3-аміноциклопентанкарбоксаміди як модулятори хемокінових рецепторів

1. Сполука формули І: C2 2 (19) 1 3 83311 4 R7 O RA алкокси, бензил, феніл, бензилокси, фенілокси, 6 8 С3-6циклоалкіл або С3-6циклоалкілокси можуть бу8' R R N N ти необов'язково заміщені 1-3 замісниками, вибраR1 R9 Z R6 ( ) ними з галогену, ОН, С1-3алкілу, С1-3алкокси, СО2Н p R9' і СО2-(С1-6алкілу) і CF3; O RA1 X R12 означає Н, С1-6алкіл, бензил, феніл або С3Y R5 Іа. 6циклоалкіл, де зазначені С1-6алкіл, бензил, феніл 27. Сполука за п. 1 формули Ib, Ic або Id: або С3-6циклоалкіл можуть бути необов'язково заR7 O міщені 1-3 замісниками, вибраними з галогену, ОН, R8 С1-3алкілу, С1-3галогеналкілу, С1-3алкокси, С1R8' N N RA 3галогеналкокси, СО2Н і СО2-(С1-6алкілу), і R1 R9 Z R6 ( ) р дорівнює 0 або 1. p R 9' 2. Сполука за п. 1, де W означає: O X RA R7 N ( ) p RA1 . 3. Сполука за п. 1, де W означає: RB N R8' R8 RB1 O . 4. Сполука за п. 1, де V означає CR5. 5. Сполука за п. 1, де X означає CR2. 6. Сполука за п. 1, де Y означає CR3. 7. Сполука за п. 1, де Z означає CR4. 8. Сполука за п. 1, де X означає CR2, Y означає CR3 і Z означає CR4. 9. Сполука за п. 1, де V означає CR5, X означає CR2, Y означає CR3 і Z означає CR4. 10. Сполука за п. 1, де RA, RA1, RB або RB1, кожний, незалежно означає Н, ОН, галоген, С1-6алкіл, С16алкеніл, С1-6алкініл, С1-6галогеналкіл, С1-6алкокси або С1-6галогеналкокси. 11. Сполука за п. 1. де RA, RA1, RB або RB1, кожний, незалежно означає Н, ОН або С1-6алкокси. 12. Сполука за п. 1, де RA, RA1, RB або RB1, кожний, незалежно означає Н або ОН. 13. Сполука за п. 1, де R1 означає С1-6алкіл, С16гідроксіалкіл, -(С0-6алкіл)-О-(С1-6алкіл) або гетероцикліл. 14. Сполука за п. 1, де R1 означає С1-6алкіл. 15. Сполука за п. 1, де R1 означає проп-2-іл. 16. Сполука за п. 1, де один з R5 і R6 відрізняється від Н. 17. Сполука за п. 1, де один з R5 і R6 означає С14галогеналкіл. 18. Сполука за п. 1, де R6 означає С14галогеналкіл. 19. Сполука за п. 1, де R6 означає CF3. 20. Сполука за п. 1, де R7 означає Н. 21. Сполука за п. 1, де R8 означає С1-3алкокси або С1-3галогеналкокси. 22. Сполука за п. 1, де R8 означає С1-3алкокси. 23. Сполука за п. 1, де R8 означає метокси. 24. Сполука за п. 1, де R8 означає етокси. 25. Сполука за п. 1, де R9 і R9' обидва означають Н. 26. Сполука за п. 1 формули Іа: R8 Y R6 R5 N N R1 Z O X Y R6 R5 28. Сполука за п. 1 формули Іе або If: R7 R8' R8 O N R1 R9 R9' R8 Z N X Y R6 R5 , Іе O N R1 R9 R9' N R B1 R7 Id. RB O R8' , Ic O R9 R 9' Z ( ) p X R7 R8' , Ib N N R1 N R5 O R9 R 9' Y N Z N O X Y R6 R5 29. Сполука за п. 1 формули Ig: If. CF3 Z O R8' R8 H N W R1 X Y O Ig. 30. Сполука за п. 1 формули Ih або Іі: O R 8' O R8 H N RB N R1 Z N RB1 X Y CF3 , Ih 5 83311 6 іл}карбоніл)циклопентил]-3-метокситетрагідро-2Нпіран-4-амін; R8 H R8' N N N-[(1R,3S)-3-ізопропіл-3-(4-[6R1 CF3 (трифторметил)піримідин-4-іл]піперазин-1Z ілкарбоніл)циклопентил]-3-метокситетрагідро-2НA1 R O X піран-4-амін; Y Іі. N-[(1R,3S)-3-ізопропіл-3-(4-[6-метил-4(трифторметил)піридин-2-іл]піперазин-131. Сполука за п. 1, яку вибирають з групи, яка включає: ілкарбоніл)циклопентил]-3-метокситетрагідро-2Нпіран-4-амін; N-[(1R,3S)-3-iзoпpoпiл-3-({4-[3(тpифтopмeтил)фeнiл]пiпepaзин-1(4R)-N-[(1R,3S)-3-ізопропіл-3-(4-[3іл}карбоніл)циклопентил]-3-метокситетрагідро-2Н(трифторметил)феніл]піперидин-1піран-4-амін; ілкарбоніл)циклопентил]-3-метокситетрагідро-2Н3-етокси-Н-[(1R,3S)-3-ізопропіл-3-({4-[3піран-4-амін; (трифторметил)феніл]піперазин-12-[(1R,3S)-3-[(3-метокситетрагідро-2Н-піран-4іл}карбоніл)циклопентил]тетрагідро-2Н-піран-4іл)аміно]-1-(4-[4-(трифторметил)піридин-2іл]піперазин-1-ілкарбоніл)циклопентил]пропан-2амін; N-[(1R,3S)-3-ізопропіл-3-({4-[4ол; (трифторметил)піридин-2-іл]піперазин-12-[(1R,3S)-3-[(4R)-3-метокситетрагідро-2H-пipaн-4іл}карбоніл)циклопентил]-3-метокситетрагідро-2Ніл]aмiнo-1-(4-[4-(трифторметил)піримідин-2піран-4-амін; іл]піперазин-1-ілкарбоніл)циклопентил]пропан-2N-[(1R,3S)-3-ізопропіл-3-({4-[5ол; (трифторметил)піридин-3-іл]піперазин-12-[(1S,3S)-3-[(3-метокситетрагідро-2Н-піран-4іл)аміно)-1-(4-[6-(трифторметил)піридин-2іл}карбоніл)циклопентил]-3-метокситетрагідро-2Нпіран-4-амін; іл]піперазин-1-ілкарбоніл)циклопентил]пропан-2ол; N-[(1R,3S)-3-ізопропіл-3-[(4-феніл-3,6дигідропіридин-1(2Н)-іл)карбоніл]-циклопентил}-3N-[(1S,3S)-3-етил-3-(4-[4-(трифторметил)піридинметокситетрагідро-2Н-піран-4-амін; 2-іл]піперазин-1-ілкарбоніл)циклопентил]-31-({(1S,3R)-1-ізопропіл-3-[(3-метокситетрагідро-2Нметокситетрагідро-2Н-піран-4-амін; піран-4-іл)аміно]-циклопентил}карбоніл)-4(4R)-N-[(1R,3S)-3-eтил-3-(4-[4фенілпіперидин-4-ол; (тpифтopмeтил)пipимiдин-2-iл]пiпepaзин-11-({(1S,3R)-1-ізопропіл-3-[(3-метокситетрагідро-2Нілкарбоніл)циклопентил]-3-метокситетрагідро-2Нпіран-4-амін; піран-4-іл)аміно]-циклопентил}карбоніл)-4-[2(трифторметил)феніл]піперидин-4-ол; N-[(1S,3S)-3-етил-3-(4-[6-(трифторметил)піридин2-іл]піперазин-1-ілкарбоніл)циклопентил]-31-[((1S,3R)-1-ізопропіл-3-{[3-метокситетрагідро-2Нпіран-4-іл]аміно}-циклопентил)карбоніл]-4-[3метокситетрагідро-2Н-піран-4-амін; (трифторметил)феніл]піперидин-4-ол; (4R)-N-[(1R,3S)-3-мeтил-3-(4-[41-[((1S,3R)-1-ізопропіл-3-{[3-метокситетрагідро-2Н(тpифтopмeтил)пipимідин-2-іл]піперазин-1піран-4-іл]аміно}-циклопентил)карбоніл]-4-[4ілкарбоніл)циклопентил]-3-метокситетрагідро-2Н(трифторметил)феніл]піперидин-4-ол; піран-4-амін; N-((1R,3S)-3-iзoпpoпiл-3-{[4-[2(4R)-3-мeтoкcи-N-[(1R,3S)-3-(2-мeтoкcieтил)-3-(4[4-(тpифтopмeтил)-піридин-2-іл]піперазин-1(трифторметил)феніл]-3,6-дигідропіридин-1(2Н)іл]карбоніл}циклопентил)-3-метокситетрагідро-2Нілкарбоніл)циклопентил]тетрагідро-2Н-піран-4піран-4-амін; амін; N-((1R,3S)-3-iзoпрoпіл-3-{[4-[33-метокси-N-[(1S,3S)-3-(2-метоксіетил)-3-(4-[4(трифторметил)феніл]-3,6-дигідропіридин-1(2Н)(трифторметил)піримідин-2-іл]піперазин-1іл]карбоніл)циклопентил)-3-метокситетрагідро-2Нілкарбоніл)циклопентил]тетрагідро-2Н-піран-4піран-4-амін; амін; (4R)-N-[(1R,3S)-3-(етоксимeтил)-3-(4-[43-етокси-N-((1R,3S)-3-iзопропіл-3-{[4-[3(трифторметил)феніл]-3,6-дигідропіридин-1(2Н)(трифторметил)піридин-2-іл]піперазин-1ілкарбоніл)циклопентил]-3-метокситетрагідро-2Ніл]карбоніл}циклопентил)тетрагідро-2Н-піран-4амін; піран-4-амін; N-((1R,3S)-3-ізопропіл-3-{[4-(трифторметил)-3,6'(4R)-N-[(1R,3S)-3-(eтoкcимeтил)-3-(4-[4дигідро-2,4'-біпіридин-1'(2'Н)(тpифтopмeтил)пipимiдин-2-іл]піперазин-1іл]карбоніл)циклопентил)-3-метокситетрагідро-2Нілкарбоніл)циклопентил]-3-метокситетрагідро-2Нпіран-4-амін; піран-4-амін; N-((1R,3S)-3-iзoпpoпiл-3-{[5-(тpифтopмeтил)-3,6'(4R)-3-мeтoкcи-N-[(1R,3S)-3-(мeтoкcимeтил)-3-(4[4-(тpифтopмeтил)-піридин-2-іл]піперазин-1дигідpo-3,4'-бiпipидин-1'(2'Н)іл]карбоніл)циклопентил)-3-метокситетрагідро-2Нілкарбоніл)циклопентил]тетрагідро-2Н-піран-4піран-4-амін; амін; N-[(1R,3S)-3-ізопропіл-3-({4-[4(4R)-3-мeтoкcи-N-[(1R,3S)-3-(мeтoкcимeтил)-3-(4(трифторметил)піримідин-2-іл]піперазин-1[4-(тpифтopмeтил)-піримідин-2-іл]піперазин-1іл)карбоніл[циклопентил]-3-метокситетрагідро-2Нілкарбоніл)циклопентил]тетрагідро-2Н-піран-4піран-4-амін; амін; N-[(1R,3S)-3-iзoпpoпiл-3-({4-[6(4R)-3-мeтoкcи-N-[(1R,3S)-3-[(3R)(тpифтopмeтил)пipидин-2-іл]піперазин-1тeтpaгiдpoфypaн-3-iл]-3-(4-[4O RA 7 83311 8 40. Спосіб за п. 37, що додатково включає введен(трифторметил)піридин-2-іл]піперазин-1ня протизапального засобу. ілкарбоніл)циклопентил]тетрагідро-2Н-піран-4-амін 41. Спосіб за п. 40, де зазначений протизапальний і засіб являє собою антитіло. (4R)-3-метокси-N-[(1R,3S)-3-[(3R)42. Спосіб за п. 37, де зазначене захворювання тетрагідрофуран-3-іл]-3-(4-[4являє собою імунний розлад. (трифторметил)піримідин-2-іл]піперазин-143. Спосіб за п. 37, де зазначене захворювання ілкарбоніл)циклопентил]тетрагідро-2H-піран-4являє собою ревматоїдний артрит, атеросклероз, амін; вовчак, розсіяний склероз, невропатичний біль, або її фармацевтично прийнятна сіль. реакцію відторгнення трансплантата, діабет або 32. Композиція, яка містить сполуки за будь-яким з ожиріння. пп. 1-31 і фармацевтично прийнятний носій. 44. Спосіб за п. 37, де зазначене захворювання 33. Спосіб модуляції активності хемокінового реявляє собою рак. цептора, який включає приведення в контакт за45. Спосіб за п. 44, де зазначений рак характеризначеного хемокінового рецептора зі сполукою за зується наявністю асоційованих з пухлиною макбудь-яким з пп.1-31. рофагів. 34. Спосіб за п. 33, де зазначений хемокіновий 46. Спосіб за п. 44, де зазначений рак являє собою рецептор являє собою CCR2 aбo CCR5. рак молочної залози, рак яєчника або множинну 35. Спосіб за п. 33, де зазначена модуляція являє мієлому. собою інгібування. 47. Спосіб за п. 37, де зазначене захворювання 36. Спосіб за п. 33, де зазначена сполука інгібує і або стан являє собою вірусну інфекцію. CCR2, і CCR5. 48. Спосіб за п. 47, де зазначена вірусна інфекція 37. Спосіб лікування захворювання, асоційованого являє собою ВІЛ-інфекцію. з експресією або активністю хемокінового рецеп49. Спосіб лікування ВІЛ-інфекції у пацієнта, який тора, у пацієнта, який включає введення зазначевключає введення зазначеному пацієнтові терапеному пацієнтові терапевтично ефективної кількості втично ефективної кількості сполуки за будь-яким сполуки за будь-яким з пп.1-31. з пп. 1-31. 38. Спосіб за п. 37, де зазначений хемокіновий 50. Спосіб за п. 49, який додатково включає однорецептор являє собою CCR2 або ССR5. часне або послідовне введення щонайменше од39. Спосіб за п. 37, де зазначене захворювання ного противірусного засобу. являє собою запальне захворювання. Даний винахід стосується сполук, які модулюють активність хемокінових рецепторів, таких як CCR2 і CCR5. У деяких варіантах здійснення сполуки даного винаходу модулюють як CCR2, так і CCR5. Сполуки можуть бути корисні, наприклад, для лікування захворювань, асоційованих з експресією або активністю хемокінового рецептора. Міграція і транспорт лейкоцитів з кровоносних судин в уражені захворюванням тканини залучаються в ініціацію нормальних запальних реакцій організму, спрямованих на боротьбу із захворюванням. Процес, відомий також як рекрутинг лейкоцитів, пов'язаний з виникненням і прогресуванням загрозливого для життя запалення, а також виснажуючих організм аутоімунних захворювань. Патологія, що розвивається при таких захворюваннях, пов'язана з атакою імунної системи організму, спрямованою на нормальні тканини. Відповідно, запобігання і блокування рекрутингу лейкоцитів у тканині-мішені при запальному аутоімунному захворюванні і раку будуть дуже ефективними підходами в терапевтичній інтервенції. Різні класи лейкоцитарних клітин, які залучаються в клітинні імунні реакції, включають моноцити, лімфоцити, нейтрофіли, еозинофіли і базофіли. У більшості випадків лімфоцити являють собою клас лімфоцитів, які ініціюють, координують і підтримують хронічні запальні реакції, і в цьому зв'язку, бажано перешкоджати надходженню даних клітин у сайти запалення. Лімфоцити притягують моноцити до тканинних сайтів, які разом з лі мфоцитами відповідають за більшу частину фактичних ушкоджень тканин, що мають місце при запаленні. Відомо, що інфільтрація лімфоцитів і/або моноцитів приводить до розвитку широкого кола хронічних аутоімунних захворювань, а також реакції відторгнення трансплантованих органів. Такі захворювання включають, але без обмеження, ревматоїдний артрит, хронічний контактний дерматит, запальне захворювання кишечнику, вовчак, системний червоний вовчак, розсіяний склероз, атеросклероз, псоріаз, саркоїдоз, ідіопатичний легеневий фіброз, дерматоміозит, пемфігоїд шкіри і споріднені захворювання (наприклад, викликані Pemphigus vulgaris, P. foliacious, P. erythematosis), гломерулонефрити, васкуліти, гепатит, діабет, реакцію відторгнення алотрансплантату і реакцію «трансплантат проти організму хазяїна». Процес, в ході якого лейкоцити залишають кровотік, накопичуються в сайтах запалення і приводять до початку захворювання, як вважається, включає щонайменше три стадії, які були описані як (1) згортання, (2) активація/щільна адгезія і (3) міграція через ендотелій [Springer, T.A., Nature 346; 425-433 (1990); Lawrence and Springer, Cell 65: 859-873 (1991); Butcher, E.C., Cell 67: 1033-1036 (1991)]. Друга стадія опосередкована на молекулярному рівні дією хемоатрактуючих рецепторів. Хемоатрактуючі рецептори на поверхні лейкоцитів далі зв'язують хемоатрактуючі хемокіни, які секретуються клітинами в сайті ушкодження або інфек 9 83311 10 et al, FASEB J, 1994, 8, 1055] і природних клітинції. Зв'язування рецептора активує лейкоцити, підкілерів [див, наприклад, Loetscher, P, et al, J. вищує адгезивність молекул адгезії, які залучаImmunol, 1996, 156, 322; Allavena, P, et al, Eur. J. ються в міграцію через ендотелій і прискорюють Immunol, 1994, 24, 3233], a також залучається у спрямовану міграцію клітин до джерела хемоатравивільнення гістаміну, опосередковане базофілактуючого хемокіну. ми [див, наприклад, Alam, R, et al, J. Clin. Invest, Хемотаксичні хемокіни (лейкоцитарні хемоат1992, 89, 723; Bischoff, S,C , et al, J. Exp. Med, рактуючі/активуючі фактори), також відомі як хе1992, 175, 1271; Kuna, P, et al, J. Exp. Med, 1992, мокіни, інакше названі інтерцинами і SIS хемокі175, 489]. Крім того, є повідомлення про високий нами, являють собою групу рівень експресії МСР-1 при таких захворюваннях, запальних/імуномодулюючих поліпептидних факде накопичення моноцитів/макрофагів і/або Τ кліторів з молекулярною масою 6-15кда, які вивільтин розглядається як важливий компонент для няються більшим числом клітин, таких як макроініціації або прогресування таких захворювань, як фаги, моноцити, еозинофіли, нейтрофіли, атеросклероз [див, наприклад, Hayes, I.M, et al, фібробласти, клітини ендотелію судин, гладком'яArterioscler. Thromb. Vase. Biol, 1998, 18, 397; зові клітини і огрядні клітини, у сайтах запалення Takeya, M, et al. Hum. Pathol, 1993, 24, 534; Yla[див. огляди: Luster, New Eng. J. Med., 338, 436-445 Herttuala, S, et al, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1991, (1998) and Rollins, Blood, 90, 909-928 (1997)]. Крім 88, 5252; Nelken, N.A, J. Clin. Invest., 1991, 88, того, хемокіни були описані [Oppenheim, JJ. et al., в 1121], ревматоїдний артрит [див., наприклад, Annu. Rev. Immunol., 9:617-648 (1991); Schall and Koch, A.E., et al., J. Clin. Invest., 1992, 90, 772; Bacon, в Curr. Opin. Immunol., 6: 865-873 (1994); Akahoshi t, et al.. Arthritis Rheum., 1993, 36, 762; Baggiolini, M., et al., в Adv. Immunol., 55: 97-179 Robinson E., et al., Clin. Exp. Immunol., 101, 398], (1994)]. Хемокіни мають здатність стимулювати нефрит [див., наприклад, Noris, Μ., et al., Lab. спрямовану міграцію клітин у ході процесу, відомоInvest., 1995, 73, 804; Wada, T, et al., Kidney Int,. го як хемотаксис. Кожний хемокін містить чотири 1996, 49, 761; Gesualdo, L., et al., Kidney Int., 1997, цистеїнових залишки (С) і два внутрішніх дисуль51, 155], нефропатія [див., наприклад, Saitoh Α., et фідних зв'язки. Хемокіни можуть бути згруповані у al., J. Clin. Lab. Anal., 1998, 12, 1; Yokoyama, H., et дві підродини, залежно від того, чи сусідять безпоal., J. Leukoc. Biol., 1998, 63, 493], фіброз легені, середньо обидва цистеїнових залишку на амінокісаркоїдоз легені [див., наприклад, Sugiyama, Y., et нці (СС сімейство) або вони розділяються однією al., Internal Medicine, 1997, 36, 856], астма [див., амінокислотою (СХС сімейство). Зазначені розхонаприклад, Karina, Μ., et al., J. Invest. Allergol. Clin. дження корелюють із організацією двох підродин у Immunol., 1997, 7. 254; Stephene, Т.Н., Am. J. два окремих генних кластери. У межах кожного Respir. Crit. Care Med., 1997, 156, 1377; Sousa, генного кластера хемокіни в типовому випадку A.R., et al., Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol., 1994, 10, демонструють подібність за послідовністю на рівні 142], розсіяний склероз [див., наприклад, від 25 до 60%. Хемокіни класу СХС, такі як інтерMcManus, C, et al., J. Neuroimmunol., 1998, 86, 20], лейкін-8 (IL-8), нейтрофіл-активуючий протеїн-2 псоріаз [див., наприклад Gillitzer, R., et al., J. Invest, (NAP-2) і білок з активністю, що стимулює зросDermatol., 1993, 101, 127], запальна хвороба китання меланоми (MGSA), володіють хемотаксичшечнику [див., наприклад, Grimm, Μ.С, et al., J. ною дією насамперед у відношенні нейтрофілів і Τ Leukoc. Biol., 1996, 59, 804; Reinecker, H.C., et al., лейкоцитів, тоді як СС хемокіни, такі як RANTES, Gastroenterology, 1995, 106, 40], міокардит [див., МІР-1a, ΜΙΡ-1b, моноцитарні хемотаксичні білки наприклад, Sieno, Υ., et al., Chemokine, 1995, 7, (МСР-1, МСР-2, МСР-3, МСР-4 і МСР-5) і еотакси301], ендометріоз [див., наприклад. Jolicoeur, С, et ни (-1 і -2), чинять хемотаксичний ефект, у числі al., Am. J. Pathol., 1998, 152, 125], внутрішньочереклітин інших типів, на макрофаги, Τ лейкоцити, винна адгезія [див., наприклад, Zeyneloglu, H., et еозинофіли, дендритні клітини і базофіли. Існують al., Human Reproduction, 1998, 13, 1194], застійна також хемокіни: лімфотактин-1, лімфотактин-2 серцева недостатність [див., наприклад, Aurust, P., (обидва відносяться до С хемокінів) і фракталкін et al., Circulation, 1998, 97, 1136], хронічна хвороба (СХХХС хемокін), які не попадають у жодне з оспечінки [див., наприклад, Marra, F., et al., Am. J. новних хемокінових підсімейств. Pathol., 1998, 152, 423], вірусний менінгіт [див., МСР-1 (також відомі як MCAF (абревіатура, наприклад, Lahrtz, F., et al, Eur. J. Immunol., 1997, застосовувана для позначення макрофагального 27, 2484], хвороба Кавасакі [див., наприклад, хемотаксичного і активуючого фактора) або JE) Wong, M., et al., J. Rheumatol., 1997, 24, 1179] і являє собою СС хемокін. який продукується моносепсис [див., наприклад, Salkowski, C.A., et al., цитами/макрофагами, гладком'язовими клітинами, Infect. Immun., 1998, 66, 3569]. Крім того, повідомфібробластами і клітинами ендотелію судин, і виляється, що антитіла проти МСР-1 демонструють кликає міграцію клітин і клітинну адгезію моноцитів інгібуючий ефект або терапевтичний ефект на мо[див., наприклад, Valente, A.J., et al., Biochemistry, делях тварин з ревматоїдним артритом [див, на1988, 27, 4162; Matsushima, К., et al., J. Exp. Med., приклад, Schimmer, R.C., et al., J. Immunol., 1998, 1989, 169, 1485; Yoshimura, Т., et al., J. Immunol., 160, 1466; Schrier, D.J.. J. Leukoc. Biol. 1998. 63, 1989, 142, 1956; Rollins, B.J., et al., Proc. Natl. Acad. 359; Ogata, H., et al., J. Pathol., 1997, 182, 106], з Sci. USA, 1988, 85, 3738; Rollins, В., et al. Blood, розсіяним склерозом [див., наприклад, Karpus, 1991, 78, 1112; Jiang Y., et al, J. Immunol, 1992, W.J., et al., J. Leukoc. Biol. 1997, 62, 681], з нефри148, 2423; Vaddi, K, et al, J. Immunol, 1994, 153, том [див., наприклад, Lloyd, СМ., et al., J. Exp. 4721], Τ лімфоцитів пам'яті [див, наприклад, Carr, Med., 1997, 185, 1371; Wada, Т., et al., FASEB J., M.W, et al, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1994, 91, 1996, 10, 1418], з астмою [див., наприклад, 3652], Τ лімфоцитів [див, наприклад, Loetscher, P, 11 83311 12 ють «хемокіновими рецепторами». При зв'язуванні Gonzalo, J.-A., et al., J. Exp. Med. 1998, 188, 157; своїх відповідних лігандів хемокінові рецептори Lukacs, N.W., J. Immunol., 1997, 158, 4398], з атепереносять внутрішньоклітинний сигнал через росклерозом [див., наприклад, Guzman, L.A., et al., асоційовані тривимірні G-білки, що приводить, у Circulation, 1993, 88 (suppl.), 1-371], з реакцією гічислі інших відповідей, до швидкого підвищення перчутливості затриманого типу [див., наприклад, внутрішньоклітинної концентрації кальцію, до змін Rand, M.L., et al., Am. J. Pathol, 1996, 148, 855], з форми клітин, до підвищення експресії молекул легеневою гіпертензією [див., наприклад, Kimura, клітинної адгезії, до дегрануляції і до посилення H., et al., Lab. Invest., 1998, 78, 571] і з внутрішньоміграції клітин. черевинною адгезією [див., наприклад, Zeyneloglu, Гени, які кодують рецептори специфічних хеH., et al., Αν. J. Obstet. Gynecol., 1998, 179, 438]. мокінів, були клоновані, в результаті чого стало Повідомляється також, що пептидний антагоніст відомо, що зазначені рецептори являють собою МСР-1, МСР-1(9-76) придушує розвиток артриту пов'язані з G-білком рецептори із сімома трансмена моделі мишей [див. Gong, J.-H., J. Exp. 4ed., мбранними доменами, присутні на поверхні різних 1997, 186, 131], а також у дослідженнях з викориспопуляцій лейкоцитів. Відповідно, були ідентифітанням МСР-1-дефіцитних мишей було показано, ковані щонайменше п'ять СХС хемокінових рецепщо МСР-1 необхідний для рекрутингу моноцитів in торів (CXCR1-CXCR5) і вісім СС хемокінових реvivo [див., наприклад, Lu, В., et al., J. Exp. Med., цепторів (CCR1-CCR10). Наприклад, IL-8 являє 1998, 187, 601; Gu, L., et al., Moll. Cell, 1998, 2, 275]. собою ліганд для CXCR1 і CXCR2, МІР-1a являє Хронічне обструктивне захворювання легенів собою ліганд для CCR1 і CCR5, і МСР-1 являє (ХОЗЛ) входить до числа найбільш частих причин собою ліганд для CCR2A і CCR2B [посилання див., смерті в західному суспільстві. Вона визначається наприклад, Holmes, W.E., et al., Science 1991, 253, прогресуючим зниженням функцій легенів, що ли1278-1280; Murphy P.M., et al., Science, 253, 1280ше частково відновлюється бронходилататорами. 1283; Neote, K., et al., Cell, 1993, 72, 415-425; ХОЗЛ характеризується хронічним запаленням Charo, I.F., et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1994, дихальних шляхів або альвеол, що відрізняється 91, 2752-2756; Yamagami, S., et al., Biochem. від патології, яка розвивається при астмі, і вклюBiophys. Res. Commun., 1994, 202, 1156-1162; чає підвищення числа нейтрофілів, макрофагів, Combadier, C, et al., the Journal of Biological CD8+ клітин і/або огрядних клітин у стінках дихаChemistry, 1995, 270, 16491-16494; Power, C.A., et льних шляхів, в альвеолярних відсіках і в гладкоal., J. Biol. Chem.. 1995, 270, 19495-19500; Samson, м'язових клітинах судин. Вважається, що цитокіни, M., et al., Biochemistry, 1996, 35, 3362-3367; асоційовані з ХОЗЛ, включають фактор некрозу Murphy, P.M., Annual Review of Immunology, 1994, пухлини (ТКР)-альфа, інтерферон (IFN)-гама, ін12, 592-633]. Повідомлялось, що запалення легетерлейкін (IL-1)-бета, IL-6, IL-8 і МСР-1. Відомо, що нів і утворення грануроми придушується в CCR1CCR2 є рецептором для МСР-1, і останні дані вкадефіцитних мишей [див. Gao, J.-L., et al., J. Exp. зують на роль МСР-1 і CCR2 у ремоделюванні Med., 1997, 185, 1959; Gerard, C, et al., J. Clin. дихальних шляхів і при запаленні, здійснювану Invest., 1997, 100, 2022] і рекрутинг макрофагів і безпосередньо або через макрофаги. Таким чиутворення атеросклеротичних уражень знижується ном, антагоністи CCR2 являють собою перспектиу ССR2-дефіцитних мишей [див. Boring, L., et al., вний підхід у терапії ХОЗЛ [De Boer, W. I., Chest, Nature, 1998, 394, 894; Kuziel, W.A., et al., Proc. 2002, 121, 209S-218S]. Natl. Acad. Sci. USA, 1997, 94, 12053; Kurihara, T, et Літературні дані вказують на те, що хемокіни, al., J. Exp. Med., 1997, 186, 1757; Boring, L, et al., J. Clin. Invest., 1997, 100, 2552]. такі як МСР-1 і МІР-1a, залучають моноцити і лімВідомо, що хемокінові рецептори виконують фоцити до сайту захворювання і опосередковують функцію співрецепторів у механізмі входження їх активацію і, таким чином, як вважається, тісно вірусів в клітину, що веде до вірусної інфекції, тазалучаються в ініціацію, прогресування і підтрикої як, наприклад, ВІЛ інфекція. Процеси зворотної мання захворювань, в яких в істотній мірі задіяні транскрипції і процесинг білків являють собою моноцити і лімфоцити, таких як атеросклероз, рескласичні стадії життєвого циклу вірусів, на які блотеноз, ревматоїдний артрит, псоріаз, астма, виразкуюча націлена дія антиретровірусних лікарських ковий коліт, нефрит (нефропатія), розсіяний склеагентів. Хоча існує багато нових лікарських засороз, фіброз легені, міокардит, гепатит, панкреатит, бів, які, як вважається, блокують входження вірусів саркоїдоз, хвороба Крона, ендометріоз, застійна у клітину, у цей час відсутній агент, до якого б ВІЛсерцева недостатність, вірусний менінгіт, цереб1 не був здатний виробити резистентність. Необральний інфаркт, нейропатія, хвороба Кавасакі і хідні для розвитку вірусу множинні цикли реплікації сепсис [див., наприклад, Rovin, В.Η., et al., Am. J. генерують генетичну розмаїтість, що створює осKidney. Dis., 1998, 31, 1065; Lloyd, C, et al., Curr. нову для резистентності. Комбінована терапія, в Opin. Nephrol. Hypertens., 1998, 7, 281; Conti, P., et ході якої реплікація максимально придушується, al., Allergy and Asthma Proc, 1998, 19, 121; залишається наріжним каменем у стратегії лікуRansohoff, R.M., et al., Trends Neurisci., 1998, 21, вання з використанням інгібіторів входження віру154; MacDermott R.P., et al., Inflammatory Bowel су в клітину, аналогічно варіанту використання Diseases, 1998, 4, 54]. інших агентів. Вважають, що підхід, спрямований, Хемокіни зв'язуються зі специфічними рецепяк мішень впливу, на багато стадій механізму вхоторами на поверхні клітин, які належать до сімейсдження і вбудовування вірусу в клітину, може читва пов'язаних з G-білком протеїнів із сімома нити синергічний ефект [Starr-Spires et al., Clin. трансмембранними доменами [див. огляд в Horuk, Lab. Med., 2002, 22(3), 681]. Trends Pharm. Sci., 15, 159-165 (1994)], які назива 13 83311 14 стан даного рецептора [Billick et al.. 2004, J. Virol., Для входження ВІЛ-1 у CD4(+) клітини потріб78(8), 4134]. на послідовна взаємодія глікопротеїнів вірусної Ідентифікація сполук, які модулюють активоболонки із CD4 і співрецептором, таким як хемоність хемокінових рецепторів, вносять вклад у шукінові рецептори CCR5 і CXCR4. Відповідний підкану стратегію пошуку лікарських засобів, спрямохід, спрямований на блокування даного процесу, вану на розробку фармакологічних агентів для пов'язаний з використанням малих молекул анталікування захворювань, асоційованих з активністю гоністів, які володіють функцією співрецептора. хемокінових рецепторів. Сполука за даним винаМолекула ТАК-779 являє собою один такий антаходом дають можливість відповісти на ці та інші гоніст CCR5, дія якого перешкоджає інфекції ВІЛ-1. потреби. ТАК-779 інгібує реплікацію ВІЛ-1 на стадії злиття з Даний винахід стосується сполук формули І: мембраною шляхом блокування взаємодії gp120, глікопротеїну поверхні вірусу, з CCR5. Сайт зв'язування ТАК-779 на CCR5 розташований поблизу позаклітинної поверхні рецептора в порожнині, утвореної між трансмембранними спіралями 1, 2, 3 і 7 [Dragic et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2000, 97(10), 5639]. Вважається, що хемокінові рецептори CXCR4 і CCR5 використовуються як співрецептори штамами ВІЛ-1, тропними до Τ клітин (Х4) і тропними до макрофагів (R5), відповідно, для входження в хаабо до їх фармацевтично прийнятних солей зяйські клітини. Розмноження штамів R5 ВІЛ-1 на або їх проліків, де представники цього класу навеCD4 лімфоцитах і макрофагах вимагає експресії дені в даному описі. CCR5 співрецептора на клітинній поверхні. ІндивіДаний винахід також стосується композицій, дууми, які не мають CCR5 (гомозиготний генотип які містять сполуки формули І і фармацевтично CCR5 Delta 32), є фенотипічно нормальними і реприйнятний носій. зистентні до інфекції ВІЛ-1. Входження вірусу в Даний винахід також стосується способу моклітину може бути інгібоване природними лігандадуляції активності хемокінового рецептора, який ми для CXCR4 (СХС хемокін SDF-1) і CCR5 (СС включає взаємодію хемокінового рецептора зі хемокіни RANTES, МІР-1-альфа і МІР-1-бета). Песполукою формули І. рший з них, будучи сполукою непептидної прироДаний винахід також стосується способу лікуди, які взаємодіють із CCR5, але не з CXCR4, яввання захворювання, асоційованого з експресією ляє собою похідне четвертинного амонію, назване або активністю хемокінового рецептора у пацієнта, ТАК-779, яке також володіє потужною, але варіюякий включає введення пацієнтові терапевтично ючою анти-ВІЛ активністю [De Clercq et al, Antivir. ефективної кількості сполуки формули І. Chem. Cchemother. 2001, 12, Suppl. 1, 19]. Даний винахід також стосується способу лікуSCH-C (SCH 351125) являє собою іншу малу вання ВІЛ інфекції у пацієнта, який включає ввемолекулу інгібітору входження ВІЛ-1 у клітину, фудення такому пацієнтові терапевтично ефективної нкція якого реалізується через співрецептор CCR5. кількості сполуки формули І. SCH-C, як оксим-піперидинова сполука, являє соДаний винахід також стосується сполуки, набою специфічний антагоніст CCR5, за даними баведеної в даному описі, з метою застосування в гатьох аналізів зв'язування з рецептором і тестів терапії. на сигнальну трансдукцію. Дана сполука специфіДаний винахід також стосується сполуки, начно інгібує ВІЛ-1 інфекцію, опосередковану CCR5, веденої в даному описі, з метою одержання лікару клітинах астрогліоми U-87, але не чинить ефекту ського засобу, призначеного для використання в на інфекцію CXCR4-еспресуючих клітин [Strizki et терапії. al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2001, 98(22), 12718, Сполуки або Tremblay et al., Antimicrobial Agents and Даний винахід стосується, у тому числі, сполуChemotherapy, 2002, 46(5), 1336]. ки формули І: AD101, хімічно близький до SCH-C, також інгібує входження вірусу імунодефіциту людини типу 1 (ВІЛ-1) через людський CCR5. Було показано, що AD101 інгібує надходження ВІЛ-1 через CCR5 макаки резус, тоді як SCH-C не має таку здатність. У число восьми залишків, які відрізняються в співрецепторів у варіантах людини і макаки, входить лише один, метіонін-198, що відповідає за нечутливість CCR5 макаки до інгібування під дією SCHC. Положення 198 локалізоване на трансмембранній ділянці (ТМ) спіралі 5 в CCR5 і не належить до ділянки раніше ідентифікованого сайту зв'язуабо її фармацевтично прийнятних солей або її вання AD101 і SCH-C, який залучає залишки в ТМ проліків, де: переривчаста лінія вказує на необоспіралях 1, 2, 3 і 7. За результатами дослідження в'язковий зв'язок; амінокислотних заміщень в CCR5, було висловлеW означає: не припущення про те. що ділянка CCR5 поблизу залишку 198 може впливати на конформаційний 15 V означає N, NO або CR5; X означає N, NO або CR2; Υ означає Ν, NO або CR3; Ζ означає Ν, NO або CR4; де не більше ніж один з V, Χ, Υ і Ζ означає NO; RA, RA1, RB або RB1, кожний, незалежно означає Н, ОН, галоген, С1-6алкіл, С1-6алкеніл, С1С1-6галогеналкеніл, С1-6алкокси, С16алкініл, гетероцикліл, карбоцикліл, 6галогеналкокси, NR10R12, NR10CO2R11, NR10CONR10R12, NR10SO2NR10R12, NR10-SO2-R11, CN, CONR10R12, CO2R10, NO2, SR10, SOR10, SO2R10 або SO2NR10R12; R1 означає С1-6алкіл, С1-6галогеналкіл, С1-(С0-6алкіл)-О-(С1-6алкіл), -(С06гідроксіалкіл, -(С0-6алкіл)-(С3-7циклоалкіл)6алкіл)-S-(С1-6алкіл), (С0-6алкіл), ОН, OR10, SR10, COR11, CO2R10, CONR10R12, карбоцикліл, гетероцикліл, CN, NR10R12, NR10SO2R10, NR10COR10, NR10CO2R10, NR10CONR12, CR10R11CO2R10 або CR10R11OCOR10; R2, R3, R4, R5 і R6, кожний, незалежно означає Η, ОН, галоген, С1-6алил, С1-6галогеналкіл, С1С1-6галогеналкокси, С1-6тіоалкокси, 6алкокси, NR10R12, NR10CO2R11, NR10CONR10R12, NR10SO2NR10R12. NR10-SO2-R11, гетероцикліл, карбоцикліл, карбоциклілокси, гетероциклілокси, CN, NO2, COR11, CONR10R12, CO2R10, NO2, SR10,SOR10, SO2R10 або SO2-NR10R12; R7 означає Η або С1-6алкіл, необов'язково заміщений 1-3 замісниками, вибраними з галогену, ОН, СО2Н, СО2-(С1-6алкілу) або С 1-3алкокси; R8 означає С1-3алкокси, С1-3галогеналкокси, С36циклоалкілокси або ОН; R8' означає Н; R9 і R9', кожний, незалежно означає Н, С1алкіл, галоген, С1-3алкокси, С1-3галогеналкокси, 6 С3-6циклоалкіл, С3-6циклоалкілокси, ОН, CO2R10, OCOR10, де зазначений С1-6алкіл може бути необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, вибраними з F, С1-3алкокси, ОН або CO2R10; або R9 і R9' разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 3-7-членну спіроциклільну групу; R10 означає Н, С1-6алкіл, бензил, феніл або С 36циклоалкіл, де зазначені С1-6алкіл, бензил, феніл або С3-6циклоалкіл можуть бути необов'язково заміщені 1-3 замісниками, вибраними з галогену, ОН, С1-3алкілу, С1-3галогеналкілу, С1-3алкокси, С13галогеналкокси, СО2Н і СО2-(С1-6алкілу); R11 означає Н, ОН, С1-6алкіл, С1-6алкокси, бензил, феніл, бензилокси, фенілокси, С3-6циклоалкіл або С3-6циклоалкілокси, де зазначені С1-6алкіл, С16алкокси, бензил, феніл, бензилокси, фенілокси, С3-6циклоалкіл або С3-6циклоалкілокси можуть бути необов'язково заміщені 1-3 замісниками, вибраними з галогену, ОН, С1-3алкілу, С1-3алкокси, СО2Н і СО2-(С1-6алкілу) і CF3; R12 означає Н, С1-6алкіл, бензил, феніл або С 3циклоалкіл, де зазначені С1-6алкіл, бензил, феніл 6 або С3-6циклоалкіл можуть бути необов'язково за 83311 16 міщені 1-3 замісниками, вибраними з галогену, ОН, С1-3алкілу, С1-3галогеналкілу, С1-3алкокси, С13галогеналкокси, СО2Н і СО2-(С1-6алкілу) і p дорівнює 0 або 1. Даний винахід також стосується, у тому числі, сполук формули II: або їх фармацевтично прийнятних солей або проліків, де: переривчаста лінія показує необов'язковий зв'язок; W означає: X означає Ν, NO або CR2; Υ означає Ν, NO або CR3; Ζ означає Ν, NO або CR4; де не більше ніж один з V, Χ, Υ і Ζ означає NO; RA, RA1, RB або RB1, кожний, незалежно означає Н, ОН, галоген, С1-6алкіл, С1-6алкеніл, С1С1-6галогеналкіл, С1-6алкокси, С16алкініл, гетероцикліл, карбоцикліл, 6галогеналкокси, NR10R12, NR10CO2R11, NR10CONR10R12, 10 10 12 10 11 NR SO2NR R , NR -SO2-R , CN, CONR10R12, CO2R10, NO2, SR10, SOR10, SO2R10 або SO2NR10R12; R1 означає С1-6алкіл, С1-6галогеналкіл, (С06алкіл)-О-(С1-6алкіл), (С0-6алкіл)-S-(С1-6алкіл), (С010 10 6алкіл)-(С3-7циклоалкіл)-(С0-6алкіл), ОН, OR , SR , 11 10 10 12 COR , CO2R , CONR R , карбоцикліл, гетероцикліл, CN, NR10R12, NR10SO2NR10, NR10COR10, NR10CO2R10, NR10CONR12, CR10R11CO2R10 або CR10R11OCOR10; R2, R3, R4, R5 і R6, кожний, незалежно означає Η, ОН, галоген, С1-6алкіл, С1-6галогеналкіл, С1С1-6галогеналкокси, С1-6тіоалкокси, 6алкокси, NR10R12, NR10CO2R11, NR10CONR10R12, NR10SO2NR10R12, NR10-SO2-R11, гетероцикліл, карбоцикліл, карбоциклілокси, гетероциклілокси, CN, NO2, COR11, CONR10R12, CO2R10. NO2. SR10. SOR10. SO2R10 або SO2-NR10R12; R7 означає Н або С1-6алкіл, необов'язково заміщений 1-3 замісниками, вибраними з галогену, ОН, СО2Н, СO2-(С1-6алкілу) або С 1-3алкокси; R8 означає С1-3алкокси, С1-3галогеналкокси, С36циклоалкілокси або ОН; R8' означає Н; R9 і R9', кожний, незалежно означає Н, С1алкіл, галоген, С1-3алкокси, С1-3галогеналкокси, 6 С3-6циклоалкіл, С3-6циклоалкілокси, ОН, CO2R10, OCOR10, де зазначений С1-6алкіл може бути необов'язково заміщений одним або декількома за 17 83311 18 місниками, вибраними з F, С1-3алкокси, ОН або У деяких варіантах здійснення жоден з V, Χ, Υ і CO2R10; Ζ не означає N або NO. або R9 і R9' разом з атомом вуглецю, до якого У деяких варіантах здійснення 1 з V, Χ, Υ і Ζ вони приєднані, утворюють 3-7-членну спіроцикліозначає N. льну групу; У деяких варіантах здійснення 2 з V, Χ, Υ і Ζ R10 означає Н, С1-6алкіл, бензил, феніл або С 3означають N. У деяких варіантах здійснення RA, RA1, RB і 6циклоалкіл, де зазначені С1-6алкіл, бензил, феніл або С3-6циклоалкіл можуть бути необов'язково заRB1, кожний, незалежно означає Η, ОН, галоген, міщені 1-3 замісниками, вибраними з галогену, ОН, С1-6алкіл, С1-6алкеніл, С1-6алкініл, С1-6галогеналкіл, С1-3алкілу, С1-3галогеналкілу, С1-3алкокси, С1С1-6алкокси або С1-6галогеналкокси. У деяких варіантах здійснення RA, RA1, RB і RBI, 3галогеналкокси, СО2Н і СО2-(С1-6алкілу); 11 R означає Н, С1-6алкіл, С1-6алкокси, бензил, кожний, незалежно означає Н, ОН або С1-. феніл, бензилокси, фенілокси, С3-6циклоалкіл або У деяких варіантах здійснення RA, RA1, RB і RBI, С3-6циклоалкілокси, де зазначені С1-6алкіл, С1кожний, незалежно означає Η або ОН. У деяких варіантах здійснення R1 означає С16алкокси, бензил, феніл, бензилокси, фенілокси, С3-6циклоалкіл або С3-6циклоалкілокси можуть бути 6алкіл, С1-6гідроксіалкіл, -(С0-6 алкіл)-О-(С1-6алкіл) необов'язково заміщені 1-3 замісниками, вибраниабо гетероцикліл. ми з галогену, ОН, С1-3алкілу, С1-3алкокси, СО2Н, У деяких варіантах здійснення R1 означає С1-6 СО2-(С1-6алкілу) і CF3; алкіл. R12 означає Н, С1-6алкіл, бензил, феніл або С 3У деяких варіантах здійснення R1 означає проп-2-іл. 6циклоалкіл, де зазначені С1-6алкіл, бензил, феніл або С3-6циклоалкіл можуть бути необов'язково заУ деяких варіантах здійснення R5 і R6 відрізміщені 1-3 замісниками, вибраними з галогену, ОН, няються від Н. С1-3алкілу, С1-3галогеналкілу, С1-3алкокси, С1У деяких варіантах здійснення R5 і R6 відрізгалогеналкокси, СО2Н і СО2-(С1-6алкілу), і няються від С1-4галогеналкілу. 3 p дорівнює 0 або 1. У деяких варіантах здійснення R6 означає С1У деяких варіантах здійснення W означає: 4галогеналкіл. У деяких варіантах здійснення R6 означає CF3. У деяких варіантах здійснення R7 означає Н. У деяких варіантах здійснення R8 означає С13алкокси або С1-3галогеналкокси. У деяких варіантах здійснення R означає С13алкокси. У деяких варіантах здійснення R означає меУ деяких варіантах здійснення W означає: токси. У деяких варіантах здійснення R означає етокси. У деяких варіантах здійснення R9 і R9', обидва означають Н. У деяких варіантах здійснення рН дорівнює 0. У деяких варіантах здійснення рН дорівнює 1. У деяких варіантах здійснення V означає CR5. У деяких варіантах здійснення сполуки даного У деяких варіантах здійснення X означає CR2. 3 винаходу мають формулу Іа: У деяких варіантах здійснення Υ означає CR . У деяких варіантах здійснення Ζ означає CR4. У деяких варіантах здійснення X означає N. У деяких варіантах здійснення Ζ означає N. У деяких варіантах здійснення обидва: X і Ζ означають N. У деяких варіантах здійснення X означає CR2; Υ означає CR3 і Ζ означає CR4. У деяких варіантах здійснення V означає CR5; X означає CR2; Υ означає CR3 і Ζ означає CR4. У деяких варіантах здійснення сполуки даного У деяких варіантах здійснення не більш ніж 2 з винаходу мають формулу Іb, Іс або Id: V, Χ, Υ і Ζ, означають N. У деяких варіантах здійснення щонайменше 2 з V, Χ, Υ і Ζ відрізняються від N або NO. 19 У деяких варіантах здійснення сполуки даного винаходу мають формулу Іе або If: У деяких варіантах здійснення сполуки даного винаходу мають формулу Ig: У деяких варіантах здійснення сполуки даного винаходу мають формулу Ih або Іі: 83311 20 У різних частинах даного опису замісники у сполуках даного винаходу розглядаються при їх об'єднанні в групи або відповідно до певної схеми. При цьому в об'єм даного винаходу передбачається включення кожного і будь-якого об'єднання представників таких груп і класів у будь-якому варіанті їх поєднання. Наприклад, термін «С1-6алкіл» стосується метилу, етилу, С3алкілу, С4алкілу, С5алкілу і С6алкілу. Для сполук за даним винаходом, де змінна величина з'являється більше ніж один раз, кожна така змінна величина може являти собою фрагмент, що відрізняється, вибраний із групи Маркуша, яка визначає такі змінні. Наприклад, у тому випадку, коли в структурі є дві R групи, які одночасно присутні в одній і тій самій сполуці, обидві зазначені R групи можуть означати різні фрагменти, вибрані з групи Маркуша, визначеної для R. Потрібно також розуміти, що деякі ознаки даного винаходу, які для простоти опису розглядаються в контексті окремих варіантів, можуть бути реалізовані в поєднанні, що являє собою вже один визначений варіант. І навпаки, різні ознаки даного винаходу, які для стислості описуються в контексті одного варіанту його здійснення, можуть бути реалізовані окремо або у вигляді будь-яких придатний підкомбінацій. Як використано в даному описі, термін «алкіл» стосується насиченої вуглеводневої групи, що може бути лінійно-ланцюговою або розгалуженою. Приклади алкільних груп включать метил (Me), етил (Et), пропіл (наприклад, н-пропіл або ізопропіл), бутил (наприклад, н-бутил, ізобутил, третбутил), пентил (наприклад, н-пентил, ізопентил, неопентил) і т. п. Алкільна груп може місти від 1 до приблизно 20, від 2 до приблизно 20, від 1 до приблизно 10, від 1 до приблизно 8, від 1 до приблизно 6, від 1 до приблизно 4 або від 1 до приблизно 3 атомів вуглецю. Як використано в даному описі, термін «алкілен» стосується двовалентної алкільної групи. Як використано в даному описі, термін «С24алкілен» стосується алкіленової групи, яка включає від 2 до 4 атомів вуглецю. Як використано в даному описі, термін «алкеніл» стосується будь-якої алкільної групи, яка містить один або декілька подвійних вуглецьвуглецевих зв'язків. Приклади алкенільних груп включають етеніл, пропеніл, циклогексеніл і т. п. Як використано в даному описі, термін «алкініл» стосується алкільної групи, яка містить один 21 83311 22 або декілька потрійних вуглець-вуглецевих зв'язЯк використано в даному описі, термін «гетеків. Приклади алкінільних груп включають етиніл, роцикліл» або «гетероцикл» стосується насиченопропініл і т. п. го або ненасиченого циклічного вуглеводню, де Як використано в даному описі, термін «галоодин або декілька атомів вуглецю, які утворюють геналкіл» стосується алкільної групи, яка містить кільце в циклічному вуглеводні, замінені гетероодин або декілька галогенових замісників. Приклаатомом, таким як О, S або N. Гетероциклільні груди галогеналкільних груп включають CF3, C2F5, пи можуть бути ароматичними (наприклад, являти CHF2, ССl3, СНСl2, С2Сl5 і т. п. собою «гетероарил») або неароматичними (наприЯк використано в даному описі, термін «арил» клад, являти собою «гетероциклоалкіл»). Гетеростосується моноциклічних або поліциклічних (нациклільні групи можуть також відповідати галогеприклад, що містить 2, 3 або 4 конденсовані кільнованим і частково галогенованим ця) ароматичних вуглеводнів, таких як, наприклад, гетероарильним групам. Гетероциклільні групи феніл, нафтил, антраценіл, фенантреніл, інданіл, можуть включати моно- або поліциклічні кільцеві інденіл і т. п. У деяких варіантах здійснення арисистеми (наприклад, які містять 2, 3 або 4 конденльна група містить від 6 до приблизно 20 атомів совані кільця). Гетероциклільні групи можуть відрівуглецю. знятись наявністю 3-14 або 3-7 атомів, які утворюЯк використано в даному описі, «карбоцикліють кільце. У деяких варіантах здійснення льні групи» являють собою насичені (тобто не місгетероциклільні групи можуть містити, в доповнентять подвійних або потрійних зв'язків) або ненасиня щонайменше до одного гетероатому, приблизчені (тобто містять один або декілька подвійних но від 1 до приблизно 13 атомів вуглецю, приблиабо потрійних зв'язків) циклічні вуглеводневі фразно від 2 до приблизно 10 атомів вуглецю або гменти. Карбоциклільні групи можуть бути моно-, приблизно від 2 до приблизно 7 атомів вуглецю і полі-(наприклад, що містять 2, 3 або 4 конденсоможуть бути приєднані через атом вуглецю або вані кільця) групами. Приклади карбоциклільних гетероатом. У ще інших варіантах здійснення груп включають циклопропіл, циклобутил, циклобудь-який атом вуглецю або гетероатом, який пентил, циклогексил, циклогептил, циклопентеніл, утворює кільце, може бути окислений (наприклад, 1,3-циклопентадієніл, циклогексеніл, норборніл, може містити оксо- або сульфідозамісник), або норпініл, норкарніл, адамантил, феніл і т. п. Каратом азоту може бути кватернізований. Приклади боциклільні групи можуть бути ароматичними (нагетероциклільних груп включають морфоліно, тіоприклад, «арил») або неароматичними (наприклад морфоліно, піперазиніл, тетрагідрофураніл, тетра«циклоалкіл»). У деяких варіантах здійснення каргідротієніл. 2,3-дигідробензофурил, 1,3боциклільні групи можуть містити приблизно від 3 бензодіоксол, бензо-1,4-діоксан, піперидиніл, піродо приблизно 30 атомів вуглецю, приблизно від 3 лідиніл, ізоксазолідиніл, ізотіазолідиніл, піразолідо приблизно 20 атомів вуглецю, приблизно від 3 диніл, оксазолідиніл, тіазолідиніл, імідазолідиніл і до приблизно 10 атомів вуглецю або приблизно т. п., а також будь-яку групу, наведену нижче стовід 3 до приблизно 7 вуглецевих атомів, які форсовно «гетероарилу» і «гетероциклоалкілу». Інші мують кільце. приклади гетероциклів включають піримідиніл, Як використано в даному описі, термін «цикфенантридиніл, фенантролініл, феназиніл, фенолоалкіл» стосується неароматичних карбоциклів, тіазиніл, феноксатиніл, феноксазиніл, фталазиніл, які включають циклізовані алкільні, алкенільні і піперазиніл, піперидиніл, 3,6-дигідропіридил, алкінільні групи. Цикоалкільні групи можуть вклю1,2,3,6-тетрагідропіридил, 1,2,5,6чати моно- або поліциклічні (наприклад, що містетрагідропіридил, піперидоніл, 4-піперидоніл, тять 2, 3 або 4 конденсовані кільця) кільцеві сиспіпероніл, птеридиніл, пуриніл, піраніл, піразиніл, теми, а також спіро-кільцеві системи. Приклади піразолідиніл, піразолініл, піразоліл, піридазиніл, циклоалкільних груп включають циклопропіл, цикпіридооксазол, піридоімідазол, піридотіазол, пірилобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, диніл, піридил, піримідиніл, піролідиніл, піроліл, циклопентеніл, циклогексеніл, циклогексадієніл, 2Н-піроліл, піроліл, тетрагідрофураніл, тетрагідроциклогептатриєніл, норборніл, норпініл, норкарніл, ізохінолініл, тетрагідрохінолініл, тетразоліл, 6Надамантил і т. п. У визначення циклоалкілу також 1,2,5-тіадіазиніл, 1,2,3-тіадіазоліл, 1,2,4включаються фрагменти, які містять одне або детіадіазоліл, 1,2,5-тіадіазоліл, 1,3,4-тіадіазоліл, тіакілька ароматичних кілець, конденсованих (тобто нтреніл, тіазоліл, тієніл, тієнотіазоліл, тієнооксазоякі мають загальний зв'язок) з циклоалкільним кіліл, тієноімідазоліл, тіофеніл, триазиніл, 1,2,3льцем, наприклад, бензопохідні пентану, пентену, триазоліл, 1,2,4-триазоліл, 1,2,5-триазоліл, 1,3,4гексану і т. п. У деяких варіантах здійснення циктриазоліл, ксантеніл, октагідроізохінолініл, оксаділоалкільні групи можуть містити приблизно від 3 азоліл, 1,2,3-оксадіазоліл, 1,2,4-оксадіазоліл, 1,2,5до приблизно 10 атомів вуглецю, приблизно від 3 оксадіазоліл, 1,3,4-оксадіазоліл, оксазолідиніл, до приблизно 10 атомів вуглецю або приблизно оксазоліл, оксазолідиніл, хіназолініл, хінолініл, 4Нвід 3 до приблизно 7 атомів вуглецю, які формухінолізиніл, хіноксалініл, хінуклідиніл, акридиніл, ють кільце. У деяких варіантах здійснення циклоаазоциніл, бензімідазоліл, бензофураніл, бензотилкільна група може містити 0, 1, 2, 3, 4 або 5 поофураніл, бензотіофеніл, бензоксазоліл, бензтіадвійних або потрійних зв'язків. У ще інших золіл, бензтриазоліл, бензтетразоліл, бензізоксаваріантах здійснення один або декілька атомів золіл, бензізотіазоліл, бензімідазолініл, вуглецю, які формують кільце, можуть бути заміметилендіоксифеніл, морфолініл, нафтиридиніл, щені в циклоалкільній групі оксогрупою або сульдекагідрохінолініл, 2Н,6Н-1,5,2-дитіазиніл, дигідфідогрупою. рофуро[2,3-b]тетрагідрофуран, фураніл, фуразаніл, карбазоліл, 4аН-карбазоліл, карболініл, хро 23 83311 24 приблизно 14, від 3 до приблизно 7 або від 5 до 6 маніл, хроменіл, цинолініл, імідазолідиніл, імідазоатомів, які утворюють кільце. У ще інших варіантах лініл, імідазоліл, 1Н-індазоліл, індоленіл, індолініл, здійснення гетероциклоалкільна група містить від індолізиніл, індоліл, 3Н-індоліл, ізобензофураніл, 1 до приблизно 4, від 1 до приблизно 3 або 1 або 2 ізохроманіл, ізоіндазоліл, ізоіндолініл, ізоіндоліл, гетероатоми. У деяких варіантах здійснення гетеізохінолініл, ізотіазоліл та ізоксазоліл. Інші приклароциклоалкільна група містить від 0 до 3 подвійних ди гетероциклів включають азетидин-1-іл, 2,5зв'язків. У деяких варіантах здійснення гетероцикдигідро-1Н-пірол-1-іл, піперидин-1-іл, піперазин-1лоалкільна група містить 0-2 подвійні або потрійні іл, піролідин-1-іл, ізохінол-2-іл, піридин-1-іл, 3,6зв'язки. дигідропіридин-1-іл, 2,3-дигідроіндол-1-іл, 1,3,4,9Як використано в даному описі, термін «спіротетрагідрокарболін-2-іл, тієно[2,3-с]піридин-6-іл, цикліл» стосується 3-14-членного циклоалкілу або 3,4,10,10а-тетрагідро-1Н-піразино[1,2-а]індол-2-іл, 3-14-членної гетероциклоалкільної групи, яка має 1,2,4,4а,5,6-гексагідро-піразино[1,2-а]хінолін-3-іл, один спільний атом з іншою циклоалкільною або піразино[1,2-а]хінолін-3-іл, діазепан-1-іл, 1,4,5,6гетероциклоалкільною групою, до якої вона приєдтетрагідро-2Н-бензо[f]ізохінолін-3-іл, нана. 1,4,4а,5,6,10b-гексагідро-2Н-бензо[f]ізохінолін-3Як використано в даному описі, термін «галоіл,3,3а,8,8а-тетрагідро-1Н-2-азаген» включає фтор, хлор, бром і йод. циклопента[а]інден-2-іл і 2,3,4,7-тетрагідро-1НЯк використано в даному описі, термін «алкоказепін-1-іл і азепан-1-іл. си» стосується -о-алкільної групи. Приклад алкокЯк використано в даному описі, «гетероарильсигруп включає метокси, етокси, пропокси (наприні» групи включають ароматичний гетероцикл, клад, н-пропокси та ізопропокси), трет-бутокси і т. який містить щонайменше один гетероатом у кільп. ці, такий як сірка, кисень або азот. Гетероарильні Як використано в даному описі, термін «тіоалгрупи включають моноциклічні і поліциклічні сискокси» стосується -S-алкільної групи. теми (наприклад, які містять 2, 3 або 4 конденсоЯк використано в даному описі, термін «галовані кільця). Приклади гетероарильних груп вклюгеналкокси» стосується -О-галогеналкільної групи. чають, але без обмеження, піридил, піримідиніл, Прикладом галогеналкоксигрупи є OCF3. піразиніл, піридазиніл, триазиніл, фурил (фураніл), Як використано в даному описі, термін «карбохіноліл, ізохіноліл, тієніл, імідазоліл, тіазоліл, індоксициклілокси» стосується -О-карбоциклілу. ліл, пірил, оксазоліл, бензофурил, бензотієніл, Як використано в даному описі, термін «цикбензтіазоліл, ізоксазоліл, піразоліл, тіазоліл, тетлоалкілокси» стосується -о-циклоалкілу. разоліл, індазоліл, 1,2,4-тіадіазоліл, ізотіазоліл. Як використано в даному описі, термін «карбензотієніл, пуриніл, карбазоліл, бензімідазоліл, боциклілалкіл» стосується алкілу, заміщеного каріндолініл і т. п. У деяких варіантах здійснення гебоциклілом. тероарильна група містить від 1 до приблизно 20 Як використано в даному описі, термін «аралатомів вуглецю і в інших варіантах здійснення кіл» або «арилалкіл» стосується алкільної групи, приблизно від 3 до приблизно 20 атомів вуглецю. заміщеної арильною групою. У деяких варіантах здійснення гетероарильна груЯк використано в даному описі, термін «цикпа містить від 3 до приблизно 14, від 3 до приблилоалкілалкіл» стосується алкільної групи, заміщезно 7 або від 5 до 6 атомів, які утворюють кільце. У ної циклоалкільною групою. деяких варіантах здійснення гетероарильна група Як використано в даному описі, термін «гетемістить від 1 до приблизно 4, від 1 до приблизно 3 роциклілалкіл» стосується алкільного фрагмента, або від 1 до 2 гетероатомів. заміщеного гетерокарбоциклільною групою. ПриЯк використано в даному описі, термін «гетеклади гетероциклілалкільних груп включають «героциклоалкіл» стосується неароматичних гетеротероарилалкіл» (алкіл, заміщений гетероарилом) і циклів, які включають циклизовані алкільні, алкені«гетероциклоалкілалкіл» (алкіл, заміщений гетельні і алкінільні групи, де один або декілька атомів роциклоалкілом). У деяких варіантах здійснення вуглецю, які утворюють кільце, замінені гетерогетероциклілалкільні групи містять від 3 до 24 атомом, таким як О, N або S. Приклади гетероцикатомів вуглецю, в доповнення щонайменше до лоалкільних груп включають морфоліно, тіомородного гетероатому, що бере участь у формуванні фоліно, піперазиніл, тетрагідрофураніл, кільця. тетрагідротієніл 2,3-дигідробензофурил. 1,3Як використано в даному описі, термін «оксо» бензодіоксол, бензо-1,4-діоксан, піперидиніл. піростосується =O. лідиніл, ізоксазолідиніл, ізотіазолідиніл, піразоліНаведені в даному описі сполуки можуть бути диніл, оксазолідиніл, тіазолідиніл, імідазолідиніл і асиметричними (тобто можуть мати один або декіт. п.. У визначення гетероциклоалкілу також вклюлька стереоцентрів). Всі стереоізомери, такі як чаються фрагменти, які містять одне або декілька енантіомери і діастереомери, включені в об'єм ароматичних кілець, конденсованих (тобто які маданого опису, якщо не зазначене інше. Сполуки ють загальний зв'язок) з неароматичним гетероциданого винаходу, які містять асиметрично заміщені клічним кільцем, наприклад, фталімідильні. нафатоми вуглецю, можуть бути виділені у вигляді талімідильні і бензопохідні гетероциклів, такі як оптично активних або рацемічних форм. Способи індоленові та ізоіндоленові групи. У деяких варіанодержання оптично активних форм з оптично актах здійснення циклоалкільні групи можуть містити тивних вихідних матеріалів відомі в даній галузі і від 1 до приблизно 20 атомів вуглецю, і в інших включають, наприклад, розділення рацемічних варіантах здійснення приблизно від 3 до приблизсумішей або одержання шляхом стереоселективно 20 атомів вуглецю. У деяких варіантах здійсного синтезу. Багато геометричних ізомерів оленення гетероциклоалкільна група містить від 3 до 25 83311 26 четвертинного амонію вихідної сполуки, утворені, фінів, C=N подвійні зв'язки і т. п. можуть бути принаприклад, за допомогою нетоксичних неорганічсутнім у сполуках, наведених у даному описі, і всі них або органічних кислот. Фармацевтично прийнтакі стабільні ізомери охоплюються об'ємом даноятні солі даного винаходу можуть бути синтезовані го винаходу. Цис і транс геометричні ізомери споз відповідної вихідної сполуки, що містить основну лук за даним винаходом описані і можуть бути або кислотну групу традиційними хімічними метовиділені у вигляді суміші ізомерів і у вигляді окредами. Звичайно такі солі можуть бути одержані за мих ізомерних форм. допомогою взаємодії вільних кислотних або осноРозділення рацемічних сумішей сполук може вних форм даних сполук зі стехіометричною кількібути здійснене з використанням множини відомих стю відповідної основи або солі у воді або в оргау даній галузі методик. Як один з прикладів таких нічному розчиннику, або в суміші двох таких методик можна назвати фракційну перекристалікомпонентів, при цьому переважними є неводні зацію з використанням «хіральної розділяючої середовища, такі як діетиловий ефір, етилацетат, кислоти», яка являє собою оптично активну, солеетанол, ізопропанол або ацетонітрил. Перелік утворювальну органічну кислоту. Придатними розпридатних солей наведений, наприклад, у керівділяючими агентами для фракційної перекристаліництві Ремінгтона і в інших літературних джерелах зації є, наприклад, оптично активні кислоти, такі як [Remington's Pharmaceutical Science, 17th ed., Mack D і L форми винної кислоти, діацетилвинної кислоPublishing Company, Easton, Pa., 1985, p.1418; і ти, дибензоїлвинної кислоти, мигдальної кислоти, Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977)], які яблучної кислоти, молочної кислоти, або різні опвключені в даний опис у всій своїй повноті як потично активні камфорсульфонові кислоти, такі як силання. b-камфорсульфонова кислота. Інші розділяючі Даний винахід також включає проліки сполук, агенти, які придатні для використання в рамках наведених у даному описі. Як використано в данофракційної кристалізації, включають стереоізомему описі, термін «проліки» стосується будь-яких рні чисті форми a-метилбензиламіну (наприклад, ковалентно пов'язаних носіїв, які вивільняють акS і R форми або діастереомерно чисті форми), 2тивну вихідну сполуку при її введенні в організм фенілгліцинол, норефедрин, ефедрин, Nссавця. Проліки можуть бути одержані шляхом метилефедрин, циклогексилетиламін, 1,2модифікації функціональних груп, що є присутніми діаміноциклогексан і т. п. у сполуках, таким чином, що модифіковані форми Розділення рацемічних сумішей може бути розщеплюються або в результаті нескладних маздійснено елююванням на колонку, що містить ніпуляцій, або in vivo, з утворенням батьківських оптично активний розділяючий агент (наприклад, сполук. Проліки включають сполуки, в яких гідродинітробензоїлфенілгліцин). Фахівець у даній гаксильні, аміно, сульфідрильні або карбоксильні лузі може визначити придатну для такого роду групи приєднані до будь-якої групи таким чином, елюювання композицію розчинників. що при введенні в організм ссавця, вона розщепСполуки даного винаходу також включають люється з утворенням вільної гідроксильної, аміно, таутомерні форми, такі як кето-енольні таутомери. сульфідрильної або карбоксильної групи, відповідСполуки даного винаходу можуть також вклюно. Приклади проліків включають, але без обмечати ізотопи атомів, які втримуються в проміжних ження, ацетатні, форміатні і бензоатні похідні фунабо кінцевих сполуках. Ізотопи включають такі кціональних спиртових і аміногруп сполук даного атоми, які мають той же самий атомний номер, винаходу. Одержання і застосування проліків опиале відрізняються за масовим числом. Наприклад, сане в літературі [Т. Higuchi and V. Stella, «Proізотопи водню включають тритій і дейтерій. drugs as Novel Delivery Systems», Vol.14 of the Фраза «фармацевтично прийнятний», викориA.C.S. Symposium Series, і в Bioreversible Carriers стовувана в даному винаході, стосується таких in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American сполук, матеріалів, композицій і/або дозованих Pharmaceutical Association and Pergamon Press, форм, які на підставі вагомого медичного висновку 1987], обидві зазначені роботи включені в даний є придатними для застосування, що включає конопис у всій своїй повноті як посилання. такт із тканинами людини і тварин і не викликають Синтез при цьому вираженої токсичності, подразнення, Сполуки за даним винаходом, включаючи їх алергійної реакції або інших проблем або ускладсолі, гідрати і сольвати, можуть бути одержані за нень, що не відповідають розумному співвіднодопомогою відомих методів органічного синтезу і шенню користь/ризик. можуть бути синтезовані по кожному із численних Даний винахід також включає фармацевтично можливих шляхів синтезу прийнятні солі наведених в описі сполук. Як викоРеакції одержання сполук даного винаходу ристано в даному описі, «фармацевтично прийняможуть бути здійснені у придатних розчинниках, тні солі» включають похідні сполук даного винахоякі будь-який фахівець в галузі органічного синтезу ду, де вихідна, батьківська сполука було може легко вибрати. Придатні розчинники можуть модифікована шляхом перетворення наявного бути по суті не реактивними щодо вихідних матефрагмента кислоти або основи в їх сольову форріалів (реагентів), щодо проміжних продуктів або му. Приклади фармацевтично прийнятних солей продуктів в умовах тих температур, при яких провключають, але без обмеження, солі мінеральної водять реакції, наприклад, при температурах, що або органічної кислоти і основних залишків, таких змінюються від температури замерзання розчиняк аміни, основні або органічні солі кислотних заника до температури кипіння розчинника. Дана лишків, такі як карбонові кислоти, і т. п. Фармацевреакція може бути проведена в одному розчиннику тично прийнятні солі сполук за даним винаходом або в суміші більше ніж одного розчинника. Залевключають традиційні нетоксичні солі або солі 27 83311 28 Приклади шляхів синтезу сполук за даним вижно від конкретної стадії, для кожної з них можуть находом показані нижче, на схемах 1-13, і сполуки, бути вибрані придатні розчинники. які беруть участь у цих процесах, описані в даному Одержання сполук даного винаходу може винаході. включати введення захисних груп для різних хіміч3-амінопентанкарбонові кислоти формул 1-5 них груп і потім видалення захисту. Будь-який фаможуть бути одержані з використанням процедури, хівець у даній галузі може визначити потребу в описаної на схемі 1. Комерційно доступна карбозахисних групах і видаленні захисних груп, а також нова кислота 1-1 може бути перетворена в складвибрати відповідні захисні групи. Опис хімії захисний ефір, такий як складний метиловий ефір, шляних груп наводиться, наприклад, у роботі Гріна у хом обробки йод метаном/карбонатом калію в співавт. [Т. W. Green and P. G. M. Wuts, Protective ДМФА. Одержаний складний ефір 1-2 може бути Groups in Organic Synthesis, 3 rd. Ed., Wiley & sons, алкілований галогенідом, таким як йодид (R1I), з Inc., New York (1999)], що включена в даний опис у використанням основи, такої як гексаметилдисивсій своїй повноті як посилання. лазид літію (LHMDS), з одержанням алкілованого Моніторинг реакцій може проводитись з викопродукту 1-3 у вигляді суміші цис і транс діастереристанням будь-якого прийнятного методу, відоомерів (у співвідношенні 4:1). Невелика кількість мого в даній галузі. Наприклад, утворення продуктранс діастереомеру може бути вилучена кристату може виявлятись спектроскопічними методами, лізацією з наступним гідролізом складного ефіру такими як спектроскопія ядерно-магнітного резодо кислоти. Одержана чиста в енантіомерному нансу (наприклад, по 1H або 13С), інфрачервона відношенні кислота 1-4 може бути піддана гідруспектроскопія, спектрофотометрія (наприклад, в ванню з використанням каталізатора, такого як PdУФ-видимих ділянках спектра) або масC, з одержанням насиченої карбонової кислоти 1спектроскопія, а також методами хроматографії, 5. такої як високоефективна рідинна хроматографія (ВЕРХ) або тонкошарова хроматографія. Циклопентанкарбонові кислоти формули 2-5 можуть бути одержані з використанням методик, показаних на схемі 2. Комерційно доступна 3оксоциклопентанкарбонова кислота 2-1 може бути перетворена в складний ефір, такий як складний метиловий ефір. Кетон одержаного складного ефіру 2-2 може бути захищений шляхом обробки триметилортоформіатом у присутності кислотного каталізатора, такого як паратолуолсульфонова кислота. Алкілування одержаного кеталю 2-3 алкілйодидом (R'l) може бути здійснене з використанням основи, такої LHMDS. Гідроліз алкілованого складного ефіру 2-4 з використанням основи, такої як LiOH, NaOH або КОН, приводить до утворення карбонових кислот формул 2-5. Піперазинові похідні можуть бути одержані з використанням методик, проілюстрованих на схемі 2. Зв'язування піперазинового похідного формули 3-2 з похідним йодбензолу формули 3-1 з використанням йодиду міді(І) і фосфату калію приводить до утворення проміжного продукту 3-3. Видалення Вос групи з використанням кислоти, такої як НСI, в діоксані або ТФОК, приводить до утворення піперазинових похідних формули 3-4. 29 Альтернативно, піперазинові похідні (4-3) можуть бути одержані шляхом заміщення 2хлорпіридинового або 2-хлорпіримідинового похідного формули 4-1 піперазиновим похідним формули 4-2. 83311 30 Піперидинові або тетрагідропіридинові похідні можуть бути синтезовані за методикою схеми 6. Введення літію в бром- або йодобензольне похідне формули 6-1 з використанням алкіллітію, такого як н-бутиллітій або трет-бутиллітій, з наступним гасінням реакції кетонним похідним формули 6-2, дає третинний спирт формули 6-3. Після дегідратації з використанням дегідратуючого агента, такого як тіонілхлорид/піридин, одержаний олефін 6-4 може бути відновлений шляхом гідрування з використанням каталізатора, такого як Pd на вугіллі. Обробка 6-3, 6-4 і 6-5 кислотою, такою як НCl, в діоксані або ТФОК, дає сполуку формул 6-6, 6-7 і 6-8. Альтернативно, піперазинові похідні можуть бути одержані з використанням послідовності реакцій, показаної на схемі 5. Комерційно доступний 3,5-дибромпіридин 5-1 може бути перетворений в 3-бром-5-йодпіридин 5-2 шляхом обробки бромідом ізопропілмагнію і йодом. Зв'язування одержаного йодпохідного з піперазиновим похідним формули 3-2 може бути здійснене з використанням йодиду міді(І) і фосфату калію. Після перетворення утримуючого одержаного похідного 5-3 у йодвмісне похідне з використанням броміду ізопропілмагнію і йоду, зазначений йод у похідному може бути замінений трифторметилом шляхом обробки Ме3SіСF3/Сu/KF/ДМФА з одержанням трифторметилпіридинового похідного формули 5-5. Видалення Вос групи з використанням кислоти, такої як НСI, в діоксані або ТФОК, приводить до одержання піперазинових похідних формули 5-6. Альтернативно, піперидинові або тетрагідропіридинові похідні можуть бути синтезовані за методикою схеми 7. Комерційно доступне 2хлорпіридинове або 2-хлорпірилідинове похідне формули 4-1 може бути перетворене в 2бромпіридинове похідне формули 7-1 шляхом обробки BrSiMe3. З використанням аналогічних методик, показаних на схемі 6, піперидинові або тетрагідропіридинові похідні формули 7-5 і 7-6 можуть бути одержані зі сполук формули 7-1. 31 Альтернативно, піперидинові або тетрагідропіридинові похідні можуть бути синтезовані за методикою схеми 8. 3-Нітро-5-трифторметилпіридин2-ол може бути одержаний шляхом нітратної обробки комерційно доступного 5трифторметилпіридин-2-олу (8-1). Після перетворення гідроксигрупи 8-2 у хлорвмісну групу, одержане хлорвмісне похідне 8-3 піддають гідруванню з використанням каталізатора, такого як Pd на вугіллі, з утворенням 3-аміно-5трифторметилпіридину 8-4. Діазотування 8-4 з використанням NaNO2/HBr у присутності Cu(I)Br дає 3-бром-5-трифторметилпіридин 8-5. Відповідно до методик, описаних на схемі 6, сполука 8-5 може бути перетворена в піперидинові або тетрагідропіридинові похідні формул 8-9 і 8-10. 83311 32 Тетрагідропіранові похідні можуть бути одержані за методикою схеми 9 (де R8а означає, наприклад, алкіл). Комерційно доступний 4-метокси-3,6дигідро-2Н-піран 9-1 може бути перетворений в 4,4-диметокситетрагідро-2Н-піран-2-ол шляхом обробки м-хлорбензойною кислотою в метанолі. Алкілування 9-2 алкілгалогенідом з використанням Na дозволяє одержати проміжний триалкоксипродукт 9-3. Обробка 9-3 з використанням кислоти, такої як водний розчин НСI, дає кетонні продукти формули 9-4. Кетон 9-4 може бути перетворений в амін формули 9-6 шляхом відновлювального амінування з використанням амінодифенілметану з наступним гідруванням. Кінцеві сполуки форми І можуть бути одержані відповідно до методики, описаної на схемі 10. Карбонова кислота формули 1-5 може бути конденсована з аміном формули 10-1 з використанням стандартного агента, застосовуваного для утворення аміду, такого як ВОР або РуВrор (зв'язувальний агент). Після видалення Вос групи за допомогою кислоти, такої як НСl або ТФОК, одержаний амін 10-3 піддають відновлювальному амінуванню кетоном формули 10-4 з використанням відновника, такого як триацетоксиборгідрид натрію, з утворенням кінцевих сполук формули 10-5. Альтернативно, сполуки за даним винаходом можуть бути оброблені відповідно до методики схеми 11. Зв'язування карбонової кислоти формули 2-5 з аміном формули 10-1 при використанні стандартного методу утворення аміду, дозволяє одержати амід формули 11-1. Після перетворення кеталю в кетон з використанням водного розчину кислоти, далі відновлювального амінування одержаного кетону 11-2 аміном формули 11-3 з використанням відновника, такого як триацетоксиборгідрид натрію, одержують сполуки формули 11-4. 33 83311 34 щонайменше приблизно 20-кратною, щонайменше приблизно 50-кратною, щонайменше приблизно 100-кратною, щонайменше приблизно 200кратною, щонайменше приблизно 500-кратною або щонайменше приблизно 1000-кратною. Афінність зв'язування і ефективність інгібування сполуки може бути виміряна з використанням традиційних для даної галузі методик, наприклад, відповідно до наведених в даному описі аналізів. Даний винахід також стосується способів лікування захворювань або розладів, асоційованих з хемокіновим рецептором, у індивідуума (наприклад, у пацієнта) шляхом введення індивідууму, що потребує такого лікування, терапевтично ефективної кількості або дози сполуки за даним винаходом або її фармацевтичній композиції. Захворювання, асоційовані з хемокіновим рецептором, Методи можуть включати будь-які захворювання, розлади У деяких варіантах здійснення сполуки даного або стани, які прямо або опосередковано пов'язані винаходу можуть модулювати активність одного з експресією або активністю хемокінового рецепабо декількох хемокінових рецепторів. Термін тора. Захворювання, асоційоване з хемокіновим «модулює» стосується здатності підвищувати або рецептором, може також включати будь-яке зазнижувати активність рецептора. Відповідно, спохворювання, розлад або стан, якому можна запобілуки за даним винаходом можуть бути корисні у гти, можна ослабити або вилікувати шляхом модуспособах модуляції хемокінових рецепторів через ляції активності хемокінового рецептора. взаємодію рецептора з однією або декількома Захворювання, асоційоване з хемокіновим рецепсполуками або композиціями, наведеними в данотором, може також включати будь-яке захворюму описі. У деяких варіантах здійснення сполуки за вання, розлад або стан, що характеризується зв'яданим винаходом можуть діяти як інгібітори хемозуванням інфекційного агента, такого як вірус або кінових рецепторів. В інших варіантах здійснення вірусний білок, з хемокіновим рецептором. У десполуки за даним винаходом можуть бути корисні яких варіантах здійснення захворювання, асоційодля модуляції активності хемокінового рецептора ване з хемокіновим рецептором, являє собою у індивідуума, за наявності потреби в модуляції ССR5-асоційоване захворювання, таке як ВІЛ інрецептора, шляхом введення модулюючої кількосфекція. ті сполуки формули І. Приклади захворювань, розладів і станів, асоХемокінові рецептори, з якими сполуки за даційованих з хемокіновим рецептором, включають ним винаходом зв'язуються і/або які вони модузапалення і запальні захворювання, імунні розлалюють, включають будь-який хемокіновий рецепди, рак і вірусні інфекції. Приклади запальних затор. У деяких варіантах здійснення хемокінові хворювань включають захворювання, які характерецептори стосуються СС сімейства хемокінових ризуються наявністю запального компонента, такі рецепторів і включають, наприклад, CCR1, CCR2, як астма, сезонний і хронічний алергійний риніт, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8 і CCR10. синусит, кон'юнктивіт, вікова макулярна дегенераУ деяких варіантах здійснення хемокіновий рецепція, харчова алергія, скомброїдне отруєння, псорітор являє собою CCR2. аз, кропивниця, сверблячка, екзема, запальна У деяких варіантах здійснення хемокіновий хвороба кишечнику, тромботична хвороба, середрецептор являє собою CCR5. У деяких варіантах ній отит, цироз печінки, хвороба серця, хвороба здійснення хемокіновий рецептор зв'язує і модуАльцгеймера, сепсис, рестеноз, атеросклероз, лює активність і CCR2, і CCR5. розсіяний склероз, хвороба Крона, виразковий Сполуки за даним винаходом можуть діяти секоліт, алергійне захворювання легенів, фіброз лелективно. Термін «селективно» стосується сполугені, викликаний введенням лікарських засобів, ки, яка зв'язує або інгібує хемокіновий рецептор з хронічне обструктивне захворювання легенів більшою афінністю або ефективністю, відповідно, (ХОЗЛ), ревматоїдний артрит, нефрит, виразковий у порівнянні щонайменше з одним іншим хемокіколіт, атопічний дерматит, інсульт, гостре ушконовим рецептором. дження нервів, саркоїдоз, гепатит, ендометріоз, Сполуки за даним винаходом можуть володіти невропатичний біль, гіперчутлива пневмонія, еоподвійною інгібуючою або зв'язувальною активнісзинофільна пневмонія, реакція гіперчутливості тю для CCR2 і CCR5, іншими словами, сполуки за затриманого типу, інтерстиціальна хвороба легені даним винаходом можуть зв'язувати та інгібувати (ІХЛ) (наприклад, ідіопатичний легеневий фіброз як CCR2, так і CCR5 з більшою афінністю або або ІХЛ, асоційована з ревматоїдним артритом, ефективністю, відповідно, ніж будь-які інші хемокісистемний червоний вовчак, анкілозуючий споннові рецептори, такі як CCR1, CCR3, CCR4, CCR6, диліт, системний склероз, синдром Шегрена, поліCCR7, CCR8 і CCR10. У деяких варіантах здійсміозит або дерматоміозит), хвороби очей (напринення сполуки за даним винаходом володіють клад, нейродегенерація сітківки, хороїдальна зв'язувальною або інгібуючою селективністю у нейроваскуляризація і т. п.) і т. п. Приклади імунвідношенні CCR2 і CCR5 у порівнянні з будь-яким них розладів включають ревматоїдний артрит, іншим хемокіновим рецептором. Селективність псоріатичний артрит, системний червоний вовчак, може бути щонайменше приблизно 10-кратною, 35 83311 36 вірусного навантаження у випадку вірусної інфекважку псевдопаралітичну міастенію, початок юнації; і цького діабету, гломерулонефрит, аутоімунний (3) ослаблення захворювання, наприклад, тиреоїдит, реакцію відторгнення трансплантату ослаблення захворювання, стану або розладу у органа, що включає реакцію відторгнення алоіндивідуума, у якого є або виявлені патологія або трансплантату і хворобу «трансплантат проти хасимптоматика захворювання, стану або розладу зяїна». Приклади раку включають рак молочної (тобто, реверсування патології і/або симптоматизалози, рак яєчника, множинну мієлому та інші ки), таке як ослаблення аутоімунної реакції при види, що характеризується інфільтрацією макроалергійному захворюванні легенів, при фіброзі фагів (наприклад, макрофагів, асоційованих з пухлегені, викликаного лікарськими препаратами, при линою, ТАМ) у пухлини або уражені захворюванхронічному обструктивному захворюванні легенів ням тканини. Приклади вірусних інфекцій (ХОЗЛ), ревматоїдному артриті, вовчаку або псовключають інфекцію вірусом герпеса, ВІЛ інфекцію ріазі, або зменшення пухлини, асоційованої з раабо СНІД. ком, або зниження вірусного навантаження у виЯк використано в даному описі, термін «контападку вірусної інфекції. ктування» означає об'єднання разом зазначених Один або декілька додаткових фармацевтичфрагментів у системі in vitro або всистемі in vivo. них агентів, таких як, наприклад, антитіла, протиНаприклад, «приведення в контакт» хемокінового запальні засоби, імуносупресори, хіміотерапевтирецептора зі сполукою за даним винаходом включні засоби, можуть використовуватись в поєднанні чає введення сполуки за даним винаходом індивізі сполуками за даним винаходом для лікування дууму або пацієнту, такому як людина, що містить захворювань, станів або розладу, асоційованих з хемокіновий рецептор, а також, наприклад, вбудохемокіновим рецептором. Такі агенти можуть бути вування сполуки за даним винаходом в зразок, що об'єднані зі сполукою за даним винаходом з одермістить клітинний або очищений препарат, який жанням однієї дозованої форми або зазначених включає хемокіновий рецептор. агентів можуть вводитись одночасно або послідоЯк використано в даному описі, терміни «індивно у вигляді різних дозованих форм. відуум» або «пацієнт», використовувані взаємозаОдин або декілька додаткових фармацевтичмінно, стосуються будь-якої тварини, включаючи них агентів, таких як, наприклад, противірусні зассавців, переважно мишей, щурів, інших предстасоби, антитіла, протизапальні засоби, засоби, що вників гризунів, кроликів, собак, кішок, свиней, сприяють секреції інсуліну, і сенсибілізатори їх представників великої рогатої худоби, овець, косекреції, агенти, що модулюють рівень ліпідів у ней або приматів, і, найбільш переважно, людей. сироватці крові і ліпідних носіїв, і/або імуносупреЯк використано в даному описі, фраза «терасори можуть використовуватись в поєднанні зі певтично ефективна кількість» стосується кількості сполукою за даним винаходом для лікування заактивної сполуки або фармацевтичного агента, які хворювання, стану або розладу, асоційованого з проявляють біологічну або медичну відповідь, нехемокіновим рецептором. Зазначені агенти можуть обхідну для даної тканини, системи, тварини, індибути об'єднані зі сполуками за даним винаходом у відуума або людини, з погляду дослідника, ветевигляді однієї дозованої форми або дозованої форинара, лікаря або іншого медичного фахівця, що рми, що вводиться безперервно, або такі агенти включає одну або декілька з наступних зазначених можуть вводитись одночасно або послідовно у подій: вигляді окремих дозованих форм. (1) попередження захворювання, наприклад, Придатні антивірусні агенти для застосування попередження розвитку захворювання, стану або в поєднанні зі сполуками за даним винаходом, розладу у індивідуума, що схильний до захворюможуть включати нуклеозидні і нуклеотидні інгібівання, стану або розладу, але у якого ще не початори зворотної транскриптази (NRTI), ненуклеозились або не виявлені патологія або симптоматика дні інгібітори зворотної транскриптази (NNRTI), захворювання (необмежувальні приклади включаінгібітори протеази та інші противірусні засоби. ють алергійне захворювання легенів, фіброз легеПридатні антивірусні агенти для застосування ні, викликаний лікарськими препаратами, хронічне в поєднанні зі сполуками за даним винаходом, обструктивне захворювання легенів (ХОЗЛ), реакможуть включати нуклеозидні і нуклеотидні інгібіція «трансплантат проти хазяїна» і/або реакція тори зворотної транскриптази (NRTI), ненуклеозивідторгнення алотрансплантату після транспландні інгібітори зворотної транскриптази (NNRTI), тації, або попередження розвитку алергійних реаінгібітори протеази, інгібітори входження вірусу в кцій, таких як атопічний дерматит або сезонний клітину, інгібітори злиття, інгібітори дозрівання та або хронічний алергійний риніт); інші противірусні засоби. (2) придушення захворювання, наприклад, Приклади придатних NRTI включають зидовупридушення розвитку захворювання, стану або дин (AZT), диданозин (dd1), залцитабін (dd), старозладу у індивідуума, у якого вже почались або вудин (d4T), ламівудин (3ТС), абакавір (1592U89), виявлені патологія або симптоматика захворюванадефовіра дипівоксил [bis(POM)-PMEA], лобукавір ня, стану або розладу (тобто, зупинка подальшого (BMS-180194), ВСН-10652, емітрицитабін [(-)-FTC], розвитку патології і/або симптоматики), таке як бета-L-FD4 (також названий як бета-L-D4C і попридушення аутоімунної реакції при алергійному значуваний як бета-L-2',3'-диклеокси-5захворюванні легенів, при фіброзі легені, викликафторцитидин), DAPD, ((-)-бета-D-2,6ному лікарськими препаратами, при хронічному діамінопурину діоксолан) і лоденозин (Fdd). обструктивному захворюванні легенів (ХОЗЛ), реТипові придатні NNRTI включають невірапін вматоїдному артриті, вовчаку або псоріазі, або (BI-RG-587), делавірадин (ВНАР, U-90152), ефавіінгібування зростання пухлини, або стабілізація 37 83311 38 кромолін, атропін, бромід іпратропію, лейкотриєренц (DMP-266), PNU-142721, AG-1549, МKС-442, нові антагоністи (наприклад, зафірлукаст, монте(1-(етоксиметил)-5-(1-метилетил)-6-(фенілметил)лукаст, пранлукаст, іралукаст, побілукаст, SKB-106 (2,4-(1Н,3Н)піримідиндіон) і (+)-каланолід A (NSC203), інгібітори біосинтезу лейкотриєну (напри675451) і В. клад, зилейтон, BAY-1005); (f) нестероїдні протиТипові придатні інгібітори протеази включають запальні засоби (NSAID), такі як похідні пропіоносаквінавір (Ro 31-8959), ритонавір (АВТ538), індивої кислоти (наприклад, амінопрофен, навір (МК-639), нелфінавір (AG-1343), ампренавір беноксапрофен, буклоксинова кислота, карпро(141W94), лазинавір (BMS-234475), DMP-450, фен, фенбуфен, фенопрофен, флупрофен, флурBMS-2322623, АВТ-378 і AG-1549. біпрофен, ібупрофен, індопрофен, кетопрофен, Інші противірусні агенти включають гідроксиміропрофен. напркосен, оксапрозин, пірпрофен, сечовину, рибавірин, IL-2, IL-12, пентафузид, енпранопрофен, супрофен, тіапрофенова кислота і фувіртид, З-34, циклотриазадисульфонамід С тіоксапрофен), похідні оцтової кислоти (наприклад, ADA, PA-457 і Yissum Project No. 11607. індометацин, ацернетацин, алклофенак, кліданак, У деяких варіантах здійснення протизапальні диклофенак, фенклофенак. фенклозинова кислоабо анальгетичні агенти для застосування в поєдта, фентіазак, фурофенак, ібуфенак, ізоксепак, нанні зі сполуками за даним винаходом, можуть окспінак, суліндак, тіопінак, толметин, зидометавключати, наприклад, опіатний агоніст, інгібітор цин і зомепірак), похідні фенарнінової кислоти (наліпоксигенази, такий як інгібітор 5-ліпоксигенази, приклад, флуфенарнінова кислота, меклофенаміінгібітор циклооксигенази, такий як інгібітор циклонова кислота, рнефенамінова кислота, оксигенази-2, інгібітор інтерлейкіну, такий як інгібініфлумінова кислота і толфенарнинова кислота), тор інтерлейкіну-1, інгібітор TNF, такий як інфлікпохідні біфеніларбонової кислоти (дифлунізал і симаб, етанерцепт або адалімумаб, антагоніст флуфенізал), оксикарни (ізоксикарн, піроксикам, NNMA, інгібітор оксиду азоту або інгібітор синтезу судоксикам і теноксикам), саліцилати (ацетилсаліоксиду азоту, нестероїдний протизапальний засіб цилова кислота, сульфасалазин) і піразолони або протизапальний агент, що придушує цитокін, (апазон, безпіперилон, фепразон, мофебутазон, наприклад, такий як ацетамінофен, аспірин, кодеоксифенбутазон, фенілбутазон); (g) інгібітори цикїн, фентаніл, ібупрофен, індометацин, кетодолак, лооксигенази-2 (СОХ-2); (h) інгібітори фосфодіесморфін, напроксен, фенацетин, піроксикам, стеротерази типу IV (PDE-IV); (і) інші антагоністи хемокіїдний анальгетик, суфентаніл, сунліндак, тенідап і нових рецепторів, особливо CXCR-4, CCR1, CCR2, т. п. Аналогічно, сполуки за даним винаходом моCCR3 і CCR5; (j) засоби, що знижують рівень хожуть вводитись разом із засобом, який полегшує лестерину, такі як інгібітори HMG-Co редуктази біль, із засобом, що потенціює, таким як кофеїн, (ловастатин, сирривастатин і правастатин, флуваН2-антагоніст, симетикон, гідроксид алюмінію або статин, аторвастатин та інші статини), секвестранмагнію; засобом, що знижує застійні явища, таким ти (холестирамін і колестипол), нікотинова кислояк фенілефрин, фенілпропаноламін, псевдофедта, похідні фенофібринової кислоти (гемфіброзил, рин, оксиметазолін, ефінефрин, нафазолін, ксиклофібрат, фенофібрат і бензафібрат) і пробукол; лометазолін, пропілгекседфин або лево(k) протизапальні біологічні агенти, такі як агенти, дезоксіефедрин; протикашлевим засобом, таким використовувані в анти-TNF терапії, анти-IL-1 реяк кодеїн, гідрокодон, караміфен, карбетапентан цептор, CTLA-4Ig, анти-СD20, і анти-VLА4 антитіабо декстраметорфан; з діуретиком і седативним ла; (1) антидіабетичні агенти, такі як інсулін, сульабо неседативним антигістамінним засобом. фонілсечовини, бігуаніди (метформін), інгібітори У деяких варіантах здійснення фармацевтичні U-глікозиди (акарбоза) і орлітазони (троглітазон і агенти для застосування в поєднанні зі сполуками піоглітазон); (m) препарати бета-інтерферону (інза даним винаходом, можуть включати, але без терферон бета-lo., інтерферон бета-IP); (n) інші обмеження, (а) антагоністи VLA-4, такі як описано сполуки, такі як аміносаліцилові кислоти, антимев [US 5510332, WO95/15973, WO96/01644. таболіти, такі як азатіоприн і 6-меркаптопурин, і WO96/06108, WO96/20216, WO96/229661, цитотоксичні хіміотерапевтичні протиракові агенти. WO96/31206, WO96/4078, WO97/030941, Масове співвідношення сполуки за даним винахоWO97/022897, WO98/426567, WO98/53814, дом до другого активного інгредієнта може варіюWO98/53817, WO98/538185, WO98/54207 і вати і залежить від ефективної дози кожного інгWO98/58902]; (b) стероїдні сполуки, такі як беклоредієнта. метазон, метилпреднізолон, бетарнетазон, предніНаприклад, антагоніст CCR2 і/або CCR5 може зон, дексаметазон і гідрокортизон; (с) імуносупрезастосовуватись в поєднанні із протизапальним сори, такі як циклоспорин, такролімус, рапарніцин фармацевтичним агентом при лікуванні запалента інші імуносупресори типу FK506; (d) антигістаня, метаболічного захворювання, аутоімунного мінні агенти (антагоністи НІ-гістаміну), такі як брозахворювання, раку або вірусної інфекції з метою мофенірамін, хлорфенірамін, дексхлорфенірамін, поліпшення відповіді організму на лікування, у потрипролідин, клемастин, дифенгідрамін, дифенілрівнянні з його відповіддю у випадку застосування піралін, трипеленамін, гідроксизин, метдилазин, одного терапевтичного агента, але без посилення прометазин, тримепразин, азатадин, ципрогептатоксичних ефектів. Додаткові або синергічні ефекдин, антазолін, феніраміну піриларнін, астернізол, ти є бажаним результатом поєднання антагоніста терфенадин, лоратадин. цетиризин, фексофенаCCR2 і/або CCR5 даного винаходу з додатковим дин, дезеарбоетоксилоратадин і т. п.; (e) нестероагентом. Крім того, резистентність ракових клітин їдні протиастматичні засоби, такі як гербуталін, до агентів, таких як дексаметазон, може реверсуметапротеренол, фенотерол, ізоетаиїн, албутерол, бітолтерол, пірбутерол. теофілін, натрій 39 83311 40 частинок може бути відкоректований шляхом розвати при лікуванні із застосуванням антагоніста мелювання з досягненням по суті однорідного CCR2 і/або CCR5 за даним винаходом. розподілу її по розміру в композиції, наприклад, з Фармацевтичні препарати і дозовані форми розміром приблизно 40меш. При застосуванні як фармацевтичних засобів Деякі приклади підходящих ексципієнтів вклюсполуки за даним винаходом можуть вводитись у чають лактозу, декстрозу, сахарозу, сорбіт, маніт, вигляді фармацевтичних композицій. Зазначені крохмалі, аравійську камедь, фосфат кальцію, композиції можуть бути одержані способом, відоальгінати, трагакант, желатин, силікат кальцію, мим у фармацевтиці, і можуть вводитись з викоримікрокристалічну целюлозу, полівінілпіролідон, станням множини способів, залежно від того, яке целюлозу, воду, сироп і метилцелюлозу. Композилікування є бажаним: місцеве або системне, а тації можуть додатково включати: лубриканти, такі як кож, яка ділянка підлягає лікуванню. Введення тальк, стеарат магнію і мінеральне масло; змочуможе бути місцевим (включаючи введення в очі і у вальні агенти; емульгатори і засоби, які сприяють слизові мембрани, включаючи інтраназальну, вагісуспендуванню; консерванти, такі як метил- і прональну або ректальну доставку), через легені (напілгідроксибензоати; підсолоджувачі; а також смаприклад, шляхом інгаляції або інсуфляції порошків кові речовини. Композиції за даним винаходом або аерозолів, включаючи застосування небулайможуть бути виготовлені таким чином, щоб забеззеру; інтратекальним, інтраназальним, епідермапечити швидке, пролонговане або затримане вивільним і черезшкірним введенням). пероральне або льнення активного інгредієнта після введення папарентеральне введення. Парентеральне введенцієнтові при застосуванні для цього методів, ня включає внутрішньовенну, внутрішньоартеріавідомих в даній галузі. льну, підшкірну, внутрішньочеревинну, внутріСполуки можуть бути виготовлені з одержаншньом'язову ін'єкцію або інфузію; а також ням одиничної дозованої форми, в якій кожне довнутрішньочерепне, наприклад, інтратекальне або зування містить приблизно від 5 до приблизно інтравентикулярне введення. Парентеральне вве1000мг (1г), частіше приблизно від 100 до приблидення може проводитись у вигляді однократної зно 500мг активного інгредієнта. Термін «одинична дози болюсу або може являти собою, наприклад, дозована форма» стосується фізично дискретних безперервну перфузію, здійснювану за допомогою одиниць, що є придатними як одиничні дозування насосу. Фармацевтичні композиції і препарати для для приймаючої їх людини та інших ссавців, де місцевого введення можуть включати черезшкірні кожна одиниця містить задану кількість активного пластири, мазі, лосьйони, креми, гелі, краплі, супоматеріалу, розрахованого таким чином, щоб зазиторії, спреї, рідини і порошки. При цьому можуть безпечувати бажаний терапевтичний ефект, у побути необхідні або бажані традиційні фармацевтиєднанні з придатним фармацевтичним ексципієнчні носії, водні, порошкові або масляні основи, том. загусники та інші аналогічні компоненти. Можуть У деяких варіантах здійснення сполуки або бути також корисні покриті оболонкою презерватикомпозиції за даним винаходом містять приблизно ви, рукавички і т. п. від 5 до приблизно 50мг активного інгредієнта. При Даний винахід також включає фармацевтичні цьому для середнього фахівця в даній галузі очекомпозиції, які містять як активний інгредієнт одну видно, що в зазначений діапазон входять сполуки або декілька сполук формули І, зазначеної вище, у або композиції, які містять приблизно від 5 до припоєднанні з одним або декількома фармацевтично близно 10, приблизно від 10 до приблизно 15, прийнятними носіями. В процесі виготовлення приблизно від 15 до приблизно 20, приблизно від композицій за даним винаходом активний інгреді20 до приблизно 25, приблизно від 25 до приблизєнт звичайно змішують із ексципієнтом, розбавляно 30, приблизно від 30 до приблизно 35, приблиють ексципієнтом або вводять у такий носій з одезно від 35 до приблизно 40, приблизно від 40 до ржанням, наприклад, капсули, пакетика, паперової приблизно 45, приблизно від 45 до приблизно 50мг форми або форми, представленої у вигляді іншого активного інгредієнта. контейнера. В тому випадку, коли ексципієнт слуУ деяких варіантах здійснення сполуки або жить як розріджувач, він може бути представлений композиції за даним винаходом містять приблизно твердим, напівтвердим або рідким матеріалом, що від 50 до приблизно 500мг активного інгредієнта. діє як наповнювач, носій або середовище для акСередній фахівець у даній галузі розуміє, що це тивного інгредієнта. Так, композиції можуть мати твердження охоплює сполуки або композиції, які форму таблеток, пігулок, порошків, льодяників, містять приблизно від 50 до приблизно 75, припакетиків, крохмальних капсул, еліксирів, суспенблизно від 75 до приблизно 100, приблизно від 100 зій, емульсій, розчинів, сиропів, аерозолів (у видо приблизно 125, приблизно від 125 до приблизгляді твердого матеріалу або в рідкому середовино 150, приблизно від 150 до приблизно 175, прищі), мазей, що містять, наприклад, до 10 мас. % близно від 175 до приблизно 200, приблизно від активної сполуки, м'яких і твердих желатинових 200 до приблизно 225, приблизно від 225 до прикапсул, супозиторіїв, стерильних розчинів, які ін'єкблизно 250, приблизно від 250 до приблизно 275, туються, і стерильних упакованих порошків. приблизно від 275 до приблизно 300, приблизно При виготовленні композиції активна сполука від 300 до приблизно 325, приблизно від 325 до може бути розмелена з утворенням частинок відприблизно 350, приблизно від 350 до приблизно повідного розміру перед об'єднанням її з іншими 375, приблизно від 375 до приблизно 400, приблиінгредієнтами. Якщо активна сполука є по суті незно від 400 до приблизно 425, приблизно від 425 розчинною, її можна подрібнити до утворення часдо приблизно 450, приблизно від 450 до приблизтинок з розміром менше ніж 200меш. Якщо активна сполука є по суті водорозчинною, то розмір 41 83311 42 відповідним чином ароматизовані емульсії з харно 475, приблизно від 475 до приблизно 500мг човими маслами. такими як бавовняна олія, кунактивного інгредієнта. жутна олія, кокосова олія, а також еліксири і анаУ деяких варіантах здійснення сполуки або логічні фармацевтичні наповнювачі. композиції за даним винаходом містять приблизно Композиції для інгаляції або інсуфляції вклювід 500 до приблизно 1000мг активного інгредієнчають розчини або суспензії у фармацевтично та. Середній фахівець у даній галузі розуміє, що прийнятних водних або органічних розчинниках це твердження охоплює сполуки або композиції, або їх сумішах і порошки. Рідкі або тверді компоякі містять приблизно від 500 до приблизно 550, зиції можуть містити придатні фармацевтично приблизно від 550 до приблизно 600, приблизно прийнятні ексципієнти, описані вище. У деяких від 600 до приблизно 650, приблизно від 650 до варіантах здійснення композиції вводять перораприблизно 700, приблизно від 700 до приблизно льно або в назальному, респіраторному режимі 750, приблизно від 750 до приблизно 800, приблидля досягнення локального або системного ефекзно від 800 до приблизно 850, приблизно від 850 ту. Композиції можуть бути розпилені за допомодо приблизно 900, приблизно від 900 до приблизгою небулайзера, в який включаються інертні гази. но 950, приблизно від 950 до приблизно 1000мг Розчини, які розпиляються небулайзером, можуть активного інгредієнта. вдихатись безпосередньо з небулайзера або таАктивна сполука може бути ефективною у шикий розпилювальний пристрій може бути приєднарокому діапазоні дозувань і в основному вводитьний до пристрою біля обличчя або до пристрою, ся у фармацевтично ефективній кількості. Треба що підсилює подих. Розчини, суспензії або порошоднак розуміти, що кількість сполуки, що фактично кові композиції можуть вводитись перорально або вводиться, звичайно визначається лікарем, відпоназально із пристроїв, які доставляють композицію відно до наявних обставин, які включають стан, відповідним способом. який підлягає лікуванню, вибраний шлях введення, Кількість сполуки або композиції, що вводитьфактична природа сполуки, що вводиться, вік, мася пацієнтові, буде варіювати залежно від того, що су і реакцію конкретного пацієнта, тяжкість симпвводиться, яка мета введення, для профілактики томів у пацієнта і т. п. або для лікування, а також від стану пацієнта, споДля одержання твердих композицій, таких як собу введення і т. п. У випадку терапевтичного таблетки, основний активний інгредієнт змішують застосування композиції можуть вводитись пацієніз фармацевтичним ексципієнтом з утворенням тові, що вже має захворювання, у кількості, достатвердої попередньої композиції, що містить гомотній для вилікування або щонайменше для часткогенну суміш сполуки за даним винаходом. Твервої зупинки симптомів захворювання і його дження про те, що попередні композиції є гомоускладнень. При цьому ефективні дози будуть генними, варто розуміти так, що активний залежати від природи захворювання, що підлягає інгредієнт звичайно диспергований рівномірно по лікуванню, а також від висновку лікаря, що врахокомпозиції, так що композиція може бути легко вує такі фактори, як вага захворювання, маса, вік і розділена на рівні ефективні дозовані одиничні стан пацієнта, і т. п. форми, такі як таблетки, пігулки і капсули. ЗазнаКомпозиції, що вводяться пацієнтові, можуть чену тверду попередню композицію потім роздімати форму фармацевтичних композицій, описаляють на одиничні дозовані форми описаного виних вище. Зазначені композиції можуть бути проще типу, які містять, наприклад, від 0,1 до стерилізовані з використанням традиційних метоприблизно 1000мг активного інгредієнта даного дів стерилізації або можуть бути піддані винаходу. стерильному фільтруванню. Водні розчини можуть Таблетки або пігулки за даним винаходом мобути упаковані для наступного безпосереднього жуть бути покриті оболонкою або іншим способом застосування або можуть бути ліофілізовані, і певиготовлені з одержанням дозованої форми, що ред введенням ліофілізований препарат об'єднустворює перевагу пролонгованої дії. Наприклад, ють зі стерильним водним носієм. рН препаратів таблетка або пігулка може включати внутрішній даних сполук може становити від 3 до 11, більш компонент дозованої форми і зовнішній компонент переважно від 5 до 9 і найбільше переважно від 7 дозованої форми, причому останній знаходиться у до 8. Варто розуміти, що використання деяких заформі оболонки, яка охоплює перший компонент. значених ексципієнтів, носіїв або стабілізаторів Обидва компоненти можуть бути розділені ентеробуде приводити до утворення фармацевтичних солюбільним шаром, який служить для того, щоб солей. протистояти розкладанню внутрішнього компоненФармацевтичне дозування сполук за даним ту в шлунку, дозволяючи йому проходити в інтактвинаходом буде варіювати в залежності, наприному вигляді у дванадцятипалу кишку або затриклад, від конкретного варіанта застосування, у мати його вивільнення. Можуть використовуватись рамках якого проводиться лікування, від способу різні матеріали для одержання таких ентеросолювведення сполуки, стану здоров'я і природи захвобільних шарів або покриттів, які включають велику рювання пацієнта, а також від висновку лікаря. кількість полімерних кислот і сумішей полімерних Пропорція або концентрація сполуки за даним кислот з такими матеріалами, як шелак, цетиловий винаходом у фармацевтичній композиції може спирт і ацетат целюлози. варіювати, залежно від множини факторів, що Рідкі форми, до складу яких сполуки і комповключають дозування, хімічні характеристики (назиції за даним винаходом можуть бути включені приклад, гідрофобність) і спосіб введення. Напридля введення через рот або шляхом ін'єкції, вклюклад, сполуки за даним винаходом можуть вводичають водні розчини, сиропи з відповідними сматись у водному фізіологічно сумісному буферному ковими домішками, водні або масляні суспензії і 43 83311 44 винами, які інгібують експресію і/або активність розчині, що містить приблизно від 0,1 до приблизCCR2, до числа яких належить, наприклад, нуклено 10% (маса/обсяг) сполуки, у випадку парентеїнові кислоти (зокрема, антисмислові молекули ральноговведення. Деякі конкретні діапазони доабо молекули siPHK), білки (наприклад, анти зувань включають дози приблизно від 1мкг/мг до CCR2 антитіла), малі молекули інгібіторів (наприприблизно 1г/кг маси тіла на день. У деяких варіаклад, наведені в даному описі сполуки та інші інгінтах здійснення діапазон дозувань складає прибітори хемокінових рецепторів, відомі в даній галублизно від 0,01мг/кг до приблизно 100мг/кг маси зі). тіла на день. Як очевидно, дозування залежить від У деяких варіантах здійснення речовина, що таких змінних, як тип і міра прогресування захвоінгібує експресію і/або активність CCR2. являють рювання або розлади, загальний стан здоров'я собою малу молекулу інгібітору CCR2 (або його конкретного хворого, відносна біологічна ефективантагоніста). Антагоніст CCR2 може вводитись ність вибраної сполуки, композиція ексципієнта і перорально щодня або двічі на день у дозі, що не спосіб введення. Ефективні дози можуть бути виперевищує приблизно 500мг на день. У цьому визначені екстраполяцією по кривій «дозападку у пацієнтів може бути скасована повністю відповідь», одержаній в дослідженнях in vitro або в терапія, що проводилась раніше, або її дозування дослідженнях на моделях тест-систем тварин. може бути знижене, так що вони будуть підтримуСполуки за даним винаходом можуть бути таватись на лікуванні антагоністами CCR2. Лікування кож виготовлені в поєднанні з одним або декількопацієнтів з використанням поєднання антагоністів ма додатковими активними інгредієнтами, які моCCR2 та інших препаратів у рамках терапії, що жуть включати будь-який фармацевтичний агент, проводилась раніше, може здійснюватись протятакий як антитіла, імуносупресори, протизапальні гом приблизно від одного до приблизно двох днів, засоби, хіміотерапевтичні засоби, агенти, що зниперед скасуванням або зниженням дози DMARD, жують рівень ліпідів, агенти, що підвищують рівень після чого буде продовжуватись з використанням ЛПВЩ, засоби, що сприяють секреції інсуліну, або антагоніста CCR2. сенсибілізатори його секреції, лікарські засоби, Переваги заміни традиційних препаратів використовувані при лікуванні ревматоїдного артDMARD антагоністами CCR2 численні. Традиційні риту, і т. п. препарати DMARD чинять серйозні кумулятивні Режим лікування ревматоїдного артриту (РА) побічні ефекти, що обмежують дози, які вводяться, Пацієнти з ревматоїдним артритом (РА), які і найпоширенішими є ураження печінки і імуносуппіддаються агресивному лікуванню агентами, що ресорна дія. Як очікується, антагонізм у відношенні модифікують дане захворювання (метотрексат, CCR2 буде поліпшувати профіль безпеки протягом протималярийні засоби, засоби, що містять золотривалого періоду часу, без супутньої імуносупрето, пеніціламін, сульфасалазин, дапсон, лефлунасорної дії, властивої традиційним препаратам мід або біологічні агенти), можуть дозволити досяDMARD. Крім того, відомо, що період напіввивегти різної міри контролю захворювання, дення біологічних компонентів складає звичайно включаючи повну ремісію. Зазначені клінічні відподекілька днів або тижнів, що є проблемою в плані віді асоційовані з поліпшенням, що виражаються побічної дії. Очікується, що період напіввиведення по стандартизованій шкалі оцінки активності забіологічно доступного при пероральному прийомі хворювання, зокрема, за критеріями ACR, які антагоніста CCR2 буде порядку декількох годин, включають такі фактори, як біль, функція і число так що ризик тривалого впливу лікарського засобу, хворобливих суглобів, число набряклих суглобів, у випадку виникнення побічної дії, мінімальний у загальна оцінка стану пацієнта, загальна оцінка порівнянні з біологічними агентами. Крім того, налікаря, результати лабораторного дослідження явні в цей час біологічні агенти (інфліксимаб, етадля оцінки міри запалення (СРБ і СОЕ) і радіологінерцепт, адалімумаб, кінарет) звичайно вводяться чна оцінка структурного ушкодження суглобів. Наабо в/в, або п/ш, що вимагає участі лікаря або сам явні в цей час засоби модифікації захворювання пацієнт повинен здійснювати відповідний самокон(DMARD) вимагають тривалого введення для підтроль. В іншому випадку може розвитись інфузійна тримки оптимальних результатів. Хронічне ввереакція або реакції в місці ін'єкції. Всі вони можуть дення доз зазначених агентів зв'язане зі значною бути виключені при використанні антагоніста токсичністю і погіршує захист організму хазяїна. CCR2, що вводиться перорально. Додатково, пацієнти часто стають стійкими до Режим лікування діабету і інсулінрезистентнопроведеної терапії, і в цьому випадку потрібне сті переключення на альтернативний режим. Через Діабет типу 2 являє собою одну із провідних зазначені причини нова ефективна терапія, що причин захворюваності і смертності в західних може стати заміною стандартної терапії із застокраїнах. У більшості пацієнтів захворювання харасуванням DMARD, буде клінічно важливим підхоктеризується дисфункцією бета-клітин підшлункодом. вої залози, супроводжуваної інсулінрезистентнісПацієнти, що демонструють виражену реакцію тю, що розвивається в печінці і у периферичних на анти-TNF терапію (інфліксимаб, етанерцепт, тканинах. На основі первинних механізмів, асоціадалімумаб), анти-IL-1 терапію (кінарет) або інші йованих з даним захворюванням, виділяються два протиревматичні засоби, що модифікують захвоосновних класи пероральних терапевтичних прерювання (DMARD), включають, але без обмеженпаратів, застосовуваних для лікування діабету 2 ня, метотрексат, циклоспорин, солі золота, протитипу: засоби, що сприяють секреції інсуліну (сульмалярийні засоби, пеніциламін або лефлунамід, ті фонілсечовини, такі як глібурид) і сенсибілізатори пацієнти, у яких відзначається клінічна ремісія заінсуліну (метформін і тіазолідиндіони, такі як розхворювання, можуть піддаватись лікуванню речо 45 83311 46 нтах здійснення речовина, яка інгібує експресію иглітазон). Було показано, що комбінована тераі/або активність CCR2, являє собою малу молекупія, впливаючи на обидва механізми, дозволяє лу інгібітору CCR2 (або його антагоніста). Антагоконтролювати метаболічні дефекти, властиві даніст CCR2 може вводитись перорально щодня або ному захворюванню, і в багатьох випадках приводвічі на день у дозі, що не перевищує приблизно дить до зниження потреби в екзогенному введенні 500мг на день. У пацієнта може бути скасовані інсуліну. Однак найчастіше із часом інсулінрезисвведення або може бути знижене дозування тератентність прогресує, що викликає потребу у подапії, що проводилась раніше, так що далі вони мольшому введенні інсуліну. Крім того, як було покажуть підтримуватись на лікуванні з використанням зано, переддіабетичний стан, названий як антагоністів CCR2. Альтернативно, лікування паці«метаболічний синдром», характеризується поруєнтів з використанням антагоніста CCR2 може шеною толерантністю до глюкози, особливо в позастосовуватись в доповнення до поточної терапії єднанні з ожирінням. Більша частина пацієнтів, у для підвищення її ефективності або для попереяких розвивається діабет 2 типи, характеризувадження подальшого прогресування інсулінової лися розвитком інсулінрезистентності в поєднанні залежності. з гіперглікемією, що наступала в тому випадку, Переваги заміни або додавання до традиційколи дані пацієнти не могли далі підтримувати них агентів антагоністів CCR2 численні. Такі агенрівень гіперінсулінемії, необхідний для поперети можуть бути корисні, наприклад, для запобігандження порушення глюкозного гомеостазу. Появи ня прогресування від переддіабетичного, інсулінрезистентного компонента є високо прогноінсулінрезистентного стану до діабетичного стану. стичним фактором розвитку захворювання і асоціТакі агенти можуть також знижувати або замінюваюється з підвищенням ризику розвитку діабету 2 ти потребу у застосуванні сенсибілізаторів інсулітипу, гіпертензії і коронарної хвороби серця. ну, що супроводжуються властивою їм токсичнісОдним з найсильніших факторів, що підтритю. Такі агенти можуть також знижувати потребу в мують кореляцію порушеної толерантності до глюекзогенному введенні інсуліну або збільшувати кози і прогресування від інсулінрезистентності до період часу до виникнення такої потреби. діабету 2 типу, є наявність центрального ожиріння. Режим лікування атеросклерозу Більша частина пацієнтів 2 типу характеризуються Атеросклероз являє собою стан, що характеожирінням, і ожиріння саме по собі асоціюється з ризується відкладенням жирових речовин у стінках інсулінрезистентністю. Очевидно, що центральне артерій. Бляшки включають такі відкладення жирожиріння є найважливішим фактором ризику розних речовин, як холестерин, відходи клітинного витку інсулінорезистентності, що веде до діабету 2 метаболізму, кальцієві та інші речовини, які накотипу, так що, очевидно, вісцеральний жир залучапичуються у внутрішньому вистилаючому шарі ється в передачу сигналів, що контролюють розвиартерій. Бляшки можуть рости і значно знижувати ток інсулінрезистентності і прогресування захвокровотік через артерію. Однак відбувається більш рювання. Ожиріння, в доповнення до секреції значне ушкодження, коли бляшка стає нестабільбілкових факторів, індукує клітинну запальну відною і розривається. Бляшки, які розриваються, повідь, у процесі якої макрофаги з кісткового мозку можуть викликати утворення згустків крові, які, у накопичуються в депо жирової тканини, перетвосвою чергу, можуть блокувати кровотік або можуть рюючись у макрофаги жирової тканини. Макрофадалі руйнуватись і переміщуватись в інші частини ги жирової тканини накопичуються в жировій ткаорганізму. Якщо згусток блокує кровоносну судину, нині пропорційно мірі ожиріння. Макрофаги, які що живить серце, він викликає серцевий напад. інфільтрують тканину, являють собою джерело Якщо згусток блокує кровоносну судину, що жибагатьох запальних цитокінів, які, як було показавить мозок, він викликає мозковий удар. Атероно, індукують інсулинрезистентність в адипоцитах. склероз являє собою складне захворювання, що Жирова тканина продукує МСР-1 пропорційно повільно протікає, яке звичайно починається в ожирінню, і це дозволяє вважати, що їх сигнальна дитячому віці і часто прогресує в міру старіння активність, здійснювана через CCR2, також може людей. відігравати важливу роль у накопиченні макрофаВисокий рівень холестерину в крові є важлигів у жировій тканині. Невідомо, чи відповідає безвим фактором ризику коронарної хвороби серця. посередньо взаємодія МСР-1/СС2 за рекрутинг На підставі рівня холестерину, як головного коммоноцитів у жирову тканину, чи веде знижений понента бляшок, можна контролювати утворення рекрутинг макрофагів у жирову тканину безпосебляшок за рахунок зниження рівня циркулюючого редньо до зниження у людей продукції прозапальхолестерину або шляхом підвищення холестериних молекул і чи зв'язана прямо продукція прозану, пов'язаного з ліпопротеїнами високої щільності пальних молекул з інсулінрезистентністю. (ЛПВЩ). Рівень циркулюючого в крові холестерину Пацієнти, у яких відзначається інсулінрезистеможе бути знижений, наприклад, шляхом інгібунтність, або переддіабетична (нормоглікемічний вання його синтезу в печінці або шляхом зниження рівень), або діабетична (гіперглікемичний рівень), його захоплення з їжі. Такі лікарські засоби, які можуть піддаватись лікуванню речовинами, які діють через зазначені механізми, можуть включати інгібують експресію і/або активність CCR2 і які лікарські препарати, використовувані для зниженвключають, наприклад, нуклеїнові кислоти (наприня високого рівня холестерину: абсорбенти жовчклад, антисмислові молекули або молекули них кислот, інгібітори синтезу ліпопротеїну, інгібіsiPHK), білки (наприклад, анти-ССR2 антитіла), тори синтезу холестерину і похідні фібринової малі молекули інгібіторів (наприклад, наведені в кислоти. Рівень циркулюючого ЛПВЩ може бути даному описі сполуки та інші відомі в даній галузі додатково підвищений шляхом введення, наприінгібітори хемокінових рецепторів). У деяких варіа 47 83311 48 для розширення стінок судин, або до використанклад, пробуколу або високих доз ніацину. Показаня антикоагулянтів з метою обмеження ушкодженно, що терапія, яка впливає на множинні механізня, що може викликати розрив бляшок. ми, уповільнює прогресування захворювання, у Мічені сполуки і методи аналізу тому числі його прогресування, що веде до розриІнший аспект даного винаходу стосується ву бляшок. флуоресцентного барвника, спінової мітки, мічених Звичайно атеросклероз супроводжується кліважких металів або радіоактивно мічених сполук тинною запальною реакцією, в процесі якої макформули І, які можуть бути корисні не тільки в рофаги з кісткового мозку накопичуються в жироплані візуалізації, але також при проведенні кільківих тяжах уздовж стінок судин, стаючи пінними сного аналізу, як in vitro, так і in vivo, для визнаклітинами. Пінні клітини являють собою джерело чення локалізації і кількісного аналізу хемокінового численних запальних цитокінів, які, як було покарецептора в зразках тканини, включаючи тканини зано, індукують прогресування бляшок і ферменлюдини, а також для ідентифікації ліганду хемокітів, які можуть сприяти дестабілізації бляшок. нового рецептора за допомогою інгібування зв'яУражена атеросклеротичними бляшками тканина зування міченої сполуки. Відповідно, даний винатакож продукує МСР-1, і можна вважати, що його хід включає тести на хемокінові рецептори, які активність, здійснювана шляхом проведення сигмістять такі мічені сполуки. налу через CCR2, також буде відігравати важливу Даний винахід також включає сполуки формуроль у накопиченні макрофагів у вигляді пінних ли І, мічені ізотопами. Сполука, мічена ізотопом клітин у бляшках. Було показано, що CCR2-/- миші або радіоактивною міткою, являє собою сполуку за мають значно знижений рівень макрофагів у жироданим винаходом, в якій один або декілька атомів вих смугах, що утворюються в результаті високозамінені або заміщені атомом, який має атомний жирної дієти або генетичної зміни в ліпідному меномер або масове число, що відрізняються від таболізмі. атомного номера або масового числа, що звичайПацієнти, у яких виявлена наявність високого но зустрічається в природі (наприклад, у випадку рівня циркулюючого в крові холестерину, низький природної сполуки). Придатні радіонукліди, які вміст ЛПВЩ або підвищений рівень у кровотоці можуть включатись в сполуки за даним винахоСРБ, а також у яких різними методами візуалізації дом, включають, але без обмеження, 2Н (також показана наявність бляшок у судинних стінках або названий як дейтерій і позначуваний D), 3Н (також в яких виявлені інші показники атеросклерозу, моназваний як тритій і позначуваний Т), 11С, 1ЗС, 14С, жуть піддаватись лікуванню речовиною, яка інгібує 13 N, 15N, 15O, 17O, 18О, 18F, 35S, 36CI, 82Br, 75Br, 76Br, експресію і/або активність CCR2 і яка включає, 77 Br, 123І, 124І, 125І і 31І. Радіонуклід, що може вклюнаприклад, нуклеїнові кислоти (наприклад, античатись в радіоактивно мічену сполуку за даним смислові молекули або молекули siPHK), білки винаходом, буде визначатись конкретним застосу(наприклад, анти-ССR2 антитіла), малі молекули ванням радіоактивно міченої сполуки. Наприклад, інгібіторів (наприклад, сполуки, наведені в даному для мічення і конкурентного аналізу хемокінового описі, та інші інгібітори хемокінових рецепторів, рецептора in vitro будуть особливо корисні сполувідомі в даній галузі). У деяких варіантах здійсненки, які включають 3Н, 14С, 82Br, 125І, 131І або 35S. У ня речовина, яка інгібує експресію і/або активність випадку методів, спрямованих на радіоактивну CCR2, являє собою малу молекулу інгібітору візуалізацію, найбільш корисними будуть , 11С, 18F, CCR2 (або антагоніста), таку як сполука за даним 125 І23 124 131 І, І, І, 1, 75Br, 76Br або 77Br. винаходом. Антагоніст CCR2 може вводитись пеВарто розуміти, що терміни «радіоактивно мірорально щодня або двічі на день в дозі, яка не чена» або «мічена сполука» стосуються сполуки, перевищує приблизно 500мг на день. У пацієнта яка містить включений у неї щонайменше один може бути відмінений прийом або може бути знирадіонуклід. У деяких варіантах здійснення зазнажене дозування поточної терапії і вони можуть чений радіонуклід вибирають із групи, що складапідтримуватись на лікуванні з використанням антається з 3Н, 14С, 1251, 35S і 82Br. гоніста CCR2. Альтернативно, лікування антагоніПридатні способи синтезу органічних сполук із стом CCR2 може проводитись у вигляді доповненвключенням у них радіоактивних ізотопів, застосоня до поточної терапії для посилення її вні також для сполук за даним винаходом, добре ефективності, наприклад, для запобігання прогревідомі в даній галузі. Радіоактивно мічені сполуки сування росту бляшок, стабілізації бляшок, які вже за даним винаходом можуть використовуватись в сформувались, або для індукції регресії бляшок. скринінг-аналізі для ідентифікації/оцінки сполук. Переваги заміни або додавання до традиційЗагалом метод полягає в тому, що знову синтезоних агентів антагоністів CCR2 численні. Такі агенвана або ідентифікована сполука (наприклад, доти можуть бути корисні, наприклад, для запобігансліджувана сполука) може бути проаналізована на ня прогресування бляшок у напрямку стадії її здатність знижувати зв'язування радіоактивно нестабільності, асоційованої з ризиком розриву міченої сполуки за даним винаходом з хемокінобляшок. Такі агенти можуть також знижувати або вим рецептором. Відповідно, здатність досліджузамінювати потребу у використанні засобів, які ваних сполук конкурувати з радіоактивно міченою модифікують холестерин, або лікарських препарасполукою за зв'язування з хемокіновим рецептотів, що підвищують ЛПВЩ, із властивими їм токсиром прямо корелює з її зв'язувальною афінністю. чними ефектами, які включають, але без обмеНабори ження, гіперемію, ушкодження печінки і Даний винахід також включає фармацевтичні ушкодження м'язів, таке як міопатія. Такі агенти набори, застосовувані, наприклад, при лікуванні і можуть також знижувати потребу або продовжувапрофілактиці захворювань, асоційованих з хемокіти період до хірургічного втручання, необхідного 49 83311 50 нами, які включають один або декілька контейне37,0ммоль). Після перемішування при температурі рів, що включають фармацевтичну композицію, 0°С протягом 1 години додають краплями метиляка містить терапевтично ефективну кількість спойодид (4,61г, 74,0ммоль). Реакційну суміш залилуки формули І. Такі набори можуть також включашають нагрітись до температури навколишнього ти, за бажання, один або декілька різних традиційсередовища і реакцію гасять додаванням водного них компонентів фармацевтичного набору, таких NH4CI. Одержаний продукт екстрагують три рази як, наприклад, контейнери з одним або декількома діетиловим ефіром. Об'єднані екстракти сушать фармацевтично прийнятними носіями, додаткові над Na2SO4 і концентрують. Очищення флешконтейнери та інші компоненти, відомі фахівцям у хроматографією на силікагелі (10% діетиловий даній галузі. У даний набір можуть також входити ефір®60% суміш діетиловий ефір/гексан) привоінструкції або у вигляді вкладишів, або у вигляді дить до одержання бажаного продукту. 1 ярличків, що вказують кількість компонентів, які H ЯМР (CDCI 3) d 4,05-3,95 (1Н, г), 3,80-3,70 підлягають введенню, а також посібник із введен(1Н, г), 3,60-3,50 (3Н, г), 3,50 (3Н, с), 3,30 (3Н, с), ня і/або посібник зі змішування компонентів. 3,10 (3Н, с), 2,00-1,70 (2Н, г). Нижче даний винахід буде описано більш доСтадія А-3 кладно за допомогою конкретних прикладів. Наведені нижче приклади дані лише з метою ілюстрації і жодним чином не обмежують даний винахід. Для фахівців у даній галузі очевидна наявність множини несуттєвих параметрів, які можуть бути змінені або можуть бути модифіковані з досягненням по суті тих же результатів. 3-метокситетрагідро-2Н-піран-4-он Приклади До розчину 3,4,4-триметокситетрагідро-2НПриклад 1 пірану (4г, 20ммоль) в суміші ТГФ/Н2О (60мл/10мл) Одержання N-[(1R,3S)-3-ізопропіл-3-({4-[3додають концентровану НCl (6мл). Після перемі(трифторметил)феніл]піперазин-1шування протягом 1 години ТГФ видаляють у ваіл}карбоніл)циклопентил]-3-метокситетрагідро-2Нкуумі. Водний розчин екстрагують ефіром піран-4-аміну (3x100мл). Екстракти сушать і концентрують у вакуумі з одержанням бажаного продукту. 1 ЯМР (CDCI 3) d 4,30-4,10 (2Н, г), 3,75-3,65 (2Н, г), 3,60-3,50 (1Н, г), 3,50 (3Н, с), 2,70-2,50 (2Н, г). Стадія В-1 Стадія Α-1 4,4-диметокситетрагідро-2Н-піран-3-ол До розчину 4-метокси-3,6-дигідро-2Н-пірану (5,00г, 43,8ммоль) в метанолі (100мл) при температурі 0°С додають краплями розчин мхлорпербензойної кислоти (15,1г, 87,6ммоль) у метанолі (15мл). Після перемішування протягом 5 годин метанол видаляють у вакуумі і білий залишок розчиняють у метиленхлориді (300мл). До розчину додають K2СО3. Одержаний розчин перемішують протягом 1 години і фільтрують через целіт. Фільтрат випарюють у вакуумі з одержанням бажаного продукту, який використовують безпосередньо на наступній стадії без очищення. Стадія А-2 3,4,4-триметокситетрагідро-2Н-піран До розчину 4,4-диметокситетрагідро-2Н-піран3-олу (6,00г, 37,0ммоль) в ТГФ (100мл) при температурі 0°С додають гідрид натрію (1,48г, Метил-(1R,4S)-4-[(третбутоксикарбоніл)аміно]циклопент-2-ен-1карбоксилат До розчину (1R,4S)-4-[(третбутоксикарбоніл)аміно]циклопент-2-ен-1карбонової кислоти (10,0г, 44,0ммоль) у ДМФА (25мл) додають карбонат калію (6,33г, 45,8ммоль) і потім метилйодид (4,0г, 64ммоль). Після перемішування при кімнатній температурі протягом ночі реакційну суміш розбавляють EtOAc. Розчин промивають водою чотири рази, один раз насиченим розчином солі, сушать (MgSO4) і концентрують. Залишок сушать у високому вакуумі протягом ночі з одержанням зазначеної в заголовку сполуки (11г, 99%). МС обчислено для С12Н19NO4: (М+Н)+ 242; знайдено 142,1 (М-Вос-Н)+. 1 H ЯМР (CDCI 3) d 5,86 (г, 2Н), 4,90 (г, 1Н), 4,80 (г, 1Н), 3,72 (с, ЗН), 3,50 (г, 1Н), 2,51 (г, 1Н), 1,86 (г, 1Н), 1,42 (с, 9Н). Стадія В-2 51 83311 52 Метил-(1R,4S)-4-[(трет(1S,3R)-3-[(трет-бутоксикарбоніл)аміно]-1бутоксикарбоиіл)аміно]-1-ізопропілциклопент-2-енізопропілциклопентанкарбонова кислота 1-карбоксилат До розчину (1S,4S)-4-[(третДо розчину 1,00М гексаметилдисилазиду літію бутоксикарбоніл)аміно]-1-ізопропілциклопент-2-енв ТГФ (202мл) при -78°С додають протягом 10 1-карбонової кислоти (9,78г, 36,3ммоль) в етанолі хвилин розчин метил-(1R,4S)-4-[(трет(250мл) додають 10% паладій на вугіллі (550мг). бутоксикарбоніл)аміно]циклопент-2-ен-1Суміш струшують в атмосфері водню при тиску карбоксилату (22,10г, 91,59ммоль) у ТГФ (36,2мл). 55фунт/дюйм протягом ночі і фільтрують через Розчин перемішують при температурі -78°С протяцеліт. Фільтрат випарюють у вакуумі з одержанням гом 30 хвилин перед додаванням однією порцією зазначеної в заголовку сполуки (9,45г, 96%). МС ізопропілйодиду (10,0г, 100ммоль). Потім суміш обчислено для C14H25NO4: (M+H)+ 272; знайдено переносять в морозильну камеру при температурі 172,1 (М-Вос+Н)+. -24°С і витримують протягом ночі. Реакцію гасять Стадія С додаванням водного розчину хлориду амонію і одержаний розчин екстрагують три рази діетиловим ефіром. Ефірні шари сушать над сульфатом натрію і випарюють у вакуумі. Залишок очищають флеш-хроматографією на силікагелі при елююванні сумішшю 10% етилацетат/гексан з одержанням зазначеної в заголовку сполуки (20,2г). МС обчислено для C15H25NO4: (M+H)+ 284; знайдено трет-бутил [(1R,3S)-3-(4-[3184,2 (М-Вос+Н)+. (трифторметил)феніл]піперазин-1Стадія В-3 ілкарбоніл)циклопентил]карбамат (1S,4S)-4-[(трет-бутоксикарбоніл)аміно]-1ізопропіпцііклопент-2-ен-1-карбонова кислота До розчину метил-(1R,4S)-4-[(третбутоксикарбоніл)аміно]-1-ізопропілциклопент-2-ен1-карбоксилату (18,42г, 65ммоль) у ТГФ (500мл), метанолі (500мл) і воді (100мл) додають моногідрат гідроксиду літію (5,00г, 119ммоль). Суміш нагрівають до температури кипіння зі зворотним холодильником протягом ночі. Через 18 годин проводять ТШХ, що вказує на наявність дуже невеликих слідових кількостей вихідного матеріалу. Органічні розчинники видаляють у вакуумі і водний шар екстрагують діетиловим ефіром (200мл) для видалення вихідної речовини, яка не прореагувала. Водний шар підкисляють концентрованою НCl до рН 4 при охолодженні на крижаній бані. Одержаний розчин екстрагують три рази метиленхлоридом. Екстракти сушать над MgSO4 і концентрують із одержанням твердої речовини (17г). Зазначену тверду речовину розчиняють у гарячому етилацетаті (22мл) і до розчину додають гексани (550мл). Розчин повільно охолоджують до кімнатної температури перед перенесенням у морозильну камеру при температурі від -22 до 24°С. Через два дні кристали видаляють і рідину випарюють у вакуумі з одержанням бажаного продукту у вигляді білої піноподібної твердої речовини (9,78г, 56%). МС обчислено для C14H23NO4: (М+Н)+ 270; знайдено 170,1 (М-Вос+Н)+. Стадія В-4 (1S,3R)-4-[(трет-бутоксикарбоніл)аміно]-1ізопропілциклопентанкарбонову кислоту (0,10г, 0,37ммоль), N-[3-трифторметил]фенілпіперазин (85г, 0,37ммоль), триетиламін (0,10мл, 0,74ммоль) і гексафторфосфат бензотриазол-1ілокситрис(диметиламіно)фосфонію (0,16г, 0,37ммоль) об'єднують у метиленхлориді (5мл) і перемішують при кімнатній температурі протягом ночі. Реакційну суміш розбавляють EtOAc і промивають насиченим NaHCO3. Водний шар екстрагують 3 рази EtOAc. Об'єднані органічні шари сушать (MgSO4), концентрують і піддають флешхроматографії (50% EtOAc/Нех®ЕА) з одержанням бажаного продукту (86мг, 53%). МС обчислено для C25H36F3N3O3: (М+Н) 484,3; знайдено 384,2 (М+Н-Вос). Стадія D біс(трифторацетат) (1R,3S)-3-(4-[3(трифторметил)феніл] піперазин-1ілкарбоніл)циклопентанаміну Трет-бутил [(1R,3S)-3-(4-[3(трифторметил)феніл]піперазин-1-ілкарбоніл)циклопентил]карбамат (82мг, 0,18ммоль) обробляють трифтороцтовою кислотою (3мл, 0,04моль) у метиленхлориді (3мл) при кімнатній температурі протягом 1 години. Суміш концентрують із одержанням бажаного продукту (98мг, 93%). МС обчислено для C20H28F3N3O: (M+H) 384,3; знайдено 384,2. Стадія Ε 53 83311 54 H ЯМР (CDCI 3) d 3,32-4,00 (7Н, г), 3,30 (3Н, с), 3,20 (3Н, с), 2,05-1,70 (2Н, г), 1,25-1,22 (3Н, г). Стадія А-2 1 N-(1R,3S)-3-ізопропіл-3-({4-[3(трифторметил)феніл]піперазин-1іл}карбоніл)циклопентил]-3-метокситетрагідро-2Нпіран-4-амін До розчину біс(трифторацетату) (1R,3S)-3ізопропіл-3-({4-[3-(трифтор-метил)феніл]піперазин1-іл}карбоніл)циклопентанаміну (140мг, 0,23ммоль), 3-метокситетрагідро-4Н-піран-4-ону (90мг, 0,69ммоль) і триетиламіну (0,096мл, 0,69ммоль) V метиленхлориді (10мл) додають триацетоксиборгідрид натрію (97мг, 0,46ммоль). Після перемішування при кімнатній температурі протягом ночі реакційну суміш розбавляють EtOAc і промивають насиченим Nа2СО3. Водний шар екстрагують три рази EtOAc. Об'єднані органічні шари сушать (MgSO4), концентрують і очищають на силікагелі при елююванні EtOAc®1% Et3N/EtOAc, одержуючи 105мг (92%) бажаного продукту. Продукт виділяють хіральною ВЕРХ із одержанням двох основних ізомерів. МС обчислено для C26H38F3N3O3: (М+Н) 498; знайдено 498,2, для обох ізомерів. Приклад 2 Одержання 3-етокси-N-[(1R,3S)-3-ізопропіл-3({4-[3-(трифторметил)феніл]піперазин-1іл}карбоніл)циклопентил]тетрагідро-2Н-піран-4аміну Стадія А-1 3-етокси-4,4-диметокситетрагідро-2Н-піран До розчину 4,4-диметокситетрагідро-2Н-піран3-олу (2,00г, 12ммоль) у ТГФ (20мл), охолодженому на крижаній бані, повільно додають гідрид натрію (0,60г, 15ммоль) і одержану суспензію перемішують протягом 1 години. Додають йодетан (1,5мл, 19,0ммоль) і суміш перемішують протягом ночі при кімнатній температурі. Додають ще гідрид натрію (0,6г) і йодетан (3мл) і перемішування продовжують протягом ночі. Реакцію гасять додаванням води. Одержаний розчин екстрагують два рази EtOAc і два рази діетиловим ефіром. Об'єднаний екстракти сушать, концентрують і очищають на силікагелі (20% ЕtOАс/гексани) з одержанням 2,1г (90%) бажаного продукту. 3-етокситетрагідро-4Н-піран-4-он До розчину 3-етокси-4,4-диметокситетрагідро2Н-пірану (2,1г, 11ммоль) у суміші ТГФ/вода (50мл/10мл) додають концентровану НCl (6мл). Після перемішування протягом 1 години при кімнатній температурі суміш розбавляють EtOAc. Органічний шар відокремлюють і водний шар екстрагують п'ять разів діетиловим ефіром. Об'єднані органічні шари сушать над MgSO4, фільтрують і концентрують з одержанням 1,55г (97%) бажаного продукту. 1 H ЯМР (CDCI 3) d 4,30-3,50 (7Н, г), 2,62-2,57 (2Н, г), 1,30-1,20 (3H, т J=5Гц). Стадія В 3-етокси-N-[(1R,3S)-3-ізопропіл-3-({4-[3(трифторметил)феніл]піперазин-1іл}карбоніл)циклопентил]тетрагідро-2Н-піран-4амін До розчину дигідрохлориду (1R,3S)-3ізопропіл-3-({4-[3-(трифторметил)-феніл]піперазин1-іл}карбоніл)циклопентанаміну (200мг, 0,438ммоль), 3-етокситетрагідро-4Н-піран-4-ону (130мг, 0,88ммоль) і триетиламіну (0,18мл, 1,3ммоль) у метиленхлориді (10мл) додають триацетоксиборгідрид натрію (180мг, 0,88ммоль). Після перемішування протягом ночі при кімнатній температурі реакційну суміш розбавляють EtOAc і промивають насиченим Na2СО3. Водний шар екстрагують три рази EtOAc. Об'єднані органічні шари сушать (MgSO4), концентрують і очищають на силікагелі (EtOAc®1% Et3N/EtOAc®5% Et3N/EtOAc) з одержанням 230мг продукту. Зазначений продукт виділяють хіральною ВЕРХ із одержанням двох основних ізомерів: ізомеру 1 (110мг) та ізомеру 2 (77мг). МС обчислено для C27H40F3N3O3: (M+H) 512; знайдено 512,2. Приклад 3 Одержання N-[(1R,3S)-3-ізопропіл-3({трифторметил)придин-2-іл]піперазин-1 55 83311 56 іл}карбоніл)циклопентил]-3-метокситетрагідро-2Ннаступній стадії без очищення. МС обчислено для піран-4-амін C19H27F3N4O: (M+H) 385; знайдено 385,2. Стадія А Стадія D 1-[4-(трифторметил)піридин-2-іл]піперазин Розчин 2-хлор-4-(трифторметил)піридину (2,00г, 11ммоль), піперазину (3г, 30ммоль) і триетиламіну (3,1мл, 22моль) у ДМФА (10мл) нагрівають при температурі 100°С протягом ночі і концентрують у вакуумі. Залишок очищають колонковою хроматографією на силікагелі (EtOAc®EtOAc/MeOH/Et3N=9/1/0,5) з одержанням 1,09г (43%) чистого продукту. МС обчислено для C10H12F3N3: (М+Н) 232; знайдено 232,1. Стадія В Трет-бутил[(1R,3S)-3-ізопропіл-3-({4-[4(трифторметил)піридин-2-іл]піперазин-1іл}карбоніл)циклопентил]карбамат До розчину 1-[4-(трифторметил)піридин-2іл]піперазину (145мг, 0,627ммоль), (1S,3R)-3[(трет-бутоксикарбоніл)аміно]-1ізопропілциклопентан-карбонової кислоти (140мг, 0,52ммоль) у метиленхлориді (10мл) додають гексафторфосфат бензотриазол-1ілокситрис(диметиламіно)фосфонію (253мг, 0,572ммоль) і потім триетиламін (0,156мл, 1,12ммоль). Після перемішування протягом ночі реакційну суміш розбавляють EtOAc і промивають насиченим NaHCO3. Водний шар екстрагують три рази EtOAc. Об'єднані органічні шари сушать (MgSO4), концентрують і очищають флешхроматографією на силікагелі (20% EtOAc/гексани®40% EtOAc/гексани) з одержанням 0,15г бажаного продукту. МС обчислено для C24H35F3N4O3: (М+Н) 485; знайдено 385,2 (МН+Вос). Стадія С (1R,3S)-3-ізопропіл-3-({4-[4(трифторметил)піридин-2-іл]піперазин-1іл}карбоніл)циклопентанамін Трет-бутил [(1R,3S)-3-ізопропіл-3-({4-[4(трифторметил)піридин-2-іл]піперазин-1іл}карбоніл)циклопентил]карбамат (150г, 0,31ммоль) обробляють 4,0М розчином НCl в 1,4діоксані (10мл) при кімнатній температурі протягом 1 години і концентрують при зниженому тиску з одержанням продукту, який використовують на N-[{1R,3S)-3-ізопропіл-3-({4-[4(трифторметил)піридин-2-іл]піперазин-1іл}карбоніл)циклопентил]-3-метокситетрагідро-2Нпіран-4-амін До розчину дигідрохлориду (1R,3S)-3ізопропіл-3-({4-[4-(трифторметил)-піридин-2іл]піперазин-1-іл}карбоніл)циклопентанаміну (140мг, 0,31ммоль), 3-метокситетрагідро-4Н-піран4-ону (80мг, 0,61ммоль) і триетиламіну (0,21мл, 1,5ммоль) у метиленхлориді (10мл) додають триацетоксиборгідрид натрію (190мг, 0,92ммоль). Після перемішування протягом ночі реакційну суміш розбавляють EtOAc і промивають насиченим Nа2СО3. Водний шар екстрагують три рази EtOAc. Об'єднані органічні шари сушать (MgSO4), концентрують і очищають флеш-хроматографією на силікагелі (EtOAc®1% Et3N/EtOAc®5% Et3 EtOAc) з одержанням 101мг продукту. Даний продукт далі виділяють хіральною ВЕРХ із одержанням ізомеру 1 (55мг) та ізомеру 2 (37мг). РХМС обчислено для C25H37F3N4O3: (M+1) 499: знайдено 499,2, для обох ізомерів. Приклад 4 Одержання N-[{1R,3S)-3-ізопропіл-3-({4-[5(трифторметил)піридин-3-іл]піперазин-1іл}карбоніл)циклопентил]-3-метокситетрагідро-2Нпіран-4-аміну Стадія А-1 3-бром-5-йодпіридин До розчину 3,5-дибромпіридину (48г, 200мл) у ТГФ (200мл) додають 2М розчин хлориду ізопропілмагнію в ТГФ (80мл). Після перемішування при кімнатній температурі протягом 2 годин розчин охолоджують до -78°С. Додають попередньо охолоджений розчин йоду (51г, 200ммоль) у ТГФ (100мл). Суміш розбавляють діетиловим ефіром і промивають насиченим розчином хлориду амонію. 2М розчином тіосульфату натрію і насиченим розчином солі. Одержаний органічний шар сушать над MgSO4, фільтрують і концентрують. Кристалізація з етанолу дає 33,5г (58%) бажаного продукту. 1 H ЯМР (CDCI 3) d 8,75 (1Н, с), 8,60 (1Н, с), 8,20 (1Н, с). 57 83311 58 при високому вакуумі до появи зеленуватого забарвлення. Додають розчин трет-бутил-4-(3йодфеніл)-піперазин-1-карбоксилату (0,5г, 1,0мл) і (трифторметил)триметилсалану (0,37г, 2,6ммоль) у ДМФА (5мл). Коричневий розчин перемішують при кімнатній температурі протягом ночі. Додають ще (трифторметил)триметилсилан (0,37г). Суміш нагрівають при температурі 50°С протягом ночі, трет-бутил-4-(5-бромпіридин-3-іл)піперазин-1розбавляють EtOAc і промивають насиченим розкарбоксилат чином хлориду амонію. Водний шар екстрагують Розчин 3-бром-5-йодпіридину (13,0г, три рази EtOAc. Об'єднані органічні шари сушать 45,8ммоль), трет-бутилпіперазин-1-карбоксилату (MgSO4), концентрують і очищають флеш(8,53г, 45,8ммоль), йодиду міді(І) (0,871г, хроматографією на силікагелі (20%-40% 4,57ммоль), K3РО4 (19,46г, 91,68ммоль), 1,2EtOAc/гексани) з одержанням 120мг бажаного етандіолу (5,1мл, 91ммоль) в ізопропіловому спирпродукту. МС обчислено для С15Н20F3N3O2: (М+Н) ті (80мл) нагрівають у запаяній пробірці при тем332; знайдено 332,1. пературі 80°С на масляній бані протягом 3 днів. Стадія А-5 Після охолодження до кімнатної температури реакційну суміш фільтрують через целіт. Фільтрат концентрують у вакуумі. Залишок відбирають EtOAc і розчин промивають насиченим NаНСО3, сушать (MgSO4) і концентрують. Очищення флешхроматографією на силікагелі (20% EtOAc/гексани®30% EtOAc/гексани) приводить до 1-[5-(трифторметил)піридин-3-іл]піперазин одержання 5,75г (37%) бажаного продукту. МС трет-бутил-4-[5-(трифторметил)піридин-3обчислено для С14Н20Br3O2: (М+Н) 343; знайдено іл]піперазин-1-карбоксилат (0,24г, 0,25мл) оброб342,0, 344,0. ляють 4,0М розчином НCl в 1,4-діоксані (7мл) при Стадія A-3 кімнатній температурі протягом 1 години і концентрують. Залишок використовують на наступній стадії без подальшого очищення. МС обчислено для C10H12F3N3: (М+Н) 232; знайдено 232,1. Стадія В Стадія А-2 трет-бутил-4-(5-йодпіридин-3-іл)піперазин-1карбоксилам До розчину трет-бутил-4(бромфеніл)піперазин-1-карбоксилату (2,0г, 5,9ммоль) у ТГФ (20мл) додають 2М розчин хлориду ізопропілмагнію в ТГФ (5мл). Після перемішування при кімнатній температурі протягом 2 годин розчин охолоджують до температури -78°С. Додають попередньо охолоджений розчин йоду (3,0г, 12ммоль) у ТГФ (2мл). Після перемішування при температурі -78°С протягом 30 хвилин і при кімнатній температурі ще протягом 30 хвилин, суміш розбавляють етилацетатом, промивають насиченим розчином хлориду амонію, 2М розчином тіосульфату натрію і насиченим розчином солі, сушать (MgSO4) і концентрують. Затишок очищають флеш-хроматографією на силікагелі (20% EtOAc/гексани®50% EtOАс/гексани) з одержанням бажаного продукту (1,40г) з 75% чистотою. МС обчислено для С15Н21IN2O2: (М+Н) 390; знайдено 390,0. Стадія А-4 трет-бутил-4-[5-(трифторметил)піридин-3іл]піперазин-1-карбоксилат Колбу з йодидом міді (І) (0,49г, 2,6мл) і фторидом калію (0,15г, 2,6мл) нагрівають у полум'ї при обережному струшуванні трет-бутил [(1R,3S)-3-ізопропіл-3-({4-[5(трифторметил)піридин-3-іл]піперазин-1іл}карбоніл)циклопентил]карбамат До розчину тригідрохлориду 1-[5(трифторметил)піридин-3-іл]піперазину (0,22г, 0,23мл), (1S,3R)-3-[(трет-бутоксикарбоніл)аміно]-1ізопропілцикло-пентанкарбонової кислоти (0,18г, 0,66мл) у метиленхлориді (10мл) додають гексафторфосфат бензотриазол-1ілокситрис(диметиламіно)фосфонію (0,338г, 0,764мл) і потім триетиламін (0,22г, 1,6мл). Суміш перемішують при кімнатній температурі протягом ночі і розбавляють EtOAc. Розчин промивають насиченим NaHCO3, сушать (MgSO4) і концентрують. Залишок очищають флеш-хроматографією на силікагелі (20% EtOAc/гексани®40% EtOAc/гексани) з одержанням 0,19г (61%) бажаного продукту. МС обчислено для C24H35F3N4O3: (М+Н) 485; знайдено 485,2. Стадія С 59 (1R,3S)-3-ізопропіл-3-({4-[5(трифторметил)піридин-3-іл]піперазин-1іл}карбоніл)циклопентанамін Трет-бутил [(1R,3S)-3-ізопропіл-3-({4-[5(трифторметил)піридин-3-іл]піперазин-1іл}карбоніл)циклопентил]карбамат (190мг, 0,14ммоль) обробляють 4,0М розчином НCl в 1,4діоксані (5мл) при кімнатній температурі протягом 1 години. Суміш концентрують і очищають методом ВЕРХ із одержанням 35мг бажаного продукту. МС обчислено для C19H27F3N4O: (M+H) 385; знайдено 385,1. Стадія D N-[(1R,3S)-3-ізопропіл-3-({4-[5(трифторметил)піридин-3-іл]піперазин-1іл}карбоніл)циклопентил]-3-метокситетрагідро-2Нпіран-4-амін До розчину трис(трифторацетату) (1R,3S)-3ізопропіл-3-({4-[5-(трифторметил)піридин-3іл]піперазин-1-іл}карбоніл)циклопентанаміну (25мг, 0,034ммоль), 3-метокситетрагідро-4Н-піран-4-ону (13мг, 0,10ммоль) і триетиламіну (0,024мл, 0,17ммоль) у метиленхлориді (5мл) додають триацетоксиборгідрид натрію (22мг, 0,10ммоль). Суміш перемішують в атмосфері N2 при кімнатній температурі протягом ночі і розбавляють EtOAc. Одержаний розчин промивають насиченим NаНСО3, сушать (MgSO4) і концентрують. Залишок очищають флеш-хроматографією на силікагелі (EtOAc®EtOAc/MeOH/Et3N=9/1/0,5) з одержанням 14мг бажаного продукту у вигляді суміші двох ізомерів. Обидва ізомери розділяють хіральною ВЕРХ із одержанням піка 1 (6,6мг) і піка 2 (4,7мг). РХМС обчислено для C25H37F3N4O3: (М+Н) 499; знайдено 499,2, для обох ізомерів. Приклад 5 Одержання N-[(1R,3S)-3-ізопропіл-3-[(4-феніл3,6-дигідропіридин-1(2Н)іл)карбоніл]циклопентил}-3-метокситетрагідро-2Нпіран-4-аміну Стадія А 83311 60 трет-бутил {(1R,3S)-3-ізопропіл-3-[(4-феніл3,6-дигідропіридин-1(2Н)іл)карбоніл]циклопентил}карбамат У висушеній колбі суспендують (1S,3R)-3[(трет-бутоксикарбоніл)амінo]-1ізопропілциклопентанкарбонову кислоту (200мг, 0,7ммоль) і 4-феніл-1,2,3,6-тетрагідропіридин (160мг, 0,81ммоль) у метиленхлориді (4мл) в атмосфері N2. Додають триетиламін (0,22г, 2,2ммоль) і потім гексафторфосфат бензотриазол1-ілокситрис(диметиламіно)фосфонію (0,36г, 0,81ммоль). Реакційну суміш перемішують протягом ночі при кімнатній температурі і реакцію гасять додаванням насиченого розчину NаНСО3. Одержаний розчин екстрагують метиленхлоридом три рази. Об'єднані екстракти сушать (MgSO4), фільтрують і концентрують. Очищення флешхроматографією на силікагелі (градієнт: 0-45% В протягом 15 хвилин; бутель А=гексани , бутель B=EtOAc) з одержанням 234мг (80%) бажаного продукту. МС обчислено для C25H36N2O3: (М+Н) 413; знайдено 413,2. Стадія В (1R,3S)-3-ізопропіл-3-[(4-феніл-3, бдигідропіридин-1(2Н)-іл)карбоніл] циклопентанамін Трет-бутил {(1R,3S)-3-ізопропіл-3-[(4-феніл3,6-дигідрошридин-1(2Н)іл)карбоніл]циклопентил}карбамат (0,23г, 0,56ммоль) розчиняють в 1,0М розчині НCl в етиловому ефірі (4мл). Після перемішування при кімнатній температурі протягом 2 годин розчин концентрують із одержанням безбарвної олії (170мг). МС обчислено для C20H28N2O: (М+Н) 313; знайдено 313,2. Стадія С N-{(1R,3S)-3-ізопропіл-3-[(4-феніл-3,6дигідропіридин-1(2Н)іл)карбоніл]циклопентил}тетрагідро-2Н-піран-4амін До розчину гідрохлориду (1R,3S)-3-ізопропіл-3[(4-феніл-3,6-дигідропіридин-1(2Н)іл)карбоніл]циклопентанаміну (50мг, 0,1ммоль), 3метокситетрагідро-4Н-пірин-4-ону (56мг, 0,43ммоль) і триетиламіну (0,07мл, 0,5ммоль) у метиленхлориді (2мл) додають триацетоксиборгідрид натрію (91мг, 0,43ммоль). Після перемішування при кімнатній температурі протягом ночі додають насичений NaHCO3. Одержаний розчин екстрагують три рази метиленхлоридом. Об'єднані екстракти сушать (MgSO4), фільтрують і концентрують. Очищення флеш-хроматографією на силікагелі (градієнт: 0-15% В протягом 15 хвилин; бу