Водорозчинні проліки

1. Водорозчинні проліки, представлені формулою (1), або їх фармацевтично прийнятні солі або гідрати, або сольвати, 2 3 88008 R1 і Y є такими, як визначено для формули (1); n являє собою ціле число від 1 до 6; і R5 являє собою атом водню або -COOR6, де R6 являє собою атом водню або С1-С6алкільну групу. 8. Водорозчинні проліки за п. 7 або їх фармацевтично прийнятні солі або гідрати, або сольвати, де R1 являє собою атом водню, метильну групу або етильну групу. 9. Водорозчинні проліки за п. 7 або п. 8 або їх фармацевтично прийнятні солі або гідрати, або сольвати, де n являє собою 1, і R5 являє собою атом водню або -COOR6, де R6 являє собою атом водню або С1-С6алкільну групу. 10. Водорозчинні проліки за п. 7 або п. 8 або їх фармацевтично прийнятні солі або гідрати, або сольвати, де n являє собою ціле число від 2 до 6, і R5 являє собою атом водню. 11. Водорозчинні проліки за будь-яким одним з пп. 1-10 або їх фармацевтично прийнятні солі або гідрати, або сольвати, де гідроксильна група (-ОН) Y-OH являє собою вторинну або третинну спиртову гідроксильну групу. 12. Водорозчинні проліки за будь-яким одним з пп. 1-11 або їх фармацевтично прийнятні солі або гідрати, або сольвати, де Y-OH являє собою нерозчинну сполуку. 13. Водорозчинні проліки за будь-яким одним з пп. 1-12 або їх фармацевтично прийнятні солі або гідрати, або сольвати, де Y-OH являє собою камптотецин, азольний протигрибковий засіб, таксан або протираковий нуклеотид. 14. Водорозчинні проліки за будь-яким одним з пп. 1-13 або їх фармацевтично прийнятні солі або гідрати, або сольвати, де Y являє собою групу, представлену формулою (4): R13 R14 R12 O N R11 N O (CH2)m O * , (4) де * показує місце зв'язку; m являє собою або 0 або 1; R11 являє собою атом водню, атом галогену або С1-С6алкільну групу; R12 являє собою атом водню, атом галогену, С1С6алкільну групу або гідроксильну групу; R13 являє собою атом водню, аміногрупу, нітрогрупу або (диметиламіно)метильну групу; R14 являє собою атом водню, С1-С6алкільну групу, (4-метилпіперазиніл)метильну групу або (третбутоксііміно)метильну групу; R13 і R14 та R11 і R12 можуть, відповідно, бути зв'язаними один з одним з утворенням 5- або 6членного кільця, де 5- або 6-членне кільце може містити 1-2 гетероатоми і може містити 1-3 замісники, вибрані з Групи А, описаної нижче, де замісники Групи А можуть далі містити 1-3 замісники, вибрані з Групи В, описаної нижче: 4 Група А: С1-С10алкільна група, аміногрупа, моноС1-С8алкіламіногрупа, ді-С1-С8алкіламіногрупа, С1-С8алкоксигрупа, С1-С8алкілтіогрупа і група, представлена Х=, де X являє собою атом кисню або атом сірки; Група В: С1-С6алкоксигрупа, гідроксигрупа, атом галогену, аміногрупа, моно-С1-С6алкіламіногрупа, ді-С1-С6алкіламіногрупа, С3-С7циклоалкільна група, гетероцикл і арильне кільце, що можуть містити 1-3 замісники, вибрані з групи, що складається з гідроксигрупи, С1-С6алкоксигрупи, атома галогену, аміногрупи, моно-С1-С6алкіламіногрупи і ді-С1-С6алкіламіногрупи. 15. Водорозчинні проліки за п. 14 або їх фармацевтично прийнятні солі або гідрати, або сольвати, де Y являє собою групу, представлену формулою (5): Z R12 O N R11 N 9 O O * , (5) де * показує місце зв'язку; R11 і R12 є такими, як визначено у п. 14; та Z являє собою -NH-C(=X)-N(R21)- або -N=C(R22)N(R21)-, де R21 являє собою атом водню або С1С10алкільну групу, що може містити 1-3 замісники, вибрані з Групи В, описаної нижче: Група В: С1-С6 алкоксигрупа, гідроксигрупа, атом галогену, аміногрупа, моно-С1-С6алкіламіногрупа, ді-С1-С6алкіламіногрупа, С3-С7циклоалкільна група, гетероцикл і арильне кільце, що можуть містити 1-3 замісники, вибрані з групи, що складається з гідроксигрупи, С1-С6алкоксигрупи, атома галогену, аміногрупи, моно-С1-С6алкіламіногрупи і ді-С1-С6 алкіламіногрупи; R22 являє собою атом водню, аміногрупу або С1С6алкільну групу, що може містити 1-3 замісники, вибрані з Групи С, описаної нижче, С1С6алкоксигрупу, що може містити 1-3 замісники, вибрані з Групи С, описаної нижче, С1С6алкілтіогрупу, що може містити 1-3 замісники, вибрані з Групи С, описаної нижче, моно-С1С6алкіламіногрупу, що може містити 1-3 замісники, вибрані з Групи С, описаної нижче, або ді-С1С6алкіламіногрупу, що може містити 1-3 замісники, вибрані з Групи С, описаної нижче: Група С: С1-С6алкоксигрупа, гідроксигрупа, атом галогену, аміногрупа, моно-С1-С3алкіламіногрупа, ді-С1-С3алкіламіногрупа, С3-С7циклоалкільна група, гетероцикл і арильне кільце, що можуть містити 1-3 замісники, вибрані з групи, що складається з гідроксигрупи, С1-С6алкоксигрупи, атома галогену, аміногрупи, моно-С1-С6алкіламіногрупи і ді-С1-С6алкіламіногрупи; та X являє собою атом кисню або атом сірки. 16. Водорозчинні проліки за п. 15 або їх фармацевтично прийнятні солі або гідрати, або сольвати, 5 88008 де Y являє собою групу, представлену формулою (6): O HN N R21 R12 O N R11 N 9 O O * , (6) де * показує місце зв'язку; і R11, R12 і R21 є такими, як визначено в пункті 15. 17. Водорозчинні проліки за п. 16 або їх фармацевтично прийнятні солі або гідрати, або сольвати, де R11 і R12 являють собою атоми водню; та R21 являє собою атом водню або С1-С8алкільну групу, що може містити замісник, вибраний з Групи D, описаної нижче: Група D: С1-С3алкоксигрупа, гідроксигрупа, атом галогену, аміногрупа, моно-С1-С3алкіламіногрупа, ді-С1-С3алкіламіногрупа, С3-С7циклоалкільна група, гетероцикл і арильне кільце, що можуть містити 1-3 замісники, вибрані з групи, що складається з гідроксигрупи, С1-С3алкоксигрупи і атома галогену. 18. Водорозчинні проліки за п. 16 або п. 17 або їх фармацевтично прийнятні солі або гідрати, або сольвати, де Y являє собою залишок сполуки YOH, що містить принаймні одну спиртову гідроксильну групу, де сполука вибрана з групи, що складається з: а) (9S)-1-бутил-9-етил-9-гідрокси-1Н,12Нпірано[3",4":6',7']-індолізино[1',2':6,5]піридо[4,3,2де]хіназолін-2,10,13(3Н,9Н,15Н)-триону; b) (9S)-9-етил-9-гідрокси-1-[2-(4-морфоліно)етил]1Н,12Н-пірано[3",4":6',7']індолізино[1',2':6,5]піридо[4,3,2-де]хіназолін2,10,13(3Н,9Н,15Н)-триону; с) (9S)-1-[3-(диметиламіно)пропіл]-9-етил-9гідрокси-1Н,12Н-пірано[3",4":6',7']індолізино[1',2':6,5]піридо[4,3,2-де]хіназолін2,10,13(3Н,9Н,15Н)-триону; d) (9S)-9-етил-9-гідрокси-1-фенетил-1Н,12Нпірано[3",4":6',7']-індолізино[1',2':6,5]піридо[4,3,2де]хіназолін-2,10,13(3Н,9Н,15Н)-триону; e) (9S)-9-етил-9-гідрокси-1-[2-(піридин-2-іл)етил]1Н,12Н-пірано[3",4":6',7']індолізино[1',2':6,5]піридо[4,3,2-де]хіназолін2,10,13(3Н,9Н,15Н)-триону; f) (9S)-9-етил-1-гептил-9-гідрокси-1Н,12Нпірано[3",4":6',7']-індолізино[1',2':6,5]піридо[4,3,2де]хіназолін-2,10,13(3Н,9Н,15Н)-триону; g) (9S)-9-етил-9-гідрокси-1-пропіл-1Н,12Нпірано[3",4":6',7']-індолізино[1',2':6,5]піридо[4,3,2де]хіназолін-2,10,13(3Н,9Н,15Н)-триону; h) (9S)-9-етил-9-гідрокси-1-[2-(піридин-3-іл)етил]1Н,12Н-пірано[3",4":6',7']індолізино[1',2':6,5]піридо[4,3,2-де]хіназолін2,10,13(3Н,9Н,15Н)-триону; 6 і) (9S)-9-етил-9-гідрокси-1-(3-фенілпропіл)-1Н,12Нпірано[3",4":6',7']-індолізино[1',2':6,5]піридо[4,3,2де]хіназолін-2,10,13(3Н,9Н, 15Н)-триону; j) (9S)-9-етил-9-гідрокси-1-(2-метилпропіл)-1Н,12Нпірано[3",4":6',7']-індолізино[1',2':6,5]піридо[4,3,2де]хіназолін-2,10,13(3Н,9Н,15Н)-триону; k) (9S)-9-етил-1-гексил-9-гідрокси-1Н,12Нпірано[3",4":6',7']-індолізино[1',2':6,5]піридо[4,3,2де]хіназолін-2,10,13(3Н,9Н,15Н)-триону; l) (9S)-9-етил-9-гідрокси-1-пентил-1Н,12Нпірано[3",4":6',7']-індолізино[1',2':6,5]піридо[4,3,2де]хіназолін-2,10,13(3Н,9Н,15Н)-триону; m) (9S)-9-етил-9-гідрокси-1-[2-(4метоксифеніл)етил]-1Н,12Н-пірано[3",4":6',7']індолізино[1',2':6,5]піридо[4,3,2-де]хіназолін2,10,13(3Н,9Н, 15Н)-триону; n) (9S)-1-бензил-9-етил-9-гідрокси-1Н,12Нпірано[3",4":6',7']-індолізино[1',2':6,5]піридо[4,3,2де]хіназолін-2,10,13(3Н,9Н,15Н)-триону; о) (9S)-9-етил-9-гідрокси-1-(3-метилбутил)-1Н,12Нпірано[3",4":6',7']-індолізино[1',2':6,5]піридо[4,3,2де]хіназолін-2,10,13(3Н,9Н,15Н)-триону; р) (9S)-1,9-діетил-9-гідрокси-1Н,12Нпірано[3",4":6',7']-індолізино[1',2':6,5]піридо[4,3,2де]хіназолін-2,10,13(3Н,9Н,15Н)-триону; q) (9S)-1-[2-(4-хлорофеніл)етил]-9-етил-9-гідрокси1Н,12Н-пірано[3",4":6',7']індолізино[1',2':6,5]піридо[4,3,2-де]хіназолін2,10,13(3Н,9Н,15Н)-триону; r) (9S)-9-етил-1-[2-(4-фторофеніл)етил]-9-гідрокси1Н,12Н-пірано[3",4":6',7']-індолізино [1',2':6,5]піридо[4,3,2-де]хіназолін2,10,13(3Н,9Н,15Н)-триону; s) (9S)-9-етил-9-гідрокси-1-(1-метилетил)-1Н,12Нпірано[3",4":6',7']-індолізино[1',2':6,5]піридо[4,3,2де]хіназолін-2,10,13(3Н,9Н,15Н)-триону та t) (9S)-1-(3,3-диметилбутил)-9-етил-9-гідрокси1Н,12Н-пірано[3",4":6',7']індолізино[1',2':6,5]піридо[4,3,2-де]хіназолін2,10,13(3Н,9Н,15Н)-триону. 19. Водорозчинні проліки за п. 15 або їх фармацевтично прийнятні солі або гідрати, або сольвати, де Y являє собою групу, представлену формулою (7): S HN N R21 R12 O N R11 N 9 O O * , (7) де * показує місце зв'язку; і R11, R12 і R21 є такими, як визначено у п. 15. 20. Водорозчинні проліки за п. 19 або їх фармацевтично прийнятні солі або гідрати, або сольвати, де R11 і R12 являють собою атоми водню; та R21 являє собою атом водню або С1-С8алкільну групу, що може містити замісник, вибраний з Групи D, описаної нижче: 7 88008 Група D: C1-C3алкоксигрупа, гідроксигрупа, атом галогену, аміногрупа, моно-С1-С3алкіламіногрупа, ді-С1-С3алкіламіногрупа, С3-С7циклоалкільна група, гетероцикл і арильне кільце, що можуть містити 1-3 замісники, вибрані з групи, що складається з гідроксигрупи, С1-С3алкоксигрупи і атома галогену. 21. Водорозчинні проліки за п. 19 або п. 20 або їх фармацевтично прийнятні солі або гідрати, або сольвати, де Y являє собою залишок сполуки YOH, що містить принаймні одну спиртову гідроксильну групу, де сполука вибрана з групи, що складається з: а) (9S)-9-етил-9-гідрокси-1-(3-метилбутил)-1Н,12Нпірано[3",4":6',7']-індолізино[1',2':6,5]піридо[4,3,2де]хіназолін-2(3Н)-тіон-10,13(9Н,15Н)-діону; b) (9S)-9-етил-9-гідрокси-1-фенетил-1Н,12Нпірано[3",4":6',7']-індолізино[1',2':6,5]піридо[4,3,2де]хіназолін-2(3Н)-тioн-10,13(9Н,15Н)-діону та с) (9S)-9-етил-9-гідрокси-1-пентил-1Н,12Нпірано[3",4":6',7']-індолізино[1',2':6,5]піридо[4,3,2де]хіназолін-2(3Н)-тіон-10,13(9Н,15Н)-діону. 22. Водорозчинні проліки за п. 15 або їх фармацевтично прийнятні солі або гідрати, або сольвати, де Y являє собою групу, представлену формулою (8): R22 N N R21 R12 O N R11 N 9 O O * , (8) де * показує місце зв'язку; і R11, R12, R21 і R22 є такими, як визначено у п. 15. 23. Водорозчинні проліки за п. 22 або їх фармацевтично прийнятні солі або гідрати, або сольвати, де R11 являє собою атом водню; R12 являє собою атом водню або С1-С3алкільну групу; R21 являє собою атом водню або С1-С8алкільну групу, що може містити 1-3 замісники, вибрані з Групи D, описаної нижче; і R22 являє собою атом водню, аміногрупу або С1С6алкільну групу, що може містити 1-3 замісники, вибрані з Групи D, описаної нижче, С1С6алкоксигрупу, що може містити 1-3 замісники, вибрані з Групи D, описаної нижче, С1С6алкілтіогрупу, що може містити 1-3 замісники, вибрані з Групи D, описаної нижче, моно-С1С6алкіламіногрупу, що може містити 1-3 замісники, вибрані з Групи D, описаної нижче, або ді-С1С6алкіламіногрупу, що може містити 1-3 замісники, вибрані з Групи D, описаної нижче: Група D: C1-C3алкоксигрупа, гідроксигрупа, атом галогену, аміногрупа, моно-С1-С3алкіламіногрупа, ді-С1-С3алкіламіногрупа, С3-С7циклоалкільна група, гетероцикл і арильне кільце, що можуть містити 1-3 замісники, вибрані з групи, що склада 8 ється з гідроксигрупи, С1-С3алкоксигрупи і атома галогену. 24. Водорозчинні проліки за п. 22 або п. 23 або їх фармацевтично прийнятні солі або гідрати, або сольвати, де Y являє собою залишок сполуки YOH, що містить принаймні одну спиртову гідроксильну групу, де сполука вибрана з групи, що складається з: а) (9S)-1-бутил-9-етил-9-гідрокси-1Н,12Нпірано[3",4":6',7']-індолізино[1',2':6,5]піридо[4,3,2де]хіназолін-10,13(9Н,15Н)-діону; b) (9S)-9-етил-9-гідрокси-1-[2-(4-морфоліно)етил]1H,12Н-пірано[3",4":6',7']індолізино[1',2':6,5]піридо[4,3,2-де]хіназолін10,13(9Н,15Н)-діону; с) (9S)-9-етил-9-гідрокси-1-пропіл-1Н,12Нпірано[3",4":6',7']-індолізино[1',2':6,5]піридо[4,3,2де]хіназолін-10,13(9Н,15Н)-діону; d) (9S)-1-бензил-9-етил-9-гідрокси-1Н,12Нпірано[3",4":6',7']-індолізино[1',2':6,5]піридо[4,3,2де]хіназолін-10,13(9Н,15Н)-діону; е) (9S)-9-етил-9-гідрокси-1-фенетил-1Н,12Нпірано[3",4":6',7']-індолізино[1',2':6,5]піридо[4,3,2де]хіназолін-10,13(9Н,15Н)-діону; f) (9S)-2,9-діетил-9-гідрокси-1-фенетил-1Н,12Нпірано[3",4":6',7']-індолізино[1’,2’:6,5]піридо[4,3,2де]хіназолін-10,13(9Н,15Н)-діону; g) (9S)-9-етил-9-гідрокси-1-(3-фенілпропіл)1Н,12Н-пірано[3",4":6',7']індолізино[1',2':6,5]піридо[4,3,2-де]хіназолін10,13(9Н,15Н)-діону; h) (9S)-9-етил-9-гідрокси-1-(3-метилбутил)-1Н,12Нпірано[3",4":6',7']-індолізино[1',2':6,5]піридо[4,3,2де]хіназолін-10,13(9Н,15Н)-діону; і) (9S)-2,9-діетил-9-гідрокси-1-(3-метилбутил)1Н,12Н-пірано[3",4":6',7']індолізино[1',2':6,5]піридо[4,3,2-де]хіназолін10,13(9Н,15Н)-діону; j) (9S)-2,9-діетил-9-гідрокси-1-(2-метилпропіл)1Н,12Н-пірано[3",4":6',7']індолізино[1',2':6,5]піридо[4,3,2-де]хіназолін10,13(9Н,15Н)-діону; k) (9S)-9-етил-1-гептил-9-гідрокси-1Н,12Нпірано[3",4":6',7']-індолізино[1',2':6,5]піридо[4,3,2де]хіназолін-10,13(9Н,15Н)-діону; l) (9S)-9-етил-9-гідрокси-1-метил-1Н,12Нпірано[3",4":6',7']-індолізино[1',2':6,5]піридо[4,3,2де]хіназолін-10,13(9Н,15Н)-діону; m) (9S)-9-етил-9-гідрокси-1-(2-метилпропіл)1Н,12Н-пірано[3",4":6',7']індолізино[1',2':6,5]піридо[4,3,2-де]хіназолін10,13(9Н,15Н)-дioну; n) (9S)-9-етил-1-гексил-9-гідрокси-1Н,12Нпірано[3",4":6',7']-індолізино[1',2':6,5]піридо[4,3,2де]хіназолін-10,13(9Н,15Н)-діону; о) (9S)-9-етил-9-гідрокси-1-пентил-1Н,12Нпірано[3",4":6',7']-індолізино[1',2':6,5]піридо[4,3,2де]хіназолін-10,13(9Н,15Н)-діону; р) (9S)-1,9-діетил-9-гідрокси-1Н,12Нпірано[3",4":6',7']-індолізино[1',2':6,5]піридо[4,3,2де]хіназолін-10,13(9Н,15Н)-дioну; q) (9S)-9-етил-9-гідрокси-1-[2-(4метоксифеніл)етил]-1Н,12Н-пірано[3",4":6',7']індолізино[1',2':6,5]піридо[4,3,2-де]хіназолін10,13(9Н,15Н)-діону; 9 r) (9S)-1-[2-(4-хлорофеніл)етил]-9-етил-9-гідрокси1Н,12Н-пірано[3",4":6',7']індолізино[1',2':6,5]піридо[4,3,2-де]хіназолін10,13(9Н,15Н)-діону; s) (9S)-9-етил-1-[2-(4-фторофеніл)етил]-9-гідрокси1Н,12Н-пірано[3",4":6',7']індолізино[1',2':6,5]піридо[4,3,2-де]хіназолін10,13(9Н,15Н)-діону; t) (9S)-9-етил-1-[2-(4-фторофеніл)етил]-9-гідрокси2-метил-1Н,12Н-пірано[3",4":6',7']індолізино[1',2':6,5]піридо[4,3,2-де]хіназолін10,13(9Н,15Н)-діону; u) (9S)-9-етил-9-гідрокси-1-(1-метилетил)-1H,12Нпірано[3",4":6',7']-індолізино[1',2':6,5]піридо[4,3,2де]хіназолін-10,13(9Н,15Н)-діону; v) (9S)-1-(3,3-диметилбутил)-9-етил-9-гідрокси1Н,12Н-пірано[3",4":6',7']індолізино[1',2':6,5]піридо[4,3,2-де]хіназолін10,13(9Н,15Н)-діону; w) (9S)-9-етил-9-гідрокси-2-метокси-1-(3метилбутил)-1Н,12Н-пірано[3",4":6',7']індолізино[1',2':6,5]піридо[4,3,2-де]хіназолін10,13(9Н,15Н)-діону; х) (9S)-2,9-діетил-9-гідрокси-1-(3-метилбутил)1Н,12Н-пірано[3",4":6',7']індолізино[1',2':6,5]піридо[4,3,2-де]хіназолін10,13(9Н,15Н)-діону; у) (9RS)-9-етил-9-гідрокси-4-метил-1-пентил1Н,12Н-пірано[3",4":6',7']індолізино[1',2':6,5]піридо[4,3,2-де]хіназолін10,13(9Н,15Н)-діону; z) (9S)-9-етил-9-гідрокси-1-(2-гідроксіетил)-1Н,12Нпірано[3",4":6',7']-індолізино [1',2':6,5]піридо[4,3,2де]хіназолін-10,13(9Н,15Н)-діону; аа) (9S)-9-етил-9-гідрокси-1-(2-гідроксіетил)-2метил-1Н,12Н-пірано[3",4":6',7']індолізино[1',2':6,5]піридо[4,3,2-де]хіназолін10,13(9Н,15Н)-діону; bb) (9S)-9-етил-9-гідрокси-2-метил-1-пентил1Н,12Н-пірано[3",4":6',7']індолізино[1',2':6,5]піридо[4,3,2-де]хіназолін10,13(9Н,15Н)-діону; сс) (9S)-2,9-діетил-9-гідрокси-1-пентил-1Н,12Нпірано[3",4":6',7']-індолізино[1',2':6,5]піридо[4,3,2де]хіназолін-10,13(9Н,15Н)-діону; dd) (9S)-9-етил-9-гідрокси-1-пентил-2-пропіл1Н,12Н-пірано[3",4":6',7]індолізино[1',2':6,5]піридо[4,3,2-де]хіназолін10,13(9Н,15Н)-діону; ее) (9S)-9-етил-9-гідрокси-2-гідроксиметил-1пентил-1Н,12Н-пірано[3",4":6',7']індолізино[1',2':6,5]піридо[4,3,2-де]хіназолін10,13(9Н,15Н)-діону; ff) (9S)-9-етил-9-гідрокси-2-гідроксиметил-1-(2метилпропіл)-1Н,12Н-пірано[3",4":6',7']індолізино[1',2':6,5]піридо[4,3,2-де]хіназолін10,13(9Н,15Н)-діону; gg) (9S)-9-етил-9-гідрокси-2-гідроксиметил-1-(3метилбутил)-1Н,12Н-пірано[3",4":6',7']індолізино[1',2':6,5]піридо[4,3,2-де]хіназолін10,13(9Н,15Н)-діону; hh) (9S)-2-хлорометил-9-етил-9-гідрокси-1-(3метилбутил)-1Н,12Н-пірано[3",4":6',7']індолізино[1',2':6,5]піридо[4,3,2-де]хіназолін10,13(9Н,15Н)-дioну; 88008 10 іі) (9S)-2-амінометил-9-етил-9-гідрокси-1-пентил1Н,12Н-пірано[3",4":6',7']індолізино[1',2':6,5]піридо[4,3,2-де]хіназолін10,13(9Н,15Н)-діону; jj) (9S)-9-етил-9-гідрокси-1-пентил-2трифторометил-1Н,12Н-пірано[3",4":6',7']індолізино[1',2':6,5]піридо[4,3,2-де]хіназолін10,13(9Н,15Н)-діону; kk) (9S)-9-етил-9-гідрокси-1-(3-метилбутил)-2метилтіо-1Н,12Н-пірано[3",4":6',7']індолізино[1',2':6,5]піридо[4,3,2-де]хіназолін10,13(9Н,15Н)-діону; ll) (9S)-9-етил-2-етилтіо-9-гідрокси-1-(3метилбутил)-1Н,12Н-пірано[3",4":6',7']індолізино[1',2':6,5]піридо[4,3,2-де]хіназолін10,13(9Н,15Н)-діону; mm) (9S)-2-(диметиламіно)-9-етил-9-гідрокси-1-(2метилпропіл)-1Н,12Н-пірано[3",4":6',7']індолізино[1',2':6,5]піридо[4,3,2де]хіназолін-10,13(9Н,15Н)-діону та nn) (9S)-2-(бутиламіно)-9-етил-9-гідрокси-1-(3метилбутил)-1Н,12Н-пірано[3",4":6',7']індолізино[1',2':6,5]піридо[4,3,2-де]хіназолін10,13(9Н,15Н)-діону. 25. Водорозчинні проліки за п. 13 або їх фармацевтично прийнятні солі або гідрати, або сольвати, де азольний протигрибковий засіб являє собою триазол. 26. Водорозчинні проліки за п. 25 або їх фармацевтично прийнятні солі або гідрати, або сольвати, що містять принаймні один триазол, вибраний з групи, що складається з: a) 2-[(1R,2R)-2-(2,4-дифторофеніл)-2-гідрокси-1метил-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-іл)пропіл]-4-[4(2,2,3,3-тетрафторопропокси)феніл]-3(2Н,4Н)1,2,4-триазолону; b) (+)-2-(2,4-дифторофеніл)-3-метил-1-(1Н-1,2,4триазол-1-іл)-3-(6-(1Н-1,2,4-триазол-1іл)піридазин-3-ілтіо)бутан-2-олу; с) (2R)-2-(2,4-дифторофеніл)-1-[3-[(Е)-4-(2,2,3,3тетрафторопропокси)-стирил]-(1,2,4-триазол-1-іл)3-(1,2,4-триазол-1-іл)]пропан-2-олу; d) dl-трео-2-(2,4-дифторофеніл)-3метилсульфоніл-1-(1Н-1,2,4-триазол-1-іл)-бутан-2олу; е) (-)-4-[4-[4-[4-[[5-(2,4-дифторофеніл)-5-(1H-1,2,4триазол-1-ілметил)тетрагідрофуран-3іл]метокси]феніл]піперазиніл]феніл]-2[(1S,2S)-1етил-2-гідроксипропіл]-3Н-1,2,4-триазол-3-ону; f) (2R,3R)-3-[4-(4-ціанофеніл)тіазол-2-іл]-2-(2,4дифторофеніл)-1-(1H-1,2,4-триазол-1-іл)-бутан-2олу; g) 3-метил-3-метилтіо-1-(1,2,4-триазол-1-іл)-2(трифторометилфеніл)-бутан-2-олу; h) (2R,3R)-3-[4-(4-ціанофеніл)тіазол-2-іл]-1-(1Н1,2,4-триазол-1-іл)-2-(2,4,5-трифторофеніл)-бутан2-олу; і) (2R,3R)-3-[4-(4-ціанофеніл)тіазол-2-іл]-2-(3фторофеніл)-1-(1Н-1,2,4-триазол-1-іл)-бутан-2-олу та j) (2R,3R)-3-[4-(4-ціанофеніл)тіазол-2-іл]-2-(2,5дифторофеніл)-1-(1Н-1,2,4-триазол-1-іл)-бутан-2олу. 27. Водорозчинні проліки за п. 1, представлені формулою (1), або їх фармацевтично прийнятні 11 солі або гідрати, або сольвати, що містять принаймні одні водорозчинні проліки, вибрані з групи, що складається з: (а) (9S)-9-етил-9-{[метил-(2-метиламіноетил)аміно]-ацетокси}-1-пентил-1Н,12Нпірано[3",4":6',7']індолізино[1',2':6,5]піридо[4,3,2де]хіназолін-10,13(9Н,15Н)-діону; (b) (9S)-9-етил-9-(гліцилсаркозилокси)-1-пентил1Н,12Н-пірано[3",4":6',7']індолізино[1',2':6,5]піридо[4,3,2-де]хіназолін10,13(9Н,15Н)-діону; (c) (9S)-9-{[(2-аміноетил)-метиламіно]-ацетоксі}-9етил-1-пентил-1Н,12Нпірано[3",4":6',7']індолізино[1',2':6,5]піридо[4,3,2де]хіназолін-10,13(9Н,15Н)-діону; (d) (9S)-9-етил-9-(саркозилсаркозилокси)-1-пентил1Н,12Н-пірано[3",4":6',7']індолізино[1',2':6,5]піридо[4,3,2-де]хіназолін10,13(9Н,15Н)-діону; (е) (9S)-9-[2-(2аміноетансульфоніл)етоксикарбонілоксі]-9-етил-1пентил-1Н,12Нпірано[3",4":6',7']індолізино[1',2':6,5]піридо[4,3,2де]хіназолін-10,13(9Н,15Н)-діону; (f) (S)-4-етил-3,13-діоксо-3,4,12,13-тетрагідро-1Н2-окса-6,12а-діазадибензо[b,h]флуорен-4-ілового естеру (аміноацетилметиламіно)оцтової кислоти; (g) (9S)-9-{2-[(R-2-аміно-2метоксикарбоніл)етансульфоніл]етоксикарбонілоксі}-9-етил-1пентил-1Н,12Нпірано[3",4":6',7']індолізино[1',2':6,5]піридо[4,3,2де]хіназолін-10,13(9Н,15Н)-діону; (h) (9S)-9-{2-[(R-2-аміно-2етоксикарбоніл)етансульфоніл]етоксикарбонілоксі}-9-етил-1пентил-1Н,12Нпірано[3",4":6',7']індолізино[1',2':6,5]піридо[4,3,2де]хіназолін-10,13(9Н,15Н)-діону; (і) (9S)-9-етил-9-(N-метилаланіл-Nметилаланілокси)-1-пентил-1Н,12Н-пірано[3",4":6',7']індолізино[1',2':6,5]піридо[4,3,2де]хіназолін-10,13(9Н,15Н)-діону та (j) (9S)-9-етил-9-(саркозил-N-метилаланілокси)-1пентил-1Н,12Н-пірано[3",4":6',7']індолізино[1',2':6,5]піридо[4,3,2-де]хіназолін10,13(9Н,15Н)-діону. 28. Фармацевтична композиція, що містить водорозчинні проліки за будь-яким одним з пп. 1-27 або їх фармацевтично прийнятні солі або гідрати, або сольвати як діючий інгредієнт. 29. Терапевтичний засіб для розладів, пов'язаних з проліферацією клітин, що містить водорозчинні проліки за будь-яким одним з пп. 14-24 або їх фармацевтично прийнятні солі або гідрати, або сольвати як діючий інгредієнт. 30. Терапевтичний засіб за п. 29, де розлад, пов'язаний з проліферацією клітин, являє собою рак. 31. Терапевтичний засіб за п. 30, де рак являє собою тверду пухлину. 32. Терапевтичний засіб за п. 30 або п. 31, де рак являє собою колоректальний рак, рак легенів, рак молочної залози, рак шлунка, рак шийки матки та/або рак сечового міхура. 88008 12 33. Протигрибковий засіб, що містить водорозчинні проліки за будь-яким одним з пп. 25-27 або їх фармацевтично прийнятні солі або гідрати, або сольвати як діючий інгредієнт. 34. Застосування сполуки, представленої формулою (9), для одержання водорозчинних проліків, представлених формулою (2), або їх фармацевтично прийнятних солей або гідратів, або сольватів: R4 H N X R1 R7 N O R3 R2 , (9) де X являє собою С=О або С1-С3алкіленову групу; R1 являє собою атом водню або С1-С6алкільну групу; атом азоту, зв'язаний з R1, може бути захищений захисною групою; R2 і R4 кожний незалежно являє собою атом водню, С1-С6алкільну групу або амінокислотний бічний ланцюг; R3 являє собою С1-С6алкільну групу; та R7 являє собою атом галогену або групу, представлену OR8, де R8 являє собою атом водню або С1С6алкільну групу, R4 H N X R1 O N Y O R3 R2 , (2) де Y являє собою залишок сполуки, представленої YOH, що містить спиртову гідроксильну групу; та X, R1, R2, R3 і R4 є такими, як визначено для формули (9). 35. Спосіб одержання сполуки, представленої формулою (2): R4 H N X R1 R3 R2 O N Y O , (2) де X являє собою С=О або С1-С3алкіленову групу; R1 являє собою атом водню або С1-С6алкільну групу; R2 і R4 кожний незалежно являє собою атом водню, С1-6алкільну групу або амінокислотний бічний ланцюг; та R3 являє собою С1-С6алкільну групу; Y являє собою залишок сполуки, представленої YOH, що містить спиртову гідроксильну групу, при цьому спосіб включає етап: здійснення реакції сполуки, представленої формулою (9) R4 H N X R1 R2 R7 N R3 O , (9) де X, R1, R2, R3 і R4 є такими, як визначено для формули (2); 13 88008 R7 являє собою атом галогену або групу, представлену OR8, де R8 являє собою атом водню або С1С6алкільну групу; і атом азоту, зв'язаний з R1, може бути захищений захисною групою, зі сполукою, представленою Y-OH, яка включає спиртову гідроксильну групу, з одержанням сполуки, представленої формулою (2). 36. Сполуки, представлені формулою (9), їх фармацевтично прийнятні солі або їх гідрати або сольвати, R4 H N X R1 R2 14 де X являє собою С=О або С1-С3алкіленову групу; R1 являє собою атом водню або С1-С6алкільну групу; атом азоту, зв'язаний з R1, може бути захищений захисною групою; R2 і R4 кожний незалежно являє собою атом водню, С1-6алкільну групу або амінокислотний бічний ланцюг; R3 являє собою С1-С6алкільну групу; та R7 являє собою атом галогену або групу, представлену OR8, де R8 являє собою атом водню або С1С6алкільну групу. R7 N R3 O , (9) Цей винахід відноситься до нових водорозчинних проліків, або їх фармацевтично прийнятних солей, або гідратів, або сольватів. Цей винахід також відноситься до фармацевтичних композицій, що містять ці речовини або до рідких складів, що містять ці речовини у водних розчинах. Камптотецини, таксани, протиракові нуклеотиди та їм подібні є активними проти широкого ряду пухлинних клітин, і, отже, очікується, що вони будуть корисними як терапевтичні засоби, такі як протиракові засоби (патентні документи 1 і 2). Багато з цих сполук є ліпофільними, та внаслідок низької водорозчинності їх застосування для ін’єкцій (парентерального введення) є інколи обмеженим (патентний документ 1). Водорозчинні проліки були досліджені в спробі солюбілізувати такі ліпофільні фармацевтичні засоби у воді (непатентний документ 1 і патентний документ 1). Патентний документ 1 - WO 03/043631. Патентний документ 2 - WO 03/045952. Непатентний документ 1 - Shan et al, J. Pharm. S&., 86(7), 765-767, 1997 Проблеми, які повинні бути вирішені цим винаходом Більшість водорозчинних проліків ліпофільних фармацевтичних засобів після введення перетворюються, головним чином, ферментами на їх активні форми. Проте, це перетворення виникає після певного періоду часу після введення та варіюється між зразками та певними представниками, і, отже, були перешкоди для подальшого удосконалення цих проліків. Таким чином, була висока потреба розробити водорозчинні проліки, які можна було б вводити парентерально, які б не залежали від ферментативного перетворення та демонстрували б невеликі міжвидовірозбіжності або індивідуальні відмінності. Крім того, у деяких випадках швидкість і ефективність перетворення проліків на їх активні форми у крові були недостатніми, і, отже, була потреба скоротити час, необхідний для підвищення концентрації фармацевтичних засобів у крові. Більш докладно, метою цього винаходу є забезпечення водорозчинними проліками, які можуть бути введені парентерально і перетворення в активну форму яких не залежить від ферментів або які демонструють невеликі міжвидові розбіжності або індивідуальні відмінності та мають гарну швидкість і ефективність перетворення. Засоби вирішення проблем На широких дослідженнях, щоб вирішити вищенаведені завдання, винахідники цього винаходу виявили, що пролікарські сполуки, які містять солюбілізувальні бічні ланцюги зі специфічною структурою, демонструють гарну водорозчинність і що їх міжвидові розбіжності або індивідуальні відмінності є невеликими завдяки швидкому хімічному перетворенню на активну форму. Таким чином був здійснений цей винахід. Цей винахід є особливо корисним для використання щодо нерозчинних у воді фармацевтичних засобів, таких як камптотецин, які містять вторинну спиртову гідроксильну групу або третинну спиртову гідроксильну групу. [1] Водорозчинні проліки, представлені формулою (1), або їх фармацевтично прийнятні солі, або гідрати, або сольвати (1) де R1 являє собою атом водню або С1-С6 алкільну групу; W являє собою двовалентну групу, що містить третинну аміногрупу або сульфонільну групу; Υ являє собою залишок сполуки, представленої Υ-ΟΗ, що має спиртову гідроксильну групу. [2] Водорозчинні проліки згідно з [1], або їх фармацевтично прийнятні солі, або гідрати, або сольвати, де водорозчинні проліки представлені формулою (2): (2) 15 88008 де R1 і Υ є такими, як визначено для формули (1); X являє собою С=О або С1-С3 алкіленову групу; R2 і R4 кожний незалежно являє собою атом водню, С1-С6 алкільну групу або амінокислотний бічний ланцюг; та R3 являє собою С1-С6 алкільну групу. [3] Водорозчинні проліки згідно з [2], або їх фармацевтично прийнятні солі, або гідрати, або сольвати, де R1 являє собою атом водню, метильну групу або етильну групу. [4] Водорозчинні проліки згідно з [2] або [3], або їх фармацевтично прийнятні солі, або гідрати, або сольвати, де R2 являє собою атом водню або метильну групу. [5] Водорозчинні проліки згідно з будь-яким одним з [2]-[4], або їх фармацевтично прийнятні солі, або гідрати, або сольвати, де R являє собою С1-С3 алкільну групу. [6] Водорозчинні проліки згідно з будь-яким одним з [2]-[5], або їх фармацевтично прийнятні солі, або гідрати, або сольвати, де R4 являє собою водень або метильну групу. [7] Водорозчинні проліки згідно з [1], або їх фармацевтично прийнятні солі, або гідрати, або сольвати, де водорозчинні проліки представлені формулою (3): (3) де R1 і Υ є такими, як визначено для формули (1); n являє собою ціле число від 1 до 6; і R5 являє собою атом водню або -COOR6, де 6 R являє собою атом водню або С1-С6 алкільну групу. [8] Водорозчинні проліки згідно з [7], або їх фармацевтично прийнятні солі, або гідрати, або сольвати, де R1 являє собою атом водню, метильну групу або етильну групу. [9] Водорозчинні проліки згідно з [7] або [8], або їх фармацевтично прийнятні солі, або гідрати, або сольвати, де n являє собою 1, a R5 являє собою атом водню або -COOR6, де R6 являє собою атом водню або С1-С6 алкільну групу. [10] Водорозчинні проліки згідно з [7] або [8], або їх фармацевтично прийнятні солі, або гідрати, або сольвати, де n являє собою ціле число від 2 до 6, a R5 являє собою атом водню. [11] Водорозчинні проліки згідно з будь-яким одним з [1]-[10], або їх фармацевтично прийнятні солі, або гідрати, або сольвати, де гідроксильна група (-ОН) Υ-ОН являє собою вторинну або третинну спиртову гідроксильну групу. [12] Водорозчинні проліки згідно з будь-яким одним з [1]-[11], або їх фармацевтично прийнятні солі, або гідрати, або сольвати, де Υ-ΟΗ являє собою нерозчинну сполуку. [13] Водорозчинні проліки згідно з будь-яким одним з [1]-[12], або їх фармацевтично прийнятні солі, або гідрати, або сольвати, де Υ-ΟΗ являє собою камптотецин, азольний протигрибковий засіб, таксан або протираковий нуклеотид. 16 [14] Водорозчинні проліки згідно з будь-яким одним з [1]-[13], або їх фармацевтично прийнятні солі, або гідрати, або сольвати, де Υ являє собою групу, представлену формулою (4): (4) де * показує місце зв’язку; m являє собою або 0 або 1; R11 являє собою атом водню, атом галогену або С1-С6 алкільну групу; R12 являє собою атом водню, атом галогену, С1-С6 алкільну групу або гідроксильну групу; R13 являє собою атом водню, аміногрупу, нітрогрупу або (диметиламіно)метильну групу; R14 являє собою атом водню, С1-С6 алкільну групу, (4-метилпіперазиніл)метильну групу або (трет-бутоксиіміно)метильну групу; R13 і R14, та R11 і R12, можуть, відповідно, бути зв’язаними один з одним з утворенням 5- або 6членного кільця, де 5- або 6-членне кільце може містити 1-2 гетероатоми і може містити 1-3 замісники, вибрані з Групи А, описаної нижче, де замісники Групи А можуть далі містити 1-3 замісники, вибрані з Групи В, описаної нижче: Група А: С1-С10 алкільна група, аміногрупа, моно-С1-С8 алкіламіногрупа, ді-С1-С8 алкіламіногрупа, С1-С8 алкоксигрупа, С1-С8 алкілтіогрупа і група, представлена Х=, де X являє собою атом кисню або атом сірки; Група В: С1-С6 алкоксигрупа, гідроксигрупа, атом галогену, аміногрупа, моно-С1-С6 алкіламіногрупа, ді-С1-С6 алкіламіногрупа, С3-С7 циклоалкільна група, гетероцикл і арильне кільце, що можуть містити 1-3 замісники, вибрані з групи, що складається з гідроксигрупи, С1-С6 алкоксигрупи, атома галогену, аміногрупи, моно-С1-С6 алкіламіногрупи і ді-С1-С6 алкіламіногрупи. [15] Водорозчинні проліки згідно з [14], або їх фармацевтично прийнятні солі, або гідрати, або сольвати, де Υ являє собою групу, представлену формулою (5): (5) де * показує місце зв’язку; R11 і R12 є такими, як визначено у [14]; та Ζ являє собою -NH-C(=X)-N(R21)- або N=C(R22)-N(R21)-, 17 88008 де R21 являє собою атом водню або С1-С10 алкільну групу, що може містити 1-3 замісники, вибрані з Групи В, описаної нижче: Група В: С1-С6 алкоксигрупа, гідроксигрупа, атом галогену, аміногрупа, моно-С1-С6 алкіламіногрупа, ді-С1-С6 алкіламіногрупа, С3-С7 циклоалкільна група, гетероцикл і арильне кільце, що можуть містити 1-3 замісники, вибрані з групи, що складається з гідроксигрупи, С1-С6 алкоксигрупи, атома галогену, аміногрупи, моно-С1-С6 алкіламіногрупи і ді-С1-С6 алкіламіногрупи; R22 являє собою атом водню, аміногрупу або С1-С6 алкільну групу, що може містити 1-3 замісники, вибрані з Групи С, описаної нижче, С1-С6 алкоксигрупу, що може містити 1-3 замісники, вибрані з Групи С, описаної нижче, С1-С6 алкілтіогрупу, що може містити 1-3 замісники, вибрані з Групи С, описаної нижче, моно-С1-С6 алкіламіногрупу, що може містити 1-3 замісники, вибрані з Групи С, описаної нижче, або ді-С1-С6 алкіламіногрупу, що може містити 1-3 замісники, вибрані з Групи С, описаної нижче: Група С: С1-С6 алкоксигрупа, гідроксигрупа, атом галогену, аміногрупа, С3-С7 циклоалкільна група, гетероцикл і арильне кільце, що можуть містити 1-3 замісники, вибрані з групи, що складається з гідроксигрупи, С1-С6 алкоксигрупи, аміногрупи, моно-С1-С6 алкіламіногрупи і ді-С1-С6 алкіл аміногрупи; та X являє собою атом кисню або атом сірки. [16] Водорозчинні проліки згідно з [15], або їх фармацевтично прийнятні солі, або гідрати, або сольвати, де Υ являє собою групу, представлену формулою (6): (6) де * показує місце зв’язку; і R11, R12 і R21 є такими, як визначено в [15]. [17] Водорозчинні проліки згідно з [16], або їх фармацевтично прийнятні солі, або гідрати, або сольвати, де R11 і R12 являють собою атоми водню; та R21 являє собою атом водню або С1-С8 алкільну групу, що може містити замісник, вибраний з Групи D, описаної нижче: Група D: C1-C3 алкоксигрупа, гідроксигрупа, атом галогену, аміногрупа, моно-С1-С3 алкіламіногрупа, ді-С1-С3 алкіламіногрупа, С3-С7 циклоалкільна група, гетероцикл і арильне кільце, що можуть містити 1-3 замісники, вибрані з групи, що складається з гідроксигрупи, С1-С3 алкоксигрупи і атома галогену. [18] Водорозчинні проліки згідно з [16] або [17], або їх фармацевтично прийнятні солі, або гідрати, або сольвати, де Υ являє собою залишок сполуки 18 (Υ-ΟΗ), що містить принаймні одну спиртову гідроксильну групу, де сполука вибрана з групи, що складається з: a) (9S)-1-бутил-9-етил-9-гідрокси-1Н,12Нпірано[3’’,4’’:6’,7’]- індолізино[1’,2’:6,5]піридо[4,3,2де]хіназолін-2,10,13(3Н,9Н,15Н)-триону; b) (9S)-9-етил-9-гідрокси-1-[2-(4морфоліно)етил]-1Н,12Н-пірано[3’’,4’’:6’,7’]індолізино[1’,2’: 6,5]піридо[4,3,2-де]хіназолін2,10,13(3Н,9Н,15Н)-триону; с) (9S)-1-[3-(диметиламіно)пропіл]-9-етил-9гідрокси-1Н,12Н-пірано[3’’,4’’:6’,7’]індолізино[1’,2’:6,5]піридо[4,3,2-де]хіназолін2,10,13(3Н,9Н,15Н)-триону; d) (9S)-9-етил-9-гідрокси-1-фенетил-1Н,12Нпірано[3’’,4’’:6’,7’]-індолізино[1’,2’:6,5]піридо[4,3,2де]хіназолін-2,10,13(3Н,9Н,15Н)-триону; е) (9S)-9-етил-9-гідрокси-1-[2-(піридин-2іл)етил]-1Н,12Н-пірано[3’’,4’’:6’,7’]-індолізино[1’,2’ 6,5]піридо[4,3,2-де]хіназолін-2,10,13(3Н,9Н,15Н)триону; f) (9S)-9-етил-1-гептил-9-гідрокси-1Н,12Нпірано[3’’,4’’:6’,7’]-індолізино[1’,2’:6,5]піридо[4,3,2де]хіназолін-2,10,13(3Н,9Н,15Н)-триону; g) (9S)-9-етил-9-гідрокси-1-пропіл-1Н,12Нпірано[3’’,4’’:6’,7’]-індолізино[1’,2’:6,5]піридо[4,3,2де]хіназолін-2,10,13(3Н,9Н,15Н)-триону; h) (9S)-9-етил-9-гідрокси-1-[2-(піридин-3іл)етил]-1H,12Н-пірано[3’’,4’’:6’,7’]індолізино[1’,2’:6,5]піридо[4,3,2-де]хіназолін2,10,13(3Н,9Н,15Н)-триону; і) (9S)-9-етил-9-гідрокси-1-(3-фенілпропіл)1H,12Н-пірано[3’’,4’’:6’,7’]індолізино[1’,2’:6,5]піридо[4,3,2-де]хіназолін2,10,13(3Н,9Н,15Н)-триону; j) (9S)-9-етил-9-гідрокси-1-(2-метилпропіл)1Н,12Н-пірано[3’’,4’’:6’,7’]-індолізино[1’,2’:6,5]піридо [4,3,2-де]хіназолін-2,10,13(3Н,9Н,15Н)-триону; k) (9S)-9-етил-1-гексил-9-гідрокси-1H,12Нпірано[3’’,4’’:6’,7’]-індолізино[1’,2’:6,5]піридо[4,3,2де]ханазолін-2,10,13(3Н,9Н,15Н)-триону; l) (9S)-9-етил-9-гідрокси-1-пентил-1Н,12Нпірано[3’’,4’’:6’,7’]-індолізино[1’,2’:6,5]піридо[4,3,2де]хіназолін-2,10,13(3Н,9Н,15Н)-триону; m) (9S)-9-етил-9-гідрокси-1-[2-(4метоксифеніл)етил]-1Н,12Н-пірано[3’’,4’’:6’,7’]індолізино[1’,2’:6,5]піридо [4,3,2-де]хіназол ін2,10,13(3Н,9Н,15Н)-триону; n) (9S)-1-бензил-9-етил-9-гідрокси-1H,12Нпірано[3’’,4’’:6’,7’]-індолізино [1’,2’:6,5]піридо[4,3,2де]хіназолін-2,10,13(3Н,9Н,15Н)-триону; о) (9S)-9-етил-9-гідрокси-1-(3-метилбутил)1Н,12Н-пірано[3’’,4’’:6’,7’]індолізино[1’,2’:6,5]піридо[4,3,2-де]хіназолін2,10,13(3Н,9Н,15Н)-триону; р) (9S)-1,9-діетил-9-гідрокси-1Н,12Нпірано[3’’,4’’:6’,7’]-індолізино[1’,2’:6,5] піридо [4,3,2де]хіназолін-2,10,13(3Н,9Н,15Н)-триону; q) (9S)-1-[2-(4-хлорофеніл)етил]-9-етил-9гідрокси-1Н,12Н-пірано[3’’,4’’:6’,7’]індолізино[1’,2’:6,5]піридо[4,3,2-де]хіназолін2,10,13(3Н,9Н,15Н)-триону; r) (9S)-9-етил-1-[2-(4-фторофеніл)етил]-9гідрокси-1H,12Н-пірано[3’’,4’’:6’,7’] 19 88008 індолізино[1’,2’:6,5]піридо[4,3,2-де]хіназолін2,10,13(3Н,9Н,15Н)-триону; s) (9S)-9-етил-9-гідрокси-1-(1-метилетил)1Н,12Н-пірано[3’’,4’’:6’,7’]індолізино[1’,2’:6,5]піридо[4,3,2-де]хіназолін2,10,13(3Н,9Н,15Н)-триону та t) (9S)-1-(3,3-диметилбутил)-9-етил-9-гідрокси1Н,12Н-пірано[3’’,4’’:6’,7’]індолізино[1’,2’:6,5]піридо[4,3,2-де]хіназолін2,10,13(3Н,9Н,15Н)-триону. [19] Водорозчинні проліки згідно з [15], або їх фармацевтично прийнятні солі, або гідрати, або сольвати, де Υ являє собою групу, представлену формулою (7): (7) де * показує місце зв’язку; і R11, R12 і R21 є такими, як визначено у [15]. [20] Водорозчинні проліки згідно з [19], або їх фармацевтично прийнятні солі, або гідрати, або сольвати, де R11 і R12 являють собою атоми водню; та R21 являє собою атом водню або С1-С8 алкільну групу, що може містити замісник, вибраний з Групи D, описаної нижче: Група D: C1-C3 алкоксигрупа, гідроксигрупа, атом галогену, аміногрупа, моно-С1-С3 алкіламіногрупа, ді-С1-С3 алкіламіногрупа, С3-С7 циклоалкільна група, гетероцикл і арильне кільце, що можуть містити 1-3 замісники, вибрані з групи, що складається з гідроксигрупи, С1-С3 алкоксигрупи і атома галогену. [21] Водорозчинні проліки згідно з [19] або [20], або їх фармацевтично прийнятні солі, або гідрати, або сольвати, де Υ являє собою залишок сполуки (Υ-ΟΗ), що містить принаймні одну спиртову гідроксильну групу, де сполука вибрана з групи, що складається з: а) (9S)-9-етил-9-гідрокси-1-(3-метилбутил)1Н,12Н-пірано[3’’,4’’:6’,7’]індолізино[1’,2’:6,5]піридо[4,3,2-де]хіназолін-2(3Н)тіон-10,13(9Н,15Н)-діону; b) (9S)-9-етил-9-гідрокси-1-фенетил-1Н,12Нпірано[3’’,4’’:6’,7’]-індолізино[1’,2’:6,5]піридо[4,3,2де]хіназолін-2(3Н)-тіон-10,13(9Н,15Н)-діону та с) (9S)-9-етил-9-гідрокси-1-пентил-1Н,12Нпірано[3’’,4’’:6’,7’]-індолізино[1’,2’:6,5]піридо[4,3,2де]хіназолін-2(3Н)-тіон-10,13(9Н,15Н)-діону. [22] Водорозчинні проліки згідно з [15], або їх фармацевтично прийнятні солі, або гідрати, або сольвати, де Υ являє собою групу, представлену формулою (8): 20 (8) де * показує місце зв’язку; і R11, R12, R21 і R22 є такими, як визначено у [15]. [23] Водорозчинні проліки згідно з [22], або їх фармацевтично прийнятні солі, або гідрати, або сольвати, де R11 являє собою атом водню; R12 являє собою атом водню або С1-С3 алкільну групу; R21 являє собою атом водню або С1-С8 алкільну групу, що може містити 1-3 замісники, вибрані з Групи D, описаної нижче; і R22 являє собою атом водню, аміногрупу або С1-С6 алкільну групу, що може містити 1-3 замісники, вибрані з Групи D, описаної нижче, С1-С6 алкоксигрупу, що може містити 1-3 замісники, вибрані з Групи D, описаної нижче, С1-С6 алкілтіогрупу, що може містити 1-3 замісники, вибрані з Групи D, описаної нижче, моно-С1-С6 алкіламіногрупу, що може містити 1-3 замісники, вибрані з Групи D, описаної нижче, або ді-С1-С6 алкіламіногрупу, що може містити 1-3 замісники, вибрані з Групи D, описаної нижче: Група D: C1-C3 алкоксигрупа, гідроксигрупа, атом галогену, аміногрупа, моно-С1-С3 алкіламіногрупа, ді-С1-С3 алкіламіногрупа, С3-С7 циклоалкільна група, гетероцикл і арильне кільце, що можуть містити 1-3 замісники, вибрані з групи, що складається з гідроксигрупи, С1-С3 алкоксигрупи і атома галогену. [24] Водорозчинні проліки згідно з [22] або [23], або їх фармацевтично прийнятні солі, або гідрати, або сольвати, де Υ являє собою залишок сполуки (Υ-ΟΗ), що містить принаймні одну спиртову гідроксильну групу, де сполука вибрана з групи, що складається з: а) (9S)-1-бутил-9-етил-9-гідрокси-1Н,12Нпірано[3’’,4’’:6’,7’]-індолізино[1’,2’:6,5]піридо[4,3,2де]хіназолін-10,13(9Н,15Н)-діону; b) (9S)-9-етил-9-гідрокси-1-[2-(4морфоліно)етил]-1Η,12Н-пірано[3’’,4’’:6’,7’]індолізино[1’,2’:6,5]піридо[4,3,2-де]хіназолін10,13(9Н,15Н)-діону; c) (9S)-9-етил-9-гідрокси-1-пропіл-1Н,12Нпірано[3’’,4’’:6’,7’]-індолізино[1’,2’:6,5]піридо[4,3,2де]хіназолін-10,13(9Н,15Н)-діону; d) (9S)-1-бензил-9-етил-9-гідрокси-1H,12Нпірано[3’’,4’’:6’,7’]-індолізино[1’,2’:6,5]піридо[4,3,2де]хіназолін-10,13(9Н,15Н)-діону; е) (9S)-9-етил-9-гідрокси-1-фенетил-1Н,12Нпірано[3’’,4’’:6’,7’]-індолізино[1’,2’:6,5]піридо[4,3,2де]хіназолін-10,13(9Н,15Н)-діону; f) (9S)-2,9-діетил-9-гідрокси-1-фенетил1Н,12Н-пірано[3’’,4’’:6’,7’] 21 індолізино[1’,2’:6,5]піридо[4,3,2-де]хіназолін10,13(9Н,15Н)-діону; g) (9S)-9-етил-9-гідрокси-1-(3-фенілпропіл)1Н,12Н-пірано[3’’,4’’:6’,7’]індолізино[1’,2’:6,5]піридо[4,3,2-де]хіназолін10,13(9Н,15Н)-діону; h) (9S)-9-етил-9-гідрокси-1-(3-метилбутил)1H,12Н-пірано[3’’,4’’:6’,7’]-індолізино [1’,2’:6,5]піридо[4,3,2-де]хіназолін-10,13(9Н,15Н)діону; і) (9S)-2,9-діетил-9-гідрокси-1-(3-метилбутил)1Н,12Н-пірано[3’’,4’’:6’,7’]індолізино[1’,2’:6,5]піридо[4,3,2-де]хіназолін10,13(9Н,15Н)-діону; j) (9S)-2,9-діетил-9-гідрокси-1-(2-метилпропіл)1Н,12Н-пірано[3’’,4’’:6’,7’]індолізино[1’,2’:6,5]піридо[4,3,2-де]хіназолін10,13(9Н,15Н)-діону; k) (9S)-9-етил-1-гептил-9-гідрокси-1H,12Нпірано[3’’,4’’:6’,7’]-індолізино[1’,2’:6,5]піридо[4,3,2де]хіназолін-10,13(9Н,15Н)-діону; l) (9S)-9-етил-9-гідрокси-1-метил-1Н,12Нпірано[3’’,4’’:6’,7’]-індолізино[1’,2’:6,5]піридо[4,3,2де]хіназолін-10,13(9Н,15Н)-діону; m) (9S)-9-етил-9-гідрокси-1-(2-метилпропіл)1Н,12Н-пірано[3’’,4’’:6’,7’]індолізино[1’,2’:6,5]піридо[4,3,2-де]хіназолін10,13(9Н,15Н)-діону; n) (9S)-9-етил-1-гексил-9-гідрокси-1Н,12Нпірано[3’’,4’’:6’,7’]-індолізино [1’,2’:6,5]піридо [4,3,2де]хіназолін-10,13 (9Н,15Н)-діону; о) (9S)-9-етил-9-гідрокси-1-пентил-1Н,12Нпірано[3’’,4’’:6’,7’]-індолізино[1’,2’:6,5]піридо[4,3,2де]хіназолін-10,13(9Н,15Н)-діону; р) (9S)-1,9-діетил-9-гідрокси-1Н,12Нпірано[3’’,4’’:6’,7’]-індолізино[1’,2’:6,5]піридо[4,3,2де]хіназолін-10,13(9Н,15Н)-діону; q) (9S)-9-етил-9-гідрокси-1-[2-(4метоксифеніл)етил]-1Н,12Н-пірано[3’’,4’’:6’,7’]індолізино[1’,2’:6,5]піридо[4,3,2-де]хіназолін10,13(9Н,15Н)-діону; r) (9S)-1-[2-(4-хлорофеніл)етил]-9-етил-9гідрокси-1Н,12Н-пірано[3’’,4’’:6’,7’]індолізино[1’,2’:6,5]піридо[4,3,2-де]хіназолін10,13(9Н,15Н)-діону; s) (9S)-9-етил-1-[2-(4-фторофеніл)етил]-9гідрокси-1Η,12Н-пірано[3’’,4’’:6’,7’]індолізино[1’,2’:6,5]піридо[4,3,2-де]хіназолін10,13(9Н,15Н)-діону; t) (9S)-9-етил-1-[2-(4-фторофеніл)етил]-9гідрокси-2-метил-1Н,12Н-пірано[3’’,4’’:6’,7’]індолізино[1’,2’:6,5]піридо[4,3,2-де]хіназолін10,13(9Н,15Н)-діону; u) (9S)-9-етил-9-гідрокси-1-(1-метилетил)1Н,12Н-пірано[3’’,4’’:6’,7’]індолізино[1’,2’:6,5]піридо[4,3,2-де]хіназолін10,13(9Н,15Н)-діону; v) (9S)-1-(3,3-диметилбутил)-9-етил-9-гідрокси1Н,12Н-пірано[3’’,4’’:6’,7’]індолізино[1’,2’:6,5]піридо[4,3,2-де]хіназолін10,13(9Н,15Н)-діону; w) (9S)-9-етил-9-гідрокси-2-метокси-1-(3метилбутил)-1Н,12Н-пірано[3’’,4’’:6’,7’]індолізино[1’,2’:6,5]піридо[4,3,2-де]хіназолін10,13(9Н,15Н)-діону; 88008 22 х) (9S)-2,9-діетил-9-гідрокси-1-(3-метилбутил)1H,12Н-пірано[3’’,4’’:6’,7’]індолізино[1’,2’:6,5]піридо[4,3,2-де]хіназолін10,13(9Н,15Н)-діону; у) (9S)-9-етил-9-пдрокси-4-метил-1-пентил1H,12Н-пірано[3’’,4’’:6’,7’]індолізино[1’,2’:6,5]піридо[4,3,2-де]хіназолін10,13(9Н,15Н)-діону; z) (9S)-9-етил-9-гідрокси-1-(2-гідроксиетил)1Н,12Н-пірано[3’’,4’’:6’,7’]індолізино[1’,2’:6,5]піридо[4,3,2-де]хіназолін10,13(9Н,15Н)-діону; аа) (9S)-9-етил-9-гідрокси-1-(2-гідроксиетил)-2метил-1Н,12Н-пірано[3’’,4’’:6’,7’]-індолізино [1’,2’: 6,5]піридо [4,3,2-де]хіназолін-10,13(9Н,15Н)-діону; bb) (9S)-9-етил-9-гідрокси-2-метил-1-пентил1Н,12Н-пірано[3’’,4’’:6’,7’]індолізино[1’,2’:6,5]піридо[4,3,2-де]хіназолін10,13(9Н,15Н)-діону; сс) (9S)-2,9-діетил-9-гідрокси-1-пентил1Н,12Н-пірано[3’’,4’’:6’,7’]індолізино[1’,2’:6,5]піридо[4,3,2-де]хіназолін10,13(9Н,15Н)-діону; dd) (9S)-9-етил-9-гідрокси-1-пентил-2-пропіл1H,12Н-пірано[3’’,4’’:6’,7]індолізино[1’,2’:6,5]піридо[4,3,2-де]хіназолін10,13(9Н,15Н)-діону; ее) (9S)-9-етил-9-гідрокси-2-гідроксиметил-1пентил-1Н,12Н-пірано[3’’,4’’:6’,7’]індолізино[1’,2’:6,5]піридо[4,3,2-де]хіназолін10,13(9Н,15Н)-діону; ff) (9S)-9-етил-9-гідрокси-2-гідроксиметил-1-(2метилпропіл)-1Н,12Н-пірано[3’’,4’’:6’,7’]індолізино[1’,2’:6,5]піридо[4,3,2-де]хіназолінІ0,13(9Н,15Н)-діону; gg) (9S)-9-етил-9-гідрокси-2-гідроксиметил-1(3-метилбутил)-1Н,12Н-пірано[3’’,4’’:6’,7’]індолізино[1’,2’:6,5]піридо[4,3,2-де]хіназолін10,13(9Н,15Н)-діону; hh) (9S)-2-хлорометил-9-етил-9-гідрокси-1-(3метилбутил)-1Н,12Н-пірано[3’’,4’’:6’,7’]індолізино[1’,2’:6,5]піридо[4,3,2-де]хіназолін10,13(9Н,15Н)-діону; іі) (9S)-2-амінометил-9-етил-9-гідрокси-1пентил-1Н,12Н-пірано[3’’,4’’:6’,7’]індолізино[1’,2’:6,5]піридо[4,3,2-де]хіназолін10,13(9Н,15Н)-діону; jj) (9S)-9-етил-9-гідрокси-1-пентил-2трифторометил-1Η,12Н-пірано[3’’,4’’:6’,7’]індолізино [1’,2’: 6,5]піридо[4,3,2-де]хіназолін-10,13 (9Н,15Н)-діону; kk) (9S)-9-етил-9-гідрокси-1-(3-метилбутил)-2метилтіо-1Н,12Н-пірано[3’’,4’’:6’,7’]індолізино[1’,2’:6,5]піридо[4,3,2-де]хіназолін10,13(9Н,15Н)-діону; ll) (9S)-9-етил-2-етилтіо-9-гідрокси-1-(3метилбутил)-1Н,12Н-пірано[3’’,4’’:6’,7’]індолізино[1’,2’:6,5]піридо[4,3,2-де]хіназолін10,13(9Н,15Н)-діону; mm) (9S)-2-(диметиламіно)-9-етил-9-гідрокси1-(2-метилпропіл)-1Н,12Нпірано[3’’,4’’:6’,7’]індолізино[1’,2’:6,5]піридо[4,3,2де]хіназолін-10,13(9Н,15Н)-діону та nn) (9S)-2-(бутиламіно)-9-етил-9-гідрокси-1-(3метилбутил)-1Н,12Н 23 пірано[3’’,4’’:6’,7’]індолізино[1’,2’:6,5]піридо[4,3,2де]хіназолін-10,13(9Н,15Н)-діону. [25] Водорозчинні проліки згідно з [13], або їх фармацевтично прийнятні солі, або гідрати, або сольвати, де азольний протигрибковий засіб являє собою триазол. [26] Водорозчинні проліки згідно з [25], або їх фармацевтично прийнятні солі, або гідрати, або сольвати, що містять принаймні один триазол, вибраний з групи, що складається з: a) 2-[(1R,2R)-2-(2,4-дифторофеніл)-2-гідрокси1-метил-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-іл)пропіл]-4-[4(2,2,3,3-тетрафторопропокси)феніл]-3(2Н,4Н)1,2,4-триазолону; b) (+)-2-(2,4-дифторофеніл)-3-метил-1-(1Н1,2,4-триазол-1-іл)-3-(6-(1Н-1,2,4-триазол-1іл)піридазин-3-ілтіо)бутан-2-олу; c) (2R)-2-(2,4-дифторофеніл)-1-[3-[(Е)-4(2,2,3,3-тетрафторопропокси)-стирил]-(1,2,4триазол-1-іл)-3-(1,2,4-триазол-1-іл)]пропан-2-олу; d) d1-трео-2-(2,4-дифторофеніл)-3метилсульфоніл-1-(1Н-1,2,4-триазол-1-іл)-бутан-2олу; е) (-)-4-[4-[4-[4-[[5-(2,4-дифторофеніл)-5-(1Н1,2,4-триазол-1-ілметил)тетрагідрофуран-3іл]метокси]феніл]піперазиніл]феніл]-2[(18,28)-1етил-2-гідроксипропіл]-ЗН-1,2,4-триазол-3-ону; f) (2R,3R)-3-[4-(4-ціанофеніл)тіазол-2-іл]-2-(2,4дифторофеніл)-1-(1Н-1,2,4-триазол-1-іл)-бутан-2олу; g) 3-метил-3-метилтіо-1-(1,2,4-триазол-1-іл)-2(трифторометилфеніл)-бутан-2-олу; h) (2R,3R)-3-[4-(4-ціанофеніл)тіазол-2-іл]-1(1Н-1,2,4-триазол-1-іл)-2-(2,4,5-трифторофеніл)бутан-2-олу; і) (2R,3R)-3-[4-(4-ціанофеніл)тіазол-2-іл]-2-(3фторофеніл)-1-(1Н-1,2,4-триазол-1-іл)-бутан-2-олу та j) (2R,3R)-3-[4-(4-ціанофеніл)тіазол-2-іл]-2-(2,5дифторофеніл)-1-(1Η-1,2,4-триазол-1-іл)-бутан-2олу. [27] Водорозчинні проліки згідно з [1], представлені формулою (1), або їх фармацевтично прийнятні солі, або гідрати, або сольвати, що містять принаймні одні водорозчинні проліки, вибрані з групи, що складається з: (a) (9S)-9-етил-9-{[метил-(2-метиламіноетил)аміно]-ацетокси}-1-пентил-1Н,12Нпірано[3’’,4’’:6’,7’]індолізино[1’,2’:6,5]піридо[4,3,2де]хіназолін-10,13(9Н,15Н)-діону; (b) (9S)-9-етил-9-(гліцил-саркозилокси)-1пентил-1Н,12Н-пірано[3’’,4’’:6’,7’]-індолізино[1’,2’: 6,5]піридо [4,3,2-де]хіназолін-10,13(9Н,15Н)-діону; (c) (9S)-9-{[(2-аміноетил)-метиламіно]ацетокси}-9-етил-1-пентил-1Н,12Нпірано[3’’,4’’:6’,7’]індолізино[1’,2’:6,5]піридо[4,3,2де]хіназолін-10,13(9Н,15Н)-діону; (d) (9S)-9-етил-9-(саркозил-саркозилокси)-1пентил-1Н,12Нпірано[3’’,4’’:6’,7’]індолізино[1’,2’:6,5]піридо[4,3,2де]хіназолін-10,13(9Н,15Н)-діону; (e) (9S)-9-[2-(2аміноетансульфоніл)етоксикарбонілокси]-9-етил-1пентил-1Н,12Н 88008 24 пірано[3’’,4’’:6’,7’]індолізино[1’,2’:6,5]піридо[4,3,2де]хіназолін-10,13(9Н,15Н)-діону; (f) (S)-4-етил-3,13-діоксо-3,4,12,13-тетрагідро1Н-2-окса-6,12а-діаза-дибензо[b,h]флуорен-4ілового естеру (аміноацетил-метил-аміно)оцтової кислоти; (g) (9S)-9-{2-[(R-2-аміно-2метоксикарбоніл)етансульфоніл]етоксикарбонілокси}-9-етил-1пентил-1Н,12Нпірано[3’’,4’’:6’,7’]індолізино[1’,2’:6,5]піридо[4,3,2де]хіназолін-10,13(9Н,15Н)-діону; (h) (9S)-9-{2-[(R-2-аміно-2етоксикарбоніл)етансульфоніл]етоксикарбонілокси}-9-етил-1пентил-1Н,12Нпірано[3’’,4’’:6’,7’]індолізино[1’,2’:6,5]піридо[4,3,2де]хіназолін-10,13(9Н,15Н)-діону; (і) (9S)-9-етил-9-(N-метилаланіл-Nметилаланілокси)-1-пентил-1Н,12Нпірано[3’’,4’’:6’,7’]індолізино[1’,2’:6,5]піридо[4,3,2де]хіназолін-10,13(9Н,15Н)-діону та (j) (9S)-9-етил-9-(саркозил-Nметилаланілокси)-1-пентил-1Н,12Нпірано[3’’,4’’:6’,7’]індолізино[1’,2’:6,5]піридо[4,3,2де]хіназолін-10,13(9Н,15Н)-діону. [28] Фармацевтична композиція, що містить водорозчинні проліки згідно з будь-яким одним з [1]-[27], або їх фармацевтично прийнятні солі, або гідрати, або сольвати як діючий інгредієнт. [29] Терапевтичний засіб для розладів, пов’язаних з проліферацією клітин, що містить водорозчинні проліки згідно з будь-яким одним з [14]-[24], або їх фармацевтично прийнятні солі, або гідрати, або сольвати як діючий інгредієнт. [30] Терапевтичний засіб згідно з [29], де розлад, пов’язаний з проліферацією клітин, являє собою рак. [31] Терапевтичний засіб згідно з [30], де рак являє собою тверду пухлину. [32] Терапевтичний засіб згідно з [30] або [31], де рак являє собою коло ректальний рак, рак легенів, рак молочної залози, рак шлунку, рак шийки матки та/або рак сечового міхура. [33] Протигрибковий засіб, що містить водорозчинні проліки згідно з будь-яким одним з [25][27], або їх фармацевтично прийнятні солі, або гідрати, або сольвати як діючий інгредієнт. [34] Застосування сполуки, представленої формулою (9), для одержання водорозчинних проліків, представлених формулою (2), або їх фармацевтично прийнятних солей, або гідратів, або сольватів: (9) де X являє собою С=О або С1-С3 алкіленову групу; R1 являє собою атом водню або С1-С6 алкільну групу; атом азоту, зв’язаний з R1, може бути захищений захисною групою; 25 88008 R2 і R4 кожний незалежно являє собою атом водню, С1-6 алкільну групу або амінокислотний бічний ланцюг; R3 являє собою С1-С6 алкільну групу; та R7 являє собою атом галогену або групу, представлену OR8, де R8 являє собою атом водню або С1-С6 алкільну групу, (2) де Υ являє собою залишок сполуки, представленої Υ-ΟΗ, що містить спиртову гідроксильну групу; та X, R1, R2, R3 і R4 є такими, як визначено для формули (9). [35] Спосіб одержання сполуки, представленої формулою (2) (2) де X являє собою С=О або С1-С3 алкіленову групу; R1 являє собою атом водню або С1-С6 алкільну групу; R2 і R4 кожний незалежно являє собою атом водню, С1-6 алкільну групу або амінокислотний бічний ланцюг; та R3 являє собою С1-С6 алкільну групу; Υ являє собою залишок сполуки, представленої Υ-ΟΗ, що містить спиртову гідроксильну групу, при цьому спосіб включає етап: здійснення реакції сполуки, представленої формулою (9) (9) де X, R1, R2, R3 і R4 є такими, як визначено для формули (2); R являє собою атом галогену або групу, представлену OR8, де R8 являє собою атом водню або С1-С6 алкільну групу; і атом азоту, зв’язаний з R1, може бути захищений захисною групою, зі сполукою, представленою Y-OH, яка містить спиртову гідроксильну групу, з одержанням сполуки, представленої формулою (2). [36] Сполуки, представлені формулою (9), їх фармацевтично прийнятні солі або їх гідрати або сольвати: (9) де 26 X являє собою С=О або С1-С3 алкіленову гру пу; R1 являє собою атом водню або С1-С6 алкільну групу; атом азоту, зв’язаний з R1, може бути захищений захисною групою; R2 і R4 кожний незалежно являє собою атом водню, С1-6 алкільну групу або амінокислотний бічний ланцюг; R3 являє собою С1-С6 алкільну групу; та R4 являє собою атом галогену або групу, представлену OR8, де R8 являє собою атом водню або С1-С6 алкільну групу. Як використано в цьому описі винаходу, термін "алкільна група" означає одновалентну групу, яка утворюється видаленням одного атома водню з аліфатичного вуглеводню, і є частиною структури вуглеводню або залишку вуглеводню, що містить атоми водню і вуглецю та не містить гетероатом або ненасичений зв’язок вуглець-вуглець в своїй головній структурі. Алкільна група може мати структуру з прямим або розгалуженим ланцюгом. Термін "С1-С3 алкільна група" означає алкільну групу з 1-3 атомами вуглецю, термін "С1-С6 алкільна група" означає алкільну групу з 1-6 атомами вуглецю, термін "С1-С8 алкільна група" означає алкільну групу з 1-8 атомами вуглецю і термін "С1-С10 алкільна група" означає алкільну групу з 1-10 атомами вуглецю. Специфічними прикладами алкільної групи є метильна група, етильна група, n-пропільна група, i-пропільна група, n-бутильна група, sec-бутильна група, i-бутильна група, ізобутильна група, пентильна група, ізопентильна група, 2,3диметилпропільна група, гексильна група, 2,3диметилгексильна група, 1,1-диметилпентильна група, гептильна група і октильна група. Як використано в цьому описі винаходу, термін "алкіленова група" означає двовалентну групу, яка утворюється видаленням другого атома водню з алкільної групи, визначеної вище, і приклади алкіленових груп переважно включають С1-С3 алкіленову групу і більш переважно включають С1-С2 алкіленову групу. Специфічними прикладами "алкіленової групи" є метиленова група, 1,2етиленова група, 1,1-етиленова група, 1,3пропіленова група, тетраметиленова група, пентаметиленова група і гексаметиленова група. Як використано в цьому описі винаходу, термін "алкоксигрупа" означає групу -O-R’, де R’ являє собою визначену вище алкільну групу. Прикладами "С1-С6 алкоксигрупи" є метоксигрупа, етоксигрупа, пропоксигрупа, ізопропоксигрупа, бутоксигрупа, ізобутоксигрупа, трет-бутоксигрупа, пентоксигрупа, 3-метилбутоксигрупа і 2,2диметилпропоксигрупа. Як використано в цьому описі винаходу, термін "алкілтіогрупа"’ означає групу -S-R’, в якій R’ являє собою визначену вище алкільну групу. Прикладами "С1-С8 алкілтіогрупи" є метилтіогрупа, етилтіогрупа, пропілтіогрупа, бутилтіогрупа, пентилтіогрупа, гексилтіогрупа, гептилтіогрупа і октилтіогрупа. Як використано в цьому описі винаходу, термін "гідроксигрупа" означає групу НО-. 27 Як використано в цьому описі винаходу, термін "атом галогену" означає атом фтору, атом хлору, атом брому або атом йоду. Як використано в цьому" описі винаходу, термін "аміногрупа" означає групу NH2- та включає амі"ногрупи, захищені формілом, ацетилом, тритилом, трет-бутоксикарбонілом, бензилом, бензилоксикарбонілом і такими захисними групами, які є добре відомими у цій галузі. Серед аміногруп, NН2є переважною. Як використано в цьому описі винаходу, термін "моноалкіламіногрупа" означає групу -NH-R’, де R’ являє собою визначену вище алкільну групу, та включає аміногрупи, захищені формілом, ацетилом, тритилом, трет-бутоксикарбонілом, бензилом, бензилоксикарбонілом і такими захисними групами, які є добре відомими у цій галузі. Прикладами "моно-С1-С6 алкіламіногрупи" переважно є Nметиламіногрупа, N-етиламіногрупа, Nпропіламіногрупа, N-ізопропіламіногрупа, Nбутиламіногрупа, N-(1-метилпропіл)аміногрупа, N(2-метилпропіл)аміногрупа і N-пентиламіногрупа і більш переважно N-етиламіногрупа, Nпропіламіногрупа і N-бутиламіногрупа. Як використано в цьому описі винаходу, термін "діалкіламіногрупа" відноситься до групи -NR’R’’, де R’ і R’’ кожний незалежно являє собою визначену вище алкільну групу. Прикладами "ді-С1-С6 алкіламіногрупи" переважно є N,Nдиметиламіногрупа,N,N-діетиламіногрупа, N,Nдипропіламіногрупа, N,N-діізопропіламіногрупа, Ν,Ν-дибутиламіногрупа, N-метил-Nетиламіногрупа і N-метил-N-пропіламіногрупа, а більш переважно є N,N-диметиламіногрупа і N,Nдіетиламіногрупа. Як використано в цьому описі винаходу, термін "третинна аміногрупа" відноситься до групи, в якій усі водні аміногрупи заміщені. Як використано в цьому описі винаходу, термін "сульфонільна група" відноситься до групи, що представлена -SO2-. Як використано в цьому описі винаходу, термін "спиртовий залишок" відноситься до частини, що представлена Υ, в спирті, представленому Υ-ΟΗ. Як використано в цьому описі винаходу, термін "С3-С7 циклоалкільна група"’ відноситься до 3- - 7членного кільця, яке не містить будь-якого гетероатома в кільці. Прикладами "циклоалкільної групи" переважно є циклопропільна група, циклобутильна група, циклопентильна група, циклогексильна група і циклогептильна група, а більш переважно є циклопентильна група і циклогексильна група. Як використано в цьому описі винаходу, термін "гетероцикл" відноситься до 3- - 10-членного кільця, що містить один або більше гетероатомів, вибраних з N, S і О. Його переважними прикладами є оксазолільна група, тіазолільна група, 4,5дигідрооксазолільна група, 4,5-дигідротіазолільна група, фурильна група, піролільна група, тієнільна група, імідазолільна група, триазолільна група, тетразолільна група, піридильна група, піразинільна група, піримідинільна група, триазинільна група, оксадіазолільна група, тіадіазолільна група, піролідинільна група, тетрагідротієнільна група, тетрагідрофурильна група, морфолінільна група, 88008 28 піперидильна група, піперазинільна група і 1метилпіперазинільна група, а більш переважно є імідазолільна група, піридильна група, морфолінільна група і піролідинільна група. Як використано в цьому описі винаходу, термін "арильне кільце"’ відноситься до ароматичної карбоциклічної групи або більш специфічно до 6- - 10членного ароматичного кільця або частково ароматичного кільця, і його приклади включають фенільне, нафтильне і тетрагідронафтильне кільця, переважно фенільне і нафтильне кільця, а більш переважно - фенільне кільце. Як використано в цьому описі винаходу, термін "феніл-С1-С8 алкільна група" відноситься до групи, в якій один з атомів водню С1-С8 алкільної групи заміщений фенільною групою. Як використано в цьому описі винаходу, термін "гетероцикл-С1-С8 алкільна група" відноситься до групи, в якій один з атомів водню С1-С8 алкільної групи заміщений гетероциклом. Як використано в цьому описі винаходу, термін "алкоксифеніл С1-С8 алкільна група" відноситься до групи, в якій один з атомів водню С1-С8 алкільної групи заміщений алкоксифенільною групою. Термін "алкоксифенільна група" відноситься до групи, в якій один з атомів водню фенільної групи заміщений алкоксигрупою. Як використано в цьому описі винаходу, термін "галогенфеніл С1-С8 алкільна група" відноситься до групи, в якій один з атомів водню С1-С8 алкільної групи заміщений атомом галогену. Термін "фармацевтично прийнятна сіль"’ відноситься до загальних солей водорозчинних проліків, представлених формулою (1), які утворені з прийнятними нетоксичними органічними або неорганічними кислотами, або органічними або неорганічними основами, які зберігають біологічну активність та характеристики проліків. Прикладами солей, утворених з кислотами, є ті солі, що походять з неорганічних кислот, таких як хлористоводнева кислота, бромистоводнева кислота, йодистоводнева кислота, сірчана кислота, сульфамінова кислота, фосфорна кислота і азотна кислота; і ті солі, що походять з органічних кислот, таких як p-толуолсульфонова кислота, саліцилова кислота, метансульфонова кислота, щавлева кислота, бурштинова кислота, лимонна кислота, яблучна кислота, молочна кислота і фумарова кислота. Прикладами солей, утворених з основою, є ті солі, що походять з гідроксиду калію, гідроксиду натрію, гідроксиду амонію і четвертинного амонієвого гідроксиду, такого як гідроксид тетраметиламонію. Водорозчинні проліки цього винаходу можуть абсорбувати вологу, адсорбувати воду або утворювати гідрати, якщо їх залишити стояти в атмосфері, і такі гідрати також включені в цей винахід. Крім того, водорозчинні проліки цього винаходу можуть абсорбувати певні інші типи розчинників з утворенням сольватів, і такі сольвати також включені в цей винахід. Приклади "амінокислотних бічних ланцюгів", як використано в цьому описі винаходу, включають природно виникаючі амінокислотні бічні ланцюги і 29 амінокислотні бічні ланцюги, які в природі не виникають. Прикладами "природно виникаючих амінокислотних бічних ланцюгів" є переважно бічні ланцюги природно виникаючих амінокислот, такі як метильна група, ізопропільна група, 2-метилпропільна група, 1-метилпропільна група, бензильна група, індол-3-ілметильна група, 2-(метилтіо)етильна група, 4-амінобутильна група і 3-амінопропільна група, а більш переважно - бічні ланцюги природно виникаючих ліпофільних амінокислот, такі як метильна група, 2-метилпропільна група, бензильна група та індол-3-ілметильна група. Прикладами "амінокислотних бічних ланцюгів, які в природі не виникають" є переважно С5-С12 алкільні групи, циклоалкілметильні групи, заміщені або незаміщені арилметильні групи, (циклоалкілтіо)метильні групи і алкілтіо-(СН2)r-, в яких r являє собою ціле число 1 або 2. Прикладами "С5-С12 алкільної групи" є нерозгалужені або розгалужені алкільні групи, що містять 5-12 атомів вуглецю; і більш переважно С8С12 нерозгалужені алкільні групи, такі як nоктильна група, нонільна група, децильна група, ундецильна група і додецильна група. Прикладами "алкілтіо-(СН2)r-" є алкілтіометильні групи або алкілтіоетильні групи, що містять прямий або розгалужений алкільний ланцюг, що містить 2-10 атомів вуглецю, такі як етилтіометильна група, етилтіоетильна група, лпропілтіометильна група, n-бутилтіометильна група, n-пентилтіометильна група, nоктилтіометильна група, n-нонілтіометильна група, n-децилтіометильна група і трет-бутилтіометильна група; а більш переважно - етилтіоетильна група, n-пропілтіометильна група і n-бутилтіометильна група. Прикладами "заміщеної або незаміщеної арилметильної групи" переважно є 4-фенілбензильна група, нафто-2-ілметильна група, [4-(4гідроксифенокси)феніл]метильна група і (4нижчий-алкоксифеніл)метильна група (термін "нижчий-алкокси" відноситься до нерозгалуженого або розгалуженого алкільного ланцюга, що містить 1-6 атомів вуглецю, і переважними прикладами є метоксигрупа, етоксигрупа, пропоксигрупа, бутоксигрупа та ізопропоксигрупа). Більш переважними варіантами "заміщеної або незаміщеної арилметильної групи" є 4-фенілбензильна група, нафто-2ілметильна група, (4-метоксифеніл)метильна група і [4-(4-гідроксифенокси)феніл]метильна група. Як використано в цьому описі винаходу, термін "нерозчинна сполука" відноситься до усіх сполук, нерозчинних у воді, а приклади являють собою сполуки, розчинність яких в дистильованій воді становить переважно 1мг/мл або менше, більш переважно 0,1мг/мл або менше (ця розчинність відповідає вказаному в "Japanese Pharmacopoeia, 14th edition, Generic Rule 23"). Приклади таких сполук включають камптотецини, азольні протигрибкові засоби, таксани та протиракові нуклеотиди. Як використано в цьому описі винаходу, термін "солюбілізувальний бічний ланцюг" відноситься до 88008 30 групи, що зв’язується з "Y", або, наприклад, у рівнянні (1), він відноситься до "R’-NH-W-CO-O-". Як використано в цьому описі винаходу, термін "активна форма" відноситься до сполук (Y-O-), які утворюються гідролізом водорозчинних проліків, їх фармацевтично прийнятних солей або їх гідратів або сольватів. Термін "таксани" в цьому винаході відноситься до таксолу [Front. Biotechnol. Pharm. (2000), 1, 336348], таксотеру [J. Med. Aromat. Plant Sci. (2001), 22/4A-23/1A 4-5], IDN 5109 [Chirality, (2000), 12(5/6), 431-441], BMS 188797 [Clinical Cancer Research. 5 (suppl.), 3859, Nov 1999] та BMS184476 [J. Clinical Oncologyl9: 2493-2503,1 May 2001]. Як використано в цьому описі винаходу, термін "камптотецини" [(a) Cancer Chemotherapy і Biotherapy: Principle і Practice, 2nd edition, Lippincott-Ravenmeans, p.463-484, (b) Biochim. Biophys. Acta (1998), 1400(1-3), 107-119] відноситься до будь-якої сполуки, що містить головну структуру камптотецину, такої як камптотецин, SN38,9-амінокамптотецин, 9-нітрокамптотецин і BN80915 [Anti-cancer Drugs (2001), 12(1), 9-19]. Як використано в цьому описі винаходу, термін "протиракові нуклеозиди" відноситься до похідних цитидину [Cancer Chemotherapy і Biotherapy: Principle і Practice, 2nd edition, LippincottRavenmeans, p.213-233], таких як DFDC (гемцитабін), DMDC [Clin. Cancer Res. (2000), 6(6), 22882294], FMDC [Curr. Opin. Invest. Drugs (PharmaPress Ltd.) (2000), 1(1), 135-140], Ara-C, децитабін, [IDrugs (2000), 3(12), 1525-1533], троксацитабін [Clin. Cancer Res. (2000), 6(4), 15741588], 2’-ціано-2’-дезоксицитидин (CNDAC), 3’етинілцитидин (TAS106) [Jpn. J. Cancer Res. (2001), 92(3), 343-351], 5-фторо-5’-дезоксицитидин [Bioorg. Med. Chem. Lett., (2000), 8, 1697-1706] і 5вініл-5’-дезоксицитидин, або похідних аденозину [Cancer Chemotherapy і Biotherapy: Principle і Practice, 2nd edition, Lippincott-Ravenmeans, p.235252], таких як флударабін і кладрибін. Як використано в цьому описі винаходу, термін "розлади, пов’язані з проліферацією клітин" відноситься до розладів, викликаних дефектом у внутрішньоклітинній системі трансдукції сигналу або в механізмі трансдукції сигналу певних білків, і приклади включають ті, що є причиною раку. Серед проліків цього винаходу, представлених формулою (1), прикладами переважних сполук є наступні. Серед водорозчинних проліків, представлених формулою (1), сполуки, що представлені формулою (2) або (3), є переважними. В сполуках, представлених формулою (2), R1 являє собою переважно атом водню, метильну групу або етильну групу; і більш переважно - атом водню або метильну групу; і особливо переважно атом водню. X являє собою переважно карбонільну групу або метиленову групу і являє собою більш переважно карбонільну групу. R2 являє собою переважно атом водню або метильну групу. 31 88008 R4 являє собою переважно атом водню або метильну групу. R3 являє собою переважно С1-С3 алкільну групу і являє собою більш переважно метильну групу або етильну групу, а особливо переважно метильну групу. Приклади переважних комбінацій X і R1-R4, що утворюють солюбілізувальну частину бічного ланцюга сполуки, представленої формулою (2), наве 32 дені нижче, але цей винахід не треба розуміти як обмежений ними. (2) Таблиця 1 1 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 R Η Η -СН3 -СН3 -С2Н5 -С2Н5 Η Η -СН3 -СН3 -С2Н5 -С2Н5 1 Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η R або -СН3 або -СН3 або -СН3 або -СН3 або -СН3 або -СН3 або -СН3 або -СН3 або -СН3 або -СН3 або -СН3 або -СН3 В Таблиці 1 приклади сполук формули (2) є переважно тими, що включають солюбілізувальні бічні ланцюги, які позначені номерами 1, 2, 3 і 4, а більш переважно тими, що включають солюбілізувальні бічні ланцюги, які позначені номерами 1 і 2. Якщо такий солюбізувальний бічний ланцюг присутній, навіть якщо Υ-ΟΗ являє собою нерозчинну сполуку, її можна перетворити на сполуку, що має гарну водорозчинність. Наприклад, такі водорозчинні проліки можуть стабільно існувати протягом довгого періоду часу у розчині при рН4 або нижче; але біля рН5 або вище, а особливо, коли фізіологічні умови відповідають рН7-8, тоді активні форми, що походять від вторинних або третинних спиртових гідроксильних груп, можуть дисоціювати швидко і у відчутних кількостях протягом короткого періоду часу. В сполуці, представленій формулою (3), R1 являє собою переважно атом водню, метальну групу або етильну групу; а більш переважно - атом J R -СН3 -С2Н5 -СН3 -С2Н5 -СН3 -С2Н5 -СН3 -С2Н5 -СН3 -С2Н5 -СН3 -С2Н5 4 Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η R або -СН3 або -СН3 або -СН3 або -СН3 або -СН3 або -СН3 або -СН3 або -СН3 або -СН3 або -СН3 або -СН3 або -СН3 X С=О С=О С=О С=О С=О СЮ -СН2-СН2-СН2-СН2-СН2-СН2 водню або метальну групу; і особливо переважно атом водню. В рівнянні (3) n знаходиться переважно в діапазоні 1-3, а більш переважно дорівнює 1. Коли n являє собою 1, тоді R5 являє собою переважно атом водню або -COOR6 (R6 являє собою С1-С3 алкільну групу), а більш переважно - атом водню, -СООСН3 або -СООС2Н5. Коли n знаходиться в інтервалі 2-6, тоді R5 являє собою переважно атом водню. Приклади переважних комбінацій n, R1 і R5, що утворюють солюбілізувальну частину бічного ланцюга такої сполуки, представленої формулою (3), наведені нижче, але цей винахід не треба розуміти як обмежений ними. (3) 33 В Таблиці 2 прикладами сполук формули (3), що містять солюбілізувальний бічний ланцюг, є переважно тими, які позначені номерами 1, 2, 3, 4, 5 і 6, а більш переважно тими, які позначені номерами 1, 3 і 4. Якщо такий солюбілізувальний бічний ланцюг присутній, навіть якщо Y-OH являє собою нерозчинну сполуку, її можна перетворити на сполуку, що має гарну водорозчинність. Наприклад, такі водорозчинні проліки можуть стабільно існувати протягом довгого періоду часу у розчині при рН4 або нижче; але біля рН5 або вище, а особливо, коли фізіологічні умови відповідають рН7-8, тоді активні форми, що походять від вторинних або третинних спиртових гідроксильних груп, можуть дисоціювати швидко і у відчутних кількостях протягом короткого періоду часу. 88008 34 В цьому винаході Υ у формулі (1) являє собою залишок сполуки, представленої Υ-ΟΗ, що має спиртову гідроксильну групу. Гідроксильна група Υ-ΟΗ являє собою переважно вторинну або третинну спиртову гідроксильну групу. Така Υ-ΟΗ може бути нерозчинною сполукою, але навіть якщо вона є нерозчинною, вона буде демонструвати гарну водорозчинність після приєднання вищевказаної групи. Крім того, водорозчинні проліки можуть стабільно існувати протягом довгого періоду часу у розчині при рН4 або нижче; але біля рН5 або вище, а особливо, коли фізіологічні умови відповідають рН7-8, тоді активна форма (Υ-Ο-), що походить від спиртової гідроксильної групи, може дисоціювати швидко і у відчутних кількостях протягом короткого періоду часу. 35 88008 Υ-ΟΗ, включена у вищезгадану формулу цього винаходу, що може бути приєднаною солюбілізувальною групою, особливо не обмежена до тих пір, поки вона є сполукою, що містить спиртову гідроксильну групу, переважно вторинну або третинну спиртову гідроксильну групу, а більш переважно третинну спиртову гідроксильну групу. Прикладами таких сполук є переважно камптотецини, азольні протигрибкові засоби, таксани і протиракові нуклеотиди. Камптотецини В цьому описі приклади груп, що походять з камптотецинів, включають групи, представлені Υ, як наведено нижче. Вищезгаданий Υ являє собою групу, представлену формулою (4): 36 водню, R12 являє собою переважно атом водню або гідроксильну групу, R13 являє собою атом водню або (диметиламіно)метильну групу, a R14 являє собою атом водню або етильну групу. Приклади сполук, представлених формулою (4), включають наступні сполуки: 4(S)-етил-4-гідрокси-1Нпірано[3’,4’:6,7]індолізино[1,2-b]хінолін3,14(4Н,12Н)-діон(камптотецин); 9-амінокамптотецин; 9-нітрокамптотецин; 5(R)-eтил-9,10-дифторо-1,4,5,13-тетрагідро-5гідрокси-3Н,15Н-оксепіно[3’,4’:6,7]-індолізино[1,2b]хінолін-3,15-діон (BN-80915); та 7-етил-10-гідроксикамптотецин (SN-38). Інші переважні варіанти сполук, представлених формулою (4), включають сполуки, в яких вищезгаданий Υ представлений загальною формулою (5): (4) (5) де * показує місце зв’язку; m являє собою або 0 або 1, R11 являє собою атом водню, атом галогену або С1-С6 алкільну групу; R12 являє собою атом водню, атом галогену, С1-С6 алкільну групу або гідроксильну групу; R13 являє собою атом водню, аміногрупу, нітрогрупу або (диметиламіно)метильну групу; R14 являє собою атом водню, С1-С6 алкільну групу, (4-метилпіперазиніл)метильну групу або (трет-бутоксиіміно)метильну групу; та R131R14, та R11 і R12, відповідно, можуть бути зв’язаними один з одним з утворенням 5- або 6членного кільця, де 5- або 6-членне кільце може містити 1-2 гетероатоми і може містити 1-3 замісники, вибрані з Групи А, описаної нижче, де замісники згаданої Групи А, можуть далі містити 1-3 замісники, вибрані з Групи В, описаної нижче: Група А: С1-С10 алкільна група, аміногрупа, моно-С1-С8 алкіламіногрупа, ді-С1-С8 алкіламіногрупа, С1-С8 алкоксигрупа, С1-С8 алкілтіогрупа і група, представлена Х= (де X являє собою атом кисню або атом сірки); Група В: С1-С6 алкоксигрупа, гідроксигрупа, атом галогену, аміногрупа, моно-С1-С6 алкіламіногрупа, ді-С1-С6 алкіламіногрупа, С3-С7 циклоалкільна група, гетероцикл і арильне кільце, що можуть містити 1-3 замісники, вибрані з групи, що складається з гідроксигрупи, С1-С6 алкоксигрупи, атома галогену, аміногрупи, моно-С1-С6 алкіламіногрупи і ді-С1-С6 алкіламіногрупи. В групі, представленій формулою (4), стереохімія вуглецю, до якого приєднаний атом кисню, що походить від гідроксильної групи, переважно має S конфігурацію. В цьому описі винаходу переважні варіанти сполук, представлених формулою (4), включають сполуки, в яких R11 являє собою переважно атом де * показує місце зв’язку; R111R12 мають такі самі значення, що і R11 і 12 R , що визначені для формули (4), відповідно; та Ζ являє собою -NH-C(=X)-N(R21)- або N=C(R22)-N(R21)-. Тут: R21 являє собою атом водню або С1-С10 алкільну групу, що може містити 1-3 замісники, вибрані з Групи В, описаної нижче: Група В: С1-С6 алкоксигрупа, гідроксигрупа, атом галогену, аміногрупа, моно-С1-С6 алкіламіногрупа, ді-С1-С6 алкіламіногрупа, С3-С7 циклоалкільна група, гетероцикл і арильне кільце, що можуть містити 1-3 замісники, вибрані з групи, що складається з гідроксигрупи, С1-С6 алкоксигрупи, атома галогену, аміногрупи, моно-С1-С6 алкіламіногрупи і ді-С1-С6 алкіламіногрупи; R22 являє собою атом водню, аміногрупу або С1-С6 алкільну групу, що може містити 1-3 замісники, вибрані з Групи С, описаної нижче, С1-С6 алкоксигрупу, що може містити 1-3 замісники, вибрані з Групи С, описаної нижче, С1-С6 алкілтіогрупу, що може містити 1-3 замісники, вибрані з Групи С, описаної нижче, моно-С1-С6 алкіламіногрупу, що може містити 1-3 замісники, вибрані з Групи С, описаної нижче, або ді-С1-С6 алкіламіногрупу, що може містити 1-3 замісники, вибрані з Групи С, описаної нижче: Група С: С1-С6 алкоксигрупа, гідроксигрупа, атом галогену, аміногрупа, С3-С7 циклоалкільна група, гетероцикл і арильне кільце, що можуть містити 1-3 замісники, вибрані з групи, що складається з гідроксигрупи, С1-С6 алкоксигрупи, аміногрупи, моно-С1-С6 алкіламіногрупи і ді-С1-С6 алкіламіногрупи; та, X являє собою атом кисню або атом сірки. 37 88008 Крім того, переважні приклади сполук, в яких Υ представлений формулою (5), являють собою сполуки, що містять Υ, представлений формулою (6), (7) або (8). Вищезгаданий Υ являє собою водорозчинні проліки, представлені формулою (6) нижче. (6) R11, R12 і R21 є такими, як визначено для формул (4) і (5). У формулі (6) R11 і R12 є переважно атомами водню. R21 являє собою переважно атом водню або С1-С8 алкільну групу, що може містити замісник, вибраний з Групи D, наведеної нижче: Група D: C1-C3 алкоксигрупа, гідроксигрупа, атом галогену, аміногрупа, моно-С1-С3 алкіламіногрупа, ді-С1-С3 алкіламіногрупа, С3-С7 циклоалкільна група, гетероцикл і арильне кільце, що можуть містити 1-3 замісники, вибрані з групи, що складається з пдроксигрупи, С1-С3 алкоксигрупи і атома галогену. R21 являє собою більш переважно С1-С8 алкільну групу, феніл-С1-С8 алкільну групу, гетероцикл-С1-С8 алкільну групу, алкоксифеніл С1-С8 алкільну групу або галогенований феніл С1-С8 алкільну групу. R21 являє собою навіть більш переважно метильну групу, етильну групу, л-пропільну групу, 1метилетильну групу, n-бутильну групу, 1,1диметилетильну групу, 2-метилпропільну групу, 2,2-диметилпропільну групу, n-пентильну групу, 3метилбутильну групу, 2-n-гексильну групу, 3,3диметилбутильну групу, n-гептильну групу, nоктильну групу, бензильну групу, фенетильну групу, 2-(диметиламіно)етильну групу, 2-(4морфоліно)етильну групу, 3(диметиламіно)пропільну групу, 2-(піридин-2іл)етильну групу, 2-(піридин-3-іл)етильну групу, 2(4-метоксифеніл)етильну групу, 2-(4хлорофеніл)етильну групу, 2-(4фторофеніл)етильну групу або 3-фенілпропільну групу. Приклади таких сполук, що представлені формулою (6), включають ті сполуки, в яких Υ являє собою залишок сполуки (Υ-ΟΗ), що містить принаймні одну спиртову гідроксильну групу (наприклад, в положенні 9), де сполука вибрана з групи, що складається з: а) (9S)-1-бутил-9-етил-9-гідрокси-1Н,12Нпірано[3’’,4’’:6’,7’]індолізино[1’,2’:6,5]-піридо[4,3,2де]хіназолін-2,10,13(3Н,9Н,15Н)-триону; b) (9S)-9-етил-9-гідрокси-1-[2-(4морфоліно)етил]-1Н,12Н-пірано[3’’,4’’:6’,7’]індолізино [1’ ,2’: 6,5]піридо [4,3,2-де]хіназолін2,10,13(3Н,9Н,15Н)-триону; 38 с) (9S)-1-[3-(диметиламіно)пропіл]-9-етил-9гідрокси-1Н,12Н-пірано[3’’,4’’:6’,7’]індолізино[1’,2’:6,5]піридо[4,3,2-де]хіназолін2,10,13(3Н,9Н,15Н)-триону; d) (9S)-9-етил-9-гідрокси-1-фенетил-1H,12Нпірано[3’’,4’’:6’,7’]-індолізино[1’,2’:6,5]піридо[4,3,2де]хіназолін-2,10,13(3Н,9Н,15Н)-триону; e) (9S)-9-етил-9-гідрокси-1-[2-(піридин-2іл)етил]-1Н,12Н-пірано[3’’,4’’:6’,7’]індолізино[1’,2’:6,5]піридо[4,3,2-де]хіназолін2,10,13(3Н,9Н,15Н)-триону; f) (9S)-9-етил-1-гептил-9-гідрокси-1Н,12Нпірано[3’’,4’’:6’,7’]-індолізино[1’,2’:6,5]піридо[4,3,2де]хіназолін-2,10,13(3Н,9Н,15Н)-триону; g) (9S)-9-етил-9-гідрокси-1-пропіл-1H,12Нпірано[3’’,4’’:6’,7’]-індолізино[1’,2’:6,5]піридо[4,3,2де]хіназолін-2,10,13(3Н,9Н,15Н)-триону; h) (9S)-9-етил-9-гідрокси-1-[2-(піридин-3іл)етил]-1H,12Н-пірано[3’’,4’’:6’,7’]індолізино[1’,2’:6,5]піридо[4,3,2-де]хіназолін2,10,13(3Н,9Н,15Н)-триону; і) (9S)-9-етил-9-гідрокси-1-(3-фенілпропіл)1Н,12Н-пірано[3’’,4’’:6’,7’]індолізино[1’,2’:6,5]піридо[4,3,2-де]хіназолін2,10,13(3Н,9Н,15Н)-триону; j) (9S)-9-етил-9-гідрокси-1-(2-метилпропіл)1Н,12Н-пірано[3’’,4’’:6’,7’]індолізино[1’,2’:6,5]піридо[4,3,2-де]хіназолін2,10,13(3Н,9Н,15Н)-триону; k) (9S)-9-етил-1-гексил-9-гідрокси-1Н,12Нпірано[3’’,4’’:6’,7’]індолізино[1’,2’:6,5]-піридо[4,3,2де]хіназолін-2,10,13 (3Н,9Н,15Н)-триону; l) (9S)-9-етил-9-гідрокси-1-пентил-1Н,12Нпірано[3’’,4’’:6’,7’]індолізино[1’,2’:6,5]-піридо[4,3,2де]хіназолін-2,10,13(3Н,9Н,15Н)-триону; m) (9S)-9-етил-9-гідрокси-1-[2-(4метоксифеніл)етил]-1Н,12Н-пірано[3’’,4’’:6’,7’]індолізино [1’,2’:6,5]піридо[4,3,2-де]хіназолін2,10,13(3Н,9Н,15Н)-триону; n) (9S)-1-бензил-9-етил-9-гідрокси-1Н,12Нпірано[3’’,4’’:6’,7’]-індолізино[1’,2’:6,5]піридо[4,3,2де]хіназолін-2,10,13(3Н,9Н,15Н)-триону; о) (9S)-9-етил-9-гідрокси-1-(3-метилбутил)1Н,12Н-пірано[3’’,4’’:6’,7’]індолізино[1’,2’:6,5]піридо[4,3,2-де]хіназолін2,10,13(3Н,9Н,15Н)-триону; р) (9S)-1,9-діетил-9-гідрокси-1Н,12Нпірано[3’’,4’’:6’,7’]індолізино[1’,2’:6,5]-піридо[4,3,2де]хіназолін-2,10,13(3Н,9Н,15Н)-триону; q) (9S)-1-[2-(4-хлорофеніл)етил]-9-етил-9гідрокси-1Н,12Н-пірано[3’’,4’’:6’,7’]індолізино[1’,2’:6,5]піридо[4,3,2-де]хіназолін2,10,13(3Н,9Н,15Н)-триону; r) (9S)-9-етил-1-[2-(4-фторофеніл)етил]-9гідрокси-1Н,12Н-пірано[3’’,4’’:6’,7’]індолізино[1’,2’:6,5]піридо[4,3,2-де]хіназолін2,10,13(3Н,9Н,15Н)-триону; s) (9S)-9-етил-9-гідрокси-1-(1-метилетил)1H,12Н-пірано[3’’,4’’:6’,7’]індолізино[1’,2’:6,5]піридо[4,3,2-де]хіназолін2,10,13(3Н,9Н,15Н)-триону та t) (9S)-1-(3,3-диметилбутил)-9-етил-9-гідрокси1Н,12Н-пірано[3’’,4’’:6’,7’]індолізино[1’,2’:6,5]піридо[4,3,2-де]хіназолін2,10,13(3Н,9Н,15Н)-триону. 39 88008 Серед них, наступні сполуки є більш переважними: а) (9S)-1-бутил-9-етил-9-гідрокси-1H,12Нпірано[3’’,4’’:6’,7’]-індолізино[1’,2’:6,5]піридо[4,3,2де]хіназолін-2,10,13(3Н,9Н,15Н)-трион; b) (9S)-9-етил-9-гідрокси-1-фенетил-1Н,12Нпірано[3’’,4’’:6’,7’]-індолізино[1’,2’:6,5]піридо[4,3,2де]хіназолін-2,10,13(3Н,9Н,15Н)-трион; с) (9S)-9-етил-9-гідрокси-1-(2-метилпропіл)1H,12Н-пірано[3’’,4’’:6’,7’]індолізино[1’,2’:6,5]піридо[4,3,2-де]хіназолін2,10,13(3Н,9Н,15Н)-трион; d) (9S)-9-етил-1-гексил-9-гідрокси-1Н,12Нпірано[3’’,4’’:6’,7’]-індолізино[1’,2’:6,5]піридо[4,3,2де]хіназолін-2,10,13(3Н,9Н,15Н)-трион; e) (9S)-9-етил-9-гідрокси-1-пентил-1Н,12Нпірано[3’’,4’’:6’,7’]-індолізино[1’,2’:6,5]піридо[4,3,2де]хіназолін-2,10,13(3Н,9Н,15Н)-трион; f) (9S)-9-етил-9-гідрокси-1-(3-метилбутил)1H,12Н-пірано[3’’,4’’:6’,7’]індолізино[1’,2’:6,5]піридо[4,3,2-де]хіназолін2,10,13(3Н,9Н,15Н)-трион; g) (9S)-1-[2-(4-хлорофеніл)етил]-9-етил-9гідрокси-1Η,12Н-пірано[3’’,4’’:6’,7’]індолізино[1’,2’:6,5]піридо[4,3,2-де]хіназолін2,10,13(3Н,9Н,15Н)-трион; h) (9S)-9-етил-1-[2-(4-фторофеніл)етил]-9гідрокси-1Н,12Н-пірано[3’’,4’’:6’,7’]індолізино[1’,2’:6,5]піридо[4,3,2-де]хіназолін2,10,13(3Н,9Н,15Н)-трион та і) (9S)-1-(3,3-диметилбутил)-9-етил-9-гідрокси1H,12Н-пірано[3’’,4’’:6’,7’]індолізино[1’,2’:6,5]піридо[4,3,2-де]хіназолін2,10,13(3Н,9Н,15Н)-трион. Вищезгаданий Υ являє собою сполуку, представлену формулою (7) нижче. (7) R11, R12 і R21 є такими, як визначено для формул (4) і (5). У формулі (7) R11 і R12 є переважно атомами водню. R21 являє собою переважно атом водню або С1-С8 алкільну групу, що може містити замісник, вибраний з Групи D, наведеної нижче: Група D: C1-C3 алкоксигрупа, гідроксигрупа, атом галогену, аміногрупа, моно-С1-С3 алкіламіногрупа, ді-С1-С3 алкіламіногрупа, С3-С7 циклоалкільна група, гетероцикл і арильне кільце, що можуть містити 1-3 замісники, вибрані з групи, що складається з пдроксигрупи, С1-С3 алкоксигрупи і атома галогену. R21 являє собою більш переважно фенільну групу або С1-С6 алкільну групу, а навіть більш переважно фенільну групу, 3-метилбутильну групу або и-пентильну групу. 40 Приклади таких сполук, представлених формулою (7), включають ті сполуки, в яких Υ являє собою залишок сполуки (Υ-ΟΗ), що містить принаймні одну спиртову гідроксильну групу (наприклад, в положенні 9), в якій сполука є вибраною з групи, що складається з: a) (9S)-9-етил-9-гідрокси-1-(3-метилбутил)1Н,12Н-пірано[3’’,4’’:6’,7’]індолізино[1’,2’:6,5]піридо[4,3,2-де]хіназолін-2(3Н)тіон-10,13(9Н,15Н)-діону; b) (9S)-9-етил-9-гідрокси-1-фенетил-1Н,12Нпірано[3’’,4’’:6’,7’]-індолізино [1’,2’:6,5]піридо [4,3,2де]хіназолін-2(3Н)-тіон-10,13 (9Н,15Н)-діону та с) (9S)-9-етил-9-гідрокси-1-пентил-1H,12Нпірано[3’’,4’’:6’,7’]-індолізино[1’,2’:6,5]піридо[4,3,2де]хіназолін-2(3Н)-тіон-10,13(9Н,15Н)-діону. Сполуки, в яких Υ представлений формулою (8), описані нижче. (8) R11, R12, R21 і R22 мають ті ж самі значення, що і R , R12, R21 і R22, відповідно, щодо формул (4) і (5). У формулі (8): (і) R11 являє собою переважно атом водню; (іі) R12 являє собою переважно атом водню або С1-С3 алкільну групу, а більш переважно атом водню або метильну групу; (ііі) R являє собою переважно атом водню або С1-С8 алкільну групу, що може містити 1-3 замісники, вибрані з Групи D, описаної нижче: Група D: C1-C3 алкоксигрупа, гідроксигрупа, атом галогену, аміногрупа, моно-С1-С3 алкіламіногрупа, ді-С1-С3 алкіламіногрупа, С3-С7 циклоалкільна група, гетероцикл і арильне кільце, що можуть містити 1-3 замісники, вибрані з групи, що складається з гідроксигрупи, С1-С3 алкоксигрупи і атома галогену; (iv) R являє собою більш переважно метильну групу, етильну групу, n-пропільну групу, 1метилетильну групу, n-бутильну групу, 1,1диметилетильну групу, 2-метил-пропільну групу, 2,2-диметилпропільну групу, n-пентильну групу, 3метилбутильну групу, 2-n-гексильну групу, 3,3диметилбутильну групу, n-гептильну групу, nоктильну групу, бензильну групу, фенетильну групу, 2-(диметиламіно)етильну групу, 2-(4морфоліно)етильну групу, 3(диметиламіно)пропільну групу, 2-(піридин-2іл)етильну групу, 2-(піридин-3-іл)етильну групу, 2(4-метоксифеніл)етильну групу, 2-(4-хлорофеніл)етильну групу, 2-(4-фторофеніл)етильну групу або 3-фенілпропільну групу; (v) R22 являє собою переважно атом водню, аміногрупу, С1-С6 алкільну групу, С1-С6 алкоксигрупу, С1-С6 алкілтіогрупу, що може містити 1-3 замісники, вибрані з Групи D, описаної нижче, мо11 41 но-С1-С6 алкіламіногрупу, що може містити 1-3 замісники, вибрані з Групи D, описаної нижче, або ді-С1-С6 алкіламіногрупу, що може містити 1-3 замісники, вибрані з Групи D, описаної нижче: Група D: C1-C3 алкоксигрупа, гідроксигрупа, атом галогену, аміногрупа, моно-С1-С3 алкіламіногрупа, ді-С1-С3 алкіламіногрупа, С3-С7 циклоалкільна група, гетероцикл і арильне кільце, що можуть містити 1-3 замісники, вибрані з групи, що складається з гідроксигрупи, С1-С3 алкоксигрупи і атома галогену; (vi) R22 являє собою більш переважно атом водню, метильну групу, етильну групу, пропільну групу, гідроксиметильну групу, амінометильну групу, (метиламіно)метильну групу, (диметиламіно)метильну групу, хлорометильну групу, трифторометильну групу, фенільну групу, 2-піридильну групу, метоксигрупу, етоксигрупу, метилтіогрупу, етилтіогрупу, метиламіногрупу, бутиламіногрупу або диметиламіногрупу. Щодо вищезгаданих (і) - (vi), переважні варіанти здійснення можна комбінувати без обмежень. Прикладами дозволених комбінацій є (і), (іі), (ііі) і (ν); (і), (іі), (ііі) і (vi); (і), (іі), (iv) i (v); i (i),(ii),(iv) i (vi). Приклади таких сполук, представлених формулою (8), включають ті сполуки, в яких Υ являє собою залишок сполуки (Υ-ΟΗ), що містить принаймні одну спиртову гідроксильну групу (наприклад, в положенні 9), в яких сполука, вибрана з групи, що складається з: а) (9S)-1-бутил-9-етил-9-гідрокси-1Н,12Нпірано[3’’,4’’:6’,7’]-індолізино [1’,2’: 6,5] піридо [4,3,2-де]хіназолін-10,13(9Н,15Н)-діону; b) (9S)-9-етил-9-гідрокси-1-[2-(4морфоліно)етил]-1Н,12Н-пірано[3’’,4’’:6’,7’]індолізино[1’,2’:6,5]піридо[4,3,2-де]хіназолін10,13(9Н,15Н)-діонугідрохлориду; с) (9S)-9-етил-9-гідрокси-1-пропіл-1Н,12Нпірано[3’’,4’’:6’,7’]-індолізино[1’,2’:6,5]піридо[4,3,2де]хіназолін-10,13(9Н,15Н)-діону; d) (9S)-1-бензил-9-етил-9-гідрокси-1Η,12Нпірано[3’’,4’’:6’,7’]-індолізино[1’,2’:6,5]піридо[4,3,2де]хіназолін-10,13(9Н,15Н)-діону; е) (9S)-9-етил-9-гідрокси-1-фенетил-1Н,12Нпірано[3’’,4’’:6’,7’]-індолізино[1’,2’:6,5]піридо[4,3,2де]хіназолін-10,13(9Н,15Н)-діону; f) (9S)-2,9-діетил-9-гідрокси-1-фенетил1Н,12Н-пірано[3’’,4’’:6’,7’]-індолізино[1’,2’:6,5]піридо [4,3,2-де]хіназолін-10,13 (9Н,15Н)-діону; g) (9S)-9-етил-9-гідрокси-1-(3-фенілпропіл)1Н,12Н-пірано[3’’,4’’:6’,7’]індолізино[1’,2’:6,5]піридо[4,3,2-де]хіназолін10,13(9Н,15Н)-діону; h) (9S)-9-етил-9-гідрокси-1-(3-метилбутил)1Н,12Н-пірано[3’’,4’’:6’,7’]-індолізино[1’,2’:6,5]піридо [4,3,2-де]хіназолін-10,13(9Н,15Н)-діону; і) (9S)-2,9-діетил-9-гідрокси-1-(3-метилбутил)1Н,12Н-пірано[3’’,4’’:6’,7’]індолізино[1’,2’:6,5]піридо[4,3,2-де]хіназолін10,13(9Н,15Н)-діону; j) (9S)-2,9-діетил-9-гідрокси-1-(2-метилпропіл)1Н,12Н-пірано[3’’,4’’:6’,7’]індолізино[1’,2’:6,5]піридо[4,3,2-де]хіназолін10,13(9Н,15Н)-діону; 88008 42 k) (9S)-9-етил-1-гептил-9-гідрокси-1H,12Нпірано[3’’,4’’:6’,7’]-індолізино[1’,2’:6,5]піридо[4,3,2де]хіназолін-10,13(9Н,15Н)-діону; l) (9S)-9-етил-9-гідрокси-1-метил-1Н,12Нпірано[3’’,4’’:6’,7’]-індолізино[1’,2’:6,5]піридо[4,3,2де]хіназолін-10,13(9Н,15Н)-діону; m) (9S)-9-етил-9-гідрокси-1-(2-метилпропіл)1Н,12Н-пірано[3’’,4’’6’,7’]індолізино[1’,2’:6,5]піридо[4,3,2-де]хіназолін10,13(9Н,15Н)-діону; n) (9S)-9-етил-1-гексил-9-гідрокси-1Н,12Нпірано[3’’,4’’:6’,7’]-індолізино[1’,2’:6,5]піридо[4,3,2де]хіназолін-10,13(9Н,15Н)-діону; о) (9S)-9-етил-9-гідрокси-1-пентил-1Н,12Нпірано[3’’,4’’:6’,7’]-індолізино[1’,2’:6,5]піридо[4,3,2де]хіназолін-10,13(9Н,15Н)-діону; р) (9S)-1,9-діетил-9-гідрокси-1Н,12Нпірано[3’’,4’’:6’,7’]-індолізино[1’,2’:6,5]піридо[4,3,2де]хіназолін-10,13(9Н,15Н)-діону; q) (9S)-9-eτил-9-гiдpoкcи-l-[2-(4мeτoкcифeнiл)eτил]-1H,12H-пiρaнo[3’’,4’’:6’,7’]індолізино[1’,2’:6,5]піридо[4,3,2-де]хіназолін10,13(9Н,15Н)-діону; r) (9S)-1-[2-(4-хлорофеніл)етил]-9-етил-9гідрокси-1Н,12Н-пірано[3’’,4’’:6’,7’]індолізино[1’,2’:6,5]піридо[4,3,2-де]хіназолін10,13(9Н,15Н)-діону; s) (9S)-9-етил-1-[2-(4-фторофеніл)етил]-9гідрокси-1Н,12Н-пірано[3’’,4’’:6’,7’]-індолізино[1’,2’: 6,5]піридо [4,3,2-де]хіназолін-10,13(9Н,15Н)-діону; t) (9S)-9-етил-1-[2-(4-фторофеніл)етил]-9гідрокси-2-метил-1Н,12Н-пірано[3’’,4’’:6’,7’]індолізино[1’,2’:6,5]піридо[4,3,2-де]хіназолін10,13(9Н,15Н)-діону; u) (9S)-9-етил-9-гідрокси-1-(1-метилетил)1Н,12Н-пірано[3’’,4’’:6’,7’]індолізино[1’,2’:6,5]піридо[4,3,2-де]хіназолін10,13(9Н,15Н)-діону; v) (9S)-1-(3,3-диметилбутил)-9-етил-9-гідрокси1Н,12Н-пірано[3’’,4’’:6’,7’]індолізино[1’,2’:6,5]піридо[4,3,2-де]хіназолін10,13(9Н,15Н)-діону; w) (9S)-9-етил-9-гідрокси-2-метокси-1-(3метилбутил)-1Н,12Н-пірано[3’’,4’’:6’,7’]індолізино[1’,2’:6,5]піридо[4,3,2-де]хіназолін10,13(9Н,15Н)-діону; х) (9S)-2,9-діетил-9-гідрокси-1-(3-метилбутил)1Н,12Н-пірано[3’’,4’’:6’,7’]індолізино[1’,2’:6,5]піридо[4,3,2-де]хіназолін10,13(9Н,15Н)-діону; у) (9RS)-9-етил-9-гідрокси-4-метил-1-пентил1H,12Н-пірано[3’’,4’’:6’,7’]індолізино[1’,2’:6,5]піридо[4,3,2-де]хіназолін10,13(9Н,15Н)-діону; z) (9S)-9-етил-9-гідрокси-1-(2-гідроксиетил)1Н,12Н-пірано[3’’,4’’:6’,7’]індолізино[1’,2’:6,5]піридо[4,3,2-де]хіназолін10,13(9Н,15Н)-діону; аа) (9S)-9-етил-9-гідрокси-1-(2-гідроксиетил)-2метил-1Н,12Н-пірано[3’’,4’’:6’,7’]індолізино[1’,2’:6,5]піридо[4,3,2-де]хіназолін10,13(9Н,15Н)-діону; bb) (9S)-9-етил-9-гідрокси-2-метил-1-пентил1Н,12Н-пірано[3’’,4’’:6’,7’] 43 індолізино[1’,2’:6,5]піридо[4,3,2-де]хіназолін10,13(9Н,15Н)-діону; сс) (9S)-2,9-діетил-9-гідрокси-1-пентил1Н,12Н-пірано[3’’,4’’:6’,7’]індолізино[1’,2’:6,5]піридо[4,3,2-де]хіназолін10,13(9Н,15Н)-діону; dd) (9S)-9-етил-9-гідрокси-1-пентил-2-пропіл1Н,12Н-пірано[3’’,4’’:6’,7]індолізино[1’,2’:6,5]піридо[4,3,2-де]хіназолін10,13(9Н,15Н)-діону; ее) (9S)-9-етил-9-гідрокси-2-гідроксиметил-1пентил-1Н,12Н-пірано[3’’,4’’:6’,7’]індолізино[1’,2’:6,5]піридо[4,3,2-де]хіназолін10,13(9Н,15Н)-діону; ff) (9S)-9-етил-9-гідрокси-2-гідроксиметил-1-(2метилпропіл)-1Н,12Н-пірано[3’’,4’’:6’,7’]індолізино[1’,2’:6,5]піридо[4,3,2-де]хіназолін10,13(9Н,15Н)-діону; gg) (9S)-9-етил-9-гідрокси-2-гідроксиметил-1(3-метилбутил)-1Н,12Н-пірано[3’’,4’’:6’,7’]індолізино[1’,2’:6,5]піридо[4,3,2-де]хіназолін10,13(9Н,15Н)-діону; hh) (9S)-2-хлорометил-9-етил-9-гідрокси-1-(3метилбутил)-1Н,12Н-пірано[3’’,4’’:6’,7’]індолізино[1’,2’:6,5]піридо[4,3,2-де]хіназолін10,13(9Н,15Н)-діону; іі) (9S)-2-амінометил-9-етил-9-гідрокси-1пентил-1Н,12Н-пірано[3’’,4’’:6’,7’]індолізино[1’,2’:6,5]піридо[4,3,2-де]хіназолін10,13(9Н,15Н)-діону; jj) (9S)-9-етил-9-гідрокси-1-пентил-2трифторометил-1Н,12Н-пірано[3’’,4’’:6’,7’]індолізино[1’,2’:6,5]піридо[4,3,2-де]хіназолін10,13(9Н,15Н)-діону; kk) (9S)-9-етил-9-гідрокси-1-(3-метилбутил)-2метилтіо-1Η,12Н-пірано[3’’,4’’:6’,7’]індолізино[1’,2’:6,5]піридо[4,3,2-де]хіназолін10,13(9Н,15Н)-діону; ll) (9S)-9-етил-2-етилтіо-9-гідрокси-1-(3метилбутил)-1Н,12Н-пірано[3’’,4’’:6’,7’]індолізино[1’,2’:6,5]піридо[4,3,2-де]хіназолін10,13(9Н,15Н)-діону; mm) (9S)-2-(диметиламіно)-9-етил-9-гідрокси1-(2-метилпропіл)-1Н,12Н-пірано[3’’,4’’:6’,7’]індолізино[1’,2’:6,5]піридо[4,3,2де]хіназолін-10,13(9Н,15Н)-діону гідрохлориду та nn) (9S)-2-(бутиламіно)-9-етил-9-гідрокси-1-(3метилбутил)-1Н,12Н-пірано[3’’,4’’:6’,7’]індолізино[1’,2’:6,5]піридо[4,3,2-де]хіназолін10,13(9Н,15Н)-діону гідрохлориду. Серед камптотецинів, зазначених вище, особливо переважними прикладами є наступні сполуки: 4(S)-етил-4-гідрокси-1Нпірано[3’,4’:6,7]індолізино[1,2-b]хінолін3,14(4Н,12Н)-діон(камптотецин); 5(R)-етил-9,10-дифторо-1,4,5,13-тетрагідро-5гідрокси-3Н,15Н-оксепіно[3’,4’:6,7]-індолізино[1,2b]хінолін-3,15-діон (BN-80915); о) (9S)-9-етил-9-гідрокси-1-пентил-1H,12Нпірано[3’’,4’’:6’,7’]-індолізино[1’,2’:6,5]піридо[4,3,2де]хіназолін-10,13 (9Н,15Н)-діон; bb) (9S)-9-етил-9-гідрокси-2-метил-1-пентил1Н,12Н-пірано[3’’,4’’:6’,7’]індолізино[1’,2’:6,5]піридо[4,3,2-де]хіназолін10,13(9Н,15Н)-діон та 88008 44 ее) (9S)-9-етил-9-гідрокси-2-гідроксиметил-1пентил-1Н,12Н-пірано[3’’,4’’:6’,7’]індолізино[1’,2’:6,5]піридо[4,3,2-де]хіназолін10,13(9Н,15Н)-діон. Азольні протигрибкові засоби Коли Υ являє собою залишок, що походить від азольних протигрибкових засобів, приклади азольних протигрибкових засобів включають триазоли. Приклади таких азольних протигрибкових засобів включають принаймні одну сполуку, вибрану з групи, що складається з: (2R,3R)-3-{4-(4-ціанофеніл)тіазол-2-іл}-2-(2,5дифторофеніл)-1-(1H-1,2,4-триазол-1-іл)-бутан-2олу; 2-[(1R,2R)-2-(2,4-дифторофеніл)-2-гідрокси-1метил-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-іл)пропіл]-4-[4(2,2,3,3-тетрафторопропокси)феніл]-3(2Н,4Н)1,2,4-триазолону; (+)-2-(2,4-дифторофеніл)-3-метил-1-(1Н-1,2,4триазол-1-іл)-3-(6-(1Н-1,2,4-триазол-1іл)піридазин-3-ілтіо)бутан-2-олу; (2R)-2-(2,4-дифторофеніл)-1-[3-[(Е)-4-(2,2,3,3тетрафторопропокси)-стирил]-(1,2,4-триазол-1-іл)3-(1,2,4-триазол-1-іл)]пропан-2-олу; d1-трео-2-(2,4-дифторофеніл)-3-метилсульфоніл-1-(1Н-1,2,4-триазол-1-іл)-бутан-2-олу; (-)-4-[4-[4-[4-[[5-(2,4-дифторофеніл)-5-(1Н1,2,4-триазол-1-ілметил)тетрагідрофуран-3іл]метокси]феніл]піперазиніл]феніл]-2[(1S,2S)-1етил-2-гідроксипропіл]-3Н-1,2,4-триазол-3-ону; (2R,3R)-3-[4-(4-ціанофеніл)тіазол-2-іл]-2-(2,4дифторофеніл)-1-(1Н-1,2,4-триазол-1-іл)-бутан-2олу; 3-метил-3-метилтіо-1-(1,2,4-триазол-1-іл)-2(трифторометилфеніл)-бутан-2-олу, (2R,3R)-3-[4-(4-ціанофеніл)тіазол-2-іл]-1-(1Н1,2,4-триазол-1-іл)-2-(2,4,5-трифторофеніл)-бутан2-олу та (2R,3R)-3-[4-(4-ціанофеніл)тіазол-2-іл]-2-(3фторофеніл)-1-(1Н-1,2,4-триазол-1-іл)-бутан-2олу. Серед водорозчинних проліків цього винаходу приклади сполук, що походять від камптотецинів, включають наступні: (а) (9S)-9-етил-9-{[метил-(2-метиламіно-етил)аміно]-ацетокси}-1-пентил-1Н,12Нпірано[3’’,4’’:6’,7’]індолізино[1’,2’:6,5]піридо[4,3,2де]хіназолін-10,13(9Н,15Н)-діон; (b) (9S)-9-етил-9-(гліцил-саркозилокси)-1пентил-1Н,12Н-пірано[3’’,4’’:6’,7’]індолізино[1’,2’:6,5]піридо[4,3,2-де]хіназолін10,13(9Н,15Н)-діон; (c) (9S)-9-{[(2-аміно-етил)-метил-аміно]ацетокси}-9-етил-1-пентил-1Н,12Нпірано[3’’,4’’:6’,7’]індолізино[1’,2’:6,5]піридо[4,3,2де]хіназолін-10,13(9Н,15Н)-діон; (d) (9S)-9-етил-9-(саркозил-саркозилокси)-1пентил-1Н,12Н-пірано[3’’,4’’:6’,7’]індолізино[1’,2’:6,5]піридо[4,3,2-де]хіназолін10,13(9Н,15Н)-діон; (e) (9S)-9-[2-(2аміноетансульфоніл)етоксикарбонілокси]-9-етил-1пентил-1Н,12Н 45 88008 пірано[3’’,4’’:6’,7’]індолізино[1’,2’:6,5]піридо[4,3,2де]хіназолін-10,13(9Н,15Н)-діон; (f) (S)-4-етил-3,13-діоксо-3,4,12,13-тетрагідро1Н-2-окса-6,12а-діаза-дибензо[b,h]флуорен-4іловий естер (аміноацетил-метил-аміно)оцтової кислоти; (g) (9S)-9-{2-[(R-2-аміно-2метоксикарбоніл)етансульфоніл]етоксикарбонілокси}-9-етил-1пентил-1Н,12Нпірано[3’’,4’’:6’,7’]індолізино[1’,2’:6,5]піридо[4,3,2де]хіназолін-10,13(9Н,15Н)-діон; (h) (9S)-9-{2-[(R-2-аміно-2етоксикарбоніл)етансульфоніл]етоксикарбонілокси}-9-етил-1пентил-1H,12Нпірано[3’’,4’’:6’,7’]індолізино[1’,2’:6,5]піридо[4,3,2де]хіназолін-10,13(9Н,15Н)-діон; (і) (9S)-9-етил-9-(ЛГ-метилаланіл-Л^метилаланілокси)-1-пентил-1Н,12Н-пірано[3’’,4’’:6’,7’]індолізино[1’,2’:6,5]піридо[4,3,2де]хіназолін-10,13(9Н,15Н)-діон та (j) (9S)-9-етил-9-(саркозил-Nметилаланілокси)-1-пентил-1Н,12Н-пірано[3’’,4’’:6’,7’]індолізино[1’,2’:6,5]піридо[4,3,2де]хіназолін-10,13(9Н,15Н)-діон. Водорозчинні проліки цього винаходу є переважно сполуками (b), (d), (e) і (h), a більш переважно сполуками (b) і (e). Стислий опис ілюстративних матеріалів Фіг.1 - це графік, що демонструє виражену у відсотках зміну за часом перетворення сполуки 2А в лактонну форму і карбоксилатну форму у сироватці людини. Фіг.2 - це графік, що демонструє виражену у відсотках зміну за часом перетворення сполуки 2А в лактонну форму і карбоксилатну форму у сироватці миші. 46 Фіг.3 - це графік, що демонструє виражену у відсотках зміну за часом перетворення сполуки 2А в лактонну форму і карбоксилатну форму у сироватці мавпи. Фіг.4 - це графік, що демонструє виражену у відсотках зміну за часом перетворення сполуки 2А в лактонну форму і карбоксилатну форму у сироватці собаки. Фіг.5 - це графік, що демонструє залишковий відсоток (%) сполуки 2А при кожному рН (стабільність за рН) після певних періодів часу. Фіг.6 - це графік, що демонструє виражену у відсотках зміну за часом перетворення сполуки 2 в лактонну форму і карбоксилатну форму у сироватці людини. Фіг.7 - це графік, що демонструє виражену у відсотках зміну за часом перетворення сполуки 2А в лактонну форму і карбоксилатну форму у сироватці миші. В цьому винаході сполуки, представлені формулою (1), можуть бути одержані, використовуючи наступні способи, але ці способи одержання сполук цього винаходу не повинні розглядатися як такі, що обмежують його. Незважаючи на те, що водорозчинні проліки цього винаходу усі є новими сполуками, вони можуть бути одержані за добре відомими хімічними способами, використовуючи або комерційно доступну сировину, або, при необхідності, сировину, синтезовану за стандартними методами. В наступних способах одержання R1, R2, R3, 4 R , X, Y, R5, n, R7 і R8 мають такі ж самі значення, що і R1, R2, R3, R4, X, Y, R5, n, R7 і R8, відповідно, як визначено для формул (2), (3) і (9). Р1 являє собою амінозахисну групу, Р2 являє собою залишок карбонізувального реагенту і Hal являє собою атом галогену (тобто атом хлору, атом брому або атом йоду). Реакційний Процес 1-1 47 88008 48 Реакційний Процес 1-2 Реакційний Процес 1 Реакційний Процес 1 показує приклад одержання водорозчинних проліків, що містять третинну аміногрупу в їх солюбілізувальному бічному ланцюзі. Водорозчинні проліки, представлені формулою (2), можуть бути легко одержані, наприклад, ацилюванням вторинної або третинної гідроксильної групи, присутньої в Y-ОН. Одержання сполуки 3а Як вказано у Реакційному Процесі 1-1, естер (3а) може бути одержаний реакцією вторинного або третинного спирту (1а) з відповідною сполукою (2а) в прийнятному розчиннику в присутності сполучального агента. Приклади сполуки 2а включають карбонову кислоту (R7=OH), карбоксилат (R7=OR8) і ацилгалід сполуки (R7=aтом галогену:атом хлору або подібний), при цьому карбонова кислота є переважною. Y-OH може бути одержаний або комерційно, або за відомими способами (WO 03/045952, WO 03/043631 тощо). Коли сполука (2а) являє собою дипептид (Х=СО ) карбонової кислоти або пептидне похідне (Х= СН2), тоді для одержання сполуки (2а) застосовують похідне амінокислоти, яке є або комерційно доступним, або його можна одержати за відомими способами, описаними в літературі (наприклад, J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 762-766; J. Org. Chem, 1998,5240; Teтpahedron Asymmetry, 1995, 1741; TeTpahedron Asymmetry, 1998, 4249). Карбонова кислота може бути перетворена в карбоксилатний естер (R7=OR8) або ацилгалід сполуки (R7=aтом галогену) за відомими способами. Крім того, дипептидне похідне може бути приготоване за стандартною хімією пептидів, яка добре відома фахівцям у цій галузі [дивіться "The Practice of Peptide Synthesis" by M. Bodansky and A. Bodansky, 2nd edition, 1994 (Springer-Verlag)]. Приклади розчинників, що використовуються в згаданих вище реакціях сполучання, включають метиленхлорид, етилацетат, тетрагідрофуран, ацетонітрил, хлороформ, діоксан і диметилформамід. Приклади сполучальних агентів включають іетил-3-(3-диметиламінопропіл)-карбодііміду гідрохлорид, дициклогексилкарбодіімід, BOP, HBTU, TNTU, PyBroP™, РуВОР™, TBTU, TSTU і HOBt [дивіться The Combinatorial Chemistry Catalog, Feb., 1997; Novabiochem., для комерційно доступних сполучальних реагентів]. Одержання сполуки 4а Незважаючи на те, що одержання сполуки 4а залежить від типу відповідної карбонової кислоти, відповідна карбонова кислота (2а) із захищеною аміногрупою є звичайно переважною. Після реакції сполучання проводять видалення захисної групи зі сполуки (3а), внаслідок чого одержують водорозчинні проліки, представлені сполукою (4а). Знімають захист з одержаних водорозчинних проліків, що містять амінозахисну групу, наприклад, як показано в Процесі 1-2. Реакцію сполучання і вибір амінозахисної групи Р1 в Процесах 1-1 і 1-2 можна зручно здійснити, використовуючи відомі методи (дивіться "The Practice of Peptide Synthesis" by M. Bodansky and A. Bodansky, 2nd edition, 1994 (Springer-Verlag); "Protective Groups in Organic Synthesis" by Theodora Greene, 1999 (Wiley-Interscience)). Прикладами амінозахисних груп є наступні. Карбамати (у формі R1R2NX): метилоксикарбонільна група, 9флуоренілметилоксикарбонільна група, 9-(2сульфо)флуоренілметилоксикарбонільна група, 9(2,7-дибромо)флуоренілметилокси-карбонільна група, 4-метоксифенацилоксикарбонільна група, етилоксикарбонільна група, 2,2,2трихлороетилоксикарбонільна група, 2триметилсилілетилоксикарбонільна група, фенетилоксикарбонільна група, 1-(1-адамантил)-1метилетилоксикарбонільна група, 2хлороетилоксикарбонільна група, 2бромоетилоксикарбонільна група, 2-йодоетилоксикарбонільна група, 2,2дихлороетилоксикарбонільна група, 2,2дибромоетилокси-карбонільна група, 2,2,2трихлороетилоксикарбонільна група, 2,2,2трибромоетилокси-карбонільна група, 1,1диметил-2-хлороетилоксикарбонільна група, 1,1диметил-2-бромоетилоксикарбонільна група, 1,1диметил-2,2-дибромоетилоксикарбонільна група, 1,1-диметил-2,2,2-трихлороетилоксикарбонільна група, 1-метил-1-(4-біфеніліл)етилоксикарбонільна група, 1-(3,5-ди t-бутилфеніл)-1метилетилоксикарбонільна група, 2-(2’піридил)етилоксикарбонільна група, 2-(4’піридил)етилоксикарбонільна група, 2-(N,Nдициклогексилкарбоксамід)етилоксикарбонільна група, t-бутилоксикарбонільна група, 1адамантилоксикарбонільна група, вінілоксикарбонільна група, алілоксикарбонільна група, 1ізопропілалілоксикарбонільна група, цинамілоксикарбонільна група, 4-нітроцинамілоксикарбонільна група, 8-хінолілоксикарбонільна група, піперидинілоксикарбонільна група, бензилоксикарбонільна група, р 49 88008 50 метоксибензилоксикарбонільна група, рпіридил)метилоксикарбонільна група, 2нітробензилоксикарбонільна група, pфуранілметилоксикарбонільна група, ізоборнілокхлоробензилоксикарбонільна група, pсикарбонільна група, ізобутилоксикарбонільна бромобензилокси-карбонільна група, pгрупа, ізонікотинілоксикарбонільна група, p-(р’ціанобензилоксикарбонільна група, ометоксифенілазо)бензилоксикарбонільна група, 1нітробензилоксикарбонільна група, 2,4метилцикло-бутилоксикарбонільна група, 1дихлоробензилоксикарбонільна група, 4метилциклогексилоксикарбонільна група, 1-метилметилсульфінілбензилоксикарбонільна група, 91-циклопропілметилоксикарбонільна група, 1антрилметилоксикарбонільна група, дифенілметиметил-1-(3,5-диметоксифеніл)етилоксилоксикарбонільна група, 2карбонільна група, 1-метил-1-(рметилтіоетилоксикарбонільна група, 2фенілазофеніл)етилоксикарбонільна група, 1метилсульфонілетилоксикарбонільна група, 2-(рметил-1-фенілетилоксикарбонільна група, 1толуолсульфоніл)етилоксикарбонільна група, [2метил-1-(4-піридил)етилоксикарбонільна група, р(1,3-дитіаніл)]метилоксикарбонільна група, 4(фенілазо)бензилоксикарбонільна група, 2,4,6-триметилтіофенілоксикарбонільна група, 2,4t-бутилфенілоксикарбонільна група, 4диметилтіофенілоксикарбонільна група, 2(триметиламоній)бензилоксикарбонільна група і фосфіноетилоксикарбонільна група, 22,4,6-триметилбензилоксикарбонільна група. трифенілфосфоніоізопропілоксикарбонільна група, Аміди (у Формі R1R2NX): 1,1-диметил-2-ціаноетилоксикарбонільна група, mформільна група, ацетильна група, хлороацехлоро-р-ацетилбензилоксикарбонільна група, pтильна група, трихлороацетильна група, трифто(дипдроксиборил)бензилоксикарбонільна група, 5роацетильна група, фенілацетильна група, 3бензизоксазолілметилоксикарбонільна група, 2фенілпропіонільна група, піколіноїльна група, бен(трифторометил)-6-хромонілметилоксизоїльна група, p-фенілбензоїльна група, окарбонільна група, m-нітрофенілоксикарбонільна нітрофенілацетильна група, огрупа, 3,5-диметоксибензилокси-карбонільна грунітрофеноксиацетильна група, ацетоацетильна па, 3,4-диметокси-6-нітробензилоксикарбонільна група, (Nгрупа і феніл(о-нітро-феніл)метилоксикарбонільна дитіобензилоксикарбоніламіно)ацетильна група, 3група. (р-гідроксифеніл)пропіонільна група, 3-(о-нітроСечовинні типи: феніл)пропіонільна група, 2-метил-2-(опіперидинілкарбонільна група, pнітрофенокси)пропіонільна група, 2-метил-2-(отолуолсульфоніламінокарбонільна група і фенілафенілазофенокси)пропіонільна група, 4мінотіокарбонільна група. хлоробутирильна група, 3-метил-3-нітроІнші: бутирильна група, о-нітроциннамоїльна група, оt-амілоксикарбонільна група, бензилтіокарбонітробензоїльна група і онільна група, циклобутилоксикарбонільна група, (бензоїлоксиметил)бензоїльна група. циклопентилоксикарбонільна група, циклогексилоВидалення амінозахисної групи після реакція ксикарбонільна група, циклопропілметилоксикарсполучання може бути здійснене за методами, бонільна група, pдобре відомими фахівцям у цій галузі, такими як дециклоксибензилоксикарбонільна група, діізопметоди, які використовують трифторооцтову кисропілметилоксикарбонільна група, 2,2лоту для видалення групи Вос, піперидин для видиметоксикарбонілвінілоксикарбонільна група, одалення групи Fmoc і тетрабутиламонію фторид (N,N-диметилкарбоксамід)бензилоксикарбонільна для видалення 2-(триметилсиліл)етоксикарбонілу група, 1,1-диметил-3-(N,N(Теос), триметилсилілетильної групи і третдиметилкарбоксамід)пропілоксикарбонільна група, бутилдиметилсилільної групи та каталітичне гідру1,1-диметилпропінілоксикарбонільна група, ди(2вання для видалення групи Cbz. Реакційний Процес 2-1 51 88008 52 Реакційний Процес 2-2 Реакційний Процес 2 Реакційний Процес 2 показує приклад способу одержання водорозчинних проліків, солюбілізувальний бічний ланцюг яких містить сульфонільну групу. Одержання сполуки 2b По-перше, спирт (1b) карбонілюють для одержання сполуки (2b). Карбонілювання гідроксильної групи здійснюються реакцією спирту (1b) з прийнятними карбонілювальними агентами в прийнятному розчиннику. Приклади розчинників, що можуть бути використані, включають метиленхлорид, етилацетат, тетрагідрофуран, ацетонітрил, хлороформ, діоксан і диметилформамід. Приклади карбонілювальних агентів, що можуть бути використані, включають рнітрофенілхлорформіат, карбонілдіімідазол і фосгени. Звичайно, реакція може бути здійснена при приблизно -10°С -25°С протягом приблизно 1-24 годин. Одержання сполуки 3b Сполука 3b, що містить солюбілізувальний бічний ланцюг, може бути одержана за відомими способами (Teтpahedron (1999), 55: 6623-6634). Захист аміногрупи в спирті (ЗЬ) можна зручно здійснити, використовуючи відомі способи (дивіться The Practice of Peptide Synthesis, Μ. Bodansky, and A. Bodansky/2nd edition, 1994 (SpringerVerlag)). Одержання сполуки 4b Далі, спирт (3b), що містить відповідно захищену аміногрупу, можна піддати реакції з карбонілованою сполукою (2b) в присутності прийнятного розчинника, внаслідок чого одержують карбонат (4b) з захищеною аміногрупою. Приклади розчинників, що можуть бути використані, включають метиленхлорид, етилацетат, тетрагідрофуран, ацетонітрил, хлороформ, діоксан і диметилформамід. Звичайно, реакція може бути здійснена при приблизно 15°С-25°С протягом приблизно 2-48 годин. Одержання сполуки 5b Сполука (5b) може бути одержана видаленням амінозахисної групи карбонату (4b) за відомими способами. Видалення амінозахисної групи може бути виконано з використанням відомих способів, як показано на схемі Реакції 1. Приклади включають застосування трифторооцтової кислоти для видалення групи Вос, піперидину для видалення групи Fmoc і тетрабутиламонію фториду для видалення 2-(триметилсиліл)етоксикарбонілу (Теос), триметилсилілетильної групи і третбутилдиметилсилільної групи та каталітичне гідрування для видалення групи Cbz. Реакція 2-2 показує специфічний приклад такого. 53 88008 54 Реакція 3-1 Реакція 3-2 Реакція 3 Реакція 3 показує інший приклад способів одержання водорозчинних проліків, солюбілізувальний бічний ланцюг яких містить сульфонільну групу. Одержання сполуки 2с По-перше, 2-галогенований етилкарбонат (2с) одержують із спирту (1с). Перетворення гідроксильної групи спирту (1с) в 2-галогенований етилкарбонат (2) може бути здійснено реакцією з комерційно доступним хлорформіатом у відповідному розчиннику. Приклади розчинників, які можуть бути використані, включають метиленхлорид, етилацетат, тетрагідрофуран, ацетонітрил, хлороформ, діоксан і диметилформамід. Звичайно, реакція може бути виконана при приблизно -10°С -25°С протягом приблизно 1-24 годин. Одержання сполуки 3с Тіольна сполука 3с, що містить солюбілізувальний бічний ланцюг, може бути одержана з комерційно доступного продукту або її можна одержати за відомими способами (Terpahedron, 1999, 55, 6623-6634; і J. Org. Chem. 1995, 60, 8105-8109). Захист аміногрупи в тіольній сполуці (3с) може бути зручно виконаний, використовуючи відомі способи (дивіться The Practice of Peptide Synthesis, M. Bodansky, and A. Bodansky/2nd edition, 1994 (Springer-Verlag)). Одержання сполуки 4c Далі, карбонат (4с) із захищеною аміногрупою може бути одержаний реакцією відповідної тіольної сполуки (3с) із захищеною аміногрупою з 2галогенованим етилкарбонатом (2с) в прийнятному розчиннику в присутності основи. Приклади розчинників, що можуть бути використані, включають метиленхлорид, етилацетат, тетрагідрофуран, ацетонітрил, хлороформ, діоксан, диметилформамід, метанол і етанол. 55 Приклади основ, що можуть бути використані, включають триетиламін, діізопропілетиламін, карбонат калію і карбонат натрію. Звичайно, реакція може бути виконана при приблизно 15°С-100°С протягом приблизно 1-24 годин. Одержання сполуки 5с Крім того, сполука 5с може бути одержана з використанням відомих способів реакцією сполуки 4с з пероксидувальним реагентом. Приклади пероксидувальних реагентів, що можуть бути використані, включають оксони, пероксид водню і m-хлоропербензойну кислоту. Звичайно, реакція може бути виконана при приблизно -10°С - 100°С протягом приблизно 1-24 годин. Одержання сполуки 6с Сполука (6с) може бути одержана видаленням амінозахисної групи сполуки 5с із використанням відомих способів. Видалення амінозахисної групи може бути здійснено, використовуючи відомі способи, як в Реакції 1. Приклади включають використання трифторооцтової кислоти для видалення групи Вос, піперидину для видалення групи Fmoc і тетрабутиламонію фториду для видалення 2(триметилсиліл)етоксикарбонілу (Теос), триметилсилілетильної групи і трет-бутилдиметилсилільної групи та видалення групи Cbz каталітичним гідруванням. Реакція 3-2 показує специфічний приклад такого. Вищеописане ілюструє приклади способів одержання водорозчинних проліків цього винаходу. Виділення та очищення цільових сполук, вказаних на схемах Реакцій 1-3, можуть бути здійснені шляхом використання стандартних хімічних операцій, таких як екстракція, концентрація, видалення розчинника, кристалізація, фільтрація, перекристалізація і різні хроматографії. Водорозчинні проліки цього винаходу, представлені формулами (1)-(8), та їх фармацевтично прийнятні солі, гідрати та сольвати включають усі стереоізомери вищезгаданих водорозчинних проліків (наприклад, енантіомери і діастереомери, що включають цис- і транс- геометричні ізомери), рацемати ізомерів і їх суміші. Водорозчинні проліки цього винаходу, представлені формулами (1)-(8), зокрема включають стереоізомери. Водорозчинні проліки цього винаходу, представлені формулами (1)-(8), та їх фармацевтично прийнятні солі, гідрати або сольвати можуть існувати в різних таутомерних формах, таких як кетонна і енольна форми, та імінній і енамінній формах або як суміші обох форм. Таутомери існують як суміші таутомерів в розчині. В твердій формі звичайно домінує один з таутомерів. Цей винахід включає усі таутомери сполук цього винаходу, включаючи випадки, коли описаний тільки один з таутомерів. Крім того, цей винахід включає атропізомери цього винаходу. Атропізомери відносяться до водорозчинних проліків, що представлені формулами (1)-(8), що можуть бути розділені на ізомери з обмеженим обертанням. 88008 56 Ці ізомери можуть бути виділені за стандартними методами, основаними на різниці їх фізикохімічних властивостей. Наприклад, рацемічні сполуки можуть бути розділені на стереомерно чисті ізомери за стандартними способами оптичного розділення, такими як оптичне розділення утворенням діастереомерних солей із застосуванням оптично активної кислоти, такої як винна кислота. Діастереомерні суміші можуть бути розділені застосуванням фракційної кристалізації і різних хроматографічних технік (наприклад, тонкошарової хроматографії, колонкової хроматографії та газової хроматографії). Коли водорозчинні проліки цього винаходу можуть бути одержані у вільній формі, тоді з них можна утворити солі або їх можна перетворити на гідрати або сольвати за стандартними методами. Альтернативно, коли сполуки цього винаходу одержують як солі, гідрати або сольвати, тоді ці сполуки можуть бути перетворені в їх вільні форми за стандартними методами. Водорозчинні проліки цього винаходу, представлені формулами (1)-(8), та їх фармацевтично прийнятні солі, гідрати і сольвати демонструють гарну водорозчинність, і, оскільки вони швидко перетворюються на їх активну форму шляхом хімічного перетворення, міжвидові розбіжності або індивідуальні відмінності є невеликими. Зокрема, цей винахід є дуже корисним, коли застосовується до нерозчинних фармацевтичних засобів, що містять спиртову гідроксильну групу або переважно вторинну або третинну спиртову гідроксильну групу. Наприклад, водорозчинні проліки цього винаходу можуть легко представляти солюбілізоваш профілактичні або терапевтичні засоби для розладів, пов’язаних з проліферацією клітин, такі як камптотецини, таксани і протиракові нуклеотиди; або нерозчинні сполуки, які застосовуються як протигрибкові засоби, такі як азольні протигрибкові засоби. Таким чином, фармацевтичні композиції, що містять водорозчинні проліки, представлені формулами (1)-(8) цього винаходу, або фармацевтично прийнятні солі, гідрати або сольвати, що походять з цих нерозчинних сполук, як діючі інгредієнти є придатними протигрибковими засобами або профілактичними або терапевтичними засобами для розладів, пов’язаних з проліферацією клітин. Прикладом вищезгаданого розладу, пов’язаного з проліферацією клітин, є рак. Приклади раку включають колоректальний рак, рак легенів, рак молочної залози, рак шлунку, рак шийки матки та/або рак сечового міхура і подібне. Крім того, цей винахід відноситься до профілактичних або терапевтичних методів для розладів, пов’язаних з проліферацією клітин, або грибкових захворювань. Цей винахід також відноситься до способів, що включають етап введення терапевтично ефективної кількості водорозчинних проліків, представлених будь-якою з формул (1)-(8), або їх фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату пацієнтам, що потребують такої профілактики або лікування. Ці способи є особливо корисними для лікування розладів, пов’язаних з про 57 ліферацією клітин, включаючи рак і тверді пухлини, такі як колоректальний рак, рак легенів, рак молочної залози, рак шлунку, рак шийки матки та/або рак сечового міхура. Коли фармацевтична композиція цього винаходу використовується як терапевтичний засіб або профілактичний засіб для розладів, пов’язаних з проліферацією клітин, або як протигрибковий засіб, методи введення переважно включають парентеральне (внутрівенне, внутрішньом’язове або підшкірне) введення, місцеве (крапельна інфузія) введення та інгаляцію (пероральні або назальні спреі). Варіанти введення переважно включають, наприклад, водні пероральні розчини і суспензії та парентеральні розчини, поміщені в прийнятні контейнери, що є підхожими для введення в дозах малими кількостями. Крім того, варіанти введення можуть бути пристосовані до численних способів введення, включаючи ті, що залучають контрольоване вивільнення складів, такі як підшкірна трансплантація. Фармацевтичні композиції цього винаходу переважно використовуються як водні рідкі склади. Більш детально, водні рідкі склади цього винаходу включають водорозчинні проліки, представлені формулами (1)-(8), або їх фармацевтично прийнятні солі, гідрати та сольвати. Водні розчини, що можуть бути використані, включають фосфатний буфер, фізіологічний сольовий розчин і різні інші інфузійні розчини. Значення рН водного розчину становить переважно 4 або менше, більш переважно З або менше і навіть більш переважно воно знаходиться в діапазоні 2-3, і при такому рН водорозчинні проліки, представлені формулами (1)-(8), та їх фармацевтично прийнятні солі, гідрати та сольвати можуть стабільно існувати в розчинах протягом тривалого періоду часу. З іншого боку, переважно при рН5 або вище або більш переважно, коли фізіологічні умови відповідають рН7-8, тоді активні форми, що походять від спиртових гідроксильних груп, можуть дисоціювати швидко і у відчутних кількостях протягом короткого періоду часу. Таким чином, наприклад, коли водний рідкий склад, який є особливо ефективним при застосуванні в ін’єкційній формі, вводять при значенні рН переважно 4 або менше, більш переважно 3 або менше і навіть більш переважно в діапазоні 2-3, тоді активна форма може швидко дисоціювати у крові. Водорозчинні склади одержують за добре відомим способом, застосовуючи добавки, такі як стабілізатори, коригенти і розріджувачі. Приклади стабілізаторів включають естери параоксибензойної кислоти, такі як метилпарабен і пропілпарабен; спирти, такі як хлоробутанол, бензиловий спирт і фенілетиловий спирт; бензалконію хлорид; феноли, такі як фенол і крезол; тімерозал; дегідрооцтову кислоту і сорбінову кислоту. Приклади коригентів включають загально використовувані підсолоджувачі, підкислювачі та ароматизатори. Крім того, приклади розчинників, що можуть бути використані для одержання рідких засобів, 88008 58 включають етанол, фенол, хлорокрезол, очищену воду і дистильовану воду. Приклади сурфактантів або емульгаторів включають полісорбат 80, поліоксил 40 стеарат і лауромакроголь. Коли фармацевтична композиція цього винаходу використовується як терапевтичний засіб або профілактичний засіб для розладів, пов’язаних з проліферацією клітин, або як протигрибковий засіб, тоді кількість водорозчинних проліків, представлених формулами (1)-(8), або їх фармацевтично прийнятних солей, гідратів або сольватів залежатиме від симптомів у пацієнта, його віку, маси тіла, відносного стану здоров’я, наявності інших ліків, що вводяться, способу введення і подібного. Наприклад, діючі інгредієнти (водорозчинні проліки) можуть бути доставлені пацієнту (теплокровній тварині, особливо людині) в ефективній дозі; наприклад, добова доза становить переважно 0,1-1000мг на кг маси тіла і навіть більш переважно 10-800мг на кг маси тіла у випадку парентеральних засобів. Зручно вводити один раз на добу або декількома порціями протягом дня залежно від симптомів. Нема обмежень концентрації водорозчинних проліків, представлених формулами (1)-(8), або їх фармацевтично прийнятних солей, гідратів або сольватів у водних розчинах, яка змінюється залежно від ступеня і типу захворювання, але вона звичайно знаходиться в переважному діапазоні 1мкм-500мкм. Весь попередній рівень техніки, що цитований в цьому описі, включено до нього шляхом посилання. Приклади Далі цей винахід детально проілюстровано посиланнями на Приклади, але не слід розуміти, що він обмежений ними. ЯМР аналізи виконували із застосуванням приладу JEOL JNM-EX270 (270МГц), JNMGSX400 (400МГц) або JNM-A500 (500МГц). Дані ЯМР аналізу виражені у м.ч. (млн.-1) і відносно дейтерієвого сигналу синхронізації зразка розчинника. Mac-спектральні дані одержали із застосуванням приладу JEOL JMS-DX303 або JMSSX/SX102A. Дані мас-спектрометрів, обладнаних приладом високоефективної рідинної хроматографії, були одержані із застосуванням приладу micromass (Micromass, ZMD), обладнаному приладом Waters 996-600E для градієнтної високоефективної рідинної хроматографії, або приладу micromass (Finnigan, Navigator), обладнаному приладом Agilent 1100 для градієнтної високоефективної рідинної хроматографії (Agilent Technologies). Для реакцій органічного синтезу застосовували комерційно доступні реагенти без подальшого очищення. В прикладах кімнатна температура відноситься до температури в інтервалі приблизно 20-25°С. Усі безводні реакції здійснювали в атмосфері азоту. Концентрування або видалення розчинника при зниженому тиску виконували із застосуванням роторного випарника, якщо інше не вказано. 59 88008 60 Сполуки одержували з функціональними групами, захищеними, якщо необхідно, захисними групами, і захисні групи видаляли після одержання захищеної форми цільової молекули. Вибір захисної групи, а також процедури приєднання та від’єднання здійснювали, наприклад, у відповідності з методами, описаними в "Greene and Wuts, Protective Group in Organic Synthesis /2nd edition, John Wiley & Sons, 1991". У високоефективній рідинній хроматографії використовувалася одна з наступних двох умов. Умова 1 для високоефективної рідинної хроматографії Колонка: Combi ODS (ODS, 5мкм, 4,6мм I.D. (I.D. - внутрішній діаметр) ´50мм, Wako Pure Chemicals), COSMOSIL (ODS, 5мкм, 4,6мм I.D. ´50мм, Nakalai Tesque) або Inertsil C18 (ODS, 5мкм, 4,6мм I.D. ´50мм, GL Science). Рухома фаза: (Розчинник А) вода, що містить 0,01% трифторооцтової кислоти, і (Розчинник В) ацетонітрил, що містить 0,01% трифторооцтової кислоти. Спосіб елюювання: покрокове градієнтне елюювання в Розчиннику В: від 10% до 95% (3,5 хвилини), від 95% до 10% (1 хвилина) і 10% (0,5 хвилини). Витрата потоку: 4,0мл/хвилину. Умови 2 для високоефективної рідинної хроматографії Колонка: Combi ODS (ODS, 5мкм, 4,6мм I.D. ´50мм, Wako Pure Chemicals), COSMOSIL (ODS, 5мкм, 4,6мм I.D. ´50мм, Nakalai Tesque) або Inertsil C18 (ODS, 5мкм, 4,6мм I.D. ´50мм, GL Science). Рухома фаза: (Розчинник А) вода, що містить 0,01% трифторооцтової кислоти, і (Розчинник В) ацетонітрил, що містить 0,01% трифторооцтової кислоти. Спосіб елюювання: покрокове градієнтне елюювання в Розчиннику В: від 30% до 35% (0,2 хвилини), від 35% до 98% (3,3 хвилини), від 98% до 30% (1 хвилина) і 30% В (0,5 хвилин). Витрата потоку: 4,0мл/хвилини. Приклад 1 (9S)-9-Етил-9-{[метил-(2-метиламіно-етил)аміно]-ацетокси)-1-пентил-1Н,12Нпірано[3’’,4’’:6’,7’]індолізино[1’,2’:6,5]піридо[4,3,2де]хіназолін-10,13(9Н,15H)-діону гідрохлорид (сполука 1А) який є відомою речовиною (J. Med. Chem., 2000,43, 3093), розчинили в метиленхлориді (50мл) і потім до цього розчину додали бензил 2бромоацетат (1,0мл, 6,35ммоль) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом приблизно 24 годин. Після завершення реакції, реакційний розчин концентрували і одержаний залишок очистили шляхом колонкової хроматографії на силікагелі (гексан:етилацетат =5:1-3:1), внаслідок чого одержали 534,3мг (35%) бензилового естеру {[2-(третбутоксикарбоніл-метил-аміно)-етил]-метил-аміно}оцтової кислоти у вигляді безбарвної в’язкої оливи. 1 H-ЯМР (270МГц, CDCI3) δ (м.ч.): 1,42 (9Н, с), 2,40 (3Н, с), 2,65 (2Н, т, J=7,1Гц), 2,82 (3Н, с), 3,203,38 (2Н, м), 3,34 (2Н, с), 5,13 (2Н, с), 7,24-7,38 (5Н, м). ESI (PX-MC позитивна мода) m/z 337 (М+Н). Процес 1-В {[2-(трет-Бутоксикарбоніл-метил-аміно)-етил]метил-аміно}оцтова кислота Процес 1-А Бензиловий естер{[2-(трет-бутоксикарбонілметил-аміно)-етил]-метил-аміно}-оцтової кислоти 391мг (1,59ммоль) {[2-(трет-бутоксикарбонілметил-аміно)-етил]-метил-аміно}-оцтової кислоти, одержаної в Процесі 1-В, 279мг (0,61ммоль) (9S)9-етил-9-гідрокси-1-пентил-1Н,12Нпірано[3’’,4’’:6’,7’]індолізино[1’,2’:6,5]піридо[4,3,2де]хіназолін-10,13(9Н,15Н)-діону (одержаного у відповідності з Прикладом 2,15 WO 03/045952), 525мг (2,74ммоль) 1-етил-3-(3диметиламінопропіл)-карбодііміду гідрохлориду і 854мг (4,54ммоль) трет-бутилового естеру метил-(2-метил-аміно-етил)-карбамінової кислоти, 534,3мг (1,59ммоль) бензилового естеру {[2(трет-бутоксикарбоніл-метил-аміно)-етил]-метиламіно}-оцтової кислоти, одержаного в Процесі 1-А, розчинили в метанолі (20мл) і потім додали 51мг 5% паладію на вуглецю, а потім суміш перемішували протягом 1 години в атмосфері водню при кімнатній температурі. Нерозчинні речовини видалили фільтруванням і фільтрат концентрували, внаслідок чого одержали 391,1мг (100%) {[2-(третбутоксикарбоніл-метил-аміно)-етил]-метил-аміно}оцтової кислоти у вигляді безбарвної в’язкої оливи. 1 H-ЯМР (270МГц, CDCI3) δ (м.ч.): 1,43 (9Н, с), 2,72 (3Н, с), 2,87 (3Н, с), 2,95-3,10 (2Н, м), 3,45 (2Н, с), 3,31-3,63 (2Н, м). ESI (РХ-МС позитивна мода) m/z 247 (М+Н). Процес 1-С (9S)-9-({[2-(трет-Бутоксикарбоніл-метиламіно)-етил]-метил-аміно}-ацетокси)-9-етил-1пентил-1Н,12Нпірано[3’’,4’’:6’,7’]індолізино[1’,2’:6,5]піридо[4,3,2де]хіназолін-10,13(9Н,15Н)-діон