Піридин-4-ілетинілімідазоли і піразоли як антагоністи рецептора mglu5

1. Сполука загальної формули де гетероарил є ароматичним 5- або 6-членним кільцем, що містить один або декілька гетероатомів, вибраних з азоту, кисню або сірки; R - це водень, С1-С6 алкіл або (СН2)0,1-циклоалкіл; R', R" є радикалами, що відрізняються один від одного і представлені воднем, С1-С6 алкілом, (СН2)0,1-циклоалкілом або (CH2)nOR; n - це 1 або 2; R4 - це CHF2, СF3 або С(O)Н, СН2R5, де R5 - це водень, ОН, С1-С6 алкіл або С 3-С12 циклоалкіл; а також ії фармацевтично прийнятні солі. 2. Сполука за п. 1, де сполукою є сполука формули Іа: R2 R2 , (I) де один з А або Е - це N, а інші - це С; R1 - це галоген або ціано; R2 - це С 1-С6 алкіл; R3 - це арил або гетероарил, що факультативно заміщений на: один, два або три замісники, вибрані із групи, що містить галоген, С1-С6 алкіл, С1-С6 алкокси, циклоалкіл, С1-С6 галоалкіл, С1-С6 галоалкокси, ціано, NR'R", або на 1-морфолініл, або на 1-піролідиніл, факультативно заміщений на (СН2)0,1ОR, або на піперидиніл, факультативно заміщений на (СН2)0,1ОR, або на 1,1-діоксотіоморфолініл, або на піперазиніл, факультативно заміщений на С 1-С6 алкіл або (СН2)0,1-циклоалкіл, R1 N N N R3 R4 , (Ib) де R , R2, R3 і R4 є такими, як зазначено в п.1, а також її фармацевтичнo прийнятні солі. 4. Сполука за будь-яким з пп.2 або 3, де R1 - це галоген; R2 - це метил або і-пропіл; R3 вибраний із фенілу, піридинілу, піразинілу, піримідинілу або піридазинілу, що можуть бути заміщені на один або декілька атомів хлору, фтору, С1-С6 алкілу, С1-С6 алкокси, ціано, C1-C6 галоалкілу, C1-C6 галоалкокси або циклоалкілу; і R4 - це CHF2; СН2R5, де R5 - це водень, ОН або C1C6 алкіл; а також її фармацевтично прийнятні солі. 5. Сполука формули Іа за п.2, де R3 є незаміщеним або заміщеним гетероарилом, і де замісники вибрані з хлору, фтор у, СF 3 і C1-C6 алкілу. 1 C2 (13) , (Ia) де R , R2, R3 і R4 є такими, як зазначено в п. 1, а також її фармацевтично прийнятні солі. 3. Сполука за п. 1, де сполукою є сполука формули Іb: 85094 R4 R4 1 (11) R3 N E R3 N N UA N N (19) R1 A R1 R2 3 85094 6. Сполука формули Іа за п.5, що вибрана з групи, яка містить: 2-[4-(2-хлорпіридин-4-ілетиніл)-2,5-диметил-1Німідазол-1-іл]-5-метилпіридин; 2-хлор-5-[4-(2-хлорпіридин-4-ілетиніл)-2,5диметил-1Н-імідазол-1-іл]-піридин; 2-[4-(2-хлорпіридин-4-ілетиніл)-2,5-диметил-1Німідазол-1-іл]-6-метил-4-трифторметилпіридин; 2-[4-(2-хлорпіридин-4-ілетиніл)-2,5-диметил-1Німідазол-1-іл]-піразин; 2-[4-(2-хлорпіридин-4-ілетиніл)-2,5-диметил-1Німідазол-1-іл]-6-метилпіридин; 2-[4-(2-хлорпіридин-4-ілетиніл)-2,5-диметил-1Німідазол-1-іл]-6-(трифторметил)-піридин і 3-[4-(2-хлорпіридин-4-ілетиніл)-2,5-диметил-1Німідазол-1-іл]-5-фторпіридин. 7. Сполука формули Іа за п.2, де R3 - це арил, заміщений на один або декілька атомів хлору, фтору, СF 3, С1-С6 алкілу, C1-C6 алкокси, СF3О або 1морфолінілу. 8. Сполука формули Іа за п.7, що вибрана з групи, яка містить: 2-хлор-4-[1-(4-фторфеніл)-2,5-диметил-1Німідазол-4-ілетиніл]-піридин; 2-хлор-4-[1-(2,4-дифторфеніл)-2,5-диметил-1Німідазол-4-ілетиніл]-піридин; 2-хлор-4-[1-(3,5-дифторфеніл)-2,5-диметил-1Німідазол-4-ілетиніл]-піридин; 2-хлор-4-[1-(4-фтор-2-метилфеніл)-2,5-диметил1Н-імідазол-4-ілетиніл]-піридин; 2-хлор-4-[1-(4-фтор-3-метилфеніл)-2,5-диметил1Н-імідазол-4-ілетиніл]-піридин; 2-хлор-4-(2,5-диметил-1-р-толіл-1Н-імідазол-4ілетиніл)-піридин; 2-хлор-4-[1-(3-хлор-4-метилфеніл)-2,5-диметил1Н-імідазол-4-ілетиніл]-піридин; 2-хлор-4-[1-(3-фтор-4-метоксифеніл)-2,5-диметил1Н-імідазол-4-ілетиніл]-піридин; 2-хлор-4-[1-(4-метоксифеніл)-2,5-диметил-1Німідазол-4-ілетиніл]-піридин; 2-хлор-4-[2,5-диметил-1-(4-трифторметоксифеніл)1Н-імідазол-4-ілетиніл]-піридин; 2 -хлор-4-[2,5-диметил-1-(3трифторметоксифеніл)-1Н-імідазол-4-ілетиніл]піридин; 2-хлор-4-[2,5-диметил-1-(4-трифторметилфеніл)1Н-імідазол-4-ілетиніл]-піридин; 2-хлор-4-[2,5-диметил-1-(3-метил-4трифторметоксифеніл)-1Н-імідазол-4-ілетиніл]піридин; 2-хлор-4-[1-(4-хлорфеніл)-2,5-диметил-1Німідазол-4-ілетиніл]-піридин; 2-хлор-4-[1-(3-хлор-2-фторфеніл)-2,5-диметил-1Німідазол-4-ілетиніл]-піридин; 2-хлор-4-[2,5-диметил-1-(3-трифторметилфеніл)1Н-імідазол-4-ілетиніл]-піридин; 2-хлор-4-[1-(3-хлор-4-фторфеніл)-2,5-диметил-1Німідазол-4-ілетиніл]-піридин; 2-хлор-4-[2,5-диметил-1-(2-метил-4трифтормоксифеніл)-1Н-імідазол-4-ілетиніл]піридин; 2-хлор-4-[5-дифторметил-1-(4-фторфеніл)-2метил-1Н-імідазол-4-ілетиніл]-піридин; [5-(2-хлорпіридин-4-ілетиніл)-3-(4-фторфеніл)-2метил-3Н-імідазол-4-іл]-метанол; 4 2-хлор-4-[1-(4-метокси-3-трифторметилфеніл)-2,5диметил-1Н-імідазол-4-ілетиніл]-піридин; 2-хлор-4-[1-(3,5-дифтор-4-метоксифеніл)-2,5диметил-1Н-імідазол-4-ілетиніл]-піридин; 2-хлор-4-[1-(4-метокси-3-трифторметоксифеніл)2,5-диметил-1Н-імідазол-4-ілетиніл]-піридин; 2-хлор-4-[1-(3-метокси-4-трифторметоксифеніл)2,5-диметил-1Н-імідазол-4-ілетиніл]-піридин; 4-{3-[4-(2-хлорпіридин-4-ілетиніл)-2,5диметилімідазол-1-іл]-5-фторфеніл}-морфолін; 2-хлор-4-[1-(4-фтор-2-трифторметоксифеніл)-2,5диметил-1Н-імідазол-4-ілетиніл]-піридин; 2-хлор-4-[1-(2-фтор-4-трифторметоксифеніл)-2,5диметил-1Н-імідазол-4-ілетиніл]-піридин; 2-хлор-4-[2,5-диметил-1-(4-метил-3трифторметилфеніл)-1Н-імідазол-4-ілетиніл]піридин; 2-хлор-4-[2,5-диметил-1-(3-метил-4трифторметилфеніл)-1Н-імідазол-4-ілетиніл]піридин; 2-хлор-4-[2,5-диметил-1-(3-метил-5трифторметилфеніл)-1Н-імідазол-4-ілетиніл]піридин; 2-хлор-4-[1-(3-метокси-5-трифторметилфеніл)-2,5диметил-1Н-імідазол-4-ілетиніл]-піридин; 2-хлор-4-[1-(3-метокси-4-трифторметилфеніл)-2,5диметил-1Н-імідазол-4-ілетиніл]-піридин; 2-хлор-4-[1-(3,5-дихлорфеніл)-2,5-диметил-1Німідазол-4-ілетиніл]-піридин; 2-хлор-4-[1-(3-хлор-5-метилфеніл)-2,5-диметил1Н-імідазол-4-ілетиніл]-піридин; 2-хлор-4-[1-(3-фтор-5-метилфеніл)-2,5-диметил1Н-імідазол-4-ілетиніл]-піридин; 2-хлор-4-[1-(3-хлор-5-метоксифеніл)-2,5-диметил1Н-імідазол-4-ілетиніл]-піридин і 2-хлор-4-[1-(3-фтор-5-метоксифеніл)-2,5-диметил1Н-імідазол-4-ілетиніл]-піридин. 9. Сполука формули Іb за п.3, де R3 - це арил, заміщений на один або декілька атомів фтор у. 10. Сполука формули Іb за п.9, що є 2-хлор-4-[5-(4фтор феніл)-1,4-диметил-1Н-піразол-3-ілетиніл]піридином. 11. Спосіб отримання сполуки формули Іа за п.2, при якому проводять реакцію сполуки формули II N R2 N R4 R3 (II) зі сполукою формули III R1 N X (III) з отриманням сполуки формули Іа; де R1, R2, R3 та R4 такі, як зазначено в п.1 і Х - це галоген, і, якщо бажано, перетворення сполук з отриманням фармацевтично прийнятних кислотноадитивних солей. 12. Спосіб отримання сполуки формули Іа, як зазначено в п.2, при якому проводять реакцію сполуки формули IV 5 R2 85094 N X N R3 R4 (IV) зі сполукою формули V R1 N (V) з отриманням сполуки формули Іа; де R1, R2, R3 та R4 такі, як зазначено в п.1, і Х є галогеном, і, якщо бажано, перетворення сполук з отриманням фармацевтично прийнятних кислотноадитивних солей. 13. Спосіб отримання сполуки формули Іа, як зазначено в п.2, при якому проводять реакцію сполуки формули Іс R1 R2 N N N R3 R4 (Ic) зі сполукою формули VI R4-X (VI) з отриманням сполуки формули Іа; де R1, R2, R3 та R4 такі, як зазначено в п.1, і Х - це галоген, і, якщо бажано, перетворення сполук з отриманням фармацевтично прийнятних кислотно-адитивних солей. 14. Спосіб отримання сполуки формули Іb, як зазначено в п.3, при якому проводять реакцію сполуки формули XXVI R2 N N N R3 O O R4 (XXVI) зі сполукою формули XXVII N R1 (XXVII) з отриманням сполуки формули XXVIII R2 N N R1 R3 R4 O N , (XXVIII) Даний винахід стосується похідних діазолу загальної формули (I) де 6 і перетворення сполуки формули XXVIII на сполуку формули Іb; де R1, R2, R3 та R4 такі, як зазначено в п.1, і, якщо бажано, перетворення сполук з отриманням фармацевтично прийнятних кислотноадитивних солей. 15. Медикамент, що містить одну або декілька сполук за будь-яким із пп.1-10 і фармацевтично прийнятні наповнювачі для лікування та профілактики порушень, пов'язаних із mGluR5 рецептором. 16. Медикамент за п.15 для лікування та профілактики гострих та/або хронічних неврологічних порушень, зокрема тривожності, або для лікування хронічного або гострого болю, захисту від пошкодження печінки або порушення її функції внаслідок прийому лікарських засобів або хвороби, нетримання сечі, ожиріння, синдрому ламкої хромосоми Х або а утизму. 17. Сполука за будь-яким з пп.1-10, а також її фармацевтично прийнятна сіль для використання в лікуванні або профілактиці хвороб. 18. Застосування сполуки за будь-яким з пп.1-10, а також її фармацевтично прийнятної солі для виготовлення медикаментів для лікування та профілактики гострих і хронічних неврологічних порушень, когнітивних порушень, дефіцитів пам'яті, гострого та хронічного болю, епілепсії, шизофренії, тривожності, гострих, травматичних та хронічних дегенеративних процесів нервової системи, хвороби Альцгеймера, сенільної деменції, хореї Гентингтона, АЛС, розсіяного склерозу, деменції, спричиненої СНІДом, травм ока, ретинопатії, ідіопатичного паркінсонізму, паркінсонізму, спричиненого медикаментами, спазмів м'язів, конвульсій, мігрені, нетримання сечі, алкогольної залежності, нікотинової залежності, психозів, наркотичної залежності, тривожності, блювання, дискінезії, депресії, обмеження функції мозку, спричиненого операціями шунтування мозку, трансплантатами, недостатнього кровопостачання мозку, травм спинного мозку, травм голови, гіпоксії при вагітності, серцевої недостатності та гіпоглікемії, ураження печінки, порушення її функції внаслідок прийму лікарських засобів або хвороби, ожиріння, синдрому ламкої хромосоми Х або аутизму. 19. Застосування за п.18 для виготовлення медикаментів для лікування та профілактики гострих та/або хронічних неврологічних порушень, зокрема тривожності, або для лікування хронічного та гострого болю, захисту від ураження печінки, порушення її функції внаслідок прийму лікарських засобів або хвороби, нетримання сечі, ожиріння, синдрому ламкої хромосоми Х або аутизму. один з А або E - це N, а інший - це C; R1 - це галоген або ціано; R2 - це нижчий алкіл; R3 - це арил або гетероарил, який факультативно заміщений на: один, два або три замісники, що обрані з групи, яка складається з галогену, нижчого алкілу, 7 85094 нижчого алкоксилу, циклоалкілу, нижчого галоалкілу, ціано, NR'R" або на 1-морфолініл, або на 1-піролідініл, факультативно заміщений на (CH2)0,1OR або на піперидініл, факультативно заміщений на (CH2)0,1OR або на 1,1-діоксо-тріоморфолініл або на піперазиніл, факультативно заміщений на нижчий алкіл або (СН2)0,1 циклоалкіл; R - це водень, нижчий алкіл або (CH2)0,1циклоалкіл; R', R" - це незалежні один від одного радикали, що представлені воднем, нижчим алкілом, (СН2)о,і -циклоалкілом або (CH2)nOR; n - це 1 або 2; R4 - це CHF2, CF3 або C(O)H, CH2R5, де R5 - це водень, OH, С1-C6-алкіл або C3-C12-циклоалкіл; а також їх фармацевтично придатні солі. Несподівано винайшли, що сполуки загальної формули І є метаботропними антагоністами глутамату. Сполуки формули І відрізняються тим, що мають значні терапевтичні властивості. Вони можуть застосовуватися для лікування або профілактики порушень, пов'язаних з рецептором mGluR5. Передача стимулів в центральній нервовій системі (ЦНС) відбувається за допомогою взаємодії нейротрансмітеру, що ви ходить з нейрону, з нейрорецептором. Глутамат є головним збуджуючим нейротрансмітером в мозку і відіграє унікальну роль в різноманітності функцій центральної нервової системи (ЦНС). Глутамат-залежні стимулюючі рецептори розділяються на дві основні групи. Перша основна група, а саме іонотропні рецептори, формують ліганд-контрольовані іонні канали. Метаботропні рецептори глутамату (mGluR) належать до другої основної групи, більш того, належать до родини рецепторів, зв'язаних із G-білками. На даний час відомо вісім різних членів цих mGluR, і деякі з них мають підтипи. Відповідно до гомології їх послідовностей, механізму передачі сигналу та селективним агоністам ці вісім рецепторів можуть бути поділені на три підгрупи: mGluR1 і mGluR5 належать до групи І, mGluR2 і mGluR3 належать до групи II і mGluR4, mGluR6, mGluR7 і mGluR8 належать до групи III. Ліганди метаботропних рецепторів глутамату, що належать до першої групи, можуть використовуватись для лікування або профілактики гострих та/або хронічних захворювань, таких як психози, епілепсія, шизофренія, хвороба Альцгеймера, когнітивні захворювання та порушення пам'яті, а також хронічний та гострий біль. Іншими виліковними синдромами є обмеження функції мозку, що було спричинено операціями шунтування мозку або трансплантатами, недостатнє кровопостачання мозку, ураження спинного мозку, травми голови, гіпоксія під час вагітності, зупинка серця та гіпоглікемія. Також виліковними хворобами є ішемія, хорея Гентингтона, аміотрофічний латеральний склероз (AЛC), деменція, що спричинена СНІДом, травми ока, ретинопатія, ідіопатичний паркінсонізм або паркінсонізм, викликаний медикаментами, а також стани, що призводять 8 до функціональних розладів, спричинених недостатністю глутамату, а саме спазми м'язів, конвульсії, мігрені, нетримання сечі, нікотинова залежність, наркотична залежність, тривожність, блювота, дискінезія та депресії. Захворюваннями, що опосередковані частково або повністю mGluR5, є, наприклад, гострі, травматичні та хронічні дегенеративні процеси нервової системи, такі як хвороба Альцгеймера, сенільна деменція, хвороба Паркінсона, хорея Гентингтона, аміотрофічний латеральний склероз, психіатричні захворювання, а саме шизофренія та тривожність, депресії, болі та наркотична залежність [Expert Opin. Ther. Patents (2002), 12, (12)]. Селективні mGluR5 агоністи особливо корисні в лікуванні станів тривоги і болі. Винахід стосується сполук формули І та їх фармацевтично прийнятних солей, вищезгаданих сполук та їх фармацевтично активних речовин та їх виробництва. Винахід також стосується способу отримання сполуки, що відповідає загальній формулі І за загальними методиками, як зазначено вище для сполук формули І. Також винахід стосується медикаментів, що містять один або декілька сполук за даним винаходом і фармацевтично прийнятні наповнювачі для лікування або профілактики захворювань, опосередкованих mGluR5 рецептором, наприклад, гострі та/або хронічні захворювання, зокрема, тривожність і хронічний або гострий біль, для захисту від пошкоджень печінки або порушень її роботи внаслідок хвороби або прийму лікарських засобів. Винахід також стосується використання сполуки відповідно даного винаходу, а також його фармацевтично прийнятної солі для виробництва медикаментів для лікування або профілактики вищезгаданих захворювань, опосередкованих mGluR5 рецептором. Наступні визначення загальних понять, використані у даному описі, використовують незалежно від того, чи використовують дане поняття окремо, чи в комбінації. Поняття "нижчий алкіл", використане тут, означає залишки з нерозгалуженим ланцюгом або розгалужені структуровані вугле водні залишки з 16 атомами вуглецю, переважно з 1-4 атомами вуглецю, такі як метил, етил, n-пропіл, n-бутил, tбутил і подібне. Поняття "нижчий алкокси" означає залишок нижчого алкілу, в значенні, що зазначено вище, зв'язаного через атом кисню. Приклади залишків "нижчого алкокси" включають метокси, етокси, ізопропокси і подібне. Поняття "галоген" означає фтор, хлор, бром та йод. "Нижчий галоалкокси" означає групу нижчого алкокси, як визначено вище, що заміщена на один або декілька галогенів. Приклади нижчого алкокси включають метокси або етокси, заміщений одним або декількома атомами Cl, F, Br або І, а також ці групи, окремо проілюстровані в прикладах, показаних нижче, але не обмежуються ними. Переважним галоалкокси є дифтор- або трифтор-метокси або етокси. 9 85094 "Нижчий галоалкіл" означає групу нижчого алкілу, як визначено вище, яка заміщена на один або декілька галогенів. Приклади нижчого алкілу включають метил, етил, пропіл, ізопропіл, ізобутил, секбутил, трет-бутил, пентил або n-гексил, заміщені одним або декількома атомами Cl, F, Br або І, а також ці групи, окремо проілюстровані в прикладах, показаних нижче, але не обмежуються ними. Переважним галоалкілом є дифтор- або трифторметил або етил. "Арил" представляє собою ароматичну карбоциклічну гр упу, що містить одне індивідуальне кільце або одне або декілька з'єднаних кілець, в яких щонайменше одне кільце є ароматичним за природою. Переваленою арильною групою є феніл. Поняття "гетероарил" стосується ароматичного 5- або 6-членного кільця, що містить одне або декілька гетероатомів, вибраних з азоту, кисню або сірки. Переважним є такі арильні групи, що обираються з азоту. Прикладами таких гетероарильних груп є піридиніл, піразиніл, піримідиніл або піридазиніл. Поняття "циклоалкіл" означає структуровані карбоциклічні групи, що містять 3-12 атомів вуглецю, переважно 3-6 атомів вуглецю. Поняття "фармацевтично прийнятна сіль" стосується будь-якої солі, що походить з будь-якої органічної або неорганічної кислоти або основи. Такі солі включають: кислотно-адитивні солі, сформовані неорганічними кислотами, такими як соляна, бромисто-воднева, сірчана, азотна, фосфорна кислота; або сформовані органічними кислотами, такими як оцтова, бензолсульфонова, бензойна, камфоросульфонова, лимонна, етансульфонова, фумарова, глюкогептонова, глюконова, глютамова, гліколева, гідроксинафтоєва, 2гідроксіетансульфонова, молочна, малеїнова, яблучна, малонова, мигдальна, метансульфонова, муконова, 2-нафталінсульфонова, пропіонова, саліцилова, бурштинова, винна, ртолуолсульфонова або триметилуксусна кислота. Переважними сполуками формули І є такі сполуки формули Ia та Ib: де R1, R2, R3 та R4 є такими, як зазначено вище. В сполуках формули І, Ia та Ib, згідно винаходу, переважним R1 є галоген і, головним чином, хлор або ціано. Переважним R2 є метил або і-пропіл. Переваленим R3 є обраний з фенілу, піридину, піразинілу, піримідинілу або піридазинілу, який може бути заміщений одним або декількома атомами хлора, фтора, нижчими алкілами, нижчими алкоксилами, ціано, нижчими галоалкокси або циклоалкілами. Переважним R4 є нижчий алкіл, CHF2, CH2OH і, головним чином, метил. Переважними сполуками є ті сполуки формул Ia та Ib, де: 10 R1 є галоген і, переважно, хлор або ціано; R2 є метил або і-пропіл; R3 є обраним з фенілу, піридинілу, піразанілу, піримідинілу або піридазинілу, які можуть бути заміщені одним або декількома атомами хлора, фтора, нижчими алкілами, нижчими алкокси, ціано, нижчими галоалкілами, нижчими галоалкокси або циклоалкілами; і R4 є CHF2, CH2R5, де R5 - це водень, OH або C1-C6-алкіл і переважним R5, є метил; та їх фармацевтично прийнятні солі. Переваленими є ті сполуки формули Ia, де R3 є незаміщений або заміщений гетероалкіл, де замісник вибирається з хлору, фтору, CF 3 і нижчого алкілу, наприклад, наступних сполук: 2-[4-(2-хлор-піридин-4-ілетиніл)-2,5-диметил1Н-імідазол-1-іл]-5-метил-піридин; 2-хлор-5-[4-(2-хлор-піридин-4-ілетиніл)-2,5диметил-1Н-імідазол-1-іл]-піридин; 2-[4-(2-хлор-піридин-4-ілетиніл)-2,5-диметил1Н-імідазол-1-іл]-6-метил-4-трифторметилпіридин; 2-[4-(2-хлор-піридин-4-ілетиніл)-2,5-диметил1Н-імідазол-1-іл]-піразин; 2-[4-(2-хлор-піридин-4-ілетиніл)-2,5-диметил1Н-імідазол-1-іл]-6-метил-піридин; 2-[4-(2-хлор-піридин-4-ілетиніл)-2,5-диметил1Н-імідазол-1-іл]-6-(трифторметил)-піридин; і 3-[4-(2-хлор-піридин-4-ілетиніл)-2,5-диметил1Н-імідазол-1-іл]-5-фтор-піридин; Особливо переважними є такі сполуки формули Ia, де R3 є арил, заміщений одним або декількома атомами хлору, фтор у, CF 3, нижчими алкілами, CF3O, 1-морфолінілами, наприклад, наступними сполуками: 2-хлор-4-[1-(4-фтор-феніл)-2,5-диметил-1Німідазол-4-ілетиніл]-піридин; 2-хлор-4-[1-(2,4дифтор-феніл)-2,5-диметил-1Н-імідазол-4ілетиніл]-піридин; 2-хлор-4-[1-(3,5-дифтор-феніл)2,5-диметил-1Н-імідазол-4-ілетиніл]-гаридин; 2-хлор-4-[1-(4-фтор-2-метил-феніл)-2,5диметил-1Н-імідазол-4-ілетиніл]-піридин; 2-хлор-4-[1-(4-фтор-3-метил-феніл)-2,5диметил-1Н-імідазол-4-ілетиніл]-піридин; 2-хлор-4-(2,5-диметил-1-р-толіл-1Н-імідазол-4ілетиніл]-піридин; 2-хлор-4-[1-(3-хлор-4-метил-феніл)-2,5диметил-1Н-імідазол-4-ілетиніл]-піридин; 2-хлор-4-[1-(3-фтор-4-метокси-феніл)-2,5диметил-1Н-імідазол-4-ілетиніл]-піридин; 2-хлор-4-[1-(4-метокси-феніл)-2,5-диметил-1Німідазол-4-ілетиніл]-піридин; 2-хлор-4-[2,5-диметил-1-(4-трифторметоксифеніл)-1Н-імідазол-4-ілетиніл]-піридин; 2-хлор-4-[2,5-диметил-1-(3-трифторметоксифеніл)-1Н-імідазол-4-ілетиніл]-піридин; 2-хлор-4-[2,5-диметил-1-(4-трифторметилфеніл)-1Н-імідазол-4-ілетиніл]-піридин; 11 2-хлор-4-[2,5-диметил-1-(3-метил-4трифторметокси-феніл)-1Н-імідазол-4-ілетиніл]піридин; 2-хлор-4-[1-(4-хлор-феніл)-2,5-диметил-1Німідазол-4-ілетиніл]-піридин; 2-хлор-4-[1-(3-хлор-2-фтор-феніл)-2,5диметил-1Н-імідазол-4-ілетиніл]-піридин; 2-хлор-4-[2,5 -диметил-1-(3-трифторметилфеніл)-1Н-імідазол-4-ілетиніл]-піридин; 2-хлор-4-[1-(3-хлор-4-фтор-феніл)-2,5диметил-1Н-імідазол-4-ілетиніл]-піридин; 2-хлор-4-[2,5-диметил-1-(2-метил-4трифторметокси-феніл)-1Н-імідазол-4-ілетиніл]піридин; 2-хлор-4-[5-дифторметил-1-(4-фтор-феніл)-2метил-1Н-імідазол-4-ілетиніл]-піридин; [5-(2-хлор-піридин-4-ілетиніл)-3-(4-фторфеніл)-2-метил-3Н-імідазол-4-іл]-метанол; 2-хлор-4-[1-(4-метокси-3-трифторметилфеніл)-2,5-диметил-1Н-імідазол-4-ілетиніл]піридин; 2-хлор-4-[1-(3,5-дифтор-4-метокси-феніл)-2,5диметил-1Н-імідазол-4-ілетиніл]-піридин; 2-хлор-4-[1-(4-метокси-3-трифторметоксифеніл)-2,5-диметил-1Н-імідазол-4-ілетиніл]піридин; 2-хлор-4-[1-(3-метокси-4-трифторметоксифеніл)-2,5-диметил-1Н-імідазол-4-ілетиніл]піридин 4-{3-[4-(2-хлор-піридин-4-ілетиніл)-2,5диметил-імідазол-1-іл]-5-фтор-феніл}-морфолін; 2-хлор-4-[1-(4-фтор-2-трифторметокси-феніл)2,5-диметил-1Н-імідазол-4-ілетиніл]-піридин; 2-хлор-4-[1-(2-фтор-4-трифторметокси-феніл)2,5-диметил-1Н-імідазол-4-ілетиніл]-піридин; 2-хлор-4-[2,5-диметил-1-(4-метил-3трифторметил-феніл)-1Н-імідазол-4-ілетиніл]піридин; 2-хлор-4-[2,5-диметил-1-(3-метил-4трифторметил-феніл)-1Н-імідазол-4-ілетиніл]піридин; 2-хлор-4-[2,5-диметил-1-(3-метил-5трифторметил-феніл)-1Н-імідазол-4-ілетиніл]піридин; 2-хлор-4-[1-(3-метокси-5-трифторметилфеніл)-2,5-диметил-1Н-імідазол-4-ілетиніл]піридин; 2-хлор-4-[1-(3-метокси-4-трифторметилфеніл)-2,5-диметил-1Н-імідазол-4-ілетиніл]піридин; 2-хлор-4-[1-(3,5-дихлор-феніл)-2,5-диметил1Н-імідазол-4-ілетиніл]-піридин; 2-хлор-4-[1-(3-хлор-5-метил-феніл)-2,5диметил-1Н-імідазол-4-ілетиніл]-піридин; 2-хлор-4-[1-(3-фтор-5-метил-феніл)-2,5диметил-1Н-імідазол-4-ілетиніл]-піридин; 2-хлор-4-[1-(3-хлор-5-метокси-феніл)-2,5диметил-1Н-імідазол-4-ілетитл]-піридин; 2-хлор-4-[1-(3-фтор-5-метокси-феніл)-2,5диметил-1Н-імідазол-4-ілетиніл]-піридин; Також переважними є ті сполуки формули Ib, де R3 - це арил, заміщений одним або декількома атомами фтору, особливо наступний компонент: 2хлор-4-[5-(4-фтор-феніл)-1,4-диметил-1Н-піразол3-ілетиніл]-піридин. 85094 12 Сполуки формули Ia за даним винаходом можуть бути отримані за допомогою різних способів. В одному з варіантів здійснення спосіб за даним винаходом включає наступні етапи реакції сполуки формули II (II) зі сполукою формули III (III) для отримання сполуки формули Ia; де R1, R2, R3 та R4 є такими, як зазначено вище і X - це галоген і, якщо бажано, перетворення сполук для отримання фармацевтично прийнятних кислотно-адитивних солей. Цей процес відображений більш детально на схемі 1 та в загальній процедурі 1. В іншому варіанті здійснення сполуки формули Ia можуть бути отримані наступним способом згідно даного винаходу, який включає етап реакції сполуки формули IV (IV) зі сполукою формули V (V) для отримання сполуки формули Ia; де R1, R2, R3 та R4 є такими, як зазначено вище і X - це галоген і, якщо бажано, перетворення сполук для отримання фармацевтично прийнятних кислотно-адитивних солей. Цей процес описаний більш детально на схемі 2 та в загальній процедурі 2. Згідно ще одного варіанта здійснення сполуки формули Ia можуть бути отримані наступним способом згідно даного винаходу, який включає етап реакції сполуки формули Ic (Ic) зі сполукою формули VI (VI) для отримання сполуки формули Ia; де R1, R2, R3 та R4 є такими, як зазначено вище і X - це галоген і, якщо бажано, перетворення сполук для отримання фармацевтично прийнятних кислотно-адитивних солей. Цей процес описаний більш детально на схемі 3 та в загальній процедурі 3. Сполуки формули Ib можуть бути отримані наступним способом згідно даного винаходу, яких включає етап реакції сполуки формули XXVI (XXVI) 13 85094 зі сполукою формули XXVII (XXVII) для отримання сполуки формули XXVIII (XXVIII) і перетворення сполуки формули XXVTII на сполуку формули Ib; де R1, R2, R3 та R4 є такими, як зазначено вище і X - це галоген і, якщо бажано, перетворення сполук для отримання фармацевтично прийнятних кислотно-адитивних солей. Цей процес описаний більш детально на схемі 4 та в загальній процедурі 4. Різні способи за даним винаходом описані більш детально в наступних схемах з наступними загальними процедурами: Загальна процедура 1 На схемі 1 R1, R2, R3 та R4 є такими як, зазначено вище. Етап 1: сполука формули XI Сполука формули X, отримання якої описано в частині синтез проміжних речовин (див. Приклад А) і сполука формули IX реагують при кімнатній температурі у відповідному розчиннику (наприклад, оцтова кислота). Неочищений продукт ізолюється та очищується стандартними способами. Етап 2: сполука формули XII 14 Сполуку формули XI розчиняють у відповідному розчиннику (наприклад, сухому THF (тетрагідрофуран)) і охолоджують. Додають відповідний відновлювальний агент (наприклад, літій алюміній гідрид). Етап 3: сполука формули XIII Сполуку формули XII розчиняють у відповідному розчиннику (наприклад, дихлорметані) і додають відповідний окислювальний агент (наприклад, оксид мангану (IV)). Етап 4: сполука формули II Сполука формули XIII реагує з (1-діазо-2-оксопропіл)-фосфонової кислоти диметиловим ефіром. Неочищений продукт ізолюється та очищується стандартними способами. Етап 5: сполука формули Ia Сполука формули II реагує зі сполукою формули III з відповідним каталізатором (наприклад, трифенілфосфіном, біс(трифенілфосфін)паладій(II)хлоридом та йодидом міді(І)). Неочищений продукт ізолюється та очищується стандартними способами. Схема 1 і загальна процедура 1 далі проілюстровані в розділі прикладів. Загальна процедура 2 На схемі 2 R1, R2, R3 та R4 є такими як, зазначено вище. Етап 1: сполука формули XVI Сполука формули XIV реагує зі сполукою формули XV (Z переважно B(OH)2) з відповідним каталізатором (наприклад, [Cu(OH)TMEDA] 2CI2 (1,13г, 2ммоль)). Етап 2: сполука формули XVII Сполука формули XVI реагує з відповідним галогеном X (наприклад, йод в йодистій кислоті, оцтовій кислоті і концентрованій сірчаній кислоті в воді з тетрахлоридом вуглецю) і ці реагенти перемішуються протягом ночі. Неочищений продукт ізолюють та очищають стандартними способами. Етап 3: сполука формули IV Сполука формули XVII реагує зі сполукою формули VI, де X - це галоген (наприклад, йодметан). Неочищений продукт ізолюють та очищають стандартними способами. Етап 4: сполука формули Ia Розчин 1: сполука формули IV, отримання якої описано в розділі синтез проміжних речовин (див. 15 85094 Приклад C) і сполуку формули V перемішують в інертному газі (наприклад, аргоні). Розчин 2: відповідна суміш каталізаторів отримана в інертному газі (наприклад, трифенілфосфін, біс(трифенілфосфін)-паладію(ІІ)хлорид, йодид міді(І) і тріетил амін у THF). Розчини 1 і 2 змішують при нагріванні (наприклад, 40°) і перемішують. Неочищений продукт очищають стандартними способами. Схема 2 і загальна процедура 2 далі проілюстровані в розділі прикладів. Загальна процедура 4 На схемі 4 R1, R2, R3 та R4 є такими як, зазначено вище. Етап 1: сполука формули XX Розчин сполуки формули XVIII і сполуки формули XIX реагує з відповідним каталізатором (наприклад, 1-етоксивінілтрибутилтин і тетракіс(трифенілфосфін)паладій в 130мл толуолу). Неочищений продукт використовується безпосередньо в наступному етапі. Етап 2: сполука формули XXI Розчин сполуки формули XX (наприклад, в піридині) додається до трихлорацетил хлориду. Продукт формули XXI отримують за допомогою стандартної обробки. Етап 3: сполука формули XXIII Розчин сполуки формули XXI (наприклад, в етанолі) додають до розчину сполуки формули XII. Сполуку формули XXIII отримують за допомогою стандартної обробки. Етап 4: сполука формули XXIV До добре перемішаного розчину сполуки формули XXIII (наприклад, в ацетонітрилі) додають йод і церій амоній нітрат. Сполуку формули XXIV отримують за допомогою стандартної обробки. Етап 5: сполука формули XXV 16 Загальна процедура 3 На схемі 3 R1, R2, R3 та R4 є такими як, зазначено вище. Сполука формули Ic реагує зі сполукою формули VI, де X - це галоген (наприклад, йодметан). Неочищений продукт очищається стандартними способами. Схема 3 і загальна процедура 3 далі проілюстровані в розділі прикладів. До розчину сполуки формули XXIV (наприклад, в сухому THF) додають розчин n-бутиллітій в THF. Потім додають сполуку формули VI (X - це галоген). Продукт формули XXV отримують за допомогою стандартної обробки. Етап 6: сполука формули XXVI До суспензії Ν,Ο-диметилгідроксиламін етилового ефіру (наприклад, в сухому хлористому метилені) додають розчин триметилалюмінію (наприклад, в гептані). Далі додають розчин сполуки формули XXV (наприклад, в сухому хлористому метилені). Продукт формули XXVI отримують за допомогою стандартної обробки. Етап 7: сполука формули XXVIII Розчин натрій-біс(триметилсиліл)аміду (наприклад, в THF) додають до сполуки формули XXVII (наприклад, в сухому THF). Далі додають розчин сполуки формули XXVI (наприклад, в сухому THF). Продукт формули XXVIII отримують за допомогою стандартної обробки. Етап 8: сполука формули XXIX До сухого хлористого метилену додають хлорметилен-диметиліміній хлорид. Далі додають розчин сполуки формули XXVIII (наприклад, в сухому хлористому метилені). Продукт формули 17 85094 18 XXIX о тримують за допомогою стандартної обробки. Етап 9: сполука Формули Ib До калій трет-бутилату (наприклад, у THF і воді) додають розчин сполуки формули XXIX (напри клад, у THF). Продукт формули Ib отримують за допомогою стандартної обробки. Схема 4 і загальна процедура 4 далі проілюстровані в розділі прикладів. Загальна процедура 5 На схемі 5 R1, R2, R3 та R4 є такими як, зазначено вище. Етап 1: сполука формули XI Сполука формули XXX, отримання якої описано в частині синтез проміжних сполук (див. Приклад C), і сполука формули IX реагують при кімнатній температурі або більш високій температурі у відповідному розчиннику (наприклад, толуолі). Неочищений продукт концентрується і реагує зі сполукою формули XXXI в атмосфері водню в присутності паладію для утворення сполуки формули XI, яку ізолюють та очищають за допомогою відомих способів. Етап 2: сполука формули XXXII До розчину натрій-біс(триметилсиліл)аміду (наприклад, у THF) додають сполуку формули XXVII (наприклад, у THF). Далі додають розчин сполуки формули XI (наприклад, в сухому THF). Продукт формули XXXII отримують за допомогою стандартної обробки. Етап 3: сполука формули XXXIII До сухого хлористого метилену додають хлорметилен-диметиліміній хлорид. Далі додають сполуку формули XXXII (наприклад, в сухому хлористому метилені). Продукт формули XXXIII отримують за допомогою стандартної обробки. Етап 4: сполука формули Ib До калій трет-бутилату (наприклад, у THF і воді) додають розчин сполуки формули XXXIII (наприклад, у THF). Бажаний продукт формули Ib отримують за допомогою стандартної обробки. Схема 5 і загальна процедура 5 далі проілюстровані в розділі прикладів. Фармацевтично прийнятні солі сполук формули І, Ia та Ib можуть бути легко виготовлені згідно відомих способів і якщо взяти до уваги природу тієї сполуки, що підлягає перетворенню на сіль. Неорганічні та органічні кислоти, такі як, наприклад, соляна, бромисто-воднева, сірчана, азотна, фосфорна кислоти або лимонна, мурашина, фумарова, малеїнова, оцтова, бурштинова, винна, метансульфонова, р-толуолсульфонова кислота і подібні підходять для утворення фармацевтично прийнятних солей основних сполук формули І. Сполуки, що містять лужні та лужноземельні метали, наприклад, натрій, калій, кальцій, магній або подібне, основні аміни або основні амінокислоти підходять для утворення фармацевтично прийнятних солей кислотних сполук. Як вже було зазначено вище, сполуки формул І, Ia та Ib та їх фармацевтично прийнятні солі є антагоністами метаботропного рецептору глутамату і можуть застосовуватись для лікування або профілактики захворювань, опосередкованих рецептором mGluR5, таких як гострі та/або хронічні неврологічні розлади, когнітивні порушення і дефекти пам'яті, а також гострий та хронічний біль. Виліковними неврологічними розладами є, наприклад, епілепсія, шизофренія, тривожність, гострі, травматичні або хронічні дегенеративні процеси нервової системи, такі як хвороба Альцгеймера, сенільна деменція, хорея Гентингтона, AЛC, розсіяний склероз, деменція, спричинена СНІДом, травми ока, ретинопатія, ідіопатичний паркінсонізм або паркінсонізм, спричинений медикаментами, а також стани, що приводять до функціональних розладів, спричинених дефіцитом глутамату, такі як, наприклад, спазми м'язів, конвульсії, мігрені, нетримання сечі, алкогольна залежність, нікотинова залежність, психози, наркотична залежність, тривожність, блювання, дискінезія та депресія. Іншими виліковними синдромами є обмеження функції мозку, спричинене операціями шунтування мозку або трансплантатами, недостатнє кровопостачання мозку, травми спинного мозку, травми голови, гіпоксія під час вагітності, зупинка серця та гіпоглікемія. Також показаннями до застосування такого лікування є захист проти ураження печінки, порушення, спричинені впливом як лікарських за 19 85094 собів, так і хвороби, нетримання сечі, ожиріння, синдром ламкої хромосоми X або аутизм. До того ж припускають, що антагоністи mGlu5 рецептору захищають проти ураження печінки / порушень, спричинених впливом як лікарських засобів, так і хвороби. Storto, Marianna; Battaglia, Giuseppe; Gradini, Roberto; Bruno, Valeria; Nicoletti, Ferdinando; Vairetti, Mariapia. Mouse hepatocytes lacking mGlu5 metabotropic glutamate receptors are less sensitive to hypoxic damage. [Eruopean Journal of Pharmacology (2004), 497(1), 25-27]. Storto, Marianna; Ngomba, Richard Teke; Battaglia, Giuseppe; Freitas, Isabel; Griffmi, Patrizia; Richelrni, Plinio; Nicoletti, Ferdinando; Vairetti, Mariapia. Selective blocade of mGlu5 metabotropic glutamate receptors is protactive against acetaminophen hepatotoxicity in mice. [Journal of Hepatology (2003), 38(2), 179-187]. Storto, Marianna; De Grazia, Ugo; Knopfel, Thomas; Canonico, Pier Luigi; Copani, Agata; Richelmi, Plinio; Nicoletti, Ferdinando; Vairetti, Mariapia. Selective blocade of mGlu5 metabotropic glutamate receptors protects rat hepatocytes against hypoxic damage. [Hepatology (Philadelphia) (2000), 31(3), 649-655]. Сполуки формули I, Ia та Ib та іх фармацевтично прийнятні солі головним чином застосовуються в якості анальгетиків. Виліковні види болю включають біль при запаленні, такий як артрит і ревматоїдна хвороба, васкуліт, нейропатичний біль, такий як тригемінальна або герпетична невралгія, діабетичний нейропатичний біль, каузалгія, гіпералгезія, тяжкий хронічний біль, післяопераційний біль і біль, пов'язаний з різними захворюваннями, наприклад, рак, ангіна, ниркові або жовчні коліки, менструація, мігрень та подагра. Фармакологічна активність сполук була проаналізована за допомогою наступних способів: Для експериментів зв'язування кДНК, що кодує mGlu 5а рецептор людини, була тимчасово трансфекована в EBNA (ядерний антиген вірусу Епштейна-Бара) клітини відповідно до процедури, описаній Schlaeger і Christensen [Cytotechnology 15:1-13 (1998)]. Гомогенати клітинних мембран зберігалися при -80° до дня експерименту, потім після відтаювання гомогенати ресуспендували в гомогенізаторі типу "Політрон" у буфері зв'язування, що містить 15мМ Трис-HCl, 120мМ NaCl, 100мМ KCl, 25мМ CaCl2, 25мМ MgCl2, при рН7,4 для досягнення кінцевої концентрації в дослідженні 20мкг білку/у лунці. Ізотерми насичення були визначені додаванням дванадцяти концентрацій (0,04-100нМ) [3H]MPEP (2-метил-6-([3,5-3Н]фенілетиніл)піридин) до цих мембран (у загальному об'ємі 200мкл) протягом 1 години при 4°C. Конкурентні експерименти виконували з фіксованою концентрацією [3H]MPEP (2нМ), та значення IC50 сполук, що тестували, оцінювали з використанням 11 концентрацій (0,310,000нМ). Інкубували протягом 1 години при 4°С. Наприкінці інкубації мембрани фільтрували крізь уніфільтр (білий 96-луночний мікропланшет із з'єднаним GF/C фільтром, витриманим протягом 1 години у промивному буфері - 0,1% PEI (поліети 20 ленімін), Packard BioScience, Меріден, Коннектикут) з харвестером Filtermate 96 (Packard BioScience) та тричі промили охолодженим буфером трис-НСІ, 50мМ, рН7,4. Неспецифічне зв'язування вимірювали у присутності 10мкМ MPEP. Радіоактивність на фільтрі вимірювали (3 хвилини) мікропланшетним сцинтиляційним лічильником Packard Top-count з корекцією гасіння після додавання 45мкл microscint-40 (Canberra Packard S.Α., Цюріх, Швейцарія) та струшування протягом 20 хвилин. Для функціонального аналізу вимірювання [Ca2+], виконували, як раніше описували Porter та інші [BrJ. Pharmacol. 128: 13-20 (1999)], на рекомбінантних mGlu 5а рецепторах людини у клітинах НЕK-293. Клітини фарбували з використанням барвника Fluo-4-AM (отримані від FLUKA, фінальна концентрація 0,2мкМ). Вимірювання [Са2+]; виконували з використанням флуоресцентного аналізатора планшетів (FLIPR, Molecular Devices Corporation, Лa Джола, Каліфорнія, США). Оцінювання антагоніста виконували після попередньої інкубації протягом 5 хвилин з тестовими сполуками при додаванні субмаксимальної кількості агоніста. Криві інгібування (антагонізму) побудовані за чотирьох-параметровим логарифмічним рівнянням, що визначає IC50, та коефіцієнтом Хілла з використання програмного продукту поб удування нелінійної кривої (Xcel fit). Для перевірки зв'язування задаються значення Kі сполук, що тестуються. Значення Ki визначається за наступною формулою: K1=IC50 /[1+L/Kd ] де IC50 - така концентрація сполук, що тестуються, яка спричиняє 50 відсоткове інгібування конкуруючого радіоліганда ([3H]MPEP); L - концентрація радіоліганда, застосованого у перевірці зв'язування; значення Kd радіоліганда визначається емпірично для кожної проби підготовлених мембран. Сполуки за даним винаходом є антагоністами рецептора mGluR 5а. Активність сполук формул І, Ia та Ib за даними дослідження, описаного вище, і як представлено в таблиці нижче, знаходиться у діапазоні Ki