N-ціанометилові аміди як інгібітори протеази

1. Сполука за формулою (І) R2 N С N (I) R1 R4 R3 , де R1 є групою за формулою (а) 2 (19) 1 3 76088 4 гетеро(С5-12)арил(С0-6)алкіл, або (ііі) феніл(С0хлорбензилсульфанілметил, 2-(2хлорфенілсульфаніл)етил, 26)алкіл або гетеро(С5-6)арил(С0-6)алкіл, де зазначені, феніл або гетероарил заміщені на –X9OR24, йодбензилсульфанілметил, Х9С(O)R24, -X9C(O)OR24, -X9C(O)NR24R25, 2-метилбензилсульфанілметил або 29 24 25 9 25 24 X NR R , -X NR C(O)R , -X9NR25C(O)OR24, нітробензилсульфанілметил, а R11 являє собою 49 25 24 25 9 25 25 24 25 Х NR С(O)NR R або –X NR C(NR )NR R , трет-бутоксикарбоніламінобензоїл, 3-трет9 24 де Х є зв'язок або (С1-6)алкілен, R є феніл(С0бутоксикарбоніламінометилбензоїл, 2-(3,525 є водиметоксифеніл)тіазол-4-ілкарбоніл, фур-36)алкіл або гетеро(С5-6)арил(С0-6)алкіл та R день або (С1-6)алкіл, де в R11 будь-яка ароматична ілкарбоніл, 4-метоксибензоїл, 3-метилбензоїл, кільцева система може бути заміщена надалі 1-5 3-феноксибензоїл, 5-пірид-2-ілтієн-2-ілкарбоніл, 3радикалами, вибраними незалежно один від однобензоїлбензоїл, 4-метилбензоїл, тієн-2-ілкарбоніл, го з (С1-6)алкілу, гало, галозаміщеного (С1-4)алкілу, морфолін-4-ілкарбоніл, 5-бромтієн-2-ілкарбоніл, 5-OR12, -X3R12, -C(O)OR12 та –X3NR12C(O)R12, де Х3 хлортієн-2-ілкарбоніл, 5-метилтієн-2-ілкарбоніл, 2зв'язок або (С1-6)алкілен, R14 є водень або (С1(2-хлор-6-метилфеніл)уреїдобензоїл, циклогексил1-ен-1-ілкарбоніл, 3-етоксибензоїл, 3-фторбензоїл, 6)алкіл; R2 є водень; 4-фторбензоїл або піперидин-1-ілкарбоніл; і її NR3 та R4 обидва є воднями; оксидні похідні, пролікарські похідні, захищені поі її N-оксидні похідні, пролікарські похідні, захищені хідні, індивідуальні ізомери і суміші ізомерів; і фапохідні, індивідуальні ізомери і суміші ізомерів; і рмацевтично прийнятні солі. 5. Сполука за п. 4, яка відрізняється тим, що вона фармацевтичне прийнятні солі. 2. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що у вибирається із групи, яка зазначеній формулі (а) R9 являє собою фенілмескладається з тилсульфанілметил або фенілсульфанілетил, де N-(2-бензилсульфаніл-1Rзазначений феніл може бути заміщений 1-5 радиціанометилкарбамоїлетил)-4-гідроксибензаміду; калами, вибраними незалежно один від одного з N-[2-(2-бромбензилсульфаніл)-1R(С1-3)алкілу, ціано, гало, галозаміщеного (С1ціанометилкарбамоїлетил]бензаміду; 12 12 і -C(O)OR12, де R12 є N-[1R-ціанометилкарбамоїл-2-(24)алкілу, нітро, -OR , -SR водень, (С1-3)алкіл або галозаміщений (С1-3)алкіл, йодбензилсульфаніл)етил]бензаміду; а R13 є (С1-3)алкіл або галозаміщений (С1-3)алкіл; N-І1R-ціанометилкарбамоїл-2-(2і R11 являє собою бензоїл, фурилкарбоніл, фенілоціанобензилсульфаніл)етил]морфолін-4ксибензоїл, піридилтієнілкарбоніл, бензоїлбензоїл, карбоксаміду; тієнілкарбоніл, морфолінілкарбоніл, фенілуреїдоN-[3-(2-хлорфенілсульфаніл)-1Rбензоїл, циклогексенілкарбоніл або піперазинілкаціанометилкарбамоїлпропіл]бензаміду; рбоніл, де в R11 будь-яка наявна ароматична кільN-[1R-ціанометилкарбамоїл-2-(2цева система може бути заміщена надалі 1-2 нітробензилсульфаніл)етил]морфолін-4замісниками, вибраними незалежно один від однокарбоксаміду; го з (С1-6)алкілу, трет-бутоксикарбоніламіно, третN-[1R-ціанометилкарбамоїл-2-(2бутоксикарбоніламінометилу, брому, хлору, етокметилбензилсульфаніл)етил]морфолін-4си, фтору, гідрокси, метокси і метилсульфанілу; і її карбоксаміду і N-оксидні похідні, пролікарські похідні, захищені N-[1R-ціанометилкарбамоїл-2-(2похідні, індивідуальні ізомери і суміші ізомерів; і метилбензилсульфаніл)етил]бензаміду; і її Nфармацевтично прийнятні солі. оксидні похідні, пролікарські похідні, захищені по3. Сполука за п. 2, яка відрізняється тим, що у хідні, індивідуальні ізомери і суміші згаданій формулі (а) R9 є група, яка визначається ізомерів; і фармацевтично прийнятні солі. формулою 6. Фармацевтична композиція, що містить сполуку за п. 1 або її N-оксидну похідну, пролікарську похідну, індивідуальний ізомер, суміш ізомерів або (R26)q фармацевтично прийнятну сіль у суміші з одним і більше придатними ексципієнтами. 7. Спосіб лікування захворювання тварини, у якої S активність цистеїнової протеази впливає на патологію і/або симптоматологію захворювання, який включає введення тварині терапевтично ефектив, ної кількості сполуки за п. 1 або її N-оксидної похі26 де q дорівнює 0-5, а R у всіх випадках вибирадної, пролікарської похідної, індивідуального ізоється незалежно з (С1-4)алкілу, ціано, гало, галомеру або суміші ізомерів чи фармацевтично 12 12 заміщеного (С1-4)алкілу, нітро, -OR , -SR і прийнятної солі. 12 12 C(O)OR , де R є водень, (С1-3)алкіл або галоза8. Спосіб за п. 7, який відрізняється тим, що цис13 міщений (С1-3)алкіл, а R є (С1-3)алкіл або галозатеїновою протеазою є катепсин S. міщений (С1-3)алкіл; 9. Спосіб за п. 8, який відрізняється тим, що заі її N-оксидні похідні, пролікарські похідні, захищені значеним захворюванням є аутоімунний розлад, похідні, індивідуальні ізомери і суміші ізомерів; і алергічний розлад, алогенний імунний відгук, розфармацевтично прийнятні солі. лад, що викликає ексцесивний еластоліз, кардіо4. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що у васкулярні розлади або розлад, що викликає утво9 зазначеній формулі (а) R являє собою бензилсурення фібрили. льфанілметил, 2-бромбензилсульфанілметил, 2 5 76088 6 10. Спосіб за п. 9, який відрізняється тим, що зазначені розлади складають групу, в яку входять (R26)q ювенільний діабет, множинний склероз, звичайна пухирчатка, базедова хвороба Грейвса, міастенія gravis, системний червоний вовчак, ревматоїдний S артрит, тиреоїдит Хашімото, астма, відторгнення трансплантантів органів або імплантантів тканин, хронічне обструкційне захворювання легень, бро, нхіоліт, широкий еластоліз дихальних шляхів при в котрій q дорівнює 0-5, a R26 у всіх випадках виастмі і бронхітах, пневмоніт, розриви бляшок, атебирається незалежно з (С1-4)алкілу, ціано, гало, рома і системний амілоїдоз. галозаміщеного (С1-4)алкілу, нітро, -OR12, -SR12 і 11. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що в 1 C(O)OR12, де R12 є водень, (С1-3)алкіл або галозаній R є група, що визначається формулою (а), де міщений (С1-3)алкіл, а R13 є (С1-6)алкіл або галозаX1 є -CH2S(O)2-; і її N-оксидні похідні, пролікарські міщений (С1-3)алкіл; і її N-оксидні похідні, пролікарпохідні, захищені похідні, індивідуальні ізомери і ські похідні, захищені похідні, індивідуальні суміші ізомерів; і фармацевтично прийнятні солі. ізомери і суміші ізомерів; і фармацевтично прийн12. Сполука за формулою (II) ятні солі. 2 5 9 14. Сполука за п. 12, яка відрізняється тим, що в R R R N 11 ній R9 є бензилоксиметил, 2N R (II) бензилсульфанілетил, бензилсульфанілметил, 2N бромбензилсульфанілметил, 4-тертO R3 R4 R7 бутилбензилсульфанілметил, 2, хлорбензилсульфанілметил, 4де 2 3 4 5 7 хлорбензилсульфанілметил, 2-(2R , R , R , R та R є водень; хлорфенілсульфаніл)етил, 3,4R9 є бензилоксиметил, бензилсульфанілетил, бендихлорбензилсульфанілметил, 3,5зилсульфанілметил, бензилсульфінілметил, федиметилбензилсульфанілметил, 2ноксіетил, піридилсульфанілетил або фенілсуль9 фторбензилсульфанілметил, 2фанілетил, де в R ароматичне кільце може бути йодбензилсульфанілметил, 2заміщене надалі 1-5 радикалами, вибраними неметилбензилсульфанілметил, 3залежно один від одного з (С1-6)алкілу, ціано, гало, 4 12 12 метилбензилсульфанілметил, 4галозаміщеного (С1-4алкілу, нітро, -X NR R , 4 12 4 12 4 12 4 12 4 метилбензилсульфанілметил, 2-(2X OR , -X C(O)R , -X (O)OR , -X R , де X є метилфенілсульфаніл)етил, 4зв'язок або (С1-4)алкілен, R12 у всіх випадках незаметоксибензилсульфанілметил, 4лежно є водень, (С1-6)алкіл або галозаміщений (С1метоксибензилсульфінілметил, 13)алкіл, і 11 4 5 18 4 5 18 нітробензилсульфанілметил, 2R є –X X R , де X є -С(O)-, X є зв'язок, R є (і) нітробензилсульфанілметил, 3(С3-12)циклоалкіл(С0-6)алкіл, гетеро(С3нітробензилсульфанілметил, 412)циклоалкіл(С0-6)алкіл, (С6-12)арил(С0-6)алкіл або нітробензилсульфанілметил, пентафторбензилсугетеро(С5-12)арил(С0-6)алкіл, або (іі) феніл(С0льфанілметил, 2-феноксіетил, 2-феноксіетил 26)алкіл або гетеро(С5-6)арил(С0-6)алкіл, де зазначе9 24 фенілсульфанілетил, 2-пірид-2-илсульфанілетил, ні феніл або гетероарил заміщені –X OR , 2-пірид-4-илсульфанілетил, 4Х9СОR24, -Х9С(О)OR24, Х9С(О)NR24R25, -X9NR24R25, 9 25 24 9 25 24 трифторметилбензилсульфанілметил, 3-Х NR С(О)R , -X NR C(O)OR , трифторметилбензилсульфанілметил, 3X9NR25C(O)NR24R25 або -X9NR25C(NR25)NR24R25, де 9 24 трифторметоксибензилсульфанілметил, 4Х є зв'язок або (С1-6)алкілен, R є феніл(С0-6)алкіл 25 трифторметоксибензилсульфанілметил або 4або гетеро(С5-6)арил(С0-6)алкіл, а R є водень або трифторсульфанілбензилсульфанілметил; та її N(С1-6)алкіл, де в R11 будь-яка наявна ароматична оксидні похідні, пролікарські похідні, захищені покільцева система може бути заміщена надалі 1-5 хідні, індивідуальні ізомери і суміші ізомерів; і їх замісниками, вибраними незалежно один від однофармацевтично прийнятні солі. го з (С1-6)алкілу, гало, галозаміщеного (С1-4)алкілу, 15. Спосіб лікування захворювання тварини, у якої -OR12–X3R12, -C(O)OR12 і –X3NR12C(O)OR12, де X3 є активність катепсину S впливає на патологію і/або зв'язок або (С1-6)алкілен, а R12 є водень або (С1симптоматологію цього захворювання, який вклю6)алкіл; та її N-оксидні похідні, пролікарські похідні, чає введення зазначеній тварині терапевтично захищені похідні, індивідуальні ізомери і суміші ефективної кількості сполуки за формулою (І) ізомерів; і їх фармацевтично прийнятні солі. R2 13. Сполука за п. 12, де R9 є група, яка визначаN ється формулою С N (I) R1 R4 R3 , 1 в котрій R є групою за формулою (а) 7 76088 5 R R6 11 R X1 N R (a) 7 , де X1 є -С(O)- або –CH2S(O)2-; R5 є водень; R7 є водень; R9 є (С1-6)алкіл, заміщений -OR14, або - SR14, де R14 є (С3-6)циклоалкіл(С0-6)алкіл, феніл(С0-6)алкіл, біфеніл(С0-6)алкіл або гетеро(С5-6)арил(С0-6)алкіл, де в R9 будь-яка наявна аліциклічна або ароматична кільцева система може бути заміщена надалі 1-5 радикалами, вибраними незалежно один від одного з (С1-6)алкілу, (С1-6)алкілідену, ціано, гало, галозаміщеного (С1-4)алкілу, нітро, -X3R12R12, X3NR12C(O)OR12, -X3NR12C(O)NR12R12, X3NR12C(NR12)NR12R12-, -X3OR12, -X3SR12, X3C(O)OR12, X3C(O)NR12R12, -X3S(O)2NR12R12, X3P(O)(OR3)OR12, -X3OP(O)(OR3)OR12, X3OC(O)R13, -X3NR12C(O)R13, -X3S(O)R13, X3S(O)2R13 і –Х3С(O)R13, де X3 є зв'язок або (С112 у всіх випадках незалежно є водень, 3)алкілен, R (С1-3)алкіл або галозаміщений (С1-3)алкіл, R13 є (С1 Дана заявка стосується сполук і композицій для лікування хвороб, пов'язаних з активністю цистеїнових протеаз і, зокрема, хвороб, пов'язаних з активністю катепсинів В, К, L або S. Цистеїнові протеази представляють клас пептидаз, що характеризуються наявністю цистеїнового залишку в каталітичному сайті ферменту. Цистеїнові протеази пов'язані з нормальною деградацією і процесінгом білків. Аберантна активність цистеїнових протеаз, наприклад, в результаті підвищення експресії або підсиленої активації, може, проте, мати патологічні наслідки. З погляду на це деякі цистеїнові протеази асоціюються з численними захворюваннями, у тому числі, артритами, м'язовою дистрофією, запаленнями, інвазією пухлин, гломерулонефритом, малярією, періодонтитним захворюванням, метахроматичною лейкодистрофією та ін. Наприклад, підвищені рівні катепсину В і перерозподіл цього ферменту зустрічаються в пухлинах, що свідчить про певну роль, яку він відіграє в інвазії і метастазі пухлин. Крім того, аберантна активність катепсину В причетна до таких захворювань, як ревматоїдний артрит, остеоартрит, кільовий пневмоцистоз, гострий панкреатит, запалення дихальних шляхів, розлади кісток і суглобів. Добре відома експресія катепсину К в остеокластах і споріднених з остеокластами багатоядерних клітинах, як і його висока колагенолітична активність, свідчать про те, що цей фермент задіяний в опосередкованій остеокластами резорбції кісток, а отже в аномаліях кісток, що виникають при остеопорозі. Крім того, експресія катепсину К в легенях і його еластинолітична активність є свідченням того, що цей фермент відіграє певну роль також в легеневих розладах. 8 )алкіл або галозаміщений (С1-3)алкіл, R11 є – 3 X4X5R18, де X4 є -С(O)-, де X5 є зв'язок і R18 є (і) (С3гетеро(С312)циклоалкіл(С0-6)алкіл, 12)циклоалкіл(С0-6)алкіл, (С6-12)арил(С0-6)алкіл або гетеро(С5-12)арил(С0-6)алкіл, або (ііі) феніл(С06)алкіл або гетеро(С5-6)арил(С0-6)алкіл, де зазначені, феніл або гетероарил заміщені на –X9OR24, X9C(O)R24, -Х9СC(О)NR24R25, X9NR24R25, 9 24 25 9 25 24 9 X NR R , -X NR C(O)R , -Х NR25C(O)OR24, X9NR25C(O)NR24R25 або -X9NR25C(NR25)NR24R25, де X9 є зв'язок або (С1-6)алкілен, R24 є феніл(С0-6)алкіл або гетеро(С5-6)арил(С0-6)алкіл та R25 є водень або (С1-6)алкіл, де в R11 будь-яка ароматична кільцева система може бути заміщена надалі 1-5 радикалами, вибраними незалежно один від одного з (С112 6)алкілу, гало, галозаміщеного (С1-4)алкілу, -OR , 3 12 12 3 12 12 3 X SR , -C(O)OR та –X NR C(O)R , де Х є зв'язок або (С1-6)алкілен, R14 є водень або (С1-6)алкіл; R2 є водень; R3 та R4 обидва є воднями; і її N-оксидні похідні, пролікарські похідні, захищені похідні, індивідуальні ізомери і суміші ізомерів; і фармацевтично прийнятні солі. Катепсин L, задіяний у звичайному лісосомальному протеолізі, а також в декількох хворобах, включаючи метастаз меланоми. Катепсин S бере участь у хворобі Альцгеймера і деяких аутоімунних розладах, включаючи, але без обмежень, ювенільний діабет, множинний склероз, звичайну пухирчатку, базедову хворобу (хворобу Грейвса), міастенію gravis, системний червоний вівчак, ревматоїдний артрит і тиреоїдит Хашімото; алергічні захворювання, включаючи астму; алогенічні імунні відгуки, у тому числі відторгнення трансплантантів органів або імплантантів тканин. З погляду на численні захворювання, в патології і симптоматології яких з певністю встановлений внесок з боку зростання активності цистеїнових протеаз, цілком зрозумілою стає потреба в молекулах, які б володіли гальмуючою (інгібіторною) дією щодо цього класу ферментів і, зокрема, молекул, які б були інгібіторами катепсинів В, К, L або S і, таким чином, могли б застосовуватися як терапевтичні агенти. В одному з варіантів свого практичного здійснення даний винахід стосується сполук, що описуються формулою (І) де R1 є групою за формулою (а) або (b) 9 76088 10 лі 1-5 радикалами, вибраними незалежно один від одного серед (С1-6)алкілу, (С1-6)алкілідену, ціано, гало, гало-заміщеного (С1-4)алкілу, нітро, X4NR12R12, -X4NR12C(O)OR12, -X4NR12C(O)NR12R12, -X4NR12C(NR12)NR12R12-, -X4OR12, -X4SR12, 4 12 4 12 12 4 12 12 X C(O)OR , -X C(O)NR R , -X S(O)2NR R , X4P(O)(OR4)OR12, X4OP(O)(OR12)OR12, 4 13 4 12 X OC(O)R , -X NR C(O)R13, -X4S(O)R13, X4S(O)2R13 і -X4C(O)R13, де X4, R12 і R13 є такими, як дe 1 2 визначено вище, або X і X незалежно один від одного є -С(О)- або R9, узятий разом з R7, і/або R10, узятий разом з -CH2S(O)2-; 8 5 6 R , утворюють триметилен, тетраметилен або феR і R є водень або (С1-6)алкіл; нілен-1,2-диметилен, можливо заміщені на гідрокR7 і R8 є водень або (С1-6)алкіл або, як визнаси, оксо або метилен; і чено нижче; R11 є -X5X6R18, де X5 є -С(О)-, -С(О)С(О)- або R9 і R10 незалежно один від одного є (і) (С1-6) S(O)2-, X6 є зв'язок, -О- або -NR19-, де R19 є водень алкіл, можливо заміщений ціано, гало чи нітро, або 3 12 12 або (С1-6)алкіл, і R18 є (і) (С1-10)алкіл можливо за(іі) групою, вибраною серед -X NR R , міщений на ціано, гало, нітро, -NR12R12, X3NR12C(O)OR12, -X3NR12C(O)NR12R12 3 12 12 12 12 3 12 3 12 NR12C(O)OR12, -NR12C(O)NR12R12, X NR C(NR )NR R , -X OR , -X SR , 12 12 12 12 3 12 3 12 12 3 12 12 NR C(NR )NR R , -OR12, -SR12, -C(O)OR12, X C(O)OR , -X C(O)NR R , -X C(O)NR R , C(O)NR12R12, -S(O)2NR12R12, -P(O)(OR12)OR12, X3P(O)(OR12)OR12, -X3OP(O)(OR12)OR12, 3 12 13 3 13 3 13 OP(O)(OR12)OR12, -NR12C(O)R13, -S(O)R13, X NR C(O)R , -X S(O)R , -X S(O)2R , S(O)2R13, -C(O)R13, -OR20, -SR20, -S(О)R20,-S(O)2R20, X3C(O)R13, -X3C(O)R14, -X3C(O)OR14, -X3OC(O)R14, -C(O)R20, -C(O)OR20. –C(O)NR20R121, -NR20R21, X3NR15C(O)R14, -X3NR15C(O)OR14, -X3C(O)NR14R15, 3 14 15 3 15 14 15 NR21C(O)R20, -NR21C(O)OR20, -NR21C(O)NR20R21 -X S(O)2NR R , -X NR C(O)NR R , 3 15 15 14 15 4 14 4 14 або -NR21C(NR21)NR20R21, де R12 і R13 є такими, як X NR C(NR )NR R , -X SR -X S(O)R , 4 14 4 14 4 14 15 3 визначено вище, R20 є (С3-12)циклоалкіл(С0-6)алкіл, X S(O)2R -X OR або -X NR R , де X є (С1гетеро(С3-12)циклоалкіл(С0-6)алкіл, (С6-12)арил(С0алкілен, X4 є зв'язок або (С1-6)алкілен, R12 у всіх 6 гетеро(С5-12)арил(С0-6)алкіл, (С9випадках незалежно є водень, (С1-6)алкіл або гало6)алкіл, або гетеро(С8заміщений (С1-6)алкіл, R13 є (С1-6)алкіл або гало12)біциклоарил(С0-6)алкіл 21 у всіх випадках незаміщений (С1-3)алкіл, R14 є (С3-12)циклоалкіл(С012)біциклоарил(С0-6)алкіл і R залежно є водень або (С1-6)алкіл, або ж (іі) (С3гетеро(С3-12)циклоалкіл(С0-6)алкіл, (С66)алкіл, гетеро(С312)циклоалкіл(С0-6)алкіл, 12)арил(С0-6)алкіл, гетеро(С5-12)арил(С0-6)алкіл, (С9або гетеро(С812)циклоалкіл(С0-6)алкіл, (С6-12)арил(С0-6)алкіл, ге12)поліциклоарил(С0-6)алкіл 15 теро(С5-12)арил(С0-6)алкіл, (С9-12)біциклоарил(С0є водень або (С112)поліциклоарил(С0-6)алкіл і R 14 згадане циклоалкільне, гетероци6)алкіл або гетеро(С8-12)біциклоарил(С0-6)алкіл, або 6)алкіл, і де в R ж (ііі) (С3-6)циклоалкіл(С0-6)алкіл, гетеро(С3клоалкільне, арильне, гетероарильне, поліциклоарильне або гетерополіциклоарильне кільце мож6)циклоалкіл(С0-6)алкіл, феніл(Со-6)алкіл або гетеро(С5-6)арил(С0-6)алкіл, де зазначені циклоалкіл, ливо заміщене групою, вибраною серед -R16, гетероциклоалкіл, феніл або гетероарил заміщені X4OR16, -X4SR16, -X4S(O)R16 -X4S(O)2R16, на –X4R22, -X4SR22. -X4S(O)R22 -X4S(O)2R22, X4C(O)R16, -X4C(O)OR16, -X4OC(O)R16, -X4NR16R17, 4 17 16 4 17 16 4 16 17 X4C(O)R22-. –X4С(O)OR22, -X4C(O)NR22R23, X NR C(O)R , -X NR C(O)OR , -X C(O)NR R , 4 22 23 4 23 22 4 16 17 4 17 16 17 X NR R , -X NR C(O)R , -X4NR23C(O)OR22, -X S(O)2NR R , -X NR C(O)NR R або X4NR23C(O)NR22R23 або -X4NR23C(NR23)NR22R23, де X4NR17C(NR17)NR16R17, де X4 є зв'язок або (С1X4 є таким, як визначено вище, R22 є (С3)алкілен, R16 є водень або (С1-6)алкіл і R17 є (С36 гетеро(С36)циклоалкіл(С0-6)алкіл, гетеро(С3-6)циклоалкіл(С012)циклоалкіл(С0-6)алкіл, 6)алкіл, феніл(С0-6)алкіл або гетеро(С5-6)арил(С012)циклоалкіл(С0-6)алкіл, (С6-12)арил(С0-6)алкіл, ге23 у всіх випадках незалежно є водень теро(С5-12)арил(С0-6)алкіл, (С9-12)поліциклоарил(С06)алкіл і R або (С1-6)алкіл; де в R11 будь-яка наявна аліцикліч6)алкіл або гетеро(С8-12)поліциклоарил(С0-6)алкіл, на або ароматична кільцева система може бути або (ііі) групою, вибраною серед (С3заміщена надалі 1-5 радикалами, вибраними негетеро(С312)циклоалкіл(С0-6)алкілу, залежно один від одного серед (С1-6)алкілу, (С1(С6-12)арил(С0-6)алкілу, 12)циклоалкіл(С0-6)алкілу, гетеро(С5-12)арил(С0-6)алкілу, (С96)алкілідену, ціано, гало, гало-заміщеного (С14 12 12 4 12 12 і гетеро(С84)алкілу, нітро, -X NR R , -X NR C(O)OR , 12)поліциклоарил(С0-6)алкілу 4 12 12 12 4 12 12 12 12 X NR C(O)NR R , -X NR C(NR )NR R , 12)поліциклоарил(С0-6)алкілу, де згадане циклоалX4OR12, -X4SR12, -X4C(O)OR12, -X4C(O)NR12R12, кільне, гетероциклоалкільне, арильне, гетероариX4S(O)2NR12R12, -X4P(O)(OR3)OR12, льне, поліциклоарильне або гетерополіциклоари4 3 12 4 X OP(O)(OR )OR , -X OC(O)R13, -X4NR12C(O)R13, льне кільце можливо заміщене групою, вибраною X4S(O)R13. -X4S(O)2R13 і -X4C(O)R13, де X4, R12 і R13 серед -R16, -X4OR16, -X4SR16, -X4S(O)R16, 4 16 4 16 4 16 4 16 є такими, як визначено вище; X S(O)2R , -X C(O)R -X C(O)OR , -X OC(O)R R2 є водень або (С1-6)алкіл, або такий, як виX4NR16R17, -X4NR16C(O)R16, -X4NR17C(O)OR16, значено нижче; X4C(O)NR16R17, -X4S(O)2NR16R17, R3 є водень, (С1-6)алкіл або такий, як визначеX4NR17C(O)NR16R17 або -X4NR17C(NR17)NR16R17, де 4 16 17 9 но нижче; і X , R і R є такими, як визначено вище; де в R R4 є (і) водень або (С1-6)алкіл, де зазначений і/або R10 будь-яка наявна аліциклічна або аромаалкіл можливо заміщений на ціано, гало, нітро, тична кільцева система може бути заміщена нада 11 76088 12 NR12R12, -NR12C(O)OR12, -NR12C(O)NR12R12 S(O)2R13, -C(O)R13, -OR14, -SR14, -S(O)R14, NR12C(NR12)NR12R12 -OR12, -SR12, -C(O)OR12, S(O)2R14, -C(O)R14, -C(O)OR14, -OC(O)R14, -NR14R15, 12 12 12 12 12 12 C(O)NR R , -S(O)2NR R , -P(O)(OR )OR , -NR15C(O)R14, -NR15C(O)OR14, -C(O)NR14R15, 12 12 12 13 13 OP(O)(OR )OR , -NR C(O)R , -S(O)R , S(O)2NR14R15, -NR15C(O)NR14R15 або 13 13 13 14 14 15 15 14 15 S(O)2R , -C(O)R , -OR , -SR , -S(O)R , NR C(NR )NR R , де R12 у всіх випадках неза14 U14 14 14 15 S(ObR , -C(O)R , -C(O)OR , -OC(O)R , -NR R , лежно є водень, (С1-6)алкіл або гало-заміщений 15 14 15 14 14 15 -NR C(O)R , -NR C(O)OR , -C(O)NR R , (С1-3)алкіл, R13 є (С1-6)алкіл або гало-заміщений 14 15 15 14 15 S(O2)NR R , -NR C(O)NR R або (С1-3)алкіл, R14 є (С3-12)циклоалкіл(С0-6)алкіл, гете15 15 14 15 12 13 14 15 NR C(NR )NR R , де R , R , R і R є такими, ро(С3-12)циклоалкіл(С0-6)алкіл, (С6-12)арил(С0як визначено вище, або (іі) групою, вибраною сегетеро(С5-12)арил(С0-6)алкіл, (С96)алкіл, ред (С3-12)циклоалкіл(С(0-6)алкілу, гетеро(С3або гетеро(С812)поліциклоарил(С0-6)алкіл 15 (С6-12)арил(С0-6)алкілу, є водень або (С112)циклоалкіл(С0-6)алкілу, 12)поліциклоарил(С0-6)алкіл і R гетеро(С8-12)арил(С0-6)алкілу, (С9)алкіл, і де в R14 згадані циклоалкільне, гетероци6 і гетеро(С8клоалкільне, арильне, гетероарильне, поліциклоа12)поліциклоарил(С0-6)алкілу рильне або гетерополіциклоарильне кільця мож12)поліциклоарил(С0-6)алкілу, де зазначені циклоалкільне, гетероциклоалкільне, арильне, гетероаливо заміщені групою, вибраною серед -R16, рильне, поліциклоарильне або гетерополіциклоаX4OR16, -X4SR16, -X4S(O)R16. -X4S(O)R16, рильне кільця можливо заміщені групою, X4C(O)R16, -X4C(O)OR16 -X4OC(O)R16, -X4NR16R17, 16 4 16 4 16 4 16 вибраною серед -R , -X OR -X SR , -X S(O)R , X4NR17C(O)R16, -X4NR17C(O)OR16, -X4C(O)NR16R17, 4 16 4 16 4 16 4 16 -X S(O)2R , -X C(O)R -X C(O)OR , -X OC(O)R , -X4S(O)2NR16R17, -X4NR17C(O)NR16R17 або 4 16 17 4 17 16 4 17 16 4 17 17 16 17 -X NR R , -X NR C(O)R , -X NR C(O)OR , X NR C(NR )NR R , де X4 є зв'язок або (С116 X4C(O)NR16R17, -X4S(O)2NR16R17, є водень або (С1-6)алкіл і R17 є (С36)алкілен, R X4NR17C(O)NR16R17 або -X4NR17C(NR17)NR16R17, де )циклоалкіл(С0-6)алкіл, гетеро(С312 X4, R16 і R17 є такими, як визначено вище; де в R9 12)циклоалкіл(С0-6)алкіл, (С6-12)арил(С0-6)алкіл, геі/або R10 будь-яка наявна аліциклічна або ароматеро(С5-12)арил(С0-6)алкіл, (С9-12)поліциклоарил(С0тична кільцева система може бути заміщена нада6)алкіл або гетеро(С8-12)поліциклоарил(С0-6)алкіл, лі 1-5 радикалами, вибраними незалежно один від або ж (іі) групою, вибраною серед (С3одного серед (С1-6)алкілу, (С1-6)алкілідену, ціано, гетеро(С312)циклоалкіл(С0-6)алкілу, гало, гало-заміщеного (С1-4)алкілу, нітро, (С6-12)арил(С0-6)алкілу, 12)циклоалкіл(С0-6)алкілу, X4NR12R12, -X4NR12C(O)OR12, -X4NR12C(O)NR12R12, гетеро(С5-12)арил(С0-6)алкілу, (С9-X4NR12C(NR12)NR12R12, -X4OR12 -X4SR12, і гетеро(С812)поліциклоарил(С0-6)алкілу X4C(O)OR12, -X4C(O)NR12R12, -X4S(O)2NR12R12, 12)поліциклоарил(С0-6)алкілу, де згадані циклоалкі4 3 12 4 3 12 4 13 X P(O)(OR )OR , X OP(O)(OR )OR , -X OC(O)R , льне, гетероциклоалкільне, арильне, гетероариль-X4NR12C(O)R13, -X4S(O)R13, -X4S(O)2R13 і не, поліциклоарильне або гетерополіциклоарильX4C(O)R13. де X4, R12 і R13 є такими, як визначено не кільця можливо заміщені групою, вибраною вище, або серед -R16, -X4OR16 -X4SR16, -X4S(O)R16 -X4S(O)2R16 4 2 R і R , взяті разом, утворюють триметилен, -X4C(O)R16, -X4C(O)OR16, -X4OC(O)R16, -X4NR16R17, тетраметилен або фенілен-1,2-диметилен, можли-X4NR17C(O)R16, -X4NR17C(O)OR16, -X4C(O)NR16R17, во заміщені на гідрокси оксо або метилен, або ж -X4S(O)2NR16R17, -X4NR17C(O)NR16R17 або R3 і R4 разом з атомом вуглецю, з яким вони X4NR17C(NR17)NR16R17, де X4, R16 і R17 є такими, як обидва зв'язані, утворюють (С3-8)циклоалкілен або визначено вище, де в R4 будь-яка наявна аліциклі(С3-8)гетероциклоалкілен; і N-оксидні похідні, прочна або ароматична кільцева система може бути лікарські похідні, захищені похідні, індивідуальні заміщена надалі 1-5 радикалами, вибраними неізомери і суміші ізомерів; і їх фармацевтично призалежно один від одного серед (С1-6)алкілу, (С1йнятні солі. 6)алкілідену, ціано, гало, гало-заміщеного (С14 12 12 4 12 12 В іншому конкретному варіанті свого здійснен4)алкілу, нітро, -X NR R , -X NR C(O)OR , ння даний винахід стосується сполук, що описуX4NR12C(O)NR12R12, -X4NR12C(NR12)NR12R12-, ються формулою (II) X4OR12, -X4SR12, -X4C(O)OR12, -X4C(O)NR12R12, X4S(O)2NR12R12, -X4P(O)(OR3)OR12, 4 3 12 4 X OP(O)(OR )OR , -X OC(O)R13, -X4NR12C(O)R13, X4S(O)R13, -X4S(O)2R13 і -X4C(O)R13, де X4 R12 і R13 є такими, як визначено вище, або R4 і R2, узяті разом, утворюють триметилен, тетраметилен або фенілен-1,2-диметилен, можливо заміщені на гідрокси, оксо або метилен, або де R4 і R3 разом з атомом вуглецю, з яким вони R2 є водень або (С1-6)алкіл, або такий, як виобидва зв'язані, утворюють (С3-8)циклоалкілен або значено нижче; (С3-8)гетероциклоалкілен; R3 є водень, (С1-6)алкіл або такий, як визначеR5 є водень або (С1-6)алкіл; 7 но нижче; R є водень або (С1-6)алкіл; 4 R є (і) водень або (С1-6)алкіл, де зазначений R9 є (С6-12)арил(С1-6)алкіл, гетеро(С54 14 4 14 4 14 алкіл можливо заміщений на ціано, гало, нітро, 12)арил(С1-6)алкіл, -X OR , -X SR , -X S(О)R , 12 12 12 12 12 12 12 4 14 4 14 15 4 14 15 NR R , -NR C(O)OR , -NR C(O)NR R , X S(O)2R або -X NR R , де X , R i R є такиNR12C(NR12)NR12R12, -OR12, -SR12, -C(O)OR12, ми, як визначено вище, і де в R9 зазначене ариль12 12 12 12 12 12 C(O)NR R , -S(O)2NR R , -P(O)(OR )OR , не або гетероарильне кільце можливо заміщене OP(O)(OR12)OR12, -NR12C(O)R13, -S(O)R13, на 1-5 радикалів, вибраних незалежно один від 13 76088 14 одного серед (С1-6)алкілу, ціано, гало, галоння даний винахід стосується способу лікування заміщеного (С1-4)алкілу, нітро, -X4NR12R12, захворювання тварини, у якого інгібування цистеїX4NR12C(O)OR12, -X4NR12C(O)NR12R12, нової протеази може запобігти, придушити або X4NR12C(NR12)NR12R12-, -X4OR12, -X4SR12, поліпшити патологію і/або симптоматологію захвоX4C(O)R12, -X4C(O)OR12, -X4C(O)NR12R12, рювання, де згаданий спосіб передбачає введення 4 12 12 4 3 12 X S(O)2NR R , -X P(O)(OR )OR , тварині терапевтично ефективної кількості сполуки X4OP(O)(OR3)OR12, -X4OC(O)R13, X4NR12C(O)R13, за формулою (І) або її N-оксидної похідної, проліX4S(O)R13, -X4S(O)2R13, де X4, R12 і R13 є такими, як карської похідної, індивідульного ізомеру або сувизначено вище, і міш ізомерів або фармацевтично прийнятної солі. R11 є -X5X6R18, де X5 є -С(О)-, -С(О)С(О)- або Згідно з ще одним конкретним варіантом свого S(O)2-, X6 є зв'язок, -О- або -NR19-, де R19 є водень здійсненння даний винахід стосується способів або (С1-6)алкіл, a R18 є (і) (С1-10)алкіл, можливо заприготування композицій за формулою (І) і Nміщений на ціано, гало, нітро, -NR12R12, оксидних похідних, пролікарських похідних, захиNR12C(O)OR12, -NR12C(O)NR12R12, щених похідних, індивідуальних ізомерів і сумішей NR12C(NR12)NR12R12 -OR12. -SR12, -C(O)OR12, ізомерів, та їх фармацевтично прийнятної солі C(O)NR12R12, -S(O)2NR12R12. -P(O)(OR12)OR12. згідно з наданим нижче Докладним описом винаOP(O)(OR12)OR12, -NR12C(O)R13, -S(O)R13, ходу. S(O)2R13, -C(O)R13, -OR20, -SR20, -S(O)R20 -S(O)2R20, В іншому конкретному варіанті свого здійснен-C(O)R20, -C(O)OR20. -C(O)NR20R21, -NR20R21, ння, даний винахід стосується сполуки за формуNR21C(O)R20, -NR21C(O)OR20, -NR21C(O)NR20R21 лою (III) або -NR21C(NR21)NR20R21. де R12 і R13 є такими, як визначено вище, R20 є (С3-12)циклоалкіл(С0-6)алкіл, гетеро(С3-12)циклоалкіл(С0-6)алкіл, (С6-12)арил(С0гетеро(С5-12)арил(С0-6)алкіл, (С96)алкіл, або гетеро(С812)біциклоарил(С0-6)алкіл 21 у всіх випадках не12)біциклоарил(С0-6)алкіл і R залежно є водень або (С1-6)алкіл, або ж (іі) (С3гетеро(С312)циклоалкіл(С0-6)алкіл, в котрій R1 є групою, визначеною формулою 12)циклоалкіл(С0-6)алкіл, (С6-12)арил(С0-6)алкіл, ге(а) або (b) теро(С5-12)арил(С0-6)алкіл, (С9-12)біциклоарил(С06)алкіл або гетеро(С8-12)біциклоарил(С0-6)алкіл, або ж (ііі) (С3-6)циклоалкіл(С0-6)алкіл, гетеро(С36)циклоалкіл(С0-6)алкіл, феніл(С0-6)алкіл або гетеро(С5-6)арил(С0-6)алкіл, де зазначені циклоалкіл, гетероциклоалкіл, феніл або гетероарил заміщені на –X4ОR22 -X4SR22, - X4S(O)R22, -X4S(O)2R22, X4C(O)R22-, -X4С(О)ОR22, -X4С(O)NR22R23, 4 22 23 4 23 22 X NR R , -X ТR C(O)R , -X4NR23C(O)OR22, де X4R23C(O)NR22R23 або –X4NR23C(NR23)NR22R23, де Χ1 і X3 незалежно один від одного є -С(О)- або X4 є таким, як визначено вище, R22 є (С3-S(O)2-, 6)циклоалкіл(С0-6)алкіл, гетеро(С3-6)циклоалкіл(С02 8 9 8 9 8 9 4 X є -CR R -, -CH2CR R - або -CR R CH2 і X є 6)алкіл, феніл(С0-6)алкіл або гетеро(С5-6)арил(С010 10 10 23 -CHR -, -CH2CHR - або -CHR CH2-, де у всіх випадках незалежно є водень 6)алкіл і R R8 є водень або (С1-6)алкіл, або (С1-6)алкіл; де в R11 будь-яка наявна аліциклічR9 є (і) (С1-6)алкіл або гало-заміщений (С1на або ароматична кільцева система може бути 11 11 11 заміщена надалі 1-5 радикалами, вибраними не6)алкіл, можливо заміщений -OR , -SR , -S(O)R , 11 11 11 11 12 -S(O)2R , -C(O)R , -C(O)OR , -NR R , залежно один від одного серед (С1-6)алкілу, (С1NR12C(O)OR11,-C(O)NR11R12, -S(O)2NR11R12, 6)алкілідену, ціано, гало, гало-заміщеного (С112 11 12 12 12 11 12 11 4 12 12 4 12 12 NR C(O)NR R або -NR C(NR )NR R , де R 4)алкілу, нітро, -X NR R , -X NR C(O)OR , є водень, (С1-6)алкіл, (С3-12)циклоалкіл(С0-3)алкіл, X4NR12C(O)NR12R12, -X4NR12C(NR12)NR12R12, 4 12 4 12 4 гетеро(С3-12)циклоалкіл(С0-3)алкіл, (С6-12)арил(С0X OR , -X SR , -X C(O)OR12, -X4C(O)NR12R12, 12 є X4S(O)2NR12R12, -X4P(O)(OR3)OR12, 3)алкіл або гетеро(С5-12)арил(С0-3)алкіл, a R 4 3 12 4 13 4 12 13 водень або (С1-6)алкіл, або ж (іі) (С3X OP(O)(OR )OR , -X OC(O)R , -X NR C(O)R , гетеро(С3X4S(O)R13, -X4S(O)2R13 і -X4C(O)R13, де X4, R12 і R13 12)циклоалкіл(С0-3)алкіл, є такими, як визначено вище; та її N-оксидні похід12)циклоалкіл(С0-3)алкіл, (С6-12)арил(С0-3)алкіл, гетеро(С5-12)арил(С0-3)алкіл, (С9-12)поліциклоарил(С0ні, пролікарські похідні, захищені похідні, індивідуальні ізомери і суміші ізомерів; і їх фармацевтично 3)алкіл або гетеро(С8-12)поліциклоарил(С0-3)алкіл можливо заміщений -R13, -X5OR13, -X5SR13, прийнятні солі. S(O)R13, -S(O)2R13, -C(O)R13, -C(O)OR13, В іншому конкретному варіанті свого здійсненX5NR13R14, -X5NR14C(O)OR13, -C(O)NR13R14, ння, даний винахід стосується фармацевтичної S(O)2NR13R14, -NR14C(O)NR13R14 або композиції, яка містить сполуку за формулою (І) 14 14 13 14 NR C(NR )NR R , де X5 є зв'язок або метилен, або N-оксидну похідну, пролікарську похідну, індиR13 є (С3-12)циклоалкіл(С0-3)алкіл, гетеро(С3відуальний ізомер або суміш ізомерів або їх фармацевтично прийнятну сіль у суміші з одним і бі12)циклоалкіл(С0-3)алкіл, (С6-12)арил(С0-3)алкіл, гетеро(С5-12)арил(С0-3)алкіл, (С9-12)поліциклоарил(С0льше підхожими ексципієнтами. В іншому конкретному варіанті свого здійснен3)алкіл або гетеро(С8-12)поліциклоарил(С0-3)алкіл, a 15 76088 16 R14 є водень або (С1-6)алкіл, або ж (ііі) разом із R5, будь-який 1-3 кільцевий атом будь якого ароматиколи X2 є -CHR9-, утворює триметилен, тетраметичного кільця з доступною валентністю, що містить лен або фенілен-1,2-диметилен, можливо заміщеR4 можливо незалежно один від одного заміщені ні 1-2 гідрокси, оксо, (С1-4)алкілом або метиленом; гало, нітро, ціано, (С1-6)алкілом, гало-заміщеним де будь-які 1-3 кільцеві атоми будь якого аромати(С1-6)алкілом, -OR15, -C(O)R15, -C(O)OR15, 15 15 15 15 5 15 15 чного кільця з доступною валентністю, що містить C(O)NR R , -S(O)2NR R , -X NR R , 9 5 15 15 5 15 15 15 R , можливо незалежно один від одного заміщені X NR C(O)OR , -X NR C(O)NR R або на гало, нітро, ціано, (С1-6)алкіл, гало-заміщений X5NR15C(NR15)NR15R15, де X5 і R15 є такими як ви(С1-6)алкіл, -OR15, -C(O)R15, -C(O)OR15, значено вище; і їх N-оксидні похідні, пролікарські 15 15 15 15 C(O)NR R , -S(O)2NR R , -X5NR15R15, похідні, захищені похідні, індивідуальні ізомери і X5NR15C(O)OR15, -X5NR15C(O)NR15R15 або – суміші ізомерів; і їх фармацевтично прийнятні солі. X5NR15C(NR15)NR15R15, де X5 є таким, як визначено Згідно з ще одним конкретним варіантом свого вище, а кожний з R15 незалежно один від одного є здійсненння даний винахід стосується способу воднем або (С1-6)алкілом, і лікування захворювання тварини, де активність R10 є водень або (С1-4)алкіл; катепсину S робить внесок в патологіюі/або симпR5 і R7 є незалежно один від одного водень, томатологію захворювання, де згаданий спосіб (С1-6)алкіл або такими, як визначено вище; і передбачає введення тварині терапевтично ефекR6 є - X6X7R16, де X6 є -С(О)- або -S(O)2-, X7 є тивної кількості сполуки за формулою (І) зв'язок, -О- або -NR17-, де R17 є водень або (С116 є (і) (С1-6)алкіл або гало-заміщений 6)алкіл, a R (С1-6)алкіл, можливо заміщений -OR11, -SR11, S(O)R11, -S(O)2R11, -C(O)R11, -C(O)OR11, -NR11R12, NR12C(O)OR11, -C(O)NR11R12, -NR12C(O)NR11R12 або -NR12C(NR12)NR11R12, де R11 і R12 є такими, як визначено вище, або ж (іі) (С3-6)циклоалкіл(С0гетеро(С3-6)циклоалкіл(С0-3)алкіл, (С63)алкіл, у котрій R1 є групою за формулою (а) або (b) 12)арил(С0-3)алкіл, гетеро(С5-12)арил(С0-3)алкіл, (С9або гетеро(С812)поліциклоарил(С0-3)алкіл 12)поліциклоарил(С0-3)алкіл, можливо заміщений 12 -R13, -X5OR13, -X5SR13, -S(O)R13, -S(O)2R13, C(O)OR13, -X5NR13R14, -X5NR14C(O)OR13, 13 14 14 C(O)NR R , -NR C(O)NR13R14 або 14 14 13 14 5 13 14 NR C(NR )NR R , де X , R і R є такими, як визначено вище; де будь-який 1-3 кільцевий атом будь якого ароматичного кільця з доступною валеде нтністю, що містить R16, можливо незалежно один X1 і X2 незалежно один від одного є -С(О)- або від одного є заміщені гало, нітро, ціано, (С115 -CH2S(O)2-; 6)алкілом, гало-заміщеним (С1-6)алкілом, -OR , 15 15 15 15 15 15 R5 і R6 є водень або (С1-6)алкіл; C(O)R , -C(O)OR , -C(O)NR R , -S(O)2NR R , 5 15 15 R7 і R8 є водень або (С1-6)алкіл або такі, як виX NR R , значено нижче; X5NR15C(O)OR15, -X5NR15C(O)NR15R15 або R9 і R10 незалежно один від одного є (і) (С1X5NR15C(NR15)NR15R15, де X5 і R15 є такими, як ви6)алкіл, можливо заміщений ціано, гало або нітро, значено вище; 2 або ж (іі) група, вибрана серед -X3NR12R12, R є водень або (С1-6)алкіл або такий, як виX3NR12C(O)OR12, -X3NR12C(O)NR12R12 значено нижче; 3 12 12 12 12 3 X NR C(NR )NR R -X3OR12, -X3SR12 R є водень, (С1-10)алкіл або такий, як визначеX3C(O)OR12 -X3C(O)NR12R12, -X3C(O)NR12R12, но нижче; і X3P(O)(OR12)OR12 -X3OP(O)(OR12)OR12 R4 є (і) водень, (іі) (С1-6)алкіл або гало3 12 13 3 11 X NR C(O)R , -X S(O)R13, -X3S(O)2R13, заміщений (С1-6)алкіл, можливо заміщений -OR , X3C(O)R13, -X3C(O)R14, -X3C(O)OR14, -X3OC(O)R14, SR11, -S(O)R11, -S(O)2R11, -C(O)R11, -C(O)OR11, X3NR15C(O)R14, -X3NR15C(O)OR14, -X3C(O)NR14R15, NR11R12, -NR12C(O)OR11, -C(O)NR11R12, 12 11 12 12 12 11 12 11 -X3S(O)2NR14R15, -X3NR15C(O)NR14R15, NR C(O)NR R або -NR C(NR )NR R , де R і 3 15 15 14 15 12 X NR C(NR )NR R , -X4SR14 -X4S(O)R14, R є такими, як визначено вище, або ж (ііі) (С3X4S(O)2R14 -X4OR14 або -X4NR14R15, де X3 є (С1гетеро(С312)циклоалкіл(С0-3)алкіл, 4 12 у всіх 6)алкілен, X є зв'язок або (С1-6)алкілен, R 12)циклоалкіл(С0-3)алкіл, (С6-12)арил(С0-3)алкіл, гевипадках незалежно є водень, (С1-6)алкіл або галотеро(С5-12)арил(С0-3)алкіл, (С9-12)поліциклоарил(С0заміщений (С1-3)алкіл, R13 є (С1-6)алкіл або гало3)алкіл або гетеро(С8-12)поліциклоарил(С0-3)алкіл, заміщений (С1-3)алкіл, R14 є (С3-12)циклоалкіл(С0можливо заміщений -R13, -X5OR13, -X5SR13, 13 13 13 5 13 14 гетеро(С3-12)циклоалкіл(С0-6)алкіл, (С66)алкіл, S(O)R , -S(O)2R , -C(O)OR , -X NR R , 5 14 13 13 14 14 13 14 12)арил(С0-6)алкіл, гетеро(С5-12)арил(С0-6)алкіл, (С9X NR C(O)OR , -C(O)NR R , -NR C(O)NR R або гете12)поліциклоарил(С0-6)алкіл або -NR14C(NR14)NR13R14 де Xs, R13 і R14 є такими, ро(С)поліциклоарил(С0-6)алкіл і R15 є водень або як визначено вище, або ж (iv) разом із R2 утворює (С1-6)алкіл, і де в R14 згадане циклоалкільне, гететриметилен, тетраметилен або фенілен-1,2роциклоалкільне, арильне, гетероарильне, поліцидиметилен, можливо заміщені на гідрокси, оксо, 3 клоарильне або гетерополіциклоарильне кільце (С1-4)алкіл або метилен, або ж (ν) разом із R утвоможливо заміщене групою, вибраною серед -R16, рює етилен, триметилен або тетраметилен; де 17 76088 18 X4OR16, -X4SR16, -X4S(O)R16 -X4S(O)2R16, на X4OR22 –X4SR22, -X4S(O)R22 -X4S(O)2R22, X4C(O)R16, -X4C(O)OR16, -X4OC(O)R16, -X4NR16R17, X4C(O)R22-, -X4C(O)OR22, -X4C(O)NR22R23, 4 17 16 4 17 16 4 16 17 4 22 23 4 23 22 X NR C(O)R , -X NR C(O)OR , -X C(O)NR R , X NR R , -X NR C(O)R , -X4NR23C(O)OR22, -X4S(O)2NR16R17 -X4NR17C(O)NR16R17 або X4NR23(CO)NR22R23 або -X4NR23C(NR23)NR22R23, де 4 17 17 16 17 4 X NR C(NR )NR R де X є зв'язок або (С1X4 є таким, як визначено вище, R22 є (С316 17 )алкілен, R є водень або (С1-6)алкіл і R є (С36 6)циклоалкіл(С0-6)алкіл, гетеро(С3-6)циклоалкіл(С0гетеро(С312)циклоалкіл(С0-6)алкіл, 6)алкіл, феніл(С0-6)алкіл або гетеро(С5-6)арил(С023 у всіх випадках незалежно є водень 12)циклоалкіл(С0-6)алкіл, (С6-12)арил(С0-6)алкіл, ге6)алкіл і R теро(С5-12)арил(С0-6)алкіл, (С9-12)поліциклоарил(С0або (С1-6)алкіл; де в R11 будь-яка наявна аліциклічна або ароматична кільцева система може бути 6)алкіл або гетеро(С8-12)поліциклоарил(С0-6)алкіл, або (ііі) група, вибрана серед (С3-12)циклоалкіл(С0заміщена надалі 1-5 радикалами, вибраними негетеро(С3-12)циклоалкіл(С0-6)алкілу, (С6залежно один від одного серед (С1-6)алкілу, (С16)алкілу, гетеро(С5-12)арил(С0-6)алкілу, 12)арил(С0-6)алкілу, 6)алкілідену, ціано, гало, гало-заміщеного (С14 12 12 4 12 12 (С9-12)поліциклоарил(С0-6)алкілу і гетеро(С84)алкілу, нітро, -X NR R , -X NR C(O)OR , 4 12 12 12 4 12 12 12 12 X NR C(O)NR R , -X NR C(NR )NR R , 12)поліциклоарил(С0-6)алкілу, де згадане циклоалкільне, гетероциклоалкільне, арильне, гетероариX4OR12, -X4SR12, -X4C(O)OR12, -X4C(O)NR12R12, льне, поліциклоарильне або гетерополіциклоариX4S(O)2NR12R12, -X4P(O)(OR3)OR12, льне кільце можливо заміщене групою, вибраною X4OP(O)(OR3)OR12, -X4OC(O)R13, -X4NR12C(O)R13, серед -R16, -X4OR16, -X4SR16, -X4S(O)R16, X4S(O)R13, -X4S(O)2R13 і -X4C(O)R13, де X4, R12 і R13 4 16 4 16 4 16 4 16 X S(O)2R , -X C(O)R -X C(O)OR , -X OC(O)R є такими, як визначено вище; X4NR16R17, -X4NR16C(O)R16, -X4NR17C(O)OR16, R2 є водень або (С1-6)алкіл, або такий, як ви4 16 17 4 16 17 X C(O)NR R , -X S(O)2NR R , значено нижче; X4NR17C(O)NR16R17 або -X4NR17C(NR17)NR16R17, де R3 є водень, (С1-6)алкіл або такий, як визначе4 16 17 9 X , R і R є такими, як визначено вище; де в R но нижче; і і/або R10 будь-яка наявна апіциклічна або аромаR4 є (і) водень або (С1-6)алкіл, де зазначений тична кільцева система може бути заміщена надаалкіл можливо заміщений на ціано, гало, нітро, лі 1-5 радикалами, вибраними незалежно один від NR12R12 -NR12C(O)OR12, -NR12C(O)NR12R12 одного серед (С1-6)алкілу, (С1-6)алкілідену, ціано, NR12C(NR12)NR12R12 -OR12, -SR12, -C(O)OR12, гало, гало-заміщеного (С1-4)алкілу, нітро, C(O)NR12R12, -S(O)2NR12R12, -P(O)(OR12)OR12, X4NR12R12, -X4NR12C(O)OR12, -X4NR12C(O)NR12R12, OP(O)(OR12)OR12; -NR12C(O)R13, -S(O)R13. 4 12 12 12 12 4 12 4 12 13 13 14 14 -X NR C(NR )NR R -, -X OR , -X SR , S(O)2R , -C(O)R , -OR , -SR , -S(O)R14, X4C(O)OR12, -X4C(O)NR12R12, -X4S(O)2NR12R12, S(O)2R14, -C(O)R14 -C(O)OR14 -OC(O)R14 -NR14R15, 4 4 12 4 12 12 15 14 15 14 14 15 X P(O)(OR )OR , X OP(O)(OR )OR , NR C(O)R , -NR C(O)OR , -C(O)NR R , 4 13 4 12 13 4 13 14 15 15 14 15 X OC(O)R , -X NR C(O)R , -X S(O)R , S(O2)NR R , -NR C(O)NR R або X4S(O)2R13 і -X4C(O)R13, де X4, R12 і R13 є такими, як NR15C(NR15)NR14R15, де R12, R13, R14 і R15 є такими, визначено вище, або як визначено вище, або (іі) групою, вибраною сеR9, узятий разом з R7, і/або R10, узятий разом з ред (С3-12)циклоалкіл(С(0-6)алкілу, гетеро(С3R8, утворюють триметилен, тетраметилен або фе(С9-12)арил(С0-6)алкілу, 12)циклоалкіл(С0-6)алкілу, нілен-1.2-диметилен, можливо заміщені на гідрокгетеро(С5-12)арил(С0-6)алкілу, (С9си, оксо або метилен; і і гетеро(С812)поліциклоарил(С0-6)алкілу R11 є -X5X6R18, де X5 є -С(О)-, -С(О)С(О)- або 12)поліциклоарил(С0-6)алкілу, де зазначені циклоаS(O)2-, X6 є зв'язок, -О- або -NR19-, де R19 є водень лкільне, гетероциклоалкільне, арильне, гетероаабо (С1-6)алкіл, і R18 є (і) (С1-10)алкіл, можливо зарильне, поліциклоарильне або гетерополіциклоаміщений на ціано, гало, нітро, -NR12R12, рильне кільця можливо заміщені групою, NR12C(O)OR12, -NR12C(O)NR12R12, вибраною серед -R16, -X4OR16 -X4SR16, -X4S(O)R16, 12 12 12 12 12 12 12 NR C(NR )NR R , -OR , -SR , -C(O)OR , -X4S(O)2R16, -X4C(O)R16 -X4C(O)OR16, -X4OC(O)R16, C(O)NR12R12, -S(O)2NR12R12, -P(O)(OR12)OR12, -X4NR16R17, -X4NR17C(O)R16, -X4NR17C(O)OR16, 12 12 12 13 13 OP(O)(OR )OR , -NR C(O)R , -S(O)R , X4C(O)NR16R17, -X4S(O)2NR16R17, 13 13 20 20 20 20 4 17 16 17 S(O)2R , -C(O)R , -OR , -SR , -S(O)R ,-S(O)2R , X NR C(O)NR R або -X4NR17C(NR17)NR16R17, де -CCOJR20, -C(O)OR20, -CCOJNR^R21, -NR20R21, X4, R16 і R17 є такими, як визначено вище; де в R9 21 20 21 20 21 20 21 NR C(O)R , -NR C(O)OR , -NR C(O)NR R і/або R10 будь-яка наявна аліциклічна або аромаабо -NR21C(NR21)NR20R21, де R12 і R13 є такими, як тична кільцева система може бути заміщена надавизначено вище, R20 є (С3-12)циклоалкіл(С0-6)алкіл, лі 1-5 радикалами, вибраними незалежно один від гетеро(С3-12)циклоалкіл(С0-6)алкіл, (С6-12)арил(С0одного серед (С1-6)алкілу, (С1-6)алкілідену, ціано, гетеро(С5-12)арил(С0-6)алкіл, (С9гало, гало-заміщеного (С1-4)алкілу, нітро, 6)алкіл, або гетеро(С8X4NR12R12, -X4NR12C(O)OR12, -X4NR12C(O)NR12R12, 12)біциклоарил(С0-6)алкіл )біциклоарил(С0-6)алкіл і R21 у всіх випадках не-X4NR12C(NR12)NR12R12, -X4OR12 -X4SR12, 12 4 12 4 12 12 4 залежно є водень або (С1-6)алкіл, або ж (іі) (С3X C(O)OR , -X C(O)NR R , -X S(O)2NR12R12, гетеро(С3X4P(O)(OR3)OR12, X4OP(O)(OR3)OR12, -X4OC(O)R13, 12)циклоалкіл(С0-6)алкіл, 4 12 13 4 13 4 13 -X NR C(O)R , -X S(O)R , -X S(O)2R і 12)циклоалкіл(С0-6)алкіл, (С6-12)арил(С0-6)алкіл, ге4 13 4 12 13 теро(С5-12)арил(С0-6)алкіл, (С9-12)біциклоарил(С0X C(O)R , де X R і R є такими, як визначено вище, або 6)алкіл або гетеро(С8-12)біциклоарил(С0-6)алкіл, або ж (ііі) (С3-6)циклоалкіл(С0-6)алкіл, гетеро(С3R4 і R2, взяті разом, утворюють триметилен, )циклоалкіл(С0-6)алкіл, феніл(С0-6)алкіл або гетететраметилен або фенілен-1,2-диметилен, можли6 ро(С5-6)арил(С0-6)алкіл, де зазначені циклоалкіл, во заміщені на гідрокси, оксо або метилен, або ж гетероциклоалкіл, феніл або гетероарил заміщені R4 і R3 разом з атомом вуглецю, з яким вони 19 76088 20 обидва зв'язані, утворюють (С1-6)циклоалкілен або )поліциклоарил(С0-6)алкіл і R15 є водень або (С112 14 (С3-8)гетероциклоалкілен; і її N-оксидну похідну, згадане циклоалкільне, гетероци6)алкіл, і де в R пролікарську похідну, захищену похідну, індивідуклоалкільне, арильне, гетероарильне, поліциклоаальний ізомер і суміш ізомерів; або фармацевтичрильне або гетерополіциклоарильне кільце можно прийнятну сіль, але за винятком сполук, що ливо заміщене групою, вибраною серед -R16, 4 16 4 16 4 16 4 16 описуються формулою X OR , -X SR , -X S(O)R -X S(O)2R , 4 16 4 16 4 16 4 16 17 X C(O)R , -X C(O)OR , -X OC(O)R , -X NR R . X4NR17C(O)R16, -X4NR17C(O)OR16, -X4C(O)NR16R17, -X4S(O)2NR16R17, -X4NR17C(O)NR16R17 або 4 17 17 16 17 X NR C(NR )NR R , де X4 є зв'язок або (С116 є водень або (С1-6)алкіл і R17 є (С36)алкілен, R гетеро(С312)циклоалкіл(С0-6)алкіл, 12)циклоалкіл(С0-6)алкіл, (С6-12)арил(С0-6)алкіл, гев котрій R3 і R4 кожний є водень або (С1теро(С5-12)арил(С0-6)алкіл, (С9-12)поліциклоарил(С0)алкіл, або разом із атомом вуглецю, з яким вони 6 6)алкіл або гетеро(С8-12)поліциклоарил(С0-6)алкіл, обидва зв'язані, утворюють (С3-5)циклоалкілен; R5 або (ііі) група, вибрана серед (С3-12)циклоалкіл(С09 є водень або (С1-6)алкіл; R є (С6-12)арил(С1-6)алкіл, гетеро(С3-12)циклоалкіл(С0-6)алкілу, (С66)алкілу, гетеро(С5-12)арил(С1-6)алкіл, (С4-5)алкіл або циклогетеро(С5-12)арил(С0-6)алкілу, 12)арил(С0-6)алкілу, гексилметил; і R11 є C(O)R18, де R18 є гетеро(С3(С9-12)поліциклоарил(С0-6)алкілу і гетеро(С812)циклоалкіл, (С6-12)арил(С0-6)алкіл або гетеро(С512)поліциклоарил(С0-6)алкілу, де згадане циклоал12)арил(Со-3)алкіл. кільне, гетероциклоалкільне, арильне, гетероариВ іншому конкретному варіанті свого здійсненльне, поліциклоарильне або гетерополіциклоариння даний винахід стосується використання сполульне кільце можливо заміщене групою, вибраною ки за формулою (І) серед -R16, -X4OR16, -X4SR16, -X4S(O)R16, X4S(O)2R16, -X4C(O)R16 -X4C(O)OR16, -X4OC(O)R16 X4NR16R17, -X4NR16C(O)R16, -X4NR17C(O)OR16, X4C(O)NR16R17, -X4S(O)2NR16R17, X4NR17C(O)NR16R17 або -X4NR17C(NR17)NR16R17, де X4, R16 і R17 є такими, як визначено вище; де в R9 і/або R10 будь-яка наявна аліциклічна або ароматична кільцева система може бути заміщена надалі 1-5 радикалами, вибраними незалежно один від 1 в котрій R є групою за формулою (а) або (b) одного серед (С1-6)алкілу, (С1-6)алкілідену, ціано, гало, гало-заміщеного (С1-4)алкілу, нітро, X4NR12R12, -X4NR12C(O)OR12, -X4NR12C(O)NR12R12, -X4NR12C(NR12)NR12R12-, -X4OR12, -X4SR12, 4 12 4 12 12 4 X C(O)OR , -X C(O)NR R , -X S(O)2NR12R12, X4P(O)(OR4)OR12, X4OP(O)(OR12)OR12, 4 13 4 12 X OC(O)R , -X NR C(O)R13, -X4S(O)R13, X4S(O)2R13 і -X4C(O)R13, де X4, R12 і R13 є такими, як де визначено вище, або X1 і X2 незалежно один від одного є -С(О)- або R9, узятий разом з R7, і/або R10, узятий разом з 8 -CH2S(O)2-; R , утворюють триметилен, тетраметилен або феR5 і R6 є водень або (С1-6)алкіл; нілен-1,2-диметилен, можливо заміщені на гідрокR7 і R8 є водень або (С1-6)алкіл або такі, як виси, оксо або метилен; і значено нижче; R11 є -X5X6R18, де X5 є -С(O)-, -С(О)С(О)- або R9 і R10 незалежно один від одного є (і) (С1S(O)2-, X6 є зв'язок, -О- або -NR19-, де R19 є водень 6)алкіл, можливо заміщений ціано, гало або нітро, або (С1-6)алкіл, і R18 є (і) (С1-10)алкіл можливо заабо ж (іі) група, вибрана серед -X3NR12R12, міщений на ціано, гало, нітро, -NR12R12, 3 12 12 3 12 12 12 X NR C(O)OR , -X NR C(O)NR R , NR12C(O)OR12, -NR12C(O)NR12R12, 12 12 12 12 X3NR12C(NR12)NR12R12, -X3OR12, -X3SR12, NR C(NR )NR R , -OR12, -SR12, -C(O)OR12, X3C(O)OR12, -X3C(O)NR12R12 -X3S(O)2NR12R12, C(O)NR12R12, -S(O)2NR12R12, -P(O)(OR12)OR12, 3 12 12 3 12 12 X P(O)(OR )OR , -X OP(O)(OR )OR , OP(O)(OR12)OR12, -NR12C(O)R13, -S(O)R13, 13 13 20 20 X3NR12C(O)R13, -X3S(O)R13, -X3S(O)2R13, S(O)2R , -C(O)R , -OR , -SR , -S(O)R20,-S(O)2R20, X3C(O)R13, -X3C(O)R14, -X3C(O)OR14, -X3OC(O)R14, -C(O)ОR20, -C(O)NR20R21, -NR20R21, -NR21C(O)R20, X3NR15C(O)R14, -X3NR15C(O)OR14, -X3C(O)NR14R15, NR21C(O)OR20, -NR21C(O)NR20R21 або -X3S(O)2NR14R15, -X3NR15C(O)NR14R15, NR21C(NR21)NR20R21, де R12 і R13 є такими, як ви3 15 15 14 15 4 14 4 14 X NR C(NR )NR R , -X SR -X S(O)R , значено вище, R20 є (С3-12)циклоалкіл(С0-6)алкіл, X4S(O)2R14, -X40R14 або -X4NR14R15 де X3 є (С1гетеро(С3-12)циклоалкіл(С0-6)алкіл, (С6-12)арил(С04 12 у всіх 6)алкілен, X є зв'язок або (С1-6)алкілен, R гетеро(С5-12)арил(С0-6)алкіл, (С96)алкіл, випадках незалежно є водень, (С1-6)алкіл або галоабо гетеро(С812)біциклоарил(С0-6)алкіл 21 заміщений (С1-3)алкіл, R13 є (С1-6)алкіл або галоу всіх випадках не12)біциклоарил(С0-6)алкіл і R заміщений (С1-3)алкіл, R14 є (С3-12)циклоалкіл(С0залежно є водень або (С1-6)алкіл, або ж (іі) (С3гетеро(С3-12)циклоалкіл(С0-6)алкіл, (С36)алкіл, гетеро(С312)циклоалкіл(С0-6)алкіл, 12)арил(С0-6)алкіл, гетеро(С5-12)арил(С0-6)алкіл, (С912)циклоалкіл(С0-6)алкіл, (С6-12)арил(С0-6)алкіл, геабо гетеро(С812)поліциклоарил(С0-6)алкіл теро(С5-12)арил(С0-6)алкіл, (С9-12)біциклоарил(С0 21 76088 22 )алкіл або гетеро(С8-12)біциклоарил(С0-6)алкіл, або вище, або 6 ж (ііі) (С3-6)циклоалкіл(С0-6)алкіл, гетеро(С3R4 і R2, взяті разом, утворюють триметилен, тетраметилен або фенілен-1,2-диметилен, можли6)циклоалкіл(С0-6)алкіл, феніл(С0-6)алкіл або гетеро(С5-6)арил(С0-6)алкіл, де зазначені циклоалкіл, во заміщені на гідрокси, оксо або метилен, або ж гетероциклоалкіл, феніл або гетероарил заміщені R4 і R3 разом з атомом вуглецю, з яким вони 4 22 4 22 4 22 4 22 на –X R –X R , -X S(O)R -X S(O)2R , обидва зв'язані, утворюють (С1-6)циклоалкілен або X4C(O)R22-, -X4(O)OR22, -X4C(O)NR22R23, (С3-8)гетероциклоалкілен; і N-оксидна похідна, 4 22 23 4 23 22 X NR R , -X NR C(O)R , -X4NR23C(O)OR22, пролікарська похідна, захищена похідна, індивідуX4NR23C(O)NR22R23 або –X4NR23C(NR23)NR22R23, альний ізомер і суміш ізомерів; або їх фармацевде X4 є таким, як визначено вище, R22 є (С3тично прийнятна сіль, але за винятком сполук, що описуються формулою 6)циклоалкіл(С0-6)алкіл, гетеро(С3-6)циклоалкіл(С06)алкіл, феніл(С0-6)алкіл або гетеро(С5-6)арил(С023 у всіх випадках незалежно є водень 6)алкіл і R або (С1-6)алкіл; де в R11 будь-яка наявна алциклічна або ароматична кільцева система може бути заміщена надалі 1-5 радикалами, вибраними незалежно один від одного серед (С1-6)алкілу, (С1в котрій R3 і R4 кожний є водень або (С16)алкілідену, ціано, гало, гало-заміщеного (С14 12 12 4 12 12 )алкіл, або разом із атомом вуглецю, з яким вони 6 4)алкілу, нітро, -X NR R , -X NR C(O)OR , обидва зв'язані, утворюють (С3-5)циклоалкілен; R5 X4NR12C(O)NR12R12, -X4NR12C(NR12)NR12R12, 4 12 4 12 4 12 4 12 12 є водень або (С1-6)алкіл; R9 є (С6-12)арил(С1-6)алкіл, X OR , -X SR , -X C(O)OR , -X C(O)NR R , гетеро(С5-12)арил(С1-6)алкіл, (С4-5)алкіл або циклоX4S(O)2NR12R12, -X4P(O)(OR3)OR12, гексилметил; і R11 є C(O)R18, де R18 є гетеро(С3X4OP(O)(OR3)OR12, -X4OC(O)R13, -X4NR12C(O)R13, 12)циклоалкіл, (С6-12)арил(С0-6)алкіл або гетеро(С5X4S(O)R13, -X4S(O)2R13 і -X4C(O)R13, де X4, R12 і R13 12)арил(С0-6)алкіл, у виготовленні медикаменту для є такими, як визначено вище: лікування хвороби тварини, в котрій активність R2 є водень або (С1-6)алкіл, або такий, як викатепсину S робить внесок в патологію і/або симпзначено нижче; томатологію даної хвороби. R3 є водень, (С1-6)алкіл або такий, як визначеІнший конкретний варіант здійснення даного но нижче; і винаходу стосується способу лікування захворюR4 є (і) водень або (С1-6)алкіл, де зазначений вання тварини, в котрій активність катепсину S алкіл можливо заміщений на ціано, гало, нітро, 12 12 12 12 12 12 12 робить внесок в патологію і/або симптоматологію NR R , -NR C(O)OR , -NR C(O)NR R , 12 12 12 12 12 12 12 захворювання, де згаданий спосіб передбачає NR C(NR )NR R -OR , -SR , -C(O)OR , 12 12 12 12 12 12 введення тварині терапевтично ефективної кількоC(O)NR R , -S(O)2NR R , -P(O)(OR )OR , сті сполуки за формулою (III) OP(O)(OR12)OR12, -NR12C(O)R13, -S(O)R13, S(O)2R13, -C(O)R13, -OR14, -SR14, -S(O)R14, S(O)2R14, -C(O)R14, -C(O)OR14, -OC(O)R14, -NR14R15, -NR15C(O)R14, -NR15C(O)OR14, -C(O)NR14R15, S(O2)NR14R15, -NR15C(O)NR14R15 або NR15C(NR15)NR14R15, де R12 R13, R14 і R15 є такими, як визначено вище, або (іі) групою, вибраною серед (С3-12)циклоалкіл(С0в котрій R1 є групою за формулою (а) або (b) 6)алкілу, гетеро(С3-12)Циклоалкіл(С0-6)алкілу, (С6гетеро(С5-12)арил(С0-6)алкілу, 12)арил(С0-6)алкілу, (С9-12)поліциклоарил(С0-6)алкілу і гетеро(С812)поліциклоарил(С0-6)алкілу, де зазначені циклоалкільне, гетероциклоалкільне, арильне, гетероарильне, поліциклоарильне або гетерополіциклоарильне кільця можливо заміщені групою, вибраною серед -R16, -X4OR16 -X4SR16, -X4S(O)R16, -X4S(O)2R16, -X4C(O)R16 -X4C(O)OR16, -X4OC(O)R16, де -X4NR16R17, -X4NR17C(O)R16, -X4NR17C(O)OR16, 4 16 17 4 16 17 X1 і X3 незалежно один від одного є -С(О)- або X C(O)NR R , -X S(O)2NR R , 4 17 16 17 4 17 17 16 17 -S(O)2-, X NR C(O)NR R або -X NR C(NR )NR R , де X2 є -CR8R9-, -CH2CR8R9- або -CR8R9CH2 і X4 є X4 R16 і R17 є такими, як визначено вище; де в R9 -CHR10-, -CH2CHR10- або -CHR10CH2-, де і/або R10 будь-яка наявна аліциклічна або аромаR8 є водень або (С1-6)алкіл, тична кільцева система може бути заміщена надаR9 є (і) (С1-6)алкіл або гало-заміщений (С1лі 1-5 радикалами, вибраними незалежно один від )алкіл, можливо заміщений -OR11, -SR11, -S(O)R11, 6 одного серед (С1-6)алкілу, (С1-6)алкілідену, ціано, -S(O)2R11, -C(O)R11, -C(O)OR11, -NR11R12, гало, гало-заміщеного (С1-4)алкілу, нітро, NR12C(O)OR11,-C(O)NR11R12, -S(O)2NR11R12 X4NR12R12, -X4NR12C(O)OR12, -X4NR12C(O)NR12R12, 12 11 12 12 NR C(O)NR R або -NR C(NR12)NR11R12, де R11 -X4NR12C(NR12)NR12R12, -X4OR12 -X4SR12, є водень, (С1-6)алкіл, (С3-12)циклоалкіл(С0-3)алкіл, X4C(O)OR12, -X4C(O)NR12R12, -X4S(O)2NR12R12, гетеро(С3-12)циклоалкіл(С0-3)алкіл, (С6-12)арил(С0X4P(O)(OR3)OR12, X4OP(O)(OR3)OR12, -X4OC(O)R13, 12 4 12 13 4 13 4 13 є 3)алкіл або гетеро(С5-12)арил(С0-3)алкіл, a R -X NR C(O)R , -X S(O)R , -X S(O)2R і 4 13 4 12 13 водень або (С1-6)алкіл, або ж (іі) (С3X C(O)R , де X , R і R є такими, як визначено 23 76088 24 )циклоалкіл(С0-3)алкіл, гетеро(С3)циклоалкіл(С0-3)алкіл, (С6-12)арил(С0-3)алкіл, ге12 12 теро(С5-12)арил(С0-3)алкіл, (С9-12)поліциклоарил(С012)циклоалкіл(С0-3)алкіл, (С6-12)арил(С0-3)алкіл, гетеро(С5-12)арил(С0-3)алкіл, (С9-12)поліциклоарил(С03)алкіл або гетеро(С8-12)поліциклоарил(С0-3)алкіл, можливо заміщений -R13, -X5OR13, -X5SR13, 3)алкіл або гетеро(С8-12)поліциклоарил(С0-3)алкіл, 13 5 13 5 13 можливо заміщений -R , -X OR , -X SR , S(O)R13, -S(O)2R13, -C(O)OR13, -X5NR13R14, 13 13 13 13 5 14 13 13 14 14 13 14 S(O)R , -S(O)2R , -C(O)R , -C(O)OR , X NR C(O)OR , -C(O)NR R , -NR C(O)NR R 5 13 14 5 14 13 13 14 14 14 13 14 5 13 14 X NR R , -X NR C(O)OR , -C(O)NR R або -NR C(NR )NR R де X , R і R є такими, S(O)2NR13R14 -NR14C(O)NR13R14 або як визначено вище, або ж (iv) разом із R2 утворює 14 14 13 14 5 NR C(NR )NR R , де X є зв'язок або метилен, триметилен, тетраметилен або фенілен-1,2R13 є (С3-12)ЦИклоалкіл(С0-3)алкіл, гетеро(С3диметилен, можливо заміщені на гідрокси, оксо, (С1-4)алкіл або метилен, або ж (ν) разом із R3 утво12)циклоалкіл(С0-3)алкіл, (С6-12)арил(С0-3)алкіл, гетеро(С5-12)арил(С0-3)алкіл, (С9-12)поліциклоарил(С0рює етилен, триметилен або тетраметилен; де будь-які 1-3 кільцеві атоми будь якого ароматично3)алкіл або гетеро(С8-12)поліциклоарил(С0-3)алкіл, a R14 є водень або (С1-6)алкіл, або ж (ііі) разом із R5, го кільця з доступною валентністю, що містить R4, 2 9 коли X є -CHR -, утворює триметилен, тетраметиможливо незалежно один від одного заміщені гален або фенілен-1,2-диметилен, можливо заміщело, нітро, ціано, (С1-6)алкілом, гало-заміщеним (С1ні 1-2 гідрокси, оксо, (С1-4)алкілом або метиленом; -OR15, -C(O)R15, -C(O)OR15, 6)алкілом, де будь-які 1-3 кільцеві атоми будь якого ароматиC(O)NR15R15, -S(O)2NR15R15, -X5NR15R15, чного кільця з доступною валентністю, що містить X5NR15C(O)OR15, -X5NR15C(O)NR15R15 або 9 5 15 15 15 15 R , можливо незалежно один від одного заміщені X NR C(NR )NR R , де X5 і R15 є такими як вина гало, нітро, ціано, (С1-6)алкіл, гало-заміщений значено вище; або їх N-оксидна похідна, пролікар(С1-6)алкіл, -OR15, -C(O)R15, -C(O)OR15, ська похідна, захищена похідна, індивідуальний C(O)NR15R15, -S(O)2NR15R15, -X5NR15R15, ізомер і суміш ізомерів; або їх фармацевтично X5NR15C(O)OR15, -X5NR15C(O)NR15R15 або прийнятна сіль, але за винятком сполук, що опиX5NR15C(NR15)NR15R15, де X5 є таким, як визначено суються формулою вище, а кожний з R15 незалежно один від одного є воднем або (С1-6)алкілом, і R10 є водень або (С1-6)алкіл; R5 і R7 є незалежно один від одного водень, (С1-6)алкіл або такими, як визначено вище; і R6 є - X6X7R16, де X6 є -С(О)- або -S(O)2-, X7 є зв'язок, -О- або -NR17-, де R17 є водень або (С1в котрій R3 і R4 кожний є водень або (С116 є (і) (С1-6)алкіл або гало-заміщений 6)алкіл, a R 6)алкіл, або разом із атомом вуглецю, з яким вони (С1-6)алкіл, можливо заміщений -OR11, -SR11, обидва зв'язані, утворюють (С3-5)циклоалкілен; R5 S(O)R11, -S(O)2R11, -C(O)R11, -C(O)OR11, -NR11R12, є водень або (С1-6)алкіл; R9 є (С6-12)арил(С1-6)алкіл, NR12C(O)OR11, -C(O)NR11R12, -NR12C(O)NR11R12 гетеро(С5-12)арил(С1-6)алкіл, (С4-5)алкіл або цикло12 12 11 12 11 12 або -NR C(NR )NR R , де R і R є такими, як гексилметил; і R11 є C(O)R18, де R18 є гетеро(С3визначено вище, або ж (іі) (С3-6)циклоалкіл(С012)циклоалкіл, (С6-12)арил(С0-6)алкіл або гетеро(С5гетеро(С3-6)циклоалкіл(С0-3)алкіл, (С63)алкіл, 12)арил(С0-6)алкіл. )арил(С0-3)алкіл, гетеро(С5-12)арил(С0-3)алкіл, (С912 В іншому конкретному варіанті свого здійсненабо гетеро(С812)поліциклоарил(С0-3)алкіл ня, даний винахід стосується використання сполу)поліциклоарил(С0-3)алкіл, можливо заміщений 112 ки за формулою (III) 2 -R13, -X5OR13, -X5SR13, -S(O)R13, -S(O)2R13, 13 5 13 14 5 14 13 C(O)OR , -X NR R , -X NR C(O)OR , C(O)NR13R14, -NR14C(O)NR13R14 або NR14C(NR14)NR13R14, де X5, R13 і R14 є такими, як визначено вище; де будь-який 1-3 кільцевий атом будь якого ароматичного кільця з доступною валентністю, що містить R16, можливо незалежно один від одного є заміщені гало, нітро, ціано, (С115 6)алкілом, гало-заміщеним (С1-6)алкілом, -OR , в котрій R1 є групою за формулою (а) або (b) C(O)R15, -C(O)OR15, -C(O)NR15R15, -S(O)2NR15R15, X5NR15R15, -X5NR15C(O)OR15, -X5NR15C(O)NR15R15 або -X5NR15C(NR15)NR15R15, де X5 і R15 є такими, як визначено вище; R2 є водень або (С1-6)алкіл або такий, як визначено нижче; R3 є водень, (С1-10)алкіл або такий, як визначеде но нижче; і 4 X1 і X3 незалежно один від одного є -С(О)- або R є (і) водень, (іі) (С1-6)алкіл або гало-S(O)2-, заміщений (С1-6)алкіл, можливо заміщений -OR11, X2 є -CR8R9-, -CH2C R8R9- або -С R8R9CH2 і X4 SR11, -S(O)R11, -S(O)2R11, -C(O)R11, -C(O)OR11, є -CHR10-, -CH2CHR10- або -CHR10CH2-, де NR11R12, -NR12C(O)OR11, -C(O)NR11R12, 12 11 12 12 12 11 12 11 R8 є водень або (С1-6)алкіл, NR C(O)NR R або -NR C(NR )NR R , де R і R9 є (і) (С1-6)алкіл або гало-заміщений (С1R12 є такими, як визначено вище, або ж (ііі) (С311 11 11 6)алкіл, можливо заміщений -OR , -SR , -S(O)R , гетеро(С312)циклоалкіл(С0-3)алкіл, 25 76088 26 -S(O)2R11, -C(O)R11, -C(O)OR11, -NR11R12, R4 є (і) водень, (іі) (С1-6)алкіл або галоNR12C(O)OR11,-C(O)NR11R12, -S(O)2NR11R12, заміщений (С1-6)алкіл, можливо заміщений -OR11, 12 11 12 12 12 11 12 11 NR C(O)NR R або -NR C(NR )NR R , де R SR11, -S(O)R11, -S(O)2R11, -C(O)R11, -C(O)OR11, є водень, (С1-6)алкіл, (С3-12)циклоалкіл(С0-3)алкіл, NR11R12 -NR12C(O)OR11, -C(O)NR11R12, 12 11 12 12 гетеро(С3-12)циклоалкіл(С0-3)алкіл, (С6-12)арил(С0NR C(O)NR R або -NR C(NR12)NR11R12, де R11 і 12 12 є R є такими, як визначено вище, або ж (ііі) (С33)алкіл або гетеро(С5-12)арил(С0-3)алкіл, a R водень або (С1-6)алкіл, або ж (іі) (С3гетеро(С312)циклоалкіл(С0-3)алкіл, гетеро(С312)циклоалкіл(С0-3)алкіл, 12)циклоалкіл(С0-3)алкіл, (С6-12)арил(С0-3)алкіл, гетеро(С5-12)арил(С0-3)алкіл, (С9-12)поліциклоарил(С012)циклоалкіл(С0-3)алкіл, (С6-12)арил(С0-3)алкіл, гетеро(С5-12)арил(С0-3)алкіл, (С9-12)поліциклоарил(С03)алкіл або гетеро(С8-12)поліциклоарил(С0-3)алкіл, можливо заміщений -R13, -X5OR13, -X5SR13, 3)алкіл або гетеро(С8-12)поліциклоарил(С0-3)алкіл, 13 5 13 5 13 можливо заміщений -R , -X OR , -X SR , S(O)R13, -S(O)2R13 -C(O)OR13, -X5NR13R14, S(O)R13, -S(O)2R13, -C(O)R13, -C(O)OR13, X5NR14C(O)OR13, -C(O)NR13R14, -NR14C(O)NR13R14 5 13 14 5 14 13 13 14 X NR R , -X NR C(O)OR , -C(O)NR R , або -NR14C(NR14)NR13R14 де X5, R13 і R14 є такими, 13 14 14 13 14 S(O)2NR R , -NR C(O)NR R або як визначено вище, або ж (iv) разом із R2 утворює 14 14 13 14 5 NR C(NR )NR R , де X є зв'язок або метилен, триметилен, тетраметилен або фенілен-1,2R13 є (С3-12)циклоалкіл(С0-3)алкіл, гетеро(С3диметилен, можливо заміщені на гідрокси, оксо, (С1-4)алкіл або метилен, або ж (ν) разом із R3 утво12)циклоалкіл(С0-3)алкіл, (С6-12)арил(С0-3)алкіл, гетеро(С5-12)арил(С0-3)алкіл, (С9-12)поліциклоарил(С0рює етилен, триметилен або тетраметилен; де будь-які 1-3 кільцеві атоми будь-якого ароматично3)алкіл або гетеро(С8-12)поліциклоарил(С0-3)алкіл, a R14 є водень або (С1-6)алкіл, або ж (ііі) разом із R5, го кільця з доступною валентністю, що містить R4 2 9 коли X є -CHR -, утворює триметилен, тетраметиможливо незалежно один від одного заміщені гален або фенілен-1,2-диметилен, можливо заміщело, нітро, ціано, (С1-6)алкілом, гало-заміщеним (С1ні 1-2 гідрокси, оксо, (С1-4)алкілом або метиленом; -OR15, -C(O)R15, -C(O)OR15, 6)алкілом, де будь-які 1-3 кільцеві атоми будь-якого ароматиC(O)NR15R15, -S(O)2NR15R15, -X5NR15R15, чного кільця з доступною валентністю, що містить X5NR15C(O)OR15, -X5NR15C(O)NR15R15 або 9 5 15 15 15 15 R , можливо незалежно один від одного заміщені X NR C(NR )NR R , де X5 і R15 є такими як вина гало, нітро, ціано, (С1-6)алкіл, гало-заміщений значено вище; і їх N-оксидна похідна, пролікарська (С1-6)алкіл, -OR15, -C(O)R15, -C(O)OR15, похідна, захищена похідна, індивідуальний ізомер і C(O)NR15R15, -S(O)2NR15R15, -X5NR15R15, суміш ізомерів; або їх фармацевтично прийнятна X5NR15C(O)OR15, -X5NR15C(O)NR15R15 або сіль, але за винятком сполук, що описуються форX5NR15C(NR15)NR15R15, де X5 є таким, як визначено мулою 15 вище, а кожний з R незалежно один від одного є воднем або (С1-6)алкілом, і R10 є водень або (С1-6)алкіл; R5 і R7 є незалежно один від одного водень, (С1-6)алкіл або такими, як визначено вище; і R6 є - X6X7R16, де X6 є -С(О)- або -S(O)2-, X7 є зв'язок, -О- або -NR17-, де R17 є водень або (С1в котрій R3 і R4 кожний є водень або (С116 є (і) (С1-6)алкіл або гало-заміщений 6)алкіл, a R )алкіл, або разом із атомом вуглецю, з яким вони 6 (С1-6)алкіл, можливо заміщений -OR11, -SR11, обидва зв'язані, утворюють (С3-8)циклоалкілен; R5 S(O)R11, -S(O)2R11, -C(O)R11, -C(O)OR11, -NR11R12, є водень або (С1-6)алкіл; R9 є (С6-12)арил(С1-6)алкіл, NR12C(O)OR11, -C(O)NR11R12, -NR12C(O)NR11R12 гетеро(С5-12)арил(С1-6)алкіл, (С4-5)алкіл або циклоабо -NR12C(NR12)NR11R12 де R11 і R12 є такими, як гексилметил; і R11 є C(O)R18, де R18 є гетеро(С3визначено вище, або ж (іі) (С3-6)циклоалкіл(С012)циклоалкіл, (С1-12)арил(С0-6)алкіл або гетеро(С5гетеро(С3-6)циклоалкіл(С0-3)алкіл, (С63)алкіл, 12)арил(С0-6)алкіл, у виготовленні медикаменту для 12)арил(С0-3)алкіл, гетеро(С5-12)арил(С0-3)алкіл, (С9лікування хвороби тварини, в котрій активність або гетеро(С812)поліциклоарил(С0-3)алкіл катепсину S робить внесок в патологію і/або симп12)поліциклоарил(С0-3)алкіл, можливо заміщений 1томатологію даної хвороби. 13 5 13 5 13 13 13 2 -R , -X OR , -X SR , -S(O)R , -S(O)2R , Якщо не зазначено іншого, то терміни, засто13 5 13 14 5 14 13 C(O)OR , -X NR R , -X NR C(O)OR , совані в описі і формулі даного винаходу в цілях 13 14 14 13 14 C(O)NR R , -NR C(O)NR R або даної заявки, мають такі значення. NR14C(NR14)NR13R14, де X5, R13 і R14 є такими, як Термін «аліциклічний» визначає складову, яка визначено вище; де будь-які 1-3 кільцеві атоми характеризується упорядкуванням атомів вуглецю будь-якого ароматичного кільця з доступною вав замкнутій неароматичній кільцевій структурі з лентністю, що містить R16, можливо незалежно властивостями, схожими з властивостями аліфаодин від одного є заміщені гало, нітро, ціано, (С1тичних сполук, і може бути насиченою або частко15 6)алкілом, гало-заміщеним (С1-6)алкілом, -OR , во ненасиченою двома і більше подвійними або 15 15 15 15 15 15 C(O)R , -C(O)OR , -C(O)NR R , -S(O)2NR R , потрійними зв'язками. 5 15 15 5 15 15 5 15 15 15 X NR R , -X NR C(O)OR , -X NR C(O)NR R Термін «аліфатичний» визначає складову, яка або -X5NR15C(NR15)NR15R15, де X5 і R15 є такими, як характеризується прямим чи розгалуженим упорявизначено вище; дкуванням її складових атомів вуглецю і може бути R2 є водень або (С1-6)алкіл або такий, як винасиченою або частково ненасиченою двома і бізначено нижче; льше подвійними чи потрійними зв'язками. 3 R є водень, (С1-10)алкіл або такий, як визначеТермін «алкіл», застосований відокремлено, но нижче; і означає прямий або розгалужений, насичений чи 27 76088 28 ненасичений аліфатичний радикал, який має заТермін "ароматичний" означає складову, в козначену кількість атомів вуглецю (наприклад, тертрій складові атоми утворюють ненасичену кільцемін «(С1-6)алкіл» включає метил, етил, пропіл, ізову систему, де всі атоми є sp2-пбридизованими, а пропіл, бутил, втop-бутил, ізобутил, тpeт-бутил, загальна кількість pi-електронів складає 4n+2. вініл, аліл, 1-пропеніл, ізопропеніл, 1-бутеніл, 2Термін "карбамоїл" означає радикал -C(O)NH2. бутеніл, 3-бутеніл, 2-метилаліл, етиніл, 1-пропиніл, Якщо не зазначено іншого, то сполуки за даним 2-пропиніл і под.). Термін «алкіл», застосований у корисною моделлю, які містять карбамоїльні склазначенні частини великого радикалу (наприклад, дові, включають до свого числа свої захищені пояк арилалкіл) означає прямий чи розгалужений, хідні. До підходящих захисних груп для карбамоїнасичений чи ненасичений, аліфатичний двовалельних складових належать ацетил, третнтний радикал, який має зазначену кількість атомів бутоксикарбоніл, бензилоксикарбоніл, і под., приабо, коли зазначено 0 атомів, означає зв'язок (начому об'ємом даного винаходу охоплюються як приклад, (С0-3)алкіл в сполученні (С3незахищені, так і захищені похідні. Термін "карбокси" означає радикал -С(О)ОН. 12)циклоалкіл(С0-3)алкіл означає зв'язок, метилен, етилен, триметилен, 1-метилетилен і под.) Якщо не зазначено іншого, то сполуки за даним Термін "алкілен", якщо не зазначено іншого, корисною моделлю, які містять карбокси-складові, означає прямий чи розгалужений, насичений чи включають до свого числа їх захищені похідні. Підненасичений аліфатичний двовалентний радикал, хожими захисними групами для карбоксиякий має зазначену кількість атомів вуглецю (наскладових є бензил, трет-бутил і под. приклад, термін (С1-6)алкілен включає у себе меТермін "циклоалкіл" означає насичене або чатилен (-СН2-), етилен (-СН2СН2-), триметилен(стково ненасичене, моноциклічне кільцеве, біцикСН2СН2СН2), 2-метилтриметилен(лічне кільцеве сполучення (зшите безпосередньо СН2СН(СН3)СН2), тетраметилен(-СН2СН2СН2СН2-), одинарним зв'язком або злите) або зшите поперек 2-бутенілен(-СН2СН=СНСН2-), 2поліциклічне кільцеве сполучення, що містить заметилтетраметилен(-СН2СН(СНз)СН2СН2-), пензначену кількість кільцевих атомів вуглецю, і будьтаметилен(-СН2СН2СН2СН2СН2-) і под.). Наприяку його карбоциклічну кетонову, тіокетонову або клад, варіант, де R5 є водень, a R9, узятий разом з імінокетонову похідну (наприклад, термін (С3R7, утворює можливо заміщений триметилен, ви12)циклоалкіл включає у себе циклопропіл, циклозначається такою формулою бутил, циклопентил, циклогексил, циклогексеніл, 2,5-циклогексадієніл, біциклогексиліл, циклопентилциклогексил, біцикло[2.2.2]октил, адамантан-1-іл, декагідронафталеніл, оксоциклогексил, діоксоциклогексил, тіоциклогексил, 2-оксобіцикло[2.2.1]гепт1-іл та ін.). Термін "циклоалкілен" означає насичене або частково ненасичене, моноциклічне кільцеве або в котрій R виражає можливу групу гідрокси або зшите поперек поліциклічне кільцеве сполучення, оксо, а X1 і R11 є такі, як визначено в розділі «Сутяке містить зазначену кількість кільцевих атомів ність винаходу». вуглецю, і будь-яку його карбоциклічну кетонову, Термін "алкіліден" означає прямоланцюнговий тіокетонову або імінокетонову похідну. Наприклад, або розгалужений, насичений чи ненасичений, варіант, де "R9 і R5 разом з атомом вуглецю, з яким аліфатичний, двовалентний радикал, який має вони обидва зв'язані, утворюють (С3зазначену кількість атомів вуглецю, (наприклад, 8)циклоалкілен" включає у себе, але не обмежуютермін (С1-6)алкіліден включає у себе метичись лише цим, сполучення, визначені формулами лен(СН2), етиліден (СНСН3), ізопропиліден(С(СН3)2), пропиліден(СНСН2СН3)), аліліден(СНСНСН12) і под.). Термін "аміно" означає радикал -ΝΗ2. Якщо не зазначено іншого, то сполуки за даним корисною моделлю, які містять складові аміно, включають у себе їх захищені похідні. Підходящі захисні групи для складових аміно включають до свого числа ацетил, mpem-бутоксикарбоніл, бензилоксикарбоде X1 і R7 є такі, як визначено в розділі «Сутніл і под. ність винаходу». Термін "тварина" тут стосується людей та інТемін "захворювання" (або «хвороба») ознаших ссавців (наприклад, собак, кішок, кроликів, чає будь-який хворий стан тварини або частини її великої рогатої худоби, коней, овець, коз, свиней, організму і включає у себе хворі стани, які можуть оленей та ін.) і не-ссавців (наприклад, птахів та ін.) викликатися або бути наслідком медицинської чи Термін "арил" означає моноциклічне або біциветеринарної терапії, застосованої до даної тваклічне кільцеве сполучення (злите або зшите одирини, тобто «побічні ефекти» такої терапії. нарним зв'язком), яке містить зазначену загальну Термін "гуанідіно" означає радикал кількість кільцевих атомів вуглецю, де кожне кільNHC(NH)NH2. Якщо не зазначено іншого, то сполуце складається з шести кільцевих атомів вуглецю і ки за даним корисною моделлю, які містять гуаніє ароматичним або, якщо воно злите з другим кідіно-складові, включають до свого числа свої зальцем, утворює ароматичне кільцеве сполучення. хищені похідні. Підходящими захисними групами Наприклад, термін (С6-12)арил включає у себе федля аміно-складових є ацетил, третніл, нафтил і біфеніліл. бутоксикарбоніл, бензилоксикарбоніл і под. 29 76088 30 Термін "гало" означає групи фтору, хлору, чення брому і йоду. Термін "гало-заміщений алкіл", як група або частина групи, означає "алкіл", заміщений одним чи більше "гало"-атомами, згідно з визначенням, даним в цій заявці. Термін «гало-заміщений алкіл» включає у себе галоалкіл, дигалоалкіл, тригалоалкіл, пергалоалкіл і под. (наприклад, термін «галозаміщений (С1-3)алкіл» включає у себе хлорметил, дихлорметил, дифторметил, трифторметил, 2,2,2в котрих R є водень, (С1-6)алкіл або захисна трифторетил, перфторетил, 2,2,2-трифтор-1,1група і R16 є такі, як визначено в розділі «Сутність дихлоретил та ін.) винаходу». Термін "гетероарил" означає арил згідно з виТермін "гетерополіциклоарил" означає поліцизначенням, даним у цій заявці, за умови, що один клоарил, згідно з даним тут визначенням, за винячи більше із зазначеної кількості кільцевих атомів тком того, що в ньому один чи більше із зазначеної вуглецю заміщені гетероатомною складовою, вибкількості кільцевих атомів вуглецю заміщені гетераною серед -N, -NR-, -О- або -S-, де R є водень, роатомною складовою, вибраною серед -N, -NR-, (С1-6)алкіл або захисна група, а кожне кільце, що в О-, -S- або -S(O)2-, де R є водень, (С1-6)алкіл або ньому міститься, складається з 5-6 атомів кільцезахисна група, і будь-яка його карбоциклічна кетової ланки. Наприклад, сполучення гетеро(С5нова, тіокетонова або імінокетонова похідна (на12)арил, застосовуване у даній заявці, означає беприклад, термін «гетеро(С8-12)поліциклоарил» нзофурил, бензооксазоліл, бензотіазоліл, включає у себе 3,4-дигідро-2Н-хінолініл, 5,6,7,8[2,4]біпіридиніліл, карбазоліл, карболініл, хромететрагідрохінолініл, 3,4-дигідро-2Нніл, цінолініл, фуразаніл, фурил, імідазоліл, інда[1,8]нафтиридиніл, морфолінілпіридил, піперидизоліл, індоліл, індолізиніл, ізобензофурил, ізохронілфеніл, 1,2,3,4,5,6-гексагідро-[2,2]біпіридиніліл, меніл, ізооксазоліл, ізохіноліл, ізотіазоліл, 2,4-діоксо-3,4-дигідро-2/-/-хіназолініл, 3-оксо-2,3нафтиридиніл, оксазоліл, перимідиніл, 2дигідробензо[1,4]оксазиніл та ін.). фенілпіридил, фталазиніл, птеридиніл, пуриніл, Термін "гетероатомна складова" включає у сепіразиніл, пірадазиніл, піразоліл, піридил, піримібе -N:, -NR-, -О-, -S- і -S(O)2-, де R є водень, (С1диніл, піролізиніл, піролідиніл, піроліл, піраніл, 6)алкіл або захисна група. хіназолініл, хінолізиніл, хіноліл, хіноксалініл, тетТермін "гідрокси" означає радикал -ОН. Якщо разоліл, тіазоліл, 4-тіазол-4-ілфеніл, тієніл, ксанне зазначено іншого, то сполуки за даним користеніл і под. В число підходящих захисних групи ною моделлю, які містять гідрокси-радикали, входять трет-бутоксикарбоніл, бензилоксикарбовключають до свого числа їх захищені похідні. Підніл, бензил, 4-метоксибензил, 2-нітробензил та ін. ходящі захисні групи для гідрокси-складових Термін "гетероциклоалкіл" означає циклоалкіл включають у себе бензил і под. Наприклад, сполузгідно з даним тут визначенням, за умови, що один ка за формулою (І), в котрій R9 містить гідроксиабо більше із зазначеної кількості атомів вуглецю складову, існує і як незахищена і як захищена покільцевої ланки заміщені гетероатомною складохідна, наприклад, там, де R9 є бензилоксибензил, вою, вибраною серед -N, -NR-, -О-, -S- або -S(O)2, причому обидві ці похідні - захищена і незахищена де R є водень, (С1-6)алкіл або захисна група, і -охоплюються об'ємом даного винаходу. будь-яка його карбоциклічна кетонова, тіокетонова Термін "імінокетонова похідна" означає похідабо імінокетонова похідна (наприклад, термін гену, яка містить складову -C(NR)-, де R є водень теро(С5-12)циклоалкіл означає [1,4]біпіперидиніліл, або (С1-6)алкіл. дигідрооксазоліл, морфолініл, 1-морфолін-4Термін "ізомери" означає сполуки, що описуілпіперидиніл, піперазиніл, піперидил, піразолідиються формулою (І) і мають ідентичні молекулярні ніл, піразолініл, піролініл, піролідиніл, хінуклідиніл і формули, але різняться за природою або послідопод.). В число підходящих захисних груп входять вністю зв'язування їх атомів чи упорядкуванням їх трет-бутоксикарбоніл, бензилоксикарбоніл, бенатомів у просторі. Ізомери з різним просторовим зил, 4-метоксибензил, 2-нітробензил і под. Наприупорядкуванням атомів звуться "стереоізомераклад, сполука за формулою (І), де R1 є піперидинми". Стереоізомери, які не є дзеркальним відо4-ілкарбоніл, може існувати і як незахищена і як браженням один одного, звуться "діастереоізомезахищена похідна, наприклад, коли R1 є 1-третрами", а стереоізомери, що не є надможливим бутоксикарбонілпіперидин-4-ілкарбоніл, причому дзеркальним відображенням один одного, звуться обидві ці похідні -захищена і незахищена - охоп"енантіомерами" або, інколи, "оптичними ізомералюються об'ємом даного винаходу. ми". Атом вуглецю, зв'язаний з чотирма неідентичТермін "гетероциклоалкілен" означає циклоалними замісниками, зветься «хіральним центром». кілен згідно з визначенням, даним у цій заявці, за Сполука з одним хіральним центром, яка має дві умови, що один або більше із зазначеної кількості енантіомерні форми протилежної хіральності, атомів вуглецю кільцевої ланки в ньому заміщені зветься "рацемічною сумішшю". Сполука з більш гетероатомною складовою, вибраною серед -N, ніж одним хіральним центром має 2n-1 енантіомерNR-, -О-, -S- або -S(O)2-, де R є водень або (С1ні пари, де n є кількість хіральних центрів. Сполуки 3 4 6)алкіл. Наприклад, варіант, в якому R і R разом з з двома і більше хіральними центрами можуть атомом вуглецю, з яким вони обидва зв'язані, існувати і як індивідуальні діастереомери і як суутворюють гетеро(С3-8)циклоалкілен", включає у міші діастереомерів, що звуться "діастереомерною себе, але не обмежуючись лише цим, такі сполусумішшю". При наявності у стереоізомера одного 31 76088 32 хірального центра такий стереоізомер може відріцілому небезпечним, нетоксичним, не є ні біологізнятися від інших абсолютною конфігурацією цьочно ні будь-яким іншим чином небажаним і може го хірального центра. Абсолютною конфігурацією застосовуватися як у ветеринарії, так і у фармацезветься відповідне упорядкування у просторі замівтиці, призначеної для людей. сників, зв'язаних з хіральним центром. Для енантіТермін "фармацевтично прийнятні солі" стосуомерів характерною є абсолютна конфігурація їх ється солей сполук за формулою (І), які є фармахіральних центрів, і вони описуються за правилацевтично прийнятними, як визначено вище, і харами R- і S-секвенування Кана-Інгольда-Прелога ктеризуються бажаною фармакологічною дією. До (Cahn, Ingold and Prelog). Існують добре відомі у числа таких солей належать адитивні кислі солі, даній галузі конвеції зі стереохімічної номенклатуутворені неорганічними кислотами, такими як сори, методів визначення стереохімічних властивосляна кислота, бромистоводнева кислота, сірчана тей і розділення стереоізомерів (див., наприклад, кислота, азотна кислота, фосфорна кислота, і под. ["Advanced Organic Chemistry", 3rd edition, March, або органічними кислотами, такими як оцтова кисJerry, John Wiley & Sons, New York, 1985]. Зрозумілота, пропіонова кислота, капронова кислота, гепло, що найменування й ілюстрації, застосовані у танова кислота, циклопентанпропіонова кислота, даній заявці для описання сполук за формулою (І), гліколева кислота, піровиноградна кислота, молоохоплюють собою всі можливі стереоізомери. Тачна кислота, малонова кислота, янтарна кислота, ким чином, наприклад, найменування 1-(1-ціано-1яблочна кислота, малеїнова кислота, фумарова метилетилкарбамоїл)-3-метилбутилкарбамат кислота, винна кислота, лимонна кислота, бензойозначає, що це сполучення включає у себе 1S-(1на кислота, о-(4-гідроксибензоїл)бензойна кислоціано-1-метилетилкарбамоїл)-3та, корична кислота, міндальна кислота, метансуметилбутилкарбамат, 1R-(1-ціано-1льфокислота, етансульфокислота, 1,2метилетилкарбамоїл)-3-метилбутилкарбамат і етандисульфокислота, 2будь-яку їхню суміш - рацемічну або іншу. гідроксіетансульфокислота, бензолсульфокислоТермін "кетонова похідна" означає похідну, що та, р-хлорбензолсульфокислота, 2містить складову -С(О)-. нафталінсульфокислота, р-толуолсульфокислота, Термін "метилен" означає двовалентний радикамфоросульфокислота, 4-метилбіцикло[2.2.2]окткал –СН2- або СН2, в якому вільні валентності мо2-ен-1-карбонова кислота, глюкогептонова кисложуть зв'язуватися з різними атомами або з одним і та, 4,4'-метиленбіс(3-гідрокси-2-ен-1-карбонова тим самим атомом. Наприклад, варіант, в якому R9 кислота), 3-фенілпропіонова кислота, триметилоцразом із R7 утворюють метилен, заміщений триметова кислота, третинна бутилоцтова кислота, лаутиленом, включає у себе такі сполучення рилсульфокислота, глюконова кислота, глутамінова кислота, гідроксинафтойна кислота, саліцилова кислота, стеаринова кислота, муконова кислота та ін. В число фармацевтично прийнятних солей також входять основні адитивні солі, які можуть утворюватися у тих випадках, коли наявні протони кислоти є здатними до реагування з основами - як 1 11 в котрих X і R є такими, як визначено в розорганічними, так неорганічними. До прийнятних ділі «Сутність винаходу», і можуть називатися віднеорганічних основ належать гідроксид натрію, повідно 2,2-метилен і 1,2-метилен. карбонат натрію, гідроксид калію, гідроксид амоТермін "нітро" означає радикал -NO2. нію, гідроксид алюмінію і гідроксид кальцію. До Термін "можливий" або "можливо" означає, що прийнятних органічних основ належать етанолавизначений ним випадок або умова можуть або не мін, діетаноламін, триетаноламін, трометамін, /Vможуть мати місце, і що даний опис включає у семетилглюкамін і под. бе варіанти, в яких той чи інший випадок або умоТермін "фенілен-1,2-диметилен" означає двова виникають і варіанти, в яких вони відсутні. Навалентний радикал СН2С6Н4СН2-, в якому метилеприклад, фраза "будь-який із 1-3 кільцевих атомів нові складові приєднані в положеннях 1 і 2 фенібудь-якого ароматичного кільця з доступними валенової складової. Наприклад, група за формулою 6 лентностями, що містять R , можливо є незалежно (а), де R9 разом із R7 утворюють можливо заміщезаміщений" означає, що дане ароматичне кільце ний фенілен-1,2-диметилен, виражається такою може чи не може бути заміщене так, щоб потрапиформулою ти в об'єм даного винаходу. Термін 'N-оксидні похідні" означає похідні сполуки за формулою (І), в яких атоми азоту знаходяться в окисленому стані (тобто O-N) і які мають бажану фармакологічну активність. Термін "оксо" означає радикал О. Термін "патологія" захворювання означає головні природу, причини і розвиток даного захворювання, а також структурні і функціональні зміни, в котрій R є можливо гідрокси або (С1що є наслідками лікування цього захворювання. 1 11 є такі, як визначено в 4)алкільна група, а X і R Термін "фармацевтично прийнятний" означає, розділі «Сутність винаходу». що даний матеріал може бути застосований у гоТермін "поліциклоарил" означає біциклічне кітуванні фармацевтичної композиції, що він є в льцеве сполучення (зшите безпосередньо одина 33 76088 34 рним зв'язком або злите), яке містить зазначену тварини, яка може бути схильною до цього захвокількість кільцевих атомів вуглецю, де принаймні рювання, але поки на неї не страждає і не виказує один, але не всі злиті кільця, що містять цей радиїї патологічних або симптоматологічних ознак; кал, є ароматичними, і його карбоциклічну кетоно(2) інгібування захворювання у тварини, яка на ву, тіокетонову або імінокетонову похідну (напринеї страждає або виказує її патологічні чи симптоклад, термін (С9-12)поліциклоарил включає у себе матологічні ознаки (тобто, зупинення подальшого інданіл, інденіл, 1,2,3,4-тетрагідронафталеніл, 1,2розвитку патології і/або симптоматології), або дигідронафталеніл, циклогексилфеніл, фенілцик(3) поліпшення стану тварини, яка страждає на логексил, 2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідронафтапеніл і дане захворювання або виказує його патологічні под.). чи симптоматологічні ознаки (тобто, реверсування Термін "проліки" означає сполуку, яка може патології і/або симптоматології). перетворюватися in vivo за допомогою метаболічТермін "уреїдо" означає радикал -NHC(O)NH2. них засобів (наприклад, шляхом гідролізу) на споЯкщо не зазначено іншого, то сполуки за даним луку за формулою (І). Наприклад складний ефір корисною моделлю, які містять складові уреїдо, сполуки за формулою (І), який містить гідроксивключають у себе її захищені похідні. В число підгрупу, може бути перетворений шляхом гідролізу ходящих захисних груп для складових уреїдо вхоin vivo на батьківську молекулу. Альтернативним дять ацетил, mpem-бутоксикарбоніл, бензилоксишляхом in vivo на батьківську молекулу може бути карбоніл і под.. Наприклад, сполука за формулою перетворений складний ефір сполуки за форму(І), в котрій R9 містить складову уреїдо, може існулою (І), який містить карбокси-групу. Підходящими вати і як незахищена, і як захищена похідна, прискладними ефірами сполук за формулою (І), які чому обидві ці похідні - захищена і незахищена містять гідрокси-групу, є наприклад ацетати, цитохплюються об'ємом даного винаходу. рати, лактати, тартрати, малонати, оксалати, саліКращі варіанти здійснення даного винаходу цилати, пропіонати, сукцинати, фумарати, малеаПоряд із загальним визначенням даного винати, метилен-біс-b-гідроксинафтоати, гентизати, ходу, поданим в розділі «Сутність винаходу», деякі ізетіонати, ди-р-толуоілтартрати, метансульфонайого кращі аспекти потребують більш докладного ти, етансульфонати, бензолсульфонати, рвисвітлення. Таким чином, кращими є сполуки за толуолсульфонати, циклогексилсульфамати і хінаформулою (І), в котрій: ти. Підходящі складні ефіри сполук за формулою R1 є групою, визначеною формулою (а), де (І) які містять карбокси-групу описані, наприклад, в X1 є -С(О)-; [F.J. Leinweber, Drug Metab. Res., 1987, 18, page R5 є водень або (С1-6)алкіл, причому кращим є 379]. Особливо корисний клас складних ефірів водень; 7 сполук за формулою (І), що містять гідрокси-групу, R є водень або метил, причому кращим є воможе бути утворений із кислотних складових, опидень, саних у роботі [Bundgaard et. aL, J. - Med. Chem., R9 є (і) (С1-6)алкіл, можливо заміщений на 14 1989, 32, page 2503-2507] і включає до свого числа OR , -SR14, -S(О)R14 -S(O)2R14, -C(O)R14заміщені (амінометил)бензоати, наприклад, діалкіC(O)OR14, -0C(О)R14, -NR14R15, -NR15C(O)R14, ламінометилбензоати, в котрих дві алкільні групи NR15C(O)OR14, -C(O)NR14R15, -S(O2)NR14R15, можуть об'єднуватися одна з одною і/або розриваNR15C(O)NR14R15 або -NR15C(NR15)NR14R15, де R14 тися атомом кисню чи можливо заміщеним атомом є (С3-10)циклоалкіл(С0-6)алкіл, гетеро(С3азоту, наприклад, алкільованим атомом азоту і, 10)циклоалкіл(С0-6)алкіл, (С6-10)арил(С0-6)алкіл, гезокрема, (морфолінметил)бензоати, наприклад, 3теро(С5-10)арил(С0-6)алкіл, (С9-10)поліциклоарил(С0або 4-(морфолінметил)бензоати і (46)алкіл або гетеро(С8-10)поліциклоарил(С0-6)алкіл і алкілпіперазин-1-іл)бензоати, наприклад, 3- або 4R15 є водень або (С1-6)алкіл, і де в R14 згадане цик(4-алкілпіперазин-1-іл)бензоати. лоалкільне, гетероциклоалкільне, арильне, гетеТермін "захищені похідні" означає похідні спороарильне, поліциклоарильне або гетерополіциклук за формулою (І), в котрих реактивний сайт або лоарильне кільце можливо заміщене групою, сайти блоковані захисними групами. Захищені повибраною серед -R16, -X3OR16, -X3SR16, -X3S(O)R16 хідні сполук за формулою (І) можуть використову-X3S(O)2R16, -X3C(O)R16, -X3C(O)OR16, -X3OC(O)R16, ватися у готуванні сполук за формулою (І), або ж -X3NR16R17, -X3NR17C(O)R16, -X3NR17C(O)OR16, самі можуть бути активними інгібіторами цистеїноX3C(O)NR16R17, -X3S(O)2NR16R17, вих протеаз. Вичерпний перелік підходящих захиX3NR17C(O)NR16R17 або -X4NR17C(NR17)NR16R17. де сних груп можна знайти в роботі [T.W. Greene, X3 є зв'язок або (С1-6)алкілен, R16 є водень або (С117 Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley & є (С3-10)циклоалкіл(С0-6)алкіл, гете6)алкіл і R Sons, Inc. 1981]. ро(С3-10)циклоалкіл(С0-6)алкіл, (С6-10)арил(С0Термін "терапевтично ефективна кількість" гетеро(С5-10)арил(С0-6)алкіл, (С96)алкіл, означає, що кількість того чи іншого матеріалу, або гетеро(С810)поліциклоарил(С0-6)алкіл введена тварині для лікування захворювання, є 10)поліциклоарил(С0-6)алкіл, або (іі) групою, вибрадостатньою для здійснення лікування даного заною серед (С3-10)циклоалкіл(С0-6)алкілу, гетеро(С5хворювання. (С6-10)арил(С0-6)алкілу, 10)циклоалкіл(С0-6)алкілу, Термін "тіокетонова похідна" означає похідну, гетеро(С5-10)арил(С0-6)алкілу, (С9що містить складову -C(S)-. і гетеро(С810)поліциклоарил(С0-6)алкілу Термін "лікування" означає введення пацієнту 10)поліциклоарил(С0-6)алкілу, де згадане циклоалсполуки за даним корисною моделлю і включає у кільне, гетероциклоалкільне, арильне, гетероарисебе: льне, поліциклоарильне або гетерополіциклоари(1) запобігання виникненню захворювання у льне кільце можливо заміщене групою, вибраною 35 76088 36 серед -R16, -X3OR16, -X3SR16, -X3S(O)R16, морфолінілкарбоніл, фенілуреїдобензоіл, циклогеX3S(O)2R16, -X3C(O)R16, -X3C(O)OR16, -X3OC(O)R16, ксенілкарбоніл або піперазинілкарбоніл, де в R11 3 16 17 3 17 16 3 17 16 -X NR R , -X NR C(O)R , -X NR C(O)OR , будь-яка наявна ароматична кільцева система X3C(O)NR16R17, -X3S(O)2NR16R17, може бути заміщена надалі 1-2 замісниками, вибX3NR17C(O)NR16R17 або -X3NR17C(NR17)NR16R17, де раними незалежно один від одного серед (С13 16 17 9 X R і R є такими, як визначено вище; де в R mpem-бутоксикарбоніламіно, трет6)алкілу, будь-яка наявна аліциклічна або ароматична кільбутоксикарбоніламінометилу, груп брому, хлору, цева система може бути заміщена надалі 1-5 раетокси, фтору, гідрокси, метокси і метилсульфадикалами, вибраними незалежно один від одного нілу. серед (С1-6)алкілу, (С1-6)алкілідену, ціано, гало, Краще, якщо у формулі (a), R9 являє собою (і) гало-заміщеного (С1-4)алкілу, нітро, -X3NR12R12, (С1-6)алкіл, можливо заміщений -OR14 або -SR14, X3NR12C(O)OR12, -X3NR12C(O)NR12R12, де R14 є (С3-6)циклоалкіл(С0-6)алкіл, феніл(С0X3NR12C(NR12)NR12R12-, -X3OR12, -X3SR12, біфеніліл(С0-6)алкіл або гетеро(С56)алкіл, X3C(O)ОR12, -X3C(O)NR12R12 -X3S(O)2NR12R12, 6)арил(С0-6)алкіл, або (іі) групою, вибраною серед X3P(O)(OR3)OR12. -X3OP(O)(OR3)OR12, (С3-6)циклоалкіл(С0-6)алкілу, феніл(С0-6)алкілу, бі3 13 3 12 X OC(O)R , X NR C(O)R13, -X3S(O)R13, феніліл(С0-6)алкілу або гетеро(С5-10)арил(С09 X3S(O)2R13 і -X3C(O)R13, де X3 є таким, як визначе6)алкілу; де в R будь-яка наявна аліциклічна або но вище, R12 у всіх випадках незалежно є водень, ароматична кільцева система може бути заміщена (С1-6)алкіл або гало-заміщений (С1-3)алкіл і R13 є надалі 1-5 радикалами, вибраними незалежно (С1-3)алкіл або гало-заміщений (С1-3)алкіл; і один від одного серед (С1-6)алкілу, (С1-6)алкілідену, R11 є -X4X5R18, де X4 є -С(О)- або -S(O)2, X5 є ціано, гало, гало-заміщеного (С1-4)алкілу, нітро, зв'язок, -О- або -NR19-, де R19 є водень або (С1X3NR12R12, -X3NR12C(O)OR12, -X3R12(O)NR12R12, )алкіл, a R18 є (і) (С1-10)алкіл або (іі) (С3X3NR12C(NR12)NR12R12, -X3OR12, -X3SR12, 6 3 12 3 12 12 3 гетеро(С3X C(O)OR , -X C(O)NR R , -X S(O)2NR12R12, 12)циклоалкіл(С0-6)алкіл, X3P(O)(OR3)OR12, -X3OP(O)(OR3)OR12, 12)циклоалкіл(С0-6)алкіл, (С6-12)арил(С0-6)алкіл або 3 13 3 12 гетеро(С5-12)арил(С0-6)алкіл, або (ііі) (С3X OC(O)R , X NR C(O)R13, -X3S(O)R13, X3S(O)2R13 і -X3C(O)R13, де X3 є зв'язок або (С16)циклоалкіл(С0-6)алкіл, гетеро(С3-6)циклоалкіл(С012 у всіх випадках незалежно є водень, 6)алкіл, феніл(С0-6)алкіл або гетеро(С5-6)арил(С06)алкілен, R (С1-3)алкіл або гало-заміщений (С1-3алкіл, а R13 є 6)алкіл, де згадані циклоалкіл, гетероциклоалкіл, феніл або гетероарил є заміщені -X9OR24, (С1-3)алкіл або гало-заміщений (С1-3)алкіл. X9C(O)R24, -X9C(O)OR24, -X9C(O)NR24R25, Ще краще, якщо у формулі (a) R9 являє собою 9 25 24 9 25 24 _x NR C(O)R , -X NR C(O)OR , циклогексилметил, в якому циклогексил може бути X9NR24R25 9 25 24 2S 9 25 25 24 25 X NR C(O)NR R або -X NR C(NR )NR R , де заміщений 1-5 радикалами, вибраними незалежно X9 є зв'язок або (С1-6)алкілен, R24 є (С3один від одного серед (С1-4)алкілу. (С1-6)алкілідену або -X3OC(O)R13, або фенілметилсульфанілметил 6)циклоалкіл(С0-6)алкіл, гетеро(С3-6)циклоалкіл(С0чи фенілсульфанілетил, де зазначений феніл мо6)алкіл, феніл(С0-6)алкіл або гетеро(С5-6)арил(С025 є водень або (С1-6)алкіл, де в R11 же бути заміщений 1-5 радикалами, вибраними 6)алкіл, a R будь-яка наявна аліциклічна або ароматична кільнезалежно один від одного серед (Сі. 4)алкілу, ціацева система може бути заміщена надалі 1-5 заміно, гало, гало-заміщеного (С1-4)алкілу, нітро, -OR12, сниками, вибраними незалежно один від одного -SR12 і -C(O)OR12, де R12 є водень, (С1-3)алкіл або серед (С1-6)алкілу, гало, гало-заміщеного (С1гало-заміщений (С1-3)алкіл, a R13 є (С1-6)алкіл або )алкілу, -OR12 -X3SR12, -C(O)OR12 і гало-заміщений (С1-3)алкіл. 4 X3NR12C(O)OR12, де X3 є зв'язок або (С1-6)алкілен, Ще краще, якщо у формулі (a), R9 являє собою 12 a R є водень або (С1-6)алкіл. групу, яка визначається такою формулою Краще, якщо у формулі (a), R17 є -X4X5R18, де X4 є -С(О)-, X5 є зв'язок, a R18 є (і) (С3гетеро(С312)циклоалкіл(С0-6)алкіл, 12)циклоалкіл(С0-6)алкіл, (С6-12)арил(С0-6)алкіл або гетеро(С5-12)арил(С0-6)алкіл, або ж (іі) феніл(С06)алкіл чи гетеро(С5-6)арил(С0-6)алкіл, де зазначений феніл або гетероарил заміщений -X9OR24, X9C(O)R24, -X9C(O)OR24, -X9C(O)NR24R25, 9 24 25 9 25 24 X NR R , -X NR C(O)R , -X9NR25C(O)OR24, в котрій q є 0-5, a R26 у всіх випадках вибира9 25 24 25 9 25 25 24 25 X NR C(O)NR R або -X NR C(NR )NR R , де ється незалежно серед (С1-4)алкілу, ціано, гало, X9 є зв'язок або (С1-6)алкілен, R24 є феніл(С0-6)алкіл гало-заміщеного (С1-4)алкілу, нітро, -OR12, -SR12 і 25 або гетеро(С5-6)арил(С0-6)алкіл, a R є водень або C(O)OR12, де R12 є водень, (С1-3)алкіл або гало(С1-6)алкіл, де в R11 будь-яка наявна ароматична заміщений (С1-3)алкіл, a R13 є (С1-6)алкіл або галокільцева система може бути заміщена надалі 1-5 заміщений (С1-3)алкіл. замісниками, вибраними незалежно один від одноКраще, якщо у формулі (a) R9 являє собою бего серед (С1-6)алкілу, гало, гало-заміщеного (С1нзилсульфанілметил, 2-OR12-, X3SR12, -C(O)OR12 і 4)алкілу, бромбензилсульфанілметил, 2X3NR12C(O)OR12, де X3 є зв'язок або (С1-6)алкілен, хлорбензилсульфаніл, 2-{2a R12 є водень або (С1-6)алкіл. хлорфенілсульфаніл)етил, циклогексил, 4Ще краще, якщо у формулі (a) R11 являє собою етиліденциклогексил, 2бензоіл, фурилкарбоніл, фенілоксибензоіл, пірийодбензилсульфанілметил, 2дилтієнілкарбоніл, бензоілбензоіл, тієнілкарбоніл, метилбензилсульфанілметил, 3-метил-3 37 76088 38 трифторкарбонілоксициклогексилметил, 4метоксибензилсульфінілметил, нафт-2-ілметил, метиленциклогексилметил або 2нафт-2-ілметилсульфанілметил, 3-нітробензил, 1нітробензилсульфанілметил. нітробензилсульфанілметил, 2Краще, якщо R2 є водень. нітробензилсульфанілметил, 3Краще, якщо R3 є водень або (С1-4)алкіл, як нітробензилсульфанілметил, 43 4 правило водень, або узяті разом R і R разом із нітробензилсульфанілметил, 4-нітробензил. пенатомом вуглецю, з яким вони обидва зв'язані, тафторбензилсульфанілметил, феніламіно, фенеутворюють (С3-8)циклоалкілен (наприклад, циклоптил, фенетилокси, 2-феноксіетил, 2-феноксіетил ропілен або циклогексилен). 2-фенілсульфанілетил, пірид-4-ілметил, пірид-2Краще, якщо R4 є водень або узяті разом R4 і ілметилсульфанілметил, пірид-3R3 разом з атомом вуглецю, з яким вони обидва ілметилсульфанілметил, пірид-4зв'язані, утворюють (С3-8)циклоалкілен (наприклад, ілметилсульфанілметил, 2-пірид-2циклопропілен або циклогексилен). ілсульфанілетил, 2-пірид-4-ілсульфанілетил, тіаУ кращому варіанті сполуки за формулою (II) зол-5-іл, тієн-2-ілметил, 4включають до свого числа такі, в котрих R9 являє трифторметилбензилсульфанілметил, 3собою (С6-12)арил(С0-6)алкіл, гетеро(С5-12)арил(С0трифторметилбензилсульфанілметил, 3-X4OR14, -X4SR14, -X4S(O)R14 або трифторметоксибензилсульфанілметил, 46)алкіл, X4NR14R15, де X4 є зв'язок або (С1-6)алкілен, R14 є трифторметоксибензилсульфанілметил -або 4(С6-12)арил(С0-6)алкіл або гетеро(С5-12)арил(С0трифторсульфанілбензилсульфанілметил. 15 є водень або (С1-6)алкіл, і де в R9 Вищеперелічені кращі варіанти здійснення да6)алкіл, a R зазначене арильне або гетероарильне кільце моного винаходу включають у себе також всі їхні жливо заміщене 1-5 радикалами, вибраними незакомбінації. лежно один від одного серед (С1-6)алкілу, ціано, Кращими також є сполуки за формулою (І), вигало, гало-заміщеного (С1-4)алкілу, нітро, брані із групи, яка складається з X4NR12R12, -X4OR12, -X4C(O)R12, -X4SR12, де X4 є N-(2-бензилсульфаніл-1Rзв'язок або (С1-6)алкілен, R12 у всіх випадках незаціанометилкарбамоїлетил)-4-гідроксибензаміду; лежно є водень, (С1-6)алкіл або гало-заміщений N-[2-(2-бромбензилсульфаніл)-1R(С1-3)алкіл, a R13 є (С1-6)алкіл або гапо-заміщений ціанометилкарбамоїлетил]бензаміду; (С1-3)алкіл. N-[1N-ціанометилкарбамоїл-2-(2Краще якщо сполуки за формулою (II) вклюйодбензилсульфаніл)етил]бензаміду; чають до свого числа такі, в котрих R9 являє соN-[1R-ціанометилкарбамоїл-2-(2бою бензил, бензилоксиметил, бензилсульфанілеціанобензилсульфаніл)етил]морфолін-4тил, бензилсульфанілметил, карбоксаміду; бензилсульфінілметил, індолілметил, нафтилмеN-[3-(2-хлорфенілсульфаніл)-1Rтил, фенетил, феноксіетил, феніламіно, піридилціанометилкарбамоїлпропіл]бензаміду; метил, піридилсульфанілетил, фенілсульфанілеN-[1R-ціанометилкарбамоїл-2-(2тил, тіазоліл або тієніл, де в R9 ароматичне кільце нітробензилсульфаніл)етил]морфолін-4може бути заміщене надалі 1-5 радикалами, вибкарбоксаміду; раними незалежно один від одного серед (С1N-[1R-ціанометилкарбамоїл-2-(2метилбензилсульфаніл)етил]морфолін-46)алкілу, ціано, гало, гало-заміщеного (С1-6)алкілу, нітро, -X4NR12R12, -X4OR12 -X4C(O)R12, -X4SR12, де карбоксаміду і X4 є зв'язок або (С1-6)алкілен, R12 у всіх випадках N-[1R-ціанометилкарбамоїл-2-(2незалежно є водень, (С1-6)алкіл або галометилбензилсульфаніл)етил]бензаміду. заміщений (С1-3)алкіл, a R13 є (С1-6)алкіл або галоФармакологічні характеристики і корисність заміщений (С1-3)алкіл. Сполуки за даним корисною моделлю є інгібіЩе краще, якщо сполуки за формулою (II) торами цистеїнових протеаз, які, зокрема, гальмувключають до свого числа такі, в котрих R9 являє ють активність катепсинів В, L, К і/або S і, таким собою 4-амінобензил, бензил, бензилоксиметил, чином, є корисними у лікуванні захворювань, в 2-бензилсульфанілетил, бензилсульфанілметил, яких активність катепсинів В, L, К і/або S впливає 2-бромбензилсульфанілметил, 4-mpemна патологію і/або симптоматологію захворювань. бутилбензилсульфанілметил, 2-хлорбензил, 4Наприклад, сполуки за даним корисною моделлю хлорбензил, 2-хлорбензилсульфанілметил, 4є ефективними у лікуванні інвазії пухлин і метастахлорбензилсульфанілметил, 2-(2зів і, зокрема, у якості анти-ангіогенних агентів, хлорфенілсульфаніл)етил, 4-ціанобензил, 3,4ревматоїдного артриту, остеоартриту, кільового дихлорбензилсульфанілметил, 1,6-дихлорбензил, пневмоцистозу, гострого панкреатиту, запалення 3,5-диметилбензилсульфанілметил, 2дихальних шляхів і розладів кісток і суглобів. Крім фторбензил, 4-фторбензил, 2того, запропоновані сполуки є ефективними у лікуфторбензилсульфанілметил, 1 -форміліндол-3ванні резорбційних розладів кісток, наприклад, ілметил, індол-3-ілметил, 2остеопорозу. Ефективність їх встановлена також у йодбензилсульфанілметил, 2лікуванні аутоімунних розладів, включаючи, але метилбензилсульфанілметил, 3без обмежень, ювенільний діабет, множинний метилбензилсульфанілметил, 3склероз, звичайну пухирчатку, хворобу Грейвса, метилбензилсульфанілметил, 4міастенію gravis, системний червоний вівчак, ревметилбензилсульфанілметил, 2-(2матоїдний артрит і тиреоїдит Хашимото, алергічні метилфенілсульфаніл)етил, 4-метоксибензил, 4розлади, включаючи, але без обмежень, астму і метоксибензилсульфанілметил, 4алогенні імунні відгуки, включаючи трасплантанти 39 76088 40 органів або імплантанти тканин. тіла пацієнта (мг/кг) на день і, як правило, знахоІнгібування активності цистеїнових протеаз, дяться в межах від 1мкг/кг/день до 1мг/кг/день. яке здійснюють сполуки за даним корисною моТаким чином, терапевтично ефективна кількість деллю, може визначатися за відомими у даній гадля пацієнта-людини масою 80кг складає від лузі методами. Для цього можуть застосовуватися, 10мкг/день до 100мг/день і в типовому випадку наприклад, вимірювання активності протеази in становить від 0,1мг/день до 10мг/день. Взагалі vitro і інгібування її випробуваними сполуками. Як фахівець у даній галузі, що діє на основі особистоправило, вимірювання активності протеази супрого досвіду і відомостей, розкритих у даній заявці, з воджується гідролізом пептидної підложниці. Депевністю зможе у лікуванні конкретної хвороби тально вимірювання інгібування протеаз розглянувизначати терапевтично ефективну кількість відто нижче у Прикладах 10, 11, 12 і 13. повідної сполуки за формулою (І). Номенклатура Сполуки за формулою (І) можуть уводитися Сполуки за формулою (І), проміжні і вихідні пацієнту у формі фармацевтичних композицій як матеріали, використовувані для приготування цих внутрішньо, так і системними шляхами (наприсполук, іменуються відповідно до правил номенкклад, трансдермально, через ніс або за допомогою латури IUPAC (Міжнародного союзу з теоретичної і супозиторіїв) чи парентерально (наприклад, внутприкладної хімії), згідно з якими характеристичні рішньом'язово, внутрішньовенно чи під шкіру). групи в напрямку зменшення пріоритету на звання Композиції можуть приймати форму таблеток, піголовної групи вишиковуються у такому порядку: люль, капсул, напівтвердих тіл, порошків, препакислоти, складні ефіри, аміди і амідини. Наприратів з регульованим виділенням активної частиклад, сполука за формулою (І), в котрій R1 є груни, розчинів, суспензій, еліксирів, аерозолів та ін, і пою, що визначається формулою (а), де X1 є карскладатися у загальному випадку із сполуки за боніл, R5 і R7 кожний є водень, R9 є бензил і R11 формулою (І) в комбінації принаймні з одним фартрет-бутоксикарбоніл, a R2, R3 і R4 кожний є вомацевтично прийнятним ексципієнтом. Ексципієндень, яка має структуру ти повинні бути нетоксичними, допомагати уведенню препарату і не справляти шкідливого впливу на терапевтичну дію активного інгредієнта. Такий ексципієнт може бути твердим тілом, рідиною, напівтвердим тілом або, якщо це аерозольна композиція, газоподібним, що є цілком прийнятним у терапевтичній практиці. В число підхожих твердих фармацевтичних ексципієнтів входять крохмаль, целюлоза, тальк, глюкоза, лактоза, цукроза, желатин, солод, рис, зветься трет-бутил-1S-ціанометилкарбамоїлборошно, крейда, силікагель, стеарат магнію, сте2-фенілетилкарбамат, а сполука за формулою (І), 1 арат натрію, моностеарат гліцеролу, хлорид нав котрій R є групою, що визначається формулою трію, сухе зняте молоко та ін. Серед прийнятних (а), де X1 є карбоніл, R5 і R17 кожний є водень, R9 є рідких і напівтвердих ексципієнтів можна назвати циклогексилметил, R11 є морфолін-4-ілкарбоніл, a 2 3 4 воду, етанол, гліцерол, пропіленгліколь і різномаR , R і R кожний є водень, тобто сполука яка має нітні олії, включаючи олії нафтового, тваринного, структуру рослинного та синтетичного походження (наприклад, арахісову олію, соєву олію, мінеральну олію, конжутну олію та ін.) Кращими рідинними носіями і особливо для ін'єкційних розчинів є вода, фізіологічний розчин, водна глюкоза і гліколі. Кількість сполуки за формулою (І) у композиції може варіювати в широких межах залежно від типу препарату, величини одиничної дози, виду застосовуваних ексципієнтів та інших факторів, добре відомих фармацевтам. У загальному випадку комзветься N-(15-ціанометилкарбамоїл-2позиція зі сполукою за формулою (І) для лікування циклогексилетил)морфолін-4-карбоксамід. конкретного захворювання містить від 0,01%(мас.) Уведення препарату хворому і фармацевтичні до 10%(мас), краще, якщо від 0,3%(мас.) до композиції 1%(мас.) активного інгредієнта, а решту складу Взагалі сполуки за формулою (І) уводяться становить ексципієнт або ексципієнти. Таку фархворим у терапевтично ефективних кількостях у мацевтичну композицію краще уводити у формі будь-який прийнятний спосіб, відомий у терапеводнократної дози у випадку безперервного лікутичній практиці, як відокремлено, так і в комбінацівання, або у формі однократної дози ad libitum (за ях з іншими терапевтичними агентами. Терапевбажанням), коли особливо потребується пом'яктично ефективна кількість препарату може шити симптоми. Типові фармацевтичні склади, що варіювати в широких межах залежно від тяжкості містять сполуку за формулою (І), наведені в Прикзахворювання, віку і загального стану пацієнта, ладі 15. потенційної сили використовуваної сполуки та інВиготовлення ших факторів. Наприклад, терапевтично ефективні Одержання сполук за формулою (І) кількості сполук, що визначаються формулою (І), Сполуки за формулою (І) можна одержувати можуть становити від 0,1мкг на кілограм маси тіла відповідно до такої технологічної схеми. пацієнта (мкг/кг) на день до 10мг на кілограм маси 41 Схема 1 де Υ є водень або активаційна група (наприклад, 2,5-діоксопіролідин-1-іл (NBS: Національне бюро стандартів, США) і под., a R1, R2, R3 і R4 є такі, як визначено в розділі «Сутність винаходу». Сполуки за формулою (І) можуть одержуватися за допомогою хімічної реакції сполуки за формулою (II) або її захищеної похідної зі сполукою за формулою R1OY або її захищеною похідною з можливим наступним зняттям захисту. Реакцію проводять за наявністю відповідного каталізатора ацилювання (наприклад, триетиламіну) і у відповідному розчиннику (наприклад, ацетонітрилі, Ν,Νдиметилформаміді (DMF), метиленхлориді або їхній відповідній комбінації) при температурі 1030°С, краще, якщо приблизно при 25°С, протягом часу від 24 до 30год до її повного завершення. У тому випадку, коли Υ є водень, реакція може проводитися при наявності відповідної зв'язувальної речовини (наприклад, бензотріазол-1ілокситриспіролідинфосфоній-гексафторфосфату (РуВОР®), 1-(3-диметиламінопропіл)-3етилкарбодіімідгідрохлориду (EDC), Обензотріазол-1-іл-N,N,N`,N`тетраметилуронійгексафторфосфату (HBTU), 1,3дициклогексилкарбодііміду (DCC) і под.) і основи (наприклад, Ν,Ν-діізопропілетиламіну, триетиламіну і под.) і триває до свого повного завершення від 2 до 15год. В альтернативномуваріанті, коли Υ є водень, реакція може проводитися шляхом обробляння сполуки за формулою R1OH Nметилморфоліном і ізобутилхлорформатом у відповідному розчиннику (наприклад, THF або под.) при температурі 0-5°С протягом часу від 30хв. до 1год. з наступним уведенням у реакційну суміш сполуки за формулою 2 і тривалістю подальшої реакції від 12 до 15год. Зняття захисту може здійснюватися за допомогою будь-яких засобів, які дозволяють видалити захисну групу і одержати цільовий продукт з прийнятним виходом. Детальний опис способів створення захисних груп і їх видалення можна знайти в [T.W. Greene, Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc. 1981]. Докладний опис процесу готування сполуки за формулою (1) згідно зі Схемою 1 даний нижче, в Прикладах 4, 5, 6 і 8. В альтернативному варіанті сполуки за формулою (І) можна одержувати шляхом приведення в реакцію сполуки за формулою 2 зі сполукою за формулою R1-SS, де SS є підхожа тверда підлож 76088 42 ниця (наприклад, тіофенолова смола або под.). Реакція може проводитися при наявності відповідного каталізатора ацилювання (наприклад, 4диметиламінопіридину або под.) у відповідному розчиннику (наприклад, сухому піримідині або под.) і потребує для свого повного завершення часу від 60 до 70год. Сполуки за формулою (І) можна одержувати, застосовуючи також таку схему реакції. в котрій R1, R2, R3 і R4 є такі, як визначено в розділі «Сутність винаходу». Сполуки за формулою (І) можуть бути приготовані шляхом обробляння сполуки за формулою 3 або її захищеної похідної аміаком з одержанням відповідного аміду і наступної реакції аміду з відповідним дегідратаційним агентом (наприклад, трифтороцтовим ангідридом, ціанурокислим хлоридом, хлористим тіонілом, хлористим фосфонілом і под.) і можливого зняття захисту. Реакцію з аміаком проводять у відповідному розчиннику (наприклад, метанолі) при температурі 0-5°С протягом 6-10 днів, що потребуються для її повного завершення. Реакцію з дегідратаційним агентом проводять при наявності відповідної основи (наприклад, триетиламіну) у відповідному розчиннику (наприклад, тетрагідрофурані (THF), і под.) при температурі 0-50°С протягом 1-2год, що потребуються для її повного завершення Докладний опис процесу виготовлення сполуки за формулою (І) відповідно до Схеми 2 даний нижче, у Прикладах 7 і 8. Інші способи виготовлення сполук за формулою (І) Сполука за формулою (І) може бути одержана у формі фармацевтично прийнятної кислої адитивної солі шляхом реакції даної сполуки у формі вільної основи з фармацевтично прийнятною неорганічною або органічною кислотою. В альтернативному варіанті фармацевтично прийнятна основна адитивна сіль сполуки за формулою (І) може бути одержана шляхом реакції вільної кислої форми даної сполуки з фармацевтично прийнятною неорганічною або органічною основою. Неорганічні і органічні кислоти і основи, підходящі для готування фармацевтично прийнятних солей сполук за формулою (І), зазначені в розділі з термінології у даній заявці. Соляні форми сполук за формулою (І) можуть бути одержані також, використовуючи 43 76088 44 солі вихідних матеріалів або проміжних продуктів. си, що дисоціюються (наприклад, кристалічні діасВільнокислотна чи вільноосновна форми спотереоізомерні солі). Діастереоізомери мають відлук за формулою (І) можуть бути приготовані із мінні фізичні властивості (наприклад, температуру відповідної основної адитивної солі або кислої плавління, температуру кипіння, розчинність, реаадитивної солі. Наприклад, сполука за формулою кційну активність і т.д.), при використанні яких. їх (І) у формі кислої адитивної солі може бути перетможна легко відокремлювати. Для відокремлення ворена на відповідну вільну основу шляхом обродіастереомерів можуть бути застосовані хроматогбляння її відповідною основою (наприклад, розчирафічні методи або, що краще, методи відокремном гідроксиду амонію, гідроксидом натрію та ін.). лення і розщеплення, основані на різниці в розСполука за формулою (І) у формі основної адитичинності. Після цього оптично чистий енатіомер вної солі може бути перетворена на відповідну відновлюється разом з розщеплювальним агентом вільну кислоту шляхом обробляння її підхожою за допомогою будь-якого відомого засобу, який би кислотою (наприклад, соляною кислотою) не привів до рацемізації. Більш докладний опис N-оксиди сполук за формулою (І) можуть бути методів, застосовних для відділення стереоізомеодержані у способи, добре відомі фахівцям у даній рів таких сполук із рацемічних сумішей можна галузі. Наприклад, для цього може бути застосознайти в [Jean Jacques Andre Collet, Samuel Η. ване обробляння неокисленої форми сполуки за Wilen, Enantiomers, Racemates і Resolutions, Jonh формулою (І) окислювальним агентом (наприWiley & Sons, Inc. (1981)]. клад,, трифторпероцтовою кислотою, пермалеїноТаким чином, одним із аспектів даного винавою кислотою, пербензойною кислотою, пероцтоходу є спосіб одержання сполуки за формулою (І), вою кислотою, метахлорпероксибензойною який включає у себе кислотою та ін.) у відповідному інертному органіч(А) приведення сполуки за формулою 2 ному розчиннику (наприклад, у галогенованому вуглеводні, такому, як метиленхлорид) при температурі приблизно 0°С. В альтернативному варіанті N-оксиди сполук за формулою (І) можуть бути одержані із N-оксиду відповідного вихідного матеріалу. Сполуки за формулою (І) у неокисленій формі можуть бути одержані з N-оксидів сполук за форабо її захищеної похідної в реакцію зі сполумулою (І) шляхом обробляння їх відновлювальним кою за формулою R1OY або її захищеною похідагентом (наприклад, сіркою, двоокисом сірки, триною, в котрій Υ є водень або активаційна група, a фенілфосфіном, боргідратом літію, боргідратом R1, R2, R3 і R4 є такі, як визначено в розділі «Сутнатрію, трихлоридом фосфору, трибромідом фосність винаходу»; або фору і под.) у відповідному інертному органічному (В) приведення в реакцію сполуки за формурозчиннику (наприклад, ацетонітрилі, етанолі, волою 3 дному розчині діоксану та ін.) при температурі 080°С. Пролікарські похідні сполук за формулою (І) можуть бути одержані у способи, добре відомі фахівцям у даній галузі (докладно про це див., наприклад, [Saulnier et аl., (1994), Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters. 4:1985]. Наприклад, підхожі проліки можуть бути одержані шляхом приведення в реакцію недериватизованої сполуки формули (І) з підходящим карбамільним агентом з аміаком для одержання відповідного аміду, а (наприклад, сіллю 1,1потім приведення цього аміду в реакцію з ангідрихлорацилоксиалкілкарбонової кислоти, паранітродом трифтороцтової кислоти, де R1, R2, R3 і R4 є фенілкарбонатом та ін.) такі, як визначено в розділі «Сутність винаходу»; Захищені похідні сполук за формулою (І) мо(C) можливе зняття захисту із захищеної похіжуть бути одержані за допомогою засобів, добре дної сполуки за формулою (І) з одержанням відповідомих фахівцям у даній галузі. Докладний опис відної незахищеної похідної; техніки, яка може бути застосована для створення (D) можливе перетворення сполуки за формузахисних групі їх видалення, можна знайти в роболою (І) на фармацевтично прийнятну сіль; ті [T.W. Greene. Protecting Groups in Organic (E) можливе перетворення сольової форми Synthesis, John Wiley & Sons, Inc. 1981]. сполуки за формулою (І) на несольову форму; Сполуки за формулою (І) можуть бути одер(F) можливе перетворення неокисленої форми жані у формі їхніх індивідуальних стереоізомерів сполуки за формулою (І) на фармацевтично пришляхом приведення в реакцію рацемічної суміші йнятний N-оксид; даної сполуки з оптично активним розщеплюваль(G) можливе перетворення N-оксидної форми ним агентом з утворенням пари діастереоізомерсполуки за формулою (І) на її неоксидну форму; них сполук, відокремленням діастереоізомерів і (Η) можливе перетворення недериватизованої відновленням оптично чистих енантіомерів. Хоча сполуки за формулою (І) на фармацевтичну пролірозщеплення енантіомерів може здійснюватися за карську похідну; і допомогою ковалентних діастомерних похідних (І) можливе перетворення пролікарської похідсполук за формулою (І), все ж кращими є комплекної сполуки за формулою (І) на її недериватизова 45 76088 46 ну форму. повідно сполуки за формулою 6(а) або 6(b) Способи одержання проміжних продуктів Сполуки за формулою 2 можуть бути одержані за допомогою реакції сполуки за формулою 4 в котрій R19 є захисна група аміно, a R2, R3 і R4 є такі, як визначено в розділі «Сутність винаходу» з тіонілхлоридом з наступним зняттям захисту. Реакцію з тіонілхлоридом здійснюють у присутності відповідної основи (наприклад, триетиламіну) у відповідному розчиннику (наприклад, DMF) при температурі 0-5°С протягом часу від 30хв до 1год до повного її завершення. В альтернативному варіанті сполуки за формулою 2 можуть одержуватися шляхом приведення в реакцію сполуки за формулою 4 з ангідридом трифтороцтової кислоти. Зняття захисту може виконуватися за допомогою засобів, які дозволяють видалити захисну групу і одержати бажаний продукт з достатнім виходом. Докладний опис процесу одержання сполуки за формулою 2 відповідно до цієї методики даний нижче, у Прикладі 1. Сполуки за формулою 4 можна одержувати шляхом обробляння відповідного галіду алканоїлу аміаком. Цей процес здійснюють у відповідному розчиннику (наприклад, дихлорметані, 5% водному розчині карбонату натрію і под. або у відповідній комбінації цих розчинників) при температурі 1030°С протягом часу від 30хв до 1год до його повного завершення. Проміжний галід алканоїлу може бути одержаний із відповідної алканойної кислоти шляхом обробки тіонілхлориду у відповідному розчиннику (наприклад, дихлорметані) в атмосфері азоту протягом часу від 30хв до 1год. Детальний опис процесу одержання сполуки за формулою 2 відповідно до описаної тут процедури даний нижче, у Прикладі 1. Сполуки за формулою R1-SS можуть бути одержані шляхом приведення в реакцію сполуки за формулою 5(а) або 5(b) в котрій R19 є захисна група аміно (наприклад, mpem-бутоксикарбоніл, фторен-9ілметоксикарбоніл і под.), а X1, X2, X3, R5 і R7 є такі, як визначено для формули (І) у розділі «Сутність винаходу», з відповідною твердотілою смоляною підложницею (наприклад, Wang (4бензилоксибензилова спиртова смола, тіофенольна смола і под.), зняття захисту з одержанням від де SS є твердотілою підложницею, і наступної реакції сполуки за формулою 6(а) або 6(b) зі сполукою за формулою R6OH (наприклад, бензойною кислотою, індол-5-карбоновою кислотою, метансульфокислотою і под.) Реакцію сполуки за формулою 5(а) або 5(b) зі смолою здійснюють у присутності відповідного зв'язувального агента (наприклад, бензотріазол-1ілокситриспіролідинфосфонійгексафторфосфату (наприклад, діізопропілкарбодііміду (DIC), PyBOP®, EDC, HBTU, DCC і под.) і каталізатора ацилювання (наприклад, Ν,Ν- діізопропілетиламіну, триетиламіну, 4-диметиламінопіридину, 1гідроксибензотріазолгідрату і под.) у відповідному розчиннику (наприклад, метиленхлориді, DMF і под.) протягом часу приблизно 3-20год до повного її завершення. Зняття захисту може здійснюватися за допомогою будь-яких засобів, які дозволяють видалити захисну групу і одержати бажаний продукт з прийнятним виходом. Реакцію сполуки за формулою 6(а) або 6(b) здійснюють при наявності відповідного зв'язувального агента і каталізатора ацилювання. Детальний опис процесу одержання сполуки за формулою R1-SS згідно з описаною вище процедурою даний нижче, в Прикладах 2 (АС) і 4 (А-С). Сполуки за формулою R1OH можуть бути одержані шляхом обробляння сполуки за формулою R1-SS відповідною кислотою (наприклад, трифтороцтовою кислотою і под.) у відповідному розчиннику (наприклад, у метиленхлориді і под.) В альтернативному варіанті сполуки за формулою R1OH, де X1 є -С(О)-, а X2 є -CHR9-, можуть бути одержані шляхом алкілювання металорганічної сполуки за формулою 7(а) або 7(b) сполукою за формулою R9L, в котрій L є група, що відщеплюється, а X3, X4, R5, R6, R7 і R9 є такі, як визначено для формули (І) в розділі «Сутність винаходу», з наступним перетворенням продукту етилового ефіру - на відповідну кислоту. Алкілювання проводять у відповідному розчиннику (наприклад, THF) при температурі від -78°С до 0°С протягом 1-2год до повного завершення реакції. Перетворення на кислоту можна здійснювати шляхом обробляння ефіру гідроксидом літію протягом приблизно 15 год. Металорганічна сполука утворюється шляхом реакції відповідної органічної сполуки з відповідною основою (наприклад, N,Nдіізопропілетиламіном, триетиламіном і под.) і nбутиллітієм або трет-бутиллітієм при температурі від -80 до -70°С, краще, якщо приблизно при 47 76088 48 78°С, протягом часу приблизно від 30хв до 1год. Детальний опис процесу приготування сполуки за формулою R1OH згідно з вищеописаною процедурою даний нижче, в Прикладі 3. Приклади Зразок 1 Літій-25-аміно-3-циклогексилпропіонат Суміш із 2S-трет-бутоксикарбоніламіно-3Розчин гідрохлориду метил-2S-аміно-3фенілпропіонової кислоти (28,9г, 0,109М), гідрохциклогексилпропіонату (8,03мМ, 1екв.) у дихлорлориду аміноацетонітрилу (10,1г, 0,109М), триетиметані (80мл) і насиченому розчині NaНСО3 (80мл) ламіну (61мл, 0,436М), DMF (40мл) і ацетонітрилу охолодили до 0°С, після чого органічний шар під(360мл) перемішали при кімнатній температурі дали обробці розчином 1,93Μ фосгену в толуолі протягом 27год. Отриману суміш відфільтрували, (8,3мл, 2екв.). Суміш перемішали протягом 10хв, концентрували до об'єму 100мл і вилили у воду з після чого водну частину відділили і екстрагували льодом (1000мл). Дали суміш перемішували до дихлорметаном (3 27мл). Об'єднані органічні шаутворення осаду. Осад зібрали, промили водою і ри просушили над сульфатом натрію, відфільтрупросушили. Сухий продукт рекристалізували із вали і концентрували. Частину залишку (767мкМ, 55%-го водного розчину етанолу (80мл). Кристали 1,0екв.) перемішали в потоку азоту разом із морзібрали і піддали рекристалізації із 65%-го водного фоліном (767мкМ, 1,0екв.) в сухому THF (1мл) розчину етанолу (70мл). Кристали, що утворилися, протягом 12год. Суміш концентрували у вакуумі, а зібрали і просушили, отримавши трет-бутил-1Sзалишок розчинили в етилацетаті (1мл). Розчини ціанометилкарбамоіл-2-фенілетилкарбамат (20,3 промили водою (3x1мл), просушили над сульфаг, 0,067 М) у формі голкуватих тіл білого кольору; том натрію і концентрували. Залишок розчинили в 1 Н ЯМР: δ 1.39 (s, 9H), δ 3.06 (d, 2Н, J = 7 Гц), δ метанолі (2мл) і воді (37мкл), розчин обробили 4.08 (m, 2H), δ 4.34 (dd, 1 Η, J = 13, 7 Гц), δ 4.97 (d, моногідратом гідроксиду літію (19мг, 1,05екв.) і 1 Η, J = 8 Гц), δ 6.59 (m, 1 Η), δ 7.23 (m, 5Η); ES-MS потім перемішали протягом 12год. Кислотність m/z 304 (MH+). розчину, що утворився, відрегулювали до величиСпосіб, описаний у Прикладі 1, був застосовани рН 11 добавленням моногідрату гідроксиду ліний для одержання таких сполук за формулою (І) тію, розчин витримали при 60°С протягом 4 год і бензил-5S-трет-бутоксикарбоніламіно-5потім концентрували у вакуумі, отримавши літійціанометилкарбамоілпентилкарбамат (Сполука 2); 2S-морфолін-4-ілкарбоніламіно-31 Н ЯМР: 1.37 (m, 15 Η), δ 1.63 (m, 1Н), δ 1.78 (m, циклогексилпропіонат. 1Н), δ 3.14 (dd, 2Н, J = 13,6 Гц), δ 4.07 (m, 2Н), δ Спосіб, описаний у Зразку 1, дозволяє одер5.06 (s, 2H), δ 5.42 (br s, 1Η), δ 7.32 (m, 5Η), δ 7.48 жувати такі сполуки: (br s, 1 Η); ES-MS m/z 419 (MH+); літій-2S-піперидин-1-ілкарбоніламіно-3циклогексил-3S-трет-бутоксикарбоніламіно-Nциклогексилпропіонат; ціанометилсукцинамат (Сполука 3); 1H ЯМР: δ 1.35 літій-2S-(4-трет-бутоксикарбонілпіперазин-1(m, 17 Η), δ 1.72 (m, 1H), δ 1.83 (m, 1H), δ 2.66 (dd, ілкарбоніламіно)-3-циклогексилпропіонат: 1H, J = 18,7 Гц), δ 2.96 (dd, 1H, J = 18, 5Гц), δ 4.15 літій-2S-(4-бензилпіперазин-1(dd, 2H, J = 6, 2 Гц), δ 4 50 (m, 1H), δ 4.77 (m, 1 Η), ілкарбоніламіно)-3-циклогексилпропіонат; δ 5 64 (br s, 1 Η), δ 7.11 (br s, 1 Η); ES-MS m/z 354 літій-2S-(4-етоксикарбонілпіперазин-1+ (MH ); ілкарбоніламіно)-3-циклогексилпропіонат; трет-бутил-1S-ціанометилкарбамоіл-2-(-1літій-2S-(4-фур-2-ілкарбонілпіперазин-1форміл-1Н-індол-3-іл)етилкарбамат (Сполука 4); ілкарбоніламіно)-3-циклогексилпропіонат. 1 Н ЯМР: δ 1.44 (s, 9Н), δ 3.23 (m, 2Н), δ 4.08 (m, Зразок 2 2H), δ 4.46 (m, 1 Η), δ 4.95 (br s, 1 Η), δ 7.38 (m, 3-Циклогексил-2S-(34Η), δ 7.62 (br s, 1 Η); ES-MS m/z 371 (MH+); метоксибензилоксикарбоніламіно)пропіонова кистрет-бутил-2-(3-бензилоксиметил-3Н-імідазоллота 4-іл)-1S-ціанометилкарбамоіл етилкарбамат (СпоСуміш 2S-аміноциклогексилпропіонової кислолука 5); 1H ЯМР: δ 1.39 (s, 9H), δ 3.09 (d, 2H, J = 7 ти (2,95мМ, 1,0екв.) і гідроксиду натрію (5,9мМ, Гц), δ 4.00 (d, 2H, J = 6 Гц), δ 4.42 (m, 1H), δ 4.45 2екв.) в суміші 1:1 THF/вода (14мл) обробили 3(s, 2H), δ 5.29 (m, 2Η), δ 5.58 (br d, 1 Η, J = 8 Гц), δ метоксибензилоксиформілхлоридом (2,95мМ, 6.79 (s, 1 Η), δ 7.29 (m, 1 Η), δ 7.49 (s, 1 Η), δ 7.93 1,0екв), перемішали протягом 3год і обробили N,N(br s); ES-MS m/z 414 (ΜΗ+); діетилетилендіаміном (2,95мМ, 1,0екв.). Далі сутрет-бутил-2-(4-бензилоксифеніл)-1Sміш перемішали протягом приблизно 12год, відреціанометилкарбамоілетилкарбамат (Сполука 6); 1Н гулювали її на рН2 1М розчином соляної кислоти ЯМР: δ 1.40 (s, 9Н), δ 3.01 (t, 2Н, J=6 Гц), δ 4.07 (t, (13мл) і потім екстрагували етилацетатом (2x9мл). 2H, J=6 Гц), δ 4.29 (m, 1 Η), δ 4.90 (br s, 1 Η), δ 5.02 Екстракт промили 1М розчином соляної кислоти (s, 2H), δ 6.40 (br s, 1 Η), δ 6.92 (d, 2H, J = 8 Гц), δ (6мл), просушили над сульфатом натрію і концен7.09 (d, 2H, J=8 Гц), δ 7.37 (m, 5H); ES-MS m/z 410 трували, отримавши 3-циклогексил-2S-(3(MH+); і метоксибензилоксикарбоніламіно)-пропіонову кистрет-бутил-1S-ціанометилкарбамоіл-2лоту у формі олії жовтого кольору. циклогексилетилкарбамат (Сполука 7); 1Н ЯМР: δ Приклад 1 трет-Бутил -1S0.94 (m, 2H), δ 1.20 (m, 3Н), δ 1.44 (m, 11H), δ 1.71 ціанометилкарбамоіл-2-фенілетилкарбамат (m, 6H), δ 4.15 (m, 2H), δ 4.30 (m, 1 Η), δ 4.87 (br s, 1 Η), δ 7.04 (br s); ES-MS m/z 210 (M-BuCO2). 49 Приклад 2 N-(2-бензилсульфаніл-1Rціанометилкарбамоілетил)бензамід 76088 50 (t, J = 5.6 Гц, 1Н), δ 8.6 (d, J = 7.7 Гц, 1H), δ 7.9 (m, 2H), δ 7.5 (m, 3Η), δ 4.5 (m, 1H), δ 4.11 (d, J = 5.6 Гц, 2Н), δ 2.5 (m, 2H), δ 2.03 (s, 3Η), δ 2.0 (m, 2H) ppm; бензил 2-бензилтіо-1Rціанометилкарбамоілетилкарбамат (Сполука 14); MS: m/e 383.8 (теорія 383.1); ЯМР Спектр (DMSOd6): δ 8.8 (t, 1Н), δ 7.8 (d, 1H), δ 7.4 (m, ЮН), δ 5.1 (q, 2H), δ 4.1 (m, 1H), δ 4.2 (s, 2H), δ 3.8 (s, 2H), δ 2.8 (m, 1 Η), δ 2.6 (m, 1H) ppm; метил 4-бензилоксикарбоніламіно-4Sціанометилкарбамоілбутират (Сполука 15); MS: m/e 333.6 (теорія 333.1); ЯМР Спектр (DMSO-d6): δ 8.7 (t, 1H), δ 7.7 (d, 1Η), δ 7.4 (m, 5H), δ 5.0 (q, 2Η), δ 4.0 (m, 1H), δ 3.55 (s, 3Η), δ 3.3 (d, 2H), δ 2.3 (t, Суміш із 2R-бензоіламіно-32H), 5 1.8(m,2H)ppm; бензилсульфанілпропіонової кислоти (0,508 г, 1,61 трет-бутил-2-бензилокси-1SмМ), гідрохлориду аміноацетонітрилу (0,149 г, 1,61 ціанометилкарбамоілетилкарбамат (Сполука 16); мМ), РуВОР® (0,838 г, 1,61 мМ), N,NMS: m/e + Na 355.7 (теорія 355.1); ЯМР Спектр діізопропілетиламіну (0,84 мл, 4,83 мМ) і DMF (10 (DMSO-d6): δ 8.7 (t, 1H), δ 7.0 (d, 1Η), δ 7.3 (m, 5H), мл) перемішали при кімнатній температурі протяδ 4.45 (s, 2Η), δ 4.2 (m, 1 Η), δ 4.1 (d, 2Η), δ 3.55 (m, гом 2,5 год. Одержану суміш концентрували і за2H), δ 1.4 (s, 9Η) ppm; лишок витягнули дихлорметаном. Дихлорметанову бензил 2-бензилокси-1Sсуміш промили 1н соляною кислотою, водою і воціанометилкарбамоїлетилкарбамат (Сполука 17); дним розчином бікарбонату натрію, просушили ЯМР Спектр (DMSO-d6): δ 8.8 (t, 1Н), δ 7.7 (d, 1H), (MgSO4), відфільтрували і концентрували. Одерδ 7.4 (m, ЮН), δ 5.0 (q, 2H), δ 4.5 (s, 2H), δ 4.3 (m, жаний продукт очистили від залишку за допомогою 1H), δ 4.1 (s, 2H), δ 3.6 (m, 2H) ppm; хроматографії на силікагелі, використовуючи 5% N-(1-ціанометилкарбамоілпент-3-ініл)бензамід розчин метанолу в дихлорметані, отримавши N-(2(Сполука 18); MS: m/e 269.7 (теорія 269.1); ЯМР бензилсульфаніл-1RСпектр (DMSO-d6): δ 8.8 (t, 1H), δ 8.65 (d, 1H), δ 7.9 ціанометилкарбамоіл)етил)бензамід (541 мг, 1.53 (d, 2H), δ 7.5 (m, 3Η), δ 4.5 (m, 1H), δ 4.1 (d, 2H), δ мМ) у формі олії. MS: m/e 353,8 (розрахунок: 2.5 (m, 2H), δ 1.7 (s, 3Η) ppm; 353.1); Протонний ЯМР спектр (DMSO-d6): δ 8.85 N-(1S-ціанометилкарбамоіл-2-нафтален-1(t, 1 Η), δ 8.75 (d, 1Η), δ 7.99 (d, 2H), 7.5 (m, 3Η), δ ілетил)бензамід (Сполука 19); 1Н ЯМР: δ 3.45 (dd, 7.3 (m, 5H), δ 4.7 (m, 1H), δ 4.15 (d, 2H), δ 3.75 (s, 1H, J = 14,9 Гц), δ 3.73 (dd, 1H, J = 17,6Гц), δ 3.90 2H), δ 2.8 (m, 2H) ppm. (dd, 1H, J = 19,6 Гц), δ 4.04 (dd, 1H, J = 14,6 Гц), δ Спосіб, описаний у Прикладі 2, був застосова4.98 (m, 1 Η), δ 6.67 (m, 1 Η), δ 6.93 (m, 1H), δ 7.46 ний для одержання таких сполук за формулою (І) (m, 9H), δ 7.74 (m, 2H), δ 8.23 (d, 1H, J = 8 Гц); ESN-[1R-ціанометилкарбамоіл-2-(4MS m/z 358 (MH+); метилбензилтіоетил)]бензамід (Сполука 9); MS: N-[2-(4-хлорфеніл)-1Sm/e 367.9 (теорія 367.1); ЯМР Спектр (DMSO-d6): δ ціанометилкарбамоілетил]бензамід (Сполука 20); 8.82 (t, 1Н), δ 8.69 (d, 1H), δ 7.88 (d, 2H), δ 7.5 (m, 1 H ЯМР: δ 3.19 (m, 2H), δ 3.96 (dd, 1 Η, J = 19, 4 3H), δ 7.16 (d, 2Η), δ 7.08 (d, 2H), δ 4.7 (m, 1Η), δ Гц), δ 4.10 (dd, 1H, J = 20, 6 Гц), δ 4.98 (m, 1Η), δ 4.2 (d, 2H), δ 3.7 (s, 2H), δ 2.75 (m, 2H), δ 2.1 (s, 3Η) 6.79 (d, 1Н, J = 7 Гц), δ 7.07 (m, 2H), δ 7.22 (m, 2H), ppm; δ 7.43 (m, 4H), δ 7.69 (m, 1H), δ 8.08 (d, 1Η, J = 8 N-[1R-ціанометилкарбамоіл)-2-(4Гц); ES-MS m/z 342 (MH+); метоксибензилтіоетил)]бензамід (Сполука 10); MS: N-(1S-ціанометилкарбамоіл)-2-нафтален-2m/e 383.9 (теорія 383.1); ЯМР Спектр (DMSO-d6): δ ілетилбензамід (Сполука 21); 1Н ЯМР: δ 3.29 (d, 8.8 (t, 1Н), δ 8.65 (d, 1H), δ 7.9 (d, 2H), δ 7.5 (m, 3H), 2H, J = 7 Гц), δ 3.81 (dd, 2H, J = 18, 6 Гц), δ 3.98 δ 7.25 (d, 2H), δ 6.8 (d, 2H), δ 4.7 (m, 1Η), δ 4.2 (d, (dd, 1H, J = 18, 6 Гц), δ 5.09 (dd, 1Η, J = 15, 7 Гц), δ 2H), δ 3.7 (s, 3Η), δ 3.3 (s, 2H), δ 2.8 (m, 2H) ppm; 6.74 (br d, 1 Η, J = 7 Гц), δ 7.37 (m, 6H), δ 7.68 (m, N-[2-бензилокси-1S6H); ES-MS m/z 358 (MH+); ціанометилкарбамоїлетилібензамід (Сполука 11); N-[1-ціанометилкарбамоіл-2-(4MS: m/e 337.8 (теорія 337.1); ЯМР Спектр (DMSOціанофеніл)етил]бензамід (Сполука 22); 1Н ЯМР: δ d6): δ 8.82 (t, 1H), δ 8.67 (d, J = 7.8 Гц, 1Н), δ 7.91 3.18 (dd, 1 Η, J = 14, 7 Гц), δ 3.30 (dd, 1H, J = 15, 7 (d, J = 7 Гц, 2Н), δ 7.5 (m, 3H), δ 7.3 (m, 5H), δ 4.8 Гц), δ 4.03 (dd, 1H, J = 17, 6 Гц), δ 4.15 (dd, 1Η, J = (m, 1H), δ 4.54 (s, 2H), δ 4.17 (d, 2H), 6 3.7(171, 19, 6 Гц), 6 4.93(dd, 1 Η, J = 15, 8 Гц), δ 6.81 (d, 1H, 2H)ppm; J = 10 Гц), δ 7.30 (m, 2H), δ 7.43 (m, 3H), δ 7.55 (m, бензил 1 -ціанометилкарбамоіл-32H), δ 7.67 (d, 2H, J = 8 Гц); ES-MS m/z 333 (MH+); метилтіопропілкарбамат (Сполука 12), MS. m/e N-{1S-ціанометилкарбамоіл-2-[4-(2,6321.8 (теорія 321.1); ЯМР Спектр (DMSO-d6): δ 8.7 дихлорбензилокси)феніл]етил)бензамід (Сполука (t, 1Н), δ 7.6 (d, 1H), δ 7.3 (m, 5Η), δ 5.0 (q, 2H), δ 23); 1H ЯМР: δ 3.15 (m, 2H), δ 4.08 (t, 2H, J = 6 Гц), 4.1 (m, 3Η), δ 3.3 (d, 2H), δ 2.4 (m, 2H), δ 1.9 (s, 3H) δ 4.84 (dd, 1H, J = 16, 7 Гц), δ 5.24 (m, 3Η), δ 6.87 ppm; (d, 1 Η, J = 8 Гц), δ 6.98 (m, 4H), δ 7.18 (d, 2H, J=9 N-[1S-ціанометилкарбамоіл-3Гц), δ 7.32 (m, 4H), δ 7.78 (d, 2H, J = 8 Гц); ES-MS метилтіопропіл]бензамід (Сполука 13); MS: m/e m/z 482 (MH+); 291.7 (теорія 291.1); ЯМР Спектр (DMSO-d6): δ 8.7 51 76088 52 циклогексил 4-бензоіламіно-4SN-[1-ціанометилкарбамоіл-2-(2ціанометилкарбамоілбутират (Сполука 24); 1H фторфеніл)етил]бензамід (Сполука 34); 1Н ЯМР: δ ЯМР: δ 1.37 (m, 5H), δ 1.53 (m, 2H), δ 1.68 (m, 2H), 3.23 (m, 2Н), δ 4.06 (dd, 1Н, J = 18.6 Гц), δ 4.15 (dd, δ 1.83 (m, 1H), δ 2.17 (m, 2H), δ 2.42 (m, 1H), δ 2.66 1H. J = 18.6 Гц), δ 4.91 (dd, 1H, J = 15,8 Гц), δ 7.01 (m, 1 Η), δ 4.15 (m, 2H), δ 4.68 (m, 2H), δ 7.47 (m, (m. 2H), δ 7.23 (m. 1H). δ 7.41 (m. 2H). δ 7.52 (m. + + 3H), δ 7.79 (m, 2Η); ES-MS m/z 372 (MH ); 2H). δ 7.68 (d, 2H, J = 8 Гц); ES-MS m/z 326 (MH ); N-[2-(4-бензоілфеніл)-1SN-(2-бензилтіо-1R-ціанометилкарбамоілетил)ціанометилкарбамоілетил]бензамід (Сполука 25); 2-(3,5-диметоксифеніл)тіазол-4-карбоксамід (Спо1 Н ЯМР: δ 3.27 (m, 2Н), δ 4.00 (dd, 1Н, J = 15,6 Гц), лука 35); MS: розрахунок. 496; експеримент М+1 = δ 4.13 (m, 1H, J = 17,6 Гц), δ 4.23 (d, 1Η, J = 6 Гц), δ 497: 4.97 (dd, 1 Η, J = 15,8 Гц), δ 6.96 (d, 1 Η, J = 9 Гц), δ N-(1S-ціанометилкарбамоіл-27.46 (m, 9H), δ 7.71 (m, 5Η); ES-MS m/z 412 (MH+); циклогексилетил-2-(3.5-диметоксифеніл)тіазол-4N-(1S-ціанометилкарбамоїл-2карбоксамід (Сполука 36); MS: розрахунок 456; фенілетил)бензамід (Сполука 26); 1Н ЯМР: δ 3.15 експеримент Μ + 1 = 457: (dd, 1H, J = 12,6 Гц), δ 3.25 (dd, 1H, J = 15,6 Гц), δ N-(1-ціанометилкарбамоілпент-34.08 (t, 2H, J = 6 Гц), δ 4.84 (dd, 1 Η, J = 15,6 Гц), δ еніл)бензамід (Сполука 37); MS: m/e 271.8 (теорія 6.68 (br s, 1 Η), δ 6.77 (br s, 1 Η), δ 7.29 (m, 5H), δ 271.1); ЯМР Спектр (DMSO-d6): δ 8.7 (t, 1Н), δ 7.41 (m, 2H), δ 7.53 (m, 1H), δ 7.67 (d, 2Η, J = 9 Гц); 8.657 (d, 1H), δ 7.9 (d. 2H). δ 7.5 (m, 3H), δ 5.4 (m, ES-MS m/z 308 (MH+); 2Η), δ 4.5 (m, 1H). δ 4.1 (d, 2Η), δ 2.5 (m, 2H), δ 2.6 N-[1S-ціанометилкарбамоіл-2-(1Н-індол-3(d, 3Η) ppm; іл)етил]бензамід (Сполука 27); 1Н ЯМР: δ 3.25 (dd, 4-трет-бутил-N-(1S-ціанометилкарбамоіл-21H, J = 16,8 Гц), δ 3.52 (dd, 1H, J = 16,6 Гц), δ 3.95 циклогексилетил)бензамід (Сполука 38); 1Н ЯМР (dd, 1H, J = 18, 4 Гц), δ 4.07 (dd, 1Η, J = 18, 6 Гц), δ (CDCI3): δ 8.02 (br s, 1H), δ 7.73 (d. 2H. J = 8.7 Гц), 4.93 (m, 1H), δ 6,44 (br s, 1H), δ 6.85 (d, 1 Η, J = 5 δ 7.43 (d. 2H, J = 8.5 Гц), δ 7.05 (br d, 1H, J = 8.5 Гц), δ 7.22 (m, 3H), δ 7.38 (m, 3Η), δ 7.50 (m, 1H), δ Гц), δ 4.79 (dd, 1H, J = 15.1. 8.7 Гц). 64.10(dd. 2H. J 7.67 (m, 2Η, J = 8 Гц), δ 7.74 (d, 1H, J = 8 Гц), δ 8.18 = 19.9 Гц, 5.6 Гц), δ 1.51- 1.82 (m. 5H), δ 1.30 (s, (br s, 1H); ES-MS m/z 347 (MH+);9Η), δ 0.83 - 1.72 (m. 8H): ΕI MS (Μ+ = 369.9); N-[1S-ціанометилкарбамоіл-2-(4N-[1S-ціанометилкарбамоіл-2фторфенілетил)]бензамід (Сполука 28); 1H ЯМР: δ циклогексилетил]піримідин-5-карбоксамід (Сполу3.15 (m, 2H), δ 3.97 (dd, 1H, J = 18,6 Гц), δ 4.11 (dd, ка 39); 1Н ЯМР (CDCI3): δ 9.33 (s, 1 Η), δ 8.77 (s, 1H, J = 18, 6 Гц), δ 4.90 (dd, 1H, J = 15,8 Гц), δ 6.95 1H), 8.56 (s, 1H), δ 8.14 (br d, 1H, J = 8.7 Гц), δ 7.30 (m, 3H), δ 7.20 (m, 2H), δ 7.46 (m, 3H), δ 7.68 d, 1 Η, (br s, 1H), δ 4.69 (dd, 1 Η, J = 14.9, 9.2 Гц), δ 4.15 (t, + + J = 8 Гц); ES-MS m/z 326 (MH ); 2H, J = 3.9 Гц), δ 0.76-2.30 (m, 13H); El MS (M N-[2-(2-хлорфеніл)=315.9); 1Sціанометилкарбамоілетил]бензамід (Сполука N-(1-ціанометилкарбамоіл-229); 1Н ЯМР: δ 3.34 (m, 2Н), δ 4.04 (dd, 1Н, J = 16,6 циклогексилетил)нафталін-1-карбоксамід (Сполука Гц), δ 4.17 (dd, 1H, J = 16,6 Гц), δ 4.93 (dd, 1H, J = 40); 1Н ЯМР (CDCI3): δ 8.19 (br d, 1H, J = 10.0 Гц), δ 16,6 Гц), δ 6.85 (m, 1H), δ 7.24 (m, 4H), δ 7.44 (m, 7.81 - 7.96 (m, 3Η), δ 7.47 - 7.62 (m, 3H), δ 7.35 3H), δ 7.72 (m, 2H); ES-MS m/z 342 (MH+); 7.44 (m, 1H), δ 6.69 (d, 1H, J = 8.7 Гц), δ 4.90 (dd, N-[1S-ціанометилкарбамоіл-2-(41H, J = 15.4, 9.0), δ 4.03 (d, 2H, J = 4.9 Гц), δ 0.79 метоксифенілетил)]бензамід (Сполука 30); 1Н 1.89 (m, 13H); El MS (M+ = 364.0); ЯМР: δ 3.13 (m, 2Н), δ 3.76 (m, 4Н), δ 4.06 (dd, 1H, N-(1S-ціанометилкарбамоіл-2J = 11,6 Гц), δ 4.80 (m, 1H), δ 6.83 (m, 4H), δ 7.16 циклогексилетил)-4-фторбензамід (Сполука 41); 1Н (d, 1H, J = 9 Гц), δ 7.46 (m, 2H), δ 7.66 (m, 2H); ESЯМР (CDCI3): δ 7.70 - 7.83 (m, 2Н), δ 7.43 (br s, 1H), MS m/z 338 (MH+); δ 7.11 (t, 2H, J = 8.7 Гц), δ 6.66 (br d, 1H, J = 8.5 Гц), N-[2-(4-бензилоксифеніл)-1δ 4.69 (dd, 1H, J = 15.5, 9.4 Гц), δ 4.14 (dd, 2H, J = ціанометилкарбамоілетил]бензамід (Сполука 31); 19.6, 8.4 Гц), δ 0.67 - 1.88 (m, 13H); El MS (M+ = 1 Н ЯМР: δ 3.07 (m, 2Н), δ 3.90 (m, 1Н), δ 4.02 (m, 331.6); 1H), δ 4.94 (s, 2H), δ 4.95 (m, 1H), δ 6.70 (m, 1H), δ N-(1S-ціанометилкарбамоіл-26.85 (m, 2H), δ 7.09 (m, 2H), δ 7.38 (m, 7H), δ 7.72 циклогексилетил)-4-гідроксибензамід (Сполука 42); 1 (m, 3Η); ES-MS m/z 414 (MH+); Н ЯМР (CDCh): δ 7.64 (d, 2 Η, J = 9.0 Гц), δ 7.39 бензил N-(1S-ціанометилкарбамоїл-2(br s, 1 Η), δ 6.83 (d, 2 Η, J = 9.5 Гц), δ 6.43 (br d, 1 циклогексилетил)ізофталамат (Сполука 32); 1Н Η, J = 11.2 Гц), δ 4.64 (dd, 1 Η, J = 16.8, 5.6 Гц), δ 4 ЯМР: δ 0.86 (m, 2Н), δ 1.09 (m, 2Н), δ 1.39 (m, 5H), 14 - 4 09 (m. 2 Η), δ 0.81 -1.89 (m, 13 Η); ΕΙ MS (M+ δ 1.67 (m, 4H), δ 3.04 (m, 1H), δ 3.63 (m, 1 Η), δ 4.11 = 329.8); (m, 1H), δ 4.60 (m, 1 Η), δ 4.77 (m, 1H), δ 5.33 (s, N-(1S-ціанометилкарбамоіл-22H), δ 7.38 (m, 5H), δ 8.01 (d, 1Η, J = 9 Гц), δ 8.14 циклогексилетил)нафталін-2-карбоксамід (Сполука (m, 2H), δ 8.45 (d, 1H. J = 12 Гц): ES-MS m/z 448 43); 1Н ЯМР (CDCl3): δ 8.29 (s, 1Н), δ 7.76 - 7.94 (m, (MH+); 5 Η), δ 7.51-7.61 (m, 2 Η), δ 6.57 (br d, 1Η, J = 19.6 бензил N-(1S-ціанометилкарбамоіл-2Гц), δ 4.73 (dd, 1H, J = 19.6, 11.2 Гц). 6 4.17(dd. 2 Η, циклогексилетил)терефталамат (Сполука 33); 1Н J = 13.3, 8.4 Гц), δ 0.80 - 2.03 (m, 13 Η); ΕΙ MS (M+ = ЯМР: δ 0.89 (m, 2Н), δ 1.13 (m, 3H), δ 1.38 (m, 4H). 363 9): δ 1.66 (m, 4H), δ 3.10 (m, 1 Η), δ 3.64 (m, 1Η), δ N-(1S-ціанометилкарбамоіл-24.10(171, 1Η), δ 4.80 (dd, 1 Η, J = 15,8 Гц), δ 5.34 циклогексилетил)-4-трифторметилбензамід Спо(d, 2H, J = 2 Гц), δ 7.37 (m, 5Η), δ 7.84 (d, 2H, J = 7 лука 44); 1Н ЯМР (CDCI3): δ 7.86 -7.91 (m, 2 Η), δ + Гц), δ 8.03 (m, 2Η); ES-MS m/z 448 (MH ); 7.70 - 7.75 (m, 2 Η), δ 6.85 (br s, 1 Η), δ 6.48 (br d, 1 53 76088 54 Η, J = 8.4 Гц), δ 4.65 (dd, 1 Η, J = 19.6, 11.2 Гц), δ δ 7.69 (m, 1Н), δ 7.37 (br s, 1H), δ 7.08 - 7.27 (m, 4.09 - 4.20 (m, 2H), δ 0.86-1.74 (m, 13H); El MS (M+= 3H). δ 4.71 (dd. 1H, J = 15.1, 6.1 Гц), δ 4.16 (dd, 2H, 381.9): J = 18.0, 6.2 Гц), δ 0.84 -1.90 (m, 13 Η): El MS (M+ = N-(1S-ціанометилкарбамоіл-2350.1); циклогексилетил)-4-метоксибензамід (Сполука 45); N-(1-ціанометилкарбамоіл-21 Н ЯМР (CDCI3): δ 7.70 - 7.73 (m. 3Н). δ 6.94 (d. 2H, циклогексилетил)-2.4-дифторбензамід (Сполука J = 8.5 Гц), δ 6.29 (br s. 1H), δ 4.57 - 4.69 (m. 1 Η), δ 56); 1Н ЯМР (CDCI3): δ 7.80 (br s, 1H), δ 7.65 (t, 1H), 4.08 - 4.17 (m. 2H), δ 3.85 (s, ЗН), δ 0.78 - 1.73 (m, δ 7.14 - 7.36 (m, 3H), δ 4.79 (dd, 1Η, J = 14.9, 7.2 13H); El MS (Μ+ = 343.9); Гц), δ 4.15 (dd, 2H, J = 18.2, 5.9 Гц), δ 0.80 -1.81 (m, N-ціанометил-3-циклогексил-2S13 Η): ΕΙ MS (M+ = 349.9); метилсульфоніламінопропіонамід (Сполука 46); 1Н N-(1-ціанометилкарбамоіл-2ЯМР (CDCl2): δ 7.05 (br s. 1H). δ 5 29 (br d. 1 Η, J = циклогексилетил)-3,4-диметоксибензамід (Сполука 8.7 Гц), δ 4.12 - 4.20 (m. 1Η), δ 3.44 (d, 2H, J = 9.7 57); 1Н ЯМР (CDCI3): δ 7.66 (br s, 1H), δ 7.28 - 7.41 Гц), δ 3.01 (s. 3Н). δ 0.81 -1.92 (m, 13H): (m, 2 Η), δ 6.86 (d, 1H. J= 8.4 Гц), 5 6.73(brd, 1H, J = N-(1S-ціанометилкарбамоіл-27.9 Гц), δ 4.71 (dd, 1 Η, J = 14.1, 8.4 Гц), 5 4.14(dd, циклогексилетил)ацетамід (Сполука 47): 1Н ЯМР 2H, J = 17.3, 5.9 Гц), δ 3.91 (s, 6H), δ 0.81 -1.88 (m, (CDCI3): δ 7.51 (br s, 1H), δ 6.15 (br d, 1H, J = 8.0 13 Η); ΕΙ MS (M+ = 374); Гц), δ 4.49 (dd, 1H, J = 17.8. 11.4 Гц), δ 4.11 (t, 2H, J N-(1-ціанометилкарбамоіл-2=18.6 Гц), δ 2.02 (s, 3Н), δ 0.72 - 1.80 (m, 13H); El циклогексилетил)-3,5-диметоксибензамід (Сполука MS (M+ = 251.6); 58); 1Н ЯМР (CDCI3): δ 7.41 (br s, 1H), δ 6.88 (d, 2H, N-(1-ціанометилкарбамоіл-2J= 2.4 Гц), δ 6.59 (t, 2H, J= 2.2 Гц), δ 4.67 (dd, 1 Η, J циклогексилетил)-3-фторбензамід (Сполука 48): 1Н = 16.8, 3.0 Гц), δ 4.12 (dd, 2 Η, J = 17.3, 5.7 Гц), δ ЯМР (CDCl3): δ 7.19 - 7.55 (m, 5 Η), δ 6.72 (br s, 1 3.81 (s, 6Η), δ 0.82 -1.88 (m, 13H); El MS (M+ = 374); Η, J = 8.7 Гц), δ 4.69 (dd, 1H, J = 10.8, 3.8 Гц), δ N-(1-ціанометилкарбамоіл-2-тіазол-54.14 (dd, 2 Η, J = 2.8, 15.7 Гц), δ 0.86 - 1.86 (m, 13 ілетил)бензамід (Сполука 59); 1Н ЯМР (CDCI3): δ Η); ΕΙ MS (M+ = 331.9); 8.30 (d, 2Н, J = 8.7 Гц), δ 7.72 (br s, 1H), δ 7.38 4-хлор-N-(1-ціанометилкарбамоіл-27.67 (m, АН), δ 7.13 (t, 2H, J= 8.0 Гц), δ 4.96 (dd, 1H, циклогексилетил)бензамід (Сполука 49); 1Н ЯМР J = 12.3, 5.9 Гц), δ 4.02 (t, 2H, J = 10.5 Гц), δ 3.48 (CDCl3): δ 8.78 (br s, 1 Η), δ 8.58 (br d, 1 Η, J = 8.0 (dd. 2H. J = 15.7, 5.4 Гц): Гц), δ 7.85 (d, 2H, J = 9.0 Гц), δ 7.48 (d, 2H, J = 9.2 N-(1-ціанометилкарбамоіл-2-тієн-2Гц), δ 4.64 (dd, 1H, J = 7.4, 14.1 Гц), δ 4.16 (dd, 2H, ілетил)бензамід (Сполука 60): 1Н ЯМР (CDCI3): δ J = 3.1, 6.1 Гц), δ 0.87 -1.85 (m, 13 Н); El MS (M+ = 7.71 (d, 2Н, J = 8.5 Гц), δ 7.39 - 7.55 (m, 4H), δ 7.14 347.9); . (d, 1 Η, J = 11.2 Гц), δ 6.85 - 6.96 (m, 3H), δ 4.94 N-(1-ціанометилкарбамоіл-2(dd, 1 Η, J = 14.6. 6.9 Гц), δ 4.09 (m, 2H). δ 3.41 (t, циклогексилетил)-2-трифторметилбензамід (Спо2H, J = 6.2 Гц); El MS (M+ = 313.8); 1 лука 50); Н ЯМР (CDCl3): δ 7.42 - 7.78 (m, 5 Η), δ N-(1S-ціанометилкарбамоіл-26.56 (br d, 1 Η, J = 9.0 Гц), δ 4.81 (dd, 1H, J = 15.4, циклогексилетил)бензамід (Сполука 61): Протон9.2 Гц), δ 4.10 (t, 2H, J = 5.7 Гц), δ 0.80 - 1.79 (m, 13 ний ЯМР (300 МГц, CDCI3): δ 7.79 (d, J = 7Гц, 2Н), Η); ΕΙ MS (M+ = 382.0); δ 7.67 (bt, 1H), δ 7.44 (m. 3H), δ 6.75 (bd. 1H), δ 4.74 N-(1-ціанометилкарбамоіл-2(m, 1H). δ 4.10 (m, 2H), δ 1.50 - 1.88 (m, 8H), δ 0.83 циклогексилетил)-2-фторбензамід (Сполука 51): 1Н - 1.44 (m, 5H). MS (електророзпилення)· mH+ 313 9 ЯМР (CDCI3): δ 8.00 (t, 1Н, J = 8.4 Гц), δ 7.64 (br s, (100%): і 1H), δ 7.50 (dd, 1H. J = 8.1. 2.5 Гц), δ 7.24 - 7.30 (m, N-ціанометил-3-циклогексил-2S1H), δ 7.07 -7.18 (m, 2 Η), δ 4.76 (dd, 1H, J = 17.2, трифторметилсульфоніламінопропіонамід (Сполу8.2 Гц), δ 4.16 (dd, 2H, J = 18.0, 6.2 Гц), δ 0.81 -1.89 ка 62). (m, 13 Η); ΕΙ MS (M+ = 331.9); Приклад 3 N-(1-ціанометилкарбамоіл-2трет-Бутил-5-аміно-1Sциклогексилетил)-4-трифторметоксибензамід ціанометилкарбамоілпентилкарбамат (Сполука 52); 1Н ЯМР (CDCI3): δ 7.01 - 8.02 (m, 6 Η), δ 4.75 (br d. 1Η, J = 14.6 Гц), δ 4.14 (dd, 2H, J = 6.0, 18.2 Гц), δ 0.78 -1.90 (m. 13 Η); ΕΙ MS (M+ = 398.0); N-(1-ціанометилкарбамоіл-2циклогексилетил)-2.6-дифторбензамід (Сполука 53); 1Н ЯМР (CDCI3): δ 7.66 (br s, 1H), δ 7.39 (t, 1Η, J = 8.7 Гц), δ 6.95 (t. 2 Η, J = 8.7 Гц), δ 6.74 (br d, 1 Η, J = 8.5 Гц), δ 4.85 (dd, 1H, J = 14.9, 9.2 Гц), δ Розчин приготованого так, як описано в Прик0.86 - 1.87 (m. 13 Η): El MS (M+ = 349.9); ладі 1. бензил 5S-mpem-бутоксикарбоніламіно-5N-(1-ціанометилкарбамоіл-2ціанометилкарбамоїлпентилкарбамату (77мг, циклогексилетил)-2.3-дифторбензамід (Сполука 1 184мМ) в етанолі (2мл) піддали обробці форматом 54); Н ЯМР (CDCI3): δ 8.04 (dd, 1Н, J = 3, 8.7 Гц), δ амонію (116мг, 1,84мМ) і 10% (мас.) паладію на 7.55 (br s, 1H), δ 6.84 - 7.07 (m. 3Η), δ 4.74 (dd, 1H, вуглецю (77мг). Суміш перемішували протягом J = 16.6, 7.9 Гц), δ 4.16 (dd, 2Η, J = 18.0, 5.9 Гц), δ 15год і потім відфільтрували через целіт. Осад на 0.82 - 1.89 (m. 13H); El MS (M+= 349.9); фільтрі промили етанолом, і об'єднані фільтрати N-(1цiaнoмeтилкapбaмoiл-2-циклoгeкcилeтил)1 концентрували на роторному випаровувачі, отри2.5-дифтopбeнзaмiд (Сполука 55); Н ЯМР (CDCI3): 55 76088 56 мавши трет-бутил-5-аміно-1SСуміш літій 2S-аміно-3-циклогексилпропіонату ціанометилкарбамоілпентилкарбамат (61мг, (260 мкМ. 1.0 екв.), приготованого так, як описано 184мМ) у формі твердого тіла білого кольору. 1Н у Зразку 1. EDC (286 мкМ. 1,1 екв ) HOBt (312 мкМ. ЯМР (DMSO-d6): δ 1.42 (m, 17 Η), δ 2.63 (m, 2H), δ 1.2 екв.) і триетиламіну (911 мкМ, 3,5 екв.) в сухо3.09 (m, 2Η); ES-MS m/z 323 (MK+). му дихлорметані (1 мл) перемішали в атмосфері Приклад 4 азоту протягом 5 хв і потім піддали обробці гідрохN-(1S-Ціанометилкарбамоїл-2лоридом аміноацетонітрилу (520 мкМ, 2,0 екв.). циклогексилетил)ізофталамова кислота Суміш перемішували протягом 15 год і потім розрідили етилацетатом (1 мл). Розріджений розчин промили 1 Μ соляною кислотою (2х1 мл). насиченим NaHCO3 (1 мл) і насиченою NaCI (1 мл). просушили над Na2SO4. відфільтрували і концентрували на роторному випаровувачі, отримавши N-(Sціанометилкарбамоіл-2циклогексилетил)морфолін-4-карбоксамід 1Н ЯМР (CDCI3) 0.95 (m, 2H); 1.23 (m, 4H); 1.62 (m. 7H); 3.35 (m. 4H): 3.68 (m. 4H): 4.05 (dd, 2H. J = 16, 6 Гц); 4.17 (dd, 2H. J = 18, 6 Гц ); 4.27 (m. 1Н): 5.01 Розчин бензил N-(1S-ціанометилкарбамоїл-2(d. 1H. J = 8 Гц); 7.93 (t, 1Н, J = 6 Гц); ES-MS m/z циклогексилетил)ізофталамату (82,4мг, 184мкМ, 323 (MH+). 1.0екв.), приготованого так, як описано у Прикладі Спосіб, описаний у Прикладі 5, був застосова2, в етанолі (2 мл) піддали оброблянню форматом ний для одержання таких сполук за формулою (І) амонію (116мг, 1,84мМ. 10.0екв.) і 10% (мас.) паN-(1S-ціанометилкарбамоіл-2ладію на вуглеці (82.4мг). Суміш перемішували циклогексилетил)піперидин-1-карбоксамід (Сполупротягом 15год і відфільтрували через целіт. Осад ка 69); 1Н ЯМР (CDCI3) 0.95 (m, 2H); 1.24 (m, 6H); на фільтрі промили етанолом, і об'єднані фільтра1.60 (m, 11Н); 3.54 (m, 4H); 4.11 (m, 2Н); 4.33 (m, ти концетрували на роторному випаровувачі, 1Н); 4.75 (d, 1 Η, J= 8 Гц); 7.88 (t, 1H, J= 6 Гц); ESотримавши N-(1S-ціанометилкарбамоїл-2MS m/z 321 (MH+); циклогексилетил)терефталамову кислоту (61 мг, трет-бутил-4-(1S-ціанометилкарбамоіл-2170,7 мкМ) у формі твердого тіла білого кольору. 1 циклогексилетилкарбамоіл)-піперазин-1 Н ЯМР (МеОН-сЦ): δ 0.96 (m, 2Н), δ 1.26 (m. 2Н), карбоксилат (Сполука 70); 1Н ЯМР (CDCI3) 0.89 (m, δ 1.38 (m. 4H). δ 1.76 (m, 5Η), δ 3.23 (d, 1Н, J = 8 2H): 1.23 (m. 4H); 1.44 (s, 9Н); 1 66 (т, 7Н); 3.36 (s, Гц), δ 3.72 (t, 1Η, J = 7 Гц), δ 4.50 (m. 1H). δ 7.50 4Н ); 3.40 (s, 4Н); 4.03 (dd, 1Н, J = 18, 5 Гц); 4.14 (m. 1Η), δ 7.97 (m, 1H), δ 8.13 (m, 1H), δ 8.46 (m, + (dd, 1Н, J = 18, 6 Гц); 4.38 (dd, 1H, J = 15, 8 Гц); 1H); ES-MS m/z 359 (MD ). 5.32 (d, 1H, J = 8 Гц); 8.21 (t, 1H, J = 6 Гц); ES-MS Застосовуючи спосіб, описаний у Прикладі 4, m/z 422(MH+); були приготовані такі сполуки за формулою (І) N-(1S-ціанометилкарбамоіл-2N-(1-ціанометилкарбамоіл-2циклогексилетил)-4-бензилпіперазин-1циклогексилетилУгерефталамова кислота карбоксамід (Сполука 71); 1Н ЯМР (CDCl3) 0.96 (m. (Сполука 65); 1Н ЯМР (MeOH-d4): δ 0.96 (m, 2H); 1.24 (m. 4H): 1.70 (m, 7H): 2.44 (t, 4Н, J = 5 Гц); 2Н), δ 1.32 (m, 5H), δ 1.81 (m, 6H), δ 3.12 (m, 2H), δ 3.37 (t, 4H, J = 5 Гц); 3.52 (s. 2H); 4.06 (dd, 1H, J = 4.92 (m, 1H), δ 7.87 (m, 2H), δ 8.02 (m, 2H); ES-MS + 18. 6 Гц): 4.15 (dd, 1H, J = 18, 6 Гц); 4.32 (m, 1H): m/z 359 (MD ); 7.30 (m, 5H); 7.72 (t, 1 Η, J= 6 Гц); ES-MS m/z 412 N-[1-ціанометилкарбамоіл-2-(2.61 (MH+); дихлорфеніл)етил]бензамід (Сполука 66); H ЯМР: 3-метоксибензил-1S-ціанометилкарбамоіл-2δ 3.45 (m, 1Н), δ 3.56 (m, 1H), δ 4.13 (m, 2H), δ 5.03 циклогексилетилкарбамід (m, 1H), δ 7.30 (m, 5H), δ 7.63 (m, 3H); ES-MS m/z (Сполука 72); 1H ЯМР 0.96 (m, 2Н); 1.24 (m. 376 (MH+); і 4Н); 1.70 (m, 7Н); 3.78 (s. 3Н): 4.12 (m, 2Н); 4.21 (m, N-(1-ціанометилкарбамоіл-21Н); 5.11 (m, 2Н); 6.89 (m, 3Н). 7.32 (m, 1Н); ES-MS циклогексилетил)фталамова кислота (Сполука m/z 374 (MH+): 67); 1Н ЯМР (MeOH-d4): δ 0.94 (d, 2Н, J = 7 Гц), δ етил 4-(1S-ціанометилкарбамоіл-20.97 (d, 2H, J = 7 Гц), δ 1.28 (d, 2H, J = 7 Гц), δ 1.47 циклогексилетилкарбамоіл)піперазин-1(m, 1 Η), δ 1.73 (m, 6Η), δ 3.09 (t, 1 Η; J = 6 Гц), δ карбоксилат (Сполука 73); і 3.29 (m, 1 Η), δ 4.45 (dd, 1 Η, J = 11,5 Гц), δ 7.36 (m, N-(1S-ціанометилкарбамоіл-21 Η), δ 7.58 (m, 2H), δ 7.72 (m, 1 Η); ES-MS m/z 359 циклогексилетил)-4-фур-2-ілкарбонілпіперазин-1(MD+). карбоксамід (Сполука 74). Приклад 5 Приклад 6 N-(1S-Ціанометилкарбамоіл-2N-Ціанометил-3-циклогексил-2S-(3циклогексилетил)морфолін-4-карбоксамід фенетилуреїдо)пропіонамід 57 76088 58 Розчин трет-бутил-1S-ціанометилкарбамоїл-2ілкарбоніламіно)пентилкарбамат (Сполука 86); циклогексилетилкарбамату (103 мМ, 1 екв.), одерMS: (m/z [mH+]) 586.8; жаного так, як описано в Прикладі 1, в діетиловому N-(1-ціанометилкарбамоілпент-3ефірі (323 мл) піддали обробці моногідратом толуеніл)бензамід (Сполука 87); ЯМР 300 mГц (DMSOолсульфокислоти (206 мМ. 2.0 екв., трикратно d6), 8.67 (t, J = 6Гц, 1Н), 8.53 (d, J = 8.5Гц, 1Н), 7.86 азеотропованого на роторному випаровувачі 2(т. 2Н), 7.50 (т, ЗН), 5.3-5.7 (т, 2Н), 4.40 (т, 1Н), 4.12 пропанолом до утворення білого твердого тіла) (d, J = 6Гц, 2Н), 2.3-2.6 (т, 2Н), 1.57 (d, J=6.9Гц, протягом 12 год. Супернатант був декантований. і 3Н); MS=271.8M+=271.32; тверде тіло, що утворилося, було ретельно промиN-(1-ціанометилкарбамоілпент-4те діетиловим ефіром до утворення порошку. еніл)бензамід (Сполука 88); ЯМР 300 mГц Частину одержаної кислої солі (789 мкМ, 1 (DMSO-d6), 8.66 (m, 1H), 8.57 (d, J=8.2Гц. 1H), екв.) суспендували в сухому ацетонітрилі (1 мл) і 7.89 (m. 2H). 7.47 (m, 3H). 5.80 (m. 1H), 4.9-5.05 (m, потім піддали оброблянню фенетилізоціанатом 2H), 4.4 (m, 1H), 4.11 (d, J=2,5Γц 2H), 2.1 (m, 2H), (789 мкМ, 1,0 екв.) і 4-метилморфоліном (789 мкМ, 1.83 (m, 2H): MS=271.8 M+=271.32; 1 екв.) протягом 12 год. Далі суміш концентрували N-(1-ціанометилкарбамоілбутил)бензамід у вакуумі, і залишок розчинили в метиленхлориді. (Сполука 89): ЯМР 300 mГц (DMSO-d6), 8.66 (t, Розчин змішали зі 100 мг PS-трисамінової смоли J=5.8Γц. 1H). 8.53 (d, J=8.8Γц, 1H). 7.90 (m, 2H). Argonaut (345 мкМ, 0,4 екв.) протягом 2 год. Суміш 7.46 (m, 3Н). 4.41 (m, 1Н). 4.12 (m, 2Н), 1.70 (m, відфільтрували, розрідили етилацетатом (1 мл), 2Н), 0.87 (t, J=8Γц, 3Н): MS=259.8 M+=259.31; промили 1М соляною кислотою (1мл), насиченим N-(1-ціанометилкарбамоілпент-4-ініл)бензаміц розчином бікарбонату натрію і насиченим розчи(Сполука 90): ЯМР 300 mГц (DMSO-d6), 8.67 (t, ном NaCI, просушили над сульфатом натрію, від1Н), 8.61 (d, J=8.5 Гц, 1H), 7.91 (m, 2Н), 7.50 (m, фільтрували і концентрували, отримавши N- ціа3Н), 4.5 (m: 1Н), 4.12 (m, 2Н), 2.83 (t, J=2.5 Гц, 1 Η). нометил-3-циклогексил-2S-(32.25 (m. 2Н). 1.97 (m. 2Н): MS=269.8 М+=269.30: фенетилуреїдо)іпропіонамід. 2-хлор-N-(1S-ціанометилкарбамоіл-2Спосіб, описаний у Прикладі 6, був застосовациклогексилетил)бензамід (Сполука 91): ний для одержання N-ціанометил-3-циклогексилN-(1S-ціанометилкарбамоїл-22S-(3-ізопропилуреїдо)пропіонаміду (Сполука 76). циклогексилетил)-2-йодбензамід (Сполука 92); 1 Процеси згідно з вищеописаними Прикладами Н ЯМР (CDCI6)): 7.68 (t, J=6 Гц, 1Н). 7.34 (m. були застосовані для приготування таких сполук 4Н), 6.41 (d,: J=8 Гц, 1Н), 4.78 (m, 1H), 4.13 (d, J=12 за формулою (І) Гц, 2Н), 2.0-0.8 (m, 13H): MS m/e 439 9. N-[1S-ціанометилкарбамоіл-32-бром-N-(1S-ціанометилкарбамоіл-21 фенілпропіл]бензамід (Сполука 77): циклогексилетил)бензамід (С полука 93); Н ЯМР N-[1S-ціанометилкарбамоіл-2-(4(CDCl3): 7.68 (t, J=5.7 Гц, 1Н). 7.58 (dd. J=3,12 Гц, гідроксифенілетил)]бензамід (Сполука 78): 1Н). 7.44 (dd, J=2.1, 12 Гц, 1Н), 7.34 (m, 2Н), 7.57 N-(1-ціанометилкарбамоіл-2(d, J=8 Гц, 1 Η), 4.79 (m, 1H), 4.13 (d, J=5.7 Гц, 2Н), циклогексилетил)3-гідроксибензамід (Сполука 79); 2.0-0.8 (m, 13H); MS m/e 393.7; ЯМР 300 МГц (DMSO-d6). 8.39 (d, J = 8.5Гц. 1H). N-(1S-ціанометилкарбамоілгексил)бензамід 7.26 (m, 3Н), 6.96 (m, 1H), 4.64 (m, 1Н), 4.14 (dd, J = (Сполука 94): 1H ЯМР (DMSO): 8.65 (t,J = 3 Гц, 1Н), 4.2 і 17.3Гц, 2Н), 3.30 (m. 2H), 1.71 (m, 7H). 1.688.54 (d, J = 8 Гц. 1Н). 7.91 (d. J = 7 Гц, 2Н). 7.5 (т. 0.80 (m. 6H); MS=329.85M+= 329.40; ЗН). 4.4 (т, 1Н), 4.13 (d, J = 5 Гц, 2Н), 1.74 (m, 2Н). 1-бензил-5-бензилокси-N-(11.3 (m. 6Н). 0.85 (t. J = 7 Гц, 3Н): MS: m/e = 287.8; ціанометилкарбамоіл-2-фенілетил)2-метил-1НN-(1S-ціанометилкарбамоіл-4індол-3-карбоксамід (Сполука 80); MS: (m/z [mН+]) фенілбутил)бензамід (Сполука 95): ΊΗ ЯМР 557.0; (DMSO): 8.67 (t,J =7 Гц, 1Н), 8.56 (d, J = 9 Гц. 1Н), N-(1-ціанометилкарбамоіл-2-фенілетил1-17.88 (d, J = 9 Гц. 2Н), 7.4 (m. ЗН), 7.2 (m, 5H), 4.45 фуран-2-ілметил-5-метокси-2-метил- 1Н-індол-3(m, 1H), 4.11 (d, J = 5 Гц, 2Н), 2.58 (t. J = 8 Гц. 2Н), карбоксамід (Сполука 81): MS: (m/z [mH+]) 470.6: 1.7 (m. 4H): MS: m/e = 335.9; N-(1-ціанометилкарбамоіл-2-метилпропіл)-5N-(1S-ціанометилкарбамоіл-2етокси-1-фуран-2-ілметил-2-метил-1Н-індол-3циклогексилетил)2-метоксибензамід (Сполука 96); карбоксамід (Сполука 82); MS: (m/z [mH+) 436.9. N-(1S-ціанометилкарбамоіл-21 -бензо[1,3]діоксол-4-ілметил-N-(2циклогексилетил)-3.4.5-триметоксибензамід (Спобензилсульфаніл-1 лука 97); ціанометилкарбамоілетил)-5-метокси-2-метилбензил-1S-ціанометилкарбамоіл-21Н-індол-3-карбоксамід (Сполука 83): MS: (m/z циклогексилетилкарбамат (Сполука 98): [mH+) 570.8; ізобутил-1S-ціанометилкарбамоіл-2бензил 5-(1-бензо[1.3]діоксол-4-ілметил-5циклогексилетилкарбамат (Сполука 99); бензилокси-2-метил-1H-індол-3-ілкарбоніламіно)циклогексилметил-1S-ціанометилкарбамоіл-25-ціанометилкарбамоілпентилкарбамат (Сполука циклогексилетилкарбамід (Сполука 100); + 84); MS: (m/z [mH ) 716.0; N-(1S-ціанометилкарбамоіл-5бензил 5-(1 -бензил-5-бензилокси-2-метил-1Нциклогексилпропіл)бензамід (Сполука 101); 1Н індол-3-ілкарбоніламіно)5ЯМР (DMSO): 8.66 (m, 1 Η), 8.52 (d, J = 8 Гц. 1Н), ціанометилкарбамоілпентилкарбамат (Сполука 7.88 (d, J = 8 Гц, 2Н), 7.45 (m, 3Н), 4.37 (m, 1H), 85); MS: (m/z [mH+]) 672.4; 4.12 (m, 2H), 1.9 - 0,08 (m, 15H); MS: m/e = 328.3; бензил 5-ціанометилкарбамоіл-5-(1-фуран-2N-1S-ціанометилкарбамоіл-2ілметил-5-метокси-2-метил-1Н-індол-3циклогексилетил)-2-трифторметоксибензамід 59 76088 60 (Сполука 102); 1H ЯМР (CDCl6): 7.90 (dd, J=3, 10 карбоксилат (Сполука 114); Гц, 1Н), 7.79 (m, 1H), 7.535 (m, 1H), 7.395 (m, 1H), 3-бром-N-(1S-ціанометилкарбамоіл-27.31 (m, 1H), 6.92 (d, J=8 Гц, 1Н), 4.74 (m, 1H), 4.2 циклогексилетил)бензамід (Сполука 115); 1Н ЯМР: (dd, J=6,17 Гц, 1Н). 4.1 (dd, J=6,17 Гц, 1Н), 0.8-1.8 (CD3OD) 8.05 (s, 1Н). 7.83 (d. J=7.7Гц. 1Н), 7.71 (d. (m, 13H); MS:m/e =397.9; J=7.5Гц, 1Н). 7.40 (t, J=7.9Γц, 1Н), 4.67 (dd, N-(1S-ціанометилкарбамоіл-2J=6.9Гц, J=8.7Γц 1Н). 4.19 (d. J=17.5Гц, 1Н), 4.11 циклогексилетил)-3-трифторметоксибензамід (d, J=17.3Гц, 1Н), 1.85-0.82 (m, 13H); MS: (M++1) 1 (Сполука 103); Н ЯМР (CDCI3): 7.68 (m, 2Н), 7.44 392/394: (m, 3Н), 7.03 (t, J=6.6 Гц. 1Н), 4.73 (m, 1Н), 4.38 (m, N-(1S-ціанометилкарбамоіл-21 Η), 4.11 (m, 2H), 0.8-1.8 (m, 11H); MS:m/e =397.9; циклогексилетил)-3-метилбензамід (Сполука 116); 1 N-(1S-ціанометилкарбамоіл-2Н ЯМР (DMSO): 7.64 (t, 1H), 7.25 (m. 4H), 6.43 (d, 1 циклогексилетил)-3-йодбензамід (Сполука 104): Н J=12 Γц, 1Η), 4.67 (m, 1Н), 4.13 (m, 2Н), 2.4 (s, 3Н), ЯМР (CDCI3): 8.1 (t, J=2.8 Гц, 1Н), 7.87 (d, J=6.9 Гц, 2.0-0.7 (m. 13Н): MS т/е 327.8: 1 Η), 7.70 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 7.19 (t, J=17.5 Гц, 1H), N-(1S-ціанометилкарбамоіл-26.9 (m, 1 Η), 6.44 (d, J=12 Гц, 1H), 4.63 (m, 1H), 4.21 циклогексилетил)пентанамід (Сполука 117): 1Н (dd. J=9.6, 6.6 Гц, 1H), 4.1 (dd, J=9.6, 6.6 Гц, 1H) ЯМР (CDCI3): 8.11 (t, 1Н), 6.53 (d, J=8Γц, 1Η), 4.59 0.8-2.0 (m, 13H); MS:m/e =440.0: (m, 1H), 4.10 (m, 2H), 2.21 (t, J=4.5Гц, 2Н), 1.8-0.8 3-хлор-N-(1S-ціанометилкарбамоіл-2(m, 20H); MS m/e 293.8; циклогексилетил)бензамід (Сполука 105); 1Н ЯМР N-(1S-ціанометилкарбамоіл-2(CDCI3): 7.5 (t, J=5.2 Гц, 1Н), 7.65 (d, J=7.63 Гц, циклогексилетил)-2-метилбензамід (Сполука 118); 1 1Н), 7.51 (d, J=6 Гц, 1 Η), 7.39 (t, J=8.8 Гц, 1Η), 6.59 Н ЯМР (CDCI3): 7.91 (d, J=5.7Гц. 1Н). 7.23 (m. 4Н). (d, J=9.9 Гц, 1Η), 2.0-0.8 (m, 13Н); MS:m/e =348.0; 6.50 (t, J=3Гц, 1Н). 4.76 (m. 1Н), 4.05 (s. J=18 Γц, 2-метоксіетил-1S-ціанометилкарбамоіл-21Н), 2.38 (d, 3Н). 2.0-0.8 (m. 13Н): MS т/е 328: циклогексилетилкарбамат (Сполука 106); N-(1S-ціанометилкарбамоіл-2N-(1S-ціанометилкарбамоіл-2циклогeксилетил)тіофен-3-карбоксамід (Сполука циклогексилетил)циклогексанкарбоксамід (Сполу119); 1Н ЯМР (CDCI3): 8.1 (m, 2Н), 7.32 (m, t, 2Н), ка 107); 7.08 (d. J=7.9 Γц + 1 Η), 4.73 (m, 1H), 4.05 (dd, N-ціанометил-3-циклогексил-2S-[2-(4J=6,17 Γц 2Η), 2.0-0.8 (m, 13H); MS m/e 319.80: метоксифеніл)ацетиламіно]пропіонамід (Сполука 2S-[2-(4-бензилоксифеніл)ацетиламіно]-N108); 1Н ЯМР (CDCI3): 7.83 (t, J=6 Гц, 1Н), 7.13 ціанометил-3-циклогексилпропіонамід (Сполука (d.J=9 Гц. 2Н), 6.86 (d, J=12 Гц, 2Н), 6.22 (d, J=8 Гц, 120); 1Н ЯМР (CDCI3): 7.8 (t: 1H). 7.5-6.9 (m, 9H), 1 Η), 4.55 (m, 1H), 3.95 (m, 2H), 3.78 (s, J=0 Гц, 3Н), 6.10 (d, J=8 Γц, 1Η), 5.0 (s, 2H), 4.5 (m, 1H), 3.95 (m, 0.8-1.8 (m, 13H); MS:m/e=358.0; 2H), 3.5 (s, 2H). 1.9-1.0 (m, 13H); MS m/e 434.97; N-1R-ціанометилкарбамоіл-2N-ціанометил-3-циклогексил-2S-[2-(2циклогексилетилі)-2-метилсульфанілбензамід метоксифеніл)ацетиламіно]пропіонамід (Сполука (Сполука 109); 1Н ЯМР: (CDCI3) 8.11 (t, J=5.5 Гц, 121); 1Н ЯМР (CDCI3): 7.58 (t, J=7.8Гц, 1 Η), 7.23 1Н), 7.50 (d, J=7.5 Гц, 1Н), 7.40 (t, J=7.5 Гц, 1Н), (m, 2H), 6.91 (m, 2H), 6.21 (d, J=7.2 Γц, 1Η), 4.44 7.30 (d, J=1 Hz, J=7.9 Гц, 1Н), 7.17 (t, J=7.7 Гц, 1Н), (m, 1H), 3.94 (d, J=5.7Гц, 2H), 3.84 (s, 3Н), 3.60 (d, 6.94 (d, J=8.4 Гц, 1H), 4.88 (m, 1H), 4.16 (dd, J=5.7 J=8Гц, 1 Η), 3.49 (d, J=8 Γц, 1Η), 1.8-0.5 (m, 13H); Гц, J=17.3 Гц, 1Н), 4.08 (dd, J=5.7 Гц, J=17.3 Гц, MS m/e 357.89; 1Н), 2.46 (s, ЗН), 1.85-0.80 (m, 13H); MS: (M++1) N-ціанометил-3-циклогексил-2-[2-(4360; феноксифеніл)ацетиламіно]пропіонамід (Сполука N-(1S-ціанометилкарбамоіл-2122); 1Н ЯМР (CDCI3): 7.55 (t, J=3Гц, 1Н), 7.4-6.9 циклогексилетил)-3.4-дифторбензамід (Сполука (m,9Н), 6.04 (d, J=8.8Гц, 1Н), 4.47 (m, 1Н), 4.02 (d, 110); 1Н ЯМР(СDСІ3): 7.5 (t, J=5.1 Гц, 1Н), 5.88 (d, J=6 Γц, 2Η), 3.54 (s, 2H), 2.0-0.6 (m, 13Н); MS т/е J=7.7 Гц, 1Н), 4.49 (m, 1 Η), 4.18 d, J=6 Гц, 1Н), 419.94; 4.11 (d, J=6 Гц, 1Н), 2.12-0.8 (m, 24H); MS:m/e N-(1S-ціанометилкарбамоіл-2=320.0; циклогексилетил)ізонікотинамід (Сполука 123); 1Н N-(1S-ціанометилкарбамоіл-2ЯМР (DMSO): 8.68 (d, J=4.5 Γц, 2Н), 8.2 (t, J=6.3 циклогексилетил)-3-метоксибензамід (Сполука Γц, 1 Η), 7.85 (d, J=7.9 Γц, 1Η). 7.66 (d, J=4.7 Γц, 111); 1Н ЯМР: (CDCI3) 7.63 (m, 1Н), 7.37-7.28 (m, 2H), 4.80 (m, 1H), 4.12 (d, J=6 Γц, 2H). 2.0-0.7 (m. 3Н), 7.06 (m, 1Н), 6.76 (d. J=7.7Гц, 1Н), 4.73 (m, 13H): MS m/e 314.8: 1Н), 4.20 (dd, J=5.9Гц, J=17.3Гц, 1Η), 4.07 (dd, N-(1S-ціанометилкарбамоіл-2J=5.7Гц, J=17.3Гц, 1Н), 3.83 (s, 3Н), 1.85-0.82 (m, циклогексилетил)тіофен-2-карбоксамід (Сполука 13Н); MS: (M++1) 344; 124); 1H ЯМР: (CDCI3) 8.55 (t, J=5.5 Γц, 1H), 7.75 (d, 4-бром-N-(1S-ціанометил карбамоїл-2J=7.7Гц, 1Н). 7.64 (dd. J=1Hz, J=4 Γц, 1H), 7.48 (dd, циклогексилетил)бензамід (Сполука 112); 1Н ЯМР: J=1Hz, J=5Гц, 1Η), 7.04 (dd, J=5 Γц, J=4 Γц, 1Η). (CDCI3) 7.65-7.57 (m, 4Н). 7.10 (m, 1Η), 6.48 (d, 4.82 (q. J=7.5I~4, 1H), 4.13 (dd, J=5.9Гц, J=17Гц, J=7.7 Гц. 1Н). 4.67 (m. 1Н), 4.21 (dd, J=5.9 Гц, 1Η), 3.93 (dd, J=5.7 Гц, J=17Гц, 1Η). 1.80-0.84 (m, + J=17.3 Гц, 1Н), 4.12 (dd, J=5.7 Гц, J=17.3 Гц. 1Н). 13H); MS: (M +1) 319.8; + 1.85-0.82 (m, 13H);. MS: (М +1) 392/394; N-(1S-ціанометилкарбамоіл-2-піперидин-4N-(1S-ціанометилкарбамоіл-2ілетил)бензамід (Сполука 125); циклогексилетил)піперазин-1-карбоксамід (СполуN-[1S-ціанометилкарбамоіл-2-(1-форміл-1Hка 113); індол-3-іл)етил]бензамід (Сполука 126); Бензил 4-(2-бензоіламіно-2SN-[1S-ціанометилкарбамоіл-2-(1-форміл-1Sціанометилкарбамоілетил)піперидин-1індол-3-іл)етил]-4-фторбензамід (Сполука 127);