язково заміщений одним або декількома однаковими або , різними замісниками, представленими R7, і інший являє собою водень, галоген, гідрокси, меркапто, де трифторметил, аміно, С1-4алкіл, С2-4алкеніл, С2R1 являє собою галоген, гідрокси, меркапто, 4.4алкініл, С 1-4алкокси, С 1-4алкілтіо, С 1-6алкіламіно, трифторметил, аміно, С1-4алкіл, С2-4алкеніл, С2С1-4алкоксикарбоніл, ціано, -CONH 2 або нітро; 4алкініл, С 1-4алкокси, С 1-4алкілтю, С 1-6алкіламіно, за умови, що, коли R5 або R6 являє собою феС1-4алкоксикарбоніл, ціано, -CONH 2 або нітро; ніл, С1-5алкіл або С 2-3алкеніл, вказаний R5 або R6 R2 являє собою водень, галоген, гідрокси, мезаміщений одним або декількома однаковими або ркапто, трифторметил, аміно, С1-4алкіл, С2різними замісниками, представленими R7 (за виня4алкеніл, С 2-4алкініл, С 1-4алкокси, С 1-4алкілтіо, С 1тком трьох атомів фтору, коли R5 або R6 являє 6алкіламіно, С 1-4алкоксикарбоніл, ціано, -CONH 2, собою метил) або Y1R8 , феніл або нітро; за наступної умови, що, коли R5 або R6 являє R3 являє собою один або декілька, однакових собою СООН, Υ ι не може являти собою -NRa-, або різних замісників, вибраних з групи, що вклюNRaC(O)NRb-, -NRaC(O)- або -NRaC(O)O-, і R3 або чає водень, галоген, гідрокси, меркапто, трифторR4 не може бути нітро, метил, ціано, карбокси, CONH2, нітро, С1-4алкіл, С2за наступної умови, що, коли R2 являє собою 4алкеніл, С 2-4алкініл, С 1-4алкокси, С 1-4алкілтіо, С 1водень, один з R5 або R6 не може бути воднем або 4алкоксикарбоніл; необов'язково заміщеним (С3-18гетероцикліл, С1R4 являє собою водень, галоген, нітро, R8 або 7алкіл, С 2-7алкеніл, С 2-7алкініл або С 1-7алкокси); Y1R 8; Y2 являє собою -О-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -NRa-, Υ1 являє собою -О-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -NRa-, NRaC(O)NRb-, -NRaC(O)-, -C(O)NRa-, -C(O)NRaO-, NRaC(O)NRb-, -NRaC(O)-, -C(O)NRa-, -C(O)NRaO-, C(O)-, -NRaC(O)O-, -NRaS(O)2-, -OC(O)-, -C(O)O-, C(O)-, -C(O)O-, -NRaC(O)O-, -S(O)2NRa-,-NRaS(O)2-; C(O)NRaNRbC(S)NRc, -C(O)NRaNRb- або S(O)2NRa-; Ra, Rb і Rс є однаковими або різними, і кожний R9 являє собою С1-10алкіл-С 1-12гетероцикліл, являє собою водень, С1-4алкіл, С2-4алкеніл, С2С1-10алкіл-С 3-12карбоцикліл, С1-10алкіл, С2-10алкеніл, 4алкініл, С 3-8карбоцикліл, С 1-12гетероцикліл або С2-10алкініл, С3-12карбоцикліл, С1-12гетероцикліл, арил, кожний з С 1-4алкілу, С2-4алкенілу, С2С3-12карбоцикліл-С1-10алкіл або С 1-12гетероцикліл4алкінілу, С 3-8карбоциклілу, С 1-12гетероциклілу або С1-10алкіл, С3-6карбоцикліл-С 1-6алкеніл, С3арилу необов'язково заміщений одним або декіль6карбоцикліл-С 2-6алкініл, кожний з яких необов'язкома однаковими або різними замісниками, предково заміщений одним або декількома однаковими ставленими R7; або різними замісниками, представленими R7; R8 являє собою водень, С1-10алкіл-С 1за умови, що, коли Y2 являє собою -О-, -NRa-, С1-10алкіл-С 3-12карбоцикліл, С112гетероцикліл, S- або -С(О)О-, і R9 являє собою С1-6алкіл, вказа10алкіл, С 2-10алкеніл, С 2-10алкініл, С 3-12карбоцикліл ний С1-6алкіл заміщений одним або декількома або С1-12гетероцикліл, кожний з С 1-10алкіл-С 1однаковими або різними замісниками, представ12гетероциклілу, С 1-10алкіл-С 3-12карбоциклілу, С 1леними R7 або Y3R10 ; С2-10алкенілу, С2-10алкінілу, С310алкілу, Y3 являє собою -О-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -NRa-, 12карбоциклілу або С 1-12гетероциклілу необов'язNRaC(O)NRb-, -NRaC(O)-, -C(O)NRa-, -C(O)NRaO-, ково заміщений одним або декількома однаковими C(O)-, -NRaC(O)O-, -NRaS(O)2-, -OC(O)- або або різними замісниками, представленими R7; С(О)О-; R7 являє собою галоген, гідрокси, меркапто, R10 являє собою С1-10алкіл-С 1-12гетероцикліл, трифторметил, аміно, С1-4алкіл, С1-6гідроксіалкіл, С1-10алкіл-С 3-12карбоцикліл, С1-10алкіл, С2-10алкеніл, С1-4алкокси, С1-4алкілтіо, С1-6алкіламіно, С1С2-10алкініл, С3-12карбоцикліл або С14алкоксикарбоніл, С 1-9триалкіламоній в поєднанні з 12гетероцикліл, кожний з яких необов'язково заміаніоном, ціано, азидо, нітро, -S(O)2NH2, щений одним або декількома однаковими або різS(O)2NRaRb, -S(O) 2R, -COOH, -CONH2, -NRaC(O)R, ними замісниками, представленими R7; -CONHR' або -CONRR', де R і R' є однаковими або або, коли один з R5 або R6 являє собою групу різними, і кожний являє собою водень або С 1C(O)NRaR9-, Ra і R9 разом з атомом азоту, до якого 3алкіл; вони приєднані, утворюють С 1-12гетероциклічне один з R5 і R6 являє собою -COOH, кільце, яке необов'язково містить один або декільC(O)NHOH, -C(O)NHNH2, Y2R9, Y2R 9 Y3R10, С1ка гетероатомів, вибраних з групи, що включає О, 6алкіл-Y2R 9, С 1-6алкіл-Y2R 9 Y3R 10, C 2- 6aлкeнiл-Y2R 9, S і N, необов'язково заміщене одним або декільС2-6алкеніл-Y2R9 Y3R10, Y2R9-C1-6-aлкiл-Y3R 10, Y2R9кома замісниками, представленими R7; C2-6aлкeнiл-Y3R10 , C3-12кapбoциклiл-Y2R9, C3або її фармацевтично прийнятної солі, сольС1-12 гетероцикліл-Y2R9, 12карбоцикліл-Y2R 9Y3R 10 , вату або складного ефіру. С1-12гетероцикліл-Y2R9Y3R10 , C3-12карбоцикліл-С1 25 85559 26 У іншому аспекті винахід належить до фармацевтичної композиції, яка містить сполуку формули І або її фармацевтично прийнятну сіль, сольват або складний ефір разом з фармацевтично прийнятним ексципієнтом або носієм. У наступному аспекті винахід належить до способу профілактики, лікування або ослаблення , інтенсивності запальних захворювань або станів або очних захворювань або станів, який включає де R2 має значення, вказані вище, захищений введення пацієнту, якщо це необхідно, ефективної або незахищений, в присутності каталізатора з кількості сполуки формули І. одержанням сполуки загальної структурної форУ наступному аспекті винахід належить до мули IV способу лікування або ослаблення інтенсивності раку, який включає введення пацієнту, якщо це необхідно, ефективної кількості сполуки формули І. У ще одному аспекті винахід належить до застосування сполуки формули І при одержанні лікарського засобу для профілактики, лікування або ослаблення інтенсивності запальних захворювань , або станів або очних захворювань або станів. У ще одному аспекті винахід належить до заде R1, R2, R5 і R6 мають значення, вказані вистосування сполуки формули І приодержанні ліще, кожний з яких незалежно захищений або незакарського засобу для лікування або ослаблення хи щений; інтенсивності раку. d) необов'язкове перетворення, захист або Згідно з ще одним аспектом, винахід належить видалення захисту одного або декількох замісників до способу одержання сполуки загальної структуабо функціональних груп R1, R2, R 5 і R6 сполуки рної формули І загальної структурної формули IV з одержанням іншої сполуки загальної структурної формули IV; e) відновлення сполуки загальної структурної формули IV зі стадії с) або d) до аміну загальної структурної формули III , де R1, R2, R3, R 4, R5 і R6 мають значення, вказані вище, який включає наступні стадії a) перетворення сполуки загальної структурної формули VI , де Hal являє собою галоген і R 1, R5 і R6 мають значення, вказані вище, кожний з яких незалежно захищений або незахищений, в металоорганічну проміжну сполуку; b) переметалування вказаної металоорганічної проміжної сполуки в цинкорганічну проміжну сполуку; c) взаємодію вказаної цинкорганічної проміжної сполуки з галогенангідридом кислоти загальної структурної формули V , де R1, R2, R5 і R6 мають значення, вказані вище, кожний з яких незалежно захищений або незахи щений; f) необов'язкове перетворення, захист або видалення захисту одного або декількох замісників або функціональних груп R1, R2, R 5 і R6 сполуки загальної структурної формули III з одержанням іншої сполуки загальної структурної формули III; g) взаємодію аміну загальної структурної формули III зі стадії e) або f) із сполукою загальної структурної формули II , де L являє собою трифлат або галоген, R3 і R4 мають значення, вказані вище, кожний з яких незалежно захищений або незахищений, з одержанням сполуки загальної структурної формули І, де 27 85559 28 R1, R2, R3, R4, R5 і R6 мають значення, вказані вище, кожний з яких незалежно захищений або незахи щений; h) необов'язкове перетворення, захист або видалення захисту одного або декількох замісників або функціональних груп R1, R2, R3, R4, R5 або R6 сполуки загальної структурної формули І зі стадії , g) з одержанням іншої сполуки загальної структурної формули І. де W, R1, R2, R5 і R6 мають значення, вказані Згідно з ще одним аспектом винахід належить вище, кожний з яких незалежно захищений або до способу одержання сполуки загальної структунезахищений; рної формули І d) необов'язкове перетворення, захист або видалення захисту одного або декількох замісників або функціональних груп W, R1, R2, R5 і R6 сполуки загальної структурної формули IIIа з одержанням іншої сполуки загальної структурної формули IIIа; e) взаємодію сполуки загальної структурної формули lllа зі стадії с) або d) з аміном загальної структурної формули llа , де R1, R2, R3, R 4, R5 і R6 мають значення, вказані вище, який включає наступні стадії a) перетворення сполуки загальної структурної формули Vlla , , де Hal являє собою галоген, W являє собою галоген або трифлат, і R2 має значення, вказані вище, захи щений або незахищений, в металоорганічну проміжну сполуку; b) переметалування вказаної металоорганічної проміжної сполуки в цинкорганічну проміжну сполуку; c) взаємодію вказаної цинкорганічної проміжної сполуки з галогенангідридом кислоти загальної структурної формули VIII , де R1, R5 і R6 мають значення, вказані вище, кожний з яких незалежно захищений або незахищений, в присутності каталізатора з одержанням сполуки загальної структурної формули IIIa де R3 і R4 мають значення, вказані вище, кожний з яких незалежно захищений або незахищений, з одержанням сполуки загальної структурної формули І, де R1, R2, R3, R4 , R5 і R6, мають значення, вказані вище, кожний з яких незалежно захищений або незахищений; f) необов'язкове перетворення, захист або видалення захисту одного або декількох замісників або функціональних груп R1, R2, R3, R4, R5 або R6 сполуки загальної структурної формули І зі стадії e) з одержанням іншої сполуки загальної структурної формули І. Визначення У контексті даного винаходу, термін "алкіл" призначений для зазначення одновалентного радикала, який утворюється при видаленні атома водню, що є у будь-якого атома вуглецю, в прямому або розгалуженому алкані. Алкільний ланцюг звичайно містить 1-10 атомів вуглецю, зокрема, 16 атомів вуглецю. Термін включає підкласи нормального алкілу (н-алкіл), вторинного і третинного алкілу, такі як метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, нбутил, ізобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, ізопентил, гексил і ізогексил. Термін "алкокси" призначений для зазначення радикала формули OR', де R' являє собою алкіл, як вказано вище, наприклад, метокси, етокси, пропокси, бутокси і так далі. Термін "гідроксіалкіл" призначений для зазначення алкільного радикала, вказаного вище, де один або декілька атомів водню заміщені на гідрокси. Термін "алкеніл" призначений для зазначення моно-, ди-, три-, тетра- або пентаненасиченого вуглеводневого радикала, що звичайно містить 210 атомів вуглецю, зокрема 2-6 атомів вуглецю, 29 85559 30 наприклад, етеніл, пропеніл, бутеніл, пентеніл або ніл, фураніл, діоксоланіл, тіофеніл, хінолініл, ізохігексеніл. нолініл, 1,2-дигідрохінолініл, і так далі. Термін "геТермін "алкініл" призначений для зазначення тероцикліл", таким чином, включає "гетероарил", вуглеводневого радикала, що містить 1-5 потрійяк вказано вище, і також включає гетероциклічні них С-С зв'язків, алкіленовий ланцюг звичайно групи, де один або декілька СН 2-фрагментів кільця містить 2-10 атомів вуглецю, зокрема 2-6 атомів були заміщені на -С(О)-фрагмент і/або екзоциклічвуглецю, таких як етиніл, пропініл, бутиніл, пентиний вуглець-вуглецевий подвійний зв'язок, такий ніл або гексиніл. як діоксопіперидиніл, діоксоімідазолідин, діоксогеТермін "алкоксикарбоніл" призначений для заксагідропіримідин, оксопіролідин, 1-оксо-3,4значення радикала формули -COOR', де R' являє дигідроізохінолін-2(1Н)-іл і собою алкіл, як вказано вище, наприклад, метоксикарбоніл, етоксикарбоніл, н-пропоксикарбоніл, ізопропоксикарбоніл і так далі. Термін "арил" призначений для включення карбоциклічних ароматичних кільцевих радикалів, зокрема 5- або 6-чл енних кілець, необов'язково . конденсованих біциклічних кілець, наприклад, феніл або нафтил. Термін "алкілтіо" призначений для зазначення Термін "гетероарил" призначений для вклюрадикала формули -SR, де R являє собою алкіл, чення гетероциклічних ароматичних кільцевих раяк вказано вище, наприклад, С1-10алкілтіо, С1дикалів, зокрема 5- або 6-членних кілець, що місметилтіо, етилтіо, н-пропілтіо, 24алкілтіо, тять 1-4 гетероатоми, вибрані з О, S і N, або пропілтіо і так далі. необов'язково конденсованих біциклічних кілець з Термін "алкіламіно" призначений для зазна1-4 гетероатомами, наприклад, піридил, тетразочення радикала формули NHR або -NR2, де R явліл, тіазоліл, імідазоліл, піразоліл, оксазоліл, ізоляє собою алкіл, як вказано вище, і включає, наксазоліл, тієніл, піразиніл, ізотіазоліл, бензімідазоприклад, метиламіно, диметиламіно, ди-(нліл і бензофураніл. пропіл)аміно, н-бутил(етил)аміно, і так далі. Термін "карбоцикліл" включає насичені і ненаТермін "галоген" призначений для зазначення сичені, необов'язково конденсовані біциклічні карфтор у, хлор у, брому або йоду. боциклічні кільця, що звичайно містять 3-12 атомів Термін "фармацевтично прийнятна сіль" привуглецю, зокрема 3-8 атомів вуглецю, такі як цикзначений для зазначення солей, одержаних взаєлопропіл, циклопентил, циклогексил і циклооктил; модією сполуки формули І з відповідною неорганіабо С3-12циклоалкенову гр упу, таку як циклопроп-2чною або органічною кислотою, такою як еніл, циклобут-2-еніл, циклопент-2-еніл, циклогексхлористоводнева, бромистоводнева, йодистовод3-еніл, циклоокта-4-єніл, циклогекс-3,5-дієніл, іннева, сірчана, азотна, фосфорна, мурашина, оцданіл, інденеїл, 1,4-дигідронафтил, феніл і нафтова, 2,2-дихлороцтова, адипінова, аскорбінова, Lтил. Термін "карбоцикліл" також включає циклічні аспарагінова, L-глутамінова, галактуронова, моловуглеводні, де один або декілька СН 2-фрагментів чна, малеїнова, L-яблучна, фталева, лимонна, кільця були заміщені на -С(О)-фрагмент і/або екпропіонова, бензойна, глутарова, глюконова, Dзоциклічний вуглець-вуглецевий подвійний зв'язок, глюкуронова, метансульфонова, саліцилова, янтакий як оксоциклогексил, оксоциклопентил, 4тарна, малонова, винна, бензолсульфонова, етаноксо-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-іл, 1-оксо1,2-дисульфонова, 2-гідроксіетансульфонова кис1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-іл, 2-оксоциклогекс-3лота, толуолсульфонова, сульфамінова або фуен-1-іл і 2-оксоциклогекс-1-ен-1-іл, і марова кислота. Фармацевтично прийнятні солі сполук формули І можуть також бути одержані взаємодією з відповідною основою, такою як гідроксид натрію, гідроксид калію, гідроксид магнію, гідроксид кальцію, аміак, або придатними нетоксичними амінами, такими як нижчі алкіламіни, наприклад, триетиламін, гідроксинижчі алкіламіни, наприклад, 2-гідроксіетиламін, біс-(2гідроксіетил)амін, циклоалкіламіни, наприклад, дициклогексиламін, або бензиламіни, наприклад, . Ν,Ν'-дибензилетилендіамін і дибензиламін, або Lаргінін або L-лізин. Термін "гетероцикліл" призначений для зазнаТермін "сольват" призначений для зазначення чення насичених або ненасичених, необов'язково похідних, що утворюються при взаємодії сполуки, конденсованих карбоциклічних кілець, що вклюнаприклад сполуки формули І, і розчинника, начають 1-12 атомів вуглецю, зокрема 1-8 атомів приклад, спирт, гліцерин або вода, де вказані повуглецю, і, що включають один або декілька гетехідні представлені у вигляді твердої речовини. роатомів, вибраних з групи, що включає О, N і S, Коли вода являє собою розчинник, вказані похідні таких як тетразоліл, триазоліл, піроліл, фураніл, іменують гідратами. морфоліл, піперазил, тіофеніл, імідазоліл, оксазоТермін "фармацевтично прийнятний складний ліл, тіазоліл, піразоліл, піролідиніл, піридиніл, піефір" призначений для зазначення легко гідроліримідиніл, тетрагідротіофеніл, тетрагідрофураніл, зованих складних ефірів, таких як алканоїлоксіалтетрагідропіраніл, піперидиніл, пуриніл, морфолікіл, аралканоїлоксіалкіл, ароїлоксіалкіл, напри 31 85559 32 клад, ацетоксиметиловий, півалоїлоксиметиловий, Сполуки формули І можуть містити асиметрибензоїлоксиметиловий ефір і відповідні 1'чно заміщені (хіральні) атоми вуглецю і вуглецьоксіетилові похідні, або алкоксикарбонілоксіалківуглецеві подвійні зв'язки, що може приводити до лові складні ефіри, наприклад, метоксикарбонілокутворення ізомерних форм, наприклад, енантіомесиметилові ефіри і етоксикарбонілоксиметилові рів, діастереомерів і геометричних ізомерів. Даний ефіри і відповідні 1'-оксіетилові похідні, або лактовинахід належить до всіх таких ізомерів, як в чиснілові складні ефіри, наприклад, фталідилові тому виді, так і у вигляді їх сумішей. Чисті стереоскладні ефіри, або діалкіламіноалкілові складні ізомерні форми сполук і проміжних сполук за виефіри, наприклад, диметиламіноетилові ефіри. находом можуть бути одержані з використанням Легко гідролізовані складні ефіри включають in способів, відомих в даній галузі. Діастереомери vi vo гідролізовані складні ефіри сполук формули І. можуть бути розділені методами фізичного роздіТакі складні ефіри можуть бути одержані звичайлення, такими як селективна кристалізація, і хроними способами, відомими фахівцям в даній галуматографічними методами, наприклад, рідинна зі, наприклад, способом, описаним в [патенті GB хроматографія з використанням нерухомих хіра№1490852, включеному в опис як посилання]. льних фаз. Енантіомери можуть бути відділені "МАР кіназа р38" являє собою стресодин від одного за допомогою селективної кристаактивований білок кінази, існуючий в декількох лізації їх діастереомерних солей з оптично активними кислотами. Альтернативно, енантіомери моізоформах (p38a, p38b, p38b2, p38g і p38d). МАР жуть бути розділені хроматографічними методами кіназа р38 активується різними стимулами, вклюз використанням нерухомих хіральних фаз. Вказачаючи тепловий, хімічний, осмотичний, рН і окисні чисті стереоізомерні форми можуть також бути лювальний вплив, виключення фактора росту, одержані з відповідних чистих стереоізомерних високий або низький рівень глюкози і ультрафіолетове випромінювання. р38 також стимулюється форм придатних вихідних речовин, за умови, що взаємодія відбувається стереоселективно або агентами, які опосередковують первинну фізіологістереоспецифічно. Якщо необхідним є конкретний чну реакцію на ураження, інфекцію і запалення, стереоізомер, переважно, вказану сполуку синтетакі як LPS і прозапальні цитокіни IL-1b, TNF-a, зують стереоселективними або стереоспецифічFasL, CD40L і TGF-b. Як і інші МАР кінази, р38 фоними способами одержання. У цих способах пересфорилується кіназами, включаючи МКК3, МЕК6 і важно використати хірально чисті вихідні МКК6, на треоніні і тирозині в петлі активації (Thrматеріали. Подібним же чином, чисті геометричні Xaa-Tyr), близькому до АТР і сайта скріплення ізомери можуть бути одержані з відповідних чистих субстрату. У свою чергу, р38 фосфорилує і актигеометричних ізомерів придатних вихідних сполук. вує серин-треонін протеїнкінази МАРКАР кіназу-2, Суміш геометричних ізомерів звичайно проявляє МАРКАР кіназу-3, МАРКАР кіназу-5, MNK-1 і MSKрізні фізичні властивості, і вони можуть, таким чи1. Було встановлено, що активізація р38 регулює ном, бути розділені стандартними способами хробіосинтез цитокінів в різних типах клітин або безматографії, добре відомими в даній галузі. посередньо шляхом фосфорилування і активуванПереважні варіанти сполуки формули І ня факторів транскрипції, залучених до експресії У даному винаході за переважним варіантом цитокінів, або опосередковано, наприклад, фоссполук формули І, R1 може являти собою галоген, форилуванням MSK-1, яка, коли вона активована, трифторметил, С1-4алкіл, С1-4алкокси або нітро. активує транскрипцію фактора CREB. Було також Зокрема, R1 може являти собою метил, етил, мепоказано, що деякі піридинілімідазоли, наприклад, токси, етокси, бром, фтор або хлор. SB203580, які інгібують р38, інгібують продукуванЗа ще одним переважним варіантом сполук ня IL-1b і TNF-a з LPS-оброблених моноцитів люформули І, R2 може являти собою водень, галоген, дини. Таким чином, був зроблений висновок про аміно, С1-4алкіл або С1-4алкокси. Зокрема, R2 може те, що р38 можливо представляє дуже цікавий являти собою водень, метил, етил, метокси, етокоб'єкт для розробки протизапальних сполук [ср., си, бром, фтор або хлор. JC Lee et al., Immunopharmacology 47, 2000, pp. За ще одним переважним варіантом сполук 185-201 і посилання, розглянуті там; PR Young, формули І, R3 може являти собою водень, галоген, "Specific Inhibitors of p38 MAP kinase" в Signaling С1-4алкіл або С1-4алкокси. Зокрема, R3 може являNetworks and Cell Cycle Control: The Molecular ти собою водень, метил, етил, метокси, етокси, Basis of Cancer і Other Diseases, JS Gutkind (Ed.), бром, фтор або хлор. Humana Press, Inc., Totowa, NJ, і посилання, розЗа ще одним переважним варіантом сполук глянуті там]. формули І, R3 являє собою один замісник. ЗокреЄ декілька повідомлень по МАР кіназі р38 і зама, R3 може бути в мета-положенні відносно R4 і в пальним цитокінам відносно клітинного росту і пара-положенні відносно -NH, або R3 може бути в апоптозу, таким як проліферація пухлини і метамета-положенні відносно R4 і в орто-положенні стазування. Хоч точний механізм регуляції опосевідносно -NH, або R3 може бути в орто-положенні редкованого МАР кіназою р38 росту клітин не вівідносно R4 і в мета-положенні відносно -NH. домий, вважають, що МАР кіназа р38 можливо За ще одним переважним варіантом сполук представляє дуже цікавий об'єкт для розробки формули І, один з R3 і R4 може являти собою протиракових лікарських засобів [S Nakada et al., фтор. Anticancer Research 21(1A), 2001, pp. 167-171 і За ще одним переважним варіантом сполук посилання, вказані там; С Denkert et al., Cancer формули І, Υ1 може являти собою -О-, -NRa-, Letters 195(1), 2003 pp. 101-109 і посилання, вкаNRaC(O)NRb-, -NRaC(O)-, -C(O)NRa-, -NRaC(O)Oзані там]. або -NRaS(O)2-. 33 85559 34 За ще одним переважним варіантом сполук необов'язковий замісник (С3-18гетероцикліл, С1формули І, R8 може являти собою С 1-4алкіл, С27алкіл, С 2-7алкеніл, С 2-7алкініл або С 1-7алкокси) С2-4алкініл, С3-6карбоцикліл або С1являє собою С3-18гетероцикліл, С1-7алкіл, С24алкеніл, 6гетероцикліл. 7алкеніл, С 2-7алкініл або С 1-7алкокси, необов'язкоЗа ще одним переважним варіантом сполук во заміщений одним або декількома замісниками, формули І, R4 може являти собою С1-4алкіл, аміно, вибраними з галогену, гідрокси, ціано, С1-7алкілу, галоген, нітро, -NНС(О)О-С1-4алкіл, -NНС(О)С1С1-7алкокси, С3-18гетероциклілу або -NRxR y, де Rx і Ry незалежно являють собою водень або С 14алкіл, -NНС(О)-С 1-4алкіл-СООН, -NHC(O)NH-C 14алкіл-OH, -СН=СН-С 1-4алкіл-NН 2, -NНС(О)NН-С 17алкіл, -NНС(О)NН-С1-6циклоалкіл, -NHC(O)CF3 де останні з вказаних замісників С 1-7алкіл, С14алкіл, або -NHC(O)O-C1-6циклоалкіл. Зокрема, R4 може 7алкокси, С 3-18гетероцикліл або NR xR y можуть бути являти собою метил, етил, аміно, бром, фтор, далі заміщені одним або декількома замісниками, хлор, нітро, -NHC(O)OCH2CH3, -NHC(O)CH2CH3, незалежно вибраними з галогену, гідрокси, ціано, NHC(O)CH3, -NHC(O)CH 2CH2COOH, С1-7алкілу, С1-7алкокси, С3-18гетероциклілу або NHC(O)NHCH2CH2OH, -CH=CHCH2NH2, NRxRy, де Rx і Ry мають значення, вказані вище. NHC(O)NHCH2CH3, -NHC(O)NH-циклогексил, За ще одним переважним варіантом сполук NHC(O)CF3 або -NНС(О)О-циклопентил. формули І, Y2 може являти собою -О-, -NRa-, За ще одним переважним варіантом сполук NRaC(O)NRb-, -NRaC(O)-, -C(O)NRa-, -C(O)NRaO-, формули І, R7 може являти собою галоген, гідроC(O)-, -NRaC(O)O-, -NRaS(O) 2-, -C(O)NRaNRb- або кси, аміно, -S(O)2CH3, трифторметил, ціано, С1S(O)2NRa-. За ще одним переважним варіантом сполук 4гідроксіалкіл, С 1-4алкокси, С 1-4алкіл, С 1-4алкілтіо, С1-4алкіламіно, С1-4алкоксикарбоніл, -СООН, формули І, Y3 може являти собою -О-, -NRaC(O)-, CONH2, -S(O)2NH2, азидо, -CONR' або -CONRR', де C(O)NRa-, -С(О)-, -С(О)О- або -NRaC(O)O-. R і R' мають значення, вказані вище. Зокрема, R7 За ще одним переважним варіантом сполук може являти собою метил, етил, метокси, етокси, формули І, R9 може являти собою С1-4алкіл-С 1гідрокси, метоксикарбоніл, етоксикарбоніл, диме6гетероцикліл, С 1-4алкіл-С 3-6карбоцикліл, С 1-6алкіл, тиламіно, етиламіно, аміно, -СООН, фтор, хлор, С2-4алкеніл, С2-4алкініл, С3-10карбоцикліл, С1бром, -CONH2, -S(O) 2NH2, азидо, метилтіо, С3-6карбоцикліл-С 1-6алкіл, С16гетероцикліл, S(O)2CH3, трифторметил, ціано або гідроксиметил. С3-6карбоцикліл-С 26гетероцикліл-С 1-6алкіл, За ще одним переважним варіантом сполук 4алкеніл або С 3-6карбоцикліл-С 2-4алкініл. Зокрема, формули І, один з R5 і R6 може являти собою Y2R9, R9 може являти собою С1-4гетероцикліл, С1-6алкіл, С1-4алкіл-Y2R9, Y2R9 Y3R10, С 1-4алкіл-Y2R9 Y3R10, С2С1-3алкіл-С 1-3гетероцикліл, С6-10карбоцикліл, С1C2-4aлкeнiл-Y2R9 Y3R10, Y2R9-C1-44алкеніл-Y2R 9, 3алкіл-С 6карбоцикліл, С3алкеніл, С 6карбоциклілaлкiл-Y3R10, Y2R9-C2-4aлкeнiл-Y3R10, С1С1алкіл, С6карбоцикліл-С 3алкеніл або С1-4алкіл-С 1С6карбоцикліл-С2алкініл. Зокрема R9 може являти 6Гетероцикліл-С 1-4алкіл-Y2R 9, С1-4алкіл-С 3-6Карбоцикліл, С3собою С 1-4гетероцикліл, С1-6алкіл, С1-3алкіл-С 16гетероцикліл, С6-10карбоцикліл, С1-3алкіл6карбоцикліл-С 1-4алкіл, С 1-4алкіл, заміщені R 7, С 25гетероцикліл, С2-4алкініл, С3-6карбоцикліл, С1С6карбоцикліл, С3алкеніл, С6карбоцикліл-С 1алкіл, 4алкеніл, -СООН, -C(O)NHOH або С6карбоцикліл-С3алкеніл або С6карбоцикліл6гетероцикліл, C(O)NHNH2, і інший може являти собою водень, С2алкініл. Більш конкретно, R9 може представляти галоген, С1-4алкіл або С 1-4алкокси. Зокрема, R5 морфолініл, пропілморфолініл, піперазиніл, метил, може являти собою Y2R9, С1-4алкіл-Y2R9, етил, н-пропіл, н-бутил, трет-бутил, ізобутил, гекY2R 9 Y3R10, С1-4алкіл-Y2R9 Y3R10 , С2-4. 4алкеніл-Y2R9, сил, ізопропіл, диметилпропіл, метилтетрагідроC2-4aлкeнiл-Y2R9 Y3R10, Y2R9-C1-4-aлкiл-Y3R 10, Y2R9фураніл, метилпіридиніл, етилпіперазиніл, циклоC2-4aлкeнiл-Y3R10 , С1-6гетероцикліл-С1-4алкіл-Y2R9, гексил, пропілоксопіролідиніл, бензил, С1-4алкіл-С 1-6гетероцикліл, С1-4алкіл-С 3метилциклогексил, пропілфеніл, етилфеніл, етилморфолініл, аліл, етилфураніл, феніл, метилдіок6карбоцикліл, С 3-6карбоцикліл-С 1-4алкіл, С 1-4алкіл, заміщені R7, С2-4алкеніл, С2-4алкініл, С3соімідазолідиніл, діоксогексагідропіримідиніл, тіаС1-6гетероцикліл, -СООН, золіл, метилфеніл, етилфеніл, метилдіоксоланіл, 6карбоцикліл, C(O)NHOH або -C(O)NHNH2, і R6 являє собою вометилтіазоліл, пропенілфеніл, метилфураніл, тіодень, галоген, С1-4алкіл або С1-4алкокси. Зокрема, феніл, тетрагідропіраніл або етинілфеніл. R5 і R6 являє собою Y2R9, Y2R 9 Y3R10, феніл, метил За ще одним переважним варіантом сполук феніл, метил, пропеніл, феніл-Y2R9, метил-Y2R9, формули І, R10 може являти собою С 1-4алкіл, С2тетразол, етиніл, триазол, тіадіазол, дигідроокса4алкеніл, С 3-8карбоцикліл або С 1-6гетероцикліл. зол, тpиaзoл-Y2R9, -СООН, -C(O)NHOH або Зокрема, R10 може являти собою метил, етил, меC(O)NHNH2, і інший являє собою водень, фтор, такрил, трет-бутил, тетрагідропіраніл або етеніл. хлор, метил або метокси. За ще одним переважним варіантом сполук За ще одним переважним варіантом сполук формули І, вказаний гетероцикл або гетероцикліл, формули І, R5 являє собою водень. як зазначено вище, може містити один або два За ще одним переважним варіантом сполук атоми кисню або один атом сірки, і/або до двох формули І, R6 являє собою водень. атомів азоту, або три, або чотири атоми азоту, де За ще одним переважним варіантом сполук необов'язково один або два СН 2 фрагменти кільця формули І, коли R2 являє собою водень і один з R5 заміщений/заміщені одним або двома -С(О)або R6 не являє собою водень або необов'язково фрагментами відповідно. заміщений (С3-18гетероцикліл, С1-7алкіл, С2За ще одним переважним варіантом сполук формули І, Ra, Rb або Rc незалежно являють со7алкеніл, С 2-7алкініл або С 1-7алкокси), вказаний 35 85559 36 бою водень, метил, етил, 2-гідроксіетил або 2етиловий ефір (2-{3-[2-хлор-4-(4-хлор-2метоксіетил. фтор феніламіно)бензоїл]-4-метилбензоїламіно} Конкретні приклади сполук формули І можуть ацетиламіно)оцтової кислоти (сполука 122), бути вибрані з групи, що включає етиловий ефір {3-[2-хлор-4-(4-хлор-2[2-хлор-4-(4-фтор-2-метилфеніламіно)феніл]фтор феніламіно)бензоїл]-4[2-метил-5-(морфолін-4-карбоніл)феніл]метанон метилбензоїламіно}оцтової кислоти (сполука 123), (сполука 101), 3-[2-хлор-4-(4-хлор-2[2-хлор-4-(4-фтор-2-метилфеніламіно)феніл]фтор феніламіно)бензоїл]-N-(2-метоксіетил)-4[2-метил-5-(4-метилпіперазин-1метилбензамід (сполука 124), карбоніл)феніл]метанон (сполука 102), 3-[2-хлор-4-(4-хлор-23-[2-хлор-4-(4-фтор-2фтор феніламіно)бензоїл]-N-циклогексил-4метилфеніламіно)бензоїл]-N-метокси-4,Nметилбензамід (сполука 125), диметилбензамід (сполука 103), 3-[2-хлор-4-(4-хлор-23-[2-хлор-4-(4-фтор-2фтор феніламіно)бензоїл]-N-етил-4-метилбензамід метилфеніламіно)бензоїл]-4-метил-N(сполука 126), (тетрагідрофуран-2-ілметил)бензамід (сполука 3-[2-хлор-4-(4-хлор-2104), фтор феніламіно)бензоїл]-N-(6-гідроксигексил)-43-[2-хлор-4-(4-фтор-2метилбензамід (сполука 127), метилфеніламіно)бензоїл]-4,N-диметил-N3-[2-хлор-4-(4-хлор-2(тетрагідрофуран-2-ілметил)бензамід (сполука фтор феніламіно)бензоїл]-N-ізопропіл-4105), метилбензамід (сполука 128), 3-[2-хлор-4-(4-фтор-23-[2-хлор-4-(4-хлор-2метилфеніламіно)бензоїл]-N-(2-метоксіетил)-4фтор феніламіно)бензоїл]-N-ізобутил-4метилбензамід (сполука 106), метилбензамід (сполука 129), 3-[2-хлор-4-(4-фтор-23-[2-хлор-4-(4-хлор-2метилфеніламіно)бензоїл]-4-метил-N-(3-морфолінфтор феніламіно)бензоїл]-N-(2,2-диметилпропіл)-44-ілпропіл)бензамід (сполука (107), метилбензамід (сполука 130), [2-хлор-4-(4-фтор-2-метилфеніламіно)феніл]3-[2-хлор-4-(4-хлор-2{5-[4-(2-метоксіетил)піперазин-1-карбоніл]-2фтор феніламіно)бензоїл]-N-(3-метоксипропіл)-4метилфеніл}метанон (сполука 108), метилбензамід (сполука 131), 3-[2-хлор-4-(4-фтор-23-[2-хлор-4-(4-хлор-2метилфеніламіно)бензоїл]-4-метил-N-піридин-4фтор феніламіно)бензоїл]-4-метил-N-[3-(2ілметилбензамід (сполука 109), оксопіролідин-1-іл)пропіл]бензамід (сполука 132), 3-[2-хлор-4-(4-фтор-23-[2-хлор-4-(4-хлор-2метилфеніламіно)бензоїл]-4-метил-N-піридин-2фтор феніламіно)бензоїл]-N-(2-диметиламіноетил)ілметилбензамід (сполука 110), 4-метилбензамід (сполука 133), 3-[2-хлор-4-(4-фтор-22-{3-[2-хлор-4-(4-хлор-2метилфеніламіно)бензоїл]-4-метил-N-піридин-3фтор феніламіно)бензоїл]-4ілметилбензамід (сполука 111), метилбензоїламіно}етиловий ефір 23-[4-(2-амінофеніламіно)-2-хлорбензоїл]-N-(2метилакрилової кислоти (сполука 134), гідроксіетил)-4-метилбензамід (сполука 112), 3-[2-хлор-4-(4-хлор-23-[4-(2-аміно-4-бромфеніламіно)-2фтор феніламіно)бензоїл]-N-цис-(4хлорбензоїл]-N-(2-гідроксіетил)-4-метилбензамід гідроксициклогексил)-4-метилбензамід (сполука (сполука 113), 135), 3-[4-(4-бром-2-метилфеніламіно)-23-[2-хлор-4-(4-хлор-2хлорбензоїл]-N-(2-гідроксіетил)-4-метилбензамід фтор феніламіно)бензоїл]-N-транс-(4(сполука 114), гідроксициклогексил)-4-метилбензамід (сполука 3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфеніламіно)бензоїл]-N136), (2-гідроксіетил)-4-метилбензамід (сполука 115), трет-бутиловий ефір (2-{3-[2-хлор-4-(4-хлор-23-[4-(2-амінофеніламіно)-2-хлорбензоїл]-N-(2фтор феніламіно)бензоїл]-4метоксіетил)-4-метилбензамід (сполука 116), метилбензоїламіно}етил)карбамінової кислоти 3-[4-(2-амінофеніламіно)-2-хлорбензоїл]-N(сполука 137), етил-4-метилбензамід (сполука 117), N-(2-аміноетил)-3-[2-хлор-4-(4-хлор-23-[4-(2-амінофеніламіно)-2-хлорбензоїл]-N-(3фтор феніламіно)бензоїл]-4-метилбензамід (сполугідроксипропіл)-4-метилбензамід (сполука 118), ка 138), 3-[2-хлор-4-(4-фтор-2(2-{3-[2-хлор-4-(4-хлор-2метилфеніламіно)бензоїл]-N-(2-гідроксіетил)-4фтор феніламіно)бензоїл]-4метилбензамід (сполука 119), метилбензоїламіно}ацетиламіно)оцтова кислота 3-[2-хлор-4-(4-хлор-2(сполука 139), фтор феніламіно)бензоїл]-N-(2-гідроксіетил)-43-[2-хлор-4-(2,4-дифторфеніламіно)бензоїл]-Nметилбензамід (сполука 120), (2-гідроксіетил)-4-метоксибензамід (сполука 140), 3-[2-хлор-4-(4-хлор-23-[2-хлор-4-(2,4-дифторфеніламіно)бензоїл]-Nфтор феніламіно)бензоїл]-4,N-диметилбензамiд (2,2-дифторетил)-4-метоксибензамід (сполука (сполука 121), 141), 3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфеніламіно)бензоїл]-N(2-фторетил)-4-метоксибензамід (сполука 142), 37 85559 38 3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфеніламіно)бензоїл]-NN-[(2-карбамоїлетилкарбамоїл)метил]-3-[2(2,3-дигідроксипропіл)-4-метоксибензамід (сполука хлор-4-(2,4-дифторфеніламіно)бензоїл]-4143), метилбензамід (сполука 168), N-карбамоїлметил-3-[2-хлор-4-(2,4етиловий ефір (2-{3-[2-хлор-4-(2,4дифторфеніламіно)бензоїл]-4-метоксибензамід дифторфеніламіно)бензоїл]-4(сполука 144), метилбензоїламіно}ацетиламіно)оцтової кислоти N-карбамоїлметил-3-[2-хлор-4-(2,4(сполука 169), дифторфеніламіно)бензоїл]-4-метилбензамід N-аліл-3-[2-хлор-4-(2,4(сполука 145), дифторфеніламіно)бензоїл]-4-метилбензамід N-бензил-3-[2-хлор-4-(2,4(сполука 170), дифторфеніламіно)бензоїл]-4-метилбензамід 3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфеніламіно)бензоїл]-4(сполука 146), метил-N-(2-сульфамоїлетил)бензамід (сполука 3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфеніламіно)бензоїл]-N171), (2-фторетил)-4-метилбензамід (сполука 147), N-(2-ацетиламіноетил)-3-[2-хлор-4-(2,43-[2-хлор-4-(2,4-дифторфеніламіно)бензоїл]-4дифторфеніламіно)бензоїл]-4-метилбензамід метил-N-(2,2,2-трифторетил)бензамід (сполука (сполука 172), 148), 3-[2-хлор-4-(2,6-дифторфеніламіно)бензоїл]-N3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфеніламіно)бензоїл]-N(2-гідроксіетил)-4-метоксибензамід (сполука 173), етил-4-метилбензамід (сполука 149), 3-[2-хлор-4-(2,6-дифторфеніламіно)бензоїл]-N3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфеніламіно)бензоїл]-N(2-фторетил)-4-метоксибензамід (сполука 174), циклогексилметил-4-метилбензамід (сполука 150), 3-[2-хлор-4-(2,6-дифторфеніламіно)бензоїл]-N3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфеніламіно)бензоїл]-N(2,3-дигідроксипропіл)-4-метоксибензамід (сполука (2-гідроксипропіл)-4-метилбензамід (сполука 151), 175), 3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфеніламіно)бензоїл]-N3-[2-хлор-4-(2,6-дифторфеніламіно)бензоїл]-N(2,3-дигідроксипропіл)-4-метилбензамід (сполука (3-гідроксипропіл)-4-метоксибензамід (сполука 152), 176), 3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфеніламіно)бензоїл]-N3-[2-хлор-4-(2,6-дифторфеніламіно)бензоїл]-4(1-гідроксиметилпропіл)-4-метилбензамід (сполука метокси-N-фенетилбензамід (сполука 177), 153), 3-[2-хлор-4-(2,6-дифторфеніламіно)бензоїл]-N3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфеніламіно)бензоїл]-4(2-гідрокси-1,1-диметилетил)-4-метоксибензамід метил-N-(2,2,3,3,3-пентафторпропіл)бензамід (сполука 178), (сполука 154), 3-[2-хлор-4-(2,6-дифторфеніламіно)бензоїл]-43-[2-хлор-4-(2,4-дифторфеніламіно)бензоїл]-Nметокси-N-(2-морфолін-4-ілетил)бензамід (сполука (3-гідроксипропіл)-4-метилбензамід (сполука 155), 179), 3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфеніламіно)бензоїл]-N3-[2-хлор-4-(2,6-дифторфеніламіно)бензоїл]-N(2-гідрокси-1,1-диметилетил)-4-метилбензамід (2-гідрокси-1-гідроксиметил-1-метилетил)-4(сполука 156), метоксибензамід (сполука 180), 3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфеніламіно)бензоїл]-N3-[2-хлор-4-(2,6-дифторфеніламіно)бензоїл]-N(2-гідрокси-1-гідроксиметил-1-метилетил)-4(2-гідроксіетил)-4-метокси-N-метилбензамід (спометилбензамід (сполука 157), лука 181), етиловий ефір {3-[2-хлор-4-(2,4етиловий ефір {3-[2-хлор-4-(2,6дифторфеніламіно)бензоїл]-4дифторфеніламіно)бензоїл]-4метилбензоїламіно}оцтової кислоти (сполука 158), метоксибензоїламіно}оцтової кислоти (сполука 3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфеніламіно)бензоїл]-N182), (4-гідроксибутил)-4-метилбензамід (сполука 159), етиловий ефір (2-{3-[2-хлор-4-(2,63-[2-хлор-4-(2,4-дифторфеніламіно)бензоїл]-Nдифторфеніламіно)бензоїл]-4(3-гідрокси-1,1-диметилбутил)-4-метилбензамід метоксибензоїламіно}ацетиламіно)оцтової кислоти (сполука 160), (сполука 183), 3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфеніламіно)бензоїл]-43-[2-хлор-4-(2,6-дифторфеніламіно)бензоїл]метил-N-(3-фенілпропіл)бензамід (сполука 161), N,N-біс-(2-гідроксіетил)-4-метоксибензамід (сполу(R)-3-[2-хлор-4-(2,4ка 184), дифторфеніламіно)бензоїл]-N-(1-гідроксиметил-33-[2-хлор-4-(2,6-дифторфеніламіно)бензоїл]-4метилбутил)-4-метилбензамід (сполука 162), метокси-N,N-біс-(2-метоксіетил)бензамід (сполука 3-[4-(2,4-дифторфеніламіно)бензоїл]-N-(2185), фторетил)-4-метилбензамід (сполука 163), 3-[2-хлор-4-(3-фтор-23-[2-хлор-4-(2,4-дифторфеніламіно)бензоїл]-Nметилфеніламіно)бензоїл]-N-(2-гідроксіетил)-4ізопропіл-4-метилбензамід (сполука 164), метилбензамід (сполука 186), 3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфеніламіно)бензоїл]-N3-[2-хлор-4-(3-фтор-2циклогексил-4-метилбензамід (сполука 165), метилфеніламіно)бензоїл]-4-метил-N-(2,2,23-[2-хлор-4-(2,4-дифторфеніламіно)бензоїл]-Nтрифторетил)бензамід (сполука 187), (2,2-дифторетил)-4-метилбензамід (сполука 166), 3-[2-хлор-4-(2-хлор-4метиловий ефір 5-{3-[2-хлор-4-(2,4фтор феніламіно)бензоїл]-N-(2-гідроксіетил)-4дифторфеніламіно)бензоїл]-4-метилбензоїламіно}метилбензамід (сполука 188), 4-оксопентанової кислоти (сполука 167), 3-[2-хлор-4-(2-хлор-4фтор феніламіно)бензоїл]-4-метил-N-(2,2,2трифторетил)бензамід (сполука 189), 39 85559 40 3-[2-хлор-4-(4-фторфеніламіно)бензоїл]-N-(2[4-(2-аміно-4-бромфеніламіно)-2-хлорфеніл]гідроксіетил)-4-метилбензамід (сполука 190), {2-метил-4-[3-(тетрагідропіран-23-(2-хлор-4-феніламінобензоїл)-N-(2ілокси)пропокси]феніл}метанон (сполука 215), гідроксіетил)-4-метилбензамід (сполука 191), [4-(2-аміно-4-бромфеніламіно)-2-хлорфеніл]3-[2-хлор-4-(3,5-дифторфеніламіно)бензоїл]-N[4-(3-гідроксипропокси)-2-метилфеніл]метанон (2-гідроксіетил)-4-метилбензамід (сполука 192), (сполука 216), 3-[2-хлор-4-(3-фторфеніламіно)бензоїл]-N-(2[4-(2-аміно-4-бромфеніламіно)-2-хлорфеніл]гідроксіетил)-4-метилбензамід (сполука 193), [4-(2-фторетокси)-2-метилфеніл]метанон (сполука 3-[2-хлор-4-(4-фторфеніламіно)бензоїл]-N-(2217), гідроксіетил)-4-метоксибензамід (сполука 194), [4-(4-бром-2-метилфеніламіно)-2-хлорфеніл]3-(2-хлор-4-феніламінобензоїл)-N-(2[4-(2-фторетокси)-2-метилфеніл] метанон (сполука гідроксіетил)-4-метоксибензамід (сполука 195), 218), 3-[2-хлор-4-(4-фторфеніламіно)бензоїл]-N-(2,2[4-(2-аміно-4-бромфеніламіно)-2-хлорфеніл]дифторетил)-4-метоксибензамід (сполука 196), [4-(2-метоксіетокси)-2-метилфеніл] метанон (спо3-[2-хлор-4-(4-фторфеніламіно)бензоїл]-N-(2лука 219), фторетил)-4-метоксибензамід (сполука 197), [4-(4-бром-2-метилфеніламіно)-2-хлорфеніл]3-[2-хлор-4-(4-фторфеніламіно)бензоїл]-N-(2,3{2-метил-4-[2-(тетрагідропіран-2дигідроксипропіл)-4-метоксибензамід (сполука ілоксі)етокси]феніл}метанон (сполука 220), 198), [4-(4-бром-2-метилфеніламіно)-2-хлорфеніл]N-карбамоїлметил-3-[2-хлор-4-(4[4-(2-гідроксіетокси)-2-метилфеніл] метанон (спофтор феніламіно)бензоїл]-4-метоксибензамід (сполука 221), лука 199), [4-(2-азидоетокси)-2-метилфеніл]-[4-(4-бром-23-(2-хлор-4-феніламінобензоїл)-N-(2,2метилфеніламіно)-2-хлорфеніл]метанон (сполука дифторетил)-4-метоксибензамід (сполука 200), 222), 3-(2-хлор-4-феніламінобензоїл)-N-(2[4-(2-аміноетокси)-2-метилфеніл]-[4-(4-бром-2фторетил)-4-метоксибензамід (сполука 201), метилфеніламіно)-2-хлорфеніл]метанон (сполука 3-(2-хлор-4-феніламінобензоїл)-N-(2,3223), дигідроксипропіл)-4-метоксибензамід (сполука [4-(2-бромфеніламіно)-2-хлорфеніл]-{2-метил202), 4-[2-(тетрагідропіран-2N-карбамоїлметил-3-(2-хлор-4ілоксі)етокси]феніл}метанон (сполука 224), феніламінобензоїл)-4-метоксибензамід (сполука {4-[2-(3-амінопропеніл)феніламіно]-2203), хлорфеніл}-{2-метил-4-[2-(тетрагідропіран-24-хлор-3-[2-хлор-4-(2,4ілоксі)етокси]феніл}метанон (сполука 225), дифторфеніламіно)бензоїл]-N-(2{4-[2-(3-амінопропеніл)феніламіно]-2гідроксіетил)бензамід (сполука 204), хлорфеніл}-[4-(2-гідроксіетокси)-2етиловий ефір (2-{3-хлор-4-[5-(2метилфеніл]метанон (сполука 226), гідроксіетилкарбамоїл)-21-(2-{3-хлор-4-[4-(2-гідроксіетокси)-2метилбензоїл]феніламіно}феніл)карбамінової кисметилбензоїл]феніламіно}феніл)-3-етилсечовина лоти (сполука 205), (сполука 227), 3-[2-хлор-4-(21-[5-бром-2-(3-хлор-4-{2-метил-4-[2пропіоніламінофеніламіно)бензоїл]-N-(2(тетрагідропіран-2гідроксіетил)-4-метилбензамід (сполука 206), ілоксі)етокси]бензоїл}феніламіно)феніл]-33-[4-(2-ацетиламінофеніламіно)-2етилсечовина (сполука 228), хлорбензоїл]-N-(2-гідроксіетил)-4-метилбензамід 1-(5-бром-2-{3-хлор-4-[4-(2-гідроксіетокси)-2(сполука 207), метилбензоїл]феніламіно}феніл)-3-етилсечовина N-(2-{3-хлор-4-[5-(2-гідроксіетилкарбамоїл)-2(сполука 229), метилбензоїл]феніламіно}феніл)моноамід янтар1-[5-бром-2-(3-хлор-4-{2-метил-4-[2ної кислоти (сполука 208), (тетрагідропіран-23-(2-хлор-4-{2-[3-(2ілоксі)етокси]бензоїл}феніламіно)феніл]-3гідроксіетил)уреїдо]феніламіно}бензоїл)-N-(2циклогексилсечовина (сполука 230), гідроксіетил)-4-метилбензамід (сполука 209), 1-[5-бром-2-(3-хлор-4-{2-метил-4-[2[2-хлор-4-(4-фтор-2-метилфеніламіно)феніл](тетрагідропіран-2[2-метил-4-(морфолін-4-карбоніл)феніл]метанон ілоксі)етокси]бензоїл}феніламіно)феніл]-3-(2(сполука 210), гідроксіетил)сечовина (сполука 231), [4-(2-амінофеніламіно)-2-хлорфеніл]-{2-метил1-(5-бром-2-{3-хлор-4-[4-(2-гідроксіетокси)-24-[2-(тетрагідропіран-2метилбензоїл]феніламіно}феніл)-3-(2ілоксі)етокси]феніл}метанон (сполука 211), гідроксіетил)сечовина (сполука 232), [4-(2-амінофеніламіно)-2-хлорфеніл]-[4-(2N-[5-бром-2-(3-хлор-4-{2-метил-4-[2гідроксіетокси)-2-метилфеніл]метанон (сполука (тетрагідропіран-2212), ілоксі)етокси]бензоїл}феніламіно)феніл]моноамід [4-(2-аміно-4-бромфеніламіно)-2-хлорфеніл]янтарної кислоти (сполука 233), {2-метил-4-[2-(тетрагідропіран-2(4-алілокси-2-метилфеніл)-[4-(2-аміно-4ілоксі)етокси]феніл}метанон (сполука 213), бромфеніламіно)-2-хлорфеніл]метанон (сполука [4-(2-аміно-4-бромфеніламіно)-2-хлорфеніл]234), [4-(2-гідроксіетокси)-2-метилфеніл]метанон (сполука 214), 41 85559 42 N-{2-[4-(4-алілокси-2-метилбензоїл)-35-ацетил-2-хлор-N-{3-[2-хлор-4-(2,4хлорфеніламіно]-5-бромфеніл}ацетамід (сполука дифторфеніламіно)бензоїл]-4235), метилфеніл}бензолсульфонамід (сполука 256), 1-{2-[4-(4-алілокси-2-метилбензоїл)-3{3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфеніламіно)бензоїл]хлорфеніламіно]-5-бромфеніл}-3-етилсечовина 4-метилфеніл}амід нафталін-2-сульфонової кис(сполука 236), лоти (сполука 257), етиловий ефір {2-[4-(4-алілокси-2N-{3-[2-хлор-4-(2,4метилбензоїл)-3-хлорфеніламіно]-5дифторфеніламіно)бензоїл]-4-метилфеніл}-Сбромфеніл}карбамінової кислоти (сполука 237), фенілметансульфонамід (сполука 258), N-{2-[4-(4-алілокси-2-метилбензоїл)-32-(3-{3-[2-хлор-4-(2,4хлорфеніламіно]-5-бромфеніл}-2,2,2дифторфеніламіно)бензоїл]-4трифторацетамід (сполука 238), метилфеніл}уреїдо)етиловий ефір 2N-{2-[4-(4-алілокси-2-метилбензоїл)-3метилакрилової кислоти (сполука 259), хлорфеніламіно]-5-бромфеніл}моноамід янтарної 1-{3-[2-хлор-4-(2,4кислоти (сполука 239), дифторфеніламіно)бензоїл]-4-метилфеніл}-3-(2циклопентиловий ефір {2-[4-(4-алілокси-2гідроксіетил)сечовина (сполука 260), метилбензоїл)-3-хлорфеніламіно]-5етиловий ефір (3-{3-[2-хлор-4-(2,4бромфеніл}карбамінової кислоти (сполука 240), дифторфеніламіно)бензоїл]-4N-{3-[2-хлор-4-(2,4метилфеніл}уреїдо)оцтової кислоти (сполука 261), дифторфеніламіно)бензоїл]-4-метилфеніл}-31-{3-[2-хлор-4-(2,4метоксипропіонамід (сполука 241), дифторфеніламіно)бензоїл]-4-метилфеніл}-3-(3N-{3-[2-хлор-4-(2,4метоксифеніл)сечовина (сполука 262), дифторфеніламіно)бензоїл]-41-{3-[2-хлор-4-(2,4метилфеніл}пропіонамід (сполука 242), дифторфеніламіно)бензоїл]-4-метилфеніл}-3-(3N-{3-[2-хлор-4-(2,4трифторметилфеніл)сечовина (сполука 263), дифторфеніламіно)бензоїл]-4-метилфеніл}-2-(21-{3-[2-хлор-4-(2,4метоксіетоксі)ацетамід (сполука 243), дифторфеніламіно)бензоїл]-4-метилфеніл}-3N-{3-[2-хлор-4-(2,4пропілсечовина (сполука 264), дифторфеніламіно)бензоїл]-4-метилфеніл}-3етиловий ефір 3-(3-{3-[2-хлор-4-(2,4морфолін-4-ілпропіонамід (сполука 244), дифторфеніламіно)бензоїл]-4N-{3-[2-хлор-4-(2,4метилфеніл}уреїдо)пропіонової кислоти (сполука дифторфеніламіно)бензоїл]-4-метилфеніл}-3265), гідроксипропіонамід (сполука 245), 1-{3-[2-хлор-4-(2,4N-{3-[2-хлор-4-(2,4дифторфеніламіно)бензоїл]-4-метилфеніл}-3дифторфеніламіно)бензоїл]-4-метилфеніл}-3циклогексилсечовина (сполука 266), фуран-2-ілпропіонамід (сполука 246), 1-аліл-3-{3-[2-хлор-4-(2,4N-{3-[2-хлор-4-(2,4дифторфеніламіно)бензоїл]-4дифторфеніламіно)бензоїл]-4-метилфеніл}-2метилфеніл}сечовина (сполука 267), гідроксибензамід (сполука 247), 1-бензил-3-{3-[2-хлор-4-(2,4N-{3-[2-хлор-4-(2,4дифторфеніламіно)бензоїл]-4дифторфеніламіно)бензоїл]-4-метилфеніл}-2-(2,5метилфеніл}сечовина (сполука 268), діоксоімідазолідин-4-іл)ацетамід (сполука 248), 1-{3-[2-хлор-4-(2,4{3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфеніламіно)бензоїл]дифторфеніламіно)бензоїл]-4-метилфеніл}-34-метилфеніл}амід 2,6-діоксогексагідропіримідинетилсечовина (сполука 269), 4-карбонової кислоти (сполука 249), 1-{3-[2-хлор-4-(2,42-{3-[2-хлор-4-(2,4дифторфеніламіно)бензоїл]-4-метилфеніл}-3дифторфеніламіно)бензоїл]-4фенілсечовина (сполука 270), метилфенілкарбамоїл}етиловий ефір акрилової 1-бутил-3-{3-[2-хлор-4-(2,4кислоти (сполука 250), дифторфеніламіно)бензоїл]-4N-{3-[2-хлор-4-(2,4метилфеніл}сечовина (сполука 271), дифторфеніламіно)бензоїл]-4-метилфеніл}-31-{3-[2-хлор-4-(2,4метилсульфанілпропіонамід (сполука 251), дифторфеніламіно)бензоїл]-4-метилфеніл}-3N-{3-[2-хлор-4-(2,4фенетилсечовина (сполука 272), дифторфеніламіно)бензоїл]-4-метилфеніл}-3метиловий ефір 2-(3-{3-[2-хлор-4-(2,4метансульфонілпропіонамід (сполука 252), дифторфеніламіно)бензоїл]-4{3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфеніламіно)бензоїл]метилфеніл}уреїдо)бензойної кислоти (сполука 4-метилфеніл}амід етансульфонової кислоти (спо273), лука 253), 1-{3-[2-хлор-4-(2,4N-{3-[2-хлор-4-(2,4дифторфеніламіно)бензоїл]-4-метилфеніл}-3-(3дифторфеніламіно)бензоїл]-4-метилфеніл}-4ціанофеніл)сечовина (сполука 274), метоксибензолсульфонамід (сполука 254), 1-{3-[2-хлор-4-(2,4N-(5-{3-[2-хлор-4-(2,4дифторфеніламіно)бензоїл]-4-метилфеніл}-3дифторфеніламіно)бензоїл]-4ізопропілсечовина (сполука 275), метилфенілсульфамоїл}-4-метилтіазол-21-{3-[2-хлор-4-(2,4іл)ацетамід (сполука 255), дифторфеніламіно)бензоїл]-4-метилфеніл}-3-(4метоксифеніл)сечовина (сполука 276), 43 85559 44 бензиловий ефір {3-[2-хлор-4-(2,4[5-(2,2-диметил-[1,3]-діоксолан-4-ілметокси)-2дифторфеніламіно)бензоїл]-4метилфеніл]-[4-(4-фтор-2-метилфеніламіно)-2метилфеніл}карбамінової кислоти (сполука 277), нітрофеніл]метанон (сполука 301), аліловий ефір {3-[2-хлор-4-(2,4[5-(2,3-дигідроксипропокси)-2-метилфеніл]-[4дифторфеніламіно)бензоїл]-4(4-фтор-2-метилфеніламіно)-2-нітрофеніл]метанон метилфеніл}карбамінової кислоти (сполука 278), (сполука 302), етиловий ефір {3-[2-хлор-4-(2,4[2-аміно-4-(4-фтор-2-метилфеніламіно)феніл]дифторфеніламіно)бензоїл]-4[5-(2,3-дигідроксипропокси)-2-метилфеніл]метанон метилфеніл}карбамінової кислоти (сполука 279), (сполука 303), [2-хлор-4-(2,4-дифторфеніламіно)феніл]-[5-(3[4-(4-фтор-2-метилфеніламіно)-2-нітрофеніл]гідроксибутиламіно)-2-метилфеніл]метанон (спо[2-метил-5-(2-морфолін-4-ілетокси)феніл]метанон лука 281), (сполука 304), [2-хлор-4-(2,4-дифторфеніламіно)феніл]-(3'[2-аміно-4-(4-фтор-2-метилфеніламіно)феніл]гідроксиметил-4-метилбіфеніл-3-іл)метанон (спо[2-метил-5-(2-морфолін-4-ілетокси)феніл]метанон лука 282), (сполука 305), [2-хлор-4-(2,4-дифторфеніламіно)феніл]-(3'[4-(2,4-дифторфеніламіно)-2-нітрофеніл]-[5-(4гідрокси-4-метилбіфеніл-3-іл)метанон (сполука метоксибензилокси)-2-метилфеніл]метанон (спо283), лука 306), [2-хлор-4-(2,4-дифторфеніламіно)феніл]-(4'[4-(2,4-дифторфеніламіно)-2-нітрофеніл]-[5-(3метокси-4-метилбіфеніл-3-іл)метанон (сполука гідроксипропокси)-2-метилфеніл]метанон (сполука 284), 307), N-{3'-[2-хлор-4-(2,4[2-аміно-4-(2,4-дифторфеніламіно)феніл]-[5-(3дифторфеніламіно)бензоїл]-4'-метилбіфеніл-3гідроксипропокси)-2-метилфеніл]метанон (сполука іл}ацетамід (сполука 285), 308), [2-хлор-4-(2,4-дифторфеніламіно)феніл]-(4[4-(2,4-дифторфеніламіно)-2-нітрофеніл]-[2метил-3'-трифторметоксибіфеніл-3-іл)метанон метил-5-(2-морфолін-4-ілетокси)феніл]метанон (сполука 286), (сполука 309), [2-хлор-4-(2,4-дифторфеніламіно)феніл][2-аміно-4-(2,4-дифторфеніламіно)феніл]-[2(3',4',5'-трифтор-4-метилбіфеніл-3-іл)метанон метил-5-(2-морфолін-4-ілетокси)феніл]метанон (сполука 288), (сполука 310), [2-хлор-4-(2,4-дифторфеніламіно)феніл]-(3',4'[4-(2,4-дифторфеніламіно)-2-нітрофеніл]-[5диметокси-4-метилбіфеніл-3-іл)метанон (289), (2,2-диметил-[1,3]-діоксолан-4-ілметокси)-23'-[2-хлор-4-(2,4-дифторфеніламіно)бензоїл]метилфеніл]метанон (сполука 311), 4'-метилбіфеніл-3-карбонітрил (сполука 290), [4-(2,4-дифторфеніламіно)-2-нітрофеніл]-[53-[2-хлор-4-(2,4-дифторфеніламіно)бензоїл]-N(2,3-дигідроксипропокси)-2-метилфеніл]метанон (2-гідроксіетил)-4-метилбензолсульфонамід (спо(сполука 312), лука 291), [2-аміно-4-(2,4-дифторфеніламіно)феніл]-[53-[2-хлор-4-(2,4-дифторфеніламіно)бензоїл]-4(2,3-дигідроксипропокси)-2-метилфеніл]метанон метил-N-(2-морфолін-4-ілетил)бензолсульфонамід (сполука 313), (сполука 292), [2-хлор-4-(2,4-дифторфеніламіно)феніл]-[2N-аліл-3-[2-хлор-4-(2,4фтор-5-(3-гідроксипропокси)феніл]метанон (сполудифторфеніламіно)бензоїл]-4ка 314), метилбензолсульфонамід (сполука 293), [2-хлор-4-(2,4-дифторфеніламіно)феніл]-[5N-(2-{3-[2-хлор-4-(2,4(2,2-диметил-[1,3]-діоксолан-4-ілметокси)-2дифторфеніламіно)бензоїл]-4фтор феніл]метанон (сполука 315), метилбензолсульфоніламіно}етил)ацетамід (спо[2-хлор-4-(2,4-дифторфеніламіно)феніл]-[5лука 294), (2,3-дигідроксипропокси)-2-фторфеніл]метанон 3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфеніламіно)бензоїл]-4(сполука 316), метил-N-пропілбензолсульфонамід (сполука 295), 2-{3-[2-хлор-4-(4-хлор-2-метил феніл амі3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфеніламіно)бензоїл]-Nно)бензоїл]-4-фторфенокси}-N-метилацетамід (2,3-дигідроксипропіл)-4-метилбензолсульфонамід (сполука 317), (сполука 296), [2-хлор-4-(4-хлор-2-метилфеніламіно)феніл]3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфеніламіно)бензоїл]-N[2-фтор-5-(3-гідроксипропокси)феніл]метанон (2-метоксіетил)-4-метилбензолсульфонамід (спо(сполука 318), лука 297), 2-{3-[2-хлор-4-(4-хлор-2[4-(4-фтор-2-метилфеніламіно)-2-нітрофеніл]метилфеніламіно)бензоїл]-4-фторфенокси}-Ν,Ν[5-(4-метоксибензилокси)-2-метилфеніл]метанон диметилацетамід (сполука 319), (сполука 298), [2-хлор-4-(4-хлор-2-метилфеніламіно)феніл][4-(4-фтор-2-метилфеніламіно)-2-нітрофеніл][5-(2,2-диметил-[1,3]-діоксолан-4-ілметокси)-2[5-(3-гідроксипропокси)-2-метилфеніл]метанон фтор феніл]метанон (сполука 320), (сполука 299), [2-хлор-4-(4-хлор-2-метилфеніламіно)феніл][2-аміно-4-(4-фтор-2-метилфеніламіно)феніл][5-(2,3-дигідроксипропокси)-2-фторфеніл]метанон [5-(3-гідроксипропокси)-2-метилфеніл]метанон (сполука 321), (сполука 300), [2-хлор-4-(4-фтор-2-метилфеніламіно)феніл][2-фтор-5-(3-гідроксипропокси)феніл]метанон (сполука 322), 45 85559 46 [2-хлор-4-(4-фторфеніламіно)феніл]-[2-фтор-54-[2-хлор-4-(2,4-дифторфеніламіно)бензоїл]-N(3-гідроксипропокси)феніл]метанон (сполука 323), (2-гідроксiетил)-3-метилбензамід (сполука 347), [2-хлор-4-(4-фторфеніламіно)феніл]-[5-(2,2[2-хлор-4-(2,4-дифторфеніламіно)феніл]-[5-(3диметил-[1,3]-діоксолан-4-ілметокси)-2гідроксипропеніл)-2-метилфеніл]метанон (сполука фтор феніл]метанон (сполука 324), 348), [2-хлор-4-(2-хлор-4-фторфеніламіно)феніл]-[2метиловий ефір 4-{3-[2-хлор-4-(2,4фтор-5-(3-гідроксипропокси)феніл]метанон (сполудифторфеніламіно)бензоїл]-4ка 325), метилбензоїламіно}тіофен-3-карбонової кислоти [4-(2-амінофеніламіно)-2-хлорфеніл]-[5-(2,3(сполука 349), дигідроксипропокси)-2-фторфеніл]метанон (сполу3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфеніламіно)бензоїл]-Nка 326), фуран-2-ілметил-4-метилбензамід (сполука 350), [4-(2-амінофеніламіно)-2-хлорфеніл]-[2-фтор3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфеніламіно)бензоїл]-N5-(2-морфолін-4-ілетокси)феніл]метанон (сполука (3-метоксифеніл)-4-метилбензамід (сполука 351), 327), метиловий ефір 2-{3-[2-хлор-4-(2,4[2-хлор-4-(2,6-дифторфеніламіно)феніл]-[2дифторфеніламіно)бензоїл]-4хлор-5-(2-морфолін-4-ілетокси)феніл]метанон метилбензоїламіно}бензойної кислоти (сполука (сполука 328), 352), (±)-[2-хлор-4-(2,6-дифторфеніламіно)феніл]-[2метиловий ефір 3-{3-[2-хлор-4-(2,4хлор-5-(2,3-дигідроксипропокси)феніл]метанон дифторфеніламіно)бензоїл]-4(сполука 329), метилбензоїламіно}тіофен-2-карбонової кислоти [5-(3-бромпропокси)-2-хлорфеніл]-[2-хлор-4(сполука 353), (2,6-дифторфеніламіно)феніл]метанон (сполука 4-{3-[2-хлор-4-(2,4330), дифторфеніламіно)бензоїл]-4[2-хлор-4-(2,4-дифторфеніламіно)феніл]-(5метилбензоїламіно}тіофен-3-карбонова кислота гідроксиметил-2-метилфеніл)метанон (сполука (сполука 354), 331), 2-{3-[2-хлор-4-(2,4[2-хлор-4-(2,4-дифторфеніламіно)феніл]-(5дифторфеніламіно)бензоїл]-4хлорметил-2-метилфеніл)метанон (сполука 332), метилбензоїламіно}бензойна кислота (сполука (5-азидометил-2-метилфеніл)-[2-хлор-4-(2,4355), дифторфеніламіно)феніл]метанон (сполука 333), 3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфеніламіно)бензоїл]-N(5-амінометил-2-метилфеніл)-[2-хлор-4-(2,4[2-(2-гідроксіетилкарбамоїл)феніл]-4дифторфеніламіно)феніл]метанон (сполука 334), метилбензамід (сполука 356), [2-хлор-4-(2,4-дифторфеніламіно)феніл]-5(2-гідроксіетил)амід 3-{3-[2-хлор-4-(2,4гідроксиметил-2-метоксифеніл)метанон (сполука дифторфеніламіно)бензоїл]-4335), метилбензоїламіно}тіофен-2-карбонової кислоти 3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфеніламіно)бензоїл]-4(сполука 357), метоксибензиловий ефір оцтової кислоти (сполука [2-хлор-4-(4-фтор-2-метилфеніламіно)феніл]336), [2-метил-5-(1Н-тетразол-5-іл)феніл]метанон (споN-трет-бутокси-3-[2-хлор-4-(2,4лука 358), дифторфеніламіно)бензоїл]-4-метоксибензамід [4-(2-амінофеніламіно)-2-хлорфеніл]-(5-етиніл(сполука 337), 2-метилфеніл)метанон (сполука 359), 3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфеніламіно)бензоїл]-N[4-(2-амінофеніламіно)-2-хлорфеніл]-(2-метилметокси-4-метилбензамід (сполука 338), 5-{1-[2-(тетрагідропіран-2-ілоксі)етил]-1Н-[1,2,3]N-бутокси-3-[2-хлор-4-(2,4триазол-4-іл}феніл)метанон (сполука 360), дифторфеніламіно)бензоїл]-4-метилбензамід [4-(2-амінофеніламіно)-2-хлорфеніл]-{5-[1-(2(сполука 339), гідроксіетил)-1Н-[1,2,3]-триазол-4-іл]-23-[2-хлор-4-(2,4-дифторфеніламіно)бензоїл]-Nметилфеніл}метанон (сполука 361), циклогексилметокси-4-метилбензамід (сполука [2-хлор-4-(2,4-дифторфеніламіно)феніл]-(5340), етиніл-2-метилфеніл)метанон (сполука 362), 3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфеніламіно)бензоїл]-4гідразид 3-[2-хлор-4-(4метил-N-(2-метилтіазол-4-ілметокси)бензамід фтор феніламіно)бензоїл]-4-метилбензойної кис(сполука 341), лоти (сполука 363), N-бензилокси-3-[2-хлор-4-(2,4гідразид 3-[2-хлор-4-(2,4дифторфеніламіно)бензоїл]-4-метилбензамід дифторфеніламіно)бензоїл]-4-метилбензойної (сполука 342), кислоти (сполука 364), 3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфеніламіно)бензоїл]-N1-{3-[2-хлор-4-(2,4(4-метоксибензилокси)-4-метилбензамід (сполука дифторфеніламіно)бензоїл]-4-метилбензоїл}-4343), етил-3-тіосемікарбазид (сполука 365), Ν',Ν'-диметилгідразид 3-[2-хлор-4-(2,4[2-хлор-4-(2,4-дифторфеніламіно)феніл]-[5-(5дифторфеніламіно)бензоїл]-4-метилбензойної етиламіно-[1,3,4]тіадіазол-2-іл)-2кислоти (сполука 344), метилфеніл]метанон (сполука 366), 3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфеніламіно)бензоїл]-4[2-хлор-4-(2,4-дифторфеніламіно)феніл]-[2метил-N-морфолін-4-ілбензамід (сполука 345), метил-5-(1Н-тетразол-5-іл)феніл]метанон (сполука 3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфеніламіно)бензоїл]-N367), гідрокси-4-метилбензамід (сполука 346), 47 85559 48 етиловий ефір 3-{3-[2-хлор-4-(2,4[2-хлор-4-(2-нітрофеніламіно)феніл]-[5-(2,3дифторфеніламіно)бензоїл]-4-метилфеніл}-3дигідроксипропокси)-2-фторфеніл]метанон (сполуоксопропіонової кислоти (сполука 368), ка 520). [2-хлор-4-(2,4-дифторфеніламіно)феніл]-[5На доповнення до визначення R4, представ(4,5-дигідрооксазол-2-іл)-2-метилфеніл]метанон леного вище, передбачається, що R4 може озна(сполука 369). чати замісники, які містяться у визначенні R 6 в 3-{2-хлор-4-[2-(3[WO 03/018535, зміст якої повністю включений у етилуреїдо)феніламіно]бензоїл}-N-(2-гідроксіетил)вигляді посилання]. 4-метилбензамід (сполука 370), Додатково передбачається, що сполуки фор3-[2-хлор-4-(2-нітрофеніламіно)бензоїл]-N-(2мули І можуть бути N-заміщеними по аміногрупі гідроксіетил)-4-метилбензамід (сполука 417), між кільцями В і С структури ядра, з використан3-[4-(4-бром-2-нітрофеніламіно)-2ням замісників, по суті, як описано в попередній хлорбензоїл]-N-(2-гідроксіетил)-4-метилбензамід [заявці США №60/434798, зміст якої повністю (сполука 420), включений у вигляді посилання]. 3-[4-(4-бром-2-метилфеніламіно)-2Способи одержання хлорбензоїл]-4-метилбензойна кислота (сполука Сполуки за даним винаходом можуть бути 422), одержані різними способами, добре відомими фа3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфеніламіно)бензоїл]-4хівцям в галузі органічного синтезу. Сполуки за метилбензойна кислота (сполука 424), даним винаходом можуть бути синтезовані, вико2-{3-[2-хлор-4-(2,4ристовуючи способи, описані нижче, а також сподифторфеніламіно)бензоїл]-4собами, відомими в галузі синтетичної органічної метилбензоїламіно}етиловий ефір 2хімії або їх варіантами, які зрозумілі фахівцям в метилакрилової кислоти (сполука 425), даній галузі. Переважні способи включають описа3-[2-хлор-4-(2-нітрофеніламіно)бензоїл]-N-(2ні нижче, але ними не обмежуються. метоксіетил)-4-метилбензамід (сполука 426), Сполуки формули І можуть бути одержані з 3-[2-хлор-4-(4-хлор-2використанням реакцій і методів, описаних в дафтор феніламіно)бензоїл]-4-метилбензойна кислоному розділі. Реакції проводять в розчинниках, які та (сполука 432), є придатними для використовуваних реагентів і 3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфеніламіно)бензоїл]-4матеріалів, і які є придатними для здійснення пеметоксибензойна кислота (сполука 437), ретворень. Також потрібно врахувати, що в спосо3-[2-хлор-4-(2,6-дифторфеніламіно)бензоїл]-4бах синтезу, описаних нижче, всі представлені метоксибензойна кислота (сполука 443), умови реакції, включаючи вибір розчинника, атмо3-[2-хлор-4-(3-фтор-2сфери взаємодії, температури взаємодії, триваметилфеніламіно)бензоїл]-4-метилбензойна кислість експерименту і методи обробки, вибрані як лота (сполука 446), стандартні умови реакції, які можуть бути легко 3-[2-хлор-4-(2-хлор-4визначені будь-яким фахівцем в даній галузі. Будьфтор феніламіно)бензоїл]-4-метилбензойна кислоякому фа хівцеві в галузі органічного синтезу зрота (сполука 449), зуміло, що функціональна група, яка є в різних 3-(2-хлор-4-(4-фторфеніламіно)бензоїл]-4положеннях молекул, що використовуються як метоксибензойна кислота (сполука 457), вихідна речовина або проміжні сполуки в синтезах, 3-(2-хлор-4-феніламінобензоїл)-4повинна бути сумісна з передбачуваними реагенметоксибензойна кислота (сполука 459), тами і реакціями. Не всі сполуки формули І, що [2-хлор-4-(2-нітрофеніламіно)феніл]-{2-метилохоплюються даним класом, можуть бути сумісні з 4-[2-(тетрагідропіран-2деякими реакційними умовами, необхідними для ілоксі)етокси]феніл}метанон (сполука 472), деяких описаних способів. Такі обмеження заміс[4-(4-бром-2-нітрофеніламіно)-2-хлорфеніл]-{2ників або функціональних груп, які є сумісними з метил-4-[2-(тетрагідропіран-2реакційними умовами, будуть легко зрозумілі ілоксі)етокси]феніл}метанон (сполука 473), будь-якому фа хівцеві в даній галузі, і можуть бути [4-(4-бром-2-нітрофеніламіно)-2-хлорфеніл]-2використані альтернативні способи. {метил-4-[3-(тетрагідропіран-2Сполуки за даним винаходом можуть бути ілокси)пропокси]феніл}метанон (сполука 477), одержані способом, що включає поєднання аміну [4-(4-бром-2-нітрофеніламіно)-2-хлорфеніл]-[4формули III з трифлатом або галогенідом, таким (2-фторетокси)-2-метилфеніл]метанон (сполука як бромід, йодид, фторид, хлорид формули II, як 481), показано на малюнку 1; або альтернативно спосо[4-(4-бром-2-нітрофеніламіно)-2-хлорфеніл]-[4бом, що включає поєднання аміну формули IIа з (2-метоксіетокси)-2-метилфеніл]метанон (сполука трифлатом або галогенідом, таким як бромід або 485), йодид формули IIIа, як показано на схемі 1; де R1, [2-хлор-4-(2-нітрофеніламіно)феніл]-[2-фтор-5R2, R3, R4, R5 і R6 є такими, як визначено вище; (2-морфолін-4-ілетокси)феніл]метанон (сполука однак будь-який замісник або функціональна гру518), па, яка є потенційно реакційноздатною в реакції [2-хлор-4-(2-нітрофеніламіно)феніл]-[5-(2,2поєднання, може бути захи щеною перед проведиметил-[1,3]-діоксолан-4-ілметокси)-2денням реакції сполучення, а потім захисні групи фтор феніл]метанон (сполука 519) і видаляються. 49 85559 50 L: Br. I, OSO2CF 3 або F i Cl (в конкретних випадках, наприклад, коли R'4 являє собою EWG, як NO2); W: Br, І або OSO2CF 3; FGI: взаємне перетворення функціональних груп; R'1, R'2, R'3, R'4 , R'5 і R'6 відповідають R1, R2, R3, R4, R5 і R6, відповідно, або будь-якій придатній FG (функціональній групі), яка може перетворюватися в R 1, R2, R3 , R4, R5 і R6 . Схема 1 Реакцію сполучання здійснюють з використанням методу одержання дифеніламінів, добре відомого будь-якому фахівцеві в галузі органічного синтезу. Переважним способом є метод амінування, каталізований паладієм, який включає поєднання аміну з арилгалогенідом (або арилтрифлатом) в присутності основи, придатного джерела Pd і придатного фосфінового ліганду в інертному розчиннику. У даному способі можуть використовуватися різні сполуки паладію, необмежувальними прикладами є ацетат паладію(II), хлорид паладію(ІІ), бромід паладію(ІІ), дихлорбіс(трифенілфосфін)паладій(II), тетракис(трифенілфосфін)паладій(0), трис(дибензиліденацетон)дипаладій(0). Переважні фосфінові ліганди включають, але цим не обмежуються, рацемічний або нерацемічний 2,2'біс(дифенілфосфіно)-1,1'-бінафтил (далі згадується як BINAP), три-о-толілфосфін, три-третбутилфосфін, 1,1'-біс(дифенілфосфіно)фероцен, біс(2-дифенілфосфіно)[феніловий]ефір (DPEphos), 2-дициклогексилфосфаніл-2'диметиламінобіфеніл, 2-(ди-третбутилфосфіно)біфеніл і 9,9-диметил-4,6біс(дифенілфосфіно)ксантен (Xantphos). Кількість паладію і ліганду, що використовується в цьому каталітичному способі, може звичайно знаходитися в межах від 0,1 до 10мол.% відносно кількості ароматичного галогеніду, що використовується, (або трифлату). Зокрема, було показано, що третбутоксид натрію (NaOt-Bu) і карбонат цезію (Cs 2CO3) є переважними основами в даному способі, однак можуть використовуватися також і інші основи. Реакцію звичайно проводять при підвищених температурах (80-120°С) в інертних розчинни ках, таких як 1,4-діоксан, толуол, бензол і тетрагідрофуран, в інертній атмосфері, наприклад в аргоні або азоті. Коли R'4 являє собою електроноакцепторну груп у (EWG), таку як нітро або ціано, вищезгадане сполучання можна здійснювати не каталітично в присутності сильних основ, таких як трет-бутоксид калію або натрію. Реакцію звичайно проводять при кімнатній температурі або вище (20-200°С) в апротонних розчинниках, таких як диметилсульфоксид (ДМСО), Ν,Ν-диметилформамід (ДМФ) або Nметилпіролідинон (NMP) в інертній атмосфері, наприклад в аргоні або азоті. Сполуки загальної формули III за даним винаходом можуть бути одержані декількома способами, відомими фахівцям в галузі органічного синтезу. Одна з послідовностей реакцій, що використовуються, показана на схемі 2. Ключова стадія включає сполучання галогеніду, переважно йодиду або броміду формули VI з хлорангідридом кислоти загальної формули V з одержанням бензофенону загальної формули IV. Бензофенон IV може бути потім відновлений до відповідного аміну загальної формули III обробкою стандартними відновлювальними агентами. Приклади таких відновлювальних агентів включають, але цим не обмежуються, дигідрат хлориду олова, водень, форміат амонію або гідразингідрат і каталітична кількість паладію на вугіллі. Реакцію сполучання можна здійснювати шляхом перетворення галогеніду (VI) в реакційноздатну металоорганічну проміжну сполуку, наприклад, обробкою ізопропілмагнійхлоридом, з одержанням відповідного похідного магнію, або обробкою н-бутиллітієм з одержанням відповідного похідного літію. 51 85559 52 Hal: I або Br; FGI: взаємне перетворення функціональних груп; R'1, R'2, R' 5 і R6 відповідають R1, R2, R5 і R6, відповідно, або будь-якій відповідній FG (функціональній групі), яка може бути перетворена в R1, R2, R 5 і R6. Схема 2 Реакційну активність цієї металоорганічної проміжної сполуки далі змінювали шляхом переметалування, наприклад, з цинком, обробкою ZnCl2, ZnBr2 або Znl2 . Потім цю цинкорганічну сполуку зв'язували з галогенангідридом, таким як хлорангідрид загальної формули V, в присутності або за допомогою каталітичної кількості комплексу паладію(0). Приклади таких каталізаторів паладію включають, але цим не обмежуються, тетракис(трифенілфосфін)паладій(0), тетракис(трифеніларсин)паладій(0), дихлорбіс(трифенілфосфін)паладій(II) або бензилхлорбіс(трифенілфосфін)паладій(ІІ). Альтернативно, цинкорганічну сполуку зв'язували з галогенангідридом, таким як хлорангідрид, загаль ної формули V, в присутності, або опосередковано, еквімолярної, або майже стехіометричної, або каталітичної кількості (відносно V), такої як 0,199мол.%, наприклад 0,5-10мол.%, наприклад 15мол.%, наприклад 2-3мол.% солей міді (І) або (II), таких як ацетат міді (II) або розчинний комплекс CuCN·2LiCl або CuCN·2LiBr. Реакцію сполучання звичайно проводять при кімнатній температурі в інертних розчинниках, таких як 1,4-діоксан, толуол, бензол і тетрагідрофуран, в інертній атмосфері, наприклад в атмосфері аргону або азоту. Сполуки загальної формули IIIа за даним винаходом можуть бути одержані способами, аналогічними способам перехресного сполучання з участю цинку, як показано на схемі 3 Hal: I або Br; FGI: взаємне перетворення функціональних груп; R'i, R'2, R'5 і Rf6 заміщує Rb R2, R5 і R^ відповідно, або будь-яку придатну FG (функціональну груп у), яка може перетворюватися в Rb R2, R5 і R ^Схема 3 Сполуки за даним винаходом можуть в конкретних випадках бути одержані шляхом простого взаємоперетворення функціональних груп (FGI), тобто стандартним способом, відомим фахівцям в галузі органічного синтезу, де функціональна група в сполуках загальної формули І або Γ перетворюється в іншу функціональну гр упу за одну або декілька стадій синтезу, з одержанням нової сполуки загальної формули І. Приклади таких способів включають, але цим не обмежуються, гідроліз складного ефіру з одержанням кислоти в основних умовах, видалення захисних метильних ефірних груп з утворенням фенолу шляхом обробки, наприклад, трибромідом бору (ВВr3), і каталітичне гідрування олефіну з одержанням насиченого вуглеводню. Не обмежуючі приклади таких перетворень описані в [роботі "Comprehensive Organic Transformations", R.C. Larock, VCH 1989, яка включена в опис як посилання], і в загальних способах. Зокрема, застосування звичайних захисних груп в 53 85559 54 одній або декількох стадіях синтезу може бути включають, наприклад, лактозу, глюкозу, крохзручним для синтезу сполук загальної формули І. маль, желатин, аравійську камедь, трагакантову Приклади таких звичайних захисних гр уп включакамедь, альгінат натрію, карбоксиметилцелюлозу, ють, але цим не обмежуються, метильні, етильні, поліетиленгліколь, віск або тому подібне. Маститрет-бутильні або бензильні складні ефіри як зальні речовини включають, наприклад, олеат нахисні гр упи гідроксигрупи; прості тетрагідропіранітрію, стеарат натрію, стеарат магнію, бензоат налові або силілові ефіри як захисні групи гідроксигтрію, ацетат натрію, хлорид натрію або тому рупи. подібне. Розпушувальні речовини включають, наЯк показано на схемі 2 і 3, кожна проміжна приклад, крохмаль, метилцелюлозу, агар, бентосполука може бути перетворена способом FGI, як ніт, ксантанову смолу або тому подібне. Додаткові описано вище, з одержанням нової сполуки з таексципієнти для капсул включають макрогол або кою ж загальною формулою (наприклад, гідроксиліпіди. група може бути захищена у вигляді третДля одержання твердих композицій, таких як бутилдиметилсилілового ефіру). Цей приклад натаблетки, активну сполуку формули І змішують з ведений тільки з метою ілюстрації можливості моодним або декількома ексципієнтами, такими як дифікації синтезу, і, загалом, описана послідовописані вище, і з іншими фармацевтичними розріність способів є тільки одним з багатьох можливих джувачами, такими як вода, для одержання твершляхів синтезу сполук за даним винаходом. Тобто, дої композиції попереднього препарату, яка місце може бути більш переважним в деяких випадтить гомогенну суміш сполуки формули І. Термін ках для зміни послідовності процесів, описаних "гомогенний" означає, що сполука формули І ріввище. Описана послідовність процесів не розгляномірно диспергована по всій композиції, з тим дається як така, що обмежує одержання сполук за щоб композиція могла бути легко розділена на даним винаходом загальної формули І, і зміна рерівноефективні одиничні дозовані форми, такі як акційної послідовності може бути очевидною альтаблетки або капсули. Потім композиція поперетернативою для фахівця в галузі органічного синднього препарату може бути розділена на одиничтезу. Цей аспект винаходу може бути особливо ні дозовані форми, що містять від близько 0,05 до корисним в синтезі сполук з різними замісниками в близько 1000мг, зокрема від близько 0,1 до близьR4, R5 і R6 гр упах. Легко доступні проміжні сполуки ко 500мг, активної сполуки за винаходом. можуть служити відправною точкою для синтезу Рідкі препарати для перорального або паренрізних груп сполук, що охоплюються загальною терального введення сполуки за винаходом вклюформулою І. чають, наприклад, водні розчини, сиропи, водні Фармацевтичні композиції або масляні суспензії і емульсії з харчовими масУ іншому аспекті винахід належить до фармалами, такими як бавовняне масло, кунжутне масцевтичної композиції, яка містить як активний комло, кокосове масло або арахісове масло. Придатні понент сполуку формули І разом з фармацевтично диспергуючі або суспендуючі агенти для водних прийнятним ексципієнтом, носієм або наповнювасуспензій включають синтетичні або природні чем. Далі, винахід належить до застосування спосмоли, такі як трагакант, альгінат, гуміарабік, деклуки формули І при одержанні лікарського засобу стран, натрій карбоксиметилцелюлозу, желатин, для профілактики, лікування або ослаблення інтеметилцелюлозу або полівінілпіролідон. нсивності запальних захворювань або станів. Для парентерального введення, наприклад, Фармацевтичні композиції за винаходом мовнутрішньом'язової, внутрішньочеревинної, піджуть бути у вигляді стандартної лікарської форми, шкірної або внутрішньовенної ін'єкції або інфузії, такої як таблетки, пілюлі, капсули, порошки, грануфармацевтична композиція переважно містить ли, еліксири, сиропи, емульсії, ампули, свічки або сполуку формули І, розчинену або солюбілізовану парентеральні розчини або суспензії; для перорау придатному фармацевтично прийнятному розльного, парентерального, очного, черезшкірного, чиннику. Для парентерального введення композивнутрішньосуглобового, місцевого, пульмональноція за винаходом може включати стерильний водго, назального, букального або ректального ввений або неводний розчинник, зокрема, воду, дення або будь-яким іншим способом, придатним ізотонічний розчин, ізотонічний розчин глюкози, для препарату антизапальних сполук, і відповідно буферний розчин або інший розчинник, що звидо прийнятої практики, наприклад, як описано в чайно застосовується для парентерального вве[Remington: The Science і Practice of Pharmacy, дення терапевтично активних речовин. Композиція 19th Ed., Mack Publishing Company, 1995]. У компоможе бути стерилізована, наприклад, фільтруванзиції за винаходом активний компонент може бути ням через затримуючий бактерії фільтр, додаванприсутнім в кількості від близько 0,01 до близько ням стерилізуючих агентів до композиції, опромі99%, наприклад від 0,1% до близько 10%, по масі ненням композиції або нагріванням композиції. композиції. Альтернативно, сполука за винаходом може бути Для перорального введення у вигляді таблетпредставлена у вигляді стерильного твердого преки або капсули, сполука формули І може бути відпарату, наприклад ліофілізованого порошку, який повідним чином об'єднана з пероральним нетокрозчиняють в стерильному розчиннику безпосересичним фармацевтично прийнятним носієм, таким дньо перед застосуванням. як етанол, гліцерин, вода або тому подібне. Більш Композиція, призначена для парентерального того, якщо це доречно, до суміші можуть бути довведення, може додатково містити звичайні добадані придатні зв'язуючі речовини, мастильні речовки, такі як стабілізатори, буфери або консерванвини, розпушувальні речовини, ароматизуючі рети, наприклад антиоксиданти, такі як метилгідрокчовини і барвники. Придатні зв'язуючі речовини сибензоат або тому подібне. 55 85559 56 Композиції для ректального введення можуть (тобто повної добової дози, що приймається за бути у вигляді супозиторія, що включає активний один раз) або роздільними дозами, два або більше компонент, і носія, такого як масло какао, або у разів на день. вигляді клізми. Запальні захворювання або стани, що розгляКомпозиції, придатні для внутрішньосуглободаються як об'єкт лікування за допомогою даних вого введення, можуть бути у вигляді стерильного сполук, являють собою запальні захворювання, де водного препарату активного компонента, який модуляція експресії цитокінів і секреція можуть може бути у мікрокристалічній формі, наприклад у бути опосередковані МАР кіназами, такими як виформі водної мікрокристалічної суспензії. Ліпосомщеописана МАР кіназа р38. Приклади запальних ні композиції або біорозкладувані полімерні систезахворювань або станів, які, як передбачають, ми також можуть використовува тися для доставки опосередковуються МАР кіназою, вибрані з групи, активного компонента, як при внутрішньосуглобощо включає астму, артрит, включаючи ревматоїдвому, так і при очному введенні. ний артрит і спондилоартрит, подагру, атеросклеКомпозиції, придатні для зовнішнього застосуроз, запальне захворювання харчового тракту, вання, включаючи лікування очних захворювань, хворобу Крона, неврологічні запалення, запальні включають рідкі або напіврідкі препарати, такі як захворювання очей, проліферативні і запальні лініменти, лосьйони, гелі, аплікати, емульсії "масшкірні захворювання, такі як псоріаз, атопічний ло-у-воді" або "вода-в-маслі", такі як креми, мазі дерматит і юнацькі вугри, увеїт, сепсис, септичний або пасти; або розчини або суспензії, наприклад, шок і остеопороз. краплі. Для зовнішнього застосування сполука Лікування може додатково включати введення формули І може звичайно бути представлена в одного або декількох інших протизапальних активкількості від 0,01 до 20% по масі композиції, наних компонентів, таких як глюкокортикоїди, вітамін приклад від 0,1% до близько 10%, але може також D і аналоги вітаміну D, антигістаміни, антагоністи бути представлена в кількості, що складає до 50% фактора активації тромбоцитів (PAF), антихолінеркомпозиції. гічні засоби, метилксантини, b-адренергічні речоПереважно, композиції для лікування очних вини, інгібітори СОХ-2, саліцилати, індометацин, захворювань можуть додатково містити циклодекфлюфенамат, напроксен, тимегадин, солі золота, стрин. пеніциламін, знижуючі рівень холестерину в сироКомпозиції, придатні для введення в назальну ватці агенти, ретиноїди, солі цинку і саліцилазосуабо букальну порожнину або для інгаляції, вклюльфапіридин. Введення сполуки за даним винахочають порошки, вільнотекучі композиції і композидом і інших протизапальних компонентів може ції, що розпилюються, такі як аерозолі і розпилюбути або одночасним, або послідовним. вачі. Такі композиції можуть містити сполуку Очні захворювання або стани, що розглядаформули І в кількості 0,01-20%, наприклад 2%, по ються як об'єкт лікування даними сполуками, масі композиції. включають очне захворювання або стан, що є неКомпозиція може додатково містити один або інфекційним (наприклад, алергічний) кон'юнктивідекілька інших активних компонентів, які звичайно том, іритом, кератитом, увеїтом, склеритом, епіскзастосовуються при лікуванні різних запальних леритом, симпатичним офтальмітом, блефаритом захворювань і станів. Приклади таких додаткових або сухим кератокон'юнктивітом. активних компонентів можуть бути вибрані з групи, Фармакологічні способи що включає глюкокортикоїди, вітамін D і аналоги Для дослідження ефективності сполук за давітаміну D, антигістаміни, антагоністи фактора акним винаходом in vitro, інгібування секреції IL-1b і тивації тромбоцитів (PAF), анти холінергічні речоTNF-a визначали, використовуючи наступний сповини, метилксантини, b-адренергічні речовини, сіб: інгібітори СОХ-2, саліцилати, індометацин, флюПродукування цитокіну вимірювали в поживфенамат, напроксен, тимегадин, солі золота, пеніному середовищі ліпополісахариду (LPS), стимуциламін, знижуючі рівень холестерину в сироватці льованому мононуклеарними клітинами перифеагенти, ретиноїди, солі цинку і саліцилазосульфаричної крові. Мононуклеарні клітини відділяли від піридин. людської периферичної крові за допомогою фракУ наступному аспекті винахід належить до ціонування LymphoprepÒ (Nycomed, Norway) і суспособу лікування запальних захворювань або спендували в RPMI 1640 (поживне середовище) в станів, або очних захворювань або станів, або ембріональній сироватці теляти (FCS, 2%), при раку, способу, який включає введення пацієнту, концентрації, що дорівнює 5x105клітина/мл. Клітиякщо це необхідно, ефективної кількості сполуки ни інкубували на 24-ямковому планшеті для кульформули І. тур тканин в 1мл аліквотах. Досліджувану сполуку Придатна доза сполуки за винаходом буде зарозчиняли в диметилсульфоксиді (ДМСО, 10мМ) і лежати, серед інших, від віку і стану пацієнта, тяжрозбавляли середовищем. Протягом 30 хвилин до кості захворювання, що піддається лікуванню, і клітин додавали сполуку, потім додавали LPS (кінінших факторів, добре відомих практикуючим лікацева концентрація 1мг/мл). Планшет інкубували рям. Сполука може вводитися або перорально, протягом 18 годин, і визначали концентрацію IL-1b парентерально або місцево, в залежності від різі TNF-a в середовищі за допомогою твердофазноних схем прийому доз, наприклад, з добовими або го імуносорбентного аналізу. Розраховували контижневими інтервалами. Звичайно одинична доза центрації 50%-ного інгібування (ІС50) для сполук. знаходиться в межах від 0,01 до 400мг/кг маси Результати показані в таблиці 1. тіла. Сполука може бути введена у вигляді болюсу 57 85559 Таблиця 1 Інгібування продукування цитокінів in vitro сполуками за даним винаходом Концентрації 50%-ного інгібування (IC50, нм) Сполука № Сполука 104 Сполука 106 Сполука 107 Сполука 109 Сполука 112 Сполука 113 Сполука 114 Сполука 115 Сполука 116 Сполука 117 Сполука 118 Сполука 119 Сполука 120 Сполука 121 Сполука 122 Сполука 123 Сполука 126 Сполука 129 Сполука 131 Сполука 135 Сполука 136 Сполука 140 Сполука 141 Сполука 143 Сполука 144 Сполука 145 Сполука 147 Сполука 148 Сполука 149 Сполука 151 Сполука 152 Сполука 153 Сполука 154 Сполука 155 Сполука 156 Сполука 157 Сполука 158 Сполука 159 Сполука 163 Сполука 164 Сполука 166 Сполука 167 Сполука 168 Сполука 169 Сполука 170 Сполука 173 Сполука 174 Сполука 176 Сполука 178 IL-1b 2,0 2,0 3,2 4,0 4,0 4,0 2,5 1,3 1,0 4,0 2,2 1,3 2,7 2,8 0,5 0,5 2,8 2,5 3,2 4,0 4,0 1,4 0,9 2,5 1,0 1,3 2,5 0,6 1,6 1,8 2,8 8,9 3,2 0,6 4,5 2,2 0,6 7,9 2,5 1,3 0,5 1,7 2,5 0,4 3,2 2,5 3,2 3,2 6,3 TNF-a 1,3 1,0 3,2 3,2 0,6 1,8 0,4 0,3 1,0 1,0 2,0 0,4 2,0 0,6 0,2 0,3 0,6 1,3 1,3 2,0 2,0 1,0 0,6 1,6 0,6 0,3 0,8 0,2 0,5 0,4 0,6 1,6 2,5 0,2 0,9 0,9 0,2 1,3 2,5 2,0 0,4 2,0 2,5 0,4 2,5 2,0 2,0 2,0 1,6 58 Сполука 180 Сполука 182 Сполука 183 Сполука 186 Сполука 188 Сполука 190 Сполука 191 Сполука 193 Сполука 194 Сполука 195 Сполука 196 Сполука 197 Сполука 198 Сполука 201 Сполука 202 Сполука 203 Сполука 241 Сполука 242 Сполука 243 Сполука 244 Сполука 245 Сполука 246 Сполука 247 Сполука 248 Сполука 249 Сполука 251 Сполука 252 Сполука 260 Сполука 261 Сполука 262 Сполука 263 Сполука 264 Сполука 265 Сполука 266 Сполука 267 Сполука 269 Сполука 271 Сполука 272 Сполука 275 Сполука 277 Сполука 278 Сполука 279 Сполука 282 Сполука 285 Сполука 314 Сполука 335 Сполука 336 Порівняльна сполука а Порівняльна сполука b Порівняльна сполука с Порівняльна сполука d Порівняльна сполука e Порівняльна сполука f 2,5 8,9 2,0 0,8 0,9 0,6 1,1 4,0 0,6 2,2 3,2 3,2 1,1 7,9 5,0 6,3 1,1 1,4 2,8 1,3 3,5 5,6 1,0 1,6 1,1 0,6 1,8 2,2 2,0 1,0 1,0 0,9 0,4 0,8 1,0 3,2 5,0 2,5 1,3 0,6 5,6 1,4 2,7 5,0 13 6,3 32 7,9 6,3 13 3,2 2,2 0,7 0,5 0,5 0,3 0,5 2,5 0,3 1,0 1,0 1,8 0,4 3,2 2,0 3,2 0,3 0,5 1,3 0,5 0,9 3,2 1,4 0,7 1,1 0,4 0,6 0,5 1,0 0,6 1,6 0,3 0,3 0,4 0,2 0,6 0,4 1,4 0,3 0,8 0,6 0,5 0,6 0,6 2,8 2,5 2,0 7,1 6,3 6,3 3,2 3,2 4,0 59 85559 60 Порівняльна сполука а: 4-(2-амінофеніламіно)трансфікованої суміші додавали середовище для 2-хлор-2'-метилбензофенон, сполука 156 описана трансфекції (DMEM з L-глутамін і пеніцив [WO 98/32730]. лін/стрептоміцин, але без сироватки), потім до Порівняльна сполука b: 2'-[3-хлор-4-(2клітинного моношару. Через 4 години інкубування метилбензоїл)феніламіно]октананілід, сполука 102 з DOTAPÔ і плазмідами, до клітин додавали сереописана в [WO 01/05746]. довище, що містить подвійну кількість сироватки, Порівняльна сполука с: 1-ацетоксиметил N-[2доводячи кінцеву концентрацію сироватки до 10%. [3-хлор-4-(2Потім клітини інкубували протягом 24 годин перед метилбензоїл)феніламіно]феніл]карбамат, сполукіназною реакцією. ка 109 описана в [WO 01/0574]9. Іммунопреципітация Порівняльна сполука d: 1-етил-3-[2-[3-хлор-4Через 24 часи інкубування реакцію зупиняли, (2-метилбензоїл)феніламіно]-5поміщуючи чашк у Петрі на льодяну баню. Середофтор феніл]сечовина, сполука 114 описана в [WO вище відсмоктували, і клітинний моношар один раз 01/05751]. промивали в льодяній PBS (137мМ NaCl, 1,5мМ Порівняльна сполука e: 2,2,2-трифтор-Ν-[2-[3KН2РО4, 2,7мМ KCl, 8,1мМ Na2ΗΡΟ 4·2Η2Ο), і потім хлор-4-(2-метилбензоїл)феніламіно]-5солюбілізували протягом 10 хвилин і додавали фтор феніл]ацетамід, сполука 102 описана в [WO 1,5мл буфера для лізису (50мМ HEPES, рН 7,5, 01/05745]. 150мМ NaCl, 10мМ EDTA, 10мМ Na4P2O7, 100мМ Порівняльна сполука f: 2-хлор-4-(3-фтор-2NaF, 2мМ Na3 VO4 , 1% Triton-X-100, Pefabloc метилфеніламіно)-2'-метилбензофенон, сполука 500мкМ, Leupeptin 10мкг/мкл, Aprotinin 10мкг/мкл). 131 описана в [WO 01/42189]. Клітинний моношар зіскоблювали гумовою скреЦі результати показують, що сполуки за даним бачкою, і переносили в пробірку Eppendorf. Солювинаходом є високоефективними інгібіторами пробілізовані клітини відділяли від домішок центрифудукування IL-1b, TNF-a і демонструють несподівагуванням при 10000xg протягом 10 хвилин при но більш високу інгібуючу цитокін активність, ніж 4°С. Супернатант переносили в 50мкл зазделегідь посилальна сполука, таким чином, роблячи їх попромитих бус Protein G Sepharose в HNT-буфері тенційно корисними при лікуванні запальних за(30мМ HEPES, рН 7,5, 30мМ NaCl, 0,1% Triton Xхворювань. 100) і інкубували з 2мкг/проба моноклонального Більш того, нові похідні амінобензофенону воанти-FLAGÔ М2 антитіла (проти FLAG-епітопу, лодіють несподівано сприятливими фармакокінеNH2-Asp-Tyr-Lys-Asp-Asp-Asp-Asp-Lys-COOH) протичними властивостями, такими як абсорбція і тягом 1 години при кімнатній температурі. Антиметаболічна стабільність. FLAG М2 моноклональне антитіло одержували від Аналіз МАР кінази р38a Sigma (No. F-3165). Приблизно 60мкг білка, очиКлітинна культура щеного від клітинного лізату, додавали до заздаКлітини COS-1 (одержані з фібробластоподіблегідь адсорбованих анти-FLAG антитіл на бусах ної клітини нирки африканської зеленої мавпи, що Protein G Sepharose і інкубували протягом 90 хвимістить антиген Τ дикого типу під контролем пролин при 4°С в міксері для зразків крові. Після перімотору SV40) одержували з АТСС (АТСС No. CRLоду імунопреципітації буси Sepharose двічі проми1650) і вирощували в середовищі для росту вали в буфері для лізису і двічі в буфері для (DMEM без фенол-червоного, 10% FCS, 2мМ Lкіназної реакції (25мМ HEPES рН 7,5, 10мМ магній глутамін, 100Ед пеніцилін і 100мкг стрептоміциацетат, 50мкМ АТР). ну/мл) при 37°С в 5% СО2. Два рази на тиждень Інкубація сполуки з очищеною кіназою р38a здійснювали пасаж клітин шляхом трипсинізації Заздалегідь промитий імунопреципітований (0,25% трипсин, 1мМ EDTA в PBS) і розділяли комплекс анти-FLAG-p38, адсорбований на бусах 1:10. Середовище міняли кожний другий або треProtein G Sepharose, двічі промивали в їх кіназнотій день. Клітинну лінію регулярно досліджували му буфері (25мМ HEPES, рН 7,5, 10мМ ацетат набором Mycoplasma PCR Primer (Stratagene) і магнію, 50мкМ АТР), і супернатант відсмоктували. було виявлено, що в ній немає Mycoplasma. СереСполуку розбавляли в їх кіназному буфері у відподовище для культивування тканин, FCS, Lвідній концентрації. До сполук додавали промитий глутамін і пеніцилін і стрептоміцин одержували від імунопреципітований і активований комплекс Bribco BRL, Gaithersburg, MD, США. FLAG-p38, адсорбований на бусах Protein G Транзиторна експресія клітин COS-1 Sepharose, протягом 30 хвилин при 30°С в об'ємі, У перший день клітини COS-1 висівали в чашщо дорівнює 100мкл. Через 10 хвилин пробірки ку Петрі площею 143см 2 з щільністю Eppendorf струшували для того, щоб забезпечити 2x104клітин/см 2 в середовищі для росту. На другий знаходження бус і сполуки в розчині. Через 30 день клітини котрансфікували 5мкг (усього) експехвилин інкубації буси осаджували, і супернатант риментальної плазмідної ДНК, експресуючої відсмоктували. FLAG-p38a і FLAG-MKK6(EE). Плазміди вводили в Реакція МАР кінази р38a клітини COS-1 в середовищі без сироватки, викоКіназну реакцію ініціювали, додаючи 1мкг субристовуючи DOTAPÔ (Boehringer-Mannheim, страту GST-ATF-2 (Santa Cruz, LaJolla, СА, США, Mannheim, Німеччина). Плазмідну ДНК одержувакат.номер sc-4114) разом з 2мкСі g-32Ρ-ΑΤΡ в їх ли і очищали, використовуючи набір QIAGEN кіназному буфері на пробу. Реакційну суміш залиEndoToxin-free Maxiprep-500 (Hilden, Німеччина). шали для здійснення реакції на 30 хвилин при Коротко, ДНК і DOTAPÔ змішували суворо 15 хви30°С, і реакцію зупиняли, додаючи 40мкл буфера лин при 37°С в СО2 інкубаторі. Трансфіковану су2хSDS-буфера для суміші. Зразки кип'я тили, осаміш потім переносили в 15мл пробірку Falcon і до джували і розділяли на 15% SDS-PAGE. Безвод