Кристалічні пептидні епоксикетонові інгібітори протеази та їх синтез (варіанти)

Реферат: Даний винахід належить до кристалічних пептидних кетоепоксидних сполук та способів їх одержання, зокрема сполуки загальної формули ІІ: UA 99630 C2 (12) UA 99630 C2 O H N N O O N H H N O O O N H O UA 99630 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 Пов'язані заявки Дана заявка заявляє пріоритет до Попередньої Патентної Заявки США Серійний № 60/997,613, поданої 4 жовтня 2007 року, та Попередньої Патентної Заявки США Серійний № 61/008,987, поданої 20 грудня 2007 року, описи яких включено у дану заявку шляхом посилання у їх повноті. Передумови створення винаходу У еукаріотах, розклад білку переважно опосередковується убіквітиновим шляхом, у якому білки, намічені на руйнування, лігують до 76 амінокислотного поліпептидного убіквітину. Після намічення, далі убіквітинільовані білки слугують як субстрати для 26S протеасоми, мультикаталітичної протеасоми, яка розщеплює білки на короткі пептиди через дію її трьох основних протеолітичних активностей. Маючи загальну функцію у внутрішньоклітинному оновленні білку, опосередковане протеасомою розкладання також грає ключову роль у багатьох процесах, таких як представлення антигену по головному комплексу гістосумісності (MHC) класу I, апоптоз, регулювання росту клітин, NF-κB активація, процесування антигену, та трансдукція про-запальних сигналів. 20S протеасома являє собою 700 кДа циліндричної форми мультикаталітичний протеазний комплекс, що складається з 28 субодиниць, впорядкованих у чотири кільця. У дріжджах та інших еукаріотах, 7 різних α субодиниць утворюють зовнішні кільця та 7 різних β субодиниць складають внутрішні кільця. α субодиниці слугують як зв'язуючі сайти для 19S (PA700) та 11S (PA28) регуляторних комплексів, а також фізичний бар'єр для внутрішньої протеолітичної камери, утвореної двома кільцями з β субодиниць. Таким чином, in vivo, вважають, що протеасома існує як 26S частка ("26S протеасома"). In vivo експерименти показали, що інгібування 20S форми протеасоми може бути легко скорельовано з інгібуванням 26S протеасоми. Відщеплення аміно-кінцевих пропослідовностей β субодиниць в процесі утворення частки розкриває аміно-кінцеві треонінові залишки, які слугують як каталітичні нуклеофіли. Субодиниці, що відповідальні за каталітичну активність у протеасомах, таким чином, мають аміно-кінцевий нуклеофільний залишок, та ці субодиниці належать до сімейства N-кінцевих нуклеофільних (Ntn) гідролаз (де нуклеофільний N-кінцевий залишок являє собою, наприклад, Cys, Ser, Thr, та інші нуклеофільні залишки). Це сімейство включає, наприклад, такі як: пеніцилін G ацилаза (PGA), пеніцилін V ацилаза (PVA), глутамін PRPP амідотрансфераза (GAT), та бактеріальна глікозиласпарагіназа. Окрім убіквітарно експресованих β субодиниць, вищі хребетні також мають три інтерферон-γ-індуковані β субодиниці (LMP7, LMP2 та MECLl), які заміщають їх нормальні аналоги, X, Y та Z відповідно, таким чином, змінюючи каталітичні активності протеасоми. Через застосування різних пептидних субстратів, три головні протеолітичні активності були визначені для еукаріот 20S протеасом: хімотрипсино-подібна активність (CT-L), яка розщеплює великі гідрофобні залишки; трипсино-подібна активність (T-L), яка розщеплює основні залишки; та пептидилглутаміл-пептид-гідролізуюча активність (PGPH), яка розщеплює кислотні залишки. Дві додаткові менш охарактеризовані активності також були приписані протеасомі: BrAAP активність, яка розщеплює розгалужено-ланцюгові амінокислоти; та SNAAP активність, яка розщеплює невеликі нейтральні амінокислоти. Хоча обидві форми протеасоми мають всі п'ять ферментативних активностей, різниці у величинах активностей між формами описані, базуючись на специфічних субстратах. Для обох форм протеасоми, головні протеасомні протеолітичні активності, здається, вносяться різними каталітичними сайтами у 20S ядрі. Виявляється, основні протеасомні протеолітичні активності вносяться різними каталітичними сайтами, так як інгібітори, точкові мутації у β субодиницях та обмін γ інтерфероніндукуючих β субодиниць змінює їх активності до різних ступеней. Існує необхідність у покращених композиціях та способах одержання та формулювання інгібітору(ів) протеасоми. Короткий опис винаходу Даний винахід в основному відноситься до синтезу інгібіторів протеасом та до одержання та очищення проміжних сполук, корисних для цього. Один аспект даного винаходу відноситься до кристалічних сполук, що мають структуру Формули (I) або їх фармацевтично прийнятної солі, N 55 Y nZ R1 N m O R6 O R5 N R2 R3 N O R8 O R7 N R4 у якій 1 X O I, UA 99630 C2 5 10 X являє собою O, NH, або N-алкіл, переважно O; 9 9 Y являє собою NH, N-алкіл,O, або C(R )2, переважно N-алкіл, O, або C(R )2; 9 9 Z являє собою O або C(R )2, переважно C(R )2; 1 2 3 4 R , R , R , та R являють собою водень; 5 6 7 8 9 кожен з R , R , R , R , та R незалежно вибирають з таких як: водень, C1-6алкіл, C16гідроксиалкіл, C1-6алкоксиалкіл, арил, та C1-6аралкіл, кожен з яких необов'язково заміщений за допомогою групи, яку вибирають з таких як: алкіл, амід, амін, карбонова кислота або її фармацевтично прийнятні солі, складний ефір карбонової кислоти, тіол, та тіоефір, переважно 5 6 7 8 R , R , R , та R незалежно вибирають з таких як: C1-6алкіл, C1-6гідроксиалкіл, та C1-6аралкіл, та 9 6 8 кожен R являє собою водень, більш переважно, R та R являють собою незалежно C1-6алкіл, 5 7 9 R та R являють собою незалежно C1-6аралкіл, та кожен R являє собою H; m являє собою ціле число від 0 до 2; та n являє собою ціле число від 0 до 2, переважно 0 або 1. Інший аспект даного винаходу відноситься до кристалічної сполуки Формули (III) 15 (III), 20 у якій X являє собою будь-який підходящий протиіон. Інший аспект даного винаходу відноситься до способів синтезу амінокислотних кетоепоксидів у відповідності зі схемою (I) R3 R1 N R2 25 30 35 40 45 50 R3 O R1 N R2 O O (І), у якій 1 R вибирають з таких як: захисна група або додатковий ланцюг амінокислот, який сам може бути необов'язково заміщений, переважно захисна група, найбільш переважно електроноакцепторна захисна група; 2 R вибирають з таких як: водень та C1-6алкіл; 3 R вибирають з таких як: водень, C1-6алкіл, C1-6алкоксиалкіл, гетероцикліл, арил, гетероарил, C1-6гетероаралкіл, та C1-6аралкіл; та де зазначений спосіб включає стереоселективне епоксидування за епоксидуючих умов, переважно водний гіпохлорит натрію (хлорне вапно) або розчин гіпохлориту кальцію в присутності співрозчиннику, що вибирають з таких як: піридин, ацетонітрил, диметилформамід (ДМФА), диметилсульфоксид (ДМСО), N-метилпіролідин (NMP), диметилацетамід (ДМА), тетрагідрофуран (ТГФ), та нітрометан. Короткий опис Фігур На Фігурі 1 показана DSC (диференційна скануюча калориметрія) термограма кристалічної сполуки 1. На Фігурі 2 показана XRPD (рентгенівська порошкова дифрактометрія) рентгенограма кристалічної сполуки 1. На Фігурі 3 показана TG термограма кристалічної сполуки 1. На Фігурі 4 показана DSC термограма аморфної сполуки 1 у порівнянні з DSC термограмою кристалічної сполуки 1. На Фігурі 5 показана XRPD рентгенограма аморфної сполуки 1 у порівнянні з XRPD рентгенограмою кристалічної сполуки 1. На Фігурі 6 показана TG термограма аморфної сполуки 1 у порівнянні з TG рентгенограмою кристалічної сполуки 1. На Фігурі 7 показана DSC крива аморфного зразку сполуки 1. На Фігурі 8 показана XRPD рентгенограма аморфної сполуки 1. На Фігурі 9 показана DSC крива кристалічної сполуки F. На Фігурі 10 показана XRPD рентгенограма кристалічної сполуки F. На Фігурі 11 показана DSC крива кристалічної цитратної солі сполуки 1. 2 UA 99630 C2 На Фігурі 12 показана XRPD рентгенограма кристалічної цитратної солі сполуки 1. Детальний опис даного винаходу У певних варіантах втілення, даний винахід відноситься до кристалічних сполук, що мають структуру Формули (I), або їх фармацевтично прийнятної солі, 5 N R1 N nZ m O Y 10 15 20 25 30 35 40 R6 O R5 N R2 R3 N O R8 O R7 N R4 X O I, у якій X являє собою O, NH, або N-алкіл, переважно O; 9 9 Y являє собою NH, N-алкіл, O, або C(R )2, переважно N-алкіл, O, або C(R )2; 9 9 Z являє собою O або C(R )2, переважно C(R )2; 1 2 3 4 R , R , R та R являють собою водень; 5 6 7 8 9 кожен з R , R , R , R та R незалежно вибирають з таких як: водень, C1-6алкіл, C16гідроксиалкіл, C1-6алкоксиалкіл, арил, та C1-6аралкіл, кожен з яких необов'язково заміщений за допомогою групи, яку вибирають з таких як: алкіл, амід, амін, карбонова кислота або її фармацевтично прийнятна сіль, складний ефір карбонової кислоти, тіол, та тіоефір, переважно 5 6 7 8 R , R , R , та R незалежно вибирають з таких як: C1-6алкіл, C1-6гідроксиалкіл, та C1-6аралкіл та 9 6 8 кожен R являє собою водень, більш переважно, R та R являють собою незалежно C1-6алкіл, 5 7 9 R та R являють собою незалежно C1-6аралкіл та кожен R являє собою H; m являє собою ціле число від 0 до 2; та n являє собою ціле число від 0 до 2, переважно 0 або 1. 1 2 3 4 У певних варіантах втілення, X являє собою O та R , R , R , та R всі приймають однакові 1 2 3 4 значення, переважно R , R , R , та R всі являють собою водень. У певних таких варіантах 5 6 7 8 втілення, R , R , R , та R незалежно вибирають з таких як: C1-6алкіл, C1-6гідроксиалкіл, та C16 8 5 7 6аралкіл, більш переважно, R та R являють собою незалежно C 1-6алкіл та R та R являють собою незалежно C1-6аралкіл. 1 2 3 4 У певних кращих варіантах втілення, X являє собою O, R , R , R , та R всі являють собою 6 8 5 7 водень, R та R обидва являють собою ізобутил, R являє собою фенілетил, та R являє собою фенілметил. 5 6 7 8 У певних варіантах втілення, R , R , R , та R незалежно вибирають з таких як: водень, C16алкіл, C1-6гідроксиалкіл, C1-6алкоксиалкіл, арил, та C1-6аралкіл, кожен з яких необов'язково заміщений за допомогою групи, яку вибирають з таких як: алкіл, амід, амін, карбонова кислота або її фармацевтично прийнятна сіль, складний ефір карбонової кислоти, тіол, та тіоефір. У 5 7 певних варіантах втілення, щонайменше один з R та R являє собою C1-6аралкіл, заміщений за допомогою алкілу, більш переважно заміщений за допомогою пергалоалкілу. У певних таких 7 варіантах втілення, R являє собою C1-6аралкіл, заміщений за допомогою трифторметилу. У певних варіантах втілення, Y вибирають з таких як: N-алкіл, O, та CH2. У певних таких варіантах втілення, Z являє собою CH2, та m та n обидва являють собою 0. У певних альтернативних таких варіантах втілення, Z являє собою CH2, m являє собою 0, та n являє собою 2 або 3. У ще інших альтернативних таких варіантах втілення, Z являє собою O, m являє собою 1, та n являє собою 2. У певних варіантах втілення, даний винахід відноситься до кристалічної сполуки Формули (II) O H N N O O N H H N O O O N H O (ІІ). 45 У певних варіантах втілення, даний винахід відноситься до способу одержання кристалічної сполуки Формули (I) або (II), що включає одну або більше з таких стадій як: (i) одержання 3 UA 99630 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 аморфної сполуки, наприклад, відповідно до Патенту США No. 7,232,818; (ii) розчинення аморфної сполуки у органічному розчиннику; (iii) приведення розчину до перенасичення для спричинення утворення кристалів; та (iv) виділення кристалів, наприклад, шляхом фільтрування кристалів, шляхом декантування рідини з кристалів, або шляхом будь-якої придатної техніки розділення. У певних варіантах втілення, одержання додатково включає спричинення кристалізації. У певних варіантах втілення, одержання додатково включає промивання відфільтрованих кристалів, наприклад, за допомогою розчиннику або рідини – не розчиннику. У певних варіантах втілення, одержання додатково включає висушування, переважно при зниженому тиску, наприклад, при вакуумометричному тиску. У певних варіантах втілення, даний винахід відноситься до способу одержання кристалічної сполуки Формули (I) або (II), що включає одну або більше з таких стадій як: (i) приготування розчину аморфної сполуки, де зазначена сполука може бути одержана відповідно до, наприклад, Патенту США No. 7,232,818, у органічному розчиннику; (ii) приведення розчину до перенасичення для спричинення утворення кристалів; та (iii) виділення кристалів, наприклад, шляхом фільтрування кристалів, шляхом декантування рідини з кристалів, або шляхом будьякої придатної техніки розділення. У певних варіантах втілення, одержання додатково включає спричинення кристалізації. У певних варіантах втілення, одержання додатково включає промивання відфільтрованих кристалів, наприклад, за допомогою розчиннику або рідини – не розчиннику. У певних варіантах втілення, одержання додатково включає висушування, переважно при зниженому тиску, наприклад, при вакуумометричному тиску. У певних варіантах втілення, аморфна сполука може бути розчинена у органічному розчиннику, який вибирають з таких як: ацетонітрил, метанол, етанол, етилацетат, ізопропанол, ізопропіл-ацетат, ізобутил-ацетат, бутил-ацетат, пропілацетат, метил етил- кетон, метилізобутил-кетон, та ацетон, або будь-якої їх комбінації. У певних варіантах втілення, аморфна сполука може бути розчинена у органічному розчиннику, який вибирають з таких як: ацетонітрил, метанол, етанол, етилацетат, ізопропілацетат, метилетил-кетон, та ацетон, або будь-якої їх комбінації. У певних варіантах втілення, аморфна сполука може бути розчинена у органічному розчиннику, який вибирають з таких як: ацетонітрил, метанол, етанол, етилацетат, метилетилкетон, або будь-якої їх комбінації. У певних варіантах втілення, органічний розчинник або розчинники можуть бути змішані з водою. У певних варіантах втілення, приведення розчину до перенасичення включає додавання анти-розчиннику, такого як вода або інша полярна рідина, що змішується з органічним розчинником, стадію залишення цього розчину для охолодження, зменшення об'єму цього розчину, або будь-яку їх комбінацію. У певних варіантах втілення, приведення розчину до перенасичення включає додавання анти-розчиннику, охолодження розчину до кімнатної температури або нижче, та зменшення об'єму цього розчину, наприклад, шляхом випарювання розчиннику з цього розчину. У певних варіантах втілення, стадія залишення цього розчину для охолодження може бути пасивною (наприклад, залишення цього розчину стояти при кімнатній температурі) або активною (наприклад, охолодження цього розчину у льодяній бані або холодильнику). У певних варіантах втілення, спосіб додатково включає спричинення осадження або кристалізацію. У певних варіантах втілення спричинення осадження або кристалізація включає вторинне утворення зародків кристалізації, де утворення зародків кристалізації відбувається в присутності зародків кристалів або взаємодії з середовищем (стінки кристалізатору, перемішуючі лопаті мішалки, обробка ультразвуком, тощо). У певних варіантах втілення, промивання кристалів включає промивання за допомогою рідини, що вибирають з таких як: анти-розчинник, ацетонітрил, метанол, етанол, етилацетат, метилетил-кетон, ацетон, або їх комбінації. Переважно кристали промивають за допомогою комбінації анти-розчиннику та органічного розчиннику. У певних варіантах втілення, антирозчинник являє собою воду. У певних варіантах втілення, промивання кристалів включає промивання кристалічної сполуки Формули (II) за допомогою метанолу та води. У певних варіантах втілення, кристалічна сполука Формули (II) є по суті чистою. У певних варіантах втілення, температура плавлення кристалічної сполуки Формули (II) знаходиться у інтервалі від приблизно 200 до приблизно 220 °C, від приблизно 205 до приблизно 215 °C, від приблизно 211 до приблизно 213 °C, або навіть приблизно 212 °C. У певних варіантах втілення, DSC кристалічної сполуки Формули (II) має гострий ендотермічний максимум при приблизно 212 °C, наприклад, що є результатом плавлення та розкладання кристалічної форми, як показано на Фігурі 1. 4 UA 99630 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 У певних варіантах втілення, порошкова рентгенограма кристалічної сполуки Формули (II) включає (θ-2θ°): 6,10; 8,10; 9,32; 10,10; 11,00; 12,14; 122,50; 13,64; 13,94; 17,14; 17,52; 18,44; 20,38; 21,00; 22,26; 23,30; 24,66; 25,98; 26,02; 27,84; 28,00; 28,16; 29,98; 30,46; 32,98; 33,22; 34,52; 39,46, як показано на Фігурі 2. У певних варіантах втілення, TG термограма кристалічної сполуки Формули (II) показує від 0,0 до 0,1 % втрати маси в температурному інтервалі від 25 до 200 °C, як показано на Фігурі 3. У певних варіантах втілення, кристалічна сполука Формули (II) не є сольватованою (наприклад, кристалічна гратка не містить молекул розчиннику). У певних альтернативних варіантах втілення, кристалічна сполука Формули (II) є сольватованою. У певних варіантах втілення, даний винахід відноситься до способу одержання аморфної сполуки Формули (II), що включає одну або більше з таких стадій як: (i) розчинення кристалічної сполуки у органічному розчиннику; (ii) приведення розчину до перенасичення для спричинення утворення кристалів; та (iii) виділення кристалів, наприклад, шляхом фільтрування кристалів, шляхом декантування рідини з кристалів, або шляхом будь-якої придатної техніки розділення. У певних варіантах втілення, одержання додатково включає спричинення осадження. У певних варіантах втілення, одержання додатково включає промивання аморфної сполуки. У певних варіантах втілення, зазначений спосіб додатково включає висушування, переважно при зниженому тиску, наприклад, при вакуумометричному тиску. У певних варіантах втілення, даний винахід відноситься до кристалічної солі сполуки Формули (I) або (II), у якій протиіон солі вибирають з таких як: бромід, хлорид, сульфат, фосфат, нітрат, ацетат, трифторацетат, цитрат, метансульфонат, валерат, олеат, пальмітат, стеарат, лаурат, бензоат, лактат, сукцинат, тозилат, малонат, малеат, фумарат, сукцинат, тартрат, мезилат, 2-гідроксиетансульфонат, та подібні. У певних таких варіантах втілення, протиіон солі вибирають з таких як: цитрат, тартрат, трифторацетат, метансульфонат, толуолсульфонат, хлорид, та бромід, переважно цитрат. У певних варіантах втілення, даний винахід відноситься до способу одержання кристалічної солі сполуки Формули (II), що включає одну або більше з таких стадій як: (i) одержання аморфної сполуки, наприклад, відповідно до Патенту США No. 7,232,818; (ii) розчинення аморфної сполуки у органічному розчиннику; (iii) приведення розчину до перенасичення для спричинення утворення кристалів; та (iv) виділення кристалів, наприклад, шляхом фільтрування кристалів, шляхом декантування рідини з кристалів, або шляхом будь-якої придатної техніки розділення. У певних варіантах втілення, одержання додатково включає спричинення кристалізації. У певних варіантах втілення, одержання додатково включає промивання кристалів, наприклад, за допомогою розчиннику або рідини – не розчиннику. У певних варіантах втілення, одержання додатково включає висушування, переважно при зниженому тиску, наприклад, при вакуумометричному тиску. У певних варіантах втілення, даний винахід відноситься до способу одержання кристалічної солі сполуки Формули (II), що включає одну або більше з таких стадій як: (i) приготування розчину сполуки Формули (II) у органічному розчиннику; (ii) додавання підходящої кислоти; (iii) приведення розчину до перенасичення для спричинення утворення кристалів; та (iv) виділення кристалів, наприклад, шляхом фільтрування кристалів, шляхом декантування рідини з кристалів, або шляхом будь-якої придатної техніки розділення. У певних варіантах втілення, одержання додатково включає спричинення кристалізації. У певних варіантах втілення, одержання додатково включає промивання кристалів, наприклад, за допомогою розчиннику або рідини – не розчиннику. У певних варіантах втілення, одержання додатково включає висушування, переважно при зниженому тиску, наприклад, при вакуумометричному тиску. У певних варіантах втілення, коли сіль є менш розчинною у розчиннику, ніж вільна основа, додавання кислоти до розчину саме може бути достатнім для приведення розчину до перенасичення. У певних варіантах втілення, протиіон солі вибирають з таких як: бромід, хлорид, сульфат, фосфат, нітрат, ацетат, трифторацетат, цитрат, метансульфонат, валерат, олеат, пальмітат, стеарат, лаурат, бензоат, лактат, сукцинат, тозилат, малонат, малеат, фумарат, сукцинат, тартрат, мезилат, 2-гідроксиетансульфонат, та подібні. У певних таких варіантах втілення, протиіон солі вибирають з таких як: цитрат, тартрат, трифторацетат, метансульфонат, толуолсульфонат, хлорид, та бромід, переважно цитрат. У певних варіантах втілення, органічний розчинник вибирають з таких як: ТГФ, ацетонітрил, ефір, та MTBE, або будь-якої їх комбінації, переважно ТГФ або ацетонітрил, або їх комбінації. У певних варіантах втілення, кристалічна цитратна сіль сполуки Формули (II) є по суті чистою. У певних варіантах втілення, температура плавлення кристалічної цитратної солі сполуки Формули (II) знаходиться у інтервалі від приблизно 180 до приблизно 190 °C або навіть від приблизно 184 до приблизно 188 °C. 5 UA 99630 C2 5 10 У певних варіантах втілення, DSC кристалічної цитратної солі сполуки Формули (II) має гострий ендотермічний максимум при приблизно 187 °C, наприклад, що є результатом плавлення та розкладання кристалічної форми як показано на Фігурі 11. У певних варіантах втілення, порошкова рентгенограма кристалічної цитратної солі сполуки Формули (II) включає (θ-2θ°): 4,40; 7,22; 9,12; 12,36; 13,35; 14,34; 15,54; 16,14; 16,54; 17,00; 18,24; 18,58; 19,70; 19,90; 20,30; 20,42; 21,84; 22,02; 23,34; 23,84; 24,04; 24,08; 24,48; 24,76; 25,48; 26,18; 28,14; 28,20; 28,64; 29,64; 31,04; 31,84; 33,00; 33,20; 34,06; 34,30; 34,50; 35,18; 37,48; 37,90; 39,48, як показано на Фігурі 12. У певних варіантах втілення, даний винахід відноситься до кристалічної сполуки Формули (III) (ІІІ), 15 20 25 де X являє собою будь-який підходящий протиіон. У певних варіантах втілення, X являє собою протиіон, який вибирають з таких як: бромід, хлорид, сульфат, фосфат, нітрат, ацетат, трифторацетат, цитрат, метансульфонат, валерат, олеат, пальмітат, стеарат, лаурат, бензоат, лактат, сукцинат, тозилат, малонат, малеат, фумарат, сукцинат, тартрат, мезилат, 2-гідроксиетансульфонат, та подібні. (Дивись, наприклад, Berge et al. (1977) "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci. 66: 1-19). У певних варіантах втілення X вибирають з таких як: трифторацетат, метансульфонат, толуолсульфонат, ацетат, хлорид, та бромід, переважно трифторацетат. У певних варіантах втілення, даний винахід відноситься до способу одержання кристалічної сполуки Формули (III), що включає одну або більше з таких стадій як: (i) одержання сполуки Формули (IV), наприклад, відповідно до Bioorg. Med. Chem. Letter 1999, 9, 2283-88 або U.S. Patent Application 2005-0256324, де PG являє собою підходящу захисну групу (наприклад, Boc або Cbz) (IV), 30 35 40 (ii) розчинення сполуки Формули (IV) у органічному розчиннику; (iii) додавання підходящої кислоти; (iv) приведення розчину до перенасичення для спричинення утворення кристалів; та (v) виділення кристалів, наприклад, шляхом фільтрування кристалів, шляхом декантування рідини з кристалів, або шляхом будь-якої придатної техніки розділення. У певних варіантах втілення, одержання додатково включає спричинення кристалізації. У певних варіантах втілення, одержання додатково включає промивання кристалів, наприклад, за допомогою розчиннику або рідини – не розчиннику. У певних варіантах втілення, одержання додатково включає висушування, переважно при зниженому тиску, наприклад, при вакуумометричному тиску. У певних варіантах втілення, даний винахід відноситься до способу одержання кристалічної сполуки Формули (III), що включає одну або більше з таких стадій як: (i) приготування розчину аморфної сполуки Формули (IV), наприклад, відповідно до Bioorg. Med. Chem. Letter 1999, 9, 2283-88 або U.S. Patent Application 2005-0256324, у органічному розчиннику, де PG являє собою підходящу захисну групу (наприклад, Boc або Cbz). (IV), 45 6 UA 99630 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 (ii) приведення розчину до перенасичення для спричинення утворення кристалів; та (iii) виділення кристалів, наприклад, шляхом фільтрування кристалів, шляхом декантування рідини з кристалів, або шляхом будь-якої придатної техніки розділення. У певних варіантах втілення, одержання додатково включає спричинення кристалізації. У певних варіантах втілення, одержання додатково включає промивання кристалів, наприклад, за допомогою розчиннику або рідини – не розчиннику. У певних варіантах втілення, одержання додатково включає висушування, переважно при зниженому тиску, наприклад, при вакуумометричному тиску. У певних варіантах втілення кислоту вибирають з таких як: бромистоводнева, соляна, сірчана, фосфорна, азотна, оцтова, трифтороцтова, лимонна, метансульфонова, валеріанова, олеїнова, пальмітинова, стеаринова, лауринова, бензойна, молочна, бурштинова, птолуолсульфонова, лимонна, малонова, малеїнова, фумарова, бурштинова, винна, метансульфонова, 2-гідроксиетансульфонова, та подібні. Переважно кислота являє собою трифтороцтову кислоту. У певних варіантах втілення, X являє собою протиіон, який вибирають з таких як: гідробромід, гідрохлорид, сульфат, фосфат, нітрат, ацетат, трифторацетат, цитрат, метансульфонат, валерат, олеат, пальмітат, стеарат, лаурат, бензоат, лактат, сукцинат, тозилат, малонат, малеат, фумарат, сукцинат, тартрат, мезилат, 2-гідроксиетансульфонат, та подібні. (Дивись, наприклад, Berge et al. (1977) "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci. 66: 1-19). У певних варіантах втілення, X вибирають з таких як: трифторацетат, метансульфонат, толуолсульфонат, ацетат, хлорид, та бромід, переважно трифторацетат. У певних варіантах втілення, сполука Формули (IV) може бути розчинена у органічному розчиннику, який вибирають з таких як: дихлорметан, етилацетат, ізопропілацетат, ізобутилацетат, бутилацетат, пропілацетат, діетиловий ефір, метил трет-бутиловий ефір (MTBE), або будь-якої їх комбінації. У певних варіантах втілення, органічний розчинник вибирають з таких як: дихлорметан, етилацетат, MTBE, або будь-якої їх комбінації, переважно або дихлорметан та MTBE або етилацетат та MTBE. У певних варіантах втілення, приведення розчину до перенасичення включає додавання анти-розчиннику, такого як гексани або гептани або інша рідина, що змішується з органічним розчинником, стадію залишення цього розчину для охолодження, зменшення об'єму цього розчину, або будь-якої їх комбінації. У певних варіантах втілення, приведення розчину до перенасичення включає додавання анти-розчиннику, охолодження розчину до кімнатної температури або нижче, та зменшення об'єму цього розчину, наприклад, шляхом випарювання розчиннику з цього розчину. У певних варіантах втілення, анти-розчинник являє собою гексани або гептани, переважно гептани. У певних варіантах втілення, промивання кристалів включає промивання за допомогою рідини, яку вибирають з таких як: анти-розчинник, етилацетат, дихлорметан, або їх комбінації. Переважно кристали промивають за допомогою анти-розчиннику, переважно гептанів. У певних варіантах втілення, DSC кристалічної сполуки Формули (III) має гострий ендотермічний максимум при приблизно 137 °C, наприклад, що є результатом плавлення та розкладання кристалічної форми, як показано на Фігурі 9. У певних варіантах втілення, порошкова рентгенограма кристалічної сполуки Формули (II) включає (θ-2θ°): 8,84; 15,18; 15,32; 16,20; 16,82; 17,66; 18,26; 19,10; 21,20; 22,58; 23,06; 23,52; 25,32; 26,58; 28,60; 30,08; 30,48; 30,84; 32,20; 36,14; 37,12, як показано на Фігурі 10. У певних варіантах втілення, кристалічна сполука Формули (III) не є сольватованою (наприклад, кристалічна гратка не включає молекул розчиннику). У певних альтернативних варіантах втілення, кристалічна сполука Формули (III) є сольватованою. У певних варіантах втілення, даний винахід відноситься до способу одержання кристалічної сполуки Формули (II), що включає одну або більше з таких стадій як: (i) приготування розчину сполуки Формули (IV), у якій PG являє собою підходящу захисну групу (наприклад, Boc або Cbz), у першому органічному розчиннику (IV), 7 UA 99630 C2 (ii) додавання підходящої кислоти; (iii) приведення розчину до перенасичення для спричинення утворення кристалів; (iv) виділення кристалів для забезпечення одержання кристалічної сполуки Формули (III); (v) введення у реакцію кристалічної сполуки Формули (III) 5 (III), де X являє собою будь-який підходящий протиіон, зі сполукою Формули (V) (V), 10 15 20 25 30 35 40 45 що забезпечує одержання сполуки Формули (II); (vi) приготування розчину сполуки Формули (II) у другому органічному розчиннику; (vii) приведення розчину до перенасичення для спричинення утворення кристалів; та (viii) виділення кристалів, що забезпечує одержання кристалічної сполуки Формули (II), наприклад, шляхом фільтрування кристалів, шляхом декантування, або шляхом будь-якої придатної техніки розділення. У певних варіантах втілення, одержання додатково включає спричинення кристалізації. У певних варіантах втілення, одержання додатково включає промивання кристалів, наприклад, за допомогою розчиннику або рідини – не розчиннику. У певних варіантах втілення, одержання додатково включає висушування, переважно при зниженому тиску, наприклад, при вакуумометричному тиску. У певних варіантах втілення, кислоту вибирають з таких як: бромистоводнева, соляна, сірчана, фосфорна, азотна, оцтова, трифтороцтова, лимонна, метансульфонова, валеріанова, олеїнова, пальмітинова, стеаринова, лауринова, бензойна, молочна, бурштинова, птолуолсульфонова, лимонна, малонова, малеїнова, фумарова, бурштинова, винна, метансульфонова, 2-гідроксиетансульфонова, та подібні. Переважно кислота являє собою трифтороцтову кислоту. У певних варіантах втілення, X являє собою протиіон, який вибирають з таких як: гідробромід, гідрохлорид, сульфат, фосфат, нітрат, ацетат, трифторацетат, цитрат, метансульфонат, валерат, олеат, пальмітат, стеарат, лаурат, бензоат, лактат, сукцинат, тозилат, малонат, малеат, фумарат, сукцинат, тартрат, мезилат, 2-гідроксиетансульфонат, та подібні. (Дивись, наприклад, Berge et al. (1977) "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci. 66: 1-19). У певних варіантах втілення, X вибирають з таких як: трифторацетат, метансульфонат, толуолсульфонат, ацетат, хлорид, та бромід, переважно трифторацетат. У певних варіантах втілення, перший органічний розчинник вибирають з таких як: дихлорметан, етилацетат, ізопропілацетат, ізобутилацетат, бутилацетат, пропілацетат, діетиловий ефір, метил трет-бутиловий ефір (MTBE), або будь-якої їх комбінації. У певних варіантах втілення, органічний розчинник вибирають з таких як: дихлорметан, етилацетат, MTBE, або будь-якої їх комбінації, переважно або дихлорметан та MTBE або етилацетат та MTBE. У певних варіантах втілення, другий органічний розчинник вибирають з таких як: ацетонітрил, метанол, етанол, етилацетат, ізопропанол, ізопропілацетат, ізобутилацетат, бутилацетат, пропілацетат, метилетил-кетон, метилізобутил-кетон, та ацетон, або будь-якої їх комбінації. У певних варіантах втілення, аморфна сполука може бути розчинена у органічному розчиннику, що вибирають з таких як: ацетонітрил, метанол, етанол, етилацетат, ацетон, або будь-якої їх комбінації. У певних варіантах втілення, органічний розчинник або розчинники можуть бути змішані з водою. У певних варіантах втілення, одержання додатково включає промивання кристалів будь-якої або обох сполук Формули (II) або (III). У певних варіантах втілення, промивання кристалів сполуки Формули (II) включає промивання за допомогою рідини, яку вибирають з таких як: анти 8 UA 99630 C2 5 10 15 розчинник, ацетонітрил, метанол, етанол, етилацетат, ацетон, або їх комбінація. Переважно кристали сполуки Формули (II) промивають за допомогою комбінації анти-розчиннику та органічного розчиннику. У певних варіантах втілення, промивання кристалів включає промивання кристалічної сполуки Формули (II) за допомогою метанолу та води. У певних варіантах втілення, промивання кристалів сполуки Формули (III) включає промивання за допомогою рідини, яку вибирають з таких як: анти-розчинник, етилацетат, дихлорметан, або їх комбінація. Переважно кристали сполуки Формули (III) промивають за допомогою антирозчиннику, переважно гептанів. У певних варіантах втілення, одержання додатково включає висушування кристалів будьякої або обох сполук Формули (II) або (III), переважно при зниженому тиску, наприклад, при вакуумометричному тиску. У певних варіантах втілення, даний винахід відноситься до фармацевтичної композиції, що включає кристалічну сполуку Формули (I) або (II) та фармацевтично прийнятний носій. У певних варіантах втілення, фармацевтичну композицію вибирають з таких як: таблетки, капсули, та ін'єкційні розчини. Даний винахід також відноситься до способів синтезу епоксикетонів, таких як, наприклад, формул (III) та (IV), представлених вище. Таким чином, у іншому аспекті, даний винахід забезпечує спосіб одержання амінокислотних кето-епоксидів у відповідності зі схемою (I) R3 20 25 30 35 40 45 50 55 R1 N R2 R3 O R1 N R2 O O (І), де 1 R вибирають з таких як: захисна група або додатковий ланцюг амінокислот, який сам може бути необов'язково заміщений, переважно захисна група, найбільш переважно електроноакцепторна захисна група; 2 R вибирають з таких як: водень та C1-6алкіл; та 3 R вибирають з таких як: водень, C1-6алкіл, C1-6алкоксиалкіл, гетероцикліл, арил, гетероарил, C1-6гетероаралкіл, та C1-6аралкіл; та де спосіб включає стереоселективне епоксидування за епоксидуючих умов, переважно водний розчин гіпохлориту натрію (хлорне вапно) або гіпохлориту кальцію в присутності співрозчиннику, що вибирають з таких як: піридин, ацетонітрил, ДМФА, ДМСО, NMP, ДМА, ТГФ, та нітрометан. У певних варіантах втілення, співрозчинник вибирають з таких як: NMP та піридин, переважно піридин. У певних варіантах втілення, епоксидування здійснюють, використовуючи водний гіпохлорит натрію в присутності співрозчиннику, що вибирають з таких як: піридин, ацетонітрил, ДМФА, ДМСО, NMP, ДМА, ТГФ, та нітрометан, переважно NMP або піридин, більш переважно піридин. У певних варіантах втілення, епоксидування здійснюють, використовуючи 10 % водний розчин гіпохлориту натрію. У певних варіантах втілення, епоксидування здійснюють, використовуючи 10 % водний розчин гіпохлориту натрію в присутності піридину. У певних варіантах втілення, епоксидування здійснюють, використовуючи розчин гіпохлориту кальцію в присутності NMP. 1 У певних варіантах втілення, R вибирають з таких як: захисна група або додатковий ланцюг амінокислот, який сам може бути необов'язково заміщений. У певних таких варіантах втілення, 1 R являє собою захисну групу, переважно електроноакцепторну захисну групу. 1 У певних варіантах втілення, R вибирають з таких як: трет-бутокси-карбоніл (Boc), бензоїл (Bz), флуорен-9-ілметоксикарбоніл (Fmoc), трихлоретоксикарбоніл (Troc), та бензилокси1 карбоніл (Cbz). У певних таких варіантах втілення, R вибирають з таких як: трет-бутоксикарбоніл (Boc), бензоїл (Bz), трихлоретоксикарбоніл (Troc), та бензилокси-карбоніл (Cbz), 1 переважно Cbz або Boc. У певних кращих варіантах втілення, R являє собою Boc. 3 У певних варіантах втілення, R вибирають з таких як: водень, C1-6алкіл, C1-6алкоксиалкіл, гетероцикліл, арил, гетероарил, C1-6гетероаралкіл, та C1-6аралкіл. У кращих варіантах втілення, 3 3 R являє собою C1-6алкіл, переважно ізобутил. У певних кращих варіантах втілення, R являє собою C1-6аралкіл, переважно фенілметил, 4-гідроксифенілметил, або 2-фенілетил. У певних варіантах втілення, стереоселективне епоксидування здійснюють за умов, які не 3 приводять до значної епімеризації вуглецю, що несе R , таким чином, що відбувається менше ніж 10 %, менше ніж 5 %, менше ніж 2 %, або навіть менше ніж 1 % епімеризація вуглецю, що 3 несе R . У певних варіантах втілення, стереоселективне епоксидування здійснюють таким 9 UA 99630 C2 5 чином, що продукт є більше ніж на приблизно 90 %, більше ніж на 95 %, більше ніж на 98 %, або навіть більше ніж на 99 % діастереомерно чистим. У певних варіантах втілення, епоксидування здійснюють при температурі у інтервалі від приблизно -15 °C до приблизно 10 °C, від приблизно -10 °C до приблизно 5 °C, або навіть від приблизно -5 °C до приблизно 0 °C. У певних варіантах втілення, сполуки у схемі I мають наступну стереохімію R3 R1 N R2 10 15 20 25 30 R5 45 50 O O . У певних варіантах втілення, стереоселективне епоксидування здійснюють таким чином, що продукт є більше ніж на приблизно 90 %, більше ніж на 95 %, більше ніж на 98 %, або навіть більше ніж на 99 % діастереомерно чистим. Застосування різних N-захисних груп, наприклад, бензилокси-карбонільної групи або третбутилоксикарбонільної групи (Boc), різних сполучних реагентів, наприклад, таких як дициклогексилкарбодіімід (DCC), 1,3-діізопропілкарбодіімід (DIC), 1-(3-диметиламінопропіл)-3етилкарбодіімід (EDC), N-гідроксиазабензотриазол (HATU), карбонілдіімідазол, або 1гідроксибензотриазолу моногідрату (HOBT), та різних умов розщеплення: наприклад, трифторцтова кислота (TFA), HCl у діоксані, гідрогенування на Pd/C у органічних розчинниках (таких як метанол або етилацетат), бор тріс(трифторацетат), та бромціан, та реакції у розчині з виділенням та очищенням проміжних сполук добре відоме у галузі пептидного синтезу, та однаково застосовні для одержання цільових сполук (Greene, T.W.; Wuts, P.G.M. Protective rd Groups in Organic Synthesis, 3 ed.; Wiley: New York, 1999). У певних варіантах втілення, амінокислотний кето-епоксид може бути додатково модифікований шляхом зняття захисту з аміну, якщо прийнятно, та сполучення з ланцюгом амінокислот. Способи сполучення таких фрагментів добре відомі у даній галузі техніки (Elofsson, M., et al. (1999) Chemistry & Biology, 6: 811-822; Elofsson, M., et al (1999) Chemistry & Biology, 6: 811-822). У кращому варіанті втілення, ланцюг амінокислот включає від однієї до трьох амінокислот. У певних варіантах втілення, ланцюг амінокислот має структуру Формули (VI) або її фармацевтично прийнятну сіль R9 40 R1 N R2 O O 35 R3 R6 N R12 O R13 N R7 X (VI), де кожен A незалежно вибирають з C=O, C=S, та SO2, переважно C=O; або A являє собою необов'язково ковалентний зв'язок, коли він суміжний з позицією радикалу Z; L являє собою відсутній член або вибирають з таких як: C=O, C=S, та SO2, переважно L являє собою відсутній член або C=O; M являє собою відсутній член або являє собою C1-12алкіл, переважно C1-8алкіл; Q являє собою відсутній член або вибирають з таких як: O, NH, та N-C1-6алкіл, переважно Q являє собою відсутній член, O, або NH, найбільш переважно Q являє собою відсутній член або O; X являє собою COOH або її активовану форму, переважно X являє собою COOH, COCl, або CON(Me)(OMe), найбільш переважно X являє собою COOH або COCl; Y являє собою відсутній член або вибирають з таких як: O, NH, N-C1-6алкіл, S, SO, SO2, 17 17 CHOR , та CHCO2R ; кожен Z незалежно вибирають з O, S, NH, та N-C1-6алкіл, переважно O; або Z являє собою необов'язково ковалентний зв'язок, коли він суміжний з появою радикалу А; 5 6 7 R , R , та R кожен незалежно вибирають з таких як: C1-6алкіл, C1-6гідроксиалкіл, C16алкоксиалкіл, арил, та C1-6аралкіл, будь-який з яких необов'язково заміщений за допомогою одного або більше таких замісників як: амід, амін, карбонова кислота (або її сіль), складний ефір (включаючи C1-6алкіл та C1-5алкіл складний ефір та арил складний ефір), тіол, або тіоефір; 9 10 11 R являє собою N(R )LQR ; 10 UA 99630 C2 10 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 12 13 10 R , R , та R незалежно вибирають з таких як: водень, OH, та C 1-6алкіл, переважно, R 12 13 вибирають з таких як: водень, OH, та C1-6алкіл, та R та R незалежно вибирають з таких як: водень та C1-6алкіл, переважно водень; 11 R вибирають з таких як: водень, C1-6алкіл, C1-6алкеніл, C1-6алкініл, арил, C1-6аралкіл, 15 18 15 16 гетероарил, C1-6гетероаралкіл, R ZAZ-C1-8алкіл-, R Z-C1-8алкіл-, (R O)(R O)P(=O)O-C1-8алкіл15 ZAZ-C1-8алкіл-, R ZAZ-C1-8алкіл-ZAZ-C1-8алкіл-, гетероциклілMZAZ-C1-8алкіл-, 15 16 17 17 + (R O)(R O)P(=O)O-C1-8алкіл-, (R )2N-C1-12алкіл-, (R )3N -C1-12алкіл-, гетероциклілM-, 18 18 карбоциклілM-, R SO2C1-8алкіл-, та R SO2NH; переважно C1-6алкіл, C1-6алкеніл, C1-6алкініл, 15 18 арил, C1-6аралкіл, гетероарил, C1-6гетероаралкіл, R ZA-C1-8алкіл-, R Z-C1-8алкіл-, 15 16 15 16 15 (R O)(R O)P(=O)O-C1-8алкіл-ZAZ-C1-8алкіл-, (R O)(R O)P(=O)O-C1-8алкіл-Z-C1-8алкіл-, R ZA15 16 17 C1-8алкіл-ZAZ-C1-8алкіл-, гетероциклілMZAZ-C1-8алкіл-, (R O)(R O)P(=O)O-C1-8алкіл-, (R )2N-C117 + 18 18 8алкіл-, (R )3N -C1-8алкіл-, гетероциклілM-, карбоциклілM-, R SO2C1-8алкіл-, та R SO2NH, де кожна поява Z та A являє собою незалежно інший член, ніж ковалентний зв'язок; або 10 11 R та R разом являють собою C1-6алкіл-Y-C1-6алкіл, C1-6алкіл-ZAZ-C1-6алкіл, ZAZ-C1-6алкілZAZ-C1-6алкіл, ZAZ-C1-6алкіл-ZAZ, або C1-6алкіл-A, тим самим утворюючи кільце; переважно C12алкіл-Y-C1-2алкіл, C1-2алкіл-ZA-C1-2алкіл, A-C1-2алкіл-ZA-C1-2алкіл, A-C1-3алкіл-A, або C1-4алкіл-A, де кожна поява Z та A являє собою незалежно інший член, ніж ковалентний зв'язок; 15 16 R та R незалежно вибирають з таких як: водень, катіон металу, C 1-6алкіл, C1-6алкеніл, C16алкініл, арил, гетероарил, C1-6аралкіл, та C1-6гетероаралкіл, переважно водень, катіон металу, 15 16 та C1-6алкіл, або R та R разом являють собою C1-6алкіл, тим самим утворюючи кільце; 17 кожен R незалежно вибирають з таких як: водень та C1-6алкіл, переважно C1-6алкіл; 18 R незалежно вибирають з таких як: водень, OH, C1-6алкіл, C1-6алкеніл, C1-6алкініл, карбоцикліл, гетероцикліл, арил, гетероарил, C1-6аралкіл, та C1-6гетероаралкіл; за умови, що при будь-якій появі послідовності ZAZ, щонайменше один член послідовності повинен являти собою інший член, ніж ковалентний зв'язок. 5 6 7 У деяких варіантах втілення, R , R , та R вибирають з таких як: C1-6алкіл або C1-6аралкіл. У 6 5 7 кращих варіантах втілення, R являє собою C1-6алкіл та R та R являють собою C1-6аралкіл. У 6 5 7 найкращому варіанті втілення, R являє собою ізобутил, R являє собою 2-фенілетил, та R являє собою фенілметил. 11 У певних варіантах втілення, L та Q являють собою відсутні члени та R вибирають з таких як: C1-6алкіл, C1-6алкеніл, C1-6алкініл, C1-6аралкіл, та C1-6гетероаралкіл. У певних таких варіантах 10 11 втілення, R являє собою C1-6алкіл та R вибирають з таких як: бутил, аліл, пропаргіл, фенілметил, 2-піридил, 3-піридил, та 4-піридил. 11 У інших варіантах втілення, L являє собою SO 2, Q являє собою відсутній член, та R 11 вибирають з таких як: C1-6алкіл та арил. У певних таких варіантах втілення, R вибирають з таких як: метил та феніл. 11 У певних варіантах втілення, L являє собою C=O, та R вибирають з таких як: C1-6алкіл, C115 18 6алкеніл, C1-6алкініл, арил, C1-6аралкіл, гетероарил, C1-6гетероаралкіл, R ZA-C1-8алкіл-, R Z-C115 16 15 16 (R O)(R O)P(=O)O-C1-8алкіл-, (R O)(R O)P(=O)O-C1-8алкіл-ZAZ-C1-8алкіл-, 8алкіл-, 15 16 15 (R O)(R O)P(=O)O-C1-8алкіл-Z-C1-8алкіл-, R ZA-C1-8алкіл-ZAZ-C1-8алкіл-, гетероциклілMZAZ-C117 17 + 18 8алкіл-, (R )2N-C1-8алкіл-, (R )3N -C1-8алкіл-, гетероциклілM-, карбоциклілM-, R SO2C1-8алкіл-, 18 та R SO2NH-, де кожна поява Z та A являє собою незалежно інший член, ніж ковалентний 11 зв'язок. У певних варіантах втілення, L являє собою C=O, Q являє собою відсутній член, та R являє собою H. 10 11 У певних варіантах втілення, R являє собою C1-6алкіл, R являє собою C1-6алкіл, Q являє 11 собою відсутній член, та L являє собою C=O. У певних таких варіантах втілення, R являє собою етил, ізопропіл, 2,2,2-трифторетил, або 2-(метилсульфоніл)етил. 11 У інших варіантах втілення, L являє собою C=O, Q являє собою відсутній член, та R являє 11 собою C1-6аралкіл. У певних таких варіантах втілення, R вибирають з таких як: 2-фенілетил, фенілметил, (4-метоксифеніл)метил, (4-хлорфеніл)метил, та (4-фторфеніл)метил. 10 У інших варіантах втілення, L являє собою C=O, Q являє собою відсутній член, R являє 11 11 собою C1-6алкіл, та R являє собою арил. У певних таких варіантах втілення, R являє собою заміщений або незаміщений феніл. У певних варіантах втілення, L являє собою C=O, Q являє собою відсутній член або O, n 11 являє собою 0 або 1, та R являє собою -(CH2)nкарбоцикліл. У певних таких варіантах втілення, 11 R являє собою циклопропіл або циклогексил. У певних варіантах втілення, L та A являють собою C=O, Q являє собою відсутній член, Z 11 являє собою O, n являє собою ціле число від 1 до 8 (переважно 1), та R вибирають з таких як: 15 18 15 15 16 R ZA-C1-8алкіл-, R Z-C1-8алкіл-, R ZA-C1-8алкіл-ZAZ-C1-8алкіл-, (R O)(R O)P(=O)O-C1-8алкіл15 16 ZAZ-C1-8алкіл-, (R O)(R O)P(=O)O-C1-8алкіл-Z-C1-8алкіл-, та гетероциклілMZAZ-C1-8алкіл-, де 11 UA 99630 C2 5 10 15 20 25 30 кожна поява A незалежно являє собою інший член, ніж ковалентний зв'язок. У певних таких 7 варіантах втілення, R являє собою гетероциклілMZAZ-C1-8алкіл-, де гетероцикліл являє собою 12 13 12 13 заміщений або незаміщений оксодіоксоленіл або N(R )(R ), де R та R разом являють собою C1-6алкіл-Y-C1-6алкіл, переважно C1-3алкіл-Y-C1-3алкіл, тим самим утворюючи кільце. У певних кращих варіантах втілення, L являє собою C=O, Q являє собою відсутній член, n 11 15 16 являє собою ціле число від 1 до 8, та R вибирають з таких як: (R O)(R O)P(=O)O-C1-8алкіл-, 17 17 + 11 (R )2NC1-8алкіл, (R )3N (CH2)n-, та гетероцикліл-M-. У певних таких варіантах втілення, R 17 + 17 17 являє собою -C1-8алкілN(R )2 або -C1-8алкілN (R )3, де R являє собою C1-6алкіл. У певних 11 інших таких варіантах втілення, R являє собою гетероциклілM-, де гетероцикліл вибирають з таких як: морфоліно, піперидино, піперазино, та піролідино група. 10 У певних варіантах втілення, L являє собою C=O, R являє собою C1-6алкіл, Q вибирають з 11 таких як: O та NH, та R вибирають з таких як: C1-6алкіл, циклоалкіл-M, C1-6аралкіл, та C110 являє собою C1-6алкіл, Q 6гетероаралкіл. У інших варіантах втілення, L являє собою C=O, R 11 вибирають з таких як: O та NH, та R являє собою C1-6алкіл, де C1-6алкіл вибирають з таких як: 10 метил, етил, та ізопропіл. У додаткових варіантах втілення, L являє собою C=O, R являє 11 собою C1-6алкіл, Q вибирають з таких як: O та NH та R являє собою C1-6аралкіл, де аралкіл 10 являє собою фенілметил. У інших варіантах втілення, L являє собою C=O, R являє собою C111 являє собою C1-6гетероаралкіл, де гетероаралкіл 6алкіл, Q вибирають з таких як: O та NH, та R являє собою (4-піридил)метил. 10 У певних варіантах втілення, L являє собою відсутній член або являє собою C=O, та R та 11 R разом являють собою C1-6алкіл-Y-C1-6алкіл, C1-6алкіл-ZA-C1-6алкіл, або C1-6алкіл-A, де кожна поява Z та A являє собою незалежно інший член, ніж ковалентний зв'язок, тим самим утворюючи кільце. У певних кращих варіантах втілення, L являє собою C=O, Q та Y являють 10 11 собою відсутній член, та R та R разом являють собою C1-3алкіл-Y-C1-3алкіл. У іншому 10 11 кращому варіанті втілення, L та Q являють собою відсутній член, та R та R разом являють собою C1-3алкіл-Y-C1-3алкіл. У іншому кращому варіанті втілення, L являє собою C=O, Q являє 10 11 собою відсутній член, Y вибирають з таких як: NH та N-C1-6алкіл, та R та R разом являють собою C1-3алкіл-Y-C1-3алкіл. У іншому кращому варіанті втілення, L являє собою C=O, Y являє 10 11 собою відсутній член, та R та R разом являють собою C1-3алкіл-Y-C1-3алкіл. У іншому 10 11 кращому варіанті втілення, L та A являють собою C=O, та R та R разом являють собою C110 та 2алкіл-ZA-C1-2алкіл. У іншому кращому варіанті втілення, L та A являють собою C=O та R 11 R разом являють собою C2-3алкіл-A. У певних варіантах втілення, ланцюг амінокислот має структуру Формули (VII) R6 O H N 9 R 35 40 45 50 55 R5 N H O X R7 (VII). у якій кожен A незалежно вибирають з C=O, C=S, та SO2, переважно C=O; або A являє собою необов'язково ковалентний зв'язок, коли він суміжний з появою радикалу Z; кожен B незалежно вибирають з C=O, C=S, та SO2, переважно C=O; D являє собою відсутній член або являє собою C1-8алкіл; G вибирають з таких як: O, NH, та N-C1-6алкіл; K являє собою відсутній член або вибирають з таких як: C=O, C=S, та SO 2, переважно K являє собою відсутній член або являє собою C=O; L являє собою відсутній член або вибирають з таких як: C=O, C=S, та SO 2, переважно L являє собою відсутній член або C=O; M являє собою відсутній член або являє собою C1-8алкіл; Q являє собою відсутній член або вибирають з таких як: O, NH, та N-C1-6алкіл, переважно Q являє собою відсутній член, O, або NH, найбільш переважно Q являє собою відсутній член; X являє собою COOH або її активовану форму, переважно X являє собою COOH, COCl, або CON(Me)(OMe), найбільш переважно X являє собою COOH або COCl; кожен V незалежно являє собою відсутній член або вибирають з таких як: O, S, NH, та N-C16алкіл, переважно V являє собою відсутній член або O; W являє собою відсутній член або незалежно вибирають з O, S, NH, та N-C1-6алкілу, переважно O; Y являє собою відсутній член або вибирають з таких як: O, NH, N-C1-6алкіл, S, SO, SO2, 17 17 CHOR , та CHCO2R ; 12 UA 99630 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 кожен Z незалежно вибирають з O, S, NH, та N-C1-6алкілу, переважно O; або Z являє собою необов'язково ковалентний зв'язок, коли він суміжний з появою радикалу А; 5 6 7 R , R , та R кожен незалежно вибирають з таких як: C1-6алкіл, C1-6гідроксиалкіл, C116 5 7 6алкоксиалкіл, арил, C1-6аралкіл, та R DVKOC1-3алкіл-, де щонайменше один з R та R являє 16 собою R DVKOC1-3алкіл-; 9 10 11 R являє собою N(R )LQR ; 10 R вибирають з таких як: водень, OH, та C1-6алкіл, переважно водень або C1-6алкіл; 11 R являє собою додатковий ланцюг амінокислот, водень, захисну групу, арил, або гетероарил, будь-який з яких є необов'язково заміщеним за допомогою таких груп як: галоген, 11 карбоніл, нітрогрупа, гідрокси, арил, C1-5алкіл; або R вибирають з таких як: C1-6алкіл, C112 15 C1-6алкініл, C1-6аралкіл, C1-6гетероаралкіл, R ZAZ-C1-8алкіл-, R ZAZ-C1-8алкіл-, 6алкеніл, 12 13 12 (R O)(R O)P(=O)O-C1-8алкіл-ZAZ-C1-8алкіл-, R ZAZ-C1-8алкіл-ZAZ-C1-8алкіл-, 12 13 14 14 + гетероциклілMZAZ-C1-8алкіл-, (R O)(R O)P(=O)O-C1-8алкіл-, (R )2N-C1-8алкіл-, (R )3N -C115 15 8алкіл-, гетероциклілM-, карбоциклілM-, R SO2C1-8алкіл-, та R SO2NH; або 10 11 R та R разом являють собою C1-6алкіл-Y-C1-6алкіл, C1-6алкіл-ZAZ-C1-6алкіл, ZAZ-C1-6алкілZAZ-C1-6алкіл, ZAZ-C1-6алкіл-ZAZ, або C1-6алкіл-ZAZ; 12 13 R та R незалежно вибирають з таких як: водень, катіон металу, C 1-6алкіл, C1-6алкеніл, C16алкініл, арил, гетероарил, C1-6аралкіл, та C1-6гетероаралкіл, переважно водень, катіон металу, 12 13 та C1-6алкіл, або R та R разом являють собою C1-6алкіл, тим самим утворюючи кільце; 14 кожен R незалежно вибирають з таких як: водень та C1-6алкіл, переважно C1-6алкіл; 15 14 кожен R незалежно вибирають з таких як: водень, OR , C1-6алкіл, C1-6алкеніл, C1-6алкініл, карбоцикліл, гетероцикліл, арил, гетероарил, C1-6аралкіл, та C1-6гетероаралкіл; 16 17 18 17 19 R вибирають з таких як: водень, (R O)(R O)P(=O)W-, R GB-, гетероцикліл-, (R )2N-, 19 + 19 17 (R )3N -, R SO2GBG-, та R GBC1-8алкіл-, де C1-8алкільний залишок є необов'язково заміщеним за допомогою таких груп як: OH, C1-8алкілW (необов'язково заміщений галогеном, переважно фтором), арил, гетероарил, карбоцикліл, гетероцикліл, та C 1-6аралкіл, переважно щонайменше 16 одна поява R являє собою іншу групу, ніж водень; 17 18 R та R незалежно вибирають з таких як: водень, катіон металу, C1-6алкіл, C1-6алкеніл, C16алкініл, арил, гетероарил, C1-6аралкіл, та C1-6гетероаралкіл, переважно водень, катіон металу, 17 18 та C1-6алкіл, або R та R разом являють собою C1-6алкіл, тим самим утворюючи кільце; та 19 14 кожен R незалежно вибирають з таких як: водень, OR , C1-6алкіл, C1-6алкеніл, C1-6алкініл, карбоцикліл, гетероцикліл, арил, гетероарил, C1-6аралкіл, та C1-6гетероаралкіл; та D, G, V, K, та W вибирають таким чином, що не з'являється O-O, N-O, S-N, або S-O зв'язків. 5 6 7 У певних варіантах втілення, R , R , та R кожен незалежно вибирають з таких як: C1-6алкіл, 16 C1-6гідроксиалкіл, C1-6алкоксиалкіл, арил, C1-6аралкіл, та R DVKOC1-3алкіл-, де щонайменше 5 7 16 5 7 один з R та R являє собою R DVKOC1-3алкіл-. У кращих варіантах втілення, один з R та R 16 6 являє собою C1-6аралкіл та інший являє собою R DVKOC1-3алкіл-, та R являє собою незалежно 5 7 C1-6алкіл. У найкращому варіанті втілення, один з R та R являє собою 2-фенілетил або 16 16 6 фенілметил та інший являє собою R DVKOCH2- або R DVKO(CH3)CH-, та R являє собою ізобутил. 15 У певних варіантах втілення, кожен R незалежно вибирають з таких як: водень, C1-6алкіл, C1-6алкеніл, C1-6алкініл, карбоцикліл, гетероцикліл, арил, гетероарил, C 1-6аралкіл, та C16гетероаралкіл. 19 У певних варіантах втілення, кожен R незалежно вибирають з таких як: водень, C1-6алкіл, C1-6алкеніл, C1-6алкініл, карбоцикліл, гетероцикліл, арил, гетероарил, C 1-6аралкіл, та C16гетероаралкіл. 11 У певних варіантах втілення, L та Q являють собою відсутні члени та R вибирають з таких як: водень, додатковий ланцюг амінокислот, C1-6ацил, захисна група, арил, гетероарил, C 16алкіл, C1-6алкеніл, C1-6алкініл, C1-6аралкіл, та C1-6гетероаралкіл. У певних таких варіантах 10 11 втілення, R являє собою C1-6алкіл та R вибирають з таких як: бутил, аліл, пропаргіл, фенілметил, 2-піридил, 3-піридил, та 4-піридил. 11 У інших варіантах втілення, L являє собою SO 2, Q являє собою відсутній член, та R 11 вибирають з таких як: C1-6алкіл та арил. У певних таких варіантах втілення, R вибирають з таких як: метил та феніл. 11 У певних варіантах втілення, L являє собою C=O, та R вибирають з таких як: C1-6алкіл, C112 15 6алкеніл, C1-6алкініл, арил, C1-6аралкіл, гетероарил, C1-6гетероаралкіл, R ZA-C1-8алкіл-, R Z-C112 13 12 13 (R O)(R O)P(=O)O-C1-8алкіл-, (R O)(R O)P(=O)O-C1-8алкіл-ZAZ-C1-8алкіл-, 8алкіл-, 12 13 12 (R O)(R O)P(=O)O-C1-8алкіл-Z-C1-8алкіл-, R ZA-C1-8алкіл-ZAZ-C1-8алкіл-, гетероциклілMZAZ-C114 14 + 15 8алкіл-, (R )2N-C1-8алкіл-, (R )3N -C1-8алкіл-, гетероциклілM-, карбоциклілM-, R SO2C1-8алкіл-, 13 UA 99630 C2 15 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 та R SO2NH-. У певних варіантах втілення, L являє собою C=O, Q являє собою відсутній член, 11 та R являє собою H. 10 11 У певних варіантах втілення, R являє собою C1-6алкіл, R являє собою C1-6алкіл, Q являє 11 собою відсутній член, та L являє собою C=O. У певних таких варіантах втілення, R являє собою етил, ізопропіл, 2,2,2-трифторетил, або 2-(метилсульфоніл)етил. 11 У інших варіантах втілення, L являє собою C=O, Q являє собою відсутній член, та R являє 11 собою C1-6аралкіл. У певних таких варіантах втілення, R вибирають з таких як: 2-фенілетил, фенілметил, (4-метоксифеніл)метил, (4-хлорфеніл)метил, та (4-фторфеніл)метил. 10 У інших варіантах втілення, L являє собою C=O, Q являє собою відсутній член, R являє 11 11 собою C1-6алкіл, та R являє собою арил. У певних таких варіантах втілення, R являє собою заміщений або незаміщений феніл. У певних варіантах втілення, L являє собою C=O, Q являє собою відсутній член або O, та 11 11 R являє собою -(CH2)nкарбоцикліл. У певних таких варіантах втілення, R являє собою циклопропіл або циклогексил. У певних варіантах втілення, L та A являють собою C=O, Q являє собою відсутній член, Z 11 12 15 12 являє собою O, та R вибирають з таких як: R ZA-C1-8алкіл-, R Z-C1-8алкіл-, R ZA-C1-8алкіл12 13 12 13 ZAZ-C1-8алкіл-, (R O)(R O)P(=O)O-C1-8алкіл-ZAZ-C1-8алкіл-, (R O)(R O)P(=O)O-C1-8алкіл-Z-C111 являє собою 8алкіл-, та гетероциклілMZAZ-C1-8алкіл-. У певних таких варіантах втілення, R гетероциклілMZAZ-C1-8алкіл-, де гетероцикліл являє собою заміщений або незаміщений 20 21 20 21 оксодіоксоленіл або N(R )(R ), де R та R разом являють собою C1-6алкіл-Y-C1-6алкіл, переважно C1-3алкіл-Y-C1-3алкіл, тим самим утворюючи кільце. У певних кращих варіантах втілення, L являє собою C=O, Q являє собою відсутній член, та 11 12 13 14 14 + R вибирають з таких як: (R O)(R O)P(=O)O-C1-8алкіл-, (R )2NC1-8алкіл, (R )3N (CH2)n-, та 11 14 гетероцикліл-M-. У певних таких варіантах втілення, R являє собою -C1-8алкілN(R )2 або -C1+ 14 14 11 являє собою C1-6алкіл. У певних інших таких варіантах втілення, R являє 8алкілN (R )3, де R собою гетероциклілM-, де гетероцикліл вибирають з таких як: морфоліно, піперидино, піперазино, та піролідино група. 10 У певних варіантах втілення, L являє собою C=O, R являє собою C1-6алкіл, Q вибирають з 11 таких як: O та NH та R вибирають з таких як: C1-6алкіл, циклоалкіл-M, C1-6арaалкіл, та C110 являє собою C1-6алкіл, Q 6гетероарaалкіл. У інших варіантах втілення, L являє собою C=O, R 11 вибирають з таких як: O та NH, та R являє собою C1-6алкіл, де C1-6алкіл вибирають з таких як: 10 метил, етил, та ізопропіл. У додаткових варіантах втілення, L являє собою C=O, R являє 11 собою C1-6алкіл, Q вибирають з таких як: O та NH та R являє собою C1-6аралкіл, де аралкіл 10 являє собою фенілметил. У інших варіантах втілення, L являє собою C=O, R являє собою C111 являє собою C1-6гетероаралкіл, де гетероаралкіл 6алкіл, Q вибирають з таких як: O та NH, та R являє собою (4-піридил)метил. 10 У певних варіантах втілення, L являє собою відсутній член або являє собою C=O, та R та 11 R разом являють собою C1-6алкіл-Y-C1-6алкіл, C1-6алкіл-ZA-C1-6алкіл, або C1-6алкіл-A, тим самим утворюючи кільце. У певних кращих варіантах втілення, L являє собою C=O, Q та Y 10 11 являють собою відсутній член, та R та R разом являють собою C1-3алкіл-Y-C1-3алкіл. У 10 11 іншому кращому варіанті втілення, L та Q являють собою відсутній член, та R та R разом являють собою C1-3алкіл-Y-C1-3алкіл. У іншому кращому варіанті втілення, L являє собою C=O, 10 11 Q являє собою відсутній член, Y вибирають з таких як: NH та N-C1-6алкіл, та R та R разом являють собою C1-3алкіл-Y-C1-3алкіл. У іншому кращому варіанті втілення, L являє собою C=O, Y 10 11 являє собою відсутній член, та R та R разом являють собою C1-3алкіл-Y-C1-3алкіл. У іншому 10 11 кращому варіанті втілення, L та A являють собою C=O, та R та R разом являють собою C110 та 2алкіл-ZA-C1-2алкіл. У іншому кращому варіанті втілення, L та A являють собою C=O та R 11 R разом являють собою C2-3алкіл-A. 16 17 18 У певних варіантах втілення, R являє собою (R O)(R O)P(=O)W-. У певних таких варіантах втілення, D, V, K, та W являють собою відсутній член. У інших таких варіантах втілення, V та K являють собою відсутній член, D являє собою C1-8алкіл, та W являє собою O. У ще інших таких варіантах втілення, D являє собою C1-8алкіл, K являє собою C=O, та V та W являють собою O. 16 17 У певних варіантах втілення, R являє собою R GB-. У кращих варіантах втілення, B являє собою C=O, G являє собою O, D являє собою C1-8алкіл, V являє собою O, та K являє собою C=O. 16 У певних варіантах втілення, R являє собою гетероцикліл-. У кращих таких варіантах втілення, D являє собою C1-8алкіл. У певних таких варіантах втілення, V являє собою O, K являє собою C=O, та гетероцикліл являє собою оксодіоксоленіл. У інших таких варіантах втілення, V являє собою відсутній член, K являє собою відсутній член або являє собою C=O, та 14 UA 99630 C2 20 5 10 15 R5 R10 N R9 20 25 30 35 40 45 50 55 21 20 21 гетероцикліл являє собою N(R )(R ), де R та R разом являють собою J-T-J, J-WB-J, або B-J17 19 T-J, T являє собою відсутній член або вибирають з таких як: O, NR , S, SO, SO2, CHOR , 17 CHCO2R , C=O, CF2, та CHF, та J являє собою відсутній член або C 1-3алкіл. 16 19 19 + У певних варіантах втілення, R являє собою (R )2N- або (R )3N -, та переважно V являє собою відсутній член. У кращих таких варіантах втілення, D являє собою C 1-8алкіл та K являє собою відсутній член або C=O. У певних варіантах втілення, коли V являє собою відсутній член, 16 19 та R являє собою (R )2N-, D являє собою відсутній член, K являє собою відсутній член або являє собою C=O, переважно K являє собою C=O. 16 19 У певних варіантах втілення, R являє собою R SO2GBG-. У кращих таких варіантах втілення, B являє собою C=O, D, V, та K являють собою відсутній член, та G являє собою NH або NC1-6алкіл. 16 17 У певних варіантах втілення, R являє собою R GBC1-8алкіл-. У кращих варіантах втілення, B являє собою C=O, G являє собою O, та C1-8алкільний залишок необов'язково заміщений за допомогою OH, C1-8алкіл (необов'язково заміщений галогеном, переважно фтором), C1-8алкілW, арил, гетероарил, карбоцикліл, гетероцикліл, та C 1-6аралкіл. У певних таких варіантах втілення, C1-8алкільний залишок являє собою незаміщений, моно-, або дизаміщений C1алкіл. У певних варіантах втілення, ланцюг амінокислот має структуру Формули (VIII) або (IX) або їх фармацевтично прийнятної солі O R6 R9 X (VIII) X R5 (IX) де кожен Ar являє собою незалежно ароматичну або гетероароматичну групу, необов'язково заміщену за допомогою 1-4 замісників; L являє собою відсутній член або вибирають з таких як: C=O, C=S, та SO 2, переважно SO2 або C=O; X являє собою COOH або її активовану форму, переважно X являє собою COOH, COCl, або CON(Me)(OMe), найбільш переважно X являє собою COOH або COCl; Y являє собою відсутній член або вибирають з таких як: C=O та SO 2; Z являє собою відсутній член або являє собою C1-6алкіл; 5 6 R та R кожен незалежно вибирають з таких як: C1-6алкіл, C1-6гідроксиалкіл, C16алкоксиалкіл, арил, та C1-6аралкіл, будь-який з яких необов'язково заміщений за допомогою одного або більше з таких замісників як: амід, амін, карбонова кислота (або її сіль), складний ефір (включаючи C1-6алкіл-складний ефір, C1-5алкіл-складний ефір, та арил-складний ефір), тіол, або тіоефір; 9 10 11 R являє собою N(R )L-Z-R ; 10 R вибирають з таких як: водень, OH, C1-6аралкіл-Y-, та C1-6алкіл-Y-, переважно водень; 11 12 R вибирають з таких як: водень, OR , C1-6алкеніл, Ar-Y-, карбоцикліл, та гетероцикліл; та 12 R вибирають з таких як: водень, C1-6алкіл, та C1-6аралкіл, переважно водень. У певних варіантах втілення, L вибирають з таких як: C=O, C=S, та SO 2, переважно SO2 або C=O. 10 У певних варіантах втілення, R вибирають з таких як: водень, OH, C1-6аралкіл, та C1-6алкіл, переважно водень. 11 У певних варіантах втілення, R вибирають з таких як: водень, C1-6алкеніл, Ar-Y-, карбоцикліл, та гетероцикліл. 5 6 У певних варіантах втілення, R та R кожен незалежно вибирають з таких як: C1-6алкіл, C15 6 6гідроксиалкіл, та C1-6аралкіл. У кращих таких варіантах втілення, R являє собою C1-6алкіл та R 5 6 являє собою C1-6аралкіл. У ще кращих таких варіантах втілення, R являє собою ізобутил та R являє собою фенілметил. 10 11 У певних варіантах втілення, R являє собою водень, L являє собою C=O або SO 2, R являє собою Ar-Y-, та кожен Ar незалежно вибирають з таких як: феніл, індоліл, бензофураніл, нафтил, хінолініл, хінолоніл, тієніл, піридил, піразил, та подібні. У певних таких варіантах втілення, Ar може бути заміщений за допомогою Ar-Q-, де Q вибирають з таких як: простий зв'язок, -O-, та C1-6алкіл. У певних інших таких варіантах втілення де Z являє собою C 1-6алкіл, Z може бути заміщений, переважно за допомогою Ar, наприклад, фенілу. 10 У певних варіантах втілення, R являє собою водень, Z являє собою відсутній член, L являє 11 собою C=O або SO2, та R вибирають з таких як: Ar-Y та гетероцикліл. У певних кращих таких 15 UA 99630 C2 5 10 варіантах втілення, гетероцикліл вибирають з таких як: хромоніл, хроманіл, морфоліногрупа, та піперидиніл. У певних інших кращих таких варіантах втілення, Ar вибирають з таких як: феніл, індоліл, бензофураніл, нафтил, хінолініл, хінолоніл, тієніл, піридил, піразил, та подібні. 10 У певних варіантах втілення, R являє собою водень, L являє собою C=O або SO 2, Z являє 11 собою відсутній член, та R являє собою C1-6алкеніл, де C1-6алкеніл являє собою заміщену вінільну групу, у якій замісник переважно являє собою арильну або гетероарильну групу, більш переважно фенільну групу, необов'язково заміщену за допомогою від одного до чотирьох замісників. 12 У певних варіантах втілення, R вибирають з таких як: водень та C1-6алкіл. У певних кращих 12 таких варіантах втілення, R вибирають з таких як: водень та метил. У ще кращих таких 12 варіантах втілення, R являє собою водень. У певних кращих варіантах втілення, ланцюг амінокислот має структуру Формули (X) 9 R R6 O H N N H R5 H N O X R7 (X). 15 20 25 X являє собою COOH або її активовану форму, переважно X являє собою COOH, COCl, або CON(Me)(OMe), найбільш переважно X являє собою COOH або COCl; 5 6 7 R , R , та R незалежно вибирають з таких як: C1-6алкіл, C1-6гідроксиалкіл, C1-6алкоксиалкіл, арил, та C1-6аралкіл, кожен з яких необов'язково заміщений за допомогою групи, яку вибирають з таких як: амід, амін, карбонова кислота або її фармацевтично прийнятна сіль, складний ефір 6 5 7 карбонової кислоти, тіол, та тіоефір, переважно R являє собою C1-6алкіл, та R та R являють 6 5 собою C1-6аралкіл, найбільш переважно, R являє собою ізобутил, R являє собою 2-фенілетил, 7 та R являє собою фенілметил; 9 R являє собою додатковий ланцюг амінокислот, водень, C 1-6ацил, захисну групу, арил, або гетероарил, де замісники включають галоген, карбоніл, нітрогрупу, гідроксигрупу, арил, та C 19 9 5алкіл, переважно R являє собою C1-6ацил, найбільш переважно R являє собою ацетил. У певних кращих варіантах втілення, ланцюг амінокислот має структуру Формули (XI) або її фармацевтично прийнятну сіль, Z N 30 35 Y O P 10 R R 5 50 N R2 R3 N O O X R7 (XI), де L являє собою відсутній член або вибирають з таких як: –CO2 або –C(=S)O; X являє собою COOH або її активовану форму, переважно X являє собою COOH, COCl, або CON(Me)(OMe), найбільш переважно X являє собою COOH або COCl; 9 9 Y являє собою NH, N-алкіл, O, або C(R )2, переважно N-алкіл, O, або C(R )2; 9 9 Z являє собою O або C(R )2, переважно C(R )2; 1 2 3 1 R , R , та R незалежно вибирають з таких як: водень та група Формули (XII), переважно, R , 2 3 1 2 3 R , та R всі є однаковими, більш переважно R , R , та R всі являють собою водень; O 45 R6 O R5 O L 40 R1 N OR12 OR13 11 (XII), 6 7 9 кожен R , R , R , та R незалежно вибирають з таких як: водень, C1-6алкіл, C1-6гідроксиалкіл, C1-6алкоксиалкіл, арил, та C1-6аралкіл, кожен з яких необов'язково заміщений за допомогою групи, яку вибирають з таких як: алкіл, амід, амін, карбонова кислота або її фармацевтично 5 6 7 прийнятна сіль, складний ефір карбонової кислоти, тіол, та тіоефір, переважно R , R , та R 9 незалежно вибирають з таких як: C1-6алкіл, C1-6гідроксиалкіл, та C1-6аралкіл, та кожен R являє 6 5 7 собою водень, більш переважно, R являє собою C1-6алкіл, R та R являють собою незалежно 9 C1-6аралкіл та кожен R являє собою H; 10 11 10 11 R та R незалежно вибирають з таких як: водень та C1-6алкіл, або R та R разом утворюють 3- - 6-членне карбоциклічне або гетероциклічне кільце; 16 UA 99630 C2 12 5 10 15 20 13 R та R незалежно вибирають з таких як: водень, катіон металу, C 1-6алкіл, та C1-6аралкіл, 12 13 або R та R разом являють собою C1-6алкіл, тим самим утворюючи кільце; m являє собою ціле число від 0 до 2; та n являє собою ціле число від 0 до 2, переважно 0 або 1. 1 2 3 У певних варіантах втілення, X являє собою O, та R , R , та R всі є однаковими, переважно 1 2 3 5 6 7 R , R , та R всі являють собою водень. У певних таких варіантах втілення, R , R , та R незалежно вибирають з таких як: C1-6алкіл, C1-6гідроксиалкіл, та C1-6аралкіл, більш переважно, 6 5 7 R являє собою C1-6алкіл, та R та R являють собою незалежно C1-6аралкіл. 1 2 3 6 8 У певних кращих варіантах втілення, R , R , та R всі являють собою водень, R та R 5 7 обидва являють собою ізобутил, R являє собою фенілетил, та R являє собою фенілметил. 5 6 7 У певних варіантах втілення, R , R , та R незалежно вибирають з таких як: водень, C 16алкіл, C1-6гідроксиалкіл, C1-6алкоксиалкіл, арил, та C1-6аралкіл, кожен з яких необов'язково заміщений за допомогою групи, яку вибирають з таких як: алкіл, амід, амін, карбонова кислота або її фармацевтично прийнятна сіль, складний ефір карбонової кислоти, тіол, та тіоефір. У 5 7 певних варіантах втілення, щонайменше один з R та R являє собою C1-6аралкіл, заміщений за допомогою алкілу, більш переважно заміщений за допомогою пергалоалкілу. У певних таких 7 варіантах втілення, R являє собою C1-6аралкіл, заміщений за допомогою трифторметилу. У певних варіантах втілення, Y вибирають з таких як: N-алкіл, O, та CH2. У певних таких варіантах втілення, Z являє собою CH2, та m та n обидва являють собою 0. У певних альтернативних таких варіантах втілення, Z являє собою CH2, m являє собою 0, та n являє собою 2 або 3. У ще інших альтернативних таких варіантах втілення, Z являє собою O, m являє собою 1, та n являє собою 2. У певних кращих варіантах втілення, ланцюг амінокислот має структуру Формули (XIII) R1 R7 N R4 25 30 35 40 45 50 55 O O X R2 (XIII), де кожен Ar незалежно являє собою ароматичну або гетероароматичну групу, необов'язково заміщену за допомогою 1-4 замісників; кожен A незалежно вибирають з C=O, C=S, та SO2, переважно C=O; або A являє собою необов'язково ковалентний зв'язок, коли він суміжний з появою радикалу Z; 9 10 B являє собою відсутній член або являє собою N(R )R , переважно відсутній член; L являє собою відсутній член або вибирають з таких як: C=O, C=S, та SO 2, переважно SO2 або C=O; M являє собою відсутній член або являє собою C1-12алкіл, переважно C1-8алкіл; Q являє собою відсутній член або вибирають з таких як: O, NH, та N-C1-6алкіл; X являє собою COOH або її активовану форму, переважно X являє собою COOH, COCl, або CON(Me)(OMe), найбільш переважно X являє собою COOH або COCl; Y являє собою відсутній член або вибирають з таких як: C=O та SO 2; кожен Z незалежно вибирають з O, S, NH, та N-C1-6алкіл, переважно O; або Z являє собою необов'язково ковалентний зв'язок, коли він суміжний з появою радикалу А; 1 R вибирають з таких як: H, -C1-6алкіл-B, C1-6гідроксиалкіл, C1-6алкоксиалкіл, арил, та C16аралкіл; 2 R вибирають з таких як: арил, C1-6аралкіл, гетероарил, та C1-6гетероаралкіл; 4 5 6 R являє собою N(R )L-Q-R ; 5 R вибирають з таких як: водень, OH, C1-6аралкіл, та C1-6алкіл, переважно водень; 6 R вибирають з таких як: водень, C1-6алкіл, C1-6алкеніл, C1-6алкініл, Ar-Y-, карбоцикліл, 11 гетероцикліл, N-кінцева захисна група, арил, C1-6аралкіл, гетероарил, C1-6гетероаралкіл, R ZAZ14 11 12 11 C1-8алкіл-, R Z-C1-8алкіл-, (R O)(R O)P(=O)O-C1-8алкіл-ZAZ-C1-8алкіл-, R ZAZ-C1-8алкіл-ZAZ-C111 12 13 13 + 8алкіл-, гетероциклілMZAZ-C1-8алкіл-, (R O)(R O)P(=O)O-C1-8алкіл-, (R )2N-C1-12алкіл-, (R )3N 14 14 C1-12алкіл-, гетероциклілM-, карбоциклілM-, R SO2C1-8алкіл-, та R SO2NH; переважно Nблокуюча група, більш переважно трет-бутоксикарбоніл або бензилоксикарбоніл; або 5 6 R та R разом являють собою C1-6алкіл-Y-C1-6алкіл, C1-6алкіл-ZAZ-C1-6алкіл, ZAZ-C1-6алкілZAZ-C1-6алкіл, ZAZ-C1-6алкіл-ZAZ, або C1-6алкіл-A, тим самим утворюючи кільце; 7 R вибирають з таких як: водень, C1-6алкіл, та C1-6аралкіл, переважно водень; 9 R вибирають з таких як: водень, OH, та C1-6алкіл, переважно C1-6алкіл; та 10 R являє собою N-кінцеву захисну групу; 17 UA 99630 C2 11 5 10 15 20 25 12 R та R незалежно вибирають з таких як: водень, катіон металу, C 1-6алкіл, C1-6алкеніл, C16алкініл, арил, гетероарил, C1-6аралкіл, та C1-6гетероаралкіл, переважно водень, катіон металу, 11 12 та C1-6алкіл, або R та R разом являють собою C1-6алкіл, тим самим утворюючи кільце; 13 кожен R незалежно вибирають з таких як: водень та C1-6алкіл, переважно C1-6алкіл; та 14 R незалежно вибирають з таких як: водень, C1-6алкіл, C1-6алкеніл, C1-6алкініл, карбоцикліл, гетероцикліл, арил, гетероарил, C1-6аралкіл, та C1-6гетероаралкіл; за умови, що при будь-якій появі послідовності ZAZ, щонайменше один член послідовності повинен являти собою інший член, ніж ковалентний зв'язок. 1 У певних варіантах втілення, R вибирають з таких як: -C1-6алкіл-B та C1-6аралкіл. У певних 1 таких варіантах втілення, R є заміщеним за допомогою одного або більшої кількості замісників, що вибирають з таких як: гідроксигрупа, галоген, амід, амін, карбонова кислота (або її сіль), складний ефір (включаючи C1-6алкіл складний ефір, C1-5алкіл складний ефір, та арил складний 1 ефір), тіол, або тіоефір. У певних кращих таких варіантах втілення, R є заміщеним за допомогою одного або більшої кількості замісників, що вибирають з таких як: карбонова кислота 1 та складний ефір. У певних варіантах втілення, R вибирають з таких як: метил, етил, ізопропіл, 1 карбоксиметил, та бензил. У певних варіантах втілення R являє собою -C1-6алкіл-B та C16аралкіл. У певних кращих таких варіантах втілення, B являє собою відсутній член. 2 У певних варіантах втілення, R вибирають з таких як: C1-6аралкіл та C1-6гетероаралкіл. У 2 певних таких варіантах втілення, R вибирають з таких як: C1-6алкіл-феніл, C1-6алкіл-індоліл, C16алкіл-тієніл, C1-6алкіл-тіазоліл, та C1-6алкіл-ізотіазоліл, де алкільний залишок може містити шість, п'ять, чотири, три, два або один атом(и) вуглецю, переважно один або два. У певних 2 таких варіантах втілення, R є заміщеним за допомогою одного або більшої кількості замісників, що вибирають з таких як: гідроксигрупа, галоген, амід, амін, карбонова кислота (або її сіль), складний ефір (включаючи C1-6алкіл-складний ефір, C1-5алкіл-складний ефір, та арил-складний 2 ефір), тіол, або тіоефір. У певних таких варіантах втілення, R є заміщеним за допомогою заміснику, що вибирають з таких як: алкіл, тригалоалкіл, алкоксигрупа, гідроксигрупа або 2 ціаногрупа. У певних таких варіантах втілення, R вибирають з таких як: C1-6алкіл-феніл та C12 6алкіл-індоліл. У певних кращих таких варіантах втілення, R вибирають з таких як: 30 t 35 40 45 де D вибирають з таких як: H, OMe, OBu , OH, CN, CF3 та CH3. У певних варіантах втілення D вибирають з таких як: H, OMe, OH, CN, CF3 та CH3. У певних кращих таких варіантах втілення, коли D прикріплений до шестичленного кільця, D прикріплюється у 4-положенні по відношенню до точки прикріплення, переважно виключаючи варіанти втілення, у яких 4-положення кільця зайняте атомом азоту піридинового кільця. 5 6 У певних варіантах втілення, R являє собою водень, L являє собою C=O або SO 2, R являє собою Ar-Y-, та кожен Ar незалежно вибирають з таких як: феніл, індоліл, бензофураніл, нафтил, хінолініл, хінолоніл, тієніл, піридил, піразил, та подібні. У певних таких варіантах втілення, Ar може бути заміщений за допомогою Ar-E-, де E вибирають з таких як: простий зв'язок, -O-, та C1-6алкіл. У певних інших таких варіантах втілення, коли Q являє собою C 1-6алкіл, Q може бути заміщений, переважно, за допомогою Ar, наприклад, фенілу. 5 У певних варіантах втілення, R являє собою водень, Q являє собою відсутній член, L являє 6 собою C=O або SO2, та R вибирають з таких як: Ar-Y та гетероцикліл. У певних кращих таких варіантах втілення, гетероцикліл вибирають з таких як: хромоніл, хроманіл, морфоліногрупа, та 18 UA 99630 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 піперидиніл. У певних інших кращих таких варіантах втілення, Ar вибирають з таких як: феніл, індоліл, бензофураніл, нафтил, хінолініл, хінолоніл, тієніл, піридил, піразил, та подібні. 5 У певних варіантах втілення, R являє собою водень, L являє собою C=O або SO 2, Q являє 6 собою відсутній член, та R являє собою C1-6алкеніл, де C1-6алкеніл являє собою заміщену вінільну групу, де зазначений замісник переважно являє собою арильну або гетероарильне групу, більш переважно фенільну групу, необов'язково заміщену за допомогою від одного до чотирьох замісників. 6 У певних варіантах втілення, L та Q являють собою відсутні члени, та R вибирають з таких як: C1-6алкіл, C1-6алкеніл, C1-6алкініл, C1-6аралкіл, та C1-6гетероаралкіл. У певних таких варіантах 5 6 втілення, R являє собою C1-6алкіл та R вибирають з таких як: бутил, аліл, пропаргіл, фенілметил, 2-піридил, 3-піридил, та 4-піридил. 6 У інших варіантах втілення, L являє собою SO 2, Q являє собою відсутній член, та R 6 вибирають з таких як: C1-6алкіл та арил. У певних таких варіантах втілення, R вибирають з таких як: метил та феніл. 6 У певних варіантах втілення, L являє собою C=O, та R вибирають з таких як: C1-6алкіл, C111 14 6алкеніл, C1-6алкініл, арил, C1-6аралкіл, гетероарил, C1-6гетероаралкіл, R ZA-C1-8алкіл-, R Z-C111 12 11 12 (R O)(R O)P(=O)O-C1-8алкіл-, (R O)(R O)P(=O)O-C1-8алкіл-ZAZ-C1-8алкіл-, 8алкіл-, 11 12 11 (R O)(R O)P(=O)O-C1-8алкіл-Z-C1-8алкіл-, R ZA-C1-8алкіл-ZAZ-C1-8алкіл-, гетероциклілMZAZ-C113 13 + 14 8алкіл-, (R )2N-C1-8алкіл-, (R )3N -C1-8алкіл-, гетероциклілM-, карбоциклілM-, R SO2C1-8алкіл-, 14 та R SO2NH-, де кожна поява Z та A являє собою незалежно інший член, ніж ковалентний 6 зв'язок. У певних варіантах втілення, L являє собою C=O, Q являє собою відсутній член, та R являє собою H. 5 6 У певних варіантах втілення, R являє собою C1-6алкіл, R являє собою C1-6алкіл, Q являє 6 собою відсутній член, та L являє собою C=O. У певних таких варіантах втілення, R являє собою етил, ізопропіл, 2,2,2-трифторетил, або 2-(метилсульфоніл)етил. 6 У інших варіантах втілення, L являє собою C=O, Q являє собою відсутній член, та R являє 6 собою C1-6аралкіл. У певних таких варіантах втілення, R вибирають з таких як: 2-фенілетил, фенілметил, (4-метоксифеніл)метил, (4-хлорфеніл)метил, та (4-фторфеніл)метил. 5 У інших варіантах втілення, L являє собою C=O, Q являє собою відсутній член, R являє 6 6 собою C1-6алкіл, та R являє собою арил. У певних таких варіантах втілення, R являє собою заміщений або незаміщений феніл. 6 У певних варіантах втілення, L являє собою C=O, Q являє собою відсутній член, та R 6 вибирають з таких як: гетероарил та C1-6гетероаралкіл. У певних таких варіантах втілення, R являє собою гетероарил, що вибирають з таких як: пірол, фуран, тіофен, імідазол, ізоксазол, оксазол, оксадіазол, тіазол, тіадіазол, триазол, піразол, піридин, піразин, піридазин та 6 піримідин. У певних альтернативних таких варіантах втілення, R являє собою C1що вибирають з таких як: піролілметил, фуранілметил, тієнілметил, 6гетероаралкіл, імідазолілметил, ізоксазолілметил, оксазолілметил, оксадіазолілметил, тіазолілметил, тіадіазолілметил, тіазолілметил, піразолілметил, піридилметил, піразинілметил, піридазинілметил та піримідинілметил. 6 У певних варіантах втілення, L являє собою C=O, Q являє собою відсутній член або O, та R 6 являє собою карбоциклілM-, де M являє собою C0-1алкіл. У певних таких варіантах втілення, R являє собою циклопропіл або циклогексил. У певних варіантах втілення, L та A являють собою C=O, Q являє собою відсутній член, Z 6 являє собою O, M являє собою C1-8алкіл, переважно метилен, та R вибирають з таких як: 11 14 11 11 12 R ZA-C1-8алкіл-, R Z-C1-8алкіл-, R ZA-C1-8алкіл-ZAZ-C1-8алкіл-, (R O)(R O)P(=O)O-C1-8алкіл11 12 ZAZ-C1-8алкіл-, (R O)(R O)P(=O)O-C1-8алкіл-Z-C1-8алкіл-, та гетероциклілMZAZ-C1-8алкіл-, де кожна поява A незалежно являє собою інший член, ніж ковалентний зв'язок. У певних таких 6 варіантах втілення, R являє собою гетероциклілMZAZ-C1-8алкіл-, де гетероцикліл являє собою 16 17 16 17 заміщений або незаміщений оксодіоксоленіл або N(R )(R ), де R та R разом являють собою C1-6алкіл-Y-C1-6алкіл, переважно C1-3алкіл-Y-C1-3алкіл, тим самим утворюючи кільце. У певних кращих варіантах втілення, L являє собою C=O, Q являє собою відсутній член, M 6 11 12 13 являє собою C1-8алкіл, та R вибирають з таких як: (R O)(R O)P(=O)O-C1-8алкіл-, (R )2NC113 + 6 8алкіл, (R )3N C1-8алкіл-, та гетероцикліл-M-. У певних таких варіантах втілення, R являє собою 13 13 + 13 (R )2NC1-8алкіл або (R )3N C1-8алкіл-, де R являє собою C1-6алкіл. У певних інших таких 6 варіантах втілення, R являє собою гетероциклілM-, де гетероцикліл вибирають з таких як: морфоліногрупа, піперидиногрупа, піперазиногрупа та піролідиногрупа. 5 У певних варіантах втілення, L являє собою C=O, R являє собою C1-6алкіл, Q вибирають з 6 таких як: O та NH та R вибирають з таких як: C1-6алкіл, циклоалкіл-M, C1-6аралкіл, та C15 6гетероаралкіл. У інших варіантах втілення, L являє собою C=O, R являє собою C1-6алкіл, Q 19 UA 99630 C2 6 5 10 15 20 25 вибирають з таких як: O та NH, та R являє собою C1-6алкіл, де C1-6алкіл вибирають з таких як: 5 метил, етил та ізопропіл. У додаткових варіантах втілення, L являє собою C=O, R являє собою 6 C1-6алкіл, Q вибирають з таких як: O та NH, та R являє собою C1-6аралкіл, де аралкіл являє 5 собою фенілметил. У інших варіантах втілення, L являє собою C=O, R являє собою C1-6алкіл, Q 6 вибирають з таких як: O та NH, та R являє собою C1-6гетероаралкіл, де гетероаралкіл являє собою (4-піридил)метил. 5 6 У певних варіантах втілення, L являє собою відсутній член або являє собою C=O, та R та R разом являють собою C1-6алкіл-Y-C1-6алкіл, C1-6алкіл-ZA-C1-6алкіл, або C1-6алкіл-A, де кожна поява Z та A являє собою незалежно інший член, ніж ковалентний зв'язок, тим самим утворюючи кільце. У певних кращих варіантах втілення, L являє собою C=O, Q та Y являють 5 6 собою відсутній член, та R та R разом являють собою C1-3алкіл-Y-C1-3алкіл. У іншому кращому 5 6 варіанті втілення, L та Q являють собою відсутній член, та R та R разом являють собою C13алкіл-Y-C1-3алкіл. У іншому кращому варіанті втілення, L являє собою C=O, Q являє собою 5 6 відсутній член, Y вибирають з таких як: NH та N-C1-6алкіл, та R та R разом являють собою C13алкіл-Y-C1-3алкіл. У іншому кращому варіанті втілення, L являє собою C=O, Y являє собою 5 6 відсутній член, та R та R разом являють собою C1-3алкіл-Y-C1-3алкіл. У іншому кращому 5 6 варіанті втілення, L та A являють собою C=O, та R та R разом являють собою C1-2алкіл-ZA-C15 6 2алкіл. У іншому кращому варіанті втілення, L та A являють собою C=O та R та R разом являють собою C2-3алкіл-A. 7 У певних варіантах втілення, R вибирають з таких як: водень та C1-6алкіл. У певних кращих 7 таких варіантах втілення, R вибирають з таких як: водень та метил. У ще кращих таких 7 варіантах втілення, R являє собою водень. 2 3 1 У певних варіантах втілення, R та R кожен незалежно являє собою C1-6аралкіл, та R вибирають з таких як: C1-6алкіл, C1-6гідроксиалкіл, C1-6алкоксиалкіл, арил, та C1-6аралкіл, будьякий з яких необов'язково заміщений за допомогою одного або більшої кількості замісників, таких як: амід, амін, карбонова кислота (або її сіль), складний ефір (включаючи C1-6алкіл складний ефір, C1-5алкіл складний ефір, та арил складний ефір), тіол, або тіоефір. У певних кращих варіантах втілення, ланцюг амінокислот має структуру Формули (XIV) O R4 30 35 40 45 50 55 X R2 (XIV), кожен Ar незалежно являє собою ароматичну або гетероароматичну групу, необов'язково заміщену за допомогою 1-4 замісників; кожен A незалежно вибирають з C=O, C=S, та SO2, переважно C=O; або A необов'язково являє собою ковалентний зв'язок, коли він суміжний з появою радикалу Z; L являє собою відсутній член або вибирають з таких як: C=O, C=S, та SO 2, переважно SO2 або C=O; M являє собою відсутній член або являє собою C1-12алкіл, переважно C1-8алкіл; Q являє собою відсутній член або вибирають з таких як: O, NH, та N-C1-6алкіл; X являє собою COOH або її активовану форму, переважно X являє собою COOH, COCl, або CON(Me)(OMe), найбільш переважно X являє собою COOH або COCl; Y являє собою відсутній член або вибирають з таких як: C=O та SO 2; кожен Z незалежно вибирають з O, S, NH, та N-C1-6алкілу, переважно O; або Z необов'язково являє собою ковалентний зв'язок, коли він суміжний з появою радикалу А; 2 R вибирають з таких як: арил, C1-6аралкіл, гетероарил, та C1-6гетероаралкіл; 4 5 6 R являє собою N(R )L-Q-R ; 5 R вибирають з таких як: водень, OH, C1-6аралкіл, та C1-6алкіл, переважно водень; 6 R вибирають з таких як: водень, C1-6алкіл, C1-6алкеніл, C1-6алкініл, Ar-Y-, карбоцикліл, 11 гетероцикліл, N-кінцева захисна група, арил, C1-6аралкіл, гетероарил, C1-6гетероаралкіл, R ZAZ14 11 12 11 C1-8алкіл-, R Z-C1-8алкіл-, (R O)(R O)P(=O)O-C1-8алкіл-ZAZ-C1-8алкіл-, R ZAZ-C1-8алкіл-ZAZ-C111 12 13 13 + 8алкіл-, гетероциклілMZAZ-C1-8алкіл-, (R O)(R O)P(=O)O-C1-8алкіл-, (R )2N-C1-12алкіл-, (R )3N 14 14 C1-12алкіл-, гетероциклілM-, карбоциклілM-, R SO2C1-8алкіл-, та R SO2NH; переважно Nблокуюча група, більш переважно трет-бутоксикарбоніл або бензилоксикарбоніл; або 5 6 R та R разом являють собою C1-6алкіл-Y-C1-6алкіл, C1-6алкіл-ZAZ-C1-6алкіл, ZAZ-C1-6алкілZAZ-C1-6алкіл, ZAZ-C1-6алкіл-ZAZ, або C1-6алкіл-A, тим самим утворюючи кільце; 9 R вибирають з таких як: водень, OH, та C1-6алкіл, переважно C1-6алкіл; та 10 R являє собою N-кінцеву захисну групу; 20 UA 99630 C2 11 5 10 15 20 25 30 35 40 12 R та R незалежно вибирають з таких як: водень, катіон металу, C 1-6алкіл, C1-6алкеніл, C16алкініл, арил, гетероарил, C1-6аралкіл, та C1-6гетероаралкіл, переважно водень, катіон металу, 11 12 та C1-6алкіл, або R та R разом являють собою C1-6алкіл, тим самим утворюючи кільце; 13 кожен R незалежно вибирають з таких як: водень та C1-6алкіл, переважно C1-6алкіл; та 14 R незалежно вибирають з таких як: водень, C1-6алкіл, C1-6алкеніл, C1-6алкініл, карбоцикліл, гетероцикліл, арил, гетероарил, C1-6аралкіл та C1-6гетероаралкіл; 15 R вибирають з таких як: водень, C1-6алкіл, C1-6гідроксиалкіл, C1-6алкоксигрупа, -C(O)OC16алкіл, -C(O)NHC1-6алкіл, та C1-6аралкіл, переважно C1-6алкіл та C1-6гідроксиалкіл, більш переважно метил, етил, гідроксиметил, та 2-гідроксиетил; за умови, що при будь-якій появі послідовності ZAZ, щонайменше один член послідовності повинен являти собою інший член, ніж ковалентний зв'язок. 2 У певних варіантах втілення, R вибирають з таких як: C1-6аралкіл та C1-6гетероаралкіл. У 2 певних таких варіантах втілення, R вибирають з таких як: C1-6алкіл-феніл, C1-6алкіл-індоліл, C16алкіл-тієніл, C1-6алкіл-тіазоліл, та C1-6алкіл-ізотіазоліл, де алкільний залишок може містити шість, п'ять, чотири, три, два або один атом(и) вуглецю, переважно один або два. У певних 2 таких варіантах втілення, R є заміщеним за допомогою одного або більшої кількості замісників, що вибирають з таких як: гідроксигрупа, галоген, амід, амін, карбонова кислота (або її сіль), складний ефір (включаючи C1-6алкіл-складний ефір, C1-5алкіл-складний ефір, та арил-складний 2 ефір), тіол, або тіоефір. У певних таких варіантах втілення, R є заміщеним за допомогою заміснику, що вибирають з таких як: алкіл, тригалоалкіл, алкоксигрупа, гідроксигрупа або 2 ціаногрупа. У певних таких варіантах втілення, R вибирають з таких як: C1-6алкіл-феніл та C12 6алкіл-індоліл. У певних кращих таких варіантах втілення, R вибирають з таких як: t де D вибирають з таких як: H, OMe, OBu , OH, CN, CF3 та CH3. У певних варіантах втілення D вибирають з таких як: H, OMe, OH, CN, CF3 та CH3. У певних кращих таких варіантах втілення, коли D прикріплений до шестичленного кільця, D прикріплюється у 4-положенні по відношенню до точки прикріплення, переважно виключаючи варіанти втілення, у яких 4-положення кільця зайняте атомом азоту піридинового кільця. 5 6 У певних варіантах втілення, R являє собою водень, L являє собою C=O або SO 2, R являє собою Ar-Y-, та кожен Ar незалежно вибирають з таких як: феніл, індоліл, бензофураніл, нафтил, хінолініл, хінолоніл, тієніл, піридил, піразил, та подібні. У певних таких варіантах втілення, Ar може бути заміщений за допомогою Ar-E-, де E вибирають з таких як: простий зв'язок, -O-, та C1-6алкіл. У певних інших таких варіантах втілення, коли Q являє собою C 1-6алкіл, Q може бути заміщений, переважно за допомогою Ar, наприклад, фенілу. 5 У певних варіантах втілення, R являє собою водень, Q являє собою відсутній член, L являє 6 собою C=O або SO2, та R вибирають з таких як: Ar-Y та гетероцикліл. У певних кращих таких варіантах втілення, гетероцикліл вибирають з таких як: хромоніл, хроманіл, морфоліногрупа, та піперидиніл. У певних інших кращих таких варіантах втілення, Ar вибирають з таких як: феніл, індоліл, бензофураніл, нафтил, хінолініл, хінолоніл, тієніл, піридил, піразил, та подібні. 5 У певних варіантах втілення, R являє собою водень, L являє собою C=O або SO 2, Q являє 6 собою відсутній член, та R являє собою C1-6алкеніл, де C1-6алкеніл являє собою заміщену вінільну групу, де замісник переважно являє собою арильну або гетероарильну групу, більш 21 UA 99630 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 переважно фенільну групу, необов'язково заміщену за допомогою від одного до чотирьох замісників. 6 У певних варіантах втілення, L та Q являють собою відсутні члени, та R вибирають з таких як: C1-6алкіл, C1-6алкеніл, C1-6алкініл, C1-6аралкіл, та C1-6гетероаралкіл. У певних таких варіантах 5 6 втілення, R являє собою C1-6алкіл, та R вибирають з таких як: бутил, аліл, пропаргіл, фенілметил, 2-піридил, 3-піридил, та 4-піридил. 6 У інших варіантах втілення, L являє собою SO 2, Q являє собою відсутній член, та R 6 вибирають з таких як: C1-6алкіл та арил. У певних таких варіантах втілення, R вибирають з таких як: метил та феніл. 6 У певних варіантах втілення, L являє собою C=O та R вибирають з таких як: C1-6алкіл, C111 14 6алкеніл, C1-6алкініл, арил, C1-6аралкіл, гетероарил, C1-6гетероаралкіл, R ZA-C1-8алкіл-, R Z-C111 12 11 12 (R O)(R O)P(=O)O-C1-8алкіл-, (R O)(R O)P(=O)O-C1-8алкіл-ZAZ-C1-8алкіл-, 8алкіл-, 11 12 11 (R O)(R O)P(=O)O-C1-8алкіл-Z-C1-8алкіл-, R ZA-C1-8алкіл-ZAZ-C1-8алкіл-, гетероциклілMZAZ-C113 13 + 14 8алкіл-, (R )2N-C1-8алкіл-, (R )3N -C1-8алкіл-, гетероциклілM-, карбоциклілM-, R SO2C1-8алкіл-, 14 та R SO2NH-, де кожна поява Z та A являє собою незалежно інший член, ніж ковалентний 6 зв'язок. У певних варіантах втілення, L являє собою C=O, Q являє собою відсутній член, та R являє собою H. 5 6 У певних варіантах втілення, R являє собою C1-6алкіл, R являє собою C1-6алкіл, Q являє 6 собою відсутній член, та L являє собою C=O. У певних таких варіантах втілення, R являє собою етил, ізопропіл, 2,2,2-трифторетил, або 2-(метилсульфоніл)етил. 6 У інших варіантах втілення, L являє собою C=O, Q являє собою відсутній член, та R являє 6 собою C1-6аралкіл. У певних таких варіантах втілення, R вибирають з таких як: 2-фенілетил, фенілметил, (4-метоксифеніл)метил, (4-хлорфеніл)метил, та (4-фторфеніл)метил. 5 У інших варіантах втілення, L являє собою C=O, Q являє собою відсутній член, R являє 6 6 собою C1-6алкіл, та R являє собою арил. У певних таких варіантах втілення, R являє собою заміщений або незаміщений феніл. 6 У певних варіантах втілення, L являє собою C=O, Q являє собою відсутній член, та R 6 вибирають з таких як: гетероарил та C1-6гетероаралкіл. У певних таких варіантах втілення, R являє собою гетероарил, що вибирають з таких як: пірол, фуран, тіофен, імідазол, ізоксазол, оксазол, оксадіазол, тіазол, тіадіазол, триазол, піразол, піридин, піразин, піридазин та 6 піримідин. У певних альтернативних таких варіантах втілення, R являє собою C1що вибирають з таких як: піролілметил, фуранілметил, тієнілметил, 6гетероаралкіл, імідазолілметил, ізоксазолілметил, оксазолілметил, оксадіазолілметил, тіазолілметил, тіадіазолілметил, тіазолілметил, піразолілметил, піридилметил, піразинілметил, піридазинілметил та піримідинілметил. 6 У певних варіантах втілення, L являє собою C=O, Q являє собою відсутній член або O, та R 6 являє собою карбоциклілM-, де M являє собою C0-1алкіл. У певних таких варіантах втілення, R являє собою циклопропіл або циклогексил. У певних варіантах втілення, L та A являють собою C=O, Q являє собою відсутній член, Z 6 являє собою O, M являє собою C1-8алкіл, переважно метилен, та R вибирають з таких як: 11 14 11 11 12 R ZA-C1-8алкіл-, R Z-C1-8алкіл-, R ZA-C1-8алкіл-ZAZ-C1-8алкіл-, (R O)(R O)P(=O)O-C1-8алкіл11 12 ZAZ-C1-8алкіл-, (R O)(R O)P(=O)O-C1-8алкіл-Z-C1-8алкіл-, та гетероциклілMZAZ-C1-8алкіл-, де кожна поява A незалежно являє собою інший член, ніж ковалентний зв'язок. У певних таких 6 варіантах втілення, R являє собою гетероциклілMZAZ-C1-8алкіл-, де гетероцикліл являє собою 16 17 16 17 заміщений або незаміщений оксодіоксоленіл або N(R )(R ), де R та R разом являють собою C1-6алкіл-Y-C1-6алкіл, переважно C1-3алкіл-Y-C1-3алкіл, тим самим утворюючи кільце. У певних кращих варіантах втілення, L являє собою C=O, Q являє собою відсутній член, M 6 11 12 13 являє собою C1-8алкіл, та R вибирають з таких як: (R O)(R O)P(=O)O-C1-8алкіл-, (R )2NC113 + 6 8алкіл, (R )3N C1-8алкіл-, та гетероцикліл-M-. У певних таких варіантах втілення, R являє собою 13 13 + 13 (R )2NC1-8алкіл або (R )3N C1-8алкіл-, де R являє собою C1-6алкіл. У певних інших таких 6 варіантах втілення, R являє собою гетероциклілM-, де гетероцикліл вибирають з таких як: морфоліногрупа, піперидиногрупа, піперазиногрупа, та піролідиногрупа. 5 У певних варіантах втілення, L являє собою C=O, R являє собою C1-6алкіл, Q вибирають з 6 таких як: O та NH, та R вибирають з таких як: C1-6алкіл, циклоалкіл-M, C1-6аралкіл, та C15 6гетероаралкіл. У інших варіантах втілення, L являє собою C=O, R являє собою C1-6алкіл, Q 6 вибирають з таких як: O та NH, та R являє собою C1-6алкіл, де C1-6алкіл вибирають з таких як: 5 метил, етил, та ізопропіл. У додаткових варіантах втілення, L являє собою C=O, R являє собою 6 C1-6алкіл, Q вибирають з таких як: O та NH та R являє собою C1-6аралкіл, де аралкіл являє 5 собою фенілметил. У інших варіантах втілення, L являє собою C=O, R являє собою C1-6алкіл, Q 22 UA 99630 C2 6 5 10 15 20 вибирають з таких як: O та NH, та R являє собою C1-6гетероаралкіл, де гетероаралкіл являє собою (4-піридил)метил. 5 6 У певних варіантах втілення, L являє собою відсутній член або являє собою C=O, та R та R разом являють собою C1-6алкіл-Y-C1-6алкіл, C1-6алкіл-ZA-C1-6алкіл, або C1-6алкіл-A, де кожна поява Z та A являє собою незалежно інший член, ніж ковалентний зв'язок, тим самим утворюючи кільце. У певних кращих варіантах втілення, L являє собою C=O, Q та Y являють 5 6 собою відсутній член, та R та R разом являють собою C1-3алкіл-Y-C1-3алкіл. У іншому кращому 5 6 варіанті втілення, L та Q являють собою відсутній член, та R та R разом являють собою C13алкіл-Y-C1-3алкіл. У іншому кращому варіанті втілення, L являє собою C=O, Q являє собою 5 6 відсутній член, Y вибирають з таких як: NH та N-C1-6алкіл, та R та R разом являють собою C13алкіл-Y-C1-3алкіл. У іншому кращому варіанті втілення, L являє собою C=O, Y являє собою 5 6 відсутній член, та R та R разом являють собою C1-3алкіл-Y-C1-3алкіл. У іншому кращому 5 6 варіанті втілення, L та A являють собою C=O, та R та R разом являють собою C1-2алкіл-ZA-C15 6 2алкіл. У іншому кращому варіанті втілення, L та A являють собою C=O та R та R разом являють собою C2-3алкіл-A. 2 1 У певних варіантах втілення, R являє собою C1-6аралкіл, та R вибирають з таких як: C16алкіл, C1-6гідроксиалкіл, C1-6алкоксиалкіл, арил, та C1-6аралкіл, будь-який з яких необов'язково заміщений за допомогою одного або більшої кількості замісників, таких як: амід, амін, карбонова кислота (або її сіль), складний ефір (включаючи C 1-6алкіл-складний ефір, C1-5алкіл-складний ефір, та арил-складний ефір), тіол, або тіоефір. У певних кращих варіантах втілення, ланцюг амінокислот має структуру Формули (XV) R1 R5ZL N R4 25 30 35 40 45 50 55 R6 N O O X R2 (XV), де L вибирають з таких як: C=O, C=S, та SO2, переважно C=O; X являє собою COOH або її активовану форму, переважно X являє собою COOH, COCl, або CON(Me)(OMe), найбільш переважно X являє собою COOH або COCl; Z являє собою відсутній член, C1-6алкіл, C1-6алкоксигрупу, або NR, наприклад, відсутній член, C1-6алкіл, або C1-6алкоксигрупу, переважно відсутній член; R вибирають з таких як: H та C1-6алкіл, переважно H або CH3; 1 2 R та R кожен незалежно вибирають з таких як: водень, C1-6алкіл, C2-6алкеніл, C2-6алкініл, C1-6гідроксиалкіл, C1-6алкоксиалкіл, арил, C1-6аралкіл, гетероарил, гетероцикліл, C16гетероциклоалкіл, C1-6гетероаралкіл, карбоцикліл, та C1-6карбоциклоалкіл; 4 R вибирають з таких як: водень, C1-6аралкіл, та C1-6алкіл; 5 R являє собою гетероарил; та 6 R вибирають з таких як: водень, C1-6алкіл, та C1-6аралкіл. 1 2 У певних варіантах втілення, R та R незалежно вибирають з таких як: водень, C1-6алкіл, C16гідроксиалкіл, C1-6алкоксиалкіл, C1-6аралкіл, C1-6гетероциклоалкіл, C1-6гетероаралкіл, та C11 2 6карбоциклоалкіл. У певних варіантах втілення, R та R являють собою незалежно C1-6алкіл, що вибирають з таких як: метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, втор-бутил, та ізобутил. У певних 1 2 варіантах втілення, R та R являють собою незалежно C1-6гідроксиалкіл. У певних кращих таких 1 2 варіантах втілення, R та R незалежно вибирають з таких як: гідроксиметил та гідроксиетил, 1 2 переважно гідроксиметил. У певних варіантах втілення, R та R являють собою незалежно C11 2 6алкоксиалкіл. У певних таких варіантах втілення, R та R незалежно вибирають з таких як: 1 2 метоксиметил та метоксиетил, переважно метоксиметил. У певних варіантах втілення, R та R 1 2 являють собою незалежно C1-6гетероаралкіл. У певних таких варіантах втілення, R та R незалежно вибирають з таких як: імідазолілметил, піразолілметил, та тіазолілметил, та піридилметил, переважно імідазол-4-ілметил, тіазол-4-ілметил, 2-піридилметил, 31 2 піридилметил, або 4-піридилметил. У певних варіантах втілення, R та R являють собою 1 2 незалежно C1-6аралкіл. У певних таких варіантах втілення, R та R незалежно вибирають з таких як: фенілметил (бензил) та фенілетил, переважно фенілметил. У певних варіантах 1 2 втілення, R та R являють собою незалежно C1-6карбоциклоалкіл. У певних таких варіантах 1 1 2 втілення R являє собою циклогексилметил. У певних варіантах втілення R та R є різними. У 1 2 певних варіантах втілення, R та R є однаковими. 1 2 У певних варіантах втілення, щонайменше один з R та R вибирають з таких як: C11 6гідроксиалкіл та C1-6алкоксиалкіл. У певних таких варіантах втілення, щонайменше один з R та 23 UA 99630 C2 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 1 2 R являє собою алкоксиалкіл. У певних таких варіантах втілення, щонайменше один з R та R вибирають з таких як: метоксиметил та метоксиетил. 4 6 У певних варіантах втілення, R та R незалежно вибирають з таких як: водень та метил, переважно водень. 5 У певних варіантах втілення, R являє собою 5- або 6-членний гетероарил. У певних таких 5 варіантах втілення, R вибирають з таких як: ізоксазол, ізотіазол, фуран, тіофен, оксазол, тіазол, піразол, або імідазол, переважно ізоксазол, фуран, або тіазол. 5 У певних варіантах втілення, R являє собою біциклічний гетероарил. У певних таких варіантах втілення біциклічний гетероарил вибирають з таких як: бензізоксазол, бензоксазол, бензотіазол, бензізотіазол. 5 У певних варіантах втілення, L являє собою C=O, Z являє собою відсутній член, та R являє собою 1,3-тіазол-5-іл або 1,3-тіазол-4-іл. У певних таких варіантах втілення, коли тіазол є 5 заміщеним, він заміщений щонайменше у 2-положенні. У інших таких варіантах втілення, R являє собою незаміщений 1,3-тіазол-5-іл або 1,3-тіазол-4-іл. 5 У певних варіантах втілення, L являє собою C=O, Z являє собою відсутній член, та R являє 5 собою заміщений 1,3-тіазол-5-іл. У певних таких варіантах втілення, R являє собою 1,3-тіазол5-іл, заміщений за допомогою заміснику, що вибирають з таких як: C 1-6алкіл, C1-6алкоксигрупа, C1-6алкоксиалкіл, C1-6гідроксиалкіл, карбонова кислота, амінокарбоксилат, C 1алкіламінокарбоксилат, (C1-6алкіл)2амінокарбоксилат, C1-6алкілкарбоксилат, C1-6гетероаралкіл, 6 C1-6аралкіл, C1-6гетероциклоалкіл, та C1-6карбоциклоалкіл. У певних кращих таких варіантах 5 втілення, R являє собою 1,3-тіазол-5-іл, заміщений за допомогою заміснику, що вибирають з таких як: метил, етил, ізопропіл, та циклопропілметил. 5 У певних варіантах втілення, L являє собою C=O, Z являє собою відсутній член, та R являє 5 собою заміщений 1,3-тіазол-4-іл. У певних таких варіантах втілення, R являє собою 1,3-тіазол4-іл, заміщений за допомогою заміснику, що вибирають з таких як: C1-6алкіл, C1-6алкоксигрупа, C1-6алкоксиалкіл, C1-6гідроксиалкіл, карбонова кислота, амінокарбоксилат, C 1алкіламінокарбоксилат, (C1-6алкіл)2амінокарбоксилат, C1-6алкілкарбоксилат, C1-6гетероаралкіл, 6 C1-6аралкіл, C1-6гетероциклоалкіл, та C1-6карбоциклоалкіл. У певних кращих таких варіантах 5 втілення, R являє собою 1,3-тіазол-4-іл, заміщений за допомогою заміснику, що вибирають з таких як: метил, етил, ізопропіл, та циклопропілметил. 5 У певних варіантах втілення, L являє собою C=O, Z являє собою відсутній член, та R являє собою ізоксазол-3-іл або ізоксазол-5-іл. У певних кращих таких варіантах втілення, коли ізоксазол-3-іл є заміщеним, він заміщений щонайменше у 5-положенні. У певних кращих варіантах втілення, коли ізоксазол-5-іл є заміщеним, він заміщений щонайменше у 3-положенні. 5 У певних варіантах втілення, L являє собою C=O, Z являє собою відсутній член, та R являє собою незаміщений ізоксазол-3-іл. 5 У певних варіантах втілення, L являє собою C=O, Z являє собою відсутній член, та R являє 5 собою заміщений ізоксазол-3-іл. У певних таких варіантах втілення, R являє собою ізоксазол-3іл, заміщений за допомогою заміснику, що вибирають з таких як: C 1-6алкіл, C1-6алкоксигрупа, C1C1-6гідроксиалкіл, карбонова кислота, амінокарбоксилат, C16алкоксиалкіл, 6алкіламінокарбоксилат, (C1-6алкіл)2амінокарбоксилат, C1-6алкілкарбоксилат, C1-6гетероаралкіл, C1-6аралкіл, C1-6гетероциклоалкіл, та C1-6карбоциклоалкіл. У певних кращих таких варіантах 5 втілення R являє собою ізоксазол-3-іл, заміщений за допомогою заміснику, що вибирають з таких як: метил, етил, ізопропіл, та циклопропілметил. 5 У певних варіантах втілення L являє собою C=O, Z являє собою відсутній член, та R являє собою ізоксазол-3-іл, заміщений за допомогою 4- - 6-членного азот-вмісного C15 являє собою ізоксазол-3-іл, 6гетероциклоалкілу. У певних таких варіантах втілення, R заміщений за допомогою азетидинілметилу, переважно азетидин-1-ілметилу. У певних альтернативних таких варіантах втілення, L являє собою C=O, Z являє собою відсутній член, та W 50 55 N 5 R являє собою ізоксазол-3-іл, заміщений за допомогою , де W являє собою O, NR, або CH2, та R являє собою H або C1-6алкіл. У певних таких варіантах втілення, W являє собою O. 5 У певних варіантах втілення, L являє собою C=O, Z являє собою відсутній член, та R являє собою ізоксазол-3-іл, заміщений за допомогою 5-членного азот-вмісного C1-6гетероаралкілу, такого як піразолілметил, імідазолілметил, триазол-5-ілметил, переважно 1,2,4-триазол-5ілметил. 24 UA 99630 C2 5 5 10 15 20 25 У певних варіантах втілення, L являє собою C=O, Z являє собою відсутній член, та R являє собою ізоксазол-3-іл, заміщений за допомогою C1-6алкоксигрупи або C1-6алкоксиалкілу, переважно метоксигрупи, етоксигрупи, метоксиметилу або метоксиетилу. 5 У певних варіантах втілення, L являє собою C=O, Z являє собою відсутній член, та R являє собою ізоксазол-3-іл, заміщений за допомогою C1-6гідроксиалкілу, переважно гідроксиметилу або гідроксиетилу. 5 У певних варіантах втілення, L являє собою C=O, Z являє собою відсутній член, та R являє собою ізоксазол-3-іл, заміщений за допомогою таких замісників як: карбонова кислота, амінокарбоксилат, C1-6алкіламінокарбоксилат, (C1-6алкіл)2амінокарбоксилат, або C15 6алкілкарбоксилат. У певних таких варіантах втілення, R є заміщеним за допомогою метилкарбоксилату або етил-карбоксилату, переважно метил-карбоксилату. 5 У певних варіантах втілення, L являє собою C=O, Z являє собою відсутній член, та R являє собою незаміщений ізоксазол-5-іл. 5 У певних варіантах втілення, L являє собою C=O, Z являє собою відсутній член, та R являє 5 собою заміщений ізоксазол-5-іл. У певних таких варіантах втілення, R являє собою ізоксазол-5іл, заміщений за допомогою заміснику, що вибирають з таких як: C 1-6алкіл, C1-6алкоксигрупа, C1C1-6гідроксиалкіл, карбонова кислота, амінокарбоксилат, C16алкоксиалкіл, 6алкіламінокарбоксилат, (C1-6алкіл)2амінокарбоксилат, C1-6алкілкарбоксилат, C1-6гетероаралкіл, C1-6аралкіл, C1-6гетероциклоалкіл, та C1-6карбоциклоалкіл. У певних кращих таких варіантах 5 втілення, R являє собою ізоксазол-5-іл, заміщений за допомогою заміснику, що вибирають з таких як: метил, етил, ізопропіл, та циклопропілметил. 5 У певних варіантах втілення L являє собою C=O, Z являє собою відсутній член, та R являє собою ізоксазол-5-іл, заміщений за допомогою 4- - 6-членного азот-вмісного C15 являє собою ізоксазол-5-іл, 6гетероциклоалкілу. У певних таких варіантах втілення, R заміщений за допомогою азетидинілметилу, переважно азетидин-1-ілметилу. У певних альтернативних таких варіантах втілення, L являє собою C=O, Z являє собою відсутній член, та W N 5 30 35 40 45 50 55 R являє собою ізоксазол-5-іл, заміщений за допомогою , де W являє собою O, NR, або CH2, та R являє собою H або C1-6алкіл. У певних таких варіантах втілення, W являє собою O. 5 У певних варіантах втілення, L являє собою C=O, Z являє собою відсутній член, та R являє собою ізоксазол-5-іл, заміщений за допомогою 5-членного азот-вмісного C1-6гетероаралкілу, такого як піразолілметил, імідазолілметил, триазол-5-ілметил, переважно 1,2,4-триазол-5ілметил. 5 У певних варіантах втілення, L являє собою C=O, Z являє собою відсутній член, та R являє собою ізоксазол-5-іл, заміщений за допомогою C1-6алкоксигрупи або C1-6алкоксиалкілу, переважно метоксигрупи, етоксигрупи, метоксиметилу або метоксиетилу. 5 У певних варіантах втілення, L являє собою C=O, Z являє собою відсутній член, та R являє собою ізоксазол-5-іл, заміщений за допомогою C1-6гідроксиалкілу, переважно гідроксиметилу або гідроксиетилу. 5 У певних варіантах втілення, L являє собою C=O, Z являє собою відсутній член, та R являє собою ізоксазол-5-іл, заміщений за допомогою таких замісників як: карбонова кислота, амінокарбоксилат, C1-6алкіламінокарбоксилат, (C1-6алкіл)2амінокарбоксилат, або C15 алкілкарбоксилат. У певних таких варіантах втілення, R є заміщеним за допомогою метил6 карбоксилату або етил-карбоксилату, переважно метил-карбоксилату. У певних варіантах втілення, Z являє собою NR, переважно NH. Застосування інгібіторів ферментів Впорядковане розкладання білків є критичним для підтримання нормальних функцій клітин, та протеасома являє собою невід'ємну частину процесу розкладання білків. Протеасома контролює рівні білків, які є важливими для прогресування клітинного циклу та апоптозу у нормальних та злоякісних клітинах; наприклад, цикліни, каспази, BCL2 та nF-kB (Kumatori et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA (1990) 87:7071-7075; Almond et al., Leukemia (2002) 16: 433-443). Таким чином, не дивно, що інгібування активності протеасоми може перетворитися в способи терапії для лікування різних хворобливих станів, таких як злоякісні, доброякісні та аутоімунні хвороби, в залежності від клітин, що залучаються у цей процес. Як in vitro, так і in vivo моделі показали, що злоякісні клітини, в основному, є сприйнятливими до інгібування протеасоми. Фактично, інгібування протеасоми вже було підтверджено як терапевтична стратегія для лікування мієломної хвороби. Це могло б відбуватися, частково, через залежність високо проліферативних злоякісних клітин від протеасомної системи для 25 UA 99630 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 швидкого видалення білків (Rolfe et al., J. Mol. Med. (1997) 75:5-17; Adams, Nature (2004) 4: 349360). Тому, певні варіанти втілення даного винаходу відносяться до способу лікування раків, що включає введення суб'єкту, якому необхідне таке лікування, ефективної кількості сполуки інгібітору протеасоми, розкритої у цьому описі. Як використано у цьому описі, термін "рак" включає, не обмежуючись наведеними, рак крові та солідні пухлини. Рак відноситься до хвороби крові, кісток, органів, тканин шкіри та судинної системи, включаючи, не обмежуючись наведеними, такі як: раки сечового міхура, крові, кісток, мозку, молочної залози, шейки матки, грудної клітки, кишковику, ендометрію, стравоходу, ока, голови, нирки, печінки, легені, лімфатичних вузлів, рота, шиї, яєчників, підшлункової залози, передміхурової залози, прямої кишки, ниркової системи, шкіри, шлунку, яєчок, горла та матки. Специфічні види раку включають, не обмежуючись наведеними, такі як: лейкемія (гостра лімфоцитарна лейкемія (ALL), гостра мієлогенна лейкемія (AML), хронічна лімфоцитарна лейкемія (CLL), хронічна мієлогенна лейкемія (CML), лейкемія волоскових клітин), неоплазми зрілих В клітин (В-клітинна лімфома, В-клітинна пролімфоцитарна лейкемія, лімфоплазмацитарна лімфома (така як макроглобулінемія Вальденстерма), лімфома крайової зони селезінки, плазмаклітинна мієлома, плазмацитома, хвороби відкладення моноклонального імуноглобуліну, хвороби важких ланцюгів, позавузлова крайова В-клітинна лімфома (MALT лімфома), лімфовузлова крайова Вклітинна лімфома (NMZL), фолікулірна лімфома, лімфома з клітин мантійної зони, дифузна Вклітинна лімфома, медіастинальна (тимусна) В-великоклітинна лімфома, внутрішньосудинна Ввеликоклітинна лімфома, лімфома первинного виливу та лімфома/лейкемія Беркітта), неоплазми зрілих T-клітин та природних клітин-кілерів (NK) (T-клітинна пролімфоцитарна лейкемія, T-клітинна велика гранулярна лімфоцитарна лейкемія, агресивна NK-клітинна лейкемія, T-клітинна лейкемія/лімфома дорослих, позавузлова NK/T-клітинна лімфома, ентеропатійного типу T-клітинна лімфома, печінково-селезінкова T-клітинна лімфома, бластна NK-клітинна лімфома, фунгоїдний мікоз (синдром Цезаря), первинна шкірна анапластична велико-клітинна лімфома, лімфоматоїдний папульоз, ангіоімунобластна T-клітинна лімфома, неспецифічна периферична T-клітинна лімфома та анапластична велико-клітинна лімфома), ходжкінівська лімфома (атеросклероз, змішаноклітинна, лімфоцит-збагачена, лімфоцитвиснажена або не виснажена, вузлова лімфоцит-переважаюча), мієлома (мієломна хвороба, безболісна мієлома, хронічна мієлома), хронічна мієлопроліферативна хвороба, мієлодиспластична/мієлопроліферативна хвороба, мієлодиспластичні синдроми, пов'язані з імунодефіцитом лімфопроліферативні розлади, гістіоцитарна та дендритноклітинна неоплазми, мастоцитоз, хондросаркома, саркома Юінга, фібросаркома, гігантоклітинна саркома, мієломна кісткова хвороба, остеосаркома, рак молочної залози (гормоно-залежний, гормоно-незалежний), гінекологічні види раку (цервікальний, ендометріальний, фаллопієвих труб, гестаційна трофобластична хвороба, яєчників, перітонеальний, матковий, вагінальний та піхвовий), базально-клітинна епітеліома (BCC), плоскоклітинний рак (SCC), злоякісна меланома, дерматофібросаркомні пухлини, карцинома з клітин Маркеля, саркома Капоши, астроцитома, пілоїдна астроцитома, дизембріопластична нейроепітеліальна пухлина, олігодендрогліоми, епендимома, мультиформна гліобластома, змішані гліоми, олігоастроцитоми, медулобластома, ретинобластома, нейробластома, гермінома, тератома, злоякісна мезотеліома (перитонеальна мезотеліома, перикардіальна мезотеліома, плевральна мезотеліома), гастро-ентеропанкреатична або гастроентеропанкреатична нейроендокринна пухлина (GEP-NET), карциноїд, панкреатична ендокринна пухлина (PET), колоректальна аденокарцинома, колоректальна карцинома, агресивна нейроендокринна пухлина, лейоміосаркомаслизувата аденокарцинома, перстневидно-клітинна аденокарцинома, гепатоцелюлярна карцинома, холангіокарцинома, гепатобластома, гемангіома, аденома печінки, фокальна вузлова гіперплазія (вузлова регенеративна гіперплазія, гамартома), недрібноклітинна легенева карцинома (NSCLC) (плоскоклітинна легенева карцинома, аденокарцинома, великоклітинна легенева карцинома), дрібноклітинна легенева карцинома, рак щитовидної залози, рак передміхурової залози (гормоно-резистентний, андроген-незалежний, андроген-залежний, чутливий до гормонів), та саркоми м'яких тканин (фібросаркома, злоякісна фіброзна гістіоцитома, дерматофібросаркома, ліпосаркома, рабдоміосаркома лейоміосаркома, гемангіосаркома, синовіальна саркома, злоякісна пухлина оболонки периферичного нерву/нейрофібросаркома, позаскелетна остеосаркома). Багато клітин гематопоетичних та лімфоїдних тканин характеризуються збільшенням у клітинній проліферації, або певному типі клітин. Хронічні мієлопроліферативні хвороби (CMPDs) являють собою розлади клональних гематопоетичних стволових клітин, що характеризуються проліферацією у кістковому мозку одного або більшої кількості мієлоїдних ростків, що приводить до збільшених кількостей гранулоцитів, еритроцитів та /або тромбоцитів у 26 UA 99630 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 периферичній крові. Як таке, застосування інгібіторів протеасом для лікування таких хвороб є привабливим та досліджене (Cilloni et al., Haematologica (2007) 92: 1124-1229). CMPD може включати такі як: хронічна мієлогенна лейкемія, хронічна нейтрофільна лейкемія, хронічна еозинофільна лейкемія, первинна поліцитемія, хронічний ідіопатичний мієлофіброз, ессенціальна тромбоцитемія та хронічна мієлопроліферативна хвороба, що не піддається класифікації. Один аспект даного винаходу являє собою спосіб лікування CMPD, що включає введення суб'єкту, якому необхідне таке лікування, ефективної кількості сполуки - інгібітору протеасоми, розкритої у цьому описі. Мієлодиспластичні/мієлопроліферативні хвороби, такі як хронічна мієломоноцитарна лейкемія, атипова хронічна мієлоїдна лейкемія, ювенільна мієломоноцитарна лейкемія та мієлодиспластична/мієлопроліферативна хвороба, що не піддається класифікації, характеризуються підвищеним вмістом паренхіматозних клітин кісткового мозку через продіферацію у одному або більшій кількості мієлоїдних ростків. Інгібування протеасоми за допомогою композиції, розкритої у цьому описі, може слугувати для лікування цих мієлодиспластичних/мієлопроліферативних хвороб шляхом забезпечення суб'єкта, якому необхідне таке лікування, ефективною кількістю композиції. Мієлодиспластичні синдроми (MDS) відносяться до групи розладів гематопоетичних стволових клітин, що характеризується дисплазією та неефективним кровотворенням у одній або більшій кількості головних ліній мієлоїдних клітин. Ураження NF-kB інгібітором протеасоми у цих гематологічних злоякісних утвореннях спричиняє апоптоз, таким чином, вбиваючи злоякісні клітини (Braun et al. Cell Death and Differentiation (2006) 13: 748-758). Додатковий варіант втілення даного винаходу являє собою спосіб лікування MDS, що включає введення суб'єкту, якому необхідне таке лікування, ефективної кількості сполуки, розкритої у цьому описі. MDS включає такі як: рефрактерна анемія, рефрактерна анемія з кільцевидними сидеробластами, рефрактерна цитопенія з мультилінійною дисплазією, рефрактерна анемія з надлишком бластів, мієлодиспластичний синдром, що не піддається класифікації, та мієлодиспластичний синдром, пов'язаний з ізольованою del(5q) хромосомною аномальністю. Мастоцитоз являє собою проліферацію мастоцитів та їх наступне накопичення у одній або більше систем органів. Мастоцитоз включає, не обмежуючись наведеними, шкірний мастоцитоз, хронічний системний мастоцитоз (ISM), хвороба - системний мастоцитоз з пов'язаною клональною гематологічною не-мастоцитною клітинною лінією (SM-AHNMD), агресивний системний мастоцитоз (ASM), тучноклітинний лейкоз (MCL), тучноклітинна саркома (MCS) та позашкріна мастоцитома. Інший варіант втілення даного винаходу являє собою спосіб лікування мастоцитозу, що включає введення ефективної кількості сполуки, розкритої у цьому описі, суб'єкту, якому поставлений діагноз - мастоцитоз. Протеасома регулює NF-κB, який у свою чергу регулює гени, залучені у імунну та запальну відповідь. Наприклад, NF-κB потрібний для експресування імуноглобулінового легколанцюгового κ гену, IL-2 рецепторного α-ланцюгового гену, класу I головного комплексу генів гістосумісності, та декількох цитокінових генів, що кодують, наприклад, IL-2, IL-6, гранулоцит-колоніє-стимулюючий фактор, та IFN- (Palombella et al., Cell (1994) 78: 773-785). Таким чином, у певних варіантах втілення, даний винахід відноситься до способів впливу на рівень експресії IL-2, MHC-I, IL-6, TNFα, IFN- або будь-якого з інших описаних вище білків, де кожен спосіб включає введення суб'єкту ефективної кількості композиції інгібітору протеасоми, розкритої у цьому описі. У певних варіантах втілення, даний винахід включає спосіб лікування аутоімунної хвороби у ссавця, що включає введення терапевтично ефективної кількості сполуки, розкритої у цьому описі. У даному описі "аутоімунна хвороба" являє собою хворобу або розлад, що виникає з та направлений проти власних тканин індивіда. Приклади аутоімунних хвороб або розладів включають, не обмежуючись наведеними, запальні реакції, такі як запальні шкірні хвороби, включаючи псоріаз та дерматит (наприклад, атопічний дерматит); системна склеродермія та склероз; реакції, пов'язані з запальною хворобою кишок (такою як хвороба Крона та виразковий коліт); респіраторний дистрес-синдром (включаючи респіраторний дистрес-синдром у дорослих; ARDS); дерматит; менінгіт; енцефаліт; увеїт; коліт; гломерулонефрит; алергічні стани, такі як екзема та астма та інші патологічні стани, що залучають інфільтрацію T-клітин та хронічні запальні реакції; атеросклероз; порушення адгезії лейкоцитів; ревматоїдний артрит; системний червоний вовчак (SLE); діабет (наприклад, діабет типу I або інсуліно-залежний діабет); розсіяний склероз; синдром Рейно; аутоімунний тиреоідит; алергічний енцефаломієліт; синдром Шегрена; ювенільний діабет; та імунні відповіді, пов'язані з гострою гіперчутливістю та гіперчутливістю уповільненого типу, опосередкованою цитокінами та T-лімфоцитами, що, як правило, знаходять при туберкульозі, саркоїдозі, поліміозиті, грануломатозі та васкуліті; перніціозна анемія (хвороба Аддисона); хвороби, що залучають 27 UA 99630 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 діапедез лейкоцитів; запальний розлад центральної нервової системи (ЦНС); синдром ураження багатьох органів; гемолітична анемія (включаючи, не обмежуючись наведеними кріоглобулінемію або аутоімунну анемію з неповними тепловими агглютинінами); міастенія гравіс; хвороби, опосередковані комплексом антиген-антитіло; анти-клубочкова базальна мембранна хвороба; антифосфоліпідний синдром; алергічний неврит; хвороба Грейвса; міастенічний синдром Ітона-Ламберта; булезний пемфігоїд; пемфігус; аутоімунні поліендокринопатії; хвороба Рейтера; синдром скутої людини; хвороба Бехіта (Beheet); гігантоклітинний артеріїт; імунокомплексний нефрит; IgA нефропатія; IgM поліневропатії; імунна тромбоцитопенічна пурпура (ITP) або аутоімунна тромбоцитопенія. Імунна система проводить скринінг аутологічних клітин, які є інфікованими вірусом, що піддані онкогенній трансформації або що має невідомі пептиди на їх поверхні. Внутрішньоклітинний протеоліз створює невеликі пептиди для презентації T-лімфоцитам для виклику MHC класу I-опосередкованих імунних відповідей. Таким чином, у певних варіантах втілення, даний винахід відноситься до способу використання сполуки як імуномоделюючого агенту для інгібування або зміни презентації антигену у клітині, що включає піддавання цієї клітини (або введення суб'єкту) дії сполуки, розкритої у цьому описі. Специфічні варіанти втілення включають спосіб лікування імплантат- або трансплантат-зв'язаних хвороб, таких як хвороба імплантат-проти-хазяїна або хвороба хазяїн-проти-імплантату у ссавця, що включає введення терапевтично ефективної кількості сполуки, розкритої у цьому описі. Термін "імплантат", як використано у цьому описі, відноситься до біологічного матеріалу, що одержують від донору для трансплантації реципієнту. Трансплантати включають такі різноманітні матеріали, наприклад, виділені клітини, такі як острівні клітини; тканина, така як амніотична мембрана новонародженого, кістковий мозок, кровотворні клітини-попередники, та очна тканина, така як рогівкова тканина; та органи, такі як шкіра, серце, печінка, селезінка, підшлункова залоза, доля щитовидної залози, легеня, нирка, трубчасті органи (наприклад, кишечник, кров'яні судини або стравоходи). Трубчасті органи можуть бути використані для заміни уражених частин стравоходу, кров'яних судин або жовчних проток. Шкірні імплантати можуть бути використані не тільки для опіків, але також як "заплата" для ураженого кишечнику або для закриття певних дефектів, таких як грижа діафрагми. Імплантат одержують з будь-якого ссавцевого джерела, включаючи людину, або з трупів або живих донорів. У деяких випадках, донор та реципієнт являють собою того самого ссавця. Переважно імплантат являє собою кістковий мозок або орган, такий як серце, та донор імплантату та хазяїн підходять для HLA класу II антигенів. Гістіоцитарні або дендроклітинні неоплазми походять з фагоцитів та А-клітин, які грають головні ролі у процесингу та презентації антигенів лімфоцитам. Зменшення вмісту протеасоми у дендритних клітинах показало зміну їх антиген-викликаних реакцій (Chapatte et al. Cancer Res. (2006) 66: 5461-5468). Таким чином, інший варіант втілення даного винаходу включає введення ефективної кількості композиції, розкритої у цьому описі, суб'єкту з гістіоцитарним або дендроклітинним неоплазмом. Гістіоцитарний або дендроклітинний неоплазми включають гістіоцитарну саркому, гістоцитоз клітин Лангерганса, саркому клітин Лангерганса, саркому/пухлину інтердигітальних дендритних клітин, саркому/пухлину фолікулярних дендритних клітин та саркому неспецифічних дендритних клітин. Інгібування протеасоми показало користь у лікуванні хвороб, у яких клітинний тип являє собою проліферативні та імунні розлади; таким чином, варіант втілення даного винаходу включає лікування лімфопроліферативних хвороб (LPD), пов'язаних з первинними імунними розладами (PID), що включає введення ефективної кількості розкритої сполуки суб'єкту, якому це необхідно. Найбільш розповсюдженими загальними клінічними ситуаціями імунодефіциту, пов'язаними з підвищеним ступенем лімфопроліферативних розладів, включаючи B-клітинні та T-клітинні неоплазми та лімфоми, є первинні імунодефіцитні синдроми та інші первинні імунні розлади, інфекція з вірусом імунодефіциту людини (ВІЛ), ятрогенна імуносупресія у пацієнтів, які одержали алотрансплантати цільного органу або кісткового мозку, та ятрогенна імуносупресія, пов'язана з лікуванням метотрексатом. Інші PID, що звичайно пов'язані з LPD, не обмежуючись наведеними, являють собою атаксію-телеангіектазію (AT), синдром ВіскотаОлдрича (WAS), варіабельний некласифікуємий імунодефіцит (CVID), важкий комбінований імунодефіцит (SCID), зв'язаний з X-хромосомою лімфопроліферативний розлад (XLP), синдром хромосомних поломок Ніймегена (NBS), гіпер-IgM синдром, та аутоімунний лімфопроліферативний синдром (ALPS). Додаткові варіанти втілення даного винаходу відносяться до способів впливу на протеасома-залежне регулювання онкогенних білків та способів лікування або інгібування росту раку, де кожен спосіб включає піддавання клітини (in vivo, наприклад, у суб'єкта, або in vitro) дії 28