Сполуки морфоліну

1. Застосування сполуки Формули (І) для виробництва лікарського засобу для лікування розладу у ссавців, яке передбачає регулювання функції транспортера моноамінів, де розлад вибраний з розладів сечовипускання, болю, передчасної еякуляції, СПУГ і фіброміалгії, де сполукою Формули (І) є: 2 3 86970 4 R10 і R11 є однаковими або різними і є незалежно Н R5 O або С1-4алкілом; у є 1 або 2; R6 N O z є цілим числом від 1 до 3; R1 арил є фенілом, нафтилом, антрацилом або фенантрилом; і R2 R7 гет є ароматичним або неароматичним 4-, 5- або , Ia 6-членниим гетероциклом, який містить принаймні R8 один N, О або S гетероатом, необов'язково прикота її фармацевтично та/або ветеринарно прийнятнденсованим до 5- або 6-членної карбоциклічної ні похідні, де: групи, або другого 4-, 5- або 6-членного гетероциR1, R2, R4, R10, R11, у, z, арил і гет мають визначенклу, який містить принаймні один N, О або S гетеня за будь-яким з пп. 1-8; R5 є С1-6алкілом, С1роатом; 6алкокси, гало, CF3, OCF3, OCHF2, O(CH2)yCF3, CN, за умови, що сполука не є 2-[(2гідроксі-С1-6алкілом, С1-4алкоксі-С1-6алкілом, С1етоксифенокси)(феніл)метил]морфоліном. SCF3, С1-6алкіл-SО2-, С14алкоксі-С1-4алкокси, 2. Застосування сполуки за п. 1, в якій R1 є Н. 2 4алкіл-S-С1-4алкілом або С1-6алкіл-S-; 3. Застосування сполуки за п. 1 або п. 2, де R є R6, R7, і R8 кожний незалежно вибраний з Н, С1фенілом або ароматичним 5- або 6-членним гете6алкілу, С1-6алкокси, гало, CF3, OCF3, OCHF2, роциклом, який містить принаймні один N, О або S O(CH2)yCF3, CN, гідроксі-С1-6алкілу, С1-4алкоксі-С1гетероатом, кожний з яких необов'язково заміще6алкілу, С1-4алкоксі-С1-4алкокси, SCF3, С1-6алкілний принаймні одним замісником незалежно вибSО2-, С1-4алкіл-S-С1-4алкілу або С1-4алкіл-S-; раним з С1-6алкілу, С1-6алкокси, ОН, гало, CF3, або два з R6, R7 або R8 разом з фенільним кільOCF3, OCHF2, O(CH2)yCF3, CN, CONH2, СОN(Н)С1цем, до якого вони приєднані, можуть представля6алкілу, СОN(С1-6алкіл)2, гідроксі-С1-6алкілу, С1ти бензоконденсоване біциклічне кільце, яке місалкоксі-С1-6алкілу, С1-4алкоксі-С1-4алкокси, SCF3, 4 тить фенільну групу, приконденсовану до 5- або 6С1-6алкіл-SO2-, С1-4алкіл-S-С1-4алкілу, С1-4алкіл-S-, членної карбоциклічної групи, або фенільну групу, 10 11 10 11 С1-4алкілNR R і NR R . приконденсовану до 5- або 6-членної гетероциклі4. Застосування сполуки за п. 3, де R2 є фенілом, чної групи, яка містить принаймні один N, О або S піридинілом або тіазолом, де кожна з фенільної, гетероатом; за умови, що принаймні один з R6, R7 піридинільної і тіазольної груп необов'язково заабо R8 не є Н. міщена принаймні одним замісником, незалежно 11. Сполука за п. 10, в якій R5 є С1-6алкілом, С1вибраним з С1-6алкілу, С1-6алкокси, ОН, гало, CF3 6алкокси, гало, CF3, OCF3, OCHF2, CN або С1OCF3, OCHF2, O(CH2)yCF3, CN, CONH2, CON(Н)С14алкоксі-С1-6алкілом. 6алкілу, СОN(С1-6алкіл)2, гідроксі-С1-6алкілу, С112. Сполука за п. 10 або п. 11, в якій R6, R7, і R8 4алкоксі-С1-6алкілу, С1-4алкоксі-С1-4алкокси, -SCF3, кожний незалежно вибраний з Н, С1-6алкілу, С1С1-6алкіл-SO2-, С1-4алкіл-S-С1-4алкілу, С1-4алкіл-S-, 6алкокси, гало, CF3, OCF3, OCHF2, CN і С1-4алкоксіС1-4алкілNR10R11 і NR10R11. С1-6алкілу. 5. Застосування сполуки за будь-яким з попере8 13. Сполука за будь-яким з пп. 10-12, в якій R1 є Н. дніх пунктів, де необов'язкові замісники для R 14. Сполука за будь-яким з пп. 10-13, в якій R1 є Н; вибрані з С1-6алкілу, С1-6алкокси, ОН, гало, R2 є фенілом, необов'язково заміщеним принаймні CF3,OCF3, OCHF2, CN і С1-4алкоксі-С1-6алкілу. одним замісником, вибраним з С1-6алкілу, С16. Застосування сполуки за будь-яким з попере6алкокси, ОН, гало, CF3; OCF3, OCHF2 і CN; дніх пунктів, де кожний R3 незалежно вибраний з R5 є С1-6алкілом, С1-6алкокси, OCF3 або OCHF2; С1-6алкілу, С1-6алкокси, ОН, гало, CF3, OCF3, і R6, R7 і R8 кожний незалежно вибраний з Н і гало. OCHF2, CN і С1-4алкоксі-С1-6алкілу, або, якщо n є 2, 15. Сполука за п. 10, де сполука вибрана з: дві R3 групи разом з фенільним кільцем, до якого 2-[(4-хлор-2вони приєднані, можуть представляти бензоконетоксифенокси)(феніл)метил]морфоліну; денсоване біциклічне кільце, яке містить фенільну 2-[(4-хлор-2групу, приконденсовану до 5- або 6-членної карметоксифенокси)(феніл)метил]морфоліну; боциклічної групи, або фенільну групу, приконден2-[[4-хлор-2совану до 5- або 6-членної гетероциклічної групи, (дифторметокяка містить принаймні один N, О або S гетероатом. си)фенокси](феніл)метил]морфоліну; 7. Застосування сполуки за п. 6, де кожний R3 не2-[(4-хлор-2залежно вибраний з С1-6алкілу, С1-6алкокси, ОН, метоксифенокси)(феніл)метил]морфоліну; гало, CF3, OCF3, OCHF2, CN і С1-6алкоксі-С12-[(4-хлор-26алкілу. етоксифенокси)(феніл)метил]морфоліну; 3 8. Застосування сполуки за п. 7, де кожний R не2-[(3-хлор-2залежно вибраний з С1-3алкілу, С1-3алкокси, ОН, F, етоксифенокси)(феніл)метил]морфоліну; Сl, CF3, OCF3, OCHF2, CN і С1-3алкоксі-С1-3алкілу. 2-[(4-хлор-29. Спосіб лікування розладів сечовипускання, бофторфенокси)(феніл)метил]морфоліну; лю, передчасної еякуляції, СПУГ або фіброміалгії, 2-[(2,3-дифторфенокси)(феніл)метил]морфоліну; який включає введення терапевтично ефективної 2-[(4-хлор-2кількості сполуки Формули І за будь-яким з пунктів метилфенокси)(феніл)метил]морфоліну; 1-8. 2-[(2,4-дифторфенокси)(феніл)метил]морфоліну; 10. Сполука Формули Іа: 5 86970 6 2-[(3-хлор-22-[феніл(2,3,5-трифторфенокси)метил]морфоліну; фторфенокси)(феніл)метил]морфоліну; 2-[(4-хлор-2-метоксифенокси)(22-[(2-хлор-4фторфеніл)метил]морфоліну; фторфенокси)(феніл)метил]морфоліну; 5-{[морфолін-2-іл(феніл)метил]оксі}ізохіноліну; 2-[[4-хлор-22-[(4-хлор-3(трифторметокметоксифенокси)(феніл)метил]морфоліну; си)фенокси](феніл)метил]морфоліну; 6-{[морфолін-2-іл(феніл)метил]окси}хіноліну; 2-[(2,3-дихлорфенокси)(феніл)метил]морфоліну; 2-[(2,3-дифторфенокси)(32-[(2,4-дихлорфенокси)(феніл)метил]морфоліну; фторфеніл)метил]морфоліну; 5-хлор-2-[морфолін-22-[(4-фтор-2-метоксифенокси)(3іл(феніл)метокси]бензонітрилу; фторфеніл)метил]морфоліну; 3-метокси-4-[морфолін-27-{[морфолін-2-іл(феніл)метил]окси}хіноліну; іл(феніл)метокси]бензонітрилу; 7-{[морфолін-2-іл(феніл)метил]оксі}ізохіноліну; 8-[морфолін-2-іл(феніл)метокси]хіноліну; 2-[(4-фтор-2-метоксифенокси)(42-[(3-хлор-2фторфеніл)метил]морфоліну; метоксифенокси)(феніл)метил]морфоліну; 2-[(4-хлор-32-[(4-фтор-2метилфенокси)(феніл)метил]морфоліну; метоксифенокси)(феніл)метил]морфоліну; 2-[(2,4-дихлорфенокси)(32-{феніл[3фторфеніл)метил]морфоліну; (трифторметокси)фенокси]метил}морфоліну; 2-[(2-хлор-4-фторфенокси)(32-[[4-хлор-2фторфеніл)метил]морфоліну; (трифторметок2-[(2,4-дифторфенокси)(3си)фенокси](феніл)метил]морфоліну; фторфеніл)метил]морфоліну; 2-[(4-фтор-22-[(4-хлор-2-метоксифенокси)(2метилфенокси)(феніл)метил]морфоліну; фторфеніл)метил]морфоліну; 3-хлор-4-{[морфолін-22-[(2,5-дифторфенокси)(феніл)метил]морфоліну; іл(феніл)метил]окси}бензонітрилу; 2-[(3-хлор-22-[[2-хлор-4метилфенокси)(феніл)метил]морфоліну; (трифторметил)фенокси](феніл)метил]морфоліну; 2-[(2-хлор-52-[(2,5-дихлорфенокси)(феніл)метил]морфоліну; фторфенокси)(феніл)метил]морфоліну; 2-[(3-хлорфенокси)(феніл)метил]морфоліну; 2-[(5-фтор-22-[(2-хлор-3,5метилфенокси)(феніл)метил]морфоліну; дифторфенокси)(феніл)метил]морфоліну; 2-[(5-хлор-22-[(4-хлор-2-метоксифенокси)(4метилфенокси)(феніл)метил]морфоліну; фторфеніл)метил]морфоліну; 2-[(2-хлор-32-[(4-хлор-2-метоксифенокси)(3фторфенокси)(феніл)метил]морфоліну; фторфеніл)метил]морфоліну; 2-[(3-фтор-22-[(2,3-дихлорфенокси)(феніл)метил]морфоліну; метоксифенокси)(феніл)метил]морфоліну і 2-[(2,4-дихлорфенокси)(феніл)метил]морфоліну; 2-[[2-(дифторметокси)-42-[(2,3-дихлорфенокси)(піридин-2фторфенокси](феніл)метил]морфоліну. іл)метил]морфоліну; 16. Сполука Формули Іа за будь-яким з пп. 10-15 2-[(2,3-дихлорфенокси)(феніл)метил]морфоліну; для застосування як лікарського засобу. 2-{феніл[217. Застосування сполуки Формули Іа, як вона ви(трифторметокси)фенокси]метил}морфоліну; значена у будь-якому з пп. 10-15, для виробництва 2-[[2лікарського засобу для лікування розладу, яке пе(дифторметокредбачає регулювання функції транспортера моси)фенокси](феніл)метил]морфоліну; ноамінів. 2-[(4-хлор-218. Застосування сполуки за п. 17, де функція метоксифенокси)(феніл)метил]морфоліну; транспортера моноамінів включає повторне захо2-[(3-хлор-2-етоксифенокси)(піридин-2плення серотоніну або норадреналіну. іл)метил]морфоліну; 19. Застосування сполуки за п. 17, де функція 2-[(2,4-дихлорфенокси)(піридин-2транспортера моноамінів включає повторне захоіл)метил]морфоліну; плення серотоніну і норадреналіну. 2-[(3-хлор-2-етоксифенокси)(піридин-220. Застосування сполуки за п. 19, де розладом є іл)метил]морфоліну; нетримання сечі. 2-[(2,3-дифторфенокси)(421. Застосування сполуки за п. 20, де розладом є фторфеніл)метил]морфоліну; справжнє нетримання сечі при напрузі або нетри2-[[4-хлор-2мання сечі при напрузі. (метоксиметил)фенокси](феніл)метил]морфоліну; 22. Сполука формули Іb: 2-[феніл(2,3,4-трифторфенокси)метил]морфоліну; 2-[(5-фтор-2метоксифенокси)(феніл)метил]морфоліну; 2-[(2-метокси-4метилфенокси)(феніл)метил]морфоліну; 2-[(3-хлор-4фторфенокси)(феніл)метил]морфоліну; 7 86970 8 (2S)-2-[(1S)-(2,3-дифторфенокси)(3фторфеніл)метил]морфолін; (2S)-2-[(1S)-(3-хлор-2N фторфенокси)фенілметил]морфолін; * (2S)-2-[(1S)-(3-фторфеніл)-оO толілоксиметил]морфолін; O * (R3) (2S)-2-[(1S)-(2-хлор-4-фторфенокси)-(3n метоксифеніл)метил]морфолін; R2 (2S)-2-[(1S)-(3-фторфеніл)(2-метокси-4, Ib метилфенокси)метил]морфолін; або її фармацевтично прийнятна сіль; (2S)-2-[(1S)-(4-хлор-2-метоксифенокси)(піридин-2де: іл)метил]морфолін; обидва атоми вуглецю, позначені "*", мають S(2S)-2-[(1S)-(2-хлор-4-фторфенокси)-(3конфігурацію; 1 фторфеніл)метил]морфолін і R є Н або С1-6алкілом; (2S)-2-[(1S)-(4-фтор-2-метоксифенокси)(3R2 є фенілом або піридинілом, необов'язково зафторфеніл)метил]морфолін. міщеним одним-трьома замісниками, незалежно 25. Композиція, яка містить терапевтично ефективибраними з С1-6алкілу, С1-6алкокси, ОН, гало, CF3, вну кількість сполуки за п. 22 або її фармацевтичOCF3, OCHF2 або CN; но прийнятної солі і фармацевтично прийнятний n є цілим числом від одного до п'яти; і носій. R3 незалежно вибраний з С1-6алкілу, С1-6алкокси, 26. Застосування сполуки Формули Іb за будь-яким ОН, гало, CF3, OCF3, OCHF2 або CN, з пп. 22-24 для виробництва лікарського засобу за умови, що сполука не є 2-[(2для лікування розладу, вибраного з групи, що етоксифенокси)(феніл)метил]морфоліном. включає: СПУГ, справжнє нетримання сечі при 23. Сполука за п. 22 або її фармацевтично прийннапрузі, нетримання сечі при напрузі, депресію, ятна сіль, де n є двійкою або трійкою, R2 є фенігенералізований тривожний розлад, фіброміалгію і лом, необов'язково заміщеним одним-трьома забіль. місниками, незалежно вибраними з фтору, хлору, 27. Сполука (2S)-2-[(1S)-(4-хлор-2метилу або метокси, R3 незалежно вибраний з метоксифенокси)(піридин-2-іл)метил]морфолін метокси, хлору, брому, фтору, метилу, CF3, набо його фармацевтично прийнятна сіль. пропілу або CN; і R1 є Н. 28. Композиція, яка містить терапевтично ефекти24. Сполука за п. 22 або її фармацевтично прийнвну кількість сполуки (2S)-2-[(1S)-(4-хлор-2ятна сіль, в якій вказана сполука вибрана з групи, метоксифенокси)(піридин-2-іл)метил]морфолін що включає: або її фармацевтично прийнятної солі та фарма(2S)-2-[(1S)-(4-хлор-2цевтично прийнятний носій. метоксифенокси)(феніл)метил]морфолін; R1 Моноаміни норепінефрин (норадреналін) і серотонін (5-НТ) мають широкий спектр дії в нервовій системі як нейротрансмітери. Ці моноаміни захоплюються нейронами після викиду в постсинаптичні щілину. Норепінефрин і серотонін захоплюються з постсинаптичної щілини їх відповідними транспортерами норепінефринову і серотоніну. Ліки, які інгібують транспортери норепінефрину та/або серотоніну, застосовуються для лікування різноманітних розладів нервової системи. Наприклад, флуоксетин, інгібітор транспортера серотоніну, виявився корисним для лікування депресії та інших розладів центральної нервової системи. Атомоксетин, інгібітор повторного захоплення норепінефрину, був схвалений для лікування синдрому порушення уваги з гіперактивністю (СПУГ). Окрім того, мілнаципран, інгібітор транспортера норепінефрину і серотоніну, був створений для лікування фіброміалгії. Існує нагальна потреба в галузі в сполуках, які є інгібіторами транспортера норепінефрину, інгібіторами транспортера серотоніну, а також які є інгібіторами транспортерів як норепінефрину, так і серотоніну, для лікування розладів, включаючи СПУГ, нетримання сечі, депресію, генералізований тривожний розлад, фіброміалгію і біль. Винахід стосується нових сполук морфоліну, які інгібують повторне захоплення моноамінів, способів їх одержання, фармацевтичних композицій, які містять такі сполуки, і способів їх застосування в медицині. Сполуки за винаходом проявляють активність як інгібітори повторного захоплення як серотоніну, так і норадреналіну, і, тому, є корисними для багатьох терапевтичних цілей. Наприклад, сполуки за винаходом є корисними при лікуванні тих розладів, в яких необхідне регулювання функції транспортеру моноамінів, зокрема розладів, при яких необхідне інгібування повторного захоплення як серотоніну, так і норадреналіну, таких як нетримання сечі. Відповідно до першого варіанту, винахід стосується застосування сполуки Формули І, як визначено нижче в пунктах 1-10. Пункт 1: Застосування сполуки Формули (І) для виробництва лікарського засобу для лікування розладу у ссавців, при якому необхідне регулювання функції транспортера моноамінів, де розлад вибраний з розладів сечовипускання, болю, передчасної еякуляції, СПУГ і фіброміалгії, причому сполукою Формули (І) є: 9 та її фармацевтично та/або ветеринарно прийнятні похідні, де: R1 є Η або С1-6алкілом; R2 є арилом, гет, (СН2)2арилом або R4, де кожна з арильної, гет і R4 груп необов'язково заміщена принаймні одним замісником, незалежно вибраним з С1-6алкілу, С1-6алкокси, ОН, гало, CF3, OCF3, OCHF2, O(CH2)yCF3, CN, CONH2, СОN(Н)С1-6алкілу, СОN(С1-6-алкіл)2, гідрокси-С1-6алкілу, С14алкокси-С1-6алкілу, С1-4алкокси-С1-4алкокси, SCF3, С1-6алкіл-SО2-, С1-4алкіл-S-С1-4алкілу, С1-4алкіл-S-, С1-4алкілNR10R11 і NR10R11; кожний R3 незалежно вибраний з С1-6алкілу, С1-6алкокси, ОН, гало, CF3, OCF3, OCHF2, O(CH2)yCF3, CN, CONH2, СОN(Н)С1-6алкілу, CON(С1-6алкіл)2, гідрокси-С1-6алкілу, С1-4алкоксиС1-6алкілу, С1-4алкокси-С1-4алкокси, SCF3, С16алкілSО2, С1-4алкіл-S-С1-4алкілу, С1-4алкіл-S-, С110 11 і NR10R11; 4алкілNR R n є цілим числом від 0 до 4, де, якщо n є 2, дві R3 групи разом з фенільним кільцем, до якого вони приєднані можуть представляти бензоконденсоване біциклічне кільце, яке містить фенільну групу, приконденсовану до 5- або 6-членної карбоциклічної групи, або фенільну групу, приконденсовану до 5- або бчленної гетероциклічної групи, яка містить принаймні один Ν, Ο або S гетероатом; R4 є фенільною групою, приконденсованою до 5- або 6-членної карбоциклічної групи, або фенільною групою, приконденсованою до 5- або 6членної гетероциклічної групи, яка містить принаймні один Ν, Ο або S гетероатом; R10 і R11 є однаковими або різними і є незалежно Η або С1-4алкілом; у є 1 або 2; z є цілим числом від 1 до 3; арил є фенілом, нафтилом, антрацилом або фенантрилом; і гет ε ароматичним або неароматичним 4-, 5або 6-членним гетероциклом, який містить принаймні один Ν, Ο або S гетероатом, необов'язково приконденсованим до 5- або 6-членної карбоциклічної групи або другого 4-, 5- або 6-членного гетероциклу, який містить принаймні один Ν, Ο або S гетероатом; за умови, що сполука не є 2-[(2етоксифенокси)(феніл)метил]морфоліном. Пункт 2: Застосування сполуки за Пунктом 1, де R1 є Н. Пункт 3: Застосування сполуки за Пунктом 1 або Пунктом 2, де R2 є арилом або гет, кожний необов'язково заміщений принаймні одним замісником, незалежно вибраним з С1-6алкілу, С16алкокси, ОН, гало, CF3, OCF3, OCHF2, O(CH2)yCF3, CN, CONH2, CON(H)С1-6алкілу, CON(С1-6алкіл)2, гідрокси-С1-6алкілу, С1-4алкокси-С1-6алкілу, С1SCF3, С1-6алкіл-SО2-, С14алкокси-С1-4алкокси, 86970 10 алкіл-S-С1-4алкілу, С1-4алкіл-S-, С1-4алкілуNR10R11 і 4 NR10R11. Пункт 4: Застосування сполуки за Пунктом 3, де R2 є фенілом, піридинілом або тіазолом, де кожна з фенільної, піридинільної і тіазольної груп необов'язково заміщена принаймні одним замісником, незалежно вибраним з С1-6алкілу, С1-6алкокси, ОН, гало, CF3, OCF3, OCHF2, O(CH2)yCF3, CN, CONH2, СОN(Н)С1-6алкілу, СОN(С1-6алкіл)2, гідрокси-С1-6алкілу, С1-4алкокси-С1-6алкілу, С1-4алкоксиС1-4алкокси, SCF3, С1-6алкіл-SО2-, С1-4алкіл-S-С110 11 10 11 4алкілу, С1-4алкіл-S-, С1-4алкілNR R і NR R . Пункт 5: Застосування сполуки за Пунктом 4, де R2 є фенілом. Пункт 6: Застосування сполуки за будь-яким з Пунктів 1-5, де необов'язкові замісники для R2 вибрані з С1-6алкілу, С1-6алкокси, ОН, гало, CF3, OCF3, OCHF2, CN і С1-4алкокси-С1-6алкілу. Пункт 7: Застосування сполуки за будь-яким з Пунктів 1-6, де кожний R3 незалежно вибраний з С1-6алкілу, С1-6алкокси, ОН, гало, CF3, OCF3, OCHF2, CN і С1-4алкокси-С1-6алкілу, або, якщо n є 2, дві R3 групи разом з фенільним кільцем, до якого вони приєднані, можуть представляти бензоконденсоване біциклічне кільце, яке містить фенільну групу, приконденсовану до 5- або 6-членної карбоциклічної групи, або фенільну групу, приконденсовану до 5- або 6-членної гетероциклічної групи, яка містить принаймні один Ν, Ο або S гетероатом. Пункт 8: Застосування сполуки за Пунктом 7, де кожний R3 незалежно вибраний з С1-6алкілу, С16алкокси, ОН, гало, CF3, OCF3, OCHF2, CN i С14алкокси-С1-6алкілу. Пункт 9: Застосування сполуки за Пунктом 8, де кожний R3 незалежно вибраний з С1-3алкілу, С13алкокси, ОН, F, Сl, CF3, OCF3, OCHF2, CN і С13алкокси-С1-3алкілу. Пункт 10: Застосування сполуки за будь-яким з Пунктів 1-9, де n є 1, 2 або 3. Пункт 11: Застосування сполуки за Пунктом 10, де n є 2 або 3. Відповідно до другого варіанту винаходу, винахід стосується способу лікування розладів сечовипускання, болю, передчасної еякуляції, СПУГ або фіброміалгії, який включає введення терапевтично ефективної кількості сполуки Формули і як вона визначена у будь-якому з Пунктів 1-11 пацієнту-ссавцю, якому необхідне таке лікування. Відповідно до третього варіанту винаходу, винахід включає спосіб одержання сполуки Формули І як вона визначена у будь-якому з Пунктів 1-11, причому спосіб включає або (і) реакцію сполуки формули VIII: в якій PG є придатною захисною групою, з фенолом формули (R3)nPhOH в придатних умовах, з 11 86970 12 наступним зняттям захисту при необхідності; або гало, CF3, OCF3, OCHF2, CN і C1-4алкокси-C1(іі) циклізацію сполуки формули XVII: 6алкілу. Звичайно, винахід зокрема стосується сполук, які мають обмежене визначення R5, наведене в попередньому абзаці, разом із обмеженими визначеннями R6, R7 і R8 даними в цьому абзаці. Ще одні втілення варіанту винаходу включають сполуки, в яких R1 є H. Знову ж, такі сполуки можуть також включати ще вужчі визначення R5 та/або R6, R7 і R8, ніж дані в двох попередніх абзацах. Ще в інших втіленнях, винахід стосується сполуки відповідно до четвертого варіанту винаходу, в яких: з одержанням сполуки формули XVIII R1 є H; R2 є фенілом, необов’язково заміщеним принаймні одним замісником, вибраним з C1-6алкілу, C1-6алкокси, OH, гало, CF3, OCF3, OCHF2 і CN; R5 є C1-6алкілом, C1-6алкокси, OCF3 або OCHF2; і R6, R7, і R8 кожний незалежно вибраний з H і гало. Окремі приклади сполук в межах четвертого варіанту винаходу включають: 2-[(4-хлор-2метоксифенокси)(феніл)метил]морфолін; з наступним видаленням карбонільного кисню 2-[[4-хлор-2(=O) з морфолінонової групи. Відповідно до четве(дифторметокси)фенокси](феніл)метил]морфолін; ртого варіанту винаходу, винахід стосується спо2-[(4-хлор-2луки Формули Іа: метоксифенокси)(феніл)метил]морфолін; 2-[(4-хлор-2етоксифенокси)(феніл)метил]морфолін; 2-[(3-хлор-2етоксифенокси)(феніл)метил]морфолін; 2-[(4-хлор-2фторфенокси)(феніл)метил]морфолін; 2-[(2,3дифторфенокси)(феніл)метил]морфолін; та її фармацевтично та/або ветеринарно при2-[(4-хлор-2йнятних похідних, де: метилфенокси)(феніл)метил]морфолін; 1 2 4 10 11 R , R , R , R , R , y, z, арил і гет мають зна2-[(2,4чення, визначені вище у будь-якому з Пунктів 1 дифторфенокси)(феніл)метил]морфолін; 10 відносно Формули I; 2-[(3-хлор-2R5 є C1-6алкілом, C1-6алкокси, гало, CF3, OCF3, фторфенокси)(феніл)метил]морфолін; OCHF2, O(CH2)yCF3, CN, гідрокси-C1-6алкілом, C12-[(2-хлор-4C1-4алкокси-C1-4алкокси, 4алкокси-C1-6алкілом, фторфенокси)(феніл)метил]морфолін; SCF3, C1-6алкіл-SO2-, C1-4алкіл-S-C1-4алкілом або 2-[[4-хлор-2C1-4алкіл-S-; і (трифторметок6 7 8 R , R , і R кожний незалежно вибраний з H, си)фенокси](феніл)метил]морфолін; C1-6алкілу, C1-6алкокси, гало, CF3, OCF3, OCHF2, 2-[(2,3O(CH2)yCF3, CN, гідрокси-C1-6алкілу, C1-4алкоксидихлорфенокси)(феніл)метил]морфолін; C1-6алкілу, C1-4алкокси-C1-4алкокси, SCF3, C12-[(2,46алкіл-SO2-, C1-4алкіл-S-C1-4алкілу або C1-4алкіл-S-; дихлорфенокси)(феніл)метил]морфолін; 6 7 8 або два з R , R , або R разом з фенільним кі5-хлор-2-[морфолін-2льцем, до якого вони приєднані, можуть представіл(феніл)метокси]бензонітрил; ляти бензоконденсоване біциклічне кільце, яке 3-метокси-4-[морфолін-2містить фенільну групу, приконденсовану до 5- або іл(феніл)метокси]бензонітрил; 6-членної карбоциклічної групи, або фенільну гру8-[морфолін-2-іл(феніл)метокси]хінолін; пу, приконденсовану до 5- або 6-членної гетероци2-[(3-хлор-2клічної групи, яка містить принаймні один N, O або метоксифенокси)(феніл)метил]морфолін; S гетероатом, за умови що принаймні один R6, R7, 2-[(4-фтор-2або R8 не є H. метоксифенокси)(феніл)метил]морфолін; В деяких втіленнях четвертого варіанту вина2-{феніл[3ходу R5 є C1-6алкілом, C1-6алкокси, гало, CF3, (трифторметокси)фенокси]метил}морфолін; OCF3, OCHF2, CN або C1-4алкокси-C1-6алкілом. 2-[[4-хлор-2В наступних втіленнях R6, R7, і R8 кожний не(трифторметокзалежно вибраний з H, C1-6алкілу, C1-6алкокси, си)фенокси](феніл)метил]морфолін; 13 86970 14 2-[(4-фтор-22-[(4-хлор-3метилфенокси)(феніл)метил]морфолін; метилфенокси)(феніл)метил]морфолін; 3-хлор-4-{[морфолін-22-[(2,4-дихлорфенокси)(3іл(феніл)метил]окси}бензонітрил; фторфеніл)метил]морфолін; 2-[[2-хлор-42-[(2-хлор-4-фторфенокси)(3(трифторметил)фенокси](феніл)метил]морфолін; фторфеніл)метил]морфолін; 2-[(2,52-[(2,4-дифторфенокси)(3дихлорфенокси)(феніл)метил]морфолін; фторфеніл)метил]морфолін; 2-[(3-хлорфенокси)(феніл)метил]морфолін; 2-[(4-хлор-2-метоксифенокси)(22-[(2-хлор-3,5фторфеніл)метил]морфолін; дифторфенокси)(феніл)метил]морфолін; 2-[(2,52-[(4-хлор-2-метоксифенокси)(4дифторфенокси)(феніл)метил]морфолін; фторфеніл)метил]морфолін; і 2-[(3-хлор-22-[(4-хлор-2-метоксифенокси)(3метилфенокси)(феніл)метил]морфолін; фторфеніл)метил]морфолін. 2-[(2-хлор-5Додаткові сполуки в межах винаходу включафторфенокси)(феніл)метил]морфолін; ють: 2-[(5-фтор-22-[(2,3метилфенокси)(феніл)метил]морфолін; дихлорфенокси)(феніл)метил]морфолін; 2-[(5-хлор-22-[(2,4метилфенокси)(феніл)метил]морфолін; дихлорфенокси)(феніл)метил]морфолін; 2-[(2-хлор-32-[(2,3-дихлорфенокси)(піридин-2фторфенокси)(феніл)метил]морфолін; іл)метил]морфолін; 2-[(3-фтор-22-[(2,3метоксифенокси)(феніл)метил]морфолін; і дихлорфенокси)(феніл)метил]морфолін; 2-[[2-(дифторметокси)-42-{феніл[2фторфенокси](феніл)метил]морфолін. (трифторметокси)фенокси]метил}морфолін; У п'ятому варіанті, даний винахід стосується 2-[[2сполуки формули Іb: (дифторметокси)фенокси](феніл)метил]морфолін; 2-[(4-хлор-2метоксифенокси)(феніл)метил]морфолін; 2-[(3-хлор-2-етоксифенокси)(піридин-2іл)метил]морфолін; 2-[(2,4-дихлорфенокси)(піридин-2іл)метил]морфолін; 2-[(3-хлор-2-етоксифенокси)(піридин-2іл)метил]морфолін; 2-[(2,3-дифторфенокси)(4фторфеніл)метил]морфолін; або її фармацевтично прийнятної солі; в якій: 2-[[4-хлор-2обидва атоми вуглецю, позначені "*", мають S (метоксиметил)фенокси](феніл)метил]морфолін; конфігурацію; 2-[феніл(2,3,4R1 є Η або С1-6алкілом; трифторфенокси)метил]морфолін; R2 є фенілом або піридинілом, необов'язково 2-[(5-фтор-2заміщеним одним - трьома замісниками, незалежметоксифенокси)(феніл)метил]морфолін; но вибраними з С1-6алкілу, С1-6алкокси, ОН, гало, 2-[(2-метокси-4CF3, OCF3, OCHF2, або CN; метилфенокси)(феніл)метил]морфолін; n є цілим числом від одного до п'яти; і 2-[(3-хлор-4R3 незалежно вибраний з С1-6алкілу, С1фторфенокси)(феніл)метил]морфолін; 6алкокси, ОН, гало, CF3, OCF3, OCHF2, або CN; 2-[феніл(2,3,5за умови, що сполука не є 2-[(2трифторфенокси)метил]морфолін; етоксифенокси)(феніл)метил]морфоліном. 2-[(4-хлор-2-метоксифенокси)(2В деяких втіленнях сполуки формули Ib, R2 є фторфеніл)метил]морфолін; фенілом, необов'язково заміщеним одним - трьо5-{[морфолін-2-іл(феніл)метил]окси}ізохінолін; ма замісниками, незалежно вибраними з фтору, 2-[(4-хлор-3хлору, метилу, або метокси, R3 є метокси, хлором, метоксифенокси)(феніл)метил]морфолін; бромом, фтором, метилом, CF3, н-пропілом, або 6-{[морфолін-2-іл(феніл)метил]окси}хінолін; CN, і R1 є Н. В інших втіленнях сполуки формули 2-[(2,3-дифторфенокси)(3Ib, n є цілим числом від одного до трьох, R2 є фефторфеніл)метил]морфолін; нілом, необов'язково заміщеним одним - трьома 2-[(4-фтор-2-метоксифенокси)(3замісниками, незалежно вибраними з фтору, хлофторфеніл)метил]морфолін; ру, метилу, або метокси; R3 є метокси, хлором, 7-{[морфолін-2-іл(феніл)метил]окси}хінолін; бромом, фтором, метилом, CF3, н-пропілом, або 7-{[морфолін-2-іл(феніл)метил]окси}ізохінолін; CN; і R1 є Н. В ще одних втіленнях сполуки фор2-[(4-фтор-2-метоксифенокси)(4мули Ib, така сполука вибрана з групи, що вклюфторфеніл)метил]морфолін; чає: 15 86970 16 (2S)-2-[(1S)-(4-Хлор-2В деяких втіленнях, кристалічний (2S)-2-[(1S)метоксифенокси)(феніл)метил]морфолін; (4-хлор-2(2S)-2-[(1S)-(2,3-Дифторфенокси)(3метоксифенокси)(феніл)метил]морфоліну тартрат фторфеніл)метил]морфолін; має дифракційну рентгенограму на порошку, що (2S)-2-[(1S)-(3-Хлор-2включає наступні 2-тета показники±0,1, визначені фторфенокси)фенілметил]морфолін; із застосуванням СuKa випромінювання: 13,1, 20,0, (2S)-2-[(1S)-(3-Фторфеніл)-о-толілокси21,9 і 22,9. метил]морфолін; В деяких втіленнях, кристалічний (2S)-2-[(1S)(2S)-2-[(1S)-(2-Хлор-4-фторфенокси)-(3(4-хлор-2метоксифеніл)метил]морфолін; метоксифенокси)(феніл)метил]морфоліну фума(2S)-2-[(1S)-(3-Фторфеніл)(2-метокси-4рат має дифракційну рентгенограму на порошку, метилфенокси)-метил]морфолін; що включає наступні 2-тета показники±0,1, визна(2S)-2-[(1S)-(4-хлор-2чені із застосуванням СuKa випромінювання: 18,4, метоксифенокси)(піридин-2-іл)метил]морфолін; 20,0, 23,9 і 27,4. (2S)-2-[(1S)-(2-Хлор-4-фторфенокси)-(3В деяких втіленнях, кристалічний (2S)-2-[(1S)фторфеніл)метил]морфолін; і (4-хлор-2(2S)-2-[(1S)-(4-Фтор-2-метоксифенокси)(3метоксифенокси)(феніл)метил]морфоліну гідрофторфеніл)метил]морфолін. бромід має дифракційну рентгенограму на порошВ одному втіленні, сполука формули Ib є (2S)ку, що включає наступні 2-тета показники±0,1, ви2-[(1S)-(4-хлор-2значені із застосуванням СuKa випромінювання: метоксифенокси)(феніл)метил]морфоліном, або її 20,5, 21,1, 23,1, 23,8 і 25,4. фармацевтично прийнятною сіллю. Іншою сполуВ деяких втіленнях, кристалічний (2S)-2-[(1S)кою формули Ib є (2S)-2-[(1S)(4-хлор-2(4-хлор-2метоксифенокси)(феніл)метил]морфолін. (2S)-2метоксифенокси)(феніл)метил]морфоліну едиси[(1S)-(4-хлор-2лат має дифракційну рентгенограму на порошку, метоксифенокси)(феніл)метил]морфолін може що включає наступні 2-тета показники±0,1, визнабути в формі бесилатної солі - (2S)-2-[(1S)-(4-хлорчені із застосуванням СuKa випромінювання· 3,4, 2-метоксифенокси)(феніл)метил]морфоліну беси4,7, 5,2, 18,5 і 19,9. лату. (2S)-2-[(1S)-(4-хлор-2В деяких втіленнях, кристалічний (2S)-2-[(1S)метоксифенокси)(феніл)метил]морфоліну бесилат (4-хлор-2може існувати в кристалічній формі. метоксифенокси)(феніл)метил]морфоліну сукциВ деяких втіленнях кристалічний (2S)-2-[(1S)нат має дифракційну рентгенограму на порошку, (4-хлор-2що включає наступні 2-тета показники±0,1, визнаметоксифенокси)(феніл)метил]морфоліну бесилат чені із застосуванням СuKa випромінювання: 11,8, має дифракційну рентгенограму на порошку, що 18,2, 20,0 i 23,5. включає наступні 2-тета показники±0,1, визначені Сполуки формули Іb можуть бути присутніми в із використанням СuKa випромінювання: 16,6, 18,9, композиції, яка містить: терапевтично ефективну і 22,4. В деяких втіленнях, кристалічний (2S)-2кількість сполуки за формулою Іb, або її фармаце[(1S)-(4-хлор-2втично прийнятної солі, і фармацевтично прийнятметоксифенокси)(феніл)метил]морфоліну бесилат ний носій. має дифракційну рентгенограму на порошку, що Сполуки формули Іb можна застосувати для включає наступні 2-тета показники±0,1, визначені виробництва лікарського засобу для лікування із використанням СuKa випромінювання: 16,6, 18,9, розладу, вибраного з групи, що включає: СПУГ, 19,4, 22,4 і 22,9. справжнє нетримання сечі при напрузі, нетриманВ деяких втіленнях, кристалічний (2S)-2-[(1S)ня сечі при напрузі, депресію, генералізований (4-хлор-2тривожний розлад, фіброміалгію і біль. В окремих метоксифенокси)(феніл)метил]морфоліну гідровтіленнях, сполукою є (2S)-2-[(1S)-(4-хлор-2хлорид має дифракційну рентгенограму на порошметоксифенокси)(феніл)метил]морфолін або його ку, що включає наступні 2-тета показники±0,1, вифармацевтично прийнятна сіль. значені із застосуванням СuKa випромінювання: Відповідно до шостого варіанту винаходу, ви20,1, 20,9, 23,5, 24,2 і 24,7. нахід стосується сполуки Формули Іа або Іb як воВ деяких втіленнях, кристалічний (2S)-2-[(1S)на визначена вище для застосування як лікарсько(4-хлор-2го засобу. метоксифенокси)(феніл)метил]морфоліну камсиВідповідно до сьомого варіанту винаходу, вилат має дифракційну рентгенограму на порошку, нахід стосується сполуки Формули І, Іа або Іb для що включає наступні 2-тета показники±0,1, визназастосування при лікуванні розладу, яке передбачені із застосуванням СuKa випромінювання: 12,1, чає регулювання функції транспортера моноамінів 15,1, 16,4, 18,1 і 25,7°. у ссавців. В деяких втіленнях, кристалічний (2S)-2-[(1S)Відповідно до восьмого варіанту винаходу, ви(4-хлор-2нахід стосується застосування сполуки Формули Іа метоксифенокси)(феніл)метил]морфоліну цитрат або Іb як вона визначена вище для виробництва має дифракційну рентгенограму на порошку, що лікарського засобу для лікування розладу, яке певключає наступні 2-тета показники±0,1, визначені редбачає регулювання функції транспортера моіз застосуванням СuKa випромінювання: 11,7, 19,7, ноамінів у ссавців. 22,7, і 24,5. 17 86970 18 Втілення восьмого варіанту винаходу включає лікування розладу, яке передбачає регулювання серотоніну або норадреналіну у ссавців. Інше втілення включає лікування розладу, яке передбачає регулювання серотоніну і норадреналіну. Ще одне втілення включає виробництво лікарського засобу для лікування розладів сечовипусв придатних умовах, з наступним зняттям закання, депресії, болю, передчасної еякуляції, хисту при необхідності; або (іі) циклізацію сполуки СПУГ або фіброміалгії у ссавців, зокрема лікуванформули XVIIa: ня нетримання сечі, таких як GSI або SUI, у ссавців, і лікування фіброміалгії. Відповідно до дев'ятого варіанту винаходу, винахід стосується способу лікування розладу, яке передбачає регулювання функції транспортера моноамінів, який включає введення терапевтично ефективної кількості сполуки Формули Іа або Іb як вона визначена вище пацієнту, якому необхідне таке лікування. Втілення дев'ятого варіанту винаходу включає спосіб лікування, яке передбачає регулювання серотоніну або норадреналіну. з одержанням сполуки формули XVII Іа: Додаткове втілення включає спосіб лікування розладу, яке передбачає регулювання серотоніну і норадреналіну. Ще одне втілення включає спосіб лікування розладів сечовипускання, депресії, болю, передчасної еякуляції, СПУГ або фіброміалгії, який включає введення терапевтично ефективної кількості сполуки Формули Іа як вона визначена вище пацієнту, якому необхідне таке лікування, зокрема нетримання сечі, такого як GSI або SUI, і фіброміалгії. В десятому варіанті, даний винахід стосується з наступним видаленням карбонільного кисню способів лікування розладу вибраного з групи, що (=O) з морфолінонової групи. включає: СПУГ, справжнє нетримання сечі при Замісник R4 визначений вище як фенільна напрузі, нетримання сечі при напрузі, депресію, група, приконденсована до 5- або 6-членної каргенералізований тривожний розлад, фіброміалгію і боциклічної групи, або фенільна група, приконденбіль, який включає введення ссавцю, якому це сована до 5- або 6-членної гетероциклічної групи, необхідно, терапевтично ефективної кількості спояка містить принаймні один N, О або S гетероатом. луки формули Іb, і фармацевтично прийнятного Однак, у будь-якому із вказаних вище втілень R4 носія. В деяких втіленнях сполукою є (2S)-2-[(1S)може бути фенільною групою, приконденсованою (4-хлор-2до 6-членної карбоциклічної групи, або фенільною метоксифенокси)(феніл)метил]морфолін, або його групою, приконденсованою до 5- або 6-членної фармацевтично прийнятна сіль В інших втіленнях гетероциклічної групи, яка містить принаймні один розладом є фіброміалгія і сполукою формули І є N або О гетероатом. (2S)-2-[(1S)-(4-хлор-2У вищенаведених визначеннях сполук Формуметоксифенокси)(феніл)метил]морфолін, або його ли І або Формули Іа, термін "арил" означає феніл, фармацевтично прийнятна сіль нафтил, антрацил або фенантрил. Однак, у будьВідповідно до одинадцятого варіанту винахоякому із вказаних вище втілень, "арил" може бути ду, винахід стосується способу одержання сполуки фенілом або нафтилом. Формули Іа як вона визначена вище, причому споТермін "гет" визначений вище як ароматичний сіб включає або (і) реакцію сполуки формули VIII: або неароматичний 4-, 5- або 6-членний гетеро в якій PG є придатною захисною групою, з фенолом формули: цикл, який містить принаймні один N, О або S гетероатом, необов'язково приконденсований до 5або 6-членної карбоциклічної групи, або другого 4-, 5- або 6-членного гетероциклу, який містить принаймні один N, О або S гетероатом. Однак, у будьякому із вказаних вище втілень гет може бути ароматичним або неароматичним 5- або 6членним гетероциклом, який містить принаймні один N або О гетероатом, необов'язково приконденсованим до 5- або 6-членної карбоциклічної групи, або другого 5- або 6-членного гетероциклу, який містить принаймні один N або О гетероатом; або ароматичним або неароматичним 5- або 6 19 86970 20 членним гетероциклом, який містить принаймні Фармацевтично прийнятні сольвати за винаодин N гетероатом, необов'язково приконденсоваходом включають гідрати і сольвати сполук Форним до 5- або 6-членної карбоциклічної групи, або мули І, Іа, або Іb. другого 5- або 6-членного гетероциклу, який місДо об'єму винаходу також включені такі комтить принаймні один N гетероатом. В цих визнаплекси як клатрати, комплекси включення лікарсьченнях, другий гетероцикл, до якого може бути кий засіб-хазяїн, в яких на противагу вищевказаприконденсований перший гетероцикл, може бути ним сольватам лікарський засіб і хазяїн присутні в ароматичним або неароматичним. стехіометричній або нестехіометричній кількості. В В сполуках Формули І або la, R2 може бути необ'єм цього винаходу також включені комплекси обов'язково заміщеним принаймні одним заміснифармацевтичного лікарського засобу, які містять ком, незалежно вибраним з С1-6алкілу, С1-6алкокси, два або більше органічних та/або неорганічних ОН, гало, CF3, CN, якщо R2 містить циклоалкільну, компонентів, які можуть бути присутніми в стехіоарильну або гет-групу. метричній або нестехіометричній кількості. ОдерАльтернативно, R2 може бути арилом, 5- або жані комплекси можуть бути іонізованими, частко6-членним ароматичним або неароматичним гетево іонізованими, або неіонізованими. Огляд таких роциклом, який містить принаймні один N або О комплексів наведений в [J Pharm Sci, 64 (8), 1269гетероатом або -(СН2)zарил, де z є цілим числом 1288 by Haleblian (серпень 1975)]. від 1 до 3 і арил має визначене вище значення. Сполуки Формули І, Іа, або Іb можна модифіВідповідно до наступного варіанту винаходу, кувати з одержанням їх фармацевтично або ветевинахід стосується один або більше метаболітів ринарно прийнятних похідних на будь-якій функцісполук Формули І, Іа або Іb при утворенні in vivo. ональній групі сполук. Приклади таких похідних Під фармацевтично та/або ветеринарно приописані в: [Drugs of Today, Volume 19, №9, 1983, йнятною похідною розуміють будь-яку фармацевстор. 499-538; Topics in Chemistry, Глава 31, стор. тично або ветеринарно прийнятну сіль або соль306-316; і в "Design of Prodrugs" автора Η. ват сполук Формули І, Іа або Іb. Bundgaard, Eisevier, 1985, Глава 1 (тексти цих пубДля фармацевтичного або ветеринарного залікацій включені до цього опису в якості посилань)] стосування, вказані солі будуть фармацевтично і включають: естери, карбонатестери, геміестери, або ветеринарно прийнятними солями, але інші фосфатестери, нітроестери, сульфатестери, сусолі можуть бути придатними, наприклад при одельфоксиди, аміди, сульфонаміди, карбамати, азоржанні сполук Формули І, Іа, або Іb i їх фармацевсполуки, фосфаміди, глікозиди, етери, ацетати і тично або ветеринарно прийнятних солей. кеталі. Вищевказані фармацевтично або ветеринарно Фахівець у галузі також розумітиме, що деякі прийнятні солі включають кислотно-адитивні i осзамісники, відомі як "прозамісники", наприклад такі новні солі. як опиані [Н. Bundgaard в "Design of Prodrugs" Придатні кислотно-адитивні солі утворюються (ibid)], можна розмістити на придатних функціоназ кислот, які утворюють нетоксичні солі. Приклальних групах, якщо такі функціональні групи придами є ацетатна, аспартатна, бензоатна, бесилатсутні в сполуках за винаходом. на, бікарбонатна/карбонатна, бісульфатСполуки Формули І, Іа або Іb можуть містити на/сульфатна, камсилатна, цитратна, едисилатна, один або більшу кількість хіральних центрів. Такі геміедисилатна, есилатна, фумаратна, глюцептатсполуки існують у різних стереоізомерних формах на, глюконатна, глюкуронатна, гібензатна, гідро(наприклад у формі пари оптичних ізомерів або хлоридна/хлоридна, гідробромідна/бромідна, гіденантіомерів). Якщо не вказано інше, має усвідомройодидна/йодидна, ізетіонатна, лактатна, люватись, що даний винахід включає всі ізомери малатна, малеатна, малонатна, мезилатна, месполук за винаходом, включно з усіма геометричтилсульфатна, 2-напсилатна, нікотинатна, нітратними, таутометричними і оптичними формами і їх на, оротатна, памоатна, фосфатсумішами (наприклад таутометричними або рацена/гідрофосфатна/дигідрофосфатна, сахаратна, мічними сумішами). стеаратна, сукцинатна, тартратна і тозилатна солі. Сполуки Формули І, Іа або Іb можуть існувати в Придатні основні солі утворюються з основ, які одній або більшій кількості таутометричних форм. утворюють нетоксичні солі. Прикладами є солі Всі таутомери і їх суміші включені в об'єм цього алюмінію, аргініну, бензатину, кальцію, холіну, винаходу. Наприклад, пункт щодо 2диетиламіну, діоламіну, гліцину, лізину, магнію, гідроксипіридинілу також включатиме його таутомеглуміну, оламіну, калію, натрію, трометаміну і мерну форму а-піридоніл. цинку. Також має усвідомлюватись, що цей винахід Огляд придатних солей можна знайти у включає мічені ізотопами сполуки Формули І, Іа ["Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, або Іb. Selection, and Use" авторів Stahl і Wermuth (WileyСполуки Формули І, Іа або Іb і їх фармацевтиVCH, Weinheim, Німеччина, 2002)]. чно і ветеринарно прийнятні похідні також можуть Фармацевтично прийнятну сіль сполуки Форіснувати в більше, ніж одній кристалічні формі, ця мули І, Іа, або Іb можна легко одержати шляхом характеристика відома як поліморфізм. Всі такі змішування розчинів сполуки і бажаної кислоти поліморфні форми ("поліморфи") включені в об'єм або осови, що є придатним. Сіль може випасти в винаходу. В цілому, поліморфізм має місце як відосад з розчину і її можна зібрати фільтрацією, або повідь на зміни в температурі або тиску, або обох виділити випарюванням розчинника. Рівень іонізапараметрів, і також може обумовлюватись змінами ції солі може варіюватись від повністю іонізованов методиці кристалізації. Поліморфи можна розріго до майже неіонізованого. зняти за багатьма фізичними характеристиками, 21 86970 22 звичайно полі морфи розрізнюють за дифракційабо NRI (інгібування повторного захоплення нораною рентгенограмою на порошку, розчинністю і дреналіну) 200нМ або менше. В наступному втітемпературою плавлення сполуки. ленні сполука має значення Kі SRI та/або NRI Якщо не вказано інше, будь-яка алкільна група 100нМ або менше. В іншому втіленні сполука має може бути нерозгалуженою або розгалуженою і значення Kі SRI або NRI 50нМ або менше. Ще в складатись з 1-8 атомів вуглецю, наприклад 1-6 одному втіленні сполука має значення Kі SRI і NRI атомів вуглецю або 1-4 атомів вуглецю, наприклад 50нМ або менше. Ще в одному втіленні , сполука метилова, етилова, н-пропілова, і-пропілова, нмає значення Kі SRI і NRI 25нМ або менше. бутилова, і-бутилова, втор-бутилова або тНе бажаючи обмежуватись теорією, вважають, бутилова група. Якщо алкільна група містить біщо корисність сполук за винаходом при вищевкальше, ніж один атом вуглецю, вона може бути незаних показннях є результатом її здатності інгібунасиченою. Тож, термін С1-6алкіл включає С2вати повторне захоплення як серотоніну, так і норадреналіну. 6алкеніл і С2-6алкініл. Відповідно, термін С1-8алкіл включає С2-8алкеніл і С2-8алкініл, і термін С1-4алкіл Фігури 1-9 є дифракційними рентгенограмами включає С2-4алкеніл і С2-4алкініл. на порошку наступних сполук: Термін галоген застосовується для позначенбесилату (2S)-2-[(S)-(4-хлор-2ня фтору, хлору, брому або йоду. метоксифенокси)(феніл)метил]морфоліну (Фігура Якщо не вказано інше, термін гет включає 1); гідрохлориду (2S)-2-[(3)-(4-хлор-2будь-який ароматичний, насичений або ненасичеметоксифенокси)(феніл)метил]морфоліну (Фігура ний 4-, 5- або 6-членний гетероцикл, який містить 2); камсилату (2S)-2-[(S)-(4-хлор-2до 4 гетероатомів, вибраних з Ν, О і S. Пркладами метоксифенокси)(феніл)метил]морфоліну (Фігура таких гетероциклічних груп є фурил, тиєніл, піро3); цитрату (2S)-2-[(S)-(4-хлор-2ліл, піролініл, піролідиніл, імідазоліл, діоксоланіл, метоксифенокси)(феніл)метил]морфоліну (Фігура оксазоліл, тіазоліл, імідазоліл, імідазолініл, іміда4); L-тартрату (2S)-2-[(S)-(4-хлор-2золідиніл, піразоліл, піразолініл, піразолідиніл, метоксифенокси)(феніл)метил]морфоліну (Фігура ізоксазоліл, ізотіазоліл, оксадіазоліл, тріазоліл, 5); фумарату (2S)-2-[(S)-(4-хлор-2тіадіазоліл, піраніл, піридил, піперидиніл, діоксаметоксифенокси)(феніл)метил]морфоліну (Фігура ніл, морфоліно, дитіаніл, тіоморфоліно, піридази6); гідроброміду (2S)-2-[(S)-(4-хлор-2ніл, піримідиніл.піразиніл, піперазиніл, сульфоламетоксифенокси)(феніл)метил]морфоліну (Фігура ніл, тетразоліл, триазиніл, азепініл, оксазапініл, 7); едисилату (2S)-2-[(S)-(4-хлор-2тіазепініл, діазепініл і тіазолініл. Окрім того, термін метоксифенокси)(феніл)метил]морфоліну (Фігура гетероцикл включає конденсовані гетероциклільні 8); і сукцинату (2S)-2-[(S)-(4-хлор-2групи, наприклад бензімідазоліл, бензоксазоліл, метоксифенокси)(феніл)метил]морфоліну (Фігура імідазопіридиніл, бензоксазиніл, бензотіазиніл, 9). Вісь X є шкалою 2-тета івісь Υ є лінійною мкліn) оксазолопіридиніл, бензофураніл, хінолініл, хінашкалою. золініл, хіноксалініл, дигідрохіназолініл, бензотіаФігури 10-18 є термальними профілями дифезоліл, фталімідо, бензодіазепініл, індоліл і ізоіндоренційної скануючої калориметрії наступних споліл. Терміни гет, гетероцикліл і гетероцикл мають лук: тлумачитись однаково. бесилату (2S)-2-[(S)-(4-хлор-2Для уникнення неоднозначності, якщо не вкаметоксифенокси)(феніл)метил]морфоліну (Фігура зано інше, термін "заміщений" означає заміщення 10); гідрохлориду (2S)-2-[(S)-(4-хлор-2однією або більшою кількістю визначених груп. метоксифенокси)(феніл)метил]морфоліну (Фігура Якщо групи можна вибрати з ряду альтернативних 11); камсилату (2S)-2-[(S)-(4-хлор-2груп, вибрані групи можуть бути однаковими або метоксифенокси)(феніл)метил]морфоліну (Фігура різними. Термін "незалежно" означає, що, якщо 12); цитрату (2S)-2-[(S)-(4-хлор-2більше, ніж один замісник вибирають з ряду можметоксифенокси)(феніл)метил]морфоліну (Фігура ливих замісників, такі замісники можуть бути одна13); L-тартрату (2S)-2-[(S)-(4-хлор-2ковими або різними. метоксифенокси)(феніл)метил]морфоліну (Фігура Нижче по тексту сполуки Формули І, Іа або Іb і 14); фумарату (2S)-2-[(S)-(4-хлор-2їх фармацевтично і ветеринарно прийнятні похідні, метоксифенокси)(феніл)метил]морфоліну (Фігура мічені ізотопами аналоги попередніх сполук, ізо14); гідроброміду (2S)-2-[(S)-(4-хлор-2мери попередніх сполук і поліморфи попередніх метоксифенокси)(феніл)метил]морфоліну (Фігура сполук можуть згадуватись як "сполуки за винахо15); едисилату (2S)-2-[(S)-(4-хлор-2дом". метоксифенокси)(феніл)метил]морфоліну (Фігура В одному втіленні винаходу, сполуки за вина16); і сукцинате (2S)-2-[(S)-(4-хлор-2ходом є фармацевтично і ветеринарно прийнятметоксифенокси)(феніл)метил]морфоліну (Фігура ними похідними сполук Формули І, Іа, або Іb, таки17). ми як фармацевтично або ветеринарно прийнятні Фігура 19 є дифракційною рентгенограмою на солі або сольвати сполук Формули І, Іа, або Іb (напорошку бесилату (2S)-2-[(S)-(4-хлор-2приклад фармацевтично або ветеринарно прийняметоксифенокси)(феніл)метил]морфоліну. тні солі сполук Формули І, Іа, або Іb). Відповідно до Схеми 1, сполуки Формули І: В ще одному втіленні винаходу винахід стосується сполуки Формули І, Іа, або Іb, яка є інгібітором повторного захоплення моноамінів серотоніну та/або норадреналіну, яка має показники Kі SRI (інгібування повторного захоплення серотоніну) 23 Сполуки загальної формули (II) можна одержати з етаноламіну на стадії (і) - Реакцією з альдегідом ArС(О)Н в придатному розчиннику, такому як метанол або етанол, при температурі оточуючого середовища протягом 10-24 годин. Стандартні умови передбачають використання 1,0 еквіваленту етаноламіну з 1,0 еквівалентом альдегіду в метанолі при кімнатній температурі 18 годин. Сполуки загальної формули (III) можна одержати із сполук загальної формули (II) на стадії (іі) Відновленням придатним відновним агентом, таким як ціаноборгідрид натрію або триацетоксиборгідрид натрію, або альтернативно воднем в присутності придатного каталізатора гідрогенування, такого як оксид платини або Pd/C, в придатному розчиннику, такому як метанол, етанол або тетрагідрофуран, при температурі оточуючого середо 86970 24 можна одержати багатьма способами. Схеми нижче ілюструють один із таких способів одержання таких сполук, причому фахівцю буде зрозумілим, що i інші способи можуть також бути придатними. Рацемічні сполуки загальної формули (І), де R1=Η і R2 i R3 відповідають описаними тут, можна одержати відповідно до Схеми реакцій 1. вища 4-8 годин. Стандартні умови передбачають використання 1,0 еквіваленту сполуки (II) в присутності 30псі водню і оксиду платини (кат.) в метанолі при кімнатній температурі 4 години. Альтернативно, якщо Х=Н , сполука (III) є комерційно доступною.Сполуки загальної формули (IV) можна одержати із сполук загальної формули (III) на стадії (ііі) - Реакцією з хлорацетилхлоридом в присутності придатної основи, такої як гідроксид натрію або N-метилморфолін, в придатній двофазній системі, такій як дихлорметан або тетрагідрофуран і вода, при температурі оточуючого середовища 3-18 годин. Стандартні умови передбачають використання 1,0 еквіваленту сполуки (III), 1,0-1,3 еквівалентів хлорацетилхлориду і 1,0 еквіваленту гідроксиду натрію в дихлорметані і воді при кімнатній температурі 3 години. 25 86970 26 Сполуки загальної формули (V) можна одереквівалентів 1-метил-1,4-циклогексадиєну, 10% жати із сполук загальної формули (IV) на стадії (iv) Pd/C і 1,0-1,2 еквівалентів ди-трет-бутилу дикар- Реакцією з придатною основою, такою як гідробонату в етанолі, нагрівання при температурі киксид калію або карбонат цезію, в придатному розпіння із зворотним холодильником 2-8 годин. чиннику, такому як етанол або метанол, при темСполуки загальної формули (VIII) можуть тапературі оточуючого середовища 4-90 годин. кож зазнати модифікації їх стереохімії для одерСтандартні умови передбачають використання 1,0 жання більш переважного діастероізомера (Vlllb) еквіваленту сполуки (IV) з 1,0 еквівалентом гідрояк показано на Схемі 3. ксиду калію в метанолі при кімнатній температурі 6 Сполуки загальної формули (IX) можна одергодин. жати із сполук загальної формули (VIII) на стадії Сполуки загальної формули (VI) можна одер(viii) - реакцією Мітсунобу з придатним фенолом жати із сполук загальної формули (V) на стадії (R3)nPh-OH в присутності придатного фосфіну, реакції (ν) - Депротонуванням придатною основою, такого як три-н-бутилфосфін або трифенілфосфін, необов'язково проведеним in situ, такою як диізопі придатною азосполукою, такою як диізопропіларопіламід літію або гексаметилдисилазан натрію, і зодикарбоксилат, ди-трет-бутилазодикарбоксилат реакцією з придатним альдегідом R2CHO, в присуабо 1'1'-азобіс(N,N-диметилформамід), в розчинтності придатного розчинника, такого як тетрагіднику, такому як толуол, тетрагідрофуран або Ν,Νрофуран, при низькій температурі 1-6 годин. Стандиметилформамід, при температурі у межах 25дартні умови передбачають використання 1,0 115°С, 1-48 годин. Стандартні умови передбачаеквіваленту сполуки (V), 1,0-2,0 еквівалентів одеють використання 1,0 еквіваленту сполуки (VIII), ржаного диізопропіламіду літію і 1,0-2,0 еквівален1,0-2,0 еквівалентів (R3)nPh-OH, 1,0-1,5 еквівалентів альдегіду R2CHO в тетрагідрофурані при -78°С, тів трифенілфосфіну і 1,0-1,3 еквівалентів диізоп3 години. ропілазодикарбоксилату в толуолі, при 25°С 18 Сполуки загальної формули (VII) можна одергодин. жати із сполук загальної формули (VI) на стадії Сполуки загальної формули (І) можна одержареакції (vi) - Відновленням придатним відновним ти із сполук загальної формули (IX) на стадії (іх) агентом, таким як боран в тетрагідрофурані, літію Зняття з захисту з сполуки (IX) можна виконати стандартною методикою як описано в ["Protecting алюмгідрид або Red ΑΙÔ, в придатному розчинниGroups in Organic Synthesis" авторів T.W. Greene i ку, такому як тетрагідрофуран, метанол або діетиΡ Wutz]. Якщо PG=t-BOC, стандартні умови пеловий етер, при температурі оточуючого середоредбачають використання 1,0 еквіваленту сполуки вища 2-48 годин. Стандартні умови передбачають (IX) в присутності соляної кислоти (4М в діоксані), використання 1,0 еквіваленту сполуки (IV) і 4,0 в дихлорметані, при кімнатній температурі 18 гоеквівалентів борану в тетрагідрофурані, при кімнадин. тній температурі 48 годин. Альтернативно, якщо PG ε бензилом, стандаСполуки загальної формули (VIII) можна одертні умови передбачають використання 1,0 еквіваржати із сполук загальної формули (VII) на стадії ленту сполуки (IX), 2,0 еквівалентів хлоретилхло(vii) - Арильна група може бути необов'язково зарформату і 1,0 еквіваленту Proton spongeÔ в міщеною захисною групою PG, такою як f-BOC або CBz. Арильну групу можна видалити гідрогенувандихлорметані, при кімнатній температурі 18 годин. ням, в присутності придатного водневого донора, Альтернативно, гомохіральні сполуки загальтакого як 1-метил-1,4-циклогексадиєн або формат ної формули (І), де R1=H і R2 i R3 відповідають амонію, і каталізатора гідрогенування, такого як описаними тут, також можна одержати відповідно 10% Pd/C, і 'вільний' морфолін можна обробити до Схеми реакцій 2. джерелом захисної групи, таким як ди-трет-бутилу Схема 2 демонструє гомохіральний шлях до дикарбонат, в придатному розчиннику, такому як (1R, 2R) діастероізомеру, але фахівцю у галузі метанол або етанол, при підвищеній температурі, буде зрозуміло, що (1S, 2S) діастероізомер також 3-24 години. Стандартні умови передбачають виможна одержати подібним шляхом. користання 1,0 еквіваленту сполуки (VII), 3,0-3,5 27 PG'=триметилсилан або третбутилдиметилсилан LG=мезилат або тозилат Сполуки загальної формули (X) або можна придбати, або можна одержати як описано в літературі. Сполуки загальної формули (XI) можна одержати із сполук загальної формули (X) на стадії (х) Реакцією з придатним фенолом ((R3)nPh-OH) в присутності придатної основи, такої як гідроксид натрію або гідроксид калію, і придатного каталізатора переносу фаз, такого як хлорид метилтри-нбутиламонію або хлорид тетрабутиламонію, в двофазній системі розчинників, такій як дихлорметан і вода, при підвищеній температурі 1-10 годин. Стандартні умови передбачають використання 1,0 еквіваленту сполуки (X), 2,0 еквівалентів фенолу 86970 28 (R3)nPh-OH, надлишку гідроксиду натріюi хлориду метилтри-н-бутиламонію (кат.), в дихлорметані і воді (50:50), нагрівання при температурі кипіння із зворотним холодильником 7 годин. Сполуки загальної формули (XII) можна одержати із сполук загальної формули (XI) на стадії (хі) - Введенням придатної захисної групи стандартною методикою як описано в ["Protecting Groups in Organic Synthesis" авторів T.W. Greene і P. Wutz]. Якщо PG=триалкілсилілу, такому як триметилхлорсилан або трет-бутилдиметилхлорсилан, і переважно триметилхлорсилан, стандартні умови передбачають використання 1,0 еквіваленту сполуки (XI), 1,1-1,2 еквівалентів триетиламіну і 1,1-1,2 еквівалентів триметилхлорсилану, в етилацетаті при 0°С 30 хвилин. 29 86970 30 Сполуки загальної формули (XIII) можна одетакого як хлорид метилтри-н-бутиламонію або ржати із сполук загальної формули (XII) на стадії хлорид тетрабутиламонію, в придатному розчин(хіі) - Перетворенням спирту в придатну відхідну нику, такому як толуол або ксилен, при температугрупу, таку як мезилат або тозилат, реакцією з рі оточуючого середовища 30-60 хвилин. Стандарсульфонілхлоридом, таким як тозилхлорид або тні умови передбачають використання 1,0 мезилхлорид, в присутності придатної основи, еквіваленту сполуки (XIV), 4,0-5,0 еквівалентів 5М такої яктриетиламін або піридин, в придатному розчину гідроксиду натрію і метилтри-нрозчиннику, такому як етилацетат або діетиловий бутиламонію (кат) в толуолі, при 25°С 30 хвилин. етер, при температурі оточуючого середовища 30Сполуки загальної формули (XVI) можна оде60 хвилин. Стандартні умови передбачають викоржати із сполук загальної формули (XV) на стадії ристання 1,0 еквіваленту сполуки (XII), 1,1-1,2 ек(xv) - Реакцією з розчином гідроксиду амонію, в вівалентів триетиламіну і 1,1-1,2 еквівалентів мепридатному розчиннику такому як метанол або тансульфонілхлориду, в етилацетаті при кімнатній етанол, при підвищеній температурі 12-48 годин. температурі 30 хвилин. Стандартні умови передбачають використання 1,0 Сполуки загальної формули (XIV) можна одееквіваленту сполуки (XV) і надлишку розчину гідржати із сполук загальної формули (XIII) на стадії роксиду амонію в метанолі, 48 годин при 40°С. (хііі) - Зняття з захисту сполуки (XIII) можна викоСполуки загальної формули (XVII) можна оденати стандартною методикою як описано в ржати із сполук загальної формули (XVI) на стадії ["Protecting Groups in Organic Synthesis" авторів (ііі) як описано на Схемі 1. T.W. Greene і P. Wutz]. Якщо PG'=TMS, стандартні Сполуки загальної формули (XVIII) можна умови передбачають використання 1,0 еквіваленту одержати із сполук загальної формули (XVII) на сполуки (XIII) і надлишку розведеної соляної кисстадії (iv) як описано на Схемі 1. лоти в етилацетаті, при кімнатній температурі 30 Сполуки загальної формули (І) можна одержахвилин. ти із сполук загальної формули (XVIII) на стадії (vi) Сполуки загальної формули (XV) можна одеряк описано на Схемі 1. жати із сполук загальної формули (XIV) на стадії Схема 3 демонструє шлях одержання діасте(xiv) - Епоксидуванням в присутності придатної роізомеру, (R*S), але фахівцю у галузі буде зрозуоснови, такої як концентрований розчин гідроксиду міло, що цей шлях також придатний для виділення натрію або калію, і каталізатора переносу фаз, (R*R*) діастероізомера. Сполуки загальної формули (Vllla) можна одержати як описано на Схемі 1. Сполуки загальної формули (ІХХ) можна одержати із сполук загальної формули (Vllla) на стадії (xvi) - Реакцією з придатним окислюючим агентом, таким як N-оксид 4-метилморфоліну, в присутності придатного каталізатора, такого як перрутенат тетрапропіламонію, і дегідратуючого агента, такого як молекулярні сита, сульфат магнію або сульфат натрію, в придатному розчиннику, такому як дихлорметан або ацетонітрил, при температурі оточуючого середовища 12-24 годин. Стандартні умови передбачають використання 1,0 еквіваленту сполуки (Vllla), 1,0-2,0 еквівалентів 4метилморфоліну N-оксиду, перрутенат тетрапропіламонію, в присутності молекулярних сит, в дихлорметані, 18 годин при кімнатній температурі. Сполуки загальної формули (Vlllb) можна одержати із сполук загальної формули (ІХХ) на стадії (xvii) - Відновленням придатним селективним відновним агентом, таким як боргідрид цинку, в придатному розчиннику, такому як діетиловий етер або тетрагідрофуран, при температурі оточуючого середовища 1-18 годин. Стандартні умови передбачають використання 1,0 еквіваленту сполуки (ІХХ), 0,3 еквіваленти боргідриду цинку (одержаного з 1,0 еквіваленту хлориду цинку і 2,0 еквівалентів боргідриду натрію), в діетиловому етері при кімнатній температурі 18 годин. Фахівцю буде очевидним, що сполуки формули І, де R1 не є воднем, можна одержати подібним способом. Якщо не обумовлено інше: CDI означає Ν,Ν'-карбонілдиімідазол; WSCDI означає 1-(3-диметиламінопропіл)-3етилкарбодиіміду гідрохлорид; DCC означає Ν,Ν'-дициклогексилкарбодиімід; НОАТ означає 1-гідрокси-7-азабензотріазол; НОВТ означає гідрат 1-гідроксибензотріазолу; Основа Хюніга означає N-етилдиізопропіламін; Et3N означає триетиламін; NMM означає N-метилморфолін; DIBAL означає диізобутиламонію гідрид; Періодинан Десса-Мартіна означає 1,1,1триацетокси-1,1-дигідро-1,2-бензйодоксол-3(1Н)он; 31 86970 32 BSA означає N,О-Біс(триметилсиліл)ацетамід; хворих на рак, депресія у хворих на хворобу ПарВос означає трет-бутоксикарбоніл; кінсона, депресія після інфаркту міокарду, депреCBz означає бензилоксикарбоніл; сія у дітей, депресія, індукована насильством над МеОН означає метанол; дитиною, депресія у безплідних жінок, післяпологова депресія, передменструальна дисфорія і синEtOH означає етанол; EtOAc означає етилацетат; дром “старого буркуна”. Окрім того, сполуки за винаходом корисні для ТГФ означає тетрагідрофуран; лікування пацієнтів, що страждають на депресію ДМСО означає диметилсульфоксид; ДХМ означає дихлорметан; або тривоги з одним або більшою кількістю супутніх станів, захворювань, або розладів, або постДМФА означає Ν,Ν-диметилформамід; АсОН означає оцтову кислоту; і травматичного стрес-синдрому. Такий стан, захворювання або розлад, що супроводжує депресію, ТФО означає трифтороцтову кислоту. Деякі описані вище проміжні сполуки є новими включає, без обмеження, тривожні розлади і розлади сну, включаючи безсоння, як окремо, так і в сполуками і має усвідомлюватись, що всі нові проміжні сполуки мають вважатись додатковими комбінації. варіантами цього винаходу. Стан, захворювання або розлад може бути Рацемічні сполуки можна відділити або препавибраний з: генералізованого тривожного розладу, ративною ВЕРХ і колонкою з хіральними неруховеликого депресивного розладу, дистимії, передмими фазами, або розщепленням з одержанням менструальної дисфорії, депресії із супровідною окремих енантіомерів способами, відомими фахівтривогою, пост-травматичного стрес-синдрому, цям у галузі. Окрім того, хіральні проміжні сполуки панічного розладу, специфічних фобій, обесивноможна розщепити і застосувати для одержання компульсивного розладу (ОКР), пограничного розхіральних сполук за винаходом. ладу особистості, розладів сну, включаючи безПеревагами сполук за винаходом є те, що восоння, психозу, нападів, дискінезії, симптомів хвони більш сильні, мають довший період дії, ширший роби Хантингтона або Паркінсона, спастики, спектр активності, є більш стабільними, мають пригнічення нападів епілепсії, ішемії головного менше побічних ефектів, або є більш селективнимозку, анорексії, втрати свідомості, гіпокінезії, чеми, або вони мають інші корисні властивості, ніж репно-мозкових травм, погіршення функцій мозку у сполуки рівня техніки. геріатричних пацієнтів, хімічних залежностей, пеСполуки за винаходом є корисними тому, що редчасної еякуляції, розладів настрою і апетиту вони мають фармакологічну активність у ссавців, обумовлених передменструальним синдромом включно з людьми. Тож, вони корисні для лікуван(ПМС), приливів, раку, постінфактного синдрому, ня або профілактики розладів, при яких необхідне регулювання імунної відповіді, розладів імунної регулювання функції транспортера моноамінів, а системи, запобігання стенозу, модифікації режиму саме розладів, при яких необхідне регулювання харчування, потреби в блокуючи вуглеводнях, диінгібування повторного захоплення серотоніну або сфоричного розладу в пізній фазі жовтого тіла, норадреналіну, і особливо при яких необхідне ресиндрому порушення уваги з гіперактивністю гулювання інгібування повторного захоплення се(СПУГ) з або без корморбідності тривоги, симпторотоніну і норадреналіну. мів, пов'язаних із відміною тютюну, порушень цирВідповідно, сполуки за винаходом корисні для кадного ритму, зловживання і залежності від псилікування нетримання сечі, такого як справжнє хоактивних речовин, шизофренії, парафілій, нетримання сечі при напрузі (GSI), нетримання сексуальних дисфункцій, обумовлених стресом сечі при напрузі (SUI) або нетримання сечі у осіб захворювань і розладів особистості, що проявляпохилого віку; гіперактивного сечового міхура ються нападами злості, чутливості до відштовху(ГАСМ), включно з ідеопатичною нестабільністю вання, зниження розумової та фізичної енергії, детрузора, гіперактивністю детрузора внаслідок порушення циркадного ритму, розладів особистосневрологічних захворювань (наприклад хвороби ті, включаючи пограничні та антисоціальні розлади Паркінсона, розсіяного склерозу, пошкодження особистості, іпохондрії, дисфоричного розладу в спинного мозку і інсульту) і гіперактивністю детрупізній фазі жовтого тіла, розладів внаслідок вжизора обумовленого обструктивним сечовиділенвання психоактивних речовин, сексуальних розланям (наприклад доброякісною гіперплазією просдів і шизофренії, а також пов'язаних симптомів, тати (ДГП), стриктури або стенозу уретри); нічного включаючи стрес, хвилювання, нестатку розумової нетримання сечі; нетримання сечі внаслідок комабо фізичної енергії, соматоформних розладів, бінації вищевказаних станів (наприклад справжсоматизованого розладу, конверсійного розладу, нього нетримання сечі при напрузі пов’язаного з тілесного дисморфічного розладу; глаукоми, або гіперактивним сечовим міхуром); і симптомів з богіпертензії ока, сенільної деменції і інших форм ку сечовивідних шляхів, таких як часте сечовипуспогіршення пам'яті, нейродегенеративних захвокання і ургентність (виникнення раптового сильнорювань, бокового аміотрофічного склерозу, мозочго позиву до сечовипускання). кової дисфункції, глутаматної нейротоксичності в Сполуки також корисні для лікування нетрипатофізіології пошкодження спинного мозку інукомання калу. ваного перетисненням аорти, неврологічних поруЗ обглядь на вищевказану фармакологічну акшень внаслідок травматичних ушкоджень, особлитивність, сполуки Формули la і Ib є корисними для во ушкоджень спинного мозку або пошкоджень лікування депресії, такої як велика депресія, рекуспинного і головного мозку, мітохондріальних зарентна депресія, одноепізодична депресія, субсихворювань, включаючи синдром Кернса-Сейра, ндромальна симптоматична депресія, депресія у синдром MERRF, синдром MELAS і хворобу Лебе 33 86970 34 ра, церебрально-васкулярних захворювань, нейнструальним синдромом, порушення настрою, ро-СНІДу, включаючи розлади, що характеризупорушень апетиту або порушень, які сприяють ються деменцією, когнітивних розладів, міопатій, рецидивам, пов'язаним з відміною нікотину, пезахворювань ока і всіх неврологічних симптомів, редменструального дисфоричного розладу, трихопов'язаних з вірусом ВІЛ-1, кашлю, який спостерітиломанії, симптомів після закінчення вживання гають у пацієнтів, які вживають Акф-інгібітор, добантидепресантів, агресивного/інтермітуючого ексроякісного позиційного вертиго, запальних захвоплозивного розладу, компульсивного потягу до рювань, фізіологічних станів, пов'язаних із азартних ігор, компульсивного потягу до витрати вживанням, або які є наслідками вживання кокаїну грошей, компульсивного потягу до сексу, розладу або інших психомоторних стимуляторів, маній у при вживанні психоактивних речовин, психіатричвсьому їх різноманітті, як у гострій, так і хронічній них симптомів, таких як хвилювання, злість, чутлиформах, одноразового або рекурентного біполярвість до відштовхування і нестаток розумової або ного розладу, залежності від фенциклідину (РСР), фізичної енергії, розладів зловживання психоактиалкогольної залежності, залежності від кокаїну, вними речовинами і обесивно-компульсивних рознікотинової залежності, індукованих лікарськими ладів, зловживання анаболічними стероїдами і засобами, індукованими електрошоком, індуковавікової деменції або окремо, або в будь-якій комбіних світлом, генерованих мигдаликом і аудіогеннації, або одночасно з депресією. них нападів, перинатальної асфіксії, хвороби АльТривожні розлади включають панічний розлад цгеймера, афективного розладу, включаючи з або без агорафобії, агорафобію без історії панічциклотимію, для запобіганням нападів циклотимії, ного розладу, специфічні фобії, включаючи спеманії із вираженою подразливістю, підвищеною цифічні фобії тварин, соціальний тривожний розздатністю до відволікання і порушенням суджень, лад, соціальні фобії, включаючи соціальний біполярної депресії, для лікування осіб, схильних тривожний розлад, обесивно-компульсивний синдо біполярного розладу, для попередження епізодром і подібні розлади, стресові розлади, включадів біполярного розладу, проявів синдрому відміни ючи посттравматичний стрес-синдром, гострий етанолу, включаючи тремор, хвилювання, розладу стресовий розлад і хронічний стресовий розлад, і з дефіцитом уваги (СПУГ) з або без корморбідносгенералізовані тривожні розлади. ті тривоги, конвульсій, інсульту, ішемії (для запобіЗ огляду на описану вище фармакологічну акгання ушкодження нейронів), лікування гострого і тивність сполуки за винаходом є також корисними хронічного ожиріння, часткових нападів, первинних для лікування когнітивних розладів, таких як демегенералізованих тоніко-клонічних нападів, тривожнція, особливо дегенеративна деменція (включаюних розладів, таких як панічний розлад з або без чи сенільну деменцію, хворобу Альцгеймера, хвоагорафобії, агорафобії без історії панічного розларобу Піка, хворобу Хантингтона, хворобу ду, фобії тварин і інших фобій, соціальних фобій, Паркінсона і хворобу Крейтцфельдта-Якоба) і сувключаючи генералізовані і негенералізовані піддинна деменція (включаючи мультиінфарктну девиди, обесивно-компульсивного синдрому, гостроменцію), а також деменція, пов'язана з інтракраніго стресового розладу, генералізованого або індуальними ураженнями, травмою, інфекціями і кованого лікарським засобом тривожного розладу, пов'язаними станами (включаючи ВІЛ), метаболізневрозів, конвульсій, і депресивних або біполярмом, токсинами, кисневим голодуванням і авітаміних розладів, наприклад одноепізодичного або нозом; помірні когнітивні порушення, пов'язані з рекурентного великого депресивного розладу, віком, зокрема вікове погіршення пам'яті (ААМІ), дистимічного розладу, біполярних розладів І і II амнестичний розлад і вікове погіршення когнітивтипу з маніакальними епізодами, циклотимічного них функцій (ARCD); психотичні розлади, такі як розладу, серцевих захворювань, таких як інфаркт шизофренії і манія; тривожні розлади, такі як генеміокарду, стенокардія, інсульт, легеневої емболії, ралізований тривожний розлад, фобії (наприклад транзиторної ішемічної атаки, тромбозу глибоких агорафобія, соціальні фобії і звичайні фобії), панівен, тромботичної реоклюзії після процедури кочний розлад, обесивно-компульсивний розлад, ронарного втручання (операції на серці або опепост-травматичний стрес-синдром і змішаний трирації на судинах), тромбозу периферичних судин, вожний розлад; розлади особистості, такі як розСиндрому X, серцевої недостатності, розладу, при лад уникаючої особистості і синдром порушення якому має місце звуження принаймні однієї короуваги з гіперактивністю (СПУГ); сексуальна диснарної артерії, апное уві сні, депресії, сезонних функція, така як передчасна еякуляція, еректильна афективних розладів і дистимії, розладу уникаючої дисфункція у чоловіків (MED) і сексуальна дисфуособистості, соціальних фобій; розладів пам'яті, нкція у жінок (FSD) (наприклад розлад сексуальновключаючи деменцію, амнестичні розлади і вікове го збудження у жінок (FSAD)); передменструальпогіршення пам'яті; розладів харчової поведінки, ний синдром; сезонний афективний розлад (SAD); включаючи анорексію нервову і булімію нервову, розлади харчування, такі як анорексія нервова і ожиріння, обумовленого нейролептиками паркінбулімія нервова; ожиріння; пригнічення апетиту; сонізму і пізніх дискінезій, ендокринних розладів, хімічні залежності в результаті залежності від літаких як гіперпролактинемія, вазоспазму (особликарських засобів і або речовин, якими зловживаво в системі церебральних судин), астми, атероють, такі як залежність від нікотину, алкоголю, косклерозу, заїкання, хронічної втоми, зловживання каїну, героїну, фенобарбіталу і бензодіазепінів; алкоголем, розладів апетиту, втрати ваги, агорасиндроми відміни, такі як ті, що можуть виникнути фобії, амнезії, кидання палити, симптомів синдрочерез вищевказані хімічні залежності; головний му відміни нікотину, депресивного настрою та/або біль, такий як мігрень, кластерний головний біль, необхідності в вуглеводнях, пов'язаних з передмехронічна пароксизмальна гемікранія, головний 35 86970 36 біль, пов'язаний з судинними захворюваннями, Інші види болю включають, або не обмежуголовний біль, пов'язаний з хімічними залежносються: тями або синдромами відміни в результаті хімічних - запальний біль, такий як артритичний біль, залежностей, i головний біль напруги; біль; хворовключаючи ревматоїдний артрит (РА) і остеоартби Паркінсона, такі як деменція при хворобі Паркірит (ОА) і запальне зхворювання кишечнику (ЗЗК); нсона, паркінсонізм, індукований нейролептиками і - м'язово-скелетні розлади, включаючи, без пізні дискінезії); ендокринні розлади, такі як гіперобмежень, міалгію, фіброміалгію, спондиліт, серопролактинемія; вазоспазм, такий як в системі ценегативні (неревматоїдні) артропатії, несуглобний ребральних судин); мозочкова атаксія; синдром ревматизм, дистрофінопатія, глікогеноліз, поліміоТуретта; трихотиломанія; клептоманія; емоційна зит, піоміозит; лабільність; патологічний плач; розлад сну (катап- центральний біль або "таламічний біль" вилексія); і шок. значений як біль, обумовлений ушкодженням або З огляду на вказану вище фармакологічну акдисфункцією нервової системи, включаючи, без тивність сполуки за винаходом також корисні для обмежень, центральний постінсультний біль, розлікування ряду інших станів або розладів, включасіяний склероз, пошкодження спинного мозку, хвоючи гіпотонію; розлади шлунково-кишкового тракту робу Паркінсона і епілепсію; (включаючи зміни в моториці і секреції), такі як - серцевий і судинний біль, включаючи, без синдром подразненої кишки (IBS), кишкова непрообмеження, стенокардію, інфаркт міокарду, мітрахідність (наприклад післяопераційна кишкова нельний стеноз, перикардит, феномен Рейнода, прохідність і кишкова непрохідність при сепсисі), склеродерму, ішемію скелетних м'язів; гасропарез (наприклад діабетичний гасропарез), - вісцеральний біль і шлунково-кишкові розлапептична виразка, гастроезофагеальна рефлексна ди, включаючи біль, пов'язаний з дисменореєю, хвороба (ГЕРХ), метеоризм і інші розлади функцітазовий біль, цистит і панкреатит; онування травного тракту, такі як диспепсія (на- головний біль, включаючи без обмеження міприклад невиразкова диспепсія (NUD)) і біль у грень, мігрень з аурою, мігрень без аури, кластергрудях несерцевого походження (NCCP); і фіброний головний біль, головний біль напруги; і міалгії. - рото-лицьовий біль включаючи без обмеженЗ огляду на вказану вище фармакологічну акня зубний біль, синдром больової дисфункції скротивність, сполуки за винаходом також корисні для нево-нижньощелепового суглобу. лікування болю. Наприклад, болю внаслідок розтяРозладами, які є предметом особливого зацігнень, післяопераційного болю (болю після будькавлення, є нетримання, особливо нетримання якого виду хірургічного втручання), посттравматисечі, таке як комбіноване нетримання, GSI і SUI; чного болю, болю від опіків, інфаркту міокарду, біль; фіброміалгія; депресія; тривожні розлади, при гострому панкреатиті і нирковій колщі Також такі як обесивно-компульсивний синдром і постдля больових симптомів при раку, звичайно через травматичний стрес-синдром, розлади особистостерапевтичне втручання, наприклад через токсичті, такі як СПУГ; сексуальна дисфункція; і хімічні ність хіміотерапії, імунотерапію, гормональну тезалежності, і синдроми відміни в результаті хімічрапію ірадіотерапію. Додатковими прикладами ε них залежностей. біль при пухлинах (наприклад біль в кістках, голоТож, відповідно до наступних варіантів, винавний біль і лицьовий біль, вісцеральний біль) або хід стосується: пов'язаний з протираковою терапією (наприклад і) сполуки за винаходом для застосування в синдроми після хіміотерапії, синдроми хронічного ветеринарії або лікуванні людей; післяопераційного болю, синдроми після опромііі) сполуки за винаходом для застосування при нення), біль у спині, який може бути викликаний лікуванні розладу, яке передбачає регулювання міжхребцевою грижею або розривом міжхребцевих функції транспортеру моноамінів, такого як нетридисків, або патологій в суглобних фасетках в помання сечі; перековому відділі хребта, крижово-клубовому ііі) застосування сполуки за винаходом для зчленуванні, параспінальних м'язів або задньої виробництва лікарського засобу для лікування подовжньої зв'язки. розладу, яке передбачає регулювання функції Окрім того, сполуки за винаходом корисні для транспортеру моноамінів; лікування невропатичного болю. Цей біль визнаiv) сполуки за винаходом для застосування чають як біль, викликаний або спричинений перпри лікуванні розладу, яке передбачає регулюванвинним ураженням або дисфункцією нервової сисня серотоніну або норадреналіну; теми (визначення Міжнародної асоціації ν) застосування сполуки за винаходом для видослідження болю). Ушкодження нерву може бути робництва лікарського засобу для лікування розчерез травму і захворювання, таким чином термін ладу, яке передбачає регулювання серотоніну або "невропатичний біль" включає багато захворювань норадреналіну, із різноманітною етіологією. Вони включають, без vi) сполуки за винаходом для застосування обмеження, діабетичну нейропатію, постгерпетичпри лікуванні розладу, яке передбачає регулюванну невралгію, біль у спині, ракову нейропатію, іння серотоніну і норадреналіну; дуковану хіміотерапією нейропатію, ВІЛvii) застосування сполуки за винаходом для нейропатію, фантомний біль, карпальний тунельвиробництва лікарського засобу для лікування ний синдром, хронічній алкоголізм, гіпотиреоз, розладу, яке передбачає регулювання серотоніну і невралгію трійничного нерву, уремію, індуковану норадреналіну; травмою нейропатію, або автімінозом. 37 86970 38 viii) сполуки за винаходом для застосування антагоніст тахікінінового рецептора, такий як для лікування нетримання сечі, такого як GSI aбo антагоніст нейрокініну (наприклад антагоніст NK1, SUI; NK2 або NK3); іх) застосування сполуки за винаходом для агоніст бета-3 рецептора; виробництва лікарського засобу для лікування 5НТ1 ліганд (наприклад буспірон); нетримання сечі, такого як GSI або SUI; 5НТ1 агоніст, такий яктриптан (наприклад сух) сполуки за винаходом для застосування для матриптан або наратриптан); лікування депресії або тривоги; агоніст допамінового рецептора [наприклад хі) застосування сполуки за винаходом для апоморфін, методику застосування якого як лікарвиробництва лікарського засобу для лікування ського засобу можна знайти в US-A-5945117], депресії або тривоги; включаючи агоніст D2 допамінового рецептора хіі) способу лікування розладу, який передба(наприклад преміприксал, сполука компанії чає регулювання функції транспортеру моноамінів, Pharmacia Upjohn №PNU95666; або ропінірол); який включає введення терапевтично ефективної агоніст меланокортинового рецептора (наприкількості сполуки за винаходом пацієнту, якому клад меланотал II); необхідне таке лікування; антагоніст PGE рецептора; хііі) способу лікування розладу, який передбаагоніст PGE1 (наприклад алпростадил); чає регулювання серотоніну або норадреналіну, додатковий інгібітор транспортування моноякий включає введення терапевтично ефективної амінів, такий як інгібітор повторного захоплення кількості сполуки за винаходом пацієнту, якому норадреналіну (наприклад ребоксетин), інгібітор необхідне таке лікування; повторного захоплення серотоніну (наприклад xiv) способу лікування розладу, який передбасертралін, флуокстин, або пароксетин), або інгібічає регулювання серотоніну і норадреналіну, який тори повторного захоплення допаміну; включає введення терапевтично ефективної кільантагоніст 5-НТ3 рцептора (наприклад онданкості сполуки за винаходом пацієнту, якому необсетрон, гранісетрон, тропісетрон, азасетрон, долахідне таке лікування; сетрон або алосетрон); xv) способу лікування нетримання сечі, такого інгібітор фосфодіестерази (PDE) , такий як іняк GSI або SUI, який включає введення терапевгібітор PDE2, [наприклад еритро-9-(2-гідроксил-3тично ефективної кількості сполуки за винаходом ноніл)-аденін або Приклад 100 з ЕР 0771799, пацієнту, якому необхідне таке лікування; і включений сюди в якості посилання], і зокрема xvi) способу лікування депресії або тривоги, інгібітор PDE5 (наприкладсилденафіл; 1-{[3-(3,4який включає введення терапевтично ефективної дигідро-5-метил-4-оксо-7-пропілімідазо[5,1-f]-аскількості сполуки за винаходом пацієнту, якому тразин-2-іл)-4-етоксифеніл]сульфоніл}-4необхідне таке лікування. етилпіперазин, тобто вардеріафіл, також відомий Має усвідомлюватись, що всі посилання на ліяк речовина Bayer BA 38-9456; або речовина Icos кування включають лікувальну, паліативну і проLilly IC351, структура наведена нижче). філактичну терапію, якщо окремо не зазначено інше. Сполуки за винаходом можна вводити окремо або як частину комбінованої терапії. При введенні комбінації терапевтичних агентів, активні компоненти можуть вводитись або послідовно, або одночасно в окремих або об'єднаній фармацевтичних рецептурах. Прикладами придатних агентів для додаткової терапії є: агоніст естрогену або селективний модулятор рецепторів естрогену (наприклад HRT терапії (теСполуки за цим винаходом можна також вворапії заміни гормону) або лазофоксифен); дити як частину комбінованої терапії для лікування агоніст альфа-адренергічного рецептора, тафіброміалгії з одним або більшою кількістю агенкий як фенілпропаноламін або R-450; тів, корисних для лікування одного або більшої антагоніст альфа-адренергічного рецептора кількості проявів фіброміалгії, вибраних з групи, (наприклад фентоламін, доксазазин, тамсулозин, що включає: нестероїдні протизапальні агенти теразазин і празазин), включаючи селективний (далі НСПЗА), такі як піроксикам, локсопрофен, антагоніст альфац,-адренергічного рецептора [надиклофенак, пропіонові кислоти, такі як напроксен, приклад Приклад 19 в описі публікації флурбіпрофен, фенопрофен, кетопрофен і ібупWO98/30560]; рофен, кеторолак, німесулід, ацетомінофен, феагоніст бета-адренергічного рецептора (напринамати, такі як мефенамова кислота, індометацин, клад кленбутерол); суліндак, апазон, піразолони, такі як фенілбутазон, антагоніст мускаринового рецептора (наприсаліцилати, такі як аспірин, СОХ-2 інгібітори, такі клад тольтеродин або оксибутинін), включаючи як ЦЕЛЕБРЕКСÒ (целекоксиб), і еторикоксиб: стеантагоніст М3 мускаринового рецептора (наприроїди, кортизон, преднізон, НЕЙРОНТИНÒ, ЛІРИклад дарифенацин); КАÒ, м'язові релаксанти, включаючи циклобензапінгібітор Сох, такий як інгібітор Сох-2 (напририн і тізанідин; гідрокодон, декстропропоксифен, клад целекоксиб, рофекоксиб, вальдекоксиб, палідокаїн, опіоїди, морфін, Фентаніл, трамадол, рекоксиб або еторикоксиб); 39 86970 40 композицію. Модифікаторами швидкості вивількодеїн, Пароксетин (ПРАКСИЛÒ), Діазепам, Фемонення є, без обмеження, гідроксипропілметилцексетин, Карбамазепін, Мілнаципран (ІКСЕЛÒ), Велюлоза, метилцелюлоза, натрію карбоксиметилстраÒ, Венлафаксин (ЕФФЕКСОРÒ), Дулоксетин целюлоза, етилцелюлоза, ацетат целюлози, оксид (ЦИМБАЛТАÒ), Топісетрон (НАВОБАНÒ), Інтерполіетилену, ксантанова смола, карбомер, амонію ферон альфа (Велдона), Циклобензаприн, СРЕметакрилату співполімер, гідрована касторова 215, оксибат натрію (КСИРЕМÒ), ЦелексаÔ (цитаолія, карнаубський віск, парафіновий віск, фталат лопрам HBr), ЗОЛОФТÒ (сертралін НСІ), антидепацетату целюлози, фталат гідроксипропілметилресаенти, трициклічні антидепресанти, Амітриптицелюлози, співполімер метакрилової кислоти і їх лін, Флуоксетин (ПРОЗАКÒ), топірамат, суміші. Дозовані форми модифікованого вивільесциталопрам, бензодіазепени, включаючи діазенення і пульсуючого вивільнення можуть включати пам, бромазепам і тетразепам, міансерин, кломіподин або більшу кількість, або комбінацію екципієрамін, іміпрамін, топірамат і нортриптилін. нтів, що модифікують швидкість вивільнення. ЕкТаким чином винахід стосується ще в одному ципієнти, що модифікують швидкість вивільнення, його варіанті комбінації, що містить сполуку за можуть бути присутніми як в дозованій формі, тобвинаходом разом із додатковим терапевтичним то в матриці, та/або на дозованій формі, тобто на агентом. поверхні або покритті. Для використання людьми сполуки за винахоДозовані форми, що швидко диспергуються дом можна вводити окремо, але при лікуванні люабо розчиняються (FDDFs), можуть містити настудей вони загалом вводитимуться в суміші із припні компоненти: аспертам, ацесульфам калію, лидатним фармацевтичним екципієнтом, монну кислоту, кроскармелозу натрію, кросповірозчинником або носієм, вибраним з огляду на дон, діаскорбінову кислоту, етилакрилат, вибраний шлях введення і стандартної фармацеветилцелюлозу, желатин, гідроксипропілметилцетичної практики. люлозу, стеарат магнію, маніт, метилметакрилат, Наприклад, сполуки за винаходом, можна ввом'ятний ароматизатор, поліетиленгліколь, діоксид дити перорально, буккально або сублінвально у кремнію, що димить, діоксид кремнію, натрію кроформі таблеток, капсул (включаючи м'які желатихмальгліколят, натрію стеарилфумарат, сорбіт, нові капсули), пігулок, еліксирів, розчинів або суксиліт. Терміни "що диспергуються" або "що розспензій, які можуть містити ароматизатори або чиняються" використовуються для опису FDDF в барвники, у композиціях негайного, відстроченого, залежності від розчинності використаного лікарсьмодифікованого, уповільненого, подвійного, конткого засобу, тобто якщо лікарський засіб нерозрольованого вивільнення. Сполуки за винаходом чинний, можна одержати форму, що швидко дисможна також вводити шляхом внутрішньовенної пергується, і якщо лікарський засіб розчинний, ін'єкції. Сполуки за винаходом також можна вводиможна одержати форму, що швидко розчиняється. ти як дозовані форми, що швидко диспергуються Сполуки за винаходом можна також вводити або швидко розчиняються. парентерально, наприклад, внутрішньовенно, внуТакі таблетки можуть включати екципієнти, татрішньоартеріально, внутрішньоочеревинно, інкі як мікрокристалічна целюлоза, лактоза, цитрат тратекально, внутрішньошлуночково, інтрауретранатрію, карбонат кальцію, дикальцію фосфат, глільно, надочеревинно, інтракраніально, цин і крохмаль (переважно кукурудзяний, картовнутрішньом'язово або підшкірно, або вони можуть пляний крохмаль або тапіока), дезінтергуючі агенвводитись шляхом вливання. Для такого парентети, такі як натрію крохмальгліколят, натрію рального введення, сполуки краще всього викорикроскармелоза і деякі складні силікати, і гранулястовувати у формі стерильного водного розчину, ційні зв'язуючі агенти, такі як полівінілпіролідон, який може містити інші речовини, наприклад догідроксипропілметилцелюлоза (ГПМЦ), гідроксипстатню кількість солей або глюкози для того, щоб ропілцелюлоза (ГПЦ), цукроза, желатин і гуміаразробити розчин ізотонічним до крові. Водні розчибік. Додатково, можуть зазначатись змащувальні ни повинні бути придатно забуферовані (переважагенти, такі як стеарат магнію, стеаринова кислоно до рівня рН 3-9), за необхідності. Одержання та, гліцерилбехенат і тальк. придатних парентеральних рецептур в стерильних Подібні тверді композиції можуть також застоумовах легко провести стандартними фармацевсовуватись як наповнювачі в желатинові капсули. тичними методиками, добре відомими фахівцям у Переважними екципієнтами для цього є лактоза, галузі. крохмаль, целюлоза, молочний цукор або високоДля перорального і парентерального введення молекулярні поліетиленгліколі. Для водних сулюдям, рівень денної дози сполук за винаходом, спензій та/або еліксирів сполуки за винаходом і їх або їх солей або сольватів, звичайно складатиме фармацевтично прийнятні солі можна поєднувати 10-500мг (в одній або розподіленій дозах). із різними підсолоджувачами або ароматизатораТож, наприклад таблетки або капсули сполук ми, барвниками, з емульсифікуючими та/або суза винаходом, або їх солей або сольватів, можуть спендуючими агентами, а також розріджувачами, містити 5мг-250мг активної сполуки для введення такими як вода, етанол, пропіленгліколь і гліцерин, одноразово, або двічі, або більшу кількість разів, і їх комбінації. якщо придатно. Лікар в кожному випадку визначаДозовані форми модифікованого вивільнення і тиме фактичну дозу, яка буде найбільш придатпульсуючого вивільнення можуть містити екципієною для окремого пацієнта, і вона буде залежати нти, такі як описані для дозованих форм негайного від віку, ваги і відповіді окремого пацієнта. Вищевивільнення разом із додатковими екципієнтами, вказані дози ілюструють усереднений випадок. які виступають модифікаторами швидкості вивільЗвичайно, можуть мати місце окремі випадки, коли нення, якими покривають та/або які включають в 41 86970 42 вищі або нижчі дози будуть бажаними і такі випадАльтернативно, сполуки за винаходом можна ки також входять до об'єму винаходу. Фахівцю вводити у формі супозиторій або песарій, або їх також буде зрозумілим, що при лікуванні деяких можна наносити місцево у формі гелю, гідрогелю, станів (включаючи РЕ), сполуки можуть вживатись лосьйону, розчину, крему, мазі або присипки. Спооднією дозою "за необхідності" (тобто коли це полуки за винаходом можна доставляти дермально трібно або бажано). або трансдермально, наприклад застосовуючи Приклад рецептури таблетки пластир на шкіру. Вони також можуть вводитись В цілому, рецептура таблетки може звичайно окулярно, пульмонально або ректально. містити 0,01мг-500мг сполуки за цим винаходом Для офтальмологічного застосування сполуки (або її солі), в той час як загальна вага може скламожна одержувати як тонкодисперсні суспензії в дати 50мг-1000мг. Нижче наведений приклад ілюізотонічному, із доведеним рівнем рН, стерильностративної рецептури для таблетки 10мг: му соляному розчині, або, переважно, як розчини в ізотонічному, із доведеним рівнем рН, стерильному соляному розчині, необов'язково у комбінації із Компонент % вага/вага консервантом, таким як хлорид бензилалконію. Вільна основа або сіль сполуки 10,000* Альтернативно, вони можуть бути у формі мазі, Лактоза 64,125 такої як вазелін. Крохмаль 21,375 Для нанесення місцево на шкіру сполуки за Натрію кроскармелоза 3,000 винаходом можна сформулювати у форму придаСтеарат магнію 1,500 тної мазі, що містить активну сполуку, суспендовану або розчинену в, наприклад, суміші одного або * Ця кількість звичайно береться заважаючи більшої кількості наступних речовин: мінеральнона активність лікарського засобу і ґрунтується му маслі, рідкому вазеліні, білому вазеліні, пропіна вазі вільної основи. ленгліколі, поліоксиетилені, поліоксипропілені, емульсифікованому воску і воді. Альтернативно, Сполуки за винаходом також можна вводити вони можуть бути у формі придатного лосьйону інтраназально або шляхом вдихання і зручно доабо крему, суспендовані або розчинені в, наприставляються у формі інгалятора сухого порошку, клад, суміші одного або більшої кількості наступабо у вигляді аерозольного розпилювача з контейних речовин: мінеральному маслі, моностеараті нера під тиском, насосу, спрею, небулайзера із сорбіту, поліетиленгліколі, вазеліновому маслі, застосуванням придатного пропеланта, наприклад полісорбаті 60, цетилових естерах, воску, цетаридихлордифторметану, трихлорфторметану, дихловому спирті, 2-октидодеканолі, бензиловому лортетрафторетану, гідрофторалкану, такого як спирті і воді. 1,1,1,2-тетрафторетан (HFA 134A [торпвельна Сполуки за винаходом можна застосовувати у марка]) або 1,1,1,2,3,3,3-гептафторпропан (HFA комбінації з циклодекстрином. Циклодекстрини 227EA [торгівельна марка]), діоксиду вуглецю або відомі як такі, що утворюють комплекси включення іншого придатного газу. У випадку аерозолю під і невключения із молекулами лікарського засобу. тиском, одиничну дозу можна визначати за допоРецептура комплексу лікарський засіб - циклодекмогою клапану, який доставлятиме виміряну кільстрин може модифікувати розчинність, швидкість кість. Контейнер, насос, спрей або небулайзер під розкладу, біодоступність та/або стабільність молетиском можуть містити розчин або суспензію актикули лікарського засобу. Комплекс лікарський засіб вної сполуки, наприклад використовуючи суміш - циклодекстрин є в цілому корисним для більшості етанолу і пропеланту як розчинника, який додатдозованих форм і шляхів введення. Альтернативково може містити змащуючий агент, наприклад но, для утворення комплексу з лікарським засосорбіту триолеат. Капсули і картриджи (зроблені, бом, циклодекстрин можна застосувати як допомінаприклад, з желатину) для застосування в інгаляжну домішку, наприклад як носій, розріджувач або торі або інсуфляторі можуть мати таку рецептуру, солюбілізатор Альфа-, бетаі гаммащо містить порошкоподібну суміш сполуки за вициклодекстрини використовуються найчастіше і находом і придатну порошкову основу, таку як лапридатні приклади описані в [WO-A-91/11172, WOктоза або крохмаль. A-94/02518 і WO-A-98/55148]. Аерозольні рецептури або рецептури сухого Для перорального або парентерального ввепорошку переважно зроблені таким чином, що дення людям, рівень денної дози сполуки формукожна виміряна доза або "пшик" містить 1-50мг ли (І) і їх фармацевтично прийнятних солей буде у сполуки за винаходом для доставки пацієнту. Замежах 0,01-30мг/кг (в одній або розділених дозах) і гальна денна доза у випадку аерозолю буде у мепереважно буде у межах 0,01-5мг/кг. Таблетки жах 1-50мг, яку можна вводити однією дозою, або, таким чином міститимуть 1мг-0,4г сполуки для біль типово, розділеними дозами протягом дня. введення одноразово, або двічі, або більше разів, Сполуки за винаходом можуть також мати реяк придатно. Лікар в кожному випадку визначатиме цептуру для доставки через пульверизатора. Рефактичну дозу, яка буде найбільш придатною для цептури для пульверизаторів можуть містити такі окремого пацієнта, і вона буде залежати від віку, наступні компоненти як солюбілізатори, емульсиваги і відповіді окремого пацієнта. Вищевказані фікатори, або суспендуючи агенти: воду, етанол, дози ілюструють усереднений випадок. Звичайно, гліцерин, пропіленгліколь, низькомолекулярні поможуть мати місце окремі випадки, коли вищі або ліетиленгліколі, хлорид натрію, фторвуглеці, етери нижчі дози будуть бажаними і такі випадки також поліетиленгліколю, сорбіту триолеат, олеїнову входять до об'єму винаходу. кислоту. Переважним є пероральне введення. 43 86970 44 Для застосування в ветеринарії сполуку за видиметиламінопропіл)-3находом вводять як придатну прийнятну рецептуетилкарбодиіміду ру відповідно до стандартної ветеринарної практики, і лікар-ветеринар визначатиме режим Одержання і Приклади, що наведені нижче, дозування і шлях введення, який буде найбільш ілюструють винахід, але в жодному випадку не прийнятним для окремої тварини. обмежують винахід. Всі температури вказані в °С, Відповідно до наступного варіанту винахід Одержання 1-79 і Приклади 1-36 поводились в стосується фармацевтичної рецептури, що містить наступних умовах: флеш-колонокову хроматограсполуку за винаходом і фармацевтично прийнятфію проводили із використанням силікагелю 60 ний ад'ювант, розріджувач або носій. (9385) компанії Merck. Хроматографію з твердоОписані вище комбінації можуть також викорифазною екстракцією (ТВЕ) проводили із застосустовуватись у формі фармацевтичної рецептури, і, ванням картриджів Varian Mega Bond Elut (Si) відповідно, фармацевтичні рецептури, що містять (Anachem) при вакуумі 15мм рт.ст. Тонкошарову комбінацію як вона визначена вище разом із фархроматографію (ТШХ) проводили на пластинах з мацевтично прийнятним ад'ювантом, розріджувасилікагелю 60 (5729) компанії Merck. Температури чем або носієм, становлять ще один варіант винаплавлення визначали за допомогою пристрою ходу. Окремі компоненти таких комбінацій можна MPD350 виробництва Gallenkamp і не корегували. вводити або послідовно, або одночасно в окремих ЯМР проводили із застосуванням Varian-Unity або об'єднаних фармацевтичних рецептурах. Inova 400МГц ЯМР-спектрометра або Varian Якщо сполука за винаходом використовується Mercury 400МГц ЯМР-спектрометра. Macу комбінації із другим терапевтичним агентом, доспектроскопію проводили із використанням одноза кожної сполуки може відрізнятись від тієї дози, квадрупольного електроспрей масспектрометра коли сполука вводиться окремо. Придатні дози Finnigan Navigator або ХІАТ масспектрометра легко визначить фахівець у галузі. Finnigan aQa. Винахід ілюстрований наступним необмежуюСполуки за винаходом зручно виділяти після чими прикладами, в яких можуть вживатись настуобробки у формі вільної основи, але відомими пні скорочення і терміни: способами також можна одержати фармацевтично ХІАТ хімічна іонізація при атмосферному прийнятні кислотно-адитивні солі сполук за винатиску ходом. Сольвати (наприклад гідрати) сполук за винаходом можна одержати під час обробки на ArbacelÒ фільтруючий агент одній з вищевказаних стадій методики. ш широкий Де сполуки одержували способами, описанивос трет-бутоксикарбоніл ми для наведеного вище Прикладу, фахівцю буде GDI карбонілдиімідазол зрозумілим, що в той же час може бути необхідхімічний зсув d ним або бажаним застосувати іншу методику обд дуплет робки або умови очищення. нагрів D Одержання 1 DCCI дициклогексилкарбодиімід 4-(4-Метоксибензил)морфолін-3-он ДХМ дихлорметан ДМФА Ν,Ν-диметилформамід ДМСО диметилсульфоксид ЕС+ електроспрей іонізація з позитивним скануванням електроспрей іонізація з негативним ECскануванням год. година(и) HOAT 1-гідрокси-7-азабензотріазол Етаноламін (22,42г, 367ммоль) додавали до НОВТ 1-гідроксибензотріазол розчину п-метоксибензальдегіду (50г, 367ммоль) в ВЕРХ високоефективна рідинна хроматогметанолі (500мл) і розчин перемішували при 20°С рафія 16 годин. Реакційну суміш потім випарювали під m/z пік мас-спектру зниженим тиском з одержанням в'язкого оранжехв. хвилина(и) вого масла. Оксид платини (6,5г, 28,6ммоль) доМС мас-спектр давали до розчину цього масла, розчиненого в NMM N-метилморфолін метанолі (1л), і суміш перемішували під 30псі водЯМР ядерно-магнітний резонанс ню 4 години. Реакційну суміш фільтрували через к квартет Целіт, промиваючи через метанол, і фільтрат конс синглет центрували у вакуумі з одержанням безбарвного т триплет масла. Це масло розчиняли в суміші дихлорметаTBTU 2-(1Н-бензотріазол-1-іл)-1,1,3,3ну (200мл) і води (500мл), розчини хлорацетилхтетраметилуронію терафторборат лориду (137,4г, 1,22моль) в дихлорметані (600мл) і Tf трифторметансульфоніл гідроксиду натрію (48,62г, 1,22моль) в воді (500мл) ТФО трифтороцтова кислота додавали одночасно 2 години застосовуючи краТГФ тетрагідрофуран пельну воронку. Протягом додавання температуру тшх тонкошарова хроматографія реакційної суміші підтримували при 20°С із льодяTS+ термоспрей іонізація з позитивним ною банею. Після перемішування 1 годину, водний скануванням шар відділяли і екстрагували дихлорметаномом WSCDI гідрохлорид1-(3 45 86970 46 (2x400мл). Об'єднані органічні екстракти промивану. Розчин потім додавали до розчину продукту ли 1М розчином гідроксиду натрію, 2М соляною одержання 2 (49г, 215ммоль) в етанолі (200мл) і кислотою, водою і насиченим розчином солі. Орсуміш перемішували при кімнатній температурі 90 ганічну фазу потім сушили над сульфатом магнію і годин. Потім додавали додатковий гідроксид калію випарювали під зниженим тиском з одержанням (2,41г, 43ммоль) в етанолі (20мл) і суміш сонікуважовтої рідини. Цю рідину розчиняли в метанолі ли 30 хвилин. Суміш потім фільтрували, промива(2,1л) і гідроксид калію (98,4г, 1,76моль) додавали ючи через етилацетат, і фільтрат випарювали під порціями. Одержану суспензію перемішували при зниженим тиском. Залишок розчиняли в етилаце20°С годин і потім фільтрували, промиваючи через таті і промивали водою, водний шар повторно ексметанол. Фільтрат випарювали під зниженим тистрагували етилацетатом (х2). Об'єднані органічні ком і залишок розділяли між соляною кислотою розчини сушили над сульфатом натрію i концент(0,5М, 600мл) і дихлорметаном (600мл). Органічрували у вакуумі з одержанням вказаного в загоний шар відділяли, сушили над сульфатом магнію ловку продукту у вигляді блідо-жовтого масла із і концентрували у вакуумі. Перекристалізацією виходом 81%, 41,16г. 1Н ЯМР (CDCI3, 400МГц) d: залишку з гарячої суміші циклогексан/етилацетат 3,27 (м, 2Н), 3,83 (м, 2Н), 4,27 (с, 2Н), 4,63 (с, 2Н), одержували вказану в заголовку сполуку у вигляді 7,22-7,40 (м, 5Н). МС ХІАТ+ m/z 192[МН]+. безбарвної твердої речовини із виходом 65%, Одержання 4 і 5 158,8г. 1Н ЯМР (CDCI3, 400МГц) d: 3,21 (м, 2Н), н-Бутиллітій (2,5М в гексані, 4,32мл, 3,77 (с, 3H), 3,79 (м, 2Н), 4,19 (с, 2Н), 4,52 (с, 2Н), 10,8ммоль) додавали до дуже холодного розчину 6,83 (д, 2Н), 7,17 (д, 2Н). МС ЕС+ m/z 222 [МН]+. диізопропіламіну (1,65мл, 11,7ммоль) в тетрагідОдержання 2 рофурані (6мл) і суміш перемішували 30 хвилин, N-Бензил-3-хлор-N-(2-гідроксиетил)пропан дозволяючи температурі піднятись до 25°С. Реакамід ційну суміш потім охолоджували до -78°С і розчин продукту одержання 1 (2г, 9ммоль) в тетрагідрофурані (18мл) додавали по краплях. Реакційну суміш перемішували 30 хвилин, підтримуючи внутрішню температуру нижче 70°С. 4Фторбензальдегід (1,21мл, 11,25ммоль) додавали по краплях і суміш перемішували додаткову годину при -78°С. Реакційну суміш потім гасили ізопропанолом (5мл) і залишали нагрітись до -30°С, одразу після чого додавали розчин хлориду амонію (25мл). Одержаний осад розчиняли додаванням 2М соляної кислоти і реакційну суміш екстрагували Розчин гідроксиду натрію (10,56г, 264ммоль) в діетиловим етером (3х100мл). Об'єднані органічні воді (200мл) додавали до розчину Nшари сушили над сульфатом натрію i концентрубензилетаноламін (37,6мл, 263ммоль) в дихлорвали у вакуумі з одержанням в'язкого коричневого метані (150мл). Суміш охолоджували до 0°С і хломасла. Очищенням масла колонковою хроматограцетилхлорид (20мл, 264ммоль) додавали по рафією на силікагелі, елююючи сумішшю етилацекраплях протягом 3 годин. Одержану суміш перетагпентан, 33:66 до 66:33, спочатку одержували мішували при кімнатній температурі 18 годин. Сусполуку одержання 4 у вигляді білої твердої речоміш потім окислювали до рівня рН 2 2М соляної вини із виходом 14%, 426мг. Додатковим елююкислоти і шари відділяли. Водний шар екстрагуваванням потім одержували сполуку одержання 5 із ли дихлорметаном (2х150мл) і об'єднані органічні виходом 18%, 546мг. екстракти сушили над сульфатом натрію і конценОдержання 4 трували у вакуумі. Розтиранням з діетиловим ете(2S*)-2[(1R*)-(4-Фторфеніл)(гідрокси)метил]-4ром одержували вказану в заголовку сполуку у (4-метоксибензил)морфолін-3-он вигляді білої твердої речовини із виходом 82%, 49,0г. 1Н ЯМР (CDCI3, 400МГц) d: 1,22 (м, 1Н), 3,60 (м, 2Н), 4,14 (с, 2Н), 4,68 (м, 4Н), 7,18-7,42 (м, 5Н). МС ХІАТ+ m/z 228 [МН]+. Одержання 3 4-Бензилморфолін-3-он 1 Суспензію гідроксиду калію (12,06г, 215ммоль) в етанолі (200мл) нагрівали до одержання розчи Н ЯМР (CDCI3, 400МГц) d: 2,90 (д, 1Н), 3,16 (м, 1Н), 3,73 (м, 1Н), 3,77 (с, 3H), 3,96 (м, 1Н), 4,19 (д, 1Н), 4,50 (д, 1Н), 4,70 (д, 1Н), 5,10 (м, 1Н), 6,79 (д, 2Н), 6,87 (д, 2Н), 7,00 (м, 2Н), 7,42 (м, 2Н). МС ΧΙΑΤ+ m/z 345 -[МН]+. 47 86970 48 Одержання 5 (м, 2Н), 7,10 (д, 2Н), 7,40(м, 2Н) МС XIAT+ m/z 345 (2R*)-2-[(1R*)-(4-Фторфеніл)(гідрокси)метил]-4[МН]+. (4-метоксибензил)морфолін-3-он Одержання 6-11 Наступні сполуки представленої нижче загальної формули одержували з продукту приготування 1 і придатного альдегіду, методом, подібним описаному для приготувань 4 i 5. 1 Н ЯМР (CDCI3, 400МГц) d: 3,03 (д, 1Н), 3,36 (м, 1Н), 3,62 (м, 1Н), 3,81 (с, 3H), 3,89 (м, 1Н), 4,18 (д, 1Н), 4,56 (д, 2Н), 4,94 (д, 1Н), 6,85 (м, 2Н), 7,01 Діастероізомери розділяли застосовуючи умови хроматографування описані для приготування 4 і 5. Табліця 1 представляє сполуки із (1R*, 2S*) відносною стереохімією i Таблиця 2 представляє сполуки із (1R*, 2R*) відносною стереохімією. 49 Одержання 12 (1R*)-(4-Фторфеніл)[(2S*)-4-(4метоксибензил)морфолін-2-іл]метанол Боран (1M В тетрагідрофурані, 32,2мл, 32,3ммоль) додавали по краплях до дуже холодного розчину приготування 5 (2,79г, 8,07ммоль) в тетрагідрофурані (20мл) i реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі 48 годин. Аналіз шляхом ТШХ показав на те, що після цього ще залишився початковий матеріал, тому додавали додаткові порції борану (1М в тетрагідрофурані 8,1мл, 8,10ммоль) із інтервалами 24 години за період 72 години. Реакційну суміш потім охолоджували до 0°С, гасили обережним додаванням 86970 50 метанолу і випарювали під зниженим тиском. Залишок повторно розчиняли в метанолі і суміш нагрівали при температурі кипіння із зворотним холодильником 85°С. Реакційну суміш потім охолоджували до кімнатної температури і випарювали під зниженим тиском. Залишок розділяли між 1М розчином гідроксиду натрію (100мл) і етилацетатом (100мл), водний шар повторно екстрагували етилацетатом (2х100мл). Об'єднані органічні екстракти сушили над сульфатом натрію і концентрували у вакуумі з одержанням безбарвного масла. Очищенням масла колонковою хроматографією на силікагелі, елююючи сумішшю діетиловий етер:пентан, 10:90 до 100:0, одержували вказану в заголовку сполуку із виходом 35%, 0,936г. 1Н ЯМР (CDCI3, 400МГц) d: 2,18 (м, 2Η), 2,60 (д, 2Н), -3,31 (д, -1Н), 3,51 (д, 1Н), 3,73 (м, 2Н), 3,78 (с, 3H), 3,97 (м, 1Н), 5,82 (д, 1Н), 6,83 (д, 2Н), 7,00 (м, 2Н), 7,18 (д, 2Н), 7,30 (м, 2Н) МС ХІАТ+ m/z 332 [МН]+. Одержання 13-19 Наступні сполуки представленої нижче загальної формули одержували з придатного морфілін-3-ону методом, подібним описаному для одержання 12. Таблиця 3 представляє сполуки з (1R*, 2R*) відносною стереохімією іТаблиця 4 представляє сполуки з (1R*, 2S*) відносною стереохімією. 51 86970 52 53 Одержання 20 трет-Бутил {(2S*)-2-[(1R*)-(4фторфеніл)(гідроксиметил]морфолін-4-іл)ацетат Дикарбонат ди-трет-бутилу (661мг, 3,03ммоль), 1-метил-1,4-циклогексадиен (1,08мл, 9,65ммоль) і 10% Pd/C (138мг) додавали до розчину продукту одержання 12 (0,92g, 2,78ммоль) в етанолі (14мл), суміш нагрівали при температурі кипіння із зворотним холодильником 3 години і при кімнатній температурі 18 годин. Реакційну суміш потім фільтрували через ArbocelÒ, промиваючи етанолом, і фільтрат концентрували у вакуумі. Очищенням залишку колонковою хроматографією на силікагелі, елююючи сумішшю пентан:етилацетат, 83:17 до 50:50, одержували вказану в заголовку сполуку у вигляді білої твердої речовини із виходом 84%, 651мг. 1Н ЯМР (CDCI3, 400МГц) d: 1,40 (с, 9Н), 2,77 (м, 1Н), 2,90 (м, 1Н), 3,53 (м, 2Н), 3,76 (м, 2Н), 3,90 (м, 1Н), 4,84 (м, 1Н), 7,04 (м, 2Н), 7,31 (м, 2Н). Одержання 21 86970 54 трет-Бутил (2S*)-2-[(1R)гідрокси(феніл)метил]морфолін-4-карбоксилат Дикарбонат ди-трет-бутилу (6,8г, 31,2ммоль), 1-метил-1,4-циклогексадиєн (12мл, 106,8ммоль) і 10% Pd/C (2,5г) додавали до розчину продукту одержання 17 (9г, 28,7ммоль) в етанолі (150мл) i суміш нагрівали при температурі кипіння із зворотним холодильником 8 годин і при 60°С 18 годин. Потім додавали додаткову порцію 10% Pd/C (1г) і суміш нагрівали при температурі кипіння із зворотним холодильником 5 годин і при 60°С 18 годин. Охолоджену реакційну суміш потім фільтрували через ArbocelÒ, промиваючи етанолом, фільтрат концентрували у вакуумі. Очищенням залишку колонковою хроматографією на силікагелі, елююючи сумішшю пентан:діетиловий етер, 90:10 до 0:100, одержували вказану в заголовку сполуку у вигляді білої твердої речовини у кількісному виході. Альтернативний спосіб 55 86970 56 Хлорид цинку (1М в діетиловому етері, 50мл, пературі - 18 годин. Додаткові порції дикарбонату 50ммоль) додавали до суспензії боргідриду натрію ди-трет-бутилу (295мг, 1,35ммоль), 1-метил-1,4(3,7г, 97,5ммоль) в діетиловому етері (200мл), циклогексадиєну (0,76мл, 6,77ммоль) і 10% Pd/C охолодженої до 0°С. Суміш потім перемішували (68мг) потім додавали, суміш нагрівали при темпри 25°С 48 годин і потім залишали відстоюватись пературі кипіння із зворотним холодильником 5 до опущення осаду на дно реакційної колби. Поргодин. Реакційну суміш потім охолоджували до цію (75мл) шару супернатанту видаляли i додавакімнатної температури, фільтували через ли по краплям до дуже холодного розчину продукArbocelÒ, промиваючи етанолом, і фільтрат конту одержання 79 (14,3г, 49,1ммоль) в діетиловому центрували у вакуумі. Очищенням залишку колонетері (100мл). Суміш перемішували при кімнатній ковою хроматографією на силікагелі, елююючи температурі 18 годин і потім охолоджували до 0°С. сумішшю пентан:етилацетат, 75:25, одержували Додавали етилацетат і розчин хлориду амонію вказану в заголовку сполуку у вигляді білої твердої (50мл) і шари відділяли. Органічний розчин проречовини із виходом 66%, 1,39г. 1Н ЯМР (CDCI3, мивали насиченим розчином солі і концентрували 400МГц) d: 1,34 (с, 9Н), 2,98 (м, 2Н), 3,41 (м, 1Н), у вакуумі. Залишок очищували колонковою хрома3,56 (м, 2Н), 3,80 (м, 1Н), 3,97 (д, 1Н), 4,54 (д, 1Н), тографією на силікагелі, елююючи сумішшю ети7,05 (м, 2Н), 7,30 (м, 2Н). МС ХІАТ+ m/z 312 [МН]+. лацетат:пентан, 25:75 до 50:50, з одержанням вкаОдержання 24 заної в заголовку сполуки у вигляді білої твердої трет-Бутил (2R*)-2-[(1R*)речовини із виходом 60%, 8,65г. 1Н ЯМР (CDCI3, гідрокси(феніл)метил]морфолін-4-карбоксилат 400МГц) d: 1,38 (с, 9Н), 2,78-2,97 (м, 2Н), 3,45-3,60 (м, 2Н), 3,70-3,92 (м, 3H), 4,86 (м, 1Н), 7,26-7,40 (м, 5Н) МС EC+ m/z 316 [MNa]+. Одержання 22 трет-Бутил(2S*)-2-[(1R*)-(3фторфеніл)(гідрокси)метил]морфолін-4карбоксилат Вказану в заголовку сполуку одержували з продукту приготування 18 способом, подібним способу приготування 21, у вигляді білої твердої речовини із виходом 30%. 1Н ЯМР (CDCI3, 400МГц) d: 1,40 (с, 9Н), 2,50 (м, 1Н), 2,80 (м, 1Н), 2,91 (м, 1Н), 3,48-3,61 (м, 2Н), 3,62-3,96 (м, 3H), 4,83 (д, 1Н), 6,97 (м, 1Н), 7,11 (м, 2Н), 7,31 (м, 1Н). МС ХІАТ+ m/z 312 [MH]+. Одержання 23 трет-Бутил{(2R)-2-[(1R*)-(4фторфеніл)(гідрокси)метил]морфолін-4-іл}ацетат Дикарбонат ди-трет-бутилу (1,63г, 7,45ммоль), 1-метил-1,4-циклогексадиєну (2,66мл, 23,7ммоль) і 10% Pd/C (340мг) додавали до розчину продукту одержання 13 (2,25г, 6,77ммоль) в етанолі (34мл), суміш нагрівали при температурі кипіння із зворотним холодильником 3 години і при кімнатній тем Дикарбонат ди-трет-бутилу (4г, 18,3ммоль), 1метил-1,4-циклогексадиєну (6,7мл, -60ммоль) і 10% Pd/C (845мг) додавали до розчину продукту одержання 15 (5,3г, 16,9ммоль) в етанолі (85мл), суміш нагрівали при температурі кипіння із зворотним холодильником 3 години. Реакційну суміш потім охолоджували до кімнатної температури, фільтували через ArbocelÒ, промиваючи етанолом, фільтрат концентрували у вакуумі. Очищенням залишку колонковою хроматографією на силікагелі,елююючи сумішшю пентан:діетиловий етер, 60:40 до 0:100, одержували вказану в заголовку сполуку у вигляді білої твердої речовини із виходом 67%, 3,3г. 1Н ЯМР (CDCI3, 400МГц) d: 1,39 (с, 9Н), 2,62-2,78 (м, 1Н), 2,95 (м, 1Н), 3,41-3,60 (м, 3H), 3,81 (д, 1Н), 3,98 (д, 1Н), 4,57 (д, 1Н), 7,287,40 (м, 5Н). МС ХІАТ+ m/z 294 [МН]+: Одержання 25 трет-Бутил (2R*)-2-[(1R*)-(3фторфеніл)(гідрокси)метил]морфолін-4карбоксилат 57 86970 58 рбоксилат (1,6мл, 8,13ммоль). Реакційну суміш Вказану в заголовку сполуку одержували з перемішували при 0°С 30 хвили і при кімнатній продукту одержання 14 способом, подібним опитемпературі - 18 годин. Суміш потім розводили саному для приготування 24, із виходом 90%. 1Н етилацетатом (350мл) і промивали 2М гідроксидом натрію (2х200мл) і 10% розчином карбонату калію ЯМР (CDCI3, 400ΜΗz) d 1,38 (с, 9Н), 2,61-2,76 (м, (200мл). Органічний шар сушили над сульфатом 1Н), 2,83-2,98 (м, 1Н), 3,41-3,64 (м, 3H), 3,78 (д, магнію і концентрували у вакуумі. Залишок очищу1Н), 3,91 (д, 1Н), 4,59 (д, 1Н), 7,01 (м, 1Н), 7,16 (м, вали колонковою хроматографією на силікагелі, 2Н), 7,35 (м, 1Н). МС ХІАТ+ m/z 312 [МН]+. елююючи сумішшю пентан.діетиловий етер, 100:0 Приготування 26 до 85:15, з одержанням вказаної в заголовку спотрет-Бутил (2R*)-2-[(1R*)-(4-хлор-2луки у вигляді безбарвної губоподібної речовини із метоксифенокси)(феніл)метил]морфолін-4виходом 76%, 2,14г. 1Н ЯМР (CDCI3, 400МГц) d: карбоксилат 1,40 (с, 9Н), 2,77 (м, 1Н), 2,95 (м, 1Н), 3,56 (м, 2Н), 3,83 (м, 5Н), 3,96 (м, 1Н), 5,09 (д, 1Н), 6,65 (м, 2Н), 6,79 (д, 1Н), 7,26-7,39 (м, 5Н). МС ХІАТ+ m/z 434 [МН]+. Одержання 27-53 Наступні сполуки представленої нижче загальної формули одержували з придатного ВОСзахищеного морфоліну і придатного фенолу способом, подібним способу приготування 26. Проходження кожної реакції контролювали аналізом ТШХ і, за необхідності, реакційну суміш оброблювали додатковими кількостями диізопропілазодикарбоксилату, трифенілфосфіну і фенолу, через однакові проміжки часу, до споживання всього початкового матеріалу. Трифенілфосфін (2,39г, 9,10ммоль) і 2Таблиця 5 представляє сполуки із (1R*, 2R*) метокси-4-хлорфенол (1,58мл, 13ммоль) додавали відносною стереохімією і Таблиця 6 представляє до розчину продукту одержання 21 (1,91г, сполуки with (1R*, 2S*) відносною стереохімією. 6,50ммоль) в толуолі (33мл). Суміш охолоджували до 0°С і по краплях додавали диізопропілазодика 59 86970 60