Попередники інгібіторів тромбіну, спосіб їх отримання, фармацевтична композиція на їх основі та спосіб лікування

Згідно з винаходом запропоновано фармакологічно корисні попередники фармакологічно активних сполук, які, зокрема, є конкуруючими інгібіторами трипсино-подібних серинових протеаз, особливо тромбіна, використання попередників як лікувальних засобів, фармакологічні композиції, що їх містять, та синтетичні способи їх одержання. Коагуляція крові - ключовий процес, що включає гемостаз (тобто попередження втрат крові з пошкоджених судин) та тромбоз (тобто утворення кров'яних пробок на кров'яних судинах, що іноді призводить до непрохідності судин). Коагуляція - результат комплексу ферментних реакцій. Одна з ведучих стадій цієї серії - реакція перетворення проферменту протромбіну в активний фермент тромбін. Відомо, що тромбін грає центральну роль при коагуляції. Він активує тромбоцити, що призводить до їх агрегації, перетворює фібриноген у мономери фібрину, які спонтанно полімеризуються у полімери фібрину, та активує фактор XIII, який створює сітчасту структуру полімеру з утворенням нерозчинного фібрину. Крім того, фібрин активує фактори V та VIII, що призводить до позитивного зворотного зв'язку при виробці тромбіну з протромбіну. Можна чекати, що завдяки інгібуванню агрегації тромбоцитів та утворенню і крос-зшиванню фібрину ефективні інгібітори тромбіну виявлятимуть антитромботичну активність. На додаток, антитромботична активність, можна чекати, посилюватиме ефективність інгібування механізму позитивного зворотного зв'язку. Розробку низькомолекулярних інгібіторів тромбіну висвітлено Claesson (Blood Coagul.Fibrin (1994) 5 411). У Blomback et al. (J.Clin.Lab.lnvest. (1969) 24 suppl. 107, 59) показані інгібітори тромбіну, які базуються на амінокислотній послідовності, розташованій навкруги ділянки розщеплення ланцюга фібриногену Аa. У дискусії відносно амінокислотної послідовності ці автори підтримують трипептидну послідовність Phe-Val-Arg, як найефективніший інгібітор. Низькомолекулярні інгібітори тромбіну на пептидній основі мають послідовності, розкриті, наприклад, у Патенті США 4346078; міжнародних патентних заявках WO 93/11152, WO 94/29336, WO 93/18060; Європейських патентних заявках 648780, 468231. 559046, 641779, 185390, 526877, 542525, 195212, 362002, 354344, 530167, 293881. 686642 та 601459. Нещодавно інгібітори тромбіну на основі похідних пептидів було розкрито у Європейській патентній заявці 0669317 та міжнародних патентних заявках WO 95/23609, WO 95/35309, WO 96/25426 та WO 94/29336. Зокрема, у останніх заявках розкрито пептидні похідні RaOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-H, де Ra-Η, бензил або С1-6алкіл. Хоч відомо, що ці активні сполуки виявляють значну антитромбічну активність, бажано було б поліпшити їх фармакокінетичні властивості при оральному та парентеральному застосуванні. Приклади фармакокінетичних властивостей, які бажано поліпшити, включають: (а) забезпечення та поліпшення поглинання з кишково-шлункового тракту з метою зменшення між- та/або внутрішньо-особової несталості по відношенню до біо-придатності активних сполук; (б) вирівнювання залежності концентрації у плазмі (тобто зменшення співвідношення пік/фон концентрації у плазмі протягом інтервалу дозування), з точки зору зменшення ризику виходу за межі терапевтичного інтервалу та побічної дії, викликаної високими концентраційними піками (наприклад, кровотечі), та викликаної також низькою концентрацією (наприклад, утворенням тромбів); та (в) підвищенням подовженості дії активної сполуки. Більш того, оральне та парентеральне застосування активних інгібіторів тромбіну, може призвести до небажаних локальних кровотечій (наприклад, при введенні внутрішньобрюшинно чи підшкірно) у результаті високих локальних концентрацій. Наприкінці, орально застосовані активні інгібітори тромбіну, які також інгібують трипсин та інші серинові протеази у шлунково-кишковому тракті, можуть виявляти додаткові побічні ефекти, включаючи диспепсію (наприклад, якщо трипсин інгібується у кишковій порожнині). Хоч деякі N-бензоїлкарбоніл-похідні вищезгаданих активних сполук також розкрито як інгібітори тромбіну у міжнародній патентній заявці WO 94/29336, не було вказано, що ці похідні можуть бути корисними, як попередники. Фактично у WO 94/29336 не згадано про придатні попередники активних сполук. Нами було виявлено, що вищезазначені проблеми можна розв'язати застосуванням сполук згідно з винаходом, які будучи самі неактивними при оральному та/або парентеральному застосуванні, перетворюються у організмі, даючи активні інгібітори тромбіну, включаючи вищезгадані. Згідно з винаходом запропоновано сполуку формули І R1O(O)C-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-R2 I в якій R1 - R3 чи A1C(O)N(R4)R5 чи A1C(O)OR4; А1 – С1-5алкілен; R2 (який заміщуєодин з атомів гідрогену у амідиногрупі Pab-H) - ОН, OC(O)R6, C(O)OR7, або C(O)OCH(R8)OC(O)R9; R3 - Η, С1-10алкіл, або С1-3алкілфеніл (остання група, як варіант, заміщена С1-6алкілом, С1-6алкоксилом, нітрогрупою чи галогеном); R4Ta R5 незалежно - Н, С1-6алкіл, феніл, 2-нафтил, або коли R1 - A1C(O)N(R4) R5, разом з атомом нітрогену, до якого вони приєднані, утворюють піролідиніл чи піперидиніл; R6 – С1-17алкіл, феніл чи 2-нафтил (кожний з яких, як варіант, заміщено С1-6алкілом чи галогеном); R7 - 2-нафтил, феніл чи С1-3алкілфеніл (в яких останні три групи, як варіант, заміщені С1-6алкілом, С16алкоксилом, нітрогрупою чи галогеном), або С 1-12алкіл (остання група, як варіант, заміщена С1-6ацилоксилом, С1-6алкоксилом чи галогеном); R8 - Η або С1-4алкіл; а R9 - 2-нафтил, феніл, С1-6алкоксил або С 1-8алкіл (остання група, як варіант, заміщена С1-6ацилоксилом, С1алкоксилом чи галогеном); 6 за умови, що коли R1 - R3, R3 - бензил, метил, етил, н-бутил чи н-гексил, a R2-C(O)OR7, тоді R7 не є бензилом; або її фармацевтично прийнятні солі (далі позначені як сполуки згідно з винаходом). Сполуки згідно з винаходом можуть виявляти таутомеризм. Усі таутомерні форми та їх суміші включено до рамок винаходу. Сполуки згідно з винаходом можуть мати один чи більше асиметричних атомів карбону, отже можуть виявляти оптичну та/або діастереоізомерію. Всі діастереоізомери можна відокремити звичайними способами, наприклад, хроматографію чи фракційною кристалізацією. Різні стереоізомери можна одержати відокремленням з рацемічної чи іншої суміші сполук, використовуючи звичайні способи, наприклад, фракційну кристалізацію чи високоефективну рідинну хроматографію. З іншого боку, бажані оптичні ізомери можна виготовити реакцією прийнятних оптично активних вихідних матеріалів в умовах, що не призводять до рацемізації чи епімеризації, або дериватізацією, наприклад, гомохіральною кислотою, з наступним розділенням діастереоізомерних похідних звичайними способами (наприклад, високоефективною рідинною хроматографію на діоксиді силіцію). Всі стереоізомери включено до рамок винаходу. Згідно з подальшим аспектом винаходу запропоновано використання сполуки формули І, визначеної вище, але без зауважень, в якості попередника. Алкіли R3, R4, R5, R6, R7 та R8 можуть бути лінійними або, при достатній кількості атомів карбону, розгалуженими, циклічними чи частково циклічними, насиченими та ненасиченими, включати до ланцюга атоми оксигену та/або бути заміщеними чи завершеними групою ОН при умові, що ця група не приєднана до атома карбону sp2 чи поєднаного з іншим атомом оксигену. Під частково циклічним алкілом мається на увазі така група, як СН2ц-гексил. Алкіли R8, R6, R7 та R3 можуть бути заміщеними, можуть бути лінійними або, при достатній кількості атомів карбону, розгалуженими, насиченими та ненасиченими, включати до ланцюга атоми оксигену. Алкільна частина алкілфенілів R7 та R3 можуть бути лінійними або, при достатній кількості атомів карбону, розгалуженими та/або насиченими та ненасиченими. Алкілени А1 можуть бути лінійними або, при достатній кількості атомів карбону, розгалуженими та/або насиченими та ненасиченими. Алкоксили R3, R7 та R9 можуть бути заміщеними, можуть бути лінійними або, при достатній кількості атомів карбону, розгалуженими та/або насиченими та ненасиченими. Ацилоксили R7 та R9 можуть бути заміщеними, можуть бути лінійними або, при достатній кількості атомів карбону, розгалуженими та/або насиченими та ненасиченими. Скорочення наведено у кінці пояснення. Згідно з подальшим аспектом винаходу запропоновано сполуку формули І, визначену раніше, з додатковими зауваженнями: (а) R1 не є A1C(O)OR4; (б) R4Ta R5 не є незалежно Н; (в) R6 не є Смуалкілом, коли R2 - OC(O)R6. Згідно з подальшим аспектом винаходу запропоновано сполуку формули І, в якій: (а) R1 - A1C(O)OR4; (б) R4Ta R5 незалежно - Н; (в) R6 - С1-17алкіл, коли R2 - OC(O)R6. Коли R1 - A1C(O)N(R4)R5, кращими сполуками згідно з винаходом є ті, в яких: А1 - С1-3алкілен; R4 - Η чи С1-6алкіл; R5 - С1-6алкіл або С4-6циклоалкіл; або R4 тa R5 разом - піролідиніл. Коли R1 - A1C(O)OR4, кращими сполуками згідно з винаходом є ті, в яких: А1 - С1-5алкілен; R4 - С1-6алкіл Коли R1 - R3, кращими сполуками згідно з винаходом є ті, в яких R3 - Н, С1-10алкіл (остання група може бути лінійною або, при достатній кількості атомів карбону, розгалуженою та/або циклічною чи частково циклічною), або С1-3алкілфеніл (остання група може бути, за вибором, заміщеною може бути лінійною або, при достатній кількості атомів карбону, розгалуженою). Кращими сполуками згідно з винаходом є ті, в яких R2 - ОН, OC(O)R6 (в останньому випадку R6 - як варіант, заміщений феніл, С1-17алкіл (остання група може бути лінійною або, при достатній кількості атомів карбону, розгалуженою, бути циклічною чи частково циклічною та/або бути насиченою чи ненасиченою)), C(O)OR7 (в останньому випадку R7 - як варіант, заміщений феніл, С1-12алкіл (остання група може бути лінійною або, при достатній кількості атомів карбону, розгалуженою, бути циклічною чи частково циклічною та/або бути насиченою чи ненасиченою), або С 1-3алкілфеніл (остання група може бути, як варіант, заміщеною, може бути лінійною або, при достатній кількості атомів карбону, розгалуженою)), або C(O)OCH(R8)OC(O)R9 (в останньому випадку R8 - Н, метил, a R9 - феніл, або С1-8алкіл (остання група може бути, за вибором, заміщеною, може бути лінійною або, при достатній кількості атомів карбону, розгалуженою та/або циклічною чи частково циклічною)). Найкращими сполуками згідно з винаходом є ті, в яких: R1 - Н, лінійний С1-10алкіл, розгалужений С3-10алкіл, частково циклічний С4-10алкіл, С4-10циклоалкіл, як варіант, заміщений лінійний С1-3алкілфеніл, як варіант, заміщений розгалужений С 3алкілфеніл, A1C(O)N(R4)R5 (в останньому випадку А1 - С1-3алкіленіл, R4 - Η або С1-3алкіл, a R5 - С2-6алкіл чи С5-6циклоалкіл, або R4 та R5 разом - піролідиніл) або A1C(O)OR4 (в останньому випадку А1 - С1-5алкіленіл, a R4 - С1-4алкіл); R2 - ОН, OC(O)R6 (в останньому випадку R6 - як варіант, заміщений феніл, лінійний С1-4алкіл, розгалужений С3-4алкіл, або цис-олеїл), C(O)OR7 (в останньому випадку R7 - як варіант, заміщений та/або, як варіант, ненасичений лінійний С1-4алкіл або, як варіант, заміщений та/або, як варіант, ненасичений розгалужений С3-4алкіл, як варіант, заміщений феніл, або, як варіант, заміщений лінійний С 1-3алкілфеніл, або, як варіант, заміщений розгалужений С3алкілфеніл), або C(O)OCH(R8)OC(O)R9 (в останньому випадку, R8 - Η або метил, a R9 - феніл, С5-7циклоалкіл, лінійний С1-6алкіл, розгалужений С 3-6алкіл, або частково циклічний С78алкіл). Особливо найкращіми сполуками згідно з винаходом є ті, в яких. R1 - лінійний С1-6алкіл, С6-10циклоалкіл, або, як варіант, заміщений лінійний С1-3алкілфеніл; R2 - ОН. OC(O)R6 (в останньому випадку R6 - лінійний С1-3алкіл чи розгалужений С3алкіл), C(O)OR7 (в останньому випадку R7 - як варіант, заміщений лінійний С1-4алкіл або, як варіант, заміщений розгалужений С 38 9 4алкіл, заміщений лінійний С 1-3алкілфеніл, або розгалужений С 3алкілфеніл), або C(O)OCH(R )OC(O)R (в 8 9 останньому випадку, R - Н, а R - С5-7циклоалкіл, лінійний С1-6алкіл, або частково циклічний С7-8алкіл). Коли R1 - R3, a R3 - як варіант, заміщений С1-3алкілфеніл, кращі варіанти замісників включають С 1-6алкіл (особливо, метил). Коли R2 - C(O)OR7, a R7- як варіант, заміщений С1-12алкіл, кращі варіанти замісників включають галоген (особливо, хлор) та С1-6алкоксил (особливо, метоксил). Коли R2 - C(O)OR7, a R7- як варіант, заміщений феніл, кращі варіанти замісників включають С1-6алкіл (особливо, метил), галоген (особливо, хлор) та С1-6алкоксил (особливо, метоксил). Коли R2 - C(O)OR7, a R7- як варіант, заміщений С1-3алкілфеніл, кращі варіанти замісників включають нітрогрупу. Кращими сполуками згідно з винаходом є сполуки з прикладів 1-68. Ще кращі сполуки згідно з винаходом включають: ETOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2CH=CH2; н-ПрOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2CH=CH2; т-БутOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2CH=CH2; ЕтООССН2-(R)СgІ-Аzе-Раb-СООЕт; ЕтООССН2-(R)СgІ-Аzе-Раb-СООн-Бут; N-пipC(O)CH2CH2CH2OOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-Z; цГkcNHC(O)CH2OOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-Z; (н-Пp)2 NC(О)CH2ООCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2OOCC(CH3)3; ЕтООССН2-(R)Cgl-Aze-Pab-СООСН2ООСС(СН3)3; EтOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH(CH3)OOCCH3; МеООССН2-(R)Cgl-Aze-Pab-ООСФен; MeOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH; EтOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH; БнзООССН2-(R)Cgl-Aze-Pab-ОН; н-ПpOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-Z; н-ПpOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH; і-ПpOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH; т-БутOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH; (н-Пp)2 NCOCH2OOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH; ц-ГксNHCOCH2OOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH; ЕтООССН2-(R)Cgl-Aze-Pab-ОАц; НООССН2-(R)Cgl-Aze-Pab-ОН; HOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-O-цис-олеїл; ЦиклооктилООССН2-(R)Cgl-Aze-Pab-Z; т-БутOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-Z; (2-Me)БнзOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-Z; ц-ГксCH2OOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-Z; ц-ГксOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-Z; ФенC(Me)2OOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-Z; (Me)2CH(Me)2OOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-Z; БнзООССН2-(R)Cgl-Aze-Pab-СООФен(4-ОМе); ц-ГксСН2ООССН2-(R)Cgl-Aze-Pab-СООФен(4-ОМе); (2-Ме)БнзООССН2-(R)Cgl-Aze-Pab-СООФен(4-ОМе); ETOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOOФен(4-Me); БнзOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOФен(4-Me); БнзООССН2-(R)Cgl-Aze-Pab-СОО-н-Бут; і-ПpOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2CH=CH2; ЕтООССН2-(R)Cgl-Aze-Pab-СОО-i-Бут; БнзOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COO-н-Пp; ЕтООССН2-(R)Cgl-Aze-Pab-СООСН2ООС-ц-Гкс; ЕтООССН2-(R)Cgl-Aze-Pab-СООСН2ООССН2-ц-Гкс; EтООCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-CООCH(Me)OОCФен; EтOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2OOCФен; БнзООССН2-(R)Cgl-Aze-Pab-СООСН(Ме)ОАц; ЕтООССН2-(R)Cgl-Aze-Pab-СООСН2ОАц; т-БутООССН2-(R)Cgl-Aze-Pab-СООСН2ОАц; MeOOC-(=CHEт)CH2OOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-Z; МенООССН2-(R)Cgl-Aze-Pab-СООФен(4-ОМе); та ЕтООССН2-(R)Cgl-Aze-Pab-СООСН2ССІ 3. Особливо кращими згідно з винаходом є сполуки: ЕтООССН2-(R)Cgl-Aze-Pab-СООСН2ССІ 3; БнзООССН2-(R)Cgl-Aze-Pab-СОО-н-Бут; H-ПpCH2OOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-Z; ЦиклооктилСН2ООССН2-(R)Cgl-Aze-Pab-Z; ЕтООССН2-(R)Cgl-Aze-Pab-СООСН2ООС-ц-Гкс; MeOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH; EтOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH; н-ПрООССН2-(R)Cgl-Aze-Pab-ОН; і-ПpOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH; БнзООССН2-(R)Cgl-Aze-Pab-ОН; та EтOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OAц. Згідно з винаходом також запропоновано спосіб виготовлення сполук формули І, який включає: (а) Виготовлення сполуки формули І, в якій R2 - ОН, реакцією відповідної сполуки формули І, в якій R2 OC(O)R6, a R6 визначено вище, з алкосидною основою (у т.ч. алкоксидом лужного металу), наприклад, при кімнатній температурі у присутності прийнятного органічного розчинника (у т.ч. тетрагідрофурану). (б) Виготовлення сполуки формули І, в якій R2 - ОН, реакцією відповідної сполуки формули І, в якій R2 C(O)OR7, a R7 визначено вище, з гідроксиламіном або його сіллю приєднання кислоти, наприклад, при кімнатній температурі у присутності прийнятної основи (у т.ч. карбонату калію чи тріетиламіну) та прийнятного органічного розчинника (у т.ч. тетрагідрофурану чи етанолу). (в) Виготовлення сполуки формули І, реакцією відповідної сполуки формули II, H-(R)Cgl-Aze-Pab-R2 де R2 визначено вище, зі сполукою формули III, R1O(O)C-CH2-L1 де L1 - група, яку відщеплюють, наприклад галогенід (у т.ч. бромід) або алкілсульфонат (у т.ч. трифлуорметилалкілсульфонат), a R1 визначено вище наприклад, при кімнатній чи підвищеній (наприклад, 40°С) температурі у присутності прийнятної основи (у т.ч. карбонату калію) та прийнятного органічного розчинника (у т.ч. тетрагідрофурану, диметилформаміду чи ацетонітрилу). (г) Виготовлення сполуки формули І, в якій R1 - Н, a R2 - ОН чи C(O)OR7, де R7 визначено вище, реакцією відповідної сполуки формули І, в якій R1 – С1-10алкіл, або С1-3алкілфеніл, a R2 - ОН чи C(O)OR7, з алкосидною основою (у т.ч. алкоксидом чи гідроксидом лужного металу), наприклад, при кімнатній температурі у присутності прийнятного органічного розчинника (у т.ч. води чи метанолу). (д) Виготовлення сполуки формули І, в якій R2 - OC(O)R6, a R6 визначено вище, реакцією відповідної сполуки формули І, в якій R2 - ОН, зі сполукою формули IV, R6C(O)-O-C(O)R6 або зі сполукою формули V, R6С(О)-ОГал в якій Гал - СІ чи Br, a R6 визначено вище, наприклад, при кімнатній температурі у присутності прийнятної основи (у т.ч. тріетиламіну, піридину чи Ν,Ν-диметиламінопіридину) та прийнятного органічного розчинника (у т.ч. метиленхлориду чи тетрагідрофурану). (e) Виготовлення сполуки формули І, в якій R1 - Н, a R2 - OC(O)R6, a R6 визначено вище, реакцією відповідної сполуки формули VI, P1-(R)Cgl-Aze-Pab-R2 в якій Ρ1 - лабільна кислотна естерна захисна група, (у т.ч. Бнз чи т-Бут), R2 -OC(O)R6, a R2 визначено вище, з прийнятною кислотою (у т.ч. трифлуороцтовою), наприклад, при кімнатній температурі у прийнятного органічного розчинника (у т.ч. метиленхлориду). (ж) Виготовлення сполуки формули І, в якій R1 - R3, R3 – С1-10алкіл, або С1-3алкілфеніл, R2 - ОН чи C(O)OR7, де R7 визначено вище, переестерифікацією відповідної сполуки формули VII, R1aO(O)C-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-R2 в якій R1a - С1-10алкіл, або С1-3алкілфеніл, що відрізняються від потрібних, a R2 визначено вище, або, інакше, є лабільним алкільним замісником, в умовах, добре відомих спеціалістам. Сполуки формули II можна виготовити депротектуванням сполуки формули VIII, BOK-(R)Cgl-Aze-Pab-R2 де R2 визначено вище, в умовах, добре відомих спеціалістам. Сполуки формул Vi та VII можна виготовити аналогічно вищеописаним способам отримання сполук формули І, в якій R1 - С1-10алкіл, або С1-3алкілфеніл. Сполуки формули VIII можна виготовити реакцією сполуки формули IX, H-Pab-R2 де R2 визначено вище, з БОК-Cgl-Aze-OH, наприклад, при кімнатній температурі у присутності прийнятної сполучаючої системи (у т.ч. ЕДГ), прийнятної основи (у т.ч. Ν,Ν-диметиламінопіридину) та прийнятного органічного розчинника (у т.ч. метиленхлориду чи ацетонітрилу). Сполуки формули VIII, де R2 - ОН, можна виготовити реакцією відповідної сполуки формули VIII, де R2 C(O)OR7, або C(O)OCH(R8)OC(O)R9), з гідроксиламіном або його сіллю приєднання кислоти, наприклад, при кімнатній температурі у присутності прийнятної основи (у т.ч. карбонату калію чи тріетиламіну) та прийнятного органічного розчинника (у т.ч. тетрагідрофурану чи етанолу). Сполуки формули VIII, де R2 - C(O)OR7, або C(O)OCH(R8)OC(O)R9), можна виготовити реакцією BOK(R)Cgl-Aze-Pab-R2 зі сполукою формули X, L1C(O)OR2a де L1 -група, яку відщеплюють (галоген чи фенолят), a R2a - R7, або C(O)OCH(R8)OC(O)R9, a R7, R8 та R9 визначено вище, наприклад, при кімнатній чи нижчій температурі у присутності прийнятної основи (у т.ч. NaOH) та прийнятного органічного розчинника (у т.ч. тетрагідрофурану). Сполуки формули VIII, в якій R2 - OC(O)R6, можна інакше виготовити реакцією відповідної сполуки формули VIII, в якій R2 - ОН, зі сполукою формули IV, визначеної вище, або зі сполукою формули V, наприклад, при кімнатній температурі у присутності прийнятної основи (у т.ч. тріетиламіну, піридину чи Ν,Νдиметиламінопіридину) та прийнятного органічного розчинника (у т.ч. метиленхлориду чи тетрагідрофурану). Сполуки формули VIII, в якій R2 - OC(O)R6, можна інакше виготовити реакцією БOK-(R)Cgl-Aze-Pab-R2 зі сполукою формули XI, R6C(O)-O-O-C(O)R6 в якій R6 визначено вище, наприклад, при кімнатній температурі у присутності прийнятного органічного розчинника (у т.ч. тетрагідрофурану). Сполуки формули VIII, в якій R2 - ОН, можна виготовити реакцією відповідної сполуки формули VIII, в якій R2 - OC(O)R6, a R6 визначено вище, з прийнятною основою (у т.ч. алкоксидом лужного металу), наприклад, при кімнатній температурі у присутності прийнятного органічного розчинника (у т.ч. тетрагідрофурану). Сполуки формули IX добре відомі з літератури або їх можна виготовити відомими способами, аналогічними вищенаведеним. Наприклад, сполуки формули IX, в якій R2 - C(O)OR7, або C(O)OCH(R8)OC(O)R9, a R7, R8 та R9 визначено вище, можна виготовити реакцією H-Pab-H або його захищеного похідного зі сполукою формули X, визначеною вище, наприклад, при нижчій за кімнатну температурі у присутності прийнятної основи (у т.ч. NaOH) та прийнятного органічного розчинника (у т.ч. тетрагідрофурану). БOK-(R)Cgl-Aze-Pab-R2 можна виготовити реакцією H-Pab-H або його захищеного похідного з БОК-CglAze-OH, наприклад, як описано вище для сполуки формули VIII. інакше БOK-(R)Cgl-Aze-Pab-R2 можна приготувати депротектуванням сполуки формули XII БOK-(R)Cgl-Aze-Pab-P2 де Р2 - захисна група, ортогональна по відношенню до БОК, в умовах, добре відомих спеціалістам. Сполуки формул III, IV, V, Χ,ΧΙ та XII або є у продажу, або добре відомі з літератури, або їх можна одержати відомими способами (наприклад, вищеописаними). З реакційної суміші сполуки згідно з винаходом можна виділити відомими способами. Спеціалістам повинно бути зрозуміло, що при здійсненні вищеописаного способу може бути необхідним захищати функціональні групи інтермедіатів захисними групами. Функціональні групи, які бажано захищати, включають гідроксильну, аміно-, амідино- та карбоксильну. Прийнятними захисними групами для гідроксилу є тріал-кілсиліл та діарилсиліл (наприклад, тбутилдиметилсиліл чи триметилсиліл) та тетра-гідрофураніл. Прийнятними захисними групами для карбоксилу є С1-6аілкільні чи бензильні естери. Прийнятними захисними групами для аміно- та амідиногруп є тбутилоксикарбоніл або бензоїлоксикарбоніл. Нітроген амідина може бути моно- чи дизахищеним. Захисні групи можна видаляти такими відомими способами, як вищеописані, Використання захисних груп повністю описано у Protective Groups in Organic Chemistry, J W F McOmie, Plenum Press (1973) та у Protective Groups in Organic Chemistry, 2nd editionT WGreene & PGΜ Wutz , WileyInterscience (1991). Сполуки згідно з винаходом корисні, оскільки у організмі перетворюються у сполуки, що виявляють фармакологічну активність. Тому їх визначають як фармацевтичні, зокрема, попередники. Під сполуками згідно з винаходом, що самі по собі неактивні по відношенню до тромбіну, маються на увазі ті, для яких величина ІK50, за нижченаведеним тестом А, вища за 1μΜ. Сполуки згідно з винаходом, можна чекати, будуть корисні в умовах, коли потрібно інгібувати тромбін. Сполуки згідно з винаходом, отже, забезпечують терапевтичне та/або профілактичне лікування тромбозу та гіперкоагуляції у крові та тканинах тварин, включаючи людину. Відомо, що гіперкоагуляція може призводити до тромбо-емболічних захворювань. Тромбо-емболічні захворювання, які слід згадати, включають такі активовані протидією білку С, як фактор V-мутації (фактор V Лейден), та для яких властивий чи набутий дефіцит антитромбіну III, білку С, білку S, гепаринового кофактору II. Інші відомі умови пов'язані згіперкоагуляційними та тромбо-емболічними захворюваннями, що включають циркуляцію антифосфоліпідних антитіл (антикоагулянт вовчаку), гомоцистеїнімію, викликану гепарином тромбоцитопенію та порушення фібринолізису. Сполуки згідно з винаходом, отже, забезпечують терапевтичне та/або профілактичне лікування цих станів. Сполуки згідно з винаходом, крім того, забезпечують лікування станів, при яких спостерігають небажаний надлишок тромбіну без здатності до гіперкоагуляції, наприклад, при таких нейродегенеративних захворюваннях, як хвороба Альцгеймера. Особливі стани хвороб, які можна згадати, включають терапевтичне та/або профілактичне лікування тромбозу вен та легеневої емболії, артеріального тромбозу (наприклад, при інфаркті міокарду, нестабільній стенокардії, обумовленому тромбозом ударі та периферійному артеріальному тромбозі) та системної емболії, що звичайно для передсердя при артеріальній фібриляції або лівого шлуночка після трансмурального інфаркту міокарду. Більш того, можна чекати, що сполуки згідно з винаходом знайдуть застосування у профілактиці реоклюзії (тобто, тромбозу) після тромболізісу, крізьшкірній транс-порожнинній реконструкціїсудин (КШТР) та операціях коронарного шунтування; попередженні реоклюзії після мікрохірургії, взагалі судинної хірургії. Подальше застосування включає терапевтичне та/або профілактичне лікування розсіяної внутрішньосудинної коагуляції, викликаної бактеріями, політравмами, інтоксикацією чи іншими механізмами; антикоагулянтне лікування, коли кров контактує з такими чужинними поверхнями в організмі, як судинні трансплантанти, стенти, катетери, механічні та білогічні протезуючі клапани або інші медичні пристрої; антикоагулянтне лікування, коли кров контактує з такими медичними пристроями за межами організму, як ті, що використовують при серцевосудинній хірургії, використовуючи штучні серце-легені чи при гемодіалізі. На додаток до впливу на процеси коагуляції тромбін відомий як активатор великого числа клітин (таких, як нейрофіли, фібробласти, ендотеліальні та гладеньком'язові). Тому сполуки згідно з винаходом можуть також бути корисними при терапевтичному та/або профілактичному лікуванні ідіопатичного та юнацького синдрому дихального дистресу, легеневого фіброзису, що є наслідком лікування опромінюванням чи хіміотерапії, септичного шоку, септицемії, реакції на запалення, що включає без обмеження водянку, такий гострий чи хронічний атеросклероз, як коронарна, периферійна чи церебральна артеріальна хвороба, реперфузійне пошкодження, а також рестеноз після крізьшкірної транс-порожнинної реконструкції судин (КШТР). Сполуки згідно з винаходом, що інгібують трипсин та /або тромбін, крім того, можуть бути корисними при лікуванні панкреатиту. Згідно з подальшим аспектом винаходу запропоновано спосіб лікування стану, при якому потрібно інгібування тромбіну, який включає застосування, особою, страждаючою від таких станів чи схильною до них, терапевтично діючої кількості сполуки формули І, означеної вище, або її фармацевтично прийнятної солі. Сполуки згідно з винаходом можна звичайно вживати орально, букально, ректально, дермально, назально, трахеально, бронхіально, або будь-яким іншим парентеральним щляхом чи інгаляціями, у формі фармацевтичних препаратів, що включають попередник або його фармацевтично прийнятну нетоксичну сіль приєднання органічної чи неорганічної кислоти, у фармацевтично прийнятній дозованій формі. В залежності від розладу, шляху застосування та лікуємого пацієнта композиції можна застосовувати у різних дозах. Сполуки згідно з винаходом можна також сполучати та/або вживати сумісно з будь-якими такими антитромботичними засобами з різними механізмами дії, як антитромбоцитні ацетилсаліцилова кислота, тиклопідин, хлопідогрель, інгібітори рецепторів тромбоксану та/або синтетаз, антагоністи рецепторів фібриногену, міметиками простацикліну та інгібіторами фосфодіестерази і антагоністами АДФ-рецепторів (Р2Т). Сполуки згідно з винаходом можна крім того сполучати та/або вживати сумісно з будь-якими такими тромболітичними засобами, як активатор тканинного плазміногену (природний чи рекомбінантний), стрептокінази, урокінази, проурокінази, неізольований комплекс активаторів стереокіназних плазміногенів (НКАСП), тваринних активаторів плазміногену слинних залоз, тощо, при лікуванні тромботичних захворювань, зокрема, інфаркту міокарду. Згідно з подальшим аспектом винаходу запропоновано фармацевтичну рецептуру, що включає вищеописану сполуку формули І або її фармацевтично прийнятну сіль у суміші з фармацевтично прийнятними допоміжними засобами, розріджувачами та носіями. Прийнятні добові дози сполук згідно з винаходом при терапевтичному лікуванні людини складають приблизно 0,001-100мг/кг маси тіла при пероральному застосуванні та 0,001-50мг/кг при парентеральному застосуванні. Сполуки згідно з винаходом мають перевагу у тому, що вони можуть поліпшувати такі фармакокінетичні властивості, як вищезазначені, при оральному та парентеральному застосуванні, при їх порівнянні зі сполуками формули RaO(O)C-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-H в якій Ra визначено вище, а особливо, сполуками, в яких Ra - Η. Сполуки згідно з винаходом неактивні до тромбіну, трипсину та інших серинових протеаз. Отже, сполуки залишаються неактивними у шлунково-кишковому тракті, тому можна попередити такі потенційні ускладнення, які виникають при оральному вживанні антикоагулянтів, що активні самі по собі, як кровотечії та розлади травлення, викликані інгібуванням трипсину. Крім того, вживанням сполук згідно з винаходом можна уникнути локальних кровотечій, викликаних парентеральним застосуванням активних інгібіторів тромбіну. Сполуки згідно з винаходом мають також перевагу у тому, що вони можуть бути більш ефективними, менш токсичними, більш довгодіючими, мати ширший спектр активності, викликати менше побічних ефектів, більш легко поглинатися чи мати інші корисні фармакологічні властивості у порівнянні з раніше відомими сполуками. Біологічні випробування Тест А Визначення часу утворення тромбінової пробки (ЧУ) Тромбін людини (Т 6769, Sigma Chem Co, кінцева концентрація 1.4 NiH-одиниці/мл) у 100μл буферного розчину з рН 7,4 та 100μл розчину інгібітору інкубували 1 хвилину. Потім додавали 100μл поєднаної з нормальним цитратом плазми людини і визначали час утворення пробки на автоматичному пристрої (КС 10, Amelung). Час утворення пробки порівнювали з концентацією інгібітору, а ІK50ЧУ визначали інтерполяцією. ІK50ЧУ - концентрація інгібітору, яка подвоює час утворення пробки тромбіну у плазмі людини. Тест Б Визначення тромбінового часу у плазмі ex vivo Інгібування тромбіну після орального чи парентерального вживання сполук згідно з винаходом було вивчено на притомних пацюках, яких за добу чи дві до досліду обладнали катетером на сонній артерії для відбору зразків. Сполуки, розчинені у суміші етанол-SоІutоІ™-вода (5:5:90), ввели у день досліду і зразки крові на певний час було ізольовано у пластикових тубах, що містили 1 частину 0,13Μ розчину цитрату натрію та 9 частин крові. Туби центрифугували для одержання чистої плазми, яку використовували для визначення тромбінового часу як описано нижче. 100μл плазми з цитратом розбавили 100μл 0,9% фізіологічного розчину і ініціювали коагуляцію додаванням тромбіну людини (Т 6769, Sigma Chem Co, USA) у 100μл буферного розчину з рН7,4. Час утворення пробки визначали на автоматичному пристрої (KС 10, Amelung). Концентрації активного інгібітора тромбіна HO(O)C-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-H (див. міжнародну патентну заявку WO 94/29336) у плазмі пацюків було оцінено за стандартною кривою залежності між тромбіновим часом у поєднаній з нормальним цитратом плазмі та відомою концентрацією вищезгаданого активного інпбітора тромбіну, розчиненого у фізіологічному розчині. На основі оціненої концентрації у плазмі активного інгібітору тромбіну НО(О)О CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-H у пацюків (припускаючи, що подовження тромбінового часу викликано вищезгаданою сполукою) криву після орального та/або парентералього вживання попередника було розраховано (АUСпд) за трапецеїдальним правилом та екстрапольованим на безкінечність даним. Біоактивність активного інгібітору тромбіну HO(O)C-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-H після орального та/або парентералього вживання попередника розрахували як вказано нижче: [(АUСпд/доза)/(АUСактив.,в.в./доза)]х100% де АUСактив.,в.в. - AUC, отримане після внутрішньовенного застосування до притомних пацюків HO(O)CCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-H, як описано вище. Тест В Визначення тромбінового часу у сечі ex vivo Кількість активного інгібітору тромбіну HO(O)C-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-H, що виділився у сечу після орального та/або парентералього вживання сполук згідно з винаходом, розчинених у суміші етанол-SоІutоІ™-вода (5:5:90), оцінювали визначенням тромбінового часу у сечі ex vivo (припускаючи, що подовження тромбінового часу викликано вищезгаданою сполукою). Притомних пацюків розмістили у клітинах для вивчення метаболізму з роздільним збиранням сечі та фекалії на 24 години після орального вживання сполук згідно з винаходом. Тромбіновий час у зібраній сечі визначали як описано нижче. 100μл поєднаної з нормальним цитратом плазми інкубували з концентрованою чи розбавленою сольовим розчином сечею пацюків одну хвилину. Коагуляцію плазми ініціювали додаванням тромбіну людини (Т 6769, Sigma Chem Company) у 100μл буферного розчину з рН7,4. Час утворення пробки визначали на автоматичному пристрої (KС 10, Amelung). Концентрації активного інгібітору тромбіну НО(О)С-СН2-(R)Cgl-Aze-Pab-H у сечі пацюків було оцінено за стандартною кривою залежності між тромбіновим часом у поєднаній з нормальним цитратом плазмі та відомою концентрацією вищезгаданого активного інгібітору тромбіну, розчиненого у концентрованій чи розбавленій сольовим розчином сечі пацюків. Перемноженням загальної сечі пацюків, отриманої за 24 години, на оцінену концентрацію вищезгаданого активного інгібітору, виділеного з сечею, можливо розрахувати кількість активного інгібітору у сечі (Кпд). Біоактивність активного інгібітору тромбіну HO(O)C-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-H після орального та/або парентералього вживання попередника розрахували як вказано нижче; [(Kпд/доза)/(Kактив.,в.в./доза)]х100% де Kактив.,в.в. - K, кількість, що перейшла у сечу після внутрішньовенного застосування до притомних пацюків HO(O)C-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-H, як описано вище. ТестГ Визначення HO(O)C-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-H у сечі LC-MS-аналізом Кількість активного інгібітору тромбіну HO(O)C-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-H, що виділився у сечу після орального та/або парентералього вживання сполук згідно з винаходом, розчинених у суміші етанол-SоІutоІ™-вода (5:5:90), визначили LC-MS-аналізом, як вказано нижче. Тварин обробляли як вказано вище у способі В. Зразки сечі збирали та заморожували при -20°С до використання у аналізі. Зразки сечі аналізували на вміст HO(O)C-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-H нижченаведеним способом: Розморожені зразки сечі змішували та при необхідності центрифугували. Туби для твердофазно) екстракції (Analytichem Bond Elut №1210-2059) активували 1,0мл метанолу та кондиціонували 1,0мл ацетонітрилу з водою (50:50), а потім 1,0мл 0,1% мурашиної кислоти. Додали у кожну тубу по 50μл внутрішнього стандарту (20μмоль/л). До стандартів сечі додали 50μл стандартного розчину. По 200μл зразку, або для стандартів сечі, чистої сечі, додали у кожну тубу, а потім відбирали за допомогою сили тяжіння або обережним вакуумуванням. Залишкову сечу перед елююванням 1,0мл (35:65) ацетонітрилом-ацетатом амонію (2мМ) вимивали 1,0мл 2мМ ацетату амонію. Зібраний елюат переносили до автозразкових склянок. 30μл екстракту вводили до рідинної хроматографічної колонки (Hipersil BDS-C18; 3μм; 75ммχ4мм; HewlettPackard №7992603-354), елююючи 1,3мМ амоній-ацетатним буфером з 40% ацетонітрилу та 0,1; мурашиною кислотою при 0,75мл/хвилину. Потік розділяли так, щоб 30μл/xвил. входили у джерело електророзпилених іонів мас-спектрометру P-E-Sciex АРІ-3. HO(O)C-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-H та HO(O)C-CH2-(R)Cgl-Pro-Pab-H (внутрішній стандарт) мають час затримки приблизно 1,5 хвилини. їх молекулярний іон (М+Н)+ визначали при m/z 430,2 та 444,2, відповідно. Стандарти сечовини двох рівнів, один на межі визначення кількості, було використано для калібрування, що базується на піку відношення HO(O)C-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-H до внутрішнього стандарту. Лінійність способу перевіряли у межах 0,050-20μмоль/л. Коефіцієнт дисперсії складав 1-2% при 20μмоль/л та 7% - при 0,50μмoль/л. Межа визначення -0,050μмоль/л. Перемноженням загальної сечі пацюків, отриманої за 24 години, на оцінену концентрацію HO(O)C-CH2(R)Cgl-Aze-Pab-H у сечі можливо розрахувати кількість активного інгібітору виділеного з сечею (Kпд). Біоактивність активного інгібітору тромбіну розрахували як вищевказано у способі В. Винахід ілюстровано нижченаведеними прикладами. Загальні експериментальні операції Мас-спектри знімали на потрійному квадрупольному мас-спектрометрі Finnigan MAT TSQ, опорядженому поверхневим електророзпилювачем. 1 Н ЯМР та 13С ЯМР було отримано на спектрометрах BRUKER АСР 300 та Varian UNITY plus 400 та 500 на частоті для 1Н 300,13, 399,96 та 499,82 мГц, а для 13С - 75,46, 100,58 та 125,69мГц. Хімічні зсуви надано в одиницях δ. Виготовлення вихідних реагентів БOK-(R)Cgl-Aze-Pab-H, БOK-(R)Cgl-Aze-PabxHCI, H-(R)Aze-Pab-Z, H-(R)Aze-Pab-ZxHCI, БнзO(O)C-CH2(R)Cgl-Aze-Pab-Z, БOK-(R)Cgl-Aze-Pab-Z, BOK-(R)Cgl-Aze-Pab-OH та Pab-ZxHCI було отримано способами, описаними у міжнародній патентній заявці WO 94/29336. Приклад 1 EтООCCH2-(R)Cql-Aze-Pab-CООCH2CH=CH2 (i)БOK-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2CH=CH2 До розчину 6,1г (13ммоль) БOK-(R)Cgl-Aze-Pab-H у 125мл тетрагідрофурану та 70мл 2М (140ммоль) NaOH по краплям додали при 0°С 1,7г (14ммоль) аліл(хлорформіату). Після перемішування протягом години при 0°С реакційну суміш концентрували, додавали 100мл води та тричі по 100мл екстрагували утворену водну фазу метиленхлоридом. Поєднану органічну фазу концентрували, отримавши 6,4 г сирого продукту, якій очищали флеш-хроматографією з етилацетатом-тетрагідрофураном-тріетиламіном (68:29:3) як елюентом. Концентруванням отримали 5,8г (81%) потрібної сполуки у вигляді білої твердої речовини. 1 Н ЯМР (500 мГц, CDCI 3): δ 8,19 (шир.т, 1Н), 7,78 (д, 2Н), 7,26 (д, 2Н), 6,02-5,92 (м, 1Н), 5,32 (д, J=17 Гц, 1Н), 5,18 (д, J=10 Гц, 1Н), 5,06 (д, J=7 Гц, 1Н), 4,82 (шир.с, 1Н), 4,61 (д, J=6 Гц, 2Н), 4,58-4,48 (м, 1Н), 4,38-4,27 (м, 2Н), 4,14-4,03 (м, 1Н), 3,77-3,68(м, 1Н), 2,60-0,90(м, 24Н). 13 С ЯМР (125 мГц, CDCI 3) карбонільний та амідинний сигнали: δ 172,70, 170,74, 168,02, 164,54, 155,98. (іі) H-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2CH=CH2x2TФO До розчину 2,03г (3,65ммоль) БOK-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2CH=CH2 з операції (і) у 15мл метиленхлориду додали при 0°С 15мл трифлуороцтової кислоти, перемішували при зовнішній температурі 3 години з подальшим концентруванням і отриманням 2,8г потрібної сполуки у вигляді білої твердої речовини. 1 Н ЯМР (500 мГц, МеОН (D4)): δ 7,80 (д, 2Н), 7,57 (д, 2Н), 6,02 (м, 1Н), 5,45 (д, J=17 Гц, 1Н), 5,33 (д, J=10 Гц, 1Н), 5,91-4,80 (м, 3Н), 4,56 (с, 2Н), 4,38 (шир.к, J=8 Гц, 1Н), 3,71 (д, J=7 Гц, 1Н), 2,76-2,60(м, 1Н), 2,352,20(м, 1Н), 1,9-1,0(м, 11Н). (iii) ЕтООССН2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2CH=СН2 Суміш 649мг (0,95ммоль) H-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2CH=CH2x2TФO з операції (іі), 656мг (4,8ммоль) K2СО3, 0,1мл води та 10мл тетрагідрофурану перемішували при 40°С 2 години з подальшим додаванням 119мг (1,14ммоль) етил(бромацетату) у 1мл тетрагідрофурану. Після перемішування при 40°С 4 години та зовнішній температурі 14 годин реакційну суміш фільтрували, концентрували та очищали флеш-хроматорафією з етилацетатом-тетрагідрофураном-тріетиламіном (68:29:3) як елюентом з отриманням 244мг (47%) потрібної сполуки у вигляді білої твердо) речовини. 1 Н ЯМР (400 МГц, CDCI 3): δ 8,46 (шир.т, 1Н), 7,81 (д, 2Н), 7,35 (д, 2Н), 6,08-5,94 (м, 1Н), 5,35 (д, J=18 Гц, 1 Η), 5,23 (д, J=11 Гц, 1 Η), 4,93 (дд, J=6 та 9 Гц, 1 Η), 4,66 (д, 2Н), 4,62-4,38 (АВ-частина АВХ-спектра), 4,16-4,04 (м, 4Н), 3,20 (д, 2Н), 2,86 (д, 1Н), 2,64-2,45 (м, 2Н), 2,0-1,0 (м, 17Н). 13 С ЯМР (100мГц, CDCI 3) карбонільний та амідинний сигнали: δ 175,33, 172,24, 170,72, 168,19, 164,35. Приклад 2 н-ПpOOCCH2-(R)Cql-Aze-Pab-COOCH2CH=CH2 Потрібну сполуку отримали способом за прикладом 1(ііі) з 503мг (0,74ммоль) H-(R)Cgl-Aze-PabCOOCH2CH=CH2´2TФO, див. операцію 1(іі), та 160мг (0,88ммоль) н-пропіл(бромацетату) з отриманням 277мг (68%) потрібної сполуки у вигляді білої твердої речовини. 1 Н ЯМР (400 мГц, CDCI 3): δ 8,48 (шир.т, 1Н), 7,83 (д, 2Н), 7,35 (д, 2Н), 6,76 (шир., 1Н), 6,02 (м, 1Н), 5,37 (дд, 1Н), 5,24 (дд, 1Н), 4,94 (т, 1Н), 4,67 (дд, 2Н), 4,49 (АВ-частина АВХ-спектра), 4,12 (м, 2Н), 3,98 (т, 2Н), 3,24 (АВ-система, 2Н), 2,87 (д, 1Н), 2,52 (м, 2Н), 1,99 (шир.д, 2Н), 1,80-1,50 (м, 7Н), 1,61 (к, 2Н), 1,30-1,10 (м, 2Н), 1,00 (кд, 2Н), 0,90 (т, 3Н). 13 С ЯМР (100 мГц, CDCI 3) карбонільний та амідинний сигнали: δ 175,4, 172,3, 170,7, 167,9, 164,5. Приклад 3 т-БутOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2CH=CH2 Потрібну сполуку отримали способом за прикладом 1(ііі) з 25мг (0,42ммоль) Н-(R)Cgl-Aze-PabСООСН2СН= СН2´2ТФО, див. операцію 1(іі), та 96 мг (0,50ммоль) м-бутил(бромацетату) з отриманням 93мг (39%) потрібної сполуки у вигляді білої твердої речовини. 1 Н ЯМР (500 мГц, CDCI 3): δ 8,50 (шир.т, 1Н), 7,81 (д, 2Н), 7,36 (д, 2Н), 6,07-5,97 (м, 1Н), 5,36 (д, J=16 Гц, 1Н), 5,22 (д, J=10 Гц, 1Н), 4,93 (дд, J=9 та 6 Гц, 1Н), 4,76 (д, J=6 Гц, 2Н), 4,57-4,46 (м, 2Н), 4,18-4,04 (м, 2Н), 3,19-3,08 (АВ-спектр, JAB=20 Гц, 2Н), 2,86 (д, J=8, 1Н), 2,72-2,53 (м, 2Н), 2,00-0,90 (м, 23Н). 13 С ЯМР (100 мГц, CDCI 3) карбонільний та амідинний сигнали: δ 175,28, 171,53, 170,76, 167,81, 164,1. Приклад 4 ЕтООССН2-(R)Cgl-Aze-Pab-СООЕт (і) БОК-(R)Cgl-Aze-Pab-СООЕт Потрібну сполуку отримали способом за прикладом 1(і) з 600мг (1,3ммоль) БOK-(R)Cgl-Aze-Pab-H та 150мг (1,4ммоль) етил(хлорформіату) з отриманням 240мг (34%) потрібної сполуки у вигляді білої твердої речовини. 1 Н ЯМР (300 мГц, CDCI 3): δ 9,37 (шир.с, 1Н), 8,16 (шир.с, 1Н), 7,72 (д, 2Н), 7,18 (д, 2Н), 5,17 (д, 1Н), 4,73 (т, 1Н), 4,47 (дд, 1Н). 4,27 (м, 2Н), 4,06 (κ, 2Η), 3,66 (τ, 1Η), 2,48 (м, 1Н), 2,37 (м, 1Н), 1,4-1,8 (м, 7Н), 1,22 (с, 9Н), 1,3-0,8 (м, 7Н). 13 С ЯМР (75 мГц, CDCI 3) карбонільний та амідинний сигнали: δ 172,6, 170,7, 167,9, 164,8, 156,0. (іі) Н-(R)Cgl-Aze-Pab-СООЕт´2НСІ До розчину 240мг (0,44ммоль) БOK-(R)Cgl-Aze-Pab-COOEт з операції (і) у 20мл етилацетату додали при 0°С протягом 5 хвилин гідрогенхлорид, перемішували при 0°С протягом 1 години з подальшим концентруванням і отриманням 225мг (100%) потрібної сполуки у вигляді білої твердої речовини. 1 Н ЯМР (300 мГц, D2O): δ 7,85 (д, 2Н), 7,61 (д, 2Н), 4,98 (дд, 1Н), 4,60 (с, 1Н), 4,44 п, 5Н), 3,90 (д, 1Н), 2,73 (м, 1Н), 2,37 (м, 1Н), 2,0-1,65 (м, 9Н), 1,39 (τ, 3Η), 1,4-1,1 (м, 7Н), 0,98 (м, 1Н). 13 С ЯМР (75 мГц, D2O) карбонільний та амідинний сигнали: δ 172,7, 169,4, 166,8, 154,3. (ііі) ЕтООССН2-(R)Cgl-Aze-Pab-СООЕт Потрібну сполуку отримали способом за прикладом 1(ііі) з 160мг (0,31ммоль) Н-(R)Cgl-Aze-PabСООЕт´2НСІ, див. операцію 4(іі), та 52,5мг (0,31ммоль) етил(бромацетату) з отриманням 100мг (61%) потрібної сполуки у вигляді світло-жовтої твердої речовини. 1 Н ЯМР (300 мГц, CDCI 3): δ 8,48 (шир.т, 1Н), 7,81 (д, 2Н), 7,38 (д, 2Н), 4,51 (АВ-частина АВХ-спектра), 4,21 (к, 2Н), 4,15-4,05 (м, 4Н), 3,21 (АВ-спектр, 2Н), 2,86 (д, 1Н), 2,68 (м, 4H), 2,53 (м, 1Н), 1,96 (шир.д, 2Н), 1,90-1,70 (м, 12Н), 1.35 (τ, 3Η). 1,22 (т. 6Н). 1.33-0,95 (м. 2Н). 13 С ЯМР (75 мГц, CDCI 3) карбонільний та амідинний сигнали: δ 175,5, 172,2, 170.7, 167,6, 164,9. Приклад 5 EтOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COO-н-Пp (і) БОК-(R)Cgl-Aze-Pab-СОО-н-Пр Потрібну сполуку отримали способом за прикладом 1(і) з 6,0г (13ммоль) БОК-(R)Cgl-Aze-Pab-H та 1,57мл (14ммоль) н-пропіл(хлорформіату). Вихід 5,4г (76%). 1 Н ЯМР (400 мГц, CDCI 3): 8,25 (шир.т, 1Н), 7,82 (д, 2Н), 7,31 (д, 2Н), 5,09 (шир.д, 1Н), 4,87 (дд, 1Н), 4,58 (дд, 1Н), 4,39 (дд, 2Н), 4,14 (к, 1Н), 4,10 (т, 2Н), 3,79 (т, 1Н), 2,54 (дм, 2Н), 2,21 (с, 1Н), 1,87-1,55(м, 8Н), 1,33 (с, 9Н), 1.45-1,10 (м, 4Н), 0,99 (т, 3Н). 13 С ЯМР (100 мГц, CDCI 3) карбонільний та амідинний сигнали: δ 172,7, 170,6, 167.8, 165,0, 155,9. (іі) Н-(R)Cgl-Aze-Pab-СОО-н-Пр´2ТФО Потрібну сполуку отримали способом за прикладом 1(іі) з 2,1г (3,7ммоль) БОК-(R)Cgl-Aze-Pab- СОО-н-Пр з операції 5(і). Вихід 3,7г. 1 Н ЯМР (400 мГц, МеОН (D4)): δ 7,77 (д, 2Н), 7,60 (д, 1Н), 4,86 (дд, 1Н), 4,56 (АВ-частина АВХ-спектра, 2Н), 4,33 (м, 4Н), 3,72 (д, 1Н), 3,30 (м, 1Н), 2,68(м, 1Н), 2,28(м, 1Н), 1,9-1,7(м, 9Н), 1,4-1,1(м, 6Н), 1,02(т, 3Н), 13 С ЯМР (100 мГц, МеОН (D4)) карбонільний та амідинний сигнали: δ 172,7, 169,3, 168,0, 161,4. (ііі) Ет-(R)Cgl-Aze-Pab-СОО-н-Пр Потрібну сполуку отримали способом за прикладом 1(ііі) з 472мг (0,69ммоль) Н-(R)Cgl-Aze-Pab-СОО-нПр´2ТФО, див. операцію 5(іі), та 138мг (0,83ммоль) етил(бромацетату) з отриманням 0,22мг (58%) потрібної сполуки у вигляді білої твердої речовини. 1 Н ЯМР (400 мГц, CDCI 3): δ 8,46 (шир.т, 1Н), 7,82 (д, 2Н), 7,32 (д, 2Н), 4,92 (дд, 1Н), 4,49 (АВ-частина АВХспектра, 2Н), 4,10 (м, 6Н), 3,23 (АВ-спектр, 2Н), 2,80 (дм, 2Н), 1,98 (шир.д, 2Н), 1,74 (к, 2Н), 1,63 (дд, 2Н), 1,52 (м, 1Н), 1,21 (т, 3Н), 1,20-1,10 (м, 2Н), 0,98 (т, 3Н). 13 С ЯМР (100 мГц, CDCI 3) карбонільний та амідинний сигнали: δ 175,3, 172,2, 170,7. 167,6, 164,8. Приклад 6 MeOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COO-н-Пp Потрібну сполуку отримали способом за прикладом 1(ііі) з 365мг (0,53ммоль) Н-(R)Cgl-Aze-Pab-СОО-нПрх2ТФО, див. операцію 5(іі), та 98мг (0,64ммоль) метил(бромацетату) з отриманням 114мг (41%) потрібної сполуки у вигляді білої твердої речовини. 1 Н ЯМР (400 мГц, CDCI 3): δ 8,44 (шир.т, 1Н), 7,82 (д, 2Н), 7,32 (д, 2Н), 7,04 (шир., 1Н), 4,92 (дд, 1Н), 4,49 (АВ-частина АВХ-спектра, 2Н), 4,12 (м, 2Н), 4,10 (т, 2Н), 3,63 (с, ЗН), 3,24 (с, 2Н), 2,87 (д, 1Н), 2,65 (м, 1Н), 2,52 (м, 1Н), 2,01 (шир., 1Н), 1,96 (шир.д, 2Н), 1,75 (к, 4Н), 1,63 (шир.дд, 2Н), 1,53 (м, 1Н), 1,3-1,1 (м, 5Н), 0,99 (т, 3Н). 13 С ЯМР (100 мГц, CDCI3) карбонільний та амідинний сигнали: δ 175,3, 172,5, 170,7, 167,6, 165,0. Приклад 7 EтOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2CH2OMe (i)БOK-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2CH2OMe Потрібну сполуку отримали способом за прикладом 1(і) з 6,0г (13ммоль) БОК-(R)Cgl-Aze-Pab-H та 1,94г (14ммоль) 2-метоксіетил(хлорформіату). Вихід 3,9г (52%). 1 Н ЯМР (400 мГц, CDCI 3): 8,24 (шир.т, 1Н), 7,83 (д, 2Н), 7,31 (д, 2Н), 5,08 (шир.д, 1Н), 4,87 (дд, 1Н), 4,58 (дд, 1Н), 4,39 (дд, 2Н), 4,30 (т, 2Н), 4,15 (м, 1Н), 3,79 (шир.т, 1Н), 3,68 (т, 2Н), 3,40 (с, ЗН), 2,65-2,45 (м, 2Н), 2,20 (шир., 1Н), 1,9-1,55(м, 6Н), 1,34 (с, 9Н), 1,3-0,95 (т, 6Н). 13 С ЯМР (100 мГц, CDCI 3) карбонільний та амідинний сигнали: δ 172,7, 170,7, 167,8, 164,6, 155,9. (іі) H-(R)Cgl-Aze-Pab-COO-COOCH2CH2OMex2TФO Потрібну сполуку отримали способом за прикладом 1(іі) з 1,71г БOK-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCOOCH2CH2OMe з операції 7(і). Вихід 1,89г (88%). 1 Η ЯМР (400 мГц, МеОН (D4)): δ 7,77 (д, 2Н), 7,59 (д, 2Н), 4,85 (дд, 1Н), 4,56 (д, 2Н), 4,49 (м, 2Н), 4,37 (м, 1Н), 4,28 (м, 1Н), 3,70 (м, 3Н), 3,37 (с, 3Н), 2,68 (м, 1Н), 2,28 (м, 1Н), 1,9-1.7 (м, 7Н), 1,4-1,1 (м, 6Н). 13 С ЯМР (100 мГц, МеОН (D4)) карбонільний та амідинний сигнали: δ 172,7, 169,3, 168,0, 154,6. (ііі) Eт-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2CH2OMe Потрібну сполуку отримали способом за прикладом 1(ііі) з 487мг (0,69ммоль) H-(R)Cgl-Aze-PabCOOCH2CH2OMex2TФO, див. операцію 7(іі), та 138мг (0,83ммоль) етил(бромацетату) з отриманням сирого продукту, який очищали флеш-хроматографією, використовуючи як елюент тетрагідрофуран-метиленхлорид (3:1). Вихід 0,13мг (34%) потрібної сполуки у вигляді білої твердої речовини. 1 Н ЯМР (400 мГц, CDCI 3): δ 8,46 (шир.т, 1Н), 7,83 (д, 2Н), 7,32 (д, 2Н), 7,21 (шир, 1Н), 4,92 (дд, 1Н), 4,49 (АВ-частина АВХ-спектра, 2Н), 4,30 (τ, 2Η), 4,12 (κ, 2Η), 4,07 (к, 2Н), 3,68 (т, 1Н), 3,40 (с, 3Н), 3,24 (с, 2Н), 2,62 (м, 1Н), 2,52 (м, 1Н), 2,07 (шир.м, 1Н), 1,97(шир.д, 1Н), 1,8-1,5 (м, 5Н), 1,3-1,1 (м, 6Н), 1,05-0,95 (м, 2Н). 13 С ЯМР (100 мГц, CDCI 3) карбонільний та амідинний сигнали: δ 175,3, 172,2, 170,7, 167,8, 164,6. Приклад 8 MeOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2CH2OMe Потрібну сполуку отримали способом за прикладом 1(ііі) з 490мг (0,7ммоль) Н-(R)Cgl-Aze-PabСООСН2СН2ОМе´2ТФО, див. операцію 7(іі), та 128мг (0,84ммоль) етил(бромацетату) з отриманням сирого продукту, який очищали флеш-хроматографією, використовуючи як елюєнт тетрагідрофуран-метиленхлорид (3:1). Вихід 155мг (41%) потрібної сполуки у вигляді білої твердої речовини. 1 Н ЯМР (400 мГц, CDCI 3): δ 8,44 (шир.т, 1 Η). 7,83 (д, 2Н), 7,31 (д, 2Н), 4,92 (дд, 1Н), 4,49 (АВ-частина АВХспектра, 2Н), 4,30 (т, 2Н), 4,13 (м, 2Н), 3,68 (т, 2Н), 3,63 (с, ЗН), 3,39 (с, 3Н), 3,25 (с, 2Н), 2,87 (д, 1Н), 2,62 (м, 1Н), 2,52 (м, 1Н), 1,96 (шир.д, 1Н), 1,8-1,5 (м, 6Н), 1,3-1,1 (м, 5Н), 1,00 (κ, 2Η). 13 С ЯМР (100 мГц, CDCI 3) карбонільний та амідинний сигнали: δ 175,2, 172,6, 170,7. 167,8, 164,5. Приклад 9 EтOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COO-н-Бут (і) БOK-(R)Cgl-Aze-Pab-COO-н-Бут Потрібну сполуку отримали способом за прикладом 1(і) з 1,01г (2,1ммоль) БOK-(R)Cgl-Aze-Pab-H та 0,32г (2,4ммоль) н-бутил(хлорформіату). Після перемішування при зовнішній температурі 1,5 години реакційну суміш концентрували та тричі екстрагували метиленхлоридом. Поєднану органічну фазу промивали водою, сушили сульфатом натрію та концентрували, отримавши 1,0г (83%) білої твердої речовини. 1 Н ЯМР (300 мГц, CDCI 3): 9,81-9,31 (шир.с, 1Н), 8,36-8,20 (м, 1Н), 7,82 (д, 2Н), 7,35 (д, 2Н), 7,84 (д, 2Н), 6,78-6,43 (шир.с, 1Н), 5,05-4,82 (м, 2Н), 4,69-4,15 (м, ЗН), 4,15-4,08 (м, ЗН), 3,86-3,70 (м, 1Н), 2,68-2,42 (м, 2Н), 1,92-0,88 (м, 25Н). 13 С ЯМР (125 мГц, CDCI 3) карбонільний та амідинний сигнали: δ 172,5, 170,7, 167,9, 164,9, 156,0. FAB-MS: (m+1)=571 (m/z) (ii) H-(R)Cgl-Aze-Pab-COO-н-Бутx2HCI Потрібну сполуку отримали способом за прикладом 4(іі) з 2,5г (4,4ммоль) БОК-(R)Cgl-Aze-Pab- СОО-н-Бут з операції 9(і). Вихід 2,4г (100%). 1 Н ЯМР (400 мГц, МеОН (D4)): δ 7,78-7,60 (м, 2Н). 4,66-4,49 (м, 2Н). 4.49-4,35 (м, ЗН), 4,35-4,22 (м, 1Н). 3,75 (д, 1Н), 1,92-1,67(м, 8Н), 1,56-1,07(м, 8Н). Сигнал протонів частково перекривається з сигналом CD3OH. 13 С ЯМР (100мГц, МеОН (D4)) карбонільний та амідинний сигнали: δ 172,7, 169,3, 167,9, 154,7. (ііі) Eт-(R)Cgl-Aze-Pab-COO-н-Бут Потрібну сполуку отримали способом за прикладом 1(ііі) з 400мг (0,74ммоль) H-(R)Cgl-Aze-Pab-COO-нБутx2HCI, див. операцію 9(іі), та 147мг (0,88ммоль) етил(бромацетату). Продукт очищали флешхроматографією з метиленхлоридом та етанолом як елюентом (градієнт 0,1=>12,8%) з отриманням 290мг (70%) білої твердої речовини. 1 Н ЯМР (300 мГц, CDCI 3): δ 9,70-9,36 (шир.с, 1Н), 8,47 (т, 1Н), 7,81 (д, 2Н), 7,32 (д, 2Н), 7,07-6,73 (шир.с, 1Н), 4,97-4,87 (дд, 1Н), 4,62-4,35 (м, 2Н), 4,20-3,98 (м, 6Н), 3,27-3,12 (м, 2Н), 2,84 (с, 1Н), 2,70-2,40 (м, 2Н), 2,030,85 (м, 22Н). 13 С ЯМР (75мГц, CDCI 3) карбонільний та амідинний сигнали: δ 175,3, 172,3, 170,8, 167,9, 165,0. Приклад 10 N-пipC(O)CH2CH2CH2OOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COO-Z (і) N-пipC(O)CH2CH2CH2OH Суміш 4,0г (46,5ммоль) γ-бутиролактону та 6,6г (92,8ммоль) піролідину перемішували 2,5 години при кімнатній температурі. Продукт концентрували у вакуумі, отримавши 14,5г (100%) продукту у вигляді жовтого масла. 1 Н ЯМР (300мГц, МеОН (D4)): δ 3,58 (τ, 2Η), 3,50 (τ, 2Η), 3,40 (τ, 2Η), 2,42 (τ, 2Н), 2,06-1,75(м,6Н). (ii) N-пipC(O)CH2CH2CH2OOCCH2Br До суміші 7,2г (45,8ммоль) N-пipC(O)CH2CH2CH2OH з операції 10(і) та 5,6г (45,8ммоль) ДМАП у метиленхлориді при 0°С додавали краплями 4 мл (45,8ммоль) бромацетилброміду. Після перемішування 1,5 години при кімнатній температурі додавали ще 1,0мл (11,4ммоль) бромацетилброміду та 1,4г (11,4ммоль) ДМАП і продовжували реакцію під зворотним холодильником 1,5 години. Додавали воду і тричі екстрагували метиленхлоридом. Органічну фазу сушили сульфатом натрію та концентрували, отримавши 10,3г (81%) продукту як жовте масло. 1 Н ЯМР (400мГц, CDCI 3): δ 4,15 (τ, 2Н), 3,75 (с, 2Н), 3,40-3.31 (м, 4Н), 2,84 (с, 1Н), 2,30 (т, 2Н), 1,98-1,83 (м, 4Н), 1,81-1,73 (м, 2Н). (iii) N-пipC(O)CH2CH2CH2OOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab(Z) Потрібну сполуку отримали способом за прикладом 1(ііі) з 6г (10,4ммоль) Н-(R)Cgl-Aze-Pab-Z та 3,5г (12,4ммоль) N-пipC(O)CH2CH2CH2OOCCH2Br з операції 10 (іі). Сирий продукт очищали флеш-хроматографією з гептаном-етилацетатом-ізопропанолом (1:2:2) як елюентом з отриманням 4,2г, які потім очищали високоефективною препаративною рідинною хроматографією з оберненими фазами з 44% ацетонітрилом у 0,1Μ ΝΗ4ΟΗ як елюентом з отриманням 2,64г (36%) продукту як білої твердої речовини. 1 Н ЯМР (500 мГц, CDCI 3): δ 9,80-9,22 (шир.с, 1Н), 8,36 (т. 1Н), 7.96-7,58 (м, ЗН), 7.45 (д, 2Н), 7,37-7,22 (м, 5Н), 5,20 (с, 2Н), 4,95-4,88 (дд, 1Н), 4,72-4,29 (м, 2Н), 4,15-4,04 (м, 2Н), 4,04-3,88 (м, 2Н), 3,40 (т, 2Н), 3,34 (т, 2Н), 3,28-3,17 (м, 2Н), 2,85 (д, 1Н), 2,67-2,48 (м, 1Н), 2,23 (τ, 2Η), 2,14-0,93 (м, 18Н). 13 С ЯМР (125 мГц, CDCb) карбонільний та амідинний сигнали: δ 175,3, 172,4, 170,9, 170,4, 168,2, 164,6. FAB-MS: (m+1)=703(m/z) Приклад 11 цГксNHC(O)CH2OOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COO-Z (і) цГксNHC(O)CH2OH Суміш 9,9г (99,8ммоль) циклогексиламіну та 3,0г (25,9ммоль) 2,5-діоксо-1,4-діоксану перемішували 2,5 години при 100°С. Продукт концентрували, отримавши 8,1г (100%) продукту у вигляді коричневої твердої речовини. 1 Н ЯМР (500мГц, МеОН (D4)): δ 3,92 (с, 2Н), 3,75-3,65 (м, 1Н), 1,90-1,58 (м, 5Н), 1,43-1,07 (м, 5Н). Сигнал двох протонів частково перекривається з сигналом CD3OH. 13 С ЯМР (125мГц, МеОН (D4)): карбонільний та амідинний сигнали: δ 174,0 62,5, 33.7, 26,5, 26,1, 26,0. Сигнал одного карбоне частково перекривається з сигналом CD3OD. (іі) цГксМНС(О)СН2СН2СН2ООССН2Вr До суміші 8,0г (50,9ммоль) цГксNНС(О)СН2ОН з операції 11 (і) та 6,2г (50,9ммоль) ДМАП у 80мл метиленхлориду при 0°С додавали краплями 4мл (45,8ммоль) бромацетилброміду. Після перемішування 1,5 години при кімнатній температурі додавали ще 1,0мл (11,4ммоль) бромацетилброміду та 1,4г (11,4ммоль) ДМАП і продовжували реакцію під зворотним холодильником 1,5 години. Додавали воду і тричі екстрагували водну фазу метиленхлоридом. Органічну фазу промивали водою, сушили сульфатом натрію та концентрували, отримавши 10,3г (73%) продукту у вигляді коричневої твердої речовини. 1 Н ЯМР (400 МГц, CDCI 3): δ 6,12-6,00 (шир.с, 1Н), 4,62 (с, 2Н), 3,90 (с, 2Н), 3,84-3,76 (м, 1Н), 1,95-1,86 (м, 2Н), 1,75-1,65 (м, 2Н), 1,65-1,56 (м, 1Н), 1,43-1.29 (м, 2Н), 1,24-1,10 (м, 3Н). (iii) цГксNHC(O)CH2OOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab(Z) Потрібну сполуку отримали способом за прикладом 1(ііі) з 6г (10,4ммоль) Н-(R)Cgl-Aze-Pab-Z та 3,5г (12,4ммоль) цГксNНС(О)СН2ООССН2Вr з операції 11 (іі). Сирий продукт очищали флеш-хроматографією з гептаном-етилацетатом-ізопропанолом (5:2:2) як елюентом з наступним концентруванням, а потім очищали високоефективною препаративною рідинною хроматографією з оберненими фазами з 50% ацетонітрилом у 0,1Μ NH4ОН як елюентом. Концентруванням та заморожуванням отримали 2,6г (36%) продукту як білої твердої речовини. 1 Н ЯМР (500 мГц, CDCI3): δ 9,78-9,25 (шир.с, 1Н), 7,90 (т, 1Н), 7,78 (д, 2Н), 7,44 (д, 2Н), 7,38-7,24 (м, 5Н), 6,66 (т, 1Н), 5,20 (с, 2Н), 4,90-4,83 (дд, 1Н), 4,60-4,45 (м, 2Н), 4,18-3,93 (м, 4Н), 3,73-3,62 (м, 1Н), (д, 1Н), 3,23, 3,44 (АВ, 2Н), 2,87, 2,65-2,08 (м, ЗН), 1,98-0,93 (м, 22Н). 13 С ЯМР (125 мГц, CDCI 3) карбонільний та амідинний сигнали: δ 175,1, 171,1, 170,7, 168,8, 166,1, 164,4. FAB-MS: (m+1)=703 (m/z). Пшклад 12(н-Пр)2 МС(О)СН2ООССН2-(R)Cgl-Aze-Pab-СООСН2ООСС(СН3)3 (і) (н-Пp)2NC(O)CH2OH Суміш 5мл (36,5ммоль) ди-н-пропіламіну та 2,02г (17,4ммоль) 2,5-діоксо-1,4-діоксану нагрівали годину при 50°С та 66 годин при 90°С. Додали толуол і видалили у вакуумі надлишок ди-н-пропіламіну. Залишок очищали флеш-хроматографією з 10% метанолом у метиленхлориді як елюентом і отримали 4,18г (66%) бажаного продукту. 1 Н ЯМР (300 мГц, CDCI 3): δ 4,1 (д, 2Н), 3,65 (т, 1Н), 3,25-3,35 (м, 2Н), 2,9-3,0 (м, 2Н), 1,45-1,6 (м, 4Н), 0,80,95 (м, 6Н). (іі) (н-Пp)2 NC(O)CH2OOCCH2Br Суміш 0,743г (4,7ммоль) (н-Πρ)2ΝΟ(Ο)ΟΗ2ΟΗ з операції 12(і), 0,951г (4,6ммоль) ДЦГК та 0,7 г (5,1ммоль) бромоцтової кислоти у 15мл метиленхлориду перемішували 1,5 години при кімнатній температурі. Осад відділяли фільтруванням, а розчинник з фільтрату видаляли під вакуумом. Kugelrohr-перегонкою залишку отримали 0,66г (50%) бажаної сполуки. 1 Н ЯМР (400 мГц, CDCI 3): δ 4,8 (с, 2Н), 4,0 (с, 2Н), 3,2-3,3 (м, 2Н), 3,05-3,15 (м, 2Н), 1,5-1,7 (м,4Н), 0,8-1,0 (дт.6Н). (ііі) Півалоїлоксиметил(4-нітрофенілкарбонат) Суміш 7,5г (25ммоль) півалату аргентуму та 7,99г (25ммоль) юдметил(4-нітрофенілкарбонату) (Alexander et al., J.Med.Chem.(1988) 31, 318) нагрівали зі зворотним холодильником 2 години у 50мл бензолу. Бензол видаляли під вакуумом ι розчиняли залишок у толуолі. Фільтруванням крізь hiflo та очисткою флешхроматографією з толуолом як елюентом отримали 4,00г (54%) потрібної сполуки. 1 Н ЯМР (300мГц, CDCI 3): δ 8,25 (д, 2Н), 7,40 (д, 2Н), 5,85 (с, 2Н), 1,2 (с, 2Н). 13 С ЯМР (75мГц, CDCI 3) карбонільний та амідинний сигнали: δ 176,7, 155,06. (ιν) БOK-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2OOCC(CH3)3 Розчин 1,18г (4ммоль) півалоїлоксиметил(4-нітрофенілкарбонату) з операції 12(iiі) у 20мл метиленхлориду додали при кімнатній температурі до розчину 1,88г (4ммоль) БОК-(R)Cgl-Aze-Pab-Н та 0,66мл (4,75ммоль) тріетиламіну у 20мл метиленхлориду. Через годину метиленхлорид замінювали на етилацетат і суміш очищали флеш-хроматографією з етилацетатом. Отримали 1,27г (50%) потрібного продукту. 1 Н ЯМР (300 мГц, CDCI 3): δ 9,5 (шир.с, 1Н), 8,25 (т, 1Н), 7,8 (д, 2Н), 7,3 (д, 2Н), 7,0 (шир.с, 1Н), 5,0-4,8 (м, 2Н), 4,65-4,5 (м, 1Н), 4,5-4,3 (м, 2Н), 4,2-4,05 (м, 1Н), 3,75 (т, 1Н), 2,7-2,4 (м, 2Н), 1,9-1,45 (м, 5Н), 1,45-0,8 (м, 24Н). (ν) H-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2OOCC(CH3)3 327мг (0,52ммоль) БOK-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2OOCC(CH3)3 з операції 12(іν) розчинили у суміші 5мл метиленхлориду та 1,2мл трифлуороцтової кислоти. Через 2 години реакційну суміш концентрували у вакуумі, додавали ацетонітрил ι знов видаляли розчинник у вакуумі, одержавши сирий потрібний продукт, який далі використовували без очистки у наступній операції. (vi)(н-Пp)2 NC(O)CH2OOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2OOCC(CH3)3 Залишок з операції 12(v) змішали з 150мг (0,53ммоль) (н-Пp)2NC(O)CH2OOCCH2Br з операції 12(іі) та 480мг (3,5ммоль) K2СО3 у 5мл тетрагідрофурану нагрівали 3 години при 40°С. Реакційну суміш фільтрували та концентрували у вакуумі, одержавши сирий продукт, який далі очищали високоефективною препаративною рідинною хроматографією з оберненими фазами, отримавши 78мг (21%) потрібного продукту. 1 Н ЯМР (300 мГц, CDCI 3): δ 9,3-9,6 (шир.с, 1Н), 8,5 (мт, 1Н), 7,95-8,15 (шир.с, 1Н), 7,85-7,95 (д, 2Н), 7,2-7,3 (д, 2Н), 5,8 (с, 2Н), 4,8-4,9 (дд, 1Н), 4,5-4,7 (м, ЗН), 4,0-4,4 (м, ЗН), 2,8-3,4 (м, 5Н), 2,2-2,7 (м, 3Н), 1,75-1,3 (м, 9Н), 1,3-1,0 (м, 14Н), 1,0-0,7 (М.7Н). 13 С ЯМР (75мГц, CDCI 3) карбонільний та амідинний сигнали: δ 177,24, 175,30, 171,85, 170,79, 168,78, 165,82, 163,14. Приклад 13 EтOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2OOCC(CH3)3 Потрібну сполуку отримали способом за прикладом 12(vi) з розчину у 10мл аце-тонітрилу 0,41г (0,65ммоль) БОК-(R)Cgl-Aze-Pab-СООСН2ООСС(СН3)3 з операції 12 (iv). Після перемішування протягом ночі при кімнатній температурі розчинник видаляли у вакуумі і залишок розподіляли між водою та етилацетатом. Водну фазу тричі екстрагували етилацетатом, поєднану органічну фазу сушили сульфатом натрію і розчинник видаляли у вакуумі. Залишок очищали флеш-хроматографією з метилен-хлоридом-метанолом як елюентом. Сублімаційною сушкою з льодяної оцтової кислоти отримали 84мг (21%) потрібної сполуки. 1 Н ЯМР (300 мГц, CDCI 3): δ 9,9 (шир.с, 1Н), 8,5 (т, 1Н), 7,35 (д, 2Н), 5,85 (с, 2Н), 5,90 (дд, 1Н), 4,6-4,35 (м, 2Н), 4,15-4,0 (м, 4Н), 3,2 (с, 2Н), 2,85 (д, 1Н), 2,7-2,45 (м, 2), 2,0-1,9 (м, 2Н), 1,8-1,45 (м, 5Н), 1,3-0,9 (м, 18Н). 13 С ЯМР (75 мГц, CDCI 3) карбонільний та амідинний сигнали: δ 177,23, 175,48, 172,29, 170,80, 168,78, 168,85, 163,14. Приклад 14 ЕтООССН2-(R)Cgl-Aze-Pab-СООС(СН3)ООССН3 (і) БОК-(R)Cgl-Aze-Pab-СООС(СН3)ООССН3 Розчин 3,05г (12ммоль) 1-ацетоксіетил(4-нітрофенілкарбонату) (Alexander et al., J.Med.Chem.(1988) 31, 318), 6,38г (13,5ммоль) БOK-(R)Cgl-Aze-Pab-H та 1,95мл (14ммоль) тріетиламіну у 40мл метиленхлориду перемішували при кімнатній температурі 16 годин і додавали етилацетат. Розчин слабко концентрували та промивали водним 10% карбонатом натрію, концентрували з отриманням сирого продукту, який очищали флеш-хроматографією з етилацетатом як елюентом. Отримали 5,59г (77%) потрібного продукту. 1 Н ЯМР (300 мГц, CDCI 3): δ 9,5 (шир.с, 1Н), 8,25 (т, 1Н), 7,85 (д, 2Н), 7,35 (д, 2Н), 6,95 (к, 1Н), 6,7 (шир.с, 1Н), 5,0-4,85 (м, 2Н), 4,65-4,5 (м, 1Н), 4,5-4,25 (м, 2Н), 4,2-4,05 (м, 1Н), 3,75 (т, 1Н), 2,65-2,45 (м, 2Н), 2,05 (с, ЗН), 1,9-1,45 (м, 11Н), 1,45-0,8 (м, 12Н). 13 С ЯМР (75мГц, CDCI 3) карбонільний та амідинний сигнали: δ 172,61, 170,80, 169,54, 168,91, 162,50, 156,02. (іі) H-(R)Cgl-Aze-Pab-COOC(CH3)OOCCH3 Сирий потрібний продукт виготовили способом з операції 12(v) з 2,21 г (3,68 ммоль) БОК-(Я)СдІ-Аге-РаЬСООС(СН3)ООССН3 з операції 14(і). (ііі) EтOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOC(CH3)OOCCH3 Сирий продукт з операції 14(іі) розчинили у 150мл метиленхлориду. Суміш промивали водним 10% карбонатом натрію, органічну фазу сушили карбонатом калію та фільтрували. До розчину додавали 756мг (5,5ммоль) карбонату калію та 790мг (3,3ммоль) етил[(O-трифлуорметансульфоніл)-гліколят] у 5мл метиленхлориду. Реакційну суміш перемішували 5-10 хвилин при кімнатній температурі і концентрували у вакуумі. Залишок розчинили у етилацетаті і профільтрували суміш крізь броунмілерит. Фільтрат піддали флеш-хроматографії з етилацетатом як елюентом, далі високоефективній рідинній хроматографії, отримавши 475мг (22%) потрібного продукту. 1 Н ЯМР (300 МГц, CDCI 3): δ 9,5 (шир.с, 1Н), 8,3 (т, 1Н), 7,7 (д, 2Н), 7,2 (д, 2Н), 6,85 (к, 12Н), 4,8 (т, 1Н), 4,45-4,25 (м, 2Н), 4,1-3,85 (м, 4Н), 3.1 (с, 2Н). 2,75 (с, 1Н), 2,5-2,3 (м, 2Н), 1,95 (с, 3Н), 1,9-1,8 (м, 1Н), 1,7-1,25 (м, 8Н), 1,25-1,75 (м, 8Н). 13 С ЯМР (75мГц, CDCI 3) карбонільний та амідинний сигнали: δ 175,26, 172,34, 170.81, 169,49, 168,80, 162,43. Приклад 15 МеООССН2-(R)Cgl-Aze-Pab-ООСФен (i)БOK-(R)Cgl-Aze-Pab-COOC(CH3)OOCCH3 До розчину 1,0г (2,1ммоль) БOK-(R)Cgl-Aze-Pab-H та 18,7г (105ммоль) Nа2РО4 у 45мл тетрагідрофурану при 20°С по краплямпротягом 45 хвилин додали 556мг (2,3ммоль) дибензоїлпероксиду у 10мл тетрагідрофурану. Після перемішування 24 години при 20°С реакційну суміш концентрували і отриманий сирий продукт піддавали високоефективній препаративній рідинній хроматографії з оберненими фазами. Отримали 124мг (10%) потрібної білої твердої сполуки. 1 Н ЯМР (500 мГц, CDCI 3): δ 8,26 (м, 1Н), 8,09 (м, 2Н), 7,72 (м, 2Н), 7,59 (м, 1Н), 7,48 (м, 2Н), 7,36 (д, 2Н), 5,13 (с, 2Н), 4,87-4,98 (м, 2Н), 4,54-4,61 (м, 1Н), 4,33-4,47 (м, 2Н), 4,13-4,19 (м, 1Н), 3,81 (т, 1Н), 2,53-2,3 (м, 2Н), 1,73-1,86 (м, ЗН), 1,66-1,72 (м, 2Н), 1,36 (с, 9Н), 0,968-1,28 (м, 6Н). 13 С ЯМР (100 мГц, CDCI 3) карбонільний та амідинний сигнали: δ 172,7, 170,6, 163,9, 157,0, 155,9. LC-MS: (m/z) 592(M+H+);(m/z) 614(M+Na+). (ii) БOK-(R)Cgl-Aze-Pab-Фeн До розчину 600мг (1,01ммоль) БОК-(R)Cgl-Aze-Pab-Фен з операції 15(і) у 18мл метиленхлориду додали при 20°С 18мл трифлуороцтової кислоти. Через 14 годин перемішування реакційну суміш концентрували і отриманий сирий продукт розподіляли між етилацетатом та 0,1Μ розчином NaOH. Фази розділяли і органічний шар сушили сульфатом натрію і випарювали. Отримали 480мг (96%) білої твердої сполуки. 1 Н ЯМР (500 мГц, CDCI 3): δ 8,18 (м, 2Н), 7,77 (м, 2Н), 7,64 (м, 1Н), 7,52 (м, 2Н), 7,43 (д, 2Н), 4,75-4,81 (м, 1Н), 4,50 (с, 2Н), 4,18-4,34 (м, 2Н), 3,12 (д, 1Н), 2,57-2,68 (м, 1Η). 2,23-2,33 (м, 1Η), 1,88-1,96 (м, 1Н), 1,73-1,84 (м, 2Н), 1,59-1,71 (м. 2Н), 1.45-1,57 (м. 1Н), 0,80-1,34 (м, 5Н). LC-MS: (m/z) 492(М+Н+); (m/z) 514(M+Na+). (ііі) МеООССН2-(R)Cgl-Aze-Pab-ООСФен До розчину 480мг (0,97ммоль) Н-(R)Cgl-Aze-Pab-ООСФен з операції (іі), 270мг (2ммоль) K2СО3 у 5мл ацетонітрилу при 20°С додали 177мг (1,16ммоль) метил (бромацетату). Після перемішування при 20°С 14 годин реакційну суміш фільтрували, концентрували з одержанням сирого продукту, який очищали препаративною високоефективною рідинною хроматорафією з оберненими фазами з отриманням 269мг (49%) потрібної сполуки у вигляді білої твердої речовини. 1 Н ЯМР (500 мГц, CDCI 3): δ 8,43 (м, 1Н, ΝΗ), 8,09 (м, 2Н), 7,69 (м, 2Н), 7,59 (м, 1Н), 7,47 (м, 2Н), 7,34 (м, 2Н), 5,27 (с, 2Н), 4,93 (дд, 1Н), 4,59 (дд, 1Н), 4,40 (дд, 1Н), 4,12 (м, 2Н), 3,65 (с, ЗН), 2,87 (д, 1Н), 2,72-2,63 (м, 1Н), 2,55-2,48 (м, 1Н), 1,96 (м, 1Н), 1,74 (м, 2Н), 1,67 (д, 1Н), 1,59 (д, 1Н), 1,56-1,50 (м, 1Н), 1,29-1,08 (м, 4Н), 1,04-0,94 (м, 1Н). 13 С ЯМР (100 мГц, CDCI 3) карбонільний та амідинний сигнали: δ 175,1, 172,5, 170,6, 164,0, 157,1. LC-MS: (m/z) 564 (М+Н+). Приклад 16 MeOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH До розчину 260мг (0,46ммоль) МеООССН2-(R)Cgl-Aze-Pab-ООСФен з операції 15(ііі) у 4,6мл тетрагідрофурану при 20°С додали 1,6мл 0,29Μ розчину (0,46ммоль) КОМе. Після 15 хвилин перемішування реакційну суміш концентрували і очищали препаративною високоефективною рідинною хроматографією з оберненими фазами з отриманням 109мг (52%) потрібної білої твердої сполуки. 1 Н ЯМР (500 мГц, MeOH-d4): δ 7,59 (д, 2Н), 7,34 (д, 2Н), 4,83 (с, 2Н), 4,82-4,76 (м, 1Н), 4,48 (д, 1Н), 4,33 (д, 1Н), 4,15-4,30 (м, 2Н), 3,64 (с, 3Н), 3,04 (д, 1Н), 2,57 (м, 1Н), 2,26 (м, 1Н), 1,95 (м, 1Н), 1,75 (м, 2Н), 1,58-1,70 (м, 2Н), 1,53 (м, 1Н), 1,31-1,10 (м, 4Н), 1,04 (м, 1Н). 13 С ЯМР (100 мГц, МеОН-d4) карбонільний та амідинний сигнали: δ 175,9, 174,3, 172,7, 155,2. LC-MS: (m/z) 460 (M+H+); (m/z) 482 (M+Na+). Приклад 17 ЕтООССН2-(R)Cgl-Aze-Pab-ОН До розчину 184мг (0,31ммоль) ЕтООССН2-(R)Cgl-Aze-Pab-СООС(СН3)ООССН3 з прикладу 14(ііі) додали 120мг (1,72ммоль) гідрохлориду гідроксиламіну та 0,8мл (5,7ммоль) тріетиламіну у 4,0мл 95% етанолу і перемішували суміш при кімнатній температурі 4 доби, потім концентрували і очищали препаративною високоефективною рідинною хроматографією з оберненими фазами з отриманням 85мг (58%) потрібної сполуки. 1 Н ЯМР (300 мГц, MeOH-d4): δ 7,6 (д, 2Н), 7,35 (д, 2Н), 4,85-4,75 (м, 1Н), 4,48 (д, 1Н), 4,4-4,55 (м, 2Н), 4,04,35 (м, 4Н), 3,35 (д, 2Н), 3,05 (д, 1Н), 2,5-2,65 (м, 1Н), 2,2-2,35 (м, 1Н), 1,9-2,05 (м, 1Н), 1,4-1,85 (м, 5Н), 0,851,35 (м, 8Н). 13 С ЯМР (75,5 мГц, МеОН-d4) карбонільний та амідинний сигнали: δ 175,97, 173,91 172,72, 155,23. LC-MS: (m/z)474(m+1). Приклад 18 БнзООССН2-(R)Cgl-Aze-Pab-ОН До розчину 320мг (4,59ммоль) гідрохлориду гідроксиламіну та 1,7мл (12,24ммоль) тріетиламіну у етанолі додали 1г (1,52ммоль) БнзOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-Z і перемішували суміш при кімнатній температурі 40 годин, потім концентрували і сирий продукт очищали препаративною високоефективною рідинною хроматографією з оберненими фазами з отриманням 0,34г (42%) потрібної сполуки. LC-MS: (m/z)536(m+1). Приклад 19 н-ПpOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-Z Потрібну сполуку одержали способом за прикладом 1(ііі) з 700мг (1,2ммоль). Н-(R)Cgl-Aze-Pab-Zx2HCI та 268мг (1,45ммоль) н-пропіл(бромацетату). Вихід 259мг (35%). FAB-MS: (m+1)=606(m/z). Приклад 20 н-ПрООССН2-(R)Cgl-Aze-Pab-ОН Потрібну сполуку одержали способом за прикладом 18 з 182мг (0,3ммоль н-ПpOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-Z з прикладу 19. Сирий продукт очищали препаративною високоефективною рідинною хроматографією з оберненими фазами з 40% ацетонітрилом у 0,1Μ ΝΗ4ΟΗ в якості елюєнта з отриманням 74мг (51%) потрібної сполуки. LC-MS: (m+1)=488(m/z). Приклад 21 i-ПрООССН2-(R)Cgl-Aze-Pab-ОН Потрібну сполуку одержали способом за прикладом 18 з 590мг (0,7ммоль i-ПpOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-Z з нижченаведеного прикладу 39. Вихід 110 мг (32%) потрібної сполуки. LC-MS: (m+1)=488(m/z). Приклад 22 т-БутOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH Потрібну сполуку одержали способом за прикладом 18 з 738мг (1,2ммоль i-ПpOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-Z з нижченаведеного прикладу 37. Вихід 290мг (48%) потрібної сполуки. LC-MS: (m+1)=502(m/z). Поклад 23 (н-Пp)2NCOCH2OOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH (і) HOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-O-БOK Розчин 670мг (1,5ммоль) HOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH з прикладу 28, 654мг (3ммоль) (БОК)2О та 92мг (0,75ммоль) ДМАП у тетрапдрофурані-воді (10:1) перемішували при кімнатній температурі 2 години. Реакційну суміш концентрували ι очищали препаративною високоефективною рідинною хроматографією з оберненими фазами. Сублімаційною сушкою отримано 112мг (12%) потрібної сполуки. LC-MS: (m+1)=643(m/z). (ii)(н-Пp)2NCOCH2OOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-O-БOK Розчин 100мг (0,15ммоль) HOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH з операції 23 (і), 27мг (0,17ммоль) (нПр)2NСОСН2ОН, 40мг (0,21ммоль) ЕДГ та 10мг (0,075ммоль) ДМАП у 5мл ацетонітрилу, перемішували при кімнатній температурі 4 доби. Реакційну суміш концентрували, очищали препаративною високоефективною рідинною хроматографією з оберненими фазами і сублімаційною сушкою отримали 21мг (18%) потрібної сполуки. LC-MS: (m+1)=787 (m/z). (iii)(н-Пp)2NCOCH2OOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH Розчин 20мг (0,025ммоль) (н-Пp)2NCOCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-O-БOK у трифлуороцтовій кислотіметиленхлориді (1:1), перемішували при кімнатній температурі 5 хвилин. Реакційну суміш концентрували, очищали препаративною високоефективною рідинною хроматографією з оберненими фазами і сублімаційною сушкою з води та ацетонітрилу отримали 5мг (34%) потрібної сполуки. LC-MS: (m+1)=587(m/z). Приклад 24 цГксNНСОСН2ООССН2-(R)Cgl-Aze-Pab-ОН Потрібну сполуку одержали способом за прикладом 18 з 118мг (0,17ммоль) цГксNHCOCH2OOCCH2-(R)CglAze-Pab-Z з прикладу 11(ііі). Вихід 1,8мг. LC-MS: (m+1)=585(m/z). Приклад 25 MeNHCOCH2OOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH Потрібну сполуку одержали способом за прикладом 18 з 81мг (0,12ммоль) MeNHCOCH2OOCCH2-(R)CglAze-Pab-Z з нижченаведеного прикладу 36. Вихід 10мг (16%). LC-MS: (m+1)=517(m/z). Приклад 26 ЕтООССН2-(R)Cgl-Aze-Pab-ОАц (і) Н-(R)Cgl-Aze-Pab-ОАц Потрібну сполуку одержали способом за нижченаведеним прикладом 27(і), (іі) та (ііі), вмкористовуючи ангідрид оцтової кислоти замість пропанової. Вихід 10мг (16%). LC-MS: (m+1)=430(m/z). (іі) Н-(R)Cgl-Aze-Pab-ОАц Потрібну сполуку одержали способом за прикладом 1(ііі) з 370мг (0,6ммоль) Н-(R)Cgl-Aze-Pab-ОАц та 105мг (0,63ммоль) етил(бромацетату). Вихід 67мг (22%). LC-MS: (m+1)=516(m/z). Приклад 27 ЕтООССН2-(R)Cgl-Aze-Pab-ОС(О)Ет (і) БОК-(R)Cgl-Aze-Pab-ОН До розчину гідрохлориду гідроксиламіну та тріетиламіну у етанолі додали 1г (1,52ммоль) БOK-(Rl)Cgl-AzePab-Z і перемішували суміш при кімнатній температурі 40 годин, потім концентрували і сирий продукт очищали препаративною високоефективною рідинною хроматографією з оберненими фазами. LC-MS:(m+1)=488(m/z). (іі) БОK-(R)Cgl-Aze-Pab-OC(O)Eт Розчин 500мг (0,91ммоль) БOK-(R)Cgl-Aze-Pab-OH з операції 27(і) та ангідриду пропанової кислоти перемішували суміш при кімнатній температурі 45 хвилин, потім концентрували і сирий продукт очищали препаративною високоефективною рідинною хроматографією з оберненими фазами з 50% ацетонітрилом у 0,1Μ ΝΗ4ΟΗ в якості елюєнта з отриманням 266мг (54%) потрібної сполуки. LC-MS: (m+1 )=544(m/z). (ііі) Н-(R)Cgl-Aze-Pab-ОС(О)Ет Потрібну сполуку одержали способом за прикладом 1(іі) з 238мг (0,44ммоль) BOK-(R)Cgl-Aze-PabOC(O)ET з операції 27(іі)). Вихід 290мг (100%). LC-MS: (m+1 )=444(m/z). (iv)EтOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OC(O)Eт До розчину 300 мг (0,45ммоль) Н-(R)Cgl-Aze-Pab-ОС(О)Ет з операції 27(ііі) та 308мг (2,23ммоль) K2СО3 у 6мл метиленхлориду при 0°С додали краплями 105мг (0,45ммоль) EтOOCCH2OSO2CF3, виготовленого з triflicангідриду та етилгліколяту. Після 1 години перемішування при кімнатній температурі реакційну суміш промивали водою, лимонною кислотою з водою, сушили сульфатом натрію та концентрували. Сирий продукт очищали препаративною високоефективною рідинною хроматографією з оберненими фазами з 45% ацетонітрилом у 0,1Μ ΝΗ4ΟΗ в якості елюєнта з отриманням 63мг (27%) потрібної сполуки. LC-MS: (m+1)=530(m/z). Приклад 28 НООССН2-(R)Cgl-Aze-Pab-ОН (і) т-БутООССН2-(R)Cgl-Aze-Pab-ООСФен Потрібну сполуку одержали способом за прикладом 1(ііі) з 250мг (0,5ммоль) Н-(R)Cgl-Aze-Pab-ООСФен з операції 15(іі) та 119мг (0,6ммоль) т-бутил(бромацетату). Вихід 211мг (69%). LC-MS: (m+1)=606(m/z). (іі) НООССН2-(R)Cgl-Aze-Pab-ООСФен Потрібну сполуку одержали способом за прикладом 1(іі) з 233мг (0,3ммоль) т-БутООССН2-(R)Cgl-Aze-PabООСФен з операції 28(і). Вихід 65мг (37%). LC-MS: (m+1)=550(m/z). (ііі) HOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH Розчин 60мг (0,1ммоль) НООССН2-(R)Cgl-Aze-Pab-ООСФен з операції 28(іі) та 0,2Μ КОМе (0,2ммоль) у 10мл тетрагідрофурану та 1,5мл метанолу перемішували при кімнатній температурі 5 хвилин, потім концентрували і сублімаційною сушкою з води та ацетонітрилу отримали 28мг (63%) потрібної сполуки. LC-MS: (m+1)=446(m/z). Приклад 29 НООССН2-(R)Cgl-Aze-Pab-О-цис-олеїл (і) т-БутOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-Z Розчин 1,7г (2,8ммоль) т-БутOOCCH2(R)Cgl-Aze-Pab-Z з нижченаведеного прикладу 37, 672мг (3,08ммоль) (БОК)2О та 68мг (0,56ммоль) ДМАП у 30мл тетрагідрофурану перемішували при кімнатній температурі 24 години. При 5°С додавали ще 305мг (1,4ммоль) (БОК)2О. Через 24 години реакційну суміш концентрували і очищали препаративною високоефективною рідинною хроматографією з оберненими фазами. Отримано 587мг (30%) бажаної сполуки. EC-MS: (m+1)=720(m/z). (іі) т-БутOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH Потрібну сполуку одержали способом за прикладом 18 з 580мг (0,8ммоль) т-БутOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-Z з операції 29(і). Вихід 341мг (71%). EC-MS: (m+1)=602(m/z). (ііі) т-БутООССН2-(R)Cgl-Aze-Pab-О-цис-олеїл Розчин 340мг (0,56ммоль) т-БутООССН2-(R)Cgl-Aze-Pab-ОН з операції 29(іі), 170мг (0,56ммоль) цисолеїлхлориду та 62мг(0,61ммоль) у метиленхлориді перемішували при кімнатній температурі 5 хвилин, реакційну суміш концентрували і очищали препаративною високоефективною рідинною хроматографією з оберненими фазами. Отримано 326мг (67%) бажаної сполуки. EC-MS: (m+1)=867(m/z). (iv) НООССН2-(R)Cgl-Aze-Pab-О-цис-олеіл Потрібну сполуку одержали способом за прикладом 1(іі) з 223мг (0,25ммоль) т-БутООССН2-(R)Cgl-AzePab-О-цис-олеїл з операції 29(ііі). LC-MS: (m+1)=710(m/z). Приклад 30 н-ПpOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-Z (і) Циклооктил(бромацетат) 1,3г (10ммоль) циклооктанолу та 0,3г ДМАП розчинили у метиленхлориді, а потім додали 1мл (12ммоль) бромацетилхлориду і перемішували 18 годин. Реакційну суміш промивали водним 2Μ Nа2СО3 та 0,1Μ НСІ, сушили, концентрували і очищали флеш-хроматографією, з петролейним етером-метиленхлоридом як елюентом. Отримано 1,8г (72%) потрібної сполуки. (іі) Циклооктил-ООССН2-(R)Cgl-Aze-Pab-Z Потрібну сполуку одержали способом за прикладом 1(ііі) з 703мг (1,2ммоль) Н-(R)Cgl-Aze-Pab-Z´2HCI та 363мг (1,46ммоль) циклооктил(бромацетату) з операції 30(і). Вихід 379мг (46%). FAB-MS: (m+1)=674(m/z). Приклад 31 т-БутCH2OOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-Z Потрібну сполуку одержали способом за прикладом 1(ііі) з 2,5г (4,3ммоль) Н-(R)Cgl-Aze-Pab-Zx2HCI та 1,08г (5,2ммоль) т-бутилметил(бромацетату) з операції 30(і). Вихід 1,87мг (69%). FAB-MS: (m+1)=634(m/z). Приклад 32 (2-Me)БнзOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-Z (і) метилбензил(бромацетат) Потрібну сполуку одержали способом за прикладом 30(і) з 5г (41ммоль) 2-метилбензилового спирту та 12,6г (80ммоль) бромацетилхлориду. Отримано 8,2г (82%) потрібної сполуки. (ii)(2-Me)БнзOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-Z Потрібну сполуку одержали способом за прикладом 1(ііі) з 580мг (1ммоль) Н-(R)Cgl-Aze-Pab-Zx2HCI та 363мг (1,46ммоль) 2-метилбензил(бромацетату) з операції 32(і). Вихід 30мг (4,5%). LC-MS: (m+1)=668 (m/z). Приклад 33 цГксCH2OOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-Z Розчин 1,41г (1,7ммоль) БнзOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-Z та 6мл циклогексилме-тилового спирту у 474μл тріетиламіна та 3мл метиленхлориду гріли зі зворотним холодильником 4 доби. Реакційну суміш обробляли для отримання сирого продукту, який очищали флеш-хроматографією, з метиленхлоридом-метанолом (95:5) як елюентом. Отримано 801мг (71%) потрібної сполуки. FAB-MS: (m+1)=660 (m/z). Приклад 34цГксООССН2-(R)Cgl-Aze-Pab-Z (і) циклогексил(бромацетат) Потрібну сполуку одержали способом за прикладом 32(і) з 1г (10ммоль) циклогексанолу та 1мл (12ммоль) бромацетилхлориду. (іі) цГксООССН2-(R)Cgl-Aze-Pab-Z Потрібну сполуку одержали способом за прикладом 1(ііі) з 2,5г (4,32ммоль) Н-(R)Cgl-Aze-Pab-Zx2HCI та 1,5г (5,2ммоль) циклогексил(бромацетату). Вихід 1,7г (60%). FAB-MS: (m+i)=646(m/z). Приклад 35 ФенC(Me)2OOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-Z (і) 2-феніл-2-пропіл(бромацетат) Потрібну сполуку одержали способом за прикладом 30(і) з 3г (22ммоль) 2-феніл-2-пропанолу та 4,16г (26ммоль) бромацетилхлориду. Вихід 1,2г (44%). (іі) ФенC(Me)2OOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-Z Потрібну сполуку одержали способом за прикладом 1(ііі) з 1,2г (2,2ммоль) Н-(R)Cgl-Aze-Pab-Z´2HCI та 649мг (2,5ммоль) 2-феніл-2-пропіл(бромацетату). Вихід 1,3г (86%). 1 Н ЯМР (500МГц, CDCI 3): δ 9,3 (шир.С, 1Н), 8,35 (т, 1Н), 7,75 (д, 2Н), 7,45 (д, 2Н), 7,30-7,05 (м, 10 чи 11 Η), 5,15 (с, 2Н), 4,78 (τ, 1Η), 4,40-4,30 (АВ-частина АВХ-спектра. 2Н), 3,95 (к, 1Н), 3,74 (к, 1Н), 3,26-3,19 (АВ-спектр, 2Н), 2,72 (д, 1Н), 2,43 (к, 2Н), 1.93 (шир.д, 1Н), 1,75-1,60 (м, 9 чи 10Н), 1,54 (д, 1Н), 1,49-1,40 (м, 1Н), 1,25-1,0 (м, 4Н), 0,92 (к, 1Н). Приклад 36 MeNHCOCH2OOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-Z Потрібну сполуку одержали способом за прикладом 1(ііі) з 1,2г (2,2ммоль) Н-(R)Cgl-Aze-Pab-Zx2HCI та 649мг (2,5ммоль) MeNHCOCH2OOCCH2Br, виготовленого способом за прикладом 11 (і), (іі) та (ііі) з використанням метиламіну замість циклогексиламіну. Вихід 10мг (16%). FAB-MS: (m+1)=635 (m/z). Приклад 37 т-БутOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-Z Потрібну сполуку одержали способом за прикладом 1(ііі) з 500мг (1,0ммоль) Н-(R)Cgl-Aze-Pab-Zx2HCI та 231мг (1,2ммоль) т-бутил(бромацетату). Вихід 420мг (69%). LC-MS: (m+1)=620(m/z). Приклад 38 (Me)2CHC(Me)2OOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-Z Потрібну сполуку одержали способом за прикладом 1(ііі) з 787мг (1,4ммоль) Н-(R)Cgl-Aze-Pab-Z´2HCI та 364мг (1,63ммоль) 2,3-диметил-2-бутил(бромацетату). Вихід 590мг (67%). FAB-MS: (m+1)=648(m/z). Приклад 39 і-ПpOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-Z Потрібну сполуку одержали способом за прикладом 1(ііі) з 700мг (1,2ммоль) Н-(R)Cgl-Aze-Pab-Zx2HCI та 262мг (1,5ммоль) ізопропіл(бромацетату). Вихід 225мг (31%). FAB-MS: (m+1)=606 (m/z). Приклад 40 БнзООССН2-(R)Cgl-Aze-Pab-СООФен(4-ОМе) (і) БОК-(R)Cgl-Aze-Pab-СООФен(4-ОМе) Потрібну сполуку одержали способом за прикладом 1(і) з БOK-(R)Cgl-Aze-Pab-H та 4метоксифеніл(хлорформіату). Вихід 65мг (37%). FAB-MS: (m+1)=622 (m/z). (ii) Н-(R)Cgl-Aze-Pab-СООФен(4-ОМе)х2НСІ Потрібну сполуку одержали способом за прикладом 4(іі) з БOK-(R)Cgl-Aze-Pab-СООФен(4-ОМе) з операції 40(і). (ііі) БнзООССН2-(R)Cgl-Aze-Pab-СООФен(4-ОМе) Потрібну сполуку одержали способом заприкладом 1(ііі) з 85мг (0,16ммоль) Н-(R)Cgl-Aze-Pab-СООФен(4ОМе)х2НСІ з операції 40(іі) та 90мг (0,2ммоль) бензил(бромацетату). Вихід 60мг (56%). FAB-MS: (m+1)=670 (m/z). Приклад 41 цГксСН2ООССН2-(R)Cgl-Aze-Pab-СООФен(4-ОМе) Потрібну сполуку одержали способом за прикладом 1(ііі) з 554мг (0,64ммоль) Н-(R)Cgl-Aze-PabСООФен(4-ОМе) ´2НСІ з операції 40(іі) та 165мг (1,5ммоль) цикло-гексилметил(бромацетату). Вихід 34мг (8%). FAB-MS: (m+1)=676 (m/z). Приклад 42 (2-Ме)БнзСН2ООССН2-(R)Cgl-Aze-Pab-СООФен(4-ОМе) Потрібну сполуку одержали способом за прикладом 1(ііі) з 522мг (1ммоль) Н-(R)Cgl-Aze-Pab-СООФен(4ОМе)х2НСІ з операції 40(іі) та 365мг (1,5ммоль) 2-(метил)бензил(бромацетату). Вихід 158мг (23%). LC-MS: (m+1)=684(m/z). Приклад 43 ЕтООССН2-(R)Cgl-Aze-Pab-СООФен(4-Ме) (і) БОК-(R)Cgl-Aze-Pab-СООФен(4-Ме) Потрібну сполуку одержали способом за прикладом 1(і) з 1,96г (4,56ммоль) БОК-(R)Cgl-Aze-Pab та 850мг (4,99ммоль) 4-толіл(хлорформіату). Вихід 1,39г (55%). FAB-MS: (m+1)=606 (m/z). (ii) Н-(R)Cgl-Aze-Pab-СООФен(4-Ме) Потрібну сполуку одержали способом за прикладом 4(іі) з 388мг (0,64ммоль) БОК-(R) Cgl-Aze-PabСООФен(4-Ме) з операції 43(і). Вихід 293мг (91%). FAB-MS: (m+1)=506(m/z). (ііі) ЕтООССН2-(R)Cgl-Aze-Pab-СООФен(4-Ме) Потрібну сполуку одержали способом за прикладом 1(ііі) з 288мг (0,6ммоль) Н-(R)Cgl-Aze-Pab-COOФен(4Me) з операції 43(іі) та 114мг (0,7ммоль) етил(бромацетату). Вихід 81мг (24%). FAB-MS: (m+1)=592 (m/z). Приклад 44 БнзСН2ООССН2-(R)Cgl-Aze-Pab-СООФен(4-Ме) Потрібну сполуку одержали способом за прикладом 1(ііі) з 272мг (0,54ммоль) H-(R)Cgl-Aze-PabCOOФен(4-Me) ´2HCI з операції 43(іі) та 147мг (0,6ммоль) бензил(бромацетату). Вихід 107мг (31%). FAB-MS: (m+1)=654 (m/z). Приклад 45 БнзСН2ООССН2-(R)Cgl-Aze-Pab-СОО-н-Бут Потрібну сполуку одержали способом за прикладом 1(ііі) з 400мг (0,74ммоль) H-(R)Cgl-Aze-Pab-COO-HБут2HCI з операції 9(іі) та 210мг (0,88ммоль) бензил(бромацетату). Вихід 220мг (48%). FAB-MS: (m+1)=620 (m/z). Приклад 46 і-ПpОOCCH2(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2CH=CH2 Потрібну сполуку одержали способом за прикладом 1(ііі) з 456мг (0,67ммоль) H-(R)Cgl-Aze-PabCOOCH2CH=CH2x2TФO з операції 1(іі) та 145мг (0,8ммоль) ізопропіл(бромацетату). Вихід 294мг (79%). FAB-MS: (m+1)=556(m/z). Приклад 47 ЕтООССН2-(R)Cgl-Aze-Pab-і-Бут (і) БОК-Раb-СОО-і-Бут До розчину 500мг (2,0ммоль) БОК-Pab-H, виготовленого з Pab-Z та (БОК)2О (з утворенням БОК-Pab-Z), з подальшим гідрогенуванням на Pd/C, та 400мг (4,0ммоль) тріетиламіну у 10мл метиленхлориду додали 270мг (2,2ммоль) ізобутил(хлорформіату) при 0°С. Після 5 годин перемішування додали воду, органічну фазу висушили сульфатом натрію і концентрували, одержавши 530мг(76%) потрібної сполуки. 1 Н ЯМР (500 мГц, CDCI 3): δ 9,5 (шир.с, 1Н), 7,82 (д, 2Н), 7,31 (д, 2Н), 6,6 (шир.с, 1Н), 5,00 (ш.с, 1Н), 4,33 (шир.д, 2Н), 3,93 (д, 2Н), 2,04 (м, 1Н), 1,45 (с, 9Н), 0,97 (д, 6Н). (іі) Н-Раb-СOO-i-Бутх2НСІ Потрібну сполуку одержали способом за прикладом 4(іі) з 520мг (1,5ммоль) БОК-Раb-СОО-i-Бут з операції 47(і). Вихід 430 (88%). 1 H ЯМР (500мГц, CDCI 3): δ 7,89 (д, 2Н), 7,75 (д, 2Н), 4,30 (с, 2Н). 4,17 (д, 2Н), 2,11-2,05 (м, 1Н). 1,02 (д,6Н). (ііі) БОК-(R)Cgl-Aze-Pab-СОО-i-Бут До розчину 480мг (1,4ммоль) BOK-(R)Cgl-Aze-OH; 430мг (1,3ммоль) H-Pab-СОО-i-Бут з операції 47(іі) та 650мг (5,3ммоль) ДМАП у 20мл ацетонітрилу додали 270мг (1,4ммоль) ЕДГ. Реакційну суміш при кімнатній температурі перемішували 3 доби, концентрували, розчиняли у воді та етилацетаті, органічну фазу промивали NаНСО3, сушили сульфатом натрію, концентрували і очищали флеш-хроматографією, з етилацетатом як елюентом, одержавши 510мг(52%) потрібної сполуки. (iv) Н-(R)Cgl-Aze-Pab-СОО-/-Бутх2НСІ Потрібну сполуку одержали способом за прикладом 4(іі) з 500мг (0,88ммоль) BOK-(R)Cgl-Aze-Pab-COO-iБут з операції 47(ііі). Вихід 360 мг (87%). FAB-MS: (m+1)=506(m/z). (ν) ЕтООССН2-(R)Cgl-Aze-Pab-СОО-і-Бут Потрібну сполуку одержали способом за прикладом 1(ііі) з 288мг (0,6ммоль) Н-(R)Cgl-Aze-Pab-СОО-iБут´2НСІ з операції 47(iv) та 110мг (0,64ммоль) етил(бромацетату). Вихід 140мг (47%). FAB-MS: (m+1)=558(m/z). Приклад 48 БнзСН2ООССН2-(R)Cgl-Aze-Pab-СОО-н-Пр Потрібну сполуку одержали способом за прикладом 1(ііі) з 902мг (1,3ммоль) Н-(R)Cgl-Aze-Pab-СОО-нПрх2ТФО з операції 5(іі) та 362мг (1,6ммоль) бензил(бромацетату). Вихід 199мг(25%). 1 Н ЯМР (400 мГц, CDCI 3): δ 8,43 (шир.с, 1Н), 7,78 (д, 2Н), 7,38-7,27 (м, 7Н), 5,05 (с, 2Н), 4,90 (дд, 1Н), 4,564,39 (АВ-частина АВХ-спектра, 2Н), 4,12-4,03 (м, ЗН), 3,98-3,91 (к, 1Н), 3,33-3,22 (АВ-спектр, 2Н), 2,85 (д, 1Н), 2,65-0,94 (м, 19Н). Приклад 49 ЕтООССН2-(R)Cgl-Aze-Pab-СООССН2ООС-цГкс (і) ЕтSСООССН2ООС-цГкс До розчину 15,6г (45,6ммоль) гідросульфату тетрабутиламонію та 5,85г (46ммоль) циклогексанкарбонової кислоти у метиленхлориді додали 9,1мл 10Μ (68ммоль) розчину NaOH при 0°С. Реакційну суміш перемішували 5 хвилин, фільтрували, промивали концентрували, розчиняли у воді та етилацетаті, органічну фазу промивали метиленхлоридом, розчиняли у толуолі, концентрували ι розчиняли у тетрагідрофурані, одержавши циклогексанкарбонат тетрабутиламонію. До цього розчину при кімнатній температурі додали 4г (25,9ммоль) EтSCOOCCH2CI (див. Folkmann and Lund, J.Syntesis (1990) 1159). Реакційну суміш при кімнатній температурі перемішували 12 годин, концентрували і очищали флеш-хроматографією. Одержали 2,57г (40%) потрібної сполуки. 1 Н ЯМР (400 мГц, CDCI 3): діагностичні піки δ 5,80 (с, 2Н, О-СН2-О), 2,85 (к, 2Н, CH2-S). (іі) СІСОССН2ООС-цГкс До 2,9г (11,8ммоль) ЕтSСООССН2ООС-цГкс з операції (і) краплями при кімнатній температурі додали 3,18г (23,6ммоль) SO2CI 2. Реакційну суміш перемішували 30 хвилин і концентрували. Одержали 1,82г (70%) потрібної сполуки. 1 Н ЯМР (400мГц, CDCI 3): діагностичні піки δ 5,82 (с, 2Н, О-СН2-О). (ііі) БОК-(R)Cgl-Aze-Pab-СООССН2ООСцГкс Потрібну сполуку одержали способом за прикладом 1(і) з 750мг (1,59ммоль) BOK-(R)Cgl-Aze-Pab-H та 460мг (2,1ммоль) СІСОССН2ООС-цГкс з операції 49(іі). Сирий продукт очищали високоефективною препаративною рідинною хроматографією з оберненими фазами. Вихід 355мг (9%). FAB-MS: (m+1)=656(m/z). (iv) Н-(R)Cgl-Aze-Pab-СООССН2ООС-цГксх2ТФО Потрібну сполуку одержали способом за прикладом 1(іі) з BOK-(R)Cgl-Aze-Pab-СООССН2ООС-цГкс з операції 49(ііі). (ν) ЕтООССН2-(R)Cgl-Aze-Pab-СООССН2ООС-цГкс Потрібну сполуку одержали способом за прикладом 1(ііі) з 193мг (0,35ммоль) Н-(R)Cgl-Aze-Pab-СООСООССН2ООС-цГксх2ТФО з операції 49(iv) та 83мг (0,35ммоль) етил(трифлуорацетату). Вихід 87мг (39%). 1 Н ЯМР (400 МГц, CDCI 3): δ 8,48 (шир.т, 1Н), 7,83 (д, 2Н), 7,37 (д, 2Н). 5,86 (с, 2Н). 4,95 (дд. 1Н), 4,15-4,39 (АВ-частина АВХ-спектра, 2Н), 4,18-4,05 (м. 5Н), 3,26-3,17 (АВ-спектр, 2Н), 2,87 (д, 1Н), 2,75-0,95 (м. 29Н). Приклад 50 ЕтООССН2-(R)Cgl-Aze-Pab-СООССН2ООССН2-цГкс Потрібну сполуку одержали способом за прикладом 49, починаючи з циклогексаноцтової замість циклогексанкарбонової кислоти Вихід 74мг (]7%) FAB-MS: (m+i)=656 (m/z). Приклад 51 ЕтООССН2-(R)Cgl-Aze-Pab-СООССН(Ме)ООСФен Потрібну сполуку одержали способом за прикладом 49, починаючи EтSCO-ОССН(СН3)СІ (отриманого з СІСОССН(СН3)СІ та EтSH за способом Folkmann and Lund, J.Syntesis (1990) 1159) замість EтSCOOCCH2CI. Вихід 70мг (23%). FAB-MS: (m+1)=650 (m/z). Приклад 52 ЕтООССН2-(R)Cgl-Aze-Pab-СООССН2ООСФен Потрібну сполуку одержали способом за прикладом 49, використовуючи бензойну кислоту замість циклогексанкарбонової. Вихід 70мг (23%). 1 Н ЯМР (300 мГц, CDCI3): δ 9,73-9,25 (шир.с, 1Н), 8,45 (т, 1Н), 8,05 (д, 2Н), 7,83 (д, 2Н), 7,60-7,10 (м, 6Н), 6,10 (с, 2Н), 4,96-4,84 (дд, 1Н), 4,62-4,30 (АВХ, 2Н), 4,20-3,93 (м, 4Н), 3,25 (с, 2Н), 2,84 (д, 1Н), 2,73-2,41 (м, 2Н), 2,41-0,87 (м, 15Н). Приклад 53 БнзООССН2-(R)Cgl-Aze-Pab-СООССН(Ме)ОАц Потрібну сполуку одержали способом за прикладом 1(ііі), з 108мг (0,21ммоль) H-(R)Cgl-Aze-PabCOOCCH(Me)OC(O)CH3 з операції 14(іі) та 36μл (0,23ммоль) бензил(бромацетату). Вихід 41мг (30%). FAB-MS: (m+1)=650(m/z). Приклад 54 ЕтООССН2-(R)Cgl-Aze-Pab-СООССН2ОАц (і) Н-(R)Cgl-Aze-Pab-СООССН2ОАц х2ТФО Потрібну сполуку одержали способом за прикладом 14(і) та (іі), використовуючи ацетоксиметил(4нітрофенілкарбонат) отриманий способом за прикладом 12(ііі) з використанням ацетату аргентуму замість півалату. Отриману потрібну сполуку без очистки використали у наступній стадії. (ii) ЕтООССН2-(R)Cgl-Aze-Pab-СООССН2ОАц Потрібну сполуку одержали способом за прикладом 1(ііі), з 0,83ммоль Н-(R)Cgl-Aze-PabСООССН2ОАцх2ТФО, отриманого в операції 54(і) та 2,2ммоль етил(бромацетату). Вихід 286мг. FAB-MS: (m+1)=574 (m/z). Приклад 55 т-БутООССН2-(R)Cgl-Aze-Pab-СООССН2ОАц Потрібну сполуку одержали способом за прикладом 1(ііі), з 0,313ммоль Н-(R)Cgl-Aze-PabCOOCCH2OAц´2TФО, отриманого в операції 54(і) та 73мг (2,2ммоль) т-бутил(бромацетату). Вихід 156мг (83%). FAB-MS: (m+1)= 602 (m/z). Приклад 56 БнзООССН2-(R)Cgl-Aze-Pab-СООССН2ООС-т-Бут Потрібну сполуку одержали способом за прикладом 1(ііі), з 379мг (0,313)ммоль H-(R)Cgl-Aze-PabCOOCCH2OOC-т-Бут, отриманого в операції 12(v) та 135μл (0,85ммоль) бензил(бромацетату). Вихід 146мг (30%). FAB-MS:(m+1)=678(m/z). Приклад 57 ЕтООССН2-(R)Cgl-Aze-Pab-СООСН2ССІ 3 (і) БОК-(R)Cgl-Aze-Pab-СООСН2ССІ 3 Потрібну сполуку одержали способом за прикладом 1(і), з 1,0г (2,12ммоль) BOK-(R)Cgl-Aze-Pab-H, 11,7мл 2Μ NaOH та 494мг (2,33ммоль) трихлоретил(хлорформіату). Вихід 1,08г (79%). (ii) H-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2CCI3 Потрібну сполуку одержали способом за прикладом 1(іі), з 1,0г (2,12ммоль) BOK-(R)Cgl-Aze-PabCOOCH2CCI 3, отриманого в операції 57(і). Вихід 1,43г (99%). 1 Н ЯМР (500 мГц, CD3OD): δ 7,79 (д, 2Н), 7,61 (д, 2Н), 5,10 (с, 2Н), 4,87-4,81 (м, 2Н), 4,63-4,52 (к, 2Н), 4,414,34 (м, 1Н), 4,30-4,24 (м, 1Н), 3,72 (д, 1Н), 2,72-2,63 (м, 1Н), 2,32-2,25 (м, 1Н), 1,88-1,10 (м, 14Н). (ііі) EтOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2CCI 3 Потрібну сполуку одержали способом за прикладом 1(іі), з 400мг (0,52ммоль) H-(R)Cgl-Aze-PabCOOCH2CCI 3, отриманого в операції 57(іі) та 95мг (0,57ммоль) етил(бромацетату). Вихід 8мг (23%). 1 Н ЯМР (300 МГц, CDCI 3): δ 8,47 (шир.т, 1Н), 7,83 (д, 2Н), 7,48 (шир.с, 1Н), 7,31 (д. 2Н), 4,92 (дд, 1Н), 4,85 (с, 2Н), 4,58-4,39 (АВ-частина АВХ-спектра, 2Н), 4,16-4,06 (м. 4Н), 3,24 (с, 2Н), 2,87 (д, 1Н), 2,65-2,59 (м, 1Н), 2,56-2,48 (м. 1Н), 2,10-0,95 (м, 16Н). Приклад 58 MeOOCC(=CEт)CH2OOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-Z (і) МеООСС(=СН)С(ОН)Ет 10,1г (174ммоль) пропіональдегіда краплями додали до розчину 10г (116ммоль) метилакрилату та 1,3г (11,6ммоль) 1,4-діазобіцикло[2,2,2-октану]. Реакційну суміш при кімнатній температурі перемішували 14 діб, додавали 150мл етилацетату, органічну фазу промивали водою та розсолом, сушили сульфатом натрію, фільтрували та концентрували з отриманням 15,5г (93%) бажаної сполуки. 1 Н ЯМР (400 мГц, CDCI 3): δ 6,24 (с, 1Н), 5,81 (с, 1Н), 4,34 (τ, 1Η), 3,78 (с, ЗН), 2,82 (шир.с, 1Н), 1,69 (м, 2Н), 0,95 (т, 3Н). (іі) МеООСС(=СЕт)СН2Вr 6,5мл 48% НВr при 0°С краплями додали до 13г (20,8ммоль) МеО-ОСС(=СН)С(ОН)Ет з операції 58(і).Через 5 хвилин краплями додали 6мл концентрованої сульфатної кислоти. Реакційну суміш при кімнатній температурі перемішували 12 годин, розділяли фази і верхню розбавляли етером, промивали її водою та розчином NаНСО3, сушили сульфатом натрію та активованим вугіллям, концентрували і очищали залишок флеш-хроматографією, вихід 1,7г (40%). 1 Н ЯМР (400мГц, CD3OD): δ 6,97 (τ, 3Н), 4,23 (с, 2Н), 3,8 (с, 3Н), 2,32 (м, 2Н), 1,13 (мт, 3Н). (ііі) т-БутOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-Z Потрібну сполуку одержали способом за прикладом 1(іі), з 2,1г (3,6ммоль) Н-(R)Cgl-Aze-Pab-Z та 780мг (4,0ммоль) т-бутил(бромацетату). Вихід 1,73г (78%). (iv) HOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-Z Розчин т-БутOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-Z з операції 58(ііі) та трифлуороцтової кислоти у метиленхлориді при кімнатній температурі перемішували 3 години, реакційну суміш концентрували сублімаційно сушили з води та 10екв. конц. НСІ. (ν) MeOOCC(=CET)CH2OOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-Z Розчин 263мг (0,41ммоль) т-БутOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-Z з операції 58(iv), 1,239мл 1Μ NaOH та 4мл води сублімаційно висушували, додавали 5мл диметилформаміду, потім краплями 103мг (0,496ммоль) МеООСС(=СЕт)СН2Вr з операції 58(іі), реакційну суміш при кімнатній температурі перемішували 24 години, розбавляли 5мл толуолу, промивали водою, сушили сульфатом натрію, концентрували і очищали залишок флеш-хроматографією з етилацетатом-метанолом (95:5) як елюентом. Вихід 95мг (33%). FAB-MS: (m+1)= 690 (m/z). Приклад 59 МенООССН2-(R)Cgl-Aze-Pab-СООФен(4-ОМе) (і) МенООССН2Вr Потрібну сполуку одержали способом за прикладом 30(і) з 10ммоль МенОН та 12ммоль бромацетилхлориду. Вихід 1,5г (54%). (іі) МенООССН2-(R)Cgl-Aze-Pab-СООФен(4-ОМе) Потрібну сполуку одержали способом за прикладом 1(ііі), з 521мг (1ммоль) Н-(R)Cgl-Aze-Pab-СООФен(4ОМе), отриманого в операції 40(іі) та 416мг (1,5ммоль) МенООССН2Вr з операції 59(і). Вихід 36мг (5%). FAB-MS: (m+1)=718(m/z). Приклад 60 т-БутООССН2-(R)Cgl-Aze-Pab-СООССН2ООС-н-Пр Потрібну сполуку одержали способом за прикладом 1(ііі), з 575мг (0,837)ммоль H-(R)Cgl-Aze-PabCOOCCH2OOC-н-Пр, отриманого в операції 5(іі), та 196μл (1,01ммоль) т-бутил(бромацетату). Вихід 110мг (23%). LC-MS: (m+1)=572(m/z). Приклад 61 MeHOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-Z Потрібну сполуку одержали способом за прикладом 1(ііі), з 0,7г (1,21ммоль) Н-(R)Cgl-Aze-Pab-Z та 400мг (1,45ммоль) МенООССН2Вr з операції 59(і). Вихід 330мг (38%). FAB-MS: (m+1)=702(m/z). Приклад 62 БнзОOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COO-Бнз(4-NO2) (і) BOK-(R)Cgl-Aze-Pab-Бнз(4-NO2) Потрібну сполуку одержали способом за прикладом 1(і) з 1,03г (2,18ммоль) БОК-(R)Cgl-Aze-Pab-Н, 24мл 2Μ NaOH га 518мг (2,4ммоль) 4-NO2-бензил(хлорформіату). Вихід 1,32г (93%). FAB-MS: (m+1)=651 (m/z). (ii) H-(R)Cgl-Aze-Pab-Бнз(4-NO2) Потрібну сполуку одержали способом за прикладом 4(іі) з 1,32мг (2,03ммоль) БOK-(R)Cgl-Aze-Pab-Бнз(4NO2), отриманого в операції 62(і). Вихід 1,0г (79%) FAB-MS: (m+1)=551 (m/z). (iii) БнзOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COO-Бнз(4-NO2) Потрібну сполуку одержали способом за прикладом 1(ііі) з 500мг (0,80ммоль) H-(R)Cgl-Aze-Pab-Бнз(4NO2), отриманого в операції 62(іі), та 220мг (0,90ммоль) бензил(бромацетату). Вихід 1,0г (79%). FAB-MS: (m+1)=699(m/z). Приклад 63 EтOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COO-Бнз(4-NO2) Потрібну сполуку одержали способом за прикладом 1(ііі) з 211мг (0,38ммоль) Н-(R)Cgl-Aze-Pab-Бнз(4NО2), отриманого в операції 62(іі), та 47μл (0,42ммоль) етил(бромацетату). Вихід 44мг (18%). 1 Н ЯМР (300 мГц, CDCI 3): δ 9,55 (шир.с, 1Н), 8,50 (шир.т, 1Н), 8,20 (д, 2Н), 7,80 (д, 2Н), 7,60 (д, 2Н), 7,35 (д, 2Н), 6,87 (шир.с, 1Н), 4,95 (дд, 1Н), 4,65-4,40 (АВ-частина АВХ-спектру, 2Н), 4,18-4,04 (м, 5Н), 3,27-3,15 (АВспектр), 2,87 (д, 1Н), 2,75-2,60 (м, 1Н), 2,57-2,45 (м, 1Н), 2,00-0,95 (м, 16Н). Приклад 64 N-пipC(O)CH2OOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COO-Z (і) N-пipC(O)CH2OH Суміш 2,0г (17ммоль) 2,5-оксо-1,4-діоксану та 8мл (97ммоль) піролідину 1 годину нагрівали зі зворотним холодильником. Надлишок піролідину видалялиу вакуумі. Вихід 4,4г (99%). FAB-MS: (m+1)=130(m/z). (ii) N-пipC(O)CH2OOCCH2Br До розчину 0,4г (3,1ммоль) N-пipC(O)CH2OH з операції 64(і) у 15мл диметилформаміду при 0°С додавали краплями 0,63г (3,1ммоль) бромацетилброміду. Після перемішування 1,5 години при 0°С та 3 години при кімнатній температурі додавали ще 0,63г (3,1ммоль) бромацетилброміду і нагрівали суміш до 80°С. Перемішували 12 годин при кімнатній температурі та концентрували, отримавши 320мг (41%) продукту. FAB-MS: (m+1)=252 (m/z). (ііі) N-пipC(O)CH2OOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab(Z) Потрібну сполуку отримали способом за прикладом 1(ііі) з 580мг (1ммоль) Н-(R)Cgl-Aze-Pab-Z та 300мг (1,2ммоль) N-пipC(O)CH2OOCCH2Br з операції 64 (іі). Вихід 400мг (60%) продукту як білої твердої речовини. FAB-MS: (m+1)=675(m/z). 1 Н ЯМР (500 МГц, CDCI 3): δ 9,66-9,42 (шир.с, 1Η), 8,64-8,56 (м, 1Н), 8,03-7,93 (д, 2Н), 7,89-7,66 (шир.с, 1Н), 7,45 (д, 2Н), 7,45-7,25 (м, 5Н), 5,20 (с, 2Н), 4,98-4,92 (дд, 1Н), 4,82-4,74 (м, 1Н), 4,62, 4,58 (АВ-спектр,2Н), 4,264,05 (м, ЗН), 3,47-3,16 (м, 6Н), 2,95 (д, 1Н), 2.78-2,68 (м, 1Н), 2,54-2,42 (м, 1Н), 2,03-1,95 (м, 16Н). Приклад 65 (2-Me)БнзOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COO-Бнз(4-NО2) Потрібну сполуку одержали способом за прикладом 1(ііі) з 500мг (0,80ммоль) H-(R)Cgl-Aze-Pab-Бнз(4NO2), отриманого в операції 62(іі), та 234мг (0,96ммоль) (2-метил)бензил(бромацетату), отриманого в операції 32(і). Вихід 528мг (92%). 1 Н ЯМР (400 МГц, CDCI 3): δ 9,34 (шир.с, 1Н), 8,38 (т, 1Н), 8,09 (д, 2Н), 7,72 (д, 2Н), 7,48 (д, 2Н), 7,37 (шир.с, 1Н), 7,23 (д, 2Н), 7,17-7,05 (м, 4Н), 5,18 (с, 2Н), 5,00 (с, 2Н), 4,81 (дд, 1Н), 4,45-4,34 (АВ-частина АВХ-спектру, 2Н), 4,04-3,97 (м, 5Н), 3,93-3,86 (к, 1Н), 3,27-3,17 (АВ-спектр, 2Н), 2,79 (д, 1Н), 2,54-2,35 (м, 2Н), 2,22 (с, 31Н), 1,91-1,84 (шир.д, 1Н), 1,71-1,39 (м, 5Н) 1,19-0,84 (м, 4Н). Приклад 66 MeOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COO-Eт Потрібну сполуку одержали способом за прикладом 1(ііі) з 305мг (0,69ммоль) H-(R)Cgl-Aze-Pab-COO-Eт, отриманого в операції 4(іі), та 126мг (0,83ммоль) метил (бромацетату), отриманого в операції 32(і). Вихід 188мг (53%). LC-MS:(m+1)=516(m/z). Приклад 67 (н-Пp)2NC(О)CH2ООCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-CОО-Бнз(4-NO2) (і) (н-Пp)2NC(O)CH2OOCCH2CI Суміш 244мг (1,53ммоль) (н-Пp)2NC(O)CH2OH з операції 12(і) та 270мг (1,72ммоль) бромацетилхлориду перемішували 12 годин при кімнатній температурі. Суміш виливали у водний NaHCO3 та екстрагували метиленхлоридом. Органічну фазу промивали), 2Μ водним KHSО4, та розсолом, сушили та концентрували. FAB-MS: (m+1)=237(m/z). 1 Н ЯМР (400 мГц, CDCI 3): δ 4,82 (с, 2Η), 4,22 (с, 2Н), 3,26-3,31 (τ, 2Η), 3,10-3,15 (т, 2Н), 1,52-1,68 (м, 2Н), 0,86-1,97 (м, 6Н). (ii) (н-Пp)2 NC(O)CH2OOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COO-Бнз(4-NO2) Потрібну сполуку одержали способом за прикладом 1(ііі) з 343мг (0,62ммоль) H-(R)Cgl-Aze-Pab-COOБнз(4-NO2), отриманого в операції 62(іі), та 160мг (0,68ммоль) (н-Пp)2NC(O)CH2OOCCH2CI, отриманого в операції 67(і). Вихід 89мг (19%). FAB-MS: (m+1)=750 (m/z). Приклад 68 (2-Ме)БнзООССН2-(R)Cgl-Aze-Pab-СООСН2ООС-т-Бут Потрібну сполуку одержали способом за прикладом 1(ііі) з 380мг (0,71ммоль) H-(R)Cgl-Aze-PabCOOCH2OOC-т-Бут, отриманого в операції 12(іі), та 215мг (0,88ммоль) (2-метил)бензил(бромацетату), отриманого в операції 32(і). Вихід 37мг (7,5%). FAB-MS: (m+1)=692(m/z). Приклад 69 Сполуки з прикладів 1-68 було досліджено вищенаведеним тестом А, було виявлено, що величина ІК50 перевищує 1,0μΜ (тобто, самі по собі вони по відношенню до тромбіну неактивні; для порівняння - активний інгібітор HOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-H має ІК50 ТТ 0,01μΜ). Приклад 70 Сполуки з прикладів 1-68 було досліджено одним, двома або всіма вищенаведеними тестами Б, В та/або Г, виявлено, що у пацюках вони орально та/або парентерально біоздатні як активний інгібітор HOOCCH2(R)Cgl-Aze-Pab-H у формі вільної кислоти та/або одного чи більше етеру її. На основі допущення, що НООССН2-(R)Cgl-Aze-Pab-H утворюється у пацюках, біоздатність розрахували за формулами, описаними у тестах Б, В та/або Г, як прийнятну. Скорочення: Ац - ацетил БОК - т-бутилоксикарбоніл (БОК)2О - ди-т-бутилдикарбонат Бнз - бензил Бут - бутил ДМАП - Ν,Ν-диметиламінопіридин ДЦГК - дициклогексилкарбодіімід ЕДГ - гідрохлорид 1-(3-диметиламінопропіл)-3-етилкарбодііміду Ет - етил Me - метил Мен – (1R,2S,5R)ментил Півалоїл - 2,2-диметилацетил Пр - пропіл N-пip - N-піролідин ТФО - трифлуороцтова кислота цГкс - циклогексил Aze - S-азетидин-2-карбонова кислота Cgl - циклогексилгліцин H-Pab-H - 1-амідино-4-амінометилбензол H-Pab-Z - 4-амінометил-1-(N-бензилоксикарбоніламідино)бензол Pab-OH - 4-амінометилбензамідоксим(4-амінометил-1-(аміногідроксіімінометил)бензол Z - бензилоксикарбоніл н, в, і та τ означають нормальний, вторинний, ізо та третинний, у ЯМР-спектрах с, д, т, к та шир. означають синглет, дублет, триплет, квартет та широкий, відповідно. Стереохімія амінокислот - S, якщо не позначено інше.