Похідні піразоло[1,5-a]піримідину та фармацевтична композиція на їх основі
Номер патенту: 73913
Опубліковано: 17.10.2005
Формула / Реферат
1. Сполука загальної формули (І):
та її фармацевтично придатні солі, де:
Аr - феніл або піридил, необов'язково заміщений групами від 1 до 3 R4;
R3 вибрано з:
NHCO(С1-С10алкіл),
OR7,
С1-С10алкілу, необов'язково заміщеного 1 або 2 замісниками СО(С1-С6алкіл)
або СО2(С1-С6алкіл), та
NR6aR7a;
R4 незалежно вибрано у кожній реалізації з:
галогену, С1-С10алкілу, О(С1-С10алкілу), CN та N(С1-С10 алкіл)(С1-С10 алкілу);
R7 є С1-С10алкілом або C2-C8алкоксіалкілом;
R6a та R7a незалежно вибрано у кожній реалізації з:
Н,
С1-С10алкілу, необов'язково заміщеного CN, 1 або 2 ОН або O(С1-С10алкіл) групами або N(С1-С10алкіл)(С1-С10алкілом),
C2-C8алкілоксіалкілу, необов'язково заміщеного О(С1-С10алкілом),
С4-С12циклоалкілалкілу,
С3-С6циклоалкілу та
фенілу або
R6a та R7a взяті разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють морфолінове кільце.
2. Сполука за п. 1, де Аr - 2,4-дихлорофеніл, 2,4-диметилфеніл або 2,4,6-триметилфеніл; R1 та R2 - СН3, а R3 - NR6aR7a.
3. Сполука за п. 1, де R3 є NR6aR7a або OR7.
4. Сполука за п. 3, де R6a та R7a в NR6aR7a є ідентичними.
5. Сполука за п. 3, де R6a та R7a в NR6aR7a є С3-С6циклоалкілом.
6. Сполука за п. 3, де R6a та R7a в NR6aR7a є незалежно Н або С1-С10алкілом, і кожний С1-С10алкіл необов'язково заміщений.
7. Сполука за п. 1, де R6a та R7a в NR6aR7a є ідентичними та є С1-С4алкілом, і кожний С1-С4алкіл необов'язково заміщений.
8. Сполука за п. 1, де R6a та R7a вибрані з С3-С6циклоалкілу.
9. Сполука за п. 1, де R6a та R7a є ідентичними та вибрані з С1-С4алкілу, необов'язково заміщеного, та С3-С6циклоалкілу.
10. Сполука за п. 1 формули (50):
та її фармацевтичнo придатні солі, яка вибрана з групи сполук у яких:
R3 - NHCH(n-Pr)2, R4a - Сl, R4b - Н, R4c - Сl, R4d - Н та R4e - Н;
R3 - NHCH(Et)(n-Bu), R4a - Сl, R4b - Н, R4c - Сl, R4d - Н та R4e - Н;
R3 - NHCH(Et)(CH2OMe), R4a - Сl, R4b - Н, R4c - Сl, R4d - Н та R4e - Н;
R3 - NHCH(CH2OMe), R4a - Сl, R4b - Н, R4c - Сl, R4d - Н та R4e - Н;
R3 - N(Et)2, R4a - Сl, R4b - Н, R4c - Сl, R4d - Н та R4e - Н;
R3 - NHCH(Еt)2, R4a - Сl, R4b - Н, R4c - Сl, R4d - Н та R4e - Н;
R3 - N(Me)(Ph), R4a - Сl, R4b - Н, R4с - Сl, R4d - Н та R4e - Н;
R3 - NHCH(Et)(n-Pr), R4a - Сl, R4b - Н, R4c - Сl, R4d - Н та R4e - Н;
R3 - NHCH(СН2OМе)2, R4a - Me, R4b - Н, R4c - Me, R4d - Н та R4e - Me;
R3 - NHCH(CH2OMe)2, R4a - Me, R4b - Н, R4c - Me, R4d - Н та R4e - Н;
R3 - NHCH(Et)(CH2OMe), R4a - Me, R4b - Н, R4c - Me, R4d - Н та R4e - Н;
R3 - NHCH(Et)2, R4a - Me, R4b - Н, R4c - Me, R4d - Н та R4e - Н;
R3 - OEt, R4a - Сl, R4b - Н, R4c - Сl, R4d - Н та R4e - Н;
R3 - N(CH2CN)2, R4a - Me, R4b - Н, R4c - Me, R4d - Н та R4e - Н;
R3 - NHCH(Me)(CH2OMe), R4a - Me, R4b - Н, R4c - Me, R4d - Н та R4e - Н;
R3 - NHCH(Me)(CH2N(Me)2), R4a - Me, R4b - Н, R4c - Me, R4d - Н та R4e - Н;
R3 - N(c-Pr)(CH2CH2CN), R4a - Me, R4b - Н, R4c - Me, R4d - Н та R4e - Н;
R3 - NHCH(Et)(СН2ОМе), R4a - Me, R4b - Н, R4c - Me, R4d - Н та R4e - Me;
R3 - NHCH(Et)2, R4a - Me, R4b - Н, R4c - Me, R4d - Н та R4e - Me;
R3 - N(CH2CH2OMe)2, R4a - Me, R4b - Н, R4c - Me, R4d - Н та R4e - Me;
R3 - NHCH(CH2OMe)2, R4a - Br, R4b - Н, R4c - ОМе, R4d - Н та R4e - Н;
R3 - NHCH(Et)(СН2OМе)2, R4a - Br, R4b - Н, R4c - ОМе, R4d - Н та R4e - Н;
R3 - N(Et)2, R4a - Me, R4b - Н, R4c - Me, R4d - Н та R4e - Me;
R3 - NHCH(CH2OEt)2, R4a - Me, R4b - Н, R4c - Me, R4d - Н та R4e - Me;
R3 - NHCH(СН2СН2OМе)2(CH2ОМе), R4a - Me, R4b - Н, R4c - Me, R4d - Н та R4e - Me;
R3 - NHCH(Et)2, R4a - Br, R4b - Н, R4c - ОМе, R4d - Н та R4e - Н;
R3 - NHCH(СН2OМе)2, R4a - CN, R4b - Н, R4c - Me, R4d - Н та R4e - Н;
R3 - N(c-Pr)(CH2CH2CN), R4a - Me, R4b - Н, R4c - Me, R4d - Н та R4e - Me;
R3 - NCH(CH2OMe)2, R4a - Me, R4b - Н, R4с - Br, R4d - Н та R4e - Н;
R3 - NHCH(СН2OМе)(СН2СН2OМе), R4a - Me, R4b - Н, R4c - Br, R4d - Н та R4e - Н;
R3 - NHCH(СН2OМе)2, R4a - Me, R4b - Н, R4c - ОМе, R4d - Me та R4e - Н;
R3 - N(CH2CH2OMe)2, R4a - Me, R4b - Н, R4c - ОМе, R4d - Me та R4e - Н;
R3 - NHCH(Et)2, R4a - Me, R4b - Н, R4c - ОМе, R4d - Me та R4e - Н;
R3 - NHCH(СН2OМе)2, R4a - Сl, R4b - Н, R 4с - Me, R4d - Н та R4e - Н;
R3 - NHCH(Et)(CH2OMe)2, R4a - Сl, R4b - Н, R4c - Me, R4d - Н та R4e - Н;
R3 - NHCH(CH2ОМе)(СН2СH2ОМе), R4a - Сl, R4b - Н, R4c - Me, R4d - Н та R4e - Н;
R3 - N(c-Pr)(CH2CH2CN), R4a - Me, R4b - Н, R4c - ОМе, R4d - Me та R4e - Н;
R3 - N(c-Pr)(CH2CH2CN), R4a - Сl, R4b - Н, R4c - Сl, R4d - Н та R4e - Н;
R3 - (S)-NHCH(СН2ОМе)(СН2СН2ОМе), R4a - Сl, R4b - Н, R4c - Сl, R4d - Н та R4e - Н;
R3 - NHCH(Et)2, R4a - Me, R4b - Н, R4c - Br, R4d - Н та R4e - Н;
R3 - NHCH(СН2OМе)(n-Рr), R4a - Me, R4b - Н, R4c - Me, R4d - Н та R4e - Н;
R3 - NHCH(СН2ОЕt)(Et), R4a - Me, R4b - Н, R4c - Me, R4d - Н та R4e - Н;
R3 - NHCH(Et)2, R4a - Me, R4b - Н, R4c - Сl, R4d - Н та R4e - Н;
R3 - NHCH(CH2OMe)2, R4a - Me, R4b - Н, R4c - Сl, R4d - Н та R4e - Н;
R3 - NHCH(Et)2, R4a - Сl, R4b - Н, R4c - Me, R4d - Н та R4e - Н;
R3 - NHCH(Et)2, R4a - Me, R4b - H, R4c - NMe2, R4d - Н та R4e - Н;
R3 - N(c-Pr)(CH2CH2CN), R4a - Me, R4b - Н, R4c - Сl, R4d - Н та R4e - Н;
R3 - NH(Et)(CH2CN), R4a - Me, R4b - Н, R4c - Сl, R4d - Н та R4e - Н;
R3 - NHCH(Et)2, R4a - Me, R4b - Н, R4c - ОМе, R4d - Н та R4e - Н;
R3 - N(c-Pr)(CH2CH2CN), R4a - Me, R4b - Н, R4b - Me, R4c - Me, R4d - Н та R4e - Н;
R3 - NHCH(Et)2, R4a - Сl, R4b - Н, R4c - ОМе, R4d - Н та R4e - Н;
R3 - NHCH(Et)(CH2OMe), R4a - Сl, R4b - Н, R4c - ОМе, R4d - Н та R4e - Н;
R3 - N(Et)2, R4a - Сl, R4b - Н, R4c - CN, R4d - Н та R4e - Н;
R3 - N(c-Pr)(CH2CH2CN), R4a - Сl, R4b - Н, R4b - Н, R4c - ОМе, R4d - Н та R4e - Н;
R3 - NHCH(CH2OH)2, R4a - Сl, R4b - Н, R4c - Сl, R4d - Н та R4e - Н;
R3 - N(CH2CH2OMe)2, R4a - Сl, R4b - Н, R4c - Сl, R4d - Н та R4e - Н;
R3 - NHCH(СН2ОМе)2, R4a - Сl, R4b - Н, R4c - Сl, R4d - Н та R4e - Н;
11. Сполука за п. 1, що є 4-(біс-(2-метоксіетил)аміно)-2,7-диметил-8-(2-метил-4-метоксифеніл)-[1,5-а]-піразоло-1,3,5-триазином.
12. Сполука за п. 1, що є 4-(біс-(2-метоксіетил)аміно)-2,7-диметил-8-(2,5-диметил-4-метоксифеніл)-[1,5-а]-піразоло-1,3,5-триазином.
13. Сполука за будь-яким з пп. 1, 10, 11 або 12, що придатна для виготовлення медикаменту для лікування афективного порушення, порушення, пов'язаного з непокоєнням, депресії, головного болю, синдрому хворобливої чутливості кишечнику, порушення, пов'язаного з післятравматичним стресом, супрануклеарного паралічу, послаблення імунітету, хвороби Альцгеймера, шлунково-кишкових захворювань, нервової анорексії або інших хвороб, пов'язаних з харчуванням, симптомів абстиненції ліків або алкоголю, звикання до надмірного споживання ліків, запалювальних порушень, серцево-судинних захворювань або захворювань, пов'язаних з розладами у роботі серця, проблем дітонародження у ссавців, інфекції вірусу імунодефіциту людини, геморагічного стресу, ожиріння, безпліддя, травм голови та спинного мозку, епілепсії, припадку, виразки, аміотрофічного бічного склерозу, гіпоглікемії або порушень, лікування яких може бути ефективним або полегшуючим за допомогою антагонізуючого CRF, які включають, проте не обмежуються тільки ними, порушення у ссавців, що викликані CRF або полегшуються за допомогою CRF.
14. Сполука за п. 10, де R3 є NHCH(Et)2; R4a є хлор, R4d є флуор, R4c є метокси та R4b і R4e є Н.
15. Сполука за п. 14, що придатна для виготовлення медикаменту для лікування афективного порушення, порушення, пов'язаного з непокоєнням, депресії, головного болю, синдрому хворобливої чутливості кишечнику, порушення, пов'язаного з післятравматичним стресом, супрануклеарного паралічу, послаблення імунітету, хвороби Альцгеймера, шлунково-кишкових захворювань, нервової анорексії або інших хвороб, пов'язаних з харчуванням, симптомів абстиненції ліків або алкоголю, звикання до надмірного споживання ліків, запалювальних порушень, серцево-судинних захворювань або захворювань, пов'язаних з розладами у роботі серця, проблем дітонародження у ссавців, інфекції вірусу імунодефіциту людини, геморагічного стресу, ожиріння, безпліддя, травм голови та спинного мозку, епілепсії, припадку, виразки, аміотрофічного бічного склерозу, гіпоглікемії або порушень, лікування яких може бути ефективним або полегшуючим за допомогою антагонізуючого CRF, які включають, проте не обмежуються тільки ними, порушення у ссавців, що викликані CRF або полегшуються за допомогою CRF.
16. Фармацевтична композиція, яка містить фармацевтичнo прийнятний носій та терапевтично ефективну кількість сполуки за будь-яким з пп. 1, 2, 10, 11, 12 або 14.
Текст
Цей винахід стосується лікування психіатричних порушень та неврологічних захворювань, включаючи глибоку депресію, порушення, пов’язані з неспокоєм, післятравматичні стресові порушення, супрануклеарний параліч та порушення, пов’язані з харчуванням, а крім цього імунологічні, серцево-судинні порушення або порушення, пов’язані з негараздами у роботі серця, та гіперчутливістю товстої кишки, пов’язаною з психопатологічним порушенням та стресом, за допомогою введення відомих [1, 5- а]-піразоло-1, 3, 5триазинів, [1, 5-а]-1, 2, 3-триазоло-1, 3, 5-триазинів, [1, 5- а]-піразоло-піримідинів та [1, 5- а]-1, 2, 3-триазолопіримідинів. Фактор, сприяючий вивільненню адренокортисотропного гормону (тут на нього посилаються як на CRF), пептид, що складається з 41 амінокислоти, являє собою первинний фізіологічний регулятор проопіомеланокортину (РОМС) - отриманий виділенням пептиду з аденогіпофізу [J. Rivier et al., Science Sci (USA) 80:4851 (1983); W. Vale et al., Science 213:1394 (1981)]. На додаток до його ендокринної ролі при гіпофізі, імуногістологічна локалізація CRF, демонструє, що гормон має широкий екстрагіпотамічний розподіл у центральній нервовій системі і виробляє широкий спектр функціонально-незалежних, електрофізіологічних складових та ефектів, які мають вплив на поведінку, та відіграють роль нейротрансміттера та нейромодулятора у головному мозку [W. Vale et al., Rec. Prog. Horm. Res. 39:245 (1983); G.F. Koob, Persp. Behav. Med. 2:39 (1985); E.B. De Souza et al., J. Neurosci. 5:3189 (1985)]. Це також являє собою доказ того, що CRF відіграє значну роль у інтеграції відповідної реакції імунної системи на фізіологічні, психологічні та імунологічні стрес-фактори [J.E. Blalock, Physiological Reviews 69:1 (1989); J.E. Money, Life Sci. 41:527 (1987)]. Клінічні дані забезпечують доказ того, що CRF відіграє роль у психіатричних порушеннях та нейрологічних захворюваннях, включаючи депресію, порушення, пов’язані з неспокоєм та порушення, пов’язані з харчуванням. Роль CRF, також постульована у етіології та патофізіології хвороби Альцгеймера, хвороби Паркінсона, хвороби Хун тінгтона, прогресивного супрануклеарного паралічу та аміотрофічного бічного склерозу, тобто з точки зору того, як вони стосуються порушення функції нейронів CRF у центральній нервовій системі [E.B. De Souza, Hosp. Practice 23:59 (1988)]. При афективному порушенні або глибокій депресії концентрація CRF у цереброспинальній рідині (CSF) індивідів, які не приймали ліки, значно підвищується [С.В. Nemeroff Science 226:1342 (1984); CM. Banki et al., Am. J. Psychiatry 144:873 (1987); R.D. France et al., Biol. Psychiatry 28:86 (1988); M.Arato et al., Biol. Psychiatry 25:355 (1985)]. Окрім того, щільність рецепторів CRF значно знижується у фронтальному кортікольному шарі жертв самогубства за рахунок гіперсекреції CRF [С.В. Nemeroff et al.,Arch. Gen. Psychiatry 45:577 (1988)]. Ha додаток, існує пряма реакція адренокортікотропину (АСТН) на CRF (при внутрішньовенному введенні), що спостерігається у пацієнтів, які знаходяться у стані депресії [P.W. Gold et al., Am J. Psychiatry 141:619 (1984); F. Holsboer et al., Psychoneuroendocrinology 9:147 (1984); P.W. Gold et al., NewEng. J. Med. 314:1129 (1986)]. Доклінічні дослідження на пацюках та нелюдських приматах забезпечили додаткову підтримку гіпотези, яка доводить що гіперсекреція CRF може включатися до ознак, які помічені при депресії людини [R.M. Sapolsky, Arch. Gen. Psychiatry 46:1047 (1989)]. Існує попередній доказ того, що трициклічні антидепресанти можуть змінити рівні CRF, і таким чином модулювати рецептори CRF у головному мозку [Grigoriadis et al., Neuropsychopharmakology 2:53 (1989)]. Також роль CRF постулюється у етіології порушень, які пов’язані з непокоєнням. CRF викликає у тварин анксіогенні ефекти та протидію поміж бензодіазепиновими антифобічними седативними Агентами або антифобічними седативними Агентами без бензодіазепину та CRF, що демонструється у різних моделях, пов’язаних з поведінкою при непокоєннях [D.R. Britton et al., Life Set 31:363 (1982); C.W. Berridge and A.J. Dunn Regul. Peptides 16:83 (1986)]. Попередні дослідження, використовуючи поверхневий антагоніст рецепторів CRF а-спірального яйцеподібного CRF (9-41) демонструють на різних варіантах поведінки (парадігмах), що антагоніст викликає седативно-подібні ефекти, якісно схожі на бензодіазепинові [C.W. Berridge and A.J. Dunn Horm. Behav. 21:393 (1987); Brain Research Reviews 15:71 (1990)]. Нейрохімічні, ендокринні дослідження та дослідження зв’язків рецептору, усі мають продемонструвати протидії між CRF та бензодіазепіновими анксіолітиками, забезпечуючи подальший доказ втягнення у патологічний процес у цих порушеннях CRF. Хлордіазероксид ослаблює "анксіогенічні" ефекти CRF, у обох проведених на пацюках теста х: у конфліктному тесті [К.Т. Britton et al., Psychopharmacology 88:170 (1985); K.T. Britton et al., Psychopharmacology 94:306 (1988)] та у акустичному тесті на переляк [N.R. Swerdlow et al., Psychopharmacology 88:147 (1986)]. Антагоніст рецептора бензодіазепину (Ro 15-1788), єдиний, який не впливав на поведінку операнта у конфліктному іспиті, змінив на зворотні ефекти CRF при застосуванні способу, який залежить від дози, у той час, як інверсія агоніста бензодіазепину (FG7142) збільшила діапазон дії CRF [K.T. Britton et al., Psychopharmacology 94:306 (1988)]. Залишилось прояснити механізми та місця дії, через які стандартні антифобічні седативні Агенти та антидепресанти викликають свої терапевтичні ефекти. Проте це було ймовірно, що вони включаються до процесу подавления гіперсекреції CRF, яка спостерігається при цих порушеннях. З специфічного інтересу - те, що попередні дослідження, які вивчають ефекти антагоніста рецептора CRF (а-спіральний CRF 9-41), у різних парадигмах поведінки демонструють, що антагоніст CRF викликає седативно-подібні ефекти, якісно схожі на бензодіазепінові [для ознайомлення дивись G.F. Koob and K.T. Britton, In: Фактор, сприяючий вивільненню адренокортікотропного гормону: Базові та Клінічні Дослідження Нейропептидів, Е.В. Souza and C.B. Nemeroff eds., CRC Press p221 (1991)]. Деякі публікації описують сполуки антагоніста фактора, сприяючого вивільненню адренокортікотропного гормону, та їх застосування для лікування психічних порушень та неврологічних захворювань. Приклади таких публікацій включають заявку Сполучених Штатів Америки [DuPont Merck PCT application US94/11050], PCT заявку Дюпон Мерк US/11050, міжнародні Заявки Пфіцера (Pfizer) WO 95/34563, WO 95/33727 та європейський Патент Пфіцера ЕР 0778 277 А1. Наскільки відомо про сполуки [1, 5-а]-піразоло-1, 3, 5- триазини, [1, 5-а]-1, 2, 3- триазоло-1, 3, 5- триазини, [1, 5-а]-піразоло-піримідини та [1, 5-а]-піразоло-1, 2, 3-триазоло-пірамідин не було попередньо повідомлено як про сполуки антагоніста фактора, сприяючого вивільненню адренокортікотропного гормону, які являються корисними для лікування психічних порушень та неврологічних захворювань. Проте, є публікації, які вивчають деякі з цих сполук з метою застосування для інших цілей. Наприклад, Європейський Патент ЕР 0 269 859 (Ostuka, 1988) розкриває сполуки піразолотриазину за формулою: у якій R1 являє собою ОН або алканоїл, R2 являє собою водень, ОН або SH, a R3 являє собою ненасичену гетероциклічну групу, нафтил або заміщений феніл та визначає, що сполуки мають стримуючу активність оксидази ксантину і являються корисними для лікування подагри. Європейський Патент ЕР 0 594 149 (Ostuka, 1994) розкриває сполуки піразолотріазину та піразолопіримідину за формулою: у якій А являє собою СН або азот, R0 являє собою водень або акіл, a R1 являє собою алкіл, алкоксил, алкілтіо, нітро, та їм подібні, та визначає, що сполуки інгібірують андроген та являються корисними для лікування легкої форми передміхурової гіпертрофії та легкої форми раку передміхурової залози. Патент Сполучених Штатів Америки US 3, 910, 907 (Імперіал Кемікал Індастріз, 1975) розкриває піразолотріазини за формулою: у якій R1 являє собою СН3, С2Н5 або С6Н5, X являє собою водень, С6Н5 або m-СН3С6Н4, CN, COOEt, хлор, йод або бром, Υ являє собою водень, С6Н5, о-СН3С6Н4, або р-СН3С6Н4, а Ζ являє собою ОН, СН3, С2Н5, С6Н5, n-С3Н7, і- С3Н7, SH, SH 3, NHC4H9, N(C2H5) 2, та визначає, що сполуки являються інгібіторами фосфодіестерази 3', 5’ -циклічного монофосфата аденозина (с-АМР) корисними як бронходілятори. Патент Сполучених Штатів Америки US 3, 995, 039 розкриває піразолотріазини за формулою: у якій R1 являє собою водень або алкіл, R2 являє собою водень або алкіл, R3 являє собою водень, алкіл, алканоїл, карбамоїл, або низький карбамоїл, та R являє собою піридил, піримідил, або піразініл, та визначає, що сполуки являються корисними як бронходілятори. Патент Сполучених Штатів Америки US 5, 137, 887 розкриває піразолотріазини за формулою: у якій R являє собою низький алкокси, та визначає, що сполуки являються інгібіторами оксидази ксантину та являються корисними для лікування подагри. Патент Сполучених Штатів Америки US 4, 892, 576 розкриває піразолотріазини за формулою: у якій X являє собою кисень або сірку, Аr являє собою феніл, нафтіл, піридил або тієнілову груп у, R6-R8 являють собою водень, алкіл та їм подібні, та R9 являє собою водень, алкіл, феніл та їм подібні. Патент визначає, що сполуки являються корисними як гербіциди та як регулятори росту рослин. Патент Сполучених Штатів Америки US 5, 484, 760 та міжнародна Заявка WO 92/10098 розкривають гербіцидні композиції, які вміщують, серед іншого, гербіцидну композицію за формулою: у якій А може бути азотом, В може бути CR3, R3 може бути фенілом або заміщеним фенілом, і так надалі, R являє собою -N(R4)SO2R5 або -SO2N(R6)R7, a R1 та R2 можуть бути узятими разом для того, щоб сформувати де Χ, Υ та Ζ являють собою водень, алкіл, ацил, і так надалі, a D являє собою кисень або сірку. Патент Сполучених Штатів Америки US 3, 910, 907 і стаття Сенга та інші [Senga et al., J. Med. Chem., 1982, 25, 243-249] розкривають тріазолотріазини -інгібітори фосфодіестерази 3', 5’-циклічного монофосфата аденозина за формулою: у якій Ζ являє собою водень, ОН, СН3, С2Н5, С6Н5, n-C 3H7, iso- C 3H7, SH, SCH 3, NH(n-C 4H9), або N(C 2H5)2, R являє собою водень або СН 3, R1 являє собою СН3 або С2Н5. Посилка вміщує вісім терапевтичних ділянок, на яких інгібітори фосфодіестерази 3’, 5’ -циклічного монофосфата аденозина можуть бути корисними: астма, цукровий діабет, контроль жіночої здатності до дітонародження, чоловіче безпліддя, псоріаз, тромбоз, непокоєння та гіпертонія. Міжнародна Заявка WO 95/35298 (Otsuka, 1995) розкриває піразолопіримідини та визначає, що вони являються корисними як анальгетики. Сполуки подають за формулою: у якій Q являє собою карбоніл або сульфоніл, n має значення 0 або 1, А являє собою простий зв’язок, алкілен або алкенілен, R являє собою водень, алкіл і так надалі, R2 являє собою нафтіл, циклоалкіл, гетероарил, заміщений феніл або фенокси, R3 являє собою водень, алкіл або феніл, R4 являє собою водень, алкіл, алкоксикарбоніл, фенілалкіл, необов'язково фенілтіозаміщений феніл, або галоген, R5 та R6 являють собою водень або алкіл. Європейський Патент ЕР 0 591 528 (Otsuka, 1991) розкриває протизапалювальне використання піразолопіримідинів, які подаються за формулою: у якій R1 R2, R3 та R4 являють собою водень, карбоксил, алкоксикарбоніл, необов’язково заміщений алкіл, циклоалкіл або феніл, R5 являє собою SR6NR7R8, R6 являє собою піридил або необов'язково заміщений феніл, R7 та R8 являють собою водень або необов'язково заміщений феніл. У статті Спринджера [Springer et al., J. Med. Chem., 1976, vol. 19, No 2, 291-296] та у Патентах Сполучених Штатів Америки (Спринджер) 4, 021, 556 та З, 920, 652 розкривають піразолопіримідини за формулою: у якій R може бути фенілом, заміщеним фенілом або піридилом, при цьому піразолопіримідини використовують для лікування подагри, основаниям для цього являється їх можливість інгібірувати оксидазу ксантіна. У статті Джоші [Joshi et al., J. Prakt. Chemie, 321, 2, 1979, 341-344] розкриваються сполуки за формулою: у якій R1 являє собою CF3, C2F 5 або C6H4F, a R2 являє собою CF3 , C2F 5, CF 3 або C6H4F. У статті Маквестіа [Maquestiau et al., Bull. Soc. Belg., vol. 101, no. 2, 1992, pages 131-136] розкривається піразоло[1, 5-а] піримідин за формулою: У статті Ібрагіма (Ibrahim et al., Arch. Pharm. (weinheim) 320, 487-491 (1987) розкриваються піразоло[1, 5-а] піримідини за формулою: у якій R являє собою NH2 або ОН, та Аr являє собою 4-феніл-3-ціано-2-амінопірид-2-ил. Інші посилання, які розкривають азолопіримідини, включають Європейський Патент ЕР 0 511 528 (Otsuka, 1992), Патент Сполучених Штатів Америки US 4, 997, 940 (Dow, 1991), Європейський Патент ЕР 0 374 448 (Nissan, 1990), Патент Сполучених Штатів Америки US 4, 621, 556 (ICN, 1997), Європейський Патент ЕР 0 531 901 (Fujisawa, 1993), Патент Сполучених Штатів Америки US 4, 567, 263 (BASF, 1986), Європейський Патент ЕР 0 662 477 (Isagro, 1995), Патент Німеччини DE 4 243 279 (Bayer, 1994), Патент Сполучених Штатів Америки US 5, 397, 774 (Upjohn, 1994), Європейський Патент ЕР 0 521 662 (Upjohn, 1993), Міжнародна Заявка WO 94/109017 (Upjohn, 1994), J. Med. Chem., 24, 610-613 (1981), та J. Het. Chem., 22, 601 (1985). У відповідності до одного з аспектів даний винахід забезпечує нові сполуки, фармацевтичні композиції та способи, які можуть бути застосовані для лікування афективних порушень, порушень, пов’язаних з непокоєнням, депресії, синдрому хворобливої чутливості кишечника, порушень, пов’язаних з післятравматичним стресом, супрануклеарного паралічу, послаблення імунітету, хвороби Альцгеймера, шлунково-кишкових захворювань, нервової анорексії або інших хвороб, пов’язаних з харчуванням, симптомів абстиненції ліків або алкоголю, звикання до надмірного споживання ліків, запалювальних порушень або проблем дітонародження у ссавців, тобто порушень, лікування яких може бути ефективним або полегшуючим за допомогою антагонізуючого CRF, які включають, проте не обмежуються тільки ними, порушення, які викликані CRF або полегшуються за допомогою CRF, або порушення, які вибирають з запалювальних порушень, таких як ревматоїдний артріт та остеоартріт, біль, астма, псоріаз та алергії; узагальнених порушень, пов’язаних з непокоєнням; панікою, невідчепним страхом, порушеннями, які відносяться до невідчепного неврозу; порушень, пов’язаних з післятравматичним стресом; порушень сну, викликаних стресом; порушень, пов’язаних з відчуттям болю, таких як фіброміалгія; порушень, пов’язаних з настроєм, таких як депресія, включаючи глибоку депресію, поодинокі епізоди депресії, спокушення дітей, пов’язане з депресією, та післяродова депресія; дістемія; біполярні порушення; циклотімія; синдром стомленості; головний біль, викликаний стресом; інфекції вірусу імунодефіциту людини (ВІЛ); нейродегенеративні хвороби, такі як хвороба Альцгеймера, хвороба Паркінсона та хвороба Хюнтінгтона; шлунково-кишкових захворювань, таких як виразки, слизистий коліт, хвороба Крона, спазми товстої кишки, діарея, післяопераційна гіперчутливість повздошної кістки та товстої кишки, пов’язаних з психопатологічними порушеннями або стресом; порушень, пов’язаних з харчуванням, таких як анорексія та нервова булімія; геморагічний стрес; транзиторні психози, визвані стресом; синдром хвороби щитовидної залози; синдром невідповідності антидіуретичного гормону (АДГ); безпліддя; травми голови; травма спинного мозку; ішемічне нейронне пошкодження (наприклад, церебральна ішемія така, як церебральна гіпокампальна ішемія); нейронне пошкодження, визване токсічним стимулятором; епілепсія; серцево-судинні порушення і порушення, що стосуються серця, включаючи гіпертонію, тахікардію та застійну серцеву недостатність; приступ; імунні дисфункції, включаючи стрес, визваний імунними дисфункціями (наприклад, стрес, визваний нервовими збудженнями, синдром стреса у свиней, булімія, яка сприяє розповсюдженню лихоманки, кінська пароксизмальна фібриляція та дисфункції, які визвані обмеженням переміщення у курчат, стрес, пов’язаний з різкими рухами у вівці, або протидією людина-тварина, відносно стресу у собак); м’язові спазми; недержання сечі; старечне слабоумство типа Альцгеймера; мультіінфарктне слабоумство; аміотрофічний бічний склероз; хімічні залежності та надмірні споживання речовин (наприклад, залежності від алкоголя, кокаіна, героіна, бензодіазепінів або інших ліків та наркотиків); симптоми абсістенції до ліків та алкоголю; остеопороз; психосоціальна мікросомія та гипогліцемія у ссавців. Даний винахід забезпечує нові композиції, які пов’язані з рецепторами фактору, сприяющому вивільненню адренокортікотропного гормону, знижуючи таким чином анксіогенні ефекти секреції CRF. Сполуки даного винаходу являються корисними для лікування психіатричних порушень та неврологічних захворювань, порушень, пов’язаних з непокоєнням, післятравматичного стресового порушення, супрануклеарного параліча та порушень, пов’язаних з харчуванням, а крім цього імунологічні, серцево-судинні захворювання або захворювання, пов’язані з негараздами у роботі серця, та гіперчутливістю товстої кишки, пов’язаною з психопатологічним порушенням та стресом у ссавців. У відповідності з іншим аспектом, даний винахід забезпечує нові композиції за Формулами (1) та (2) (описаними нижче), які являються корисними як антагоністи фактору, сприяющому вивільненню адренокортікотропного гормону. Сполуки даного винаходу виявляють активність як антагоністи фактору, сприяющому вивільненню адренокортікотропного гормону, і показують зниження гіперсекреції CRF. Даний винахід також включає фармацевтичні композиції, які вміщують такі сполуки за Формулами (1) та (2), та способи використання таких сполук для зниження гіперсекреції CRF, та/або лікування порушень, пов’язаних з непокоєнням. У відповідності із ще одним аспектом винаходу сполуки, забезпечені за допомогою даного винаходу (та спеціально помічені як сполуки цього винаходу) являються також корисними як стандарти та реагенти для визначення можливості зв’язку фармацевтичного потенціалу з рецептором CRF. Даний винахід вміщує способ лікування афективного порушення, порушення, пов’язаного з непокоєнням, депресії, головного болю, синдрому хворобливої чутливості кишечника, порушення, пов’язаного з післятравматичним стресом, супрануклеарного паралічу, послаблення імунітету, хвороби Альцгеймера, шлунково-кишкових захворювань, нервової анорексії або інших хвороб, пов’язаних з харчуванням, симптомів абстиненції ліків або алкоголю, звикання до надмірного споживання ліків, запалювальних порушень, серцевосудинні захворювань або захворювань, пов’язаних з негараздами у роботі серця, проблем дітонародження у ссавців, інфекції вірусу імунодефіциту людини, геморагічного стресу, ожиріння, безпліддя, травм голови та спинного мозку, епілепсії, припадку, виразки, аміотрофічного бічного склерозу, гіпоглікемії або порушень, лікування яких може бути ефективним або полегшуючим за допомогою антагонізуючого CRF, які включають, проте не обмежуються тільки ними, порушення у ссавців, які викликані CRF або полегшуються за допомогою CRF, який вміщує введення ссавцю терапевтично ефективної кількості сполуки за Формулами (1) або (2): та їх ізомери, їх стереоізомерні форми або суміші їх стереоізомерних форм та форми їх фармацевтично допустимих солей або проліків, в яких: А являє собою азот або CR; Ζ являє собою азот або CR2; Аr являє собою феніл, нафтил, піридил, піримідиніл, тріазиніл, фураніл, тієніл, бензотієніл, бензофураніл, 2, 3-дигідробензофураніл, 2, 3-дигідробензотієніл, інданіл, 1, 2-бензопіраніл, 3, 4-дигідро-1, 2-бензопіраніл, тетралініл, кожний Аr необов'язково заміщений групами від 1 до 5 R 4i кожний Аr приєднують до ненасиченого атому вуглецю; R незалежно вибирають у кожній реалізації з групи: водень, С1-С4 алкіл, С2-С4 алкеніл, С2-С4 алкініл, С3-С6 циклоалкіл, С4-С7 циклоалкілалкіл, гало, CN, C 1-C4 галоалкіл; R1 незалежно вибирають у кожній реалізації з групи: водень, С1-С4 алкіл, С2-С4 алкеніл, С1-С4 алкініл, гало, CN, C1-C4 галоалкіл, C1-С12 гідроксиалкіл, С2-С12 алкоксиалкіл, С2-С10 ціаноалкіл, С3-С6 циклоалкіл, С4-С7 циклоалкілалкіл, -NR9R10, C1-C4 aлкiл-NR9R10, NR9COR10, -OR 11, SH aбo-S(O)nR12; R2 вибирають з групи: водень, С1-С4 алкіл, С2-С4 алкеніл, С2-С4 алкініл, С3-С6 циклоалкіл, С4-С10 циклоалкілалкіл, С1С4 гідроксиалкіл, гало, CN, -NR6R7, NR9COR10, - NR6S(O) nR7, S(O)nNR6R7, CrC4 галоалкіл, OR7, SH або -S(O) nR12; R3 вибирають з групи: водень, OR7, SH, S(O)nR13, COR7, CO2R7, OC(O)R 13, NR8COR7, N(COR 7)2, 8 NR CONR6R або з групи: С1-C10 алкіл, С2-С10 алкеніл, С2-С10 алкініл, С3-С8 циклоалкіл, С5-С8 циклоалкеніл, С4-С12 циклоалкілалкіл або С6-С10 циклоалкенілалкіл, кожний необов'язково заміщений замісниками від 1 до 3, які незалежно вибирають у кожній реалізації з групи: С1-С6 алкіл, С3-С6 циклоалкіл, гало, С1-С4 галоалкіл, ціано, OR15, SH, S(O)nR13, COR15, CO 2R15 , OC(O)R 13, NR8COR15, N(COR 15)2 , NR8CONR16R15 , NR8CO2R13, NR16R15 , CONR16R15, арил, гетероарил або гетероцикліл; R4 незалежно вибирають у кожній реалізації з групи: водень, С1С4 алкіл, С2-С10 алкеніл, С2-С10 алкініл, С3С6 циклоалкіл, С4-С12 циклоалкілалкіл, NO2; гало, CN, С1С4 галоалкіл, NR6R7, NR8COR7, NR8CO2R7, COR7, OR7, CONR6R7, CO(NOR 9) R7 , CO 2R7 або S(O) nR7, у яких кожний такий С 1-С4 алкіл, С2-С10 алкеніл, С2-С10 алкініл, С3С6 циклоалкіл та С 4-Сі2 циклоалкілалкіл являється необов'язково заміщеним замісниками від 1 до 3, які незалежно вибирають при кожній реалізації з групи: С1-С4 алкіл, NO2; гало, CN, NR6R7, NR8COR7, NR8CO 2R7, COR7, OR7 , CO(NOR 9) R 7, або S(O) nR7; R6 та R7, R6a та R7a незалежно вибирають у кожній реалізації з групи: -водень, -С1-С4 алкіл, С3-С10 алкеніл, С3-С10 алкініл, С1-С10 галоалкіл з 1-10 галогенами, С2-С8 алкоксиалкіл, С3-С6 циклоалкіл, С4-С12 циклоалкілалкіл, С5-С10 циклоалкеніл або С6-С14 циклоалкенілалкіл, кожний необов'язково заміщений замісниками від 1 до 3, які незалежно вибирають у кожній реалізації з групи: С1-С6 алкіл, С3-С10 циклоалкіл, гало, С1-С4 галоалкіл, ціано, OR15, SH, S(O)nR13, COR15, CO2R15, OC(O)R 13 , NR8COR15 , N(COR 15) 2, NR8CONR16R15, NR8CO2R13, NR16R15, CONR16R15, арил, гетероарил або гетероцикліл, арил, арил (С1-С4 алкіл), гетероарил, гетероарил (С1-С4 алкіл), гетероцикліл або гетероцикліл (С1-С4 алкіл); альтернативно, NR6R7, NR6aR7a являють собою незалежно піперидин, пірролідин, піперазин, N-метилпіперазин, морфолін або тіоморфолін, кожний необов'язково заміщений 1-3 групами С1-С4алкілу; R8 незалежно вибирають у кожній реалізації з групи: водень, С1-С4алкіл; R9 та R10 незалежно вибирають у кожній реалізації з групи: водень, С1С4 алкіл або С3-С6 циклоалкіл; R11 вибирають з групи: водень, С1-C4 алкіл, С1-C4 галоалкіл, або С3-С6 циклоалкіл; R12 являє собою С 1-С4 алкіл або С 1С4 галоалкіл; R13 вибирають з групи: водень, С1-C4 алкіл, С1-С4 галоалкіл, С2-С8 алкоксиалкіл, С3-С6 циклоалкіл, С4-С12 циклоалкілалкіл, арил, арил (С1 С4 алкіл)-, гетероарил або гетероарил (С1С4 алкіл); R14 вибирають з групи: С1-С4 алкіл, С3-С10 алкеніл, С3-С10 алкініл, С3-С8 циклоалкіл або С4-С12 циклоалкілалкіл, кожний необов'язково заміщений замісниками від 1 до 3, які незалежно вибирають у кожній реалізації з групи: С1С6 алкіл, С3-С6 циклоалкіл, гало, С1-С4 галоалкіл, ціано, OR15, SH, S(O) nR15 , COR15, CO2R15, OC(O)R 15, NR8COR15, N(COR 15)2 , NR8CONR16R15, NR8CO 2R15, NR16R15, CONR 16R15 та С1-C6 алкілтіо, С1С6 алкілсульфініл і С 1С6 алкілсульфоніл; R15 та R16 незалежно вибирають у кожній реалізації з групи: водень, С1-С6 алкіл, С3-С10 циклоалкіл, С4-С16 циклоалкілалкіл, за винятком того, що для S(O) nR15, R15 не може бути воднем; арил являє собою феніл або нафтил, кожний необов'язково заміщений замісниками від 1 до 5, які незалежно вибирають у кожній реалізації з групи: С1-С6 алкіл, С3-С6 циклоалкіл, гало, С1-С4 галоалкіл, ціано, OR15, SH, S(O)nR15, COR15, CO 2R15, OC(O)R15 , NR8COR15 , N(COR 15)2 , NR8CONR16R15 , NR8CO2R15, NR16R15 та CONR16R15; гетероарил являє собою піридил, піримідиніл, тріазиніл, фураніл, піраніл, хінолініл, ізохінолініл, тієніл, імідазоліл, тіазоліл, індоліл, пірроліл, оксазоліл, бензофураніл, бензотієніл, бензотіазоліл, ізоксазоліл, піразоліл, 2, 3-дигідробензотієніл або 2, 3-дигідробензофураніл, кожний необов'язково заміщений замісниками від 1 до 5, які незалежно вибирають у кожній реалізації з групи: С1-С6 алкіл, С3-С6 циклоалкіл, гало, С1-С4 галоалкіл, ціано, OR15, SH, S(O) nR15 , -COR 15, CO 2R15 , OC(O)R 15, NR8COR15, N(COR15)2 , NR8CONR16R15, NR8CO2R15, NR16R15 та CONR16R 15; гетероцикліл являє собою насичений або частково насичений гетероарил, необов'язково заміщений замісниками від 1 до 5, які незалежно вибирають у кожній реалізації з групи: С1-С6 алкіл, С3-С6 циклоалкіл, гало, С1С4 галоалкіл, ціано, OR15, SH, S(O)nR15, COR15, CO2R15, OC(O)R 15, NR8COR15, N(COR 15) 2, NR8CONR16R15, NR8CO 2R15, NR15R16 та CONR 16R15 ; n являє собою незалежно у кожній реалізації 0, 1 або 2; [2] Кращими способами даного винаходу являються способи, в яких у сполуках за Формулами (1) або (2), Аr являє собою феніл, піридил або 2, 3-дигідробензофураніл, кожний з яких необов'язково заміщений замісниками від 1 до 4 R4. [3] Надалі кращими способами вищезгаданого винаходу являються способи, в яких у сполуках за Формулами (1) або (2), А являє собою водень, Ζ являє собою CR2, Аr являє собою 2, 4-дигідрофеніл, 2, 4диметилфеніл або 2, 4, 6-триметилфеніл, R1 та R2 являють собою СН 3, a R3 являє собою NR6aR7a . [4] Даний винахід вміщує сполуки за Формулами (1) або (2): та їх ізомери, їх стереоізомерні форми або суміші їх стереоізомерних форм та форми їх фармацевтично допустимих солей або проліків, в яких: А являє собою азот або CR; Ζ являє собою азот або CR2; Аr являє собою феніл, нафтил, піридил, піримідиніл, тріазиніл, фураніл, тієніл, бензотієніл, бензофураніл, 2, 3-дигідробензофураніл, 2, 3-дигідробензотієніл, інданіл, 1, 2-бензопіраніл, 3, 4-дигідро-1, 2-бензопіраніл, тетралініл, кожний Аr необов'язково заміщений групами від 1 до 5 R5 і кожний Аr приєднують до ненасиченого атому вуглецю; R незалежно вибирають у кожній реалізації з групи: водень, С1-С4 алкіл, С2-С4 алкеніл, С2-С4 алкініл, С3-С6 циклоалкіл, С4-С7 циклоалкілалкіл, гало, CN, С1С4 галоалкіл; R1 незалежно вибирають у кожній реалізації з групи: водень, С1-С4 алкіл, С2-С4 алкеніл, С2-С4 алкініл, гало, CN, С1-С4 галоалкіл, C1-С12 гідроксиалкіл, С2-С12 алкоксиалкіл, С2-С10 ціаноалкіл, С3-С6 циклоалкіл, С4-С7 циклоалкілалкіл, NR9R10, C1-C4 anKm-NR 9R10, NR9COR10, OR11 , SH або S(O)nR 12; R2 вибирають з групи: водень, C1-C4 алкіл, С2-С4 алкеніл, С2-С4 алкініл, С3-С6 циклоалкіл, С4-С10 циклоалкілалкіл, C1-C4 гідроксиалкіл, гало, CN, -NR 6R7, NR9COR10, - NR6S(O)nR7, S(O) nNR6R7, C1C4 галоалкіл, OR7, SH aбo -S(O) nR12; R3 вибирають з групи: -водень, OR7, SH, S(O)nR 13 , COR7 , CO2R7 , OC(O)R 13, NR8COR7, N(COR7)2, NR8CONR6R7, NR8CO2NR13 , NR6R7, NR6aR7a, N(OR 7)R6 , CONR6R7, арил, гетероарил та гетероцикліл, або з групи: -С1-С10 алкіл, С2-С10 алкеніл, С2-С10 алкініл, С3-С8 циклоалкіл, С5-С8 циклоалкеніл, С4-С12 циклоалкілалкіл або С6-С10 циклоалкенілалкіл, кожний необов’язково заміщений замісниками від 1 до 3, які незалежно вибирають у кожній реалізації з групи: С1-С6 алкіл, С3-С6 циклоалкіл, гало, С1-С4 галоалкіл, ціано, OR15, SH, S(O)nR13, COR15, CO 2R15 , OC(O)R 13, NR8COR15, N(COR 15)2 , NR8CONR16R15 , NR8CO2R13, NR16R15 , CONR16R15, арил, гетероарил або гетероцикліл; R4 незалежно вибирають у кожній реалізації з групи: водень, С1-C10 алкіл, С2-С10 алкеніл, С2-С10 алкініл, С3-С6 циклоалкіл, С4-С12 циклоалкілалкіл, NO2; гало, CN, С1-C4 галоалкіл, NR6R7, NR8COR7, NR8CO2R7, COR7, OR7, CONR6R7, CO(NOR 9) R7, CO2R7 або S(O)nR7, у яких кожний такий С1-С10 алкіл, С2-С10 алкеніл, С2-С10 алкініл, С3-С6 циклоалкіл та С 4-С12 циклоалкілалкіл являється необов'язково заміщеним замісниками від 1 до 3, які незалежно вибирають при кожній реалізації з групи: С1-С4 алкіл, NO2, гало, CN, NR 6R7, NR8COR7 , NR8CO2R7 , COR7 , OR7 , CONR 6R7, CO2R7, CO(NOR 9) R7 , або S(O)nR 7; R6 та R7, R6a та R7a незалежно вибирають у кожній реалізації з групи: -водень, -С1-С4 алкіл, С3-С10 алкеніл, С3-С10 алкініл, С1-С10 галоалкіл з 1-10 галогенами, C2-C8 алкоксиалкіл, С3-С6 циклоалкіл, С4-С12 циклоалкілалкіл, C5-С10 циклоалкеніл або С 6-С14 циклоалкенілалкіл, кожний необов’язково заміщений замісниками від 1 до 3, які незалежно вибирають у кожній реалізації з групи: С1-С6 алкіл, С3-С10 циклоалкіл, гало, С1-С4 галоалкіл, ціано, OR15, SH, S(O)nR13, COR15, CO2R15, OC(O)R 13 , NR8COR15 , N(COR 15) 2, NR8CONR16R15, NR8CO 2R13, NR16R15, CONR16R15, арил, гетероарил або гетероцикліл, -арил, арил (С1-С4 алкіл), гетероарил, гетероарил (C1-C4алкіл), гетероцикліл або гетероцикліл (C1-C4алкіл); альтернативно, NR6R7, NR6aR7a являють собою незалежно піперидин, пірролідин, піперазин, N-метилпіперазин, морфолін або тіоморфолін, кожний необов'язково заміщений 1-3 групами C1-C4 алкілу; R8 незалежно вибирають у кожній реалізації з групи: водень або C1-C4 алкіл; R9 та R10 незалежно вибирають у кожній реалізації з групи: водень, C1-C4 алкіл або С3-С6 циклоалкіл; R11 вибирають з групи: водень, С1-С4 алкіл, С1-С4 галоалкіл, або С3-С6 циклоалкіл; R являє собою С 1-С4 алкіл або С 1-С4 галоалкіл; R13 вибирають з групи: водень, C1-C4 алкіл, C1-C4 галоалкіл, С2-С8 алкоксиалкіл, С3-С6 циклоалкіл, С4-С12 циклоалкілалкіл, арил, арил (C1-C4 алкіл)-, гетероарил або гетероарил (C1-C4 алкіл)-; R14 вибирають з групи: С1-С10 алкіл, С3-С10 алкеніл, С3-С10 алкініл, С3-C8 циклоалкіл або С 4-С12 циклоалкілалкіл, кожний необов’язково заміщений замісниками від 1 до 3, які незалежно вибирають у кожній реалізації з групи: С1-С6 алкіл, С3-С6 циклоалкіл, гало, С1-С4 галоалкіл, ціано, OR15, SH, S(O)nR15, COR15, CO2R15, OC(O)R 15, NR8COR15, N(COR 15)2 , NR8CONR16R15, NR8CO 2R15, NR16R15, CONR 16R15 та C1-C6 алкілтіо, С1С6 алкілсульфініл і С 1-С6 алкілсульфоніл; R15 та R16 незалежно вибирають у кожній реалізації з групи: водень, С1-С6 алкіл, С3-С10 циклоалкіл, С4-С16 циклоалкілалкіл, за винятком того, що для S(O) nR15, R15 не може бути воднем; арил являє собою феніл або нафтил, кожний необов'язково заміщений замісниками від 1 до 5, які незалежно вибирають у кожній реалізації з групи: С]-С6 алкіл, С3-С6 циклоалкіл, гало, С1-С4 галоалкіл, ціано, OR15, SH, S(O)nR15, COR15, CO2R 15, OC(O)R 15, NR8COR15, N(COR 15) 2, NR8CONR16R15, NR8CO 2R15, NR16R15 та CONR 16R15 ; гетероарил являє собою піридил, піримідиніл, тріазиніл, фураніл, піраніл, хінолініл, ізохінолініл, тієніл, імідазоліл, тіазоліл, індоліл, пірроліл, оксазоліл, бензофураніл, бензотієніл, бензотіазоліл, ізоксазоліл, піразоліл, 2, 3-дигідробензотієніл або 2, 3-дигідробензофураніл, кожний необов'язково заміщений замісниками від 1 до 5, які незалежно вибирають у кожній реалізації з групи: С1-С6 алкіл, С3-С6 циклоалкіл, гало, С1-С4 галоалкіл, ціано, OR15, SH, S(O) nR15 , -COR 15, CO 2R15 , OC(O)R 15, NR8COR15, N(COR15)2 , NR8CONR16R15, NR8CO2R15, NR16R15 та CONR16R 15; гетероцикліл являє собою насичений або частково насичений гетероарил, необов'язково заміщений замісниками від 1 до 5, які незалежно вибирають у кожній реалізації з групи: С1-С6 алкіл, С3-С6 циклоалкіл, гало, С1-С4 галоалкіл, ціано, OR15, SH, S(O)nR15, COR15, CO2R 15, OC(O)R 15, NR8COR15, N(COR 15) 2, NR8CONR16R15, NR8CO 2R15, NR15R16 та CONR 16R15 ; n являє собою незалежно у кожній реалізації 0, 1 або 2; за умовами, що: (1) коли А являє собою азот, Ζ являє собою CR2, R2 являє собою водень, R3 являє собою -OR7 або OCOR13, a R 7 являє собою водень, тоді R1 не являє собою водень, ОН або SH; (2) коли А являє собою азот, Ζ являє собою CR2, R1 являє собою СН 3 або С 2Н5, R являє собою водень a R являє собою ОН, водень, C2Hs, n-С3Н7, і-С3Н7, SH, SCH3, NHC4H9, або N(C2H5)2, тоді Аr не являє собою феніл або m-СН3-феніл; (3) коли А являє собою азот, Ζ являє собою CR2, R2 являє собою водень, і А являє собою піридил, піримідил або піразиніл, a R3 являє собою NR6aR7a, тоді R6a та R7a не являють собою водень або алкіл; (4) коли А являє собою азот, Ζ являє собою CR2, і R2 являє собою SO2NR6R7, тоді R3 не являє собою ОН або SH; (5) коли А являє собою азот і Ζ являє собою CR2, тоді R2 не являє собою -NR6 SO2R7 або -SO2NR6R7 ; (6) коли А являє собою азот, Ζ являє собою CR2 і R2 являє собою -NR6SO 2R7 або -SO 2NR6R7, тоді R3 не являє собою ОН або SH; (7) коли А являє собою азот, Ζ являє собою CR , R являє собою метил або етил, R являє собою водень, a R являє собою водень, ОН, СНз, С2Н5, С6Н5, n-C3H7, iso-C 3H7, SH, NH(n-C 4H9) або N(C2H5)2, тоді Аr не являє собою незаміщений метил або m-метилфеніл; (8) коли А являє собою CR, Z являє собою CR2, R2 являє собою водень, феніл або алкіл, R являє собою NR COR і Аr являє собою феніл або феніл заміщений метилтіо, тоді R7 не являє собою арил, apHn(CrC4 алкіл), гетероарил, гетероарил (С1-С4 алкіл), гетероцикліл, гетероциклі (С1-С4 алкіл); (9) коли А являє собою CR, Z являє собою CR2, R1 являє собою водень або алкіл, і R3 являє собою SR13 або NR6aR7a, тоді R13 не являє собою арил або гетероарил, a R6a та R7a не являють собою водень або арил; або (10) коли А являє собою СН, Ζ являє собою CR2, R1 являє собою OR11, R2 являє собою водень, R3 являє собою OR7, a R 7 та R11 обидва являють собою водень, тоді Аr не являє собою феніл, p-Br-феніл, р-NНСОСН 3феніл, р-СН3-феніл, піридил або нафтіл; (11) коли А являє собою СН, Ζ являє собою CR2, R2 являє собою водень, Аr являє собою незаміщений феніл, R3 являє собою СН 3, С2Н5, CF3 або C6H4 F, тоді Ri не являє собою CF3 або С 2Н5; (12) коли А являє собою СН, R являє собою водень, Ζ являє собою CR2, R являє собою ОН, a R та R являють собою водень, тоді Аr не являє собою феніл; (13) коли А являє собою СН, R являє собою водень, Ζ являє собою CR2, R2 являє собою ОН або NH2, a R1 та R3 являють собою СН 3, тоді Аr не являє собою 4-феніл-3-ціано-2-амінопірид-2-ил. [5] Кращими сполуками вищевказаного винаходу являються сполуки за Формулами (1) та (2) та їх ізомери, їх стереоізомерні форми або суміші їх стереоізомерних форм, та форми їх фармацевтично допустимих солей або проліків, при додаткових умовах, що: (1) коли А являє собою азот, R1 являє собою водень, С1-С4 алкіл, гало, CN, С1-С12 гідроксиалкіл, С1-С4 алкоксиалкіл або SO2(С1-С4 алкіл), R3 являє собою NR6aR7a та R6a являє собою незаміщений С 1-С4 алкіл, тоді R7a не являє собою феніл, нафтіл, тіеніл, бензотієніл, піридил, хіноліл, піразиніл, фураніл, бензофураніл, бензотіазоліл, індоліл або С 3-С6 циклоалкіл; (2) А являє собою азот, R1 являє собою водень, С1-С4 алкіл, гало, CN, С1-С12 гідроксиалкіл, С1-С4 алкоксиалкіл або SO2(C1-C4 алкіл), R3 являє собою NR6aR7a та R7a являє собою незаміщений Сі-С 4 алкіл, тоді R6a не являє собою феніл, нафтіл, тіеніл, бензотієніл, піридил, хіноліл, піразиніл, фураніл, бензофураніл, бензотіазоліл, індоліл або С3-С6 циклоалкіл. [6] Кращі сполуки вищевказаного винаходу також включають сполуки за Формулами (1) та (2) та їх ізомери, їх стереоізомерні форми або суміші їх стереоізомерних форм, та форми їх фармацевтично допустимих солей або проліків, в яких А являє собою феніл, піридил, або 2, 3-дигідробензофураніл, кожний необов'язково заміщений замісниками від 1 до 4 R4. [7] Кращі сполуки вищевказаного винаходу також включають сполуки за Формулами (1) та (2) та їх ізомери, їх стереоізомерні форми або суміші їх стереоізомерних форм, та фармацевтично допустиму сіль або форми її проліків, в яких А являє собою азот, Ζ являє собою CR2, Аr являє собою 2, 4-дихлорфеніл, 2, 4диметилфеніл або 2, 4, 6-триметилфеніл, R1 та R2 являють собою СН 3, a R3 являє собою NR6aR7a . [11] Найкращими сполуками вищевказаного винаходу являються сполуки та їх ізомери, їх стереоізомерні форми або суміші їх стереоізомерних форм, та форми їх фармацевтично допустимих солей або проліків, в яких А являє собою азот. [12] Найкращі сполуки вищевказаного винаходу також включають сполуки та їх ізомери, їх стереоізомерні форми або суміші їх стереоізомерних форм, та форми їх фармацевтично допустимих солей або проліків. [13] Найкращі сполуки вищевказаного винаходу також включають сполуки та їх ізомери, їх стереоізомерні форми або суміші їх стереоізомерних форм, та форми їх фармацевтично допустимих солей або проліків, в яких Аr являє собою феніл, піридил, або 2, 3-дигідробензофураніл, і кожний Аr являється необов'язково заміщеним замісниками від 1 до 4 R4. [14] Найкращі сполуки вищевказаного винаходу також включають сполуки та їх ізомери, їх стереоізомерні форми або суміші їх стереоізомерних форм, та форми їх фармацевтично допустимих солей або проліків, в яких R являє собою NR6aR7a або OR7 . [15] Найкращі сполуки вищевказаного винаходу також включають сполуки та їх ізомери, їх стереоізомерні форми або суміші їх стереоізомерних форм, та форми їх фармацевтично допустимих солей або проліків, в яких Аr являє собою феніл, піридил, або 2, 3-дигідробензофураніл, і кожний Аr являється необов'язково заміщеним замісниками від 1 до 4 R4, a R3 являє собою NR6aR7a або OR7. [16] Найкращі сполуки вищевказаного винаходу також включають сполуки та їх ізомери, їх стереоізомерні форми або суміші їх стереоізомерних форм, та форми їх фармацевтично допустимих солей або проліків, в яких Ζ являє собою CR2. [17] Найкращі сполуки вищевказаного винаходу також включають сполуки та їх ізомери, їх стереоізомерні форми або суміші їх стереоізомерних форм, та форми їх фармацевтично допустимих солей або проліків, в яких Аr являє собою феніл, піридил, або 2, 3-дигідробензофураніл, і кожний Аr являється необов'язково заміщеним замісниками від 1 до 4 R4. [18] Найкращі сполуки вищевказаного винаходу також включають сполуки та їх ізомери, їх стереоізомерні форми або суміші їх стереоізомерних форм, та форми їх фармацевтично допустимих солей або проліків, в яких R3 являє собою NR6aR7a або OR7. [19] Найкращі сполуки вищевказаного винаходу також включають сполуки та їх ізомери, їх стереоізомерні форми або суміші їх стереоізомерних форм, та форми їх фармацевтично допустимих солей або проліків, в яких R а незалежно вибирають з групи: -водень; -С1-С10 алкіл, С3-С10 алкеніл, С3-С10 алкініл, С1-С10 галоалкіл з 1-10 галогенами, С2-С8 алкоксиалкіл, С3-С6 циклоалкіл, С4-С12 циклоалкілалкіл, C5-C10 циклоалкеніл або С 6-С14 циклоалкенілалкіл, кожний необов'язково заміщений замісниками від 1 до 3, які незалежно вибирають у кожній реалізації з групи: C1-C4 алкіл, С3-С10 циклоалкіл, гало, C1-C4 галоалкіл, ціано, OR15, SH, S(O)nR13, COR15, CO2R15, OC(O)R 13 , NR8COR15 , N(COR 15) 2, NR8CONR16R15, NR8CO 2R13, NR16R15, CONR16R15, арил, гетероарил або гетероцикліл, -арил, арил (C1-C4 алкіл)-, гетероарил, гетероарил (C1-C4 алкіл)-, гетероцикліл або гетероцикліл (C1-C4 алкіл)-; та R7a незалежно вибирають у кожній реалізації з групи: -водень; -С5-С10 алкіл, С3-С10 алкеніл, С3-С10 алкініл, С1-С10 галоалкіл з 1-10 галогенами, С2-С8 алкоксиалкіл, С3-С6 циклоалкіл, С4-С12 циклоалкілалкіл, С5-С10 циклоалкеніл або С 6-С14 циклоалкенілалкіл, кожний необов’язково заміщений замісниками від 1 до 3, які незалежно вибирають у кожній реалізації з групи: С1-С6 алкіл, С3-С10 циклоалкіл, гало, C1-C4 галоалкіл, ціано, OR15, SH, S(O) nR13 , COR15, CO 2R15, OC(O)R 13, NR8COR15 , N(COR 15) 2, NR8CONR16R15, NR8CO 2R13, NR16R15, CONR16R15, арил, гетероарил або гетероцикліл, -арил, арил (C1-C4 алкіл), гетероарил, гетероарил (C1-C4 алкіл), гетероцикліл або гетероцикліл (C1-C4 алкіл); альтернативно, NR6R7, NR6aR7a являють собою незалежно піперидин, пірролідин, піперазин, Nметилпіперазин, морфолін або тіоморфолін, кожний необов'язково заміщений 1-3 групами C1-C4 алкілу; [20] Найкращі сполуки вищевказаного винаходу також включають сполуки та їх ізомери, їх стереоізомерні форми або суміші їх стереоізомерних форм, та форми їх фармацевтично допустимих солей або проліків, в яких R6a та R7a являються ідентичними і їх вибирають з групи: - C1-C4 алкіл або С3-С6 циклоалкіл, кожний необов'язково заміщений замісниками від 1 до 3, які незалежно вибирають у кожній реалізації з групи: С1-С6 алкіл, С3-С6 циклоалкіл, гало, C1-C4 галоалкіл, ціано, OR15, SH, S(O)nR13 , -COR 15 , CO2R15, OC(O)R 13, NR8COR15, N(COR 15)2, NR8CONR16R 15, NR8CO 2R13 , NR16R15 , CONR16R15, арил, гетероарил або гетероцикліл, та -арил або гетероарил. [21] Найкращі сполуки вищевказаного винаходу також включають сполуки та їх ізомери, їх стереоізомерні форми або суміші їх стереоізомерних форм, та форми їх фармацевтично допустимих солей або проліків, в яких R6a вибирають з групи: -водень; -С1-С10 алкіл, С3-С10 алкеніл, С3-С10 алкініл, С1-С10 галоалкіл з 1-10 галогенами, C2-C8 алкоксиалкіл, С3-С6 циклоалкіл, C4-C12 циклоалкілалкіл, С5-С10 циклоалкеніл або С 6-С14 циклоалкенілалкіл, кожний необов'язково заміщений замісниками від 1 до 3, які незалежно вибирають у кожній реалізації з групи: С1-С6 алкіл, С3-С6 циклоалкіл, гало, C1-C4 галоалкіл, ціано, OR15, SH, S(O)nR13, COR15, CO2R15, OC(O)R 13 , NR8COR15 , N(COR 15) 2, NR8CONR16R15, NR8CO 2R13 , NR16R15, CONR16R15, арил, гетероарил або гетероцикліл, -арил, арил (C1-C4 алкіл), гетероарил, гетероарил (C1-C4 алкіл), гетероцикліл або гетероцикліл (C1-C4 алкіл); R7a вибирають з групи: - C1-C4 алкіл і кожний такий C1-C4 алкіл являється заміщеним замісниками від 1 до 3, які незалежно вибирають у кожній реалізації з групи: С1-С6 алкіл, С3-С6 циклоалкіл, гало, C1-C4 галоалкіл, ціано, OR15, SH, S(O)nR13 , COR15, CO2R15, OC(O)R 13 , NR8COR15, N(COR 15)2 , NR8CONR16R15, NR8CO2R13 , NR16R15, CONR16R15, арил, гетероарил або гетероцикліл. [22] Найкращі сполуки вищевказаного винаходу також включають сполуки та їх ізомери, їх стереоізомерні форми або суміші їх стереоізомерних форм, та форми їх фармацевтично допустимих солей або проліків, в яких один з R6a та R 7a вибирають з групи: -С3-С6 циклоалкіл, кожний такий С 3-С6 циклоалкіл являється заміщеним замісниками від 1 до 3, які незалежно вибирають у кожній реалізації з групи: С1-С6 алкіл, С3-С6 циклоалкіл, гало, C1-C4 галоалкіл, ціано, OR15, SH, S(O) nR13, COR15, CO2R15, OC(O)R 13 , NR8COR15, N(COR 15)2, NR8CONR16R15 , NR8CO2R 13, NR16R15, CONR16R15, арил, гетероарил або гетероцикліл. -арил, -гетероарил або -гетероцикліл, а інший з R6a та R7a являє собою незаміщений C1-C4 алкіл. [23] Найкращі сполуки вищевказаного винаходу також включають сполуки та їх ізомери, їх стереоізомерні форми або суміші їх стереоізомерних форм, та форми їх фармацевтично допустимих солей або проліків, в яких R6a та R7a являють собою незалежно водень або C1-С10 алкіл, кожний такий С1-С10 алкіл являється заміщеним замісниками від 1 до 3, які незалежно вибирають у кожній реалізації з групи: С1-С6 алкіл, С3-С6 циклоалкіл, гало, C1-C4 галоалкіл, ціано, OR15, SH, S(O)nR13, COR15, CO2R15, OC(O)R 13 , NR8COR15 , N(COR 15) 2, NR8CONR16R15, NR8CO 2R13, NR16R15, CONR16R15, арил, гетероарил або гетероцикліл. [24] Найкращі сполуки вищевказаного винаходу також включають сполуки та їх ізомери, їх стереоізомерні форми або суміші їх стереоізомерних форм, та форми їх фармацевтично допустимих солей або проліків, в яких Аr являє собою феніл, піридил або 2, 3-дигідробензофураніл, і кожний Аr являється необов'язково заміщеним замісниками від 1 до 4 R4, a R3 являє собою NR aR7a або OR7 . [25] Найкращі сполуки вищевказаного винаходу також включають сполуки та їх ізомери, їх стереоізомерні форми або суміші їх стереоізомерних форм, та форми їх фармацевтично допустимих солей або проліків, в яких R6a незалежно вибирають з групи: -водень; -С1-С10 алкіл, C3-C10 алкеніл, С3-С10 алкініл, С1-С10 галоалкіл з 1-10 галогенами, С2-С8 алкоксиалкіл, С3-С6 циклоалкіл, С4-С12 циклоалкілалкіл, C5-C10 циклоалкеніл або С 6-С14 циклоалкенілалкіл, кожний необов’язково заміщений замісниками від 1 до 3, які незалежно вибирають у кожній реалізації з групи: C1-C4 алкіл, С3-С6 циклоалкіл, гало, С1-С4 галоалкіл, ціано, OR15, SH, S(O)nR13, COR15, CO2R15, OC(O)R 13 , NR8COR15 , N(COR 15) 2, NR8CONR16R15, NR8CO 2R13, NR16R15, CONR16R15, арил, гетероарил або гетероцикліл, -арил, арил (C1-C4 алкіл)-, гетероарил, гетероарил (C1-C4 алкіл), гетероцикліл або гетероцикліл (С1-С4 алкіл); R7a незалежно вибирають у кожній реалізації з групи: -С5-С10 алкіл, С3-С10 алкеніл, С3-С10 алкініл, С1-С10 галоалкіл з 1-10 галогенами, С2-С8 алкоксиалкіл, С3-С6 циклоалкіл, С4-С12 циклоалкілалкіл, C5-C10 циклоалкеніл або С6-С14 циклоалкенілалкіл, кожний необов'язково заміщений замісниками від 1 до 3, які незалежно вибирають у кожній реалізації з групи: C1-C4 алкіл, С3-С6 циклоалкіл, гало, C1-C4 галоалкіл, ціано, OR15, SH, S(O) nR13 , COR15, CO 2R15, OC(O)R 13, NR8COR15 , N(COR 15) 2, NR8CONR16R15, NR8CO 2R13, NR16R15, CONR16R15, арил, гетероарил або гетероцикліл, -арил, арил (C1-C4 алкіл), гетероарил, гетероарил (C1-C4 алкіл), гетероцикліл або гетероцикліл (C1-C4 алкіл); альтернативно, NR6R7, NR6aR7a являють собою незалежно піперидин, пірролідин, піперазин, Nметилпіперазин, морфолін або тіоморфолін, кожний необов'язково заміщений 1-3 групами C1-C4 алкілу; [26] Найкращі сполуки вищевказаного винаходу також включають сполуки та їх ізомери, їх стереоізомерні форми або суміші їх стереоізомерних форм, та форми їх фармацевтично допустимих солей або проліків, в яких R6a та R7a являються ідентичними і їх вибирають з групи: - C1-C4 алкіл або С3-С6 циклоалкіл, кожний необов’язково заміщений замісниками від 1 до 3, які незалежно вибирають у кожній реалізації з групи: С1-С6 алкіл, С3-С6 циклоалкіл, гало, C1-C4 галоалкіл, ціано, OR15, SH, S(O)nR13 , -COR 15 , CO2R15, OC(O)R 13, NR8COR15, N(COR 15)2, NR8CONR16R 15, NR8CO 2R13 , NR16R15 , CONR16R15, арил, гетероарил або гетероцикліл, та -арил або гетероарил. [27] Найкращі сполуки вищевказаного винаходу також включають сполуки та їх ізомери, їх стереоізомерні форми або суміші їх стереоізомерних форм, та форми їх фармацевтично допустимих солей або проліків, в яких R6a та R7a являються ідентичними і являють собою - C1-C4 алкіл, кожний такий C1-C4 алкіл необов'язково заміщений замісниками від 1 до 3, які незалежно вибирають у кожній реалізації з групи: C1-C6 алкіл, С3-С6 циклоалкіл, гало, C1-C4 галоалкіл, ціано, OR15, SH, S(O)nR13 , -COR 15 , CO2R15, OC(O)R 13, NR8COR15, N(COR 15)2, NR8CONR16R 15, NR8CO 2R13 , NR16R15 , CONR16R15, арил, гетероарил або гетероцикліл. [28] Найкращі сполуки вищевказаного винаходу також включають сполуки та їх ізомери, їх стереоізомерні форми або суміші їх стереоізомерних форм, та форми їх фармацевтично допустимих солей або проліків, в яких R6a вибирають з групи: -водень; -С1-С10 алкіл, С3-С10 алкеніл, С3-С10 алкініл, С1-С10 галоалкіл з 1-10 галогенами, С2-С8 алкоксиалкіл, С3-С6 циклоалкіл, C4-C12 циклоалкілалкіл, С5-С10 циклоалкеніл або С 6-С14 циклоалкенілалкіл, кожний необов'язково заміщений замісниками від 1 до 3, які незалежно вибирають у кожній реалізації з групи: C1-C6 алкіл, С3-С6 циклоалкіл, гало, C1-C4 галоалкіл, ціано, OR15, SH , S(O) nR13 , COR15, CO 2R15 , OC(O)R 13, 8 NR COR]5, N(COR 15)2, NR8CONR16R15, NR8CO2R13 , NR16R15 , CONR16R15 , арил, гетероарил або гетероцикліл, арил, арил (Сі-С4 алкіл), гетероарил, гетероарил (C1-C4 алкіл), гетероцикліл або гетероцикліл (C1-C4 алкіл); R7a являє собою -C1-C4 алкіл і кожний такий C1-C4 алкіл являється заміщеним замісниками від 1 до 3, які незалежно вибирають у кожній реалізації з групи: C1-С6 алкіл, С3-С6 циклоалкіл, гало, C1-C4 галоалкіл, ціано, OR15, SH, S(O)nR13 , COR15, CO2R15, OC(O)R 13 , NR8COR15, N(COR 15)2 , NR8CONR16R15, NR8CO2R13 , NR16R15, CONR16R15, арил, гетероарил або гетероцикліл. [29] Найкращі сполуки вищевказаного винаходу також включають сполуки та їх ізомери, їх стереоізомерні форми або суміші їх стереоізомерних форм, та форми їх фармацевтично допустимих солей або проліків, в яких один з R а та R7a вибирають з групи: -С3-С6 циклоалкіл, кожний такий С 3-С6 циклоалкіл являється заміщеним замісниками від 1 до 3, які незалежно вибирають у кожній реалізації з групи: C1-C4 алкіл, С3-С6 циклоалкіл, гало, C1-C4 галоалкіл, ціано, OR15, SH, S(O) nR13, COR15, CO2R15, OC(O)R 13 , NR8COR15, N(COR 15)2, NR8CONR16R15 , NR8CO2R 13, NR16R15, CONR16R15, арил, гетероарил або гетероцикліл. -арил, -гетероарил або -гетероцикліл, а інший з R6a та R7a являє собою незаміщений C1-C4 алкіл. [30] Найкращі сполуки вищевказаного винаходу також включають сполуки та їх ізомери, їх стереоізомерні форми або суміші їх стереоізомерних форм, та форми їх фармацевтично допустимих солей або проліків, в яких R6a та R7a являють собою незалежно водень або C1-С10 алкіл, кожний такий C1-С10 алкіл являється необов'язково заміщеним замісниками від 1 до 3, які незалежно вибирають у кожній реалізації з групи: C1-C6 алкіл, С3-С6 циклоалкіл, гало, С1-С4 галоалкіл, ціано, OR15, SH, S(O)nR13 , COR15, CO 2R15, OC(O)R 13, NR8COR15, N(COR15)2, NR8CONR16R 15, NR8CO2R13 , NR16R 15, CONR16R15 , арил, гетероарил або гетероцикліл. [31] Найкращі сполуки вищевказаного винаходу також включають сполуки та їх ізомери, їх стереоізомерні форми або суміші їх стереоізомерних форм, та форми їх фармацевтично допустимих солей або проліків, в яких: -Аr являє собою феніл, піридил або 2, 3-дигідробензофураніл, і кожний Аr являється необов'язково заміщеним замісниками від 1 до 4 R4; -R3 являє собою NR6aR7aa6o OR7 та -R1 та R2 незалежно вибирають з групи: C1-C4 алкіл, С3-С6 циклоалкіл, С4-С10 циклоалкілалкіл. [32] Найкращі сполуки вищевказаного винаходу також включають сполуки та їх ізомери, їх стереоізомерні форми або суміші їх стереоізомерних форм, та форми їх фармацевтично допустимих солей або проліків, в яких R а незалежно вибирають з групи: -водень; -С1-С10 алкіл, С3-С10 алкеніл, С3-С10 алкініл, С1-С10 галоалкіл з 1-10 галогенами, C2-C8 алкоксиалкіл, С3-С6 циклоалкіл, С4-С12 циклоалкілалкіл, С5-С10 циклоалкеніл або С6-С14 циклоалкенілалкіл, кожний необов'язково заміщений замісниками від 1 до 3, які незалежно вибирають у кожній реалізації з групи: С1-С6 алкіл, С3-С6 циклоалкіл, гало, C1-C4 галоалкіл, ціано, OR15, SH, S(O)nR13, COR15, CO2R15, OC(O)R 13 , NR8COR15 , N(COR 15) 2, NR8CONR16R15, NR8CO 2R13, NR16R15, CONR16R15, арил, гетероарил або гетероцикліл, -арил, арил (C1-C4 алкіл)-, гетероарил, гетероарил (C1-C4 алкіл), гетероцикліл або гетероцикліл (C1-C4 алкіл); R а незалежно вибирають у кожній реалізації з групи: -С5-С10 алкіл, Сз-Сю алкеніл, С3-С10 алкініл, С1-С10 галоалкіл з 1-10 галогенами, С2-С8 алкоксиалкіл, С3-С6 циклоалкіл, С4-С12 циклоалкілалкіл, С5-С30 циклоалкеніл або С 6-С14 циклоалкенілалкіл, кожний необов’язково заміщений замісниками від 1 до 3, які незалежно вибирають у кожній реалізації з групи: C1-C4 алкіл, С3-С6 циклоалкіл, гало, C1-C4 галоалкіл, ціано, OR15, SH, S(O)nR13, COR15, CO2R15, OC(O)R 13 , NR8COR15 , N(COR 15) 2, NR8CONR16R15, NR8CO 2R13, NR16R15, CONR16R15, арил, гетероарил або гетероцикліл, -арил, арил (C1-C4 алкіл), гетероарил, гетероарил (C1-C4 алкіл), гетероцикліл або гетероцикліл (C1-C4 алкіл), альтернативно, NR6R7, NR6aR7a являють собою незалежно піперидин, пірролідин, піперазин, Nметилпіперазин, морфолін або тіоморфолін, кожний необов'язково заміщений 1-3 групами C1-C4 алкілу; [33] Найкращі сполуки вищевказаного винаходу також включають сполуки та їх ізомери, їх стереоізомерні форми або суміші їх стереоізомерних форм, та форми їх фармацевтично допустимих солей або проліків, в яких R6a та R7a являються ідентичними і їх вибирають з групи: - C1-C4 алкіл або С3-С6 циклоалкіл, кожний необов'язково заміщений замісниками від 1 до 3, які незалежно вибирають у кожній реалізації з групи: С1-C6 алкіл, С3-С6 циклоалкіл, гало, C1-C4 галоалкіл, ціано, OR15, SH, S(O)nR13 , -COR 15 , CO2R15, OC(O)R 13, NR8COR15, N(COR 15)2, NR8CONR16R 15, NR8CO 2R13 , NR16R15 , CONR16R15, арил, гетероарил або гетероцикліл, та -арил або гетероарил. [34] Найкращі сполуки вищевказаного винаходу також включають сполуки та їх ізомери, їх стереоізомерні форми або суміші їх стереоізомерних форм, та форми їх фармацевтично допустимих солей або проліків, в яких R6a та R7a являються ідентичними і являють собою - C1-C4 алкіл, кожний такий C1-C4 алкіл необов'язково заміщений замісниками від 1 до 3, які незалежно вибирають у кожній реалізації з групи: С1-С6 алкіл, С3-С6 циклоалкіл, гало, C1-C4 галоалкіл, ціано, OR15, SH, S(O)nR13 , -COR 15 , CO2R15, OC(O)R 13, NR8COR15, N(COR 15)2, NR8CONR16R 15, NR8CO 2R13 , NR16R15 , CONR16R15, арил, гетероарил або гетероцикліл. [35] Найкращі сполуки вищевказаного винаходу також включають сполуки та їх ізомери, їх стереоізомерні форми або суміші їх стереоізомерних форм, та форми їх фармацевтично допустимих солей або проліків, в яких R6a вибирають з групи: -водень; -С1-С10 алкіл, С3-С10 алкеніл, С3-С10 алкініл, С1-С10 галоалкіл з 1-10 галогенами, C2-Cg алкоксиалкіл, С3-С8 циклоалкіл, С4-С12 циклоалкілалкіл, С5-С10 циклоалкеніл або С 6-С14 циклоалкенілалкіл, кожний необов’язково заміщений замісниками від 1 до 3, які незалежно вибирають у кожній реалізації з групи: С1-С6 алкіл, С3-С6 циклоалкіл, гало, C1-C4 галоалкіл, ціано, OR1 , SH, S(O)nR13, COR15, CO2R15, OC(O)R 13 , NR8COR15 , N(COR 15) 2, NR8CONR16R15, NR8CO2R13, NR16R15, CONR16R15, арил, гетероарил або гетероцикліл, -арил, арил (СГС4 алкіл), гетероарил, гетероарил (C1-C4 алкіл), гетероцикліл або гетероцикліл (C1-C4 алкіл); R7a являє собою - C1-C4 алкіл і кожний такий C1-C4 алкіл являється заміщеним замісниками від 1 до 3, які незалежно вибирають у кожній реалізації з групи: C1-C6 алкіл, С3-С6 циклоалкіл, гало, C1-C4 галоалкіл, ціано, OR15, SH, S(O)nR13 , COR15, CO 2R15 , OC(O)R 13 , NR8COR15, N(COR 15) 2, NR8CONR16R15, NR8CO2R13, NR16R15, CONR R15, арил, гетероарил або гетероцикліл. [36] Найкращі сполуки вищевказаного винаходу також включають сполуки та їх ізомери, їх стереоізомерні форми або суміші їх стереоізомерних форм, та форми їх фармацевтично допустимих солей або проліків, в яких один з R6a та R 7a вибирають з групи: -С3-С6 циклоалкіл, кожний такий С 3-С6 циклоалкіл являється заміщеним замісниками від 1 до 3, які незалежно вибирають у кожній реалізації з групи: С1-С6 алкіл, С3-С6 циклоалкіл, гало, C1-C4 галоалкіл, ціано, OR15, SH, S(O) nR13, COR15, CO2R15, OC(O)R 13 , NR8COR15, N(COR 15)2, NR8CONR16R15 , NR8CO2R 13, NR16R15, CONR16R15, арил, гетероарил або гетероцикліл. -арил, -гетероарил або -гетероцикліл, а інший з R6a та R7a являє собою незаміщений C1-C4 алкіл. [37] Найкращі сполуки вищевказаного винаходу також включають сполуки та їх ізомери, їх стереоізомерні форми або суміші їх стереоізомерних форм, та форми їх фармацевтично допустимих солей або проліків, в яких R6a та R7a являють собою незалежно водень або С 1-С10 алкіл, кожний такий C1-C10 алкіл являється необов'язково заміщеним замісниками від 1 до 3, які незалежно вибирають у кожній реалізації з групи: C1-C4 алкіл, С3-С6 циклоалкіл, гало, C1-C4 галоалкіл, ціано, OR15, SH, S(O)nR13, COR15, CO2R15, OC(O)R 13, NR8COR15, N(COR15)2, NR8CONR16R 15, NR8CO2R13 , NR16R 15, CONR16R15 , арил, гетероарил або гетероцикліл. [38] Особливо кращими сполуками вищевказаного винаходу являються сполуки за Формулою (50): та їх ізомери, їх стереоізомерні форми або суміші їх стереоізомерних форм, та форми їх фармацевтично допустимих солей або пролінів, які вибирають з групи, що вміщує: сполуку за Формулою (50), у якій R3 являє собою -NHCH(n-Pr)2, R4a являє собою хлор, R4b являє собою водень, R4c являє собою хлор, R4d являє собою водень та R4e являє собою водень; сполуку за Формулою (50), у якій R3 являє собою -N(Et) (n-Bu), R 4a являє собою хлор, R4b являє собою водень, R4c являє собою хлор, R4d являє собою водень та R4e являє собою водень; сполуку за Формулою (50), у якій R3 являє собою -N( CH2CH2OMe)2, R 4a являє собою хлор, R4b являє собою водень, R4c являє собою хлор, R4d являє собою водень та R4e являє собою водень; сполуку за Формулою (50), у якій R3 являє собою -NHCH (Et) (n-Bu), R 4a являє собою хлор, R4b являє собою водень, R4c являє собою хлор, R4d являє собою водень та R4e являє собою водень; сполуку за Формулою (50), у якій R3 являє собою -NHCH (Et) (CH 2OMe), R 4a являє собою хлор, R4b являє собою водень, R4c являє собою хлор, R4d являє собою водень та R4e являє собою водень; сполуку за Формулою (50), у якій R3 являє собою -NHCH (CH 2OMe)2, R4a являє собою хлор, R4b являє собою водень, R4c являє собою хлор, R4d являє собою водень та R4e являє собою водень; сполуку за Формулою (50), у якій R3 являє собою -N (Et)2, R4a являє собою хлор, R4b являє собою водень, R4c являє собою хлор, R4d являє собою водень та R4e являє собою водень; сполуку за Формулою (50), у якій R3 являє собою -NHCH (CH 2OEt)2, R4a являє собою хлор, R4b являє собою водень, R4c являє собою хлор, R4d являє собою водень та R4e являє собою водень; сполуку за Формулою (50), у якій R3 являє собою -NHCH (Et)2, R4a являє собою хлор, R4b являє собою водень, R4c являє собою хлор, R4d являє собою водень та R4e являє собою водень; сполуку за Формулою (50), у якій R3 являє собою -N (Me) (Ph), R 4a являє собою хлор, R4b являє собою водень, R4c являє собою хлор, R4d являє собою водень та R4e являє собою водень; сполуку за Формулою (50), у якій R3 являє собою -N (n-Pr)2, R4a являє собою хлор, R4b являє собою водень, R4c являє собою хлор, R4d являє собою водень та R4e являє собою водень; сполуку за Формулою (50), у якій R3 являє собою -NHCH (Et) (n-Pr), R 4a являє собою хлор, R4b являє собою водень, R4c являє собою хлор, R4d являє собою водень та R4e являє собою водень; сполуку за Формулою (50), у якій R3 являє собою -NHCH (CH 2OMe)2, R4a являє собою метил, R4b являє собою водень, R4c являє собою метил, R4d являє собою водень та R4e являє собою метил; сполуку за Формулою (50), у якій R3 являє собою -NHCH (CH 2OMe)2, R4a являє собою метил, R4b являє собою водень, R4c являє собою метил, R4d являє собою водень та R4e являє собою водень; сполуку за Формулою (50), у якій R3 являє собою -NHCH (CH 2CH2OMe)2, R4a являє собою метил, R4b являє собою водень, R4c являє собою метил, R4d являє собою водень та R4e являє собою водень; сполуку за Формулою (50), у якій R3 являє собою -NHCH (Et) (CH 2OMe), R 4a являє собою метил, R4b являє собою водень, R4c являє собою метил, R4d являє собою водень та R4e являє собою водень; сполуку за Формулою (50), у якій R3 являє собою -NHCH (Et)2, R4a являє собою метил, R4b являє собою водень, R4c являє собою метил, R4d являє собою водень та R4e являє собою водень; сполуку за Формулою (50), у якій R3 являє собою -OEt, R4a являє собою хлор, R4b являє собою водень, R4c являє собою хлор, R4d являє собою водень та R4e являє собою водень; сполуку за Формулою (50), у якій R3 являє собою -N (Et)2, R4a являє собою метил, R4b являє собою водень, 4c R являє собою метил, R4d являє собою водень та R4e являє собою водень; сполуку за Формулою (50), у якій R3 являє собою -N (CH2CN)2, R4a являє собою метил, R4b являє собою водень, R4c являє собою метил, R4d являє собою водень та R4e являє собою водень; сполуку за Формулою (50), у якій R3 являє собою -NHCH (Me) (CH 2OMe), R 4a являє собою метил, R4b являє собою водень, R4c являє собою метил, R4d являє собою водень та R4e являє собою водень; сполуку за Формулою (50), у якій R3 являє собою -ОСН (Et) (CH2OMe), R 4a являє собою метил, R4b являє собою водень, R4c являє собою метил, R4d являє собою водень та R4e являє собою водень; сполуку за Формулою (50), у якій R3 являє собою -N (n-Pr) (CH 2cPr), R4a являє собою метил, R4b являє собою водень, R4c являє собою метил, R4d являє собою водень та R4e являє собою водень; сполуку за Формулою (50), у якій R3 являє собою -NHCH (Me) (CH 2N (Me)2), R4a являє собою метил, R4b являє собою водень, R4c являє собою метил, R являє собою водень та R4e являє собою водень; сполуку за Формулою (50), у якій R3 являє собою -N (cPr) (CH 2CH2CN), R4a являє собою метил, R4b являє собою водень, R4c являє собою метил, R являє собою водень та R4e являє собою водень; сполуку за Формулою (50), у якій R3 являє собою -N (n-Рг) (CH2CH2CN), R4a являє собою метил, R4b являє собою водень, R4c являє собою метил, R являє собою водень та R4e являє собою водень; сполуку за Формулою (50), у якій R3 являє собою -N (n-Bu) (CH 2CN), R4a являє собою метил, R4b являє собою водень, R4c являє собою метил, R являє собою водень та R4e являє собою водень; сполуку за Формулою (50), у якій R3 являє собою -NHCH (Et) (CH 2OMe), R 4a являє собою метил, R4b являє собою водень, R4c являє собою метил, R4d являє собою водень та R4e являє собою метил; сполуку за Формулою (50), у якій R3 являє собою -NHCH (Et)2, R4a являє собою метил, R4b являє собою водень, R4c являє собою метил, R4d являє собою водень та R4e являє собою метил; сполуку за Формулою (50), у якій R3 являє собою -N (CH2CH2OMe)2, R4a являє собою метил, R4b являє собою водень, R4c являє собою метил, R4d являє собою водень та R4e являє собою метил; сполуку за Формулою (50), у якій R3 являє собою -NHCH (CH 2OMe)2, R4a являє собою бром, R4b являє собою водень, R4c являє собою ОМе, R4d являє собою водень та R4e являє собою водень; сполуку за Формулою (50), у якій R3 являє собою -NHCH (Et) (CH 2OMe)2, R4a являє собою бром, R4b являє собою водень, R4c являє собою ОМе, R4d являє собою водень та R4e являє собою водень; сполуку за Формулою (50), у якій R3 являє собою -N (Et)2, R4a являє собою метил, R4b являє собою водень, R4c являє собою метил, R4d являє собою водень та R4e являє собою метил; сполуку за Формулою (50), у якій R3 являє собою -NHCH (CH2OEt)2, R4a являє собою метил, R4b являє собою водень, R4c являє собою метил, R4d являє собою водень та R4e являє собою метил; сполуку за Формулою (50), у якій R3 являє собою -NHCH (CH 2CH2OMe)2, R4a являє собою метил, R4b являє собою водень, R4c являє собою метил, R4d являє собою водень та R4e являє собою метил; сполуку за Формулою (50), у якій R3 являє собою морфолін, R4a являє собою метил, R4b являє собою водень, R4c являє собою метил, R4d являє собою водень та R4e являє собою метил; сполуку за Формулою (50), у якій R3 являє собою -N (CH2CH2OMe)2, R 4a являє собою бром, R4b являє собою водень, R4c являє собою ОМе, R4d являє собою водень та R4e являє собою водень; сполуку за Формулою (50), у якій R3 являє собою -NHCH (Et) 2, R4a являє собою бром, R4b являє собою водень, R4c являє собою ОМе, R4d являє собою водень та R4e являє собою водень; сполуку за Формулою (50), у якій R3 являє собою -N (Et) 2, R4a являє собою бром, R4b являє собою водень, 4c R являє собою ОМе, R4d являє собою водень та R4e являє собою водень; сполуку за Формулою (50), у якій R3 являє собою -NH (c-Pr), R4a являє собою метил, R4b являє собою водень, R4c являє собою метил, R4d являє собою водень та R4e являє собою водень; сполуку за Формулою (50), у якій R3 являє собою -NHCH (CH2OMe)2, R4a являє собою CN, R4b являє собою водень, R4c являє собою ОМе, R4d являє собою водень та R4e являє собою водень; сполуку за Формулою (50), у якій R3 являє собою -N (с-Рг) (CH2CH2CN), R4a являє собою метил, R4b являє собою водень, R4c являє собою метил, R4d являє собою водень та R4e являє собою метил; сполуку за Формулою (50), у якій R3 являє собою -NCH (CH 2OMe)2, R4a являє собою метил, R4b являє собою водень, R4c являє собою бром, R4d являє собою водень та R4e являє собою водень; сполуку за Формулою (50), у якій R3 являє собою -NHCH (СН2ОМе) (СН2СН2ОМе), R4a являє собою метил, R4b являє собою водень, R4c являє собою бром, RM являє собою водень та R4e являє собою водень; сполуку за Формулою (50), у якій R3 являє собою -NHCH (CH 2OMe)2, R4a являє собою метил, R4b являє собою водень, R4c являє собою ОМе, R 4d являє собою метил та R4e являє собою водень; сполуку за Формулою (50), у якій R3 являє собою -N (CH2CH2OMe)2, R4a являє собою метил, R4b являє собою водень, R4c являє собою ОМе, R 4 являє собою метил та R4e являє собою водень; сполуку за Формулою (50), у якій R3 являє собою -NHCH (Et)2, R4a являє собою метил, R4b являє собою водень, R4c являє собою ОМе, R4d являє собою метил та R4e являє собою водень; сполуку за Формулою (50), у якій R3 являє собою -N (Et)2, R4a являє собою метил, R4b являє собою водень, 4c R являє собою ОМе, R4d являє собою метил та R4e являє собою водень; сполуку за Формулою (50), у якій R3 являє собою -NHCH (CH 2OMe)2, R4a являє собою хлор, R4b являє собою водень, R4c являє собою метил, R4d являє собою водень та R4e являє собою водень; сполуку за Формулою (50), у якій R3 являє собою -NHCH (Et) (CH 2OMe)2, R4a являє собою хлор, R4b являє собою водень, R4c являє собою метил, R4d являє собою водень та R4e являє собою водень; сполуку за Формулою (50), у якій R3 являє собою -N (CH2CH2OMe)2, R4a являє собою хлор, R4b являє собою водень, R4c являє собою метил, R4d являє собою водень та R4e являє собою водень; сполуку за Формулою (50), у якій R3 являє собою -NHCH (СН2ОМе) (СН2СН2ОМе), R4a являє собою хлор, R4b являє собою водень, R4c являє собою метил, R4d являє собою водень та R4e являє собою водень; сполуку за Формулою (50), у якій R3 являє собою -N (с-Рг) (CH2CH2CN), R4a являє собою метил, R4b являє собою водень, R4c являє собою ОМе, R 4d являє собою метил та R4e являє собою водень; сполуку за Формулою (50), у якій R3 являє собою —N (c-Pr) (CH 2CH2CN), R 4a являє собою хлор, R4b являє собою водень, R4c являє собою хлор, R4d являє собою водень та R4e являє собою водень; сполуку за Формулою (50), у якій R3 являє собою (5)-NHCH (CH 2OMe) (СН2СН2ОМе), R4a являє собою хлор, R4b являє собою водень, R4c являє собою хлор, R4d являє собою водень та R4e являє собою водень; сполуку за Формулою (50), у якій R3 являє собою -NHCH (СН2ОМе) (СН2СН2ОМе), R4a являє собою хлор, R4b являє собою водень, R4c являє собою хлор, R4d являє собою водень та R4e являє собою водень; сполуку за Формулою (50), у якій R3 являє собою -NHCH (Et)2, R4a являє собою метил, R4b являє собою водень, R4c являє собою бром, R4d являє собою водень та R4e являє собою водень; сполуку за Формулою (50), у якій R3 являє собою -N (CH2CH2OMe)2, R4a являє собою метил, R4b являє собою водень, R4c являє собою бром, R4d являє собою водень та R4e являє собою водень; сполуку за Формулою (50), у якій R3 являє собою -NHCH (СН2ОМе) (СН2-іРг), R4a являє собою метил, R4b являє собою водень, R4c являє собою метил, R4d являє собою водень та R4e являє собою водень; сполуку за Формулою (50), у якій R3 являє собою -N (CH2CH2OMe)2, R4a являє собою метил, R4b являє собою водень, R4c являє собою водень, R4d являє собою водень та R4e являє собою водень; сполуку за Формулою (50), у якій R3 являє собою -N (CH2CH2OMe)2, R4a являє собою метил, R4b являє собою водень, R4c являє собою NMe2, R4d являє собою водень та R4e являє собою водень; сполуку за Формулою (50), у якій R3 являє собою -NHCH (CH2OMe) (n-Pr), R 4a являє собою метил, R4b являє собою водень, R4c являє собою метил, R4d являє собою водень та R4e являє собою водень; сполуку за Формулою (50), у якій R3 являє собою -NHCH (CH 2OEt) (Et), R4a являє собою метил, R4b являє собою водень, R4c являє собою метил, R4d являє собою водень та R4e являє собою водень; сполуку за Формулою (50), у якій R3 являє собою -NHCH (CH 2OMe) (СН2СН2ОМе), R4a являє собою метил, R4b являє собою водень, R4c являє собою NMe2, R4d являє собою водень та R4e являє собою водень; сполуку за Формулою (50), у якій R3 являє собою -N (Et) 2, R4a являє собою метил, R4b являє собою водень, R4c являє собою хлор, R4d являє собою водень та R4e являє собою водень; сполуку за Формулою (50), у якій R3 являє собою -NHCH (Et) 2, R4a являє собою метил, R4b являє собою водень, R4c являє собою хлор, R4d являє собою водень та R4e являє собою водень; сполуку за Формулою (50), у якій R3 являє собою -N (CH2CH2OMe)2, R4a являє собою метил, R4b являє собою водень, R4c являє собою хлор, R4d являє собою водень та R4e являє собою водень; сполуку за Формулою (50), у якій R3 являє собою -N (CH2CH2OMe)2, R4a являє собою метил, R4b являє собою водень, R4c являє собою хлор, R4d являє собою водень та R4e являє собою водень; сполуку за Формулою (50), у якій R3 являє собою -N (CH2OMe)2 , R4a являє собою метил, R4b являє собою водень, R4c являє собою хлор, R4d являє собою водень та R4e являє собою водень; сполуку за Формулою (50), у якій R3 являє собою -N (Et)2, R4a являє собою метил, R4b являє собою водень, R4c являє собою бром, R4d являє собою водень та R4e являє собою водень; сполуку за Формулою (50), у якій R3 являє собою -N (Et)2, R4a являє собою хлор, R4b являє собою водень, 4c R являє собою метил, R4d являє собою водень та R4e являє собою водень; сполуку за Формулою (50), у якій R3 являє собою -NHCH (Et)2, R4a являє собою хлор, R4b являє собою водень, R4c являє собою метил, R4d являє собою водень та R4e являє собою водень; сполуку за Формулою (50), у якій R3 являє собою -NHCH (Et)2, R4a являє собою метил, R4b являє собою водень, R4c являє собою NMe2, R4d являє собою водень та R4e являє собою водень; сполуку за Формулою (50), у якій R3 являє собою (S)-NHCH (CH 2OMe) (СН2СН2ОМе), R4a являє собою метил, R4b являє собою водень, R4c являє собою метил, R4d являє собою водень та R4e являє собою водень; сполуку за Формулою (50), у якій R3 являє собою NHCH (СН2ОМе) (СН2СН2ОМе), R4a являє собою метил, 4b R являє собою водень, R4c являє собою метил, R4d являє собою водень та R4e являє собою водень; сполуку за Формулою (50), у якій R3 являє собою (5)-NHCH (CH 2OMe) (СН2СН2ОМе), R4a являє собою метил, R4b являє собою водень, R4c являє собою хлор, R4d являє собою водень та R4e являє собою водень; сполуку за Формулою (50), у якій R3 являє собою -NHCH (CH 2OMe) (СН2СН2ОМе), R4a являє собою метил, R4b являє собою водень, R4c являє собою хлор, R4d являє собою водень та R4e являє собою водень; сполуку за Формулою (50), у якій R3 являє собою -N (с-Рг) (CH2CH2CN), R 4a являє собою метил, R4b являє собою водень, R4c являє собою хлор, R4d являє собою водень та R4e являє собою водень; сполуку за Формулою (50), у якій R3 являє собою -NH (Et) (CH 2CN), R4a являє собою метил, R4b являє собою водень, R4c являє собою хлор, R4d являє собою водень та R4e являє собою водень; сполуку за Формулою (50), у якій R3 являє собою -N (Et) 2, R4a являє собою метил, R4b являє собою метил, R4c являє собою ОМе, R4d являє собою водень та R4e являє собою водень; сполуку за Формулою (50), у якій R3 являє собою -N (СН2СН2ОМе) (СН2СН2ОН), R а являє собою хлор, R4b являє собою водень, R4c являє собою хлор, R4d являє собою водень та R4e являє собою водень; сполуку за Формулою (50), у якій R3 являє собою -N (CH2CH2OMe)2, R 4a являє собою метил, R4b являє собою метил, R4c являє собою ОМе, R4d являє собою водень та R4e являє собою водень; сполуку за Формулою (50), у якій R3 являє собою -NHCH (Et)2, R4a являє собою метил, R4b являє собою метил, R4c являє собою ОМе, R 4d являє собою водень та R4e являє собою водень; сполуку за Формулою (50), у якій R3 являє собою -N (CH 2c-Pr) (n-Pr), R4a являє собою метил, R4b являє собою водень, R4c являє собою хлор, R4d являє собою водень та R4e являє собою водень; сполуку за Формулою (50), у якій R3 являє собою -N (с-Рг) (CH2CH2CN), R4a являє собою метил, R4b являє собою метил, R4c являє собою ОМе, R4d являє собою водень та R4e являє собою водень; сполуку за Формулою (50), у якій R3 являє собою -NHCH (Et)2, R4a являє собою хлор, R4b являє собою водень, R4c являє собою ОМе, R4d являє собою водень та R4e являє собою водень; сполуку за Формулою (50), у якій R3 являє собою -N (Et)2, R4a являє собою хлор, R4b являє собою водень, R4c являє собою ОМе, R4d являє собою водень та R4e являє собою водень; сполуку за Формулою (50), у якій R3 являє собою -N (CH2CH2OMe) 2, R4a являє собою хлор, R4b являє собою водень, R4c являє собою ОМе, R4d являє собою водень та R4e являє собою водень; сполуку за Формулою (50), у якій R3 являє собою -NHCH (Et) (CH 2OMe), R 4a являє собою хлор, R4b являє собою водень, R4c являє собою ОМе, R4d являє собою водень та R4e являє собою водень; сполуку за Формулою (50), у якій R3 являє собою -N (Et)2, R4a являє собою хлор, R4b являє собою водень, 4c R являє собою CN, R4d являє собою водень та R4e являє собою водень; сполуку за Формулою (50), у якій R3 являє собою -N (с-Рг) (CH2CH2CN), R4a являє собою хлор, R4b являє собою водень, R4c являє собою ОМе, R 4d являє собою водень та R4e являє собою водень; сполуку за Формулою (50), у якій R3 являє собою -NHCH (CH 2OH)2, R4a являє собою хлор, R4b являє собою водень, R4c являє собою хлор, R4d являє собою водень та R4e являє собою водень; сполуку за Формулою (50), у якій R3 являє собою -N (CH2CH2OMe)2, R4a являє собою метил, R4b являє собою водень, R4c являє собою ЩЬу, R4d являє собою водень та R4e являє собою водень. [39] Особливо найкращими сполуками являються 4- (біс- (2-метоксиетил) аміно)- 2, 7-диметил-8-(2-метил4-метоксифеніл)-[1, 5-а]-піразоло-1, 3, 5-тріазини та їх ізомери, їх стереоізомерні форми або суміші їх стереоізомерних форм, та форми їх фармацевтично допустимих солей або проліків. [40] Особливо найкращими сполуками являються 4- (біс- (2-метоксиетил) аміно)- 2, 7-диметил-8-(2, 5диметил-4-метоксифеніл)-[1, 5-а]-піразоло-1, З, 5-тріазини та їх ізомери, їх стереоізомерні форми або суміші їх стереоізомерних форм, та форми їх фармацевтично допустимих солей або проліків. [41] Найкращими сполуками вищевказаного винаходу являються сполуки та їх ізомери, їх стереоізомерні форми або суміші їх стереоізомерних форм, та форми їх фармацевтично допустимих солей або проліків, у яких А являє собою CR. [42] Найкращі сполуки вищевказаного винаходу також включають сполуки та їх ізомери, їх стереоізомерні форми або суміші їх стереоізомерних форм, та форми їх фармацевтично допустимих солей або проліків. [43] Найкращі сполуки вищевказаного винаходу також включають сполуки та їх ізомери, їх стереоізомерні форми або суміші їх стереоізомерних форм, та форми їх фармацевтично допустимих солей або проліків, в яких Аr являє собою феніл, піридил або 2, 3-дигідробензофураніл, і кожний Аr являється необов'язково заміщеним замісниками від 1 до 4 R . [44] Найкращі сполуки вищевказаного винаходу також включають сполуки та їх ізомери, їх стереоізомерні форми або суміші їх стереоізомерних форм, та форми їх фармацевтично допустимих солей або проліків, в яких R3 являє собою NR6aR7a або OR7. [45] Найкращі сполуки вищевказаного винаходу також включають сполуки та їх ізомери, їх стереоізомерні форми або суміші їх стереоізомерних форм, та форми їх фармацевтично допустимих солей або проліків, в яких Аr являє собою феніл, піридил або 2, 3-дигідробензофураніл, і кожний Аr являється необов'язково заміщеним замісниками від 1 до 4 R4 та R3 являє собою NR6aR a або OR7 . [46] Найкращі сполуки вищевказаного винаходу також включають сполуки та їх ізомери, їх стереоізомерні форми або суміші їх стереоізомерних форм, та форми їх фармацевтично допустимих солей або проліків, в яких Ζ являє собою CR2. [47] Найкращі сполуки вищевказаного винаходу також включають сполуки та їх ізомери, їх стереоізомерні форми або суміші їх стереоізомерних форм, та форми їх фармацевтично допустимих солей або проліків, в яких Аr являє собою феніл, піридил або 2, 3-дигідробензофураніл, і кожний Аr являється необов'язково заміщеним замісниками від 1 до 4 R4 . [48] Найкращі сполуки вищевказаного винаходу також включають сполуки та їх ізомери, їх стереоізомерні форми або суміші їх стереоізомерних форм, та форми їх фармацевтично допустимих солей або проліків, в яких R являє собою NR6aR7a або OR7 . [49] Найкращі сполуки вищевказаного винаходу також включають сполуки та їх ізомери, їх стереоізомерні форми або суміші їх стереоізомерних форм, та форми їх фармацевтично допустимих солей або проліків, в яких Аr являє собою феніл, піридил або 2, 3-дигідробензофураніл, і кожний Аr являється необов'язково заміщеним замісниками від 1 до 4 R4 та R3 являє собою NR6aR7a або OR7. [50] Найкращі сполуки вищевказаного винаходу також включають сполуки та їх ізомери, їх стереоізомерні форми або суміші їх стереоізомерних форм, та форми їх фармацевтично допустимих солей або проліків, в яких R6a та R7a являє собою незалежно водень або С 1-С10 алкіл та кожний такий C1-C10 алкіл являється необов'язково заміщеним замісниками від 1 до 3, які незалежно вибирають у кожній реалізації з групи: C1-C6 алкіл, С3-С6 циклоалкіл, гало, C1-C4 галоалкіл, ціано, OR15, SH, S(O) nR13 , -COR 15, CO2R15, OC(O)R 13 , NR8COR15, N(COR15)2, NR8CONR16R 15, NR8CO2R13 , NR16R 15, CONR16R15 , арил, гетероарил або гетероцикліл. [51] Найкращі сполуки вищевказаного винаходу також включають сполуки та їх ізомери, їх стереоізомерні форми або суміші їх стереоізомерних форм, та форми їх фармацевтично допустимих солей або проліків, в яких: -Аr являє собою феніл, піридил або 2, 3-дигідробензофураніл, і кожний Аr являється необов'язково заміщеним замісниками від 1 до 4 R4, -R3 являє собою NR6aR7a або OR7 , та -R1 незалежно вибирають з групи: водень, C1-C4 алкіл, С3-С6 циклоалкіл, С4-С10 циклоалкілалкіл. [52] Найкращі сполуки вищевказаного винаходу також включають сполуки та їх ізомери, їх стереоізомерні форми або суміші їх стереоізомерних форм, та форми їх фармацевтично допустимих солей або проліків, в яких R6a та R7a являє собою незалежно водень або С 1-С10 алкіл та кожний такий С 1-С10 алкіл являється необов'язково заміщеним замісниками від 1 до 3, які незалежно вибирають у кожній реалізації з групи: C1-C4 алкіл, С3-С6 циклоалкіл, гало, C1-C4 галоалкіл, ціано, OR15, SH, S(O)nR13, -COR 15, CO2R15, OC(O)R 13 , NR8COR15, N(COR15)2, NR8CONR16R 15, NR8CO2R13 , NR16R 15, CONR16R15 , арил, гетероарил або гетероцикліл. [53] Особливо кращими сполуками вищевказаного винаходу являються сполуки за Формулою (51): та їх ізомери, їх стереоізомерні форми або суміші їх стереоізомерних форм, та форми їх фармацевтично допустимих солей або проліків, які вибирають з групи, що вміщує: сполуку за Формулою (51), у який R3 являє собою -NHCH (n-Pr)2, R4a являє собою метил, R4b являє собою водень, R4c являє собою метил, R4d являє собою водень та R4e являє собою водень; сполуку за Формулою (51), у який R3 являє собою -NHCH (CH2OMe)2 , R4a являє собою метил, R4b являє собою водень, R4c являє собою метил, R4 являє собою водень та R4e являє собою водень; сполуку за Формулою (51), у якій R3 являє собою -N( CH2CH2OMe)2, R4a являє собою метил, R4b являє собою водень, R4c являє собою метил, R4d являє собою водень та R4e являє собою водень; сполуку за Формулою (51), у якій R3 являє собою -N (с-Рг) (CH2CH2CN), R4a являє собою метил, R4b являє собою водень, R4c являє собою метил, R4d являє собою водень та R4e являє собою водень; сполуку за Формулою (51), у якій R3 являє собою -N (CH2CH2OMe)2, R4a являє собою хлор, R4b являє собою водень, R4c являє собою метил, R4d являє собою водень та R4e являє собою водень; сполуку за Формулою (51), у якій R3 являє собою -NHCH (СН2ОМе)2, R4a являє собою хлор, R4b являє собою водень, R4c являє собою метил, R4d являє собою водень та R4e являє собою водень; сполуку за Формулою (51), у якій R3 являє собою -NHCH (Et)2, R4a являє собою хлор, R4b являє собою водень, R4c являє собою метил, R4d являє собою водень та R4e являє собою водень; сполуку за Формулою (51), у якій R3 являє собою -N (Et)2, R4a являє собою метил, R4b являє собою водень, 4c R являє собою метил, R4d являє собою водень та R4e являє собою водень; сполуку за Формулою (51), у якій R3 являє собою -N (n-Pr) (CH 2CH2CN)2, R4a являє собою метил, R4b являє собою водень, R4c являє собою метил, R4d являє собою водень та R4e являє собою водень; сполуку за Формулою (51), у якій R3 являє собою -N (n-Bu) (CH 2CH2CN), R4a являє собою метил, R4b являє собою водень, R4c являє собою метил, R4d являє собою водень та R4e являє собою водень; сполуку за Формулою (51), у якій R3 являє собою -NHCH (n-Pr) (CH 2OMe)2 , R4a являє собою метил, R4b являє собою водень, R4c являє собою метил, R4d являє собою водень та R4e являє собою водень; сполуку за Формулою (51), у якій R3 являє собою -NHCH (Et)2, R4a являє собою метил, R4b являє собою водень, R4c являє собою ОМе, R4d являє собою водень та R4e являє собою водень; сполуку за Формулою (51), у якій R3 являє собою -NHCH (CH 2OMe)2, R4a являє собою метил, R4b являє собою водень, R4c являє собою ОМе, R 4d являє собою водень та R4e являє собою водень; сполуку за Формулою (51), у якій R3 являє собою (5) -NHCH (СН2СН2ОМе) СН2ОМе, R4a являє собою метил, R4b являє собою водень, R4c являє собою метил, R4d являє собою водень та R4e являє собою водень; сполуку за Формулою (51), у якій R3 являє собою -NH (CH 2CH2OMe) CH2OMe, R4a являє собою метил, R4b являє собою водень, R4c являє собою метил, R4d являє собою водень та R4e являє собою водень; сполуку за Формулою (51), у якій R3 являє собою -N (CH2CH2OMe)2, R4a являє собою метил, R4b являє собою водень, R4c являє собою хлор, R4d являє собою водень та R4e являє собою водень; сполуку за Формулою (51), у якій R3 являє собою -NH (Et), R4a являє собою метил, R4b являє собою водень, R4c являє собою метил, R4d являє собою водень та R4e являє собою водень; сполуку за Формулою (51), у якій R3 являє собою -NH (Et), R4a являє собою метил, R4b являє собою водень, R4c являє собою метил, R4d являє собою водень та R4e являє собою водень; сполуку за Формулою (51), у якій R3 являє собою -NHCH (n-Pr) 2, R4a являє собою метил, R4b являє собою водень, R4c являє собою хлор, R4d являє собою водень та R4e являє собою водень; сполуку за Формулою (51), у якій R3 являє собою -NHCH (CH 2OMe)2, R4a являє собою метил, R4b являє собою водень, R4c являє собою хлор, R4d являє собою водень та R4e являє собою водень; сполуку за Формулою (51), у якій R3 являє собою (S) -NH (СН2СН2ОМе) СН2ОМе, R4a являє собою метил, 4b R являє собою водень, R4c являє собою хлор, R4d являє собою водень та R4e являє собою водень; сполуку за Формулою (51), у якій R3 являє собою -NH (CH 2CH2OMe) CH2OMe, R4a являє собою метил, R4b являє собою водень, R4c являє собою хлор, R4d являє собою водень та R4e являє собою водень; сполуку за Формулою (51), у якій R3 являє собою -N (n-Pr) (CH 2CH2CN), R4a являє собою метил, R4b являє собою водень, R4c являє собою ОМе, R 4d являє собою водень та R4e являє собою водень; сполуку за Формулою (51), у якій R3 являє собою -N (Et) 2, R4a являє собою метил, R4b являє собою водень, R4c являє собою ОМе, R4d являє собою водень та R4e являє собою водень; сполуку за Формулою (51), у якій R3 являє собою (5) -NH (СН2СН2ОМе) СН2ОМе, R4a являє собою хлор, R4b являє собою водень, R4c являє собою метил, R4 являє собою водень та R4e являє собою водень; сполуку за Формулою (51), у якій R3 являє собою -NH (CH 2CH2OMe) CH2OMe, R4a являє собою хлор, R4b являє собою водень, R4c являє собою метил, R4d являє собою водень та R4e являє собою водень; сполуку за Формулою (51), у якій R3 являє собою -N (Et) 2, R4a являє собою хлор, R4b являє собою водень, 4c R являє собою метил, R4d являє собою водень та R4e являє собою водень; сполуку за Формулою (51), у якій R3 являє собою -N (с-Рг) (CH2CH2CN), R4a являє собою метил, R4b являє собою водень, R4c являє собою ОМе, R 4d являє собою водень та R4e являє собою водень; сполуку за Формулою (51), у якій R3 являє собою -N (c-Pr) (CH2CH2CN), R4a являє собою хлор, R4b являє собою водень, R4c являє собою метил, R4d являє собою водень та R4e являє собою водень; сполуку за Формулою (51), у якій R3 являє собою -N (n-Pr) (CH2OMe), R 4a являє собою метил, R4b являє собою водень, R4c являє собою ОМе, R 4d являє собою водень та R4e являє собою водень; сполуку за Формулою (51), у якій R3 являє собою -NHCH (n-Pr) (CH 2OMe), R 4a являє собою хлор, R4b являє собою водень, R4c являє собою метил, R4 являє собою водень та R4e являє собою водень; сполуку за Формулою (51), у якій R3 являє собою -NHCH (Et) 2, R4a являє собою бром, R4b являє собою водень, R4c являє собою ОМе, R4d являє собою водень та R4e являє собою водень; сполуку за Формулою (51), у якій R3 являє собою -NHCH (Et)2, R4a являє собою бром, R4b являє собою водень, R4c являє собою ОМе, R4d являє собою водень та R4e являє собою водень; сполуку за Формулою (51), у якій R3 являє собою -N (CH2CH2OMe)2, R 4a являє собою бром, R4b являє собою водень, R4c являє собою ОМе, R4d являє собою водень та R4e являє собою водень; сполуку за Формулою (51), у якій R3 являє собою -NHCH (CH 2OMe)2, R4a являє собою бром, R4b являє собою водень, R4c являє собою ОМе, R4d являє собою водень та R4e являє собою водень; сполуку за Формулою (51), у якій R3 являє собою -N (Et)2, R4a являє собою метил, R4b являє собою водень, 4c R являє собою хлор, R4d являє собою водень та R4e являє собою водень; сполуку за Формулою (51), у якій R3 являє собою -N (Et)2, R4a являє собою хлор, R4b являє собою водень, R4c являє собою ОМе, R4d являє собою ОМе та R4e являє собою водень; сполуку за Формулою (51), у якій R3 являє собою -NHCH (Et) 2, R4a являє собою хлор, R4b являє собою водень, R4c являє собою ОМе, R4d являє собою ОМе та R4e являє собою водень; сполуку за Формулою (51), у якій R3 являє собою -N (CH2CH2OMe) 2, R4a являє собою хлор, R4b являє собою водень, R4c являє собою хлор, R4d являє собою водень та R4e являє собою водень; сполуку за Формулою (51), у якій R3 являє собою -NHCH (CH 2OMe)2, R4a являє собою хлор, R4b являє собою водень, R4c являє собою хлор, R4d являє собою водень та R4e являє собою водень; сполуку за Формулою (51), у якій R3 являє собою -N (Pr) (CH 2CH2CN), R4a являє собою хлор, R4b являє собою водень, R4c являє собою хлор, R4d являє собою водень та R4e являє собою водень; сполуку за Формулою (51), у якій R3 являє собою -N (Ви) (Et), R4a являє собою хлор, R4b являє собою водень, R4c являє собою хлор, R4d являє собою водень та R4e являє собою водень; сполуку за Формулою (51), у якій R3 являє собою -NHCH (Et) CH 2OMe, R4a являє собою хлор, R4b являє собою водень, R4c являє собою хлор, R4d являє собою водень та R4e являє собою водень; сполуку за Формулою (51), у якій R3 являє собою -NHCH (Et) 2, R4a являє собою хлор, R4b являє собою водень, R4c являє собою хлор, R4d являє собою водень та R4e являє собою водень; сполуку за Формулою (51), у якій R3 являє собою -NHCH (Et)2, R4a являє собою метил, R4b являє собою водень, R4c являє собою метил, R4d являє собою водень та R4e являє собою водень; сполуку за Формулою (51), у якій R3 являє собою -NHCH (Et)2, R4a являє собою хлор, R4b являє собою водень, R4c являє собою метил, R4d являє собою водень та R4e являє собою водень; сполуку за Формулою (51), у якій R3 являє собою -NHCH (Et)2, R4a являє собою метил, R4b являє собою водень, R4c являє собою хлор, R4d являє собою водень та R4e являє собою водень; сполуку за Формулою (51), у якій R3 являє собою -N (Et)2, R4a являє собою метил, R4b являє собою водень, 4c R являє собою ОМе, R4d являє собою водень та R4e являє собою водень; та сполуку за Формулою (51), у якій R3 являє собою -N (Рг) (CH2CH2CN), R4a являє собою метил, R4b являє собою водень, R4c являє собою ОМе, R 4d являє собою водень та R4e являє собою водень; [54] Особливо найкращими являються 7-(3-пентиламіно)-2, 5-диметил-З-(2-метил-4-метоксифеніл)- [1, 5-а] піразолопіримідини та їх ізомери, їх стереоізомерні форми або суміші їх стереоізомерних форм, та форми їх фармацевтично допустимих солей або проліків. [55] Особливо найкращими являються 7-(діетилтиламіно)-2, 5-диметил-З-(2-метил-4-метоксифеніл)- [1, 5а] піразолопіримідини та їх ізомери, їх стереоізомерні форми або суміші їх стереоізомерних форм, та форми їх фармацевтично допустимих солей або проліків. [56] Особливо найкращими являються 7-(М-ціанопропил) -N-пропиламіно)-2, 5-диметил-3-(2, 4диметилфеніл)-[1, 5-а] піразолопіримідини та їх ізомери, їх стереоізомерні форми або суміші їх стереоізомерних форм, та форми їх фармацевтично допустимих солей або проліків. Даний винахід також забезпечує фармацевтичні композиції, які вміщують сполуки за Формулами (1) та (2), та фармацевтично допустимий носій. Більшість сполук, згідно даного винаходу, мають один або більшу кількість асиметричних центрів або площин. Якщо не зазначено інакше, усі хиральні (енантіомеричні та діастереомеричні) та рацемичні форми включають у даний винахід. Велика кількість геометричних ізомерів олефінів, подвійних зв'язків C=N та подібних їм можуть бути присутніми у описаних тут сполуках, і усі такі стабільні ізомери передбачають у даному винаході. Сполуки у даному винаході можуть бути виділеними у оптично активних або рацемічних формах. Спеціалистам у даній галузі добре відомо як приготува ти оптично активні форми, за допомогою розкладання рацемічних форм або за допомогою синтези оптично активних початкових матеріалів. Усі хіральні (енантіомерні та діастереомервині) та рацемічні форми та усі геометрично ізомерні форми структури являються передбаченими, якщо тільки специфичну стереохімічну форму або форму ізомера не відображають спеціально. Термін "алкіл" включає обидва розгалужений та прямоланцюжковий алкіл, який має особливу кількість атомів вуглецю. Скорочення, які загально використовують, мають такі значення: Me являє собою метил, Et являє собою етил, Рr являє собою пропил, Вu являє собою бутил. Префікс "n" означає прямоланцюжковий алкіл. Префікс "с" означає циклоалкіл. Префікс "S" означає S енантіомер, а префікс "R" означає R енантіомер. "Алкеніл" включає вуглеводневі ланцюжки як прямої так і розгалуженої конфігурації та однієї або більшої кількості ненасичених зв'язків вуглець-вуглець, які можуть мати місце у будь-якій стабільній точці увздовж ланцюжка, такого як етеніл, пропеніл та їм подібних. "Алкініл" включає вуглеводневі ланцюжки як прямої так і розгалуженої конфігурації та однієї або більшої кількості потрійних зв'язків вуглець-вуглець, які можуть мати місце у будь-якій стабільній точці увздовж ланцюжка, такого як етініл, пропініл та їм подібних. "Галоалкіл" призначений для того, щоб включити обидва розгалужений та прямоланцюжковий алкіл, який має особливу кількість атомів вуглецю, заміщених одним або більшою кількістю галогенів; "алкокси" представляє алкільну груп у позначеної кількості атомів вуглецю, приєднаних за допомогою кисневого містку; "циклоалкіл" призначений для того, щоб включити насичені кільцеві групи, включаючи моно-, би- або поліциклічні кільцеві системи, такі як циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил і так надалі. "Гало" або "галоген" включають фтор, хлор, бром та йод. Термін "заміщений", який використовують тут, означає що будь-який один або більша кількість атомів водню на вказаному атомі заміщують на вибраний з відображеної групи, забезпечуючи при цьому, щоб нормальна валентність вказаного атому не була перевищена, і що у результаті заміщення отримують стабільну сполуку. Коли замісник являє собою кето (тобто, =0), тоді на атомі заміщують 2 атоми водню. Комбінації замісників та змінних величин або тільки змінних величин являються допустимими тільки якщо такі комбінації приводять у результаті до стабільних сполук. Вираз "стабільна сполука" або "стабільна структура" означає тут сполуку, яка являється досить стійкою для того, щоб при виділенні зберегти корисну ступінь чистоти реагуючої суміші і яка складена на основі ефективного терапевтичного агента. Термін "відповідна захисна амінокислотна група" означає будь-яку групу відому фа хівцям галузі органичного синтезу для захисту груп амінів або груп карбонової кислоти. Такі амінові захисні групи включають ті, що наведені у списку Greene and Wuts, "Захисні Групи у Органічному Синтезі" ("Protective Groups in Organics Synthesis") John Wiley and Sons, New York (1991) та "Пептиди: Анализ, Синтез, Біологія", том 3, Академічне видання, Нью Йорк (1981), розкриття яких включені тут посилкою. Будь-які амінові захисні групи, відомі фа хівцям цієї галузі, можуть застосовуватися. Приклади амінових захісних гр уп включають, але не обмежуються тільки ними, наступні: 1) типи ацилів, таких як формил, трифторацетил, фталіл та ртолуолсульфоніл; 2) типи ароматичних карбаматів, таких як бензилоксикарбоніл (Cbz) та заміщені бензилоксикарбоніли, і-(р-біфеніл)-1-метилетоксикарбоніл та 9-флуоренілметилоксикарбоніл (Fmoc); типи аліфатичних карбаматів, таких як трет-бутилоксикарбоніл (Вос), етоксикарбоніл, диізопропилметоксикарбоніл та аллілоксикарбоніл; 4) типи циклічних алкільних карбаматів, таких як циклопентилоксикарбоніл та адамантилоксикарбоніл; 5) типи алкілів, таких як трифенілметил та бензил; 6) тріалкілсилан, такий як триметилсилан; та 7) тіовміщуючи типи, такі як фенілтіокарбоніл та дитіасукциноїл. Термін "фармацевтично допустимі солі" включає кислі або основні солі сполук за формулами (1) та (2). Приклади фармацевтично допустимих солей включають, проте не обмежуються тільки ними, солі основних залишків мінеральних та органічних кислот, таких як аміни; луг, або органічні солі кислотних залишків, таких як карбонові кислоти та їм подібні. Фармацевтично допустимі солі сполук винаходу можуть виготовлятися за допомогою вільних кислої та основної форм цих сполук з стехіометричною кількістю відповідного основания або кислоти, відповідно, у водному або органичному розчинні, або у суміші двох; взагалі, кращі неводні агенти подібні ефіру, етиловому ефір оцтової кислоти, етиловому спирту, ізопропиловому спирту або ацетонітриловому спирту. Список підходящих солей можна знайти у Remington's Pharmaceuticals Sciences, 17 th, ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, p. 1418, розкриття яких включено тут посилкою. "Проліки" розглядають як будь-які ковалентно зв'язані носії, які реализують активні початкові лікарські агенти у відповідності з Формулами (І) або (II) in vivo, коли такі проліки вводять суб'єкту-ссавцю. Проліки сполук за Формулами (І) та (II) виготовляють модифікацією функціональних груп, які існують у сполуках, таким шляхом, щоб модифікації залишались чи за допопомогою встановлених маніпуляцій чи in vivo, вірними початковим сполукам. Проліки включають сполуки, у яких гідроксильні групи, аміно групи, сульфідрильні групи або карбоксильні групи зв'язані будь-якою групою так, щоб тоді їх вводять суб'єкту-ссавцю, вони розщіпляються, формуючи при цьому відповідно вільні гідроксильні групи, аміно групи, сульфідрильні групи або карбоксильні групи. Приклади проліків включають, проте не обмежуються тільки ними, похідні спиртів ацетатів, форматів та бензоатів та амінів функціональних груп у сполуках за Формулами (І) та (II), та їм подібних. Термін "терапевтично ефективна кількість" сполуки даного винаходу означає кількість яка може ефективно протидіяти патологічному рівню CRF або лікувати симптоми афективних порушень, порушень, пов’язаних з неспокоєм або депресії у організмі. Синтез. Деякі сполуки за Формулою (1) можуть виготовлюва тися з проміжних сполук за Формулою (7), використовуючи процедури наведені у Схемі 1: Сполуки за Формулою (7) (у якій Υ являє собою кисень) можуть вводитися з галоідуючим агентом або сульфонілюючим агентом у присутності або у відсутності основания у присутності або у відсутності нейтрального розчинника при температурі реакції у діапазоні від -80 градусів за Цельсієм до 250 градусів за Цельсієм, що дає продукти за Формулою (8) (у якій X являє собою галоген, алкансульфонілокси, арилсульфонілокси, або галоалкансульфонілокси). Галоідуючі Агенти включають SOC12, РОС13, РС13, РС15, РОВг3 , РВг3 або РВг5, проте не обмежуються тільки ними. Сульфонілюючі Агенти включають галогеніди алкансульфоніла або ангідриди алкансульфоніла (такі як хлористий метансульфоніл або ангідрид метансульфокислоти), галогеніди арилсульфоніла або ангідриди арилсульфоніла (такі як хлорид р-толуолсульфонілу або ангідрид ртолуолсульфонілу) або галогеніди галоалкілсульфонілу або ангідриди галоалкілсульфонілу (краще коли це трифторометансульфоніловий ангідрид). Основання можуть включати, проте не обмежуються тільки нижченаведеними, гідриди лужних металів (краще коли це гідрид натрія), алкоксиди лужних металів ( з кількістю атомів вуглецю від 1 до 6) (краще коли це метоксид натрія або етоксид натрія), гідриди лужноземельних металів, діалкіламіди лужних металів (краще коли ди-ізопропиламід літія), біс(тріалкілсіліл)аміди лужних металів (краще коли це біс(триметилсіліл)амід натрія), тріалкіламіни (краще коли це N, N-ди-ізопропил-N-етил амін або тріетиламін) або ароматичні аміни (краще коли це піридин). Нейтральні розчинники можуть включати, проте не обмежуються тільки нижченаведеними, низькі алканнітріли (з кількістю атомів вуглецю від 1 до 6, краще коли це ацетонітріл), діалкілові ефіри (краще коли це діетиловий ефір), циклічні ефіри (краще коли це тетрагідрофуран або 1, 4-діоксан), Ν, Ν-діалкілформаміди (краще коли це диметилформаміди), N, N-діалкілацетаміди (краще коли це диметилацетамід), циклічні аміди (краще коли це N-метилпірролідин-2-он), діалкілсульфоксиди (краще коли це диметилсульфоксид), ароматичні вуглеводні (краще коли це бензол або толуол) або галоалкани з кількістю атомів вуглецю від 1 до 10 і кількістю галогенів від 1 до 10 (краще коли це дихлорметан). Кращій діапазон температур реакції знаходиться від -20 до 100 градусів за Цельсієм. Сполуки за Формулою (8) можуть вступати у реакцію зі сполуками за Формулою R 3H (у якій R3 визначають так як було вищезазначено, за винятком того що R 3 не являє собою SH, COR 7, CO2R7, арил або гетероарил) у присутності або у відсутності основешвьу присутності або у відсутності нейтрального розчинника,у діапазоні температур реакції від -80°С до 250°С, що дає можливість генерувати сполуки за Формулою (1). Основи можуть включати, проте не обмежуються тільки нижченаведеними, гідриди лужних металів (краще коли це гідрид натрія), алкоксиди лужних металів (з кількістю атомів вуглецю від 1 до 6) (краще коли це метоксид натрія або етоксид натрія), гідриди лужноземельних металів, діалкіламіди лужних металів (краще коли диізопропиламід літія), карбонати лужних металів, бікарбонати лужних металів, біс(триалкілсіліл)аміди лужних металів (краще коли це біс(триметилсіліл)амід натрія), триалкіламіни (краще коли це Ν, N-ді-ізопропил-Nететиламін або триетиламін) або ароматичні аміни (краще коли це піридин). Нейтральні розчинники можуть включати, проте не обмежуються тільки нижченаведеними, алкілові спирти (з кількістю атомів вуглецю від 1 до 8, краще коли це метиловий спирт або етиловий спирт), низькі алканнітріли (з кількістю атомів вуглецю від 1 до 6, краще коли це ацетонітріл), діалкілові ефіри (краще коли це діетиловий ефір), циклічні ефіри (краще коли це тетрагідрофуран або 1, 4-діоксан), Ν, Ν-діалкілформаміди (краще коли це диметилформаміди), Ν, Nдіалкілацетаміди (краще коли це диметилацетамід), циклічні аміди (краще коли це Ν-метилпірролідин-2-он), діалкілсульфоксиди (краще коли це диметилсульфоксид), ароматичні вуглеводні (краще коли це бензол або толуол) або галоалкани з кількістю атомів вуглецю від 1 до 10 і кількістю галогенів від 1 до 10 (краще коли це дихлорметан). Кращій діапазон температур реакції знаходиться від 0°С до 140°С. Схема 2 описує процедури для перетворення проміжних сполук за Формулою (7) (у якій Υ являє собою сірку) до деяких сполук за Формулою (1). Сполуки за Формулою (7) (у якій Υ являє собою сірку) можуть вводитися з алкілуючим агентом R 13X (у якій R13 визначають так як вищезазначено, за винятком того що R13 не являє собою арил або гетероарил) у присутності або у відсутності основання у присутності або у відсутності нейтрального розчинника при температурах реакції у діапазоні від 80°С до 250°С. Основання можуть включати, проте не обмежуються тільки нижченаведеними, гідриди лужних металів (краще коли це гідрид натрія), алкоксиди лужних металів ( з кількістю атомів вуглецю від 1 до 6) (краще коли це метоксид натрія або етоксид натрія), гідриди лужноземельних металів, діалкіламіди лужних металів (краще коли це ді-ізопропіламід літія), біс(трилкілсіліл)аміди лужних металів (краще коли це біс(триметилсіліл)амід натрія), триалкіламіни (краще коли це N, N-ди-ізопропіл-N-етил амін або тріетиламін) або ароматичні аміни (краще коли це піридин). Нейтральні розчинники можуть включати, проте не обмежуються тільки нижченаведеними, низькі алканнітріли (з кількістю атомів вуглецю від 1 до 6, краще коли це ацетонітріл), діалкілові ефіри (краще коли це діетиловий ефір), циклічні ефіри (краще коли це тетрагідрофуран або 1, 4-діоксан), N, N-діалкілформаміди (краще коли це диметилформаміди), N, Nдіалкілацетаміди (краще коли це диметилацетамід), циклічні аміди (краще коли це N-метилпірролідин-2-он), діалкілсульфоксиди (краще коли це диметилсульфоксид), ароматичні вуглеводні (краще коли це бензол або толуол) або галоалкани з кількістю атомів вуглецю від 1 до 10 і кількістю галогенів від 1 до 10 (краще коли це дихлорметан). Кращій діапазон температур реакції знаходиться від -80 до 100°С. Сполуки за Формулою (12) (Формула (1), у якій R являє собою SR ) можуть потім вступати у реакцію зі сполуками за Формулою R3H, використовуючи умови та реагенти однакові до тих, що застосовували для конверсії сполук за Формулою (8) до сполук за Формулою (1), як наведено вище для Схеми 1, що дає сполуки за Формулою (1). Альтернативно, сполуки за Формулою (12) (Формула (1), у якій R 3 являє собою SR13) можуть окислюватися до сполук за Формулою (13) (Формула (1), у якій R3 являє собою S(O)nR13, η має значення 1, 2) за допомогою введення окислюючого агента у присутності нейтрального розчинника при діапазоні температур від -80°С до 250°С. Окислюючі агенти включають, проте не обмежуються тільки нижченаведеними, водень-пероксид, алканові або арилові перкислоти (краще коли це пероцтова кислота або m-хлор-пербензойна кислота), діоксиран, оксон або періодат натрія. Нейтральні розчинники можуть включати, проте не обмежуються тільки наведеними Агентами, алканони (з кількістю атомів вуглецю від 3 до 10, краще коли це ацетон), вода, алкілові спирти (з кількістю атомів вуглецю від 1 до 6), ароматичні вуглеводні (краще коли це бензол або толуол) або галоалкани з кількістю атомів вуглецю від 1 до 10 та з кількістю галогенів від 1 до 10 (краще коли це дихлорметан) або їх комбінації. Вибори оксиданта та розчинника добре від оми досвідченим фахівцям у даній галузі (cf. Uemura, S., Окислення Сірки, Селена та Телура, у Повному Органічному Синтезі, під редакцією Б.М.Троста (Trost B.M.), (Elsford, NY: Pergamon Press, 1991), 7, 762-769). Краще коли діапазон температур реакції знаходяться від-20 градусів за Цельсієм до 100 градусів за Цельсієм. Сполуки за Формулою (13) (Формула (1), у якій R3 являє собою S(O)nR13, n має значення 1, 2) можуть вводитися зі сполуками за Формулою R3H, використовуючи умови та реагенти однакові до тих, що застосовували для конверсії сполук за Формулою (8) до сполук за Формулою (1), як наведено вище для Схеми 1, що дає сполуки за Формулою (1). Сполуки за Формулою (1), у яких R3 може бути -NR8COR7, -N(COR 7)2, -NR8CONR 6R7, -NR8CO2R13, -NR6R7, 8 NR SO2R7, можуть бути виготовленими зі сполук за Формулою (7), у яких Υ являє собою ΝΗ, за допомогою процедур, наведених у Схемі 3. Реакція сполук за Формулою (7), у якій Υ являє собою ΝΗ, з алкілуючими Агентами, сульфонілюючими агентами або ацилюючими агентами або послідовні реакції з їх комбінаціями у присутності або у відсутності основания у нейтральному розчиннику при діапазоні температур реакції від -80 градусів за Цельсієм до 250 градусів за Цельсієм може дати сполуки за Формулою (1), у яких R 3 може бути -NR8COR7, -N(COR 7)2, -NR8CONR6R7, NR8CO2R13, -NR6R7, -NR8SO2R7. Алкілуючі Агенти можуть включати, проте вони не обмежуються тільки нижченаведеними, С1-С10 алкіл-галогеніди, -тозилати, -мезилати або - трифлати, С1-С10 галоалкіл(з кількістю галогенів від 1 до 10)-галогеніди, -тозилати, -мезилати або - трифлати, С2-С8 алкоксиалкіл-галогеніди, тозилати, -мезилати або -трифлати, С3-С6 циклоалкіл-галогеніди, -тозилати, -мезилати або - трифлати, С4-С12 циклоалкілалкіл-галогеніди, -тозилати, -мезилати або - трифлати, арил(С1-С4 алкіл)-галогеніди, -тозилати, мезилати або - трифлати, гетероарил(С1-С4 алкіл)-галогеніди, -тозилати, -мезилати або - трифлати, гетероцикліл(С1-С4 алкіл)-галогеніди, -тозилати, -мезилати або - трифлати. Ацилюючі Агенти можуть включати, проте вони не обмежуються тільки нижченаведеними, Q-Qo алканоїл галогеніди або ангідриди, С1С10 галоалканоїл галогеніди або ангідриди з кількістю галогенів від 1 до 10, С2-С8 алкоксиалканоїл галогеніди або ангідриди, С3-С6 циклоалканоїл галогеніди або ангідриди, С4-С12 циклоалкілалканоїл галогеніди або ангідриди, ароїл галогеніди або ангідриди, арил(С1-С4) алканоїл галогеніди або ангідриди, гетероарил галогеніди або ангідриди, гетероарил(С1-С4) алканоїл галогеніди або ангідриди, галгеніди або ангідриди гетероциклілкарбонової кислоти або гетероцикліл(С 1-С4) алканоїл галогеніди або ангідриди. Сульфонілюючі агенти можуть включати, проте вони не обмежуються тільки нижченаведеними, С1-С10 алкілсульфоніл галогеніди або ангідриди, С1-С10 галоалкілсульфоніл галогеніди або ангідриди з кількістю галогенів від 1 до 10, С2-С8 алкоксиалкілсульфоніл галогеніди або ангідриди, С3-С6 циклоалкілсульфоніл галогеніди або ангідриди, С4-С12 циклоалкілалкілсульфоніл галогеніди або ангідриди, арилсульфоніл галогеніди або ангідриди, арил(С1С4)-, гетероарилсульфоніл галогеніди або ангідриди, гетероарил(С1-С4 алкіл) сульфоніл галогеніди або ангідриди, гетероциклілсульфоніл галогеніди або ангідриди, гетероцикліл(С1-С4 алкіл) сульфоніл галогеніди або ангідриди. Основания можуть включати, проте вони не обмежуються тільки нижченаведеними, гідриди лужних металів (краще коли це гідрид натрія), алкоксиди лужних металів ( з кількістю атомів вуглецю від 1 до 6) (краще коли це метоксид натрія або етоксид натрія), гідриди лужноземельних металів, діалкіламіди лужних металів (краще коли ди-ізопропиламід літія), карбонати лужних металів, бікарбонати лужних металів, біс(тріалкілсіліл)аміди лужних металів (краще коли це біс(триметилсіліл)амід натрія), тріалкіламіни (краще коли це N, N-ди-ізопропил-N-етил амін або тріетиламін) або ароматичні аміни (краще коли це піридин). Нейтральні розчинники можуть включати, проте вони не обмежуються тільки нижченаведеними, алкілові спирти (з кількістю атомів вуглецю від 1 до 8, краще коли це метиловий спирт або етиловий спирт), низькі алканнітріли (з кількістю атомів вуглецю від 1 до 6, краще коли це ацетонітріл), діалкілові ефіри (краще коли це діетиловий ефір), циклічні ефіри (краще коли це тетрагідрофуран або 1, 4-діоксан), N, N-діалкілформаміди (краще коли це диметилформаміди), N, N-діалкілацетаміди (краще коли це диметилацетамід), циклічні аміди (краще коли це N-метилпірролідин-2-он), діалкілсульфоксиди (краще коли це диметилсульфоксид) або ароматичні вуглеводні (краще коли це бензол або толуол). Кращій діапазон температур реакції знаходиться від 0°C до 100°C. Схема 4 описує процедури, які можуть забезпечити виготовлення проміжних сполук за Формулою (7), у яких Υ являє собою кисень, сірку a Z являє собою CR2. Сполуки за формулою ArCH2CN вступають у реакцію зі сполуками за формулою R 2CORb, у якій R2 визначено вище, a Rb являє собою галоген, ціано, низький алкокси (з кількістю атомів вуглецю від 1 до 6) або низький алканоїлокси (з кількістю атомів вуглецю від 1 до 6) у присутності або у відсутності основания у нейтральному розчиннику при діапазоні температур реакції від -78°C, до 200°C дає сполуки за Формулою (3). Основання можуть включати, проте вони не обмежуються тільки нижченаведеними, гідриди лужних металів (краще коли це гідрид натрія), алкоксиди лужних металів (з кількістю атомів вуглецю від 1 до 6) (краще коли це метоксид натрія або етоксид натрія), гідриди лужноземельних металів, діалкіламіди лужних металів (краще коли ди-ізопропиламід літія), карбонати лужних металів, бікарбонати лужних металів, біс(тріалкілсіліл)аміди лужних металів (краще коли це біс(триметилсіліл)амід натрія), тріалкіламіни (краще коли це N, N-ди-ізопропил-N-етил амін або тріетиламін) або ароматичні аміни (краще коли це піридин). Нейтральні розчинники можуть включати, проте вони не обмежуються тільки нижченаведеними, алкілові спирти (з кількістю атомів вуглецю від 1 до 8, краще коли це метиловий спирт або етиловий спирт), низькі алканнітріли (з кількістю атомів вуглецю від 1 до 6, краще коли це ацетонітріл), діалкілові ефіри (краще коли це діетиловий ефір), циклічні ефіри (краще коли це тетрагідрофуран або 1,4-діоксан), N, N-діалкілформаміди (краще коли це диметилформаміди), Ν, Νдіалкілацетаміди (краще коли це диметилацетамід), циклічні аміди (краще коли це N-метилпірролідин-2-он), діалкілсульфоксиди (краще коли це диметилсульфоксид) або ароматичні вуглеводні (краще коли це бензол або толуол). Кращий діапазон, температур реакції знаходиться від 0°C до 100°C. Сполуки за Формулою (3) можуть вводитися з гідразин-гідратом у присутності нейтральноого розчинника при діапазоні температур від 0°C до 200°C, краще при діапазоні температур від 70°C до 150°C, при цьому отримують сполуки за Формулою (4). Нейтральні розчинники можуть включати, проте вони не обмежуються тільки нижченаведеними, алкілові спирти (з кількістю атомів вуглецю від 1 до 8, краще коли це метиловий спирт або етиловий спирт), низькі алканнітріли (з кількістю атомів вуглецю від 1 до 6, краще коли це ацетонітріл), діалкілові ефіри (краще коли це діетиловий ефір), циклічні ефіри (краще коли це тетрагідрофуран або 1, 4-діоксан), N, N-діалкілформаміди (краще коли це диметилформаміди), N, N-діалкілацетаміди (краще коли це диметилацетамід), циклічні аміди (краще коли це N-метилпірролідин-2-он), діалкілсульфоксиди (краще коли це диметилсульфоксид) або ароматичні вуглеводні (краще коли це бензол або толуол). Сполуки за Формулою (4) можуть вступати у реакцію зі сполуками за Формулою (5) (у якій Rc являє собою алкіл (з кількістю атомів вуглецю від 1 до 6) у присутності або у відсутності кислоти у присутності нейтрального розчинника при діапазоні температур від 0°C до 200°C, при цьому отримують сполуки за Формулою (6). Кислоти можуть включати, проте вони не обмежуються тільки нижченаведеними, алканові кислоти з кількістю атомів вуглецю від 2 до 10 (краще коли це оцтова кислота), галоалканові кислоти (кількість атомів вуглецю від 2 до 10, кількість галогенів ві 1 до 10, такі як трифтороцтова кислота), арилсульфонові кислоти (краще коли це р-толуолсульфонова кислота або бензолсульфонова кислота), алкансульфонові кислоти з кількістю атомів вуглецю від 2 до 10 (краще коли це метансульфонова кислота), соляна кислота, сірчана кислота або фосфорна кислота. Можуть бути використаними стехіметричні або каталітичні кількості таких кислот. Нейтральні розчинники можуть включати, проте вони не обмежуються тільки нижченаведеними, воду, алканнітріли (кількість атомів вуглецю від 1 до 6, краще коли це ацетонітріл), вуглеводні з кількістю атомів вуглецю від 1 до 6 та кількістю галогенів від 1 до 6 (краще коли це дихлорметан або хлороформ), алкілові спирти з кількістю атомів вуглецю від 1 до 10 (краще коли це етиловий спирт), діалкілові ефіри (краще коли це діетиловий ефір), циклічні ефіри (кількість атомів вуглецю від 4 до 12, краще коли це діетиловий ефір або диізопропиловий ефір) або циклічні ефіри, такі як діоксан або тетрагідрофуран. Кращій діапазон температур від температури зовнішнього середовища до 10°C. Сполуки за Формулою (6) можуть бути перетвореними до сполук за Формулою (7) за допомогою введення сполук C=Y(Rd)2, (у яких Υ являє собою кисень або сірку, a Rd являє собою галоген (краще коли це хлор), алкокси (кількість атомів вуглецю від 1 до 4) або алкілтіо (кількість атомів вуглецю від 1 до 4)) у присутності або у відсутності основания у нейтральному розчиннику при діапазоні температур реакції від -78°C до 200°C дає сполуки за Формулою (3). Основання можуть включати, проте вони не обмежуються тільки нижченаведеними, гідриди лужних металів (краще коли це гідрид натрія), алкоксиди лужних металів (з кількістю атомів вуглецю від 1 до 6) (краще коли це метоксид натрія або етоксид натрія), гідриди лужноземельних металів, діалкіламіди лужних металів (краще коли ди-ізопропиламід літія), карбонати лужних металів, бікарбонати лужних металів, біс(тріалкілсіліл)аміди лужних металів (краще коли це біс(триметилсіліл)амід натрія), тріалкіламіни (краще коли це N, N-ди-ізопропил-N-етил амін або тріетиламін) або ароматичні аміни (краще коли це піридин). Нейтральні розчинники можуть включати, проте вони не обмежуються тільки нижченаведеними, алкілові спирти (з кількістю атомів вуглецю від 1 до 8, краще коли це метиловий спирт або етиловий спирт), низькі алканнітріли (з кількістю атомів вуглецю від 1 до 6, краще коли це ацетонітріл), діалкілові ефіри (краще коли це діетиловий ефір), циклічні ефіри (краще коли це тетрагідрофуран або 1, 4-діоксан), N, N-діалкілформаміди (краще коли це диметилформаміди), Ν, Νдіалкілацетаміди (краще коли це диметилацетамід), циклічні аміди (краще коли це N-метилпірролідин-2-он), діалкілсульфоксиди (краще коли це диметилсульфоксид) або ароматичні вуглеводні (краще коли це бензол або толуол). Кращій діапазон температур має значення від 0 до 150°С. Проміжні сполуки за Формулою (7), у якій Ζ являє собою азот, можуть бути синтезованими у відповідності зі способами, наведеними у Схемі 5. Сполуки за формулою ArCH2CN вступають у реакцію зі сполуками за формулою Rq CH2N3, у якій Rq являє собою фенільну груп у необов'язково заміщену воднем, алкілом (кількість атомів вуглецю від 1 до 6) або алкокси (кількість атомів вуглецю від 1 до 6) у присутності або у відсутності основання у нейтральному розчиннику при діапазонах температур від 0 до 200°С, що дає можливість генерувати сполуки за Формулою (9). Основання можуть включати, проте вони не обмежуються тільки нижченаведеними, гідриди лужних металів (краще коли це гідрид натрія), алкоксиди лужних металів (з кількістю атомів вуглецю від 1 до 6) (краще коли це метоксид натрія або етоксид натрія), гідриди лужноземельних металів, діалкіламіди лужних металів (краще коли диізопропиламід літія), карбонати лужних металів, бікарбонати лужних металів, біс(тріалкілсіліл)аміди лужних металів (краще коли це біс(триметилсіліл)амід натрія), тріалкіламіни (краще коли це N, N-ди-ізопропил-N-етил амін або тріетиламін) або ароматичні аміни (краще коли це піридин). Нейтральні розчинники можуть включати, проте вони не обмежуються тільки нижченаведеними, алкілові спирти (з кількістю атомів вуглецю від 1 до 8, краще коли це метиловий спирт або етиловий спирт), низькі алканнітріли (з кількістю атомів вуглецю від 1 до 6, краще коли це ацетонітріл), діалкілові ефіри (краще коли це діетиловий ефір), циклічні ефіри (краще коли це тетрагідрофуран або 1, 4-діоксан), N, N-діалкілформаміди (краще коли це диметилформаміди), Ν, Νдіалкілацетаміди (краще коли це диметилацетамід), циклічні аміди (краще коли це М-метилпірролідин-2-он), діалкілсульфоксиди (краще коли це диметилсульфоксид) або ароматичні вуглеводні (краще коли це бензол або толуол). Кращій діапазон температур реакції знаходиться від температури зовнішнього середовища до 100°С. Сполуки за Формулою (9) можуть вводитися з відновлюючим агентом у нейтральному розчиннику при температурі від -100 до 100°С, що дає продукти за Формулою (10). Відновлюючі агенти включають, проте вони не обмежуються тільки нижченаведеними, (а) газообразний водень у комбінації з каталізаторами з благородних металів таких, як паладій-на-вуглеці, PtO2, платина-на-вуглеці, родій-на-алюмінії або нікель Раней (Raney), (b) лужні метали (краще коли це натрій) у комбінації з рідким амонієм або (с) нітрат церистого амонія. Нейтральні розчинники можуть включати, проте вони не обмежуються тільки нижченаведеними, алкілові спирти (з кількістю атомів вуглецю від 1 до 8, краще коли це метиловий спирт або етиловий спирт), низькі алканнітріли (з кількістю атомів вуглецю від 1 до 6, краще коли це ацетонітріл), воду, діалкілові ефіри (краще коли це діетиловий ефір), циклічні ефіри (краще коли це тетрагідрофуран або 1, 4-діоксан), N, Nдіалкілформаміди (краще коли це диметилформаміди), Ν, Ν-діалкілацетаміди (краще коли це диметилацетамід), циклічні аміди (краще коли це К-метилпірролідин-2-он), діалкілсульфоксиди (краще коли це диметилсульфоксид) або ароматичні вуглеводні (краще коли це бензол або толуол). Кращими температурами реакції являються температури від -50 до 60°С. Сполуки за Формулою (9) потім перетворюють до сполук за Формулою (7) (у яких являє собою азот) через проміжні сполуки за Формулою (11), використовуючи реагенти та умови реакції, які наведені у Схемі 4 для конверсії сполук за Формулою (4) до сполук за Формулою (7) (у яких Υ являє собою CR2). Сполуки за Формулою (1) можуть бути виготовленими також зі сполук за Формулою (7) (у яких Υ являє собою кисень, сірку, a Z визначено вище) як наведено у Схемі 6. Сполуки за Формулою (7) можуть вступати у реакцію зі сполуками R3H у присутності обезводнюючого агента у нейтральному розчиннику при діапазоні температур реакції від 0 до 250°С. Обезводнюючі агенти включають, проте не обмежуються тільки нижченаведеними, Р2О5, молекулярне сито або неорганічні або органічні кислоти. Кислоти можуть включати, проте вони не обмежуються тільки нижченаведеними, алканові кислоти з кількістю атомів вуглецю від 2 до 10 (краще коли це оцтова кислота), галоалканові кислоти (кількість атомів вуглецю від 2 до 10, кількість галогенів від 1 до 10, такі як трифтороцтова кислота), арилсульфонові кислоти (краще коли це р-толуолсульфонова кислота або бензолсульфонова кислота), алкансульфонові кислоти з кількістю атомів вуглецю від 2 до 10 (краще коли це метансульфонова кислота), соляну кислоту, сірчану кислоту або фосфорну кислоту. Нейтральні розчинники можуть включати, проте вони не обмежуються тільки нижченаведеними, алкілові спирти (з кількістю атомів вуглецю від 1 до 8, краще коли це метиловий спирт або етиловий спирт), низькі алканнітріли (з кількістю атомів вуглецю від 1 до 6, краще коли це ацетонітріл), діалкілові ефіри (краще коли це діетиловий ефір), циклічні ефіри (краще коли це тетрагідрофуран або 1, 4діоксан), N, N-діалкілформаміди (краще коли це диметилформаміди), Ν, Ν-діалкілацетаміди (краще коли це диметилацетамід), циклічні аміди (краще коли це N-метилпірролідин-2-он), діалкілсульфоксиди (краще коли це диметилсульфоксид), ароматичні вуглеводні (краще коли це бензол або толуол) або вуглеводні з кількістю атомів вуглецю від 1 до 10 та кількістю галогенів від 1 до 10 (краще коли це хлороформ). Кращий діапазон температур реакції знаходиться від температури зовнішнього середовища до 60°С. Деякі сполуки за Формулою (1) (у якій А являє собою азот) можуть бути також отриманими за допомогою способів, зображених на Схемі 7: Проміжні сполуки за Формулою (14), у якій Ζ визначено вище, можуть вступати у реакцію зі сполуками за формулою R 3C(OR e)3, у якій Re може бути алкілом (кількість атомів вуглецю від 1 до 6) у присутності або у відсутності кислоти у нейтральному розчиннику при діапазоні температур від 0 до 250°С. Кислоти можуть включати, проте вони не обмежуються тільки нижченаведеними, алканові кислоти з кількістю атомів вуглецю від 2 до 10 (краще коли це оцтова кислота), галоалканові кислоти (кількість атомів вуглецю від 2 до 10, кількість галогенів від 1 до 10, такі як трифтороцтова кислота), арилсульфонові кислоти (краще коли це р-толуолсульфонова кислота або бензолсульфонова кислота), алкансульфонові кислоти з кількістю атомів вуглецю від 2 до 10 (краще коли це метансульфонова кислота), соляна кислота, сірчана кислота або фосфорна кислота. Можуть бути використаними стехіметричні або каталітичні кількості таких кислот. Нейтральні розчинники можуть включати, проте вони не обмежуються тільки нижченаведеними, алкілові спирти (з кількістю атомів вуглецю від 1 до 8, краще коли це метиловий спирт або етиловий спирт), низькі алканнітріли (з кількістю атомів вуглецю від 1 до 6, краще коли це ацетонітріл), діалкілові ефіри (краще коли це діетиловий ефір), циклічні ефіри (краще коли це тетрагідрофуран або 1, 4-діоксан), N, N-діалкілформаміди (краще коли це диметилформаміди), N, Nдіалкілацетаміди (краще коли це диметилацетамід), циклічні аміди (краще коли це К-метилпірролідин-2-он), діалкілсульфоксиди (краще коли це диметилсульфоксид), ароматичні вуглеводні (краще коли це бензол або толуол) або вуглеводні з кількістю атомів вуглецю від 1 до 10 та кількістю галогенів від 1 до 10 (краще коли це дихлорметан). Кращій діапазон температур реакції знаходиться від 50 до 150°С. Проміжні сполуки за Формулою (7) можуть бути також синтезованими за допомогою реакцій, зображених на Схемі 8. Сполуки за Формулою (15), (Y являє собою ОН, SH, NR6R7; Z визначено вище, X являє собою бром, хлор, йод, O3SCF3 або B(OR"")2, a R"" являє собою водень або алкіл (кількість атомів вуглецю від 1 до 6) може вступати у реакцію зі сполукою за Формулою АгМ (у якій Μ являє собою галоген, лужний метал, ZnCl, ZnBr, Znl, MgCl, Mgl, CeCl2, CeBr2 або галогенид міді) у присутності або у відсутності органометалевого каталізатора у присутності або у відсутності основання у нейтральному розчиннику при діапазоні температур від -100 до 200°С. Досвідчені фахівці у даній галузі можуть визначити, що реагенти АrМ можуть бути згенерованими у місці находження. Органометалеві каталізатори включають, проте не обмежуються тільки нижченаведеними, комплекси фосфіна паладія (такі як Pd(PPh3)4), галогениди паладія або алканоати (такі як PdCl2(PPh3)2 або Pd(Oac)2) або комплекси нікеля (такі як NiCl2(PPh 3)2)· Основання можуть включати, проте вони не обмежуються тільки нижченаведеними, карбонати лужних металів або тріалкіламіни (краще коли це Ν, Ν -диізопропил- N-етил амін або тріетиламін). Нейтральні розчинники можуть включати, проте вони не обмежуються тільки нижченаведеними, діалкілові ефіри (краще коли це діетиловий ефір), циклічні ефіри (краще коли це тетрагідрофуран або 1, 4-діоксан), N, N-діалкілформаміди (краще коли це диметилформамід), N, N-діалкілацетаміди (краще коли це диметилацетамід), циклічні аміди (краще коли це N-метилпірролідин-2он), діалкілсульфоксиди (краще коли це диметилсульфоксид), ароматичні вуглеводні (краще коли це бензол або толуол) або вода. Кращій діапазон температур реакції знаходиться від -80 до 100°С. Вибори значень для Μ та X відомі досвіденим фахівцям у цієї галузі, (cf. Імамото, Т., Реагенти Органоцеріуму у Повному Органічному Синтезі, під редакцією Б.М.Троста, (Elsford, NY: Pergamon Press, 1991), 1, 231-250). (cf. Кнохель, П., Реагенти Органоцинку, Органокадмія та Органомеркурія у Повному Органічному Синтезі, під редакцією Б.М.Троста, (Elsford, NY: Pergamon Press, 1991), 1, 211-230). (cf. Найт, Д, У., Об'єднані Реакції поміж sp2 Центрами Вуглецю у Повному Органічному Синтезі, під редакцією Б.М.Троста, (Elsford, NY: Pergamon Press, 1991), 3, 481-520). Сполуки за Формулою (1) можуть бути також виготовленими, використовуючи способи, зображені у Схемі 9. С полуки за Формулою (16), у яких A, Z, R1 та R3 визначені вище, а X являє собою бром, хлор, йод, O3SCF3 або B(OR"")2, a R"" являє собою водень або алкіл (кількість атомів вуглецю від 1 до 6) може вступати у реакцію зі сполукою за Формулою АrМ (у якій Μ являє собою галоген, лужний метал, ZnCl, ZnBr, Znl, MgCl, Mgl, CeCl2, CeBr2 або галогенид міді) у присутності або у відсутності органометалевого каталізатора у присутності або у відсутності основання у нейтральному розчиннику при діапазоні температур від -100 до 200°С. Досвідчені фа хівці у даній галузі можуть визначити, що реагенти АrМ можуть бути згенерованими у місці находження (дивись наведені вище посилки у Повному Органічному Синтезі). Органометалеві каталізатори включають, проте не обмежуються тільки нижченаведеними, комплекси фосфіна паладія (такі як Pd(PPh3)4), галогениди паладія або алканоати (такі як PdCl2(PPh3)2 або Pd(Oac)2) або комплекси нікеля (такі як NiCl2(PPh3)2). Основання можуть включати, проте вони не обмежуються тільки нижченаведеними, карбонати лужних металів або тріалкіламіни (краще коли це N, N -ди-ізопропил- N-етил амін або тріетиламін). Нейтральні розчинники можуть включати, проте вони не обмежуються тільки приведеними нижче, діалкілові ефіри (краще коли це діетиловий ефір), циклічні ефіри (краще коли це тетрагідрофуран або 1, 4-діоксан), N, N-діалкілформаміди (краще коли це диметилформамід), N, N-діалкілацетаміди (краще коли це диметилацетамід), циклічні аміди (краще коли це ]Ч-метилпірролідин-2-он), діалкілсульфоксиди (краще коли це диметилсульфоксид), ароматичні вуглеводні (краще коли це бензол або толуол) або вода. Кращій діапазон температур реакції знаходиться від -80 до 100°С. Проміжні сполуки за Формулою (7) (у якій Υ являє собою кисень, сірку, ΝΗ, Ζ являє собою CR2 a R1, R2 та Аr визначені вище) можуть бути виготовленими, як зображено на Схемі 10. Сполуки за Формулою (3) можуть вступити у реакцію зі сполуками за Формулою H2NNH (C=Y) NH2, у якій Υ являє собою кисень, сірку або ΝΗ, у присутності або у відсутності основання або кислоти у нейтральному розчиннику при температурах від 0 до 250°С. Кислоти можуть включати, проте вони не обмежуються тільки нижченаведеними, алканові кислоти з кількістю атомів вуглецю від 2 до 10 (краще коли це оцтова кислота), арилсульфонові кислоти (краще коли це р-толуолсульфонова кислота або бензолсульфонова кислота), алкансульфонові кислоти з кількістю атомів вуглецю від 2 до 10 (краще коли це метансульфонова кислота), соляна кислота, сірчана кислота або фосфорна кислота. Можуть бути використаними стехіметричні або каталітичні кількості таких кислот. Основання можуть включати, проте вони не обмежуються тільки нижченаведеними, гідриди лужних металів (краще коли це гідрид натрія), алкоксиди лужних металів (з кількістю атомів вуглецю від 1 до 6) (краще коли це метоксид натрія або етоксид натрія), гідриди лужноземельних металів, діалкіламіди лужних металів (краще коли ди-ізопропиламід літія), карбонати лужних металів, бікарбонати лужних металів, біс(тріалкілсіліл)аміди лужних металів (краще коли це біс(триметилсіліл)амід натрія), тріалкіламіни (краще коли це N, N-ди-ізопропил-N-етил амін або тріетиламін) або ароматичні аміни (краще коли це піридин). Нейтральні розчинники можуть включати, проте вони не обмежуються тільки нижченаведеними, алкілові спирти (з кількістю атомів вуглецю від 1 до 6), низькі алканнітріли (з кількістю атомів вуглецю від 1 до 6, краще коли це ацетонітріл), діалкілові ефіри (краще коли це діетиловий ефір), циклічні ефіри (краще коли це тетрагідрофуран або 1, 4-діоксан), N, N-діалкілформаміди (краще коли це диметилформаміди), N, Nдіалкілацетаміди (краще коли це диметилацетамід), циклічні аміди (краще коли це N-метилпірролідин-2-он), діалкілсульфоксиди (краще коли це диметилсульфоксид), ароматичні вуглеводні (краще коли це бензол або толуол) або галоалкани з кількістю атомів вуглуцю від 1 до 10 і кількістю галогенів від 1 до 10 (краще коли це дихлорметан). Кращій діапазон температур реакції знаходиться від 0 до 150°С. Сполуки за Формулою (17) можуть потім вступати у реакцію зі сполуками за формулою R3C(OR e)3, у якій Re може бути алкілом (кількість атомів вуглецю від 1 до 6) у присутності або у відсутності кислоти у нейтральному розчиннику при діапазоні температур від 0 до 250°С. Кислоти можуть включати, проте вони не обмежуються тільки нижченаведеними, алканові кислоти з кількістю атомів вуглецю від 2 до 10 (краще коли це оцтова кислота), арилсульфонові кислоти (краще коли це р-толуолсульфонова кислота або бензолсульфонова кислота), алкансульфонові кислоти з кількістю атомів вуглецю від 2 до 10 (краще коли це метансульфонова кислота), соляна кислота, сірчана кислота або фосфорна кислота. Можуть бути використаними стехіметричні або каталітичні кількості таких кислот. Нейтральні розчинники можуть включати, проте вони не обмежуються тільки нижченаведеними, низькі алканнітріли (з кількістю атомів вуглецю від 1 до 6, краще коли це ацетонітріл), діалкілові ефіри (краще коли це діетиловий ефір), циклічні ефіри (краще коли це тетрагідрофуран або 1, 4-діоксан), N, N-діалкілформаміди (краще коли це диметилформаміди), Ν, Ν-діалкілацетаміди (краще коли це диметилацетамід), циклічні аміди (краще коли це N-метилпірролідин-2-он), діалкілсульфоксиди (краще коли це диметилсульфоксид), ароматичні вуглеводні (краще коли це бензол або толуол) або галоалкани з кількістю атомів вуглуцю від 1 до 10 і кількістю галогенів від 1 до 10 (краще коли це дихлорметан). Кращій діапазон температур реакції знаходиться від 50 до 150°С.
ДивитисяДодаткова інформація
Назва патенту англійськоюAzolo triazines and pyrimidines
Назва патенту російськоюАзоло триазины и пиримидины
МПК / Мітки
МПК: C07D 487/04
Мітки: композиція, фармацевтична, похідні, піразоло[1,5-a]піримідину, основі
Код посилання
<a href="https://ua.patents.su/72-73913-pokhidni-pirazolo15-apirimidinu-ta-farmacevtichna-kompoziciya-na-kh-osnovi.html" target="_blank" rel="follow" title="База патентів України">Похідні піразоло[1,5-a]піримідину та фармацевтична композиція на їх основі</a>
Похідні пуринового l-нуклеозиду та фармацевтична композиція на їх основі
Номер патенту: 63984
Опубліковано: 16.02.2004
Автори: Тем Роберт, Аверетт Деврон, Ванг Гуанжі
МПК: C07H 19/14, A61K 31/7115, A61P 29/00, A61K 31/7042, C07H 19/02, A61K 31/7056, A61P 17/06, A61P 19/02, A61P 43/00, A61P 1/04, A61P 17/00, C07H 19/24, A61P 33/00, A61P 35/00, A61P 11/06, A61K 31/706, A61P 37/06, A61P 3/10, A61K 31/522, C07H 19/16, A61P 19/06, A61K 31/52, A61K 31/7072, A61K 31/708, A61K 31/7052, A61K 45/06, C07H 19/23, C07H 19/04, A61P 37/02, A61K 31/70, A61K 31/7076, A61P 31/00, A61K 31/7064
Мітки: l-нуклеозиду, композиція, фармацевтична, похідні, основі, пуринового
Формула / Реферат:
1. Похідні пуринового L-нуклеозиду, що мають структуру згідно з формулою I:, І де R1, R2', R3' і R4 - H;R2, R3 і R5 - OH;Z1 - N;Z2 вибраний із групи, що містить N і CH;Z3 - із групи, що містить -NR-, -C(R)2-, -S-, де R, однакові чи різні, вибрані з групи, що містить H, Br, NH2, алкіл і алкеніл;Z4 - із групи, що містить -C=O, -NR-, -C(R)2-, де R, однакові чи різні, вибрані з групи, що містить H...
Біциклічні похідні піримідину, фармацевтична композиція на їх основі та спосіб лікування
Номер патенту: 59370
Опубліковано: 15.09.2003
Автори: Мохан Раджу, Морріссей Майкл М., Бакмен Бред
МПК: C07D 475/00, A61K 31/519, A61P 43/00, A61K 31/542, C07D 498/04, C07D 513/04, A61P 7/02, A61K 31/5383
Мітки: композиція, похідні, основі, біциклічні, лікування, спосіб, фармацевтична, піримідину
Формула / Реферат:
1. Біциклічна похідна піримідину формули: (I)або, (II)де:А являє собою -О-, -N(R5)- або -S(O)n- (де n дорівнює 0, 1 або 2);Z1 і Z2 незалежно являють собою -О-, -N(R5)- або -ОСН2-;R1 і R4 незалежно являють собою водень, галоген, алкіл, -OR8, -C(O)OR8, -C(O)N(R8)R9, -N(R8)R9, -N(R8)C(O)R9 або -N(H)S(O)2R11;R2 являє собою -C(NH)NH2, -С(NH)N(H)OR8, -C(NH)N(H)C(O)OR11, C(NH)N(H)C(O)R8,...
Похідні піримідину, спосіб їх одержання та фармацевтична композиція на їх основі
Номер патенту: 41245
Опубліковано: 17.09.2001
Автори: Майкл Джон Ліч, Малькольм Стюарт Ноббз, Річард Мартін Гайд, Елістейр Ейнслі Міллер
МПК: A61P 25/28, A61P 25/18, C07D 239/50, C07D 239/47, A61P 25/02, C07D 239/48, C07D 239/42, A61K 31/5377, A61K 31/535, C07C 255/54, C07D 239/58, A61K 31/506, A61P 9/00, C07D 239/46, A61P 25/24, A61K 31/505, A61P 25/04, A61P 25/08, C07C 255/56, A61P 25/26, C07D 239/56
Мітки: похідні, одержання, фармацевтична, спосіб, композиція, піримідину, основі
Формула / Реферат:
1. Производные пиримидина общей формулы (I):где R представляет собой NH2, N-алкиламино, N, N -диалкиламино,R2 представляет собой NH2R3 представляет собой трифторметил или СН2Х, в котором Х представляет собой (С1-С6)алкокси, фенокси, бензилокси, гидрокси или галоген,R4 и R5 каждый означает галоген,R6-R8 каждый представляет водород, и их фармацевтические приемлемые кислотно-аддитивные соли.2....
Фталазинові похідні та фармацевтична композиція на їх основі
Номер патенту: 68383
Опубліковано: 16.08.2004
Автори: Гранчіні Джанкарло, Морадзоні Габріелє, Наполетано Мауро, Пеллачіні Франко, Норчіні Габріелє, Леалі Джан Марко
МПК: C07D 237/32, C07D 401/06, C07D 237/34, C07D 401/14, C07D 405/06, A61K 31/502, C07D 237/30
Мітки: фталазинові, композиція, основі, похідні, фармацевтична
Формула / Реферат:
1. Сполука формули, (I)яка відрізняється тим, що----- являє собою простий або подвійний зв'язок;Ζ являє собою NH, метилен, (С2-С6)алкіленовий ланцюг, необов'язково розгалужений і/або ненасичений, і/або розірваний (С5-С7)циклоалкільним залишком;А являє собою феніл або гетероцикл, необов'язково заміщений одним чи більше замісниками, які вибрані із оксо-, нітро-, карбоксигруп і атомів галогену, або...
Сульфонамідні похідні, спосіб їх одержання та фармацевтична композиція на їх основі
Номер патенту: 63990
Опубліковано: 16.02.2004
Автори: Гурвест Жан-Франсуа, Пейман Ануширван, Бодарі Сара Кетрін, Шойнеманн Карлхайнц, Вілл Девід Вільям, Катбертсон Роберт Ендрю, Кнолле Йохен, Карніато Дені, Гадек Томас, Макдауелл Роберт
МПК: A61P 29/00, C07D 401/12, A61P 13/12, A61K 31/506, A61K 31/197, A61P 19/10, C07D 239/16, A61P 43/00, C07D 409/12, A61K 31/505, C07C 311/19, A61P 27/02, A61P 9/10, A61P 35/00, A61P 9/00
Мітки: спосіб, одержання, похідні, сульфонамідні, основі, фармацевтична, композиція
Формула / Реферат:
1. Сульфонамідні похідні формули І:, (I)в якійR1 і R2, незалежно один від одного, означають водень чи (С1-С6)-алкіл, незаміщений чи заміщений радикалом R3,чи в якій радикали R1 і R2, спільно, являють собою насичений чи ненасичений двовалентний (С2-С9)-алкіленовий радикал, що є незаміщеним чи заміщеним однією чи більше групами з числа наступних:...