Піримідинові інгібітори pde10

Реферат: Даний винахід спрямований на піримідинові сполуки формули (І), які є корисними як терапевтичні засоби лікування розладів центральної нервової системи, пов'язаних з фосфодіестеразою 10 (PDE10). Даний винахід також стосується застосування таких сполук для лікування неврологічних і психіатричних розладів, таких як шизофренія, психоз або хвороба Хантінгтона, і розладів, пов'язаних з гіпофункцією стріатуму або з дисфункцією базальних гангліїв (ядер). UA 109735 C2 (12) UA 109735 C2 R3 R1c N R1b N R2a A N R1a R6 R4 B R2b R5 R2c (І) UA 109735 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 ГАЛУЗЬ ТЕХНІКИ, ДО ЯКОЇ НАЛЕЖИТЬ ВИНАХІД Винахід у цілому стосується сполук, що діють як інгібітори ферменту фосфодіестерази (PDE) 10, їх композицій і терапевтичних застосувань. ПЕРЕДУМОВИ СТВОРЕННЯ ВИНАХОДУ Шизофренія являє собою інвалідизуючий розлад, що уражає психіатричні і моторні функції мозку. Її звичайно діагностують в індивідуумів у віці від 20-23 до 24-26 років, і симптоми включають галюцинації і маревні ідеї або, як крайність, ангедонію або соціальну самоізоляцію. По всьому спектру розладів, симптоми вказують на погіршення когнітивних функцій і на функціональну недієздатність. Незважаючи на поліпшення антипсихотичних методів лікування, поточні методи терапії, включаючи типові (галоперидол) і атипові (клозапін або оланзапін) антипсихотичні засоби, є не особливо придатними і дають у результаті надзвичайно високий ступінь порушення режиму терапії і припинення прийому лікарського препарату. Незадоволеність терапією відносять до недоліку або ефективності до непереносимих і неприйнятних побічних ефектів. Побічні ефекти були пов'язані зі значними метаболічними, екстрапірамідальними, prolactic і кардіологічними небажаними явищами. Див. Lieberman et al., N. Engl. J.Med. (2005)353:1209-1223. Хоча вважають, що в патогенезі шизофренії беруть участь численні шляхи, що приводять до психозу і до порушень когнітивної здатності, основна увага фокусується на ролі дисфункції глутамат/NMDA, пов'язаної з рівнями циклічного гуанозин-монофосфату (cGMP), і на ролі допамінового (D2) рецептора, пов'язаного з циклічним аденозин-монофосфатом (сAMP). Ці убіквітарні вторинні месенджери відповідальні за зміну функції багатьох внутрішньоклітинних білків. Циклічний AMP, як вважають, регулює активність cAMP-залежної протеїнкінази (PKA), яка, у свою чергу, фосфорилує і регулює багато типів білків, що включають іонні канали, ферменти і фактори транскрипції. Аналогічно, cGMP також відповідальний за пряму регуляцію кіназ і іонних каналів. Один шлях впливу на рівні циклічних нуклеотидів, таких як cAMP і cGMP, являє собою зміну або регуляцію ферментів, які розкладають ці ферменти, відомих як специфічні фосфодіестерази (PDE) 3’,5'-циклічних нуклеотидів. Суперсімейство PDE містить у собі двадцять один ген, які кодують одинадцять сімейств PDE. Ці сімейства додатково поділяються на групи на основі гомології каталітичних доменів і специфічності субстратів і включають 1) cAMP-специфічну групу, PDE 4A-D, 7A і 7B, і 8A і 8B, 2) cGMP-специфічну групу, PDE 5A, 6A-C, і 9A, і 3) групу, що має субстрат з подвійною специфічністю, PDE 1A-C, 2A, 3A і 3B, 10A і 11A. Гомологія сімейств, що знаходиться в діапазоні 20%-45%, дозволяє припустити, що можна розробити селективні інгібітори для кожного з цих підтипів. Були зроблені незалежні повідомлення про ідентифікацію PDE10 по трьох групах і була показана відмінність від інших PDE на основі її амінокислотної послідовності, функціональних властивостей і розподілу в тканинах (Fujishige et al., J. Biol. Chem. (1999) 274:18438-18445; Loughney et al., Gene (1999) 234:109-117; Soderling et al., PNAS, USA (1999) 96:7071-7076). Підтип PDE10 на сьогоднішній день складається з єдиного члена, PDE10A, що має альтернативні сплайс-варіанти як на N-кінці (три варіанти), так і на С-кінці (два варіанти), але це не впливає на домен GAF на або N-кінці на каталітичний центр на С-кінці. Сплайс-варіанти Nкінця, PDE10A1 і PDE10A2, відрізняються тим, що варіант А2 має центр фосфорилування PKA, що при активації, тобто фосфорилування PKA у відповідь на підвищені рівні cAMP, дає в результаті внутрішньоклітинні зміни в локалізації ферменту. PDE10A відрізняється від інших сімейств PDE, що також мають консервативний домен GAF, тим, що її ліганд являє собою cAMP, тоді як у випадку інших GAF-домен, що мають, PDE ліганд являє собою cGMP (Kehler et al., Expert Opin. Ther. Patents (2007) 17(2):147-158). PDE10A має обмежену, але високу експресію в мозку й у яєчках. Висока експресія в мозку і, зокрема, у нейронах стріатуму, властива PDE10, дозволяє припустити, що інгібітори також можуть бути придатні для лікування неврологічних і психіатричних розладів і станів. Вважають, що інгібування PDE10 є корисним у лікуванні шизофренії і широкого ряду станів або розладів, що могло б давати позитивний ефект у результаті збільшення рівнів cAMP і/або cGMP у нейронах, включаючи ряд неврологічних, психотичних, тривожних і/або рухових розладів. Відповідно до цього, засобу, що інгібують PDE10 і, зокрема, PDE10A, могли б бути бажані як терапевтичні засоби для лікування неврологічних і психіатричних розладів. КОРОТКИЙ ВИКЛАД СУТІ ВИНАХОДУ Даний винахід спрямований на піримідинові сполуки, які є корисними як терапевтичні засоби для лікування розладів центральної нервової системи, пов'язаних з фосфодіестеразою 10 (PDE10). Даний винахід також стосується застосування таких сполук для лікування 1 UA 109735 C2 неврологічних і психіатричних розладів, таких як шизофренія, психоз або хвороба Хантінгтона, і розладів, пов'язаних з гіпофункцією стріатуму або з дисфункцією базальних гангліїв (ядер). ДОКЛАДНИЙ ОПИС ВИНАХОДУ Даний винахід спрямований на сполуки формули I: 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 , де: А вибирають із групи, яка складається з: (1) піридилу, (2) хінолінілу, (3) нафтиридинілу, (4) тіазолілу, (5) піридазинілу, (6) оксазолілу і (7) піразолілу, (8) дигідропіролопіразолілу, (9) дигідроциклопентапіридинілу, (10) імідазопіридазинілу і (11) піразолопіримідинілу; В вибирають із групи, яка складається з: (1) тіазолілу, (2) піразолілу, (3) тіадіазолілу, (4) ізоксазолілу, (5) ізотіазолілу, (6) піридилу і (7) піримідинілу; 1a 1b 1с R , R і R незалежно вибирають із групи, яка складається з: (1) водню, (2) галогену, (3) гідроксилу, (4) -(С=О)m-On-C1-6алкіл, де m має значення 0 або 1, n має значення 0 або 1 (де, якщо m дорівнює 0 або n дорівнює 0, то є зв’язок), і де алкіл незаміщений або заміщений одним або 13 декількома замісниками, вибраними з R , (5) -(C=O)m-On-C3-6циклоалкілу, де циклоалкіл незаміщений або заміщений одним або 13 декількома замісниками, вибраними з R , (6) -(C=O)m-C2-4алкенілу, де алкеніл незаміщений або заміщений одним або декількома 13 замісниками, вибраними з R , (7) -(C=O)m-C2-4алкінілу, де алкініл незаміщений або заміщений одним або декількома 13 замісниками, вибраними з R , (8) -(C=O)m-On-фенілу або -(C=O)m-On-нафтилу, де феніл або нафтил незаміщений або 13 заміщений одним або декількома замісниками, вибраними з R , (9) -(C=O)m-On-гетероарилу, де гетероарил незаміщений або заміщений одним або 13 декількома замісниками, вибраними з R , 10 11 (10) -(С=О)m-NR R , 10 11 (11) -S(O)2-NR R , 12 12 10 11 (12) -S(O)q-R , де q має значення 0, 1 або 2, і де R вибирають з визначень R і R , (13) -CO2H, (14) -CN і (15) -NO2; 2a 2b 2c R , R і R незалежно вибирають із групи, яка складається з: (1) водню, 2 UA 109735 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 (2) галогену, (3) гідроксилу, (4) -(С=О)m-On-C1-6алкіл, де алкіл незаміщений або заміщений одним або декількома 13 замісниками, вибраними з R , (5) -(C=O)m-On-C3-6циклоалкілу, де циклоалкіл незаміщений або заміщений одним або 13 декількома замісниками, вибраними з R , (6) -(C=O)m-C2-4алкенілу, де алкеніл незаміщений або заміщений одним або декількома 13 замісниками, вибраними з R , (7) -(C=O)m-C2-4алкінілу, де алкініл незаміщений або заміщений одним або декількома 13 замісниками, вибраними з R , (8) -(C=O)m-On-фенілу або -(C=O)m-On-нафтилу, де феніл або нафтил незаміщений або 13 заміщений одним або декількома замісниками, вибраними з R , (9) -(C=O)m-On-гетероциклілу, де гетероцикліл незаміщений або заміщений одним або 13 декількома замісниками, вибраними з R , 10 11 (10) -(С=О)m-NR R , 10 11 (11) -S(O)2-NR R , 12 (12) -S(O)q-R , (13) -CO2H, (14) -CN і (15) -NO2; 3 R вибирають із групи, яка складається з: (1) СН3, (2) CF3, (3) CH2F, (4) CH2CH3, (5) циклопропілу, (6) ціаногрупи, (7) водню, (8) NH2, 5 (9) С(О)OR , (10) -O-C1-6алкілу, (11) -(CO)NH2, (12) C1-6алкілOH, (13) C(O)C1-6алкілу і (14) галогену; 4 R вибирають із групи, яка складається з: (1) водню, (2) галогену, (3) -С1-6алкілу і (4) ціаногрупи; 5 R вибирають із групи, яка складається з: (1) водню і (2) С1-6алкілу; 6 R вибирають із групи, яка складається з: (1) водню, (2) С1-6алкілу; і (3) ОС1-6алкілу; 10 11 R і R незалежно вибирають із групи, яка складається з: (а) водню, 14 (b) C1-6алкілу, який є незаміщеним або заміщеним замісником R , 14 (с) C3-6алкенілу, який незаміщений або заміщений замісником R , 14 (d) C3-6алкінілу, який незаміщений або заміщений замісником R , 14 (e) C3-6циклоалкілу, який незаміщений або заміщений замісником R , 14 (f) C1-6алкоксилу, який незаміщений або заміщений замісником R , 14 (g) фенілу, який незаміщений або заміщений замісником R , і 14 (h) гетероарилу, який незаміщений або заміщений замісником R ; 13 R вибирають із групи, яка складається з: (1) галогену, (2) гідроксилу, 3 UA 109735 C2 5 10 15 20 25 30 35 (3) -(С=О)m-On-C1-6алкіл, де алкіл незаміщений або заміщений одним або декількома 14 замісниками, вибраними з R , (4) -On-(C1-3)перфторалкілу, (5) -(С=О)m-On-C3-6циклоалкілу, де циклоалкіл незаміщений або заміщений одним або 14 декількома замісниками, вибраними з R , (6) -(C=O)m-C2-4алкенілу, де алкеніл незаміщений або заміщений одним або декількома 14 замісниками, вибраними з R , (7) -(C=O)m-C2-4алкінілу, де алкініл незаміщений або заміщений одним або декількома 14 замісниками, вибраними з R , (8) -(C=O)m-On-фенілу або -(C=O)m-On-нафтилу, де феніл або нафтил незаміщений або 14 заміщений одним або декількома замісниками, вибраними з R , (9) -(C=O)m-On-гетероарилу, де гетероарил незаміщений або заміщений одним або 14 декількома замісниками, вибраними з R , 10 11 (10) -(С=О)m-NR R , 10 11 (11) -S(O)2-NR R , 12 (12) -S(O)q-R , (13) -CO2H, (14) -CN і (15) -NO2; 14 R вибирають із групи, яка складається з: (1) гідроксилу, (2) галогену, (3) -С1-6алкілу, (4) -С3-6циклоалкілу, (5) -С1-6алкілу, (6) -(С=О)-С1-6алкілу, (7) -NH-C1-6алкілу, (8) фенілу, (9) гетероарилу, (10) -СО2Н і (11) -CN; або на їх фармацевтично прийнятну сіль. Варіант здійснення даного винаходу включає сполуки формули Ia: , 1a 1b 1c 2a 2b 2c 3 4 5 де А, В, R , R , R , R , R , R , R , R і R визначені в цьому документі; або їх фармацевтично прийнятну сіль. Один з варіантів здійснення даного винаходу включає сполуки формули Ib: 1a 40 1b 1c 2a де А, В, R , R , R , R , R прийнятну сіль. 2b і R 2c , визначені в цьому документі; або їх фармацевтично 4 UA 109735 C2 5 10 15 20 25 30 35 Один з варіантів здійснення даного винаходу включає сполуки, де А вибирають із групи, яка складається з: (1) піридилу, (2) хінолінілу, (3) нафтиридинілу, (4) тіазолілу, (5) піридазинілу, (6) оксазолілу і (7) піразолілу. Один з варіантів здійснення даного винаходу включає сполуки, де А вибирають із групи, яка складається з: (1) піридилу, (2) хінолінілу і (3) нафтиридинілу. Один з варіантів здійснення даного винаходу включає сполуки, де А вибирають із групи, яка складається з Один з варіантів здійснення даного винаходу включає сполуки, де А являє собою піридил. Один з варіантів здійснення даного винаходу включає сполуки, де А являє собою хінолініл. Один з варіантів здійснення даного винаходу містить у собі сполуки, де А являє собою нафтиридиніл. Один з варіантів здійснення даного винаходу включає сполуки, де циклопропільна група, що з'єднує групу А с групою -СН2О-, заміщена по типу стереохімічної орієнтації (S,S). Один з варіантів здійснення даного винаходу включає сполуки формули Iс: , 1a 1b 1c 2a 2b 2c де В, R , R , R , R , R і R визначені в цьому документі; або їх фармацевтично прийнятну сіль. Один з варіантів здійснення даного винаходу включає сполуки, де В вибирають із групи, яка складається з: (1) тіазолілу, (2) піразолілу і (3) тіадіазолілу. Один з варіантів здійснення даного винаходу включає сполуки, де В являє собою тіазоліл. Один з варіантів здійснення даного винаходу включає сполуки, де В являє собою піразоліл. Один з варіантів здійснення даного винаходу включає сполуки, де В являє собою тіадіазоліл. Один з варіантів здійснення даного винаходу включає сполуки, де В вибирають із групи, яка складається з 5 UA 109735 C2 Один з варіантів здійснення даного винаходу включає сполуки, де В вибирають із групи, яка складається з Один з варіантів здійснення даного винаходу включає сполуки, де В являє собою 5 Один з варіантів здійснення даного винаходу включає сполуки, де В являє собою Один з варіантів здійснення даного винаходу включає сполуки, де В являє собою 10 15 20 25 30 35 40 45 1a 1b 1c Один з варіантів здійснення даного винаходу включає сполуки, де R , R , R вибирають із групи, яка складається з: (1) С1-6алкілу, який незаміщений або заміщений галогеном або гідроксилом, (2) -С1-6алкілу, який незаміщений або заміщений галогеном або гідроксилом, (3) фенілу, який незаміщений або заміщений галогеном, гідроксилом, -NH2, -NH-C1-6алкілом або -N(C1-6алкіл)(С1-6алкіл), -О-C1-6алкілом або -C1-6алкілом, який незаміщений або заміщений фтором, (4) гетероарилу, який незаміщений або заміщений галогеном, гідроксилом, -NH2, -NH-C1алкілом або -N(C1-6алкіл)(С1-6алкіл), -О-C1-6алкілом або -C1-6алкілом, який незаміщений або 6 заміщений фтором, (5) -O-фенілу, який незаміщений або заміщений галогеном, гідроксилом, -NH2, -NH-C16алкілом або -N(C1-6алкіл)(С1-6алкіл), -О-C1-6алкілом або -C1-6алкілом, який незаміщений або заміщений фтором, і (6) -О-гетероарилу, який незаміщений або заміщений галогеном, гідроксилом, -NH2, -NH-C16алкілом або -N(C1-6алкіл)(С1-6алкіл), -О-C1-6алкілом або -C1-6алкілом, який незаміщений або заміщений фтором. 1a 1b 1c Один з варіантів здійснення даного винаходу включає сполуки, де R , R , R вибирають із групи, яка складається з: (1) водню, (2) хлору, (3) фтору, (4) брому, (5) метилу, (6) метоксигрупи, (7) (метил)циклопропіл-, (8) циклопропілу, (9) (метокси)феніл- і (10) (метил)феніл-. 2a 2b 2c Один з варіантів здійснення даного винаходу включає сполуки, де R , R , R незалежно вибирають із групи, яка складається з: (1) водню, (2) галогену, (3) гідроксилу, (4) C1-6алкілу, який незаміщений або заміщений галогеном, гідроксилом або фенілом або нафтилом, (5) -О-C1-6алкіл, який незаміщений або заміщений галогеном, гідроксилом або фенілом, (6) гетероциклілу, де гетероцикліл вибирають з імідазолілу, ізотіазолілу, оксазолілу, морфолінілу, піразолілу, піридилу, тетразолілу і тіазолілу, який незаміщений або заміщений галогеном, гідроксилом, -C1-6алкілом, -О-C1-6алкілом або -NO2, і 6 UA 109735 C2 (7) фенілу, який незаміщений або заміщений галогеном, гідроксилом, -C1-6алкілом, -О-C1або -NO2. 2c Один з варіантів здійснення даного винаходу включає сполуки, де R являє собою водень і 2a 2b R і R незалежно вибирають із групи, яка складається з: (1) водню, (2) хлору, (3) фтору, (4) брому, (5) метилу, (6) циклопропілу, (7) ізопропоксигрупи, (8) метоксигрупи і (9) трет-бутоксигрупи. 2c Один з варіантів здійснення даного винаходу включає сполуки, де R являє собою водень і 2a 2b R і R незалежно вибирають із групи, яка складається з: (1) водню, (2) метилу і (6) циклопропілу. 2c Один з варіантів здійснення даного винаходу включає сполуки, де R являє собою водень, 2b 2а R являє собою водень або метил і R являє собою метил або циклопропіл. 3 Один з варіантів здійснення даного винаходу включає сполуки, де R вибирають із групи, яка складається зі СН3, CF3 і CH2F. 3 Один з варіантів здійснення даного винаходу включає сполуки, де R являє собою СН3. 4 Один з варіантів здійснення даного винаходу включає сполуки, де R вибирають із групи, яка складається з водню і фтору. Один з варіантів здійснення даного винаходу включає сполуки, де 4 R являє собою водень. 5 Один з варіантів здійснення даного винаходу включає сполуки, де R вибирають із групи, яка складається з водню і метилу. Один з варіантів здійснення даного винаходу включає сполуки, 5 де R являє собою водень. Конкретні варіанти здійснення даного винаходу включають сполуку, яка вибирають із групи, яка складається з заявлених сполук із представлених у цьому документі Прикладів і їх фармацевтично прийнятних солей і їх окремих енантіомерів і діастереомерів. Як оцінено фахівцями в даній галузі, використовувані в цьому документі терміни галоген або гало призначені для включення фтору, хлору, брому і йоду. Подібно до цього, «алкіл», також як інші групи, що мають префікс «алк», такі як алкоксигрупа, алканоїл, означає вуглецеві ланцюги, що можуть бути лінійними або розгалуженими або можуть являти собою їхні комбінації. С 1-6, як у С1-6алкілі, визначають для ідентифікації групи, яка має 1, 2, 3, 4, 5 або 6 вуглеців у лінійному або розгалуженому розташуванні, такий як метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, гексил і тому подібне. «Алкілен» означає прямий або розгалужений ланцюг вуглецевих атомів із групою, заміщеною по обох кінцях, таких як -СН2СН2і -СН2СН2СН2-. «Алкеніл» означає вуглецевий ланцюг, що містить щонайменше один вуглецьвуглецевий подвійний зв'язок і яка може бути лінійною або розгалуженою або може являти собою їхні комбінації, так що С2-6алкеніл визначають для ідентифікації групи, що має 2, 3, 4, 5 або 6 вуглеців і яка включає щонайменше один подвійний зв'язок, який може знаходитися в Еабо Z- розташуванні, включаючи вініл, аліл, ізопропеніл, пентеніл, гексеніл, гептеніл, 1-пропеніл, 2-бутеніл, 2-метил-2-бутеніл і тому подібне. «Алкініл» означає вуглецевий ланцюг, що містить щонайменше один вуглець-вуглецевий потрійний зв'язок і який може бути лінійним або розгалуженим або може являти собою їхню комбінацію, таку як етиніл, пропаргіл, 3-метил-1пентиніл, 2-гептиніл і тому подібне. «Циклоалкіл» означає моно-, бі- або трициклічну структуру, необов'язково з'єднану з лінійними або розгалуженими структурами, що має вказане число вуглецевих атомів, таку як циклопропіл, циклопентил, циклогептил, адамантил, циклододецилметил, 2-етил-1-біцикло[4.4.0]децил і тому подібне. «Алкокси» означає алкоксигрупу з прямим або з розгалуженим ланцюгом, що має вказане число атомів вуглецю. С1-6алкоксигрупа, наприклад, включає метоксигрупу, етоксигрупу, пропоксигрупу, ізопропоксигрупу і тому подібне. Термін «гетероцикліл», як використовують у цьому документі, включає як ненасичені гетероциклічні фрагменти, що містять моно- або біциклічні ароматичні кільця, де щонайменше одне кільце містить гетероатом, вибраний з N, O і S, і кожне кільце містить 5 або 6 атомів (тобто, «гетероарил»), так і насичені гетероциклічні фрагменти, що містять моно- або біциклічні насичені кільця, де щонайменше одне кільце містить гетероатом, вибраний з N, O і S, і кожне кільце містить 3, 5 або 6 атомів. Приклади «гетероарилу» 6алкілом 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 7 UA 109735 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 включають бензімідазоліл, бензімідазолоніл, бензофураніл, бензофуразаніл, бензопіразоліл, бензотіазоліл, бензотриазоліл, бензотіофеніл, бензоксазепін, бензоксазоліл, карбазоліл, карболініл, цинолініл, фураніл, фуро(2,3-b)піридил, імідазоліл, індолініл, індоліл, дигідроіндоліл, індолазиніл, індазоліл, ізобензофураніл, ізоіндоліл, ізохіноліл, ізотіазоліл, ізоксазоліл, нафтпіридиніл, оксадіазоліл, оксазоліл, оксазолін, ізоксазолін, оксетаніл, піразиніл, піразоліл, піридазиніл, піридопіридиніл, піридазиніл, піридил, піримідил, піроліл, хіназолініл, хіноліл, хіноксалініл, тетрагідрохіноксалініл, тетразоліл, тетразолопіридил, тіадіазоліл, тіазоліл, тієніл, триазоліл і їхні N-оксиди. Приклади насичених гетероциклічних фрагментів включають азетидиніл, 1,4-діоксаніл, гексагідроазепініл, піперазиніл, піперидиніл, піридин-2-оніл, піролідиніл, морфолініл, тетрагідрофураніл, тіоморфолініл і тетрагідротієніл, і їхні N-оксиди. Група, яку приймають як заміщену замісниками, може бути заміщена будь-яким числом таких замісників. Група, яку приймають як незалежно заміщену замісниками, може бути незалежно заміщена будь-яким числом таких замісників. Термін «заміщений» означає, що один або більше воднів на вказаній групі замінений(і) групою, яку вибирають зі згаданої групи, за умови, що нормальна валентність вказаної групи в існуючих обставинах не перевищується, і що заміщення приводить до стабільної сполуки. Комбінації замісників і/або змінних параметрів припустимі тільки в тому випадку, якщо такі комбінації приводять до стабільних сполук. Згадування «стабільної сполуки» або «стабільної структури» означає, що сполука є досить стійкою, щоб зберегтися при виділенні з корисним ступенем чистоти з реакційної суміші, і щоб зберегтися при приготуванні сполуки з ефективним терапевтичним засобом. Сполуки за даним винаходом можуть містити один або більше стереогенних центрів і, відповідно, можуть знаходитися у вигляді рацематів, рацемічних сумішей, окремих енантіомерів, діастереомерних сумішей і окремих діастереомерів. Додаткові центри асиметрії можуть бути присутнім залежно від природи різних замісників у молекулі. Кожен такий центр асиметрії буде незалежно робити два оптичні ізомери, і мається на увазі, що всі можливі оптичні ізомери і діастереомери в сумішах і в чистому вигляді або у вигляді частково очищених сполук включаються в обсяг цього винаходу. Будь-які формули, структури або назви сполук, приведені в цьому описі винаходу, що не встановлюють точно конкретну стереохімію, як мається на увазі, охоплюють будь-які і всі існуючі ізомери, що описані вище, і їхні суміші в будьякій пропорції. При точному описі стереохімії, мається на увазі, що винахід охоплює той конкретний ізомер у чистому вигляді або у вигляді частини суміші з іншими ізомерами в будьякій пропорції. Незалежний синтез цих діастереомерів або їх хроматографічні розділення можуть бути здійснені відомими в даній галузі способом у результаті відповідної модифікації методології, розкритої в цьому документі. Їхня абсолютна стереохімія може бути визначена рентгеноструктурною кристалографією кристалічних продуктів або кристалічних проміжних речовин, з яких одержують похідні, при необхідності, за допомогою реагенту, що містить центр асиметрії з відомою абсолютною конфігурацією. При бажанні, рацемічні суміші сполук можуть бути розділені, щоб виділити індивідуальні енантіомери. Розділення може бути виконано відомими в даній галузі способами, такими як реакція сполучення рацемічної суміші сполук з енантіомерно чистою сполукою з утворенням діастереомерної суміші, з наступним розділенням індивідуальних діастереомерів стандартними способами, такими як фракційна кристалізація і хроматографія. Реакція сполучення часто являє собою утворення солей з використанням енантіомерно чистої кислоти або основи. Діастереомерні похідні потім можуть бути перетворені в чисті енантіомери відщепленням доданого хірального залишку. Рацемічна суміш сполук також може бути розділена безпосередньо хроматографічними способами з застосуванням хіральних стаціонарних фаз, де способи добре відомі в даній галузі. Альтернативно, будь-який енантіомер сполуки може бути отриманий у ході стереоселективного синтезу з використанням оптично чистих вихідних речовин або реагентів відомої конфігурації за допомогою способів, які добре відомі в даній галузі. Рентгенівська кристалічна структура невеликих молекул сполуки Прикладу 2-29 показала, що в 1- і 2-положеннях циклопропільного кільця абсолютне стереохімічне позначення було (S,S). Абсолютне стереохімічне позначення для всіх інших сполук у Прикладах було присвоєне на основі цього структурного визначення сполуки Прикладу 2-29. Даний винахід також включає усі фармацевтично прийнятні ізотопні варіанти сполуки Формули I, у якій один або більше атомів замінений(і) атомами, що мають однакове атомне число, але атомну масу або масове число, що відрізняються від атомної маси або масового числа, що звичайно зустрічаються в природі. Приклади ізотопів, що підходять для включення в 2 3 11 сполуки за винаходом, містять у собі ізотопи водню, такі як Н і Н, ізотопи вуглецю, такі як С, 13 14 13 15 15 17 18 С і С, ізотопи азоту, такі як N і N, ізотопи кисню, такі як О, О і О, ізотоп фосфору, 32 35 18 123 125 такий як Р, ізотоп сірки, такий як S, ізотоп фтору, такий як F, ізотопи йоду, такі як I і I, і 8 UA 109735 C2 36 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 ізотоп хлору, такий як Cl. Деякі ізотопно-мічені сполуки Формули I, наприклад, сполуки, що включають радіоактивний ізотоп, є корисними у вивченні розподілу в тканинах лікарського 3 14 засобу і/або субстрату. Радіоактивні ізотопи: тритій, тобто Н, і вуглець-14, тобто С, є особливо корисними для цієї мети з погляду легкості їхнього введення і готового засобу 2 виявлення. Заміщення більш важкими ізотопами, такими як дейтерій, тобто Н, може надати деякі терапевтичні переваги, що виходять у результаті більшої метаболічної стабільності, наприклад, збільшений період напіврозпаду (напіввиведення) in vivo або знижені вимоги до дозувань, і, виходить, може бути переважним при деяких обставинах. Заміщення позитронно11 18 15 13 активними ізотопами, такими як С, F, O і N, може бути корисним у вивченнях методом позитронно-емісійної томографії (PET) з метою дослідження ступеня зайнятості рецептора субстратом. Ізотопно-мічені сполуки Формули I, як правило, одержують по звичайно застосовуваних методиках, відомим фахівцям у даній галузі, або за допомогою процесів, аналогічних процесам, описаним у прикладених Прикладах, із застосуванням відповідних ізотопно-мічених реагентів замість неміченого реагенту, застосовуваного раніше. Буде зрозуміло, що використовувані в цьому документі приклади сполук за даним винаходом призначені також для включення фармацевтично прийнятних солей, а також солей, які не є фармацевтично прийнятними, у тому випадку, коли вони використовуються як речовини-попередники вільних сполук або в інших синтетичних маніпуляціях. Сполуки за даним винаходом можуть бути введені у формі фармацевтично прийнятної солі. Термін «фармацевтично прийнятні солі» стосується солей, приготовлених з фармацевтично прийнятних нетоксичних основ або кислот. Якщо сполука за даним винаходом є кислотною, то її відповідна сіль може бути зручно приготовлена з фармацевтично прийнятних нетоксичних основ, що включають неорганічні основи й органічні основи. Солі, одержувані з таких неорганічних основ, включають солі алюмінію, амонію, кальцію, міді (дво- і одновалентної), заліза (три- і двовалентного), літію, магнію, марганцю (чотири-, три- і двовалентного), калію, натрію, цинку і подібні солі. Конкретні варіанти здійснення включають солі амонію, кальцію, марганцю чотиривалентного, калію, і натрію. Солі у твердій формі можуть мати дві або більше кристалічних структур, і також можуть знаходитися у формі гідратів. Солі, одержувані з фармацевтично прийнятних органічних нетоксичних основ, включають солі первинних, вторинних і третинних амінів, заміщених амінів, у тому числі заміщених амінів природного походження, циклічних амінів і основних іонообмінних смол, таких як аргінін, бетаїн, кофеїн, холін, N,N'-дибензилетилен-діамін, діетиламін, 2-діетиламіноетанол, 2-диметиламіно-етанол, етаноламін, етилендіамін, N-етил-морфолін, N-етилпіперидин, глюкамін, глюкозамін, гістидин, гідрабамін, ізопропіламін, лізин, метилглюкамін, морфолін, піперазин, піперидин, поліамінні смоли, прокаїн, пурини, теобромін, триетиламін, триметиламін, трипропіламін, трометамін і тому подібне. Якщо сполуки за даним винаходом є основними, то їхній відповідні солі можуть бути приготовлені з фармацевтично прийнятних нетоксичних кислот, що включають неорганічні й органічні кислоти. Такі кислоти включають оцтову, бензолсульфонову, бензойну, камфорсульфонову, лимонну, етансульфонову, фумарову, глюконову, глутамінову, бромистоводневу, хлористоводневу, ізетіонову, молочну, малеїнову, яблучну, мигдальну, метансульфонову, слизеву, азотну, памову, пантотенову, фосфорну, бурштинову, сірчану, винну, п-толуолсульфонову кислоту і тому подібне. Конкретні варіанти здійснення включають лимонну, бромистоводневу, хлористоводневу, малеїнову, фосфорну, сірчану, фумарову і винну кислоти. Буде зрозуміло, що використовувані в цьому документі згадування сполук за даним винаходом, як мається на увазі, також включають фармацевтично прийнятні солі. Ілюстрацію винаходу здійснюють за допомогою прикладів конкретних сполук, розкритих у Прикладах і в цьому документі. Заявлені сполуки є корисними в способі лікування неврологічного або психіатричного розладу, пов'язаного з дисфункцією PDE10 у пацієнта, такого як ссавець, який потребує такого інгібування, що включає введення ефективної кількості сполуки. На додаток до приматів, зокрема, людей, різноманітні інші ссавці можуть бути вилікувані відповідно до способу за даним винаходом. Заявлені сполуки є корисними в способі інгібування активності PDE10 у пацієнта, такого як ссавець, який потребує такого інгібування, що включає введення ефективної кількості сполуки. Цільові сполуки також корисні в лікуванні неврологічного або психіатричного розладу, пов'язаного з гіпофункцією стріатуму або з дисфункцією базальних гангліїв (ядер) у пацієнта-ссавця, який потребує такого лікування. На додаток до приматів, зокрема, людей, різноманітні інші ссавці можуть бути вилікувані відповідно до способу за даним винаходом. Даний винахід спрямований на сполуку за даним винаходом або на її фармацевтично прийнятну сіль для застосування в лікарському препараті. Даний винахід додатково спрямований на застосування сполуки за даним винаходом або її фармацевтично прийнятної 9 UA 109735 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 солі у виготовленні лікарського препарату для лікування неврологічного або психіатричного розладу, пов'язаного з дисфункцією PDE10 у пацієнта-ссавця, який потребує такого лікування. Даний винахід додатково спрямований на застосування сполуки за даним винаходом або її фармацевтично прийнятної солі у виготовленні лікарського препарату для лікування неврологічного або психіатричного розладу, пов’язаного з гіпофункцією стріатуму або з дисфункцією базальних гангліїв (ядер) у пацієнта-ссавця, який потребує такого лікування. «Лікування» або «процедура лікування» хворобливого стану включає: 1) запобігання хворобливому стану, тобто сприяння тому, щоб клінічні симптоми хворобливого стану не розвилися в суб'єкта, що може бути незахищений від виникнення хворобливого стану або схильний до хворобливого стану, але ще не зазнає або не виявляє симптомів хворобливого стану; 2) інгібування хворобливого стану, тобто зупинку розвитку хворобливого стану або його клінічних симптомів; 3) або полегшення хворобливого стану, тобто викликання тимчасового або постійного зворотного розвитку хворобливого стану або ослаблення його клінічних симптомів. Суб'єкт, який підлягає лікуванню способами за даним винаходом, як правило, являє собою ссавця, зокрема, людську істоту, чоловічої або жіночої статі, для якого бажана терапія. Термін «терапевтично ефективна кількість» означає кількість заявленої сполуки, яка буде викликати біологічну або соматичну реакцію в тканині, у системі, у тварини або людини, що є бажаною в дослідника, ветеринара, лікуючого лікаря або іншого лікаря-кліціниста. Зрозуміло, що фахівець у даній галузі може впливати на неврологічні і психіатричні розлади за допомогою лікування пацієнта, що страждає на даний момент від розладів, або за допомогою профілактичного лікування пацієнта, який зазнає таких розладів, із застосуванням ефективної кількості сполуки за даним винаходом. Як використовують у цьому документі, терміни «лікування» і «проведення лікування» стосуються всіх процесів, де може бути відзначене уповільнення, переривання, зупинка, контролювання або припинення прогресування неврологічних і психіатричних розладів, описаних у цьому документі, але не обов'язково може бути показане повне усунення всіх симптомів розладу, а також профілактичної терапії з досягненням гальмування або прогресування зниження ризику виникнення відзначених станів, особливо в пацієнта, який схильний до такого захворювання або розладу. Автори даної заявки припускають, що інгібітори PDE10 і, зокрема, інгібітори PDE10A можуть забезпечувати терапевтичну користь тим індивідуумам, які страждають від психіатричних і когнітивних розладів. Єдино можливий і особливий розподіл PDE10A у середніх проекційних шипікових нейронах стріатуму, що утворюють основний центр для входження кортикальних і дофамінергічних нейронів у базальні ганглії, дозволяє припустити, що може бути можливим і бажанимвиявлення інгібіторів PDE10 для зменшення інтенсивності або для усунення небажаної клітинної сигналізації в межах цього центра. Не бажаючи бути зв'язаними якою-небудь теорією, автори заявки вважають, що інгібування PDE10A у стріатумі може приводити до збільшення сигналізації cAMP/cGMP і стриарного продукту, що має потенціал для відновлення пригніченої поведінки, що погіршується при когнітивному захворюванні, такому як шизофренія. Регуляція й інтеграція входження глутаматергічних і дофамінергічних нейронів можуть поліпшити когнітивну поведінку, при одночасному придушенні або зниженні небажаної поведінки. Таким чином, в одному з варіантів здійснення, сполуки за даним винаходом забезпечують спосіб лікування або зменшення інтенсивності симптомів захворювань або станів, у яких гіпофункція стріатуму є ознакою, яка постійно виявляється, або захворювань або станів, у яких дисфункція базальних гангліїв відіграє певну роль, наприклад, таких як хвороба Паркінсона, хвороба Хантінгтона, шизофренія, обсесивно-компульсивні порушення, звикання до лікарських або наркотичних засобів і психоз. Інші стани, для яких інгібітори, описані в цьому документі, можуть мати бажаний і корисний ефект, включають стани, що вимагають зниження активності і зниженої реакції відносно психомоторних стимулянтів, або де було б бажано знизити реакції умовного уникнення, що часто можна спрогнозувати по клінічній антипсихотичній активності. Як використовують у цьому документі, термін «селективний інгібітор PDE10» стосується органічної молекули, яка ефективно інгібує фермент із сімейства PDE10 у більшому ступені, ніж ферменти із сімейств PDE1-9 або PDE11. В одному з варіантів здійснення селективний інгібітор PDE10 являє собою органічну молекулу, що має Ki для інгібування PDE10, значення якого менше або приблизно дорівнює одній десятій значення Ki для речовини, яка є інгібітором для іншого ферменту PDE. Іншими словами, органічна молекула інгібує активність PDE10 у тому ж самому ступені при концентрації, яка становить одна десяту або менше, ніж концентрація, необхідна для будь-якого іншого ферменту PDE. Переважно, селективний інгібітор PDE10 являє собою органічну молекулу, що має Ki для інгібування PDE10, значення якого менше або приблизно дорівнює одній сотій значення Ki для речовини, яка є інгібітором для іншого ферменту PDE. Іншими словами, органічна молекула інгібує активність PDE10 у тому ж ступені 10 UA 109735 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 при концентрації, яка становить приблизно одна соту або менше, ніж концентрація, необхідна для будь-якого іншого ферменту PDE. «Селективний інгібітор PDE10» може бути виявлений, наприклад, у результаті порівняння здатності органічної молекули інгібувати активність PDE10 з її здатністю інгібувати ферменти PDE з інших сімейств PDE. Наприклад, органічна молекула може бути вивчена відносно її здатності інгібувати активність PDE10, а також активність PDE1А, PDE1В, PDE1С, PDE2А, PDE3А, PDE3В, PDE4А, PDE4В, PDE4С, PDE4D, PDE5A, PDE6А, PDE6В, PDE6С, PDE7А, PDE7В, PDE8А, PDE8В, PDE9А і/або PDE11А. Ферменти фосфодіестерази, включаючи PDE10, залучені в широкий ряд біологічних функцій. Це дозволило припустити потенційну роль для цих ферментів у різноманітних процесах, що протікають під час захворювань у людей або інших видів. Сполуки за даним винаходом мають корисність у лікуванні різноманітних неврологічних і психіатричних розладів. В одному з конкретних варіантів здійснення сполуки за даним винаходом забезпечують спосіб лікування шизофренії або психозу, що включає введення пацієнту, який потребує такого лікування, ефективної кількості сполуки за даним винаходом. Діагностичний і статистичний посібник із психіатричних розладів (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders), четверта редакція, переглянута (DSM-IV-TR) (2000, American Psychiatric Association, Washington DC) надає засіб діагностики психіатричних розладів, що включають параноїдну, гебефренічну, кататонічну або недиференційовану шизофренію і викликані дією хімічних речовин психотичні розлади. Як використовується в цьому документі, термін «шизофренія або психоз» містить у собі діагноз і класифікацію цих душевних розладів, що описано в DSM-IV-TR, і термін призначений для включення подібних розладів, описаних в інших джерелах. Розлади і стани, охоплені в цьому документі, включають або стани захворювання, такі як шизофренія або психоз, включаючи шизофренію (параноїдного, гебефренічного, кататонічного, недиференційованого або резидуального типу), шизофреноформний розлад, шизоафективний розлад, наприклад, маревного типу або депресивного типу, маревний розлад, психотичний розлад, короткочасний психотичний розлад, індукований психотичний розлад, психотичний розлад, обумовлений соматичним захворюванням, і викликаний дією хімічної речовини або викликаний дією лікарського засобу (наприклад, психоз, викликаний алкоголем, амфетаміном, канабісом, кокаїном, галюциногенами, інгалянтами, опіоїдами, фенциклідином, кетаміном і іншими дисоційованими анестетиками, і іншими психостимуляторами), психоз (психотичний розлад), психоз, що супроводжує афективні розлади, короткочасний реактивний психоз, шизоафективний психоз, розлади «шизофренічного спектра», такі як шизоїдні або шизотипові розлади особистості, розлад особистості параноїдного типу, розлад особистості шизоїдного типу, хвороба, що супроводжує психоз (така як велика депресія, маніакально-депресивний (біполярний афективний) розлад, хвороба Альцгеймера і посттравматичний стресовий синдром), включаючи як позитивні, так і негативні симптоми шизофренії й інших психозів, але не обмежуються цим. В іншому конкретному варіанті здійснення сполуки за даним винаходом забезпечують спосіб лікування когнітивних розладів, що включає введення пацієнту, який потребує такого лікування, ефективної кількості сполуки за даним винаходом. Діагностичний і статистичний посібник із психіатричних розладів, четверта редакція, переглянута (DSM-IV-TR), також надає засіб діагностики психіатричних захворювань, що включають когнітивні розлади, у тому числі деменцію, гостре алкогольне марення, алкогольні амнестичні розлади і вікове зниження когнітивних здібностей. Як використовують у цьому документі, термін «когнітивні розлади» містить у собі діагноз і класифікацію цих розладів, що описано в DSM-IV-TR, і термін призначений для включення подібних розладів, описаних в інших джерелах. Розлади і стани, охоплені в цьому документі, включають розлади, що мають як симптом дефіцит уваги і/або сприйняття, такі як деменція (яка супроводжує хворобу Альцгеймера, ішемію, мультиінфарктну деменцію, травму, внутрішньочерепні пухлини, черепно-мозкову травму, судинні проблеми або інсульт, алкогольну деменцію або інші пов'язані з дією лікарського засоби деменції, синдром СНІД, захворювання ВІЛ, хворобу Паркінсона, хворобу Хантінгтона, хворобу Піка, хворобу Крейтцфельдта-Якоба, перинатальну гіпоксію, інші соматичні захворювання або зловживання різними речовинами), хвороба Альцгеймера, мультиінфарктна деменція, СНІД-асоційована деменція і лобово-скронева деменція, маревний стан, амнестичні розлади або вікове зниження когнітивних здібностей, але не обмежуються цим. В іншому конкретному варіанті здійснення сполуки за даним винаходом забезпечують спосіб лікування тривожних розладів, що включає введення пацієнту, який потребує такого лікування, ефективної кількості сполуки за даним винаходом. Діагностичний і статистичний посібник із психіатричних розладів, четверта редакція, переглянута (DSM-IV-TR), також надає засіб діагностики психіатричних захворювань, що включають тривожні розлади у вигляді 11 UA 109735 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 генералізованого тривожного розладу, обсесивно-компульсивного розладу і панічної атаки. Як використовують у цьому документі, термін «тривожні розлади» містить у собі діагноз і класифікацію цих душевних розладів, що описано в DSM-IV-TR, і термін призначений для включення подібних розладів, описаних в інших джерелах. Розлади і стани, охоплені в цьому документі, включають тривожні розлади, такі як гострий стресовий розлад, агорафобія (патологічний острах відкритих просторів), генералізований тривожний розлад, обсесивнокомпульсивний розлад, панічна атака, панічний розлад, посттравматичний стресовий розлад, тривожний розлад, викликаний розлукою, соціофобія, специфічна фобія, викликана хімічною речовиною тривожний розлад і тривога внаслідок соматичного захворювання, але не обмежуються цим. В іншому конкретному варіанті здійснення сполуки за даним винаходом забезпечують спосіб лікування пов'язаних з дією хімічних речовин розладів і адиктивної поведінки, що включає введення пацієнту, який потребує такого лікування, ефективної кількості сполуки за даним винаходом. Діагностичний і статистичний посібник із психіатричних розладів, четверта редакція, переглянута (DSM-IV-TR), також надає засіб діагностики захворювань, що включають персистуючу деменцію, персистуючий амнестичний розлад, психотичний розлад або тривожний розлад, викликаний зловживанням різними речовинами і переносимістю речовин, якими зловживають, залежністю від речовин, якими зловживають, або відмовленням від речовин, якими зловживають. Як використовують у цьому документі, термін «пов'язані з дією хімічних речовин розлади й адиктивна поведінка» містить у собі діагноз і класифікацію цих душевних розладів, що описано в DSM-IV-TR, і термін призначений для включення подібних розладів, описаних в інших джерелах. Розлади і стани, охоплені в цьому документі, містять у собі пов'язані з дією хімічних речовин розлади й адиктивну поведінку, такі як делірій (маревний стан), викликаний різними речовинами, персистуюча деменція, персистуючий амнестичний розлад, психотичний розлад або тривожний розлад, звикання до прийому лікарських засобів, переносимість лікарських засобів, і залежність або синдром відмовлення від речовин, що включають спирт, амфетаміни, канабіс, кокаїн, галюциногени, інгалянти, нікотин, опіоїди, фенциклідин, седативні засоби, гіпнотичні засоби або анксіолітичні засоби (транквілізатори), але не обмежуються цим. В іншому конкретному варіанті здійснення сполуки за даним винаходом забезпечують спосіб лікування ожиріння або порушення харчової поведінки, пов'язані з надлишковим прийомом їжі, і ускладнення, пов'язані з цим, що включає введення пацієнту, який потребує такого лікування, ефективної кількості сполуки за даним винаходом. В даний час ожиріння включене в десяту редакцію Міжнародної Класифікації Хвороб і пов'язаних зі здоров'ям Проблем (ICD-10) (Всесвітня Організація Здоров'я, 1992) як соматичне захворювання. Діагностичний і статистичний посібник із психіатричних розладів, четверта редакція, переглянута (DSM-IV-TR), також надає засіб діагностики захворювань, що включають ожиріння при наявності психологічних факторів, що впливають на медичний стан. Як використовують у цьому документі, термін «ожиріння або порушення харчової поведінки, пов'язані з надлишковим прийомом їжі» містить у собі діагноз і класифікацію цих медичних станів і розладів, описаних у ICD-10 і DSM-IV-TR, і термін призначений для включення подібних розладів, описаних в інших джерелах. Розлади і стани, охоплені в цьому документі, включають ожиріння, нейрогенну булімію і нав'язливі розлади харчової поведінки, але не обмежуються цим. У ще одному конкретному варіанті здійснення сполуки за даним винаходом забезпечують спосіб лікування афективних і депресивних розладів, що включає введення пацієнту, який потребує такого лікування, ефективної кількості сполуки за даним винаходом. Як використовують у цьому документі, термін «афективні і депресивні розлади» включає діагноз і класифікацію цих медичних станів і розладів, що описано в посібнику DSM-IV-TR, і термін призначений для включення подібних розладів, описаних в інших джерелах. Розлади і стани, охоплені в цьому документі, включають біполярні розлади, афективні розлади, у тому числі депресивні розлади, основний депресивний епізод легкого, помірного або важкого типу, афективний епізод маніакального або змішаного типу, гіпоманіакальний афективний епізод, депресивний епізод з атиповими ознаками, депресивний епізод з меланхолійними ознаками, депресивний епізод з кататонічними ознаками, афективний епізод з післяпологовим проявом, постінсультну депресію; великий депресивний розлад, дистимічний розлад, малий депресивний розлад, передменструальний дисфоричний розлад, постпсихотичний депресивний розлад, що розвивається при шизофренії, великий депресивний розлад, накладений на психотичний розлад, такий як маревний розлад або шизофренія, біполярний розлад, наприклад, біполярний розлад I типу, біполярний розлад II типу, циклотимічний розлад, депресію, у тому числі уніполярну депресію, сезонну депресію і післяпологову депресію, передменструальний синдром 12 UA 109735 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 (PMS) і передменструальний дисфоричний розлад (PDD), афективні розлади внаслідок соматичного захворювання і викликані дією різних речовин афективні розлади, але не обмежуються цим. В іншому конкретному варіанті здійснення сполуки за даним винаходом забезпечують спосіб лікування болю, що включає введення пацієнту, який потребує такого лікування, ефективної кількості сполуки за даним винаходом. Конкретні варіанти болю являють собою кістковий і суглобний біль (остеоартрит), біль, який повторюється при русі, зубний біль, біль, пов'язаний з раковим захворюванням, міофасціальний болючий синдром (ушкодження м'язів, фіброміалгію), періоперативний біль (загальний хірургічний, гінекологічний), хронічний біль і невропатичний біль. В інших конкретних варіантах здійснення сполуки за даним винаходом забезпечують способи лікування інших типів розладів, пов'язаних з когнітивними здібностями, зі здібностями до навчання і з психічною діяльністю, що включає порушення здатності до навчання, такі як порушення здатності до читання, порушення здатності до математики або порушення здатності до написання виразу, синдром гіперактивності з дефіцитом уваги, вікове зниження когнітивних здібностей, первазивний розлад розвитку, у тому числі аутичний розлад, розлади уваги, такі як синдром гіперактивності з дефіцитом уваги (ADHD) і кондуктивний розлад; розлад, пов'язаний з рецептором NMDA, такий як аутизм, депресія, безпам'ятство в легкій формі, дитячі порушення здатності до навчання і закриту травму черепа; нейродегенеративний розлад або стан, такий як нейродегенерація, що супроводжує черепно-мозкову травму, інсульт, церебральний інфаркт, епілептичний приступ, отруєння нейротоксинами або нейродегенерацію, викликану гіпокликемією; мультисистемну атрофію; рухові розлади, такі як акінезії й акінетико-ригідні синдроми (у тому числі хвороба Паркінсона, паркінсонізм, викликаний дією лікарських засобів, постенцефалітичний паркінсонізм, прогресуючий над’ядерний параліч, множинна системна атрофія, кортикобазальна дегенерація, комплексне протікання паркінсонізму-бічного аміотрофічного склерозу (ALS) - деменції і кальцифікація базальних ядер головного мозку), паркінсонізм, викликаний дією медикаментів (такий як паркінсонізм, викликаний дією нейролептиків, злоякісний нейролептичний синдром, гостра дистонія, викликана дією нейролептиків, гостра акатизія, викликана дією нейролептиків, пізня дискінезія, викликана дією нейролептиків і постуральний тремор, викликаний дією медикаментів), хвороба Хантінгтона, дискінезія, що супроводжує терапію агоністами дофаміну, синдром Жилль де ла Туретта, епілепсія, м'язові спазми і розлади, пов'язані з м'язовою спастичністю або млявістю, включаючи тремор; дискінезії, включаючи тремор (такий як тремор у стані спокою, постуральний тремор, інтенційне тремтіння і есенційний тремор), синдром неспокійних ніг, хорею (таку як хорея Сиденгама, хвороба Хантінгтона, доброякісна спадкоємна хорея, нейроакантоцитоз, симптоматична хорея, хорея і гемібалізм, викликані дією лікарських засобів), міоклонію (у тому числі генералізовану міоклонію і фокальну міоклонію), тики (включаючи прості тики, комбіновані тики і симптоматичні тики), дистонію (у тому числі генералізовану, ідіопатичну, викликану дією лікарських засобів, симптоматичну, пароксимальну і фокальну (таку як блефароспазм, оромандибулярна дистонія, спазматична дистонія, спастична кривошия, аксіальна дистонія, геміплегічний і дистонічний графоспазм)); нетримання сечі; нейрональне ушкодження (у тому числі ураження зору, ретинопатію або макулярну дегенерацію ока, тинітус, погіршення і втрату слуху, і набряк головного мозку); блювання; і порушення сну, включаючи безсоння і нарколепсію, але не обмеженими цим. З вищезгаданих розладів лікування шизофренії, біполярного розладу, депресії, у тому числі уніполярної депресії, сезонної депресії і післяпологової депресії, передменструального синдрому (PMS) і передменструального дисфоричного розладу (PDD), порушень здатності до навчання, первазивних розладів розвитку, у тому числі аутичного розладу, розладів уваги, у тому числі синдрому гіперактивності з дефіцитом уваги (ADHD), аутизму, тикових розладів, у тому числі синдрому Туретта, тривожних розладів, у тому числі фобії і посттравматичного стресового розладу, когнітивних розладів, що супроводжують деменцію, деменцію при СНІД, хворобу Альцгеймера, Паркінсона, Хантінгтона, спастичність, міоклонію, м'язового спазму, тинітус і погіршення і втрати слуху являє собою особливу важливість. Активність сполук згідно із даним винаходом як інгібіторів PDE10 може бути легко визначена без зайвого експериментування з використанням методики флуоресцентної поляризації (FP), що добре відома в даній галузі (Huang, W., et al., J. Biomol. Screen., 2002, 7:215). Зокрема, сполуки наступних прикладів мали активність у контрольних пробах, показуючи здатність інгібувати гідроліз фосфатного складноефірного зв'язку циклічного нуклеотиду. Будь-яка сполука, що демонструє значення Ki (константа інгібування) нижче 1 мкМ, могло б вважатися інгібітором PDE10, який визначений в цьому документі. 13 UA 109735 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 У звичайному експерименті інгібуюча активність відносно PDE10 для сполук за даним винаходом була визначена відповідно до наступної методики проведення експерименту. PDE10A2 була ампліфікована з кДНК головного мозку ембріона людини (Clontech, Mountain View, CA) з використанням прямого праймера, що відповідає нуклеотидам 56-77 PDE10A2 людини (номер доступу AF127480б Genbank Identifier 4894716), що містить узагальнюючу типову послідовність Kozak, і зворотного праймера, що відповідає нуклеотидам 2406-2413 PDE10A2 (номер доступу AF127480, Genbank Identifier 4894716). Ампліфікацію за допомогою полімерази Easy-A (Stratagene, La Jolla, CA) проводили при 95 °С протягом 2 хвилин з наступним проведенням тридцяти трьох циклів при 95 °С протягом 40 секунд, при 55 °С протягом 30 секунд, і при 72 °С протягом 2 хвилин 48 секунд. Кінцеве подовження проводили при 72 °С протягом 7 хвилин. Продукт ПЛР піддавали ТА-клонуванню в pcDNA3.2-TOPO (Invitrogen, Carlsbad, CA) відповідно до стандартного протоколу. Клітини AD293 з 70-80% конфлюентністю були тимчасово трансфіковані за допомогою PDE10A2/pcDNA3.2-TOPO людини з застосуванням Ліпофектаміну 2000 відповідно до указівок виготовлювача (Invitrogen, Carlsbad, CA). Клітини збирали через 48 годин після трансфекції і лізували сонікацією (осадження: 3, 10×5 сек. імпульси) у буферному розчині, що містить 20 мМ HEPES (N-2гідроксіетил-піперазин-N-2-етансульфонова кислота), 1 мМ EDTA (етилендіамін-тетраоцтова кислота) і коктейль інгібіторів протеаз (Roche). Лізат збирали центрифугуванням при 75000×g протягом 20 хвилин. Супернатант, що містить цитоплазматичну фракцію, використовували для оцінювання активності PDE10A2. Аналіз методом флуоресцентної поляризації фосфодіестераз циклічних нуклеотидів виконували з використанням набору IMAP® FP, що поставляється з Molecular Devices, Sunnyvale, CA (продукт № R8139). Технологію IMAP® застосовували раніше в аналізі фосфодіестераз (Huang, W., et al., J. Biomol. Screen, 2002, 7:215). Дослідження проводили при кімнатній температурі в 384-ямкових мікротитраційних планшетах з об’ємом інкубування 20,2 мкл. Розчини випробуваних сполук готували в ДМСО (диметилсульфоксиді) і піддавали серійному розведенню в ДМСО, що дало в результаті по 8 мкл кожного з 10 розчинів, що відрізняються трикратно по концентрації, по 32-серійного розведення на планшет. 100%-не інгібування визначають із застосуванням відомого інгібітору PDE10, який може являти собою будь-яку сполуку, яка присутня з 5000-кратним своїм значенням Ki у пробі, опис якої приводиться нижче, як, наприклад, папаверин (див. Siuciak, et al. Neuropharmacology (2006) 51:386-396; Becker, et al. Behav. Brain Res. (2008) 186(2):155-60; Threlfell, et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. (2009) 328(3):785-795), 2-{4-[піридин-4-іл-1-(2,2,2-трифторетил)-1Н-піразол-3іл]феноксиметил}хінолін-бурштинова кислота або 2-[4-(1-метил-4-піридин-4-іл-1Н-піразол-3іл)феноксиметил]хінолін-бурштинова кислота (див. Schmidt, et al. J. Pharmacol. Exp. Ther. (2008) 325:681-690; Threlfell, et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. (2009) 328(3):785-795). 0%-не інгібування визначають з використанням ДМСО (1 % кінцеві концентрації). Labcyte Echo 555 (Labcyte, Sunnyvale, CA) використовують для дозування 200 нл із кожної ямки титраційного планшета в 384-ямковий аналітичний планшет. Розчин ферменту (розведення 1/1600 з аліквот; достатнє для одержання 20 %-ої конверсії субстрату) і окремий розчин FAM-міченої cAMP-PDE (цАМФ-залежна фосфодіестераза) з Molecular Devices (продукт № R7506) у кінцевій концентрації 50 нМ виготовляють в аналітичному буферному розчині (10 мМ Тріс-HCl, рН 7,2, 10 мМ MgCl2, 0,05 % NaN3, 0,01 % Твін-20 і 1 мМ DTT (дитіотреїтол)). Фермент і субстрат потім додають в аналітичні планшети двома послідовними додаваннями по 10 мкл, і потім струшують для змішування. Реакцію залишають протікати при кімнатній температурі протягом 30 хвилин. Потім виготовляють з компонентів набору зв’язувальний розчин, що складається з 80 % Розчину А, 20 % Розчину В і зв’язувального реагенту в об’ємі 1/600 відносно підсумкового зв’язувального розчину. Ферментативну реакцію зупиняють додаванням 60 мкл зв’язувального розчину в кожну ямку аналітичних планшетів, і планшети герметизують і струшують протягом 10 секунд. Планшет інкубують при кімнатній температурі протягом щонайменше однієї години перед вимірюванням методом флуоресцентної поляризації (FP). Паралельну і перпендикулярну флуоресценцію кожної ямки планшета вимірюють за допомогою планшет-рідера Perkin Elmer EnVision™ (Waltham, MA). Флуоресцентну поляризацію (mP) обчислюють по паралельній (S) і перпендикулярній (Р) флуоресценції ямки кожного зразка і за аналогічним значенням для медіанної контрольної ямки, що містить тільки субстрат (So і Po), з використанням наступного рівняння: Поляризація (mP)=1000*(S/So-P/Po)/(S/So+P/Po). Профілі доза-інгібування для кожної сполуки охарактеризовують підгонкою даних mP до чотирипараметрового рівняння, приведеного нижче. Позірну константу інгібування (Ki), максимальне інгібування на низькому плато відносно «Контролю 100%-го Інгібування» (Imax; наприклад, 1= збігається з цим контролем), мінімальне інгібування на високому плато відносно 14 UA 109735 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 «Контролю 0%-го Інгібування» (Imin, наприклад, 0= збігається з контролем без лікарського засобу) і нахил кривої (nH) визначають у результаті побудови кривої нелінійним методом найменших квадратів по значеннях mP у вигляді функції залежності від дози сполуки з використанням програмного забезпечення для внутрішнього користування на основі методик, описаних Mosser et al., JALA, 2003, 8:54-63, по наступному рівнянню: Медіанний сигнал «контрольних зразків 0 %-го інгібування» (0 % mP) і медіанний сигнал «контрольних зразків 100 %-го інгібування» (100 % mP) являють собою константи, які визначаються для контрольних зразків, розміщених у колонках 1-2 і 23-24 кожного аналітичного планшета. Позірне значення (Km) для FAM-міченого cAMP (циклічний аденозин-монофосфат), яке дорівнює 150 нМ, визначають в окремих експериментах з використанням паралельної варіації субстрату (Substrate) і концентрацій вибираного лікарського засобу (Drug). Селективність відносно PDE10, у порівнянні з іншими сімействами PDE, оцінюють з використанням технології IMAP®. Фермент PDE2A3 макаки-резуси і фермент PDE10A2 людини одержують з цитозольних фракцій тимчасово трансфікованих клітин HEK. Всі інші PDE являють собою фермент людини GST Tag, експресований у клітинах комах, і їх одержують у BPS Bioscience (San Diego, CA): PDE1A (Кат. № 60010), PDE3A (Кат. № 60030), PDE4A1А (Кат. № 60040), PDE5A1 (Кат. № 60050), PDE6С (Кат. № 60060), PDE7A (Кат. № 60070), PDE8A1 (Кат. № 60080), PDE9A2 (Кат. № 60090), PDE11A4 (Кат. № 60110). Аналіз PDE1-11 проводять паралельно при кімнатній температурі в 384-ямкових мікротитраційних планшетах з інкубаційним об’ємом 20,2 мкл. Розчини випробовуваних сполук одержують у ДМСО і піддають серійному розведенню за допомогою ДМСО, що дає по 30 мкл кожного з 10 розчинів, що відрізняються трикратно по концентрації, по 32-серійного розведення на планшет. 100 %-е інгібування визначають у результаті додавання буферного розчину замість ферменту, і 0 %-е інгібування визначають з використанням ДМСО (1 % кінцеві концентрації). Labcyte POD 810 (Labcyte, Sunnyvale, CA) використовують для дозування 200 нл із кожної ямки титраційного планшета для готування одинадцяти копій аналітичного планшета для кожної титрації, по одній копії для кожного ферменту PDE. Розчин кожного ферменту (розведення з аліквот; достатнє для одержання 20 %-ої конверсії субстрату) і окремий розчин FAM-міченого cAMP або FAM-міченого сGMP з Molecular Devices (Sunnyvale, CA, продукт № R7506 або cGMP№R7508) у кінцевій концентрації 50 нМ виготовляють в аналітичному буферному розчині (10 мМ Тріс-HCl, рН 7,2, 10 мМ MgCl2, 0,05 % NaN3, 0,01 % Твін-20 і 1 мМ DTT (дитіотреїтол)). Слід зазначити, що субстрат для PDE2 являє собою 50 нМ FAM-cAMP, що містить 1000 нМ cGMP. Фермент і субстрат потім додають в аналітичні планшети двома послідовними додаваннями по 10 мкл, і потім струшують для змішування. Реакцію залишають протікати при кімнатній температурі протягом 60 хвилин. Потім виготовляють з компонентів набору зв’язувальний розчин, що складається з 80 % Розчину А, 20 % Розчину В і зв’язувального реагенту в об’ємі 1/600 відносно підсумкового зв’язувального розчину. Ферментативну реакцію зупиняють додаванням 60 мкл зв’язувального розчину в кожну ямку аналітичних планшетів. Планшети герметизують і струшують протягом 10 секунд. Планшет інкубують при кімнатній температурі протягом однієї години, потім вимірюють паралельну і перпендикулярну флуоресценцію за допомогою планшет-рідера Tecan Genios Pro (Tecan, Switzerland). Позірні константи інгібування для сполук відносно всіх 11 PDE обчислюють за показниками паралельної і перпендикулярної флуоресценції, що описано для аналізу методом FP (флуоресцентної поляризації) PDE10 з використанням наступних удаваних значень Км для кожної комбінації ферменту і субстрату: PDE1A (FAM-cGMP) 70 нМ, PDE2A3 макаки-резуси (FAM-cAMP) 10000 нМ, PDE3A (FAM-cАMP) 50 нМ, PDE4A1А (FAM-cАMP) 1500 нМ, PDE5A1 (FAM-cGMP) 400 нМ, PDE6С (FAM-cGMP) 700 нМ, PDE7A (FAM-cАMP) 150 нМ, PDE8A1 (FAM-cАMP) 50 нМ, PDE9A2 (FAM-cGMP) 60 нМ, PDE10A2 (FAM-cАMP) 150 нМ, PDE11A4 (FAM-cАMP) 1000 нМ. Власна інгібуюча активність сполуки відносно PDE10, що може бути використано відповідно до даного винаходу, може бути визначена за допомогою цих проб. Усі кінцеві сполуки наступних прикладів мають активність у інгібуванні ферменту PDE10 людини у вищезгаданих пробах, як правило, зі значенням Ki, яке дорівнює менше приблизно 1 мкМ. Зокрема, усі кінцеві сполуки наступних прикладів мають активність у інгібуванні ферменту PDE10 людини у вищезгаданих пробах, як правило, зі значенням Ki, яке дорівнює менше приблизно 0,1 мкМ. Додаткові дані приводяться в наступних Прикладах. Такий результат 15 UA 109735 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 служить показником власної активності сполук при використанні як інгібіторів ферменту PDE10. Загалом, один з фахівців у даній галузі міг би оцінити, що речовина вважається ефективною у інгібуванні активності PDE10, якщо вона має значення Ki, яке дорівнює або менше приблизно 1 мкМ, переважно менше або приблизно 0,1 мкМ. Даний винахід також включає сполуки в рамках основного обсягу винаходу, що мають активність як інгібітори інших ферментів фосфодіестерази. Що стосується 2-алкоксипіримідинових сполук, дані сполуки показують несподівані властивості, наприклад, що стосуються збільшених ефективності, пероральної біологічної приступності, метаболічної стабільності і/або зниженої нецільової активності. Заявлені сполуки є, крім того, корисними в способі запобігання, лікування, контролювання, зменшення інтенсивності симптомів або зниження ризику захворювань, розладів і станів, відзначених у цьому документі. Заявлені сполуки, крім того, є корисними в способі запобігання, лікування, контролювання, зменшення інтенсивності симптомів або зниження ризику вищезгаданих захворювань, розладів і станів у комбінації з іншими засобами. Сполуки за даним винаходом можуть бути використані в комбінації з одним або більше іншими лікарськими засобами в лікуванні, запобіганні, контролюванні, зменшенні інтенсивності симптомів або зниженні ризику захворювань або станів, для яких сполуки за даним винаходом або інші лікарські засоби можуть мати корисність, де комбінація лікарських засобів, узятих разом, є безпечнішою або більш ефективною, ніж будь-який лікарський засіб як такий. Такий(і) інший(і) лікарський(і) засіб(и) може/можуть бути введений(і), шляхом і в кількості, звичайно використовуваними для цього, одночасно або послідовно зі сполукою за даним винаходом. У тому випадку, коли сполука за даним винаходом використовують одночасно з одним або більше іншими лікарськими засобами, може бути бажана фармацевтична композиція в стандартній лікарській формі, що містить такі інші лікарські засоби і сполуку за даним винаходом. Однак комбінована терапія також може включати види терапії, у яких сполука за даним винаходом й один або більше інших лікарських засобів уводять по різних схемах, що перекриваються. Також передбачається, що, при використанні в комбінації з одним або більше іншими активнодіючими інгредієнтами, сполуки за даним винаходом й інші активнодіючі інгредієнти можуть бути використані в більш низьких дозах, ніж при окремому використанні кожного з них. Відповідно до цього, фармацевтичні композиції за даним винаходом включають фармацевтичні композиції, що містять один або більше інших активнодіючих інгредієнтів, на додаток до сполуки за даним винаходом. Вищезгадані комбінації включають комбінації сполуки за даним винаходом не тільки з однією іншою активнодіючою сполукою, але також і з двома або більше іншими активнодіючими сполуками. Аналогічно, сполуки за даним винаходом можуть бути використані в комбінації з іншими лікарськими засобами, що застосовуються в запобіганні, лікуванні, контролюванні, зменшенні інтенсивності симптомів або у зниженні ризику виникнення захворювань або станів, відносно яких сполуки за даним винаходом є корисними. Такі інші лікарські засоби можуть бути введені, шляхом і в кількості, звичайно використовуваними для цього, одночасно або послідовно зі сполукою за даним винаходом. Відповідно до цього, фармацевтичні композиції за даним винаходом включають фармацевтичні композиції, що також містять один або більше інших активнодіючих інгредієнтів, на додаток до сполуки за даним винаходом. Масове відношення сполуки за даним винаходом до другого активнодіючого інгредієнта може варіюватися і буде залежати від ефективної дози кожного інгредієнта. Як правило, буде використовуватися ефективна доза кожного інгредієнта. Так, наприклад, якщо сполуку за даним винаходом комбінують з іншим засобом, масове відношення сполуки за даним винаходом до іншого засобу буде, як правило, знаходитися в діапазоні від приблизно 1000:1 до приблизно 1:1000, як, наприклад, від приблизно 200:1 до приблизно 1:200. Комбінації сполуки за даним винаходом й інших активнодіючих інгредієнтів будуть, як правило, також знаходитися в межах вищезгаданого діапазону, але в кожному випадку повинна бути використана ефективна доза кожного активнодіючого інгредієнта. У таких комбінаціях сполука за даним винаходом й інші активнодіючі засоби можуть бути введені окремо або разом. Крім того, введення одного компонента може відбуватися до введення, одночасно з введенням або після введення інших(ого) засобів(у). Відповідно до вищевикладеного, заявлені сполуки можуть бути використані як такі або в комбінації з іншими засобами, які відомі як благотворно діючі відносно заявлених показань, або з іншими лікарськими засобами, що чинять дію на рецептори або ферменти, які або підвищують ефективність, безпеку, зручність застосування, або знижують небажані побічні ефекти або токсичність сполук за даним винаходом. Заявлена сполука й інший засіб можуть бути введені спільно, або в ході супутньої терапії, або при використанні комбінованого препарату. В одному з варіантів здійснення заявлена сполука може бути застосована в комбінації з засобами проти хвороби Альцгеймера, інгібіторами бета-секретази, інгібіторами гамма 16 UA 109735 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 секретази, інгібіторами редуктази HMG-CoA, нестероїдними протизапальними лікарськими засобами, що включають ібупрофен, вітаміном Е і анти-амілоїдними антитілами. В іншому варіанті здійснення заявлена сполука може бути застосоване в комбінації із седативними засобами, снотворними засобами, анксіолітичними засобами, антипсихотичними засобами, заспокійливими препаратами, циклопіролонами, імідазопіридинами, піразолопіримідинами, транквілізаторами, агоністами й антагоністами мелатоніну, мелатонергічними засобами, бензодіазепінами, барбітуратами, антагоністами 5НТ-2 і з тому подібним, таким як: адиназолам, алобарбітал, алонімід, алпразолам, амісульприд, амітриптилін, амобарбітал, амоксапін, арипіпразол, атипові антипсихотичні засоби, бентазепам, бензоктамін, бротизолам, бупропіон, бусприон, бутабарбітал, буталбитал, капурид, карбоклорал, хлоральбетаїн, хлоральгідрат, кломіпрамін, клоназепам, клоперидон, клоразепат, хлордіазепоксид, клоретат, хлорпромазин, клозапін, ципразепам, дезипрамін, декскламол, діазепам, дихлоральфеназон, дивалпроекс, дифенгідрамін, доксепін, естазолам, етхлорвінол, етомідат, фенобам, флунітразепам, флупентиксол, флуфеназин, флуразепам, флувоксамін, флуоксетин, фосазепам, глутетимід, галазепам, галоперидол, гідроксизин, іміпрамін, літій, лоразепам, лорметазепам, мапротилін, меклоквалон, мелатонін, мефобарбітал, мепробамат, метаквалон, мідафлур, мідазолам, нефазодон, нізобамат, нітразепам, нортриптилін, оланзапін, оксазепам, паральдегід, пароксетин, пентобарбітал, перлапін, перфеназин, фенелзин, фенобарбітал, празепам, прометазин, пропофол, протриптилін, квазепам, кветіапин, реклазепам, рисперидон, ролетамід, секобарбітал, сертралін, супроклон, темазепам, тіоридазин, тіотиксен, траказолат, транілципромін, тразодон, триазолам, трепипам, трицетамід, триклофос, трифлуоперазин, триметозин, триміпрамін, улдазепам, венлафаксин, залеплон, зипрасодон, золазепам, золпідем, і з їхніми солями і їхніми комбінаціями, і з тому подібним, або заявлена сполука може бути введена в сполученні з застосуванням фізичних методів, таких як фототерапія або електростимуляція. В іншому варіанті здійснення заявлена сполука може бути застосована в комбінації з леводопа (із селективним екстрацеребральним інгібітором декарбоксилази, таким як карбідопа або бенсеразид, або без нього), антихолінергиками, такими як біпериден (необов'язково, у вигляді його гідрохлоридної або лактатної солі) і тригексифенідил (бензгексол) гідрохлорид, інгібіторами COMT (катехол-О-метилтрансферази), такими як ентакапон, інгібіторами MOA-B, антиоксидантами, антагоністами рецептора A2a аденозину, холінергічними агоністами, антагоністами рецептора NMDA, антагоністами рецептора серотоніну й агоністами рецептора допаміну, такими як алентемол, бромокриптин, фенолдопам, лізурид, наксаголід, перголід і праміпексол. Буде зрозуміло, що агоніст допаміну може знаходитися у формі фармацевтично прийнятної солі, наприклад, алентемол-гідроброміду, бромокриптин-мезилату, фенолдопаммезилату, наксаголід-гідрохлориду і перголід-мезилату. Лізурид і праміпексол звичайно використовуються в несольовій формі. В іншому варіанті здійснення заявлена сполука може використовуватися в комбінації зі сполукою з фенотіазинового, тіоксантенового, гетероциклічного дибензазепінового, бутирофенонового, дифенілбутилпіперидинового і індолонового класів нейролептичних речовин. Придатні приклади фенотіазінів включають хлорпромазин, мезоридазин, тіоридазин, ацетофеназин, флуфеназин, перфеназин і трифлуоперазин. Відповідні приклади тіоксантенів включають хлорпротиксен і тіотиксен. Приклад дибензазепіну являє собою клозапін. Приклад бутирофенону являє собою галоперидол. Приклад дифенілбутилпіперидину являє собою пімозид. Приклад індолону являє собою моліндолон. Інші нейролептичні речовини включають локсапін, сульпірид і рисперидон. Буде зрозуміло, що нейролептичні речовини, коли використовуються в комбінації з заявленою сполукою, можуть знаходитися у формі фармацевтично прийнятної солі, наприклад, хлорпромазин-гідрохлориду, мезоридазинбезилату, тіоридазин-гідрохлориду, ацетофеназин-малеату, флуфеназин-гідрохлориду, флурфеназин-енатату, флуфеназин-деканоату, трифлуоперазин-гідрохлориду, тіотиксенгідрохлориду, галоперидол-деканоату, локсапін-сукцинату і моліндон-гідрохлориду. Перфеназин, хлорпротиксен, клозапін, галоперидол, пимозид і рисперидон звичайно використовуються в несольовій формі. Таким чином, заявлена сполука може застосовуватися в комбінації з ацетофеназином, алентемолом, арипіпразолом, амісульпридом, бензгексолом, бромокриптином, біпериденом, хлорпромазином, хлорпротиксеном, клозапіном, діазепамом, фенолдопамом, флуфеназином, галоперидолом, леводопа, леводопа з бенсеразидом, леводопа з карбідопа, лізуридом, локсапіном, мезоридазином, моліндолоном, наксаголідом, оланзапіном, перголідом, перфеназином, пімозидом, праміпексолом, кветіапіном, рисперидоном, сульпіридом, тетрабеназином, тригексифенідилом, тіоридазином, тіотиксеном, трифлуоперазином або зипразидоном. 17 UA 109735 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 В іншому варіанті здійснення заявлена сполука може використовуватися в комбінації з антидепресантом або із заспокійливим засобом, включаючи інгібітори зворотного захоплення норепінефрину (включаючи трициклічні сполуки третинних амінів і трициклічні сполуки вторинних амінів), селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (SSRI), інгібітори моноаміноксидази (MAOI); оборотні інгібітори моноаміноксидази (RIMA), інгібітори зворотного захоплення серотоніну і норадреналіну (SNRI), антагоністи фактора вивільнення кортикотропіну (CRF), антагоністи α-адренорецепторів, антагоністи рецептора нейрокініну-1, атипові антидепресанти, бензодіазепіни, агоністи або антагоністи 5-HT1А, зокрема, часткові агоністи 5HT1А, і антагоністи фактора вивільнення кортикотропіну (CRF). Конкретні засоби включають амітриптилін, кломіпрамін, доксепин, іміпрамін і триміпрамін; амоксапін, дезипрамін, мапротилін, нортриптилін і протриптилін; флуоксетин, флувоксамін, пароксетин і сертралін; ізокарбоксазид, фенелзин, транілципромін і селегілін; моклобемід; венлафаксин; дулоксетин; апрепітант; бупропіон, літій, нефазодон, тразодон і вілоксазин; альпразолам, хлордіазепоксид, клоназепам, хлоразепат, діазепам, галазепам, лоразепам, оксазепам і празепам; буспирон, флезиноксан, гепірон і іпсапірон, і їх фармацевтично прийнятні солі. Сполуки за даним винаходом можуть бути введені за допомогою перорального, парентерального (наприклад, внутрішньом’язово, внутрішньоочеревинно, внутрішньовенно, ICV (через церебральні вени), інтрацистернальною ін'єкцією або уливанням, підшкірною ін'єкцією або вживлянням імплантату), за допомогою інгаляційного, назального, вагінального, ректального, сублінгвального або місцевого способу введення і можуть бути приготовлені окремо або спільно, у сполуках з відповідними дозованими одиницями, що містять звичайні нетоксичні фармацевтично прийнятні носії, допоміжні речовини і середовища для лікарської речовини, що відповідають кожному способу введення. На додаток до лікування теплокровних тварин, таких як миші, щурі, коні, велика рогата худоба, вівці, собаки, кішки, мавпи і тому подібне, сполуки за даним винаходом є ефективними для використання на людях. Терміни «уведення» і/або «що вводиться» сполука варто розуміти як такі, що позначають надавання сполуки за винаходом або проліків сполуки за винаходом індивідууму, який потребує такого лікування. Термін «композиція», як використовується в цьому документі, призначається для охоплення продукту, що містить вказані інгредієнти в заданих кількостях або пропорціях, а також будьякого продукту, що виходить, безпосередньо або опосередковано, у результаті об'єднання вказаних інгредієнтів у вказаних кількостях. Цей термін, у зв'язку з фармацевтичною композицією, призначений для охоплення продукту, що містить активний(і) інгредієнт(и) і інертний(і) інгредієнт(и), що складають носій, а також будь-якого продукту, що виходить, безпосередньо або опосередковано, у результаті об'єднання, комплексоутворення або агрегації будь-яких двох або більше інгредієнтів або у результаті дисоціації одного або декількох інгредієнтів, або в результаті протікання інших типів реакцій або взаємодій одного або більше інгредієнтів. У цілому, фармацевтичні композиції одержують за допомогою приведення активного інгредієнта до однорідної і тісної асоціації з рідким носієм або дрібнодисперсним твердим носієм, або з тим і з іншим, і потім, при необхідності, формування продукту у вигляді бажаної сполуки. У фармацевтичну композицію активна заявлена сполука включається в кількості, достатній для надання бажаного впливу на хід захворювань або на стан пацієнта при даних захворюваннях. Відповідно, фармацевтичні композиції за даним винаходом охоплюють будь-яку композицію, отриману за допомогою змішування сполуки за даним винаходом і фармацевтично прийнятного носія. Фармацевтичні композиції, призначені для перорального використання, можуть бути приготовлені відповідно до будь-якого способу, відомим в галузі виготовлення фармацевтичних композицій, і такі композиції можуть містити одну або декілька речовин, вибраних із групи, яка складається з підсолоджувальних речовин, ароматизуючих речовин, забарвлювальних речовин і консервуючих речовин, із забезпеченням фармацевтично елегантних і приємних на вигляд і смак препаратів. Таблетки містять активний інгредієнт, що знаходиться в суміші з нетоксичними фармацевтично прийнятними ексципієнтами, що є придатними для виробництва таблеток. Таблетки можуть не мати покриття, або вони можуть бути покриті оболонкою за допомогою відомих технологій, для уповільнення руйнування й усмоктування в шлунково-кишковому тракті, і забезпечення за допомогою цього пролонгованої дії протягом більш тривалого періоду. Композиції для перорального використання можуть також бути представлені у вигляді твердих желатинових капсул, де активні інгредієнти змішані з інертним твердим розріджувачем, наприклад, з карбонатом кальцію, фосфатом кальцію або каоліном, або у вигляді м'яких желатинових капсул, де активний інгредієнт змішаний з водою або масляним середовищем, наприклад, з арахісовою олією, рідким парафіном або оливковою олією. Водні суспензії, 18 UA 109735 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 масляні суспензії, дисперговані порошки або гранули, емульсії типу “олії-в-воді” і стерильна водна або масляниста суспензія для ін'єкцій можуть бути отримані за допомогою стандартних способів, відомих у даній галузі. Під «фармацевтично прийнятним» розуміють носій, розріджувач або ексципієнт, який повинен бути сумісний з іншими інгредієнтами складу і не повинен чинити шкідливу дію на пацієнта, що приймає даний препарат. Заявлені сполуки, крім того, є корисними в способі попередження, лікування, контролювання, зменшення інтенсивності симптомів або зниження ризику виникнення захворювань, розладів і станів, відзначених у цьому документі. Дозування активного інгредієнта в композиціях за даним винаходом може варіюватися, однак, необхідно, щоб кількість активного інгредієнта була такою, яка дозволяє одержати придатну лікарську форму. Активний інгредієнт може бути введений пацієнтам (тваринам і людині), які потребують такого лікування, дозуваннями, що будуть забезпечувати оптимальну фармацевтичну ефективність. Обиране дозування залежить від бажаного терапевтичного ефекту, від шляху введення і від тривалості лікування. Доза буде варіюватися від пацієнта до пацієнта залежно від природи і тяжкості захворювання, маси пацієнта, спеціальних дієт, яких дотримується пацієнт, супроводжуючого медикаментозного лікування й інших факторів, що будуть зрозумілі фахівцям у даній галузі. Як правило, пацієнту, наприклад, людям і людям у літньому віці, уводять дозування на рівні між 0,001 і 10 мг/кг маси тіла на добу. Діапазон дозувань, як правило, буде становити 0,5 мг - 1,0 г на пацієнта на добу, що можуть бути введені разовою дозою або багаторазовими дозами. В одному з варіантів здійснення діапазон дозувань буде становити приблизно 0,5 мг - 500 мг на пацієнта на добу; в іншому варіанті здійснення приблизно 0,5 мг - 200 мг на пацієнта на добу; і в ще одному варіанті здійснення приблизно 5 мг - 50 мг на пацієнта на добу. Фармацевтичні композиції за даним винаходом можуть бути забезпечені у твердій дозованій лікарській формі, наприклад, що містить приблизно 0,5 мг - 500 мг активного інгредієнта або містить приблизно 1 мг - 250 мг активного інгредієнта. Фармацевтична композиція може бути забезпечена у твердій дозованій лікарській формі, що містить приблизно 1 мг, 5 мг, 10 мг, 25 мг, 50 мг, 100 мг, 200 мг або 250 мг активного інгредієнта. У випадку перорального введення композиції можуть бути забезпечені у формі таблеток, що містять 1,0-1000 міліграм активного інгредієнта, як, наприклад, 1, 5, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 400, 500, 600, 750, 800, 900 і 1000 міліграм активного інгредієнта, для симптоматичного коректування дозування для пацієнта, що підлягає лікуванню. Сполуки можуть бути введені за схемою 1-4 рази на день, як, наприклад, однократно або дворазово на добу. Декілька способів одержання сполук за даним винаходом проілюстровано на наступних далі Схемах і в Прикладах. Вихідні матеріали і необхідні проміжні сполуки в деяких випадках є комерційно доступними або ж можуть бути отримані відповідно до відомого з літератури методиками або відповідно до того, як проілюстровано в описі. Сполуки за даним винаходом можуть бути отримані за допомогою використання реакцій, які показані на наступних далі схемах, на додаток до інших стандартних маніпуляцій, які відомі з літератури або приведені як приклад в експериментальних методиках. Нумерація замісників, що показана на схемах, необов'язково корелює з нумерацією, використовуваною у формулі винаходу, і часто, для ясності, показаний один замісник, приєднаний до сполуки там, де можливо багато замісників, відповідно до визначень, приведених вище. Реакції, використовувані для одержання сполук за даним винаходом, здійснюють за допомогою використання реакцій, які показані на схемах і прикладах у цьому документі, на додаток до інших стандартних маніпуляцій, таких як складноефірний гідроліз, відщеплення захисних груп і тому подібне, які можуть бути відомі з літератури або приведені як ілюстрація в експериментальних методиках. Вихідні речовини виготовляють відповідно до методик, які відомі в даній галузі або проілюстровані в цьому документі. У цьому документі використовують наступні скорочення: Me: метил; Et: етил; t-Bu: трет-бутил; Ar: арил; Ph: феніл; Bn: бензил; Ac: ацетил; THF: тетгідрофуран; Boc: третбутилоксикарбоніл; DIPEA: N,N-діізопропілетиламін; DPPA: дифенілфосфорилазид; EDC: N-(3диметиламінопропіл)-N-етилкарбодіімід; EtOAc: етилацетат; HOBt: гідроксибензотриазолгідрат; TEA: триетиламін; DMF: N,N-диметилформамід; к.т.: кімнатна температура; HPLC: високоефективна рідинна хроматографія; ЯМР: ядерний магнітний резонанс; TLC: тонкошарова хроматографія. У деяких випадках кінцевий продукт може бути додатково модифікований, наприклад, за допомогою маніпуляції з замісниками. Ці маніпуляції можуть включати реакції відновлення, окислювання, алкілування, ацилування і гідролізу, які звичайно відомі фахівцям у даній галузі, але не обмежуються цим. У деяких випадках порядок виконання вказаних вище схем реакцій може бути змінений для полегшення протікання реакції або для виключення небажаних продуктів реакції. Наступні приклади приводяться для того, щоб можна було б прийти до більш 19 UA 109735 C2 повного розуміння даного винаходу. Ці приклади є тільки ілюстративними і не повинні розглядатися як обмежуючі даний винахід яким-небудь чином. РЕАКЦІЙНА СХЕМА А 5 10 15 20 25 30 35 40 Транс етил 2-(піридин-2-іл)циклопропанкарбоксилат (А-1-транс) Розчин 2-вінілпіридину (2 г, 19,02 ммоль) у толуолі (40 мл) обробляють етилдіазоацетатом (1,973 мл, 19,02 ммоль) і перемішують при кип'ятінні зі зворотним холодильником протягом ночі. Суміш концентрують у вакуумі, і залишок очищають градієнтним елююванням на силікагелі (050 % EtOAc у гексані), що супроводжується елююванням піка 1 (А-1-транс) (1,6 г, 44 %), потім градієнт розчинників збільшують до 100 % EtOAc, що супроводжується елююванням піка 2 (А-2цис). (914 мг, 25 %), в обох випадках у вигляді олій жовтого кольору. Енантіомери А-1-транс можуть бути розділені за допомогою хіральної препаративної надкритичної флюїдної хроматографії (SFC) (внутрішній діаметр 3,0 см 25 см ChiralTech IC, 7 % EtOH/CO2, 70 мл/хв.) і проаналізовані за допомогою хіральної аналітичної SFC (внутрішній діаметр 4,6 мм 25 см ChiralTech IC, 7% EtOH/CO2, 2,4 мл/хв.): ент1=3,6 хв., ент2=4,1 хв., що дає вказану в заголовку 1 сполуку. H ЯМР δ (500 МГц, CDCl3): 8,44 (м, 1H), 7,56 (тд, J=7,6, 1,7 Гц, 1H), 7,22 (дд, J=7,8, 1,0 Гц, 1H), 7,08 (ддд, J=7,6, 4,9, 1,2 Гц, 1H), 4,17 (кв., J=7,3 Гц, 2H), 2,58 (ддд, J=10,0, 6,1, 3,9 Гц, 1H), 2,25 (ддд, J=9,5, 5,6, 3,9 Гц, 1H), 1,61 (м, 2H), 1,28 (т, J=7,1 Гц, 3H); LRMS (ES) (масспектрометрія низького розділення з іонізацією електророзпиленням): обчислено М+Н для С11Н13NO2S: 192,2; знайдено: 192,1. (S,S) [транс 2-(піридин-2-іл)циклопропіл]метанол (А-4) Розчин А-1-транс (751 мг, 3,93 ммоль) у THF (20 мл) охолоджують до 0 °С і повільно обробляють літійалюмогідридом (3,93 мл, 3,93 ммоль, 1 М розчин у THF). Розчин нагрівають до кімнатної температури і перемішують протягом 20 хвилин. Реакційну суміш потім повторно охолоджують до 0 °С і обробляють по краплях послідовно за допомогою 0,15 мл води, 0,15 мл 15 %-го розчину NaOH і 0,45 мл води. До суміші додають сульфат натрію. Після перемішування при кімнатній температурі протягом 10 хвилин, суміш фільтрують через шар Целіту, і фільтрат концентрують у вакуумі з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді олії блідо-жовтого кольору. Речовина є досить чистою для використання на наступній стадії без додаткового 1 очищення. H ЯМР (500 МГц, CDCl3): δ 8,41 (д, J=4,2 Гц, 1H), 7,52 (тд, J=7,6, 1,7 Гц, 1H), 7,10 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,03 (ддд, J=7,3, 4,9, 0,7 Гц, 1H), 3,72 (дд, J=11,2, 6,4 Гц, 1H), 3,57 (дд, J=11,2, 7,1 Гц, 1H), 2,26 (шир. с, 1H), 1,98 (м, 1H), 1,74 (м, 1H), 1,25 (м, 1H), 0,96 (м, 1H) м. ч.; LRMS (ES) (мас-спектрометрія низького розділення з іонізацією електророзпиленням): обчислено М+Н для С9Н11NO: 150,2; знайдено: 150,1. Як альтернативний засіб розділення енантіомерів з цією елементарною ланкою, енантіомер А-4 відділяють від його відповідного енантіомера за допомогою хіральної препаративної надкритичної флюїдної хроматографії (SFC) (внутрішній діаметр 3,0 см 25 см ChiralPak AD-H, MeCN/MeOH/CO2 3:7:90, 70 мл/хв.) і аналізують за допомогою хіральної аналітичної SFC (внутрішній діаметр 4,6 мм 25 см ChiralPak AD-H, MeCN/MeOH/CO2 3:7:90, 2,4 мл/хв.): ент1=7,5 хв., ент2=8,4 хв. З використанням цього способу визначають, що енантіомер (S,S) дає другий пік елюювання і виділяється з енантіомерним надлишком 98,7 %. РЕАКЦІЙНА СХЕМА В 45 20 UA 109735 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 2-Вінілхінолін (В-1) Розчин 2-хлорхіноліну (1 г, 6,11 ммоль) і вінілтрибутилолова (2,69 мл, 9,17 ммоль) у толуолі (30 мл) обробляють за допомогою Pd(PPh3)4 (0,706 г, 0,611 ммоль) і нагрівають і кип'ятять зі зворотним холодильником протягом 1,5 години. Реакційну суміш концентрують, і матеріал, що виходить у результаті, очищають безпосередньо градієнтним елююванням на силікагелі (0-25 % EtOAc у гексані) з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді безбарвної олії (941 мг, 99 %). LRMS m/z (M+H) 156,1: знайдено, 156,2: розраховано. Етил 2-(хінолін-2-іл)циклопропанкарбоксилат (В-2-транс) Розчин В-1 (941 мг, 6,06 ммоль) у толуолі (20 мл) обробляють етилдіазоацетатом (0,629 мл, 6,06 ммоль) і перемішують при кип'ятінні зі зворотним холодильником протягом ночі. Суміш концентрують, і залишок очищають градієнтним елююванням на силікагелі (0-30 % EtOAc у гексані), що супроводжується елююванням піка 1 (транс діастереомер). Потім градієнт розчинників збільшують (до 50 % EtOAc у гексані), що супроводжується елююванням піка 2 (цис діастереомер). Це дає вказану в заголовку сполуку у вигляді олії блідо-жовтого кольору (706 мг, 40 %, ступінь чистоти приблизно 70 %), яку можна використовувати на наступній стадії без додаткового очищення. LRMS m/z (M+H) 242,2: знайдено, 242,3: розраховано. (S,S) [2-(хінолін-2-іл)циклопропіл]метанол (В-4) Розчин В-2-транс (200 мг, 0,829 ммоль) у THF (20 мл) охолоджують до 0 °С і повільно обробляють за допомогою 1М розчину LiAlH4 у THF (0,829 мл, 0,829 ммоль). Розчин нагрівають до кімнатної температури і перемішують протягом 20 хвилин. Суміш повторно охолоджують до 0 °С і обробляють по краплях послідовно за допомогою 0,03 мл води, 0,03 мл 15 %-го розчину NaOH і 0,09 мл води. До суміші додають сульфат натрію, і після перемішування при кімнатній температурі протягом 10 хвилин суміш фільтрують через шар Целіту, з вичерпним елююванням за допомогою СН2Сl2 і MeOH. Фільтрат концентрують у вакуумі, і залишок, що виходить у результаті, очищають градієнтним елююванням на силікагелі (0-100 % EtOAc у гексані) з 1 одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді безбарвної олії (130 мг, 79 %). H ЯМР (500 МГц, CDCl3): δ 7,93 (д, J=3,5 Гц, 1H), 7,90 (д, J=3,5 Гц, 1H), 7,67 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,59 (тд, J=7,6, 1,4 Гц, 1H), 7,38 (тд, J=7,6, 1,0 Гц, 1H), 7,09 (д, J=8,5 Гц, 1H), 3,76 (дд, J=11,4, 6,0 Гц, 1H), 3,56 (дд, J=11,4, 7,2 Гц, 1H), 2,15 (дт, J=8,5, 4,4 Гц, 1H), 1,84 (м, 1H), 1,33 (дт, J=8,6, 4,4 Гц, 1H), 1,01 (ддд, J=10,4, 5,9, 1,1 Гц, 1H) м. ч.; LRMS (ES) (мас-спектрометрія низького розділення з іонізацією електророзпиленням) m/z (М+Н) 200,1 знайдено, 200,2 розраховано. Енантіомер В-4 відділяють від його відповідного енантіомера за допомогою хіральної препаративної надкритичної флюїдної хроматографії (SFC) (внутрішній діаметр 3,0 см 25 см ChiralPak AD-H, 30 % MeOH/CO2+0,1 % DEA, 70 мл/хв.) і аналізують за допомогою хіральної аналітичної SFC (внутрішній діаметр 4,6 мм 25 см ChiralPak AD-H, 30 % MeOH/CO2+0,1 DEA, 2,4 мл/хв.): ент1=2,8 хв., ент2=3,5 хв. З використанням цього способу визначають, що енантіомер (S,S) дає перший пік елюювання і виділяється з енантіомерним надлишком >99%. РЕАКЦІЙНА СХЕМА С 21 UA 109735 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 Етил 3-(1,5-нафтиридин-2-іл)проп-2-еноат (С-1) 2-хлор-1,5-нафтиридин (101 мг, 0,614 ммоль), складний ефір боронової кислоти X1 (195 мг, 0,920 ммоль), S-Phos (25,2 мг, 0,061 ммоль), K3PO4 (391 мг, 1,84 ммоль) і PdOAc2 (6,89 мг, 0,031 ммоль) об’єднують у 5-мілілітровому флаконі, придатному для використання в умовах мікрохвильового випромінювання, у THF (2,5 мл) і воді (500 мкл). Реакційну суміш нагрівають при 100 °С протягом 15 хвилин. Реакційну суміш розбавляють за допомогою EtOAc (20 мл), промивають насиченим водним розчином NaHCO 3 (25 мл) і насиченим сольовим розчином (25 мл), сушать над MgSO4, фільтрують і концентрують у вакуумі. Залишок, що виходить у результаті, очищають градієнтним елююванням на силікагелі (10-100 % EtOAc у гексані) з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді твердої речовини блідо-жовтогарячого 1 кольору (118 мг, 90 %). H ЯМР (500 МГц, ДМСО): δ 9,02 (дд, J=4,1, 1,6 Гц, 1H), 8,48 (д, J=8,8 Гц, 1H), 8,48-8,42 (м, 1H), 8,25 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,84-7,79 (м, 2H), 7,13 (д, J=16,0 Гц, 1H), 4,25 (кв., J=7,1 Гц, 2H), 1,30 (т, J=7,1 Гц, 3H) м. ч.; LRMS (ES) (мас-спектрометрія низького розділення з іонізацією електророзпиленням) m/z (М+Н) 229,2 знайдено, 229,1 розраховано. Етил 2-(1,5-нафтиридин-2-іл)циклопропанкарбоксилат (С-2) У 5-мілілітровий герметизований флакон додають триметилсульфоксоніййодид (170 мг, 0,770 ммоль), ДМСО (2567 мкл) і NaH (26,7 мг, 0,668 ммоль). Цю суміш перемішують протягом 40 хвилин при 50 °С. Реакційну суміш потім охолоджують до кімнатної температури і до неї додають розчин C-1 (110 мг, 0,513 ммоль) у ДМСО (1,5 мл). Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 5 хвилин, потім розбавляють за допомогою EtOAc (75 мл) і промивають насиченим водним розчином NaHCO3 (420 мл). Органічну частину сушать над MgSO4, фільтрують і концентрують у вакуумі. Залишок, що виходить у результаті, очищають градієнтним елююванням на силікагелі (20-100 % EtOAc у гексані) з одержанням вказаної в 1 заголовку сполуки (67 мг, 57 %). H ЯМР (500 МГц, CDCl3): δ 8,89 (дд, J=4,2, 1,6 Гц, 1H), 8,28 (д, J=8,6 Гц, 1H), 8,23 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,60-7,57 (м, 2H), 4,20 (кв., J=7,1 Гц, 2H), 2,82-2,77 (м, 1H), 2,47-2,42 (м, 1H), 1,79 (ддд, J=8,6, 6,0, 3,8 Гц, 1H), 1,71 (ддд, J=8,9, 5,6, 3,8 Гц, 1H), 1,29 (т, J=7,2 Гц, 3H) м. ч.; LRMS (ES) (мас-спектрометрія низького розділення з іонізацією електророзпиленням) m/z (М+Н) 243,3 знайдено, 243,3 розраховано. (S,S) [2-(1,5-нафтиридин-2-іл)циклопропіл]метанол (С-4) Вказану в заголовку сполуку одержують із С-2 відповідно до протоколу, представленого на 1 Схемі А, з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді камеді коричневого кольору. H ЯМР (500 МГц, CDCl3): δ 8,86 (дд, J=4,2, 1,6 Гц, 1H), 8,21-8,26 (м, 2H), 7,57 (дд, J=8,5, 4,2 Гц, 1H), 7,44 (д, J=8,7 Гц, 1H), 3,77 (дд, J=11,3, 6,3 Гц, 1H), 3,68 (дд, J=11,3, 6,9 Гц, 1H), 2,21 (дт, J=8,6, 4,5 Гц, 1H), 1,99-1,92 (м, 1H), 1,48-1,42 (м, 1H), 1,16-1,10 (м, 1H); LRMS (ES) (масспектрометрія низького розділення з іонізацією електророзпиленням) m/z (М+Н) 201,3 знайдено, 201,2 розраховано. Енантіомер С-4 відділяють від його відповідного енантіомера за допомогою хіральної препаративної надкритичної флюїдної хроматографії (SFC) (внутрішній діаметр 3,0 см 25 см ChiralPak AD-H, 30 % MeOH/CO2+0,1 % DEA, 70 мл/хв.) і аналізують за допомогою хіральної аналітичної SFC (внутрішній діаметр 4,6 мм 25 см ChiralPak AD-H, 30 % MeOH/CO2+0,1 % DEA, 2,4 мл/хв.): ент1=3,4 хв., ент2=4,7 хв. С використанням цього способу визначають, що енантіомер (S,S) дає другий пік елюювання і виділяється з енантіомерним надлишком 99 %. РЕАКЦІЙНА СХЕМА D 22 UA 109735 C2 5 10 15 20 25 30 35 Етил 3-(5-метоксипіридин-2-іл)проп-2-еноат (D-1) У 25-мілілітровий флакон, придатний для використання в умовах мікрохвильового випромінювання, додають 2-бром-5-метоксипіридин (1,88 г, 10 ммоль), етилакрилат (5,44 мл, 50,0 ммоль), Pd(OAc)2 (0,225 г, 1,000 ммоль), K2CO3 (4,15 г, 30,0 ммоль) і гідрат третбутиламонійхлориду (2,96 г, 10,00 ммоль). Суспензію нагрівають у мікрохвильовій печі при 160 °С протягом 1 години. При охолодженні до кімнатної температури, суміш розбавляють за допомогою EtOAc (100 мл) і промивають насиченим водним розчином NaHCO 3 (100 мл). Водний шар екстрагують додатковим EtOAc (250 мл). Об'єднані органічні шари потім промивають водою і насиченим сольовим розчином, сушать над Na2SO4, фільтрують і концентрують у вакуумі. Залишок, що виходить у результаті, очищають градієнтним елююванням на силікагелі 1 (0-50 % EtOAc у гексані) з одержанням вказаної в заголовку сполуки (1,5 г, 72%). H ЯМР (500 МГц, CDCl3): δ 8,35 (д, J=3,0 Гц, 1H), 7,65 (д, J=15,7 Гц, 1H), 7,38 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,18 (дд, J=8,6, 3,0 Гц, 1H), 6,76 (д, J=15,7 Гц, 1H), 4,26 (кв., J=7,1 Гц, 2H), 3,89 (с, 3H), 1,33 (т, J=7,1 Гц, 3H) м. ч.; LRMS (ES) (мас-спектрометрія низького розділення з іонізацією електророзпиленням) m/z (М+Н) 208,0 знайдено, 208,2 розраховано. Етил 2-(5-метоксипіридин-2-іл)циклопропанкарбоксилат (D-2) Вказану в заголовку сполуку одержують з D-1 відповідно до вказаного на Схемі С протоколу 1 з одержанням D-2 у вигляді твердої речовини світло-жовтого кольору. H ЯМР (500 МГц, CDCl3): δ 8,15 (д, J=2,9 Гц, 1H), 7,14 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,10 (дд, J=8,0, 2,9 Гц, 1H), 4,16 (кв., J=7,1 Гц, 2H), 3,82 (с, 3H), 2,58-2,52 (м, 1H), 2,18-2,12 (м, 1H), 1,56 (м, 1H), 1,54 (м, 1H), 1,27 (т, J=7,1 Гц, 3H) м. ч.; LRMS (ES) (мас-спектрометрія низького розділення з іонізацією електророзпиленням) m/z (М+Н) 222,3 знайдено, 222,3 розраховано. (S,S)[2-(5-метоксипіридин-2-іл)циклопропіл]метанол (D-4) Вказану в заголовку сполуку одержують з D-2 відповідно до протоколу, вказаному на Схемі 1 А, з одержанням D-4 у вигляді олії світло-жовтого кольору. H ЯМР (500 МГц, CDCl3): δ 8,14 (д, J=2,9 Гц, 1H), 7,09 (дд, J=8,6, 2,9 Гц, 1H), 7,04 (д, J=8,6 Гц, 1H), 3,82 (с, 3H), 3,72-3,66 (м, 1H), 3,61-3,55 (м, 1H), 1,97-1,91 (м, 1H), 1,69-1,62 (м, 1H), 1,20-1,14 (м, 1H), 0,91 (1H, дт, J=8,71, 5,06 Гц) м. ч.; LRMS (мас-спектрометрія низького розділення) m/z (М+Н) 180,1 знайдено, 180,1 розраховано. Енантіомер D-4 відділяють від його відповідного енантіомера за допомогою хіральної препаративної надкритичної флюїдної хроматографії (SFC) (внутрішній діаметр 3,0 см 25 см ChiralPak AD-H, MeCN/MeOH/CO2 6,7/13,3/80, +0,1 % DEA, 70 мл/хв.) і аналізують за допомогою хіральної аналітичної SFC (внутрішній діаметр 4,6 мм 25 см ChiralPak AD-H, MeCN/MeOH/CO2 6,7/13,3/80, +0,1 % DEA, 2,4 мл/хв.): ент1=3,7 хв., ент2=4,4 хв. З використанням цього способу визначають, що енантіомер (S,S) дає другий пік елюювання і виділяється з енантіомерним надлишком 99%. РЕАКЦІЙНА СХЕМА Е 40 23 UA 109735 C2 5 10 15 20 25 30 2-бром-5-(фторметил)піридин (Е-1) До перемішаного розчину 2-бром-5-метилпіридину (23,8 г, 138,0 ммоль) і вінілтрифторборату калію (20,39 г, 152,0 ммоль) у діоксані (235 мл) під азотом додають Pd(dppf)2Cl2 (11,30 г, 13,8 ммоль), карбонат цезію (135,0 г, 415,0 ммоль) і воду (41,5 мл). Суміш, що виходить у результаті, нагрівають до 100 °С протягом 2 годин. Реакційна суміш розділяється на етилацетат і насичений розчин бікарбонату натрію. Органічну фазу концентрують, і розділення на флеш-колонці з використанням градієнта етилацетат/гексан 0-30 % дає Е-1 у вигляді леткої олії, яку переносять безпосередньо на наступну стадію. Етил 2-(5-метилпіридин-2-іл)циклопропанкарбоксилат (Е-2-транс) До перемішаного розчину E-1 (16,44 г, 138,0 ммоль) у толуолі (300 мл) додають етилдіазоацетат (42,9 мл, 414,0 ммоль) і суміш, що виходить у результаті, нагрівають до 100 °С протягом 3 годин. Суміш залишають охолонути і розділитися на етилацетат і насичений розчин бікарбонату натрію. Органічну фазу концентрують, і розділення на флеш-колонці з використанням градієнта етилацетат/гексан 0-20 % дає Е-2-транс у вигляді олії (11,7 г, 41 %). + LRMS (ES) (М+Н) : знайдено = 206,2, обчислено = 206,2. (S,S)[2-(5-метилпіридин-2-іл)циклопропіл]метанол (Е-3) Розчин E-2-транс (5,0 г, 24,36 ммоль) у THF (80 мл) охолоджують до 0 °С і повільно обробляють літійалюмогідридом (55,0 мл, 55,0 ммоль, 1 М розчин у THF). Розчин перемішують протягом 30 хвилин при 0 °С. Реакційну суміш потім обробляють по краплях послідовно за допомогою 2,0 мл води, 2,0 мл 15 %-го розчину NaOH і 6,0 мл води. Сульфат натрію додають до суміші. Після перемішування при кімнатній температурі протягом 4 годин, суміш фільтрують, і фільтрат концентрують у вакуумі з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді олії + блідо-жовтої олії (3,4 г, 85,4 %). LRMS (ES) (M+H) : знайдено = 164,2, обчислено = 164,2.1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 8,21 (м, 1H), 7,41 (м, 1H), 7,12 (м, 1H), 4,57 (м, 1H), 3,44 (м, 1H), 3,33 (м, 1H), 2,21 (с, 3H), 1,88 (м, 1H), 1,44 (м, 1H), 0,98 (м, 1H), 0,81 (м, 1H). Енантіомер E-3 відділяють від його відповідного енантіомера за допомогою хіральної препаративної надкритичної флюїдної хроматографії (SFC) (внутрішній діаметр 3,0 см 25 см ChiralPak AS-H, 10 % iPrOH/CO2+0,1 % DEA, 80 мл/хв.) і аналізують за допомогою хіральної аналітичної SFC (внутрішній діаметр 4,6 мм 15 см ChiralPak AS-H, 15 % iPrOH/CO2+0,1 % DEA, 2,4 мл/хв.): ент1=3,7 хв., ент2=4,5 хв., що дає вказану в заголовку сполуку. З використанням цього способу визначають, що енантіомер (S,S) дає другий пік елюювання і виділяється з енантіомерним надлишком 99 %. РЕАКЦІЙНА СХЕМА F 35 40 45 2-бром-5-(фторметил)піридин (F-1) До перемішаного розчину (6-бромпіридин-3-іл)метанолу (1,00 г, 5,32 ммоль) у дихлорметані (25 мл) при 0 °С додають DAST (0,70 мл, 5,32 ммоль), і розчин, що виходить у результаті, перемішують при 0 °С протягом однієї години. Суміш промивають насиченим розчином бікарбонату натрію і концентрують. Розділення на флеш-колонці з використанням градієнта + етилацетату/гексану 0-10 % дає F-1 (0,37 г, 37 %). LRMS (ES) (M+H) : знайдено = 190,0/192,0, обчислено = 190,0/192,0. 5-(Фторметил)-2-вінілпіридин (F-2) До перемішаного розчину F-1 (1,09 г, 5,74 ммоль) і вінілтрифторборату калію (1,54 г, 11,47 ммоль) у діоксані (9,75 мл) під азотом додають Pd(dppf) 2Cl2 (0,47 г, 0,57 ммоль), карбонат цезію (5,61 г, 17,21 ммоль) і воду (1,72 мл). Суміш, що Виходить у результаті, нагрівають до 100 °С протягом 90 хвилин. Реакційна суміш розділяється на етилацетат і насичений розчин бікарбонату натрію. Органічну фазу концентрують, і розділення на флеш-колонці з 24 UA 109735 C2 5 10 використанням градієнта етилацетат/гексан 0-15 % дає F-2 у вигляді олії (0,53 г, 67%). LRMS + (ES) (M+H) : знайдено = 138,0, обчислено = 138,1. Етил 2-(5-(фторметил)піридин-2-іл)циклопропанкарбоксилат (F-3-транс) Вказану в заголовку сполуку одержують з F-2 відповідно до протоколу, вказаному на Схемі А, у підсумку одержують у формі транс-рацемату без хірального розділення F-3-транс у вигляді + олії коричневого кольору. LRMS (ES) (M+H) : знайдено = 224,2, обчислено = 224,2. 2-(5-(Фторметил)піридин-2-іл)циклопропіл)метанол (F-4) Вказану в заголовку сполуку одержують з F-3-транс відповідно до протоколу, вказаному на + Схемі А, з одержанням F-4 у вигляді олії жовтого кольору. LRMS (ES) (M+H) : знайдено = 182,2, обчислено = 182,2. РЕАКЦІЙНА СХЕМА G 15 20 25 30 35 2-хлор-5-(дифторметил)піридин (G-1) Вказану в заголовку сполуку одержують з 2-хлор-5-піридинкарбоксальдегіду відповідно до + протоколу, вказаному на Схемі F, з одержанням G-1. LRMS (ES) (M+H) : знайдено = 164,1, обчислено = 164,5. 5-(Дифторметил)-2-вінілпіридин (G-2) Вказану в заголовку сполуку одержують з G-1 відповідно до протоколу, вказаному на Схемі + F, з одержанням G-2 у вигляді олії. LRMS (ES) (M+H) : знайдено = 156,1, обчислено = 156,1. Етил 2-(5-(дифторметил)піридин-2-іл)циклопропанкарбоксилат (G-3-транс) Вказану в заголовку сполуку одержують з G-2 відповідно до протоколу, вказаному на Схемі А, у підсумку одержують у формі транс-рацемату без хірального розділення G-3-транс у вигляді + олії. LRMS (ES) (M+H) : знайдено = 242,2, обчислено = 242,2. 2-(5-(Дифторметил)піридин-2-іл)циклопропіл)метанол (G-4) Вказану в заголовку сполуку одержують з G-3-транс відповідно до протоколу, вказаному на + Схемі А, з одержанням G-4 у вигляді олії жовтого кольору. LRMS (ES) (M+H) : знайдено = 200,2, обчислено = 200,2. РЕАКЦІЙНА СХЕМА H 3-Метил-6-вінілпіридазин (Н-1) Вказану в заголовку сполуку одержують з 3-хлор-6-метилпіридазину відповідно до + протоколу, вказаному на Схемі F, з одержанням Н-1 у вигляді олії. LRMS (ES) (M+H) : знайдено = 121,1, обчислено = 121,1. 25 UA 109735 C2 5 Етил 2-(6-метилпіридазин-3-іл)циклопропанкарбоксилат (Н-2-транс) Вказану в заголовку сполуку одержують з Н-1 відповідно до протоколу, вказаному на Схемі А, у підсумку одержують у формі транс-рацемату без хірального розділення Н-2-транс у вигляді + олії. LRMS (ES) (M+H) : знайдено = 207,2, обчислено = 207,2. 2-(6-метилпіридазин-3-іл)циклопропіл)метанол (Н-3) Вказану в заголовку сполуку одержують з Н-2-транс відповідно до протоколу, вказаному на + Схемі А, з одержанням Н-3 у вигляді олії. LRMS (ES) (M+H) : знайдено = 165,2, обчислено = 165,2. РЕАКЦІЙНА СХЕМА I 10 15 20 25 30 5-Бром-2-вінілпіридин (I-1) Вказану в заголовку сполуку одержують з 2,5-дибромпіридину відповідно до протоколу, + вказаному на Схемі F, з одержанням I-1 у вигляді олії. LRMS (ES) (M+H) : знайдено = 184,0/186,0, обчислено = 184,0/186,0. Етил 2-(5-бромпіридин-2-іл)циклопропанкарбоксилат (I-2-транс) Вказану в заголовку сполуку одержують з I-1 відповідно до протоколу, вказаному на Схемі А, у підсумку одержують у формі транс-рацемату без хірального розділення I-2-транс у вигляді + олії. LRMS (ES) (M+H) : знайдено = 270,1/272,1, обчислено = 270,1/272,1. 2-(5-бромпіридин-2-іл)циклопропіл)метанол (I-3) Вказану в заголовку сполуку одержують з I-2-транс відповідно до протоколу, вказаному на + Схемі А, з одержанням I-3 у вигляді олії. LRMS (ES) (M+H) : знайдено = 228,1/230,1, обчислено = 228,1/230,1. РЕАКЦІЙНА СХЕМА J Етил 2-(5-фторпіридин-2-іл)циклопропанкарбоксилат (J-2-транс) 2-Бром-5-фторпіридин використовують для одержання J-1 відповідно до протоколу, вказаному на Схемі F. J-1 використовують безпосередньо для одержання вказаної в заголовку сполуки відповідно до протоколу, вказаному на Схемі А, з одержанням J-2-транс у вигляді олії. + LRMS (ES) (M+H) : знайдено = 210,2, обчислено = 210,2. 26 UA 109735 C2 5 10 15 20 25 30 35 2-(5-фторпіридин-2-іл)циклопропіл)метанол (J-4) Вказану в заголовку сполуку одержують з J-2-транс відповідно до протоколу, вказаному на + Схемі А, з одержанням J-4 у вигляді олії. LRMS (ES) (M+H) : знайдено = 168,0, обчислено = 168,2. РЕАКЦІЙНА СХЕМА K 5-(Трифторметил)-2-вінілпіридин (К-1) Вказану в заголовку сполуку одержують з 2-бром-5-трифторметилпіридину відповідно до + протоколу, вказаному на Схемі F, з одержанням K-1 у вигляді олії. LRMS (ES) (M+H) : знайдено = 174,0, обчислено = 174,1. Етил 2-(5-(трифторметил)піридин-2-іл)циклопропанкарбоксилат (K-2-транс) Вказану в заголовку сполуку одержують з K-1 відповідно до протоколу, вказаному на Схемі А, у підсумку одержують у формі транс-рацемату без хірального розділення K-3-транс у вигляді + олії. LRMS (ES) (M+H) : знайдено = 260,1, обчислено = 260,2. 2-(5-(Трифторметил)піридин-2-іл)циклопропіл)метанол (K-3) Вказану в заголовку сполуку одержують з K-3-транс відповідно до протоколу, вказаному на + Схемі А, з одержанням K-4 у вигляді олії. LRMS (ES) (M+H) : знайдено = 218,1, обчислено = 218,2. РЕАКЦІЙНА СХЕМА L 3-Фтор-5-метил-2-вінілпіридин (L-1) Вказану в заголовку сполуку одержують з 2-хлор-3-фтор-5-метилпіридину відповідно до + протоколу, вказаному на Схемі F, з одержанням L-2 у вигляді олії. LRMS (ES) (M+H) : знайдено = 138,0, обчислено = 138,1. Етил 2-(3-фтор-5-метилпіридин-2-іл)циклопропанкарбоксилат (L-2-транс) Вказану в заголовку сполуку одержують з L-1 відповідно до протоколу, вказаному на Схемі А, у підсумку одержують у формі транс-рацемату без хірального розділення L-2-транс у вигляді + олії. LRMS (ES) (M+H) : знайдено = 224,2, обчислено = 224,2. 2-(3-фтор-5-метилпіридин-2-іл)циклопропіл)метанол (L-3) Вказану в заголовку сполуку одержують з L-2-транс відповідно до протоколу, вказаному на + Схемі А, з одержанням L-3 у вигляді олії. LRMS (ES) (M+H) : знайдено = 182,1, обчислено = 182,2. РЕАКЦІЙНА СХЕМА M 27 UA 109735 C2 5 10 15 20 25 30 (E)-етил 3-(піразоло[1,5-а]піридин-2-іл)акрилат (M-1) Вказану в заголовку сполуку одержують з 2-хлорпіразоло[1,5-a]піридину відповідно до + протоколу, вказаному на Схемі С, з одержанням M-1 у вигляді олії. LRMS (ES) (M+H) : знайдено = 203,2, обчислено = 203,2. Етил 2-(піразоло[1,5-a]піридин-2-іл)циклопропанкарбоксилат (M-2-транс) Вказану в заголовку сполуку одержують з M-1 відповідно до протоколу, вказаному на Схемі C, у підсумку одержують у формі транс-рацемату без хірального розділення M-2-транс у вигляді + твердої речовини. LRMS (ES) (M+H) : знайдено = 217,1, обчислено = 217,2. 2-(Піразоло[1,5-a]піридин-2-іл)циклопропіл)метанол (M-3) Вказану в заголовку сполуку одержують з M-2-транс відповідно до протоколу, вказаному на + Схемі А, з одержанням M-3 у вигляді олії. LRMS (ES) (M+H) : знайдено = 189,2, обчислено = 189,2. РЕАКЦІЙНА СХЕМА N Етил 3-(2-метилтіазол-4-іл)акрилат (N-1) До перемішаного розчину гідриду натрію (1,04 г, 26,0 ммоль) у THF (47,2 мл) додають порціями триетил-фосфоноацетат (5,19 мл, 26,0 ммоль) при кімнатній температурі. Суміш, що виходить у результаті, перемішують протягом 30 хвилин при кімнатній температурі. До цієї суміші додають розчин 2-метилтіазол-4-карбальдегіду (3,0 г, 23,6 ммоль), розчиненого в THF (30 мл) при енергійному перемішуванні. Реакційну суміш перемішують протягом 1 години, і вона розділяється на етилацетат і насичений розчин бікарбонату натрію. Органічну фазу промивають насиченим сольовим розчином, сушать над сульфатом натрію і концентрують, що дає вказану в + заголовку сполуку у вигляді олії жовтого кольору (4,3 г, 92 %). LRMS (ES) (M+H) : знайдено = 198,1, обчислено = 198,2. Етил 2-(2-метилтіазол-4-іл)циклопропанкарбоксилат (N-2-транс) 28