Сполуки як модулятори опіоїдного рецептора

1. Сполука формули (II): R32 R31 R33 M2 ( )k R30 O Y N M1 R34 36 R R35 O , Формула (II) де: М1 та М2 кожний незалежно вибраний з групи, що включає гідроксильну групу, С1-6-алкіл, С1-6алкоксигрупу, аміногрупу, С1-6-алкіламіногрупу, ді(С1-6)-алкіламіногрупу та -NR37R38, де R37 та R38 незалежно вибрані з групи, що включає С1-6-алкіл, необов'язково заміщений гідроксильною групою, С1-4-алкоксигрупу, аміногрупу, С1-4алкіламіногрупу, меркаптогрупу, С1-4алкілмеркаптогрупу; причому, коли R37 та R38 представлені в одній замінній групі, R37 та R38 можуть необов'язково утворювати разом 5-8-членне кільце; Y являє собою СН або атом азоту; R30 та R31 незалежно вибрані з групи, що включає С1-6-алкіл, С1-6-алкоксигрупу, заміщену гідроксильною групою та аміногрупою, і галоген; R32 та R33 незалежно вибрані з групи, що включає водень та С1-6-алкіл; k являє собою ціле число від 0 до 2; R34 вибраний з групи, що включає водень та С1-6алкіл; і R35 та R36 незалежно вибрані з групи, що включає водень, С1-6-алкіл, -C(O)OR37, -C(O)R38 та феніл; де R37 вибраний з групи, що включає С1-6-алкіл та арил-(С1-6)-алкіл; і R38 вибраний з групи, що включає С1-6-алкіл, арил та гетероарил; та її фармацевтично прийнятні енантіомери, діастереомери та солі. 2. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що М1 вибраний з групи, що включає гідроксильну групу, С1-6-алкіл, С1-6-алкоксигрупу, аміногрупу, С16-алкіламіногрупу, ді-(С1-6)-алкіламіногрупу та NR37R38; де R37 та R38 незалежно вибрані з групи, що включає С1-6-алкіл, заміщений гідроксильною групою, С1-4-алкоксигрупу, аміногрупу, С1-4алкіламіногрупу, меркаптогрупу, С1-4алкілмеркаптогрупу; М2 являє собою гідроксильну групу, С1-6-алкіл, С1-6алкоксигрупу, аміногрупу, С1-6-алкіламіногрупу або ді-(С1-6)-алкіламіногрупу; Y являє собою СН або атом азоту; R30 та R31 незалежно вибрані з групи, що включає С1-6-алкіл та галоген; R32 та R33 незалежно вибрані з групи, що включає водень та метил; за умови, що тільки один з R32 та R33 може бути метилом; k являє собою ціле число від 1 до 2; R34 вибраний з групи, що включає водень та метил; і 87962 4 R35 та R36 незалежно вибрані з групи, що включає водень, С1-6-алкіл, -C(O)OR37, -C(O)R38 та феніл; де R37 вибраний з групи, що включає С1-6-алкіл та арил-(С1-6)-алкіл; і R38 вибраний з групи, що включає С1-6-алкіл, арил та гетероарил. 3. Сполука за п. 2, яка відрізняється тим, що М1 вибраний з групи, що включає гідроксильну групу, С1-6-алкоксигрупу, аміногрупу, С1-6алкіламіногрупу, ді-(С1-6)-алкіламіногрупу та NR37R38; де R37 та R38 незалежно вибрані з групи, що включає С1-6-алкіл, заміщений гідроксильною групою, С1-4-алкоксигрупу, аміногрупу, С1-4алкіламіногрупу, меркаптогрупу, С1-4алкілмеркаптогрупу; М2 являє собою гідроксильну групу; Y являє собою СН або атом азоту; R30 та R31 незалежно вибрані з групи, що включає С1-2-алкіл, фторо та хлоро; R32 та R33 кожен являє собою водень; k являє собою ціле число від 1 до 2; R34 являє собою водень; і R35 та R36 незалежно вибрані з групи, що включає водень, С1-4-алкіл та -C(O)OR37; де R37 вибраний з групи, що включає С1-4-алкіл та арил-(С1-4)-алкіл. 4. Сполука за п. 3, яка відрізняється тим, що М1 вибраний з групи, що включає гідроксильну групу, С1-6-алкоксигрупу та аміногрупу; М2 являє собою гідроксильну групу; Y являє собою СН; R30 та R31 незалежно вибрані з групи, що включає С1-2-алкіл, фторо та хлоро; R32 та R33 кожен являє собою водень; k являє собою ціле число від 1 до 2; R34 являє собою водень; і R35 та R36 кожен являє собою водень. 5. Сполука формули (ІІа): R30 R32 R33 M2 ( )k M1 Y O O R31 N R34 R36 R35 , Формула (ІІа) де: М1 вибраний з групи, що включає гідроксильну групу, С1-4-алкоксигрупу та аміногрупу; М2 являє собою гідроксильну групу; Y являє собою СН; R30 та R31 незалежно вибрані з групи, що включає метил, фторо та хлоро; R32 та R33 кожен являє собою водень; k являє собою ціле число 1; R34 являє собою водень; і R35 та R36 кожен являє собою водень. 6. Сполука за п. 5, яка відрізняється тим, що М1 являє собою гідроксил або аміно; М2 являє собою гідроксильну групу; Y являє собою СН; R30 та R31 незалежно вибрані з групи, що включає метил, фторо та хлоро; R32 та R33 кожен являє собою водень; 5 k являє собою ціле число 1; R34 являє собою водень; і R35 та R36 кожен являє собою водень. 7. Сполука за п. 6, яка відрізняється тим, що сполукою є 87962 6 CH3 O H2 N O Даний винахід стосується нових модуляторів опіоїдного рецептора формули (І). Винахід далі стосується способів одержання таких сполук, фармацевтичних композицій, що їх містять, та їхнього використання у лікуванні опіоїд-модульованих розладів. Опіоїдні рецептори були ідентифіковані у середині 1970-х років і були швидко розділені на три підгрупи рецепторів (мю, дельта і каппа). Пізніше вихідні три типи рецепторів були далі розділені на субтипи. Відомо також, що сімейство опіоїдних рецепторів є членами надсімейства G-протеїн спряжених рецепторів (GPCR). Фізіологічно найбільш значущим є те, що опіоїдні рецептори знайдені у центральній та периферичній нервовій системі багатьох видів ссавців, включаючи людей, і що модулювання відповідних рецепторів може викликати численні, хоча й різні, біологічні ефекти, як бажані, так і небажані (D.S. Fries, "Analgesics", у книзі Principles of Medicinal Chemistry, 4th ed.; W.O. Foye, T.L. Lemke, and D.A. Williams, Eds.; Williams and Wilkins: Baltimore, Md., 1995; pp.247-269; J.V. Aldrich, "Analgesics", Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 5th Edition, Volume 3: Therapeutic Agents, John Wiley & Sons, Inc., 1996, pp.321-441). Останніми роками у літературі повідомлялося про ймовірність гетеродимеризації опіоїдних рецепторів різних підкласів, із ще невизначеними відповідними фізіологічними відповідями (Pierre J.M. Riviere and Jean-Louis Junien, "Opioid receptors: Targets for new gastrointestinal drug development", Drug Development, 2000, pp.203238). Кілька біологічних ефектів, ідентифікованих для опіоїдних модуляторів, привели до розробки багатьох корисних лікарських засобів. Найбільш значущими є багато модуляторів мю-опіоїдних агоністів центральної дії, що продаються як аналгетичні агенти для послаблення болю (напр., морфін), а також мю-агоністи периферичної дії для регулювання моторики (напр., лоперамід). Зараз тривають клінічні дослідження з оцінки медичної застосовності селективних дельта-, мю- та каппамодуляторів, а також сполук, здатних до модуляції комбінацій субтипів рецепторів. Передбачається, що такі дослідження можуть привести до виявлення агентів з новими корисними ефектами або агентів зі зменшеними небажаними побічними ефектами порівняно з відомими зараз агентами (приклади побічних ефектів для морфіну включають запор, пригнічення дихання та схильність до звикання). Зараз проводиться оцінка деяких нових областей застосування селективних чи змішаних опіоїдних модуляторів, пов'язаних із шлунково OH NH2 CH3 . кишковим трактом, що включають потенційні засоби для лікування різних діарейних синдромів, розладів моторики (післяопераційна кишкова непрохідність, запор) та вісцерального болю (післяопераційний біль, синдром подразненого кишечнику та запальні кишкові розлади) (Pierre J. Μ. Riviere and Jean-Louis Junien, "Opioid receptors: Targets for new gastrointestinal drug development" Drug Development, 2000, pp.203-238). Приблизно одночасно з ідентифікацією опіоїдних рецепторів були ідентифіковані енкефаліни як група ендогенних опіоїдних лігандів (D.S. Fries, "Analgesics", у книзі Principles of Medicinal Chemistry, 4th ed.; W.O. Foye; T.L. Lemke, and D.A. Williams, Eds.; Williams and Wilkins: Baltimore, Md., 1995; pp.247-269). Шіллер (Schiller) знайшов, що скорочення первинних пентапептидних енкефалінів до спрощених дипептидів дає ряд сполук, які зберігають опіоїдну активність (Schiller, P. WO 96/06855). Однак, одним з потенційних недоліків, вказаних для таких сполук, є ймовірність властивої їм нестабільності (P.W. Schiller et al., Int. J. Pept. Protein Res. 1993,41(3), pp.313-316). Останнім часом було розкрито ряд опіоїдних псевдопептидів, які містять гетероароматичні чи гетероаліфатичні ядра, однак повідомляється, що цей ряд має функціональний профіль, що відрізняється від описаного у працях Шіллера (L.H. Lazarus et al., Peptides 2000, 21, pp.1663-1671). Останнім часом були опубліковані роботи Вентланд та ін. (Wentland et al.), що стосуються морфін-споріднених структур, у яких описане одержання карбоксамідопохідних морфіну та його аналогів (М.Р. Wentland et al., Biorg. Med. Chem. Letters 2001, 11, pp.1717-1721; M.P. Wentland et al., Biorg. Med. Chem. Letters 2001, 11, pp.623-626). Вентланд знайшов, що заміщення фенольного фрагмента морфін-споріднених структур первинним карбоксамідом приводить до одержання сполук, що мають активність від незмінної до зниженої у 40 разів, у залежності від опіоїдного рецептора та карбоксаміду. Було також знайдено, що будь-які додаткові N-заміщення на карбоксаміді істотно зменшують бажану активність зв'язування. Сполуки за даним винаходом не були розкриті раніше, і вважається, що вони мають переваги над спорідненими сполуками завдяки поліпшеному фармакологічному профілю. Очікується, що модулятори, агоністи чи антагоністи опіоїдного рецептора можуть бути корисними для лікування та профілактики різних хворобливих станів ссавців, наприклад, болю та шлунково-кишкових розладів, таких як діарейні 7 синдроми, розлади моторики, включаючи післяопераційну непрохідність кишечнику та запор, і вісцеральний біль, включаючи післяопераційний біль, синдром подразненого кишечнику та запальні розлади кишечнику. Метою даного винаходу є створення модуляторів опіоїдних рецепторів. Іншою метою винаходу є створення агоністів опіоїдних рецепторів та антагоністів опіоїдних рецепторів. Метою даного винаходу є створення лігандів опіоїдних рецепторів, селективних по відношенню до кожного типу опіоїдних рецепторів -мю, дельта та каппа. Ще іншою метою даного винаходу є створення лігандів опіоїдних рецепторів, які модулюють два чи три типи мю-, дельта- та каппа-опіоїдних рецепторів одночасно. Метою винаходу є створення певних сполук за винаходом, що є придатними як проміжні сполуки у синтезі нових модуляторів опіоїдних рецепторів. Метою винаходу є також створення способу лікування чи поліпшення стану, медійованого опіоїдним рецептором. Також метою винаходу є створення корисної фармацевтичної композиції, що включає сполуку за даним винаходом, придатну для використання як модулятор опіоїдного рецептора. Даний винахід пропонує модулятори опіоїдного рецептора формули (І): у якій: X вибирають з групи, що складається з О; S; N(R14) та -(CR15R16)m-, де: m позначає ціле число від 0 до 2, і R14, R15 та R16 незалежно вибирають з групи, що складається з гідрогену, С1-4-алкілу та арилу; за умови, що лише один з R15 чи R16 може бути С1-4-алкілом чи арилом; і загальний розмір кільця циклічного ядра, що містить X, не перевищує восьмичленного кільця; R1 вибирають з групи, що складається з бензімідазолу, бензоксазолу, бензотіазолу, індолу, фенілу, 87962 8 де А-В вибирають з групи, що складається з N-C, C-N, N-N та С-С; D-E вибирають з групи, що складається з О-С, S-C та O-N; R22 позначає замісник, приєднаний до нітрогену кільця і вибраний з групи, що складається з гідрогену, С1-4-алкілу та арилу; R23 позначає один-два замісники, незалежно вибрані з групи, що складається з гідрогену, галогену, аміногрупи, арилу, ариламіногрупи, гетероариламіногрупи, гідроксильної групи, арилоксигрупи, гетероарилоксигрупи, амінокислотного залишку, такого як -C(O)-NH-CH(R40)-C(O)-NH2, та С1-6-алкілу {де зазначений алкіл є необов'язково заміщеним замісником, вибраним з групи, що складається з гідроксильної групи, гідроксикарбонілу, С1-4-алкоксикарбонілу, амінокарбонілу, аміногрупи, арилу, (С1-4)-алкіламінокарбонілу, ді-(С1-4)алкіламінокарбонілу, гетероариламіногрупи, гетероарилоксигрупи, арил-(С1-4)-алкоксигрупи та гетероарилу}; R40 вибирають з групи, що складається з гідрогену, С1-6-алкілу, С1-6-алкілкарбонілу, С1-6алкоксикарбонілу, С1-6-алкілкарбоніл аміногрупи, ді-С1-6-алкілкарбоніламіногрупи, арил-(С1-6)-алкілу, гетероарил-(С1-6)-алкілу, арилу та гетероарилу; причому коли R1 позначає бензімідазол, зазначений бензімідазол є необов'язково заміщеним одним-двома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з галогену, С1-6-алкілу, гідроксильної групи, гідроксикарбонілу та арилу, за умови, що коли R1 позначає бензімідазол, r, s та p дорівнюють 0, n дорівнює 0 чи 1, L позначає О і R3, R4, R9, R12 та R13 усі позначають гідроген, Аr не може бути (4-ОН)-фенілом чи (4-ОН-2,6-ди-Ме)фенілом; R2 позначає двовалентний радикал -СН2-СН2-, необов'язково заміщений замісником, вибраним з групи, що складається з галогену та фенілметилу, або є вибраним з групи двовалентних радикалів формули де зазначені радикали -СН2СН2-, b-1 та b-2 є необов'язково заміщеними одним-трьома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з галогену, гідроксильної групи, С1-6-алкілу, С1-6-алкоксигрупи, нітрогрупи, аміногрупи, ціанофупи, трифлюорметилу та арилу; і радикал b-3 є незаміщеним; R3 та R4 кожний незалежно вибирають з групи, що складається з гідрогену, С1-6-алкілу, арилу та гетероарилу; за умови, що лише один з R3 чи R4 може бути С1-6-алкілом, арилом чи гетероарилом; R5 та R6 кожний незалежно вибирають з групи, що складається з гідрогену, С1-6-алкілу, арилу та гетероарилу; за умови, що лише один з R5 чи R6 може бути С1-6-алкілом, арилом чи гетероарилом; n та r є цілими числами від 0 до 2; 9 L вибирають з групи, що складається з О, S, N(R21) та Н2, де R21 вибирають з групи, що складається з гідрогену, С1-6-алкілу та арилу; R7 та R8 кожний незалежно вибирають з групи, що складається з гідрогену та С1-6-алкілу; за умови, що лише один з R7 чи R8 може бути С1-6алкілом; s позначає ціле число від 0 до 3; R9 вибирають з групи, що складається з гідрогену та С1-6-алкілу; R10 та R11 кожний незалежно вибирають з групи, що складається з гідрогену та С1-6-алкілу; за умови, що лише один з R10 чи R11 може бути С1-6алкілом; p позначає ціле число від 0 до 3; R12 та R13 кожний незалежно вибирають з групи, що складається з гідрогену, С1-6-алкілу, формілу, С1-6-алкілкарбонілу, С1-6-алкоксикарбонілу, С1-6алкілкарбоніламіногрупи, ді-С1-6алкілкарбоніламіногрупи, арил-(С1-6)-алкілу, гетероарил-(С1-6)-алкілу, арилу та гетероарилу, причому коли R12 та R13 вибрані з С1-6алкілу, R12 тa R13 можуть бути необов'язково сконденсовані з Аr; Аr вибирають з групи, що складається з фенілу, нафтилу та гетероарилу, де зазначений феніл є заміщеним від щонайменше одного до чотирьох замісників Z, а зазначені нафтил чи гетероарил є необов'язково заміщеними одним-чотирма замісниками Z; Ζ позначає від нуля до чотирьох замісників, незалежно вибраних з групи, що складається з галогену, С1-6-алкілу, С1-6-алкоксигрупи, нітрогрупи, ціаногрупи, гідроксильної групи, гетероарилу, одновалентного гетероциклічного радикала, -(CH2)qC(W)R17, -(CH2)qCOOR17, -(CH2)qC(W)NR17R18, -(CH2)qNR1R18, -(CH2)qNR19C(W)R17, -(CH2)qNR19SO2R17, -(CH2)qNR19C(W)NR17R18, -S(O)qR17, -(CH2)qSO2NR17R18 та -(CH2)qNR19CWR17; де q позначає ціле число від 0 до 2; W вибирають з групи, що складається з О, S та NR20; R17 вибирають з групи, що складається з гідрогену, С1-6-алкілу, одновалентного гетероциклічного радикала (необов'язково заміщеного С1-4-алкілом) та Сз.8-циклоалкілу, (де зазначені С1-6-алкіл та С38-циклоалкіл є необов'язково заміщеними С1-4алкілом, і де зазначені С1-6-алкіл і С3-8-циклоалкіл та їхні С1-4-алкільні замісники можуть також бути необов'язково заміщені замісником, вибраним з групи, що складається з гідроксильної групи, меркаптогрупи, С1-4-алкоксигрупи, гідроксикарбонілу, С1-4-алкоксикарбонілу, амінокарбонілу, С1-4алкіламінокарбонілу, ді-(С1-4)-алкіламінокарбонілу, аміногрупи, С1-4-алкіламіногрупи, ді-(С1-4)алкіламіногрупи, фенілу та гетероарилу); за умови, що коли R17 позначає одновалентний гетероциклічний радикал і містить атом N, місцем приєднання зазначеного одновалентного гетероциклічного кільця є атом карбону; R18, R19 та R20 кожний незалежно вибирають з групи, що складається з гідрогену, С1-6-алкілу та С3-8-циклоалкілу, (де зазначений С1-6-алкіл та С3-8циклоалкіл є необов'язково заміщеними С1-4 87962 10 алкілом, причому зазначений С1-6-алкіл і С3-8циклоалкіл та їхні С1-4-алкільні замісники можуть також бути необов'язково заміщеними замісником, вибраним з групи, що складається з гідроксильної групи, меркаптогрупи, С1-4-алкоксигрупи, гідроксикарбонілу, С1-4-алкоксикарбонілу, амінокарбонілу, С1-4-алкіламінокарбонілу, ді-(С1-4)алкіламінокарбонілу, аміногрупи, С1-4алкіламіногрупи, ді-(С1-4)-алкіламіногрупи, фенілу та гетероарилу); причому коли R17 та R18 позначають С1-6-алкіл, необов'язково заміщений гідроксильною групою, меркаптогрупою, С1-4-алкоксигрупою, аміногрупою чи С1-4-аміногрупою і приєднані до однієї замінної групи, R17 та R18 можуть необов'язково разом утворювати 5-8-членне кільце; і додатково, якщо R17 чи R18 позначають С1-6алкіл, необов'язково заміщений гідроксильною групою, С1-4-алкоксигрупою, аміногрупою чи С1-4алкіламіногрупою, R17 та R18 можуть бути необов'язково сконденсовані з Аr; за умови, що коли r, s та p дорівнюють 0, n дорівнює 0 чи 1, L позначає О і R3, R4, R9, R12 та R13 усі позначають гідроген, а Аr позначає феніл з одним Ζ, замісник Ζ не може позначати 4-ОН; та їхні фармацевтично прийнятні енантіомери, діастереомери та солі. Даний винахід також стосується амінокислот чи похідних (рацемічних та енантіомерно чистих) формули (II): де: М1 та М2 кожний незалежно вибирають з групи, що складається з гідроксильної групи, С1-6алкілу, С1-6-алкоксигрупи, аміногрупи, С1-6алкіламіногрупи, ді-(С1-6)-алкіламіногрупи та NR37R38; де R37 та R38 незалежно вибирають з групи, що складається з С1-6-алкілу, необов'язково заміщеного гідроксильною групою, С1-4-алкоксигрупою, аміногрупою, С1-4-алкіламіногрупою, меркаптогрупою, С1-4-алкілмеркаптогрупою; і коли R37 та R38 приєднані до однієї замінної групи, R37 та R38 можуть необов'язково утворювати разом 5-8-членне кільце; Υ вибирають з групи, що складається з СН та одного чи двох атомів нітрогену, що заміщають одну чи дві групи СН фенільного кільця; R30 та R31 незалежно вибирають з групи, що складається з С1-6-алкілу, С1-6-алкоксигрупи, С1-6алкоксигрупи, необов'язково заміщеної гідроксильною групою та аміногрупою, і галогену; R32 та R33 незалежно вибирають з групи, що складається з гідрогену та С1-6-алкілу; k позначає ціле число від 0 до 2; R34 вибирають з групи, що складається з гідрогену та С1-6-алкілу; і 11 R35 та R36 незалежно вибирають з групи, що складається з гідрогену, С1-6-алкілу, -C(O)OR37, C(O)R38 та фенілу; де R37 вибирають з групи, що складається з С1-6-алкілу та арил-(С1-6)-алкілу; і R38 вибирають з групи, що складається з С1-6алкілу, арилу та гетероарилу; та їхніх похідних із захищеними нітрогеном чи кислотними групами, активованих складних ефірів, фармацевтично прийнятних енантіомерів, діастереомерів та солей. Даний винахід також стосуться способу лікування розладу, модульованого опіоїдним рецептором, у особи, що потребує цього, який включає введення особі сполуки формули (І). Сполуки, що заявляються в даному винаході, є придатними для лікування опіоїд-модульованих розладів, таких як біль та шлунково-кишкові розлади. Вважається, що сполуки за даним винаходом мають переваги над спорідненими сполуками завдяки поліпшеним фармакологічним профілям. Далі наведені додаткові конкретні варіанти реалізація кращих сполук. Варіанти реалізація даного винаходу включають сполуки, у яких, краще, X позначає (CR15R16)m-. Варіанти реалізація даного винаходу включають сполуки, у яких, краще, m позначає ціле число від 1 до 2. Ще краще, m дорівнює 1. Варіанти реалізації даного винаходу включають сполуки, у яких, краще, R15 та R16 позначають кожний гідроген. Варіанти реалізації даного винаходу включають сполуки, у яких, краще, R1 позначає а-1. Варіанти реалізації даного винаходу включають сполуки, у яких, краще, А-В вибирають з групи, що складається з N-C та O-N. Ще краще, А-В позначає N-C. Варіанти реалізації даного винаходу включають сполуки, у яких, краще, R22 позначає гідроген. Варіанти реалізації даного винаходу включають сполуки, у яких, краще, R23 позначає феніл. Варіанти реалізації даного винаходу включають сполуки, у яких, краще, R2 вибирають з групи, що складається з -СН2СН2- та b-1. Варіанти реалізації даного винаходу включають сполуки, у яких, краще, R3 позначає гідроген. Варіанти реалізації даного винаходу включають сполуки, у яких, краще, R4 позначає гідроген. Варіанти реалізації даного винаходу включають сполуки, у яких, краще, n позначає ціле число від 0 до 1. Ще краще, n дорівнює 1. Варіанти реалізації даного винаходу включають сполуки, у яких, краще, r дорівнює 0. Варіанти реалізації даного винаходу включають сполуки, у яких, краще, L позначає О. Варіанти реалізації даного винаходу включають сполуки, у яких, краще, s дорівнює 0. Варіанти реалізації даного винаходу включають сполуки, у яких, краще, R9 вибирають з групи, що складається з гідрогену та метилу. Варіанти реалізації даного винаходу включають сполуки, у яких, краще, R12 вибирають з групи, 87962 12 що складається з гідрогену та метилу. Ще краще, R12 позначає гідроген. Варіанти реалізації даного винаходу включають сполуки, у яких, краще, R13 вибирають з групи, що складається з гідрогену та метилу. Ще краще, R13 позначає гідроген. Варіанти реалізації даного винаходу включають сполуки, у яких, краще, p дорівнює 1. Варіанти реалізації даного винаходу включають сполуки, у яких, краще, Аr позначає феніл. Варіанти реалізації даного винаходу включають сполуки, у яких, краще, Ζ є одним-трьома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з гідроксильної групи, С1-6-алкілу та (CH2)qC(W)NR17R18, за умови, що коли r, s та p дорівнюють 0, n дорівнює 0 чи 1, L позначає О і R3, R4, R9, R12 та R13 усі позначають гідроген, а Аr позначає феніл з одним Z, замісник Ζ не може позначати 4-ОН. Варіанти реалізації даного винаходу включають сполуки, у яких, краще, q дорівнює 0. Варіанти реалізації даного винаходу включають сполуки, у яких, краще, W позначає О. Варіанти реалізації даного винаходу включають сполуки, у яких, краще, R17 вибирають з групи, що складається з гідрогену, С1-6-алкілу та С1-6алкоксигрупи. Варіанти реалізації даного винаходу включають сполуки, у яких, краще, R18 вибраний з групи, що складається з гідрогену, С1-6-алкілу та С1-6алкоксигрупи. Варіанти реалізації даного винаходу включають сполуки, у яких, краще, R17 та R18 незалежно вибирають з групи, що складається з гідрогену, С117 та 6-алкілу та С1-6-алкоксигрупи, причому коли R 18 17 R приєднані до однієї замінної групи, R та R18 можуть необов'язково утворювати разом 5-8членне кільце. Варіанти реалізації даного винаходу включають нові конкретні приклади сполук формули (II), зображені нижче, та споріднені стандартні Nзахищені похідні, такі як, без обмеження, Вос-, Fmoc- та CBZ-захищені сполуки, і відповідні кислотно-захищені чи активовані складні ефіри, такі як, без обмеження, Me, Et і бензильні складні ефіри та гідросукцинімід-активовані складноефірні сполуки, які усі є кращими ключовими проміжними сполуками для синтезу агоністів/антагоністів опіоїдних рецепторів, інтегринових антагоністів та інших речовин. Приклади сполук за даним винаходом включають сполуки формули (Іа): 13 87962 14 15 87962 16 17 87962 18 19 87962 20 Додаткові приклади сполук за даним винаходом включають сполуки формули (Іb): 21 87962 22 23 87962 24 25 87962 26 27 87962 28 Додаткові приклади сполук за даним винаходом включають сполуки формули (Іс): 29 87962 30 Приклади сполук за даним винаходом включають сполуки формули (Id): Приклади сполук за даним винаходом включають сполуки формули (Іе): Інші приклади сполук за даним винаходом включають зображені нижче сполуки: Сполуки за даним винаходом можуть також існувати у формі фармацевтично прийнятних солей. Для використання у медицині, солі сполук за даним винаходом стосуються нетоксичних "фарма цевтично прийнятних солей" (Ref. International J. Pharm., 1986,33, 201-217; J. Pharm.Sci, 1997 (Jan), 66, 1, 1). Однак, інші солі можуть бути корисними у синтезі сполук за даним винаходом або їхніх фар 31 мацевтично прийнятних солей. Типові органічні чи неорганічні кислоти включають, без обмеження, хлористоводневу, бромистоводневу, йодистоводневу, перхлорну, сірчану, азотну, фосфорну, оцтову, пропіонову, гліколеву, молочну, бурштинову, малеїнову, фумарову, яблучну, винну, лимонну, бензойну, мигдалеву, метансульфонову, оксіетансульфонову, бензолсульфонову, щавлеву, памоєву, 2-нафталінсульфонову, п-толуолсульфонову, циклогексансульфамінову, саліцилову, сахаринову чи трифлюороцтову кислоту. Типові органічні чи неорганічні основи включають, без обмеження, основні чи катіонні солі, такі як бензатинові, хлорпрокаїнові, холінові, діетаноламінові, етилендіамінові, меглумінові, прокаїнові, алюмінієві, кальцієві, літієві, магнієві, калієві, натрієві та цинкові. До обсягу даного винаходу входять форми проліків сполук за даним винаходом. Загалом, такі пролікі будуть функціональними похідними сполук, які легко перетворюються in vivo на бажану сполуку. Таким чином, у способах лікування за даним винаходом, термін "введення" повинен охоплювати лікування різних описаних розладів з використанням конкретної розкритої сполуки або сполуки, яка може не бути розкритою конкретно, але перетворюється на описану сполуку in vivo після введення пацієнту. Звичайні процедури вибору та приготування придатних похідних із властивостями проліків описані, наприклад, у "Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985. В тих випадках, коли сполуки за даним винаходом мають щонайменше один хіральний центр, вони можуть, відповідно, існувати як енантіомери. Якщо сполуки мають два чи більше хіральних центрів, вони можуть додатково існувати як діастереомери. Слід вважати, що всі такі ізомери та їхні суміші входять до обсягу даного винаходу. Крім того, деякі кристалічні форми сполук можуть існувати як поліморфи, які повинні вважатися такими, що входять до даного винаходу. На додаток, деякі сполуки можуть утворювати сольвати з водою (тобто, гідрати) або звичайними органічними розчинниками, і передбачається, що такі сольвати також входять до обсягу даного винаходу. У тих випадках, коли способи синтезу сполук за винаходом приводять до одержання стереоізомерів, ці ізомери можуть бути розділені звичайними методами, такими як препаративна хроматографія. Сполуки можуть бути одержані у рацемічній формі, або окремі енантіомери можуть бути одержані методами енантіоспецифічного синтезу чи розділенням. Сполуки можуть, наприклад, бути розділені на їхні складові енантіомери стандартними методами, такими як утворення діастереомерних пар шляхом утворення солі з оптично активною кислотою, такою як (-)-ди-п-толуоїл-dвинна кислота та/або (+)-ди-п-толуоїл-1-винна кислота з наступною фракційною кристалізацією та регенерацією вільної основи. Сполуки можуть також бути розділені шляхом утворення діастереомерних складних ефірів чи амідів з наступним хроматографічним розділенням та видаленням хірально побічної речовини. За іншим варіантом, сполуки можуть бути розділені за допомогою колонки для хіральної ВЕРХ (HPLC). 87962 32 При будь-якому процесі синтезу сполук за даним винаходом може виявитися необхідним та/або бажаним захистити чутливі чи реакційноздатні групи будь-якої з молекул. Це може бути здійснене за допомогою звичайних захисних груп, таких як описані у Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; та T.W. Greene & P.O.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis. John Wiley & Sons, 1991. Захисні групи можуть бути зручно видалені на наступних стадіях відомими фахівцям методами. Передбачається, що визначення будь-якого замісника чи змінної в конкретному положенні молекули є незалежним від їхніх визначень в будьякому іншому положенні цієї саме молекули. Передбачається, що замісники та схеми заміщення сполук за даним винаходом можуть бути вибрані пересічним фахівцем в цій області техніки для одержання хімічно стабільних сполук, які можуть бути легко синтезовані з використанням методів, відомих фахівцям, а також методів, описаних в цій заявці. Згідно зі стандартною номенклатурою, що використовується в цьому описі, спочатку описується термінальна частина описуваного бічного ланцюга, а потім суміжна з нею функціональність в напрямку до точки приєднання. Так, наприклад, замісник "феніл-С1-С6-алкіламінокарбоніл-С1-С6-алкіл" стосується групи формули Двовалентні замісники, зображені чи названі тут, описуються у базовій структурі зліва направо. Терміни, що використовуються для опису винаходу, є звичайно застосовуваними та відомими фахівцям в цій області техніки. Однак, далі наведені визначення термінів, які можуть мати інші значення. Ці визначення стосуються термінів, що використовуються в цьому описі, якщо вони не будуть визначені інакше у конкретних випадках, будь-то окремо або у складі більшої групи. "Незалежно" вибраний замісник стосується групи замісників, до складу якої можуть входити різні замісники. Таким чином, вказана кількість атомів карбону (напр., С1-6) має стосуватися незалежно від кількості атомів карбону у алкільному чи циклоалкільному фрагменті або в алкільній частині більшого за розміром замісника, у префіксі якого буде зазначений алкіл. Якщо не вказано інше, термін "алкіл" стосується насиченого лінійного чи розгалуженого ланцюга, що складається виключно з 1-8 атомів карбону, заміщених гідрогеном, або суміші атомів карбону, заміщених гідрогеном та флюором, де на кожному атомі карбону може знаходитися 1-3 атоми флюору за умови, що загальна кількість атомів флюору не перевищує 3, а загальна кількість атомів карбону не перевищує 8; краще, 1-6 атомів карбону, заміщених гідрогеном, або суміші атомів карбону, заміщених гідрогеном та флюором, де на кожному атомі карбону може знаходитися 1-3 атоми флюору за умови, що загальна кількість атомів флюору не перевищує 3, а загальна кількість атомів карбо 33 ну не перевищує 6; і найкраще, 1-4 атомів карбону, заміщених гідрогеном, або суміші атомів карбону, заміщених гідрогеном та флюором, де на кожному атомі карбону може знаходитися 1-3 атоми флюору за умови, що загальна кількість атомів флюору не перевищує 3, а загальна кількість атомів карбону не перевищує 4. Термін "алкокси" стосується О-алкілу, де алкіл має наведене вище визначення. Термін "гідроксіалкіл" стосується радикалів, у яких алкільний ланцюг закінчується гідроксильним радикалом, формули НО-алкіл, де алкіл має наведене вище визначення. Алкільні ланцюги є необов'язково заміщеними в алкільному ланцюзі чи на термінальному атомі карбону. Термін "циклоалкiл" стосується насиченого чи частково ненасиченого моноциклічного алкільного кільця, що складається з 3-8 атомів карбону, заміщених гідрогеном, або насиченого чи частково ненасиченого біциклічного кільця, що складається з 9 чи 10 атомів карбону, заміщених гідрогеном. Приклади включають, без обмеження, циклопропіл, циклопентил, циклогексил чи циклогептил. Термін "одновалентний гетероциклічний радикал" стосується насиченого чи частково ненасиченого кільця, яке містить п'ять чи шість атомів, з яких щонайменше один є атомом Ν, Ο чи S, і яке необов'язково містить додаткові атоми Ν, Ο чи S; насиченого чи частково ненасиченого біциклічного кільця, яке складається з дев'яти чи десяти атомів, з яких щонайменше один є атомом Ν, Ο чи S і яке необов'язково містить додаткові атоми Ν, Ο чи S. Приклади включають, без обмеження, піролініл, піролідиніл, 1,3-діоксоланіл, імідазолініл, імідазолідиніл, піразолініл, піразолідиніл, піперидиніл, морфолініл чи піперазиніл. Термін "арил" стосується фенільної чи нафтильної групи. Термін "гетероарил" стосується ароматичної моноциклічної кільцевої системи, яка містить п'ять чи шість атомів, з яких щонайменше один є атомом Ν, Ο чи S, і яка необов'язково містить додаткові атоми N, S чи О; ароматичного біциклічного кільця, яке містить дев'ять чи десять атомів, з яких щонайменше один є атомом N, О чи S, і яке необов'язково містить додаткові атоми N, S чи О. Приклади включають, без обмеження, фурил, тієніл, піроліл, оксазоліл, тіазоліл, імідазоліл, піразоліл, ізоксазоліл, ізотіазоліл, піридиніл, піридазиніл, піримідиніл, піразиніл, індоліл, індазоліл, бензо[b]тієніл, хінолініл, ізохінолініл чи хіназолініл. У тих випадках, коли терміни "арил" та "гетероарил" використовуються окремо чи як частина назви замісника (напр., арилоксигрупа, гетероарилоксигрупа і т.д.), зазначені арил чи гетероарил можуть бути необов'язково заміщеними однимтрьома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з галогену, гідроксильної групи, ціаногрупи, С1-6-алкілу, С1-6-алкоксигрупи та нітрогрупи; крім того, арил чи гетероарил можуть також бути необов'язково заміщені однією фенільною групою (яка може бути необов'язково заміщеною одним-трьома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з галогену, гідроксильної групи, ціаногрупи, С1-6-алкілу, С1-6алкоксигрупи та нітрогрупи), якщо замісники на 87962 34 арильній чи гетероарильній групі не визначені інакше. Якщо термін "алкіл", "арил" чи "гетероарил" використовується у назві замісника чи входить до його префіксу (напр., гетероарил-(С1-6)-алкіл), його слід тлумачити як такий, що включає обмеження, вказані вище для "алкілу", "арилу" та "гетероарилу". Вказана кількість атомів карбону (напр., С1-6) має стосуватися незалежно кількості атомів карбону в алкільному чи циклоалкільному фрагменті або в алкільній частині більшого за розміром замісника, у префіксі якого зазначений алкіл. Термін "галоген" повинен включати йод, бром, хлор та флюор. Термін "суб'єкт" в тому значенні, що використовується тут, стосується тварини, краще, ссавця, найкраще, людини, яка є об'єктом лікування, спостереження чи експерименту. Термін "терапевтично ефективна кількість" в тому значенні, що використовується тут, позначає таку кількість активної сполуки чи фармацевтичного агента, яка викликає біологічну чи медичну відповідь у тканинній системі, тварині чи людині, бажану для дослідника, ветеринара, лікаря чи іншого клінічного працівника, що включає полегшення симптомів хвороби чи розладу, лікування яких проводиться. В тому значенні, що використовується тут. термін "композиція" має охоплювати продукт, який включає визначені інгредієнти у визначеній кількості, а також будь-який продукт, утворений, прямо чи опосередковано, з комбінацій визначених інгредієнтів у визначеній кількості. Нові сполуки за даним винаходом є корисними модуляторами опіоїдних рецепторів. Зокрема, певні сполуки є агоністами опіоїдних рецепторів, придатними для лікування чи полегшення таких станів, як біль та шлунково-кишкові розлади. Приклади болю, що мають бути включені до обсягу даного винаходу, включають, без обмеження, центрально медійований біль, периферично медійований біль, структурний біль чи біль, асоційований з ушкодженнями м'яких тканин, біль, асоційований з розвитком хвороби, невропатичний біль та гострий біль, такий як спричинений гострим ушкодженням, травмою чи хірургічним втручанням, і хронічний біль, такий як спричинений невропатичними больовими станами, діабетичною периферичною невропатією, постгерпетичною невралгією, тригемінальною невралгією, післяінсультними больовими синдромами або гістаміновим головним болем чи мігренню. Приклади шлунково-кишкових розладів, що мають входити до обсягу даного винаходу, включають, без обмеження, діарейні синдроми, розлади моторики, такі як післяопераційна непрохідність кишечнику та запор, і вісцеральний біль. Також, певні сполуки за даним винаходом є агоністами опіоїдних рецепторів, придатними для лікування чи поліпшення таких станів, як біль та шлунково-кишкові розлади. Даний винахід також пропонує фармацевтичні композиції, що включають одну чи кілька сполук за даним винаходом у поєднанні з фармацевтично прийнятним носієм. Краще, ці композиції мають вигляд дозованих лікарських форм, таких як таб 35 летки, пілюлі, капсули, порошки, гранули, стерильні розчини чи суспензії для парентерального введення, дозовані аерозольні чи рідинні спреї, краплі, ампули, автоінжекторні пристрої чи супозиторії, призначених для орального, парентерального, інтраназального, сублінгвального чи ректального введення, або для введення шляхом інгаляції чи інсуфляції. За іншим варіантом, композиція може мати форму, придатну для введення раз на тиждень чи раз на місяць; наприклад, нерозчинна сіль активної сполуки, така як деканоатна сіль, може бути адаптована для створення препарату депо для внутрішньом'язової ін'єкції. Для виготовлення твердих композицій, таких як таблетки, основний активний інгредієнт змішують з фармацевтичним носієм, наприклад, звичайними інгредієнтами для таблетування, такими як кукурудзяний крохмаль, лактоза, сахароза, сорбіт, тальк, стеаринова кислота, стеарат магнію, дикальційфосфат чи камеді та інші фармацевтичні розріджувачі, наприклад, вода, з утворенням твердої композиції попередньо визначеного складу, що містить гомогенну суміш сполуки за даним винаходом або її фармацевтично прийнятної солі. Коли говориться, що ці композиції попередньо визначеного складу є гомогенними, це означає, що активний інгредієнт є рівномірно диспергованим у композиції, так що композиція може бути легко розділена на дозовані форми рівної ефективності, такі як таблетки, пілюлі та капсули. Цю тверду композицію попередньо визначеного складу згодом ділять на дозовані лікарські форми описаного вище типу, які містять від 5 до близько 1000мг активного інгредієнта за даним винаходом. Таблетки чи пілюлі нової композиції можуть мати нанесене покриття чи бути у інший спосіб оброблені для одержання дозованої форми, що має переваги пролонгованої дії. Наприклад, таблетка чи пілюля може включати внутрішній дозований та зовнішній дозований компоненти, причому останній утворює оболонку навколо першого. Два компоненти можуть бути розділені шаром ентеросолюбільного покриття, яке має запобігати дезінтеграції у шлунку і дозволяє внутрішньому компоненту надходити інтактним до дванадцятипалої кишки чи мати уповільнене вивільнення. Для таких ентеросолюбільних шарів чи покриттів можуть бути використані різноманітні матеріали, які включають ряд полімерних кислот та такі матеріали, як шелак, цетиловий спирт та ацетат целюлози. Рідкі форми, до складу яких можуть бути введені нові композиції за даним винаходом, призначені для введення перорально чи шляхом ін'єкції, включають водні розчини, сиропи з придатними смаковими домішками, водні чи масляні суспензії та ароматизовані емульсії з їстівними маслами, такими як бавовняна олія, кунжутна олія, кокосова олія чи арахісова олія, а також еліксири та подібні фармацевтичні носії. Придатні диспергувальні чи суспендувальні агенти для водних суспензій включають синтетичні та природні смоли, такі як трагакант, гуміарабік, альгінат, декстран, натрієву сіль карбоксиметилцелюлози, метилцелюлозу, полівінілпіролідон чи желатин. 87962 36 Спосіб лікування болю чи шлунково-кишкових розладів, описаний в даному винаході, може бути здійснений також з використанням фармацевтичної композиції, що включає будь-які сполуки, описані тут, та фармацевтично прийнятний носій. Фармацевтична композиція може містити від приблизно 5мг до 1000мг, краще, від приблизно 10 до 500мг, сполуки, і може бути виготовлена у будьякій формі, придатній для вибраного шляху введення. Носії включають необхідні та інертні фармацевтичні ексципієнти, включаючи, без обмеження, зв'язуючі, суспендувальні агенти, змащувальні речовини, смакові добавки, підсолоджувачі, консерванти, барвники та матеріали покриття. Композиції, придатні для перорального введення, включають тверді форми, такі як пілюлі, таблетки, таблетки у вигляді капсул, капсули (кожна з яких включає композиції з негайним вивільненням, з вивільненням через певний проміжок часу та з уповільненим вивільненням), гранули та порошки, і рідкі форми, такі як розчини, сиропи, еліксири, емульсії та суспензії. Форми, придатні для парентерального введення, включають стерильні розчини, емульсії та суспензії. Краще, сполуки за даним винаходом можуть бути введені у вигляді разової добової дози, або ж загальна добова доза може бути введена кратними дозами два, три чи чотири рази на добу. Крім того, сполуки за даним винаходом можуть бути введені у інтраназальній формі шляхом локального застосування придатних інтраназальних носіїв, або за допомогою трансдермальних шкірних пластирів, добре відомих пересічним фахівцям в цій області техніки. При введенні у формі системи для трансдермальної доставки, процес введення дози протягом періоду її введення буде, звичайно, безперервним, а не періодичним. Наприклад, для перорального введення у формі таблетки чи капсули, активний компонент лікарського засобу може бути поєднаний з нетоксичним фармацевтично прийнятним інертним носієм для орального введення, таким як етанол, гліцерин, вода і т.п. Крім того, коли це бажано чи потрібно, суміш може також включати придатні зв'язуючі, змащувальні речовини, розпушувальні агенти та барвні агенти. Придатні зв'язуючі включають, без обмеження, крохмаль, желатин, природні цукри, такі як глюкоза чи бета-лактоза, цукристі речовини кукурудзи, природні та синтетичні смолисті речовини, такі як гуміарабік, трагакант чи олеат натрію, стеарат натрію, стеарат магнію, бензоат натрію, ацетат натрію, хлорид натрію і т.п. Розпушувальні речовини включають, без обмеження, крохмаль, метилцелюлозу, агар, бентоніт, ксантанову смолу і т.п. Рідкі форми можуть включати відповідно ароматизовані суспендувальні чи диспергувальні агенти, такі як синтетичні та природні смоли, наприклад, трагакант, гуміарабік, метилцелюлозу і т.п. Для парентерального введення, кращими є стерильні суспензії та розчини. Якщо бажаним є внутрішньовенне введення, використовують ізотонічні препарати, які звичайно містять придатні консерванти. 37 Сполука за даним винаходом може бути введена також у формі систем ліпосомальної доставки, таких як малі одношарові везикули, великі одношарові везикули та багатошарові везикули. Ліпосоми можуть бути виготовлені з різноманітних фосфоліпідів, таких як холестерин, стеариламін чи фосфатидилхоліни. Даний винахід включає спосіб лікування розладу, модульованого опіоїдними рецепторами. Варіантом реалізація даного винаходу є спосіб лікування болю чи шлунково-кишкових розладів або будь-яких інших розладів, модульованих опіоїдними рецепторами. Таким чином, даний винахід пропонує спосіб використання сполук за винаходом як модуляторів опіоїдних рецепторів, який включає введення суб'єкту будь-яких визначених тут сполук у терапевтично ефективній кількості. Сполука може бути введена суб'єкту, що потребує лікування, будьяким звичайним шляхом введення, включаючи, без обмеження, оральний, назальний, сублінгвальний, очний, трансдермальний, ректальний, вагінальний та парентеральний (тобто, підшкірний, внутрішньом'язовий, інтрадермальний, внутрішньовенний і т.д.). Терапевтично ефективна кількість для використання сполук за даним винаходом чи їхніх фармацевтичних композицій включає діапазон доз від приблизно 0,001мг до приблизно 1000мг, зокрема, від приблизно 0,1мг до приблизно 500мг, або, ще краще, від приблизно 1мг до приблизно 250мг активного інгредієнта за добу для людини середньої ваги (70кг). Для орального введення, фармацевтичну композицію краще виготовляють у формі таблетки, що містить 0,01, 0,05, 0,1, 0,5, 1,0, 2,5, 5,0, 10,0, 15,0, 25,0, 50,0, 100, 150, 200, 250 та 500 міліграмів активного інгредієнта, з метою симптоматичного регулювання дози для суб'єкта, що одержує лікування. Краще, сполуки за даним винаходом можуть бути введені у разовій добовій дозі, або загальна добова доза може бути розділена на кратні дози для введення два, три чи чотири рази на добу. Фахівцю в цій області зрозуміло, що терапевтично ефективна доза активної сполуки за винаходом чи її фармацевтичної композиції буде змінюватися у залежності від бажаного ефекту. Тому, оптимальні дози для введення можуть бути легко визначені і будуть змінюватися у залежності від конкретної сполуки, що використовується, шляху 87962 38 введення, активності препарату та стадії хворобливого стану. Крім того, фактори, асоційовані з конкретним суб'єктом, що одержує лікування, включаючи вік, вагу, режим харчування суб'єкта та час введення, викликатимуть потребу регулювання дози до належного терапевтичного рівня. Дозування лікарського засобу пацієнту можна контролювати звичайними засобами, відомими фахівцям, такими як контроль рівнів лікарського засобу у крові пацієнта. Сполуки за даним винаходом можуть бути введені з використанням будь-якої з описаних вище композицій та схем введення або з використанням композицій та схем дозування, відомих фахівцям, якщо застосування сполук за винаходом як модуляторів опіоїдних рецепторів вважається потрібним для суб'єкта, що потребує лікування. Терміни, що використовуються в описі винаходу, є загально застосовними і відомі фахівцям в цій області техніки. Абревіатури, що використовується тут, мають такі значення: ДМФ= Ν,Ν-диметилформамід CBZ= бензилоксикарбоніл ВОС= т-бутоксикарбоніл TFA= трифлюороцтова кислота TMSI= триметилсилілйодид EDCl= 1-(3-диметиламінопропіл)-3етилкарбодііміду гідро хлорид НОВТ= 1-гідроксибензотриазол NMM= N-метилморфолін ДХМ= дихлорметан DPPF= 1,1'-біс(дифенілфосфіно)фероцен РуВОР= бензотриазол-1-ілокси-триспіролідинофосфонію гексафлюорофосфат DIPEA= діізопропілетиламін Загальні методи синтезу Типові сполуки за даним винаходом можуть бути синтезовані у відповідності до загальних методів синтезу, описаних нижче, та проілюстровані на наведених схемах. Оскільки ці схеми є ілюстраціями, винахід не слід тлумачити як обмежений описаними хімічними реакціями та умовами. Синтез різних вихідних матеріалів, що використовуються в схемах, є цілком доступним фахівцям в цій області. Схема А Деякі гетероциклічні проміжні сполуки за даним винаходом можуть бути синтезовані у спосіб, зображений на Схемі А нижче. 39 Більш конкретно, карбонову кислоту формули А-1, комерційно доступну чи синтезовану за протоколами, описаними у науковій літературі, вводять до реакції сполучення з аміном формули H-DN(R22)-C(=NH)-R23, комерційно доступним чи синтезованим за протоколами, описаними у науковій літературі, де D вибирають з групи, що складається з О та Ν, з використанням стандартних умов сполучення карбодііміду, з утворенням сполуки формули А-2. Сполуку формули А-2 потім циклізують до сполуки формули А-3 у присутності основи, такої як піридин, при нагріванні у нерозведеному стані, якщо D позначає О, або у придатному розчиннику, такому як ксилол, якщо D позначає N. Після цього захисну групу у сполуці формули А-3 видаляють за умов, відомих фахівцям в цій області техніки, застосовних до конкретної використовуваної захисної групи. Наприклад, якщо як захисна група використовується ВОС, то її видаляють шляхом обробки TFA, тоді як при використані як захисної групи CBZ її видаляють шляхом обробки TMSI. За іншим варіантом, сполуку формули А-1 вводять до реакції сполучення з аміном формули 87962 40 NH2CH2C(O)R23 з використанням таких самих стандартних умов для реакції сполучення карбодііміду, як описано раніше, з утворенням сполуки формули А-6. Сполука формули А-6 при нагріванні у присутності ацетату амонію у придатному розчиннику, такому як ксилол, циклізується з утворенням імідазолільної сполуки формули А-7, захисна група якої може бути видалена, як описано вище, або шляхом гідрогенолізу з використанням Pd та Н2 як альтернативним способом для захисної групи CBZ, з утворенням сполуки формули А-8. За іншим варіантом, оксазолільні сполуки формули А-9 можуть бути одержані шляхом обробки проміжної сполуки формули А-6 реагентом, таким як РОСl3. Видалення захисної групи, як описано вище, дає сполуки формули А-11. Зрештою, проміжні сполуки формули А-6 можуть бути перетворені на відповідні тіокетони формули А-5 шляхом обробки реагентом Лоусона (2,4-біс(4-метоксифеніл)-1,3-дитіа-2,4дифосфетан-2,4-дисульфід). Тіокетони формули А-5 можуть бути потім циклізовані при нагріванні в оцтовій кислоті з утворенням тіазольних сполук 41 87962 42 формули А-10. Видалення захисної групи, як описано вище, дає сполуки формули А-12. Схема В Деякі гетероциклічні проміжні сполуки за даним винаходом можуть бути одержані у спосіб, зображений на Схемі В нижче. Більш конкретно, піразолільні проміжні сполуки формули В-3 можуть бути одержані шляхом проведення спочатку перетворення сполуки формули А-1 на β-дикетон формули В-1. Це перетворення може бути здійснене через послідовність реакцій, як описано для субстратів амінокислотного типу у Tetrahedron 1992, 48, 8007-8022. β-Дикетон формули В-1 може потім бути циклізований у відповідній кислоті, такій як оцтова кислота, при нагріванні, з утворенням піразолільних проміжних сполук формули В-2. Видалення захисної групи, як описано вище, дає цільові проміжні сполуки формули В-3. Схема С Деякі гетероциклічні проміжні сполуки за даним винаходом можуть бути одержані у спосіб, зображений на Схемі С нижче. 43 Більш конкретно, імідазолільні проміжні сполуки формул С-5 та С-7 можуть бути одержані шляхом перетворення спочатку карбонової кислоти формули А-1 на ацилнітрил формули С-1 шляхом проведення реакції кислоти з реагентом, таким як (EtO)2P(O)CN, у присутності аміну, такого як Et3N. Ацилнітрил згодом відновлюють до аміну формули С-2 в умовах гідрування у присутності придатного паладієвого каталізатора, а також у присутності кислоти, такої як АсОН. Первинний амін формули С-2 потім піддають відновному алкілуванню в стандартних умовах, наприклад, шляхом обробки альдегідом формули RCHO, з наступною обробкою відновником, тким як NaB(OAc)3H, з утворенням сполуки формули С3. 87962 44 Сполуку формули С-3 потім циклізують до імідазолільної сполуки формули С-4 за реакцією з імідатною сполукою формули EtOC(NH)R23. Видалення захисної групи, як описано на Схемі А, дає сполуки формули С-5. За іншим варіантом, сполуки формули С-2 можуть бути циклізовані з імідатною сполукою формули EtOC(NR22)R23 з утворенням сполук формули С-6. Видалення захисної групи, як описано на Схемі А, дає сполуки формули С-7. Схема D Деякі гетероциклічні проміжні сполуки за даним винаходом можуть бути одержані у спосіб, зображений на Схемі D нижче. 45 87962 46 Більш конкретно, деякі оксадіазольні проміжні сполуки формули D-5 можуть бути синтезовані шляхом одержання спочатку первинної амідосполуки формули D-1 шляхом сполучення карбонової кислоти формули А-1 з аміаком з використанням карбодіімідного реагенту сполучення, такого як EDC. Сполуку формули D-1 потім обробляють реагентом формули Сl3С(О)Сl у присутності аміну, такого як Еt3Н з утворенням нітрилу формули D-2. Нітрил формули D-2 потім перетворюють на сполуку формули D-3 за реакцією з реагентом, таким як гідроксиламін. Сполуку формули D-3 потім постадійно циклізують до оксадіазолу формули D-4 шляхом проведення першої реакції з хлорангідридом кислоти формули R23C(O)Cl, а потім нагрівання у основі, такій як піридин і т.п. Видалення захисної групи, як зображено на Схемі А, дає сполуки формули D-5. За іншим варіантом, піролільні проміжні сполуки формули D-8 можуть бути одержані шляхом відновлення сполуки формули А-1 до альдегіду формули D-6. Це перетворення може бути здійснене постадійно шляхом обробки кислоти Nметилметоксиламіном у присутності реагенту сполучення, такого як EDC, а також у присутності необхідної для реакції сполучення домішки, такої як НОВТ, з наступним відновленням одержаної проміжної сполуки відновним реагентом, таким як літійалюмінійгідрид (LAH). Сполуку формули D-6 потім перетворюють на дикетосполуку D-7 шляхом обробки альдегіду ненасиченим кетоном формули CH=CH-C(O)R у присутності каталізатора. Дикетосполуку формули D-7 потім циклізують з аміном формули R22-NH2 шляхом нагрівання у кислоті, такій як АсОН, з утворенням піролільної сполуки формули D-8. Видалення захисної групи, як зображено на Схемі А, дає сполуки формули D-9. Інший тип піролільної проміжної сполуки - сполука формули D-14 - може бути одержаний шляхом проведення реакції сполуки формули D-6 з реагентом Гриняра з наступним окисненням одержаної спиртової проміжної сполуки з утворенням сполуки формули D-10. Метилкетон формули D-10 потім піддають альдольній конденсації з альдегідом формули R23C(O)H з наступним видаленням води для одержання сполуки формули D-11. Сполуку формули D-11 потім піддають тристадійному перетворенню на сполуку формули D-12. Спочатку, сполуку формули D-11 вводять до реакції Міхаеля з аніоном реагенту, такого як нітрометан, у присутності основи. Одержану проміжну сполуку потім вводять до реакції з основою і згодом гасять спиртовим розчинником, таким як метанол, етанол і т.п., у присутності кислоти, з утворенням сполуки формули D-12. Сполуку формули D-12 потім циклізують при нагріванні у кислоті, такій як АсОН, у присутності аміну формули R22-NH2 з утворенням сполуки формули D-13. Видалення захисної групи, як зображено на Схемі А, дає сполуки формули D-14. Всі хімічні процеси, зображені на Схемі D, що приводять до утворення піролільних проміжних сполук D-8 та D-14, більш детально описані у літературі (J. Mod. Chem. 2000, 43, 409-419). Схема Ε Деякі гетероциклічні проміжні сполуки за даним винаходом можуть бути одержані у спосіб, зображений на Схемі Ε нижче. Більш конкретно, імідазолільні проміжні сполуки формули Е-2 можуть бути одержані за реакцією сполуки формули D-6 з дикетосполукою формули R23C(O)C(O)R23, де замісники R23 можуть бути однаковими чи різними, у присутності такого реагенту, як ацетат амонію, а також у присутності кислоти, такої як АсОН, при нагріванні, з утворенням сполуки формули Е-1. Видалення захисної групи, як зображено на Схемі А, дає сполуки формули Е-2. Схема F Деякі проміжні сполуки карбонових кислот за даним винаходом можуть бути одержані у спосіб, зображений на Схемі F нижче. 47 87962 48 Більш конкретно, метиловий складний ефір формули F-1 може бути перетворений на відповідний трифлат шляхом обробки реагентом формули (CF3SO2)2NC6H5 у присутності основи, такої як Et3N, з утворенням сполуки формули F-2. Трифлат формули F-2 згодом перетворюють на карбонову кислоту формули F-3 шляхом обробки газоподібним монооксидом карбону у присутності паладієвого каталізатора, такого як Pd(OAc)2, а також у присутності основи, такої як карбонат калію, та у присутності реагенту, такого як DPPF, у розчиннику, такому як ДМФ. Кислоту формули F-3 потім вводять до реакції сполучення з аміном формули HNR17R18 при стандартних умовах реакції сполучення пептидів з використанням реагенту сполучення, такого як Ру ВОР, у присутності необхідної для реакції сполучення домішки, такої як НОВТ, з наступним гідролізом метилового складного ефіру основою, такою як LiOH, у водному розчиннику, такому як водний ТГФ і т.п., з утворенням цільової проміжної сполуки формули F-4. Сполука формули F-4 може бути використана, як зазначено у описаних далі схемах, або вона може бути використана у описаних далі схемах після видалення захисної групи в стандартних умовах, відомих фахівцям. Схема G Деякі проміжні сполуки карбонових кислот за даним винаходом можуть бути одержані у спосіб, зображений на Схемі G нижче. Сполуку карбонової кислоти формули G-1 вводять в реакцію з електрофільним реагентом, таким як алкілйодид чи бензилбромід і т.п., у присутності основи, такої як NaH, з утворенням заміщеної оксисполуки формули G-2. Сполуку формули G-2 потім далі вводять у реакцію з електрофільним реагентом, таким як сполука формули R12I, у присутності основи, такої як NaH, з утворенням проміжної сполуки формули G-3. Сполука формули G-3 може бути використана, як зазначено у описаних далі схемах, або вона може бути використана у описаних далі схемах після видалення захисної групи в стандартних умовах, відомих фахівцям. Схема Η Деякі цільові сполуки за даним винаходом можуть бути одержані згідно зі способом, зображеним на Схемі Η нижче. 49 Більш конкретно, деякі сполуки за даним винаходом можуть бути одержані шляхом проведення реакції сполучення проміжної сполуки формули Н-1, синтез якої був описаний у попередніх схемах для різних замісників R1, з карбоновою кислотою формули Н-2, в стандартних умовах проведення реакції сполучення пептидів, таких як у присутності реагенту сполучення, такого як EDC чи РуВор, а також у присутності необхідної для проведення реакції сполучення домішки, такої як НОВТ, з утворенням сполуки формули Н-3. Сполуку формули Н-3 можна обробити реагентом Лоусона з утворенням цільової сполуки фор 87962 50 мули Н-4, яку згодом можна ввести у реакцію з аміном формули NH2R21 для одержання, додатково, цільової сполуки формули Н-6. За іншим варіантом, сполука формули Н-3 може бути відновлена за допомогою відновника, такого як боран, з утворенням цільової сполуки формули Н-5. Схема І Деякі цільові сполуки за даним винаходом можуть бути одержані у спосіб, зображений на Схемі І нижче. 51 Більш конкретно, захисна група сполуки формули 1-1 може бути видалена шляхом обробки кислотою, такою як TFA, HCl і т.п., з утворенням сполуки формули 1-2. Сполука формули 1-2 може бути далі введена в реакцію сполучення з аміном в стандартних умовах проведення реакції сполучення пептидів, як описано вище, з утворенням сполуки формули 1-3. Видалення захисної групи сполуки формули 13 може бути здійснене шляхом обробки сполуки основою, такою як піперидин, з утворенням сполуки формули 1-4. Сполука формули 1-4 може бути далі ацилована за допомогою придатного реагенту, такого як 87962 52 хлорангідрид кислоти формули RC(O)Cl або ангідрид формули RCO2C(O)R', з утворенням сполуки формули 1-5, де R12 позначає ацильну групу. За іншим варіантом, сполука формули 1-4 може бути піддана відновному алкілуванню альдегідом формули RCHO у присутності відновника, такого як NaB(OAc)3H, з утворенням сполуки формули 1-5, де R12 позначає алкільну групу. Схема J Деякі цільові сполуки за даним винаходом можуть одержані у спосіб, зображений на Схемі J нижче. 53 87962 54 Більш конкретно, сполука формули J-1, у якій Ζ позначає CN, може бути відновлена до сполуки формули J-2 з використанням стандартних умов гідрування, відомих фахівцям в цій області. Сполука формули J-2 може бути згодом функціоналізована за реакцією з хлорангідридом кислоти формули RC(O)Cl з утворенням ацилованих аміносполук формули J-3, у яких Υ позначає CO і присутня одна метиленова група. За Іншим варіантом, сполука формули J-2 може бути введена до реакції з сульфонілхлоридом формули RSO2CI з утворенням сульфонаміду формули J-3, де Υ позначає SO2 і присутня одна метиленова група. За іншим варіантом, якщо Ζ позначає аміногрупу, сполука формули J-1 може бути далі функціоналізована за реакцією з хлорангідридом кислоти формули RC(O)Cl з утворенням ацилованої аміносполуки формули J-3, у якій Υ позначає CO і немає метиленових груп. За іншим варіантом, сполука формули J-1 може бути введена до реакції з сульфонілхлоридом формули RSO2CI з утворенням сульфонаміду формули J-3, де Υ позначає SO2 і немає метиленових груп. Схема K Деякі цільові сполуки за даним винаходом можуть бути одержані у спосіб, зображений на Схемі K нижче. Більш конкретно, захисна група сполуки формули K-1 може бути видалена з використанням стандартних умов видалення захисних груп, відомих фахівцям в цій області техніки, з утворенням сполуки формули K-2. Сполука формули K-2 може бути далі ацилована за допомогою придатного реагенту, такого як хлорангідрид кислоти формули RC(O)Cl або ангідрид формули RCO2C(O)R', з утворенням сполуки формули K-3, де R12 позначає ацильну групу. За іншим варіантом, сполука формули K-2 може бути піддана відновному алкілуванню альдегідом формули RCHO у присутності відновника, такого як NaB(OAc)3H, з утворенням сполуки формули K-3, де R12 позначає алкільну групу. Видалення захисної групи, як описано вище, дає цільову сполуку формули K-4. Схема L Деякі проміжні сполука сполуки за даним винаходом можуть бути одержані у спосіб, зображений на Схемі L нижче. 55 Більш конкретно, деякі проміжні сполуки формул L-3 та L-5 можуть бути одержані шляхом проведення реакції сполучення за Сузукі комерційно доступного арил- чи гетероарилброміду, представленому, без обмеження, формулою L-1, з гетероарил- чи арилбороновою кислотою, представленою, без обмеження, сполуками формули А та В, з утворенням сполук формули L-2 чи L-4, відповідно. Аналогічно, сполука формули L-2 чи L-4 може бути відновлена з використанням стандартих умов гідрування, відомих фахівцям, з утворенням проміжних сполук L-3 та L-5. Використовуючи указані загальні схеми синтезу та описані проміжні сполуки, і змінюючи відповідні вихідні матеріали та реакційні умови, як це відомо фахівцям в цій області техніки, можна синтезувати відповідні сполуки за даним винаходом. Конкретні приклади синтезу Конкретні сполуки, що є типовими для винаходу, можуть бути одержані, як описано у наведених далі прикладах, які приводяться лише для ілюстрації, не обмежуючи його. Не робилося спроб оптимізувати вихід продукту, одержуваного у будьякій з реакцій. Фахівець в цій області знає, як збільшити такий вихід шляхом рутинних маніпуляцій з часом реакції, температурами, розчинниками та/або реагентами. Якщо не вказано інше, спектри 1H ЯМР реєструвалися з використанням інструмента Bruker AC300. Mac-спектральні аналізи проводилися з використанням інструмента Fisons (Hewlett-Packard HPLC-спряжений МС-аналізатор з електророзпилюванням). Синтез ключових проміжних сполук та вибрані приклади сполук Приклад 1 3-(4-Феніл-1Н-імідазол-2-іл)-1,2,3,4тетрагідроізохінолін 87962 56 A. трет-Бутиловий складний ефір 3-(2-оксо-2феніл-етилкарбамоїл)-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2карбонової кислоти 2-трет-Бутиловий складний ефір 3,4-дигідро1Н-ізохінолін-2,3-дикарбонової кислоти (2,77г, 10ммоль) та 2-аміно-1-фенілетанон (1,71г, 10ммоль) і НОВТ (1-гідроксибензотриазол) (2,70г, 20ммоль) розчиняють у дихлорметані (100мл). Розчин охолоджують до 0°С і додають (4диметиламінобутил)етилкарбодіімід (2,29г, 12ммоль), а потім NMM (N-метилморфолін) (1,31г, 13ммоль). Реакційну суміш потім нагрівають до кімнатної температури. Через 72 години реакційну суміш екстрагують водою, і органічну фазу екстрагують по черзі насиченим NaHCO3, 2Н лимонною кислотою та NаНСО3, осушають над MgSO4, фільтрують та концентрують, одержуючи названий у заголовку продукт у вигляді жовтої піни. За даними рідинної хроматографії (LC), сполука мала чистоту 86% (214нм) і використовувалася без додаткової очистки. B. трет-Бутиловий складний ефір 3-(4-феніл1Н-імідазол-2-іл)-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2карбонової кислоти Продукт, одержаний на Стадії А вище (3,55г, 9ммоль), NH4OAc (ацетат амонію) (20,8г, 57 270ммоль) та АсОН (оцтову кислоту) (30мл) змішують при кімнатній температурі і реакційну суміш нагрівають на паровій бані протягом приблизно 3 годин. Реакційну суміш потім охолоджують до кімнатної температури та виливають у суміш льоду з водою (400г). До цієї суміші додають концентрований гідроксид амонію (50мл) та діетиловий ефір. Шари розділяють і водну фазу промивають другою порцією діетилового ефіру. Органічні фази об'єднують, осушають над MgSO4, фільтрують та концентрують при зниженому тиску, одержуючи коричневу піну. Цей зразок очищають методом препаративної ВЕРХ, одержуючи очищену названу в заголовку сполуку у вигляді білого порошку. За даними РХ, зразок мав чистоту 96% на 214нм. Виміряна молекулярна вага (м.в.) (МН+): 376. С. 3-(4-Феніл-1Н-імідазол-2-іл)-1,2,3,4тетрагідроізохінолін Трифлюороцтову кислоту (TFA) (4мл) охолоджують у пробірці до приблизно 0°С. До холодного розчинника додають потім продукт, одержаний на Стадії В вище (0,75г, 2ммоль). Реакційній суміші дають нагрітися до кімнатної температури протягом приблизно 45 хвилин. Надлишок TFA видаляють у потоці газоподібного N2. Залишок розподіляють між дихлорметаном (15мл) та насиченим NaHCO3. Водну фазу потім знов екстрагують другою порцією дихлорметану і органічні фази об'єднують, осушають над MgSO4 та фільтрують, одержуючи названу в заголовку сполуку у дихлорметановому розчині. Фільтрат використовують на наступній стадії без додаткової очистки чи виділення. Виміряна м.в. (МН+): 276. Приклад 2 3-(5-Фенілоксазол-2-іл)-1,2,3,4тетрагідроізохінолін Дегідратація бензилового складного ефіру 3(2-оксо-2-фенілетилкарбамоїл)-3,4-дигідро-1Нізохінолін-2-карбонової кислоти (синтезованого у спосіб, аналогічний трет-бутиловому складному ефіру 3-(2-оксо-2-фенілетилкарбамоїл)-3,4дигідро-1Н-ізохінолін-2-карбонової кислоти за Прикладом 1) з РОСl3 дає таку проміжну сполуку: Групу CBZ легко видаляють з одержаного оксазолу шляхом обробки йодтриметилсиланом. 87962 58 Одержана нор-аміноксазольна проміжна сполука може бути використана у синтезі різних типових сполук. Приклад 3 3-(5-Метил-4-феніл-1Н-імідазол-2-іл)-3,4-дигі дро-1Н-ізохінолін А. трет-Бутиловий складний ефір 3-(5-метил-4феніл-1Н-імідазол-2-іл)-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін2-карбонової кислоти трет-Бутиловий складний ефір 3-форміл-3,4дигідро-1Н-ізохінолін-2-карбонової кислоти (1,83г, 7ммоль) змішують з АсОН (25мл) і негайно додають 1-фенілпропан-1,2-діон (3,11г, 21ммоль) та NH4OAc (13,49г, 175ммоль). Реакційну суміш потім поміщають на парову баню та нагрівають під атмосферою аргону протягом 20 хвилин. Реакційну суміш охолоджують на льодяній бані, а потім виливають у водно-льодяну суміш (44г). Одержану суміш підлуговують додаванням концентрованого NH4OH (50мл), а потім двічі екстрагують діетиловим ефіром (150мл кожна порція). Об'єднані органічні фази осушають над MgSO4, фільтрують та концентрують, одержуючи сировий продукт. Цей матеріал очищають методом препаративної ВЕРХ, одержуючи названу в заголовку сполуку у вигляді білої твердої речовини. Виміряна м.в. (МH+): 390. В. 3-(5-Метил-4-феніл-1Н-імідазол-2-іл)-3,4дигідро-1Н-ізохінолін До розчину TFA (5мл), охолодженого до приблизно 0°С, додають сполуку, одержану на Стадії А вище (1,10г, 2,82ммоль), і реакційну суміш перемішують протягом приблизно 30 хвилин. Реакційну суміш потім забирають з льодяної бані і залишають нагрітися до кімнатної температури. Надлишок TFA видаляють у потоці N2. Залишок розподіляють між насиченим NaHСО3 та дихлорметаном. Водну фазу промивають другою порцією 59 дихлорметану і органічні фази об'єднують. Об'єднані органічні фази осушають над Na2SO4, а потім фільтрують, одержуючи названий у заголовку продукт у вигляді розчину в дихлорметані, який використовують без додаткової очистки чи виділення. Приклад 4 (S)-2-(3-Феніл-[1,2,4]оксадіазол-5-іл)піперидин 87962 60 1 H ЯМР (300МГц, CDCI3): δ 1,48 [(9Н, с) перекривні 2Н, м], 1,73 (2Н, дт, J=13,4, 2,7Гц), 1,94 (1H, м), 2,38 (1H, д, J=13,4Гц), 3,04 (1Н, шир.т), 4,11 (1H, шир.с), 5,65 (1Н, шир.д), 7,44-7,56 (3Н, м), 8,09 (2Н, дд, J=7,4, 2,8Гц); МС (ES+) (відносна інтенсивність): 274 (100) (M-tBu), 681 (85) (2M+Na). С. (S)-2-(3-Феніл-[1,2,4]оксадіазол-5іл)піперидин A. О-Ациламідоксим Розчин (S)-1-(трет-бутоксикарбоніл)-2піперидинкарбонової кислоти (0,229г, 1,00ммоль) та N-гідроксибензамідину (0,140г, 1,03ммоль) у дихлорметані (10мл) охолоджують на льодяній бані. Через одну годину додають по черзі при перемішуванні НОВТ (0,27г, 2,0ммоль), NMM (0,24мл, 2,2ммоль) та EDCI (0,25г, 1,3ммоль) і одержаний жовтий розчин повільно нагрівають до кімнатної температури. Після зникнення вихідних матеріалів, яке контролюють методом тонкошарової хроматографії (ТШХ), реакцію гасять додаванням холодної води. Відокремлену органічну фазу промивають насиченим водним розчином NaHCO3, 2Н водним розчином лимонної кислоти, насиченим водним розчином NaHCO3 і осушають над Na2SO4. Після фільтрації та випаровування, залишок (0,216г яскраво-жовтої маслянистої рідини) піддають аналізу та визначають як Оациламідоксим з достатнім ступенем чистоти (HPLC: 77% на 254нм, 75% на 214нм) для наступної реакції. Mac-спектрометрія (МС) з іонізацією електророзпилюванням (ES+) (відносна інтенсивність): 348,3 (100) (М+1). B. трет-Бутиловий складний ефір (S)-2-(3феніл-[1,2,4]оксадіазол-5-іл)-піперидин-1карбонової кислоти Розчин сирового О-ациламідоксиму (0,216г) у піридині (10мл) нагрівають до кипіння зі зворотним холодильником. Через чотири години, за результатами аналізу методом ВЕРХ, реакція завершується. Реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури та концентрують під вакуумом, одержуючи залишок, який піддають флешхроматографії на колонці з силікагелем (елюент: гексан - EtOAc 3:1, об./об.). Одержують 0,132г [40% для двох стадій] оксадіазолу у вигляді безбарвної маслянистої рідини. Охолоджений льодом розчин 10% TFA у дихлорметані додають однією порцією до t-Bocзахищеного піперидину (0,132г, 0,40ммоль). Реакцію поміщають на льодяну баню і повільно нагрівають до кімнатної температури. Після витрачання вихідних матеріалів, яке контролюють методом ТШХ, реакцію розводять ацетонітрилом та концентрують під вакуумом при температурі навколишнього середовища. Одержують 0,186г (100% для біс-TFA солі) названого у заголовку піперидину у вигляді воскоподібної речовини бежевого кольору. Аналіз методом ВЕРХ показав, що сировий продукт має чистоту 100% на 254нм і 214нм. 1 H ЯМР (300МГц, CDCI3): δ 1,72 (1H, шир.т), 1,89 (3Н, м), 2,20 (1Н, шир.дт), 2,42 (1H, шир.д), 3,17 (1H, шир.т), 3,59 (1Н, шир.д), 4,68 (1H, дд, J=9,7, 3,5Гц), 7,41-7,53 (3Н, м), 7,98 (2Н, д, J=8,1Гц); MC (ES+) (відносна інтенсивність): 230 (100) (М+1). Приклад 5 2-(4-Феніл-1Н-імідазол-2-іл)піперидин A. Бензиловий складний ефір 2-(2-оксо-2фенілетилкарбамоїл)піперидин-1-карбонової кислоти (S)-1-(Карбобензилокси)-2піперидинкарбонову кислоту (15,8г, 60ммоль), 2аміно-1-фенілетанону гідрохлорид (10,30г, 60ммоль) та НОВТ (1-гідроксибензотриазол) (16,20г, 120ммоль) змішують у дихлорметані (400мл). Перемішувану суміш охолоджують до 0°С, а потім додають (4диметиламінобутил)етилкарбодіімід (14,90г, 78ммоль) та NMM (N-метилморфолін) (7,27г, 72ммоль). Реакційну суміш потім нагрівають до кімнатної температури. Через 16 годин реакційну