4-галогеновані 17-метиленстероїди, спосіб їх одержання та фармацевтична композиція, яка містить ці сполуки

1. 17-метиленстероїди загальної формули І 2 (19) 1 3 74592 4 9) Z-17-брометиліден-4-хлорестр-4-ен-3-он, 10) Е-17-хлорметилен-4-ціаноандрост-4-ен-3-он, 11) Е-17-хлорметилен-4-хлорандрост-4-ен-3-он, 12) Е-17-(2')-гідроксіетиліден-4-хлорестр-4-ен-3-он та 13) Z-17-(2')-гідроксіетиліден-4-хлорестр-4-ен-3-он. V 6. Спосіб одержання 17-метиленстероїдів за п. 1, 20a піддають взаємодії з хлорангідридом кислоти в де R означає атом водню, який відрізняється апротонному розчиннику з утворенням в результатим, що сполуку загальної формули II ті метиленстероїду загальної формули VI II в апротонному розчиннику піддають взаємодії з хлорангідридом кислоти з утворенням 17метиленстероїду загальної формули III , III далі за допомогою H2O2/NaOH одержують 4,5епоксид, з якого потім внаслідок розмикання кільця нуклеофільним реагентом - похідним атома галогену, відповідно псевдогалогену - у диполярному апротонному розчиннику одержують галоген-, відповідно псевдогалогенгідрин, і цей гідрин за певних умов взаємодією з мінеральною кислотою, карбоновою кислотою або сульфоновою кислотою у протонному або апротонному розчиннику шляхом дегідратації перетворюють у сполуку загальної формули IV , IV у якій R4 являє собою атом галогену або псевдогалоген, при цьому R10 має значення, вказані у п. 1, а R20 означає С1-С4алкільну або гідроксі-С1С4алкільну групу, атом галогену або псевдогалоген. 7. Спосіб одержання 17-метиленстероїдів за п. 1, який відрізняється тим, що сполуку загальної формули V Даний винахід відноситься до 17метиленстероїдів, до способу їх одержання та до фармацевтичних композицій, які містять ці сполуки. Запропоновані у винаході сполуки мають профіль дії змішаного характеру, який виявляється в тому, що, з одного боку, вони діють як інгібітори , VI далі за допомогою Н2О2/NаОН одержують 4,5епоксид, з якого потім за рахунок розмикання кільця нуклеофільним реагентом - похідним атома галогену, відповідно псевдогалогену - у диполярному апротонному розчиннику одержують галоген, відповідно псевдогалогенгідрин, і цей гідрин за певних умов взаємодією з мінеральною кислотою, карбоновою кислотою або сульфоновою кислотою в протонному або апротонному розчиннику шляхом дегідратації перетворюють у сполуку загальної формули VII , VII у якій R4 являє собою атом галогену або псевдогалоген, при цьому R10 має значення, вказані у п. 1, а R20 означає С1-С4алкільну або гідроксі-С1С4алкільну групу та R20a означає атом водню, атом галогену або псевдогалоген. 8. Фармацевтична композиція, яка містить у своєму складі щонайменше один 17-метиленстероїд за п. 1, 2, 3, 4 або 5, при необхідності разом із фармацевтично прийнятними допоміжними речовинами та носіями. 9. 17-метиленстероїди за будь-яким з пп. 1-5, які відрізняються тим, що призначені для застосування як терапевтичні активні речовини. 10. Застосування сполук за будь-яким з пп. 1-5 для лікування захворювань передміхурової залози, алопеції чоловічого типу, вугрів та гірсутизму, а також для чоловічої і жіночої контрацепції та/або для інгібування 5 -редуктази. 5 -редуктази, а з іншого боку, як гестагени. Тому вони придатні для лікування захворювань певних органів і тканин у чоловіків та жінок, які обумовлені підвищеним рівнем андрогенів. У поєднанні з іншими гормональними речовинами, такими як естроген, тестостерон, відповідно високоактивний андроген, сполуки згідно із винаходом, можуть 5 74592 6 застосовуватися як протизаплідні засоби, як для щими значеннями R10 є атом водню або метильна жінок, так і для чоловіків. група. R20 i R20а можуть по-перше, кожен незалежно У жінок підвищений рівень 5 один від одного являти собою атом водню, С1-С4 дигідропрогестерону може сприяти виникненню алкільну або гідрокси-С1-С4алкільну групу з нерозсерйозних розладів здоров'я при передменструагалуженим або розгалуженим ланцюгом. Перевальному синдромі. На такі розлади можна також жно в цьому випадку R20 i R20а позначають кожен позитивно впливати за рахунок пригнічення 5 незалежно один від одного атом водню, метильну редуктази. Одночасна наявність гестагенної дії групу або групу -СН2ОН. дозволяє пригнічувати у представників обох стаКрім того, один з радикалів R20 i R20а може потей функції гонад. Даний ефект є бажаним у тих значати атом водню, С1-С4алкільну або гідроксивипадках, коли метою лікування є антирепродукС1-С4алкільну групу з нерозгалуженим або розгативна дія або ж пригнічення гормональної секреції луженим ланцюгом, а інший радикал може познагонад. Оскільки у вагітних жінок, які виношують чати атом галогену, такий як атом фтору, хлору, плід чоловічої статі, пригнічення 5 -редуктази моброму або йоду, або псевдогалоген, такий як ціаже привести до необоротних порушень розвитку та натна, роданідна, ціано- або азидогрупа. Як прикформування статевих ознак плоду, збереження лади С1-С4алкільних груп з прямим або розгалуфертильності при одночасній антиандрогенній женим ланцюгом відповідно, можна назвати групи, терапії є метою, до якої варто прагнути. Можливизазначені для R10. Нерозгалужені, відповідно розми показаннями для застосування можуть бути галужені гідрокси-С1-С4алкільні групи являють созахворювання передміхурової залози, алопеція бою похідні вищезгаданих нерозгалужених, відпочоловічого типу, вугри та гірсутизм. Відповідно у відно розгалужених С1-С4алкільних груп, де один схильних до цього жінок вдається поліпшити стан або кілька атомів водню замінені на гідроксильні при передменструальному синдромі. групи. Виходячи з вищевикладеного, в основу даного Переважно в цьому випадку один з радикалів винаходу була покладена задача одержати сполуR20 i R20а позначає атом водню або метильну груки, які мають одночасно дію інгібіторів 5 пу, а інший радикал позначає атом галогену, перередуктази та дію гестагенів. важно атом фтору, особливо переважно атом хлоЗазначена задача вирішується завдяки 17ру або брому, або псевдогалоген, переважно метиленстероїдам загальної формули І азидо- або роданогрупу, особливо переважно ціаногрупу. Як приклади нерозгалужених, відповідно розгалужених С1-С4алкільних груп, які є значеннями R20 i R20а, можна назвати такі, котрі зазначені для R10. Нерозгалужені, відповідно розгалужені гідрокси-С1-С4алкільні групи являють собою похідні цих С1-С4алкільних груп, де один або кілька атомів водню замінені на гідроксильні групи, насамперед на групу -(СН2)n-ОН, де n дорівнює 1-4. До найбільш підходящих відносяться наступні у якій 4 сполуки: R являє собою атом водню, атом галогену 1) Е-17-хлорметилен-4-хлорестр-4-ен-3-он, або псевдогалоген, 10 2) Е-17-ціанометилен-4-хлорестр-4-ен-3-он, R являє собою атом водню або С13) Z-17-ціанометилен-4-хлорестр-4-ен-3-он, С4алкільну групу з нерозгалуженим або розгалу4) Z-20-ціано-4-хлор-19-норпрегна-4,17(20)женим ланцюгом, 20 20а дієн-3-он, R i R кожен незалежно один від одного яв5) Z-4-хлор-19-норпрегна-4,17(20)-дієн-3-он, ляє собою атом водню, С1-С4алкільну або гідрок6) Е-4-хлор-19-норпрегна-4,17(20)-дієн-3-он, си-С1-С4алкільну групу з нерозгалуженим або роз7) Е-17-бромметилен-4-хлорестр-4-ен-3-он, галуженим ланцюгом, або 8) Z-20-хлор-19-норпрегна-4,17(20)-дієн-3-он, один з радикалів R20 і R20а позначає атом вод9) Z-4,20-диxлoρ-19-норпрегна-4,17(20)-дієн-3ню, С1-С4алкільну або гідрокси-С1-С4алкільну групу он, з нерозгалуженим або розгалуженим ланцюгом, а 10) Z-20-бром-4-хлор-19-норпрегна-4,17(20)інший радикал позначає атом галогену або псевдієн-3-он, догалоген. 11) Е-17-хлорметилен-4-ціаноандрост-4-ен-3R4 крім атома водню може позначати атом гаон, логену, такий як атом фтору, хлору, брому або 12) Е-17-хлорметилен-4-хлорандрост-4-ен-3йоду, або псевдогалоген, такий як ціанатна, родаон, нідна, ціано- або азидогрупа, кращими при цьому є 13) Е-21-гідрокси-4-хлор-19-норпрегнаатом брому чи ціаногрупа, та особливо переваж4,17(20)-дієн-3-он та ним є атом хлору. 14) Ζ-21 -гідрокси-4-хлор-19-норпрегнаR10 може являти собою атом водню або С14,17(20)-дієн-3-он. С4алкільну групу з нерозгалуженим або розгалуДалі об'єктом даного винаходу є фармацевтиженим ланцюгом, як приклади С1-С4алкильньіх чні композиції, які містять як активні речовини щогруп з прямим ланцюгом та розгалужених відповінайменше один 17-метиленстероїд загальної фодно, можна назвати при цьому метил, етил, прормули І, при цьому до складу названих композицій піл, ізопропіл, бутил, ізобутил та трет-бутил. Кра 7 74592 8 включені при необхідності відповідні допоміжні препарату, які підготовляють таким чином, щоб речовини та носії, а також застосування запропозабезпечити вивільнення активної речовини поснованих сполук для одержання лікарських засобів, тупово, з уповільненням, тобто з доданням пролонасамперед при зазначених нижче показаннях. нгованої дії. Кількість сполуки загальної формули І, яка Імплантати можуть містити як інертні матеріавводиться, може варіюватися в широких межах, за ли, наприклад, полімери, які біологічно розкладаумови, що така активна кількість забезпечує досяються, або синтетичні силікони, такі, наприклад, як гнення необхідного ефекту. Залежно від стану, силіконовий каучук. Активні речовини можна, крім для якого призначається відповідне лікування, та того, при черезшкірному застосуванні наносити на від методики введення добова доза сполуки, яка пластир. вводиться, може складати від 0,01мкг/кг до 10мг/кг Для виготовлення внутрішньопіхвових систем, маси тіла, переважно від 0,04мкг/кг до 1мг/кг маси які містять активні сполуки загальної формули І тіла. Для людини це відповідає добовій дозі від (наприклад піхвових кілець) або внутрішньоматко0,8мкг до 800мг, переважно від 3,2мкг до 80мг. вих систем (наприклад песаріїв, спіралей, ВМС, Уніфікована доза містить відповідно до винаходу Mirena ), призначених, як очевидно, для місцевого від 1,6мкг до 200мг одної або кількох сполук загазастосування, придатні різні полімери, такі, наприльної формули І. клад, як кремнійорганічні (силіконові) полімери, Запропоновані у винаході сполуки придатні етиленвінілацетат, поліетилен або поліпропілен. для одержання фармацевтичних композицій і споДля забезпечення кращої біодоступності актилук. Фармацевтичні композиції, відповідно лікарсьвної речовини запропоновані сполуки можна викокі засоби, містять як активну речовину одну або ристовувати також для одержання циклодекстринкілька сполук згідно із винаходом, при необхідності клатратів. З цією метою сполуки піддають в суміші з іншими фармакологічно, відповідно фавзаємодії з -, - або -циклодекстрином або з йормацевтично активними речовинами. Лікарські го похідними [див. заявку РСТ/ЕР95/02656]. засоби виготовляють за звичайною технологією, Відповідно до винаходу сполуки загальної фопри цьому можуть використовуватися відомі та рмули І можна також інкапсулювати з ліпосомами. загальноприйняті в таких випадках фармацевтичні Сполуки можуть застосовуватися як для перодопоміжні речовини, а також інші звичайні носії та рального, так і для парентерального введення при розріджувачі. Як такі носії та допоміжні речовини наступних показаннях. можуть розглядатися такі, які рекомендуються для Як вказувалося вище, запропоновані у винавикористання як допоміжні речовини у фармацевході сполуки мають "гібридний" (змішаний) протиці, косметиці та інших суміжних галузях або вкафіль дії. Вони являють собою інгібітори 5 зуються в наступних публікаціях: [UIIMan's редуктази і разом з тим діють як гестагени. ЗавдяEncyklopadie der technischen Chemie, т.4 (1953), ки цьому їх можна застосовувати для лікування стор.1-39; Journal of Pharmaceutical Sciences, том захворювань певних органів та тканин у чоловіків і 52 (1963), стор.918 та далі; Η. ν. Czetschжінок, які обумовлені підвищеним рівнем андрогеLindenwald, Hilfsstoffe fur Pharmazie und нів. У жінок підвищений рівень 5 angrenzende Gebiete; Pharm. Ind., випуск 2 (1961), дигідропрогестерону може привести до серйозних стор.72 та далі; Dr. H. P. Fiedler, Lexikon der порушень їхнього здоров'я при передменструальHilfsstoffe fur Pharmazie, Kosmetik und angrenzende ному синдромі. Ефективно перешкоджати цьому Gebiete, вид-во Cantor KG, Aulendorf in можна за рахунок пригнічення 5 -редуктази. ОдWurttemberg (1971)]. ночасна наявність у запропонованих у винаході Сполуки можуть застосовуватися для перорасполук гестагенної дії дозволяє пригнічувати у льного або парентерального введення, наприклад представників обох статей функції гонад. Даний інтраперитонеального, внутрішньом'язового, підшефект є бажаним у тих випадках, коли метою лікукірного або черезшкірного введення. Сполуки мовання є антирепродуктивна дія або ж пригнічення жна також імплантувати у тканину. гормональної секреції гонад. Такий підхід часто Для перорального введення можуть призначареалізується при захворюваннях передміхурової тися капсули, пігулки, таблетки, драже і т.д. Уніфізалози (доброякісна гіперплазія простати). Можликовані дози можуть при цьому поряд з активною вими показаннями для застосування поряд із заречовиною містити також фармацевтично прийняхворюваннями передміхурової залози є контрацетний носій, такий, наприклад, як крохмаль, цукор, пція в обох статей, алопеція чоловічого типу, вугри сорбіт, желатин, антиадгезиви, кремнієву кислоту, та гірсутизм. У поєднанні з іншими гормональними тальк і т.п. речовинами, такими як естроген, тестостерон, відДля парентерального введення активні речоповідно високоактивний андроген, сполуки згідно із вини можна розчиняти або суспендувати у фізіовинаходом можуть застосовуватися як протизаплогічно прийнятному розріджувачі. Як розріджувачі лідні засоби як для жінок, так і для чоловіків. В доцільно використовувати в більшості випадків останньому випадку дію тестостерону у простаті олії з додаванням або без додавання засобу, який вдається послабити за рахунок пригнічення 5 сприяє розчинності, поверхнево-активної речовиредуктази, тоді як завдяки гестагенній активності, ни, суспендувального або емульгувального агента. дію в чоловічій гонаді, тобто пригнічення спермаЯк приклади олій, які використовують, можна натогенезу, вдається підвищити. звати маслинову олію, арахісову олію, бавовняну Якщо сполуки згідно із винаходом призначені олію, соєву олію, рицинову олію та кунжутну олію. для жіночої контрацепції, то їх можна застосовуваСполуки можуть застосовуватися також у вити індивідуально або ж у поєднанні з відповідним гляді ін'єкції у формі депо або імплантованого естрогеном. Як естрогенив прийнятні в принципі 9 74592 10 всі сполуки, які мають естрогенну дію. До таких естрогенів відносяться серед інших етинілестрадіол, 17 -естрадіол та його ефіри, такі як естрадіол3-бензоат, естрадіол-17-валерат, -ципіонат, ундецилат, -енантат та/або інші естрадіолові ефіри [див. US 2611773, US 2990414, US 2054271, US 2225419 та US 2156599] та кон'юговані естрогени. Відповідно до винаходу можуть бути застосовані також естрадіол-, етинілестрадіол- та естрон3-сульфамати, наприклад естрон-Ν,Νдиметилсульфамат, естрон-Ν,Ν-діетилсульфамат, етинілестрадіол-3-Ν,Ν-диметилсульфамат, етинілестрадіол-3-Ν,Ν-діетилсульфамат, етинілПриведені в таблицях 1 та 2 дані підтверджуестрадіол-3-N,N-тетраметиленсульфамат, естронють змішаний характер механізму дії сполук згідно сульфамат, естрадіол-3-сульфамат, естрадіол-3із винаходом, які діють і як інгібітори 5 -редуктази, N,N-диметилсульфамат, естрадіол-3-Ν,Νі як гестагени. діетилсульфамат, етинілестрадіол-3-сульфамат, Запропоновані сполуки являють собою, крім всі залишки, які представляють собою пролікарсьтого, проміжні продукти для синтезу інших фармакі, відповідних 3-гідроксисполук [див. W. Elger та кологічно високоефективних стероїдних продуктів. ін., у Joum. Steroid Biochem. Molec. Biol., том 55, 17-метиленстероїди загальної формули І згід№3/4 (1995), стор.395-403; DE 4429398 A1 та DE но із винаходом можна одержувати зі сполук зага4429397 A1]. льної формули II і загальної формули V Якщо сполуки згідно із винаходом призначені для чоловічої контрацепції, то їх можна застосовувати індивідуально або ж у поєднанні з тестостероном, відповідно з високоактивним андрогеном; прикладами такого високоактивного андрогену є зазначені в прикладах сполуки. У нижченаведених таблицях 1 і 2 приведені дані відносно активності 5 -редуктази типу 2, які Їх одержують взаємодією сполуки загальної отримані з використанням гомогенатів шкіри стаформули II в апротонному розчиннику, переважно тевих органів, та дані відносно гестагенної активв піридині або триетиламіні, із хлорангідридом ності in vivo. кислоти, переважно тіонілхлоридом або оксихлоТаблиця 1: Активність 5 -редуктази типу 2, яка визначена з використанням гомогенатів шкіри статевих органів в оптимізованих умовах при pH 5,5 (IC50(HM)), зв'язування прогестеронового рецептора з цитозолем матки, піддослідні тварини - кролики, із затравкою, ізотопний індикатор: 3H-ORG 2058/умови інкубації 0-4°С, 18год., контрольна субстанція: прогестерон = 100% Таблиця 2: Дані, які стосуються гестагенної активності in vivo Тест на збереження вагітності, піддослідні тварини - миші, після підшкірного введення ридом фосфору, з утворенням сполуки загальної формули III яку згідно із відомими методом піддають епоксидуванню за допомогою H2O2/NаОН у спирті, переважно в метанолі або етанолі, 4,5-епоксид, який утворився розмиканням кільця за допомогою нуклеофілів, таких як галогенід (галогеноводень) або псевдогалогенід, у диполярному апротонному розчиннику, переважно в ДМСО або ДМП, діоксані або ацетоні, перетворюють у галоген-, відповідно псевдогалогенгідрини і потім ці гідрини при каталізі мінеральною кислотою, карбоновою кислотою або сульфоновою кислотою, такою як хлористоводнева кислота, щавлева кислота або nтолуолсульфонова кислота, у протонному або апротонному розчиннику, такому як метанол чи ацетон, дегідратують з утворенням в результаті сполуки загальної формули IV 11 74592 12 Haase-Held, Μ. Mattis та J. Mann, Journ. Chem. Soc, вид-во Perkin Trans. 1, стор.2999 (1992)] з NaIO4/КMnO4 у спиртах, переважно в трет-ВuОН, з утворенням 3,5-секокетокислот, ці останні за допомогою Ас2О/АсСl переводять у ненасичені лактони, які потім взаємодією з н-BuLi/CH3CN у диполярному апротонному розчиннику, такому як ТГФ, перетворюють у сполуки загальних формул VIII та IX у якій R4 являє собою атом галогену або псевдогалоген, при цьому R10 має зазначені вище значення, a R20 позначає С1-С4алкільну або гідроксиС1-С4алкільну групу, атом галогену або псевдогалоген. Відповідно до іншого варіанта 17метиленстероїди загальної формули І одержують взаємодією сполуки загальної формули V в апротонному розчиннику, переважно в піридині або Сполуки формул III та IV можуть бути отримані триетиламіні, із хлорангідридом кислоти, переважтакож шляхом олефінування дією карбонільних но тіонілхлоридом або оксихлоридом фосфору, з сполук за реакцією Віттіга, Хорнера або Петерсоутворенням сполуки загальної формули VI на. Нижче винахід більш докладно пояснюється на прикладах. Приклад 1 Z-4,20-дихлор-19-норпрегна-4,17(20)-дієн-3-он А) Z-20-хлор-19-норпрегна-4,17(20)-дієн-3-он 9,74ммоля (3,28г) (20)R-хлор-19-норпрегн-4ен-3-он-17-олу розчиняють у 34мл піридину. При невеликому охолодженні додають по краплях при яку згідно із відомим методом піддають епокперемішуванні 12,66ммоля (0,92мл) тіонілхлориду. сидуванню за допомогою H2O2/NaOH у спирті, пеПотім в атмосфері захисного газу (аргону) переміреважно в метанолі або етанолі, 4,5-епоксид, який шують приблизно протягом 1год., після чого реакутворився розмиканням кільця за допомогою нукційний розчин зливають на охолоджену льодом леофілу, такого як галогенід (галогеноводень) або воду з pH, яку встановлюють соляною кислотою на псевдогалогенід, у диполярному апротонному роззначення 3-4. Клейкий осад екстрагують метиленчиннику, переважно в ДМСО або ДМП, діоксані хлоридом, об'єднані, промиті до нейтральної реаабо ацетоні, перетворюють у галоген-, відповідно кції екстракти сушать над сульфатом натрію і конпсевдогалогенгідрин та потім цей гідрин при катацентрують. Твердий продукт, який утворився, лізі мінеральною кислотою, карбоновою кислотою очищують експрес-хроматографією на силікагелі або сульфоновою кислотою, такою як хлористово(елюент: толуєн/етиловий ефір оцтової кислоти в днева кислота, щавлева кислота або nспіввідношенні 95:5) і при необхідності перекристолуолсульфонова кислота, у протонному або талізацією з метанолу. Таким шляхом одержують апротонному розчиннику, такому як метанол чи 0,6г твердого продукту. ацетон, дегідратують з утворенням в результаті tпл=138-141°C; [ ]D20=+104° (СНСІ3). сполуки загальної формули VII Б) Z-20-xлop-4 ,5 -eпoкcи-19-норпрегн-17(20)ен-3-он 2,80ммоля (894мг) Е-20-хлор-19-норпрегна4,17(20)-дієн-3-ону розчиняють у суміші з 9мл метанолу та 7,3мл метиленхлориду та охолоджують до 0°С. Потім до охолодженого розчину послідовно при перемішуванні і в атмосфері захисного газу (аргону) додають по краплях 6,31ммоля (0,63мл) пероксиду водню (30%-вого) та 1,26ммоля (0,3мл) їдкого натру (с=4моля/л). По завершенні процесу Згідно із ще одним варіантом 17додавання температуру повільно підвищують до метиленстероїди загальної формули І можна одекімнатної. Після закінчення приблизно 1,5год., ржувати взаємодією сполук загальних формул III протягом яких продовжується реакція, суміш злита VI вають на крижану воду, після чого екстрагують метиленхлоридом. Об'єднані екстракти сушать над сульфатом натрію і концентрують. У результаті одержують 926мг твердого продукту світложовтого кольору. В) Z-4,20-диxлop-19-норпрегна-4,17(20)-дієн-3он 2,71ммоля (896мг) Z-20-хлор-4 ,5 -епокси-19яку проводять за відомою технологією [див. М. норпрегн-17(20)-ен-3-ону розчиняють у 25мл 1,3 13 74592 14 диметилтетрагідро-2(1Н)-піримідинону (ДМП) і годинного перемішування в атмосфері захисного повільно додають по краплях 26,54ммоля (2,2мл) газу (аргону) реакційний розчин зливають на охосоляної кислоти (37%-ної). Після 1-годинного пелоджений льодом водний розчин гідрокарбонату ремішування в атмосфері захисного газу (аргону) натрію, осад, який випав, відокремлюють вакуумреакційний розчин зливають на охолоджений льофільтрацією та на завершення сушать у ексикаторі дом водний розчин гідрокарбонату натрію, осад, за допомогою гідроксиду калію. В результаті ексякий випав, відокремлюють вакуум-фільтрацією та прес-хроматографії на силікагелі (елюент: толуєн) на завершення сушать у ексикаторі за допомогою і наступної перекристалізації із суміші метагідроксиду калію. В результаті експреснол/ацетон одержують 600мг білих кристалів. хроматографії на силікагелі (елюент: толуtпл=164-173°С; [ ]D20=+138° (СНСІ3). єн/етиловий ефір оцтової кислоти в співвідношенні Приклад 3 99:1) та наступної перекристалізації із суміші меЕ-17-хлорметилен-4-хлорестр-4-ен-3-он танол/ацетон одержують 353мг твердого продукту. А) Е-17-хлорметиленестр-4-ен-3-он tпл=182-185°С; [ ]D20=+137° (СНСІ3). 18,27ммоля (5,9г) 17а-хлорметил-17Приклад 2 гідроксіестр-4-ен-3-ону розчиняють у 60мл піридиZ-20-бром-4-хлор-19-норпрегна-4,17(20)-дієнну. При невеликому охолодженні додають по кра3-он плях при перемішуванні 21,9ммоля (1,56мл) тіоніА) Z-20-бром-19-норпрегна-4,17(20)-дієн-3-он лхлориду. Потім в атмосфері захисного газу 9,7ммоля (3,7г) (20)R-бром-19-норпрегн-4-ен(аргону) перемішують приблизно протягом 1год., 3-он-17-олу розчиняють у 39мл піридину. При непісля чого реакційний розчин зливають на охоловеликому охолодженні додають по краплях при джену льодом воду з pH, яку встановлюють соляперемішуванні 12,61ммоля (0,91мл) тіонілхлориду. ною кислотою на значення 3-4. Клейкий осад екстПотім в атмосфері захисного газу (аргону) перемірагують метиленхлоридом, об'єднані, промиті до шують приблизно протягом 1год., після чого реакнейтральної реакції екстракти сушать над сульфаційний розчин зливають на охолоджену льодом том натрію і концентрують. Твердий продукт, який воду з pH, яку встановлюють соляною кислотою на утворився, очищують експрес-хроматографією на значення 3-4. Клейкий осад екстрагують метиленсилікагелі (елюент/ н-гексан/етиловий ефір оцтової хлоридом, об'єднані, промиті до нейтральної реакислоти в співвідношенні 85:15). Після перекрискції екстракти сушать над сульфатом натрію і конталізації з ацетону одержують 1,6г необхідного центрують. Пінисту речовину жовтого кольору, яка продукту. утворилася, очищують експрес-хроматографією на tпл=143-146°С; [ ]D20=+20° (СНСІ3). силікагелі (елюент; н-гексан/етиловий ефір оцтової Б) Е-17-хлорметилен-4 ,5 -епоксіестран-3-он кислоти в співвідношенні 95:5) та при необхідності 3,93ммоля (1,2г) Е-17-хлорметиленестр-4-еннаступною кристалізацією з метанолу/ацетону. 3-ону розчиняють у суміші з 12мл метанолу і 10мл Таким шляхом одержують 536мг твердого продукметиленхлориду в атмосфері захисного газу (арту світло-жовтого кольору. гону) і охолоджують до 0°С. До охолодженого розtпл=153-158°C; [ ]D20=+109° (СНСІ3). чину при перемішуванні послідовно додають по Б) Ζ-20-бром-4 ,5 -епокси-19-норпрегн-17(20)краплях 9,2ммоля (0,94мл) пероксиду водню (30%ен-3-он вого) та 1,65ммоля (0,4мл) їдкого натру 2,09ммоля (760мг) Z-20-бром-19-норпрегна(с=4моля/л). По завершенні процесу додавання 4,17(20)-дієн-3-ону розчиняють у суміші з 7,8мл температуру повільно підвищують до кімнатної. метанолу і 6,3мл метиленхлориду та охолоджують Після закінчення приблизно 1,5год., протягом яких до 0°С. Потім до охолодженого розчину послідовпродовжується реакція, суміш зливають на крижано при перемішуванні та в атмосфері захисного ну воду та екстрагують метиленхлоридом. Об'єдгазу (аргону) додають по краплях 4,7ммоля нані екстракти сушать над сульфатом натрію і (0,48мл) пероксиду водню (30%-вого) та концентрують. Таким шляхом одержують 1,1г 0,94ммоля (0,24мл) їдкого натру (с=4моля/л). По клейкої пінистої речовини білого кольору. завершенні процесу додавання температуру повіВ) Е-17-хлорметилен-4-хлорестр-4-ен-3-он льно підвищують до кімнатної. Після закінчення 3,42ммоля (1,1г) Е-17-хлорметилен-4 ,5 приблизно 1,5год., протягом яких продовжується епоксіестран-3-ону розчиняють у 26мл ДМП і потім реакція, до суміші додають 50мл води. При цьому повільно додають по краплях 33ммоля (2,74мл) утворюється 2-фазна система, яку екстрагують соляної кислоти (37%-ної). Після закінчення 1 год. метиленхлоридом. Об'єднані, промиті до нейтрареакційний розчин зливають на охолоджений льольної реакції екстракти сушать над сульфатом дом водний розчин гідрокарбонату натрію, осад, натрію і концентрують. Твердий продукт жовтого який випав, відокремлюють вакуум-фільтрацією і кольору, який утворився, очищують експрессушать у ексикаторі за допомогою гідроксиду кахроматографією на силікагелі (елюент; нлію. Після перекристалізації з ацетону одержують гексан/етиловий ефір оцтової кислоти в співвідно760 мг білих кристалів. шенні 95:5). В результаті одержують 680мг твердоtпл=182-194°С; [ ]D20=+63° (СНСІ3). го продукту білого кольору. Приклад 4 В) Z-20-бpoм-4-xлop-19-норпрегна-4,17(20)Е-17-бромметилен-4-хлорестр-4-ен-3-он дієн-3-он А) Е-17-бромметиленестр-4-ен-3-он 2,57ммоля (975мг) Z-20-бром-4 ,5 -епокси-1928,58ммоля (10,5г) 17а-бромметил-17норпрегн-17(20)-eн-3-ону розчиняють у 25мл ДМП гідроксіестр-4-ен-3-ону розчиняють у 90мл піридита повільно додають по краплях 25,2ммоля ну. При невеликому охолодженні по краплях до(2,09мл) соляної кислоти (37%-ної). Після 1дають при перемішуванні 37,16ммоля (2,7мл) тіо 15 74592 16 нілхлориду. Далі приблизно протягом 1год. перепродовжується реакція, суміш зливають на крижамішують в атмосфері захисного газу (аргону), пісну воду. При цьому утворюється двофазна систеля чого реакційний розчин зливають в охолоджену ма, яку екстрагують метиленхлоридом. Об'єднані, льодом воду з pH, яку встановлюють соляною кипромиті до нейтральної реакції екстракти сушать слотою на значення 3-4. Жовтий осад, який випав, над сульфатом натрію і концентрують. Таким шлявідокремлюють вакуум-фільтрацією та очищують хом одержують 891мг клейкої пінистої речовини експрес-хроматографією на силікагелі (елюент. нбілого кольору. гексан/етиловий ефір оцтової кислоти в співвідноВ) Е-17-бромметилен-4-хлорестр-4-ен-3-он шенні 85:15). Таким шляхом одержують 4,85г тве2,38ммоля (приблизно 870мг) Е-17рдої речовини жовтуватого кольору. Після перекбромметилен-4 ,5 -епоксіестран-3-ону розчиняристалізації з ацетону одержують 3,1г білих ють у 23мл ДМП в атмосфері захисного газу (аргокристалів. ну) і повільно додають по краплях 23,33ммоля tпл=153-164°С; [ ]D20=+15° (СНСІ3). (1,93мл) соляної кислоти (37%-ної). Після закінчення 1год. реакційний розчин зливають на охолоБ) Е-17-бромметилен-4 ,5 -епоксіестран-3-он джений льодом водний розчин гідрокарбонату на2,86ммоля (1г) Е-17-бромметиленестр-4-ен-3трію, осад, який випав, відокремлюють вакуумону розчиняють у суміші з 10,5мл метанолу і 8,5мл фільтрацією і сушать у ексикаторі за допомогою метиленхлориду в атмосфері захисного газу (аргідроксиду калію. В результаті експресгону) та охолоджують до 0°С. До охолодженого хроматографії на силікагелі (елюент: толурозчину при перемішуванні послідовно додають по єн/етиловий ефір оцтової кислоти в співвідношенні краплях 6,44ммоля (0,66мл) пероксиду водню 98:2) і наступної перекристалізації з ацетону оде(30%-вого) та 1,26ммоля (0,32мл) їдкого натру ржують 552мг білих кристалів. (с=4моля/л). По завершенні процесу додавання tпл=169-176°С; [ ]D20=+45° (СНСІ3). температуру повільно доводять до кімнатної. Після закінчення приблизно 1,5год., протягом яких Комп’ютерна верстка О. Гапоненко Підписне Тираж 26 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601