Сполуки, що виявляють гіполіпідемічну, гіпохолестеринемічну активність, спосіб їх одержання (варіанти), фармацевтична композиція на їх основі, проміжна сполука та спосіб її одержання

Даний винахід стосується нових гіполіпідемічних та гіпохолестеринемічних сполук, їхні х похідних, аналогів, таутомерних форм, стереоізомерів, поліморфних форм, фармацевтично прийнятних солей, фармацевтично прийнятних сольватів та фармацевтично прийнятних композицій, що їх містять. Конкретніша, даний винахід стосується нових β-арил-a-заміщених пропанових кислот загальної формули (І), їхніх похідних, аналогів, та утомерних форм, стереоізомерів, поліморфних форм, фармацевтично прийнятних солей, фармацевтично прийнятних сольватів, фармацевтично прийнятних композицій, що їх містять, їхнього одержання, нових проміжних сполук для їхнього синтезу та використання цих сполук у медицині. Даний винахід також стосується способу одержання вищезгаданих нових сполук, їхніх похідних, аналогів, таутомерних форм, стереоізомерів, поліморфних форм, фармацевтично прийнятних солей, фармацевтично прийнятних сольватів, нових проміжних сполук та фармацевтичних композицій, що їх містять. Сполуки загальної формули (І) знижують рівні загального холестерину (ТС), ліпопротеїнів низької густини (LDL), тригліцеридів та вільних жирних кислот і підвищують рівень ліпопротеїнів високої густини. Сполуки загальної формули (І) є корисними для лікування метаболічних розладів, класифікованих як синдром X. Характерні ознаки синдрому X включають уроджену інсулінорезистентність, яка призводить до гіперінсулінемії, дисліпідемії та порушеної толерантності до глюкози, що можуть далі розвитись в інсуліннезалежний цукровий діабет (діабет типу 2), який характеризується гіперглікемією, що може призвести до діабетичних ускладнень. Сполуки загальної формули (І) є придатними для лікування та/або профілактики хвороб, таких як ожиріння, гіперліпідемія, гіперглікемія, особливо діабет типу 2, гіпертензія, серцево-судинні хвороби, особливо атеросклероз. Крім того, сполуки загальної формули (І) є придатними для лікування ниркових хвороб, які можуть бути асоційовані з діабетом типу 2, наприклад, діабетичної нефропатії, гломерулонефриту, гломерулосклерозу, нефротичного синдрому, гіпртензивного нефросклерозу та ниркових хвороб кінцевої стадії, для профілактики чи уповільнення розвитку мікроальбумінурії до альбумінурії. Сполуки за даним винаходом є придатними для лікування та/або профілактики псоріазу, синдрому полікистозу яєчників, остеопорозу, запалення та запальних хвороб кишечнику, артеріосклерозу, ксантоми, панкреатичної, міотонічної дистрофії, розладів, викликаних активацією ендотеліальних клітин, та гіперліпідемії. Сполуки за даним винаходом є придатними для лікування вищезгаданих хвороб у поєднанні чи поряд з одним чи кількома гіпоглікемічними, антигіперглікемічними, гіполіпідемічними, гіполіпопротеїнемісними агентами, такими як статини, глітазони, похідні сульфанілсечовини та фібринової кислоти, інгібіторами α-глікозидази або антиоксидантами і т.д. Передумови створення винаходу Даний винахід стосується сполук, представлених загальною формулою (І), придатних для використання як гіпохолестеринемічних, гіполіпідемічних, гіполіпопротеїнемічних агентів, агентів проти ожиріння та антигіперглікемічних агентів, способів їхнього одержання та використання і фармацевтичних композицій, що їх містять. Гіперліпідемія була визнана як значний чинник ризику у виникненні серцево-судинних хвороб, пов'язаних з атеросклерозом. Атеросклероз та інші подібні периферичні судинні хвороби впливають на якість життя значної частини населення світу. Під час лікування особливу увагу звертають на зниження підвищених рівнів холестерину у плазмі, ліпопротеїнів низької густини та тригліцеридів у плазмі як на важливий крок у попередженні серцево-судинних хвороб. Детальне обговорення етіології атеросклерозу та хвороб коронарної артерії наведено Ross and Glomset [New England J. Med., 295, 369-377 (1976)]. Холестерин у плазмі звичайно етерифікується різними ліпопротеїнами сироватки, і численні дослідження дають змогу припустити наявність обернено пропорційної залежності між концентрацією HDL-холестерину в сироватці та серцево-судинними хворобами. Численні дослідження вказують на підвищений ризик випадків хвороб коронарної артерії, спричинений підвищеними рівнями LDL- та VLDL-холестерину [Stampfer et al., N. Engl. J. Med., 325, 373-381 (1991)]. В інших дослідженнях було проілюстровано захисну дію HDL проти розвитку атеросклерозу. Таким чином, HDL є основним чинником при лікуванні хвороб, пов'язаних з підвищеними рівнями холестерину [Miller et al., Br. Med. J., 282, 1741-1744 (1981); Picardo et al., Arteriosclerosis, 6, 434-441 (1986); Macikinnon et al., J. Biol. Chem., 261, 2548-2552 (1986)]. Від діабету потерпає значна частина кількість населення і цей стан асоційований з іншими ускладненнями. Звичайно, ця хвороба асоційована з іншими хворобливими станами, такими як ожиріння, гіперліпідемія, гіпертензія та стенокардія. Добре відомим чинником є те, що неналежне лікування може посилити погіршену толерантність до глюкози та інсулінорезистентність, призводячи до вираженої форми діабету. Зараз першочерговими агентами для лікування діабету є сульфонаміди та бігуаніди разом з інсуліном. Обмеження такого курсу лікування включають гіперглікемію від слабкої до тяжкої форми, яка може призвести до коми або, у деяких випадках, може спричинити смерть, що переважно викликано незадовільним контролем рівня глюкози у крові. Останнім часом використовуються ліки класу тіазолідиндіонів, які мають інсулінсенсибілізувальну дію, у поєднанні з іншими антидіабетичними агентами, що включають троглітазон, розіглітазон та піоглітазон. Вони є корисними для лікування діабетів і впливають на метаболізм ліпідів. Пацієнти з інсулінорезистентністю та діабетом типу 2 часто мають підвищені концентрації тригліцеридів і низькі - HDL-холестерину, і тому мають збільшений ризик серцево-судинних хвороб. Повідомляється, що тіазолідиндіони мають потенціал до індукування пухлин та спричинення дисфункції печінки, що може призвести до печінкової недостатності. Зараз існує потреба в безпечному і ефективному лікарському засобі для лікування інсулінорезистентності, діабетів та гіперліпідемії. Ожиріння є іншою великою проблемою охорони здоров'я, асоційованою з підвищеною захворюваністю та смертністю. Воно є метаболічним розладом, при якому в організмі накопичується надлишок жиру. Хоча етіологія ожиріння невідома, його загальні ознаки включають перевищення калорійності споживання над витрачанням. Для боротьби з ожирінням використовувались різні курси лікування, такі як дієтичне харчування, фізичні вправи, пригнічення апетиту, інгібування засвоєння жирів тощо. Проте існує значна потреба в більш ефективних курсах лікування цієї аномалії, оскільки ожиріння щільно пов'язане з кількома хворобами, такими як коронарна хвороба серця, апоплексія, діабет, подагра, остеоартрит, гіперліпідемія та знижена фертильність. Воно також призводить до соціальних та психологічних проблем. Пероксисомальний проліфератор-активований рецептор (PPAR) є членом сімейства рецепторів стероїдних/ретиноїдних/тироїдних гормонів. PPARa, PPAR y та PPAR5 були ідентифіковані як субтипи PPAR. Було знайдено, що активація PPARy відіграє центральну роль в ініціюванні та регулюванні диференціації адипоцитів [Endocrinology, 135, 798-800 (1994)] та енергетичному гомеостазі [Cell, 83, 803-812 (1995)]. Під час диференціації адипоцитів індукуються кілька високоспеціалізованих протеїнів, які беруть участь у накопиченні та метаболізмі ліпідів. Проте точний зв'язок активації PPARy зі змінами метаболізму глюкози і зниженням інсулінорезистентності у м'язах не визначений. PPARa бере участь у стимулюванні β-оксидації жирних кислот [Trends Endocrine Metabolism, 4, 291-296 (1993)], що призводить до зниження рівня циркуляції вільних жирних кислот у плазмі [Current Biol., 5, 618-621 (1995)]. Нещодавно, роль активації PPARa у термінальній диференціації прекурсорів адипоцитів була пов'язана з лікуванням раку [Cell, 79, 1147-1156 (1994); Cell, 79, 377-389 (1996); Molecular Cell, 465-470 (1998); Carcinogenesis, 1949-1953 (1998); Proc. Natl. Acad. Sci., 94, 237241 (1997); Cancer Research, 58, 3344-3352 (1998)]. Оскільки PPARy постійно експресується у деяких клітинах, агоністи PPARy призведуть до нетоксично!' хіміотерапії. Лептин є протеїном, який при зв'язуванні з лептиновими рецепторами бере участь у надсиланні сигналу насичення до гіпоталамуса. Тому резистентність до лептину буде призводити до надлишкового прийому їжі, зменшення витрати енергії, ожиріння, порушення толерантності до глюкози та діабету. Повідомлялось, що сенсибілізатори інсуліну знижують концентрацію лептину в плазмі [Proc. Natl. Acad. Sci., 93, 5793-5796 (1996); WO 98/02159]. Було знайдено, що агоністи PPARa придатні для лікування ожиріння (WO 97/36579). Було висунуте припущення, що подвійні агоністи PPARa та у будуть корисними при синдромі X (WO 97/25042). Агоністи PPAR y та інгібітори HMG-CoA-редуктази виявляють синергізм і показали корисність такої комбінації при лікуванні атеросклерозу та ксантоми (ЕР 0753 298). Повідомлялось про придатність ряду сполук для лікування гіперліпідемії, гіперхолестеринемії та гіперглікемії [US 5306726, US 5985884, US 6054453, ЕР 903343, публікації РСТ №№ WO 91/19702, WO 94/01420, WO 94/13650, WO 95/03038, WO 95/17394, WO 96/04260, WO 96/04261, WO 96/33998, WO 97/25042, WO 97/36579, WO 98/28534, WO 99/08501, WO 99/16758, WO 99/19313, WO 99/20614, WO 00/23417, WO 00/23445, WO 00/23451]. Повідомлялось, що кілька β-арил-а-оксипропанових кислот, їхні похідних та аналогів є придатними для лікування гіперглікемії та гіперхолістеринемії. Нижче вказано кілька таких сполук, описаних у відомому рівні техніки: 1. Патент США № 5306726 та WO 91/19702 описують кілька похідних З-арил-2-оксипропіонової кислоти загальних формул (II) та (III) як гіполіпідемічні та гіпоглікемічні агенти. Приклади цих сполук показані на формулах (IV) і (V). 2. Міжнародні патентні заявки WO 95/03038 та WO 96/04260 розкривають сполуки формули (VI), у яких R a позначає 2-бензоксазоліл чи 2-піридил і Rb позначає CF3, СН2ОСН3 чи СН3. Типовим прикладом є (S)-3-[4-[2[N-(2-бензоксазоліл)-N-метиламіно]етокси]феніл]-2-(2.2,2-трифторетокси)пропанова кислота (VII). 3. Міжнародні патентні заявки WO 94/13650, WO 94/01420 та WO 95/17394 розкривають сполуки загальної формули (VIII), де А1 позначає ароматичний гетероциклічний фрагмент, А2 - заміщене бензольне кільце і А3 - фрагмент формули (CH2)m-CH-(OR 1), де R1 - алкільні групи, m - ціле число 1-5, X - заміщений чи незаміщений Ν, Υ - С=О чи C=S, R 2 - OR 3, де R3 може бути гідрогеном, алкільною, аралкільною чи арильною групою, і η є цілим числом 2-6. Приклад цих сполук показан на формулі (IX). 4. Міжнародні патентні заявки WO 00/23445, WO 00/23417 та WO 00/23451 розкривають циклічні сполуки формули (X), придатні для лікування діабету та ожиріння. Типові приклади цих сполук показані формулами (XI) та (XII). 5. WO 00/540414, WO 99/16758, WO 99/19313 описують сполуки загальних формул (XIII), (XIV), (XV) та (XVI), які знижують рівні глюкози, холестерину та тригліцеридів. Метою даного винаходу є одержання нових сполук, представлених загальною формулою (І), придатних для використання як гіпохолестеринемічні, гіполіпідемічні, гіполіпопротеїнемічні агенти, агенти проти ожиріння та антигіперглікемічні агенти, які можуть виявляти додатковий ефект зниження маси тіла та корисний ефект при лікуванні та/або профілактиці хвороб, викликаних гіперліпідемією, хвороб коронарної артерії, хвороб, класифікованих як синдром X, та а теросклерозу. Основною метою даного винаходу є одержання нових β-арил-α-заміщених пропанових кислот, представлених загальною формулою (І), їхніх похідних, аналогів, таутомерних форм, стереоізомерів, поліморфних форм, фармацевтично прийнятних солей, фармацевтично прийнятних сольватів та фармацевтично прийнятних композицій, що містять їх чи їхні суміші. Іншою метою даного винаходу є одержання нових β-арил-α-заміщених пропанових кислот, представлених загальною формулою (І), їх похідних, аналогів, таутомерних форм, стереоізомерів, поліморфних форм, фармацевтично прийнятних солей, фармацевтично прийнятних сольватів та фармацевтично прийнятних композицій, що містять їх чи їхні суміші, які мають підвищену активність без токсичних ефектів чи зі зменшеним токсичним ефектом. Ще іншою метою даного винаходу є створення способу одержання нових β-арил-α-заміщених пропанових кислот, представлених загальною формулою (І), їхніх похідних, аналогів, таутомерних форм, стереоізомерів, поліморфних форм, фармацевтично прийнятних солей, фармацевтично прийнятних сольватів. Ще іншою метою даного винаходу є створення фармацевтичних композицій, що містять сполуки загальної формули (І), їхні похідні, аналоги, таутомерні форми, стереоізомери, поліморфні форми, фармацевтично прийнятні солі, фармацевтично прийнятні сольвати чи їхні суміші у поєднанні з придатними носіями, розчинниками, розріджувачами та іншими речовинами, що зазвичай використовуються при виготовленні таких композицій. Іншою метою даного винаходу є створення нових проміжних сполук та способу їхнього одержання. Згідно з вищеописаним, даний винахід стосується сполук загальної формули (І) де одна чи кілька груп R1, R2 R3, R4 можуть бути однаковими чи різними і позначають гідроген, галоген, пергалоїдалкіл, гідроксильну групу, тіогруп у, аміногрупу, нітрогрупу, ціаногрупу, форміл, амідиногрупу, гуанідиногрупу, заміщені чи незаміщені групи, обрані з лінійного чи розгалуженого (С1-С12-алкілу, (С2 С12)алкенілу, (С3-С7)-циклоалкілу, (С3-С7)-циклоалкенілу, біциклоалкілу, біциклоалкенілу, (С1-С12)алкоксигрупи, цикло-(С3-С7)-алкоксигрупи, арилу, арилоксигрупи, аралкілу, аралкоксигрупи, гетероциклілу, гетероарилу, гетероциклілалкілу, гетероаралкілу, гетероарилоксигрупи, гетероаралкоксигрупи, гетероциклілалкоксигрупи, ацилу, ацилоксигрупи, ациламіногрупи, моноалкіл-аміногрупи, діалкіламіногрупи, ариламіногрупи, аралкіламіногрупи, алкоксикарбонілу, арилоксикарбонілу, аралкоксикарбонілу, гетероциклоалкоксикарбонілу, гетероарилоксикарбонілу, гетероаралкоксикарбонілу, гідроксіалкілу, аміноалкілу, моноалкіламіноалкілу, діалкіламіноалкілу, алкоксіалкілу, арилоксіалкілу, аралкоксіалкілу, алкілтіогрупи, тіоалкілу, алкоксикарбоніламіногрупи, арилоксикарбоніламіногрупи, аралкілоксикарбоніламіногрупи, амінокарбоніл-аміногрупи, алкіламінокарбоніламіногрупи, алкіламідиногрупи, алкілгуанідиногрупи, діалкілгуанідиногрупи, гідразиногрупи, гідроксиламіногрупи, карбонової кислоти та її похідних, сульфонової кислоти та її похідних, фосфонової кислоти та її похідних; або суміжні групи R2 та R3 разом можуть утворювати п'яти- чи шестичленне кільце, яке необов'язково містить один чи більше подвійних зв'язків і необов'язково містить один чи більше гетероатомів, обраних з О, N чи S; η позначає ціле число від 1 до 8; W - О, S чи NR9, де R9 - алкіл чи арил; Аr - заміщену чи незаміщену двовалентну просту чи конденсовану ароматичну, гетероароматичну чи гетероциклічну гр упу; R5 та R6 обидва позначають гідроген чи разом позначають зв'язок; R5 та R6 можуть також позначати гідроксильну групу, алкіл, алкоксигрупу, галоген, ацил, заміщену чи незаміщену аралкільну груп у; X позначає О чи S; R7 - гідроген, перфторалкіл, заміщені чи незаміщені групи, обрані з алкільної, циклоалкільної, арильної, аралкільної, гетероарильної, гетероаралкільної, гетероциклільної, алкоксіалкільної, арилоксіалкільної, алкоксикарбонільної, арилоксикарбонільної, циклоалкілоксикарбонільної, алкіламінокарбонільної, ариламінокарбонільної, ацильної груп; Υ - О чи S; Ζ - оксиген чи NR10, де R10 -гідроген чи заміщені чи незаміщені групи, обрані з алкільної, арильної, аралкільної, гідроксіалкільної, аміноалкільної, гетероарильної, гетероаралкільної груп; R8 позначає гідроген, заміщені чи незаміщені групи, обрані з алкільної, арильної, аралкільної, гетероарильної, гетероаралкільної, гетероциклільної, гетероциклілалкільної, гідроксіалкільної, алкоксіалкільної, алкіламіноалкільної груп; R10 та R8 разом можуть утворювати п'яти- чи шестичленну заміщену чи незаміщену циклічну кільцеву структур у, яка містить атоми карбону або один чи більше гетероатомів, обраних з О, N та S. Придатні групи, представлені R1, R2, R3 та R4, можуть бути обрані з гідрогену, атома галогену, такого як фтор, хлор, бром чи йод; пергалоїдалкілу, зокрема, пергалоїд-(С1-С6)-алкілу, такого як фторметил, дифторметил, трифторметил, трифторетил, фторетил, дифторетил і т.п.; гідроксильної групи, тіогр упи, аміногрупи, нітрогрупи, ціаногрупи, формілу, амідиногрупи, гуанідиногрупи; заміщеної чи незаміщеної (С1-С12)алкільної групи, особливо, лінійної чи розгалуженої (С1-С8)-алкільної групи, такої як метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізо-бутил, трет-бутил, н-пентил, ізо-пентил, гексил, ізо-гексил, гептил, октил і т.п.; цикло-(С3С7)-алкільної групи, такої як циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, причому циклоалкільна група може бути заміщеною; цикло-(С3-С7)-алкенільної групи, такої як циклопентеніл, циклогексеніл, циклогептеніл, циклогептадієніл, циклогептатриєніл і т.п., причому циклоалкенільна група може бути заміщеною; (С1-С12)-алкоксигрупи, особливо, (С1-С6)-алкоксигрупи, такої як метоксигрупи, етоксигрупи, пропілоксигрупи, бутилоксигрупи, ізо-пропілоксигрупи і т.п., яка може бути заміщеною; цикло-(С3-С7)алкоксигрупи, такої як циклопропілоксигрупи, циклобутилоксигрупи, циклопентилоксигрупи, циклогексилоксигрупи, циклогептилоксигрупи і т.п., причому циклоалкоксигрупа може бути заміщеною; арильної групи, такої як феніл or нафтил, причому арильна група може бути заміщеною; арилоксигрупи, такої як феноксигрупа, нафтилоксигрупа, причому арилоксигрупа може бути заміщеною; аралкільної групи, такої як бензил, фенетил, С6Н5СН2СН2СН2, нафтилметил і т.п., причому аралкільна група може бути заміщеною і заміщений аралкіл є такою групою, як СН3С6Н4СН2, Наl-С6Н4СН2, СН3ОС4H4СН2, СН3ОС6Н4СН2СН2 і т.п.; аралкоксигрупи, такої як бензилоксигрупа, фенетилоксигрупа, нафтилметилоксигрупа, фенілпропілоксигрупа і т.п., причому аралкоксигрупа може бути заміщеною; гетероциклічної групи, такої як азиридиніл, піролідиніл, морфолініл, піперидиніл, піперазиніл і т.п., причому гетероциклічна група може бути заміщеною; гетероарильної групи, такої як піридил, тієніл, фурил, піроліл, оксазоліл, тіазоліл, імідазоліл, оксадіазоліл, тетразоліл, бензопіраніл, бензофураніл і т.п., причому гетероарильна група може бути заміщеною; гетероцикло-(С1-С6)-алкілу, такого як піролідиналкіл, піперидиналкіл, морфоліналкіл, тіоморфоліналкіл, оксазоліналкіл і т.п., причому гетероцикло-(С1-С6)-алкільна група може бути заміщеною; гетероаралкільної групи, такої як фуранметил, піридинметил, оксазолметил, оксазолетил і т.п., причому гетероаралкільна група може бути заміщеною; гетероарилоксигрупи, гетероаралкоксигрупи, гетероциклоалкоксигрупи, гетероциклілалкоксигрупи, у яких гетероарильний, гетероаралкільний, гетероциклоалкільний та гетероциклілалкільний фрагменти мають вказані вище значення і можуть бути заміщеними; ацильної групи, такої як ацетил, пропіоніл чи бензоїл, причому ацильна група може бути заміщеною; ацилоксигрупи, такої як MeCOO, EtCOO, PhCOO і т.п., які можуть необов'язково бути заміщеними; ациламіногрупи, такої як CH3CONH, C2H5CONH, C3H7CONH, C6H5CONH, які можуть бути заміщеними; (С1-С6)-моноалкіламіногрупи, такої як CH3NH, C2H5NH, C3H7NH, C6H13NH і т.п., що може бути заміщеною; (С1-С6)-діалкіламіногрупи, такої як N(CH3)2, CH3(C2H5)N і т.п., що може бути заміщеною; ариламіногрупи, такої як С 6Н5NH, CH3(C6H5)N, C6H4(CH3)NH, NHC6H4-Hal і т.п., що може бути заміщеною; аралкіламіногрупи, такої як C6H5CH2NH, C6H5CH2CH2NH, C6H5CH2NCH3 і т.п., що може бути заміщеною; гідроксі-(С1-С6)-алкілу, який може бути заміщеним; аміно-(С1С6)-алкілу, який може бути заміщеним; моно-(С1-С6)-алкіламіно-(С1-С6)-алкілу, ді-(С2-С6)-алкіламіно-(С1-С6)алкільної групи, яка може бути заміщеною; алкоксіалкільної групи, такої як метоксиметил, етоксиметил, метоксіетил, етоксіетил і т.п., що може бути заміщеною; арилоксіалкільної групи, такої як С 6Н5ОСН2, С6Н5ОСН2СН2, нафтилоксиметил і т.п., яка може бути заміщеною; аралкоксіалкільної групи, такої як С6Н6СН2ОСН2, С6Н6СН2ОСН2СН2 і т.п., що може бути заміщеною; (С1-С6)-алкілтіогрупи, тіо-(С1-С6)-алкілу, що можуть бути заміщеними; алкоксикарбоніламіногрупи, такої як Ο2Η5ΟΟΟΝΗ, CH3OCONH і т.п., що може бути заміщеною; арилоксикарбоніламіногрупи, такої як C6H5OCONH, C6H5OCONCH5, C6H5OCONC2H5, C6H4CH3OCONH, C 6H4(OCH3)OCONH і т.п., що може бути заміщеною; аралкоксикарбоніламіногрупи, такої як С6Н6СН2ОСОМН, C6H5CH2CH2OCONI-I, C 6H5CH2OCON(CH3), C6H5CH2OCON(C2H5), C6H4CH3CH2OCONH, C6H4OCH3CH2OCONH і т.п., що може бути заміщеною; амінокарбоніламіногрупи; (С1-С6)алкіламінокарбоніламіногрупи, ді-( С1-С6)-алкіламінокарбоніламіногрупи, (С1-С6)-алкіламідиногрупи, (С1-С6)алкілгуанідиногрупи, ді-(С1-С6)-алкілгуанідиногрупи, гідразино та гідроксиламіногрупи; карбонової кислоти чи її похідних, наприклад, амідів, таких як CONH2, алкіламінокарбонілу, такого як MeNHCO, Me2NCO, EtNHCO, Et2NCO, ариламінокарбонілу, такого як PhNHCO, NapthNHCO і т.п., аралкіламінокарбонілу, такого як PhCH2NHCO3, PhCH 2CH2NHCO і т.п., гетероариламінокарбонільної та гетероаралкіламінокарбонільної груп, де гетероарильні групи мають вказані вище значення, гетероцикліламінокарбонілу, де гетероциклічна група має вказані вище значення; похідних карбонової кислоти, таких як складні ефіри, де складноефірні групи є алкоксикарбонілом, таким як метоксикарбоніл чи етоксикарбоніл, які можуть бути заміщеними; арилоксикарбонільної групи, такої як незаміщений чи заміщений феноксикарбоніл, нафтилоксикарбоніл і т.п.; аралкоксикарбонільної групи, такої як бензилоксикарбоніл, фенетилоксикарбоніл, нафтилметоксикарбоніл і т.п.; гетероарилоксикарбонілу, гетероаралкоксикарбонілу, де гетероарильна група має вказані вище значення, гетероциклоксикарбонілу, де гетероцикл має вказані вище значення, а ці похідні карбонової кислоти можуть бути заміщеними; сульфонової кислоти чи її похідних, таких як SO2NH2, SO2NH Me, SO 2NMe 2, SO2NHCF3, SО2ІМНСО(С1-С6)-алкіл, SO2NHCO-apnn, де арильна група має вказані вище значення, і похідні сульфонової кислоти можуть бути заміщеними; фосфонової кислоти та її похідних, таких як Р(О)(ОН)2, Р(О)(О-СгСб-алкіл)2| Р(О)(О-арил)2 і т.п. Якщо групи, представлені R1, R2, R3 та R4 , є заміщеними, замісники обираються з галогену, гідроксильної групи, нітрогрупи або незаміщених чи заміщених груп, обраних з алкілу, циклоалкілу, алкоксигрупи, циклоалкоксигрупи, арилу, аралкілу, аралкоксіалкілу, гетероциклілу, гетероарилу, гетероаралкілу, ацилу, ацилоксигрупи, гідроксіалкілу, аміногрупи, ациламіногрупи, ариламіногрупи, аміноалкілу, арилоксигрупи, аралкоксигрупи, алкіламіногрупи, алкоксіалкілу, алкілтіогрупи, тіоалкільної групи, карбонової кислоти чи її похідних або сульфонової кислоти чи її по хідних або фосфонової кислоти чи її похідних. Краще, замісники на пірольній групі, а саме, R1 - R4, позначають атом галогену, такий як фтор, хлор, бром; гідроксильну груп у, необов'язково галогеновані групи, обрані з алкільної групи, такої як метил, етил, н-пропіл, ізо-пропіл чи н-бутил; циклоалкільної групи, такої як циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, що може бути заміщеною; арильної групи, такої як феніл, що може бути заміщеною; аралкільної групи, такої як бензил, що може бути заміщеною; (С1-С3)-алкоксигрупи, бензилоксигрупи, ацильної чи ацилоксигрупи; гетероарильних груп, таких як тієніл, піроліл, фурил, піридил, піримідиніл, імідазоліл, індоліл, оксазоліл, що можуть бути заміщеними; карбонової кислоти та її похідних. Придатні циклічні структури, утворені двома суміжними групами R2 та R3 разом з атомами карбону, до яких вони приєднані, мають 5-6 кільцевих атомів, які можуть необов'язково містити один чи більше гетероатомів, обраних з оксигену, нітрогену чи суль фуру, і необов'язково містити один чи більше подвійних зв'язків. Циклічна структура може бути необов'язково заміщеним фенілом, піридилом, фуранілом, тієнілом, піролілом, імідазолілом, піримідинілом, піразинілом і т.п. Придатні замісники на циклічній структурі, утвореній R2 та R3 разом із суміжними атомами карбону, до яких вони приєднані, включають оксогрупу, гідроксильну груп у, а том галогену, такий як хлор, бром та йод; нітрогрупу, ціаногрупу, аміногрупу, форміл, (С1-С3)-алкіл, (C1С3)-алкоксигрупу, тіоалкіл, алкілтіогрупу, фенільну чи бензильну гр упи. n позначає ціле число в інтервалі 1-8. Краще, n дорівнює 1-4. Придатні групи, представлені Аr, включають заміщені чи незаміщені групи, обрані з двовалентних фенілену, нафтилену, піридилу, хінолінілу, бензофурилу, дигідробензофурилу, бензопіранілу, індоліл, індолінілу, азаіндолілу, азаіндолінілу, піразолілу, бензотіазолілу, бензоксазолілу і т.п. Замісники на групі, представленій Аг, можуть бути обрані з заміщеного чи незаміщеного лінійного чи розгалуженого (С1-С6)-алкілу, (С1-С3)-алкоксигрупи, галогену, галоїдалкілу, галоїдалкоксигрупи, ацилу, аміногрупи, ациламіногрупи, тіогрупи або карбонової чи сульфонової кислот та їх похідних або фосфонової кислоти та їх похідних. Краще, Аг позначає заміщену чи незаміщену двовалентну феніленову, нафтиленову, бензофурильну, індолільну, індолінільну, хінолінільну, азаіндолільну, азаіндолінільну, бензотіазолільну чи бензоксазолільну групи. Ще краще, Аг представлений двовалентним феніленом чи нафтиленом, які можуть бути незаміщеними чи заміщеними галогеном, метилом, галоїд метил ом, метоксигрупою чи галоїдметоксигрупою. Придатні Rs включають гідроген, нижчі алкільні групи, такі як метил, етил чи пропіл; гідроксильну групу, (С1-С3)-алкоксигрупу, атом галогену, такий як фтор, хлор, бром чи йод; аралкіл, такий як бензил, фенетил, які можуть бути незаміщеними чи заміщеними, або R5 разом з R6 утворюють зв'язок. Придатні R6 можуть бути гідрогеном, нижчими алкільними групами, такими як метил, етил чи пропіл; гідроксильною групою, (С1-С3)-алкоксигрупою; атомом галогену, таким як фтор, хлор, бром, йод; ацильною групою, такою як лінійна чи розгалужена (С2-С10)-ацильна група, така як ацетил, пропаноїл, бутаноїл, пентаноїл, бензоїл і т.п.; аралкілом, таким як бензил, фенетил, які можуть бути незаміщеними чи заміщеними, або разом з R5 утворює зв'язок. Якщо R5 чи R6 позначають заміщений аралкіл, то кращими замісниками є гідроксильна група, галоген, алкіл та алкоксигрупа. Краще, коли R5 чи R6 позначають атом гідрогену або R5 та R6 разом утворюють зв'язок. Придатні групи, представлені R7, можуть бути обрані з гідрогену, заміщеної чи незаміщеної, лінійної чи розгалуженої (С1-С6)-алкільної, краще, (С1-С2)-алкільної групи, такої як метил, етил, н-пропіл, ізо-пропіл, нбутил, ізо-бутил, пентил, гексил, октил і т.п.; (С3-С7)-циклоалкільної групи, такої як циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил і т.п., причому циклоалкільна група може бути заміщеною; арильної групи, такої як феніл, нафтил, причому арильна група може бути заміщеною; гетероарильної групи, такої як піридил, тієніл, фурил і т.п., причому гетероарильна група може бути заміщеною; гетероаралкільної групи, такої як фуранметил, піридинметил, оксазолметил, оксазолетил і т.п., причому гетероаралкільна група може бути заміщеною; аралкільної групи, у якій алкільний фрагмент може містити С 1-С6 атомів, такої як бензил та фенетил і т.п., де арильний фрагмент може бути заміщеним; гетероциклічної груп, такої як азиридиніл, піролідиніл, піперидиніл і т.п., причому гетероциклічна група може бути заміщеною; (С1-С6)-алкоксі-( С1-С6)алкільної групи, такої як метоксиметил, етоксиметил, метоксіетил, етоксипропіл і т.п., причому алкоксіалкільна група може бути заміщеною; заміщеної чи незаміщеної, лінійної чи розгалуженої (С2-С16)-ацильної групи, такої як ацетил, пропаноїл, бутаноїл, бензоїл, октаноїл, деканоїл і т.п.; (С1-С6)-алкоксикарбонілу, причому алкільна група може бути заміщеною; арилоксикарбонілу, такого як феноксикарбоніл, нафтилоксикарбоніл, причому арильна група може бути заміщеною; (С1-С6)-алкіламінокарбонілу, причому алкільна група може бути заміщеною; ариламінокарбонілу, такого як PhNHCO, або нафтиламінокарбонілу, причому арильний фрагмент може бути заміщеним. Замісники можуть бути обрані з групи, що складається з галогену, гідроксильної групи, нітрогрупи або незаміщеної/заміщеної групи обраної з алкілу, циклоалкілу, алкоксигрупи, циклоалкоксигрупи, арилу, аралкілу, аралкоксіалкілу, гетероциклілу, гетероарилу, гетероаралкілу, ацилу, ацилоксигрупи, гідроксіалкілу, аміногрупи, ациламіногрупи, ариламіногрупи, аміноалкілу, арилоксигрупи, алкоксикарбонілу, алкіламіногрупи, алкоксіалкілу, алкілтіогрупи, тіоалкільної групи, карбонової кислоти чи її похідних або сульфонової кислоти чи її по хідних. Придатні групи, представлені R8, можуть бути обрані з гідрогену, заміщеної чи незаміщеної, лінійної чи розгалуженої (С1-С16)-алкільної, краще (С1-С12)-алкільної групи, такої як метил, етил, н-пропіл, ізо-пропіл, нбутил, ізо-бутил, пентил, гексил, октил і т.п.; (С3-С7)-циклоалкілу, такого як циклопропіл, циклопентил, циклогексил і т.п., причому циклоалкільна група може бути заміщеною; арильної групи, такої як феніл, нафтил, причому арильна група може бути заміщеною; гетероарильної групи, такої як піридил, тієніл, фурил і т.п., причому гетероарильна група може бути заміщеною; гетероаралкільної групи, такої як фуранметил. піридинметил, оксазолметил, оксазолетил і т.п., причому гетероаралкільна група може бути заміщеною; аралкільної групи, такої як бензил та фенетил, причому аралкільна група може бути заміщеною; гетероциклічної групи, такої як азиридиніл, піролідиніл, піперидиніл і т.п., причому гетероциклічна група може бути заміщеною. Замісники на R8 можуть бути обрані з галогену, гідроксильної групи, нітрогрупи або незаміщеної чи заміщеної групи, обраної з алкілу, циклоалкілу, алкоксигрупи, циклоалкоксигрупи, арилу, аралкілу, аралкоксіалкілу, ге тероциклілу, ге тероарилу, гетероаралкілу, ацилу, ацилоксигрупи, гідроксіалкілу, аміногрупи, ациламіногрупи, ариламіногрупи, аміноалкілу, арилоксигрупи, аралкоксигрупи, алкоксикарбонілу, алкіламіногрупи, алкоксіалкілу, алкілтіогрупи, тіоалкільної групи, карбонової кислоти чи її похідних або сульфонової кислоти чи її по хідних. Ζ позначає оксиген чи NR10. Придатні групи, представлені R10, можуть бути обрані з гідрогену, заміщеного чи незаміщеного, лінійного чи розгалуженого (С1-С16)-алкілу, краще, (С1-С12)-алкілу; гідроксі-( С1-С6)-алкіл; арильної групи, такої як феніл, нафтил; аралкільної групи, такої як бензил та фенетил; ге тероциклічної групи, такої як азиридиніл, піролідиніл, піперидиніл і т.п.; гетероарильної групи, такої як піридил, тієніл, фурил і т.п.; або ге тероаралкільної групи, такої як фуранметил, піридинметил, оксазолметил, оксазолетил і т.п. Циклічна структура, утворена R8 та R10 разом з атомами карбону, до яких вони приєднані, може бути заміщеною чи незаміщеною 5- чи 6-членною циклічною структурою, що містить атоми карбону, яка може необов'язково містити один чи два гетероатоми, обрані з оксигену, нітрогену чи сульфур у. Циклічна структура може містити один чи більше подвійних зв'язків. Придатні кільцеві структури, утворені узятими разом R8 та R10, можуть бути обрані з піролідинілу, піперидинілу, морфолінілу, піперазинілу, оксазолінілу, діазолінілу і т.п. Придатні замісники на циклічній структурі, утвореній узятими разом R8 та R10, можуть бути обрані з галогену, гідроксильної групи, алкілу, оксогрупи, аралкілу і т.п. Для будь-якого з R1, R2, R3, R4, R5, R6 , R7, R8, R9 , R10 та Аr, що можуть бути заміщеними, замісники мають значення, визначені будь-де в цьому описі. Придатними значеннями n є цілі числа в інтервалі від 1 до 6, краще, η позначає ціле число від 2 до 4. Фармацевтично прийнятні солі, що утворюють частину цього винаходу, включають, без обмеження, солі фрагмента карбонової кислоти, такі як солі лужних металів, наприклад, солі Li, Na та К; солі лужноземельних металів, такі як солі Са та Мg; солі органічних основ, таких як лізин, аргінін, гуанідин, діетаноламін, холін, трометамін і т.п.; солі амонію та заміщеного амонію і солі алюмінію. Солі можуть бути солями приєднання кислоти, які включають, без обмеження, сульфати, нітрати, фосфати, перхлорати, борати, солі галоїдводневих кислот, ацетати, тартрати, малеати, цитрати, сукцинати, пальмоати, метансульфонати, бензоати, саліцилати, гідроксинафтоати, бензолсульфонати, аскорбати, гліцерофосфати, кетоглутарати і т.п. Фармацевтично прийнятні сольвати можуть бути гідратами або включати інші розчинники кристалізації, такі як спирти. Особливо корисні сполуки за даним винаходом включають: (±)-Етил-3-{4-[2-(пірол-1-іл)етокси]феніл}-2-етоксипропаноат, (+)-Етил-3-{4-[2-(пірол-1-іл)етокси]феніл}-2-етоксипропаноат, (-)-Етил-3-{4-[2-(пірол-1-іл)етокси]феніл}-2-етоксипропаноат, (±)-Етил-3-{4-[2-(2,5-диметилпірол-1-іл)етокси]феніл}-2-етоксипропаноат, (+)-Етил-3-{4-[2-(2,5-диметилпірол-1-іл)етокси]феніл}-2-етоксипропаноат, (-)-Етил-3-{4-[2-(2,5-диметилпірол-1-іл)етокси]феніл}-2-етоксипропаноат, (±)-Етил-3-{4-[2-(2,5-діізопропіл-3-фенілпірол-1-іл)етокси]феніл}-2-етоксипропаноат, (+)-Етил-3-{4-[2-(2,5-діізопропіл-3-фенілпірол-1-іл)етокси]феніл}-2-етоксипропаноат, (-)-Етил-3-{4-[2-(2,5-діізопропіл-3-фенілпірол-1-іл)етокси]феніл}-2-етоксипропаноат, (±)-Етил-3-(4-{2-[2-ізопропіл-5-(4-метоксифеніл)пірол-1-іл]етокси}феніл)-2-етоксипропаноат, (+)-Етил-3-(4-{2-[2-ізопропіл-5-(4-метоксифеніл)пірол-1-іл]етокси}феніл)-2-етоксипропаноат, (-)-Етил-3-(4-{2-[2-ізопропіл-5-(4-метоксифеніл)пірол-1-іл]етокси}феніл)-2-етоксипропаноат, (±)-Етил-3-(4-{2-[2-(4-фторфеніл)-5-ізопропілпірол-1-іл]етокси}феніл)-2-етоксипропаноат, (+)-Етил-3-(4-{2-[2-(4-фторфеніл)-5-ізопропілпірол-1-іл]етокси}феніл)-2-етоксипропаноат, (-)-Етил-3-(4-{2-[2-(4-фторфеніл)-5-ізопропілпірол-1-іл]етокси}феніл)-2-етоксипропаноат, (±)-Етил-3-(4-{2-[2-(4-фторфеніл)-5-ізопропіл-3-фенілпірол-1-іл]етокси}феніл)-2-етоксипропаноат, (+)-Етил-3-(4-{2-[2-(4-фторфеніл)-5-ізопропіл-3-фенілпірол-1-іл]етокси}феніл)-2-етоксипропаноат, (-)-Етил-3-(4-{2-[2-(4-фторфеніл)-5-ізопропіл-3-фенілпірол-1-іл]етокси}феніл)-2-етоксипропаноат, (±)-Етил-3-(4-{2-[2-(4-фторфеніл)-5-фенілпірол-1-іл]етокси}феніл)-2-етоксипропаноат, (+)-Етил-3-(4-{2-[2-(4-фторфеніл)-5-фенілпірол-1-іл]етокси}феніл)-2-етоксипропаноат, (-)-Ети л-3-(4-{2-[2-(4-фторфен іл )-5-фен іл пірол-1 -іл ]етокси}феніл )-2-етоксипропаноат, (±)-Етил-3-[4-[2-[2-(2-феніл-3-карбетокси-5-(4-фторфеніл)пірол-1-іл)етокси]-феніл-2-етоксипропаноат, (+)-Етил-3-[4-[2-[2-(2-феніл-3-карбетокси-5-(4-фторфеніл)пірол-1-іл)етокси]-феніл-2-етоксипропаноат, (-)-Етил-3-[4-[2-[2-(2-феніл-3-карбетокси-5-(4-фторфеніл)пірол-1-іл)етокси]-феніл-2-етоксипропаноат, (±)-Етил-3-(4-{2-[2-(4-фторфеніл)-5-ізопропіл-3-феніл-4-фенілкарбамоїлпірол-1-іл]етокси}феніл)-2етоксипропаноат, (+)-Етил-3-(4-{2-[2-(4-фторфеніл)-5-ізопропіл-3-феніл-4-фенілкарбамоїлпірол-1-іл]етокси}феніл)-2етоксипропаноат, (-)-Етил-3-(4-{2-[2-(4-фторфеніл)-5-ізопропіл-3-феніл-4-фенілкарбамоїлпірол-1-іл]етокси}феніл)-2етоксипропаноат, (±)-Етил-3-(4-{3-[2-(4-фторфеніл)-5-ізопропіл-3-феніл-4-фенілкарбамоїлпірол-1-іл]пропокси}феніл)-2етоксипропаноат, (+)-Етил-3-(4-{3-[2-(4-фторфеніл)-5-ізопропіл-3-феніл-4-фенілкарбамоїлпірол-1-іл]пропокси}феніл)-2етоксипропаноат, (-)-Етил-3-(4-{3-[2-(4-фторфеніл)-5-ізопропіл-3-феніл-4-фенілкарбамоїлпірол-1-іл]пропокси}феніл)-2етоксипропаноат, (±)-Етил-3-{4-[2-(2-ізопропіл-5-метилпірол-1-іл)етокси]феніл}-2-етоксипропаноат, (+)-Етил-3-{4-[2-(2-ізоп роп іл-5-мети л π ірол-1 -і л )етокси]феніл}-2-етоксипропаноат, (-)-Етил-3-{4-[2-(2-ізопропіл-5-метилпірол-1-іл)етокси]феніл}-2-етоксипропаноат, (±)-3-{4-[2-(пірол-1-іл)етокси]феніл}-2-етоксипропанова кислота та її фармацевтично прийнятні солі, (+)-3-{4-[2-(пірол-1-іл)етокси]феніл}-2-етоксипропанова кислота та її фармацевтично прийнятні солі, (-)-3-{4-[2-(пірол-1-іл)етокси]феніл}-2-етоксипропанова кислота та її фармацевтично прийнятні солі, (±)-3-{4-[2-(2,5-диметилпірол-1 -іл)етокси]феніл}-2-етоксипропанова кислота та її фармацевтично прийнятні солі, (+)-3-{4-[2-(2,5-диметилпірол-1-іл)етокси]феніл}-2-етоксипропанова кислота та її фармацевтично прийнятні солі, (-)-3-{4-[2-(2,5-диметилпірол-1-іл)етокси]феніл}-2-етоксипропанова кислота та її фармацевтично прийнятні солі, (±)-3-{4-[2-(2,5-діізопропіл-3-фенілпірол-1-іл)етокси]феніл}-2-етоксипропанова кислота та її фармацевтично прийнятні солі, (+)-3-{4-[2-(2,5-діізопропіл-3-фенілпірол-1-іл)етокси]феніл}-2-етоксипропанова кислота та її фармацевтично прийнятні солі, (-)-3-{4-[2-(2,5-діізопропіл-3-фенілпірол-1-іл)етокси]феніл}-2-етоксипропанова кислота та її фармацевтично прийнятні солі, (±)-3-(4-{2-[2-ізопропіл-5-(4-метоксифеніл)пірол-1-іл]етокси}феніл)-2-етоксипропанова кислота та її фармацевтично прийнятні солі, (+)-3-(4-{2-[2-ізопропіл-5-(4-метоксифеніл)пірол-1-іл]етокси}феніл)-2-етоксипропанова кислота та її фармацевтично прийнятні солі, (-)-3-(4-{2-[2-ізопропіл-5-(4-метоксифеніл)пірол-1-іл]етокси}феніл)-2-етоксипропанова кислота та її фармацевтично прийнятні солі, (±)-3-(4-(2-[2-(4-фторфеніл)-5-ізопропілпірол-1-іл]етокси}феніл)-2-етоксипропанова кислота та її фармацевтично прийнятні солі, (+)-3-(4-(2-[2-(4-фторфеніл)-5-ізопропілпірол-1-іл]етокси}феніл)-2-етоксипропанова кислота та її фармацевтично прийнятні солі, (-)-3-(4-(2-[2-(4-фторфеніл )-5-ізопроп іл π ірол-1 -іл]етокси}фен іл )-2-етоксипропанова кислота та її фармацевтично прийнятні солі, (±)-3-(4-(2-[2-(4-фторфеніл)-5-ізопропіл-3-фенілпірол-1-іл]етокси)феніл)-2-етоксипропанова кислота та її фармацевтично прийнятні солі, (+)-3-(4-(2-[2-(4-фторфеніл)-5-ізопропіл-3-фенілпірол-1-іл]етокси)феніл)-2-етоксипропанова кислота та її фармацевтично прийнятні солі, (-)-3-(4-(2-[2-(4-фторфеніл)-5-ізопропіл-3-фенілпірол-1-іл]етокси)феніл)-2-етоксипропанова кислота та її фармацевтично прийнятні солі, (±)-3-(4-(2-[2-(4-фторфеніл)-5-фенілпірол-1-іл]етокси)феніл)-2-етоксипропанова кислота та її фармацевтично прийнятні солі, (+)-3-(4-(2-[2-(4-фторфеніл)-5-фенілпірол-1-іл]етокси)феніл)-2-етоксипропанова кислота та її фармацевтично прийнятні солі, (-)-3-(4-(2-[2-(4-фторфеніл)-5-фенілпірол-1-іл]етокси)феніл)-2-етоксипропанова кислота та її фармацевтично прийнятні солі, (±)-3-[4-[2-(2-феніл-3-карбетокси-5-(4-фторфеніл)пірол-1-іл)етокси]феніл]-2-етоксипропанова кислота та її фармацевтично прийнятні солі, (+)-3-[4-[2-(2-феніл-3-карбетокси-5-(4-фторфеніл)пірол-1-іл)етокси]феніл]-2-етоксипропанова кислота та її фармацевтично прийнятні солі, (-)-3-[4-[2-(2-феніл-3-карбетокси-5-(4-фторфеніл)пірол-1-іл)етокси]феніл]-2-етоксипропанова кислота та її фармацевтично прийнятні солі, Етиловий складний ефір (±)-3-(4-{2-[2-(4-фторфеніл)-5-ізопропіл-3-феніл-4-фенілкарбамоїлпірол-1 іл]етокси}феніл)-2-етоксипропанової кислоти та його фармацевтично прийнятні солі, Етиловий складний ефір (+)-3-(4-{2-[2-(4-фторфеніл)-5-ізопропіл-3-феніл-4-фенілкарбамоїлпірол-1іл]етокси}феніл)-2-етоксипропанової кислоти та його фармацевтично прийнятні солі, Етиловий складний ефір (-)-3-(4-{2-[2-(4-фторфеніл)-5-ізопропіл-3-феніл-4-фенілкарбамоїлпірол-1іл]етокси}феніл)-2-етоксипропанової кислоти та його фармацевтично прийнятні солі, Етиловий складний ефір (±)-3-(4-{3-[2-(4-фторфеніл)-5-ізопропіл-3-феніл-4-фенілкарбамоїлпірол-1іл]пропокси}феніл)-2-етоксипропанової кислоти та його фармацевтично прийнятні солі, Етиловий складний ефір (+)-3-(4-{3-[2-(4-фторфеніл)-5-ізопропіл-3-феніл-4-фенілкарбамоїлпірол-1іл]пропокси}феніл)-2-етоксипропанової кислоти та його фармацевтично прийнятні солі, Етиловий складний ефір (-)-3-(4-{3-[2-(4-фторфеніл)-5-ізопропіл-3-феніл-4-фенілкарбамоїлпірол-1іл]пропокси}феніл)-2-етоксипропанової кислоти та його фармацевтично прийнятні солі, (±)-3-{4-[2-(2-ізопропіл-5-метилпірол-1-іл)етокси]феніл}-2-етоксипропанова кислота та її фармацевтично прийнятні солі, (+)-3-{4-[2-(2-ізопропіл-5-метилпірол-1-іл)етокси]феніл}-2-етоксипропанова кислота та її фармацевтично прийнятні солі, і (-)-3-{4-[2-(2-ізопропіл-5-метилпірол-1-іл)етокси]феніл}-2-етоксипропанова кислота та її фармацевтично прийнятні солі. Даний винахід пропонує спосіб одержання нових сполук загальної формули (І) за даним винаходом, їхніх таутомерних форм, похідних, аналогів, стереоізомерів, поліморфних форм, фармацевтично прийнятних солей та фармацевтично прийняних сольватів, у яких R1, R2, R3 , R4 , R5, R6, R7, R8, W, Χ, Υ, Ζ, Аг та η мають значення, вказані вище, які можуть бути одержані будь-яким з описаних нижче способів: Реакція сполуки загальної формули (Іа), у якій усі символи були визначені раніше, зі сполукою загальної формули (Іb), що може бути хіральною чи рацемічною, у якій усі символи були визначені раніше, з одержанням сполуки загальної формули (і), у якій усі символи були визначені раніше, з використанням циклізації Пааля-Кнорра (РааІ С, Вег., 1885, 18, 367; Knorr L, Ber., 1885, 18, 299). Реакція може бути проведена нерозведеною або у присутності розчинника чи їхньої суміші, такого як тетрагідрофуран, гексан, толуол, етанол, гептан, петролейний ефір, ксилол, бензол, етилацетат, трет-бутилацетат, 1,2-дихлоретан, ізопропанол, діоксан, циклогексан і т.п. Температура реакції може змінюватись від 0°С до температури кипіння зі зворотним холодильником розчинника (розчинників), що використовуються. Вода, що утворюється, може видалятися за допомогою пастки Діна-Старка або за допомогою поглиначів води, таких як молекулярні сита. Реакція може бути проведена у присутності інертної атмосфери, такої як N2, Не чи Аг. Реакція може бути проведена у присутності кислоти, такої як оцтова кислота, пропанова кислота, масляна кислота, ізомасляна кислота, півалінова кислота, п-толуолсульфонова кислота, камфорсульфонова кислота, бензол сул ьфонова кислота, трифтороцтова кислота, хлороцтова кислота, хлорпропанова кислота, фенілоцтова кислота, фенілпропанова кислота, малонова кислота, бур штинова кислота, бензойна кислота, галогенована бензойна кислота, толуїлова кислота і т.п. Можуть бути також використані мінеральні кислоти, такі як НСІ чи НВr. Час реакції може змінюватись від 5 хвилин до 72 годин, краще, від 1 до 48 годин. Реакція сполуки формул (Іс), у якій всі символи були визначені вище, a L1 позначає відхідну гр упу, що відходить, зокрема атом галогену, п-толуолсуль фонат, метансульфонат, трифторметансульфонат і т.п., зі сполукою формули (Id), що може бути хіральною чи рацемічною, уякій всі символи були визначені вище, з утворенням сполуки загальної формули (І), у якій всі символи були визначені вище, може бути проведена у присутності розчинників, таких як ацетон, ТГФ, ДМСО, діоксан, ДМФ, ДМЕ і т.п. чи їхні суміші. Можуть бути використані основи, такі як карбонати лужних металів: К2СО3, Nа2СО3, гідриди лужних металів, такі як NaH, KH. Реакція може бути проведена при температурі в діапазоні від 0°С до 150°С, а час реакції може змінюватись від 1 до 48 годин. Реакція сполуки загальної формули (Іе), у якій всі символи були визначені вище, зі сполукою загальної формули (Id), що може бути хіральною чи рацемічною, яку було визначено вище, може бути проведена з використанням агентів сполучення: DCC, EDC, триарилфосфін/діалкілазадикарбоксилате, такий як РРh3/DEAD чи РРh3/DIAD і т.п. Може підтримуватись інертна атмосфера за допомогою N 2, Аr чи Не. Можуть бути використані розчинники, такі як ТГФ, діоксан, DME, толуол, СН2СІ2 , СНСІ3, ССЦ, ацетонітрил і т.п. Можуть бути використані такі сполуки, як DMAP, НОВТ, у діапазоні від 0,05 до 2 еквівалентів. Може бути використана температура реакції в діапазоні від 0°С до температури кипіння зі зворотним холодильником розчинника, краще, від 20°С to 80°C. Тривалість реакції може змінюватись від 0,5 до 24 годин, краще, від 0,5 до 12 годин. Реакція сполуки формули (If), у якій всі символи були визначені вище, зі спиртом формули (Іg), де R7 має вказані вище значення, за винятком Н, з одержанням сполуки формули (І), у якій всі символи були визначені вище, а X позначає атом О, може бути проведена у присутності солей родію, таких як ацетат родію (II). Можуть бути використані розчинники, такі як бензол, толуол, простий ефір, ТГФ, діоксан і т.п. R7OH також можу бути використаний як розчинник для підвищення швидкості реакції. Інертна атмосфера може підтримуватись з використанням N2, Аг чи Не. Час реакції може змінюватись від 0,25 до 48 годин, краще, від 0,25 год. до 8 год. Реакція сполуки загальної формули (Ih), у якій всі символи були визначені вище, зі сполукою формули (Іі), у якій всі символи були визначені вище, a R позначає (С1-С8)алкіл, з одержанням сполуки формули (І), де R5 та R6 позначають зв'язок, а усі інші символи мають вказані вище значення, може бути проведена за умов проведення реакції Віттіга-Хорнера у присутності основи, такої як гідриди лужних металів, такі як NaH чи КІ, алкоксиди лужних металів, такі як NaOMe, NaOEt, К+трет-BuO" чи їхні суміші, літійорганічні сполуки, такі як CH3Li, BuLi, втор-BuLi, LDA і т.п. Можуть бути застосовані апротонні розчинники, такі як ТГФ, діоксан, ДМФ, ДМСО, ДМЕ і т.п. чи їхні суміші. НМРА сприяє проходженню реакції, але не є необхідним. Реакція може бути проведена при температурі в діапазоні від -80°С до 50°С, краще, від 0°С до 30°С. Реакція проходить більш ефективно у безводних умовах. Сполука формули (І), де R5 та R6 позначають зв'язок, може бути відновлена до сполуки загальної формули (І), де кожен з R5 та R6 позначає атом гідрогену, шляхом проведення реакції з газоподібним воднем у присутності каталізатора, такого як 5-10% Pd/C, Rh/C, Pt/C, нікель Ренея і т.п., або може бути використана суміш 5-100% мас/мас, вказаних вище каталізаторів. Тиск газоподібного водню може становити від однієї атмосфери (0,1 Мпа) до 0,55 Мпа (80 psi). Придатними розчинниками є спирти, такі як етанол, метанол і т.п., етилацетат, оцтова кислота і т.п. Може бути також використана система метал-розчинник, така як магній у спирті чи амальгама натрію у спирті. Згідно з ознакою даного винаходу, передбачається проміжна сполука формули (Ih), у якій R1, R2, R3 , R4, W, η та Аг мають вказані вище значення. Згідно з іншою ознакою даного винаходу, пропонується спосіб одержання нової проміжної сполуки загальної формули (Ih), яку визначено вище, який включає проведення реакції сполуки загальної формули (Іс) у якій, R1-R4, n мають вказані вище значення, a L1 позначає атом галогену, такого як хлор, бром чи йод, або відхідну груп у, що відходить, зокрема метансульфонат, трифторметансульфонат, п-толуолсульфонат і т.п., зі сполукою формули (Ij), де Аr має вказані вище значення. Реакція сполуки формули (Іс) зі сполукою формули (Ij) з одержанням сполуки формули (In) може бути проведена у присутності розчинників, таких як ТГФ, ДМФ, ДМСО, ДМЕ і т.п. Можуть бути використані суміші розчинників. Інертна атмосфера може підтримуватись за допомогою інертних газів, таких як N2, Аг чи Не. Реакція може бути здійснена у присутності основи, такої як К2СО3, Nа2СО3, NaH чи їхніх сумішей. Температура реакції може змінюватись від 20°С до 150°С, краще, при температурі в діапазоні від 30°С до 100°С. Тривалість реакції може змінюватись від 1 до 24 годин, краще, від 2 до 6 годин. За іншим варіантом, нова проміжна сполука загальної формули (In) може бути також одержана шляхом проведення реакції сполуки загальної формули (Іе) у якій R1 - R4, n мають вказані вище значення, зі сполукою формули (Ik), де Аr має вказані вище значення, a L позначає атом галогену, такого як фтор, хлор, бром чи йод. Реакція сполуки формули (Іе) зі сполукою формули (Ik) з одержанням сполуки формули (In) може бути проведена у присутності розчинників, таких як ТГФ, ДМФ, ДМСО, ДМЕ і т.п. Можуть бути використані суміші розчинників. Інертна атмосфера може 2 підтримуватись за допомогою інертних газів, таких як N 2, Аr чи Не. Реакція може бути проведена у присутності основи, такої як К2СО3, NагСО3, NaH чи їхніх сумішей. Температура реакції може змінюватись від 20°С до 150°С, краще, при температурі в діапазоні від 30°С до 100°С. Тривалість реакції може змінюватись від 1 до 24 годин, краще, від 2 до 6 годин. Нова проміжна сполука формули (In), визначеної вище, може бути також одержана шляхом проведення реакції сполуки (Іе), яку було визначено вище, зі сполукою формули (Ij), яку було визначено вище. Реакція сполуки загальної формули (Іе) зі сполукою формули (Ij) може бути проведена з використанням придатних агентів сполучення, таких як дициклогексилсечовина, триарилфосфін/діалкілазадикарбоксилате, такий як РРh3/DEAD і т.п. Реакція може бути проведена у присутності розчинників, таких як ТГФ, ДМЕ, СН2СІ2, СНСІ3, толуол, ацетонітрил, чотирихлористий вуглець і т.п. Інертна атмосфера може підтримуватись за допомогою інертних газів, таких як N2, Аr чи Не. Реакція може бути проведена у присутності DMAP, НОВТ, причому вони повинні використовуватись у кількості від 0,05 до 2 еквівалентів, краще, від 0,25 до 1 еквівалентів. Температура реакції може змінюватись від 0°С до 100°С, краще, при температурі в діапазоні від 20°С до 80°С. Тривалість реакції може змінюватись від 0,5 до 24 годин, краще, від 6 до 12 годин. За іншим варіантом здійснення даного винаходу, пропонується спосіб одержання сполуки загальних формул (Іс) та (Іе), який включає проведення реакції сполуки загальної формули (Іа) у якій R1 - R4 мають вказані вище значення, із заміщеним аміноспиртом (II), де η має вказані вище значення, чи з заміщеним аміном (Іm), де n та L1 мають вказані вище значення, з одержанням проміжної сполуки загальної формули (Іс) чи (Іе). Реакція сполуки загальної формули (Іа) зі сполукою загальної формули (II) чи (Іm) може бути проведена нерозведеною або у присутності розчинників чи їх сумішей, таких як тетрагідрофуран, гексан, толуол, етанол, гептан, петролейний ефір, ксилол, бензол, етилацетат, третбутилацетат, 1,2-ди хлоретан, ізо-пропанол, діоксан, циклогексан і т.п. Температура реакції може змінюватись від 0°С до температури кипіння зі зворотним холодильником розчинника (розчинників), що використовуються. Вода, що утворюється, може видалятися за допомогою пастки Діна-Старка чи за допомогою поглиначів води, таких як молекулярні сита. Реакція може бути проведена у присутності інертних газів, таких як N2, Не чи Аг. Реакція може бути проведена у присутності кислоти, такої як оцтова кислота, пропанова кислота, масляна кислота, ізомасляна кислота, півалінова кислота, п-толуолсульфонова кислота, камфорсульфонова кислота, бензолсульфонова кислота, трифтороцтова кислота, хлороцтова кислота, хлорпропанова кислота, фенілоцтова кислота, фенілпропанова кислота, малонова кислота, бурштинова кислота, бензойна кислота, галогенована бензойна кислота, толуїлова кислота і т.п. Сполуки за даним винаходом містять один чи кілька хіральних центрів і тому вони можуть існувати як стереоізомери. Стереоізомери сполук за даним винаходом можуть бути одержані одним чи кількома з описаних нижче способів: і. Один чи кілька реагентів можуть бути використані в формі їх окремого ізомеру. Наприклад, сполуки (ІЬ) чи (Id) можуть бути чистими стереоізомерами. іі. У процесі відновлення можуть бути використані оптично чисті каталізатори чи хіральні ліганди разом з металевими каталізаторами. Металевим каталізатором може бути родій, рутеній, індій і т.п. Хіральні ліганти можуть краще бути хіральними фосфінами. (Principles of Asymmetric Synthesis, J.Ε.Baldwin, Ed., Tetrahedron series, Volume 14, сторінки 311-316). iii. Суміш стереоізомерів може бути розділена звичайними методами, такими як мікробне розділення, розділення діастереомерних солей, утворених з хіральними кислотами чи хіральними основами. Хіральними кислотами можуть бути винна кислота, мигдалева кислота, молочна кислота, камфорсульфонова кислота, амінокислоти і т.п. Хіральними основами можуть бути алкалоїди хінного дерева, бруцин чи основна амінокислота, така як лізин, аргінін і т.п. iv. Розділення суміші стереоізомерів може також бути здійснене хімічними методами шляхом дериватизації сполуки хіральною сполукою, такою як хіральні аміни, хіральні кислоти, хіральні аміноспирти, амінокислоти з одержанням 1:1 суміші діастереомерів, після чого діастереомери можуть бути розділені звичайними методами фракційної кристалізації, хроматографії і т.п. з подальшим відщепленням дериватного фрагмента (Jaques et al. "Enantiomers, Racemates and Resolution", Wiley Interscience, 1981). Фармацевтично прийнятні солі, що утворюють частину даного винаходу, можуть бути одержані шляхом обробки сполуки формули (І) 1-6 еквівалентами основи, такої як гідрид натрію, метоксид натрію, етоксид натрію, гідросид натрію, трет-бутоксид калію, гідроксид кальцію, ацетат кальцію, хлорид кальцію, гідроксид магнію, хлорид магнію і т.п. Можуть бути використані розчинники, такі як вода, ацетон, простий ефір, ТГФ, метанол, етанол, трет-бутанол, діоксан, ізопропанол, ізопропіловий ефір чи їх суміші. Можуть бути використані органічні основи, такі як лізин, аргінін, метилбензиламін, етаноламін, діетаноламін, трометамін, холін, гуанідин та їх похідні. Солі приєднання кислоти, у відповідних випадках, можуть бути одержані шляхом обробки кислотами, такими як винна кислота, мигдалева кислота, фумарова кислота, малеїнова кислота, молочна кислота, саліцилова кислота, лимонна кислота, аскорбінова кислота, бензолсульфонова кислота, п-толуолсульфонова кислота, оксинафтоєва кислота, метансульфонова кислота, яблучна, оцтова кислота, бензойна кислота, бурштинова кислота, пальмітинова кислота, хлористоводнева кислота, бромистоводнева кислота, сірчана кислота, азотна кислота і т.п. у розчинниках, таких як вода, спирти, прості ефіри, етилацетат, діоксан, ДМФ чи (нижчий алкіл) кетон, такий як ацетон, чи їхні суміші. Різні поліморфні форми можуть бути одержані шляхом кристалізації сполуки формули (І) за різних умов, таких як використання різних розчинників чи сумішей розчинників у різному співвідношенні для перекристалізації, різних способів кристалізації, таких як повільне охолодження, швидке охолодження чи дуже швидке охолодження або поступове охолодження під час кристалізації. Різні поліморфні форми можуть бути також одержані шляхом нагрівання сполуки, її плавлення чи отвердження шляхом поступового чи швидкого охолодження, нагрівання чи плавлення у вакуумі чи під інертною атмосферою, та охолодження у вакуумі чи під інертною атмосферою. Різні поліморфні форми можуть бути ідентифіковані методами диференційної сканувальної калориметрії, порошкової рентгенівської дифракції, ІЧ-спектроскопії чи твердофазової ЯМРспектроскопії. Інший аспект даного винаходу включає фармацевтичну композицію, що містить як активний інгредієнт щонайменше одну зі сполук загальної формули (І), їхніх похідних, аналогів, та утомерних форм, стереоізомерів, поліморфних форм, фармацевтично прийнятних солей, фармацевтично прийнятних сольватів, разом з фармацевтично застосовними носіями, розріджувачами і т.п. Фармацевтичні композиції, що містять сполуку за даним винаходом, можуть бути виготовлені звичайними методами, наприклад, як описано у Remington: The Science та Practice of Pharmacy, 19th Ed., 1995. Композиції можуть находитись у звичайній формі, такій як капсули, таблетки, порошки, розчини, суспензії, сиропи, аерозолі чи засоби для локального застосування. Вони можуть містити придатні тверді чи рідкі носії або можуть знаходитись у придатному стерильному середовищі з утворенням розчинів для ін'єкци чи суспензій. Композиції можуть містити від 0,5 до 20%, краще, від 0,5 до 10% мас. активної сполуки, а решту складають фармацевтично прийнятні носії, ексципієнти, розріджувачі, розчинники і т.п. Типові композиції, що містять сполуку формули (І) чи її фармацевтично прийнятну сіль приєднання кислоти у суміші з фармацевтично прийнятними ексципієнтами, які можуть бути носієм чи розріджувачем або можуть бути розріджені носієм чи замкнені усередині носія, який може мати форму капсули, пакета-саше, паперового чи іншого контейнера. Якщо носій використовується як розріджувач, він може бути твердим, напівтвердим чи рідким матеріалом, який виконує роль носія, ексципієнта чи середовища для активної сполуки. Активна сполука може бути адсорбованою на контейнері з гранульованою твердою речовиною, наприклад у пакеті-саше. Деякими придатними носіями є вода, сольові розчини, спирти, поліетиленгліколі, полігідроксіетоксилована рицинова олія, арахісова олія, оливкова олія, желатин, лактоза, каолін (terra alba), сахароза, циклодекстрин, амілоза, стеарат магнію, тальк, агар, пектин, гуміарабік, стеаринова кислота чи нижчі прості алкільні ефіри целюлози, кремнекислота, жирні кислоти, аміни жирних кислот, моногліцериди та дигліцериди жирних кислот, складні ефіри пентаеритриту та жирних кислот, поліоксіетилен, гідроксиметилцелюлоза та полівінілпіролідон. Аналогічно, носій чи розріджувач може включати будь-який відомий фахівцям матеріал для уповільненого вивільнення, такий як гліцерилмоностеарат чи гліцерилдистеарат, сам чи у суміші з воском. Композиція може також включати змочувальні агенти, емульгувальні та суспендувальні агенти, консерванти, підсолоджувачі чи смакові агенти. Композиції за винаходом можуть бути складені таким чином, щоб забезпечити швидке, уповільнене чи затримане вивільнення активного інгредієнта після введення пацієнту шляхом використання процедур, добре відомих фа хівцям. Фармацевтичні композиції можуть бути стерилізовані та змішані, якщо треба, з допоміжними агентами, емульгаторами, буферами та/або забарвлюючими речовинами і т.п., які не вступають у небажані реакції з активними сполуками. Шляхом введення може бути будь-який шлях, який ефективно доставляє активний лікарський засіб до відповідного чи бажаного місця дії, такий як оральний, назальний, трансдермальний, легеневий чи парентеральний, наприклад, ректальний, у вигляді депо, підшкірний, внутрішньовенний, інтрауретальний, внутрішньом'язовий, інтраназальний, у вигляді розчину чи мазі для очей, краще, з використанням орального шляху. Якщо твердий носій використовується для орального введення, то композиція може бути таблетованою, поміщеною у тверду желатинову капсулу у вигляді порошку чи гранул, або може мати форму пастилки чи льодяника. Якщо використовується рідкій носій, то композиція може мати форму сиропу, емульсії, м'якої желатинової капсули чи стерильної рідини для ін'єкції, такої як водні чи неводні рідкі суспензії чи розчини. Для назального введення, композиція може містити сполуку формули (І), розчинену чи суспендовану в рідкому носії, зокрема, водному носії, для застосування у вигляді аерозолю. Носій може містити домішки, такі як солюбілізатор, наприклад пропіленгліколь, поверхнево-активні речовини, речовини для посилення всмоктування, такі як лецитин (фосфатидилхолін) чи циклодекстрин, або консерванти, такі як парабени. Для парентерального застосування особливо придатними є розчини чи суспензії для ін'єкцій, краще, водні розчини з активним компонентом, розчиненим у полігідроксилованій рициновій олії. Таблетки, драже чи капсули, що містять тальк та/або вуглеводень як носій чи зв'язуюче і т.п., є особливо придатними для орального застосування. Краще, носії для таблеток, драже чи капсул включають лактозу, кукурудзяний крохмаль та/або картопляний крохмаль. Сироп чи еліксир можуть бути застосовані у ти х випадках, коли може бути використаний підсолоджений носій. Типова таблетка, що може бути виготовлена за звичайною методикою таблетування, може містити: Серцевина: Активна сполука (у вигляді вільної сполуки чи її солі) 5,0мг Колоїдний діоксид силіцію (аеросіл) 1,5мг Целюлоза, мікрокристалічна (Avicel) 70,0мг Модифікована целюлозна смола (Ac-Di-Sol) 7,5мг Стеарат магнію решта Покриття: ГПМЦ, приблизно 9,0мг *Mywacett 9-40 Τ, приблизно 0,9мг *Ацилований моногліцерид, що використовується як пластифікатор для плівкового покриття. Сполуки загальної формули (І) чи їхні композиції є придатними для лікування та/або профілактики хвороби, спричиненої метаболічними розладами, такої як гіперліпідемія, інсулінорезистентність, стійкість до лептину, гіперглікемія, ожиріння чи запалення. Ці сполуки є корисними для лікування гіперхолестеринемії, сімейної гіперхолестеринемії, гіпертригліцеридемії, діабету типу 2, дисліпідемії, розладів, пов'язаних із синдромом X, таких як гіпертензія, ожиріння, інсулінорезистентність, коронарна хвороба серця, атеросклероз, ксантома, апоплексія, периферичні судинні хвороби та споріднені розлади, діабетичні ускладнення, певні ниркові хвороби, такі як гломерулонефрит, гломерулосклероз, нефротичний синдром, гіпертензивний нефроклероз, ретинопатія, нефропатія, псоріаз, синдром полікістозу яєчників, остеопороз, запальні хвороби кишечника, міотонічна дистрофія, артеріосклероз, ксантома, панкреатит та для лікування раку. Сполуки за винаходом можуть бути введені ссавцю, особливо, людині, що потребує такого лікування, профілактики, усунення, послаблення чи зменшення інтенсивноті згаданих вище хвороб. Сполуки за даним винаходом є ефективними в широкому діапазоні доз, однак точна доза, спосіб введення та форма композиції залежать від суб'єкта лікування і визначаються лікарем чи ветеринаром, що відповідає за лікування суб'єкта. Загалом, можуть бути використані дози від приблизно 0,025 до приблизно 200мг, краще, від приблизно 0,1 до приблизно 100мг в день. Загалом, дозована лікарська форма містить приблизно від 0,01 до 100мг сполука формули (І) як активний інгредієнт разом із фармацевтично прийнятним носієм. Звичайно придатні дозовані форми для назального, орального, трансдермального чи легеневого введення включають від приблизно 0,001мг до приблизно 100мг, краще, від 0,01мг до приблизно 50мг активного інгредієнта, змішаного з фармацевтично прийнятним носієм чи розріджувачем. За іншим аспектом даного винаходу, пропонується спосіб лікування та/або профілактики згаданих вище хвороб. За ще іншим аспектом даного винаходу, пропонується використання однієї чи кількох сполук загальної формули (І) чи фармацевтично прийнятних солей для виготовлення лікарського засобу на їхній основі для лікування та/або профілактики хвороб, згаданих у цьому документі. За ще іншим аспектом даного винаходу, пропонується використання сполук за даним винаходом разом зі статинами, глітазонами, сульфонілсечовинами, похідними фібринової кислоти, інгібіторами α-глікозидази чи антиоксидантами. Винахід детально пояснюється наведеними нижче прикладами, які наведені лише для ілюстрації і тому не повинні вважатись такими, що обмежують обсяг винаходу. СИНТЕЗІ: Одержання 1-(2-гідроксіетил)-2,5-диметил-1Я-пірол (Сполука № 2): Суміш гексан-2,5-діону (5 г), етаноламіну (26,7 г), півалінової кислоти (23,26 г) та суміші розчинників, що містить н-гептан:тетрагідрофуран:толуол (4:1:1, 5мл) нагрівають до кипіння зі зворотним холодильником при перемішуванні при 110 -120°С. Воду, що утворюється в ході реакції, видаляли азеотропно протягом 3-4 год. Суміш охолоджують і розчинник видаляють. Одержаний залишок розчиняють у дихлорметані (30мл), промивають насиченим розчином бікарбонату натрію (30мл), водою (30мл), а потім розсолом (30мл), осушають (Na2SO4) і розчинник випарюють. Сирову сполуку, одержану у вигляді маслянистої маси, очищають хроматографією на колонці (силікагель 100-200), використовуючи як елюент етилацетаттексан (2:8) для одержання зазначеної у заголовку сполуки. У спосіб, аналогічний до описаного у Синтезі 1, були одержані такі сполуки формули (Іа) (Наведені у Таблиці 1) з відповідно заміщених дикетонів. Останні можуть бути синтезовані різними шляхами, описаними в літературі. СИНТЕЗ 2: Сполука 8, описана у таблиці 1, може бути також одержана альтернативним шляхом з використанням відповідного альдегіду при кращому виході. Процес описаний нижче. Суміш, що містить відповідний альдегід (2 г) та боргідрид натрію (0,167 г), розчиняють в абсолютному спирті (20мл). Перемішують її при 0-5°С протягом приблизно 2 год. Одержаний твердий продукт розводять охолодженою льодом водою (40мл) і перемішують протягом 15 хв., фільтрують та промивають водою (2x10мл), висушують у вакуумному десикаторі над п'ятиокисом фосфор у (2 г, 100%). СИНТЕЗ 3: Одержання метил-2-(2,5-диметил-1 Н-пірол-1-іл )ети л сул ьфонату (Сполука № 13) До розчину сполуки 2, одержаної за синтезом 1 (3,0 г), у триетиламіні (11мл) додають метансульфонілхлорид (5 г) при 0°С і перемішують при 0°С протягом 1 год. під атмосферою азоту. С уміш підігрівають до температури приблизно 20-25°С і перемішують при цій температурі протягом приблизно 2 год. (ТШХ). Після завершення реакції додають воду (30мл) і органічний шар відокремлюють. Суміш промивають насиченим розчином бікарбонату натрію (20мл), водою (20мл), а потім розсолом (20мл) і осушають над Na2SC>4. Органічний шар випарюють при зниженому тиску. Сирову речовину використовують на наступній стадії без очищення. У спосіб, аналогічний до описаного у Синтезі 3, одержують такі сполуки формули (Іс) (наведені в Таблиці 2) з відповідно заміщених похідних піролу, описаних у Таблиці 1: ПРИКЛАД 2 Одержання етил-3-{4-[2-(2,5-диметилпірол-1 -іл)етокси]феніл}-2етоксипропаноату Суміш етил-3-(4-гідроксифеніл)-2-етоксипропаноату (1,12 г) та карбонату калію (2,37 г) в диметилформаміді (20мл) перемішують при 70°С - 80°С протягом 10 хв., після чого додають мезилат (сполука № 13) (2,3 г) у диметилформаміді (10мл). Реакційну суміш перемішують при 70°С - 80°С протягом 5 год. і залишають на ніч при 25°С - 30°С (біля 16 год.). Реакційну суміш розводять водою (40мл). Продукт екстрагують етилацетатом (2x100мл). Органічний шар промивають насиченим розчином бікарбонату натрію (65мл), водою (2x80мл), розсолом (80мл) і осушають над суль фатом натрію. Етилацетат упарюють під зниженим тиском, одержуючи маслянистий продукт. Сировий продукт (3 г) піддають хроматографії на силікагелі, використовуючи як елюент хлороформ : етилацетат (9:1) і одержуючи чисту названу у заголовку сполуку (2,6 г, 89%). У спосіб, аналогічний до описаного у наведеному вище прикладі, одержують такі сполуки формули (І) (вказані у Таблиці 3) з відповідно заміщених похідних піролу, описаних у Таблиці 2. ПРИКЛАД 13 Одержання 3-{4-[2-(2,5-диметилпірол-1-іл)етокси]феніл}-2-етокси-пропанової кислоти Суміш заміщеного складного ефіру (одержаного у прикладі 2) (1,38 г), гідроксиду натрію (3,0%, 15мл) у метанолі (20мл) перемішують при 20°С - 25°С протягом 10 год. Метанол упарюють при зниженому тиску. Залишок розводять водою (20мл) та підкислюють розведеною хлористоводневою кислотою. Продукт екстрагують етилацетатом (3x20мл). Органічний шар промивають насиченим розчином бікарбонату натрію (65мл), водою (2x80мл), розсолом (80мл) та осушають над сульфатом натрію, одержуючи маслянистий продукт (1,2 д, 94%). Сировий продукт (3 г) розділяють за допомогою хроматографії на колонці з силікагелем, використовуючи як елюент суміш гексан : етилацетат (9:1) і одержуючи чисту названу в заголовку сполуку (0,75 г, 59%). У спосіб, аналогічний до описаного у Прикладі 13, були одержані такі сполуки формули (І) (наведені у Таблиці 4) з відповідно заміщених похідних піролу. ПРИКЛАДИ 23-33 є відповідними натрієвими солями кислот за прикладами 12-22, одержаними згідно з даним способом. ПРИКЛАД 26 Одержання натрієвої солі 3-{4-[2-(2,5-диметилпірол-1-іл)етокси]феніл}-2-етоксипропанової кислоти До сполуки у формі кислоти (одержаної за прикладом 15 вище) (0,64 г), розведеної у 20мл метанолу, додають гідроксид натрію (0,056 г) і перемішують протягом 3 годин при 20°С - 25°С. Після цього, метанол відганяють при зниженому тиску, одержуючи названу в заголовку сполуку (0,5 г). ПРИКЛАДИ 34-44 є відповідними кальцієвими солями кислот за прикладами 12-22, одержаними у такий спосіб. ПРИКЛАД 37 Одержання кальцієвої солі 3-{4-[2-(2,5-диметилпірол-1-іл)етокси]феніл}-2-етоксипропанової кислоти Натрієву сіль (одержану за прикладом 26) (0,5 г) розчиняють у метанолі (20мл) і обробляють ацетатом кальцію (0,195 г) при 20°С - 25°С. Після цього, додають 50мл води, коли кальцієва сіль кислоти випадає в осад. Осад фільтрують, промивають водою, а потім діізопропіловим ефіром (2x20мл), одержуючи названу в заголовку сполуку. Аналогічно, в описаний вище спосіб, можуть бути одержані інші фармацевтично прийнятні солі, з використанням відповідних кислот/основ чи за методиками, відомими з літератури. Сполуки за даним винаходом знижували у випадковій вибірці рівні цукру у крові, тригліцеридів, загального холестерину, LDL, VLDL та підвищували HDL. Це було продемонстровано на in vivo експериментах з тваринами. Демонстрація ефективності in vivo сполук: 1. Ефект зниження рівня тригліцеридів у плазмі та загального холестерину у мишей-альбіносів Swiss Самців мишей-альбіносів Swiss (SAM) одержували від NIN, Hyderabad, India і поміщали до клітки для тварин Zydus. Усіх цих тварин утримували з 12-годинним циклом світло-темрява при 25±1°С. Тваринам давали стандартний лабораторний корм (NIN, Hyderabad, India) та воду ad libitum. Використовували SAM з вагою тіла в інтервалі 20-25 г. Тестові сполуки вводили мишам-альбіносам Swiss орально в дозах від 0,3 до 50мг/кг/день протягом 6 днів. Контрольні миші одержували носій (0,25% карбоксиметилцелюлози; доза 10мл/кг). Зразки крові відбирали у нагодованому стані через 1 годину після введення лікарського засобу на 0 та 6 день курсу лікування. Кров відбирали із задньоочноямкового синуса крізь негепаринізований капіляр і сироватку аналізували на тригліцериди та загальний холестерин (Wieland, О., Methods of Enzymatic Analysis, Bergermeyer, Η. Ο., Ed., 1963. 211-214; Trinder, P., Ann. Clin. Biochem., 1969. 6; 24-27). Виміри тригліцеридів у плазмі та загального холестерину здійснювали за допомогою комерційних наборів для аналізу (Zydus-Cadila, Pathline, Ahmedabad, India). Формула для розрахунку Процент зниження тригліцеридів/загального холестерину обчислювали за формулою: æ ТТ ö ç ÷ тт è 0Т ø Процент зниження (%) = 1 ТС / 0С ОС = Значення для контрольної групи в н ульовий день ОТ = Значення для групи, що одержувала препарат, в н ульовий день ТС = Контрольна група, день взяття проби ТТ = Гр упа, що одержувала препарат, день взяття проби 2. Ефект зниження холестерину на гіперхолестеринемічних щурячих моделях Самців щурів лінії Sprague Dawley, яких розводили у клітці для тварин Zydus, утримували з 12-годинним циклом світло-темрява при 25±1°С. Для експерименту використовували тварин з вагою тіла в інтервалі 180200 г. Тварин робили гіперхолестеринемічними шляхом згодовування 2% холестерину та 1% холату натрію, змішаних зі стандартним лабораторним кормом (NIN, Hyderabad, India) та водою ad libitum протягом 15 днів. Протягом експерименту тварин утримували на тому самому раціоні (Petit, D., Bonnefis, Μ.Т., Rey, С. and Infante, R., Effects of ciprofibrate on liver lipids та lipoprotein synthesis in normal та hyperlipidemic rats, Atherosclerosis, 1988. 74: 215-225). Досліджувані сполуки вводили орально в дозах від 0,1 до 50мг/кг/день протягом б днів. Контрольна група одержувала сам лише носій (0,25% карбоксиметилцелюлози; доза 10мл/кг). Зразки крові відбирали у нагодованому стані через 1 годину після введення лікарського засобу на 0 та б день курсу лікування. Кров відбирали із задньоочноямкового синуса крізь негепаринізований капіляр і зразки сироватки аналізували на тригліцериди, загальний холестерин та HDL за допомогою комерційних наборів для аналізу (Zydus-Cadila, Pathline, Ahmedabad, India). LDL- та VLDL-холестерин обчислювали з даних, одержаних для загального холестерину, HDL та тригліцеридів. Величини зниження різних досліджуваних параметрів обчислювали за формулами. Рівні LDL- та VLDL-холестерина обчислювали за формулою: LDL-холестерин вмг/дл = Загальний холестерин - HDL-холестерин -тригл іцериди; VLDL-холестерин вмг/дл = Загальний холестерин - HDL-холестерин - LDL-холестерин.