Макроциклічні інгібітори серинових протеаз гепатиту c

(1a,3a,5R,9S,16a,Z)-5-(3-(бензо[b]тіофен-2-іл)хіноксалін-2-ілокси)-N(циклопропілсульфоніл)-9-(5-метилпіразин-2-карбоксамідо)-3,8-діоксо 12 UA 103054 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 1,1a,2,3,3a,4,5,6,8,9,10,11,12,13,14,16a-гексадекагідроциклопропа[e]піроло[1,2a][1,4]діазациклопентадецин-1a-карбоксамід; і (58) трет-бутил-(1a,3a,5R,9S,16a,Z)-1a-(циклопропілсульфонілкарбамоїл)-3,8-діоксо-5(тіазоло[4,5-c]хінолін-4-ілокси)-1,1a,2,3,3a,4,5,6,8,9,10,11,12,13,14,16aгексадекагідроциклопропа[e]піроло[1,2-a][1,4]діазациклопентадецин-9-ілкарбамат; і (59) трет-бутил-(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(циклопропілсульфонілкарбамоїл)-2-(3,9дифторфенантридин-6-ілокси)-5,16-діоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16aгексадекагідроциклопропа[e]піроло[1,2-a][1,4]діазациклопентадецин-6-ілкарбамат. В іншому аспекті винахід стосується фармацевтичної композиції, що містить терапевтично ефективну кількість сполуки формули I або І', описуваної в даному документі, або описані вище варіанти здійснення або їх фармацевтично прийнятні солі, складні ефіри або пролікарські засоби в сполученні з фармацевтично прийнятним носієм або ексципієнтом. Відповідно до іншого варіанта здійснення фармацевтичні композиції за даним винаходом можуть додатково містити один або декілька інших засобів проти HCV. Приклади засобів проти HCV включають, але не обмежуючи цим, інтерферон α; інтерферон β; пегільований інтерферон α; пегільований інтерферон λ; рибавірин; вірамідин; R-5158; нітазоксанід; амантадин; Debio-025, NIM-811; інгібітори полімерази HCV, такі як R7128, R1626, R4048, T-1106, PSI-7851, PF00868554, ANA-598, IDX184, IDX102, IDX375, GS-9190, VCH-759, VCH-916, MK-3281, BCX-4678, MK-3281, VBY708, ANA598, GL59728 або GL60667; BMS-790052; BMS-791325; BMS-650032; інгібітори входження, гелікази або внутрішньої ділянки зв'язування рибосоми HCV; або інші інгібітори реплікації HCV, такі як GS-9132, ACH-1095, AP-H005, A-831, A-689, AZD2836. Більш докладно див. S. Tan, A. Pause, Y. Shi, N. Sonenberg, Hepatitis C Therapeutics: Current Status and Emerging Strategies, Nature Rev. Drug Discov., 1, 867-881 (2002); WO 00/59929 (2000); WO 99/07733 (1999); WO 00/09543 (2000); WO 99/50230 (1999); US5861297 (1999) і US2002/0037998 (2002). Згідно з додатковим варіантом здійснення фармацевтичні композиції за даним винаходом можуть додатково містити інший інгібітор протеази HCV, такий як телапревір, боцепревір, ITMN191, BI-201335, TMC-435, MK-7009, VBY-376, VX-500, VX-813, PHX-B, ACH-1625, IDX136 або IDX316. В інших варіантах здійснення винахід стосується фармацевтичної композиції, що додатково містить пегільований інтерферон, інший противірусний, протибактеріальний, протигрибковий засіб або засіб проти злоякісної пухлини або імуномодулятор і/або що додатково містить інгібітор монооксигенази цитохрому P450 або її фармацевтично прийнятну сіль. У певних варіантах здійснення інгібітор монооксигенази цитохрому P450 являє собою ритонавір. В іншому аспекті винахід стосується застосування сполуки за винаходом для одержання засобу для запобігання або лікування вірусної інфекції. В іншому аспекті винахід стосується застосування сполуки за винаходом для одержання засобу для запобігання або лікування інфекції гепатиту C. Даний винахід також має на увазі використання сольвату (наприклад, гідрату) сполуки за винаходом для одержання фармацевтичних композицій для запобігання або лікування інфекції гепатиту C. Як застосовують у даному документі, "сольват" стосується фізичної асоціації сполуки за винаходом з однією або декількома молекулами розчинника, органічного або неорганічного. Фізична асоціація часто включає утворення водневих зв'язків. У певних випадках сольват піддається виділенню, наприклад, коли одну або декілька молекул сольвату поміщають у кристалічні решітки кристалічної твердої речовини. В іншому варіанті здійснення сполуки або фармацевтичні композиції за винаходом вводять з ритонавіром, одночасно або послідовно. У певних варіантах здійснення сполуку або фармацевтичну композицію за винаходом вводять у тій же композиції, що і ритонавір. В іншому варіанті здійснення сполуку або її фармацевтичну композицію за винаходом вводять у композиції, що відрізняються від тієї, у яку вводять ритонавір. Згідно з іншим варіантом здійснення фармацевтичні композиції за даним винаходом можуть додатково містити інгібітор(и) інших мішеней у життєвому циклі HCV, включаючи, але не обмежуючи цим, геліказу, полімеразу, металопротеазу, CD81, NS5A, циклофілін і внутрішню ділянку зв'язування рибосоми (IRES). В одному з аспектів винахід стосується способу лікування вірусної інфекції в індивідуума, що включає введення індивідууму терапевтично ефективної кількості сполуки формули I або І', описуваної в даному документі, або її фармацевтично прийнятної солі, складного ефіру або пролікарського засобу, або фармацевтичної композиції, що містить їх. Згідно з додатковим варіантом здійснення даний винахід стосується способів лікування інфекції гепатиту C у індивідуума, що потребує такого лікування, за допомогою введення 13 UA 103054 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 зазначеному індивідууму активної проти вірусу HCV ефективної кількості або інгібуючої кількості сполук або фармацевтичних композицій за даним винаходом. Згідно з іншим варіантом здійснення даний винахід стосується способів лікування інфекції гепатиту C у індивідуума, що потребує такого лікування, за допомогою введення зазначеному індивідууму сполуки або фармацевтичної композиції за даним винаходом. Способи можуть додатково включати введення додаткового терапевтичного засобу, включаючи інший противірусний засіб або засіб проти HCV, як описано вище в даному документі. Додатковий засіб можна спільно вводити (наприклад, що одночасно вводиться або послідовно вводиться) зі сполукою (її фармацевтично прийнятною сіллю, складним ефіром або пролікарським засобом) або фармацевтичною композицією за даним винаходом. Додатковий засіб(и) і сполука (або її фармацевтично прийнятна сіль, складний ефір або пролікарський засіб) за даним винаходом можна формулювати в тій же композиції або в іншій композиції, але спільно вводити одночасно або послідовно. Способи в даному документі можуть додатково включати етап ідентифікації того, що індивідуум має потребу в лікуванні інфекції гепатиту C. Ідентифікація може проводитися суб'єктивними (наприклад, визначення медичним працівником) або об'єктивними (наприклад, діагностичний тест) засобами. В одному з аспектів винахід стосується способу інгібування реплікації вірусу гепатиту C, де спосіб містить приведення вірусу гепатиту C у контакт з ефективною кількістю сполуки або фармацевтичної композиції за винаходом. В іншому варіанті здійснення винахід стосується способу, як описано вище, що додатково включає введення додаткового засобу проти вірусу гепатиту C. Приклади засобів проти вірусу гепатиту C включають, але не обмежуючи цим, інтерферон α; інтерферон β; пегільований інтерферон α; пегільований інтерферон λ; рибавірин; вірамідин; R-5158; нітазоксанід; амантадин; Debio-025, NIM-811; інгібітори полімерази HCV, такі як R7128, R1626, R4048, T-1106, PSI-7851, PF-00868554, ANA-598, IDX184, IDX102, IDX375, GS-9190, VCH-759, VCH-916, MK3281, BCX-4678, MK-3281, VBY708, ANA598, GL59728 або GL60667; BMS-790052; BMS-791325; BMS-650032; інгібітори входження, гелікази або внутрішньої ділянки зв'язування рибосоми HCV; або інші інгібітори реплікації HCV, такі як GS-9132, ACH-1095, AP-H005, A-831, A-689, AZD2836. Більш докладно див. S. Tan, A. Pause, Y. Shi, N. Sonenberg, Hepatitis C Therapeutics: Current Status and Emerging Strategies, Nature Rev. Drug Discov., 1, 867-881 (2002); WO 00/59929 (2000); WO 99/07733 (1999); WO 00/09543 (2000); WO 99/50230 (1999); US5861297 (1999) і US2002/0037998 (2002). Переважну сполуку чи фармацевтичну композицію за даним винаходом спільно вводять або використовують у поєднанні з пегільованим інтерфероном (наприклад, пегільований інтерферон альфа-2a або 2b) і рибавірином. Ритонавір або інший інгібітор монооксигенази цитохрому P450 також можна використовувати для поліпшення фармакокінетики сполуки за даним винаходом. Пацієнт, що піддається лікуванню, переважно, інфікований HCV з генотипом 1 (наприклад, генотипом 1a або 1b). Пацієнтів, інфікованих HCV з іншими генотипами, такими як генотипи 2, 3, 4, 5 або 6, також можна лікувати сполукою або фармацевтичною композицією за даним винаходом. В іншому варіанті здійснення винахід стосується способу, як описано вище, що додатково включає введення іншого інгібітору протеази HCV, інгібітору полімерази HCV, інгібітору гелікази HCV або інгібітору внутрішньої ділянки зв'язування рибосоми (IRES), таких як телапревір, боцепревір, ITMN-191, BI-201335, TMC-435, MK-7009, VBY-376, VX-500, VX-813, PHX-B, ACH1625, IDX136, IDX316, пегільований інтерферон, інший противірусний, протибактеріальний, протигрибковий засіб або засіб проти злоякісної пухлини або імуномодулятор, і/або додатково включає інгібітор монооксигенази цитохрому P450 або його фармацевтично прийнятну сіль. У певних варіантах здійснення інгібітор монооксигенази цитохрому P450 являє собою ритонавір. Додатковий варіант здійснення даного винаходу стосується способів обробки біологічних зразків за допомогою приведення біологічних зразків у контакт зі сполукою за даним винаходом. Ще одним аспектом даного винаходу є спосіб одержання кожної зі сполук, зазначених у даному документі, застосовуючи будь-які з засобів синтезу, зазначених у даному документі. Визначення Нижче перераховані визначення різних термінів, використовуваних для опису даного винаходу. Ці визначення застосовні до термінів, як їх використовують на всьому протязі цього опису і формули винаходу, якщо в конкретних випадках не обмежене інакше, або індивідуально або як частина більшої групи. Кількість атомів вуглецю в алкільному заміснику можна вказувати префіксом "Cx-Cy-", де x являє собою мінімальну, а y являє собою максимальну кількість атомів вуглецю в заміснику. Префікс "галоген" указує на те, що замісник до якого приєднаний префікс, заміщений одним або декількома незалежно вибраними галогеновими радикалами. Наприклад, "галогеналкіл" 14 UA 103054 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 означає алкільний замісник, де щонайменше один водневий радикал заміщений галогеновим радикалом. Якщо сполучний елемент у зображеній структурі "відсутній", тоді лівий елемент у зображеній структурі безпосередньо приєднаний до правого елементу в зображеній структурі. Наприклад, якщо хімічна структура зображена як X-L-Y, де L відсутній, тоді хімічна структура являє собою X-Y. Як використовується в даному документі, термін "алкіл" стосується насиченого вуглеводневого радикалу з нерозгалуженим або розгалуженим ланцюгом, що звичайно містить від 1 до 20 атомів вуглецю. Наприклад, "C1-C6-алкіл" або "C1-C8-алкіл" містять від одного до шести або від одного до восьми атомів вуглецю, відповідно. Приклади алкільних радикалів включають, але не обмежуючи цим, метильний, етильний, пропільний, ізопропільний, нбутильний, трет-бутильний, неопентильний, н-гексильний, гептильний, октильний радикали і т. п. Як використовується в даному документі, термін "алкеніл" означає вуглеводневий радикал з нерозгалуженим або розгалуженим ланцюгом, що містить один або декілька подвійних зв'язків і звичайно від 2 до 20 атомів вуглецю. Наприклад, "C 2-C6-алкеніл" або "C2-C8-алкеніл" містить від двох до шести або від двох до восьми атомів вуглецю, відповідно. Алкенільні групи включають, але не обмежуючи цим, етеніл, пропеніл, бутеніл, 1-метил-2-бутен-1-іл, гептеніл, октеніл і т. п. Як використовується в даному документі, термін "алкініл" означає вуглеводневий радикал з нерозгалуженим або розгалуженим ланцюгом, що містить один або декілька потрійних зв'язків і звичайно від 2 до 20 атомів вуглецю. Наприклад, "C2-C6-алкініл" або "C2-C8-алкініл" містить від двох до шести або від двох до восьми атомів вуглецю, відповідно. Характерні алкінільні групи включають, але не обмежуючи цим, етиніл, 1-пропініл, 1-бутиніл, гептиніл, октиніл і т. п. Термін "алкілен" стосується двовалентної групи, одержуваної з нерозгалуженого або розгалуженого насиченого вуглеводневого ланцюга, що звичайно містить від 1 до 20 атомів вуглецю, більш типово від 1 до 8 атомів вуглецю, і навіть більш типово від 1 до 6 атомів вуглецю. Характерні приклади алкілену включають, але не обмежуючи цим, -CH2-, -CH2CH2-, CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2- і -CH2CH(CH3)CH2-. Термін "алкенілен" стосується двовалентної ненасиченої вуглеводневої групи, що може бути лінійною або розгалуженою і яка містить щонайменше один подвійний зв'язок між атомами вуглецю. Алкеніленова група звичайно містить 2 до 20 атомів вуглецю, більш типово від 2 до 8 атомів вуглецю, і навіть більш типово від 2 до 6 атомів вуглецю. Необмежувальні приклади алкеніленових груп включають -C(H)=C(H)-, -C(H)=C(H)-CH2-, -C(H)=C(H)-CH2-CH2-, -CH2C(H)=C(H)-CH2-, -C(H)=C(H)-CH(CH3)- і -CH2-C(H)=C(H)-CH(CH2CH3)-. Термін "алкінілен" стосується двовалентної ненасиченої вуглеводневої групи, що може бути лінійною або розгалуженою і яка містить щонайменше один потрійний зв'язок між атомами вуглецю. Характерні алкініленові групи включають як приклад -C≡C-, -C≡C-CH2-, -C≡C-CH2-CH2-, -CH2-C≡C-CH2-, -C≡C-CH(CH3)- і -CH2-C≡C-CH(CH2CH3)-. Термін "циклоалкіл" означає моновалентну групу, одержувану з моноциклічної або поліциклічної насиченої карбоциклічної циклічної сполуки. Приклади циклоалкілу включають, але не обмежуючи цим, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, біцикло[2.2.1]гептил і біцикло[2.2.2]октил і т. п. Терміни "карбоцикл" або "карбоциклічний" або "карбоцикліл" стосуються насиченої (наприклад, "циклоалкіл"), частково насиченої (наприклад, "циклоалкеніл" або "циклоалкініл") або цілком ненасиченої (наприклад, "арил") циклічної системи, що не містить як циклічний атом жодного гетероатома й що містить, як правило, від 3 до 18 циклічних атомів вуглецю. Карбоцикліл без обмежень може являти собою одне кільце або два або більше конденсованих кілець, або цикли з містками або спіроцикли. Карбоцикліл може містити, наприклад, від 3 до 14 членів циклу (тобто, бути C3-C14-карбоциклілом, таким як C3-C14-циклоалкіл), від 3 до 10 членів циклу (тобто, бути C3-C10-карбоциклілом, таким як C3-C10-циклоалкіл), від 3 до 8 членів циклу (тобто, бути C3-C8-карбоциклілом, таким як C3-C8-циклоалкіл) або від 3 до 6 членів циклу (тобто, бути C3-C6-карбоциклілом, таким як C3-C6-циклоалкіл). Заміщений карбоциклілможе мати або цис-, або транс-структуру. Характерні приклади карбоциклічних груп включають, але не обмежуючи цим, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, циклопентеніл, циклопентадієніл, циклогексадієніл, адамантил, декагідронафталініл, октагідроінденіл, циклогексеніл, феніл, нафтил, флуореніл, інданіл, 1,2,3,4-тетрагідронафтил, інденіл, ізоінденіл, біциклодеканіл, антраценіл, фенантрен, бензонафтеніл (також відомий як "феналеніл"), декалініл і норпіраніл і т. п. Карбоциклічну групу можна приєднувати до основної молекулярної структури за допомогою будь-якого атома вуглецю, що заміщається, групи. 15 UA 103054 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Термін "арил" стосується ароматичного карбоциклілу, що містить від 6 до 14 циклічних атомів вуглецю. Необмежувальні приклади арилів включають феніл, нафталініл, антраценіл і інденіл і т. п. Арильну групу можна приєднувати до основної молекулярної структури за допомогою будь-якого атома вуглецю, що заміщається, групи. Термін "аралкіл" або "арилалкіл" стосується алкільного залишку, приєднаного до арильного кільця. Приклади аралкілу включають, але не обмежуючи цим, бензил, фенетил і т. п. Термін "гетероарил" означає ароматичний гетероцикліл, як правило, що містить від 5 до 18 циклічних атомів. Гетероарил може являти собою одне кільце або два чи більше конденсованих кілець. Необмежувальні приклади п'ятичленних гетероарилів включають імідазоліл; фураніл; тіофеніл (або тієніл або тіофураніл); піразоліл; оксазоліл; ізоксазоліл; тіазоліл; 1,2,3-, 1,2,4-, 1,2,5- і 1,3,4-оксадіазоліл і ізотіазоліл. Необмежувальні приклади шестичленних гетероарилів включають піридиніл; піразиніл; піримідиніл; піридазиніл і 1,3,5-, 1,2,4- і 1,2,3-триазиніл. Необмежувальні приклади 6/5-членних гетероарилів з конденсованими кільцями включають бензотіофураніл, ізобензотіофураніл, бензізоксазоліл, бензоксазоліл, пуриніл і антраніліл. Необмежувальні приклади 6/6-членних гетероарилів з конденсованими кільцями включають хінолініл; ізохінолініл і бензоксазиніл (включаючи хінолініл і хіназолініл). Термін "гетероаралкіл" або "гетероарилалкіл" стосується алкільного залишку приєднаного до гетероарильного кільця. Приклади включають, але не обмежуючи цим, піридинілметил, піримідинілетил і т. п. Термін "гетероциклоалкіл" стосується неароматичного 3-, 4-, 5-, 6- або 7-членного кільця або конденсованої системи бі- або трициклічної групи, де (i) кожне кільце містить від одного до трьох гетероатомів, незалежно вибраних з кисню, сірки й азоту, (ii) кожне 5-членне кільце містить від 0 до 1 подвійного зв'язку, і кожне 6-членне кільце містить від 0 до 2 подвійних зв'язків, (iii) гетероатоми азоту і сірки необов'язково можуть бути окисленими, (iv) гетероатом азоту необов'язково може бути чвертинним, і (iv) кожне із зазначених вище кілець може бути конденсованим з бензольним кільцем. Характерні гетероциклоалкільні групи включають, але не обмежуючи цим, [1,3]діоксолан, піролідиніл, піразолініл, піразолідиніл, імідазолініл, імідазолідиніл, піперидиніл, піперазиніл, оксазолідиніл, ізоксазолідиніл, морфолініл, тіазолідиніл, ізотіазолідиніл і тетрагідрофурил і т. п. Терміни "гетероцикл" або "гетероцикло", або "гетероцикліл" стосуються насиченої (наприклад, "гетероциклоалкіл"), частково ненасиченої (наприклад, "гетероциклоалкеніл" або "гетероциклоалкініл") або цілком ненасиченої (наприклад, "гетероарил") циклічної системи, що звичайно містить від 3 до 18 кільцевих атомів, де, щонайменше, один з кільцевих атомів являє собою гетероатом (тобто, азот, кисень або сірку), з кільцевими атомами, що залишилися, незалежно вибраними з групи, що складається з вуглецю, азоту, кисню і сірки. Гетероциклічну групу можна приєднувати до основної молекулярної структури за допомогою будь-якого атома вуглецю, що заміщається, або азоту в групі, за умови, що в результаті утвориться стабільна молекула. Гетероцикліл без обмежень може являти собою одне кільце, що звичайно містить від 3 до 14 кільцевих атомів, від 3 до 8 кільцевих атомів, від 3 до 6 кільцевих атомів або від 5 до 6 кільцевих атомів. Необмежувальні приклади гетероциклілів з одним кільцем включають фураніл, дигідрофураніл, піроліл, ізопіроліл, піролініл, піролідиніл, імідазоліл, ізоімідазоліл, імідазолініл, імідазолідиніл, піразоліл, піразолініл, піразолідиніл, триазоліл, тетразоліл, дитіоліл, оксатіоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, тіазоліл, ізотіазоліл, тіазолініл, ізотіазолініл, тіазолідиніл, ізотіазолідиніл, тіодіазоліл, оксатіазоліл, оксадіазоліл, піраніл, дигідропіраніл, піридиніл, піперидиніл, піридазиніл, піримідиніл, піразиніл, піперазиніл, триазиніл, ізоксазиніл, оксазолідиніл, ізоксазолідиніл, оксатіазиніл, оксадіазиніл, морфолініл, азепініл, оксепініл, тієфініл або діазепініл. Гетероцикліл може також включати, без обмеження, два або більше кілець, конденсованих разом, наприклад, такі як нафтиридиніл, тіазолпіримідиніл, тієнопіримідиніл, піримідопіримідиніл або піридопіримідиніл. Гетероцикліл як члени циклу може містити один або декілька атомів сірки; а в деяких випадках, атом(и) сірки окислені до SO або SO2. Гетероатом(и) азоту в гетероциклілі можуть бути або не бути чвертинними і можуть бути або не бути окисленими до N-оксиду. Крім того, гетероатом(и) азоту можуть бути або не бути Nзахищеними. Як використовується в даному документі, терміни "необов'язково заміщений", "необов'язково заміщений алкіл", "необов'язково заміщений "необов'язково заміщений алкеніл", "необов'язково заміщений алкініл", "необов'язково заміщений карбоцикл", "необов'язково заміщений арил", "необов'язково заміщений гетероарил", "необов'язково заміщений гетероцикл" і будь-яка інша необов'язково заміщена група стосуються груп, що заміщені або є незаміщеними за допомогою незалежної заміни в них одного, двох або трьох або більше атомів водню замісниками, що включають, але не обмежуючи цим: 16 UA 103054 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 -F, -Cl, -Br, -I, -OH, захищені гідрокси, алкокси, оксо, тіооксо, -NO2, -CN, CF3, N3, -NH2, захищені аміно, -NH-алкіл, -NH-алкеніл, -NH-алкініл, -NH-циклоалкіл, -NH-арил, -NHгетероарил, -NH-гетероцикл, -діалкіламіно, -діариламіно, -дигетероариламіно, -O-алкіл, -O-алкеніл, -O-алкініл, -O-циклоалкіл, -O-арил, -O-гетероарил, -O-гетероцикл, -C(O)-алкіл, -C(O)-алкеніл, -C(O)-алкініл, -C(O)-циклоалкіл, -C(O)-арил, -C(O)-гетероарил, C(O)-гетероциклоалкіл, -CONH2, -CONH-алкіл, -CONH-алкеніл, -CONH-алкініл, -CONH-циклоалкіл, -CONH-арил, CONH-гетероарил, -CONH-гетероциклоалкіл, -OCO2-алкіл, -OCO2-алкеніл, -OCO2-алкініл, -OCO2-циклоалкіл, -OCO2-арил, -OCO2гетероарил, -OCO2-гетероциклоалкіл, -OCONH2, -OCONH-алкіл, -OCONH-алкеніл, -OCONHалкініл, -OCONH-циклоалкіл, -OCONH-арил, -OCONH-гетероарил, -OCONH-гетероциклоалкіл, -NHC(O)-алкіл, -NHC(O)-алкеніл, -NHC(O)-алкініл, -NHC(O)-циклоалкіл, -NHC(O)-арил, NHC(O)-гетероарил, -NHC(O)-гетероциклоалкіл, -NHCO2-алкіл, -NHCO2-алкеніл, -NHCO2-алкініл, -NHCO2-циклоалкіл, -NHCO2-арил, -NHCO2-гетероарил, -NHCO2-гетероциклоалкіл, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NH-алкіл, -NHC(O)NH-алкеніл, -NHC(O)NH-алкеніл, -NHC(O)NH-циклоалкіл, NHC(O)NH-арил, -NHC(O)NH-гетероарил, -NHC(O)NH-гетероциклоалкіл, NHC(S)NH2, -NHC(S)NH-алкіл, -NHC(S)NH-алкеніл, -NHC(S)NH-алкініл, -NHC(S)NH-циклоалкіл, -NHC(S)NHарил, -NHC(S)NH-гетероарил, -NHC(S)NH-гетероциклоалкіл, -NHC(NH)NH2, -NHC(NH)NH-алкіл, NHC(NH)NH-алкеніл, -NHC(NH)NH-алкеніл, -NHC(NH)NH-циклоалкіл, -NHC(NH)NH-арил, -NHC(NH)NH-гетероарил, -NHC(NH)NH-гетероциклоалкіл, -NHC(NH)-алкіл, -NHC(NH)-алкеніл, NHC(NH)-алкеніл, -NHC(NH)-циклоалкіл, -NHC(NH)-арил, -NHC(NH)-гетероарил, -NHC(NH)гетероциклоалкіл, -C(NH)NH-алкіл, -C(NH)NH-алкеніл, -C(NH)NH-алкініл, -C(NH)NH-циклоалкіл, -C(NH)NHарил, -C(NH)NH-гетероарил, -C(NH)NH-гетероциклоалкіл, -S(O)-алкіл, -S(O)-алкеніл, -S(O)-алкініл, -S(O)-циклоалкіл, -S(O)-арил, -S(O)-гетероарил, S(O)-гетероциклоалкіл -SO2NH2, -SO2NH-алкіл, -SO2NH-алкеніл, -SO2NH-алкініл, -SO2NHциклоалкіл, -SO2NH-арил, -SO2NH-гетероарил, -SO2NH-гетероциклоалкіл, -NHSO2-алкіл, -NHSO2-алкеніл, -NHSO2-алкініл, -NHSO2-циклоалкіл, -NHSO2-арил, -NHSO2гетероарил, -NHSO2-гетероциклоалкіл, -CH2NH2, -CH2SO2CH3, -алкіл, -алкеніл, -алкініл, -арил, -арилалкіл, -гетероарил, гетероарилалкіл, -гетероциклоалкіл, -циклоалкіл, -карбоцикл, -гетероцикл, поліалкоксіалкіл, поліалкокси, -метоксиметокси, -метоксіетокси, -SH, -S-алкіл, -S-алкеніл, -S-алкініл, -Sциклоалкіл, -S-арил, -S-гетероарил, -S-гетероциклоалкіл або метилтіометил. Варто розуміти, що арили, гетероарили, карбоцикли, гетероцикли, алкіли і т. п. можуть бути додатково заміщені. Як використовується в даному документі, термін "галоген" стосується атома, вибраного з фтору, хлору, брому і йоду. Як використовується в даному документі, термін "індивідуум" стосується ссавця. Таким чином, індивідуум стосується, наприклад, собак, кішок, коней, корів, свиней, морських свинок і т. п. Переважно, індивідуум являє собою людину. Коли індивідуум являє собою людину, індивідуум може являти собою або пацієнта, або здорову людину. Як використовується в даному документі, термін "група, що активує гідроксигрупу" стосується активної хімічної групи, що відома в даній галузі, як така, що активує гідроксигрупу так, що вона не бере участі в процедурах синтезу, таких як у реакціях заміни або відщеплення. Приклади груп, що активують гідроксигрупу, включають, але не обмежуючи цим, мезилат, тозилат, трифлат, п-нітробензоат, фосфонат і т. п. Як використовується в даному документі, термін "відхідна група" або "LG" стосується будьякої групи, що іде протягом хімічної реакції, у якій бере участь група, і включає,але не обмежуючи цим, наприклад, галогенові, брозилатні, мезилатні, тозилатні, трифлатні, пнітробензоатні, фосфонатні групи. Як використовується в даному документі, термін "захищена гідроксигрупа" стосується гідроксигрупи, захищеної групи, що захищає гідроксигрупу, як визначено вище, включаючи, наприклад, бензоїльну, ацетильну, триметилсилільну, триетилсилільну, метоксиметильну групи. Як використовується в даному документі, термін "група, що захищає гідроксигрупу", стосується активної хімічної групи, що відома в даній галузі, як така, що захищає гідроксигрупу від небажаних реакцій протягом процедур синтезу. Після зазначених процедур(и) синтезу групу, що захищає гідроксигрупу, як описано в даному документі, можна селективно видаляти. Групи, що захищають гідроксигрупи, як відомо в даній галузі, у цілому описані в T. H. Greene and P. G. 17 UA 103054 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons, New York (1999). Приклади груп, що захищають гідроксигрупи, включають бензилоксикарбоніл, 4нітробензилоксикарбоніл, 4-бромбензилоксикарбоніл, 4-метоксибензилоксикарбоніл, метоксикарбоніл, трет-бутоксикарбоніл, ізопропоксикарбоніл, дифенілметоксикарбоніл, 2,2,2трихлоретоксикарбоніл, 2-(триметилсиліл)етоксикарбоніл, 2-фурфурилоксикарбоніл, алілоксикарбоніл, ацетил, форміл, хлорацетил, трифторацетил, метоксіацетил, феноксіацетил, бензоїл, метил, трет-бутил, 2,2,2-трихлоретил, 2-триметилсилілетил, 1,1-диметил-2-пропеніл, 3метил-3-бутеніл, аліл, бензил, пара-метоксибензилдифенілметил, трифенілметил (тритил), тетрагідрофурил, метоксиметил, метилтіометил, бензилоксиметил, 2,2,2-трихлоретоксиметил, 2-(триметилсиліл)етоксиметил, метансульфоніл, пара-толуолсульфоніл, триметилсиліл, триетилсиліл, триізопропілсиліл і т. п. Переважні групи, що захищають гідроксигрупи, за даним винаходом являють собою ацетил (Ac або -C(O)CH3), бензоїл (Bz або -C(O)C6H5) і триметилсиліл (TMS або -Si(CH3)3). Як використовується в даному документі, термін "група, що захищає аміногрупу" стосується активної хімічної групи, що відома в даній галузі, як така, що захищає аміногрупу від небажаних реакцій протягом процедур синтезу. Після зазначених процедур(и) синтезу групу, що захищає аміногрупу, як описано в даному документі, можна селективно видаляти. Групи, що захищають аміногрупи, як відомо в даній галузі, у цілому описані в T. H. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons, New York (1999). Приклади груп, що захищають аміногрупи, включають як необмежувальні приклади, трет-бутоксикарбоніл, 9флуоренілметоксикарбоніл, бензилоксикарбоніл і т. п. Як використовується в даному документі, термін "захищена аміногрупа", стосується аміногрупи, захищеної групою, що захищає аміногрупу, як визначено вище. Термін "алкіламіно" стосується групи зі структурою -N(RaRb), де Ra і Rb незалежно являють собою H або алкіл. Термін "ацил" включає залишки, одержувані з кислот, що включають, але не обмежуючи цим, карбонові кислоти, карбамінові кислоти, вугільні кислоти, сульфонові кислоти і фосфорні кислоти. Приклади включають аліфатичні карбоніли, ароматичні карбоніли, аліфатичні сульфоніли, ароматичні сульфініли, аліфатичні сульфініли, ароматичні фосфати й аліфатичні фосфати. Приклади аліфатичних карбонілів включають як необмежувальні приклади, ацетил, пропіоніл, 2-фторацетил, бутирил, 2-гідроксіацетил і т. п. Як використовується в даному документі, термін "фармацевтично прийнятна сіль" стосується тих солей сполук, утворених у способі за даним винаходом, що в обсязі обґрунтованого лікарського рішення придатні для використання в контакті з тканинами людей і нижчих тварин без надмірної токсичності, подразнення, алергічної відповіді і т. п., і відповідають розумному співвідношенню користь/ризик. Фармацевтично прийнятні солі добре відомі в даній галузі. Наприклад, S. M. Berge, et al. докладно описують фармацевтично прийнятні солі в J. Pharmaceutical Sciences, 66:1-19 (1977). Солі можна одержувати in situ протягом кінцевого виділення й очищення сполук за винаходом, окремо або реакцією функціональної групи вільної основи з придатною органічною кислотою. Приклади фармацевтично прийнятних солей включають, але не обмежуючи цим, нетоксичні солі приєднання кислот або солі аміногрупи, утворені з неорганічними кислотами, такими як соляна кислота, бромистоводнева кислота, фосфорна кислота, сірчана кислота і хлорна кислота, або з органічними кислотами, такими як оцтова кислота, малеїнова кислота, винна кислота, лимонна кислота, янтарна кислота або малонова кислота, або за допомогою інших способів, використовуваних у даній галузі, таких як іонний обмін. Інші фармацевтично прийнятні солі включають, але не обмежуючи цим, адипатну, альгінатну, аскорбатну, аспартатну, бензолсульфонатну, бензоатну, бісульфатну, боратну, бутиратну, камфоратну, камфорсульфонатну, цитратну, циклопентанпропіонатну, диглюконатну, додецилсульфатну, етансульфонатну, форміатну, фумаратну, глюкогептонатну, гліцерофосфатну, глюконатну, гемісульфатну, гептаноатну, гексаноатну, йодогідратну, 2гідроксі-етансульфонатну, лактобіонатну, лактатну, лауратну, лаурилсульфатну, малатну, малеатну, малонатну, метансульфонатну, 2-нафталінсульфонатну, нікотинатну, нітратну, олеатну, оксалатну, пальмітатну, памоатну, пектинатну, персульфатну, 3-фенілпропіонатну, фосфатну, пікратну, півалатну, пропіонатну, стеаратну, сукцинатну, сульфатну, тартратну, тіоціанатну, п-толуолсульфонатну, ундеканоатну, валеріанатну солі і т. п. Характерні солі лужних або лужноземельних металів включають солі натрію, літію, калію, кальцію або магнію і т. п. Коли це доцільно, додаткові фармацевтично прийнятні солі включають нетоксичний амоній, чвертинний амоній і амінокатіони, утворені з застосуванням протиіонів, таких як галогенід, гідроксид, карбоксилат, сульфат, фосфат, нітрат, алкіл з кількістю атомів вуглецю від 1 до 6, сульфонат і арилсульфонат. 18 UA 103054 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Як використовується в даному документі, термін "фармацевтично прийнятний складний ефір" стосується складних ефірів сполук, утворених у способі за даним винаходом, що гідролізуються in vivo і включають складні ефіри, що швидко руйнуються в організмі людини, залишаючи основну сполуку або її сіль. Придатні складноефірні групи включають, наприклад, групи, одержувані з фармацевтично прийнятних аліфатичних карбонових кислот, зокрема, алканових, алкенових, циклоалканових кислот і алкандикислот, у яких переважно, кожна алкільна або алкенільна група не містить більше 6 атомів вуглецю. Приклади конкретних складних ефірів включають як необмежувальні приклади, форміати, ацетати, пропіонати, бутирати, акрилати і етилсукцинати. Як використовується в даному документі, термін "фармацевтично прийнятні пролікарські засоби" стосується тих пролікарських засобів сполук, утворених способом за даним винаходом, що в об'ємі обґрунтованого лікарського рішення придатні для використання в контакті з тканинами людей і нижчих тварин без надмірної токсичності, подразнення, алергічної відповіді і т. п., і відповідають розумному співвідношенню користь/ризик, і ефективні відносно їхнього призначеного застосування, а також, де можливо, цвітер-іонних форм сполук за даним винаходом. Як використовується в даному документі, "пролікарський засіб" означає сполуку, що in vivo метаболічними засобами (наприклад, гідролізом) перетвориться з утворенням будь-якої сполуки, визначеної формулами за даним винаходом. У даній галузі відомі різні форми пролікарських засобів, наприклад, як описано в Bundgaard, (ed.), Design of Prodrugs, Elsevier (1985); Widder, et al. (ed.), Methods in Enzymology, vol. 4, Academic Press (1985); KrogsgaardLarsen, et al., (ed). "Design and Application of Prodrugs, Textbook of Drug Design and Development, Chapter 5, 113-191 (1991); Bundgaard, et al., Journal of Drug Deliver Reviews, 8:1-38(1992); Bundgaard, J. of Pharmaceutical Sciences, 77:285 et seq. (1988); Higuchi and Stella (eds.) Prodrugs as Novel Drug Delivery Systems, American Chemical Society (1975); і Bernard Testa & Joachim Mayer, "Hydrolysis In Drug And Prodrug Metabolism: Chemistry, Biochemistry And Enzymology, " John Wiley and Sons, Ltd. (2002). Даний винахід також стосується фармацевтичних композицій, що містять фармацевтично прийнятні пролікарські засоби сполук за винаходом, і способів лікування вірусних інфекцій за допомогою введення фармацевтично прийнятних пролікарських засобів сполук за винаходом. Наприклад, у пролікарські засоби можна перетворювати сполуки за винаходом, що мають вільні аміно-, амідо-, гідрокси- або карбоксильні групи. Пролікарські засоби включають сполуки, де амінокислотний залишок або поліпептидний ланцюг із двох або більше (наприклад, двох, трьох або чотирьох) амінокислотних залишків ковалентно зв'язують за допомогою амідного або складноефірного зв'язку з вільною аміно-, гідрокси- або карбоксильною групою сполук за винаходом. Амінокислотні залишки включають, але не обмежуючи цим, 20 природних амінокислот, що, як правило, позначаються трибуквеними символами, а також включають 4гідроксипролін, гідроксилізин, десмозин, ізодесмозин, 3-метилгістидин, норвалін, бета-аланін, гамма-аміномасляну кислоту, цитрулін, гомоцистеїн, гомосерин, орнітин і метіонінсульфон. Також включені додаткові типи пролікарських засобів. Наприклад, вільні карбоксильні групи можна дериватизувати у аміди або складні алкілові ефіри. Вільні гідроксигрупи можна дериватизувати з використанням груп, що включають, але не обмежуючи цим, гемісукцинати, складні фосфатні ефіри, диметиламіноацетати і фосфорилоксиметилоксикарбоніли відповідно до Advanced Drug Delivery Reviews, 1996, 19, 1 15. Також включені карбаматні пролікарські засоби гідрокси- і аміногруп, такі як карбонатні пролікарські засоби, складні сульфонатні ефіри і складні сульфатні ефіри гідроксигруп. Також включена дериватизація гідроксигруп у вигляді простих (ацилокси)метилових і (ацилоксі)етилових ефірів, де ацильна група може являти собою складний алкіловий ефір, необов'язково заміщений групами, що включають, але не обмежуючи цим, функціональні групи простих ефірів, амінів і карбонових кислот, або де ацильна група являє собою складний ефір амінокислоти, як описано вище. Пролікарські засоби цього типу описані в J. Med. Chem. 1996, 39, 10. Вільні аміни також можуть бути дериватизовані у вигляді амідів, сульфонамідів або фосфонамідів. Усі ці молекули пролікарських засобів можуть містити групи, що включають, але не обмежуючи цим, функціональні групи простих ефірів, амінів і карбонових кислот. Комбінації замісників і перемінних, що передбачаються даним винаходом, являють собою тільки ті комбінації замісників і перемінних, що передбачаються даним винаходом, що приводять до утворення стабільних сполук. Як використовується в даному документі, термін "стабільний" стосується сполук, що мають стабільністю, достатню для забезпечення виробництва, і що зберігають цілісність сполуки протягом достатнього періоду часу, щоб їх можна було застосовувати для цілей, зазначених у даному документі (наприклад, для терапевтичного або профілактичного введення індивідууму). 19 UA 103054 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Фармацевтичні композиції Фармацевтичні композиції за даним винаходом містять терапевтично ефективну кількість сполуки за даним винаходом, сформульовану разом з одним або декількома фармацевтично прийнятними носіями. Як використовується в даному документі, термін "фармацевтично прийнятний носій" означає нетоксичні інертні тверді, напівтверді або рідкі наповнювач, розріджувач, герметизуючу речовина або допоміжний склад будь-якого типу. Фармацевтичні композиції за даним винаходом можна вводити людям і іншим тваринам перорально, ректально, парентерально, інтрацистернально, інтравагінально, інтраперитонеально, місцево (як порошки, мазі або краплі), букально або у вигляді перорального або назального спрею. Рідкі лікарські форми для перорального введення включають фармацевтично прийнятні емульсії, мікроемульсії, розчини, суспензії, сиропи й еліксири. На додаток до активних сполук, рідкі лікарські форми можуть включати інертні розріджувачі, як правило, застосовувані в даній галузі, наприклад, такі як вода, спирт або інші розчинники, солюбілізатори і емульгатори, такі як етиловий спирт, ізопропіловий спирт, етилкарбонат, етилацетат, бензиловий спирт, бензилбензоат, пропіленгліколь, 1,3-бутиленгліколь, полісорбат, диметилформамід, олії (зокрема, бавовняну олію, арахісову, кукурудзяну олії, олію паростків пшениці, маслинову, касторову і сезамову олії), моно- або дигліцериди, гліцерин, тетрагідрофурфуриловий спирт, поліетиленгліколі і складні сорбітанові ефіри жирних кислот і їхні суміші. Крім інертних розчинників пероральні композиції також можуть включати допоміжні засоби, такі як зволожувачі, емульгатори і суспендуючі засоби, антиоксиданти, підсолоджувачі, що додають смаку і ароматизуючі засоби. Рідку лікарську форму також можна укладати в желатинову капсулу, де сполуку за даним винаходом можна розчиняти у фармацевтично прийнятному носії, що містить, наприклад, один або декілька розчинників (наприклад, полісорбат 80 і моно- і дигліцериди) і інші придатні ексципієнти (наприклад, антиоксиданти, такі як аскорбілпальмітат, або підсолоджувач, або ароматизатор). Ін'єковані препарати, наприклад, стерильні ін'єковані водні або масляні суспензії, можна формулювати відповідно до відомого рівня техніки з застосуванням придатних диспергуючих засобів або зволожувачів і суспендуючих засобів. Стерильний препарат, що вводиться ін'єкцією, також може являти собою стерильний розчин, що вводиться ін'єкцією, суспензію або емульсію в нетоксичному прийнятному для парентерального застосування розріджувачі або розчиннику, наприклад, у вигляді розчину в 1,3-бутандіолі. Серед прийнятних носіїв і розчинників, які можна використовувати, знаходяться вода, розчин Рінгера, ступеня U.S.P. і ізотонічний розчин хлориду натрію. Крім того, як розчинник або суспендуюче середовище, як правило, застосовують стерильні жирні масла. Для цієї мети можна використовувати будь-яку м'яку жирну олію, включаючи синтетичні моно- або дигліцериди. Крім того, у препаратах для ін'єкцій використовують жирні кислоти, такі як олеїнова кислота. Для продовження дії лікарського засобу, часто бажано сповільнити усмоктування лікарського засобу після підшкірної або внутрішньом'язової ін'єкції. Це можна здійснювати, використовуючи рідку суспензію кристалічної або аморфної речовини з поганою розчинністю у воді. Тоді швидкість всмоктування лікарського засобу залежить від його швидкості розчинення, що, у свою чергу, може залежати від розміру кристалу і кристалічної форми. Альтернативно, уповільнене всмоктування парентерально лікарської форми, що вводиться, здійснюють, розчиняючи або суспендуючи лікарський засіб у масляному носії. Форми з негайним вивільненням також передбачені за даним винаходом. Композиції для ректального або вагінального введення переважно, являють собою супозиторії, які можна одержувати, змішуючи сполуки за даним винаходом з придатними ексципієнтами, що не викликають подразнення, або носіями, такими як масло какао, поліетиленгліколь або віск для супозиторіїв, що є твердими при температурі навколишнього середовища, але рідкими при температурі тіла, і, таким чином, розплавляються в прямій кишці або порожнині піхви і вивільняють активну сполуку. Тверді композиції подібного типу також можна використовувати як наповнювачі у м'яких або заповнених твердою речовиною желатинових капсулах, використовуючи такі ексципієнти, як лактоза або молочний цукор, а також високомолекулярні поліетиленгліколі і т. п. Активні сполуки також можуть знаходитися в мікроінкапсульованій формі з одним або декількома ексципієнтами, як зазначено вище. Тверді лікарські форми таблеток, драже, капсул, пігулок і гранул можна одержувати з покриттями й оболонками і покриттями, що розчиняються в кишечнику, що контролюють швидкість вивільнення покриттями й інші покриття, добре відомі в галузі складання рецептур фармацевтичних засобів. У таких твердих лікарських формах активну сполуку можна змішувати щонайменше з одним інертним розріджувачем, таким як сахароза, лактоза або крохмаль. Також 20 UA 103054 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 такі лікарські форми в умовах звичайної практики можуть містити додаткові речовини, що відрізняються від інертних розріджувачів, наприклад, таблетуючі засоби, змащувальні і інші таблетуючі допоміжні засоби, такі як стеарат магнію і мікрокристалічна целюлоза. У випадку капсул, таблеток і пігулок лікарські форми також можуть містити буферні засоби. Лікарські форми для місцевого або трансдермального введення сполуки за даним винаходом включають мазі, пасти, креми, лосьйони, гелі, порошки, розчини, спреї, засоби, що вводяться інгаляцією, або пластири. Активний компонент у стерильних умовах змішують з фармацевтично прийнятним носієм і будь-якими необхідними консервантами або буферами, як може бути необхідно. Також як такі, що знаходяться в об'ємі даного винаходу, передбачені офтальмічна сполука, очні краплі, очні мазі, порошки і розчини. Мазі, пасти, креми і гелі на додаток до активної сполуки за даним винаходом можуть містити такі ексципієнти, як тваринні і рослинні жири, масла, воски, парафіни, крохмаль, трагакант, похідні целюлози, поліетиленгліколі, кремнійорганічні сполуки, бентоніти, кремнієву кислоту, тальк і оксид цинку або їхні суміші. Порошки і спреї на додаток до сполук за даним винаходом можуть містити такі ексципієнти, як лактоза, тальк, кремнієва кислота, гідроксид алюмінію, силікати кальцію і поліамідний порошок суміші або цих речовин. Спреї можуть додатково містити звичайні пропеленти, такі як хлорфторвуглеводні. Трансдермальні пластири мають додаткову перевагу забезпечення контрольованої доставки сполуки в організм. Такі лікарські форми можна одержувати, розчиняючи або диспергуючи сполуку в придатному середовищі. Також можна використовувати підсилювачі всмоктування для посилення проходження сполуки через шкіру. Швидкість можна регулювати, надаючи мембрану, що контролює швидкість, або диспергуючи сполуку в полімерному матриксі або гелі. У відповідності зі способами лікування за даним винаходом вірусні інфекції лікують або запобігають в індивідуума, такого як людина або інша тварина, за допомогою введення індивідууму терапевтично ефективної кількості сполуки за винаходом (або її фармацевтично прийнятної солі, складного ефіру або пролікарського засобу), у таких кількостях і протягом такого періоду часу, як необхідно для досягнення бажаного результату. Як використовується в даному документі, термін "терапевтично ефективна кількість" сполуки за винаходом означає достатню кількість сполуки для того, щоб знизити вірусне навантаження в індивідуума і/або зменшити симптоми зараження HCV в індивідуума. Як добре розуміють у медичній галузі, терапевтично ефективна кількість сполуки за даним винаходом повинна знаходитися в розумному співвідношенні користь/ризик, що підходить для будь-якого медичного лікування. Противірусна активність Інгібуючі кількості або дози сполук за даним винаходом можуть знаходитися в діапазоні приблизно від 0,1 мг/кг до приблизно 500 мг/кг, альтернативно - приблизно від 1 до приблизно 50 мг/кг. Інгібуючі кількості або дози також варіюють в залежності від шляху введення, а також можливості спільного застосування з іншими засобами. У відповідності зі способами лікування за даним винаходом вірусні інфекції лікують або запобігають в індивідуума, такого як людина або нижчий ссавець, за допомогою введення індивідууму ефективної проти вірусу гепатиту C кількості або інгібуючої кількості сполуки за даним винаходом, у таких кількостях і протягом такого періоду часу, як необхідно для досягнення бажаного результату. Додатковий спосіб за даним винаходом являє собою обробку біологічних зразків інгібуючою кількістю сполуки композиції за даним винаходом в таких кількостях і протягом такого періоду часу, як необхідно для досягнення бажаного результату. Як використовується в даному документі, термін "ефективна проти вірусу гепатиту C кількість" сполуки за винаходом означає кількість сполуки, достатня для того, щоб знизити вірусне навантаження в біологічному зразку або в індивідуума. Як добре розуміють у медичній галузі, ефективна проти вірусу гепатиту C кількість сполуки за даним винаходом повинна знаходитися в розумному співвідношенні користь/ризик, що підходить для будь-якого медичного лікування. Термін "інгібуюча кількість" сполуки за даним винаходом означає достатню кількість для зниження вірусного навантаження гепатиту C у біологічному зразку або в індивідуума. Варто розуміти, що, коли зазначену інгібуючу кількість сполуки за даним винаходом вводять індивідууму, вона повинна знаходитися в розумному співвідношенні користь/ризик, що підходить для будь-якого медичного лікування, як визначає лікар. Як використовується в даному документі, термін "біологічний зразок(ки)" означає матеріал біологічного походження, призначений для введення індивідууму. Приклади біологічних зразків включають, але не обмежуючи цим, кров і її компоненти, такі як плазма, тромбоцити, субпопуляції клітин крові і т. 21 UA 103054 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 п.; органи, такі як нирка, печінка, серце, легеня і т. п.; сперму і яйцеклітину; кістковий мозок і його компоненти; або стовбурові клітини. Таким чином, інший варіант здійснення даного винаходу являє собою спосіб обробки біологічного зразка за допомогою приведення зазначеного біологічного зразка в контакт із інгібуючою кількістю сполуки або фармацевтичної композиції за даним винаходом. Після поліпшення стану індивідуума, якщо необхідно, можна вводити підтримуючу дозу сполуки, композиції або комбінації за даним винаходом. Потім дозу або частоту введення, або і те, й інше можна знижувати, як функцію симптомів, до рівня, при якому підтримується поліпшений стан; коли симптоми послабляються до бажаного рівня, лікування необхідно припиняти. Однак індивідуум може потребувати інтермітуючого лікування на довгостроковій основі після будь-якого рецидиву симптомів захворювання. Однак варто розуміти, що загальне добове застосування сполук і композицій за даним винаходом буде визначати лікуючий лікар в об'ємі обґрунтованого лікарського рішення. Конкретна інгібуюча доза для будь-якого конкретного пацієнта залежить від ряду факторів, що включають порушення, що підлягає лікуванню, і важкість порушення; активність конкретної застосовуваної сполуки; конкретну застосовувану композицію; вік, масу тіла, загальний стан здоров'я, стать і харчування пацієнта; час введення, шлях введення і швидкість виведення конкретної застосовуваної сполуки; тривалість лікування; лікарські засоби, застосовувані в комбінації або разом з конкретною застосовуваною сполукою; і подібні фактори, добре відомі в галузі медицини. Загальна добова інгібуюча доза сполук за даним винаходом, що вводиться індивідууму в одній або дробових дозах може по кількості складати, наприклад, від 0,01 до 50 мг/кг маси тіла або більше, як правило, від 0,1 до 25 мг/кг маси тіла. Однократна доза композиції може містити такі кількості або їхні дольні одиниці для одержання добової дози. В одному з варіантів здійснення схема лікування за даним винаходом включає введення пацієнту, що потребує такого лікування, приблизно від 10 мг до приблизно 1000 мг сполуки(к) за даним винаходом на добу в одній або декількох дозах. В іншому варіанті здійснення схема лікування включає введення пацієнту, що потребує такого лікування, приблизно від 25 мг до приблизно 6000 мг сполуки(к) за даним винаходом на добу в одній або декількох дозах, з інгібітором монооксигенази цитохрому P450, таким як ритонавір, або без. Придатна добова доза для інгібітору монооксигенази цитохрому P450 (наприклад, ритонавіру), що спільно вводиться, може знаходитися в діапазоні, без обмеження, від 10 до 200 мг. Переважна сполука(ки) за даним винаходом або комбінацію сполуки(к) за винаходом і ритонавіру вводять раз на добу або двічі на добу з забезпеченням кількості бажаної добової дози. Наприклад, коли її застосовують без ритонавіру, сполуку за даним винаходом можна вводити пацієнту двічі на добу з загальною добовою дозою 4000 4200, 4400, 4600, 4800 або 5000 мг. В іншому випадку, коли її застосовують у комбінації з ритонавіром, сполуку за даним винаходом можна вводити пацієнту один раз або двічі на добу із загальною добовою дозою 200, 400, 600 або 800 мг, де кількість ритонавіру може складати 25, 50 або 100 мг на введення. Способи синтезу Сполуки і способи за даним винаходом краще будуть зрозумілі щодо наведених нижче схем, що ілюструють способи, якими можуть бути отримані сполуки за винаходом. Визначення перемінних у структурах на схемах у даному документі відповідають визначеннями відповідних положень у формулах, наведених у даному документі. 22 UA 103054 C2 Схема 1 . 5 10 15 20 25 На схемі 1 описаний синтез різних сполук за винаходом. Вихідну речовину заміщали по відхідних групах реакцією з нуклеофілом з одержанням заміщеного нуклеофілом макроциклу. За лужним гідролізом складного ефіру до кислоти випливало зв'язування із сульфонамідним похідним. Потім у захищеного азоту знімали захист і заміщали іншою групою. В одному з аспектів винахід стосується способу одержання сполуки формули I, що включає стадію реакції сполуки формули II: де, J відсутній, являє собою необов'язково заміщений алкілен, необов'язково заміщений алкенілен, необов'язково заміщений алкінілен, -C(O)-, -O-C(O)-, -N(R3)-C(O)-, -C(S)-, -C(=NR4)-, S(O)-, -S(O2)- або -N(R3)-; A являє собою необов'язково заміщений алкіл, необов'язково заміщений алкеніл або необов'язково заміщений алкініл, кожен з яких містить 0, 1, 2 або 3 гетероатоми, вибрані з O, S або N; необов'язково заміщений арил, необов'язково заміщений арилалкіл, необов'язково заміщений алкокси, необов'язково заміщений гетероарил, необов'язково заміщений гетероцикл або необов'язково заміщений карбоцикл; G являє собою -E-R5; де E відсутній; являє собою необов'язково заміщений алкілен, необов'язково заміщений алкенілен, необов'язково заміщений алкінілен, кожен з яких містить 0, 1, 2 або 3 гетероатоми, вибрані з O, S або N; або -O-, -S-, -N(R3)-, -N(R3)S(Op)-, -N(R3)C(O)-, -N(R3)C(O)S(Op)-, -OS(Op)-, C(O)S(Op)- або -C(O)N(R3)S(Op)-; p являє собою 0, 1 або 2; 23 UA 103054 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 R5 являє собою H; необов'язково заміщений алкіл, необов'язково заміщений алкеніл або необов'язково заміщений алкініл, кожен з яких містить 0, 1, 2 або 3 гетероатоми, вибрані з O, S або N; необов'язково заміщений карбоцикл, необов'язково заміщений гетероцикл, необов'язково заміщений арил або необов'язково заміщений гетероарил; кожен R3 і R4 у кожному випадку появи незалежно вибраний з наступного: необов'язково заміщеного алкілу, необов'язково заміщеного алкенілу або необов'язково заміщеного алкінілу, кожен з яких містить 0, 1, 2 або 3 гетероатоми, вибрані з O, S або N; необов'язково заміщеного арилу; необов'язково заміщеного гетероарилу; необов'язково заміщеного гетероциклу; необов'язково заміщеного карбоциклу або водню; L відсутній або вибраний з необов'язково заміщеного алкілену, необов'язково заміщеного алкенілену або необов'язково заміщеного алкінілену, кожен з яких містить 0, 1, 2 або 3 гетероатоми, вибрані з O, S або N; j=0, 1, 2, 3 або 4; k=0, 1, 2 або 3; m=0, 1 або 2; n являє собою 0, 1, 2, 3 або 4; і означає одинарний або подвійний зв'язок між атомами вуглецю; і LG являє собою відхідну групу; із сполукою формули III: де: кожен R1 незалежно вибраний з (i) галогену, гідрокси, аміно, -CN, -CF3, -N3, -NO2, -OR4, -SR4, -SOR4, -SO2R4 -N(R3)S(O)2-R4, N(R3)(SO2)NR3R4, -NR3R4, -C(O)OR4, -O(O)R4, -C(O)NR3R4 або -N(R3)C(O)R4; (ii) необов'язково заміщеного арилу; (iii) необов'язково заміщеного гетероарилу; (iv) необов'язково заміщеного гетероциклу; (v) необов'язково заміщеного карбоциклу; або (vi) необов'язково заміщеного алкілу, необов'язково заміщеного алкенілу або необов'язково заміщеного алкінілу, кожен з яких містить 0, 1, 2 або 3 гетероатоми, вибрані з O, S або N; кожний з R3 і R4 у кожному випадку появи незалежно вибраний з наступного: необов'язково заміщеного алкілу, необов'язково заміщеного алкенілу або необов'язково заміщеного алкінілу, кожен з яких містить 0, 1, 2 або 3 гетероатоми, вибрані з O, S або N; необов'язково заміщеного арилу; необов'язково заміщеного гетероарилу; необов'язково заміщеного гетероциклу; необов'язково заміщеного карбоциклу або водню; Y являє собою N або C(R"); де, якщо Y являє собою N, тоді R' являє собою необов'язково заміщений гетероцикл, необов'язково заміщений гетероарил, необов'язково заміщений арил або необов'язково заміщений карбоцикл, і містить два або більше конденсованих кілець, і де R' не являє собою або ; при додатковій умові, що зазначена сполука не являє собою трет-бутил(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(бензо[d]тіазол-2-іл)хіноксалін-2-ілокси)-14a(циклопропілсульфонілкарбамоїл)-5,16-діоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16aгексадекагідроциклопропа[e]піроло[1,2-a][1,4]діазациклопентадецин-6-ілкарбамат; де, якщо Y являє собою -C(R")-, тоді R' і R", узяті разом з атомами вуглецю, до яких вони приєднані, утворюють арильне або гетероарильне кільце, при цьому кожне кільце необов'язкове заміщене; де A, R1, R' і/або R" можна поєднувати разом з утворенням кільця; з одержанням, таким чином, сполуки формули I або I'. 24 UA 103054 C2 Сполука формули I також може бути отримана відповідно до способу, представленим на схемі 2, де A, J, L, G, Y, R', R1, R3, n, m, j і k визначені вище в даному документі, і являє собою , і де Q являє собою або відхідну галоген групу, кожний з PG і PGN незалежно являє собою групу, що захищає аміногрупу, і PGC являє собою захисну групу 5 10 карбонової кислоти. Сполуку (b) можна одержувати реакцією з галогенуючим засобом, таким як POCl3. Необмежувальні приклади групи, що захищає аміногрупу, включають C1-C6-алкоксикарбоніл (наприклад, трет-бутоксикарбоніл або Boc), карбоксибензил, пметоксибензилкарбоніл, 9-флуоренілметилоксикарбоніл, бензил, п-метоксибензил, 3,4диметоксибензил, п-метоксифеніл, бензоїл або тозил або інші придатні сульфонаміди. Необмежувальні приклади захисної групи карбонової кислоти включають C 1-C6-алкіл (наприклад, трет-бутил, метил або етил), бензил або силіл, що усі захищають групи карбонових кислот у формі складних ефірів. Схема 2 15 25 UA 103054 C2 5 10 15 На стадії 1, сполука (a) реагує зі сполукою (b) з утворенням сполуки (c), де реакцію можна проводити, як необмежувальний приклад, у присутності трет-бутоксиду натрію або третбутоксиду калію. Переважно, реакцію проводять під час відсутності хлориду лантану. Також переважно, вихід цієї реакції складає щонайменше 50 %. Більш переважно, вихід реакції складає щонайменше 60 %, 70 % або 80 %. Найбільш переважно, вихід реакції складає щонайменше 90 % або 95 %. Переважною PG є C1-C6-алкоксикарбоніл, такий як третбутоксикарбоніл або Boc. Потім можна проводити реакцію сполуки (c) зі сполукою (d) або її сіллю, такою як сіль з TsOH, з утворенням сполуки (e) (стадія 2), з наступним зняттям захисту аміногрупи з одержанням сполуки (f) або її солі (наприклад, солі HCl) (стадія 3). Переважна PG C включає, але не обмежуючи цим, C1-C6-алкіл, такий як етил. Потім можна проводити реакцію сполуки (f) зі сполукою (g) з утворенням сполуки (h) (стадія 4), що потім захищають по аміногрупі з утворенням сполуки (i) (стадія 5), і потім піддають реакції обміну з замиканням кільця з утворенням сполуки (j) (стадія 6). Переважна PG N включає, але не обмежуючи цим, C 1-C6алкоксикарбоніл, такий як трет-бутоксикарбоніл або Boc. Загальні способи реакції обміну з замиканням кільця (RCM) добре відомі в даній галузі. Переважні способи включають застосування каталізаторів перехідних металів, таких як каталізатори, описані в патенті США № 6921753 і публікації патентної заявки США № 20070043180. Необмежувальні приклади придатних каталізаторів включають Zhan Catalist-1B ( 20 25 30 35 40 45 50 , де Mes являє собою 2,4,6-триметилфеніл; також відомий як Zhan-B) і Zhan Catalist-1C ( , де Cy являє собою циклогексил), які обидва є комерційно доступними від Zannan Pharma, Ltd. (Shanghai, China). Зняття захисту з аміногрупи в сполуці (j) приводить до сполуки (k) (або її вільної основи) (стадія 7). У певних випадках сполука (h) може безпосередньо піддаватися реакції обміну з замиканням циклу з одержанням сполуки (k) (або її вільної основи), без стадій захисту і зняття захисту аміногрупи. Потім можна проводити зняття захисту групи карбонової кислоти в сполуці (k) з утворенням сполуки (l) (стадія 8), що реагує зі сполукою (m) з утворенням сполуки (n) (стадія 9). G у сполуці (m) визначають як -E-R5, де E і R5 визначені вище в даному документі. Сполуку формули І', як описано в даному документі, можна подібним чином одержувати за схемою 2. Сполуки, описувані в даному документі, містять один або декілька центрів асиметрії і, таким чином, є джерелом енантіомерів, діастереомерів і інших стереоізомерних форм, які можна визначити в термінах абсолютної стереохімії як (R)- або (S)- або як (D)- або (L)- для амінокислот. Мається на увазі, що даний винахід включає всі такі можливі ізомери, а також їхні рацемічні й оптично чисті форми. Оптичні ізомери можна одержувати з їхніх відповідних оптично активних попередників, за допомогою описаних вище процедур або розділяючи рацемічні суміші. Поділ можна проводити в присутності поділяючого засобу за допомогою хроматографії або за допомогою повторної хроматографії, або якого-небудь сполучення цих способів, що відомі фахівцям у даній галузі. Додаткові подробиці щодо поділу можна знайти в Jacques, et al., Enantiomers, Racemates, and Resolutions (John Wiley & Sons, 1981). Коли сполуки, описувані в даному документі, містять олефінові подвійні зв'язки або інші центри геометричної асиметрії і якщо не зазначено інакше, варто розуміти, що сполуки включають обидва геометричних ізомери E і Z. Подібним чином також мають на увазі, що варто включати всі таутомерні форми. Конфігурація будь-якого подвійного зв'язку між атомами вуглецю, що присутні у даному документі, вибрана тільки для зручності, і не призначена для позначення конкретної конфігурації, якщо в тексті так не зазначено; у такий спосіб подвійний зв'язок між атомами вуглецю, довільно зображувана в даному документі як транс, може являти собою цис, або транс суміш їх двох у будь-якій пропорції. Синтезовані сполуки можна виділяти з реакційної суміші і додатково очищати таким способом, як колонкова хроматографія, високоефективна рідинна хроматографія або 26 UA 103054 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 перекристалізація. Як можуть зрозуміти фахівці в даній галузі, фахівцям у даній галузі очевидні додаткові способи синтезу сполук з формулами, представленими в даному документі. Крім того, для одержання бажаних сполук різні стадії синтезу можна проводити в альтернативному або послідовному порядку. Крім того, розчинники, температури, тривалості реакцій і т. д., зазначені в даному документі, призначені тільки для цілей ілюстрації, і фахівцю в даній галузі зрозуміло, що варіація умов реакції може приводити до бажаних з'єднаних місточковим зв'язком макроциклічних продуктів за даним винаходом. Способи перетворень у синтетичній хімії і способи з захисними групами (захист і зняття захисту), придатні для синтезу сполук, описуваних у даному документі, відомі в даній галузі і включають, наприклад, способи, такі як описано в R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2d. Ed., John Wiley and Sons (1991); L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fіеsеr's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); і L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995), і в їхніх наступних редакціях. Сполуки за даним винаходом можна модифікувати, додаючи синтетичними способами, зазначеними в даному документі, різні функціональні групи, для посилення селективних біологічних властивостей. Такі модифікації відомі в даній галузі і включають модифікації, що підсилюють біологічну проникність у дану біологічну систему (наприклад, кров, лімфатичну систему, центральну нервову систему), збільшують пероральну приступність, збільшують розчинність для забезпечення введення за допомогою ін'єкції, змінюють метаболізм і змінюють швидкість виведення. Перерахування списку хімічних груп у будь-якому визначенні перемінної в даному документі включає визначення цієї перемінної як будь-якої окремої групи або комбінації перерахованих груп. Перерахування варіанту здійснення для перемінної в даному документі включає цей варіант здійснення як будь-який окремий варіант або здійснення в сполученні з будь-якими іншими варіантами або здійснення їх частинами. Приклади Сполуки і способи за даним винаходом легше зрозуміти щодо наведених нижче прикладів, що призначені тільки для ілюстрації, а не для обмеження об'єму винаходу. Наведені нижче приклади можна одержувати або за схемою 1, або за схемою 2, як описано вище. Фахівцям у даній галузі очевидні різні зміни і модифікації описаних варіантів здійснення і таких змін і модифікації, що включають, без обмеження, зміни і модифікації, що стосуються хімічних структур, замісників, похідних, сполук і/або способів за винаходом можна проводити без відхилення від сутності винаходу й об'єму прикладеної формули винаходу. Приклад 1 трет-бутил-(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(бензо[d]тіазол-2-іл)хіноксалін-2-ілокси)-14a(циклопропілсульфонілкарбамоїл)-5,16-діоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16aгексадекагідроциклопропа[e]піроло[1,2-a][1,4]діазациклопентадецин-6-ілкарбамат Приклад 1a (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-етил-2-(4-бромфенілсульфонілокси)-6-(третбутоксикарбоніламіно)-5,16-діоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16aгексадекагідроциклопропа[e]піроло[1,2-a][1,4]діазациклопентадецин-14a-карбоксилат Розчин (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-етил-6-(трет-бутоксикарбоніламіно)-2-гідрокси-5,16діоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагідроциклопропа[e]піроло[1,2a][1,4]діазациклопентадецин-14a-карбоксилату і DABCO у толуолі перемішували при кімнатній температурі (rt). До цього розчину додавали розчин 4-бромбензол-1-сульфонілхлориду в толуолі. Після завершення додавання реакційну суміш гасили 10 % водним карбонатом натрію, і суміш перемішували протягом 15 хв. Додавали тетрагідрофуран і суміш промивали 0,5 M HCl, водою, і потім насиченим водним хлоридом натрію. Органічний шар сушили над безводним сульфатом магнію, фільтрували і випарювали при зниженому тиску і сушили з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. Приклад 1b (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-етил-6-(трет-бутоксикарбоніламіно)-2-(3-хлорхіноксалін-2-ілокси)5,16-діоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагідроциклопропа[e]піроло[1,2a][1,4]діазациклопентадецин-14a-карбоксилат (1b) До розчину сполуки 1a (15,0 г, 21,0 ммоль) у NMP (55 мл) додавали 3-хлорхіноксалін-2-ол (4,56 г, 25,3 ммоль) з наступним Cs2CO3 (17,1 г, 52,6 ммоль). Отриману суміш нагрівали до 70C протягом 18 годин. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, і потім розділяли між етилацетатом (300 мл) і 1 н. HCl (100 мл). Органічний шар розділяли, промивали насиченим сольовим розчином (100 мл), сушили над безводним сульфатом магнію і концентрували при 27 UA 103054 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 зниженому тиску з одержанням неочищеного продукту у вигляді твердої речовини. Тверду речовину очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (градієнт EtOAcгексан) з одержанням зазначеної в заголовку сполуки у вигляді твердої речовини (6,2 г, вихід 45 %); MS (ESI): m/z (маса/заряд) = 656,3 [M+H]. Приклад 1c (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-етил-6-(трет-бутоксикарбоніламіно)-5,16-діоксо-2-(3фенілхіноксалін-2-ілокси)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16aгексадекагідроциклопропа[e]піроло[1,2-a][1,4]діазациклопентадецин-14a-карбоксилат (1c) У мікрохвильову камеру додавали продукт із 1b (700 мг, 1,07 ммоль), 2(трибутилстаніл)бензо[d]тіазол (905 мг, 2,13 ммоль), паладій-тетракис(трифенілфосфін) (113 мг, 11 ммоль) і діоксан (5 мл). У камері відкачували газ і вводили азот, що повторювали двічі. Суміш піддавали реакції в мікрохвильовому реакторі при 110ºC протягом 1 години. Реакційну суміш розбавляли MeCN і 3 рази промивали гексаном. Шар MeCN випарювали й очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (градієнт CHCl3-EtOAc) з одержанням зазначеної в заголовку сполуки (692 мг, вихід 86 %). MS (ESI): m/z=755,2 [M+H]. Приклад 1d (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(бензо[d]тіазол-2-іл)хіноксалін-2-ілокси)-6-(третбутоксикарбоніламіно)-5,16-діоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16aгексадекагідроциклопропа[e]піроло[1,2-a][1,4]діазациклопентадецин-14a-карбонова кислота (1d) До розчину продукту з прикладу 1c (692 мг, 0,95 ммоль) у тетрагідрофурані (5 мл)/етанолі (2,5 мл)/воді (2,5 мл) додавали моногідрат гідроксиду літію (154 мг, 3,7 ммоль). Отриману суміш нагрівали до 50ºC протягом однієї години і охолоджували до кімнатної температури. Органічні розчинники в основному видаляли при зниженому тиску, додавали EtOAc (100 мл), і потім промивали 1 н. HCl (30 мл). Органічний шар розділяли, промивали насиченим сольовим розчином (20 мл), сушили над безводним MgSO 4 і концентрували при зниженому тиску з одержанням 666 мг продукту 1d. Приклад 1f До розчину продукту з прикладу 1d (666 мг, 0,92 ммоль) у 1,2-дихлоретані (9 мл) додавали 1,1'-карбонілдіімідазол (246 мг, 1,52 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 40C протягом 2 годин. Потім до отриманого вище розчину додавали циклопропансульфонамід (184 мг, 1,52 ммоль) з подальшим DBU (0,23 мл, 1,52 ммоль). Отриману суміш перемішували при 40ºC протягом 1 години. Реакційну суміш розбавляли EtOAc (100 мл) і промивали 1 н. HCl (20 мл), потім насиченим хлоридом натрію (20 мл). Органічний шар розділяли, сушили над безводним MgSO4, фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (градієнт CHCl3/EtOAc) з одержанням зазначеної в заголовку сполуки (322 мг, вихід 38 %). MS (ESI): m/z=830,0 [M+H]. Приклад 2 (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(бензо[d]тіазол-2-іл)хіноксалін-2-ілокси)-N(циклопропілсульфоніл)-6-(ізонікотинамідо)-5,16-діоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагідроциклопропа[e]піроло[1,2a][1,4]діазациклопентадецин-14a-карбоксамід Приклад 2a (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-аміно-2-(3-(бензо[d]тіазол-2-іл)хіноксалін-2-ілокси)-N(циклопропілсульфоніл)-5,16-діоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16aгексадекагідроциклопропа[e]піроло[1,2-a][1,4]діазациклопентадецин-14a-карбоксамід До суспензії продукту з прикладу 1 (320 мг, 0,39 ммоль) у EtOAc (3 мл) додавали 4 М розчин HCl у діоксані (1,9 мл, 7,7 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 20 годин. Розчинник випарювали при зниженому тиску, і отриману тверду речовину сушили у вакуумі з одержанням гідрохлориду (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-аміно-2-(3(бензо[d]тіазол-2-іл)хіноксалін-2-ілокси)-N-(циклопропілсульфоніл)-5,16-діоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагідроциклопропа[e]піроло[1,2a][1,4]діазациклопентадецин-14a-карбоксаміду (295 мг, кількісний вихід). Приклад 2b До розчину з прикладу 2a (28 мг, 0,037 ммоль) у дихлорметані (0,5 мл) додавали ізонікотинову кислоту (5,0 мг, 0,040 ммоль), HATU (16,7 мг, 0,044 ммоль) і діізопропілетиламін (0,021 мл, 0,12 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 25ºC протягом 2 годин і випарювали. При очищенні неочищеної речовини за допомогою хроматографії з оберненою фазою з елююванням ацетонітрилом/водою/TFA одержували зазначену в заголовку сполуку. MS (ESI): m/z=835,0 [M+H]. Приклад 3 28