Бета-карболіни, корисні для лікування запальних захворювань, фармацевтична композиція на їх основі

1. Сполука, яка має формулу ІІ-С: 2 3 84016 4 R1 являє собою водень, галоген, С1-3 аліфатичн у N(R9)CO(C1-6 аліфатична група) і груп у, аміно, ціано, (С1-3 алкіл)1-2 аміно, C1-3 алкоN(R9)СО(гетероцикліл), -N(R9)CO(гeтepoapил), кси, -CONH 2, -NHCOCF3 або -CH 2NH2; N(R9)CO(apил), 5-6-членне гетероциклільне кіль2 R являє собою водень, галоген, С1-3 аліфатичн у це або 5-6-членний гетероарил, де кожна з гетегруп у, -CF 3; роарильної, арильної і гетероциклільної частин G R3 являє собою водень, галоген, С1-6 аліфатичн у необов’язково заміщена 1-3 R10; груп у, С1-6 галогеналкіл, С1-6 алкокси, гідрокси, R4 являє собою водень або С 1-6 аліфатичну гр уаміно, ціано або (С1-6 алкіл)1-2 аміно; пу; R4 являє собою водень, 5-6-членний гетероцикліл R5 являє собою водень або С 1-6 аліфатичну гр уабо С1-6 аліфатичну гр упу; пу, необов’язково заміщену галогеном, -OR7, -CN, 5 R являє собою водень, С1-6 аліфатичну груп у -SR8, -S(O) 2R8, -S(O)2N(R7) 2, -C(O)R 7, -CO 2R7, або 5-6-членне гетероциклічне кільце, яке має 1N(R7)2, -C(O)N(R7)2, -N(R7)C(O)R7, -N(R7)CO 2R8 2 кільцевих гетероатоми, вибирані з N, О, або S, або -N(R7)C(O)N(R7)2; 5 7 де R необов’язково заміщений галогеном, -OR , кожний R7 незалежно вибраний з водню або C 1-4 8 8 7 7 7 CN, -SR , -S(O)2R , -S(O) 2N(R )2, -C(O)R , -CO2R , аліфатичної групи, або два R7 на одному й тому 7 7 7 7 7 8 -N(R )2, -C(O)N(R )2, -N(R )C(O)R , -N(R )CO2R ж атомі азоту, взяті разом з азотом, утворюють 5або -N(R7)C(O)N(R7)2; 6-членне гетероарильне або гетероциклільне кожний R7 незалежно вибираний з водню або С1-4 кільце; аліфатичної групи, або два R7 на одному й тому кожний R8 незалежно вибраний з С1-4 аліфатичж атомі азоту, взяті разом з азотом, утворюють 5ної групи; 6-членне гетероарильне або гетероциклільне R9 являє собою водень; кільце; кожний R10 незалежно вибраний з оксо, R11, T-R11 8 кожний R незалежно вибраний з С1-4 аліфатичабо V-T-R11 ; ної групи; кожний R11 незалежно вибраний з С1-6 аліфатич9 кожний R незалежно вибраний з водню або С1-3 ної групи, галогену, -S(O)2N(R7)2 , -OR7, -CN, -SR 8, аліфатичної групи; -S(O)2R8, -C(O)R7, -CO2R7 , -N(R7)2, -C(O)N(R7)2, 10 11 кожний R незалежно вибраний з оксо, -R , -TN(R7)C(O)R7, -N(R7)CO2R7 або -N(R7)C(O)N(R7)2; 11 11 R або -V-T-R ; T являє собою прямий або розгалужений С 1-4 кожний R11 незалежно вибраний з С1-6 аліфатичалкіленовий ланцюг; ної групи, галогену, -S(O)2N(R7)2 , -OR7, -CN, -SR 8, V являє собою -О-, -N(R7)-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)2R8, -C(O)R7, -CO2R7 , -N(R7)2, -C(O)N(R7)2, С(О)- або -СО2-; і N(R7)C(O)R7, -N(R7)CO2R7 або -N(R7)C(O)N(R7)2; R12 являє собою водень, С1-6 аліфатичну гр упу, T являє собою прямий або розгалужений С 1-4 заміщений або незаміщений феніл або заміщеалкіленовий ланцюг; ний або незаміщений бензил. V являє собою -О-, -N(R7)-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, 9. Сполука за п. 8, де: С(О)- або -СО2-; і R1 являє собою водень, метил, фтор або аміно; 12 R являє собою водень або амінокислотний бічR2 являє собою хлор; ний ланцюг. R3 являє собою водень або алкокси; 7. Сполука за п. 6, яка має формулу (S)-III-A: n являє собою нуль або 2; R1 R6b являє собою метил; W являє собою -Q-, -Q-C(O)- або -C(R9)2C(R9)(R12)-; R2 N Q являє собою -C(R9)2- або -C(R9)2C(R9)2-; G являє собою -NR4R5, -N(R9)C(O)NR4R5, R3 N H N(R9)C(O)CF3, -N(R9)CO(C1-6 аліфатична гр упа) і O NH N(R9)CO(гетероцикліл), -N(R9)CO(гeтepoapил), 56-членне гетероциклільне кільце або 5-6-членний G W гетероарил, де кожна з гетероарильної і гетероN циклільної частин G необов’язково заміщена 1-3 O R10; (S)-III-A (R6b )n R4 являє собою водень або С 1-6 аліфатичну гр у, пу; де n являє собою 0-4 і R 1, R2, R3, W, G і R6b є таR5 являє собою водень або С 1-6 аліфатичну гр укими ж, як визначено в п. 6. пу; 8. Сполука за п. 7, де: кожний R7 незалежно вибраний з водню або С1-4 R1 являє собою водень, галоген, метил або аміаліфатичної групи, або два R7 на одному й тому но; ж атомі азоту, взяті разом з азотом, утворюють 5R2 являє собою водень, метил або галоген; 6-членне гетероарильне або гетероциклільне R3 являє собою водень, галоген, алкокси або (С1кільце; 6 аліфатична гр упа)2 аміно; кожний R8 незалежно вибраний з С1-4 аліфатичn являє собою 0-2; 6b ної групи; R являє собою С 1-3 аліфатичн у груп у; 9 9 12 R9 являє собою водень; W являє собою -Q-, -Q-C(O)-, -C(R )2-C(R )(R )9 9 12 кожний R10 незалежно вибраний з оксо, R11, T-R11 або -C(R )2-[C(R )(R )]2-; або V-T-R11 ; Q являє собою -C(R9)2- або -C(R9)2C(R9)2-; 4 5 9 4 5 кожний R11 незалежно вибраний з С1-6 аліфатичG являє собою -NR R , -N(R )C(O)NR R , ної групи, галогену, -S(O)2N(R7)2 , -OR7, -CN, -SR 8, N(R9)SO2(C1-3 аліфатична група), -N(R9)C(O)CF3, 5 84016 6 -S(O)2R8, -C(O)R7, -CO2R7 , -N(R7)2, -C(O)N(R7)2, кожний R11 незалежно вибраний з С1-6 аліфатичN(R7)C(O)R7, -N(R7)CO2R7 або -N(R7)C(O)N(R7)2; ної групи, галогену, -S(O)2N(R7)2 , -OR7, -CN, -SR 8, T являє собою прямий або розгалужений С 1-4 -S(O)2R8, -C(O)R7, -CO2R7 , -N(R7)2, -C(O)N(R7)2, алкіленовий ланцюг; N(R7)C(O)R7, -N(R7)CO2R7 або -N(R7)C(O)N(R7)2; V являє собою -О-, -N(R7)-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, Т являє собою прямий або розгалужений С 1-4 C(O)- або -СО2-; і алкіленовий ланцюг; R12 являє собою водень, С1-6 аліфатичну гр упу, V являє собою -О-, -N(R7)-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, феніл або бензил. С(О)- або -СО2-; і 10. Сполука формули (S)-III-A’: R12 являє собою водень, С1-6аліфатичну гр упу, R1 феніл або бензил. 11. Сполука за п. 10, яка має формулу (S)-ІІІ-A-a: R3 O G W R1 N R2 N R2 N H NH R3 N H O N O H 3C CH 3 (S)-III-A' або її фармацевтично прийнятна сіль, де: R1 являє собою водень, метил, фтор або аміно; R2 являє собою хлор; R3 являє собою водень або алкокси; W являє собою -Q-, -Q-C(O)- або -C(R9)2C(R9)(R12)-; Q являє собою -C(R9)2- або -C(R9)2C(R9)2-; G являє собою -NR4R5, -N(R9)C(O)NR4R5, N(R9)C(O)CF3, -N(R9)CO(C1-6 аліфатична гр упа) і N(R9)CO(гeтepoциклiл), -N(R9)СО(гетероарил), 56-членне гетероциклільне кільце або 5-6-членний гетероарил, де кожна з гетероарильної і гетероциклільної частин G необов’язково заміщена 1-3 R10; R4 являє собою водень або С 1-6 аліфатичну гр упу; R5 являє собою водень або С 1-6 аліфатичну гр упу; кожний R7 незалежно вибраний з водню або С1-4 аліфатичної групи, або два R7 на одному й тому ж атомі азоту, взяті разом з азотом, утворюють 56-членне гетероарильне або гетероциклільне кільце; кожний R8 незалежно вибраний з С1-4 аліфатичної групи; R9 являє собою водень; кожний R10 незалежно вибраний з оксо, R11, T-R11 або V-T-R11 ; G Q O N NH A O (S)-III-A-a , де R являє собою водень, галоген, метил або аміно; R2 являє собою водень, метил або галоген; R3 являє собою водень, галоген, алкокси або (С16 аліфатична гр упа)2 аміно; кільце А є заміщеним 0-2 R 6b; R6b являє собою С 1-3 аліфатичн у груп у; Q являє собою -C(R9)2- або -C(R9)2C(R9)2-; G являє собою -NR4R5 або заміщене або незаміщене 5-6-членне гетероциклільне кільце; R4 являє собою водень або С 1-4 аліфатичну гр упу; R5 являє собою водень або С 1-6 аліфатичну гр упу, необов’язково заміщену галогеном, -OR7, -CN, -SR8, -S(O) 2R8, -S(O)2N(R7) 2, -C(O)R 7, -CO 2R7, N(R7)2, -C(O)N(R7)2, -N(R7)C(O)R7, -N(R7)CO 2R8 або -N(R7)C(O)N(R7)2; кожний R7 незалежно вибраний з водню або С1-4 аліфатичної групи, або два R7 на одному й тому ж атомі азоту, взяті разом з азотом, утворюють 56-членне гетероциклільне або гетероарильне кільце; кожний R8 незалежно вибраний з С1-4 аліфатичної групи; і кожний R9 незалежно являє собою водень або С13 аліфатичн у гр уп у. 12. Сполука, вибрана з групи, яка складається з: 1 7 84016 8 Cl N Cl Me N O O Me N H N H HN Me N N H O O Me 1 Me N , N Cl N N N 3 , Cl Cl O N N N O O H NH HN N H N H Cl Me 4 Me Me 10 , , , Cl N N Cl Cl Me NH O NH O O Me Me N H N H Me 15 N 11 N N N 16 , , , Cl Me N N H S NH O Me Cl N S O N H NH Cl N N H H N N N 17 18 , NH O Me Me N O , 20 , N Cl N Cl N H O H 2N N N H S N H F O Me N N 5 N N H O N N Me NH Me Me Me N O O 2 Me N Cl O N N CH 3 O , O NH H2N H 2N 22 N H N H NH , , NH N Me O 23 N Cl O 24 9 84016 N Cl N H NH O NH NH O N N N Cl N H H2N H 2N NH2 N Cl N H O 10 CH3 O Me O 26 O , N 27 O Cl , 28 Cl N , N Cl N O N H N H Cl N O F N H Me N N H F F O N H HN N N Me N 35 NH O , O Me Me 36 , 39 , Cl N Cl N Cl N H N H O CH3 O NH O O HN N Me Me O O Me Me Me O 42 N H N O HN Me O NH N Me O Me Me 43 N O O , , , N Me O Me Me Cl O N N Me Me N HN O O 41 N H H N Me HN H N Me , Cl Me N N Me 40 N S H N N NH N H O Me 44 , 11 84016 12 Cl N Cl N N H O H N N Me O O Me HN NH H N O N N Me O O Me O N Me O Me Me 45 Me 46 , N Cl N H , N Cl N H O Me Me H N H 2N O N H O NH Me N Me H N O Me H N N O Me Me , NH N N H H N N Me O Me O N Me O Me Me Me Me 49 , 50 Cl N O , Cl HN H N N N H O HN Me N N , Cl O O Me 48 Cl H N O Me 47 MeO NH N H O N HN N H N N Me Me O N H Me Me 51 O , O N H O N N Me O Me Me 52 , 13 84016 14 Cl N H O HN N H N N Me O N Cl N N HN H N N Me O Me N H O O N Me O Me Me Me 53 , Me 54 , Cl N Cl N H O O NH NH H 2N H N N N H N N Me O Me O Me Me Me 55 56 , , Cl N Cl N H O Me H N N H N N O NH N Me O O O Me O Me Me Me Me 57 O 58 , , Me N Cl N Cl N H O O Me N H NH O N H N H N N Me 59 Me Me O NH N O Me N N Me Me NH N H Me O Me Me 60 15 84016 16 F F N Cl N Cl N H H 3C O O HN N H NH O N Me Me O Me O N Me Me Me 62 , O N Cl O Me 61 , R13 R14 N H HN HO H N N NH O N O O Me Me 63 i . 13. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку за будь-яким з пп. 1, 6 або 10 та фармацевтично прийнятний носій. 14. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку за п. 12 і фармацевтично прийнятний носій. 15. Спосіб лікування ІКК-опосередкованого захворювання, який включає введення пацієнту, який потребує такого лікування, терапевтично ефективної кількості сполуки за будь-яким з пп. 1, 6 або 10. 16. Спосіб за п. 15, в якому захворювання являє собою запальне захворювання або імунне захворювання. 17. Спосіб за п. 15, в якому захворювання вибране з групи, яка включає ревматоїдний артрит, астму, псоріаз, псоріатичний артрит, хронічне обструктивне захворювання легень, запальне захворювання кишечнику або множинний склероз. 18. Спосіб за п. 15, в якому захворювання являє собою рак. 19. Спосіб за п. 18, в якому рак вибраний з лімфоми, множинної мієломи, остеолітичного кісткового метастазу, раку голови або шиї, раку легень, раку простати або панкреатичного раку. 20. Спосіб за п. 19, в якому рак являє собою лімфому. 21. Спосіб інгібування ІКК у пацієнта, який потребує цього, що включає введення пацієнту сполуки за пп. 1, 6 або 10. 22. Сполука формули 3а: N O H 3C CH3 3a , де R13 являє собою галоген, ОН, OR15 або карбоксизахисну гр упу; R15 являє собою аліфатичну груп у, арил, гетероарил, аралкіл або гетероаралкіл; R14 являє амінозахисну гр упу, водень або -W-G; W являє собою -Q-, -Q-C(O)-, -C(R9)2-C(R9)(R12)або -C(R9)2-[C(R9)(R12)]2-; Q являє собою -C(R9)2- або -C(R9)2C(R9)2-; G являє собою -ОН, -NR4R5, -N(R9)C(O)NR4R5, N(R9)SO2(C1-3 аліфа тична група), -N(R9)COCF 3, N(R9)CO(C1-6 аліфатична гр упа) і N(R9)CO(гетероцикліл), -N(R9)CO(гетероарил), 9 N(R )CO(apил), 3-7-членне гетероциклільне кільце або 5-6-членний гетероарил, де кожна з гетероарильної, арильної і гетероциклільної частин G необов’язково заміщена 1-3 R10; R4 являє собою водень, 3-7-членний гетероцикліл або С1-6 аліфатичну гр упу; R5 являє собою водень, С1-6 аліфатичну груп у або 3-7-членне гетероциклічне кільце, яке має 1-2 кільцеві гетероатоми, вибрані з N, О або S, де R 5 необов’язково заміщений галогеном, -OR7, -CN, SR8, -S(O)2R8, -S(O) 2N(R7)2, -C(O)R7, -CO2R7 , N(R7)2, -C(O)N(R7)2, -N(R7)C(O)R7 , -N(R7)CO2R8 або -N(R7)C(O)N(R7)2; кожний R7 незалежно вибраний з водню або С 1-4 аліфатичної групи, або два R7 на одному й тому ж атомі азоту, взяті разом з азотом, утворюють 5-6членне гетероарильне або гетероциклільне кільце; кожний R8 незалежно вибраний з С1-4 аліфатичної групи; кожний R9 незалежно вибраний з водню або С 1-3 аліфатичної групи; кожний R10 незалежно вибраний з оксо, R11, T-R11 або V-T-R11 ; кожний R11 незалежно вибраний з С1-6 аліфатичної групи, галогену, -S(O) 2N(R7)2, -OR 7, -CN, -SR 8, S(O)2R8, -C(O)R7, -CO 2R7, -N(R7)2, -C(O)N(R7)2 , N(R7)C(O)R7, -N(R7)CO2R7 або -N(R7)C(O)N(R7)2; T являє собою прямий або розгалужений С 1-4 алкіленовий ланцюг; 17 84016 18 V являє собою -О-, -N(R7)-, -S-, -S(O)-, -S(O) 2-, бою водень, галоген, С1-3 аліфатичну гр упу, -CF3 ; і С(О)- або -СО2-; і R3 являє собою водень, галоген, С1-6 аліфатичну 12 R являє собою водень або амінокислотний бічгруп у, С1-6 галогеналкіл, С1-6 алкокси, гідрокси, аміний ланцюг. но, ціано або (С1-6 алкіл)1-2 аміно. 23. Сполука за п. 22, яка являє собою (S)-3a. 25. Сполука за п. 24, яка являє собою (S)-IV. 24. Сполука формули IV: 26. Спосіб лікування запального захворювання R1 або імунного захворювання у пацієнта, що потребує цього, який включає введення пацієнту сполуки за будь-яким з пп. 1, 6 або 10. N R2 27. Спосіб за п. 26, в якому захворювання вибране з групи, яка включає ревматоїдний артрит, астму, R3 N H псоріаз, псоріатичний артрит, хронічне обструктиO NH вне захворювання легень, запальне захворювання кишечнику або множинний склероз. R14 N 28. Спосіб лікування раку у пацієнта, що потребує цього, який включає введення пацієнту сполуки за O пп. 1, 6 або 10. H 3C CH 3 29. Спосіб за п. 28, в якому рак вибраний з лімфоIV ми, множинної мієломи, остеолітичного кісткового , метастазу, раку голови або шиї, раку легень, раку де R14 являє собою амінозахисну груп у або вопростати або панкреатичного раку. день; 30. Спосіб за п. 29, в якому рак являє собою лімR1 являє собою водень, галоген, С1-3 аліфатичну фому. груп у, аміно, ціано, (С1-3 алкіл)1-2 аміно, С1-3 алкокси, -CONH2, -NHCOCF3 або -CH2NH2; R2 являє со Даний винахід відноситься до сполук бетакарболіну, їх фармацевтичних композицій і способів застосування композицій для лікування захворювання. Сполуки є особливо корисними для лікування запального захворювання і раку. Транскрипційний (ядерний) фактор NF-кВ являє собою член сімейства білків ReI, і звичайно являє собою гетеродимер, який складається з р50 і р65 субодиниць. NF-кВ в основному присутній в цитозолі, і є інактивованим його зв'язком з одним з сімейства IkB інгібіторів. Palombella et al., WO 95/25533, розкриває, що шля х убікутинпротеасоми відіграє істотну роль в регулюванні активності NF-kB, будучи відповідальним за обробку від р105 до р50 і деградацію інгібітор протеїну ІкВ-a. Chen et al., Cell 84:853 (1996), розкриває, що перед деградацією, ІkВ-a зазнає селективного фосфорилювання в залишках серину 32 і 36 сультисубодиничним ІkВ кіназа комплексом (IKK). ІкВ-a фосфорилюється IKK, який має дві каталітичні субодиниці, IKK-1 (IkB кіназа a або ІКК-a) і ІКК-2 (IkB кіназа b або ІКК-b). Після фосфорилювання, ІkВ піддають убікутинізації і деградації 26S протеасомою, дозволяючи транслокацію NF-кВ в ядро, де він зв'язується зі специфічними ДНК послідовностями в промоторах генах-мішенях і стимулює їх транскрипцію. Інгібітори IKK можуть блокувати фосфорилювання IKB і його подальші поточні впливи, особливо ті, які пов'язані з транскрипційними факторами NF-kB. Білкові продукти генів під регулюючим впливом NF-kB включають цитокіни, хемокіни, молекули неспецифічної адгезії клітин, і білки, які опосередковують клітинне зростання і регулювання. Важливо, велика кількість цих прозапальних білків також може діяти, або аутокринним або пара кринним чином, щоб надалі стимулювати активацію NF-кВ. Крім того, NF-кВ відіграє роль у зростанні нормальних і злоякісних клітин. До того ж, NF-кВ являє собою гетеродимерний транскрипційний фактор, який може активувати велику кількість генів, які несуть інформацію, між іншим, про прозапальні цитокіни, такі як IL-1, IL-2, TNFa або IL-6. NF-кВ є присутнім в цитозолі клітин, будуючи комплекс з його природно виникаючим інгібітором IkB. Стимулювання клітин, наприклад цитокінами, веде до фосфорилювання і подальшої протеолітичної деградації IкВ. Ця протеолітична деградація веде до активації NF-кВ, який згодом мігрує в ядро клітини і активує велику кількість прозапальних генів. [Rinehart et al., Патент США N 4,631,149 (1986)], розкриває сполуки бета-карболіну, які корисні як противірусні, антибактеріальні та протипухлинні агенти. Ritzeler et al., WO 01/68648, розкриває сполуки бета-карболіну з інгібіторною активністю IkB кінази для застосування у лікуванні запальних захворювань (наприклад, ревматоїдний артрит), остеоартриту, астми, інфаркту міокарда, хвороби Альцгеймера, ракових захворювань (потенціювання цитотоксичних лікувань) і атеросклерозу. Корисним буде забезпечити нові інгібітори IKK, які мають хороші терапевтичні властивості, особливо для лікування запального захворювання. Даний винахід забезпечує сполуки, які є корисними для лікування ІКК-2-опосередкованих захворювань, таких як запальні захворювання і рак. Сполуки представлені формулою І: 19 в якій Кільце А вибирають з групи, яка складається з: (a) кільця піридинілу або піримідинілу, заміщеного (і) -CH2C(O)-G і 0-1 R 6a або (іі) 1-2 R6a, і (b) кільця морфолінілу, піперидинілу, піперазинілу, піролідинілу, піранілу, тетрагідрофуранілу, циклогексилу, циклопентилу або тіоморфолінілу, заміщеного (і) -C(R9)3, -W-G, або -G, (іі) 0-4 R6b і (ііі) 0-1 оксо групою на кільцевому вуглеці або 0-2 оксо групами на кільцевій сірці; кожний R6a незалежно вибирають з С 1-6 аліфатичного, гало, С 1-6 алкокси або аміно; кожний R6b незалежно вибирають з C1-3 аліфатичного або -N(R7)2, і два R6b на тому ж або сусідньому вуглеці необов'язково взяті разом з проміжним вуглецем(ями), з тим, щоб утворити 56-членне кільце, яке має 1-2 кільцевих гетероатомів, які вибирають з N, O або S; W являє собою -Q-, -Q-C(O)-, -C(R9)29 C(R )(R12)-, або -C(R9)2-[C(R9)(R12)]2-; Q являє собою -C(R9)2- або -C(R9)2C(R9)2-; G являє собою -OH, -NR4R5, -N(R9)CONR4R5, -N(R9)SO2(C1-3 аліфатичний), -N(R)COCF3, N(R9)CO(C1-6 аліфатичний), N(R9)CO(гетероцикліл), N(R9)CO(гетероарил), N(R9)СО(арил), 3-7-членне гетероциклільне кільце, або 5-6-членний гетероарил, де кожна з частин гетероарилу, арилу і гетероциклілу G необов'язково заміщена 1-3 R10; R1 являє собою водень, гало, С1-3 аліфатичний, аміно, ціано, (С1-3 алкіл)1-2 аміно, C1-3 алкокси, -CONH 2, -NHCOCF3, або -CH 2NH2; R2 являє собою водень, гало, С1-3 аліфатичний, -CF3; R3 являє собою водень, гало, С1-6 аліфатичний, С1-6 галоалкіл, С1-6 алкокси, гідрокси, аміно, ціано, або (C1-6 алкіл)1-2 аміно; R4 являє собою водень, 3-7 членний гетероцикліл, або C1-6 аліфатичний; R5 являє собою водень, C1-6 аліфатичну гр упу або 3-7 членне гетероциклічне кільце, яке містить 1-2 кільцевих ге тероатомів, вибираних з N, O, або S, де R5 необов'язково заміщений гало, -OR7, CN, -SR8, -S(O)2R8 , -S(O) 2N(R7)2, -C(O)R7 , -CO2R7 , -N(R7)2, -C(O)N(R7)2, -N(R7)C(O)R7, -N(R7)CO2R8, або -N(R7)C(O)N(R7)2; кожний R7 незалежно вибирають з водню або C1-4 аліфатичного, або два R7 на тому ж атомі азоту взяті разом з азотом з тим, щоб утворити 56-членне кільце гетероарилу або гетероциклілу; кожний R8 незалежно вибирають з С 1-4 аліфатичного; кожний R9 незалежно вибирають з водню або С1-3 аліфатичного; 84016 20 кожний R10 незалежно вибирають з оксо, -R11, -T-R11, або -V-T-R 11; кожний R11 незалежно вибирають з С 1-6 аліфатичного, гало, -S(O)2N(R7)2 , -OR7 , -CN, -SR8, S(O)2R8, -C(O)R7, -C O2R7, -N(R7)2, -C(O)N(R 7)2, N(R7)C(O)R7, -N(R7)CO2R7, або -N(R7)C(O)N(R7)2; T являє собою прямий або розгалужений С 1-4 алкіленовий ланцюг; V являє собою -О-, -N(R 7)-, -S-, -S(O)-, -S(O) 2-, -C(O)-, або -CO2-; і R12 являє собою водень або амінокислотний бічний ланцюг. Термін "аліфатичний", як використано тут, означає прямо-ланцюговий, розгалужений або циклічний C1-C12 вуглеводні, які повністю насичені або які містять одну або більше одиниць ненасиченості, але які є неароматичними. Наприклад, придатні аліфатичні групи включають заміщену або незаміщену лінійну, розгалужену або циклічну алкільну, алкенільну, алкінільну групи і їх гібриди, такі як (циклоалкіл)алкіл, (циклоалкеніл)алкіл або (циклоалкіл)алкеніл. Терміни "алкіл", "алкокси", "гідроксіалкіл", "алкоксіалкіл", і "алкоксикарбоніл", які використовуються самі по собі або як частина більшої частини, включають як прямий, гак і розгалужений ланцюги, які містять від одного до дванадцяти атомів вуглецю. Терміни "алкеніл" і "алкініл", які використовуються самі по собі або як частина більшої частини, включають як прямий, так і розгалужений ланцюги, які містять від двох до дванадцяти атомів вуглецю. Термін "циклоалкіл", використаний сам по собі або як частина більшої частини, включає циклічні C3-C12 вуглеводні, які є повністю насиченими або які містять одну або більше одиниць ненасиченості, але які не є ароматичними. Терміни "галоалкіл", "галоалкеніл" і "галоалкокси" означають алкіл, алкеніл або алкокси, в залежності від обставин, заміщені одним або більше атомами галогену. Термін "галоген" означає F, Cl, Br або І. Термін "гетероатом" означає азот, кисень або сірку і включає будь-яку окислену форму азоту і сірки, і кватернізовану форму будь-якого основного азоту. Також термін "азот" включає заміщуваний азот гетероциклічного кільця. Як приклад, в насиченому або частково насиченому кільці, яке має 0-3 гетероатоми, що вибирають з кисню, сірки або азоту, азот може бути N (як в 3,4-дигідро2-піролілі), NH (як в піролідинілі) або NR+ (як в Nзаміщеному піролідинілі). Терміни "карбоцикл", "карбоцикліл", "карбоцикло" або "карбоциклічний", як використано тут, означають аліфатичну кільцеву систему, яка має від трьох до чотирнадцяти членів. Терміни "карбоцикл", "карбоцикліл", "карбоцикло" або "карбоциклічний", насичені або частково ненасичені, також відносяться до кілець, які необов'язково заміщені. Терміни "карбоцикл", "карбоцикліл", "карбоцикло" або "карбоциклічний" також включають аліфатичні кільця, які наплавлені на одне або більше ароматичних або неароматичних кілець, такі як в декагідрогафтилі або тетрагідронафтилі, де радикал або точка прикріплення знаходиться на аліфатичному кільці. 21 84016 22 Термін "арил", який використовується сам по піридил, 4-піридил, 2-піримідил, 4-піримідил, 5собі або як частина більшої частини, як в "аралкіпіримідил, 3-піридазиніл, 2-тіазоліл, 4-тіазоліл, 5лі", "аралкокси" або "арилоксіалкілі", відноситься тіазоліл, 5-тетразоліл, 2-триазоліл, 5-триазоліл, до ароматичних кільцевих груп, які мають від п'я2-тієніл, 3-тієніл, карбазоліл, бензімідазоліл, бенти до чотирнадцяти членів, таких як феніл, бензотієніл, бензофураніл, індоліл, хінолініл, бензозил, фенетил, 1-нафтил, 2-нафтил, 1-антрацил і триазоліл, бензотіазоліл, бензооксазоліл, бензі2-антрацил. Термін "арил" також відноситься до мідазоліл, ізохінолініл, індазоліл, ізоіндоліл, кілець, які необов'язково заміщені. Термін "арил" акридиніл або бензоізоксазоліл. Також включена може використовува тись по черзі з терміном в об'єм терміну "гетероарил", як він використаний "арильне кільце". "Арил" також включає кондентут, група, в якій гетероатомне кільце з'єднане з совані поліциклічні ароматичні кільцеві системи, в одним або більше ароматичними або неароматияких ароматичне кільце наплавлене на одне або чними кільцями, де радикал або точка прикріпбільше кілець. Приклади включають 1-нафтил, 2лення знаходиться на гетероароматичному кільнафтил, 1-антрацил і 2-антрацил. Також включеці. Приклади включають тетрагідрохінолініл, на в об'єм терміну "арил", як він використаний тетрагідроізохінолініл і піридо[3,4-d]піримідиніл. тут, гр упа, в якій ароматичне кільце наплавлене Термін "гетероарил" також відноситься до кілець, на одне або більше неароматичних кілець, такі як які необов'язково заміщені. Термін "гетероарил" в інданілі, фенантридинілі або тетрагідронафтилі, може використовуватись по черзі з терміном "геде радикал або точка прикріплення знаходиться тероарильне кільце" або терміном "гетероаромана ароматичному колі. тичний". Термін "гетероцикл", "гетероцикліл", або "геАрильна (включаючи аралкільну, аралкокси, тероциклічний", як використано тут, включає неарилоксіалкільну і тому подібне) або гетероариароматичні кільцеві системи, які мають від п'яти льна (включаючи гетероаралкільну і гетероаридо чотирнадцяти членів, переважно від п'яти до лалкокси і тому подібне) група може містити один десяти, в якій один або більше кільцевих вуглеабо більше замісників. Приклади придатних заміців, переважно від одного до чотирьох, кожний сників на ненасиченому вуглецевому атомі аризаміщений гетероатомом, таким як N, O або S. льної, гетероарильної, аралкільної або гетероПриклади гетероциклічних кілець включають 3аралкільної групи включають галоген, -R°, -OR°, 1H-бензімідазол-2-он, (1-заміщений)-2-оксоSR°, 1,2-метилен-діокси, 1,2-етилендіокси, захибензімідазол-3-іл, 2-тетрагідрофураніл, 3щений OH (таким як ацилокси), феніл (Ph), замітетрагідрофураніл, 2-тетрагідропіраніл, 3щений Ph, -O(Ph), заміщений -O(Ph), -CH 2(Ph), тетрагідропіраніл, 4-тетрагідропіраніл, [1,3]заміщений -CH2(Ph), -CH2CH2(Ph), заміщений діоксаланіл, [1,3]-дитіоланіл, [1,3]-діоксаніл, 2CH2CH2(Ph), -NO2, -CN, -N(R°)2, -NR°C(O)R°, тетрагідротіофеніл, 3-тетрагідротіофеніл, 2NR°C(O)N(R°)2, -NR°CO2R°, -NR°NR°C(O)R°, морфолініл, 3-морфолініл, 4-морфолініл, 2NR°NR°C(O)N(R°)2, -NR°NR°CO2R°, -C(O)C(O)R°, тіоморфолініл, 3-тіоморфолініл, 4-тіоморфолініл, -C(O)CH2C(O)R°, -CO2R°, -C(O)R°, -C(O)N(R°)2, 1-піролідиніл, 2-піролідиніл, 3-піролідиніл, 1OC(O)N(R°)2, -S(O)2R°, -SO2N(R°)2, -S(O)R°, піперазиніл, 2-піперазиніл, 1-піперидиніл, 2NR°SO2N(R°)2, -NR°SO2R°, -C(=S)N(R°)2, -C(=NH)піперидиніл, 3-піперидиніл, 4-піперидиніл, 4N(R°)2, -(CH2)yNHC(O)R°, -(CH2)yNHC(O) CH(Vтіазолідиніл, діазолоніл, N-заміщений діазолоніл, R°)(R°); де кожний R° незалежно вибирають з 1-фталімідиніл, бензоксаніл, бензопіролідиніл, водню, заміщеної або незаміщеної аліфатичної бензопіперидиніл, бензоксоланіл, бензотіоланіл, і групи, незаміщеного гетероарильного або гетебензотіаніл. Також включена в об'єм терміну "героциклічного кільця, фенілу (Ph), заміщеного Ph, тероцикліл" або "гетероциклічний", як він викори-O(Ph), заміщеного -O(Ph), -CH2(Ph), або заміщестаний тут, гр упа, в якій неароматичне гетероного -CH2(Ph); у являє собою 0-6; і V являє собою атом-вмісне кільце з'єднане з одним або більше лінкерну групу. Приклади замісників на аліфатичнеароматичними кільцями, такими як в індолінілі, ній групі або фенільному кільці R° включають хроманілі, фенантридинілі або тетрагідрохіноліаміно, алкіламіно, діалкіламіно, амінокарбоніл, нілі, де радикал або точка прикріплення знахогалоген, алкіл, алкіламінокарбоніл, діалкіламінодиться на неароматичному гетероатом-вмісному карбоніл, алкіламінокарбонілокси, діалкіламінокільці. Термін "гетероцикл", "гетероцикліл", або карбонілокси, алкокси, нітро, ціано, карбокси, "гетероциклічний", насичений або частково ненаалкоксикарбоніл, алкілкарбоніл, гідрокси, галоалсичений, також відноситься до кілець, які необококси або галоалкіл. в'язково заміщені. Алі фатична група або неароматичне гетероТермін "гетероарил", використаний сам по циклічне кільце може містити один або більше собі або як частина більшої частини, як в "гетезамісників. Приклади придатних замісників на роаралкілі" або "гетероарилалкокси", відноситься насиченому вуглеці 20 аліфатичної гр упи або до кільцевих гетероароматичних груп, які мають неароматичного гетероциклічного кільця вклювід п'яти до чотирнадцяти членів. Приклади гетечають ті, які перелічені вище для ненасиченого роарильних кілець включають 2-фураніл, 3вуглецю арильної або гетероарильної групи і нафураніл, 3-фуразаніл, N-імідазоліл, 2-імідазоліл, ступне: =O, =S, =NNHR*, =NN(R*)2, =N-, 4-імідазоліл, 5-імідазоліл, 3-ізоксазоліл, 4=NNHC(O)R*, =NNНСО2(алкіл), =NNHSO2(алкіл), ізоксазоліл, 5-ізоксазоліл, 2-оксадіазоліл, 5або =NR*, де кожний R* незалежно вибирають з оксадіазоліл, 2-оксазоліл, 4-оксазоліл, 5водню, незаміщеної аліфатичної групи або заміоксазоліл, 1-піроліл, 2-піроліл, 3-піроліл, 1щеної аліфатичної гр упи. Приклади замісників на піразоліл, 2-піразоліл, 3-піразоліл, 2-піридил, 3аліфатичній групі включають аміно, алкіламіно, 23 84016 24 діалкіламіно, амінокарбоніл, галоген, алкіл, алкізаміщення атома водню дейтерієм або тритієм, ламінокарбоніл, діалкіламінокарбоніл, алкіламіабо заміщення вуглецю 13C- або 14С-збагаченим нокарбонілокси, діалкіламінокарбонілокси, алкоквуглецем, знаходяться в об'ємі винаходу. си, нітро, ціано, карбокси, алкоксикарбоніл, В одному втіленні винаходу, Кільце А вибиалкілкарбоніл, гідрокси, галоалкокси або галоалрають з піридинільного або піримідинільнрого кіл. кільця, заміщеного 1-2 R6a групами. У цьому втіПридатні замісники на азоті неароматичного ленні, переважне кільце А включає 3гетероциклічного кільця включають -R+, -N(R+)2, піридинільне або 5-піримідинільне кільце, покаC(O)R+, -CO2R+, -C(O)C(O)R+, -C(O)CH2C(O)R+, зане нижче сполуками формули II-A і II-B, відпоSO2R+, -SO2N(R+)2, -C(=S)N(R +)2, -C(=NH)-N(R+)2, і відно. -NR+SO2R+; де кожний R+ незалежно вибирають з водню, аліфатичної групи, заміщеної аліфатичної групи, феніл (Ph), заміщеного Ph, -O(Ph), заміщеного -O(Ph), CH2(Ph), заміщеного CH2(Ph) незаміщеного гетероарилу або гетероциклічного кільця. Приклади замісників на аліфатичній групі або фенільному кільці включають аміно, алкіламіно, діалкіламіно, амінокарбоніл, галоген, алкіл, алкіПереважно, R6a вибирають з гало або С 1-6 ламінокарбоніл, діалкіламінокарбоніл, алкіламіаліфатичного, як наприклад хлор або метил. Конокарбонілокси, діалкіламінокарбонілокси, алкокли R6a являє собою аліфатичну гр упу, таку як си, нітро, ціано, карбокси, алкоксикарбоніл, метил, прийнятним положенням для групи R6a є у алкілкарбоніл, гідрокси, галоалкокси або галоал2-положенні піридинільного кільця або 4кіл. положенні піримідинільного кільця, як показано в Термін "лінкерна група" або "лінкер" означає II-C ви ще. Конкретні частини Кільця А являють органічну частину, яка з'єднує дві частини сполусобою 2-метил-3-піридиніл і 4-метил-5ки. Лінкери звичайно складаються з атому, такого піримідиніл. Було знайдено, що сполуки формули як кисень або сірка, одиниці, такої як -NH-, -CH2-, II-C, де R6a являє собою метальну група, є неспо-C(O)-, -C(O)NH-, або ланцюга атомів, такого як дівано більш сильними у біологічному випробуалкіліденовий ланцюг. Молекулярна маса лінкера ванні на інгібування IKK, ніж подібні сполуки, які звичайно знаходиться в діапазоні від близько 14 мають незаміщений Кільце А піридин, такі як опидо 200, переважно в діапазоні від 14 до 96 з довсані у вищевказаній Ritzeler et al. заявці PCT WO жиною до близько шести атомів. Приклади лінке01/68648. рів включають насичений або ненасичений C1-6 Переважні R1 групи являють собою невеликі алкіліденовий ланцюг, необов'язково заміщений, і групи, такі як водень, метил, аміно і фтор. де один або два насичені вуглеці ланцюга необоПереважні R2 групи включають водень і гало. в'язково заміщені -C(O)-, -C(O)C(O)-, -CONH-, Хлор є переважною R2 гало групою. CONHNH-, -CO2-, -OC(O)-, -NHCO2-, -O-, Переважні R3 групи включають водень, гало NHCONH-, -OC(O)NH-, -NHNH-, -NHCO-, -S-, -SO, (особливо хлор) і алкокси. Приклади придатних -SO2-, -NH-, -SO2NH-, або -NHSO2-. алкоксигруп включають C1-4 алкоксигрупи, такі як Термін "алкіліденовий ланцюг" або "алкілеметокси, етокси, пропокси і циклопропілметокси. новий ланцюг" відноситься до необов'язково заВ іншому втіленні, Кільце А вибирають з 5-6 міщеного, прямого або розгалуженого вуглецевочленного неароматичного кільця, яке має 0-2 го ланцюга, який може бути повністю насичений кільцевих гетероатомів, які вибирають з азоту, або мати одну або більше одиниць ненасиченоскисню і сірки. Вони визначаються взагалі як споті. Необов'язкові замісники є такими, як описано луки формули III. Приклади груп неароматичного вище для аліфатичної групи. Кільця А включають морфолінільне, піперидиніКомбінація замісників або змінних можлива, льне, піперазинільне, піролідинільне, піранільне, тільки якщо така комбінація дає стійку або хімічно тетрагідрофуранільне, циклогексильне, циклопеприпустиму сполуку. Стійка сполука або хімічно нтильне і тіоморфолінільне кільце. Переважно, припустима сполука є тією, в якій хімічна структутакі неароматичні кільця заміщені за допомогою ра по суті не змінюється, коли зберігається при (і) -C(R9)3 або -W-G, (іі) 0-4 R6b і (ііі) 0-1 оксогруп температурі 40°C або менше, за відсутності волона кільцевому вуглеці або 0-2 оксогруп на кільцеги або інших хімічно активних умов, протягом вій сірці. Більш переважно, такі неароматичні щонайменше тижня. кільця заміщені за допомогою (і) -W-G, (іі) 0-2 R6b Якщо інше не зазначено, структури, які тут і (ііі) 0-1 оксогруп на кільцевому вуглеці або 0-2 зображені, також, як призначено, включають всі оксогруп на кільцевій сірці. стереохімічні форми структури; наприклад, конфіПереважний G являє собою -NR4R5 або 3-7гурації R і S для кожного асиметричного центра. членне гетероциклільне кільце. Більш переважно Таким чином, прості стереохімічні ізомери, також G являє собою -NR4R5 або 5-6-членне гетероцикяк і енантіомерні і діастереоізомерні суміші даних лільне кільце, де G заміщений 1-2 R 10. сполук знаходяться в об'ємі винаходу. Якщо інше Переважний R являє собою водень, 5-6не зазначено, структури, які тут зображені, також членне гетероциклільне кільце, або С1-6 аліфатияк призначено, включають сполуки суміші, які чний, більш переважно водень або С 1-6 аліфативідрізняються тільки за присутністю одного або чний. R4 може також бути С 1-6 алкокси. більше ізотопно збагачених атомів. Наприклад, Переважний R5 являє собою водень, 5-6сполуки, які мають дані структури, за винятком членне гетероциклільне кільце, або C1-6 аліфати 25 84016 26 чний, більш переважно водень або C1-6 аліфатирмули III, де є дві метильні групи на пара полочний. женні Кільця А до положення, де бетаРізні сполуки III формули, де Кільце А являє карболінова частина є прикріпленою. Приклад собою неароматичне кільце, показані в Таблиці 2. цього втілення являє собою сполуку, де Кільце А Для зручності перегляду, замісники на цих сполуявляє собою 6,6-диметил-морфолінільне кільце. ках неароматичного Кільця А, за винятком оксогПереважно, такі сполуки більш того заміщені -Wрупи в деяких випадках, не показані. G, як описано вище. Таблиця 2 Коли Кільце А являє собою морфолінільне Сполуки, де Кільце А є неароматичним кільце, було знайдено, що сполуки, які мають стереохімію "S" у положенні 3 морфолінового кільця, є переважними, як показано нижче сполуками формули (S)-III-. Коли Кільце А є неароматичним, шестичленним гетероциклічним кільцем, прийнятне положення для -W-G і -C(R9)3 замісників на Кільці А є орто до положення, де прикріплена бетакарбболінова частина. Наприклад, у сполуках IIIA, ІІІ-В, III-D, III-H, III-J і ІІІ-М, переважне положення для прикріплення -W-G і -C(R9)3 є на азоті Кільця А або на N-1 у випадку сполуки III-F. Переважно, W являє собою -Q-, -Q-C(O)-, C(R9)2-C(R9)(R12)-, або -C(R9)2 [C(R9)(R12)] 2-, де R9 являє собою водень. Більш переважно, W являє собою -Q-, -Q-C(O)-, або -C(R9)2-C(R9)(R12)-. R12 являє собою водень, С1-6 аліфатичний, заміщений або незаміщений феніл, заміщений або незаміщений бензил або амінокислотний бічний ланцюг, зокрема бічний ланцюг природної амінокислоти. Приклади конкретних природних амінокислот включають аланін, фенілаланін, валін, лейцин, ізолейин, серин, тирозин, аспарагінову кислоту і глутамінову кислоту. В одному втіленні, W являє собою Q-C(O)-. У цьому втіленні, переважний Q являє собою -CH2або -CH2-CH2-, більш переважно -CH2-. В іншому втіленні, Кільце А заміщене 0-2 R6b. Переважна група R6b являє собою метил. Коли Кільце А являє собою неароматичне шестичленне кільце, одне втілення забезпечує сполуки фо де n являє собою 0-4 і R1, R2, R3, W, G і R6b є такими ж, як визначено вище. Аналогічно, очікується, що стереохімія "S" є також переважною для інших сполук формули III шестичленного неароматичного Кільця А. Одне втілення відноситься до сполук формули III-A або (S)-III-A, де R1 являє собою водень, гало, метил або аміно; R2 являє собою водень, метил або гало; R3 являє собою водень, гало, алкокси або (С1-6 аліфатичний)2 аміно; Кільце А заміщене 0-2 R6b; R6b являє собою C1-3 аліфатичний; W являє собою -Q-, -Q-C(O)-, -C(R9)29 C(R )(R12)- або -C(R9)2-[C(R9)(R12)]2-; Q являє собою -C(R9)2- або -C(R9)2C(R9)2-; G являє собою -NR4R5, -N(R9)C(O)NR4R5, 9 N(R )SO2(C1-3 аліфатичний), -N(R9)C(O)CF3, N(R9)CO(C1-6 аліфатичний) і N(R9)CO(гетероцикліл), -N(R9)CO(гетероарил), N(R9)CO(арил), 5-6-членне гетероциклільне кільце або 5-6 членний гетероарил, де кожна з гетероарильної, арильної і гетероциклільної частин G необов'язково заміщена 1-3 R10; R4 являє собою водень або С 1-6 аліфатичний; R5 являє собою водень або С 1-6 аліфатичну груп у, необов'язково заміщену гало, -OR7, -CN, SR8, -S(O) 2R8, -S(O)2N(R7)2 , -C(O)R7, -CO2R7, N(R7)2, -C(O)N(R7)2, -N(R7)C(O)R7, -N(R7)CO2R8 , або -N(R7)C(O)N(R7)2; кожний R7 незалежно вибирають з водню або C1-4 аліфатичного, або два R7 на тому ж атомі азоту взяті разом з азотом з тим, щоб утворити 56-членне гетероарильне або гетероциклільне кільце; кожний R8 незалежно вибирають з C14аліфатичного; R9 являє собою водень; кожний R10 незалежно вибирають з оксо, R11, 11 T-R або V-T-R11; кожний R11 незалежно вибирають з С 1-6 аліфатичного, гало, -S(O)2N(R7)2 , -OR7 , -CN, -SR8, S(O)2R8, -C(O)R7, -C O2R7, -N(R7)2, -C(O)N(R 7)2, N(R7)C(O)R7, -N(R7)CO2R7 або -N(R7)C(O)N(R7)2; 27 84016 28 T являє собою прямий або розгалужений С 1-4 Інше втілення відноситься до сполук формуалкіленовий ланцюг; ли III-А-а: V являє собою -O-, -N(R 7)-, -S-, -S(O)-, -S(O) 2-, -C(O)- або -CO2-; і R12 являє собою водень, С1-6 аліфатичний, заміщений або незаміщений феніл, або заміщений або незаміщений бензил. Інше втілення відноситься до сполук формули III-A або (S)-III-A, де: R1 являє собою водень, метил, фтор або аміно; R2 являє собою хлор; R3 являє собою водень або алкокси; Кільце А заміщене -W-G і 0-2 R 6b; R6b являє собою метил; або їх фармацевтично прийнятної солі, де: W являє собою -Q-, -Q-C(O)- або -C(R9)2Q являє собою -CH2-, -CH(R9)- або -C(R9)2-; 9 12 C(R )(R )-; G являє собою -NR4R5 або 3-7-членне гетеQ являє собою -C(R9)2- або -C(R9)2C(R9)2-; роциклільне або гетероарильне кільце, необов'яG являє собою -NR4R5, -N(R9)C(O)NR4R5, зково заміщене 1-2 R10; 9 9 N(R )C(O)CF3, -N(R )CO(C1-6 аліфатичний), і R1 являє собою водень, гало, С1-3 аліфатич9 9 N(R )CO(гетероцикліл), -N(R )CO(гетероарил), 5ний, аміно, ціано, (С1-3 алкіл)1-2 аміно, С1-3 алкок6-членне гетероциклільне кільце, або 5-6си, (С1-3 аліфатичний)-С(О)-, (C1-6 аліфатичний)членний гетероарил, де кожна з гетероарильної і СО2-, або (C1-3 аліфа тичний)-С(О)NH-; гетероциклільної частин G необов'язково заміR2 являє собою водень, гало, С1-3 аліфатич10 щена 1-3 R ; ний, С1-3 алкокси, С1-3 галоалкокси, або C1-3 галоR4 являє собою водень або С 1-6 аліфатичний; алкіл; 5 R являє собою водень або С 1-6 аліфатичний; R3 являє собою водень, гало, C1-6 аліфатич7 кожний R незалежно вибирають з водню або ний, С1-6 галоалкіл, С1-6 алкокси, гідрокси, аміно, С1-4 аліфатичного, або два R7 на тому ж атомі ціано, або (С1-6 алкіл)1-2 аміно; азоту взяті разом з азотом з тим, щоб утворити 5R4 являє собою водень або С 1-6 аліфатичний; 6-членне гетероарильне або гетероциклільне R5 являє собою С1-6 аліфатичну гр упу, необокільце; в'язково заміщену гало, -OR7, -CN, -SR8, -S(O)2R8, кожний R8 незалежно вибирають з С 1-4 алі-C(O)R7, -CO2R7, -N(R7)2, -C(O)N(R7)2, фатичного; N(R7)C(O)R7, -N(R7)CO2R8 або -N(R7)C(O)N(R7)2; 9 R являє собою водень; Кільце А заміщене 0-4 R6b; кожний R10 незалежно вибирають з оксо, R11, кожний R6b незалежно вибирають з С 1-6 аліT-R11 або V-T-R11; фатичної гр упи; кожний R11 незалежно вибирають з C1-6 алікожний R7 незалежно вибирають з водню або 7 7 8 фатичного, гало, -S(O)2N(R )2 , -OR , -CN, -SR , C1-4 аліфатичного, або два R7 на тому ж атомі S(O)2R8, -C(O)R7, -C O2R7, -N(R7)2, -C(O)N(R 7)2, азоту взяті разом з азотом з тим, щоб утворити 5N(R7)C(O)R7, -N(R7)CO2R7 або -N(R7)C(O)N(R7)2; 6-членне гетероарильне або гетероциклільне T являє собою прямий або розгалужений C1-4 кільце; алкіленовий ланцюг; кожний R8 незалежно вибирають з С 1-4 алі7 V являє собою -О-, -N(R )-, -S-, -S(O)-, -S(O) 2-, фатичного; -C(O)-, або -CO2-; і кожний R9 незалежно вибирають з C1-3 аліR12 являє собою водень, С1-6 аліфатичний, фатичного; феніл або бензил. кожний R10 незалежно вибирають з R11, T-R11 Переважні сполуки формули ІІІ-А являють або V-T-R11 ; собою сполуки формули (S)-III-A': кожний R11 незалежно вибирають з С 1-6 аліфатичного, гало, -OR7, -CN, -SR8, -S(O)2R 8, C(O)R7, -CO2R7, -N(R7)2, -C(O)N(R7)2, 7 7 7 7 N(R )C(O)R , -N(R )CO2R або -N(R7)C(O)N(R7)2; T являє собою прямий або розгалужений C1-4 алкіленовий ланцюг; і V являє собою -O-, -N(R 7)-, -S-, -S(O)-, -S(O) 2-, -C(O)- або -CO2-. Одне втілення відноситься до сполук формули III-А-а, де: Q являє собою -CH2- або -CH(R9)-; G являє собою -NR4R5 або 5-6-членне гетероциклільне або гетероарильне кільце, необов'язково заміщене 1-2 R10; 1 2 3 R1 являє собою водень, гало, C1-2 алкіл, аміде R , R , R , W і G є такими ж, як визначено но, або (С1-2 алкіл)1-2 аміно; вище для (S)-III-A. R2 являє собою водень, гало, C1-2 аліфатичний, С1-2 алкокси або С1-2 галоалкіл; 29 84016 30 R3 являє собою водень, гало, C1-2 аліфатичУ переважних сполуках формули III-А-а, Q ний, C1-2 алкокси або С 1-2 галоалкіл; являє собою -CH2-; G вибирають з необов'язково R4 являє собою водень або C1-6 аліфатичний; заміщеного піперидинілу, піперазинілу, морфоліR5 являє собою C1-6 аліфатичну гр упу, необонілу, піролідинілу, або -NR4R5; R4 являє собою в'язково заміщену гало, -OR7, -CN, -SR8, -S(O)2R8, водень або С 1-6 аліфатичний; і R5 являє собою 7 7 7 7 -C(O)R , -CO2R , -N(R )2, -C(O)N(R )2, С1-6 аліфатичний, 5-6-членний гетероцикліл або N(R7)C(O)R7, -N(R7)CO2R8 або -N(R7)C(O)N(R7)2; С1-6 гідроксіалкіл. Більш переважними є сполуки, Кільце А заміщене 0-2 R6b; де G є незаміщеним або заміщеним 1-2 групами, кожний R6b незалежно вибирають з С 1-3 аліякі незалежно вибирають з групи, яка складаєтьфатичної гр упи; ся з: С1-3 алкілу, НО-алкілу, алкоксикарбонілу, кожний R7 незалежно вибирають з водню або моно- або діалкіламінокарбонілу і НО2С-алкілу. C1-4 аліфатичного, або два R7 на тому ж атомі Для сполук формули III-А-а в кожному з вищезаазоту взяті разом з азотом з тим, щоб утворити 5значених втілень, (S) стереохімія в 3-положенні 6-членне гетероциклільне або гетероарильне морфоліну є переважною. кільце; Інше втілення відноситься до сполук формуR8 являє собою C1-4 аліфатичний; ли III-А-аа: R9 незалежно вибирають з C1-3 аліфатичного; кожний R10 незалежно вибирають з R11, T-R11 або V-T-R11 ; кожний R11 незалежно вибирають з С 1-6 аліфатичного, гало, -OR7, -CN, -SR8, -S(O)2R 8, C(O)R7, -CO2R7, -N(R7)2, -C(O)N(R7)2, 7 7 7 7 N(R )C(O)R , -N(R )CO2R або - N(R 7)C(O)N(R7)2 ; T являє собою прямий або розгалужений C1-4 алкіленовий ланцюг; і V являє собою -O-, -N(R 7)-, -S-, -S(O)-, -S(O) 2-, -C(O)- або -CO2-. Інше втілення відноситься до сполук формули III-А-а, де: Q являє собою -CH2- або -CH(R9)-; G являє собою -NR4R5 або 5-6-членне гетеі роциклільне кільце, яке має 1-2 кільцевих гетероабо їх фармацевтично прийнятної солі, де атомів, яке вибирають з кисню або азоту, необоQ являє собою -CH2- або -CH(R9)-; 10 в'язково заміщене 1-2R ; G являє собою -NR4R5 або 3-7-членне гетеR1 являє собою водень, гало, метил, аміно роциклільне кільце, необов'язково заміщене 1-2 або (C1-2 алкіл) 1-2 аміно; R10; 2 R являє собою водень, гало, С1-2 аліфатичR1 являє собою водень, гало, С1-2 алкіл, аміний або С 1-2 галоалкіл; но, або (C1-2 алкіл) 1-2 аміно; R3 являє собою водень, гало або С 1-2 аліфаR2 являє собою водень, гало, С1-2 аліфатичтичний; ний, С1-2 алкокси або С 1-2 галоалкіл; R4 являє собою водень або С 1-6 аліфатичний; R3 являє собою водень, гало, С1-2 аліфатич5 R являє собою С1-6 аліфатичну гр упу, необоний, С1-2 алкокси або C1-2 галоалкіл; в'язково заміщену гало, -OR , -CN, -SR8, -S(O)2R8, R4 являє собою водень або C1-6 аліфатичний; 7 7 7 7 -C(O)R , -CO2R , -N(R )2, -C(O)N(R )2, R5 являє собою С1-6 аліфатичну гр упу, необоN(R7)C(O)R7, -N(R7)CO2R8 або -N(R7)C(O)N(R7)2; в'язково заміщену гало, -OR7, -CN, -SR8, -S(O)2R8, Кільце А заміщене нулем або двома R6b; -C(O)R7, -CO2R7, -N(R7)2, -C(O)N(R7)2, 7 7 7 кожний R6b незалежно вибирають з С 1-3 аліN(R )C(O)R , -N(R )CO2RS, або -N(R7)C(O)N(R7)2; фатичної гр упи; кожний R6b незалежно вибирають з водню кожний R7 незалежно вибирають з водню або або С1-6 аліфатичного; С1-4 аліфатичного, або два R7 на тому ж атомі кожний R7 незалежно вибирають з водню або азоту взяті разом з азотом з тим, щоб утворити 5С1-4 аліфатичного, або два R7 на тому ж атомі 6-членне гетероциклільне або гетероарильне азоту взяті разом з азотом з тим, щоб утворити 5кільце; 6-членне гетероциклільне або гетероарильне 8 R являє собою C1-4 аліфатичний; кільце; R9 незалежно вибирають з С 1-3 аліфатичного; R8 являє собою C1-4 аліфатичний; 10 11 11 кожний R незалежно вибирають з R , T-R R9 незалежно вибирають з С 1-3 аліфатичного; або V-T-R11 ; кожний R10 незалежно вибирають з R11, T-R11 кожний R11 незалежно вибирають з С 1-6 аліабо V-T-R11 ; фатичного, гало, -OR7, -CN, -SR8, -S(O)2R 8, кожний R11 незалежно вибирають з С 1-6 аліC(O)R7, -CO2R7, -N(R7)2, -C(O)N(R7)2, фатичного, гало, -OR7, -CN, -SR8, -S(O)2R 8, N(R7)C(O)R7, -N(R7)CO2R7 або -N(R7)C(O)N(R7)2; C(O)R7, -CO2R7, -N(R7)2, -C(O)N(R7)2, 7 7 7 7 T являє собою прямий або розгалужений С 1-4 N(R )C(O)R , -N(R )CO2R або -N(R7)C(O)N(R7)2; алкіленовий ланцюг; і T являє собою прямий або розгалужений С 1-4 V являє собою -O-, -N(R 7)-, -S-, -S(O)-, -S(O) 2-, алкіленовий ланцюг; і -C(O)- або -CO2-. V являє собою -O-, -N(R 7)-, -S-, -S(O)-, -S(O) 2-, -C(O)- або -CO2-. 31 84016 Інше втілення відноситься до сполук формули III-А-аа, де: Q являє собою -CH2-; G являє собою -NR4R5 або 5-6-членне гетероциклільне кільце, необов'язково заміщене 1-2 R10; R1 являє собою водень, гало або метил; R2 являє собою водень, гало, С1-2 аліфатичний, C1-2 алкокси або С 1-2 галоалкіл; R3 являє собою водень; R4 являє собою водень або С 1-6 аліфатичний; R5 являє собою С1-6 аліфатичну гр упу, необов'язково заміщену гало, -OR7, -CN, -SR8, -S(O)2R8, -C(O)R7, -CO2R7, -N(R7)2, -C(O)N(R7)2, 7 7 7 8 N(R )C(O)R , -N(R )CO2R або -N(R7)C(O)N(R7)2; кожний R6b незалежно вибирають з водню або С1-6 аліфатичного; кожний R7 незалежно вибирають з водню або C1-4 аліфатичного, або два R7 на тому ж атомі азоту взяті разом з азотом з тим, щоб утворити 56-членне гетероарильне або гетероциклільне кільце; R8 являє собою С 1-4 аліфатичний; кожний R10 незалежно вибирають з R11, T-R11 або V-T-R11 ; кожний R11 незалежно вибирають з С 1-3 аліфатичного, гало, -OR7, -CN, -SR8, -S(O)2R 8, C(O)R7, -CO2R7, -N(R7)2, -C(O)N(R7)2, N(R7)C(O)R7, -N(R7)CO2R7 або -N(R7)C(O)N(R7)2; T являє собою прямий або розгалужений C1-4 алкіленовий ланцюг; і V являє собою -O-, -N(R 7)-, -S-, -S(O)-, -S(O) 2-, -C(O)- або -CO2-. Переважні сполуки III-А-аа являють собою, де: Q являє собою -CH2-; G вибирають з необов'язково заміщеного піперидинілу, піперазинілу, морфолінілу, піролідинілу або -NR4R5; R1 являє собою водень, гало або метил; R2 являє собою гало; R3 являє собою водень; R4 являє собою водень або С 1-6 аліфатичний; R5 являє собою C1-6 алкокси, C1-6 аліфатичний або C1-6 гідроксіалкіл; кожний R6b незалежно вибирають з водню або С1-3 аліфатичного. Переважно, кожний R6b являє собою водень або метил. Для сполук формули III-А-аа в кожному з вищезазначених втілень, (S) стереохімія є переважною в трьох положеннях морфоліну Кільця А. Приклади конкретних сполук формули І показані в Таблицях 3 і 4 нижче. 32 33 84016 34 В таблиці 4 нижче показані конкретні приклади сполук формули III-А-аа. 35 84016 36 37 Основуючись на їх IkB кіназа інгібіторних властивостях та інших фармакологічних властивостях, сполуки прикладів N N 1-30, 39-62 і 64106 є переважними. Більш переважними є сполуки прикладів N N 1, 2, 7, 10, 11, 13, 16, 17, 19-27, 39-62, 64-106. Сполуки даного винаходу можуть бути введені людині або іншим ссавцям різними шляхами, включаючи оральні дозовані форми та ін'єкції (внутрішньовенні, внутрішньом'язові, внутрішньочеревні, підшкірні і тому подібне). Численні інші дозовані форми, які містять сполуки винаходу, можуть бути легко сформовані кваліфікованим фа хівцем в даній галузі, використовуючи прийнятні фармацевтичні ексципієнти (або носії), як визначено нижче. Приклади фармацевтично прийнятних ексципієнтів (або носіїв) і способи виробництва для різних композицій можуть бути знайдені в [A. Gennaro (ed.), Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, MD (2000)], яка включена в даний опис у всій своїй повноті як посилання. Фармацевтично прийнятні ексципієнти (або носії) включають смакові речовини, барвники або пігменти фармацевтичної категорії, розчинники, співрозчинники, буферні системи, поверхнево-активні речовини, консерванти, підсолоджувальні речовини, речовини в'язкості, наповнювачі, змащувачі, гліданти, дезинтегруючі речовини, зв'язувальні речовини і камеді. Звичайні смакові речовини можуть бути використані, такі як ті, що описані в [Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed., Mack Publishing Co., pp. 1288-1300 (1990)], яка включена в даний опис у всій своїй повноті як посилання. Фармацевтичні композиції винаходу взагалі містять від близько 0 до 2% смакових речовин. Звичайні барвники або пігменти також можуть бути використані, такі як ті, що описані в the [Handbook of Pharmaceutical Excipients, by the American Pharmaceutical Association & the Pharmaceutical Society of Great Britain, pp. 81-90 (1986)], яка включена в даний опис у всій своїй повноті як посилання. Фармацевтичні композиції винаходу взагалі містять від близько 0 до 2% барвників і/або пігментів. Фармацевтичні композиції винаходу взагалі містять від близько 0,1 до 99,9% розчинника(ів). Переважним розчинником є вода. Переважні співрозчинники включають етанол, гліцерин, пропіленгліколь, поліетиленгліколь і тому подібне. Фармацевтичні композиції винаходу можуть включати від близько 0 до 50% співрозчинників. Переважні буферні системи включають оцтову, борну, вуглецеву, фосфорну, янтарну, малеї 84016 38 нову, винну, лимонну, оцтову, бензойну, молочну, гліцеринову, глюконову, глутарову і глутамінову кислоти і їх натрієву, калієву і амонієву солі. Особливо переважними буферами є фосфорна, винна, лимонна і оцтова кислоти і їх солі. Фармацевтичні композиції винаходу взагалі містять від близько 0 до 5% буфера. Переважні поверхнево-активні речовини включають поліоксіетиленові складні ефіри сорбіту і жирної кислоти, поліоксіетиленові моноалкільні ефіри, моноефіри сахарози і ланолінові складні ефіри і ефіри, солі алкілсульфату і солі натрію, калію і амонію жирних кислот. Фармацевтичні композиції винаходу взагалі містять від близько 0 до 2% поверхнево-активних речовин. Переважні консерванти включають фенольний, алкільний складні ефіри парагідроксибензоїної кислоти, о-фенілфенольної бензойної кислоти і їх солі, борну кислоту і її солі, сорбінову кислоту і її солі, хлорбутанол, бензиловий спирт, тймерозал, фенілртутний ацетат і нітрат, нітромерзол, хлорид бензалконію, хлорид цетилпіридинію, метил парабен і пропіл парабен. Зокрема, переважними консервантами є солі бензойної кислоти, хлориду цетилпіридинію, метил парабену і пропіл парабену. Фармацевтичні композиції винаходу взагалі містять від близько 0 до 2% консервантів. Переважні підсолоджувальні речовини включають сахарозу, глюкозу, сахарин, сорбіт, маніт і аспартам. Зокрема, переважними підсолоджувальними речовинами є сахароза і сахарин. Фармацевтичні композиції винаходу взагалі містять від близько 0 до 5% підсолоджувальних речовин. Переважні речовини в'язкості включають метилцелюлозу, натрій карбоксиметилцелюлозу, гідроксипропіл-метилцелюлозу, гідроксипропілцелюлозу, натрій альгінат, карбомер, повідон, гуміарабік, смолу гуарову, ксантанову смолу і трагакант. Зокрема, переважні речовини в'язкості являють собою метилцелюлозу, карбомер, ксантанову смолу, смолу гуарову, повідон, натрій карбоксиметилцелюлозу і магній алюміній силікат. Фармацевтичні композиції винаходу взагалі містять від близько 0 до 5% речовин в'язкості. Переважні наповнювачі включають лактозу, маніт, сорбіт, трьохосновний кальцій фосфат, двоосновний кальцій фосфат, згущуваний цукор, крохмаль, сульфат кальцію, декстро і мікрокристалічну целюлозу. Фармацевтичні композиції винаходу взагалі містять від близько 0 до 75% наповнювачів. Переважні змащувачі/гліданти включають стеарат магнію, стеаринову кислоту і тальк. Фармацевтичні композиції винаходу взагалі містять від близько 0 до 7%, переважно, близько 1 до 5% змащувачів/гліданти. Переважні дезинтегруючі речовини включають крохмаль, гліколят крохмалю натрію, кросповідон і натрій кроскармелозу і мікрокристалічну целюлозу. Фармацевтичні композиції винаходу взагалі містять від близько 0 до 20%, переважно, близько 4 до 15% дезинтегруючих речовин. Переважні зв'язувальні речовини включають гуміарабік, трагакант, гідроксипропілцелюлозу, пептизований крохмаль, желатин, повідон, гідро 39 84016 40 ксипропілцелюлозу, гідроксипропілметилцелюлорегулюватись від близько 0,01 до 4000 мг, перезу, метилцелюлозу, цукрові розчини, такі як сахаважно, від близько 0,01 до 1000 мг, більш перероза і сорбіт, і етилцелюлозу. Фармацевтичні важно, від близько 0,01 до 500 мг, і навіть більш композиції винаходу взагалі містять від близько 0 переважно, від близько 0.01 до 250 мг, відповідно до 12%, переважно, близько 1 до 10% зв'язувадо конкретного застосування. Типовий рекоменльних речовин. дований щоденний режим дозування для оральДодаткові агенти, відомі кваліфікованому ного введення звичайно знаходиться в діапазоні розробнику рецептур, можуть бути об'єднані зі від близько 0,02 до 2000 мг/день, за одну-чотири сполуками винаходу з тим, щоб утворити єдину окремі дози. Для зручності, повне щоденне дозудозовану форму. Альтернативно, додаткові агенвання може бути розділене і введене порціями ти можуть окремо вводитись ссавцю, як частина протягом дня, як вимагається. Звичайно, фармабагаторазової дозованої форми. цевтичні композиції винаходу будуть вводитись Для приготування фармацевтичних композивід близько 1 до 5 разів на день, або альтернатицій, які містять сполуки за даним винаходом, іневно, як безперервне вливання. Таке введення ртні, фармацевтично прийнятні ексципієнти або може використовуватись для хронічної або гостносії можуть бути або твердими, або рідкими. рої терапії. Кількість активного інгредієнта, який Препарати у твердій формі включають порошки, може бути об'єднаний з матеріалами ексципієнта таблетки, дисперговані гранули, капсули, облатки або носія, щоб утворити єдину форму дозування, і супозиторії. Взагалі, порошки і таблетки можуть буде змінюватись в залежності від хазяїна, який складатись з від близько 5 до 95 мас. процентів піддається лікуванню, і конкретного шляху ввеактивного інгредієнта. Придатні тверді носії є відення. Типовий препарат звичайно міститиме від домими в даній галузі, наприклад, карбонат магблизько 5 до 95% активної сполуки (мас./мас.). нію, стеарат магнію, тальк, цукор і лактоза. ТабПереважно, такі препарати міститимуть від блилетки, порошки, облатки і капсули можуть бути зько 20 до 80 мас.% активної сполуки. використані як тверді дозовані форми, придатні Фармацевтично прийнятні ексципієнти або для орального введення. Приклади фармацевтиносії, залучені в поєднанні зі сполуками винаходу, чно прийнятних носіїв і способи виробництва для використовуються в концентрації, достатній, щоб різних композицій можуть бути знайдені у забезпечити практичне відношення розміру до [Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed., дозування. Фармацевтично прийнятні ексципієнти Mack Publishing Co. (1990)]. або носії, в результаті, можуть включати від блиПрепарати у рідкій формі включають розчизько 0,1 до 99,9% за вагою фармацевтичних комни, суспензії і емульсії. Звичайні препарати у рідпозицій винаходу, переважно, від близько 20 до кій формі включають водні і вода-проиілен гліко80% за вагою. леві розчини для парентеральної ін'єкції або Для покращення стану пацієнта, підтримуюча додавання підсолоджувальних речовин і замутдоза сполуки, композиції або комбінація за винанювачів для оральних розчинів, суспензій і емуходом може бути введена, якщо це прийнятно. льсій. Препарати у рідкій формі можуть також Згодом, дозування або частота введення, або і включати розчини для інтраназального введення. те, й інше, можуть бути зменшені, як функція Аерозольні препарати, придатні для інгаляції, симптомів, до рівня, при якому покращений умовключають розчини і тверді речовини у формі ва зберігається. Коли симптоми були покращені порошку, які можуть бути об'єднані з фармацевдо бажаного рівня, лікування повинно припинитично прийнятним носієм, таким як інертний ститись. Пацієнти можуть, однак, потребувати переснений газ (наприклад, азот). ривчастого лікування на довготривалій основі при Також включені препарати у твердій формі, будь-якому повторенні симптомів захворювання. які можуть бути перетворені, незабаром перед Конкретні режими дозування і лікування для застосуванням, у препарати у рідкій формі для будь-якого конкретного пацієнта можуть бути орального або паретнетарльного введення. Такі різними і будуть залежати від різноманітності рідкі форми включають розчини, суспензії і емуфакторів, включаючи активність конкретної залульсії. ченої сполуки, вік, вагу тіла, загального стану Сполуки винаходу можуть також бути достаздоров'я, статі і харчування пацієнта, часу ввевлені черезшкірно. Черезшкірні композиції модення, ступеню виділення, конкретного поєднанжуть знаходитися у формі кремів, лосьйонів, аеня ліків, складності і протікання симптомів, які розолів і емульсій і можуть бути включені в лікують, схильності пацієнта до стану, який лікучерезшкірний пластир матричного або резервуають, і оцінки лікуючого терапевта. Визначення рного типу, як є звичайним в даній галузі з цією відповідного режиму дозування для конкретної метою. ситуації знаходиться в межах знань в даній галуПереважний спосіб введення сполук за дазі. Кількість і частота введення сполук винаходу ним винаходом є оральний. Переважно, фармаабо їх фармацевтично прийнятних солей може цевтичний препарат знаходиться в порційній дорегулюватись відповідно до висновку присутньозованій формі. У такій формі, препарат го обслуговуючого клініциста, основуючись на розділяють на порційні дози прийнятної кількості, факторах, зазначених вище. Як кваліфікований які містять відповідні кількості активного компофа хівець вирішить за доцільне, можуть вимаганента, наприклад, ефективну кількість для досягтись нижчі або вищі дози, ніж ті, які згадані вище. нення бажаної цілі. Сполуки за даним винаходом, як повинно буКількість активного інгредієнта (сполуки) в ти зрозумілим, повинні забезпечити ефективне порційній дозі препарату може відрізнятись або лікування різноманітних захворювань, симптомів і 41 84016 42 розладів, особливо, тих, які є запальними або До того ж, сполуки за даним винаходом мопов'язані з імунною системою за своєю прирожуть використовуватись у лікуванні захворювань, дою, включаючи обґрунтований початку дії після симптомів і розладів, пов'язаних з імунною сисвведення, і обґрунтовану тривалість дії після темою, таких як вірусні інфекції (наприклад, ВІЛ, введення. В той час, як їжа, режим харчування, цитомегаловірус (ЦМВ), грип, аденовірус, гр упа умови попереднього існування, алкоголь та інші вірусів Герпеса і тому подібне), паразитичні інфесистематичні стани можуть продовжити часову кції (наприклад, малярія, така як малярія голозатримку для дії ліків за даним винаходом після вного мозку) і дріжджові та грибкові інфекції (навведення, розуміється, що оптимальне дозування приклад, грибковий менінгіт). Крім того, сполуки призведе до ефективного лікування ліками в меза даним винаходом можуть бути корисні для жах і протягом обґрунтованої кількості часу. лікування лихоманки і міальгій в результаті інфеСполуки за даним винаходом можуть існувакції, синдрому набутого імунодефіциту (СНІД), ти як в несольватованих, так і в сольватованих СНІД-асоційованого комплексу (САК), кахексії, формах, включаючи гідратовані форми. Взагалі, вторинної до інфекції або злоякісності, кахексії, сольватовані форми, з фармацевтично прийнятвторинної- до СНІДу або раку, келоїдних і рубценими розчинниками, такими як вода, етанол і тових тканинних утворювань, пірезу, діабетів і заму подібні, є еквівалентними до несольватованих пальних захворювань кишечнику (33K) (наприформ з метою даного винаходу. клад, хвороба Крона і виразковий коліт). Сполуки Сполуки за даним винаходом можуть утвоза даним винаходом також корисні у лікуванні рювати фармацевтично прийнятні солі з органічзахворювань або пошкоджень мозку, в які залуними і неорганічними кислотами. Приклади причені понадекспресія TNF-a, таких як розсіяний йнятних кислот для сольових утворень являють склероз (PC), ішемічне пошкодження головного собою хлористоводневу, сірчану, фосфорну, оцмозку, ішемічний інсульт (мозковий інсульт) і тратову, лимонну, малонову, саліцилову, яблочну, вма голови. Сполуки за даним винаходом також фумарову, янтарну, аскорбінову, малеїнову, мекорисні у лікуванні псоріазу, хвороби Альцгейметансульфонову та інші мінеральні і карбонові ра, карциноматозних розладів (потенціювання кислоти, добре відомі кваліфікованим в даній цитотоксичних лікувань), інфаркту міокарда, хрогалузі фахівцям. Солі готують за допомогою коннічного обструкційного захворювання легень тактування вільних основних форм з достатньою (ХОЗЛ) і гострого респіраторного дистрес синдкількістю бажаної кислоти, щоб утворити сіль рому (ГРДС). звичайним чином. Вільні основні форми можуть В одному втіленні сполуки за даним винахобути відновлені за допомогою обробки солі придом винаходу корисні для лікування раку, особйнятним розбавленим розчином на водній основі, ливо лікування раків, де активність IKK є ненортаким як розбавляють водний гідроксид натрію, мально високою. Типи раку, які можуть карбонат калію, бікарбонат аміаку або натрію. лікуватись, включають лімфому, таку як розсіяна Вільні основні форми можуть відрізнятись до девелика В-клітина, первинна медіастинальна Вякої міри від їх відповідних сольових форм конкклітина і клітина тканини, що одягає спорангій; ретними фізичними властивостями, такими як множинна мієлома; остеолітичний кістковий мерозчинність в полярних розчинниках, але солі в тастаз; сквамозно-клітинний рак голови і шиї; рак інших відношеннях еквівалентні їх відповідним простати; панкреатичний рак і недрібноклітинний вільним основним формам з метою винаходу. рак легень. В одному втіленні, сполуки є корисВраховуючи їх фармакологічні властивості, ними для ABC лімфоми. Для лікування раку спосполуки за даним винаходом прийнятні для попелуки можуть використовуватись як єдиний агент реджувального лікування і лікування захворюабо в поєднанні з іншими агентами, відомими як вань, розладів і симптомів, які включають збількорисні для лікування раку. Приклади таких інших шену активність IkB кінази. Вони включають, агентів включають бортезоміб; капецитибін; гемнаприклад, артрит (наприклад, ревматоїдний цитабін; іринотекан; флударабін; 5-фторурицил артрит (PA), ревматоїдний спондиліт, подагричабо 5-фторурицил/лейковорин; таксани, включаний артрит, травматичний артрит, артрит червоючи, наприклад, палкітаксел і доцетаксел; платиної висипки, псоріатичний артрит, остеоартрит та нові агенти, включаючи, наприклад, цисплатин, інші артритичні стани), гострий синовіт, туберкукарбоплатин і оксаліплатин; антрацикліни, вклюльоз, атеросклероз, м'язову дегенерацію, кахекчаючи, наприклад, доксорубіцин і пегільований сію, синдром Рейтера, ендотоксемію, сепсис, ліпосомальний доксорубіцин; мітоксантрон; дексептичний шок, ендотоксичний шок, грамсаметазон; вінкристин; етопозид; преднізон; талінегативний шок, подагру, токсичний шок, запальдомід; Герцептин; темозоломід; і алкілуючі агенні захворювання легень (наприклад, астма, гостти, такі як мелфалан, хлорамбуцил і рий респіраторний дистрес синдром, хронічна циклофосфамід. обструктивне захворювання легень, силікоз, леСполуки формули (І) особливо корисні для геневий саркоїдоз і тому подібне), захворювання запальних і пов'язаних з імунною системою зарезорбції кістки, реперфузійні пошкодження, кархворювань, розладів і симптомів, більш конкретцинози, лейкемію, саркоми, пухлини лімфатичних но, запальних, таких як PA, астма, ЗЗК, псоріаз, вузлів, шкірні карцинози, лімфому, апаптоз, реакХОЗЛ і PC. Буде цінним, що сполуки даного вицію трансплантат проти хазяїна, захворювання находу корисні для лікування захворювань, розтрансплантат проти хазяїна (ЗТПХ), відторгнення ладів або симптомів, пов'язаних з активністю NFалотрансплантату і проказу. kB, TNF-a інши х ензимів в шля ха х, де IKK відомий як такий, що модулює активність. 43 84016 44 Сполуки даного винаходу також корисні для такого лікування, який включає введення пацієнту лікування захворювань, симптомів або розладів, кількості щонайменше однієї сполуки за п.1, або її пов'язаних з кістками, де є дефіцит або недостафармацевтично прийнятної солі або сольвату, тність кістки - або в результаті зниженого утвоабо її фармацевтичної композиції, яка є ефективрення нових кісток або зростання у кістковій реною для лікування або запобігання запального зорбції або комбінації обох. Конкретні приклади або пов'язаного і імунною системою розладу, включають остеопороз, періодонтальне захворюсимптому або захворювання. Переважно, запавання, остеомієліт, ревматоїдний артрит, асептильне захворювання, розлад або симптом являє чне послаблення суглобів і остеолітичні пошкособою ревматоїдний артрит, астму, псоріаз, псодження (звичайно пов'язані з раком). Відомо, що ріатичний артрит, хронічне обструктивне захворевматоїдний артрит, який характеризується зарювання легень (ХОЗЛ), запальне захворювання паленням суглобів, також пов'язаний зі знищенкишечнику або розсіяний склероз. ням хряща і кістки. До того ж, було повідомлено, Винахід включає сполуку, яка має формулу що інгібітор IKK забезпечував інгібування втрати (І), спосіб одержання сполуки за даним винахохряща і кістки в мишачій моделі колагендом, спосіб одержання фармацевтичної композиіндукованого артриту. Дивіться [Mclntyre et al., ції з щонайменше однієї сполуки за даним винаArthritis & Rheumatism (2003), 48(9), 2652-2659]. ходом і щонайменше одного фармацевтично Остеопороз є широким терміном, який застоприйнятного носія або ексципієнта, і спосіб засовується до ряду чітких захворювань, в яких стосування однієї або більше сполук за даним зменшується маса кістки. Вони включають первинаходом для лікування множини розладів, винний остеопороз (наприклад, постклімактеричсимптомів і захворювань, зокрема тих, які є за ний, старечий остеопороз і юначий остеопороз) і природою запальними або пов'язаними з імунною вторинний остеопороз. Приклади вторинного оссистемою. Сполуки за даним винаходом і їх фартеопорозу будуть пов'язані з хронічними захвомацевтично прийнятні солі і нейтральні композирюваннями (наприклад, хронічне ниркове захвоції можуть бути сформульовані разом з фармарювання, печінкова недостатність, шлунковоцевтично прийнятним ексципієнтом або носієм і кишкова мальабсорбція, хронічна імобілізація і одержана в результаті композиція може бути хронічні запальні захворювання, включаючи реввведена ссавцям in vivo, таким як наприклад матоїдний артрит, остеоартрит, піродонтальне примати, наприклад шимпанзе і людина (напризахворювання і асептичне протезне послаблення клад чоловіки і жінки) і тварини (наприклад, собасуглобів), захворювання, пов'язані з ендокринною ки, коти, корови, коні і тому подібне), для лікувандисфункцією (наприклад, діабет, гіпертиреоїдизм, ня множини розладів, симптомів і захворювань. гіперпаратиреоїдизм, недорозвиток статевої сисДо того ж, сполуки за даним винаходом можуть теми і гіпопітуітаризм), симптоми, пов'язані з лібути використані для приготування лікарського ками і речовинами (наприклад, кортикостероїд, засобу, який є корисним для лікування множини гепарин, антиконвульсанти, алкоголь та імуносурозладів, симптомів і захворювань. пресанти), і гематологічні розлади (наприклад, В той час, як одна або більше зі сполук за метастатичне захворювання, мієлома, лейкемія, даним винаходом може бути використана в захвороба Гаше і анемія). Повідомлялось, що інгістосуванні монотерапії для лікування розладу, бування IkB напряму або NF-kB шляху опосередзахворювання або симптому, вони також можуть ковано є корисним для лікування остеопорозу і бути використані в комбінованій терапії, в якій остеоартриту. Дивіться, наприклад, заявки PCT застосування сполуки або композиції за винахоWO 2003104219, WO 2003103658, WO дом (терапевтичний агент) поєднується із засто2003029242, WO 2003065972 і WO 9965495. Відсуванням одного або більше інших терапевтичповідно, цей винахід також забезпечує спосіб них агентів для лікування тих же і/або інших типів лікування або запобігання втрати кісткової маси у розладів, симптомів і захворювань. Комбінована пацієнта за потреби такого, що включає введення терапія включає введення терапевтичних агентів пацієнту сполуки за даним винаходом. Також одночасно або послідовно. Альтернативно, теразабезпечений спосіб генерування утворення кістпевтичні агенти можуть бути об'єднані в одну ки у пацієнта, який включає введення сполуки за композицію, яку вводять пацієнту. даним винаходом. В одному втіленні, сполуки цього винаходу Інше втілення винаходу забезпечує спосіб інвикористовують в поєднанні з іншими терапевтигібування активації NF-kB залежної генної ексчними агентами, такими як інші інгібітори IKK, пресії, пов'язаний з інгібуванням каталітичної інші агенти, корисні в лікуванні NF-кВ і TNF-a; активності IKK і/або IkB фосфорилювання, який пов'язаних станів, і агенти, корисні для лікування включає введення пацієнту за потреби кількості інших розладів, симптомів і захворювань. Зокресполуки за п. 1 або її фармацевтично прийнятної ма, агенти, які індукують апоптоз, такі як агенти, солі або сольвату, або фармацевтичної композиякі розрушують клітинний цикл або мітохондріації, яка є ефективною для інгібування каталітичльну функцію, корисні в поєднанні з інгібіторами ної кількості IKK і/або IkB фосфорилювання, таIKK даного винаходу. Зразкові агенти для поєдким чином інгібуючи активацію NF-kB залежної нання з інгібіторами IKK включають антипроліфегенної експресії. ративні агенти (наприклад, метотрексат) і агенти, В одному втіленні винаходу забезпечений розкриті в публікації патентної заявки США спосіб лікування або запобігання запального або US2003/0022898, р 14, para. [0173-0174], яка пов'язаного з імунною системою розладу, симпвключена в даний опис у всій своїй повноті. У тому або захворювання у пацієнта за потреби деяких втіленнях, сполуку винаходу вводять в 45 84016 46 поєднанні з терапевтичним агентом, який вибиСтадії: (а) (і) HCOCO2H (іі) HCl (b) Pd/C (с) рають з групи, яка складається з цитотоксичних NCS (d) NaNO2 (є) NaOMe (f) Pt/H 2 агентів, радіотерапії та імунотерапії. НеобмежуСхема II вище показує шлях одержання бетавальні приклади цитотоксичних агентів, придаткарболінової частини, де R1 являє собою водень, них для застосування у поєднанні з інгібіторами R2 являє собою хлор і R3 являє собою алкокси. У IKK за даним винаходом включають капецитибін; той час, як схема є прикладом для R 3, який являє гемцитабін; іринотекан; флударабін; 5собою метокси, для кваліфікованого в даній галуфтор урацил або 5-фторурацил/лейковорин; такзі фахівця буде зрозумілим, що бета-карболіни, сани, включаючи, наприклад, паклітаксел і доцеякі мають інші R3 алкоксигрупи, можуть бути одетаксел; платинові агенти, включаючи, наприклад, ржані за допомогою заміщення NaOMe на стадії цисплатин, карбоплатин і оксаліплатин; антраци(є) іншими алкоксидами натрію або металу. кліни, включаючи, наприклад, доксорубіцин і пегільований ліпосомальний доксорубіцин; мітоксантрон; дексаметазон; вінкристин; етопозид; преднізон; талідомід; герцептин; темозоломід; і алкілуючі агенти, такі як мелфалан, хлорамбуцил і циклофосфамід. Повинно бути зрозумілим, що можуть бути зроблені інші комбінації, залишаючись в межах об'єму даного винаходу. Ще іншим аспектом цього винаходу є забезпечення набору, який включає окремі контейнери в єдиній упаковці, де фармацевтичні сполуки за даним винаходом, композиції і/або їх солі використовують в поєднанні з фармацевтично прийнятними носіями для лікування розладів, симптомів і захворювань, де IkB кіназа відіграє роль. Сполуки за даним винаходом можуть бути Стадії: (a) NaHMDS, MeI (b) H 2, Нікель Ренея, одержані способами, відомими кваліфікованим в PtO (с) і. ТФО іі. CHOCO2H ііі. HCl (d) Pd/C, ксиданій галузі фахівцям для подібних сполук, як лоли, 160°C (е) і. NCS, 1N HCl іі. NaNO2, ТФОК ііі. показано загальними схемами нижче, і за допоH2, Pt могою посилання на приклади приготування, поСхема III ви ще показує шля х одержання беказані нижче. та-карболінової проміжної сполуки, де R1 являє собою алкіл, такий як метил, R2 являє собою гало, такий як хлор і R3 являє собою водень. Будьякий кваліфікований в даній галузі фахівець зрозуміє те, як вищезазначена схема може бути змінена, щоб одержати R1 алкільну групу, іншу, ніж метил, або R2 гало групу, іншу, ніж хлор. Схема І вище показує загальний шлях одержання сполук формули І. Карбонова кислота Кільця A 1a може бути взята разом з бажаним аміно бета-карболіном 2а, щоб забезпечити І. Множина 1a проміжних сполук, які є корисними для приготування сполук за даним винаходом, можуть бути легко доступні з відомих вихідних матеріалів і хімічних способів, особливо беручи до уваги синтетичні приклади, які докладно розкриті тут. С хеми II-IV описують шля хи створення різних b-карболінових проміжних сполук 2а. Стадії: (а) і. LDA, ТГФ, -78С, іі. SnBu 3Cl (b) 5% Pd(PPh3)2Cl2, 10% CuI, DMF, протягом ночі зі зворотним холодильником (с) 3 екв. NHMDS, ТГФ, rt протягом ночі (d) і. ТФОК/NaNOs, іі. насичений NaHCO3, ііі. 5% Pt(S), NH 4O2CH Схема IV ви ще показує шлях одержання бета-карболінової проміжної сполуки, де R1 являє собою фтор, R2 являє собою хлор і R3 являє собою водень. Буде зрозумілим, що готова модифікація цієї схеми зробить можливим одержання 47 84016 інших проміжних сполук. Наприклад, інша R2 група може бути представлена за допомогою заміщення 4-хлор-2-йоданіліну на стадії (b) іншим 2йоданіліном, який має замісник, інший, ніж хлор, в 4-положенні. Особливо корисною проміжною сполукою для створення сполук формули III-А-аа є проміжна сполука 3а: де R13 являє собою гало, OH, OR15, або захисну гр упу карбонової кислоти; R14 являє захисну аміногрупу, водень або -W-G, як визначено вище; і R15 являє собою органічний радикал. Захисні аміногрупи є відомими в даній галузі. Приклади придатних захисних аміногруп включають алкоксикарбонільні групи, такі як t-бутоксикарбонільна (t-BOC) і бензильна групи, такі як бензил і параметоксибензил. Група карбонової кислоти в 3положення морфолінового кільця може бути захи щена як будь-яка стійка ефірна група, така як простий алкільний або арильний ефір, такий як метильний, етильний, бензильний або пентафторфенільний ефір. В одному втіленні, R14 являє собою -W-G і R13 являє собою -OH, гало або захисну груп у карбонової кислоти. Різні захисні групи описані детально в Protecting Groups in Organic Synthesis, Theodora W. Greene and Peter G. M. Wuts, 3 rd edition, 1999, published by John Wiley and Sons. Переважний енантіомер проміжної сполуки 3а являє собою (S)-3a: де R13 і R14 є такими ж, як описано вище. Проміжна сполука 3а або (S)-3a, як карбонова кислота або її активована форма (як наприклад кислотний хлорид), може бути з'єднана з відповідним аміно-бета-карболіном, як відображено на Схемі І вище. Коли R1 являє собою захисну аміногрупу, реакція з'єднання аміду забезпечує подальші корисні проміжні сполуки, показані нижче як сполуки формули IV: 48 де R14 являє собою захисну аміногрупу і R1, R2 і R3 є такими ж, як описано вище. Кваліфікованому в даній галузі фахівцю буде зрозумілим, що конкретні сполуки формули III-А-аа (де R6b кожний являє собою метил) можуть бути одержані зі сполук формули IV за допомогою видалення захисної групи R14 і потім прикріплення частини -WG, використовуючи відомі способи. Альтернативно, сполуки формули III-А-аа можуть бути одержані за допомогою першого створення проміжної сполуки 3а, де R14 являє собою -W-G і R13 являє собою карбонову кислоту або її похідне. Реакція з'єднання аміду з відповідним аміно-бетакарболіном надалі забезпечує сполуки формули III-А-аа безпосередньо. Стадії: (a) K2CO3 , KI, 3-Бром-2-метил-пропен, MeCN (b) I2, NaHCO3, MeCN (с) Bu3SnH, AIBN, толуол, 110°C (d) H2, 20% Pd(OH)2/C, 10% АсОН/МеОН Схема V вище показує шлях створення проміжних сполук формули 3а, включаючи незахищений і-19. Селективний захист і зняття захисту аміногруп і груп карбонової кислоти в і-19, щоб забезпечити різні 3а проміжні сполуки, буде знаходитись в межах знань кваліфікованого в даній галузі фа хівця. Інша корисна проміжна сполука для створення сполук формули III-А-аа являє собою сполуку формули V, переважно (S)-V: 49 84016 50 де R13 являє собою гало або іншу відхідну Проміжна сполука 2: 7-фтор-2,3,4,9груп у, OH, OR 15 або захисн у гр упу карбонової тетрагідро-1Н-b-карболін кислоти, R15 являє собою органічний радикал, 7-фтор-2,3,4,9-тетрагідро-1Н-b-карболін-1такий як C1-6 аліфатичний, арил або бензил, Кікарбонову кислоту (5 г, 21,36 ммоль) суспендульце А має 0-2 або 0-4 R6b і R1, R2. R3 і R6b є тають в 130 мл 3N HCl в 500 мл круглодонної колби кими ж, як визначено вище. і нагрівають зі зворотним холодильником протяІнша корисна проміжна сполука для створенгом ночі (16 год.) з перемішуванням. Після охоня сполук даного винаходу являє собою VI, перелодження, в осад випадає світло-коричнева твеважно (S)-VI: рда речовина, яку збирають фільтруванням і промивають H2O. Сіль, яку одержують фільтруванням вище, потім розчиняють в гарячому метанолі (200 мл) і обробляють 3М K2CO3 (5-10 мл) так, що рН є близько 9. 100 мл H 2O додають до цієї суміші, якій потім дають перемішуватись при RT. Метанол випаровують на роторному випар13 13a де один з R і R являє собою OH або віднику з тим, щоб одержати білу водну суспензію хідну гр уп у, таку як і ало, а інший являє собою бажаної вільної основи, яку збирають за допомоOR15 або захисну групу карбонової кислоти, R15 гою фільтрування (3,2 г, 79% вихід). 1 являє собою органічний радикал, такий як С 1-6 Н-ЯМР (300 МГц, метанол-d4): d 2,73 (т, 2Н), аліфатичний, арил або бензил, Кільце А має 0-2 і 3,11 (т, 2Н), 3,94 (с, 2Н), 6,73 (м, 1H), 6,94 (м, 1H), 6b R є таким же, як визначено вище. 7,30 (дд, 1H). Приклади Синтезу Час утримування (PX, метод: ацетат амонію Наступні скорочення використовуються у стандартний): 1,25 хв. способах приготування: RT або rt являє собою MS (М+Н+): 191,1. кімнатну температуру; год. являє собою годину Проміжна сполука 3: 7-фтор-9Н-b-карболін або години; хв. являє собою хвилини; ТФОК яв7-фтор-2,3,4,9-тетрагідро-1Н-b-карболін (3,5 ляє собою трифтороцтову кислоту; D MSO являє г, 18.42 ммоль) суспендують в ксилолах (60 мл) в собою диметилсульфоксид; NCS являє собою N250 мл кругло донній колбі, обладнаній конденсахлорсукцинімід; EDCI являє собою 1-(3тором, який є відкритим до атмосфери, і нагрівадиметиламінопропіл)-3-етилкарбодіімід гідрохлоють. До цієї гарячої реакційної суміші додають рид; EtOAc являє собою етилацетат; DIEA являє Pd/C (10 мас.%, 0,2 екв., 700 мг) і суміш нагрівасобою діізопропілетиламін; DCM являє собою ють зі зворотним холодильником в ксилолах продихлорметан; DDQ являє собою дихлор диціано тягом ночі (12-14 годин). Розчин потім фільтрубензохінон; mСРВА являє собою метають через подушку целіту і зібраний фільтрат хлорпербензойну кислоту; MeOH являє собою потім випаровують на роторному випарнику з метанол; EtOH являє собою етанол; MeCN являє тим, щоб одержати бажаний продукт як коричнесобою ацетонітрил; TШX являє собою тонкошаву/жовто-коричневу тверду речовину (3,0 г, 88% рову хроматографію; AIBN являє собою азобісівихід). зобутиронітрил; NH4OaC являє собою ацетат 1 Н-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): d 7,10 (м, 1H), амонію; NaOAc являє собою ацетат натрію; Et2O 7,37 (дд, 1H), 8,10 (д, 1H), 8,28 (дд, 1H), 8,35 (дд, являє собою діетиловий ефір; AcOH являє собою 1H), 8,89 (с, 1H), 11,74 (с, 1H). оцтову кислоту; і DMF являє собою диметилфорЧас утримування (PX, метод: ацетат амонію мамід. TBTU являє собою N,N,N’,N’,-тетраметилстандартний): 1,88 хв. о-(бензотриазоол-1-іл)уран тетрафторборат. MS(M+H+): 187,1. Проміжна сполука 1: 7-фтор-2,3,4,9Проміжна сполука 4: 6-хлор-7-фтор-9Н-bтетрагідро-1Н-b-карболін-1-карбонова кислота карболін До 10 г (46,6 ммоль) комерційно доступного 7-фтор-9Н-b-карболін (2,15 г, 11,58 ммоль) 6-фтортриптамін гідрохлориду додають 50 мл 1M суспендують в 100 мл IN HCl. До цієї суміші доацетатного буфера (рН 4,4), щоб одержати судають NCS (1,85 г, 13,89 ммоль, 1,2 екв.) і одерспензію, яку перемішують при кімнатній темперажану суміш перемішують при RT протягом ночі. турі (RT). Суспензію моногідрату гліоксилової Реакційну суміш потім фільтрують з тим, щоб кислоти (1,1 екв., 51,28 ммоль, 4,72 г) в етилацеодержати світло-жовту тверду речовину (2,1 г, таті потім додають до перемішуваної суспензії 83% вихід). однією порцією. Суспензії перемішують протягом 1 Н-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): d 7,86 (д, 1H), ночі (16 год.) при RT і осаджену тверду речовину 8,64 (д, 1H), 8,79 (д, 1H), 8,91 (д. 1H), 9,33 (с, 1H), збирають за допомогою фільтрування і промива13,05 (с, 1H). ють як H2O, так і етилацетатом. Зразок потім виЧас утримування (PX, метод: ацетат амонію сушують у вакуумі з тим, щоб одержати світлостандартний): 2,19 хв. жовту тверду речовин у в кількісному. 1 MS (М+Н+): 221,1. Н-ЯМР (300 МГц, оцтова килслота-d4): d 3,04 Проміжна сполука 5: 6-хлор-7-фтор-8-нітро(м, 2Н), 3,356 (м, 1H), 3,83 (м, 1H), 6,80 (м, 1H), 9Н-b-карболін 7,13 (дд, 1H), 7,334 (дд, 1H). 6-хлор-7-фтор-9Н-b-карболін (2,1 г, 9,54 Час утримування (PX, метод: ацетат амонію ммоль) вмішують в круглодонну колбу (250 мл) і стандартний): 1,17 хв. додають NaNO3 (1,136 г, 13,36 ммоль, 1,4 екв). MS (М+Н+): 235,0. ТФОК (48 мл) потім додають в колбу і одержану 51 84016 52 суміш нагрівають зі зворотним холодильником 6,7,8-заміщений-9Н-b-карболін (1 ммоль), протягом ночі. ТФОК потім видаляють на роторEDCI (1,6 ммоль) і відповідну карбонову кислоту ному випарнику. Одержану глинисту суспензію (1,2 ммоль) вміщують в круглодонну колбу і сусуспендують у воді (50 мл) і диспергують за доспендують в піридині (5 мл). Одержану суміш помогою ультразвуку цілком. Одержану суспеннагрівають при 60°C протягом ночі. Піридин потім зію потім фільтрують з тим, щоб одержати жовту видаляють роторним випаровуванням і додають тверду речовину (2,0 г, 80% вихід). 5% розчин Na2CO3. Одержану тверду речовину, 1 Н-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): d 8,21 (д, 1H), яка випала в осад, збирають фільтруванням. 8,46 (д, 1H), 9,04 (м, 2Н), 12,55 (с, 1H). Хроматографічне очищення дає бажаний проЧас утримування (PX, метод: ацетат амонію дукт. стандартний): 2,24 хв. Спосіб в: процедура з'єднання для 6,8MS (М+Н+): 266,2. заміщених-b-карболінів Проміжна сполука 6: 6-хлор-7-метокси-86,8-заміщений-9Н-b-карболін (1,0 ммоль), нітро-9Н-b-карболін EDCI (1,6 ммоль) і карбонову кислоту (1,2 Метанол (0,462 мл, 11,4 ммоль) додають до ммоль), щоб вони бути з'єднані, вміщують в кругперемішуваної суспензії NaH (684 мг, 17,1 ммоль) лодонну колбу і суспендують в піридині (5 мл). в DMF (10 мл) в атмосфері аргону. Одержаному Одержану суміш перемішують протягом ночі. розчину дають перемішуватись при RT протягом Піридин потім видаляють роторним випарову20 хв. 6-хлор-7-фтор-8-нітро-9Н-b-карболін (500 ванням і додають 5% розчин Na2CO3. Одержану мг, 1,9 ммоль) додають до перемішуваного розтверду речовину, яка випала в осад, збирають чину і одержаній суміші дають перемішуватись фільтруванням. Хроматографічне очищення дає при RT. Після додавання Н2О, осаджується корибажаний продукт. чнева тверда речовина, яку фільтрують з тим, ПРИКЛАД 1: N-(6-хлор-7-метокси-9Н-bщоб одержати бажаний 6-хлор-7-метокси-8-нітрокарболін-8-іл)-2-метил-нікотинамід 9Н-b-карболін (510 мг, 97% вихід). 6-хлор-7-метокси-9Н-d-карболін-8-іламін (100 1 Н-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): d 4,02 (с, 3H), мг, 0,4 ммоль), EDCI (125 мг, 0,64 ммоль) і 28,52 (д, 1H), 8,60 (д, 1H), 9,05 (с, 1H), 9,12 (с, 1H), метил нікотинову кислоту (66 мг, 0,48 ммоль) 12,78(6, 1H). вміщують в круглодонну колбу і суспендують в Час утримування (PX, метод: ацетат амонію піридині (2 мл). Одержану суміш нагрівають при стандартний): 2,28 хв. 80°C протягом ночі. Піридин потім видаляють MS (М+Н+): 278. роторним випаровуванням і додають 5% розчин Проміжна сполука 7: 6-хлор-7-метокси-9Н-bNa2CO3 розчин було додане. Одержану тверду карболін-8-іламін речовину, яка випала в осад, збирають фільтру6-хлор-7-метокси-8-нітро-9Н-b-карболін (510 ванням. Хроматографічне очищення дає бажаний мг, 1,84 ммоль) суспендують в 50 мл метанолу і продукт в 50-70% виході. 1 додають 100 мг Pd/C (10%). Колбу оснащують Н-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): d 2,71 (с, 3H), балоном водню і реакційну суміш перемішують 3,89 (с, 3H), 7,45 (дд, 1H), 8,15 (д, 1H), 8,21 (д, протягом ночі при RT. Після фільтрування через 1H), 8,38 (д, 1H), 8,45 (с, 1H), 8,61 (д, 1H), 8,92 (с, подушку целіту і випаровування метанолу, одер1H), 10,33 (с, 1H), 11,57(с,1Н). жують темно-коричневу тверду речовину. Цей Час утримування (PX, метод: ацетат амонію залишок суспендують в метанолі (15 мл) і додастандартний): 1,77 хв. ють, при сильному перемішуванні, до розчину MS (М+Н+): 367,1. насиченого глибокого NaHCO3 (100 мл). СвітлоПРИКЛАД 2: 4-метил-піримідин-5-карбонова коричневу тверду речовину, яка осадилась, збикислота (6-хлор-7-метокси-9Н-бета-карболін-8рають фільтруванням і повністю висушують у іл)-амід вакуумі з тим, щоб одержати бажаний продукт Бажану сполуку одержують відповідно до (512 мг, кількісний вихід). Способу А з 6-хлор-7-метокси-9Н-бета-карболін1 Н-ЯМР (300 МГц, метанол-d4): d 3,90 (с, 3H), 8-іламіну і 4-метилової-5-піримідин карбонової 7,63 (с, 1H), 8,11 (д, 1H), 8,27 (д, 1H), 8,84 (с, 1H). кислоти у 80% виході. 1Н-ЯМР (300 МГц, DMSOЧас утримування (PX, метод: ацетат амонію d6): d 2,75 (с, 3Н), 3,92 (с, 3Н), 8,19 (д, 1H), 8,41 стандартний): 1,12 хв. (д, 1H), 8,50 (с, 1H), 8,96 (с, 1H), 9,20 (с, 1H), 9,25 MS (М+Н+): 248. (с, 1H), 10,63 (с, 1H), 11,67 (с, 1H). Проміжна сполука 8: 6-хлор-9Н-b-карболін-8Час утримування (PX, метод: стандарт мураіламін шиної кислоти): 0,95 хв. Цільову сполуку одержують відповідно до MS (М+Н+): 368. методик, розкритих для Проміжної сполуки 1 Проміжна сполука 9: 6-хлор-7-етокси-8-нітроПроміжної сполуки 7, де вихідним матеріалом 9Н-b-карболін для Проміжної сполуки 1 був незаміщений трипЕтоксид натрію (232 мг, 3,4 ммоль) додають тамін. Альтернативний синтез для 6-хлор-9Н-bдо розчину 6-хлор-7-фтор-8-нітро-9Н-b-карболіну карболін-8-іламіну описується на сторінці 34, (200 мг, 0,76 ммоль) в DMSO (4 мл) і реакційній приклад 15 публікації заявки PCT N WO 01/68648 суміші дають перемішува тись протягом ночі. РеаA1, яка включена в даний опис у всій своїй повкційну суміш розбавляють водою і рН розчину ноті. доводять до близько 4 за допомогою додавання Спосіб А: процедура з'єднання для 6,7,8IN HCl. Водний розчин екстрагують (тричі) EtOAc. заміщених-b-карболінів Об'єднані шари EtOAc висушують і випаровують. 53 84016 54 Сирий продукт очищують флеш-хроматографією турі навколишнього середовища. Після фільтруз тим, щоб одержати бажаний продукт у 40-60% вання через подушку целіту і випаровування мевиході. танолу, одержують темно-коричневу тверду 1 речовину і визначають бути бажаним 6-хлор-7Н-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): d 1,44 (т, 3Н), 4,24 (кв, 2Н), 8,21 (д, 1H), 8,46 (д, 1H), 8,91 (с, (N,N)-диметиламіно-9Н-b-карболін-8-іламін (500 1H), 9,02 (с, 1H). мг, 67% вихід). 1 Час утримування (PX, метод: ацетат амонію H-ЯMP (300 МГц, DMSO-d6): d 2,80 (с, 6Н), стандартний): 2,37 хв. 5,42 (с, 2H), 7,45 (с, 1H), 7,95 (д, 1H), 8,23 (д, 1H), MS (М+Н+): 291.9. 8,86 (д, 1H). Проміжна сполука 10: 6-хлор-7-етокси-9НЧас утримування (PX, метод: ацетат амонію карболін-8-іламін стандартний): 2,32 хв. 6-хлор-7-етокси-8-нітро-9Н-b-карболін (160 MS (М+Н+): 261,1. мг, 0.55 ммоль) суспендують в 4 мл метанолу і ПРИКЛАД 4: N-(6-хлор-7-7-(N,N)додають 25 мг Pd/C (10%). Колбу оснащують бадиметиламіно-9Н-b-карболін-8-іл)-2-метиллоном з воднем і реакційну суміш перемішують нікотинамід протягом ночі при RT. Після фільтрування через Бажану сполуку одержують відповідно до подушку целіту і випаровування метанолу, одерСпособу А з 6-хлор-7-(N,N)-диметиламіно-9Н-bжують темно-коричневу тверду речовину коричкарболін-8-іламіну і 2-метилнікотинової кислоти у невий і визначають бути бажаним 6-хлор-740-60% виході. 1 циклопропілметокси-9Н-b-карболін-8-іламін (80 Н-ЯМР (300 МГц, Метанол-d4/СБС13): d 2,82 мг, 55%). (с, 3H), 2,94 (с, 6Н), 7,33 (м, 1H), 8,02 (м, 3H), 8,34 1 H-ЯMP (300 МГц, Метанол-d4/СБСІ3): d 1,26 (д, 1H), 8,61 (д, 1H), 8,95 (с, 1H). (т, 3H), 3,91 (кв, 2Н), 7,34 (с, 1H), 7,71 (д, 1H), 8,02 Час утримування (PX, метод: ацетат амонію (с, 1H), 8,56 (с, 1H). стандартний): 2,29 хв. Час утримування (PX, метод: стандарт мураMS (М+Н+): 380,3. шиної кислоти): 1,16 хв. Проміжна сполука 13: 6-хлор-7-(4-метилMS (М+Н+): 262,0. піперазин-1-іл)-8-нітро-9Н-b-карболін ПРИКЛАД 3: N-(6-хлор-7-етокси-9Н-bДо розчину (4 мл) DMSO 200 мг (0,755 карболін-8-іл)-2-метил-нікотинамід ммоль) 6-хлор-7-фтор-8-нітро-9Н-b-карболіну Бажану сполуку одержують відповідно до додають 1-метилпіперазин (226 мг, 2,26 ммоль) і Способу А з 6-хлор-7-етокси-9Н-b-карболін-8DIEA (400 мг, 3,09 ммоль) через шприц. Реакційіламіну і 2-метилнікотинової кислоти у 40% вихоній суміші дають перемішува тись при RT протяді. гом ночі. Після додавання води осаджується ора1 Н-ЯМР (300 МГц, MeOH-d4): d 1,39 (т, 3H), нжева тверда речовина. Тверду речовину 2,76 (с, 3H), 4,14 (кв, 2Н), 7,43 (дд, 1H), 8,05 (д, фільтрують, промивають і висушують з тим, щоб 1H), 8,26 (м, 3H), 8,55 (д, 1H), 8,79 (с, 1H). одержати 236 мг (91% вихід) бажаного 6-хлор-7Час утримування (PX, метод: ацетат амонію (4-метил-піперазин-1-іл)-8-нітро-9Н-b-карболіну. 1 стандартний): 1,98 хв. Н-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): d 2,24 (с, 3Н), + MS (М+Н ): 381.3. 2,48 (м, 4Н), 3,13 (м, 4Н), 8,13 (д, 1H), 8,40 (д, 1H), Проміжна сполука 11: 6-хлор-7-(N,N)8,73 (с, 1H), 8,94 (с, 1H), 12,05 (с, 1H). диметиламіно-8-нітро-9Н-b-карболін Час утримування (PX, метод: ацетат амонію N,N-диметиламін гідрохлорид (278 мг, 3,4 стандартний): 1,72 хв. ммоль) додають до перемішуваного розчину 6MS (М+Н+): 346. хлор-7-фтор-8-нітро-9Н-b-карболіну (300 мг, 1,13 Проміжна сполука 14: 6-хлор-7-(4-метилммоль) в DMSO (8 мл) в атмосфері аргону. Після піперазин-1-іл)-8-аміно-9Н-b-карболін цього слідує додавання DIEA (0,83 мл, 4,65 Суспендують 236 мг 6-хлор-7-(4-метилммоль), і реакційну суміш нагрівають при 60°C піперазин-1-іл)-8-нітро-9Н-b-карболіну в 100 мл протягом ночі. Після того, як реакційній суміші метанолу і додають 10% Pd/C (48 мг) під аргодають охолодитись до RT, додають воду і темноном. Колбу наповнюють воднем (тричі) і реакційоранжева тверда речовина випадає в осад. Твену суміш перемішують в атмосфері водню при RT рду речовину фільтрують, промивають водою і протягом ночі. Реакційну суміш фільтрують і Pd/C висушують з тим, щоб одержати бажаний продукт видаляють, використовуючи подушку целіту. Реа(230 мг, 70% вихід). кційну суміш випаровують, щоб видалити розчин1 Н-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): d 4,06 (с, 6Н), ник, і очищували флеш-хроматографією з тим з 7,23 (д, 1H), 7,53 (д, 1H), 7,66 (с, 1H), 8,05 (с, 1H). тим, щоб одержати 119 мг (55% вихід) бажаного Час утримування (PX, метод: ацетат амонію 6-хлор-7-(4-метил-піперазин-1-іл)-8-аміно-9Н-bстандартний): 2,41 хв. карболіну. 1 MS (М+Н+): 290,9. Н-ЯМР (300 МГц, метанол-d4): d 2,39 (с, 3H), Проміжна сполука 12: 6-хлор-1-(N,N)2,46 (м, 2H), 2,87 (м, 4Н), 3,83 (м, 2Н), 7,50 (с, диметиламіно-9Н-b-карболін-8-іламін 1H), 7,97 (д, 1H), 8,24 (д, 1H), 8,78 (с, 1H). 6-хлор-7-(N,N)-диметиламіно-8-нітро-9Н-bЧас утримування (PX, метод: ацетату амонію карболін (828 мг, 2,86 ммоль) суспендують в полярний): 1,32 хв. 30мл метанолу і додають 166 мг Pd/C (10%). КоMS(M+H+):316. лбу оснащують балоном з воднем і реакційну ПРИКЛАД 5: 2-хлор-N-[6-хлор-7-(4-метилсуміш перемішують протягом ночі при темперапіперазин-1-іл)-9Н-b-карболін-8-іл]нікотинамід 55 84016 56 Бажану сполуку одержують відповідно до Бажану сполуку одержують відповідно до Способу А з 6-хлор-7-(4-метил-піперазин-1-іл)-8Способу В з 6-хлор-9Н-b-карболін-8-іламіну і аміно-9Н-b-карболіну і 2-хлор-нікотинової кислоти 1,2,2-триметил-5-оксо-піролідин -3-карбонової у 25% виході. 1Н-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): 8 2,21 кислоти у 68% виході. 1 (с, 3Н), 2,33 (м, 2Н), 2,54 (м, 2Н), 3,24 (м, 4Н), Н-ЯМР (DMSO-d6, 300 МГц) d 1,23 (с, 3Н), 7,73 (дд, 1H), 8,12 (д, 1H), 8,35 (д, 1H), 8,37 (с, 1,45 (с, 3Н), 2,59 (дд, 1H), 2,66 (с, 3Н), 2,70 (дд, 1H), 8,48 (дд, 1H), 8,61 (дд, 1H), 8,91 (с, 1H), 10,40 1H), 3,17 (т, 1H), 7,91 (м, 1H), 8,18 (д, 1H), 8,24 (д, (с, 1H), 11,33 (с, 1H). 1H), 8,40 (д, 1H), 9,07 (с, 1H), 10,16 (с, 1H), 11,32 Час утримування (PX, метод: ацетат амонію (с, 1H). стандартний): 1,46 хв. Час утримування (PX, метод: ацетат амонію MS (М+Н+): 455. стандартний): 1,17 хв. Проміжна сполука 15: Розділення racMS (М+Н+): 371,3. теребінової кислоти Проміжна сполука 16: N-бензил-серин бензиТеребінову кислоту розчиняють в 10:1 суміші ловий ефір EtOAc-MeOH [10 г теребінової кислоти (17,7 г До суміші L-серин-бензил ефірну-НСІ (2,3 г), солі) в 550 мл] і нагрівають до 50-55°C, з наступбензальдегіду (1,05 екв.) і ацетату натрію (1 екв.) в метанолі додають натрій ціаноборгідрид (1,0 ним додаванням (S)-(-)-a-метил-бензиламін. Реаекв.). Одержану суміш перемішують при темпекційну суміш перемішують протягом 2 хвилин і ратурі навколишнього середовища протягом 15 потім залишають при RT протягом 15 хвилин. год., потім розділяють на ефір і водний насичеРеакційну суміш потім було затравлюють збаганий бікарбонат натрію. Розділену органічну фазу ченою сіллю (одержаною на меншій шкалі, викоекстрагують 1M HCl (тричі). Об'єднані водні екстристовуючи З цикли перекристалізації), дисперракти промивають ефіром, підвищують основгують за допомогою ультразвуку протягом 10-15 ність водним 4,5 M K2CO3 і екстрагують ефіром. секунд і залишають при RT протягом ночі. Тверду Об'єднані органічні екстракти промивають розсоречовину відфільтровують, промивають EtOAc і лом, висушують над сульфатом натрію і концентвисушують у вакуумі. Перекристалізацію здійсрують досуха з тим, щоб одержати 2,32 г бажаної нюють в тій же розчиняючій суміші за допомогою сполуки (воскоподібна тверда речовина, 81% повторно розчинення солі (24 мг/мл). Цю суміш вихід). потім нагрівають до м'якої температури зворотно1 го холодильника протягом короткого періоду часу Н-ЯМР (300 МГц, CDCl3): d 3,48 (дд, 1H), (незначна кількість кристалів залишається у су3,64 (дд, 1H), 3,74 (д, 1H), 3,80 (дд, 1H), 3,88 (д, спензії). Суміш залишають при RT протягом носі. 1H), 5,18 (с, 2Н), 7,25-7,39 (м, 10Н). Тверду речовину обробляють як описано вище. MS (М+Н+): 286. Енантіомерний надлишок визначають в сирій Проміжна сполука 17: 4-бензил-6-йодметилформі, використовуючи протон ЯМР відповідного 6-метил-морфолін-3-карбонової кислоти бензиаміду, одержаного зі з'єднання TBTU. ловий ефір Відновлення (R)-(+)-тepeбінової кислоти: Сіль До розчину N-бензил-серин бензилового ефірозчиняють у воді (320 мг/мл), нагрівають до ру (Проміжна сполука 16, 6,35 г) в 90 мл MeCN при температурі навколишнього середовища до65°C і додають 1,2 еквіваленти водного 6М HCl. дають З-бром-2-метил-пропен (5,6 мл), KI (740 Реакційну суміш залишають при 4°С протягом мг) і K2CO3 (7,7 г). Реакційну суміш перемішують ночі. Тверду речовину відфільтровують, промипри температурі навколишнього середовища вають невеликими порціями холодної води і випротягом 72 год. Додають 1 мл 3-бром-2-метилсушують під високим вакуумом (вихід 25-30%). 1 пропену і реакційну суміш перемішують протягом Н-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): b 1,30 (с, 3Н), інших 15 год. Тільки невелика кількість вихідного 1,52 (с, 3Н), 2,74 (дд, 1H), 2,85 (дд, 1H), 3,25 (т, матеріалу залишається, основуючись на ТШХ 1H). (1:1; ЕtOАс-гексан). До одержаної суміші додають Час утримування (PX, метод: ацетат амонію 11,2 г йоду. Через 4 год. перемішування, ТШХ стандартний): 0,33 хв. (10% EtOАс/гексан) показую завершене перетвоMS (M+H+): 159,0. рення. Реакційну суміш розділяють на ефір (300 ПРИКЛАД 6: 2,2-диметил -5-оксо-тетрагідромл) і 0,5 M Na2S2O3 (100 мл). Розділену органічну фуран-3-карбонова кислота (6-хлор-9Н-bфазу промивають послідовно водою, насиченим карболін-8-іл)-амід NaHCO3 і розсолом, висушують над MgSO4 і конБажану сполуку одержують відповідно до центрують досуха. Залишок очищують на силікаСпособу В з 6-хлор-9Н-b-карболін-8-іламіну і (R)гелі (5% EtOАс/гексан) з тим, щоб одержати 6,65 теребінової кислоти (Проміжна сполука 15) у 80г (жовтувата олія, 64% вихід, близько 4:1 суміш) 90% виході. 1 сполуки 4-бензил-6-йодметил-6-метил-морфолінН-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): d 1,44 (с, 3Н), 3-карбонової кислоти бензилового ефіру. Голо1,59 (с, 3Н), 2,91 (дд, 1H), 3,08 (дд, 1H), 3,38 (дд, вний Компонент: 1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl3): d 1,22 1H), 7,85 (м, 1H), 8,17 (д, 1H), 8,25 (д, 1H), 8,39 (д, (с, 3H), 2,50 (д, 1H), 3,16-3,36 (м, 3H), 3,75-3,95 1H), 9,05 (с, 1H), 10,26 (с, 1H), 11,72 (с, 1H). (м, 4Н), 4,06 (дд, 1H), 5,16 (д, 1H), 5 ,21 (д, 1H), Час утримування (PX, метод: ацетат амонію 7,28-7,36 (м, 10Н). стандартний): 1,22 хв. + MS (М+Н+): 466. MS (М+Н ): 358.3. Проміжна сполука 18: 4-бензил-6,6-диметилПРИКЛАД 7: 1,2,2-триметил-5-оксо-піролідинморфолін-3-карбонової кислоти бензиловий ефір 3-карбонова кислота (6-хлор-9Н-b-карболін-8іл)амід 57 84016 58 1 До розчину бензилового ефіру 4-бензил-6Н-ЯМР (300 МГц, D2O): d 1,35 (с, 3Н), 1,43 (с, йодметил-6-метил-морфолін-3-карбонової кисло3Н), 2,94 (с, 3Н), 3,08 (д, 1H), 3,41 (д, 1H), 3,68 ти (Проміжна сполука 17, 1,23 г) і трибутилтин (дд, 1H), 3,96 (т, 1H), 4,14 (дд, 1H). гідриду (1,8 мл, 2,5 екв.) в 11 мл толуолу під м'яMS (M+H+): 174. кою температурю зворотного холодильника доПРИКЛАД 8: 4,6,6-триметил-морфолін-3дають протягом 1,5 год. розчин AIBN в толуолі карбонова кислота (6-хлор-9Н-b-карболін-8(25 мг/1 мл). Суміші дають охолонути і концентіл)амід рують досуха. Залишок розділяють на 15% 1M Бажану сполуку одержують відповідно до HCl в ацетонітрилі і гексані. Розділену гексанову Способу В з 6-хлор-9Н-b-карболін-8-іламіну і фазу екстрагують два рази розчином ацетонітри4,6,6-триметил-морфолін-3-карбонової кислоти у лу. Об'єднані розчини ацетонітрилу промивають 61% виході. 1 гексаном два рази і концентрують. Залишок розH-ЯMP (D MSO-d6, 300 МГц) d 1,15 (с, 3Н), діляють на ефір і 1M K2CO 3. Розділену ефірну 1,39 (с, 3Н), 1,98 (д, 1H), 2,26 (с, 3Н), 2,72 (д, 1H), фазу промивають послідовно 0,4 M Na2S2O3 і 2,80 (дд, 1H), 3,79 (м, 2Н), 7,91 (с, 1H), 8,03-8,08 розсолом, висушують над MgSO4 і концентрують. (м, 2Н), 8,22 (д, 1H), 8,97 (с, 1H). Залишок очищують на силікагелі (7,5% Час утримування (PX, метод: ацетат амонію EtOAc/гексан) з тим, щоб одержати 760 мг (олія, стандартний): 1,33 хв. 85% вихід) сполуки 4-бензил-6,6-диметилMS (М+Н+): 373.2. морфолін-3-карбонової кислоти бензилового ПРИКЛАД 9: 2,2-Диметил-5-оксоефіру. тетрагідрофуран-3-карбонова кислота (6-хлор-71 Н-ЯМР (300 МГц, CDCl3): d 1,21 (с, 3H), 1,24 метокси-9Н-b-карболін-8-іл)-амід (с, 3H), 2,12 (д, 1H), 2,84 (д, 1H), 3,29 (т, 1H), 3,58 Бажану сполуку одержують відповідно до (д, 1H), 3,95-4,05 (м, 2Н), 5,15 (д, 1H), 5,21 (д, 1H), Способу А з 6-хлор-7-метокси-9Н-b-карболін-87,28-7,36 (м, 10Н). іламіну і (R)-теребінової кислоти у 60-80% виході. 1 MS (М+Н+): 340. Н-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): d 1,48 (с, 3Н), Проміжна сполука 19: 6,6-диметил-морфолін1,61 (с, 3Н), 3,03 (м, 2Н), 3,51 (м, 1H), 3,86 (с, 3Н), 3-карбонова кислота 8,16 (м, 1H), 8,37 (м, 1H), 8,43 (с, 1H), 8,94 (с, 1H), До розчину 4-бензил-6,6-диметил-морфолін10,10 (с, 1H), 11,33(с,1Н). 3-карбонової кислоти бензилового ефіру (ПроміЧас утримування (PX, метод: ацетат амонію жна сполука 18, 1.25 г) в 40 мл 10% АсОН/МеОН стандартний): 1,94 хв. (під азотом) додають 250 мг 20% Pd(OH)2 на деMS (М+Н+): 388. ревному вугіллі. Реакційну суміш очищують водПроміжна сполука 21: 6-хлор-7нем (балон) і перемішують при температурі нациклопропілметокси-8-нітро-9Н-b-карболін вколишнього середовища протягом 72 год. До Циклопропілметильний спирт (0,921 мл, 11,4 одержаної суміші сірого кольору додають 4 мл ммоль) додають до перемішуваної суспензії NaH води, щоб допомогти розчиненню. Каталізатор (455 мг, 11,4 ммоль) в DMF (20 мл) в атмосфері видаляють фільтруванням і фільтрат концентруаргону. Одержаному розчину дають перемішувають досуха. Залишок спів-випаровують етанолом тись при RT протягом 20 хв. 6-хлор-7-фтор-8(двічі) і потім порошкують EtOAc. Одержану білу нітро-9Н-b-карболін (500 мг, 1,9 ммоль) додають тверду речовину відфільтровують і висушують до перемішуваного розчину і одержаній суміші під високим вакуумом з тим, щоб одержати 559 дають перемішуватись при RT. Після додавання мг 6,6-диметил-морфолін-3-карбонової кислоти H2O, випадає в осад коричнева тверда речовина, (95% вихід). яку фільтрують з тим, щоб одержати бажаний 61 Н-ЯМР (300 МГц, D2O): d 1,35 (с, 3H), 1,38 (с, хлор-7-циклопропілметокси-8-нітро-9Н-b-карболін 3H), 3,11 (д, 1H), 3,32 (д, 1H), 3,81-3,87 (м, 1H), (510 мг, 85%). 4,05 (бт, 1H), 4,17 (бд, 1H). 1 Н-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): d 0,35 (м, 2Н), MS (М+Н+): 160. 0,59 (м, 2Н), 1,32 (м, 1H), 4,04 (д, 2Н), 8,21 (д, 1H), Проміжна сполука 20: 4,6,6-триметил8,46 (д, 1H), 8,90 (с, 1H), 9,02 (с, 1H), 12,32 (б, морфолін-3-карбонова кислота 1H). До суспензії 6,6-диметил-морфолін-3Час утримування (PX, метод: ацетат амонію карбонової кислоти (Проміжна сполука 19, 540 стандартний): 2,63 хв. мг) в 17 мл етанолу (під азотом) додають 100 мг MS (M+H+):318. 10% Pd на деревному вугіллі і 830 мкл (~3 екв.) Проміжна сполука 22: 6-хлор-737% водного формальдегіду, Суміш очищують циклопропілметокси-9Н-b-карболін-8-іламін воднем (балон) і перемішують при температурі 6-хлор-7-циклопропілметокси-8-нітро-9Н-bнавколишнього середовища протягом 5 год. До карболін (510 мг, 1,61 ммоль) суспендують в 12 одержаної суміші сірого кольору додають 4 мл мл метанолу і додають 100 мг Pd/C (10%). Колбу води і 4 мл метанолу з тим, щоб допомогти розоснащують балоном водню і реакційну суміш печиненню. Каталізатор видаляють фільтруванням і ремішують протягом ночі при RT. Після фільтруфільтрат концентрують досуха. Залишок порошвання через подушку целіту і випаровування мекують EtOAc. Одержану тверду речовину білого танолом, одержують темно-коричневу тверду кольору відфільтровують і висушують під висоречовину. Цей залишок суспендують в метанолі ким вакуумом з тим, щоб одержати 574 мг 4,6,6(10 мл) і додають, з сильним перемішуванням, до триметил-морфолін-3-карбонової кислоти (97% розчину насиченого NaHCO3 (100 мл). Світловихід). коричневу тверду речовину, що випала в осад, 59 84016 60 збирають фільтруванням і висушують повністю у Час утримування (PX, метод: ацетат амонію вакуумі з тим, щоб одержати бажаний 6-хлор-7стандартний): 1,34 хв. MS (М+Н+): 305. циклопропілметокси-9Н-b-карболін-8-іламін (371 ПРИКЛАД 11: N-[6-хлор-7-(2-диметиламіномг, 80% вихід). 1 етокси)-9Н-b-карболін-8-іл]-2-метил-нікотинамід Н-ЯМР (300 МГц, метанол-d4): d 0,36 (м, 2Н), Бажану сполуку одержують відповідно до 0,61 (м, 2Н), 1,37 (м, 1H), 3,88 (д, 2Н), 7,58 (с, 1H), Способу А з 6-хлор-7-(N,N)-диметиламіноетокси7,96 (д, 1H), 8,23 (д, 1H), 8,76 (с, 1H). Час утримування (PX, метод: ацетат амонію 9Н-b-карболін-8-іламіну і 2-метилнікотинової кисстандартний): 2,28 хв. лоти у 40-60% виході. 1 MS (М+Н+): 288. Н-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): d 1,92 (с, 6Н), ПРИКЛАД 10: N (6-хлор-72,49 (м, 2Н), 2,68 (с, 3H), 4,25 (м, 2Н), 7,50 (дд, циклопропілметокси-9Н-b-карболін-8-іл)-2-метил1H), 8,16 (м, 2Н), 8,38 (д, 1H), 8,42 (с, 1H), 8,66 (м, нікотинамід 1H), 9,00 (с, 1H), 11,27 (с, 1H), 11,78 (с, 1H). Бажану сполуку одержують відповідно до Час утримування (PX, метод: ацетат амонію стандартний): 1,52 хв. Способу А з 6-хлор-7-циклопропілметокси-9Н-bMS (М+Н+): 424. карболін-8-іламіну і 2-метилнікотинової кислоти в ПРИКЛАД 12: 2-аміно-циклопентанкарбонова 40-60% виході. 1 кислота (6-хлор-7-метокси-9Н-b-карболін-8-іл)H-ЯMP (300 МГц, MeOH-d4): d 0,29 (м, 2H), амід 0,55 (м, 2H), 1,29 (м, 1H), 2,78 (с, 3H), 3,95 (м, 2H), 7,46 (дд, 1H), 8,08 (м, 1H), 8,30 (м, 3H), 8,59 6-хлор-7-метокси-9Н-b-карболін-8-іламін і 2(м, 1H), 8,81 (с, 1H). трет-бутоксикарбоніламіноЧас утримування (PX, метод: ацетат амонію циклопентанкарбонову кислоту піддають реакції, стандартний): 2,18 хв. використовуючи Спосіб А. До цього продукту доMS(M+H+):405. дають ~5 мл 4N НСІ/діоксан і одержаній суміші Проміжна сполука 23: 6-хлор-1-(N,N)дають перемішува тись при RT. Реакцію продовжують PX-MC до завершення. Випаровуванню диметиламіноетокси-8-нітро-9Н-b-карболін дають видалити весь розчинник, який дає сиру N,N-диметиламіноетиловий спирт (6,0 екв.) додають до перемішуваної суспензії NaH (6,0 сіль HCl. Бажаний продукт потім очищують препаративною ВЕРХ. екв.) в D MF в а тмосфері аргону. Одержаному 1 розчину дають перемішуватись при RT протягом Н-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): d 1,68 (м, 1H), 1,84 (м, 2Н), 2,06 (м, 2Н), 2,20 (м, 1H), 3,46 (м, 20 хв. 6-хлор-7-фтор-8-нітро-9Н-b-карболін (1,0 1H), 3,67 (м, 1H), 3,89 (с, 3H), 8,24 (д, 2Н), 8,61 (д, екв.) додають до перемішуваного розчину і одер1H), 8,72 (с, 1H), 8,78 (д, 1H), 9,19 (с, 1H), 10,58 жаній суміші дають перемішува тись при RT. Піс(с, 1H), 13,20 (с, 1H). ля додавання H2O випадає в осад коричнева Час утримування (PX, метод: ацетат амонію тверда речовина, яку фільтрують з тим, щоб одестандартний): 1,54 хв. ржати бажаний 6-хлор-7-(N,N)MS (М+Н+): 359. диметиламіноетокси-8-нітро-9Н-b-карболін (кільПроміжна сполука 25: 1-(2-диметиламінокісний вихід). 1 етил)-5-оксо-піролідин-3-карбонова кислота Н-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): d 2,23 (с, 6Н), Суміш комерційно доступної ітаконової кис2,74 (т, 2Н), 4,28 (т, 2Н), 8,21 (д, 1H), 8,46 (д, 1H), лоти і N,N-диметилетилендіаміду нагрівають до 8,90 (с, 1H), 9,02 (с, 1H). 160°C протягом близько 20-25 хвилин. Суміші Час утримування (PX, метод: ацетат амонію дають охолонути до 100°C і потім розбавляють стандартний): 1,26 хв. MeOH, щоб запобігти затверджуванню. Продукт MS (М+Н+): 335. одержують у 56% виході після кристалізації з Проміжна сполука 24: 6-хлор-1-(N,N)МеОН/ЕtOАс. диметиламіноетокси-9Н-b-карболін-8-іламін 1 Н-ЯМР (300 МГц, D2O): d 2,63 (дд, 1H), 2,80 6-хлор-7-(N,N)-диметиламіноетокси-8-нітро(дд, 1H), 2,95 (с, 6Н), 3,15-3,25 (м, 1H), 3,32-3,44 9Н-b-карболін (500 мг, 1,5 ммоль) суспендують в (м, 1H), 3,44-3,76 (м, 4Н), 3,82-3,94 (м, 1H). 12 мл метанолу і додають 100 мг Pd/C (10%). Час утримування (PX, метод: ацетат амонію Колбу оснащують балоном водню і реакційну стандартний): 0,13 хв. суміш перемішують протягом ночі при RT. Після MS (М+H+): 201,0. фільтрування через подушку целіту і випаровуПРИКЛАД 13: 1-(2-Диметиламіно-етил)-5вання метанолу одержують темно-коричневу оксо-піролідин-3-карбонова кислота (6-хлор-9Н-bтверду речовину. Залишок суспендують в метакарболін-8-іл)-амід нолі (10 мл) і додають, при сильному перемішуОдержують відповідно до Способу В з 6ванні, до насиченого розчину NaHCO3 (100 мл). Тверду речовину, яка випала в осад, збирають хлор-9Н-b-карболін-8-іламіну і 1-(2фільтруванням і висушують повністю у вакуумі з диметиламіно-етил)-5-оксо-піролідин-3тим, щоб одержати бажаний 6-хлор-7-(N,N)карбонової кислоти у 70 - 80% вході як ди-HCl сіль. диметиламіноетокси-9Н-b-карболін-8-іламін (380 1 мг, 83%). Н-ЯМР (300 МГц, D2O): d 2,97 (дд, 1H), 3,03 1 (с, 6Н), 3,08 (дд, 1H), 3,51 (т, 2Н), 3,76-3,89 (м, Н-ЯМР (300 МГц, метанол-d4): d 2,43 (с, 6Н), 3H), 3,95 (дд, 1H), 4,01 (дд, 1H), 7,75 (д, 1H), 8,24 2,84 (т, 2Н), 4,11 (т, 2Н), 7,47 (с, 1H), 7,88 (д, 1H), (д, 1H), 8,45 (дд, 1H), 8,52 (дд, 1H), 9 ,10 (бс, 1H). 8,20 (д, 1H), 8,72 (с, 1H).