Біциклічні піридинони

Реферат: Розкрито сполуки та фармацевтично прийнятні солі сполук, де сполуки мають структуру формули І R R R 7 O R2a R2b 6 A y N 1 N X R 3 R4b z R4a O R5a R5b ,I які визначено в описі винаходу. Також розкрито відповідні фармакологічні композиції, способи лікування, способи синтезу та інтермедіати. UA 110688 C2 (12) UA 110688 C2 UA 110688 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 Заявлений винахід стосується лікування хвороби Альцгеймера та інших нейродегенеративних та/або неврологічних розладів у ссавців, охоплюючи людей. Цей винахід також стосується модуляції в ссавців, охоплюючи людей, продукування A- бета пептидів, які можуть сприяти створенню неврологічних відкладень амілоідного білку. Конкретніше, цей винахід стосується нових біциклічних сполук піридинону, корисних для лікування нейродегенеративних та/або неврологічних розладів, як-то хвороба Альцгеймера та синдром Дауна. Слабоумство виникає внаслідок багатьох характерних патологічних процесів. Найбільш загальними патологічними процесами, які спричиняють деменцію, є: хвороба Альцгеймера (ХА), церебральна амілоідна ангіопатія (ЦАА) та пріон-опосередковані хвороби (дивись, наприклад, Haan et al., Clin. Neurol. Neurosurg. 1990, 92(4):305-310; Glenner et al., J. Neurol. Sci. 1989, 94:128). ХА вражає близько половини всіх людей віком після 85, найбільш швидке зростання долі населення Сполучених Штатів. По суті, у Сполучених Штатах очікується зростання числа пацієнтів з ХА, приблизно, від 4 мільйонів до, приблизно, 14 мільйонів до 2050. Заявлений винахід стосується групи модуляторів γ-секретази, корисних для лікування нейродегенеративних та/або неврологічних розладів, як-то хвороба Альцгеймера та синдром Дауна. (дивись Ann. Rep. Med. Chem. 2007, Olsen et al., 42: 27-47). Заявлений винахід стосується модуляторів γ-секретази формули I або їх фармацевтично прийнятних солей, як наведено нижче: де: X − 5- − 14-членний гетероарил, який містить 1-3 гетероатоми; 1 R − гідроген, галоген, C1-C6алкіл, C3-C6циклоалкіл або C2-C6алкеніл; де алкіл, циклоалкіл або алкеніл необов'язково заміщено замісниками від одного до трьох, коли кожний незалежно вибрано з групи, яка складається з: флуоро, гідроксилу та C 1-C6алкоксилу; A − C3-C6циклоалкіл або 4- − 10-членний гетероциклоалкіл; де циклоалкіл або гетероциклоалкіл необов'язково заміщено замісниками від одного до трьох, коли кожний незалежно вибрано з групи, яка складається з: галогену та C 1-C6алкілу; 2a 2b R та R у кожному випадку незалежно − гідроген, флуоро, ціано, -CF3, C1-C6алкіл, C2C6алкеніл, C3-C6циклоалкіл, C4-C8біциклоалкіл, C2-C6алкініл або феніл; де алкіл, алкеніл, циклоалкіл, біциклоалкіл, алкініл або феніл необов'язково заміщено замісниками від одного до трьох, коли кожний незалежно вибрано із групи, яка складається з: ціано, C 1-C3алкіл та флуоро; 2a 2b або R та R разом з карбоном, до якого вони приєднані, створюють 3- − 5-членний циклоалкіл, 8 необов'язково заміщений одним − трьома з R ; 3 10 10 R − гідроген, галоген, C1-C6алкіл, C2-C6алкеніл, -(C(R )2)t-(C3-C6циклоалкіл), -(C(R )2)t-(4- − 10 10 10-членний гетероциклоалкіл), -(C(R )2)t-(C6-C10арил), -(C(R )2)t-(5- − 10-членний гетероарил) або 10 12 -(C(R )2)t-OR ; де алкіл, алкеніл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил або гетероарил 11 необов'язково заміщено одним − п'ятьма з R ; 4a 4b R та R кожний незалежно − гідроген, -CF3 або C1-C6алкіл, де алкіл необов'язково заміщено замісниками від одного до трьох, коли кожний незалежно вибрано з групи, яка 4a 4b складається з: -CF3, ціано та флуоро; або R та R разом із карбоном, до якого вони приєднані, створюють 3- − 5-членний циклоалкіл, де циклоалкіл необов'язково заміщено замісниками від одного до трьох, коли кожний незалежно вибрано з групи, яка складається з: -CF3, ціано, флуоро та C1-C6алкіл; 5a 5b R та R у кожному випадку кожний незалежно − гідроген, -CF3 або C1-C6алкіл, де алкіл необов'язково заміщено замісниками від одного до трьох, коли кожний незалежно вибрано з 5a 5b групи, яка складається з: -CF3, ціано та флуоро; або R та R разом із карбоном, до якого вони приєднані, створюють 3- − 5-членний циклоалкіл, де циклоалкіл необов'язково заміщено 1 UA 110688 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 замісниками від одного до трьох, коли кожний незалежно вибрано з групи, яка складається з: CF3, ціано, флуоро та C1-C6алкіл; 6 7 8 9 R , R та R кожний незалежно − гідроген, -CF3, ціано, галоген, C1-C6алкіл або -OR ; за умови, 6 7 що R та R обидва не можуть бути -OH; 9 R − гідроген, C1-C6алкіл або -CF3; де алкіл необов'язково заміщено замісниками від одного до трьох, коли кожний незалежно вибрано з групи, яка складається з: ціано та флуоро; 10 кожний R незалежно − гідроген, галоген, ціано, -CF3, C1-C6алкіл або -SF5; де алкіл необов'язково заміщено одним − трьома флуоро; 11 12 кожний R незалежно − гідроген, галоген, -CF3, -SF5, -Si(CH3)3, -OR, C1-C6алкіл, C210 10 10 C6алкеніл, C2-C6алкініл, -(C(R )2)t-(C3-C6циклоалкіл), -(C(R )2)t-(C6-C10арил) або -(C(R )2)t-(5- − 10-членний гетероарил), де -Si(CH3)3, алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, арил або гетероарил необов'язково заміщено одним−п'ятьма замісниками, коли кожний незалежно вибрано з групи, яка складається з: галоген та -CF3; 12 13 13 кожний R − гідроген, C1-C6алкіл, -(C(R )2)n-(C3-C6циклоалкіл), -(C(R )2)n-(4- − 10-членний 13 13 гетероциклоалкіл), -(C(R )2)n-(C6-C10арил), або -(C(R )2)n-(5-−10-членний гетероарил); де алкіл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил або гетероарил необов'язково заміщено одним − п'ятьма з 14 R ; 13 кожний R незалежно − гідроген, C1-C6алкіл, C2-C6алкеніл, C2-C6алкініл, галоген, ціано, -CF3, або -OCF3; 14 R незалежно − гідроген, -CF3, ціано, галоген або C1-6алкіл; де алкіл необов'язково заміщено замісниками від одного до трьох, коли кожний незалежно вибрано з групи, яка складається з: гідроксил, -CF3, ціано та флуоро; та кожне t або n − ціле число, незалежно вибране з 0, 1, 2 або 3; кожне z − ціле число, незалежно вибране з 1 або 2; кожне y − ціле число, незалежно вибране з 0, 1, 2, 3 або 4. Сполуки винаходу або їх фармацевтично прийнятну сіль охоплено прикладами 1-73, які тут описано. Також тут запропоновано композиції, які містять фармацевтично ефективну кількість одної або більше з описаних тут сполук та фармацевтично прийнятні зв'язувач, носій або наповнювач. Сполуки формули I − модулятори γ-секретази. γ-Секретаза грає роль у продукуванні бляшок амілоідного бета-білку (A), асоційованих з хворобою Альцгеймера. Відповідно, сполуки формули I є корисними в лікуванні різноманітних нейродегенеративних та/або неврологічних розладів, які стосуються продукування A. Іншим ознакам та перевагам цього винаходу слід бути очевидними з цього опису винаходу та формули винаходу, де описано винахід. Заголовки в документі застосовано тільки для полегшення огляду читачем Це не слід тлумачити як обмеження винаходу або формули винаходу будь-яким чином. Наступні терміни, застосовані в цій заяві, охоплюючи формулу винаходу, мають розкриті нижче значення, якщо на вказано інакше. Множинні та одиничні слід трактувати як взаємозамінні: Термін "C1-C6алкіл" стосується лінійного або з розгалуженим ланцюгом насиченого гідрогенкарбіл-замісника (тобто, замісника, отриманого з вуглеводню видаленням гідрогену), який містить 1 − 6 атомів карбону. Приклади таких замісників охоплюють метил, етил, пропіл (охоплюючи н-пропіл та ізопропіл), бутил (охоплюючи н-бутил, ізобутил, сек-бутил та третбутил), пентил, та гексил. Термін "C1-C3алкіл" стосується лінійного або з розгалуженим ланцюгом насиченого гідрогенкарбіл-замісника (тобто, заміснику отриманого з вуглеводню видаленням гідрогену), який містить 1 − 3 атомів карбону. Приклади таких замісників охоплюють метил, етил, та пропіл (охоплюючи н-пропіл та ізопропіл). Термін "C2-C6алкеніл" стосується аліфатичних вуглеводнів, які містять 1 − 6 атомів карбону, та які мають, принаймні, один подвійний зв'язок карбон-карбон, охоплюючи прямоланцюгові групи або групи з розгалуженим ланцюгом, які мають, принаймні, один подвійний зв'язок карбонкарбон. Показові приклади охоплюють, але без обмеження, етеніл, 1-пропеніл, 2-пропеніл (аліл), ізопропеніл, 2-метил-1-пропеніл, 1-бутеніл та 2-бутеніл. Якщо сполуки винаходу містять C2-C6алкеніл, сполука може існувати як чиста форма E (ентгеген), чиста форма Z (зусамен), або будь-яка їх суміш. Термін "C2-C6алкініл" стосується аліфатичного вуглеводню, який містить 2 − 6 атомів карбону та який має, принаймні, один потрійний зв'язок карбон-карбон, охоплюючи прямоланцюгові групи або групи з розгалуженим ланцюгом, які мають, принаймні, один 2 UA 110688 C2 5 10 15 20 потрійний зв'язок карбон-карбон. Показові приклади алкінілу охоплюють, але без обмеження, ацетиленіл, 1-пропініл, 2-пропініл, 3-бутиніл, 2-пентиніл та 1-бутиніл. Термін "C3-C6циклоалкіл" стосується карбоциклічного замісника, отриманого видаленням гідрогену з насиченої карбоциклічної молекули, та який має 3 − 6 атомів карбону. Циклоалкіл може бути єдиним кільцем, яке типово містить 3 − 6 кільцевих атомів. Приклади охоплюють циклопропіл, циклобутил, циклопентил та циклогексил. Циклоалкіл може містити один або більш подвійних або потрійних зв'язків залежно від числа атомів карбону кільця (наприклад. циклогексен має один подвійний зв'язок карбон−карбон, або циклогексин має один потрійний зв'язок карбон−карбон). Альтернативно, циклоалкіл може бути подвійним кільцем, як-то біциклоалкіл, наприклад, C4-C8біциклоалкіл. Термін "C4-C8біциклоалкіл" стосується подвійного кільця, яке містить 4 − 8 атомів карбону. Біциклоалкіл може бути сплавленим, як-то біцикло[1,1,0]бутан, біцикло[2,1,0]пентан, біцикло[2,2,0]гексан, біцикло[3,1,0]гексан біцикло[3,2,0]гептани та октогідрогенпентален. Термін "біциклоалкіл" також охоплює місткові системи біциклоалкілу, як-то, але без обмеження, біцикло[2,2,1]гептан та біцикло[1,1,1]пентан. Термін "C6-C10арил" стосується ароматичного замісника, який містить 6 − 10 атомів карбону, охоплюючи одне кільце або два сплавлених кільця. Приклади таких арилових замісників охоплюють, але без обмеження, феніл, нафтил та дигідроінденіл. Термін "гідроген" стосується гідроген-заміснику та може бути зображеним як -H. Термін "гідроксил" або "гідроксил" стосується –OH. Коли застосовано в комбінації з іншим терміном, префікс "гідроксил" означає, що замісник, до якого приєднано префікс, заміщено одним або більше гідроксиловими замісниками. Сполуки, які мають карбон, до якого приєднано один або більше гідроксил-замісників, охоплюють, наприклад, спирти, еноли та фенол. Термін "ціано" (також найменований як "нітрил") означає -CN, який також можна зображати як: 25 30 35 40 45 50 55 . Термін "галоген" стосується флуору (який можна зображати як -F), хлору (який можна зображати як -Cl), брому (який можна зображати як -Br), або іоду (який можна зображати як -I). В одному втіленні галоген − хлор. У ще одному втіленні галоген − флуор. У ще одному втіленні галоген − бром. Термін "(C1-C6)акоксил", який тут застосовано, означає (C1-C6)алкіл, як тут визначено, приєднаний до вихідної молекулярної часточки через атом оксигену. Приклади охоплюють, але без обмеження, метоксил, етоксил та н-пропоксил. Термін "4- − 10-членний гетероциклоалкіл" стосується заміснику, отриманого видаленням гідрогену з насиченої або частково насиченої кільцевої структури, яка містить 4 − 10 кільцевих атомів, де, принаймні, один із кільцевих атомів − гетероатом, вибраний з: оксиген, нітроген, або сульфур. Приклади 4- − 10-членних гетероциклоалкілів охоплюють, але без обмеження, дигідрофураніл, тетрагідрофураніл, тетрагідропіраніл, дигідротіофеніл та тетрагідротіофеніл. Гетероциклоалкіл альтернативно може містити 2 або 3 сплавлених кільця, де, принаймні, одне таке кільце містить гетероатом як кільцевий атом (тобто, нітроген, оксиген, або сульфур). У групі, яка має гетероциклоалкіл−замісник, кільцевий атом гетероциклоалкіл-замісника, який зв'язано з групою, може бути, принаймні, одним гетероатомом, коли гетероатом − нітроген, або це може бути кільцевим атомом карбону, де кільцевий атом карбону може бути в тому самому кільці, яке має, принаймні, один гетероатом, або де кільцевий атом карбону може бути у кільці, відмінному від кільця, яке має, принаймні, один гетероатом. Подібно, якщо гетероциклоалкілзамісник у свою чергу заміщено групою або замісником, група або замісник може бути зв'язаним, принаймні, з одним гетероатомом, коли гетероатом − нітроген, або може бути зв'язаним із кільцевим атомом карбону, де кільцевий атом карбону може бути в тому самому кільці, яке має, принаймні, один гетероатом, або де кільцевий атом карбону може бути в кільці, відмінному від кільця, яке має, принаймні, один гетероатом Термін "5- − 14-членний гетероарил" стосується ароматичної кільцевої структури, яка містить 5 − 14 кільцевих атомів, у якій, принаймні, один із кільцевих атомів − гетероатом (тобто, оксиген, нітроген, або сульфур), з кільцевими атомами, незалежно вибраними з групи, яка складається з: карбон, оксиген, нітроген та сульфур. Гетероарил може бути єдиним кільцем або 2, або 3 сплавленими кільцями. Приклади гетероарил-замісників охоплюють, але без обмеження, замісники 6-членного кільця, як-то піридил, піразол, піримідиніл та піримідазиніл; замісники 5-членного кільця, як-то триазоліл, імідазоліл, фураніл, тіофеніл (також відомий як "тіофураніл"), піразоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, тіазоліл, 1,2,3-, 1,2,4-, 1,2,5- або 1,3,4оксадіазоліл та ізотіазоліл; замісники 6/5-членного сплавленого кільця, як-то бензотіофураніл, ізобензотіофураніл, бензізоксазоліл, бензоксазоліл, пуриніл та антраніліл; та замісники 6/6членного сплавленого кільця, як-то хінолініл, ізохінолініл, цинолініл, хіназолініл та 1,4 3 UA 110688 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 бензоксазиніл. У групі, яка має гетероарил-замісник, замісник кільцевого атому гетероарилу, який зв'язаний із групою, може бути, принаймні, одним гетероатомом, коли гетероатом − нітроген, або може бути кільцевим атомом карбону, де кільцевий атом карбону може бути в тому самому кільці, яке має, принаймні, один гетероатом, або де кільцевий атом карбону може бути у кільці, відмінному від кільця, яке має, принаймні, один гетероатом Подібно, якщо гетероарил-замісник є в свою чергу заміщено групою або замісником, група або замісник може бути зв'язаним із, принаймні, одним гетероатомом, коли гетероатом − нітроген, або може бути зв'язаним із кільцевим атомом карбону, де кільцевий атом карбону може бути в тому самому кільці, яке має, принаймні, один гетероатом, або де кільцевий атом карбону може бути у кільці, відмінному від кільця, яке має, принаймні, один гетероатом Термін "гетероарил" також охоплює піридин-N-оксиди та групи, які містять кільце піридин-N-оксиду. Якщо замісник описано як "заміщений," негідрогеновий замісник є замість гідроген-заміснику на карбоні або нітрогені замісника. Отже, наприклад, заміщений алкіл-замісник − алкіл-замісник де, принаймні, один негідрогеновий замісник є замість гідроген-заміснику на алкіл-заміснику. Для ілюстрації, монофлуороалкіл є алкілом, заміщеним флуоро-замісником, та дифлуороалкіл є алкілом, заміщеним двома флуоро-замісниками. Слід визнавати, якщо існує більше одного заміщення на заміснику, кожний негідрогеновий замісник може бути однаковим або відмінним (якщо не вказано інакше). Якщо замісник описано як "необов'язково заміщений," замісник може бути (1) незаміщеним, або (2) заміщеним. Якщо карбон-замісника описано як необов'язково заміщений одним або більше з переліку замісників, один або більше з гідрогенів на карбоні (у будь-якій межі) може бути окремо та/або разом бути заміщеним незалежно вибраним необов'язковим замісником. Якщо нітроген-замісника описано як необов'язково заміщений одним або більше з переліку замісників, один або більше з гідрогенів на нітрогені (у межах − будь-який) може бути заміщеним незалежно вибраним необов'язковим замісником. У цьому описі застосовано почергово терміни "замісник", "радикал" та "група". Якщо замісник описано необов'язково конкретним числом негідрогенових замісників, цей замісник може бути наступним: (1) незаміщений; або (2) заміщений конкретним числом негідрогенових замісників або максимальним числом позицій придатних до заміщення на заміснику. Отже, наприклад, якщо замісник описано як гетероарил, необов'язково заміщений негідроген-замісниками впритул до 3, тоді будь-який гетероарил із меншими ніж 3 здатними до заміщення позиціями необов'язково буде заміщеним багатьма не гідроген-замісниками, згідно зі здатними до заміщення позиціями, які має гетероарил. Для ілюстрації, тетразоліл (який має тільки одну здатну до заміщення позицію) необов'язково буде заміщено впритул до одного негідроген-замісника. Далі для ілюстрації, якщо аміно-нітроген описано як необов'язково заміщений до 2 негідроген-замісниками, тоді нітроген необов'язково буде заміщено до 2 негідроген-замісниками, якщо аміно-нітроген − первинний нітроген, тоді як аміно-нітроген необов'язково буде заміщено тільки 1 негідрогеновим замісником, якщо аміно-нітроген є вторинним нітрогеном. Якщо замісники описано як "незалежно вибрані" з групи, кожний замісник вибрано незалежно від інших. Отже, кожний замісник може бути однаковим або відмінним від інших замісників. 1 Зрозуміло, що описи будь-якого одного замісника, як-то R , можна комбінувати з описами 2 будь-яких інших замісників, як-то R , за умови, щоб кожний з них та кожна комбінація першого замісника та другого замісника запропоновано тут однаковими, якщо кожну комбінацію 1 конкретно та окремо описано. Наприклад, у одному запропонованому варіанті R взятий разом 2 1 2 із R − втілення, де R − метил та R − галоген. Як тут застосовано, терміни "Формула I", "Формула Ia", "Формула Ib" та "Формула Ic" можуть далі стосуватися "сполук винаходу.” Такі терміни також визначено для охоплення форм сполуки Формул I, Ia, Ib та Ic, охоплюючи гідрати, сольвати, ізомери, кристалічні та некристалічні форми, ізоморфи, поліморфи та метаболіти цього. Наприклад, сполуки формул I, Ia, Ib та Ic або їх фармацевтично прийнятні солі, можуть існувати в несольватованих та сольватованих формах. Коли розчинник або вода є щільно зв'язаними, комплексу слід мати добре визначену стехіометрію незалежно від вологості. Однак, коли розчинник або вода є слабко зв'язаними, як у канальних сольватах та гігроскопічних сполуках, вмісту води/розчиннику слід залежати від вологості та сухості умов. У таких випадках не стехіометрії слід бути нормою. Сполуки винаходу можуть існувати як клатрати або інші комплекси. Охоплено в межах винаходу комплекси, як-то клатрати, комплекси приєднання ліки-організм хазяїна, де на відміну від згаданих вище сольватів ліки та організм хазяїна присутні в стехіометричних або нестехіометричних кількостях. Також охоплено комплекси формул I, Ia, Ib та Ic, які містять два 4 UA 110688 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 або більше органічних та/або неорганічних компонентів, які можуть бути в стехіометричних або нестехіометричних кількостях. Отримані комплекси можуть бути іонізованими, частково іонізованими або неіонізованими. Огляд таких комплексів, дивись у J. Pharm. Sci., 64 (8), 12691288 by Haleblian (August 1975). Сполуки винаходу можуть мати асиметричні атоми карбону. Зв'язки карбон-карбон сполук винаходу можна зображати як тут застосовано суцільною лінією ( ), цільним клином ( ), або пунктирним клином ( ). Застосування суцільної лінії для позначення зв'язків асиметричних атомів карбону означає, що при цьому атомі карбону охоплено всі можливі стереоізомери (наприклад, конкретні енантіомери, рацемічні суміші, т.д.). Застосування цільного або пунктирного клину для зображення зв'язків до асиметричних атомів карбону призначено вказати, що показаний стереоізомер є присутнім. Застосовані присутні в рацемічних сполуках цільні та пунктирні клини для визначення відносної стереохімії − кращі ніж для абсолютної стереохімії. Рацемічні сполуки, які володіють такою відносною стереохімією, позначено (+/-). Наприклад, якщо не встановлено інакше, це означає, що сполуки винаходу можуть існувати як стереоізомери, які охоплюють цис- та транс-ізомери, оптичні ізомери, як-то енантіомери R та S, діастереоізомери, геометричні ізомери, ротаційні ізомери та конформаційні ізомери. Сполуки винаходу можуть демонструвати більш одного типу ізомеризму; та їх суміші (як-то рацемати та діастереоізомерні пари). Також охоплено кислотно-адитивні або основноадитивні солі, де протийон − оптично активний, наприклад, D-лактат або L-лізин, або рацемічний, наприклад, DL-тартрат або DL-аргінін. Коли будь-який рацемат кристалізується, можливі кристали двох різних типів. Перший тип − вказана вище рацемічна сполука (правильний рацемат), де одна гомогенна форма кристалу містить обидва енантіомери в еквімолярних кількостях. Другий тип − рацемічна суміш або конгломерат, де дві форми кристалу продуковано в еквімолярних кількостях, де кожна містить єдиний енантіомер. Заявлений винахід також охоплює мічені ізотопом сполуки, які є таким, які викладено в формулах I, Ia, Ib та Ic, але один або більш атомів заміщено атомом, який має атомну масу або масове число відмінне від атомної маси або масового числа, звичайно знайденого в природі. Приклади ізотопів, які можуть бути введеними в сполуки винаходу, охоплюють наступні ізотопи: 2 3 гідроген, карбон, нітроген, оксиген, фосфор, флуор та хлор, як-то, але без обмеження, H, H, 13 14 15 18 17 32 35 18 36 C, C, N, O, O, P, S, F та Cl. Певні мічені ізотопом сполуки винаходу, наприклад, в 3 14 які введено радіоактивні ізотопи, як-то H та C, є корисними у ліках та/або аналізах розподілу в 3 14 субстраті тканини. Мічені тритієм, тобто, H та карбон-14, тобто, C, ізотопи конкретно є кращими для легкості отримання та здатності до виявлення. Крім того, заміщення важчими 2 ізотопами, як-то дейтерій, тобто, H, може надавати певні терапевтичні переваги, внаслідок більшої метаболічної стабільності, наприклад, підвищеного періоду напіврозпаду in vivo або знижених потреб дозування та, отже, можуть бути кращими у деяких умовах. Мічені ізотопом сполуки винаходу звичайно можна отримувати згідно з процедурою, розкритою нижче в схемах та/або в прикладах та препаратах, заміщенням міченого ізотопом реагенту на немічений ізотопом реагент. Сполуки цього винаходу можна застосовувати в формі солей, похідних від неорганічних або органічних кислот. Залежно від конкретної сполуки сіль сполуки може бути сприятливою для одної або більше фізичних властивостей солей, як-то покращена фармакологічна стабільність при відмінних температурах та вологостях, або бажана розчинність у воді або олії. В окремих випадках сіль сполуки також можна застосовувати як допомогу при відокремленні, очищенні та/або розчиненні сполуки. Сіль, призначена пацієнту для застосування, (на відміну, наприклад, при застосуванні у контексті in vitro), переважно є фармацевтично прийнятною. Термін "фармацевтично прийнятна сіль" стосується солі, отриманою комбінацією сполуки формули I з кислотою, чий аніон, або основою, чий катіон, звичайно вважають придатним для споживання людиною. Фармацевтично прийнятні солі конкретно є корисними як продукти способів заявленого винаходу, бо їх розчинність у воді більше ніж у вихідної сполуки. Придатні фармацевтично прийнятні кислотно-адитивні солі сполук заявленого винаходу, якщо можливо, охоплюють похідні неорганічних кислот, як-то хлоридна, бромідна, флуоридна, борна, флуороборна, фосфатна, метафосфатна, нітратна, карбонатна, сульфонова та сульфатна кислоти та органічні кислоти як-то оцтова, бензолсульфонова, бензойна, лимонна, етансульфонова, фумарова, глюконова, гліколева, ізотіонова, молочна, лактобіонова, малеінова, яблучна, метансульфонова, трифлуорометансульфонова, бурштинова, толуолсульфонова, винна та трифлуорооцтова кислоти. Придатні органічні кислоти звичайно 5 UA 110688 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 охоплюють, але без обмеження, аліфатичні, циклоаліфатичні, ароматичні, араліфатичні, гетероциклічні, карбонові та сульфонові класи органічних кислот. Конкретні приклади придатних органічних кислот охоплюють, але без обмеження, ацетат, трифлуороацетат, форміат, пропіонат, сукцинат, гліколят, глюконат, диглюконат, лактат, малат, винна кислота, цитрат, аскорбат, глюкуронат, малеат, фумарат, піруват, аспартат, глутамат, бензоат, антранілова кислота, стеарат, саліцилат, п-гідроксибензоат, фенілацетат, манделат, ембонат (памоат), метансульфонат, етансульфонат, бензолсульфонат, пантотенат, толуолсульфонат, 2-гідроксиетансульфонат, сульфанілат, циклогексиламіносульфонат, альгенова кислота, -гідроксимасляна кислота, галактарат, галактуронат, адипат, альгінат, бутират, камфорат, камфорсульфонат, циклопентанпропіонат, додецилсульфат, глікогептаноат, гліцерофофат, гептаноат, гексаноат, нікотинат, 2-нафталінсульфонат, оксалат, пальмоат, пектинат, 3-фенілпропіонат, пікрат, півалоат, тіоціанат та ундеканоат. Крім того, якщо сполуки винаходу містять кислотні часточки, придатні їх фармацевтично прийнятні солі можуть охоплювати солі лужного металу, тобто, солі натрію або калію; солі лужно-земельного металу, наприклад, солі кальцію або магнію; та солі, створені із придатними органічними лігандами, наприклад, четвертинні солі амонію. У ще одному втіленні основні солі створено з основ, як формують нетоксичні солі, охоплюючи солі наступного: алюміній, аргінін, бензатин, холін, діетиламін, діолламін, гліцин, лізин, меглумін, оламін, трометамін та цинк. Органічні солі можна формувати із вторинними, третинними або четвертинними солями аміну, як-то трометамін, діетиламін, N,N’-дибензилетилендіамін, хлоропрокаїн, холін, діетаноламін, етилендіамін, меглумін (N-метилглюкамін) та прокаін. Основні групи, які містять нітроген, можна кватернізувати із засобами, як-то нижчі алкіл (C1-C6)галогеніди (наприклад, метил, етил, пропіл та бутил-хлорид, броміди та іодиди), діалкіл-сульфати (тобто, диметил, діетил, дибутил та діамін-сульфати), довголанцюгові галогеніди (тобто, децил, лаурил, міристил та стеарин-хлориди, броміди та іодиди), арил-алкіл-галогеніди (тобто, бензил та фенетилброміди) та інші. В одному втіленні гемісолі кислот та основ також можуть формувати, наприклад, гемісульфат та солі гемікальцію. Типово, сполуку винаходу застосовано в ефективній кількості для лікування стану, як тут описано. Сполуки винаходу застосовано будь-яким придатним шляхом у формі фармакологічної композиції, адаптованої до такого шляху, та в дозі, ефективній для призначеного лікування. Терапевтично ефективні дози сполук, потрібні для лікування прогресування медичного стану, легко встановлює звичайний спеціаліст у рівні техніки, застосовуючи звичайні передклінічні та клінічні досягнення медичних технік. Термін "терапевтично ефективна кількість", як тут застосовано, стосується кількості сполуки, застосованої для полегшення певною мірою одного або більше симптомів хвороби, яку лікують. Термін "лікування", як тут застосовано, якщо не вказано інакше, означає реверсування, полегшення, затримку розвитку або запобігання хворобі або стану, до яких такий термін застосовують, або щодо одного або більше симптомів такої хвороби, або стану. Термін "лікування", як тут застосовано, якщо не вказано інакше, стосується дії лікування, де "лікування" розкрито безпосередньо вище. Термін "лікування" також охоплює додаткове та неододаткове лікування суб'єкта. Сполуки Для подальшого пояснення сполук заявленого винаходу описано подальші підвиди нижче. 5a 5b 6 Зображена нижче формула Ia − підклас зображеної формули I, де z − 1, та кожне R , R , R 7 − та R гідроген. У формулі Ia X − 5-членний гетероарил, вибраний з: імідазоліл, піразоліл, 1 ізотіазоліл, тіазоліл, ізоксазоліл, оксазоліл або піридил; R вибрано з: гідроген, галоген або C 12a 2b 4a 4b C3алкіл; y − 0 або 1; кожний R та R незалежно − гідроген або C1-C3алкіл; кожний R та R незалежно − гідроген або C1-C3алкіл; A − C3-C6циклоалкіл, вибраний з: циклобутил, циклопентил або циклогексил, або A −5- − 6-членний гетероциклоалкіл, вибраний з: тетрагідрофураніл, тетрагідропіраніл або дигідроізоксазоліл, де циклобутил, циклопентил циклогексил, тетрагідрофураніл, тетрагідропіраніл або дигідроізоксазоліл, необов'язково заміщений одним − 3 10 трьома замісниками, кожний незалежно вибраний з: галоген або C 1-C3алкіл; та R − -(C(R )2)t10 10 12 (C6-C10арил), -(C(R )2)t-(5- − 10-членний гетероарил) або -(C(R )2)t-OR ; де арил необов'язково заміщено одним − п'ятьма замісниками, кожний незалежно вибраний з: флуоро, хлоро, -CF3, 12 SF5, -OCF3, -OCHF2, -OCH3, -CF2CF3, -CF2CH3; кожний R незалежно − C6-C10арил або 5- − 10членний гетероарил, де арил або гетероарил необов'язково заміщено одним − п'ятьма з: флуоро, хлоро, CF3, метил, або ізопропіл; та t дорівнює 0 або 1. 6 UA 110688 C2 1 5 10 15 У певних втіленнях винаходу у формулі Ia, яку зображено вище, Х − імідазоліл; R − метил; y 2a 2b 4a 4b − 0; R та R кожний незалежно − гідроген; R та R кожний незалежно − гідроген; A − 3 циклобутил; та R − (6,7-дифлуоронафтилен-1-іл)оксил. У ще одному певному втіленні винаходу у формулі Ia, яку зображено вище, Х − імідазоліл; 1 2a 2b 4a 4b R − метил; y − 1; один з R або R − гідроген та інший − метил; R та R кожний незалежно − 3 гідроген; A − тетрагідрофураніл; та R − 5-трифлуорометилтіофен-2-іл. 3− Зображена нижче формула Ib − підгрупа зображеної формули I, де Х − імідазоліл, R феніл, 5a 5b 6 7 − 1 z − 1, та кожне R , R , R та R гідроген. У Формулі Ib, яка зображена нижче, R вибрано з 2a 2b гідроген, галоген або C1-C3алкіл; y − 0 або 1; R та R незалежно − гідроген або C1-C3алкіл; 4a 4b кожний R та R незалежно − гідроген або C1-C3алкіл; A − C3-C6циклоалкіл, вибраний з: циклопентил або циклогексил, або A − 5- − 6-членний гетероциклоалкіл, вибраний з: тетрагідрофураніл, тетрагідропіраніл або дигідроізоксазоліл, де циклопентил, циклогексил, тетрагідрофураніл, тетрагідропіраніл або дигідроізоксазоліл, необов'язково заміщений одним − трьома замісниками, кожний незалежно вибраний з: галоген або C 1-C3алкіл; m − 1, 2, або 3; та 11 кожний R незалежно вибрано з: гідроген, флуоро, хлоро, -CF3, -SF5, -OCF3, -OCHF2, -OCH3, CF2CF3, -CF2CH3, або циклопропіл. 1 20 25 30 2a 2b У певних втіленнях винаходу у формулі Ib, яку зображено вище, R − метил; y − 1; R та R 4a 4b незалежно − гідроген; R та R кожний незалежно − гідроген; A − тетрагідропіраніл; m − 1; та 11 R − CF3. У певних втіленнях замісник CF3 приєднано до фенільного кільця на пара-позиції. 1 2a 2b У певних втіленнях винаходу у формулі Ib, яку зображено вище, R − метил; y − 1; R та R 4a 4b 11 незалежно − гідроген; R та R кожний незалежно − гідроген; A − циклогексил; m − 1 та R − хлоро. У певних втіленнях замісник хлоро приєднано до фенільного кільця на пара-позиції. 3 Формула Ic, яку зображено нижче, − підгрупа зображеної формули I, де Х − імідазоліл, R − 5a 5b 6 7 феніл, A − тетрагідрофураніл, z − 1, та R , R , R та R кожний незалежно − гідроген. у формулі 1 2a 2b Ic, яку зображено нижче, R вибрано з: гідроген, галоген або C1-C3алкіл; R та R незалежно − 4a 4b гідроген або метил; R та R кожний незалежно − гідроген або C1-C3алкіл; частку тетрагідрофуранілу необов'язково заміщено замісниками від одного до трьох, кожний 11 незалежно вибраний з: галоген або C1-C3алкіл; та R вибрано з: гідроген, флуоро, хлоро, -CF3, SF5, -OCF3, -OCHF2, -OCH3, -CF2CF3, -CF2CH3, або циклопропіл. 7 UA 110688 C2 1 5 10 15 20 25 30 35 2a 2b У певних інших втіленнях винаходу у формулі Ic, яку зображено вище, R − метил; R та R 4a 4b 11 обидва гідрогени; один із R та R − гідроген та інший − метил; та R є -CF3. У певних втіленнях замісник -CF3 на фенільному кільці приєднано на пара-позиції. 1 2a 2b У певних інших втіленнях винаходу у формулі Ic, яку зображено вище, R − метил; R та R 4a 4b обидва гідрогени; R та R обидва гідрогени; частку тетрагідрофуранілу заміщено єдиним 11 замісником флуором або метилом; та R є -CF3. У певних втіленнях замісник -CF3 на фенільному кільці приєднано на пара-позиції. 1 2a 2b У певних інших втіленнях винаходу у формулі Ic, яку зображено вище, R − метил; R та R 4a 4b 11 обидва гідрогени; R та R обидва гідрогени; та R − флуоро, хлоро, -CF3, -SF5, або -OCH3. 1 У певних інших втіленнях винаходу у формулі Ic, яку зображено вище, R − метил; один із 2a 2b 2 4a 4b 11 R та R − гідроген та інший − метил; R − гідроген; R та R обидва гідрогени; та R − флуоро, хлоро, -CF3, -OCF3, -OCHF2 або -OCH3. Формула Id, яку зображено нижче, є підгрупою формули I, як зображено вище, де Х − 5a 5b 6 7 імідазоліл, A − тетрагідрофураніл, z − 1, та R , R , R та R кожний незалежно − гідроген. у 2 3 − формулі Id, яку зображено нижче, R − гідроген або метил; R C6-C10арил або 5- − 6-членний 11 11 гетероарил, де арил або гетероарил необов'язково заміщено одним − трьома R , де кожний R незалежно вибрано з групи, яка складається з: флуоро, хлоро, -CF3, -SF5, -OCH3, -OCF3 та OCHF2. 3 У певних втіленнях формули Id, яку зображено вище, R − феніл, необов'язково заміщений 11 одним − трьома R замісниками, незалежно вибраними з: флуоро, хлоро, -CF3, -SF5, -OCH3, OCF3 та -OCHF2. 3 У певних інших втіленнях формули Id, яку зображено вище, R − тіофеніл, необов'язково 11 заміщений одним − трьома R замісниками, незалежно вибраними з: флуоро, хлоро, -CF3, -SF5, -OCH3, -OCF3 та -OCHF2. Фармакологія. Дослідження хвороби Альцгеймера (ХА) вказує, що хворобу асоційовано з нарощуванням бляшок у мозку в мінливих формах та розмірах. Первинні бляшки, асоційовані з ХА, − амілоідний бета-білок (A). A продуковано, коли прекурсор амілоідного білку (ПАБ) піддається наступному протеолізу - та γ-секретазою (Haas, et al., "Збут та протеолітичний процесінг ПАБу (Trafficking and proteolytic processing of APP)”, Cold Spring Harbor Perspect Med., 2011). γСекретаза − великий комплекс чотирьох різних інтегральних білків, один з яких ідентифіковано як каталітичну складову, яка містить незвичайний вбудований у мембрану компонент (De Strooper, Bart, et al, "Пресеніліни та γ-Секретаза: Структура, функція та роль в хворобі Альцгеймера (Presenilins and γ-Secretase: Structure, Function, and Role in Alzheimer's Disease)” Cold Spring Harb Perspect Med 2012;2:a006304). Каталітичні компоненти, відомі як пресеніліни, першими розкрили як місця місенс-мутацій відповідних за ранній початок хвороби Альцгеймера (ХА). Потім знайшли, що кодовані багатопрохідні білки мембрани − каталітичні компоненти γ 8 UA 110688 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 секретаз, комплекси, вбудовані в мембрану аспартил-протеази, які відповідають за генерування кабоксилового кінці амілоідного b-білку (A) із амілоідного білку прекурсора (ПАБ). (De Strooper, Bart, et al, 2012). Відповідно, націлювання на білки γ-секретази як потенційної мети для відкриття ліків для лікування хвороби Альцгеймера має стати головним щодо дослідження хвороби Альцгеймера. Сполуки заявленого винаходу є модуляторами γ-секретази, та їх можна застосовувати для лікування станів або хвороб центральної нервової системи, ідентифіковані як такі, що мають підвищену активність щодо гама-секретази, як-то хвороба Німана-Піка типу C; неврологічні хвороби (як-то мігрень; епілепсія; хвороба Альцгеймера; хвороба Паркінсона; мозкове враження; інсульт; церебрально-васкулярні хвороби (охоплюючи наступне: церебральний артеріосклероз, церебральна амілоідна ангіопатія, спадкоємний геморагічний інсульт та мозкова гіпоксія-ішемія); пізнавальні розлади (охоплюючи: амнезію, старечу деменцію, деменцію, пов'язану з ВІЛ, хворобу Альцгеймера, хворобу Хантингтона, деменцію тілець Леві, судинну деменцію, деменцію, пов'язану з ліками, пізню дискінезію, міоклонус, дистонію, делірій, хворобу Піка, хворобу Крейтцфельда-Якоба, хвороба ВІЛ, синдром Жиля де ла Туретта, епілепсію, м'язові спазми, та хвороби, пов'язані з м'язовою спастичністю або слабкістю, охоплюючи тремор та слабке когнітивне порушення); розумова неповноцінність (охоплюючи: м'язову спастичність, синдром Дауна та синдром слабкості X); розлади сну (охоплюючи: гіперсомнію, розлад циркадного ритму сну, безсоння, парасомнію та депривацію сну) та психіатричні розлади, як-то тривога (охоплюючи гострий стресовий розлад, генералізований тривожний розлад, соціальний тривожний розлад, панічний розлад, стресовий розлад після травми, агорафобію та обсесивно-компульсивний розлад); штучні розлади (охоплюючи синдром Ганзера); розлади імпульсного контролю (охоплюючи компульсивний гральний та переміжний вибуховий розлад); розлади настрою (охоплюючи: біполярний I розлад, біполярний II розлад, манія, змішаний афективний стан, глибоку депресію, хронічну депресію, сезонну депресію, психотичну депресію, сезонну депресію, передменструальний синдром (PMS), передменструальний дисфоричний розлад (PDD) та післяродову депресію); психомоторні розлади; психотичні розлади (охоплюючи: шизофренію, шизоафективний розлад, шизофреноподобний та маревний розлад); залежність від ліків (охоплюючи: наркотична залежність, алкоголізм, амфетамінну залежність, звикання до кокаїну, залежність від нікотину та синдром абстиненції ліків); розлади харчування (охоплюючи: анорексію, булімію, розлад внаслідок об'їдання, гіперфагію, ожиріння, пристрасті до їжі та пагофагію); сексуальні дисфункціональні розлади, нетримання сечі; нейрональне враження (охоплюючи: ушкодження очей, ретинопатію або дегенерацію жовтої плями ока, тинітус, порушення та втрата слуху та набряк мозку) та педіатричні психіатричні розлади (охоплюючи розлад дефіциту уваги, гіперактивний розлад недостачі уваги, розлад поведінки та аутизм) у ссавця, переважно у людини, це охоплює застосування до названого ссавця терапевтично ефективної кількості сполуки формули I, формули Ia, формули Ib та формули Ic або її фармацевтично прийнятної солі. У певних втіленнях сполуки винаходу можна застосовувати для лікування неврологічного розладу (як-то мігрень; епілепсія; хвороба Альцгеймера; хвороба Паркінсона; хвороба НіманаПіка типу C; мозкове враження; інсульт; церебрально-васкулярна хвороба; когнітивний розлад; розлад сну) або психіатричний розлад (як-то тривога; штучний розлад; розлад імпульсного контролю розлад; розлад настрою; психомоторний розлад; психотичний розлад; залежність від ліків; розлад харчування; та педіатричний психіатричний розлад) у ссавця, переважно у людини, яке охоплює застосування до ссавця терапевтично ефективної кількості сполуки формули I або її фармацевтично прийнятної солі. Сполуки заявленого винаходу також можуть бути корисними для покращення пам'яті (короткий строк та довгий строк) та здатності до навчання. Згідно із оглядом тексту четвертого видання "Посібник по діагностиці та статиці психічних розладів (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-IV-TR) (2000, American Psychiatric Association, Washington D.C.) запропоновано засіб діагностування для ідентифікації багатьох описаних тут хвороб. Кваліфікованому спеціалісту слід розуміти, що існують альтернативні термінології, класифікації хвороб та системи класифікації описаних тут розладів, охоплюючи описані в DMS-IV, та термінологія і системи класифікації, розвинуті внаслідок наукового прогресу в медицині. Композиції. Сполуки винаходу можна застосовувати перорально. Пероральне застосування може охоплювати ковтання, внаслідок чого сполука входить до шлунково-кишкового тракту, або 9 UA 110688 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 можна застосовувати букальне застосування чи застосування під язик, за яким сполука попадає безпосередньо до кровотоку з рота. В іншому втіленні сполуки винаходу також можна застосовувати безпосередньо в кровоток, у м'яз або у внутрішній орган. Придатне означає, що для парентерального застосування охоплено наступне: внутрішньовенне, внутрішньоартеріальне, інтраперитонеальне, інтратекальне, інтравентрикулярне, інтрауретральне, інтрастернальнне, інтракраніальне, внутрішньом'язове та підшкірне застосування. Придатні прилади для парентерального застосування охоплюють наступне: голкові інжектори (охоплюючи мікроголкові), безголкові інжектори та технології інфузії. В іншому втіленні сполуки винаходу також можна застосовувати місцево до шкіри або слизової оболонки, тобто, дермально або через шкіру. У ще одному втіленні сполуки винаходу також можна застосовувати інтраназально або інгаляцією. У ще одному втіленні сполуки винаходу можна застосовувати ректально або вагінально. У ще одному втіленні сполуки винаходу також можна застосовувати безпосередньо до ока або вуха. Режим дозування сполук та/або композицій, які містять сполуки, базовано на різноманітних факторах, охоплюючи тип, вік, масу, стать та медичний стан пацієнта; суворість стану; шлях застосування та активність конкретної застосованої сполуки. Отже, режим дозування можна широко змінювати. Рівні дозування є корисними в лікування вказаних вище станів, приблизно, від 0,01 мг, приблизно, до 100 мг на кілограм маси тіла на добу. В одному втіленні загальна добова доза сполуки винаходу (застосована в єдиній або розділеній дозах) типово дорівнює, приблизно, 0,01 − 100 мг/кг. В іншому втіленні загальна добова доза сполуки винаходу дорівнює, приблизно, 0,1 − 50 мг/кг, та у ще одному втіленні дорівнює, приблизно, 0,5 − 30 мг/кг (тобто, мг сполук винаходу на кг маси тіла). В одному втіленні дозування дорівнює 0,01 − 10 мг/кг/добу. В іншому втіленні дозування дорівнює 0,1 − 1,0 мг/кг/добу. Композиції одиничного дозування можуть містити такі кількості або одиниці долі цього щоб поповнювати добову дозу. У багатьох випадках застосування сполуки слід повторювати багато разів на добу (типово − не більше ніж 4 рази). Якщо бажано, типово можна застосовувати множинні дози на добу, щоб підвищити загальну добову дозу. Композиції для перорального застосування можна застосовувати до пацієнта в формі таблеток, які містять 0,01, 0,05, 0,1, 0,5, 1,0, 2,5, 5,0, 10,0, 15,0, 25,0, 50,0, 75,0, 100, 125, 150, 175, 200, 250 та 500 міліграмів активного інгредієнту для симптоматичного регулювання дозування. Медикамент типово містить, приблизно, 0,01 мг − 500 мг активного інгредієнту, або у ще одному втіленні, приблизно, 1 мг − 100 мг активного інгредієнту. Внутрішньовенні дози можуть змінюватися в діапазоні, приблизно, 0,1 − 10 мг/кг/хвилину протягом постійної швидкості вливання. Придатні суб'єкти згідно із заявленим винаходом охоплюють ссавців. Ссавці згідно із заявленим винаходом охоплюють, але без обмеження, наступне: собаки, кішки, корови, кози, коні, вівці, свині, гризуни, зайцеподібні, примати та подібне, та охоплюють внутрішньоутробних ссавців. В одному втіленні люди − придатні суб'єкти. Людські суб'єкти можуть бути будь-якої статі та на будь-якому етапі розвитку. В іншому втіленні у винаході охоплено застосування одної або більше сполук винаходу для виготовлення медикаменту для лікування вказаних тут станів. Для лікування вказаних вище станів сполуки винаходу можна застосовувати як такі. Альтернативно, фармацевтично прийнятні солі є придатними для медичних застосувань внаслідок їх більшої водної розчинності стосовно вихідної сполуки. В іншому втіленні заявлений винахід містить фармакологічні композиції. Такі фармакологічні композиції містять сполуку винаходу разом із фармацевтично прийнятним носієм. Носій може бути твердим, рідким або його можна формувати зі сполукою як однодозову композицію, наприклад, як таблетку, яка може містити 0,05 % − 95 % за масою активних сполук. Сполук винаходу можна поєднувати з придатними полімерами як товарними носіями ліків. Також можуть бути присутніми інші фармакологічно активні речовини. Сполуки заявленого винаходу можна застосовувати будь-яким придатним шляхом, переважно у формі фармакологічної композиції, адаптованої до такого шляху, та у дозі, яка є ефективною для призначеного лікування. Активні сполуки та композиції, наприклад, можна застосовувати перорально, ректально, парентерально або місцево. При пероральному застосуванні твердої форми дози, наприклад, її можна надавати в дискретних одиницях, як-то тверді або м'які капсули, пігулки, облатки, коржі або таблетки, які містять заздалегідь визначену кількість, принаймні, одної сполуки заявленого винаходу. У ще одному втіленні пероральне застосування може бути у формі порошку або гранули. У ще одному втіленні форма пероральної дози − форма під язик, як-то, наприклад, корж. У таких 10 UA 110688 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 твердих формах дозування сполуки формули I звичайно комбіновано з одним або більше ад'ювантами. Такі капсули або таблетки можуть містити склад контрольованого вивільнення. Форми дозування в капсулах, таблетках та пігулках можуть також містити буферувальні засоби, або їх можна отримувати з ентеросолюбільними покриттями. В іншому втіленні пероральне застосування може бути у рідинній формі дозування. Рідинні форми дозування для перорального застосування охоплюють, наприклад, наступне: фармацевтично прийнятні емульсії, розчини, суспензії, сиропи та еліксири, які містять інертні розчинники, звичайно застосовані у рівні техніки (тобто, воду). Такі композиції також можуть містити ад'юванти, як-то зволожувальні, емульсувальні, суспендувальні, ароматизувальні (наприклад, підсолоджувальні) та/або ароматизувальні засоби. В іншому втіленні заявлений винахід охоплює парентеральну форму дозування. "Парентеральне застосування" охоплює, наприклад, підшкірні ін'єкції, внутрішньовенні ін'єкції, інтраперитонеальні ін'єкції, внутрішньом'язові ін'єкції, інтрастернальні ін'єкції та вливання. Ін'єкційні препарати (тобто, стерильні ін'єкційні водні або олійні суспензії) можна створювати згідно з формами, відомими в рівні техніки, застосовуючи придатні диспергувальні, зволожувальні та/або суспендувальні засоби. В іншому втіленні заявлений винахід містить місцеву форму дозування. "Місцеве застосування" охоплює, наприклад, застосування через шкіру, як-то через шкірні пластири або прилади для іонтофорезу, внутрішньоочне застосування або інтраназальне застосування, або інгаляція. Композиції для місцевого застосування також охоплюють, наприклад, місцеві гелі, аерозолі, мазі та креми. Місцевий лікарський засіб може охоплювати сполуку, яка підсилює абсорбцію або проникнення активного інгредієнту через шкіру або інші вражені місця. Коли сполуки цього винаходу застосовано трансдермальним засобом, застосування слід досягати, застосовуючи пластир ємності та типу пористої мембрани або різновиду твердої матриці. Типові лікарські засоби для цієї мети охоплюють гелі, гідрогелі, лосьйони, розчини, креми, мазі, присипки, пов'язки, піни, плівки, пластирі, вафлі, імплантати, тампони, волокна, пов'язки та мікроемульсії. Також можна застосовувати ліпосоми. Типові носії охоплюють наступне: спирт, вода, мінеральне масло, рідкий вазелін, білий вазелін, гліцерин, поліетиленгліколь та пропіленгліколь. Підсилювачі проникнення розглянуто - дивись, наприклад, Finnin та Morgan, J. Pharm. Sci., 88 (10), 955-958 (1999). Лікарські засоби, придатні для місцевого застосування до ока, охоплюють, наприклад, краплі для ока, де сполуку цього винаходу розчинено або суспендовано в придатному носії. Типовий лікарський засіб, придатний для застосування до очей або вуха, може бути в формі крапель, тонко помеленої суспензії або розчину в ізотонічному, стерильному фізіологічному розчині з відрегульованим pH. Інші лікарські засоби, придатні для застосування до очей або вуха, охоплюють наступне: мазі, здатні до біологічного розкладу (тобто, тампони з гелем, що розсмоктується, колаген) та не здатні до біологічного розкладу (тобто, силіконові) імплантати, вафлі, кришталики для ока та корпускулярні або везикулярні системи, як-то ніосоми або ліпосоми. Полімер, як-то перехресно-зв'язана поліакрилова кислота, полівініловий спирт, гіалуронова кислота, целюлозний полімер, наприклад, гідроксипропілметилцелюлоза, гідроксиетилцелюлоза або метилцелюлоза, або полімер гетерополісахариду, наприклад, гелева смола, можна вводити разом із консервантом, як-то бензалконіум хлорид. Такі лікарські засоби також можна постачати іонтофорезом. Для інтраназального застосування або застосування інгаляцією, активні сполуки винаходу зручно постачати у формі розчину або суспензії з контейнеру з гідропультом, який стискає та накачує пацієнт, або як аерозольне обприскування з аерозольної тари або аерозольного апарату із застосуванням придатного газу-витискувачу. Лікарський засоби, придатні для інтраназального застосування, типово застосовано у формі сухого порошку (як такий; як суміш, наприклад, у сухій суміші з лактозою; або як частки компоненту, наприклад, змішані з фосфоліпідами, як-то фосфатидилхолін) з інгалятору сухого порошку, або як аерозольне обприскування з герметизованого контейнера, насоса, аерозоля, розпилювача (переважно розпилювача, застосовуючи електрогідродинаміку, для отримання тонкого димку), або розпилювач із або без застосування придатного газу-витискувача, як-то 1,1,1,2тетрафлуороетан або 1,1,1,2,3,3,3-гептафлуоропропан. Для інтраназального застосування, порошок може містити біоадгезійний засіб, наприклад, хітозан або циклодекстрин. В іншому втіленні заявлений винахід містить ректальну форму дози. Така ректальна форма дози може бути, наприклад, у формі супозиторію. Масло какао − традиційна основа супозиторію, але можна застосовувати різні придатні варіанти. Також можна застосовувати інші матеріали носію та способи застосування, відомі в фармакології в рівні техніки. Фармакологічні композиції винаходу можна отримувати будь-якими 11 UA 110688 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 добре відомими в фармації способами, як-то ефективний лікарський засіб та процедури застосування. Наведений вище аналіз стосовно ефективних лікарських засобів та процедур застосування добре відомі у рівні техніки та описані в стандартних посібниках. Склад лікарських засобів розглянуто, наприклад, у Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania, 1975; Liberman et al., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980; and Kibbe et al., Eds., Handbook of Pharmaceutical Excipients rd (3 Ed.), American Pharmaceutical Association, Washington, 1999. Сполуки заявленого винаходу можна застосовувати як такі або в комбінації з іншими терапевтичними засобами для лікування різних станів або хвороб. Сполуки заявленого винаходу та інші терапевтичні засоби можна застосовувати одночасно (в тій самій лікарській формі або в окремих лікарських формах) або послідовно. Зразковим терапевтичним засобом може бути, наприклад, агоніст метаботропного глутаматного рецептору. Застосування двох або більше сполук "у комбінації" означає, що дві сполуки застосовано так близько в часі, що присутність одного змінює біологічні дії іншого. Дві або більше сполук можна застосовувати сумісно, одночасно або послідовно. Крім того, сумісне застосування можна робити змішуванням сполук перед застосуванням або застосуванням сполук одночасно але при різних місцях анатомічного розташування, або застосовуючи відмінні шляхи застосування. Вислови "сумісне застосування," "співзастосування, " "одночасне застосування" та "застосоване одночасно" означають, що ці сполуки застосовано в комбінації. Винахід охоплює застосування комбінації сполуки модулятору γ-секретази, як передбачено у формулі I, та одного або більше додаткових фармацевтично активних засобів. Якщо застосовано комбінацію активних засобів, тоді їх можна застосовувати послідовно або одночасно, в окремих формах дозування або комбінованих у єдиній формі дозування. Відповідно, заявлений винахід також охоплює фармакологічні композиції, які містять кількість: (a) перший засіб, який містить сполуку формули I або фармацевтично прийнятну сіль сполуки; (b) другий фармацевтично активний засіб; та (c) фармацевтично прийнятний носій, зв'язувач або розчинник. Різні фармацевтично активні засоби можна вибирати для застосування в сполученні зі сполуками формули I, залежно від хвороби, розладу або стану, який лікують. Фармацевтично активні засоби, які можна застосовувати в комбінації з композиціями заявленого винаходу, охоплюють, але без обмеження, наступне: (i) інгібітори ацетилхолінестерази, як-то донепезил гідрохлорид (ARICEPT, MEMAC), фізостигмін саліцилат (ANTILIRIUM), фізостигмін сульфат (ESERINE), метрифонат, неостигмін, ганстигмін, піридостигмін (MESTINON), амбеноніум (MYTELASE), демаркаріум, Debio 9902 (також відомий як ZT-1; Debiopharm), ривастигмін (EXELON), ладостигіл, NP-0361, галантамін гідробромід (RAZADYNE, RIMINYL, NIVALIN), такрин (COGNEX), толсерин, велнакрин малеат, мемохін, хіперзин A (HUP-A; NeuroHitech), фенсерин, едрофоніум (ENLON, TENSILON) та INM176; (ii) амілоід- (або його фрагменти), як-то A1-15 сполучений з pan HLA DR-сполучений епітоп (PADRE), ACC-001 (Elan/Wyeth), ACI-01, ACI-24, AN-1792, афітоп AD-01, CAD106 та V-950; (iii) антитіла до амілоіду- (або їх фрагменти), як-то понезумаб, соланезумаб, бапінеузумаб (також відомий як AAB-001), AAB-002 (Wyeth/Elan), ACI-01-Ab7, BAN-2401, внутрішньовенне Ig (GAMMAGARD), LY2062430 (гуманізоване m266; Lilly), R1450 (Roche), ACU-5A5, huC091 та розкрите в публікаціях міжнародних заявок №№ WO04/032868, WO05/025616, WO06/036291, WO06/069081, WO06/118959, публікаціях заявок США №№ US2003/0073655, US2004/0192898, US2005/0048049, US2005/0019328, публікаціях європейських заявок №№ EP0994728 та 1257584 та у патенті США № 5 750 349; (iv) засоби зниження або інгібування амілоіду (охоплюючи ті, які зменшують продукування, накопичення та фібрилізацію амілоіду), як-то димебон, давунетид, епродисат, леіпролід, SK-PCB70M, селекоксиб, ловастатин, анапсос, оксирацетам, прамірацетам, вареніклін, нісерголін, колостринін, біснорцимсерин (також відомий як BNC), NIC5-15 (Humanetics), E-2012 (Eisai), піоглітазон, кліохінол (також відомий як PBT1), PBT2 (Prana Biotechnology), флурбіпрофен (ANSAID, FROBEN) та його R-енантіомер таренфлурбіл (FLURIZAN), нітрофлурбіпрофен, фенопрофен (FENOPRON, NALFON), ібупрофен (ADVIL, MOTRIN, NUROFEN), ібупрофен лізинат, меклофенамікова кислота, натрій меклофенамат (MECLOMEN), індометацин (INDOCIN), натрій диклофенак (VOLTAREN), калій диклофенак, суліндак (CLINORIL), суліндак сульфід, дифлунізал (DOLOBID), напроксен (NAPROSYN), натрій напроксен (ANAPROX, ALEVE), ARC031 (Archer Pharmaceuticals), CAD-106 (Cytos), LY450139 (Lilly), інсуліндеградувальний фермент (також відомий як інсулізин), екстракт гінго білоба EGb-761 (ROKAN, TEBONIN), траміпросат (CEREBRIL, ALZHEMED), епродисат (FIBRILLEX, KIACTA), сполука W 12 UA 110688 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 (3,5-біс(4-нітрофенокси)бензойна кислота), NGX-96992, неприлізин (також відомий як нейтральна ендопептидаза (NEP)), сцило-інозитол (також відомий як сцилотол), аторвастатин (LIPITOR), симвастатин (ZOCOR), KLVFF-(EEX)3, SKF-74652, ібутаморен мезилат, інгібітори BACE, як-то ASP-1702, SCH-745966, JNJ-715754, AMG-0683, AZ-12304146, BMS-782450, GSK188909, NB-533, E2609 та TTP-854; модулятори гамасекретази, як-то ELND-007; та інгібітори RAGE (рецептор для покращених глікозиліруваних кінцевих продуктів), як-то TTP488 (Transtech) та TTP4000 (Transtech), та це розкрито у патенті США No 7 285 293, охоплюючи PTI-777; (v) агоністи альфа-адренергічного рецептора, як-то гіанфацин (INTUNIV, TENEX), клонідин (CATAPRES), метарамінол (ARAMINE), метилдопа (ALDOMET, DOPAMET, NOVOMEDOPA), тизанідин (ZANAFLEX), фенілеприн (також відомий як неосинеприн), метоксамін, циразолін, гіанфацин (INTUNIV), лофексідіин, ксилазин, модафініл (PROVIGIL), адрафініл та армодафініл (NUVIGIL); (vi) засоби блокування бета-адренергічного рецептора (бета-блокатори), як-то картеолол, есмолол (BREVIBLOC), лабетолол (NORMODYNE, TRANDATE), окспренолол (LARACOR, TRASACOR), піндолол (VISKEN), пропанолол (INDERAL), соталол (BETAPACE, SOTALEX, SOTACOR), тимолол (BLOCADREN, TIMOPTIC), ацебутолол (SECTRAL, PRENT), надолол (CORGARD), метопролол тартрат (LOPRESSOR), метопролол сукцинат (TOPROL-XL), атенолол (TENORMIN), бутоксамін та SR 59230A (Sanofi); (vii) антихолинергічні засоби, як-то амітриптилін (ELAVIL, ENDEP), бутриптилін, бензтропін мезилат (COGENTIN), тригексифенідил (ARTANE), дифенгідрамін (BENADRYL), орфенадрин (NORFLEX), хіосциамін, атропін (ATROPEN), скополамін (TRANSDERM-SCOP), скополамін метилбромід (PARMINE), дицикловерин (BENTYL, BYCLOMINE, DIBENT, DILOMINE), толтеродин (DETROL), оксибутинін (DITROPAN, LYRINEL XL, OXYTROL), фентіенат бромід, пропантелін (PRO-BANTHINE), циклізин, іміпрамін гідрохлорид (TOFRANIL), іміпрамін малеат (SURMONTIL), лофепрамін, десипрамін (NORPRAMIN), доксепін (SINEQUAN, ZONALON), триміпрамін (SURMONTIL) та глікопіролат (ROBINUL); (viii) спазмолітичні засоби, як-то карбамазепін (TEGRETOL, CARBATROL), окскарбазепін (TRILEPTAL), натрій фенітоін (PHENYTEK), фосфенітоін (CEREBYX, PRODILANTIN), натрій дивалпроекс (DEPAKOTE), габапентин (NEURONTIN), прегебалін (LYRICA), топірамат (TOPAMAX), вальпроінова кислота (DEPAKENE), натрій вальпроат (DEPACON), 1-бензил-5бромоурацил, прогабід, бекламід, зонісамід (TRERIEF, EXCEGRAN), CP-465022, ретигабін, талампанел та примідон (MYSOLINE); (ix) нейролептики, як-то лирасидон (LATUDA, також відомий як SM-13496; Dainippon Sumitomo), арипіперазол (ABILIFY), хлорпромазин (THORAZINE), галоперидол (HALDOL), ілоперидон (FANAPTA), флупентиксол деканоат (DEPIXOL, FLUANXOL), ресеприн (SERPLAN), пімозид (ORAP), флуфеназин деканоат, флуфеназин гідрохлорид, прохлорперазин (COMPRO), асенапін (SAPHRIS), локсапін (LOXITANE), моліндон (MOBAN), перфеназин, тіоридазин, тіотиксин, трифлуоперазин (STELAZINE), рамелтеон, клозапін (CLOZARIL), норклозапін (ACP104), рисперидон (RISPERDAL), паліперидон (INVEGA), мелперон, оланзапін (ZYPREXA), кветиапін (SEROQUEL), талнетант, амісулприд, зипрасидон (GEODON), блонансерин (LONASEN) та ACP-103 (Acadia Pharmaceuticals); (x) блокатори кальцієвого каналу, як-то ломеризин, зиконотид, нілвадипипін (ESCOR, NIVADIL), дипердипін, амлодипін (NORVASC, ISTIN, AMLODIN), фелодипін (PLENDIL), нікардипін (CARDENE), ніфедипін (ADALAT, PROCARDIA), MEM 1003 та його вихідна сполука німодипін (NIMOTOP), нісолдипін (SULAR), нітрендипін, лацидипін (LACIPIL, MOTENS), лерканідипін (ZANIDIP), ліфаризин, дилтіазем (CARDIZEM), верапаміл (CALAN, VERELAN), ARR 18565 (AstraZeneca) та енекадин; (xi) інгібітори катехол O-метилтрансферази (COMT), як-то нітекапон, толкапон (TASMAR), ентакапон (COMTAN) та трополон; (xii) стимулятори центральної нервової системи, як-то атомоксетин, ребоксетин, вохімбін, кофеін, фенметразин, фендиметразин, пемолін, фенкамфамін (GLUCOENERGAN, REACTIVAN), фенетилін (CAPTAGON), піпрадол (MERETRAN), деанол (також відомий як диметиламіноетанол), метилфенідат (DAYTRANA), метилфенідат гідрохлорид (RITALIN), дексметилфенідат (FOCALIN), амфетамін (як такий або в комбінації з іншими стимуляторами ЦНС, наприклад, ADDERALL (амфетамін аспартат, амфетамін сульфат, декстроамфетамін сахарат та декстроамфетамін сульфат)), декстроамфетамін сульфат (DEXEDRINE, DEXTROSTAT), метамфетамін (DESOXYN), лісдексамфетамін (VYVANSE) та бензфетамін (DIDREX); (xiii) кортикостероіди, як-то преднізон (STERAPRED, DELTASONE), преднізолон (PRELONE), преднізолон ацетат (OMNIPRED, PRED MILD, PRED FORTE), преднізолон натрій фосфат 13 UA 110688 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 (ORAPRED ODT), метилпреднізолон (MEDROL); метилпреднізолон ацетат (DEPO-MEDROL) та метилпреднізолон натрій сукцинат (A-METHAPRED, SOLU-MEDROL); (xiv) агоністи рецептору допаміну, як-то апоморфін (APOKYN), бромокриптин (PARLODEL), каберголін (DOSTINEX), дигідрексидин, дигідроергокріптин, фенолдопам (CORLOPAM), лізирид (DOPERGIN), тергурид сперголід (PERMAX), пірибедил (TRIVASTAL, TRASTAL), праміпексол (MIRAPEX), куінпірол, ропінірол (REQUIP), ротиготин (NEUPRO), SKF-82958 (GlaxoSmithKline), карипразин, прадопрунокс та саризотан; (xv) антагоністи рецептору допаміну, як-то хлорпромазин, флуфеназин, галоперидол, локсзпін, респеридон, тіоридазин, тіотиксен, трифлуоперазин, тетрабеназин (NITOMAN, XENАЗИН), 7-гідроксиамоксапін, дроперидол (INAPSINE, DRIDOL, DROPLETAN), домперидон (MOTILIUM), л-741742, л-745870, раклоприд, SB-277011A, SCH-23390, екопіпам, SKF-83566 та метоклопрамід (REGLAN); (xvi) інгібітори перепоглинання допаміну, як-то бупропіон, сафінамід, номіфензин малеат (MERITAL), ваноксерин (також відомий як GBR-12909) та його естер капронової кислоти DBL583 та амінептин; (xvii) агоністи рецептору гама-аміно-масляної кислоти (GABA), як-то баклофен (LIORESAL, KEMSTRO), сиклофен, пентобарбітал (NEMBUTAL), прогабід (GABRENE) та клометіазол; (xviii) антагоністи гістаміну 3 (H3), як-то ципроксифан, типролісант, S-38093, ірдабісант, пітолісант, GSK-239512, GSK-207040, JNJ-5207852, JNJ-17216498, HPP-404, SAR-110894, транс-3-флуоро-3-(3-флуоро-4-піролідин-1-ілметил-феніл)-циклобутан карбонової кислоти етиламід (PF-3654746 та це розкрито в публікаціях заявок США №№ US2005-0043354, US20050267095, US2005-0256135, US2008-0096955, US2007-1079175 та US2008-0176925; міжнародних публікаціях №№. WO2006/136924, WO2007/063385, WO2007/069053, WO2007/088450, WO2007/099423, WO2007/105053, WO2007/138431 та WO2007/088462; та патенті США No 7 115 600); (xix) імуномодулятори, як-то глатирамер ацетат (також відомий як співполімер-1; COPAXONE), MBP-8298 (синтетичний пептид мієлінового основного білку), диметилфумарат, фінголімод (також відомий як FTY720), рохінімекс (LINOMIDE), лахінімод (також відомий як ABR215062 та SAIK-MS), ABT-874 (анти-IL-12 антитіло людини; Abbott), ритуксимаб (RITUXAN), алемтузумаб (CAMPATH), даклізумаб (ZENAPAX) та наталізумаб (TYSABRI); (xx) імунодепресанти, як-то метотрексат (TREXALL, RHEUMATREX), мітоксантрон (NOVANTRONE), мукофенолят мофетил (CELLCEPT), натрій мукофенолят (MYFORTIC), азатіоприн (AZASAN, IMURAN), меркаптопурин (PURI-NETHOL), циклофосфамід (NEOSAR, CYTOXAN), хлорамбуцил (LEUKERAN), кладрибін (LEUSTATIN, MYLINAX), альфа-фетопротеін, етанерцепт (ENBREL) та 4-бензилокси-5-((5-ундецил-2H-пірол-2−іліден)метил)-2,2'-bi-1H-пірол (також відомий як PNU-156804); (xxi) інтерферони, охоплюючи інтерферон бета-1a (AVONEX, REBIF) та інтерферон бета-1b (BETASERON, BETAFERON); (xxii) леводопа (або його метил- або етил-естер), як такий або в комбінації з інгібітором декарбоксилази DOPA (наприклад карбідопа (SINEMET, CARBILEV, PARCOPA), бенсеразид (MADOPAR), -метилдопа, монофлуорометилдопа, дифлуорометилдопа, брокресин або мгідроксибензилгідразин); (xxiii) антагоністи рецептору N-метил-D-аспартату (NMDA), як-то мемантин (NAMENDA, AXURA, EBIXA), амантадин (SYMMETREL), акампросат (CAMPRAL), песонпродил, кетамін (KETALAR), делуцемін, дексанабінол, дексефароксан, декстрометорфан, декстрорфан, траксопродил CP-283097, хімантан, ідантадол, іпеноксазон, л-701252 (Merck), ланцицемін, леворфанол (DROMORAN), LY-233536 та LY-235959 (обидва Lilly), метадон, (DOLOPHINE), нерамексан, перзинфотел, фенциклідин, тіанептин (STABLON), дизоцилпін (також відомий як MK-801), EAB-318 (Wyeth), ібогаін, воакангін, тілетамін, рилузол (RILUTEK), аптиганел (CERES0TAT), гавестинел та ремацимід; (xxiv) інгібітори моноаміноксидази (MAO), як-то селегілін (EMSAM), селегілін гідрохлорид (lдепреніл, ELDEPRYL, ZELAPAR), диметилселегілен, брофаромін, фенелзин (NARDIL), транілципромін (PARNATE), моклобемід (AURORIX, MANERIX), бефлоксатон, сафінамід, ізокарбоксазид (MARPLAN), ніаламід (NIAMID), расагілін (AZILECT), іпроніазид (MARSILID, IPROZID, IPRONID), CHF-3381 (Chiesi Farmaceutici), іпроклозид, толоксатон (HUMORYL, PERENUM), біфемелан, дезоксипеганін, хармін (також відомий як телепатин або банастерин), хармалін, лінезолід (ZYVOX, ZYVOXID) та паргвалін (EUDATIN, SUPIRDYL); (xxv) агоністи мускаринового рецептору (конкретно підтип M1), як-то цевімелін, леветирацетам, бетанхол хлорид (DUVOID, URECHOLINE), ітамелін, пілокарпін (SALAGEN), NGX267, ареколін, л-687306 (Merck), л-689660 (Merck), фуртретоніум йодид (FURAMON, 14 UA 110688 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 ФУРАНOL), фуртретоніум бензенсульфонат, фуртретоніум п-толуолсульфонат, McN-A-343, оксотреморин, сабсомелін, AC-90222 (Acadia Pharmaceuticals) та карбахол (CARBASTAT, MIOSTAT, CARBOPTIC); (xxvi) нейропротективні ліки, як-то босутиніб, кондоліаз, аірмокломол, ламотригін, перампанел, анірацетам, мінаприн, вілузол 2,3,4,9-тетрагідро-1H-карбазол-3-он оксим, дезмотеплаз, анатибант, астаксантин, нейропептид NAP (наприклад, AL-108 та AL-208; Allon Therapeutics), нейрострол, перампенел, ізпроніклін, біс(4--D-глюкопірано силоксибензил)-2--D-глюкопіраносил-2-ізобутилтартрат (також відомий як дактилорхін B або DHB), формобактин, ксаліпроден (XAPRILA), лактацистин, димеболін гідрохлорид (DIMEBON), дисуфентон (CEROVIVE), очеретяна кислота (ONO-2506, PROGLIA, CEREACT), цитихолін (також відомий як цитидин 5'-дифосфохолін), едаравон (RADICUT), AEOL-10113 та AEOL-10150 (Aeolus Pharmaceuticals), AGY-94806 (також відомий як SA-450 та Msc-1), стимулювальний фактор колонії гранулоциту (також відомий як AX-200), BAY-38-7271 (також відомий як KN387271; Bayer AG), анкрод (VIPRINEX, ARWIN), DP-b99 (D-Pharm Ltd), HF-0220 (17-гідроксиепіандростерон; Newron Pharmaceuticals), HF-0420 (також відомий як оліготропін), піридоксал 5'-фосфат (також відомий як MC-1), мікроплазмін, S-18986, піклозотан, NP031112, такролімус, L--серил-L-метіоніл-L--аланіл-L-лізил-L-глутаміл-гліцил-L-валін, AC-184897 (Acadia Pharmaceuticals), ADNF-14 (National Institutes of Health), стилбазуленіл нітрон, SUN-N8075 (Daiichi Suntory Biomedical Research) та зонампанел; (xxvii) агоністи нікотинового рецептору, як-то епібатидин, бупропіон, CP-601927, вареніклін, ABT-089 (Abbott), ABT-594, AZD-0328 (AstraZeneca), EVP-6124, R3487 (також відомий як MEM3454; Roche/Memory Pharmaceuticals), R4996 (також відомий як MEM63908; Roche/Memory Pharmaceuticals), TC-4959 та TC-5619 (Targacept), та RJR-2403; (xxviii) інгібітори перепоглинання норепінефрину (норадреналіну), як-то атомоксетин (STRATTERA), доксепін (APONAL, ADAPIN, SINEQUAN), нортриптилін (AVENTYL, PAMELOR, NORTRILEN), амоксапін (ASENDIN, DEMOLOX, MOXIDIL), ребоксетин (EDRONAX, VESTRA), вілоксазин (VIVALAN), мапротилін (DEPRILEPT, LUDIOMIL, PSYMION), бупропіон (WELLBUTRIN) та радаксафін; (xxix) інгібітори фосфодіестерази (PDE), охоплюючи наступне: (a) інгібітори PDE1 (наприклад вінпроцетин (CAVINTON, CERACTIN, INTELECTOL) та це розкрито у US Patent No 6,235,742, (b) інгібітори PDE2 (наприклад еритро-9-(2-гідроксил-3-ноніл)аденін (EHNA), BAY 607550 та це описано в патенті США No. 6 174 884), (c) інгібітори PDE3 (наприклад анагрелід, цилостазол, мілринон, олпринон, парогреліл та пімобендан), (d) інгібітори PDE4 (наприклад апреміласт, ібудиластрофлуміласт, роліпрам, Ro 20-1724, ібудиласт (KETAS), піклaміласт (також відомий як RP73401), CDP840, циломіласт (ARIFLO), рофлуміласт, тофіміласт, оглеміласт (також відомий як GRC 3886), тетоміласт (також відомий як OPC-6535), ліриміфаст, теофілін (UNIPHYL, THEOLAIR), арофілін (також відомий як LAS-31025), доксофілін, RPR122818, або месембрин) та (e) інгібітори PDE5 (наприклад силденафіл (VIAGRA, REVATIO), тадалафіл (CIALIS), варденафіл (LEVITRA, VIVANZA), уденафіл, аванафіл, дипіридамол (PERSANTINE), E-4010, E-4021, E-8010, запринаст, іоденафіл, мікроденафіл, DA-8159, та це розкрито в міжнародних заявках WO2002/020521, WO2005/049616, WO2006/120552, WO2006/126081, WO2006/126082, WO2006/126083 та WO2007/122466), (f) інгібітори PDE9 (наприклад BAY 73-6691 (Bayer AG) та це розкрито в публікаціях заявок США №№ US2003/0195205, US2004/0220186, US2006/0111372, US2006/0106035 та USSN 12/118 062 (зареєстровано Травень 9, 2008)) та (g) інгібітор PDE10, як-то 2-[4-(1-метил-4-піридин-4-іл-1Hпіразол-3-іл)феноксиметил]хінолін (PF-2545920) та SCH-1518291; (xxx) хіноліни, як-то хінін (охоплюючи його солі: гідрохлорид, дигідрохлорид, сульфат, гідрогенсульфат та глюконат), хлорокуін, сонтокуін, гідроксихлорокуін (PLAQUENIL), мефлокуін (LARIAM) та амодіакуін (CAMOQUIN, FLAVOQUINE); (xxxi) інгібітори -секретази, як-то ASP-1702, SCH-745966, JNJ-715754, AMG-0683, AZ12304146, BMS-782450, GSK-188909, NB-533, LY-2886721, E-2609, HPP-854, (+)-фенсерін тартрат (POSIPHEN), LSN-2434074 (також відомий як LY-2434074), KMI-574, SCH-745966, Ac2 rER (N -ацетил-D-аргініл-L-аргінін), локсистатин (також відомий як E64d) та CA074Me; (xxxii) інгібітори та модулятори γ-секретази, як-то BMS-708163 (Avagacest), WO20060430064 (Merck), DSP8658 (Dainippon), ITI-009, л-685458 (Merck), ELAN-G, ELAN-Z, 4-хлоро-N-[2-етил1(S)-(гідроксиметил)бутил]бензолсульфонамід; (xxxiii) антагоністи рецептору серотонін (5-гідрокситриптаміну) 1A (5-HT1A), як-то спіперон, лево-піндонон, BMY 7378, NAD-299, S(-)-UH-301, NAN 190, лекозотан; (xxxiv) агоністи рецептору серотонін (5-гідрокситриптаміну) 2C (5-HT2c), як-то вабікасерин та зикронапін; 15 UA 110688 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 (xxxv) агоністи рецептору серотонін (5-гідрокситриптаміну) 4 (5-HT4), як-то PRX-03140 (Epix); (xxxvi) антагоністи рецептору серотонін (5-гідрокситриптаміну) 6 (5-HT6), як-то A-964324, AVI101, AVN-211, міансерин (TORVOL, BOLVIDON, NORVAL), метіотепін (також відомий як метитепін), ритансерин, ALX-1161, ALX-1175, MS-245, LY-483518 (також відомий як SGS518; Lilly), MS-245, Ro 04-6790, Ro 43-68544, Ro 63-0563, Ro 65-7199, Ro 65-7674, SB-399885, SB214111, SB-258510, SB-271046, SB-357134, SB-699929, SB-271046, SB-742457 (GlaxoSmithKline), Lu AE58054 (Lundbeck A/S) та PRX-07034 (Epix); (xxxvii) інгібітори перепоглинання серотоніну (5-HT), як-то алапроцелат, циталопрам (CELEXA, CIPRAMIL), есциталопрам (LEXAPRO, CIPRALEX), кломіпрамін (ANAFRANIL), дулоксетин (CYMBALTA), фемоксетин (MALEXIL), фенфлурамін (PONDIMIN), норфенфлурамін, флуоксетин (PROZAC), флувоксамін (LUVOX), індалпін, мілнаципран (IXEL), пароксетин (PAXIL, SEROXAT), сертралін (ZOLOFT, LUSTRAL), тразодон (DESYREL, MOLIPAXIN), венлафаксин (EFFEXOR), зимелідин (NORMUD, ZELMID), біцифадин, десвенлафаксин (PRISTIQ), бразофензин, вілазодон, карипразин, нейралстем та тезофензин; (xxxviii) трофічні фактори, як-то фактор росту нервів (NGF), фактор росту основного фібробласту (bFGF; ERSOFERMIN), нейротрофін-3 (NT-3), кардіотрофін-1, нейротрофічний мозковий похідний фактор (BDNF), нейробластин, метеорин та нейротрофічний гліальний похідний фактор (GDNF), та засоби, які стимулюють продукування трофічних факторів, як-то пропентофілін, ідебенон, PYM50028 (COGANE; Phytopharm) та AIT-082 (NEOTROFIN); (xxxix) інгібітори переноснику-1 гліцину, як-то паліфлутин, ORG-25935, JNJ-17305600 та ORG-26041; (xl) модулятори рецептору глутамату AMPA-типу, як-то перампанел, мібампатор, селурампанел, GSK-729327 та N-((3S,4S)-4-(4-(5-ціанотіофен-2-іл)фенокси)тетрагідрофуран-3іл)пропан-2-сульфонамід; та подібне. Винахід далі містить комплект, який є придатним для застосування застосуванні описаних вище способів лікування. В одному втіленні комплект охоплює першу форму дозування, яка містить одну або більше сполук заявленого винаходу та контейнер для дозування, у кількостях, які відповідають виконанню способів заявленого винаходу. В іншому втіленні комплект заявленого винаходу містить одну або більше сполук винаходу. Сполуки формули I, формули Ia, формули Ib та формули Ic, або їх фармацевтично прийнятні солі можна отримувати описаними нижче способами, разом із способами синтезу, відомими в рівні техніки органічної хімії, або їх модифікаціями та похідними, які добре відомі звичайному спеціалісту в рівні техніки. Застосовані тут вихідні матеріали є в продажу або їх можна отримувати звичайними способами, відомими в рівні техніки (як-то способи, розкриті в звичайних посиланнях книг, як-то ЗБІРНИК ОРГАНІЧНИХ СИНТЕТИЧНИХ МЕТОДІВ (COMPENDIUM OF ORGANIC SYNTHETIC METHODS), Vol. I-XII (опубліковано WileyInterscience)). Переважні способи охоплюють, але без обмеження, описані нижче. Протягом будь-яких наступних послідовностей синтезу, можна потребувати та/або бажати захищати чутливі або реакційні групи на будь-якій з молекул. Цього можна досягати позначеними звичайними групами захисту, як-то описані в T. W. Greene, Захисні групи в органічній хімії (Protective Groups in Organic Chemistry), John Wiley & Sons, 1981; T. W. Greene та P. G. M. Wuts, Захисні групи в органічній хімії (Protective Groups in Organic Chemistry), John Wiley & Sons, 1991; та T. W. Greene та P. G. M. Wuts, Захисні групи в органічній хімії (Protective Groups in Organic Chemistry), John Wiley & Sons, 1999, які охоплено тут посиланням. Сполуки формули I, Формули Ia, формули Ib, формули Ic та формули Id, або їх фармацевтично прийнятні солі, можна отримувати згідно із схемами реакцій, розглянутих тут нижче. Якщо не вказано інакше, замісники в схемах визначено як вказано вище. Відокремлення та очищення продуктів робили стандартними процедурами, які відомі звичайному спеціалістухіміку. Спеціаліст у рівні техніки розуміє, що різні символи, верхні індекси та субіндекси застосовані в схемах, способах та прикладах, застосовано для зручності зображення та/або послідовності, у якій їх уведено в схеми, та не є необхідними, щоб відповідати символам, верхнім індексам та субиндексам у прикладеній формулі винаходу. Схеми демонструють способи, корисні в синтезі сполук заявленого винаходу. Вони не обмежують межи винаходу будь-яким способом. Схема 1 16 UA 110688 C2 5 10 15 На схемі 1 ілюстровано спосіб отримання сполук, зображених формулою I. Сполуку формули 1,1 нагрівали в присутності водної кислоти, як-то хлоридна кислота, для постачання відповідної кислоти піридинону формули 1,2. Поміжну сполуку формули 1,2 піддавали реакції сполучення з амідом та на придатній позиції − реакції циклізації з аміноспиртом формули 1,3, застосовуючи реакцію сполучення реагенту, як-то HATU [O-(7-азабензотриазол-1-іл)-N,N,N’,N’тетраметилуроніум гексафлуоро фосфат]. Реакцію проводили в присутності придатної основи, як-то діізопропілетиламін, та в розчиннику, як-то дихлорометан, або N,N’-диметилформамід. Схема 2 На схемі 2 ілюстровано спосіб отримання сполук формули I. Цей спосіб починається з реакції хлороальдегіду 2,1 та аміну формули 2,2 при застосуванні одного з багатьох способів відновлювального амінування, відомих спеціалісту в рівні техніки. Наприклад, цю реакцію можна робити застосуванням відновлювального засобу, як-то натрій триацетоксиборогідрид, у придатному розчиннику, як-то метанол. Далі − очищення, отриманий хлороалкіламін 2,3 можна відокремлювати та зберігати як його сіль HCl. Потім кінцеву сполуку формули I можна отримувати обробкою суміші хлороалкіламіну 2,3, кислоти 1,2 та основи, як-то діізопропілетиламін, придатним амід-сполучувальним реагентом, як-то BOP-Cl [(біс(2-оксо-3 17 UA 110688 C2 оксазолідиніл-)фосфоновий хлорид], T3P [пропілфосфоновий ангідрид] або HATU (переважно HATU) у розчиннику, як-то дихлорометан. Схема 3 5 10 15 20 Учасник сполучення аміноспирт формули 1,3 можна отримувати багатьма способами синтезу, які легко може передбачати та вдосконалювати спеціаліст у рівні техніки. Вони охоплюють, але без обмеження, способи, ілюстровані на схемі 3. Наприклад, аміноспирт формули 1,3 можна отримувати відновлювальним амінуванням кетону формули 3,1 з аміном формули 2,2, застосовуючи один із багатьох способів добре відомих спеціалісту в рівні техніки. Ще один спосіб охоплює відновлювальне амінування альдегіду формули 3,2 з аміном формули 2,2, а потім − видалення захисної групи TBS, застосовуючи придатний спосіб, охоплюючи обробку метанольною HCl або тетрабутиламоній флуоридом. Ще один спосіб синтезу аміноспирту формули 1,3 охоплює алкілування аміну 3,3 галогенідом або мезилатом формули 3,4. Ще один спосіб охоплює алкілування аміну формули 2,2 бромоспиртом 3,5. Способи синтезу різних амінів 2,2, а також альтернативні способи отримання аміноспиртів 1,3 показано в експериментальному розділі. Спеціаліст у рівні техніки, застосовуючи ці розкриття в комбінації з тим, які звичайно відомі в рівні техніки, можуть далі узагальнювати ці синтези для широкого 2a доступу до різних амінів 2,2 та аміноспиртів 1,3, охоплюючи, але без обмеження, варіації R , 2b R , в альтернативних циклоалкілах та гетероциклоалкілах А та по різному заміщених арилах та 3 гетероарилах R . Схема 4 1 25 На схемі 4 ілюстровано спосіб отримання сполук формули 1,1 де R -X=4-метилімідазол-1-іл. Сполуку 3-амінопіридину формули 4,1 броміновано, застосовуючи N-бромосукцинімід у розчиннику, як-то суміш ДМСО та води. Отриману проміжну сполуку формули 4,2 потім нагрівали з натрій метоксидом у придатному розчиннику, як-то 1,4-діоксан, що дало сполуку 18 UA 110688 C2 5 10 15 20 формули 4,3. Проміжну сполуку формули 4,3 потім обробляли сумішшю оцтового ангідриду та мурашиної кислоти, що дало формамід формули 4,4, який алкіловано хлороацетоном у присутності калій іодиду та основи, як-то Cs2CO3, у придатному розчиннику, як-то ДМФ. Отриману проміжну сполуку формули 4,5 потім нагрівали в присутності NH 4OAc в оцтовій кислоті для постачання похідного імідазолу 4,6. Остаточно, сполуку формули 1,1 можна отримувати піддаванням проміжної сполуки формули 4,6 реакції карбонізації. Це перетворення можна робити нагріванням розчину 4,6 та основи, як-то триетиламін у спиртовому розчиннику, як-то MeOH, під атмосферою CO у присутності придатного паладієвого каталізатора, як-то Pd(dppf)2Cl2·DCM [[1,1’-біс(дифенілфосфіно)фероцен]дихлоропаладіум(II), дихлоро метановий комплекс]. Схема 5 На схемі 5 зображено спосіб отримання сполуки формули 1,1. Похідне піридилу формули 5,1 окиснено окиснювальним засобом, як-то mCPBA [3-хлоропероксибензойна кислота, у придатному розчиннику, як-то дихлоретан, що дало відповідний N-оксид формули 5,2. Проміжну сполуку формули 5,2 потім нагрівали в присутності TMSCN [триметилсиліл ціанід] та основи, якто триетиламін, у розчиннику, як-то ацетонітрил, що дало проміжну сполуку формули 5,3. Потім можна отримувати відповідний естер з 5,3 у два етапи піддаванням 5,3 до натрій метоксиду в розчиннику, як-то ТГФ, а потім − обробка спиртом та кислотою, як-то HCl. Естер формули 5,5 − 1 проміжна сполука, яка дозволяє введення різних гетероциклів R X. Наприклад, 5,5 можна піддавати реакції сполучення Сузукі з гетероарилборною кислотою, застосовуючи способи, добре відомі спеціалісту в рівні техніки [дивись Tetrahedron 2002, 58, 9633-9695]. Альтернативно, сполуку формули 5,5 можна сполучувати з гетероциклом X, застосовуючи безпосереднє арилування [дивись D. Lapointe et al., J. Org. Chem. 2011, 76, 749-759 та 19 UA 110688 C2 5 10 15 20 посилання в цьому]. Наприклад, 5,5 можна сполучувати з 2-метил-1,3-оксазолом [формула 5,7, 1 де R =Me] нагріванням у присутності придатного паладієвого каталізатора, як-то димеру алілпаладій хлориду та основи, як-то K2CO3 у розчиннику, як-то 1,4-діоксан, що дало проміжну 1 сполуку формули 1,1 де R X=2-метил-1,3-оксазол-5-іл. Альтернативно, сполуку формули 5,5 можна перетворювати до відповідного борату 5,6, застосовуючи каталізовану паладієм перехресну реакцію сполучення з дибор-реагентом, як-то 5,5,5',5'-тетраметил-2,2'-бі-1,3,2-діоксаборинан, у присутності калій ацетату та паладієвого каталізатору, як-то Pd(dppf)2Cl2·DCM, у розчиннику, як-то 1,4-діоксан. Отриману проміжну сполуку борату формули 5,6 можна піддавати реакції сполучення Сузукі з гетероарил галогенідом, що дало кінцеву сполуку формули 1,1. Ще один спосіб уведення гетероциклу X охоплює застосування реакції сполучення Чан-Даму [дивись Tetrahedron Lett. 2003, 44, 38633865 та Synthesis 2008, 5, 795-799]. Наприклад, 5,6 можна сполучувати із заміщеним імідазолом 5,8 нагріванням із придатним джерелом купруму, як-то купрум оксид або купрум ацетат, у розчиннику, як-то метанол, у присутності повітря, що дало проміжну сполуку формули 1,1 де X = імідазол-1-іл. Схема 6 На схемі 6 ілюстровано спосіб синтезу сполук формули I. Спосіб починають нагріванням сполук формули 6,1 в кислоті, як-то хлоридна кислота, що дало піридинон-кислоту, проміжну сполуку 6,2. Кислоту формули 6,2 можна піддавати реакції сполучення/реакції циклізації з аміноспиртом формули 1,3, що дало проміжну сполуку формули 6,3, застосовуючи хімічні реакції, описані на схемі 1. потім можна формувати кінцеву сполуку формули I безпосередньо з 20 UA 110688 C2 5 6,3 або через борат 6,4, застосовуючи стратегії, розглянуті на схемі 5. Альтернативно, сполуки формули I, де гетероцикл X приєднано до кільця піридинону через зв'язок C–N, можна формувати нуклеофільним ароматичним заміщенням. Наприклад, триазол 6,5 можна сполучувати з 6,3 нагріванням у присутності основи, як-то K2CO3, та розчиннику, як-то ДМСО, що дало кінцеву сполуку формули I де X = триазол-1-іл. Схема 7 4a 10 15 20 4b 5a 5b На схемі 7 ілюстровано спосіб синтезу сполук формули I, де z=1 та R =R =R =R =H. Спосіб охоплює нагрівання суміші сполуки формули 1,2, дибромоетану та основи, як-то Cs2CO3, у розчиннику, як-то ДМФ, що дало проміжну сполуку лактону 7,1. Потім лактон формули 7,1 може реагувати з аміном формули 2,2 у присутності реагенту, як-то DIBAL (діізобутилалюміній гідрид) або адукт біс(триметилалюміній)-1,4-діазабіцикло[2,2,2]октан, у розчиннику, як-то ТГФ, що дало спирт аміду формули 7,2. Ця проміжна сполука, у свою чергу, може реагувати з метансульфоніл хлоридом у присутності основи, як-то триетиламін, у розчиннику, як-то ТГФ, потім − обробка основою, як-то 1,3,4,6,7,8-гексагідро-2H-піримідо[1,2-a]піримідин, що дало 4a 4b 5a 5b сполуку формули I, де z=1 та R =R =R =R =H. Альтернативно, замкнення кільця можна робити поетапно − спочатку перетворення спирту 7,2 до відповідного хлориду обробкою тіонілхлоридом, а потім − депротонування аміду NH придатною основою, як-то літій біс(триметилсиліл)амід, що дало кінцеву сполуку Формула I. Схема 8 21 UA 110688 C2 5 10 15 На схемі 8 ілюстровано спосіб синтезу амінів формули 8,7 підгрупи загальної формули 2,2. Синтез починають із депротонування етиніл(триметил)силану, застосовуючи придатну основу, як-то н-бутиллітій у розчиннику, як-то ТГФ. Потім цю суміш додають до розчину eпоксиду формули 8,1 (дивись J. Barluenga et al., J. Org. Chem. 1995, 60, 6696-6699) у розчиннику, як-то ТГФ. Отриманий алкін формули 8,3 потім піддають реакції сполучення Соногашири з арилом або гетероарилом галогенідом формули 8,4 (де hal = бром або іод), застосовуючи звичайні умови, відомі спеціалісту в рівні техніки (дивись R. Chinchilla et al., Chem. Soc. Rev. 2011, 40, 5084–5121), що дало сполуку формули 8,5. Цю проміжну сполуку потім піддають реакції циклізації із платиновим каталізатором, як-то ди-μ-хлородихлоробіс(етилен)диплатина(II), та кислотою, як-то трифлуорооцтова кислота, в розчиннику, як-то CH2Cl2, що дало дигідрофуранову проміжну сполуку формули 8,6. Остаточно, робили гідрогенування, застосовуючи амоній форміатта придатний каталізатор, як-то паладій гідроксид на карбоні в 2a 2b розчиннику, як-то метанол, що надає амін 8,7, підгрупу формули 2,2, де y=1, R =CH3, R =H, A 3 = тетрагідрофураніл, та R = арил або гетероарил. Схема 9 22 UA 110688 C2 5 10 15 20 На схемі 9 ілюстровано альтернативний спосіб синтезу амінів формули 8,7, підгрупи загальної формули 2,2. Метил-естер формули 9,1 реагує з діаніоном отриманим із депротонування хлорооцтової кислоти (9,2) придатною основою, як-то LDA у розчиннику, як-то ТГФ. Отриманий -хлорокетон формули 9,3 потім обробляли придатним відновлювальним засобом, як-то літій три-трет-бутоксиалюміній гідрид, у розчиннику, як-то діетилетер, що дало хлоргідрин 9,4, який в свою чергу можна перетворювати до п-нітробензоату 9,6 ацилуванням з п-нітробензоіл хлоридом (9,5) у присутності DMAP [4-(диметиламіно)піридину] та основи, як-то триетиламін, у розчиннику, як-то дихлорометан. Проміжну сполуку формули 9,6 потім обробляли основою, як-то калій гідроксид, отриману в утворенні eпоксиду формули 9,7. Аналогічно зі схемою 8 eпоксид 9,7 можна піддавати розкриттю кільця ацетиліду, отриманого з депротонування 8,2, основою, як-то н-бутиллітій у присутності диметилалюміній хлориду в розчиннику, як-то толуол, що дало алкін формули 9,8. Потім цю проміжну сполуку, у свою чергу, піддавали видаленню групи триметилсилілу впливом розчиннику, який містить протон, як-то метанол, та основи, як-то калій карбонат, для постачання алкіну 9,9, з якого знято захист. Потім цю проміжну сполуку піддавали реакції сполучення Соногашири з арил галогенідом 8,4, як описано на схемі 8, що дало проміжну сполуку формули 9,10. Потім цю проміжну сполуку піддають реакції циклізації в присутності платинового каталізатору, як-то ді-μхлородихлоробіс(етилен) диплатина(II), кислоти, як-то п-толуолсульфонова кислота, та триметил ортоформіату в розчиннику, як-то MeOH, що дало сполуку формули 9,11. Обробка 9,11 бор трифлуорид діетилетератом та відновлювальним засобом, як-то триетилсилан, у придатному розчиннику, як-то дихлорометан, постачає тетрагідрофуран формули 9,12. Остаточно, − видалення захисної групи Boc кислотою, як-то трифлуорооцтова кислота або хлоридна кислота, у розчиннику, як-то дихлорометан або 1,4-діоксан, надає амін 8,7, який є 23 UA 110688 C2 2a 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 2b 3 підгрупою формули 2,2, де y=1, R =CH3, R =H, A = тетрагідрофураніл та R = арил або гетероарил. Коли інтермедіати, застосовані для синтезу заявленого винаходу, містять основний центр, їх придатні кислотно-адитивнІ солі можна застосовувати в способах синтезу. Такі додаткові придатні солі охоплюють, але без обмеження, похідне неорганічних кислот, як-то хлоридна, бромідна, флуоридна, гідрогеніодидна, борна, флуороборна, фосфатна, нітратна, карбонатна та сульфатна кислоти, та органічні кислоти, як-то оцтова, бензолсульфонова, бензойна, етансульфонова, фумарова, молочна, малеінова, метансульфонова, трифлуорометансульфонова, бурштинова, толуолсульфонова та трифлуорооцтова кислоти. Придатні органічні кислоти звичайно охоплюють, але без обмеження, наступне: аліфатичні, циклоаліфатичні, ароматичні, араліфатичні, гетероциклічні, карбонові та сульфонові класи органічних кислот. Конкретні приклади придатних органічних кислот охоплюють, але без обмеження, ацетат, трифлуороацетат, форміат, пропіонат, сукцинат, лактат, малеат, фумарат, бензоат, p-гідроксибензоат, фенілацетат, манделат, метансульфонат, етансульфонат, бензолсульфонат, толуолсульфонат, адипат, бутират, камфорат, циклопентан пропіонат, додецилсульфат, гептаноат, гексаноат, нікотинат, 2-нафталінсульфонат, оксалат, 3фенілпропіонат, півалат та ундеканоат. Крім того, якщо застосовані інтермедіати для отримання сполуки заявленого винаходу несуть кислотну частку, їх придатні солі можна застосовувати для синтезу. Такі солі охоплюють солі лужного металу, тобто, солі: літій, натрій або калій; солі лужно-земельного металу, наприклад, : кальцій або магній; та солі, створені із придатними органічними лігандами, як-то аміни або четвертинні амонійні катіони. Органічні солі таких кислотних інтермедіатів можна отримувати з первинних, вторинних або третинних амінів, як-то метиламін, діетиламін, етилендіамін або триметиламін. Четвертинні аміни можна отримувати реакцією третинних амінів із засобами, як-то нижчі алкіл (C1-C6) галогеніди (наприклад, метил, етил, пропіл та бутил хлориди, броміди та іодиди), діалкілсульфати (тобто, диметил, діетил, дибутил та діамілсульфати), арилалкіл галогеніди (тобто, бензил та фенетил броміди) та інші. Експерименти та робочі приклади. Далі ілюстровано синтез різних сполук заявленого винаходу. Додаткові сполуки в межах цього винаходу можна отримувати, застосовуючи способи, ілюстровані в цих прикладах, як такі або в комбінації зі способами, які звичайно відомі в рівні техніки. Зрозуміло, що зображені вище проміжні сполуки винаходу не обмежено конкретним показаним енантіомером, але також охоплюють усі стереоізомери та їх суміші. Експерименти Коли застосовували реагенти або інтермедіати, чутливі до кисню або вологи, експерименти звичайно робили під інертною атмосферою (азоту або аргону). Звичайно застосовували розчинники та реагенти, які е в продажу, без подальшого очищення, охоплюючи безводні TM розчинники, де вони придатні (звичайно − продукти Sure-Seal від Aldrich Chemical Company, Milwaukee, Wisconsin). Перед застосуванням до наступних реакцій продукти звичайно сушили під вакуумом або піддавали біологічному тестуванню. Дані мас-спектрометрії повідомлено з: рідинна хроматографія-мас-спектрометрія (РХМС), хімічна іонізація атмосферного тиску (ХІАТ) або газова хроматографія-мас-спектрометрія (ГХМС). Дані хімічних зсувів для ядерного -1 магнітного резонансу (ЯМР) надано в частках на мільйон (млн , δ) стосовно залишкових піків від застосованих дейтерованих розчинників. Для процедур синтезів в інших прикладах або способах умови реакції (тривалість реакції та температура) може змінюватися. Взагалі реакції відслідковували тонкощаровою хроматографією або мас-спектрометрією та, коли потрібно, піддавали обробці. Очищення може змінюватися залежно від експериментів: взагалі, розчинники та співвідношення розчинників, застосованих для елюентів/градієнтів вибирали для забезпечення придатних R fs або часів утримання. Препарати Препарат P1: 5-(4-Метил-1H-імідазол-1-іл)-6-оксо-1,6-дигідропіридин-2-карбонова кислота, гідрогенбромідна сіль (P1) 24 UA 110688 C2 5 10 15 20 25 30 35 Етап 1. Синтез сполуки: метил 6-метокси-5-(4-метил-1H-імідазол-1-іл)піридин-2-карбосилат (C2). До розчину відомого 6-бромо-2-метокси-3-(4-метил-1H-імідазол-1-іл)піридину (C1, T. Kimura et al., публікація заявки США 2009, US 20090062529 A1) (44,2 г, 165 ммол) у метанолі (165 мл) додавали триетиламін (46 мл, 330 ммол) та [1,1’біс(дифенілфосфіно)фероцен]дихлоропаладіум(II), комплекс дихлорометану (6,7 г, 8,2 ммол). Суміш дегазували кілька разів азотом. Реакцію нагрівали до 70 °C під атмосферою CO (3 бар) в апараті Пара. Через 30 хвилин тиск падав до 0,5 бар; додавали додаткове CO поки тиск ставав постійним протягом 30 хвилин. Суміші дозволяли охолоджуватися до кімнатної температури та фільтрували через прокладку целіту. Прокладку целіту промивали двічі метанолом та комбіновані фільтрати концентрували під зниженим тиском. Осад (88 г) розчиняли в етилацетаті (1 л) та воді (700 мл); органічний шар промивали водою (200 мл), та водний шар екстрагували етилацетатом (500 мл). Комбіновані органічні шари сушили над магній сульфатом, фільтрували та концентрували, що дало заголовну сполуку. Вихід: 42,6 г, кількісний. Етап 2. Синтез сполуки: 5-(4-метил-1H-імідазол-1-іл)-6-оксо-1,6-дигідропіридин-2-карбонова кислота, гідрогенбромідна сіль (P1). Розчин C2 (3,82 г, 15,9 ммол) в оцтовій кислоті (30 мл) та водну бромідну кислоту (48 %, 30 мл) нагрівали при дефлегмації протягом 4 годин. Реакції дозволяли охолоджуватися до кімнатної температури та потім охолоджували в льодяній бані; отриманий осад збирали фільтрацією та промивали льодяною водою (30 мл). Рекристалізація з етанолу (20 мл) надавала заголовну сполуку як світлу жовту тверду речовину. Вихід: 3,79 г, 12,6 ммол, 79 %. 1 РХМС m/z 220,1 (M+1). H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,6 (v br s, 1H), 9,58-9,60 (m, 1H), 8,07 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7,88-7,91 (m, 1H), 7,09 (d, J=7,4 Гц, 1H), 2,34 (br s, 3H). Препарат P2: 5-(4-Метил-1H-імідазол-1-іл)-6-оксо-1,6-дигідропіридин-2-карбонова кислота, гідрохлоридна сіль (P2) Суміш C2 (12,8 г, 51,8 ммол) та 37 % хлоридної кислоти (25 мл) нагрівали при дефлегмації протягом 18 годин. Після охолодження реакційної суміші до кімнатної температури тверде збирали фільтрацією; це перемішували з 1,4-діоксаном (2 × 20 мл) та знов фільтрували, що 1 дало продукт як жовту тверду речовину. Вихід: 13 г, 51 ммол, 98 %. H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 9,52 (br s, 1H), 8,07 (d, J=7,5 Гц, 1H), 7,78 (br s, 1H), 7,21 (d, J=7,5 Гц, 1H), 2,44 (s, 3H). Препарат P3: 7-(4-Метил-1H-імідазол-1-іл)-3,4-дигідропіридо[2,1-c][1,4]оксазин-1,6-діон (P3) Сполуку P2 (65 г, 250 ммол), 1,2-дибромоетан (52,5 г, 280 ммол) та цезій карбонат (124 г, 381 ммол) комбінували в N,N-диметилформаміді (850 мл) та нагрівали при 90 °C протягом 6 годин. Потім реакційну суміш охолоджували та фільтрували через Целіт. Після концентрування фільтрату у вакуумі осад розчиняли в дихлорометані (500 мл), промивали насиченим водним 25 UA 110688 C2 5 10 15 20 25 30 35 розчином натрій хлориду (100 мл), промивали водою (50 мл), сушили над магній сульфатом, фільтрували та концентрували під зниженим тиском. Отримане тверде промивали 1 ацетонітрилом, що дало продукт. Вихід: 46,5 г, 190 ммол, 76 %. H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,33 (d, J=1,4 Гц, 1H), 7,43 (AB квартет, J AB=7,7 Гц, ΔνAB=33,4 Гц, 2H), 7,15-7,17 (m, 1H), 4,66-4,70 (m, 2H), 4,38-4,42 (m, 2H), 2,30 (d, J=0,8 Гц, 3H). Препарат P4: 2-({Цис-2-[2-(трифлуорометил)фенокси]циклобутил}аміно)етанол (P4) Етап 1. Синтез сполуки: 2-бромоциклобутанон (C3). Розчин циклобутанону (1,28 мл, 17,1 ммол) у хлороформі (20 мл) при 0 °C обережно обробляли краплями брому (0,88 мл, 17 ммол) протягом 25 хвилин, нагрівали до кімнатної температури та перемішували протягом 16 годин. Додавали дихлорометан (100 мл) та розчин промивали водним розчином натрій тіосульфату (50 мл) та насиченим водним розчином натрій хлориду (50 мл). Органічний шар сушили над магній сульфатом та концентрували у вакуумі, що 1 дало заголовну сполуку як безбарвну олію. Вихід: 2,45 г, 16,4 ммол, 96 %. H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 4,97-5,04 (m, 1H), 3,16-3,24 (m, 2H), 2,69-2,80 (m, 1H), 2,18-2,30 (m, 1H). Етап 2. Синтез сполуки: 2-[2-(трифлуорометил)фенокси]циклобутанон (C4). Розчин 2-(трифлуорометил)фенолу (2,72 г, 16,8 ммол) в ацетоні (147 мл) при 0 °C обробляли цезій карбонатом (5,47 г, 16,8 ммол), а потім − додавання по краплям C3 (2,5 г, 16,8 ммол). Суміш перемішували при 0 °C протягом 1,5 годин, фільтрували через Целіт та концентрували у вакуумі, що дало заголовну сполуку як безбарвну олію. Вихід: 3,5 г, 15 ммол, 1 89 %. H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,56 (br d, J=7,7 Гц, 1H), 7,45-7,50 (m, 1H), 7,14 (d, J=8,3 Гц, 1H), 7,07 (br dd, J=7,6, 7,6 Гц, 1H), 5,31-5,37 (m, 1H), 2,92-3,00 (m, 2H), 2,55-2,66 (m, 1H), 2,192,30 (m, 1H). Етап 3. Синтез сполуки: 2-({цис-2-[2-(трифлуорометил)фенокси]циклобутил}аміно) етанол (P4). Розчин C4 (3,5 г, 15 ммол) та 2-аміноетанолу (1,03 г, 16,8 ммол) у 1,2-дихлоретані (100 мл) обробляли натрій триацетоксиборогідридом (5,62 г, 25,2 ммол) та перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Реакцію обробляли оцтовою кислотою (4 мл) та перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин. Додавали водний розчин натрій гідроксиду (1 N, 100 мл) та суміш екстрагували дихлорометаном (2 × 100 мл). Комбіновані органічні шари сушили над магній сульфатом та концентрували у вакуумі. Очищення хроматографією на силікагелі (градієнт: 0 % - 70 % [10 % 2 N аміак в метанолі / 90 % етилацетат] в етилацетаті) дало заголовну сполуку як світлу бурштинову олію. Вихід: 2,1 г, 7,6 ммол, 51 %. Указану цисстереохімію встановлювали експериментально на базі експериментів NOE (ядерного 1 підсилення Overhauser). H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,57 (br dd, J=7,7, 1,3 Гц, 1H), 7,41-7,47 (m, 1H), 6,99 (br dd, J=7,6, 7,6 Гц, 1H), 6,80 (d, J=8,2 Гц, 1H), 4,88-4,93 (m, 1H), 3,54-3,66 (m, 3H), 2,81-2,88 (m, 1H), 2,63-2,70 (m, 1H), 2,22-2,31 (m, 1H), 1,97-2,16 (m, 2H), 1,86-1,94 (m, 1H). Препарат P5: 2-({[3-(4-Хлорофеніл)циклогексил]метил}аміно)етанол (P5) 26 UA 110688 C2 5 10 15 20 25 30 35 Етап 1. Синтез сполуки: 1-хлоро-4-[3-(метоксиметиліден)циклогексил]бензол (C5). До розчину (метоксиметил)триметилсилану (694 мг, 5,75 ммол) у тетрагідрофурані (6,8 мл) при −78 °C додавали краплями сек-бутиллітій (1,4 M, 4,45 мл, 6,23 ммол). Розчин нагрівали до −25 °C, тримали при цій температурі протягом 30 хвилин, потім охолоджували до −78 °C. До реакції додавали краплями 3-(4-хлорофеніл)циклогексан (отриманий згідно зі способом G. A. Whitlock et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2009, 19, 3118-3121) (1,0 г, 4,8 ммол). Реакцію нагрівали до −25 °C та перемішували протягом 30 хвилин, потім дозволяли повільно нагріватися до кімнатної температури та перемішуватися протягом 48 годин. Реакцію розбавляли тетрагідрофураном (10 мл), гасили насиченим водним розчином амоній хлориду та екстрагували три рази етилацетатом. Комбіновані органічні шари сушили над магній сульфатом та концентрували у вакуумі, що дало сиру заголовну сполуку як бліду жовту олію. Вихід: 1,25 г. + Цей матеріал застосовували безпосередньо в наступному етапі. ГХМС m/z 236 (M ). Етап 2. Синтез сполуки: 3-(4-хлорофеніл)циклогексанкарбальдегід (C6). Необроблену C5 (1,25 г із попереднього етапу,