Формула / Реферат

            1. Сполука формули:

, (І)

            де

            R1 вибраний з групи, яку складають Н, F, Сl, С1-С2-алкіл, CF3, циклопропіл, ОСН3, OCF3 та CN;

            R2 вибраний з групи, яку складають тетрагідрофураніл, тетрагідропіраніл, метиловий складний ефір азетидин-1-карбонової кислоти та тетрагідротіофен-1,1-діоксид;

            R3 - Н або разом із R4 утворює конденсований піролідин-2-он;

            R4 вибраний з групи, яку складають С1-С2-алкіл, С1-С2-фторалкіл, циклопропіл та СОСН3;

            R5 вибраний з групи, яку складають Н, СН3 та CF3;

            n - 0 або 1;

            X1 та X3 незалежно один від одного вибрані з групи, яку складають N, СН та CR6;

            X2 вибраний з групи, яку складають СН та CR6;

за умови, що тільки один із X1, X2 та X3 може бути іншим, ніж СН;

            R6 вибраний з групи, яку складають F, Сl, CF3, ОСН3 та OCF3;

або фармацевтично прийнятна сіль цієї сполуки.

            2. Сполука за п. 1 або фармацевтично прийнятна сіль цієї сполуки, де R1 вибраний з групи, яку складають Сl, С1-С2-алкіл, CF3, циклопропіл та OCF3.

            3. Сполука за п. 1 або п. 2 або фармацевтично прийнятна сіль цієї сполуки, де R1 - Сl.

            4. Сполука за будь-яким із пп. 1-3 або фармацевтично прийнятна сіль цієї сполуки, де R2 вибраний з групи, яку складають тетрагідрофураніл та тетрагідропіраніл.

            5. Сполука за будь-яким із пп. 1-4 або фармацевтично прийнятна сіль цієї сполуки, де n - 0.

            6. Сполука за будь-яким із пп. 1-5 або фармацевтично прийнятна сіль цієї сполуки, де R3 - Н.

            7. Сполука за будь-яким із пп. 1-6 або фармацевтично прийнятна сіль цієї сполуки, де R4 вибраний з групи, яку складають С1-С2-алкіл, С1-С2-фторалкіл та циклопропіл.

            8. Сполука за будь-яким із пп. 1-7 або фармацевтично прийнятна сіль цієї сполуки, де R4 - С1-С2-алкіл.

            9. Сполука за будь-яким із пп. 1-8 або фармацевтично прийнятна сіль цієї сполуки, де R5 - СН3.

            10. Сполука за будь-яким із пп. 1-9 або фармацевтично прийнятна сіль цієї сполуки, де X1, X2 та X3 незалежно один від одного вибрані з групи, яку складають СН та CR6, де R6 вибраний з групи, яку складають Сl, CF3, ОСН3 та OCF3.

            11. Сполука за будь-яким із пп. 1-10 або фармацевтично прийнятна сіль цієї сполуки, де кожен з X1, X2 та X3 є СН.

            12. Сполука за п. 1, вибрана з групи яку складають

8-(2-хлорпіридин-3-іл)-2-метил-6-(4-метилпіперазин-1-іл)-9-(R)-тетрагідрофуран-3-іл-9Н-пурин;

2-метил-6-(4-метилпіперазин-1-іл)-9-(тетрагідропіран-4-іл)-8-(2-трифторметилфеніл)-9Н-пурин;

2-метил-6-(4-метилпіперазин-1-іл)-9-(R)-тетрагідрофуран-3-іл-8-(2-трифторметилфеніл)-9Н-пурин;

2-метил-6-(4-метилпіперазин-1-іл)-9-(R)-тетрагідрофуран-3-іл-8-о-толіл-9Н-пурин;

8-(2-хлорфеніл)-2-метил-6-(4-метилпіперазин-1-іл)-9-(S)-тетрагідрофуран-3-іл-9Н-пурин;

8-(2-хлорфеніл)-2-метил-6-(4-метилпіперазин-1-іл)-9-(R)-тетрагідрофуран-3-іл-9Н-пурин;

8-(2-хлорфеніл)-2-метил-6-(4-метилпіперазин-1-іл)-9-(тетрагідропіран-4-іл)-9Н-пурин та

8-(2-хлорфеніл)-6-(4-етилпіперазин-1-іл)-2-метил-9-(тетрагідропіран-4-ілметил)-9Н-пурин,

або фармацевтично прийнятна сіль цієї сполуки.

            13. Сполука за п. 1, яка являє собою 8-(2-хлорфеніл)-2-метил-6-(4-метилпіперазин-1-іл)-9-(тетрагідропіран-4-іл)-9Н-пурин, або фармацевтично прийнятна сіль цієї сполуки.

            14. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку за будь-яким із пп. 1-13 або фармацевтично прийнятну сіль цієї сполуки та фармацевтично прийнятний розріджувач або носій.

            15. Сполука за будь-яким із пп. 1-13 або фармацевтично прийнятна сіль цієї сполуки для застосування у терапії.

            16. Сполука за будь-яким із пп. 1-13 або фармацевтично прийнятна сіль цієї сполуки для застосування у лікуванні болю.

            17. Сполука за п. 16 або фармацевтично прийнятна сіль цієї сполуки для застосування у лікуванні остеоартритного болю.

Текст

Реферат: Сполука формули: R 4 N R 3 N R X N N 1 X R 5 N N R 2 X3 (CH2)n та фармацевтичні композиції для лікування болю. (І) 1 2 UA 104010 C2 (12) UA 104010 C2 R 4 N R 3 N R 1 X N N 1 X R 5 N N R 2 X (CH2)n (I) 3 2 UA 104010 C2 5 10 15 У зв'язку з наявністю побічних ефектів, пов'язаних з існуючими оральними фармакологічними засобами, залишається потреба у розробці альтернативних терапевтичних засобів для лікування болю. Канабіноїдні рецептори CB1 та CB2 належать до класу G-протеїнзв'язаних рецепторів (GPCRs). Рецептори CB1 експресуються як центральними, так і периферичними органами, у той час як рецептори CB2 експресуються переважно периферичними органами, головним чином, на імунних клітинах та тканинах. У нещодавно опублікованій оглядовій статті, присвяченій фармакологічному та терапевтичному потенціалу рецептора CB2 (Br. J. Pharmacol. (2008) 153, 319-334), згаданий рецептор CB2 було визначено як терапевтичну мішень для лікування болю, зокрема, запального та невропатичного болю. Агоністи CB2, зокрема CB2-селективні агоністи, являють собою мішень для лікування болю з обмеженими центрально-опосередкованими побічними ефектами. WO 2004/037823 спрямована на сполуки пурину та їхнє застосування як лігандів канабіноїдних рецепторів, зокрема, антагоністів рецептора CB1. Цей винахід пропонує сполуку формули: 4 R 3 N R N 1 R 1 X N N 2 X 5 R 3 N N 2 X (CH2)n R (I) 20 25 30 35 40 45 , де 1 R вибраний з групи, яку складають H, F, Cl, C1-C2-алкіл, CF3, циклопропіл, OCH3, OCF3 та CN; 2 R вибраний з групи, яку складають тетрагідрофураніл, тетрагідропіраніл, метиловий складний ефір азетидин-1-карбонової кислоти та тетрагідротіофен-1,1-діоксид; 3 4 R – H або разом із R утворює конденсований піролідин-2-он; 4 R вибраний з групи, яку складають C1-C2-алкіл, C1-C2-фторалкіл, циклопропіл та COCH3; 5 R вибраний з групи, яку складають H, CH3 та CF3; n – 0 або 1; 1 3 6 X та X незалежно один від одного вибрані з групи, яку складають N, CH та CR ; 2 6 X вибраний з групи, яку складають CH та CR ; 1 2 3 за умови, що тільки один із X , X та X може бути іншим ніж CH; 6 R вибраний з групи, яку складають F, Cl, CF3, OCH3 та OCF3; або фармацевтично прийнятну сіль цієї сполуки. Було встановлено, що сполуки за цим винаходом є агоністами рецептора CB2 in vitro. Сполуки за цим винаходом, яким віддається перевага, демонструють більшу активність, ніж існуючі CB2-агоністи. Сполуки за цим винаходом, яким віддається більша перевага, є CB 2селективними агоністами. Сполуки за цим винаходом, яким віддається найбільша перевага, демонструють більшу CB2-селективність, ніж існуючі CB2-агоністи. Цей винахід пропонує фармацевтичну композицію, яка містить сполуку за цим винаходом або фармацевтично прийнятну сіль цієї сполуки та фармацевтично прийнятний розріджувач або носій. Цей винахід пропонує сполуку Формули I або фармацевтично прийнятну сіль цієї сполуки для застосування у терапії. Цей винахід також пропонує сполуку Формули I або фармацевтично прийнятну сіль цієї сполуки для застосування при лікуванні болю, зокрема, остеоартритного болю. За іншим аспектом цього винаходу запропоновано застосування сполуки Формули I або 1 UA 104010 C2 5 10 15 фармацевтично прийнятної солі цієї сполуки для виготовлення лікарського засобу для лікування болю, зокрема, остеоартритного болю. Цей винахід пропонує спосіб лікування болю, який включає введення ефективної кількості сполуки Формули I або фармацевтично прийнятної солі цієї сполуки в організм людини або тварини, яка потребує такого лікування. Цей винахід також пропонує спосіб лікування остеоартритного болю, який включає введення ефективної кількості сполуки Формули I або фармацевтично прийнятної солі цієї сполуки у організм людини або тварини, яка потребує такого лікування. Цей винахід пропонує фармацевтичну композицію для застосування у терапії, яка містить сполуку за цим винаходом або фармацевтично прийнятну сіль цієї сполуки. Цей винахід пропонує фармацевтичну композицію для застосування при лікуванні болю, зокрема, остеоартритного болю, яка містить сполуку за цим винаходом або фармацевтично прийнятну сіль цієї сполуки. Перевага віддається застосуванню сполуки за цим винаходом в лікуванні болю, зокрема, запального болю, більш конкретно  болю в суглобах, найбільш конкретно  остеоартритного болю. Прикладами сполук за цим винаходом, яким віддається перевага, є сполуки формули: 4 R N N 1 R 1 X N N 2 X H3 C 3 N N X 2 R (II) 20 1 2 4 1 2 3 або фармацевтично прийнятні солі цих сполук, де R , R , R , X , X та X відповідають визначенням, наведеним у цьому описі. Прикладами сполук за цим винаходом, яким віддається перевага, є сполуки формули: 4 R N N 1 R N N H3 C N N 2 R 25 (III) 1 30 2 4 або фармацевтично прийнятні солі цих сполук, де R , R та R відповідають визначенням, наведеним у цьому описі. Певним класам сполук Формули I, Формули II або Формули III віддається перевага. Нижче наведений перелік, який описує такі класи, яким віддається перевага: 1) R1 – Cl, C1-C2-алкіл, CF3, циклопропіл або OCF3; 2) R1 – Cl, метил або етил; 2 UA 104010 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3) R1 – Cl; 4) R2 – тетрагідрофураніл або тетрагідропіраніл; 5) R2 – тетрагідрофураніл; 6) R2 – тетрагідропіраніл; 7) R3 – H; 8) R4 – C1-C2-алкіл, C1-C2-фторалкіл або циклопропіл; 9) R4 – метил, етил, 2-фторетил або циклопропіл; 10) R4 – метил або етил; 11) R5 – CH3; 12) X1, X2 та X3 незалежно один від одного вибрані з групи, яку складають CH та CR6, де R6 вибраний з групи, яку складають Cl, CF3, OCH3 та OCF3; 13) X1, X2 та X3 – CH; 14) n – 0; 15) R3 – H, та R5 – CH3; 16) R1 – Cl, метил або етил; та R4 – метил, етил, 2-фторетил або циклопропіл; 17) R1 – Cl, метил або етил; R2 – тетрагідрофураніл або тетрагідропіраніл; та R4 – метил, етил, 2-фторетил або циклопропіл; 18) R1 – Cl; R2 – тетрагідрофураніл або тетрагідропіраніл; та R4 – метил, етил, 2-фторетил або циклопропіл; 19) R1 – Cl; R2 – тетрагідрофураніл або тетрагідропіраніл; та R4 – метил або етил; 20) R1 – Cl; R2 – тетрагідрофураніл або тетрагідропіраніл; та R4 – метил або етил; X1, X2 та X3 незалежно один від одного вибрані з групи, яку складають CH та CR6, де R6 вибраний з групи, яку складають Cl, CF3, OCH3 та OCF3. Фармацевтично прийнятні солі кожної сполуки за цим винаходом охоплюються обсягом цієї заявки. До сполук за цим винаходом, яким віддається перевага, належать 8-(2-хлорпіридин-3-іл)-2метил-6-(4-метилпіперазин-1-іл)-9-(R)-тетрагідрофуран-3-іл-9H-пурин; 2-метил-6-(4метилпіперазин-1-іл)-9-(тетрагідропіран-4-іл)-8-(2-трифторметилфеніл)-9H-пурин; 2-метил-6-(4метилпіперазин-1-іл)-9-(R)-тетрагідрофуран-3-іл-8-(2-трифторметилфеніл)-9H-пурин; 2-метил-6(4-метилпіперазин-1-іл)-9-(R)-тетрагідрофуран-3-іл-8-o-толіл-9H-пурин; 8-(2-хлорфеніл)-2метил-6-(4-метилпіперазин-1-іл)-9-(S)-тетрагідрофуран-3-іл-9H-пурин; 8-(2-хлорфеніл)-2-метил6-(4-метилпіперазин-1-іл)-9-(R)-тетрагідрофуран-3-іл-9H-пурин; 8-(2-хлорфеніл)-2-метил-6-(4метилпіперазин-1-іл)-9-(тетрагідропіран-4-іл)-9H-пурин; та 8-(2-хлорфеніл)-6-(4-етилпіперазин-1іл)-2-метил-9-(тетрагідропіран-4-ілметил)-9H-пурин; або фармацевтично прийнятні солі цих сполук. Слід розуміти, щодо вживання термінів у цьому описі, що там, де група позначена терміном "визначена у цьому описі" або "відповідає визначенню, наведеному у цьому описі", згадана група охоплює перше наведене та найширше визначення, а також кожне з визначень та усі конкретні визначення цієї групи. При вживанні вище і по всьому опису цього винаходу наведені нижче терміни, якщо не зазначено інше, мають такі значення: При вживанні у цьому описі термін C1-C2-алкіл означає метил або етил. При вживанні у цьому описі термін C1-C2-фторалкіл означає C1-C2-алкільну групу, яка відповідає наведеному у цьому описі визначенню, де один або декілька атомів водню замінені фтором, у тому числі трифторметил, 2-фторетил, 2,2-дифторетил та 2,2,2-трифторетил. C1-C2фторалкільною групою, якій віддається перевага, є 2-фторетил. При вживанні у цьому описі термін "фармацевтично прийнятна сіль" означає солі сполук за цим винаходом, які є по суті нетоксичними для живих організмів. Такі солі та загальна методологія їх одержання є добре відомими в галузі. Дивись, наприклад P. Stahl, et al., Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties Selection and Use, (VCHA/Wiley-VCH, 2002); та J. Pharm. Sci. 66, 2-19 (1977). Фармацевтично прийнятними солями, яким віддається перевага, є гідрохлорид та фосфат. Варіанти здійснення цього винаходу охоплюють приклади, наведені у цьому описі, та незважаючи на те, що ці приклади можуть пропонувати одну хіральну або конформаційну форму або сіль цієї сполуки, інші варіанти здійснення цього винаходу охоплюють всі інші стереоізомерні та або конформаційні форми описаних прикладів, а також фармацевтично прийнятні солі цих сполук. При вживанні у цьому описі термін "CB2-селективні агоністи" або "CB2-селективність" означає сполуки, які мають більшу активність по відношенню до CB 2 ніж до CB1. Сполуки за цим винаходом, яким віддається перевага, демонструють 100-кратну CB2-селективність. Сполуки 3 UA 104010 C2 5 10 15 20 25 30 35 за цим винаходом, яким віддається більша перевага, демонструють 500-кратну CB2селективність. Сполуки за цим винаходом, яким віддається найбільша перевага, демонструють 1000-кратну CB2-селективність. Сполуки за цим винаходом за варіантом, якому віддається перевага, входять до складу фармацевтичних композицій, які вводять різноманітними шляхами. За варіантом, якому віддається перевага, такі композиції призначені для перорального введення. Такі фармацевтичні композиції та способи їх одержання так само є добре відомими в галузі. Дивись, th наприклад, Remington: The Science and Practice of Pharmacy (A. Gennaro, et al., eds., 19 ed., Mack Publishing Co., 1995). Подані нижче схеми, методики та приклади наведені з метою кращого роз'яснення здійснення на практиці цього винаходу. Прийнятні умови реакцій для окремих стадій цих схем, методик та прикладів є добре відомими в галузі, і відповідна модифікація реакційних умов, у тому числі заміна розчинників та співреагентів, знаходиться у межах можливостей фахівця. Крім того, для фахівця зрозуміло, що в деяких випадках послідовність введення функціональних груп у молекулу не має істотного значення. Для кваліфікованого хіміка зрозуміло, що конкретна послідовність етапів, необхідних для синтезу сполук Формули I, залежить від конкретної сполуки, яку необхідно синтезувати, вихідних сполук та від відносної реакційної здатності заміщених груп. Для фахівця зрозуміло, що не всі замісники є сумісними з умовами усіх реакцій. Такі сполуки можна захистити або модифікувати на відповідних стадіях синтезу способами, добре відомими у галузі. До прийнятних захисних груп належать групи, описані у T.W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, New York, N.Y., 1991, нижче згадуваному як "Greene". В Greene описані відповідні умови для "введення" та "відщеплення" відповідних захисних груп, що можуть застосовуватись фахівцем. Проміжні та кінцеві продукти за цим винаходом за бажанням можуть бути в подальшому очищені із застосуванням поширених способів, таких як перекристалізація або хроматографія на твердих основах, таких як силікагель або окис алюмінію. Назви сполук за цим винаходом утворені із застосуванням програми AutoNom 2000. Абревіатури, вжиті у цьому описі, визначені нижче: Термін "розсіл" означає насичений водний розчин хлориду натрію; "BSA" означає коров'ячий сироватковий альбумін, "DDQ" означає 2,3-дихлор-5,6-диціано-1,4-бензохінон; "DMEA" означає N-етилдиметиламін; "EDTA" означає етилендіамінтетраоцтову кислоту; "EtOH" означає етанол; "GCMS" означає газову хроматографію-мас-спектрометрію; "GDP" означає дифосфат гуанозину; "HEPES" означає 4-(2-гідроксіетил)-1-піперазинетансульфонову кислоту; "IPA" означає 2-пропанол; "IPAm" означає 2-пропіламін; "L.R." означає обмежувальний реагент; "MeOH" означає метанол; "PTSA" означає пара-толуолсульфонову кислоту; "SCX" означає колонку, замінний картридж або їх еквіваленти із сильною катіонообмінною смолою на основі діоксиду кремнію; "SFC" означає закритичну рідинну хроматографію. Схема A 40 45 Вихідний піримідин (a) вводять в реакцію з відповідним чином заміщеним аміном та прийнятною основою, такою як діізопропілетиламін або триетиламін, у прийнятному розчиннику, такому як ізопропанол, при підвищеній температурі, та одержують сполуку (b). Схема B 1 1 R R 1 X Br 2 X 2 H 1 X X X 3 Br 1 X O 3 H X (c) (c-i) 4 2 X O 3 X (c-ii) UA 104010 C2 5 Вихідний бромід (c-i) вводять в реакцію із сильною основою, такою як н-бутиллітій, при зниженій температурі та N, N-диметилформамідом у прийнятному розчиннику, такому як безводний діетиловий ефір, та одержують сполуку (c). Із застосуванням умов сполучення за Судзукі вихідний альдегід (c-ii) вводять в реакцію з 1 похідним борної кислоти та R , прийнятним каталізатором, таким як хлорид (1,1'біс(дифенілфосфіно)фероцен)паладію (II) або Pd(OAc) 2, та прийнятною основою, такою як фторид цезію, у прийнятному розчиннику, такому як 1,4-діоксан або толуол, при підвищеній температурі, та одержують сполуку (c). Схема C 10 Cl 1 NH2 N 5 R Cl R O X 2 R NH (CH2)n H N N 2 X + N 1 R 1 3 X 5 R R 25 30 35 40 45 50 3 X (d) 1 20 N (CH2)n N (b) 15 2 X 2 (c) 1 X 4 Вихідний піримідин (b) вводять в реакцію з альдегідом (c) (де X -X незалежно один від 6 одного вибрані з-посеред CH та CR ) та прийнятною кислотою, такою як п-толуолсульфонова кислота, або 15 % розчину хлориду заліза(III) на діоксиді кремнію у прийнятному розчиннику, такому як 1,4-діоксан або толуол, при підвищеній температурі. Одержану реакційну суміш фільтрують та концентрують, після чого вводять в реакцію з DDQ у прийнятному розчиннику, такому як дихлорметан, при зниженій температурі, та одержують пурин (d). 1 4 Вихідний піримідин (b) вводять в реакцію з альдегідом (c) (де один із X -X є N) та прийнятною кислотою, такою як п-толуолсульфонова кислота, у прийнятному розчиннику, такому як толуол, при підвищеній температурі. Одержану реакційну суміш фільтрують та концентрують, після чого вводять в реакцію з тіонілхлоридом при підвищеній температурі, та одержують пурин (d). Загальна методика 2-1: Нагрівають суміш піримідину (b) (1,0 екв., L.R.), альдегіду (c) (2,0 екв.) та 15 % розчину хлориду заліза(III) на діоксиді кремнію (200 % (мас.), від L.R.) у 1,4-діоксані до 100 °C протягом 16 год. Охолоджують, відфільтровуютьдіоксид кремнію через діатомову землю, концентрують одержаний фільтрат під зниженим тиском, та одержують залишок. Розчиняють цей залишок у безводному дихлорметані, та додають DDQ (1,0 екв.) при 0 °C. Залишають для нагрівання до кімнатної температури при перемішуванні. Після завершення реакції розводять реакційну суміш дихлорметаном, промивають 15 % водним розчином гідроксиду натрію, водою та розсолом. Сушать органічний шар безводним сульфатом натрію, фільтрують, концентрують під зниженим тиском, та одержують залишок. Очищають цей залишок флеш-хроматографією на силікагелі, та одержують пурин (d). Загальна методика 2-2: Нагрівають розчин піримідину (b) (1,0 екв., L.R.), альдегіду (c) (2 екв.), п-толуолсульфонової кислоти (10 % (мас.), від L.R.) та молекулярних сит (200 % (мас.), від L.R.) у толуолі і кип'ятять зі зворотним холодильником протягом 16 год. Охолоджують, та відфільтровують молекулярні сита через діатомову землю, концентрують одержаний фільтрат під зниженим тиском, та одержують залишок. Розчиняють цей залишок у безводному дихлорметані, та додають DDQ (1,0 екв.) при 0 °C. Залишають для нагрівання до кімнатної температури, та перемішують. Після завершення реакції розводять реакційну суміш дихлорметаном, промивають 1 н розчином гідроксиду натрію, водою та розсолом. Сушать органічний шар безводним сульфатом натрію, фільтрують, концентрують під зниженим тиском, та одержують залишок. Очищають цей залишок флеш-хроматографією на силікагелі, та одержують пурин (d). Загальна методика 2-3: Завантажують у реакційну посудину піримідин (b) (1,0 екв., L.R.), альдегід (c) (1,1 екв.), толуол та моногідрат п-толуолсульфонової кислоти (0,05 екв.). Перемішують при 100 °C у атмосфері азоту протягом 1 год. Охолоджують до кімнатної температури, фільтрують через діатомову землю, та концентрують під зниженим тиском. Потім до неочищеного масла (імін) при кімнатній температурі у атмосфері азоту повільно додають тіонілхлорид (чиста речовина/розчинник). Перемішують при кип'ятінні зі зворотним холодильником протягом 30 хв. Охолоджують до кімнатної температури та концентрують під зниженим тиском. Додають толуол, 5 UA 104010 C2 5 10 та видаляють двічі під зниженим тиском. Розчиняють у дихлорметані, та повільно підлуговують насиченим водним розчином бікарбонату натрію. Сушать органічний шар безводним сульфатом натрію, фільтрують, та концентрують під зниженим тиском. Очищають флеш-хроматографією на силікагелі, та одержують пурин (d). Схема D Вихідний пурин (d) вводять в реакцію з відповідним чином заміщеним піперизином та прийнятною основою, такою як триетиламін, у прийнятному розчиннику, такому як етанол, при підвищеній температурі, та одержують сполуку (e). Схема E 15 20 Вихідний пурин (d-i) вводять в реакцію з відповідним чином заміщеним піперизином та прийнятною основою, такою як триетиламін, у прийнятному розчиннику, такому як етанол, при підвищеній температурі, та одержують сполуку (e-i). Одержаний пурин (e-i) вводять в реакцію з ціанідом цинку та прийнятним каталізатором, таким як Pd(PPh3)4, та прийнятним розчинником, таким як N, N-диметилформамід, при підвищеній температурі, та одержують сполуку (e-ii). Схема F 6 UA 104010 C2 4 R N Cl 1 N 5 R R NH2 O 4 2 R NH (CH2)n 2 X + N H R N 1 X 3 + N R 10 15 5 1 X 2 X N 2 R N (CH2)n 3 X (e) Вихідний піримідин (b) вводять в реакцію з альдегідом (c), відповідним чином заміщеним піперизином та прийнятним окисником, таким як нітробензол або оцтова кислота, у прийнятному розчиннику, такому як метоксибензол або диметилсульфоксид, при підвищеній температурі, та одержують сполуку (e). Схема G Вихідний піримідин (b) у прийнятному розчиннику, такому як диметилацетамід, вводять в реакцію з відповідним чином заміщеним хлоридом кислоти (f) при зниженій температурі, та одержують сполуку (g). Одержаний піримідин (g) витримують у присутності відповідним чином заміщеного піперизину та прийнятної основи, такої як діізопропілетиламін, у прийнятному розчиннику, такому як ізопропанол, при підвищеній температурі та тиску, та одержують сполуку (e). Підготовчий синтез 1: 6-хлор-2-метил-N-4-(тетрагідропіран-4-іл)піримідин-4,5-діамін. Cl NH2 N N 20 N N R N H (b) 5 1 R 3 X (c) 3 R NH O Нагрівають розчин 4,6-дихлор-2-метилпіримідин-5-іламіну (0,008 моль, 1,5 г, 1,0 екв.), 4амінотетрагідропірану (0,012 моль, 1,27 г, 1,5 екв.) та N, N-діізопропілетиламіну (0,0092 моль, 1,1 г, 1,1 екв.) у 2-пропанолі (80 мл), і витримують при 150C в запаяній трубці протягом 16 год. Охолоджують одержану реакційну суміш до кімнатної температури, видаляють 2-пропанол під зниженим тиском, та одержують залишок. Розчиняють цей залишок у дихлорметані, та промивають водою та розсолом. Сушать органічний шар безводним сульфатом натрію, фільтрують, концентрують під зниженим тиском, та одержують залишок. Очищають цей 7 UA 104010 C2 залишок на колонці із силікагелем, елююючи сумішшю дихлорметан:метанол (96:4), та одержують вказану в заголовку сполуку. MS (m/z): 243,41 (M+1). Сполуки підготовчих синтезів 2-12 у Таблиці 1 можуть бути одержані по суті як описано у Підготовчому синтезі 1 із застосуванням прийнятного аміну відповідно до Схеми A. 5 Таблиця 1 Підг. синт. № Структура Хімічна назва Фізичні дані 6-хлор-2-метил-N-4-(тетрагідропіран-3ілметил)піримідин-4,5-діамін MS (m/z): 257 (M+1) 6-хлор-2-метил-N-4-(тетрагідропіран-4ілметил)піримідин-4,5-діамін MS (m/z): 257 (M+1) 6-хлор-2-метил-N-4-(R)-тетрагідрофуран-3ілпіримідин-4,5-діамін MS (m/z): 229 (M+1) 6-хлор-2-метил-N-4-(S)-тетрагідрофуран-3ілпіримідин-4,5-діамін MS (m/z): 229 (M+1) 6-хлор-2-метил-N-4-(тетрагідропіран-4іл)піримідин-4,5-діамін MS (m/z): 243 (M+1) Cl NH2 N 2 N NH O Cl NH2 N 3 N NH O Cl NH2 N 4 N NH O Cl NH2 N 5 N NH O Cl NH2 N 6 N NH O 8 UA 104010 C2 Продовження таблиці 1 Cl 7 NH2 N N O N H 6-хлор-2-метил-N-4-(тетрагідрофуран-2ілметил)піримідин-4,5-діамін Cl NH2 N 8 N 6-хлор-2-метил-N-4-(тетрагідрофуран-3ілметил)піримідин-4,5-діамін NH MS (m/z): 243 (M+1) O Cl 9 NH2 N N O O N H 6-хлор-2-метил-N-4-[(R)-1-(тетрагідрофуран- MS (m/z): 243 2-іл)метил]піримідин-4,5-діамін (M+1) 6-хлор-2-метил-N-4-[(S)-1-(тетрагідрофуран- MS (m/z): 243 2-іл)метил]піримідин-4,5-діамін (M+1) Cl 10 NH2 N N N H Cl NH2 N N 11 трет-бутиловий складний ефір 3-(5-аміно-6MS (m/z): 314 хлор-2-метилпіримідин-4-іламіно)-азетидин(M+1) 1-карбонової кислоти NH N O O Cl NH2 N 12 N NH 6 6-хлор-N-4-(1,1-діоксотетрагідро-1-λ -тіофен- MS (m/z): 277 3-іл)-2-метилпіримідин-4,5-діамін (M+1) S O O Підготовчий синтез 13: 2-циклопропілбензальдегід O 5 H У реакційну пробірку місткістю 60 мл завантажують 2-бромбензальдегід (10,810 ммоль, 1,264 мл), циклопропілборну кислоту (14,053 ммоль, 1,207 г), N-гідрат ортофосфату калію 9 UA 104010 C2 5 10 (37,834 ммоль, 8,031 г), трициклогексилфосфін (1,081 ммоль, 303,139 мг), толуол (283,654 ммоль, 30,000 мл) та воду (83,263 ммоль, 1,500 мл). Одержану суміш потім ретельно знегажують. Потім додають Pd(OAc)2 (540,482 мкмоль, 121,343 мг), та одержану суміш вміщують у атмосферу азоту та нагрівають до 100C. Через 2 год. охолоджують до кімнатної температури та розводять етилацетатом (50 мл) та розсолом (50 мл). Сушать органічний шар безводним сульфатом натрію, фільтрують, та концентрують під зниженим тиском. Очищають хроматографією на силікагелі, елююючи сумішшю гексан:дихлорметан 20-50 %, та одержують 1 вказану в заголовку сполуку. H ЯМР (400,31 МГц, CDCl3): 10,57 (s, 1H), 7,78 (dd, J=1,3 Гц, 7,9 Гц, 1H), 7,45 (td, J=7,5 Гц, 1,3 Гц, 1H), 7,28 (t, J=7,5 Гц, 1H), 7,09 (d, J=7,9 Гц, 1H), 2,63-2,56 (m, 1H), 1,07-1,02 (m, 2H), 0,77-0,73 (m, 2H). Підготовчий синтез 14: 2-циклопропілпіридин-3-карбальдегід N O 15 20 25 H У реакційну пробірку місткістю 40 мл завантажують 3 мл 1,4-діоксану, та встановлюють мішалку. Знегажують азотом протягом 5 хв. Потім у згадану пробірку завантажують 2бромнікотинальдегід (645,134 мкмоль, 120,000 мг), циклопропілборну кислоту (1,290 ммоль, 110,831 мг) та фторид цезію (1,935 ммоль, 293,995 мг). Після цього згадану пробірку знову знегажують азотом. Потім додають хлорид (1,1'-біс(дифенілфосфіно)фероцен)паладію(II) (32,257 мкмоль, 26,342 мг), та одержану реакційну суміш нагрівають до 100 °C у атмосфері азоту. Після завершення реакції одержану суміш охолоджують до кімнатної температури, фільтрують з етилацетатом через шар діатомової землі, і одержують вказану в заголовку сполуку. GCMS (m/z): 146 (M). Сполуки Підготовчих синтезів 15-47 у Таблиці 2 можуть бути одержані із застосуванням відповідним чином заміщеного піримідину відповідно до Схеми C та із застосуванням відповідної загальної методики 2-1, 2-2 або 2-3 як зазначено у Таблиці 2. Таблиця 2 Підг. синт. № Структура Cl Фізичні дані Загальна методика Cl N N 15 Хімічна назва N 6-хлор-8-(2-хлорфеніл)-2MS (m/z): метил-9-(тетрагідропіран-4-іл)363 (M+1) 9H-пурин 2-1 6-хлор-8-(2циклопропілфеніл)-2-метил-9- MS (m/z): (тетрагідропіран-4-іл)-9H369 (M+1) пурин N 2-1 O Cl N N 16 N N O 10 UA 104010 C2 Продовження таблиці 2 Cl Cl N N 6-хлор-8-(2-хлор-4метоксифеніл)-2-метил-9(тетрагідропіран-4-іл)-9Hпурин 17 N 2-1 MS (m/z): 381 (M+1) 2-1 6-хлор-2-метил-9(тетрагідропіран-4-іл)-8-(2трифторметоксифеніл)-9Hпурин MS (m/z): 413 (M+1) 2-1 6-хлор-2-метил-9(тетрагідропіран-4-іл)-8-(3трифторметоксифеніл)-9Hпурин MS (m/z): 413 (M+1) 2-1 6-хлор-8-(3-хлорфеніл)-2MS (m/z): метил-9-(тетрагідропіран-4-іл)363 (M+1) 9H-пурин 2-1 6-хлор-8-(3-метоксифеніл)-2MS (m/z): метил-9-(тетрагідропіран-4-іл)359 (M+1) 9H-пурин N MS (m/z): 393 (M+1) 6-хлор-8-(2-хлор-4фторфеніл)-2-метил-9(тетрагідропіран-4-іл)-9Hпурин O 2-1 O Cl Cl N N F 18 N N O F F F Cl O N N 19 N N O F Cl N N 20 O N F F N O Cl 21 Cl N N N N O Cl 22 O N N N N O 11 UA 104010 C2 Продовження таблиці 2 Cl N 23 Cl N 6-хлор-8-(2-хлор-3-фторфеніл)-2-метил-9(тетрагідропіран-4-іл)-9Hпурин N 2-1 2-1 6-хлор-2-метил-9MS (m/z): (тетрагідропіран-4-іл)-8-(3397 (M+1) трифторметилфеніл)-9H-пурин 2-1 6-хлор-8-(2-хлорфеніл)-2MS (m/z): метил-9-®-тетрагідрофуран-3349 (M+1) іл-9H-пурин 2-1 6-хлор-8-(2-хлорфеніл)-2MS (m/z): метил-9-(S)-тетрагідрофуран349 (M+1) 3-іл-9H-пурин 2-1 O F F F N N MS (m/z): 381 (M+1) 6-хлор-2-метил-9MS (m/z): (тетрагідропіран-4-іл)-8-(2397 (M+1) трифторметилфеніл)-9H-пурин N Cl 24 F N N O F F Cl N 25 F N N N O Cl N 26 Cl N N N O Cl N 27 Cl N N N O Cl N N 28 N 6-хлор-2-метил-9-®тетрагідрофуран-3-іл-8-oтоліл-9H-пурин N O 12 MS (m/z): 329 (M+1) 2-1 UA 104010 C2 Продовження таблиці 2 Cl N 29 O N N 6-хлор-8-(2-метоксифеніл)-2MS (m/z): метил-9-(R)-тетрагідрофуран345 (M+1) 3-іл-9H-пурин N 2-1 O F F F Cl 30 O N N N 6-хлор-2-метил-9-(R)тетрагідрофуран-3-іл-8-(2трифторметоксифеніл)-9Hпурин 2-1 6-хлор-2-метил-9-(R)MS (m/z): тетрагідрофуран-3-іл-8-(2385 (M+1) трифторметилфеніл)-9H-пурин 2-1 6-хлор-8-(2циклопропілфеніл)-2-метил-9- MS (m/z): (R)-тетрагідрофуран-3-іл-9H- 355 (M+1) пурин 2-1 6-хлор-8-(2циклопропілфеніл)-2-метил-9- MS (m/z): (S)-тетрагідрофуран-3-іл-9H- 355 (M+1) пурин N MS (m/z): 399 (M+1) 2-1 6-хлор-8-(2-хлорфеніл)-2MS (m/z): метил-9-(тетрагідрофуран-2363 (M+1) ілметил)-9H-пурин 2-1 O F F Cl N N 31 F N N O Cl N N 32 N N O Cl N N 33 N N O Cl N 34 Cl N N N O 13 UA 104010 C2 Продовження таблиці 2 Cl N 35 Cl N N N O N N O Cl 38 N 2-2 6-хлор-8-(2-хлорфеніл)-2метил-9-(тетрагідропіран-3ілметил)-9H-пурин MS (m/z): 377 (M+1) 2-1 2-1 2-2 Cl N N MS (m/z): 377 (M+1) Cl N N 2-2 трет-бутиловий складний ефір 3-[6-хлор-8-(2-хлорфеніл)-2- MS (m/z): метилпурин-9-іл]-азетидин-1- 434 (M+1) карбонової кислоти N Cl 37 6-хлор-8-(2-хлорфеніл)-2MS (m/z): метил-9-(тетрагідрофуран-3363 (M+1) ілметил)-9H-пурин Cl N N 2-1 6-хлор-8-(2-хлорфеніл)-9-(1,1MS (m/z): 6 діоксотетрагідро-1-λ -тіофен-3397 (M+1) іл)-2-метил-9H-пурин Cl 36 6-хлор-8-(2-хлорфеніл)-2метил-9-[(S)-1MS (m/z): (тетрагідрофуран-2-іл)метил]- 363 (M+1) 9H-пурин O 2-1 6-хлор-8-(2-хлорфеніл)-2метил-9-(тетрагідропіран-4ілметил)-9H-пурин N 6-хлор-8-(2-хлорфеніл)-2метил-9-[(R)-1MS (m/z): (тетрагідрофуран-2-іл)метил]- 363 (M+1) 9H-пурин N O Cl N N 39 Cl N N O Cl N N N 40 Cl N S O O Cl N 41 Cl N N N N O O 14 UA 104010 C2 Продовження таблиці 2 F F Cl F N N 42 N 6-хлор-2-метил-9-(R)тетрагідрофуран-3-іл-8-(4трифторметилпіридин-3-іл)9H-пурин 2-3 6-хлор-8-(4-хлорпіридин-3-іл)MS (m/z): 2-метил-9-(R)352 (M+1) тетрагідрофуран-3-іл-9H-пурин 2-3 6-хлор-8-(2циклопропілпіридин-3-іл)-2- MS (m/z): метил-9-(R)-тетрагідрофуран- 356 (M+1) 3-іл-9H-пурин 2-3 2-1 8-(2-бромфеніл)-6-хлор-2MS (m/z): метил-9-(R)-тетрагідрофуран393 (M+1) 3-іл-9H-пурин 2-1 8-(2-бромфеніл)-6-хлор-2MS (m/z): метил-9-(S)-тетрагідрофуран393 (M+1) 3-іл-9H-пурин N MS (m/z): 384 (M+1) 8-(2-бромфеніл)-6-хлор-2MS (m/z): метил-9-(тетрагідропіран-4-іл)409 (M+1) 9H-пурин N 2-2 O Cl N N 43 Cl N N N O Cl N N N 44 N N O Cl N N 45 Br N N O Cl N N 46 Br N N O Cl N 47 Br N N N O Підготовчий синтез 48: 6-хлор-8-(2-хлорпіридин-3-іл)-2-метил-9-(R)-тетрагідрофуран-3-іл-9H-пурин 15 UA 104010 C2 Cl Cl N N N N N O 5 10 15 Завантажують у реакційну посудину R-6-хлор-2-метил-N-4-(тетрагідро-фуран-3-іл)піримідин4,5-діамін (2,186 ммоль, 500,000 мг), 2-бромнікотинальдегід (3,280 ммоль, 610,046 мг), толуол (94,551 ммоль, 10,000 мл) та моногідрат PTSA (109,323 мкмоль, 20,795 мг). Нагрівають і витримують при 100 °C у атмосфері азоту протягом 1 год. Охолоджують до кімнатної температури, фільтрують, та концентрують під зниженим тиском. Потім до неочищеного масла (імін) при кімнатній температурі у атмосфері азоту повільно додають тіонілхлорид (68,630 ммоль, 5,000 мл). Нагрівають до 80C протягом 30 хв. Концентрують під зниженим тиском. Додають толуол (10 мл), та видаляють двічі під зниженим тиском. Розчиняють одержаний залишок у дихлорметані, та повільно підлуговують насиченим водним розчином бікарбонату натрію. Сушать органічний шар безводним сульфатом натрію, фільтрують, та концентрують під зниженим тиском. Очищають хроматографією на силікагелі, елююючи сумішшю гексан:ацетон, та одержують вказану в заголовку сполуку. (648 мг). MS (m/z): 350 (M+1). Підготовчий синтез 49: гідрохлорид 1-(2-фторетил)піперазину F N N H 20 25 30 35 HCl HCl Стадія 1: Завантажують у реакційну посудину N-трет-бутоксикарбонілпіперазин (8,590 ммоль, 1,600 г), карбонат калію (25,771 ммоль, 3,562 г), йодид натрію (каталізатор) (66,714 мкмоль, 10,000 мг), 1,4-діоксан (234,262 ммоль, 20,000 мл), 1-бром-2-фторетан (9,449 ммоль, 704,029 мкл), та встановлюють мішалку. Нагрівають при перемішуванні, після чого кип'ятять зі зворотним холодильником протягом ночі. Після завершення реакції охолоджують до кімнатної температури та концентрують під зниженим тиском. Розподіляють між етилацетатом та водою. Відділяють органічний шар, сушать безводним сульфатом натрію, фільтрують, концентрують під зниженим тиском, та одержують чистий трет-бутиловий складний ефір 4-(2-фторетил)піперазин-1карбонової кислоти. GCMS (m/z): 232 (M). Стадія 2: При кімнатній температурі, у атмосфері азоту до розчину трет-бутилового складного ефіру 4-(2-фторетил)піперазин-1-карбонової кислоти (8,610 ммоль, 2,000 г) у безводному дихлорметані (60 мл) при перемішуванні додають 4 н розчин HCl у 1,4-діоксані (86,096 ммоль, 21,524 мл). Перемішують протягом ночі у атмосфері азоту. Концентрують під зниженим тиском, та одержують вказану в заголовку сполуку (8,679 ммоль, 1,780 г). MS (m/z): 133 (M+1). Приклад 1: Гідрохлорид 8-(2-хлорфеніл)-6-(4-етилпіперазин-1-іл)-2-метил-9-(тетрагідропіран-4-іл)-9Hпурину 16 UA 104010 C2 N HCl N Cl N N N 5 10 15 20 N O Нагрівають розчин 6-хлор-8-(2-хлорфеніл)-2-метил-9-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)-9H-пурину (0,0005 моль, 0,2 г), N-етилпіперазину (0,0006 моль, 0,069 г, 1,1 екв.) та триетиламіну (0,0006 моль, 0,061 г, 1,1 екв.) у етанолі (5,0 мл) і кип'ятять зі зворотним холодильником протягом 20 год. Альтернативно нагрівають реакційну суміш мікрохвильовим випроміненням. Після завершення реакції концентрують реакційну суміш під зниженим тиском. Розчиняють одержаний залишок у безводному дихлорметані, та промивають насиченим розчином бікарбонату натрію, водою та розсолом. Сушать органічний шар безводним сульфатом натрію, фільтрують, концентрують під зниженим тиском, та одержують залишок. Очищають хроматографією на силікагелі, елююючи сумішшю гексан:ацетон (90:10), та одержують вільну основу. Додають HCl (2M розчин у етанолі) (1,0 екв.) до розчину цієї вільної основи (0,23 г, 0,500 ммоль) у діетиловому ефірі (5 мл) при 0C, та перемішують протягом 2 год. при кімнатній температурі. Фільтрують, та промивають осад діетиловим ефіром. Сушать цей осад у вакуумі, та одержують вказану в заголовку сполуку (0,2 г). MS (m/z): 441,28 (M+1). Альтернативно одержують гідрохлорид шляхом розчинення вільної основи у ацетоні, суміші 1:1 ацетонітрил:вода або іншому прийнятному органічному розчиннику, потім додають при перемішуванні розчин HCl у воді або діетиловому ефірі. Потім ліофілізують, та одержують гідрохлорид. Сполуки прикладів 2-72 у Таблиці 3 можуть бути одержані по суті як описано у Прикладі 1 із застосуванням відповідним чином заміщеного пурину та відповідним чином заміщеного піперазину відповідно до Схеми D. Таблиця 3 Приклад № Структура Хімічна назва Фізичні дані O HC l N N 2 Cl N N N гідрохлорид 1-{4-[8-(2-хлорфеніл)-2-метилMS (m/z): 9-(тетрагідропіран-4-іл)-9H-пурин-6455 (M+1) іл]піперазин-1-іл}етанону N O 17 UA 104010 C2 Продовження таблиці 3 N HCl N 3 Cl Гідрохлорид 8-(2-хлорфеніл)-2-метил-6-(4MS (m/z): метилпіперазин-1-іл)-9-(тетрагідропіран-4427 (M+1) іл)-9H-пурину N N N N O F N HCl N 4 Cl N N N Гідрохлорид 8-(2-хлорфеніл)-6-[4-(2MS (m/z): фторетил)піперазин-1-іл]-2-метил-9459 (M+1) (тетрагідропіран-4-іл)-9H-пурину N O O N N 5 HC l Cl N N N N Гідрохлорид 2-[8-(2-хлорфеніл)-2-метил-9(тетрагідропіран-4-іл)-9H-пурин-6-іл]MS (m/z): гексагідропіроло[1,2-a]піразин-6-ону, 425 (M+1) a Езомер 2 O HC l N N 6 Cl N N N гідрохлорид 8-(2-хлорфеніл)-6-(4MS (m/z): циклопропіл-піперазин-1-іл)-2-метил-9453 (M+1) (тетрагідропіран-4-іл)-9H-пурину N O 18 UA 104010 C2 Продовження таблиці 3 HC l N N 7 гідрохлорид 8-(2-циклопропілфеніл)-2MS (m/z): метил-6-(4-метилпіперазин-1-іл)-9433 (M+1) (тетрагідропіран-4-іл)-9H-пурину N N N N O N HCl N 8 гідрохлорид 8-(2-хлор-4-метоксифеніл)-6MS (m/z): (4-етилпіперазин-1-іл)-2-метил-9471 (M+1) (тетрагідропіран-4-іл)-9H-пурину Cl N N O N N O N HCl N 9 Cl N N F N N гідрохлорид 8-(2-хлор-4-фторфеніл)-2MS (m/z): метил-6-(4-метилпіперазин-1-іл)-9445 (M+1) (тетрагідропіран-4-іл)-9H-пурину O F N HCl N 10 Cl N N O N гідрохлорид 8-(2-хлор-4-метоксифеніл)-6MS (m/z): [4-(2-фторетил)піперазин-1-іл]-2-метил-9489 (M+1) (тетрагідропіран-4-іл)-9H-пурину N O HCl N F F F N 11 O N N N N гідрохлорид 2-метил-6-(4-метилпіперазинMS (m/z): 1-іл)-9-(тетрагідропіран-4-іл)-8-(2477 (M+1) трифторметоксифеніл)-9H-пурину O 19 UA 104010 C2 Продовження таблиці 3 O HCl N F F F N 12 гідрохлорид 1-{4-[2-метил-9(тетрагідропіран-4-іл)-8-(2MS (m/z): трифторметоксифеніл)-9H-пурин-6505 (M+1) іл]піперазин-1-іл}етанону O N N N N O N HCl F N 13 O F N N N N F гідрохлорид 2-метил-6-(4-метилпіперазин 1-іл)-9-(тетрагідропіран-4-іл)-8-(3трифторметоксифеніл)-9H-пурину MS (m/z): 477 (M+1) O N HC l N 14 Cl Гідрохлорид 8-(3-хлорфеніл)-2-метил-6-(4MS (m/z): метилпіперазин-1-іл)-9-(тетрагідропіран-4427 (M+1) іл)-9H-пурину N N N N O N HCl N 15 O гідрохлорид 8-(3-метоксифеніл)-2-метил-6MS (m/z): (4-метилпіперазин-1-іл)-9-(тетрагідропіран423 (M+1) 4-іл)-9H-пурину N N N N O O HC l N N 16 Cl N N N F гідрохлорид 1-{4-[8-(2-хлор-3-фторфеніл)MS (m/z): 2-метил-9-(тетрагідропіран-4-іл)-9H-пурин473 (M+1) 6-іл]піперазин-1-іл}етанону N O 20 UA 104010 C2 Продовження таблиці 3 N HCl N 17 Cl F N N N N гідрохлорид 8-(2-хлор-3-фторфеніл)-2MS (m/z): метил-6-(4-метилпіперазин-1-іл)-9445 (M+1) (тетрагідропіран-4-іл)-9H-пурину O HCl N F F N 18 F гідрохлорид 2-метил-6-(4-метилпіперазинMS (m/z): 1-іл)-9-(тетрагідропіран-4-іл)-8-(2461 (M+1) трифторметилфеніл)-9H-пурину N N N N O N HCl F F N 19 F N N N N гідрохлорид 2-метил-6-(4-метилпіперазинMS (m/z): 1-іл)-9-(тетрагідропіран-4-іл)-8-(3461 (M+1) трифторметилфеніл)-9H-пурину O N HCl N 20 Cl N N N N Гідрохлорид 8-(2-хлорфеніл)-6-(4етилпіперазин-1-іл)-2-метил-9MS (m/z): (тетрагідрофуран-3-іл)-9H-пурину, Езомер 427 (M+1) b 1 O 21 UA 104010 C2 Продовження таблиці 3 HCl N N 21 Cl N N N N Гідрохлорид 8-(2-хлорфеніл)-6-(4етилпіперазин-1-іл)-2-метил-9MS (m/z): (тетрагідрофуран-3-іл)-9H-пурину, Езомер 427 (M+1) b 2 O O HC l N N 22 Cl N N гідрохлорид 1-{4-[(R)-8-(2-хлорфеніл)-2MS (m/z): метил-9-тетрагідрофуран-3-іл-9H-пурин-6441 (M+1) іл]піперазин-1-іл}етанону N N O F N N 23 HCl Cl N N Гідрохлорид 8-(2-хлорфеніл)-6-[4-(2MS (m/z): фторетил)піперазин-1-іл]-2-метил-9-(R)445 (M+1) тетрагідрофуран-3-іл-9H-пурину N N O F HCl N N 24 Cl N N N Гідрохлорид 8-(2-хлорфеніл)-6-[4-(2MS (m/z): фторетил)піперазин-1-іл]-2-метил-9-(S)445 (M+1) тетрагідрофуран-3-іл-9H-пурину N O 22 UA 104010 C2 Продовження таблиці 3 N HC l N 25 Гідрохлорид 8-(2-хлорфеніл)-2-метил-6-(4MS (m/z): метилпіперазин-1-іл)-9-(S)413 (M+1) тетрагідрофуран-3-іл-9H-пурину Cl N N N N O O HC l N N 26 гідрохлорид 1-{4-[(S)-8-(2-хлорфеніл)-2MS (m/z): метил-9-тетрагідрофуран-3-іл-9H-пурин-6441 (M+1) іл]піперазин-1-іл}етанону Cl N N N N O O N HCl N Cl 27 гідрохлорид 2-[(S)-8-(2-хлорфеніл)-2метил-9-тетрагідрофуран-3-іл-9H-пурин-6- MS (m/z): іл]-гексагідропіроло[1,2-a]піразин-6-ону, 453 (M+1) c Езомер 1 N N N N O O HCl N N 28 Cl N N N гідрохлорид 2-[(R)-8-(2-хлорфеніл)-2метил-9-тетрагідрофуран-3-іл-9H-пурин-6- MS (m/z): іл]-гексагідропіроло[1,2-a]піразин-6-ону, 453 (M+1) d Езомер 1 N O 23 UA 104010 C2 Продовження таблиці 3 N HC l N 29 гідрохлорид 2-метил-6-(4-метилпіперазинMS (m/z): 1-іл)-9-(R)-тетрагідрофуран-3-іл-8-o-толіл393 (M+1) 9H-пурину N N N N O HCl N F F F N 30 O N N N гідрохлорид 2-метил-6-(4-метилпіперазинMS (m/z): 1-іл)-9-(R)-тетрагідрофуран-3-іл-8-(2463 (M+1) трифторметоксифеніл)-9H-пурину N O N N 31 HCl F F F гідрохлорид 2-метил-6-(4-метилпіперазинMS (m/z): 1-іл)-9-(R)-тетрагідрофуран-3-іл-8-(2447 (M+1) трифторметилфеніл)-9H-пурину N N N N O O N N 32 HCl F F F N N N Гідрохлорид 1-{4-[(R)-2-метил-9тетрагідрофуран-3-іл-8-(2MS (m/z): трифторметилфеніл)-9H-пурин-6475 (M+1) іл]піперазин-1-іл}етанону N O 24 UA 104010 C2 Продовження таблиці 3 N HCl N 33 гідрохлорид 8-(2-циклопропілфеніл)-2MS (m/z): метил-6-(4-метилпіперазин-1-іл)-9-(R)419 (M+1) тетрагідрофуран-3-іл-9H-пурину N N N N O N HCl N 34 гідрохлорид 8-(2-циклопропілфеніл)-2MS (m/z): метил-6-(4-метилпіперазин-1-іл)-9-(S)419 (M+1) тетрагідрофуран-3-іл-9H-пурину N N N N O O N HCl гідрохлорид 1-{4-[(S)-8-(2циклопропілфеніл)-2-метил-9MS (m/z): тетрагідрофуран-3-іл-9H-пурин-6447 (M+1) іл]піперазин-1-іл}етанону N 35 N N N N O N HCl N 36 O N N N гідрохлорид 8-(2-метоксифеніл)-2-метил-6MS (m/z): (4-метилпіперазин-1-іл)-9-(R)409 (M+1) тетрагідрофуран-3-іл-9H-пурину N O 25 UA 104010 C2 Продовження таблиці 3 N HCl N 37 O N N Гідрохлорид 6-(4-етилпіперазин-1-іл)-8-(2MS (m/z): метоксифеніл)-2-метил-9-(R)423 (M+1) тетрагідрофуран-3-іл-9H-пурину N N O F HCl N N 38 O N N N гідрохлорид 6-[4-(2-фторетил)піперазин-1MS (m/z): іл]-8-(2-метоксифеніл)-2-метил-9-(R)441 (M+1) тетрагідрофуран-3-іл-9H-пурину N O N N 39 HCl Cl N N N N Гідрохлорид 8-(2-хлорфеніл)-6-(4етилпіперазин-1-іл)-2-метил-9MS (m/z): (тетрагідрофуран-2-ілметил)-9H-пурину, 441 (M+1) e Езомер 1 O N N 40 HCl Cl N N N N Гідрохлорид 8-(2-хлорфеніл)-6-(4етилпіперазин-1-іл)-2-метил-9MS (m/z): (тетрагідрофуран-2-ілметил)-9H-пурину, 441 (M+1) e Езомер 2 O 26 UA 104010 C2 Продовження таблиці 3 O HCl N N 41 гідрохлорид 1-{4-[8-(2-хлорфеніл)-2-метилMS (m/z): 9-(тетрагідрофуран-2-ілметил)-9H-пурин-6455 (M+1) іл]піперазин-1-іл}етанону Cl N N N N O O N HCl N 42 Cl гідрохлорид 1-{4-[8-(2-хлорфеніл)-2-метилMS (m/z): 9-(тетрагідрофуран-2-ілметил)-9H-пурин-6455 (M+1) f іл]піперазин-1-іл}етанону, Езомер 1 N N N N O O N HCl N 43 Cl гідрохлорид 1-{4-[8-(2-хлорфеніл)-2-метилMS (m/z): 9-(тетрагідрофуран-2-ілметил)-9H-пурин-6455 (M+1) f іл]піперазин-1-іл}етанону, Езомер 2 N N N N O HCl N N 44 Гідрохлорид 8-(2-хлорфеніл)-2-метил-6-(4MS (m/z): метилпіперазин-1-іл)-9-[(S)-1427 (M+1) (тетрагідрофуран-2-іл)метил]-9H-пурину Cl N N N N O 27 UA 104010 C2 Продовження таблиці 3 F HCl N N 45 N N N N N O HCl N 46 Гідрохлорид 8-(2-хлорфеніл)-6-[4-(2MS (m/z): фторетил)піперазин-1-іл]-2-метил-9-[(S)-1459 (M+1) (тетрагідрофуран-2-іл)метил]-9H-пурину Cl Гідрохлорид 8-(2-хлорфеніл)-2-метил-6-(4MS (m/z): метилпіперазин-1-іл)-9-[(R)-1427 (M+1) (тетрагідрофуран-2-іл)метил]-9H-пурину Cl N N N N O F HCl N N 47 Гідрохлорид 8-(2-хлорфеніл)-6-[4-(2MS (m/z): фторетил)піперазин-1-іл]-2-метил-9-[(R)-1459 (M+1) (тетрагідрофуран-2-іл)метил]-9H-пурину Cl N N N N O O HCl N N 48 гідрохлорид 2-{8-(2-хлорфеніл)-2-метил-9[(R)-1-(тетрагідрофуран-2-іл)метил]-9HMS (m/z): пурин-6-іл}-гексагідропіроло[1,2-a]піразин- 467 (M+1) 6-ону Cl N N N N O 28

Дивитися

Додаткова інформація

Назва патенту англійською

Purine compounds

Автори російською

Astles, Peter, Charles, Guidetti, Rossella, Hollinshead, Sean, Patrick, Tidwell, Michael, Wade

МПК / Мітки

МПК: A61P 25/04, C07D 473/34, A61K 31/52

Мітки: пурину, сполуки

Код посилання

<a href="https://ua.patents.su/48-104010-spoluki-purinu.html" target="_blank" rel="follow" title="База патентів України">Сполуки пурину</a>

Подібні патенти