Проліки з піролілпіримідинових інгібіторів протеїнкіназ erk

1. Сполука, вибрана з групи, яка складається з: 3 84929 4 препарату, препарату для лікування неврологічно6. Застосування сполуки за п.1 чи композиції за п.2 го захворювання, препарату для лікування серцедля лікування чи зменшення тяжкості хвороби, во-судинної хвороби, препарату для лікування стану чи розладу у пацієнта, який цього потребує, деструктивних кісткових розладів, препарату для де вказані хвороба, стан чи розлад вибрані з раку лікування хвороби печінки, противірусного препамолочної залози, раку то встої кишки, карциноми рату, препарату для лікування розладів крові, пренирок, раку легень, меланоми, раку яєчників, раку парату для лікування діабету чи препарату для підшлункової залози, раку простати, рестенозу, лікування імунодефіцитних розладів. інсульту, атеросклерозу, розширення серця, хво4. Спосіб пригнічення активності протеїнкінази роби Альцгеймера чи астми. ERK1 чи ERK2 в біологічному зразку, який включає 7. Застосування за п.6, в якому вказаною хвороконтактування вказаного біологічного зразка з: бою, станом чи розладом є меланома чи рак, вибa) композицією згідно з пунктом 2; або раний із раку молочної залози, товстої кишки чи b) сполукою згідно з пунктом 1. підшлункової залози. 5. Застосування сполуки за п.1 чи композиції за п. 2 для пригнічення активності протеїнкінази ERK1 чи ERK2 у пацієнта. Ця заявка претендує на пріоритет за попередньою заявкою на [патент CШA 60/571,283, що подана 14 травня 2004], весь зміст якої включено в цей опис за посиланням. Цей винахід стосується сполук, що використовуються в якості інгібіторів протеїнкіназ. Цей винахід стосується також фармацевтично прийнятних композицій, що містять сполуки за цим винаходом, та методів використання таких композицій у лікуванні різних розладів. Пошуку нових терапевтичних препаратів в останні роки суттєво допомагає краще розуміння структури ферментів та інших біомолекул, що асоціюються з певними хворобами. Одним важливим класом ферментів, що стали предметом екстенсивного дослідження, є протеїнкінази. Протеїнкінази складають велике сімейство структурно споріднених ферментів, що є відповідальними за управління широким колом процесів передачі сигналів всередині клітини [дивись Hardie, G. and Hanks, S. (1995) The Protein Kinase Facts Book, I and II, Academic Press, San Diego, CA]. Вважається, що протеїнкінази еволюціонували від загального анцестрального гена в результаті збереження своєї структури та каталітичної функції. Майже всі кінази містять подібний каталітичний домен з 250-300 амінокислот. Кінази можна розбити на сімейства за тими субстратами, які вони фосфорилюють (наприклад, протеїнтирозин, протеїн-серин/треонін, ліпіди і т.п.). Наразі ідентифіковані основні мотиви послідовностей, які, в загальному, відповідають кожному з цих сімейств кіназ [дивись, наприклад, Hanks, S.K., Hunter, Т., FASEB J., 9: 576-596 (1995); Knighton et al., Science, 253: 407-414 (1991); Hiles et al., Cell, 70: 419-429 (1992); Kunz et al., Cell, 73: 585-596 (1993); Garcia-Bustos et al., EMBO J., 13: 2352-2361 (1994)]. Загалом, протеїнкінази опосередковують внутрішньоклітинну передачу сигналів, здійснюючи передачу фосфорилу від нуклеозиду трифосфату до акцептора протеїну, який задіяний в провідному сигнальному шляху. Ці явища фосфориляції діють як молекулярні перемикачі включено/виключено, які можуть модулювати або регулювати біологічну функцію певного протешу. В кінцевому рахунку, ці явища фосфориляції за пускаються у відповідь на цілу низку позаклітинних та інши х подразників. Приклади таких подразників включають сигнали оточуючого середовища і хімічного стресу (наприклад, осмотичний шок, ультрафіолетове випромінювання, бактеріальний ендотоксин і Н 2О2), цитокіни (наприклад, інтерлейкін-1 (IL-1) і фактор некрозу пухлин (TNF-a)), а також фактори росту (наприклад, фактор, що стимулює гранулоцитарні макрофагальні колонії (GM-CSF) і фактор росту фібробластів (FGF)). Позаклітинний подразник може впливати на одну чи більше клітинних реакцій, пов'язаних з ростом, міграцією і диференціацією клітин, секрецією гормонів, активацією факторів транскрипції, скороченням м'язів, метаболізмом глюкози, управлянням синтезу білків та регуляцією клітинного циклу. Багато хвороб асоціюються з анормальними клітинними реакціями, що запускаються опосередкованими протеїнкіназами явищами. Такі хвороби включають автоімунні хвороби, запальні хвороби, кісткові хвороби, метаболічні хвороби, неврологічні і нейродегенеративні хвороби, рак, серцево-судинні хвороби, алергії і астму, хворобу Альцгеймера та гормональні хвороби. Відповідно, значні зусилля в царині медичної хімії були спрямовані на те, щоб віднайти інгібітори протеїнкіназ, які були б ефективними в якості терапевтичних препаратів. Однак, враховуючи відсутність в наш час можливостей лікування більшості станів, що асоціюються з протеїнкіназами, відчувається велика потреба в нових терапевтичних препаратах, здатних пригнічувати такі білкові мішені. Клітини ссавців реагують на позаклітинні подразники шляхом активації сигнальних каскадів, які опосередковуються представниками сімейства мітоген-активованих протеїнкіназ (МАР), яке включає кінази, що регулюються позаклітинними сигналами (ERKs), кінази р38 МАР та c-Jun Nтермінальні кінази (JNKs). Кінази МАР (MAPKs) активуються низкою сигналів, включаючи фактори росту, цитокіни, УФ випромінювання та агенти, що індукують стрес. MAPKs - це серин/треонінові кінази, і їх активація відбувається шляхом подвійної фосфориляції треоніну і тирозину в сегменті Thr-X-Tyr петлі активації. MAPKs фосфори 5 84929 6 люють різні субстрати, включаючи фактори ~30% всіх раків, причому деякі з них, такі як рак транскрипції, які, в свою чергу, регулюють експідшлункової залози (90%) і рак товстої кишки пресію специфічних наборів генів і тим самим (50%), мають особливо високу частоту мутацій опосередковують специфічну реакцію на даний (ref). Мутації Ras було ідентифіковано також в подразник. 9015% меланом, але соматичні безглузді мутації ERK2 - це широко розповсюджена протеїнкіB-Raf, що становлять конститутивн у активацію, є наза, яка досягає максимальної активності тоді, більш частими і виявляються в 60-66% злоякісних коли і Thr183, і Туr185 фосфорилюються вищою меланом. Активація мутацій Ras, Raf і MEK здаткіназою МАР – MEK1 [Anderson et аІ., 1990, на онкогенно трансформувати фібробласти in Nature 343, 651; Crews et al., 1992, Science 258, vitro, і мутації Ras чи Raf, разом з втратою гена 478]. Після активації ERK2 фосфорилює багато супресора пухлин (наприклад, pl6INK4A), можуть регуляторних протеїнів, включаючи протеїнкінази викликати спонтанній розвиток пухлини in vivo. Rsk90 [Bjorbaek et al., 1995, J. Biol. Chem. 270, Підвищена активність ERK була продемонстро18848] та МАРКАР2 [Rouse et al., 1994, Cell 78, вана в цих моделях, і про неї широко повідомля1027], а також фактори транскрипції, такі як ATF2 лось при відповідних пухлинах у людини. При [Raingeaud et al., 1996, Моl. Cell Biol. 16, 1247], меланомі висока базальна активність ERK, що є EIk-1 [Raingeaud et al. 1996], c-Fos [Chen et al., результатом мутацій B-Raf чи N-Ras або актива1993 Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90, 10952], і с-Мус ції автокринного фактору росту, є добре докумен[Oliver et al., 1995, Proc. Soc. Exp. Biol. Med. тованою і її асоціювали зі швидким ростом пух210,162]. ERK2 є також подальшою мішенню залини, підвищеним виживанням клітин і опором лежних від Ras/Raf провідних шляхів [Moodie et апоптозу. До того ж, активація ERK вважається al., 1993, Science 260, 1658] і передає сигнали від головною рушійною силою, що стоїть за високо цих потенційно онкогенних протеїнів. Було покаметастатичною поведінкою меланоми, асоційозано, що ERK2 відіграє певну роль в негативному ваною з підвищеною експресією як протеаз, що контролі росту ракових клітин молочної залози руйнують позаклітинний матрикс, так і інтегринів, [Frey and Mulder, 1997, Cancer Res. 57, 628], і що сприяють інвазії, а також за регуляцією на було повідомлення про гіперекспресію ERK2 при пониження адгезивних молекул E-cadherin, які в раку молочної залози людини [Sivaraman et al., нормі опосередковують взаємодії кератиноцитів в 1997, J Clin. Invest. 99, 1478]. Активовану ERK2 контролі росту меланоцитів. Взяті разом, ці дані вважали також задіяною в проліферації стимузасвідчують, що ERK є багатообіцяючою терапельованих ендотеліном клітин гладеньких м'язів втичною мішенню для лікування меланоми, яка дихальних шляхі в, що дозволяє припустити певну наразі є невиліковною хворобою. роль цієї кінази при астмі [Whelchel et al., 1997, Відповідно, існує велика потреба в розробці Am. J. Respir. Cell Моl. Biol. 16, 589]. сполук, здатних бути інгібіторами протеїнкіназ. Надлишкова експресія рецепторних тирозинЗокрема, було б бажано розробити сполуки, які кіназ, таких як EGFR і ЕrbВ2 [Arteaga CL, 2002, могли б слугувати інгібіторами протеїнкінази Semin Oncol. 29, 3-9; Eccles SA, 2001, J Mammary ERK, особливо враховуючи те неадекватне на Gland Biol Neoplasia 6: 393-406; Mendelsohn J & сьогодні лікування більшості розладів, що приBaselga J, 2000, Oncogene 19, 6550-65], а також зводять до її активації. активація мутацій в протеїнах Ras GTPase Тепер вже встановлено, що сполуки за цим [Nottage M & Siu LL, 2002, Curr Pharm Des 8, винаходом і фармацевтично прийнятні компози2231-42; Adjei AA, 2001, J Natl Cancer Inst 93, ції, які містять такі сполуки, є ефективними пролі1062-74] або мутанти B-Raf [Davies H. et al., 2002, ками інгібітору протеїнкінази ERK. Ці сполуки Nature 417, 949-54; Brose et al., 2002, Cancer Res мають загальну формулу І: 62, 6997-7000] є головними вкладниками в рак людини. Ці генетичні зміни корелювались з поганим клінічним прогнозом і призводили до активації каскаду передачі сигналів Raf-1/2/3 -MEK1/2 ERK1/2 в широкому спектрі пухлин у людини. Активована ERK (а саме, ERK1 та/або ERK2) є центральною сигнальною молекулою, яку асоціювали з управлінням проліферацією, диференціацією, незалежним від прикріплення виживанням або її фармацевтично прийнятну сіль, де R 1 є клітин і ангіогенезом та яка вносить внесок в низтаким, як визначено далі. ку процесів, що є важливими для утворення і проТакі сполуки і фармацевтично прийнятні комгресування злоякісних пухлин. Ці дані дозволяпозиції на їх основі призначені для лікування чи ють припустити, що інгібітор ERK1/2 буде зменшення тяжкості широкого кола розладів, демонструвати плейотропну активність, включаособливо проліферативних розладів, таких як ючи проапоптотичний, антипроліферативний, рак. Проліки, описані тут, надають поліпшених антиметастатичний та антиангіогенний ефекти і фізичних та/або фармакокінетичних властивосзапропонує терапевтичну можливість проти дуже тей батьківській сполуці. широкого спектру пухлин у людини. Сполуки за цим винаходом можуть також виНакопичується все більше даних, що говокористовуватись для вивчення кіназ в біологічних рять про конститутивн у активацію провідного і патологічних явищах, провідних шляхів передачі шляху ERK МАРК в онкогенній поведінці вибравнутрішньоклітинних сигналів, опосередкованих них раків. Активація мутацій Ras виявляється в 7 84929 8 такими кіназами, та порівняльної оцінки нових кого препарату, яке потребує перетворення в інгібіторів кіназ. організмі, щоб вивільнити активний препарат, і 1. Загальний опис сполук за цим винаходом яке має поліпшені фізичні властивості, здатність Цей винахід стосується сполуки з формулою бути доставленим включно, порівняно з молекуІ: лою батьківського препарату. Проліки призначені для того, щоб посилити ті фармацевтичні і фармакокінетичні властивості, які має молекула батьківського препарату. Перевага проліків полягає в їх фізичних властивостя х, таких як краща розчинність у воді для парентерального введення при фізіологічних значеннях рН у порівнянні з батьківським препаратом, або вони посилюють всмоктування з травного тракту, або вони посилюють стабільність лікарського засобу для довгоабо її фармацевтично прийнятної солі, де: строкового зберігання. В останні роки кілька типів кожний R1 - це незалежно водень, T-C(O)R2, біооборотних похідних використовувались для T-C(O)OR2, T-C(O)-Q-R2 , T-C(O)-(CH2)n-C(O)OR2 , розробки проліків. Використання ефірів в якості T-C(O)-(CH2)n-C(O)N(R3)2, T-C(O)-(CH 2)n2 3 2 одного з типів проліків для препаратів, що містять CH(R )N(R )2, T-P(O)(OR ) 2 за тієї умови, що прикарбоксильну чи гідроксильну функцію, є відомим наймні один R1 не є воднем; спеціалістам в цій галузі, як описано, наприклад, кожний T - це незалежно валентний зв'язок в ["The Organic Chemistry of Drug Design and Drag чи -C(R)2O-; Interaction" Richard Silverman, Academic Press кожний R2 - це незалежно водень, факульта(1992)]. тивно заміщена аліфатична група С 1-6 чи факульТермін «батьківська сполука», як він тут витативно заміщене 5-8-членне насичене, частково користовується, стосується сполуки з формулою ненасичене чи повністю ненасичене кільце, що І, в якій обидві групи R1 одночасно є воднем. має 0-4 гетероатомів, незалежно вибраних з азоТермін «аліфатичний» чи «аліфатична груту, кисню чи сірки; 3 2 па», як він тут використовується, означає лінійний кожний R - це незалежно водень, C(O)R , (тобто нерозгалужений) чи розгалужений, заміC(O)OR 2, S(O)2R2 , OR2, факультативно заміщена щений чи незаміщений вуглеводневий ланцюг, аліфатична група С 1-6 чи факультативно заміщещо є повністю насиченим або містить одну чи не 5-8-членне насичене, частково ненасичене чи більше одиниць ненасичення, або моноциклічний повністю ненасичене кільце, що має 0-4 гетеровуглеводень, або біциклічний вуглеводень, що є атомів, незалежно вибраних з азоту, кисню чи повністю насиченим або містить одну чи більше сірки; або: 3 одиниць ненасичення, але який не є ароматичдва R на одному і тому ж атомі азоту, взяті ним (може називатись також «карбоцикл», «цикразом з тим атомом азоту, з яким вони зв'язані, лоаліфатичний» чи «циклоалкіл»), який має єдиутворюють 4-7-членне насичене, частково ненану точку прикріплення до решти молекули. Якщо сичене чи повністю ненасичене кільце, що має 1інше не уточнюється, то аліфатичні групи містять 3 гетероатоми, крім атому азоту, незалежно виб1 -20 аліфатичних атомів вуглецю. В певних втіраних з азоту, кисню чи сірки; леннях аліфатичні групи містять 1-10 аліфатичкожний n - це 0-6; них атомів вуглецю. В інших втіленнях аліфатичні Q - це факультативно заміщений С 1групи містять 1-8 аліфатичних атомів вуглецю. В алкіліденовий ланцюг, в якому від н уля до чо10 ще інших втіленнях аліфатичні групи містять 1-6 тирьох метиленових одиниць Q незалежно заміаліфатичних атомів вуглецю. А в деяких втіленщуються -О-, -N(R)-, -S-, -S(O)-, -S(O) 2- чи -C(O)-; нях аліфатичні гр упи містять 1-4 аліфатичних а атомів вуглецю. В певних втіленнях «циклоаліR - це водень чи факультативно заміщена фатичний» (або «карбоцикл» чи «циклоалкіл») аліфатична група С1-6. стосується моноциклічного вуглеводню С 3-C8 чи 2. Сполуки і дефініції: біциклічного вуглеводню C8-C12 , який є повністю Сполуки за цим винаходом включають ті спонасиченим або який містить одну чи більше одилуки, які описані в загальному вигляді вище і які ниць ненасичення, але який не є ароматичним, далі ілюструються. Наступні дефініції, як вони тут який має єдину точку прикріплення до решти мовикористовуються, будуть застосовуватись в лекули, де будь-яке індивідуальне кільце у вказацьому описі, якщо інше не буде вказане. Для ціній біциклічній кільцевій системі має 3-7 членів. лей цього винаходу хімічні елементи ідентифікуПрийнятні аліфатичні групи включають, не обмеються у відповідності до Періодичної таблиці жуючись ними, лінійні чи розгалужені, заміщені чи елементів, версія CAS, [Підручник з хімії і фізики, незаміщені алкільні, алкенільні, алкінільні групи 75-те видання]. Загальні принципи органічної хімії чи їх гібриди, такі як (циклоалкіл)алкіл, (циклоалописані в ["Organic Chemistry", Thomas Sorrell, кеніл)алкіл чи (циклоалкіл)алкеніл. University Science Books, Sausalito: 1999, "March's Термін «гетероаліфатичний», як він тут викоAd vanced Organic Chemistry", 5 th Ed., Ed.: Smith, ристовується, означає аліфатичні групи, в яких M.B. і March, I, John Wiley & Sons, New York: один чи два атоми вуглецю незалежно заміщені 2001], повний зміст яких включено в цей опис за одним чи більше атомів кисню, сірки, азоту, фоспосиланням. фору чи кремнію. Гетероаліфатичні групи можуть Термін «проліки», як він тут використовуєтьбути заміщеними чи незаміщеними, розгалужеся, стосується похідного від молекули батьківсь 9 84929 10 ними чи нерозгалуженими, циклічними чи ацикліні замінники на ненасиченому атомі вуглецю аричними і включають «гетероцикл», «гетероцикліл», льної чи гетероарильної групи вибираються з «гетероциклоаліфатичну» чи «гетероциклічну» галогену; R°; OR°; SR°; 1,2-метилен-диокси; 1,2групи. етилен-диокси; фенілу (Ph), факультативно заТермін «гетероцикл», «гетероцикліл», «гетеміщеного на R°; -O(Ph), факультативно заміщенороциклоаліфатичний» чи «гетероциклічний», як го на R°; (CH2)1-2(Ph), факультативно заміщеного він тут використовується, означає неароматичну, на R°; CH=CH(Ph), факультативно заміщеного на моноциклічну, біциклічну чи трициклічну кільцеву R°; NO2; CN; N(R°)2; NR°C(O)R°; NR°C(O)N(R°)2; систему, в якій один чи більше кільцевих членів є NR°CO2R°; -NR°NR°C(O)R°; NR°NR°C(O)N(R°)2; незалежно вибраним гетеро атомом. В певних NR°NR°CO2R°; C(O)C(O)R°; C(O)CH 2C(O)R°; втіленнях «гетероцикл», «гетероцикліл», «гетеCO2R°; C(O)R°; C(O)N(R°)2; OC(O)N(R°)2; S(O)2R°; роциклоаліфатична» чи «гетероциклічна» група SO2N(R°)2; S(O)R°; NR°SO2N(R°)2; NR°SO2R°; має від трьох до чотирнадцяти кільцевих членів, C(=S)N(R°)2; C(=NH)-N(R°)2 чи (CH2)0-2NHC(O)R°, причому один чи більше кільцевих членів є гетеде кожна незалежна поява R° вибирається з водроатомом, незалежно вибраним з кисню, сірки, ню, факультативно заміщеного аліфатичного С 1азоту чи фосфору, а кожна кільцева система міс6, ненасиченого 5-6-членного гетероарильного чи тить від 3 до 7 кільцевих членів. гетероциклічного кільця, фенілу, O(Ph) чи Термін «гетероатом» означає один чи більше CH2(Ph), або, не дивлячись на вищенаведене кисень, сірку, азот, фосфор чи кремній (включаювизначення, дві незалежні появи R° на одному чи чи будь-яку окислену форму азоту, сірки, фосфорізних замінниках, взяті разом з атомом (атомару чи кремнію, кватернізовану форму будь-якого ми), до якого (яких) приєднана кожна група R°, основного азоту чи заміщуваний азот гетероцикутворює 3-8-членне циклоалкільне, гетероциклілічного кільця, наприклад N (як в 3,4-дигідро-2Нльне, арильне чи гетероарильне кільце, що має піроліл), NH (як в піролідинілі) чи NR (як в N0-3 гетероатоми, незалежно вибрані з азоту, кисзаміщеному піролідинілі)). ню чи сірки. Факультативні замінники на аліфатиТермін «ненасичений», ж він тут використочній групі R° вибираються з NH2, NH(аліфатична вується, означає, що компонент має одну чи бігрупа С1-4), N(аліфа тична група С 1-4)2 , галогену, льше одиниць ненасичення. аліфатичної групи C1-4, OH, О(аліфатична гр упа Термін «алкокси» чи «тіоалкіл», як він тут виC1-4), NO2, CN, CO2H, СО2(алі фатична група C1-4), користовується, стосується шпальної групи, як її О(галоаліфатична група C1-4) чигалоаліфатичної раніше було визначено, приєднаної до головного групи C1-4, де кожна з вищезгаданих аліфатичних вуглецевого ланцюга через атом кисню («алкокгруп R° є незаміщеною. си») чи сірки («тіоалкіл»). Алі фатична чи гетероаліфатична група або Терміни «галоалкіл», «галоалкеніл» і «галоанеароматичне гетероциклічне кільце може містилкокси» означають алкіл, алкеніл чи алкокси, відти одне чи більше замінників. Прийнятні замінниповідно, заміщений одним чи більше атомів галоки на насиченому вуглецеві аліфатичної чи гетегену. Термін «галоген» означає F, Cl, Br чи І. роаліфатичної групи або неароматичного Термін «арил», використовуваний окремо або гетероциклічного кільця вибираються з тих, які як частина більшого компоненту, як в «аралкіл», були перелічені вище для ненасиченого вуглецю «аралкокси» чи «арилоксиалкіл», стосується моарильної чи гетероарильної групи, і додатково ноциклічної, біциклічної і трициклічної кільцевої включають наступне: =0, =S, =NNHR*, =NN(R*)2, системи, що має від п'я ти до чотирнадцяти кіль=NNHC(O)R*, =NNНСО2(алкіл), =NNHSО2(алкіл) цевих членів, в якій щонайменше одне кільце в чи =NR*, де кожна R* незалежно вибирається з системі є ароматичним і в якій кожне кільце в водню чи факультативно заміщеної аліфатичної системі містить від 3 до 7 кільцевих членів. Тергрупи C1-6. Факультативні замінники на аліфатичмін «арил» може використовуватись взаємозаній групі R* вибираються з NH2, NH(аліфатична мінно з терміном «арильне кільце». Термін група C1-4), N(аліфа тична група C1-4)2 , галогену, «арил» стосується також гетероарильних кільцеаліфатичної групи C1-4, OH, О(аліфатична гр упа вих систем, як вони будуть визначені далі. C1-4), NO2, CN, CO2H, СО2(алі фатична група C1-4), Термін «гетероарил», використовуваний О(галоаліфатична група C1-4) чи галоаліфатичної окремо або як частина більшого компоненту, як в групи C1-4, де кожна з вищезгаданих аліфатичних «гетероаралкіл» чи «гетероарилалкокси», стосугруп R* є незаміщеною. ється моноциклічної, біциклічною і трициклічної Факультативні замінники на азоті неароматикільцевої системи, що має від п'яти до чотирнадчного гетероциклічного кільця вибираються з R+, цяти кільцевих членів, в якій щонайменше одне N(R+)2, C(O)R+, CO2R+, C(O)C(O)R+, кільце в системі є ароматичним, щонайменше C(O)CH2C(O)R+, SO2R+, SO2N(R+)2, Ct=S)N(R +)2, одне кільце в системі містить один чи більше геC(=NH)-N(R+)2 чи NR+SO2R+; де R+ - це водень, тероатомів і в якій кожне кільце в системі містить факультативно заміщена аліфатична група C1-6, від 3 до 7 кільцевих членів. Термін «гетероарил» факультативно заміщений феніл, факультативно може використовуватись взаємозамінно з термізаміщений O(Ph), факультативно заміщений ном «гетероарильне кільце» чи терміном «гетеCH2(Ph), факультативно заміщений (CH2)1-2(Ph); роароматичний». факультативно заміщений CH=CH(Ph); або незаАрильна (включаючи аралкіл, аралкокси, міщене 5-6-членне гетероарильне чи гетероцикарилоксиалкіл і т.п.) чи гетероарильна (включаюлічне кільце, що має від одного до чотирьох гетечи гетероаралкіл, гетероарилалкокси і т.п.) група роатомів, незалежно вибраних з кисню, азоту чи може містити одне чи більше заміщень. Прийнятсірки, або, не дивлячись на вищенаведене ви 11 84929 12 значення, дві незалежні появи R+ на одному чи асиметрії, ізомери (Z) і (E) з подвійними зв'язкарізних замінниках, взяті разом з атомом (атомами, а також конформаційні ізомери (Z) і (E). Отже, ми), до якого (яких) приєднана кожна група R+, окремі стереохімічні ізомери, а також енантіомеутворює 3-8-членне циклоалкільне, гетероциклірні, діастереомерні і геометричні (або конформальне, арильне чи гетероарильне кільце, що має ційні) суміші сполук за цим винаходом входять в 0-3 гетероатоми, незалежно вибрані з азоту, кисоб'єм даного винаходу. Якщо інше не стверджуню чи сірки. Факультативні замінники на аліфатиється, всі та утомерні форми сполук за цим виначній групі чи фенольному кільці R+ вибираються з ходом входять в об'єм даного винаходу. Також, NH2, NH(аліфатична група C1-4), ^аліфатична гр уякщо інше не стверджується, то мається на увазі, па C1-4)2, галогену, аліфатичної групи C1-4, OH, що зображені і описані тут стр уктури включають О(аліфатична група C1-4), NO2, CN, CO2H, сполуки, які відрізняються тільки присутністю одСО2(аліфатична група C1-4), О(галоаліфатична ного чи більше ізотопно збагачених атомів. Нагрупа C1-4) чи галоаліфатичної гр упи C1-4, де кожприклад, сполуки, що мають таку ж структуру, на з вищезгаданих аліфатичних груп R+ є незакрім заміни водню на дейтерій чи тритій або заміміщеною. ни вуглецю на 13C- чи 14С-збагачений вуглець, Термін «алкіліденовий ланцюг» стосується входять в обсяг даного винаходу. Такі сполуки лінійного чи розгалуженого вуглецевого ланцюга, використовуються, наприклад, як аналітичні інякий може бути повністю насиченим чи мати одну струменти чи зразки в біологічних аналізах. чи більше одиниць не насичення і має дві точки 3. Описи показових сполук приєднання до решти молекули. Згідно з певними втіленнями компонент R1 Як описано вище, в певних втіленнях дві неформули І - це C(O)R2. Згідно з іншими втілення+ залежні появи R° (чи R або будь-якого іншого ми компонент R1 формули І - це C(O)R2, де R2 є змінного компоненту, подібним чином тут визнафакультативно заміщеною аліфатичною групою ченого), взяті разом з атомом (атомами), до якого C1-6. Приклади таких груп R2 включають метил, (яких) приєднана кожна змінна група, утворюють СН2феніл («бензил»), етил, ізопропіл, t-бутил і 3-8-членне циклоалкільне, гетероциклільне, арит.п. Ще один аспект цього винаходу стосується льне чи гетероарильне кільце, що має 0-3 гетесполуки з формулою І, в якій R1 - це C(O)R2 і R2 є роатоми, незалежно вибрані з азоту, кисню чи факультативно заміщеним 5-8-членним насичесірки. Показові кільця, які утворюються, коли дві ним, частково ненасиченим чи повністю ненасинезалежні появи R° (чи R+ або будь-якого іншого ченим кільцем, що має 0-4 гетероатоми, незалезмінного компоненту, подібним чином тут визнажно вибрані з азоту, кисню чи сірки. Такі групи R 2 ченого), взяті разом з атомом (атомами), до якого включають 5-6-членні гетероциклічні кільця, що (яких) приєднана кожна змінна група, включають, мають 1-2 гетероатоми, незалежно вибрані з азоне обмежуючись цим, наступне: а) дві незалежні ту, кисню чи сірки. Приклади таких гр уп R2 вклю+ появи R° (чи R або будь-якого іншого змінного чають піролідон, морфолін, тіоморфолін, піперикомпоненту, подібним чином тут визначеного), які дин і т.п. зв'язані з одним і тим самим атомом і взяті разом Згідно з іншими втіленнями компонент R1 з цим атомом, щоб утворити кільце, наприклад формули І - це C(O)OR2. В ще інших втіленнях N(R°)2, де обидві появи R° беруться разом з атокомпонент R1 формули І - це C(O)OR2, де R2 є мом азоту, щоб утворити гр уп у піперидин-1-іл, факультативно заміщеною аліфатичною групою піперазин-1-іл чи морфолін-4-іл; і б) дві незалежні C1-6. Приклади таких груп R2 включають метил, + появи R° (чи R або будь-якого іншого змінного бензил, етил, ізопропіл, t-бутил і т.п. Ще один компоненту, подібним чином тут визначеного), які аспект цього винаходу стосується сполуки з фозв'язані з різними атомами і беруться разом з рмулою І, в якій R1 - це C(O)OR2 і R2 є факультаобома цими атомами, щоб утворити кільце, нативно заміщеним 5-8-членним насиченим, частприклад таке, в якому фенільна група заміщена ково ненасиченим чи повністю ненасиченим кільцем, що має 0-4 гетероатоми, незалежно вибрані з азоту, кисню чи сірки. Такі групи R 2 вклюдвома появами OR° , ці дві появи R° чають факультативно заміщений феніл або 5-6членне гетероциклічне кільце, що має 1-2 гетеберуться разом з тими атомами кисню, з якими роатоми, незалежно вибрані з азоту, кисню чи вони зв'язані, щоб утворити зрощене 6-членне сірки. Приклади таких гр уп R2 включають піролідон, морфолін, тіоморфолін, піперидин і т.п. кільце, що містить кисень: . Має бути Згідно з іншими втіленнями компонент R1 формули І - це C(O)-Q-R2. Ще інші втілення пов'язрозумілим, багато інших кілець можна утворити, + зані зі сполукою з формулою І, в якій R 1 - це C(O)коли дві незалежні групи R° (чи R або будь-якого Q-R2 і Q є факультативно заміщеним алкіліденоіншого змінного компоненту, подібним чином тут вим ланцюгом C1-8, в якому від нуля до чотирьох визначеного), беруться разом з атомом (атомаметиленових одиниць Q незалежно заміщуються ми), до якого (яких) приєднана кожна змінна груна -О-, -N(R)-, -S-, -S(O)-, -S(O)2- чи -C(O)-, a R 2 є па, і що ви щеописані приклади не обмежують таким, як визначено в загальному, а також в клавсіх його можливих втілень. сах і підкласах, описаних вище і тут. Згідно з інЯкщо інше не стверджується, то мається на шим втіленням Q - це факультативно заміщений увазі, що зображені тут структури включають всі алкіліденовий ланцюг C1-8, в якому від дво х до ізомерні (наприклад, енантіомерні, діастереомерчотирьох метиленових одиниць Q є незалежно ні і геометричні (або конформаційні)) форми, наприклад R і S конфігурації для кожного центру 13 84929 14 заміщеними на -О-. Такі Q групи включають ний R2 в групі P(O)(OR2) 2 є незалежно воднем чи СН2ОСН2СН2О-, -CH 2OCH2CH2OCH2CH2O. і т.п. факультативно заміщеною аліфатичною групою Ще інший аспект цього винаходу стосується C1-6. Приклади таких груп R2 включають метил, 1 сполуки з формулою І, в якій R - це C(O)-(CH2)nбензил, етил, ізопропіл, t-бутил і т.п. В ще інших CH(R2)N(R3)2. B певних втіленнях n - це 0-2. В втіленнях група R1 в формулі І - це P(O)(OH)2 . 2 інших втіленнях R є факультативно заміщеною В певних втіленнях цього винаходу група R1 в аліфатичною групою C1-6. Приклади таких груп R2 формулі І - це C(O)R2, C(O)-(CH2) n-CH(R2)N(R3)2, включають метил, бензил, етил, ізопропіл, циклоC(O)-Q-R2, чи P(O)(OH)2 . 3 пропіл, t-бутил і т.п. Групи R в C(O)-(CH2)nВ інших втіленнях група R1 в формулі І - це CH(R2)N(R3)2 з формули І включають водень і C(O)OR 2 чи P(O)(OR 2)2 . факультативно заміщену аліфатичну груп у C1-6. Згідно з одним аспектом цього винаходу проПриклади таких груп включають метил, бензил, понується сполука з формулою І, в якій T - це етил, ізопропіл, t-бутил і т.п. валентний зв'язок, а кожна група R1 є такою, як В певних втіленнях компонент C(O)-(CH 2)nвизначено в загальному, а також в класах і підCH(R2)N(R3)2 формули І є амінокислотним ефікласах, описаних вище і тут. ром. Такі амінокислотні ефіри включають валіноЗгідно з іншим аспектом цього винаходу провий ефір, лейциновий ефір, ізолейциновий ефір, понується сполука з формулою І, в якій T - це альфа-і-бутилгліциновий ефір, диметил гліциноC(R)2O-, а кожна група R1 є такою, як визначено в вий ефір і т.п. загальному, а також в класах і підкласах, описаІнший аспект, передбачуваний цим винахоних вище і тут. В певних втіленнях кожний комподом, стосується сполуки з формулою І, в якій нент R в -C(R)2O- - це водень, так що T є -CH2O-. компонент C(O)-(CH2)n-CH(R2)N(R3)2 представляє В інших втіленнях кожний компонент R в -C(R)2ON-алкільований амінокислотний ефір, зокрема N- це незалежно водень, метил, етил чи пропіл. метильований амінокислотний ефір, де амінокис[0045] Показові сполуки з формулою І наведені в лотний ефір включає ті, що описані вище і тут. Таблиці 1 далі. В певних втіленнях цього винаходу група R1 в формулі І - це P(O)(OR2)2. B інши х втіленнях кож 15 84929 16 17 84929 18 19 4. Загальні способи одержання сполук за цим винаходом: Батьківська сполука за цим винаходом може бути одержана з використанням способів, відомих спеціалістам в цій галузі, а також способів, розкритих у [WO 02/064586], описи яких включено в цей опис за посиланням. Сполуки за цим винаходом можуть бути одержані або виділені, в загальному, способами синтезу та/або псевдосинтезу, які відомі спеціалістам в цій галузі для одержання аналогічних сполук і як ілюструють загальні схеми і приклади приготування, наведені далі. Хоча ви ще і тут зображені і описані певні показові втілення, має бути зрозумілим, що сполуки за цим винаходом можуть бути одержані з використанням способів, описаних в загальному вигляді вище, із застосуванням відповідних вихідних матеріалів, як добре відомо спеціалістам в цій галузі. Додаткові втілення в якості прикладів будуть описані далі більш детально. 5. Застосування, рецептура і введення Фармацевтично прийнятні композиції Як йшлося вище, цей винахід стосується сполук, які є інгібіторами протеїнкіназ. Отже, сполуки за цим винаходом можуть застосовуватись для лікування хвороб, розладів и станів, включаючи, але не обмежуючись ними, рак, автоімунні розлади, нейродегенеративні і неврологічні роз 84929 20 лади, шизофренію, пов'язані з кістками розлади, хворобу печінки і розлади серця. Відповідно, ще один аспект цього винаходу стосується фармацевтично прийнятних композицій, які включають сполуки за цим винаходом і факультативно також фармацевтично прийнятні носії, ад'юванти чи розчинники. В певних втіленнях такі композиції факультативно містять також один чи більше додаткових терапевтичних препаратів. Має бути також зрозумілим, що певні сполуки за цим винаходом можуть існувати у вільній формі для лікування або, у відповідних випадках, як фармацевтично прийнятні похідні таких сполук. Згідно з цим винаходом фармацевтично прийнятні похідні включають, не обмежуючись ними, фармацевтично прийнятні солі, ефіри, солі таких ефірів або будь-який інший продукт приєднання чи похідне, які після введення пацієнту, який того потребує, здатні забезпечити, прямо чи непрямо, сполуку, описану тут, або її метаболіт чи залишок. Термін «фармацевтично прийнятна сіль», як він тут використовується, стосується тих солей, які в межах здорового медичного глузду придатні для використання в контакті з тканинами людини і тварин без небажаної токсичності, подразнення, алергічної реакції і т.п. і мають раціональне співвідношення користь/ризик. «Фармацевтично прийнятна сіль» означає будь-яку нетоксичну сіль 21 84929 22 або сіль ефіру сполуки за цим винаходом, яка ти, тверді зв'язувальні речовини, мастила і т.п. в після введення реципієнту здатна, прямо чи незалежності від того, що підходить для конкретної прямо, забезпечити сполуку за цим винаходом дозової форми. [В книзі Remington's або її метаболіт чи залишок, що є активним як Pharmaceutical Sciences, Sixteenth Edition, E. W. інгібітор. Термін «метаболіт чи залишок, що є Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980)] активним як інгібітор», як він тут використовуєтьописані різноманітні носії, які використовуються в ся, означає, що метаболіт чи залишок також є рецептурі фармацевтично прийнятних композиінгібітором протеїнкінази ERK1 чи ERK2. цій, і відомі способи їх приготування. Крім випадФармацевтично прийнятні солі добре відомі ку, коли якийсь звичайний носій є несумісним зі спеціалістам в цій галузі. Наприклад, S. M. Berge сполукою за цим винаходом через небажаний et аl. детально описують фармацевтично прийнябіологічний ефект чи іншу взаємодію зі шкідлитні солі в [J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1вими наслідками з будь-яким компонентом фар19], включений в цей опис за посиланням. Фармацевтично прийнятної композиції, його викорисмацевтично прийнятні солі сполук за цим винатання входить в об'єм цього винаходу. Деякі ходом включають солі, похідні від відповідних приклади матеріалів, які можуть слугувати фарнеорганічних і органічних кислот і лугів. Прикламацевтично прийнятними носіями, включають, не дами фармацевтично прийнятних нетоксичних обмежуючись ними, іонообмінні смоли, глинозем, кислих солей є солі з аміногрупи, утворені з неорстеарат алюмінію, лецетин, протеїни сироватки, ганічними кислотами, такими як соляна кислота, такі як альбумін сироватки людини, буферні ребромисто-воднева кислота, фосфорна кислота, човини, такі як фосфати, гліцин, сорбінова кислосірчана кислота і хлорна кислота, або з органічта чи сорбат калію, часткові гліцеридні суміші ними кислотами, такими як оцтова кислота, щавнасичених рослинних жирних кислот, води, солей лева кислота, малеїнова кислота, винна кислота, чи електролітів, такі як протамін сульфат, динатлимонна кислота, бурштинова кислота чи малорію гідрофосфат, калію гідрофосфат, натрію хлонова кислота, або з використанням інших спосорид, солі цинку, колоїдний кремнезем магнію трибів, що відомі в цій галузі, таких як іонний обмін. силікат, полівініл пірролідон, поліакрилати, воски, Інші фармацевтично прийнятні солі включають поліетилен-поліоксипропілен-блок полімери, лаадіпат, альгінат, аскорбат, аспартат, бензолсунолін, цукри, такі як лактоза, глюкоза і сахароза; льфонат, бензоат, бісульфа т, борат, бутират, крохмалі, такі як кукурудзяний крохмаль і картокамфорат, камфорсульфонат, цитрат, циклопенпляний крохмаль, целюлоза та її похідні, такі як танпропіонат, диглюконат, додецилсульфат, етанатрію карбоксиметил целюлоза, етилцелюлоза і нсульфонат, формат, фумарат, глюкогептонат, ацетат целюлози; порошкоподібний трагакант; гліцерофосфат, глюконат, гемісульфат, гептаносолод; желатин; тальк; наповнювачі, такі як масат, гексаноат, гидройодид, 2-гідроксило какао і воски для суппозиторіїв; олії, такі як етансульфонат, лактобіонат, лактат, лаурат, ла уарахісова олія, бавовникова олія, соняшникова рил сульфат, малат, малеат, малонат, метансуолія, кунжутна олія, оливкова олія, кукурудзяна льфонат, 2-нафталенсульфонат, нікотинат, нітолія і соєва олія; гліколі, такі як пропілен гліколь рат, олеат, оксалат, пальмітат, памоат, пектинат, чи поліетилен гліколь; ефіри, такі як етил олеат і персульфат, 3-фенілпропіонат, фосфат, пікрат, етил лаурат; агар; буферні агенти, такі як гідропівалат, пропіонат, стеарат, сукцінат, сульфат, оксид магнію і гідрооксид алюмінію; альгінова тартрат, тіоціанат, р-толуолсульфонат, ундекакислота; вода без пірогенів; ізотонічний сольовий ноат, валерат і т.п. Солі, похідні від основ, вклюрозчин; розчин Рінгера; етиловий спирт і фосфачають солі лужних металів, лужноземельних метні буферні розчини, а також інші нетоксичні суміталів, амонію і N+(C1-4алкіл)4. Цей винахід сні мастильні матеріали, такі як натрію лаурил передбачає також кватернізацію будь-яких осносульфат і магнію стеарат, а також барвники, завних, містячих азот гр уп сполук, розкритих в дасоби, що поліпшують вивільнення, матеріали для ному описі. Розчинні у воді чи олії продукти, а покриття, підсолоджувачі, ароматизатори, смакотакож продукти, здатні утворювати дисперсію, ві добавки, консерванти і антиоксиданти також можуть бути одержані шляхом такої кватернізації. можуть бути присутніми в композиції - на розсуд Показові солі лужних і лужноземельних металів того, хто складає рецептуру. включають солі натрію, літію, калію, кальцію, маВикористання сполук і фармацевтично пригнію і т.п. Ще інші фармацевтично прийнятні солі йнятних композицій включають, коли це слушно, нетоксичні солі амоЩе інший аспект цього винаходу стосується нію, кватернованого амонію, а також амінові катіспособу лікування чи зменшення тяжкості раку, они, утворені з використанням противоіонів, таавтоімунного розладу, нейродегенеративного чи ких як галід, гідрооксид, карбоксилат, сульфат, неврологічного розладу, хвороби печінки чи розфосфа т, нітрат, алкілсульфонат і арилсульфоладу серця, який включає введення ефективної нат. кількості сполуки за цим винаходом або фармаЯк описано вище, фармацевтично прийнятні цевтично прийнятної композиції, що містить спокомпозиції за цим винаходом додатково включалуку за цим винаходом, суб'єкту, який того потреють фармацевтично прийнятні носії, ад'юванти і бує. В певних втіленнях цього винаходу наповнювачі, які включають будь-який і всі роз«ефективна кількість» сполуки чи фармацевтиччинники, розріджувачі чи інші рідкі наповнювачі, но прийнятної композиції - це така кількість, що є засоби для одержання дисперсії чи суспензії, ефективною для лікування чи зменшення тяжкосповерхнево активні речовини, ізотонічні агенти, ті хвороби, стану чи розладу, вибраних з раку, засоби для загущення і емульгатори, консерванавтоімунного розладу, нейродегенеративного чи 23 84929 24 неврологічного розладу, шизофренії, пов'язаного лі і ефіри жирних кислот сорбіту, а також їх суміз кістками розладу, хвороби печінки чи розладу ші. Крім інертних розріджувачів, оральні композисерця. Сполуки і композиції згідно зі способом за ції можуть також включати ад'юванти, такі як цим винаходом можуть вводитись з використанзмочувальна речовина, емульгатори і суспендуням будь-якої кількості і будь-якого шляху ввеючі агенти, підсолоджувачі, ароматизатори та дення, ефективних для лікування чи зменшення смакові добавки. тяжкості чи зменшення тяжкості раку, автоімунноПрепарати для ін'єкцій, наприклад стерильні го розладу, нейродегенеративного чи неврологічводні чи олійні суспензії для ін'єкцій, можуть ного розладу, шизофренії, пов'язаного з кістками створюватись за способами, відомими спеціалісрозладу, хвороби печінки чи розладу серця. Точтам в цій галузі, з використанням відповідних на кількість, необхідна в кожному випадку, буде змочувальних речовин чи агентів, що полегшують варіювати від суб'єкта до суб'єкта в залежності одержання суспензій чи дисперсій. Стерильний від виду, віку і загального стану даного суб'єкта, препарат для ін'єкції може бути також стерильтяжкості інфекції, конкретного препарату, способу ним розчином, суспензією чи емульсією для ін'єйого введення і т.п. Сполуки за цим винаходом кції в нетоксичному, парентерально прийнятному переважно випускають у вигляді дозових одирозчиннику чи розріджувачі, наприклад як розчин ниць, що полегшує введення і забезпечує однов 1,3-бутандіолі. Серед прийнятних наповнювачів рідність дози. Вираз «у вигляді дозової одиниці», і розчинників, які можуть бути використані, є вояк він тут використовується, стосується фізично да, розчин Зінгера, U.S.P. (реагент фармацевтидискретної одиниці препарату, яка підходить пачної чистоти за Фармакопеєю США) та ізотонічцієнту, що лікується. Має бути зрозумілим, однак, ний розчин натрію хлориду. Крім того, стерильні що загальну добову дозу сполук і композицій за жирні олії широко застосовуються в якості розцим винаходом буде встановлювати лікуючий чинників чи середовища для суспендування. З лікар в межах здорового медичного глузду. Конкцією метою може використовуватись будь-яка ретний ефективний дозовий рівень для будьм'яка жирна олія, включаючи синтетичні моно- та якого конкретного пацієнта чи організму буде дигліцериди. В препаратах для ін'єкції використозалежати від широкого кола чинників, включаючи вуються також жирні кислоти, такі як олеїнова розлад, який лікується й тяжкість розладу, активкислота. ність конкретної сполуки чи композиції, яка викоПрепарати для ін'єкцій можна стерилізувати, ристовується, вік, масу тіла, загальний стан здонаприклад шляхом фільтрації через фільтр, що ров'я, стать, раціон харчування, час введення, затримує бактерії, або шляхом включення до шлях введення і швидкість екскреції сполуки, рецептури стерилізуючих агентів у вигляді стеритривалість лікування, препарати, які використольних твердих композицій, які перед використанвуються в комбінації чи одночасно, і подібні чинням розчиняють чи диспергують у стерильній воді ники, які добре відомі спеціалістам в цій галузі. чи іншому стерильному середовищі для ін'єкцій. Термін «пацієнт», як він тут використовується, 3 метою пролонгації дії сполуки за цим винаозначає тварину, переважно ссавця, і найбільш ходом, часто бажано уповільнити його всмоктупереважно - людину. вання після підшкірної чи внутрішньом'язової Фармацевтично прийнятні композиції за цим ін'єкції. Цього можна досягти шляхом викорисвинаходом можуть вводитись людям чи тваринам тання рідкої суспензії кристалічного чи аморфноорально, ректально, парентерально, інтрацистего матеріалу з поганою розчинністю у воді. Швидрнально, інтравагінально, інтраперитонеально, кість всмоктування сполуки тоді залежить від місцево (як порошки, мазі чи краплі), буккально, швидкості розчинення, яка, в свою чергу, може як оральний чи назальний аерозоль і т.п. в залезалежати від розмірів і форми кристалів. Як варіжності від тяжкості інфекції, що лікується. В певант, уповільнене всмоктування парентерально них втіленнях сполуки за цим винаходом можуть введеної сполуки досягається її розчиненням чи вводитись орально чи парентерально в дозових суспендуванням в олійному носії. Ін'єкційні прерівнях від близько 0,01мг/кг до близько 50мг/кг, а парати типу депо створюють шляхом формуванкраще від близько 1мг/кг до близько 25мг/кг маси ня мікроінкапсульованої матриці сполуки в політіла пацієнта на добу, один чи більше разів на мерах, що піддаються біодеградації, таких як добу, щоб досягти бажаного терапевтичного полілактид-полігліколід. В залежності від співвідефекту. ношення сполуки до полімеру і природи того поРідкі дозові форми для орального введення лімеру, що використовується, можна регулювати включають, не обмежуючись ними, фармацевтишвидкість вивільнення сполуки. Приклади інших чно прийнятні емульсії, мікро емульсії, розчини, полімерів, що піддаються біодеградації, включасуспензії, сиропи і еліксири. Крім активних споють полі(ортоефіри) і полі(ангідриди). Ін'єкційні лук, такі рідкі дозові форми можуть містити інертпрепарати типу депо створюють також шляхом ні розріджувачі, такі як, наприклад, вода чи інші включення сполуки в ліпосоми чи мікроемульсії, розчинники, солюбілізуючі агенти і емульгатори, що є сумісними з тканинами організму. [0012] такі як етиловий спирт, ізопропіловий спирт, етиКомпозиції для ректального чи вагінального ввелкарбонат, етилацетат, бензиловий спирт, бендення є переважно супозиторіями, які можна зил бензоат, пропілен гліколь, 1,3-бутилен гліотримати, змішавши сполуки за цим винаходом з коль, диметилформамід, олії (зокрема, прийнятними не подразнюючими наповнювачами бавовникова, арахісова, кукурудзяна, зародкова, або носіями, такими як масло какао, поліетилен оливкова, касторова і кунжутна олії), гліцерин, гліколь чи віск для супозиторіїв, які є твердими тетрагідрофур фуриловий спирт, поліетиленглікопри температурі оточуючого середовища, але 25 84929 26 рідкими при температурі тіла і, отже, плавляться джувачі, наприклад мастильні речовини для в прямій кишці чи піхві з вивільненням активної таблетування і інші добавки для поліпшення табсполуки. летування, такі як магнію стеарат і мікрокристаліТверді дозові форми для орального введення чна целюлоза. У випадку капсул, таблеток і пігувключають капсули, таблетки, пігулки, порошки і лок дозові форми можуть включати також гранули. В таких твердих дозових формах активбуферні речовини. Вони можуть факультативно на сполука змішується з щонайменше з одним містити заглушувачі і можуть мати такий склад, інертним, фармацевтично прийнятним наповнющоб активний інгредієнт вивільнявся тільки, або вачем чи носієм, таким як натрію цитрат, дикальпереважно, в певній частині кишкового тракту, цію фосфат і/або а) наповнювачем, таким як крофакультативно уповільненим чином. Прикладами хмалі, лактоза, сахароза, глюкоза манітол і матеріалів для включення можуть слугувати покремнієва кислота; b) зв'язувальними матеріалалімерні речовини і воски. ми, такими як, наприклад, карбоксиметил целюДозові форми для місцевого чи трансдермалоза, альгінати, желатин, полівінілпіролідон, сального введення сполук за цим винаходом вклюхароза і гуміарабік; с) зволожувачами, такими як чають мазі, пасти, креми, лосьйони, гелі, порошгліцерин; d) агентами для дезінтеграції, такими як ки, розчини, аерозолі, засоби для інгаляції чи агар-агар, кальцію карбонат, картопляний крохнакладки. Активний компонент в активних умовах маль чи крохмаль з тапіоки, альгінова кислота, змішують з фармацевтично прийнятним носієм і, певні силікати і натрію карбонат; e) агентами, що в разі необхідності, консервантом чи буфером. уповільнюють розчинення, такими як парафін; f) Офтальмологічні препарати, очні краплі і краплі прискорювачами всмоктування, такими як сполудля вух також входять в об'єм цього винаходу. ки кватернізованого амонію; g) зволожувачами, Додатково, цей винахід передбачає використання такими як, наприклад, цетиловий спирт і гліцеритрансдермальних накладок, які забезпечують ну моностеарат; h) абсорбентами, такими як каододаткову перевагу - контрольоване постачання лін і бентонітова глина; і і) мастильними матеріаактивної сполуки в організм. Такі дозові форми лами, такими як тальк, кальцію стеарат, магнію можна отримати, розчинивши або диспергувавши стеарат, тверді поліетилен гліколі, натрію лаурил активну сполуку у відповідному середовищі. Підсульфат і їх суміші. У випадку капсул, таблеток і силювачі всмоктування також можуть використопігулок дозова форма може включати також бувуватись для збільшення проходження сполуки ферні речовини. через шкіру. Швидкість всмоктування можна конТверді композиції подібного типу можуть витролювати за допомогою спеціальних мембран користовуватись також в якості наповнювачів або використовуючи дисперсію сполуки в полімем'яких і твердих желатинових капсул із застосурній матриці чи гелі. ванням таких неактивних інгредієнтів, як лактоза Як описано в загальному вигляді вище, спочи молочний цукор, а також високомолекулярних луки за цим винаходом використовуються як інгіполіетиленгліколів і т.п. Тверді дозові форми, такі бітори протеїнкіназ ERK. Згідно з одним втіленяк таблетки, капсули, пігулки і гранули, можна ням, сполуки і композиції за цим винаходом є приготувати з покриттями чи оболонками, такими інгібіторами однієї чи обох протеїнкіназ ERK1 і як ентеросолюбильне покриття та інші покриття, ERK2, а отже, не вдаючись до якоїсь конкретної добре відомі у фармацевтичній галузі. Вони мотеорії, такі сполуки і композиції є особливо корисжуть факультативно містити заглушувачі і можуть ними в лікуванні чи зменшенні тяжкості хвороби, мати такий склад, щоб активний інгредієнт вивістану чи розладу, в яких задіяна активація однієї льнявся тільки, або переважно, в певній частині чи обох протеїнкіназ ERK1 і ERK2. Коли активація кишкового тракту, факультативно уповільненим протеїнкіназ ERK1 та/або ERK2 спричинила конкчином. Прикладами матеріалів для включення ретну хворобу, стан чи розлад, то таку хворобу, можуть слугувати полімерні речовини і воски. стан чи розлад називають, наприклад, "хвороТверді композиції подібного типу можуть викорибою, опосередкованою ERK1 чи ERK2". Відповідстовуватись також в якості наповнювачів м'яких і но, в іншому аспекті, цей винахід стосується спотвердих желатинових капсул із застосуванням собу лікування або зменшення тяжкості хвороби, таких неактивних інгредієнтів, як лактоза чи мостану чи розладу, спричинених активацією однієї лочний цукор, а також високомолекулярних полічи обох протеїнкіназ ERK1 і ERK2. етилен гліколів і т.п. Активність сполуки, що використовується за Активні сполуки можуть також бути в мікроінцим винаходом в якості інгібітору протеїнкіназ капсульованому вигляді з одним чи більше напоERK1 і/або ERK2, можна випробувати in vitro, in внювачами, як зазначалось вище. Тверді дозові vi vo або на клітинній лінії. Проби in vitro визначаформи, такі як таблетки, драже, капсули, пігулки і ють, чи пригнічують активовані протеїнкінази гранули, можна приготувати з покриттями чи ERK1 і ERK2 активність фосфориляції або АТФаоболонками, такими як ентеросолюбильне позну активність. Як варіант, проби in vitro кількісно криття, покриття для контрольованого вивільненоцінюють здатність інгібітору зв'язуватись з проня та інші покриття, добре відомі у фармацевтичтеїнкіназами ERK1 і ERK2. Зв'язування інгібітору ній галузі. В таких твердих дозових формах можна оцінити, попередньо додавши до нього активна сполука може бути змішаною з щонайрадіоактивну мітку. Потім виділяють комплекс менше одним інертним розріджувачем, таким як інгібітор/ERK1 чи інгібіторЯЖК2 і визначають кісахароза, лактоза чи крохмаль. Такі дозові форлькість зв'язаної мітки. Як варіант, зв'язування ми можуть також містити, що є нормальною пракінгібітору можна оцінити, провівши експеримент з тикою, додаткові речовини, інші ніж інертні розріконкурентним зв'язуванням, в якому нові інгібіто 27 84929 28 ри інкубують з протеїнкіназами ERK1 і ERK2, Згідно з іншим втіленням цей винахід стосузв'язаними з відомими радіо лігандами. ється способу лікування раку, вибраного з раку Термін "вимірне пригнічування", як він тут вимолочної залози, яєчників, шийки матки, передмікористовується, означає таку зміну активності хурової залози, яєчок, сечостатевого тракту, протеїнкінази ERK1 чи ERK2, яка піддається вистравоходу, гортані, гліобластоми, нейробластомірюванню, між зразком, що містить вказану комми, шлунка, шкіри, кератоакантоми, легень, епіпозицію і протеїнкіназу ERK1 чи ERK2, і еквіваледермоїдної карциноми, крупноклітинної карцинонтним зразком, який містить протеїнкіназу ERK1 ми, дрібноклітинної карциноми, легеневої чи ERK2 за відсутності вказаної композиції. Такі аденокарциноми, кісток, товстої кишки, аденоми, способи визначення активності протеїнкіназ добпідшлункової залози, аденокарциноми, щитопоре відомі спеціалістам в цій галузі і включають ті дібної залози, фолікулярної карциноми, недифеспособи, які будуть описані далі. ренційованої карциноми, папілярної карциноми, Згідно з іншим втіленням цей винахід стосусеміноми, меланоми, саркоми, карциноми сечоється способу пригнічення активності протеїнківого міхура, карциноми печінки і жовчних протонази ERK1 чи ERK2 у пацієнта, який включає ків, карциноми нирок, мієлоїдних розладів, лімстадію вказаному пацієнту сполуки за цим винафоїдних розладів, саркоми Ходжкіна, лейкозу ходом або композиції, що містить вказану сполуворсистих клітин, ротової порожнини і глотки, ку. [0021] Термін "стан чи хвороба, опосередкогуби, язика, тонкої кишки, товстої кишки, прямої вана ERK", як він тут використовується, означає кишки, головного мозку і центральної нервової будь-яку хворобу чи стан, в яких відому роль відісистеми, а також лейкемії. грала ERK. Термін "стан чи хвороба, опосередкоІнше втілення стосується способу лікування вана ERK" також означає ті хвороби чи стани, які меланоми, раку молочної залози, раку товстої полегшуються лікуванням з використанням інгібікишки чи раку підшлункової залози у пацієнта, тору ERK. Такі стани включають, не обмежуюякий того потребує. чись ними, рак, інсульт, діабети, гепатомегалію, Має бути зрозумілим також, що сполуки і фасерцево-судинні хвороби, включаючи кардіомермацевтично прийнятні композиції за цим винагалію, хворобу Альцгеймера, фіброзний цистит, ходом можуть бути використані в комбінаційній вірусну хворобу, автоімунні хвороби, атеросклетерапії, тобто ці сполуки і фармацевтично прийнроз, рестеноз, псоріаз, алергічні розлади, вклюятні композиції можуть вводитись одночасно з чаючи астму, запалення, неврологічні розлади і одним чи більше інших бажаних препаратів чи хвороби, пов'язані з гормонами. Термін "рак" медичними процедурами, до них або після них. включає, але не обмежується ними, наступні виКонкретна комбінація терапій (препаратів чи проди раку: молочної залози, яєчників, шийки матки, цедур), що входять до схеми комбінаційного лікупередміхурової залози, яєчок, сечостатевого травання, має враховувати сумісність бажаних пректу, стравоходу, гортані, гліобластому, нейроблапараті та/або процедур і бажаний терапевтичний стому, шлунка, шкіри, кератоакантому, легень, ефект, якого потрібно досягти. Має бути зрозуміепідермоїдну карциному, крупноклітинну карцилим також, що застосовувані терапії можуть доному, дрібноклітинну карциному, легеневу аденосягати бажаного ефекту стосовно одного і того ж карциному, кісток, товстої кишки, аденому, підрозладу (наприклад, сполука за цим винаходом шлункової залози, аденокарциному, може вводитись одночасно з іншим препаратом, щитоподібної залози, фолікулярну карциному, який використовується для лікування того самого недиференційовану карциному, папілярну карцирозладу) або вони можуть досягати різних ефекному, семіному, меланому, саркому, карциному тів (наприклад, контроль будь-яких несприятлисечового міхура, карциному печінки і жовчних вих реакцій на лікування). Додаткові терапевтичні протоків, карциному нирок, мієлоїдні розлади, препарати, які звичайно вводяться для лікування лімфоїдні розлади, саркому Ходжкіна, лейкоз чи попередження конкретної хвороби чи стану, ворсистих клітин, ротової порожнини і глотки, відомі як такі, що "відповідають хворобі чи стану, губи, язика, тонкої кишки, товстої кишки, прямої що лікуються". кишки, головного мозку і центральної нервової Наприклад, хіміотерапевтичні чи інші антисистеми, а також лейкемію. проліферативні препарати можуть комбінуватись Відповідно, інші втілення цього винаходу стозі сполуками за цим винаходом в лікуванні просуються лікування чи зменшення тяжкості однієї ліферативних хвороб і раку. Приклади відомих чи більше хвороб, в яких відома роль належить хіміотерапевтичних препаратів включають, не ERK. Більш конкретно, цей винахід стосується обмежуючись ними, алкілюючі препарати (мехспособу лікування чи зменшення тяжкості хворолоретамин, хлорамбуцил, циклофосфамід, Мелби чи стану, вибраних з раку, інсульту, діабету, фалан, Іфосфамід), антиметаболіти (Метотрекгепатомегалії, серцево-судинних хвороб, вклюсат), антагоністи пуринів і антагоністи піримідину чаючи кардіомегалію, хвороби Альцгеймера, фі(6-Меркаптопурин, 5-Фторурацил, Цитарабіл, брозного циститу, вір усної хвороби, автоімунних Гемцитабін), веретенні отрути (Вінбластін, Вінкріхвороб, атеросклерозу, рестенозу, псоріазу, алестин, Вінорелбін, Паклітаксель), подофілотоксини ргічних розладів, включаючи астму, запалення, (Етопозид, Іринотекан, Топотекан), антибіотики неврологічних розладів і хвороб, пов'язаних з (Доксорубіцин, Блеоміцин, Мітоміцин), препарати гормонами, при цьому вказаний спосіб включає нітрозосечовини (Кармустин, Ломустин), неоргавведення пацієнту, який того потребує, композинічні іони (Цісплатин, Карбоплатин), ферменти ції за цим винаходом. (Аспарагіназа) і гормони (Тамоксифен, Леупролід, Флутамід і Мегестрол), Гливек™, адріаміцин, 29 84929 30 дексаметазон і циклофосфамід. Наприклад, інші стероїди, холестиламін, інтерферони і противірувиди терапії чи протиракові препарати, які мосні препарати; препарати для лікування розладів жуть бути використані в комбінації з новими прокрові, такі як кортикостероїди; антилейкемійні тираковими препаратами за цим винаходом, препарати; і фактори росту; а також препарати включають хірургію, радіотерапію (тільки в небадля лікування імунодефіцитних станів, такі як гатьох випадках гамма-опромінення), радіотерагамма-глобулін. пію пучком нейтронів, радіотерапію пучком елекКількість додаткового терапевтичного препатронів, протонну терапію, брахітерапію і системні рату, присутня в композиції за цим винаходом, не радіоактивні ізотопи, ендокринну терапію, модибуде більшою за ту кількість, яка б звичайно ввофікатори біологічних реакцій (інтерферони, індилась в композиції, яка містить цей терапевтичтерлейкіни і фактор некрозу пухлин (TNF)), гіперний препарат в якості єдиного активного препатермію і кріотерапію, препарати, що пом'якшують рату. Переважно кількість додаткового будь-які несприятливі ефекти (наприклад, препатерапевтичного препарату в композиціях за цим рати проти блювання), та інші схвалені хіміотевинаходом буде в межах від 50% до 100% від тієї рапевтичні препарати, включаючи, але не обмекількості, яка звичайно присутня в композиції, яка жуючись ними, алкілюючі препарати містить цей терапевтичний препарат в якості (мехлоретамин, хлорамбуцил, циклофосфамід, єдиного активного препарату. Мелфалан, Іфосфамід), антиметаболіти (МетотВ альтернативному втіленні способи за цим рексат), антагоністи пуринів і антагоністи піримівинаходом, які не передбачають використання дину (6-Меркаптопурин, 5-Фторурацил, Цитарадодаткових терапевтичних препаратів, включабіл, Гемцитабін), веретенні отрути (Вінбластін, ють додаткову стадію окремого введення вказаВінкрістин, Вінорелбін, Паклітаксель), подофілоному пацієнту додаткового терапевтичного претоксини (Етопозид, Іринотекан, Топотекан), антипарату. Коли такі додаткові терапевтичні біотики (Доксорубіцин, Блеоміцин, Мітоміцин), препарати вводяться окремо, вони можуть ввопрепарати нітрозосечовини (Кармустин, Ломусдитись пацієнту до введення композицій за цим тин), неорганічні іони (Цісплатин, Карбоплатин), винаходом, разом із ними чи після них. ферменти (Аспарагіназа) і гормони (Тамоксифен, Сполуки за цим винаходом або фармацевтиЛеупролід, Флутамід і Ме гестрол), Гливек™, адчно прийнятні їх композиції можуть також вклюріаміцин, дексаметазон і циклофосфамід. Стосочатись в композиції для покриття медичних привно більш широкого висвітлення нових видів простроїв, що імплантуються, таких як протези, тиракової терапії дивись http://www.nci.mh.gov/, штучні клапани, судинні трансплантати, стенти і перелік онкологічних препаратів, схвалених катетери. Відповідно, цей винахід в іншому аспеУправлінням по контролю за продуктами и ліками кті включає композицію для покриття медичних (CШA) на сайті пристроїв, що імплантуються, яка містить сполуку http://www.fda.gov/cder/cancer/druglistframe.htm і за цим винаходом, як описано в загальному видовідник The Merck Manual, Seventeenth Ed. 1999, гляді вище, а також в класах і підкласах тут, і новесь зміст яких включено в цей опис за посилансій, прийнятний для покриття вказаного приням. строю, що імплантується. В ще іншому аспекті Інші приклади препаратів, з якими інгібітори цей винахід включає пристрій, що імплантується, за цим винаходом також можуть комбінуватись, покритий композицією, що містить сполуку за цим включають без обмеження: препарати для лікувинаходом, як описано в загальному вигляді вивання хвороби Альцгеймера, такі як Aricept® і ще, а також в класах і підкласах тут, і носій, приExcelon®; препарати для лікування хвороби Парйнятний для покриття вказаного пристрою, що кінсона, такі як L-DOPА/карбідопа, ентакапон, імплантується. ропінрол, праміпексол, бромокріптин, перголід, Судинні стенти, наприклад, використовуютьтригексфендил і амантадин; препарати для лікуся при рестенозі (повторне звуження стінок судивання розсіяного склерозу (PC), такі як бета інни після травми). Однак пацієнти зі стентами чи терферон (наприклад, Avonex® і Rebif®), Сораіншими імплантованими пристроями мають підхоnе® і мітоксантрон; препарати для лікування вищений ризик формування згустку чи активації астми, такі як албутерол і Singulair®; препарати тромбоцитів. Ці небажані ефекти можна попередля лікування шизофренії, такі як зипрекса, рісдити чи пом'я кшити, якщо попередньо покрити пердал, сероквел і галоперидол; протизапальні такі пристрої фармацевтично прийнятною компопрепарати, такі як кортикостероїди, блокатори зицією, що містить інгібітор кінази. Прийнятні поTNF, IL-1 RA, азатіоприн, циклофосфамід і сулькриття і загальний спосіб їх нанесення на прифазалазин; імуномодуляторні і імуносупресивні строї, що імплантуються, описані [в патентах препарати, такі як циклоспорин, такролімус, раСША 6,099,562; 5,886,026 і 5,304,121]. Типово ці паміцин, мікофенолат мофетил, інтерферони, покриття є біосумісними полімерними матеріалакортикостероїди, циклофосфамід, азатіоприн і ми, такими як полімер гідрогель, поліметилдисісульфасалазин; нейротрофічні фактори, такі як локсан, полікапролактон, поліетилен гліколь, поінгібітори ацетилхолінестерази, інгібітори МАО, лімолочна кислота, етиленвінілацетат і їх суміші. інтерферони, проти судомні препарати, блокатоЦі покриття можуть факультативно покриватись ри іонних каналів, рілузол, препарати для лікудалі фтор силіконом, полісахаридами, фосфолівання серцево-судинних хвороб, такі як бетапідами чи їх комбінаціями, щоб надати активній блокатори, інгібітори АПФ, діуретики, нітрати, сполуці властивість контрольованого вивільненблокатори кальцієвих каналів і статини; препараня. ти для лікування хвороб печінки, такі як кортико 31 84929 32 Інший аспект цього винаходу стосується споеквіваленти) в метилен хлориді (100мл) і струшусобу пригнічення активності протеїнкіназ ERK1 чи вали до гомогенності, біля 15 хвилин. Батьківську ERK2 в біологічному зразку чи у пацієнта, який сполуку, 4-[2-(1-гідроксиметил-пропіламіно)-5передбачає введення пацієнту сполуки за цим метил-піримідин-4-іл]-1H-пірол-2-карбонова кисвинаходом чи контактування вказаного біологічлота [1-(3-хлор-феніл)-2-гідрокси-етил]-амід (10г; ного зразка зі сполукою за цим винаходом або 0,0225моль; 1 еквівалент) додали у вигляді розкомпозицією, яка містить вказану сполуку. Термін чину в ДМФ (20мл) і після завершення реакції "біологічний зразок", як він тут використовується, виконали ВЕРХ. Через 2 години суміш розвели включає, без обмежень, клітинні культури чи ексетилацетатом, промили 0,3N HCl, розсолом і натракти з них, біопсійний матеріал, одержаний з сиченим розчином бікарбонату натрію. Потім сутканини ссавця чи екстракту з неї, а також кров, шили (MgSO4), фільтрували і концентрували під слину, сечу, фекалії, сім'я, сльози чи інші рідини вакуумом. Очистка з використанням Combiflash (2 організму або екстракти з них. партії ´120г кремнезему, градієнт гексаПригнічення активності протеїнкінази ERK1 ни/етилацетат) дала Вос-захищену сполуку у вичи ERK2 в біологічному зразку використовується гляді блідо-жовтої піни (14,9г) Rt=8,90хв.; MS FIA з різними цілями, відомими спеціалістам в цій 870,0 (M+1) Вос-зняття захисту з проліків було галузі. Приклади таких цілей включають, не обдосягнуто розчиненням зразку в метиловому межуючись ними, переливання крові, транспланспирті і додаванням 2,0N HCI в діетиловому ефірі тацію органів, зберігання біологічних зразків і (Aldrich). Через 1 годину зняття захисту було забіологічні проби. вершене, летючі компоненті були видалені під Приклади синтезу сполук вакуумом, в результаті чого було одержано trisТермін "Rt", як він тут використовується, стосіль соляної кислоти 1-20 у вигляді твердої речосується часу утримання піку сполуки на хроматовини жовтого кольору (9,8г). Rt=4,3хв., LC MS грамі, одержаній способом ВЕРХ. Якщо інше не 670,1 (М+1) Розраховано: (C34H51Cl4N7O5) C: вказується, то спосіб ВЕРХ, який використовува52,38; H: 6,59; N: 12,58; Cl: 18,19 Одержано: C: вся для визначення часу утримання, має наступні 52,25; H 6,90; N: 12,81; Cl: 18,10. параметри: Приклад 2 Колонка: ODS-AQ 55 120А; 3,0´150мм 3-Метил-2-метиламіно-масляна кислота 2-(4Градієнт: вода:МеСN; 0,1% TFA (90:10{5-[1-(3-хлор-феніл)-2-(3-метил-2-метиламіно>0:100) за 8 хвилин бутирилокси)-етилкарбамоїл]-1H-пірол-3-іл}-5Потік: 1,0мл/хв. метил-піримідин-2-іламіно)-бутиловий ефір (1Виявлення: 214нм 20): Якщо не вказується інше, всі 1H ЯМР були Сіль HCl, показану вище (1,2 г), розчинили в одержані при 500МГц в CDCl3, і нумерація сполук MeOH (5мл) і етилацетаті (100мл), промили в відповідає номерам сполук в Таблиці 1. насиченому розчині бікарбонату натрію (´2) і розПроліки за цим винаходом отримують шлясолі, потім сушили (MgSO 4), фільтрували і концехом дериватизації гідроксильних компонентів нтрували під вакуумом до одержання жовтої піни батьківської сполуки різними способами, які доб(1,0г). LC/MS 670,1 (М+1); 1H ЯМР, як наведено в ре відомі спеціалістам в цій галузі. Ці способи Таблиці 2 далі. включають, не обмежуючись ними, ацилювання Приклад 3 бажаною карбоновою кислотою (або її активоваБурштинова кислота, моно-[2-(4-{5-[2-(3ним похідним) чи утворення фосфату. Коли гідрокарбокси-пропіошлокси)-1-(3-хлор-(S)-феніл)ксильний компонент батьківської сполуки ацилюетилкарбамоїл]-1H-пірол-3-іл}-5-метил-піримідинється бажаною амінокислотою, аміновий 2-іламіно)-(5)-бутил] ефір (1-18): компонент цієї амінокислоти може бути факульВ колбу, яка містить 4-[2-(1-гідроксиметилтативно захищеним відповідною аміно-захисною (S)-пропіламіно)-5-метил-піримідин-4-іл]-1Нгрупою. Аміно-захисні групи добре відомі спеціапірол-2-карбонову кислоту [1-(3-хлор-(S)-феніл)лістам в цій галузі і описані детально [в книзі 2-гідрокси-етил]-амід (2,15г; 4,85ммоль) в 50мл Protecting Groups in Organic Synthesis, Theodora сухого піридину, додали каталітичну кількість W. Greene і Peter G. M. Wuts, 1991, опубліковано DMAP і бурштинового ангідриду (1,2г; 12,1ммоль; John Wiley і Sons], яка включена в цей опис за 2,5 еквівалента). Суміш нагрівали при 80°C впропосиланням. Далі будуть наведені певні не обдовж 24 годин, після чого реакційну суміш концемежуючі приклади, які описують одержання спонтрували під вакуумом. Неочищений матеріал лук за цим винаходом. очистили за допомогою препаративної ВЕРХ, Приклад 1 щоб отримати титульну сполуку (1,5г). ВЕРХ, 3-Метил-2-метиламіно-масляна кислота 2-(4Rt=4,9хв. Bis натрієву сіль було одержано оброб{5-[1-(3-хлор-феніл)-2-(3-метил-2-метиламінокою титульної сполуки (50,8мг; 78,9мкмоль) з кібутирилокси)-етилкарбамоїл]-1Н-пірол-3-іл}-5лькісною кількістю натрію бікарбонату (2,0 еквіметил-піримідин-2-іламіно-бутиловий ефір, tris валенти; 1,58мл 0,1M розчину) в метиловому сіль HCl: спирті. Після 10-хвилинного струшування розчинt-Бутоксикарбоніл-N-метил валін (Advanced ник випарували, а решту води видалили ліофіліChemtech, 15,6г, 3 еквіваленти) додали до 3-етил зацією, щоб отримати bis натрієву сіль у вигляді (3-диметиламінопропіл) карбодиімід гідрохлориду білої твердої речовини (49,3мг). ВЕРХ, Rt=4,9хв. і 1 (Chem-Impex, 12,95г, 3 еквіваленти), 1H ЯМР (MeOH-d4): 8,0 (s, 1H), 7,9 (s, 1H), 7,8 (s, гідроксибензотриазол гідрату (Aldrich, 0,91g, 0,3 1H), 7,25-7,5 (m, 4H), 5,4 (m, 1H), 4,5 (m, 2H), 4,3еквіваленти) і 4-диметиламінопіридину (8,26г; 3 33 84929 34 4,4 (m, 2H), 4,25 (m, 1H), 2,5-2,6 (s, m, 11H), 1,6на кремнеземі (градієнт етилацетат 10-100% в 1,8 (m, 2H), 1,05 (t, 3). гексані), щоб отримати Вос-захищену сполук у у Приклад 4 вигляді жовтої твердої речовини (12,6г), ВЕРХ, 2-(S)-Аміно-3-метил-(S)-пентанова кислота 2Rt=7,9хв. Вос гр упи було видалено з використан(4-{5-[2-(2-(S)-аміно-3-метил-(S)-пентаноїлокси)-1ням 2N HCl в ефірі, розведеному в 100мл ацето(3-хлор-(S)-феніл)-етилкарбамоїл]-иї-пірол-3-іл}нітрилу. Після 1-годинного струшування при кім5-метилпіримідин-2-іламіно)-(S)-бутиловий ефір натній температурі розчинник випарували під (1-25): вакуумом, щоб отримати титульну сполуку В колбу, яка містить 4-[2-(1-гідроксиметил(10,58г) у вигляді 3-НСl солі. C: 51,40%, H: 6,49%, (S)-пропіламіно)-5-метил-піримідин-4-іл]-1HN: 12,97%, Cl: 18,88%; розраховано: C: 51,14%; пірол-2-карбонова кислота [1-(3-хлор-(S)-феніл)H: 6,30%; N: 13,05%; Cl: 18,87%. ВЕРХ, Rt=4,2хв., 2-гідрокси-етил]-амід (1,50г; 3,39ммоль), додали ES+=642,1; ES-=640,3 і 1НЯМР (MeOH-d4): 9,0 (s, Вос-Іlе-ОН (1,88г; 8,14ммоль; 2,4 еквівалента) в 1H), 8,1 (bs, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,85 (S, 1H), 7,5 (s, 20мл дихлорметану і диізопропілетиламіну 1H), 7,3-7,45 (m, 3H), 5,5 (m, 1H), 4,5-4,8 (m, 4Н), (1,8мл; 10,2ммоль; 3 еквіваленти). Після струшу4,4 (m, 1H), 4,0 (d, 2H), 2,5 (s, 3H), 2,2 (m, 2H), 1,8 вання впродовж 10 хвилин додали PyBOP (4,4г; (m, 2Н), 0,9-1,1 (m, 15Н). 8,5ммоль; 2,5 еквіваленти). Після струшування Приклад 6 при кімнатній температурі впродовж 24 годин Піролідин-2-(S)-карбонова кислота 2-(4-{5-[2реакційну суміш розчинили в дихлорметані, після (піролідин-2-карбамоїл)-1-(3-хлор-(S)-феніл)чого промили соляною кислотою (IN) двічі, розчиетилкарбамоїл]-1Н-пірол-3-іл}-5-метил-піримідинном натрію бікарбонату і розсолом. Органічний 2-іламіно)-(S)-бутиловий ефір (1-28): шар висушили над натрію сульфатом, а неочиВ колбу, що містить Вос-Рrо-ОН (2,18г; щений продукт очистили за допомогою хроматог10,2ммоль; 3,0 еквіваленти), DMAP (1,24г; рафії на кремнеземі (градієнт етилацетат 25-70% 10,2ммоль; 3,0 еквіваленти) і HOBt (137мг; у гексані), щоб отримати Вос-захищену сполук у у 1,0ммоль; 0,3 еквіваленти) в 20мл дихлорметану, вигляді жовтої твердої речовини (1,84г). ВЕРХ, додали EDCl (1,95г; 10,2ммоль; 3,0 еквіваленти). Rt=8,5хв. Вос гр упи було видалено 4N HCl в діокПісля 5 хвилин струшування при кімнатній темпесані, розведеному ацетонітрилом. Після 1ратурі повільно додали (4-[2-(1-гідроксиметилгодинного струшування при кімнатній температурі (S)-пропіламіно)-5-метил-піримідин-4-іл]-1Нрозчинник випарували під вакуумом, щоб отрипірол-2-карбонова кислота [1-(3-хлор-(S)-феніл)мати титульну сполуку (1,43г) у вигляді присут2-гідрокси-етил]-амід (1,5г; 3,39ммоль; 1,0 еквіваньої 3 HCl. ВЕРХ, Rt=4,4 хв., ES+=670,1; ESлент). Через 2 години реакційну суміш розчинили =668,2 і 1H ЯМР (MeOH-d 4): 9,0 (s, 1H), 8,1 (bs, в дихлорметані і промили IN соляною кислотою, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,5 (s, 1H), 7,3-7,45 водою, натрію бікарбонатом і розсолом. Органіч(m, 3H), 5,5 (m, 1H), 4,5-4,8 (m, 4H), 4,4 (m, 1H), ний шар висушили над натрію сульфатом, не4,05 (d, 2H), 3,5-3,8 (m, 2H), 2,5 (s, 3H), 1,7-1,8 (m, очищений матеріал очистили за допомогою хро4H), 1,4 (m, 2H), 1,2 (m, 2H)), 0,8-1,1 (m, 16Н). матографії на кремнеземі (градієнт етилацетат Приклад 5 10-80% в гексані, щоб отримати Вос-захищену 2-(S)-Аміно-3-метил-масляна кислота 2-(4-{5сполуку у вигляді жовтої твердої речовини. Вос[2-(2-(S)-аміно-3-метил-бутирилокси)-1-(3-хлоргрупи були видалені за допомогою 2N HCl в ефі(S)-феніл)-етилкарбамоїл]-1H-пірол-3-іл}-5рі, розведеному в 10мл ацетонітрилу. Після 1метил-піримідин-2-іламіно)-(S)-бутиловий ефір годинного струшування при кімнатній температурі (1-10): розчинник випарували під вакуумом, щоб отриВ колбу, що містить Вос-VaI-OH (14,7г; мати титульну сполуку (1,62г) у вигляді 3-НСl со67,8ммоль; 3,0 еквіваленти), DMAP (8,3г; лі. ВЕРХ, Rt=4,0хв., ES+=638,0; ES-=636,1 і 1H 67,8ммоль; 3,0 еквіваленти) і HOBt (915мг; ЯМР (MeOH-d 4): 8,1 (bs, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,9 (s, 6,8ммоль; 0,3 еквівалента) в 200мл дихлормета1H), 7,3-7,6 (m, 4H), 5,5 (m, 1H), 4,5-4,75 (m, 7H), ну, додали EDCI (13,0г; 67,8ммоль; 3,0 еквівален3,4 (m, 4H), 2,5 (s, 3H), 2,3 (m, 2H), 2,1 (m, 6H), ти). Після 5 хвилин струшування при кімнатній 1,8(m, 2H), 1,1 (t, 3H). температурі повільно додали (4-[2-(1Приклад 7 гідроксиметил-(S)-пропіламіно)-5-метилІнші сполуки за цим винаходом були одержапіримідин-4-іл]-1Н-пірол-2-карбонова кислота [1ні способами, суттєво подібними до тих, які були (3-хлор-(S)-феніл)-2-гідрокси-етил]-амід (10,0г; описані вище в Прикладах 1-6, і способами, доб22,6ммоль; 1,0 еквівалент). Реакція завершилась ре відомими спеціалістам в цій галузі. Дані харакчерез 1 годину. Реакційну суміш розчинили в дитеризації цих сполук підсумовано в Таблиці 2 хлорметані і промили 1N соляною кислотою, надалі; вони включають мас-спектральні дані, ВЕРХ трію бікарбонатом і розсолом. Органічний шар час утримування (R1) і дані 1H ЯМР. Нумерація висушили над натрію сульфатом. Неочищений сполук в Таблиці 2 відповідає номерам сполук в матеріал очистили за допомогою хроматографії Таблиці 1. 35 84929 36 37 84929 38 39 Приклад 8 Як тут описано, сполуки за цим винаходом використовуються як проліки і, відповідно, надають поліпшених фізичних та/або фізіологічних характеристик батьківській сполуці. Такі характеристики включають період напіввиведення і розчинність у воді. В певних втіленнях сполука за цим винаходом забезпечує поліпшення однієї чи більше фізичних або фізіологічних характеристик. В інших втіленнях сполука за цим винаходом забезпечує поліпшення однієї чи більше фізичних та фізіологічних характеристик. Підсумкові результати порівняння між певними сполуками за цим винаходом і батьківською сполукою наведе 84929 40 но в Таблиці 3 далі (всі наведені фармакокінетичні дані були одержані на щурах). Фраза "відносна ППК", як вона тут використовується, стосується відношення площі під кривою для сполуки за цим винаходом до площі під кривою для батьківської сполуки. Якщо інше не вказується, дані були одержані для вказаної сполуки як вільної основи. Термін "Т½ (г)" означає період напіввиведення сполуки в годинах. Термін "розчинність", як він використовується в Таблиці 3, стосується розчинності вказаної сполуки у воді в мг/мл при вказаному значенні рН. Нумерація сполук в Таблиці 3 відповідає номерам сполук в Таблиці 1. 41 84929 42 Таблиця 3 Фізичні і фізіологічні дані для показових сполук Сполука Відносна ППК Т½ (г) Батьківська 1 2 1-1 1-1 (сіль HCl) 1-2 1-3 1-4 1-5 1-10 1-11 1-13 1-18 1-20 (сіль HCl) 1-21 (сіль Ms) 1-22 (сіль HCl) 1-23 (сіль Na) 1,1 2,02 0,6 0,2 0,74 0,53 5 1,2 0,07 4,35 1,23 0,33 0,26 7,6 4,54 4,15 12 7,6 6,7 2,2 6,2 NA 5,8 3,2 4,6 2,95 Хоча миописали цілу низку втілень цього винаходу, має бути очевидним, що наші базові приклади можуть бути змінені, щоб забезпечити втілення, які використовують сполуки і способи за цим винаходом. Отже, має бути зрозумілим, що Комп’ютерна в ерстка Т. Чепелев а Розчинність/рН 4,7/1 0,015/7 18,98/2,2 11,5/3,3 12,6/6,87 7,71/3,8 12,4/2,5 3,8/7,15 обсяг цього винаходу слід визначати радше за формулою винаходу, ніж за тими конкретними втіленнями, які були наведені тільки в якості прикладів. Підписне Тираж 28 прим. Міністерство осв іт и і науки України Держав ний департамент інтелектуальної в ласності, вул. Урицького, 45, м. Київ , МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислов ої в ласності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601