Спіроциклічні нітрили як інгібітори протеази

Реферат: Винахід належить до заміщених гетероциклічних спіросполук формули (І), що інгібують катепсини, способу їхнього одержання і їх застосування як лікарського засобу. R2 R3 Y A C B X z N R1 O (l) UA 107583 C2 (12) UA 107583 C2 UA 107583 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Винахід належить до заміщених карбо- і гетероциклічних спіросполук формули (І), які інгібують тіолпротеази, способу їхнього одержання і їх застосування як лікарського засобу. Протеолітичні ферменти, відомі як протеази і пептидази, являють собою дуже важливі ферменти, що складають приблизно 2 % генів у людському організмі, патогенних мікроорганізмах і також інших життєвих формах. Їх особливе значення полягає в тому, що вони впливають на багато фізіологічних процесів тим, що вони відіграють важливу роль при активуванні, синтезі або руйнуванні інших білків. З цього неминуче випливає вирішальна регуляторна функція, що починається при зачатті, народженні, рості, дозріванні, старінні, захворюваннях, аж до смерті. Баланс різних процесів має центральне значення для життя і виживання організмів. Якщо за рахунок ендогенних або екзогенних факторів, як генетична схильність або фактори навколишнього середовища, приходять до дисбалансу каталізованих протеазою процесів, можуть виникати важкі порушення у випадку нормального процесу розвитку, від гострих до серйозних хронічні розлади здоров'я аж до загрозливих життя захворювань. Так само протеази є істотними і відповідальними за процеси реплікації і переносу вірусних, бактеріальних і інших паразитарних організмів, що, наприклад, відповідальні за інфекційні захворювання і точно також, природно, за всі інші фізіологічні і патофізіологічні процеси у світі рослин і тварин. Обумовлена цим загальним великим значенням для здоров'я людей, вже виявлена множина інгібіторів протеаз, що комерційно доступні або знаходяться на будь-яких стадіях розробки: не тільки як лікарські речовини, але і також як діагностичні засоби, вакцини або харчові добавки. Розрізняють 5 класів протеолітичних ферментів, підрозділених за значущими для ферментативного гідролізу каталітично активним залишкам: аспартил-, серин-, цистеїн-, метало- і треонін-протеази. Інгібітори всіх цих класів є об'єктом численних робіт в усьому світі для боротьбі з різного роду захворюваннями. Деякі, дуже ефективні інгібітори протеази є комерційно доступними, наприклад, АСЕ-інгібітори, інгібітори ВІЛ-1-протеази, а також інгібітори тромбіну і еластази, що пішли з великої кількості інгібіторів, що знаходяться в клінічних фазах. Анотація знаходиться, наприклад, у Medicinal Chemistry, Том 1, № 1, - С. 71-104 (2005). Цистеїн-(тіол-)протеази підрозділяють на три основних класи: папаїн-подібні, ІСЕ-подібні (каспази) і пікорнавірусні протеази. У результаті механізму відбувається гідроліз амідного зв'язку подібним чином, як у випадку класу серин-протеаз, через "руйнування" тіолят-аніону в карбонільного вуглецю й утворення тетраедричного перехідного стану. Найзначнішими представниками папаїнового надсімейства як найбільшої і найвідомішої групи тіол-протеаз є катепсини, що мають природний широкий розподіл у різних тканинах і яким приділяється важлива функція як у випадку нормальних фізіологічних, так і у випадку патологічних процесів. Особливо потрібно відзначити внутрішньоклітинні процеси руйнування і ремодулювання білка. Відповідно, цистеїн-катепсинам приписують значення в наступних загальних областях: м'язовоскелетні захворювання, особливо пов'язані з руйнуванням кісток захворювання, запальні захворювання, особливо артрити, атеросклеротичні захворювання, емфіземи, дистрофії, ракові захворювання, захворювання опорного апарата зубів, інфекційні захворювання (вірусні, паразитарні і бактеріальні інфекції), нейродегенеративні захворювання, захворювання імунної системи, ішемії, лейкодистрофії, гломерулонефрит. Відповідно природі протеаз, патогенні властивості виявляються, особливо, за рахунок трьох основних механізмів: руйнування (зв'язувальної) тканини, завдяки чому включаються різноманітні симптоматики і також інші процеси, генерування патогенних або біоактивних білків і пептидів, що, зі своєї сторони, роблять свій вплив безпосередньо або в сигнальних каскадах, а також процесування антигенів, наприклад, презентація антигенних пептидів на поверхні клітин, завдяки чому потім, нарешті, ініціюється імунна відповідь. Відомими представниками цистеїн-катепсинів є, особливо, катепсини В, Н, К, L, F, V, W, X, О, С і S (AJ. Barrett, N.D. Rawlings, J.F. Woessner, (редактори), "Handbook of Proteolytic Enzymes", друге видання, 2004; Publisher: Elsevier, Лондон). Катепсин F виявлений вперше в макрофагах і бере участь у процесуванні антигенів. Обумовлена появою в стимульованих макрофагах легень важлива функція постульована в запальних захворюваннях дихальних шляхів. Катепсин L бере активну участь у нормальному лізосомному протеолізі, однак, також у випадку різних захворювань, таких як метастазовані меланоми. Катепсин S відіграє ключову роль у багатьох процесах, що мають значення в рамках презентації антигенів, і знаходиться, таким чином, "посилено" в антигенпрезентуючих клітинах. У цьому відношенні інгібітори каптепсину S є активними агентами при попередженні, інгібуванні або лікуванні імунних і аутоімунних захворювань. Далі, каптепсин S також відокремлюється від 1 UA 107583 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 деяких антигенпрезентуючих клітин і тим самим відіграє роль у позаклітинних матричних взаємодіях, що також мають вирішальне значення в багатьох патологічних процесах. Варто вказати різні (ауто)імунні і запальні захворювання, особливо, хвороба Альцгеймера, хорею Хантінгтона, ювенільний діабет, множинний склероз, звичайну пухирчатку, базедову хворобу, міастенію, системний червоний вівчак, IBD, ревматоїдний артрит і хронічний лімфоматозний тиреоїдит, MS, ALS, алергійні захворювання, такі як астма, алогенна імунна відповідь, така як реакції відторгнення при трансплантаціях органів або пересадженнях тканин. Далі, катепсин S зв'язаний з COPD (як емфізема), бронхіолітом, надмірним еластолізом дихальних шляхів при астмі і бронхіті, пневмонітом, однак, також із серцево-судинними захворюваннями, як бляшкові розриви й атероми, а також ендометріозом і хронічним невропатичним болем. Катепсин S, далі, зв'язаний з фібрилярними захворюваннями і, таким чином, інгібітори, імовірно, можуть застосовуватися для лікування системного амілоїдозу. Підвищений рівень катепсину В і відповідні розподіли знаходяться в різних пухлинах, тим самим катепсину В приписується роль у випадку інвазії пухлини і метастазування. Посилена активність катепсину В також виявлена у випадку ревматоїдного артриту, остеоартриту, гострого панкреатиту, запальних захворювань дихальних шляхів, пневмоцистозу і захворювань кісток і суглобів. Значне підвищення синовіальних рівнів катепсину В виявлено в моделях остеоартриту. Огляд у відношенні цитокіннезалежного надпродукування і релевантності у випадку остеоартриту представлений у роботі А. Ваісі і ін., Seminars in Arthritis and Rheumatism, 34. 6, доп. 2, 24-28 (2005). Експресія катепсину К особливо виражена (але не винятково) в остеокластах (наприклад, Brömme і ін., J. Biol. Chem., 271, 2126-2132 (1996)) і репрезентує там приблизно 98 % загальної активності цистеїн-протеази, локалізуючи, головним чином, внутрішньоклітинно в лізосомах. Аутосомне рецесивне порушення експресії катепсину К (втрати при мутації), пікнодізостоз, характеризується стосовним до остеопетрозу фенотипом зі скороченою резорбцією кісток, осифікаційними порушеннями і важкими порушеннями росту. Точно також, за допомогою антисмислових до катепсину К нуклеотидів, а також нокаутованих мишей, показано, що катепсин К є відповідальним за опосередковуване остеокластами руйнування кісток. Тому виходять з того, що інгібування катепсину К призводить до редукованої резорбції кісток і, таким чином, повинно являти собою можливість терапії для всіх захворювань, що характеризуються підвищеним руйнуванням кісток, особливо також повинне мати значення для лікування остеопорозу. Обумовлене значною підвищеною активністю в трохи кислій області від рН=4 до рН=8, відбувається ферментативне руйнування колагенової сітки в кістці, що йде з ацидолітичним розкладанням мінеральної матриці. Це особливо стосується людського колагену типу І як головного компоненту білків у кістці; він являє собою, як доведено, дуже гарний субстрат для катепсину К. Тому також інші захворювання, що протікають з підвищеною катаболічною активністю на колагеновій площини, пов'язані з катепсинами й особливо з катепсином К. На найпершому місці в цьому випадку потрібно назвати остеоартрит, що характеризується дисбалансом руйнування хрящового матриксу і руйнування, що викликається катаболічно активними ферментами, як, наприклад, металопротеїнази, однак, також іншими. Тому зрозуміло і, тим часом, також виявлено, що інгібування катепсину К в цьому випадку також повинне робити сприятливі впливи на патологічний процес (синовіальними, опосередковуваними фібробластами руйнування колагену за рахунок катепсину К описане W.S. Hou і ін., Am. J. Pathol., 159, 2167-2177 (2001)). Значення катепсинів К і S у випадку м'язовоскелетних захворювань, таких як остеопороз і остеоартрит, докладно описується D. Bromme і ін., Advanced Drug Delivery Reviews, 57, 973-993 (2005). Обумовлені вищеописаними докладними даними про цистеїн-катепсини у різних патологічних процесах, вони мають значення як дуже багатообіцяючі точки прикладання при розробці лікарських засобів, так що почато інтенсивний пошук специфічних, групових специфічних або також неспецифічних інгібіторів. Інгібітори цистеїн-протеаз вже давно відомі, наприклад, цистатини як ендогенних поліпептидних інгібіторів. Низькомолекулярні інгібітори уперше виділені в 1981 рН. з Aspergillus. При цьому мова йде про ефективні необоротні інгібітори з незначною токсичністю, однак, також недостатньою специфічністю, тому що поряд з катепсинами В, К, L, S і Н широко інгібуються також кальпаїни. З тих пір виявлена множина інгібіторів з різними особливостями або механізмами, отже, знайдені або синтезовані як необоротні, що ковалентно зв'язуються, так і також оборотні, що ковалентно зв'язуються або оборотні інгібітори, що зв'язуються нековалентно. Більш недавні розробки описані докладно в узагальненому вигляді (W. Kim, К. Kann, Expert Opin. Ther. Patents, 13, 3, 419-432 (2002); U.B. Grabowska, Curr. Opin. Drag. Disc Dev., 8, 5, 619-630 (2005); R.L. Thurmond і ін., Curr. Opin. Invest. Drags, 6, 5, 473-482 (2005)). 2 UA 107583 C2 5 10 Особливий інтерес представляють оборотні інгібітори, що ковалентно зв'язуються. З цієї групи особливо ідентифікований як дуже багатообіцяючий клас нітрилів. Вони докладно описуються, наприклад, у Міжнародних заявках WO99/24460, WO2000/55125, WO2004/051921, а також у WO2005/040142. У прагненні знайти ефективні сполуки для лікування захворювань, що прямо або посередньо провокуються цистеїн-катепсинами, у даний час виявлено, що пропоновані відповідно до даного винаходу спіросполуки, спіроциклічні нітрили, є сильними інгібіторами цистеїн-катепсинів, особливо катепсину К і/або S, у той час як інші цистеїн-протеази, як кальпаїн, інгібуються чітко слабкіше або взагалі не інгібуються. Далі, пропоновані відповідно до винаходу сполуки мають поліпшену біорозкладаність, що також вже показано in vitro у відповідних тестах Сасо-проникності. Даний винахід, отже, належить до сполуки формули (І): R2 R3 Y A C B z N X O R1 15 (l) і/або всіх стереоізомерних форм сполуки формули (І), і/або сумішей цих форм у будь-якому співвідношенні, і/або фізіологічно прийнятної солі сполуки формули (І), і/або сольватів або гідратів сполуки формули (І), і/або пролікарських форм сполуки формули (І), причому залишок A C B означає спіросполуку, де A 20 25 30 35 40 45 50 C C B часткові цикли і , відповідно, є однаковими або різними і, незалежно один від одного, a) означають насичений або частково насичений (С3-С11)-циклоалкіл, де циклоалкіл є немісточковим, містечковим або анельованим і не заміщений, або, незалежно один від одного, залежно від розміру циклу, одно-, дво-, три-, чотири-або п'ятикратно заміщений за допомогою R4, або b) означають насичений або частково насичений від три- до одинадцятичленного гетероцикл, що, залежно від розміру циклу, може містити один, два, три або чотири однакових або різних гетероатомів із групи, яка складається з кисню, азоту або сірки, і де гетероцикл є немісточковим, містечковим або анельованим і не заміщений, або, незалежно один від одного, залежно від розміру циклу, одно-, дво-, три-, чотири- або п'ятикратно заміщений за допомогою R4, причому R4 означає -NO2, -CN, =О, =S, -OH, -CF3, -SF5, -(C0-C3)-алкілен-S-R10, -Si-(СН3)3, -O-CF3, (C0-C3)-алкілен-C(O)-N(R21)-R22, -(С0-С3)-алкілен-С(О)-R10, -(С0-С3)-алкілен-С(О)-О-R10, -(C0C3)-алкілен-S(O)-R10, -S-CF3, -(С0-С3)-алкілен-S(О)2-R10, -(C0-C5)-алкілен-S(О)2-N(R21)-R22, (С0-С3)-алкілен-О-R10, -(С0-С3)-алкілен-N(R21)-R22, -(C0-C3)-aлкiлeн-N(R10)-S(O)2-R10, -(С0-С5)алкілен-(С1-С3)-фторалкіл, -(С0-С5)-алкілен-(С3-С8)-циклоалкіл-R23, -(C0-C5)-aлкiлeн-N(R10)C(O)-R21, -(C0-C5)-aлкiлeн-N(R10)-C(O)-N(R10)-R21, -(С0-С5)-алкілен-О-С(О)-R21, -(Co-C5)алкілен-O-C(O)-O-R21, -(C0-C5)-алкілен-NH-C(O)-O-R21, -(С0-С5)-алкілен-О-С(О)-N(R10)-R21, (С0-С4)-алкіл, причому алкіл не заміщений або одно-, дво- або трикратно, незалежно один від одного, заміщений за допомогою R9; -(С0-С4)-алкіленарил, причому арил вибирають із групи, яка складається з фенілу, інданілу, інденілу, нафтилу, 1,2,3,4-тетрагідронафтилу, біфенілілу, 2біфенілілу, 3-біфенілілу, 4-біфенілілу, антрилу або флуоренілу, причому арил не заміщений або одно-, дво- або трикратно, незалежно один від одного, заміщений за допомогою R8; або -(С4С4)-алкілен-Неt, причому Het вибирають із групи, яка складається з акридинілу, азепінілу, азетидинілу, азиридинілу, бензімідазолінілу, бензімідазолілу, бензофуранілу, бензотіофуранілу, бензотіофенілу, бензоксазолілу, бензтіазолілу, бензтриазолілу, бензтетразолілу, бензізоксазолілу, бензізотіазолілу, карбазолілу, 4аН-карбазолілу, карболінілу, хіназолінілу, хінолінілу, 4Н-хінолізинілу, хіноксалінілу, хінуклідинілу, хроманілу, хроменілу, цинолінілу, декагідрохінолінілу, дибензофуранілу, дибензотіофенілу, дигідрофуран[2,3b]тетрагідрофуранілу, дигідрофуранілу, діоксолілу, діоксанілу, 2Н, 6Н-1,5,2-дитіазинілу, фуранілу, фуразанілу, імідазолідинілу, імідазолінілу, імідазолілу, 1Н-індазолілу, індолінілу, індолізинілу, індолілу, 3Н-індолілу, ізобензофуранілу, ізохроманілу, ізоіндазолілу, ізоіндолінілу, ізоіндолілу, ізохінолінілу (бензімідазолілу), ізотіаізолідинілу, 2-ізотіазолінілу, ізотіазолілу, 3 UA 107583 C2 5 10 15 20 25 30 35 ізоксазолілу, ізоксазолідинілу, 2-ізоксазолінілу, морфолінілу, нафтиридинілу, октагідроізохінолінілу, оксадіазолілу, 1,2,3-оксадіазолілу, 1,2,4-оксадіазолілу, 1,2,5оксадіазолілу, 1,3,4-оксадіазолілу, оксазолідинілу, оксазолілу, оксазолідинілу, оксотіоланілу, піримідинілу, фенантридинілу, фенантролінілу, феназинілу, фенотіазинілу, феноксатіїнілу, феноксазинілу, фталазинілу, піперазинілу, піперидинілу, птеридинілу, пуринілу, піранілу, піразинілу, піроазолідинілу, піразолінілу, піразолілу, піридазинілу, піридооксазолілу, піридоімідазолілу, піридотіазолілу, піридотіофенілу, піридинілу, піридилу, піримідинілу, піролідинілу, піролінілу, 2Н-піролілу, піролілу, тетрагідрофуранілу, тетрагідроізохінолінілу, тетрагідрохінолінілу, тетрагідропіридинілу, 6Н-1,2,5-тіадіазинілу, 1,2,3-тіадіазолілу, 1,2,4тіадіазолілу, 1,2,5-тіадіазолілу, 1,3,4-тіадіазолілу, тіантренілу, тіазолілу, тієнілу, тієноімідазолілу, тієнооксазолілу, тієнопіридину, тієнотіазолілу, тіоморфолінілу, тіофенілу, триазинілу, 1,2,3триазолілу, 1,2,4-триазолілу, 1,2,5-триазолілу, 1,3,4-триазолілу і ксантенілу, і цей Het-залишок не заміщений або, незалежно один від одного, одно-, дво- або трикратно заміщений за допомогою R8, або два сусідніх R4 разом з атомами циклу, з якими вони зв'язані, утворюють від чотири- до восьмичленного гетероцикл або феніл, що разом з частковим циклом, з яким гетероцикл або феніл анельований, утворює біциклічну систему; R8 означає галоген, карбамімідоїл, -NO2, =O, -CF3, -SF5, -C(O)-O-R10, -CN, -C(O)-NH2, -OH, NH2, -O-CF3, -S-CF3, -C(O)-N(R10)-R20, -N(R10)-R20, -(C1-C8)-алкіл, причому алкіл не заміщений або одно-, дво- або трикратно, незалежно один від одного, заміщений за допомогою фтору, хлору, брому, йоду, -NH2, -OH, метоксигрупи, -SO2-CH3, -SO2-NH2 або -SO2-CF3, або від одно- до десятикратно заміщений фтором; -О-(С1-С8)-алкіл, причому алкіл не заміщений або одно-, двоабо трикратно, незалежно один від одного, заміщений за допомогою фтору, хлору, брому, йоду, -NH2, -ОН, метоксигрупи, -SO2-CH3 або -SO2-CF3, або від одно- до десятикратно заміщений фтором; -S-(С1-С8)-алкіл, причому алкіл не заміщений або одно-, дво- або трикратно, незалежно один від одного, заміщений за допомогою фтору, хлору, брому, йоду, -NH2, -ОН, метоксигрупи, SO2-CH3 або -SO2-CF3, або від одно- до десятикратно заміщений фтором; -(С0-С4)-алкілен-(С3С8)-циклоалкіл або -O-(С0-С4)-алкілен-(С3-С8)-циклоалкіл; R9 означає галоген, -NO2, -CN, =O, =S, -OH, -CF3, -SF5, -C(O)-O-R10, -N(R21)-R22, -C(O)N(R21)-R22, -(C0-C3)-aлкiлeн-O-R10, -(C0-C3-алкілен-S-R10, -S-R10, -Si-(CH3)3, -N(R10)-S(O)uR10, причому u означає ціле число 1 або 2, -SOr-R10, причому r означає ціле число 1 або 2, S(O)v-N(R10)-R20, причому v означає ціле число 1 або 2, -C(O)-R10, -(С1-С8)-алкіл, -O-R19, -(С1С8)-алкоксил, феніл, фенілоксигрупу, -(С1-С3)-фторалкіл, -NH-C(O)-NH-R21, -O-C(O)-R10, -(C0C4)-C(O)-C(R19, R11)-O-C(O)-R12, -O-CF3, -(C0-C4)-C(O)-C(R19, R11)-O-C(O)-O-R12, -O-C(O)-NR10, -N(R21)-C(O)-R22, -NH-C(O)-O-R10, -S-CF3, Het, причому Het не заміщений або одно-, двоабо трикратно, незалежно один від одного, заміщений за допомогою R8; або являє собою залишок з наступного переліку: O O O N N N H R10 SO2 N N H CH3 O SO2 CF3 O O R10 O O R10 OMe N H N H O 4 H N O N N O O NH N O O UA 107583 C2 O O O H N N H N O S S N S O N 10 15 20 25 30 35 40 45 N NH O N H S O N N NH O O O 5 O O O N H N O N N NH N N N N O N N H R10 , причому Me означає метил; R10 і R20 є однаковими або різними і, незалежно один від одного, означають атом водню, (С1-С6)-алкіл, -(С0-С4)-O-(С0-С4)-алкіл, -(С1-С3)-фторалкіл, -(С0-С5)-алкіл-(С3-С8)-циклоалкіл, -(С0С2)-алкіленарил, причому арил має вищевказане значення і не заміщений або, незалежно один від одного, одно-, дво- або трикратно заміщений за допомогою -(С1-С6)-алкілу, -О-(С1-С6)-алкілу, або галогену -(С3-С8)-циклоалкілу; або -(С0-С2)-алкілен-Неt, причому Het має вищевказане значення і не заміщене або одно-, дво- або трикратно, незалежно один від одного, заміщений за допомогою -(С1-С6)-алкілу, -О-(С1-С6)-алкілу, або галогену -(С3-С8)-циклоалкілу; R19 і R11 є однаковими або різними і, незалежно один від одного, означають атом водню або -(С1-С6)-алкіл, або R19 і R11 разом з атомом вуглецю, з яким вони зв'язані, утворюють від три-до шестичленного циклоалкіл, що не заміщений або одно-, дво- або трикратно, незалежно один від одного, заміщений за допомогою R10; R12 означає -(С1-С6)-алкіл, -(С1-С6)-алкіл-ОН, -(С1-С6)-О-(С1-С6)-алкіл, -(С3-С8)-циклоалкіл, (С1-С6)-О-(С1-С8)-алкіл-(С3-С8)-циклоалкіл, -(С1-С6)-алкіл-(С3-С8)-циклоалкіл, причому циклоалкільний залишок не заміщений або одно-, дво- або трикратно, незалежно один від одного, заміщений за допомогою -ОН, -O-(С1-С4)-алкілу або R10; R21 і R22 є однаковими або різними й означають, незалежно один від одного, атом водню; (С1-С6)-алкіл, причому алкіл не заміщений або одно-, дво- або трикратно, незалежно один від одного, заміщений за допомогою R8; -(С0-С6)-алкілен-(С3-С8)-циклоалкіл; -Sot-R10, причому t означає ціле число 1 або 2; -(С1-С3)-фторалкіл, -O-R12, -S-R12; -(С0-С6)-алкіленарил, причому арил має вищевказане значення й алкілен і арил або не заміщені одно-, дво- або трикратно, незалежно один від одного, заміщені за допомогою R8; або -(С0-С6)-алкілен-Не1;, причому Het має вищевказане значення й алкілен і Het або не заміщені одно-, дво- або трикратно, незалежно один від одного, заміщені за допомогою R8; R21 і R22 разом з атомом азоту, з яким вони зв'язані, утворюють від чотири-до восьмичленного моноциклічний гетероцикл, що поряд з атомом азоту може містити ще додатково, залежно від розміру циклу, один або два однакових або різних гетероатомів із групи, яка складається з кисню, азоту або сірки, і де гетероцикл не заміщений або одно-, дво- або трикратно, незалежно один від одного, заміщений за допомогою R8; R23 означає атом водню, -ОН або -О-(С1-С4)-алкіл; X означає ковалентний зв'язок, -N(R7)-, -О-, -S- або -(C(R13)(R14))n-, причому n означає ціле число 1, 2 або 3; R7 означає атом водню, -(С0-С4)-алкілен-(С3-С6)-циклоалкіл або -(С1-С6)-алкіл; R13 і R14 є однаковими або різними й означають, незалежно один від одного, атом водню, (С0-С4)-алкілен-(С3-С6)-циклоалкіл, -(С1-С3)-фторалкіл або -(С1-С4)-алкіл; R13 і R14 разом з атомом вуглецю, з яким вони зв'язані, утворюють від три-до шестичленного циклоалкіл, що не заміщений або одно-, дво- або трикратно, незалежно один від одного, заміщений за допомогою R10; Y означає ковалентний зв'язок, -С(О)-, -S(O), -S(O2)-, -C(NR1)-, -C(S)-, -C(=N-CN)-, C(=CHNO2)- або -CH(CF3)-; R1 означає атом водню, -(С1-С4)-алкіл або -(С0-С4)-алкілен-(С3-С6)-циклоалкіл; R2 і R3 є однаковими або різними й означають, незалежно один від одного, атом водню, (С1-С10)-алкіл, -(С0-С4)-алкілен-(С3-С8)-циклоалкіл, -(С1-С6)-фторалкіл, -(С0-С4)-алкіленарил, причому арил не заміщений або одно-, дво- або трикратно, незалежно один від одного, заміщений за допомогою R8; -(С0-С4)-алкілен-Неt, причому Het не заміщений або одно-, дво 5 UA 107583 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 або трикратно, незалежно один від одного, заміщений за допомогою R8; -(C1-C4)-алкілен-R15R16 або -(С0-С4)-алкілен-C(R27)(R28)(R29); R27 означає атом водню, галоген, -(С1-С9)-алкіл, -(С1-С3)-фторалкіл, -(С0-С4)-алкілен-(С3-С6)циклоалкіл, -(С0-С4)-алкіленарил, причому арил не заміщений або одно-, дво- або трикратно, незалежно один від одного, заміщений за допомогою R8; -(С0-С4)-алкілен-Неt, причому Het не заміщений або одно-, дво- або трикратно, незалежно один від одного, заміщений за допомогою R8; або -(C0-C4)-алкілен-R15-R16; R28 і R29 є однаковими або різними й означають, незалежно один від одного, атом водню, (С1-С4)-алкіл або галоген; R15 означає -N(R17)-, -О-, -S-, -S(O)-, -S(O2)-, -С(О)-, -С(О)-О-, -О-С(О)-, -О-С(О)-О-, -N(R17)C(O)-, -C(O)-N(R17)-, -S(O2)-N(R17)-, -S(O)-N(R17)-, -N(R17)-S(O2)-, -N(R17)-C(O)-O-, -O-C(O)N(R17)-, -N(R17)-C(O)-N(R18), -N(R17)-C(N(R17))-N(R18)-, -N(R17)-C(N(R17))- або -N(R17)-S(O2)N(R18)-, причому: R17 і R18 є однаковими або різними й означають, незалежно один від одного, атом водню або -(С1-С6)-алкіл; R16 означає атом водню, -(С1-С6)-алкіл, -(С0-С4)-алкілен-(С3-С6)-циклоалкіл, -(С1-С3)фторалкіл; -(С0-С4)-алкіленарил, причому арил не заміщений або одно-, дво- або трикратно, незалежно один від одного, заміщений за допомогою R8; -(С0-С4)-алкілен-Неt:, причому Het не заміщений або одно-, дво- або трикратно, незалежно один від одного, заміщений за допомогою R8; R2 і R3 разом з атомом вуглецю, з яким вони зв'язані, утворюють від три- до шестичленного циклоалкіл, що не заміщений або одно-, дво- або трикратно, незалежно один від одного, заміщений за допомогою R8; або R2 і R3 разом з атомом вуглецю, з яким вони зв'язані, утворюють від три- до шестичленного гетероциклоалкіл, що не заміщений або одно-, дво- або трикратно, незалежно один від одного, заміщений за допомогою R10; і Z означає залишок -N(R26)-(C(R24)(R25))m-CN, причому: R26 означає атом водню, -(С1-С4)-алкіл або -(С0-С4)-алкілен-(С3-С6)-циклоалкіл; R24 і R25 є однаковими або різними й означають, незалежно один від одного, атом водню, (С1-С6)-алкіл, -(С0-С4)-алкілен-(С3-С6)-циклоалкіл, -(С1-С3)-фторалкіл, -(C1-C4)-алкілен-R15-R16; (С0-С4)-алкіленарил, причому арил не заміщено або одно-, дво- або трикратно, незалежно один від одного, заміщений за допомогою R8; -(С0-С4)-алкілен-Неt, причому Het не заміщений або одно-, дво- або трикратно, незалежно один від одного, заміщений за допомогою R8; і m означає ціле число 1, 2 або 3; R24 і R25 разом з атомом вуглецю, з яким вони зв'язані, утворюють від три-до шестичленного циклоалкіл, що не заміщений або одно-, дво- або трикратно, незалежно один від одного, заміщений за допомогою R10 або фтору; або R24 і R25 разом з атомом вуглецю, з яким вони зв'язані, утворюють від три-до шестичленного гетероциклоалкіл, що не заміщений або одно-, дво- або трикратно, незалежно один від одного, заміщений за допомогою R10 або фтору. A 2) Іншим об'єктом даного винаходу є сполука формули (І), причому частковий цикл вибирають з наступної групи: N N N N N 6 N N C UA 107583 C2 N N N N N N N N O N N N N O N N N N N O N N N N N S S S N S N N N O N N N N O N N O O O O O N O N N N N N N N S O O O O N O S N N N N 5 O N N N N N N O N O O S N O S S N N O O O S O O O S S S S N N S N N N N N N N N N N N N N N N N O N N O N N N N O O N O N N N N N S O S O 10 N N N 7 N UA 107583 C2 N N N S N N N O N O O N N N S S N N S S S O N S S N N N O S N S O S O O S O O O N S O O O O O O N N S S S S N S 5 S S S S S N N O N N O O N O O S S O N O O S O S S N S S N S N N O N N 10 O N S O O N S S N N N N S N N , причому пунктирні лінії являють собою відповідну точку зв'язування з другим частковим циклом, одинарні зв'язки у випадку зазначених структур частково можуть бути замінені подвійними зв'язками або можуть бути наконденсовані інші циклічні системи, і де частковий C цикл B вибирають з наступної групи: 8 UA 107583 C2 N N N N N N N N N O N O N N N N N O S S O N N N S N N N N N N O N N N N O N S N N S N S N N N N N N 5 N N N N N N N N N N O N N N N N N N O O N N O O O N O N N O N O N O O N N O N N O N O N N N N O O S O S O O S 9 S S S UA 107583 C2 O O O O O O O O O S S S S 5 , причому пунктирні лінії являють собою відповідну точку зв'язування з другим частковим циклом, одинарні зв'язки у випадку зазначених структур частково можуть бути замінені подвійними зв'язками й обидва часткових цикли А і В не заміщені або, незалежно один від одного, від однократно до чотирикратно заміщені за допомогою R4, і залишки X, Y, R1, R2, R3, R4 і Z мають вищевказане значення. 3) Наступним об'єктом даного винаходу є сполука формули (І), причому часткові цикли A 10 15 20 25 30 35 40 45 S C C B і , відповідно, вибирають із групи, яка складається з циклопропану, циклобутану, циклопентану, циклогексану, циклогептану, циклооктану, біцикло[4,2,0]октану, октагідроіндену, декаліну, декагідробензоциклогептену, додекагідрогептал єну, біцикло [3,1,1] гептану, біцикло[2,2,1]гептану, біцикло[3,3,0]октану, біцикло[2,2,2]октану, спіро[2,5]октану, спіро[3,4]октану, азепану, азепіну, азетидину, азиридину, азирину, азокану, бензімідазоліну, 2,3дигідробензо[Ь]тіофену, 1,3-дигідробензо[с]тіофену, 2,3-дигідробензофурану, 2,3дигідробензоксазолу, 2,3-дигідробензотіазолу, 1,3-дигідроізобензофурану, 4,5-дигідроізотіазолу, 2,3-дигідроізоксазолу, 2,5-дигідроізоксазолу, 4,5-дигідроізоксазолу, 5,6-дигідро-4Н-[1,2]оксазину, бензо[1,3]діоксолу, 1,4-діазепану, 1,2-діазепіну, 1,3-діазепіну, 1,4-діазепіну, діазиридину, діазирину, 1,4-діазокану, діоксану, 1,3-діоксану, діоксазину, [1,3]діоксепану, 1,4-діозокану, діоксолу, діоксолану, 1,3-діоксолану, 1,3-діоксолену, [1,3]дитіану, [1,3]дитіолану, гексагідропіридазину, гексагідропіримідину, імідазоліну, імідазолідину, індану, індоліну, ізоіндоліну, ізотіазолідину, ізотіазоліну, ізоксазоліну, ізоксазолідину, 2-ізоксазоліну, морфоліну, [1,3,4]оксадіазинану, [1,3,5]оксадіазинану, [1,2,3]оксадіазолідину, [1,3,4]оксадіазолідину, 1,2оксатієпану, 1,2-оксатіолану, [1,3]оксатіолану, 1,4-оксазепану, 1,2-оксазину, 1,3-оксазину, 1,4оксазину, оксазинану, 1,3-оксазинану, оксазокану, оксазиридину, оксазолідину, оксепану, оксетану, оксирану, оксокану, піперазину, піперидину, пірану, піразоліну, піразолідину, піролідину, піролідинону, піроліну, тетрагідрохіноліну, тетрагідрофурану, тетрагідроізохіноліну, 1,2,3,4-тетрагідронафталіну, тетрагідропірану, тетрагідропіридину, 1,2,3,4-тетрагідропіримідину, 1,2,5,6-тетрагідропіримідину, тетрагідротіофену, тетразину, тіадіазину, [1,2,6]тіадіазинану, [1,3,4]тіадіазолідину, 1,2-тіазину, 1,3-тіазину, 1,4-тіазину, [1,2]тіазинану, [1,3]тіазинану, тіазолідину, тіазоліну, тієпану, тієтану, тіоморфоліну, тіопірану, 1,2,3-триазину, 1,2,4-триазину, 1,3,5-триазину, [1,2,4]триазинану або [1,2,4]триазолідину, і де обидва часткових цикли, відповідно, не заміщені або заміщені, незалежно один від одного, залежно від розміру циклу, одно-, дво-, три-, чотири- або п'ятикратно за допомогою R4, причому: R4 означає -NO2, -CN, =O, =S, -OH, -CF3, -SF5, -(С0-С3)-алкілен-S-R10, -Si-(СН3)3, -O-CF3, (C0-C3)-алкілен-C(O)-N(R21)-R22, -(C0-C3)-aлкiлeн-C(O)-R10, -(C0-С3)-алкілен-С(О)-О-R10, -(C0C3)-алкілен-S(O)-R10, -S-CF3, -(С0-С3)-алкілен-S(О)2-R10, -(C0-C5)-алкілен-S(О)2-N(R21)-R22, (С0-С3)-алкілен-О-R10, -(С0-С3)-алкілен-N(R21) -R22, -(C0-C3)-aлкiлeн-N(R10)-S(O)2-R10, -(С0-С5)алкілен-(С1-С3)-фторалкіл, -(С0-С5)-алкілен-(С3-С8)-циклоалкіл-R23, -(С0-C5)-алкілен-N(R10)C(O)-R21, -(С0-C5)-алкілен-N(R10)-C(O)-N(R10)-R21, -(С0-С5)-алкілен-О-С(О)-R21, -(C0-C5)алкілен-O-C(O)-O-N(R10)-R21, -(С0-С4)-алкіл, причому алкіл не заміщений або одно-, дво- або трикратно, незалежно один від одного, заміщений за допомогою R9; -(С0-С4)-алкіленарил, причому арил вибирають із групи, яка складається з фенілу, інденілу, інденілу, нафтилу, біфенілілу, 2-біфенілілу, 3-біфенілілу, 4-біфенілілу, антрилу або флуоренілу, причому арил не заміщений або одно-, дво-або трикратно, незалежно один від одного, заміщений за допомогою R8; або -(С0-С4)-алкілен-Неt;, причому Het вибирають із групи, яка складається з акридинілу, азепінілу, азиридинілу, азиридинілу, бензімідазолінілу, бензімідазолілу, бензофуранілу, бензотіофуранілу, бензоксазолілу, бензоксазолілу, бензтіазолілу, бензтриазолілу, бензтетразолілу, бензізоксазолілу, бензізотіазолілу, карбазолілу, 4аН-карбазолілу, карболінілу, 10 UA 107583 C2 5 10 15 20 25 30 хіназолінілу, хінолінілу, 4Н-хінолізинілу, хіноксалінілу, хінуклідинілу, хроманілу, хроменілу, цинолінілу, декагідрохінолінілу, дибензофуранілу, дибензотіофенілу, дигідрофуран[2,3b]тетрагідрофуранілу, дигідрофуранілу, діоксолілу, діоксанілу, 2Н, 6Н-1,5,2-дитіазинілу, фуранілу, фуразанілу, імідазолідинілу, імідазолінілу, імідазолілу, 1Н-індазолілу, індолінілу, індолізинілу, індолілу, 3Н-індолілу, ізобензофуранілу, ізохроманілу, ізоіндазолілу, ізоіндолінілу, ізоіндолілу, ізохінолінілу (бензімідазолілу), ізотіазолідинілу, 2-ізотіазолінілу, ізотіазолілу, ізоксазолілу, ізоксазолідинілу, 2-ізоксазолінілу, морфолінілу, нафтиридинілу, октагідроізохінолінілу, оксадіазолілу, 1,2,3-оксадіазолілу, 1,2,4-оксадіазолілу, 1,2,5оксадіазолілу, 1,3,4-оксадіазолілу, оксазолідинілу, оксазолілу, оксазолідинілу, оксотіоланілу, піримідинілу, фенантридинілу, фенантролінілу, феназинілу, фенотіазинілу, феноксатіїнілу, феноксазинілу, фталазинілу, піперазинілу, піперидинілу, птеридинілу, пуринілу, піранілу, піразинілу, піроазолідинілу, піразолінілу, піразолілу, піридазинілу, піридооксазолілу, піридоімідазолілу, піридотіазолілу, піридотіофенілу, піридинілу, піридилу, піримідинілу, піролідинілу, піролінілу, 2Н-піролілу, піролілу, тетрагідрофуранілу, тетрагідроізохінолінілу, тетрагідрохінолінілу, тетрагідропіридинілу, 6Н-1,2,5-тіадіазинілу, 1,2,3-тіадіазолілу, 1,2,4тіадіазолілу, 1,2,5-тіадіазолілу, 1,3,4-тіадіазолілу, тіантренілу, тіазолілу, тієнілу, тієноімідазолілу, тієнооксазолілу, тієнопіридину, тієнотіазолілу, тіоморфолінілу, тіофенілу, триазинілу, 1,2,3триазолілу, 1,2,4-триазолілу, 1,2,5-триазолілу, 1,3,4-триазолілу і ксантенілу, і цей Het-залишок не заміщений або, незалежно один від одного, одно-, дво- або трикратно заміщений за допомогою R8; R8 означає галоген, карбамімідоїл, -NO2, =O, -CF3, -SF5, -C(O)-O-R10, -CN, -C(O)-NH2, -OH, NH2, -O-CF3, -C(O)-N(R10)-R20, -N(R10)-R20, -(С3-С8)-циклоалкіл, -О-(С1-С8)-алкіл, -O-(С0-С4)алкілен-(С3-С6)-циклоалкіл, (С1-С8)-алкіл, -(Со-С4)-алкілен-(С3-С8)-циклоалкіл, причому вказані алкільні залишки, відповідно, не заміщені або одно-, дво- або трикратно, незалежно один від одного, заміщені за допомогою галогену, -NH2, -OH, -O-CH3, -SO2-CH3 або -SO2-CF3; R9 означає галоген, -NO2, -CN, =O, -ОН, -CF3, -C(O)-O-R10, -C(O)-N(R21)-R22, -N(R21)-R22, (С3-С8)-циклоалкіл, -(С0-С3)-алкілен-О-R10, -Si-(CH3)3, -N(R10)-S(O)u-R10, причому u означає ціле число 1 або 2, -S-R10, -SOr-R10, причому r означає ціле число 1 або 2, -S(O)v-N(R10)-R20, причому v означає ціле число 1 або 2, -C(O)-R10, -(С1-С8)-алкіл, -(С1-С8)-алкокси, феніл, фенілоксигрупу, -(С1-С3)-фторалкіл, -O-R19, -NH-C(O)-NH-R10, -(C0-C4)-C(O)-C(R19,R11)-O-C(O)R12, -NH-C(O)-NH-R21, -N(R21)-C(O)-R22, -(C0-C4)-C(O)-C(R19,R11)-O-C(O)-O-R12, -NH-C(O)-OR10, -O-CF3, Het, причому Het має вищевказане значення і не заміщене або одно-, дво- або трикратно, незалежно один від одного, заміщений за допомогою R8; або являє собою залишок з наступного переліку: O O O N N N H R10 35 SO2 N N H CH3 O SO2 CF3 O O O O R10 O N N OMe N H R10 O O NH N H O O H N N O O O O H N N H N O S S N S O N NH O N O N H S O N N O N N O N N R10 причому Me означає метил; 11 i H N N N O O NH O O O N H N , NH N UA 107583 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 R10 і R20 є однаковими або різними і, незалежно один від одного, означають атом водню, (С1-С6)-алкіл, -(С0-С4)-алкіл-ОН, -(С1-С3)-фторалкіл, -(С0-С4)-O-(С0-С4)-алкіл, -(С0-С5)-алкіл-(С3С8)-циклоалкіл, -(С0-С2)-алкіленарил, причому арил має вищевказане значення і не заміщений або, незалежно один від одного, одно-, дво-або трикратно заміщений за допомогою -(С1-С6)алкілу, -О-(С1-С6)-алкілу, або галогену -(С3-С8)-циклоалкілу; або -(С0-С2)-алкілен-Неt причому Het має вищевказане значення і не заміщене або одно-, дво- або трикратно, незалежно один від одного, заміщений за допомогою -(С1-С6)-алкілу, -О-(С1-С6)-алкілу, або галогену -(С3-С8)циклоалкілу; R19 і R11 є однаковими або різними і, незалежно один від одного, означають атом водню або (С1-С6)-алкіл, або R19 і R11 разом з атомом вуглецю, з яким вони зв'язані, утворюють від три-до шестичленного циклоалкіл, що не заміщений або одно-, дво- або трикратно, незалежно один від одного, заміщений за допомогою R10; R12 означає -(С1-С6)-алкіл, -(С1-С6)-алкіл-ОН, -(С1-С6)-О-(С1-С6)-алкіл, -(С3-С8)-циклоалкіл, (С1-С6)-О-(С1-С8)-алкіл-(С3-С8)-циклоалкіл, -(С1-С6)-алкіл-(С3-С8)-циклоалкіл, причому циклоалкільний залишок не заміщений або одно-, дво- або трикратно, незалежно один від одного, заміщений за допомогою -ОН, -О-(Сі-С4)-алкілу або R10; R21 і R22 є однаковими або різними й означають, незалежно один від одного, атом водню; (С1-С6)-алкіл, причому алкіл не заміщений або одно-, дво- або трикратно, незалежно один від одного, заміщений за допомогою R8; -O-R12; -(С0-С6)-алкілен-(С3-С8)-циклоалкіл, -Sot-R10, причому t означає ціле число 1 або 2, -(С1-С3)-фторалкіл; -(С0-С6)-алкіленарил, причому арил має вищевказане значення й алкілен і арил або не заміщені одно-, дво- або трикратно, незалежно один від одного, заміщені за допомогою R8; або -(С0-С6)-алкілен-Неt, причому Het має вищевказане значення й алкілен і Het не заміщено або одно-, дво- або трикратно, незалежно один від одного, заміщені за допомогою R8; R21 і R22 разом з атомом азоту, з яким вони зв'язані, утворюють від чотири-до восьмичленного моноциклічний гетероцикл, що поряд з атомом азоту може містити ще додатково, залежно від розміру циклу, один або два однакових або різних гетероатомів із групи, яка складається з кисню, азоту або сірки, і де гетероцикл не заміщений або одно-, дво- або трикратно, незалежно один від одного, заміщений за допомогою R8; R23 означає атом водню, -ОН або -О-(С1-С4)-алкіл; X означає ковалентний зв'язок, -N(R7)- або -О-, причому R7 означає атом водню, -(С0-С4)-алкілен-(С3-С6)-циклоалкіл або -(С1-С4)-алкіл; Y означає ковалентний зв'язок, -С(О)-, -C(S)-, -C(=N-CN)-, -C(=CHNO2)- або -S(O2)-; R1 означає атом водню; R2 і R3 є однаковими або різними і, незалежно один від одного, означають атом водню або (C0-C3)-алкілен-C(R27)(R28)(R29); R27 означає атом водню, галоген, -(С1-С9)-алкіл, -(С1-С3)-фторалкіл, -(С0-С4)-алкілен-(С3-С6)циклоалкіл, -(С0-С4)-алкіленарил, причому арил має вищевказане значення і не заміщене або одно-, дво- або трикратно, незалежно один від одного, заміщений за допомогою R8; -(С0-С4)алкілен-Неt:, причому Het має вищевказане значення і не заміщене або одно-, дво- або трикратно, незалежно один від одного, заміщений за допомогою R8; або -(С0-С4)-алкілен-R15R16; R28 і R29 є однаковими або різними й означають, незалежно один від одного, атом водню, (С1-С4)-алкіл або фтор; R28 і R29 разом з атомом вуглецю, з яким вони зв'язані, утворюють -(С3-С6)-циклоалкіл; R15 означає -N(R17)-, -О, -S-, -S(O)-, -S(O2)-, -С(О)-, -С(О)-О-, -О-С(О)-, -N(R17)-C(O)-, -C(O)N(R17)-, -S(O2)-N(R17)-, -N(R17)-S(O2)-, -N(R17)-C(O)-O-, -O-C(O)-N(R17)-, -N(R17)-C(O)-N(R18) або -N(R17)-S(O2)-N(R18)-, причому R17 і R18 є однаковими або різними й означають, незалежно один від одного, атом водню або -(С1-С6)-алкіл; R16 означає атом водню, -(С1-С6)-алкіл, -(С0-С4)-алкілен-(С3-С6)-циклоалкіл, -(С1-С3)фторалкіл, -(С0-С4)-алкіленарил, причому арил має вищевказане значення і не заміщене або одно-, дво- або трикратно, незалежно один від одного, заміщений за допомогою R8; -(С0-С4)алкілен-Неt, причому Het має вищевказане значення і не заміщене або одно-, дво- або трикратно, незалежно один від одного, заміщений за допомогою R8; R2 і R3 разом з атомом вуглецю, з яким вони зв'язані, утворюють від три- до шестичленного циклоалкіл, що не заміщений або одно-, дво- або трикратно, незалежно один від одного, заміщений за допомогою R8; або 12 UA 107583 C2 5 10 15 R2 і R3 разом з атомом вуглецю, з яким вони зв'язані, утворюють від три- до шестичленного гетероциклоалкіл, що не заміщений або одно-, дво- або трикратно, незалежно один від одного, заміщений за допомогою R10; і Z означає залишок -N(R26)-C(R24)(R25)-CN, причому R26 означає атом водню, -(С1-С4)-алкіл або -(С0-С4)-алкілен-(С3-С6)-циклоалкіл; R24 і R25 є однаковими або різними й означають, незалежно один від одного, атом водню, (С1-С6)-алкіл, -(С0-С4)-алкілен-(С3-С6)-циклоалкіл, -(С1-С3)-фторалкіл; -(С0-С4)-алкіленарил, причому арил має вищевказане значення і не заміщене або одно-, дво- або трикратно, незалежно один від одного, заміщений за допомогою R8; -(С0-С4)-алкілен-Неt, причому Het має вищевказане значення і не заміщене або одно-, дво- або трикратно, незалежно один від одного, заміщений за допомогою R8; або -(C1-C4)-алкілен-R15-R16; або R24 і R25 разом з атомом вуглецю, з яким вони зв'язані, утворюють від три-до шестичленного циклоалкіл, що не заміщений або одно-, дво- або трикратно, незалежно один від одного, заміщений за допомогою R10 або фтору; або R24 і R25 разом з атомом вуглецю, з яким вони зв'язані, утворюють від три-до шестичленного гетероциклоалкіл, що не заміщений або одно-, дво- або трикратно, незалежно один від одного, заміщений за допомогою R10 або фтору. 4) Іншимоб'єктом даного винаходу є сполука формули (Іа): F R27 F (CH2)p A C B X N 30 35 40 45 50 R24 R25 N O A 25 CN Y H 20 R26 C C , (Іa) B причому часткові цикли і , відповідно, вибирають з вищевказаних груп і де обидва часткових цикли не заміщені або, незалежно один від одного, залежно від розміру циклу, одно-, дво-, три-, чотири- або п'ятикратно заміщені за допомогою R4; R4 означає -NO2, -CN, =O, =S, -OH, -CF3, -SF5, -(С0-С3)-алкілен-S-R10, -Si-(СН3)3, -O-CF3, -SCF3, -(С0-С5)-алкілен-О-С(О)-R21, -(С0-С5)-алкілен-С(О)-О-R10, -(С0-С3)-алкілен-О-R10, -(C0-C3)алкілен-N(R21)-R22, -(C0-C3-алкілен-N(R10)-S(O2)-R10, -(С0-С5)-алкілен-(С3-С8)-циклоалкіл-R23, (С0-С5)-алкілен-(С1-С3)-фторалкіл, -(C0-C5)-алкілен-N(R10)-C(O)-R21, -(С0-С3)-алкілен-С(O)N(R21)-R22; -(С0-С4)-алкіл, причому алкіл не заміщений або одно-, дво- або трикратно, незалежно один від одного, заміщений за допомогою R9; -(С0-С4-алкіленарил, причому арил вибирають із групи, яка складається з фенілу, інданілу, інденілу, нафтилу, причому арил не заміщений або одно-, дво- або трикратно, незалежно один від одного, заміщений за допомогою R8; або -(С0-С4)-алкілен-Неt, причому Het вибирають із групи, яка складається з азетидинілу, бензімідазолінілу, бензімідазолілу, бензофуранілу, бензотіофенілу, бензоксазолілу, бензтіазолілу, бензізоксазолілу, бензізотіазолілу, хінолінілу, діоксолілу, діоксанілу, фуранілу, імідазолідинілу, імідазолінілу, імідазолілу, індолінілу, індолілу, 3Н-індолілу, ізоіндолінілу, ізоіндолілу, ізохінолінілу, ізотіазолідинілу, 2-ізотіазолінілу, ізотіазолілу, ізоксазолілу, ізоксазолідинілу, 2-ізоксазолінілу, морфолінілу, октагідроізохінолінілу, оксазолілу, оксазолідинілу, піримідинілу, піперазинілу, піперидинілу, піранілу, піразинілу, піразолінілу, піразолілу, піридазинілу, піридилу, піримідинілу, піролідинілу, піролінілу, 2Н-піролілу, піролілу, тетрагідрофуранілу, тетрагідроізохінолінілу, тетрагідрохінолінілу, тетрагідропіридинілу, тіазолілу, тієнілу, тієнопіридинілу, тіоморфолінілу, тіофенілу, і цей Het-залишок не заміщений або, незалежно один від одного, одно-, дво- або трикратно заміщений за допомогою R8; R8 означає галоген, карбамімідоїл, -NO2, =O, -CF3, -SF5, -C(O)-O-R10, -CN, -C(O)-NH2, -OH, NH2, -O-CF3, -C(O)-N(R10)-R20, -N(R10)-R20, -(С3-С8)-циклоалкіл, -О-(С1-С8)-алкіл, -O-(С0-С4)алкілен-(С3-С6)-циклоалкіл, (С1-С8)-алкіл, -(Со-С4)-алкілен-(С3-С8)-циклоалкіл, причому вказані алкільні залишки, відповідно, не заміщені або одно-, дво- або трикратно, незалежно один від одного, заміщені за допомогою галогену, -NH2, -OH, -O-CH3, -SO2-CH3 або -SO2-CF3; R9 означає галоген, -NО2, -CN, =О, -ОН, -CF3, -C(O)-O-R10, -C(О)-N(R21)-R22, -N(R21)-R22, (С3-С8)-циклоалкіл, -(C0-C3)-aлкiлeн-О-R10, -Si-(CH3)3, -N(R10)-S(O)u-R10, причому u означає ціле число 1 або 2, -S-R10, -SOr-R10, причому r означає ціле число 1 або 2, -S(O)v-N(R10)-R20, причому v означає ціле число 1 або 2, -C(O)-R10, -(С1-С8)-алкіл, -(С1-С8)-алкокси, феніл, 13 UA 107583 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 фенілоксигрупу, -(С1-С3)-фторалкіл, -O-R19, -NH-C(O)-NH-R10, -(C0-C4)-C(O)-C(R11,R19)-O-C(O)R12, -NH-C(O)-NH-R21, -N(R21)-C(O)-R22, -(C0-C4)-C(O)-C(R11,R19)-O-C(O)-O-R12, -NH-C(O)-OR10, -O-CF3 або Het, причому Het має вищевказане значення і не заміщене або одно-, дво- або трикратно, незалежно один від одного, заміщений за допомогою R8; R10 і R20 є однаковими або різними і, незалежно один від одного, означають атом водню, (С1-С6)-алкіл, -(С0-С4)-алкіл-ОН, -(С1-С3)-фторалкіл, -(С0-С4)-O-(С0-С4)-алкіл, -(С0-С5)-алкіл-(С3С8)-циклоалкіл; -(С0-С2)-алкіленарил, причому арил має вищевказане значення і не заміщений або, незалежно один від одного, одно-, дво-або трикратно заміщений за допомогою -(С1-С6)алкілу, -О-(С1-С6)-алкілу, або галогену -(С3-С8)-циклоалкілу; або -(С0-С2)-алкілен-Неt, причому Het має вищевказане значення і не заміщений або одно-, дво- або трикратно, незалежно один від одного, заміщений за допомогою -(С1-С6)-алкілу, -О-(С1-С6)-алкілу, або галогену -(С3-С8)циклоалкілу; R11 і R19 є однаковими або різними і, незалежно один від одного, означають атом водню або (С1-С6)-алкіл; R12 означає -(С1-С6)-алкіл, -(С1-С6)-алкіл-ОН, -(С1-С6)-О-(С1-С6)-алкіл, -(С3-С8)-циклоалкіл, (С1-С6)-О-(С1-С8)-алкіл-(С3-С8)-циклоалкіл, -(С1-С6)-алкіл-(С3-С8)-циклоалкіл, причому циклоалкільний залишок не заміщений або одно-, дво- або трикратно, незалежно один від одного, заміщений за допомогою -ОН, -О-(С1-С4)-алкілу або R10; R21 і R22 є однаковими або різними й означають, незалежно один від одного, атом водню, (С1-С6)-алкіл, причому алкіл не заміщений або одно-, дво- або трикратно, незалежно один від одного, заміщений за допомогою R8; -(С0-С6)-алкілен-(С3-С8)-циклоалкіл; -Sot-R10, причому t означає ціле число 1 або 2; -(С1-С3)-фторалкіл; -O-R12; -(С0-С6)-алкіленарил, причому арил має вищевказане значення й алкілен і арил або не заміщені одно-, дво- або трикратно, незалежно один від одного, заміщені за допомогою R8; або -(С0-С6)-алкілен-Неt, причому Het має вищевказане значення й алкілен і Het не заміщені або одно-, дво- або трикратно, незалежно один від одного, заміщені за допомогою R8; R21 і R22 разом з атомом азоту, з яким вони зв'язані, утворюють від чотири-до восьмичленного моноциклічний гетероцикл, що поряд з атомом азоту може містити ще додатково, залежно від розміру циклу, один або два однакових або різних гетероатомів із групи, яка складається з кисню, азоту або сірки, і де гетероцикл не заміщений або одно-, дво- або трикратно, незалежно один від одного, заміщений за допомогою R8; R23 означає атом водню, -ОН або -О-(С1-С4)-алкіл; X означає ковалентний зв'язок, -N(R7)- або -О-, причому R7 означає атом водню, -(С0-С4)-алкілен-(С3-С6)-циклоалкіл або -(С1-С4)-алкіл; Y означає -С(О)-, -C(S)- або -S(O2)-; рН означає ціле число 1 або 2; R27 означає атом водню, -(С1-С6)-алкіл, (С0-С4)-алкілен-(Сз-С6)-циклоалкіл, галоген; -(С0-С4)алкілен-Het, причому Het має вищевказане значення і не заміщений або заміщений за допомогою галогену, -(С1-С6)-алкілу, -О-(С1-С3)-фторалкілу або -О-(С1-С6)-алкілу; або -(С0-С2)алкіленфеніл, причому феніл не заміщений або заміщений за допомогою галогену, -(С1-С6)алкілу, -О-(С1-С3)-фторалкілу або -О-(С1-С6)-алкілу; R26 означає атом водню, -(С1-С4)-алкіл або -(С0-С4)-алкілен-(С3-С6)-циклоалкіл; R24 і R25 є однаковими або різними й означають, незалежно один від одного, атом водню, (С1-С6)-алкіл, -(С0-С4)-алкілен-(С3-С6)-циклоалкіл, -(C1-С3)-фторалкіл; -(С0-С4)-алкіленарил, причому арил має вищевказане значення і не заміщене або одно-, дво- або трикратно, незалежно один від одного, заміщений за допомогою R8; або -(С0-С4)-алкілен-Неt, причому Het має вищевказане значення і не заміщене або одно-, дво- або трикратно, незалежно один від одного, заміщений за допомогою R8; R24 і R25 разом з атомом вуглецю, з яким вони зв'язані, утворюють від три-до шестичленного циклоалкіл, що не заміщений або одно-, дво- або трикратно, незалежно один від одного, заміщений за допомогою R10 або фтору; R24 і R25 разом з атомом вуглецю, з яким вони зв'язані, утворюють від три-до шестичленного гетероциклоалкіл, що не заміщений або одно-, дво- або трикратно, незалежно один від одного, заміщений за допомогою R10 або фтору. 5) Наступним об'єктом даного винаходу є сполука формули (Іа), причому часткові цикли A C C B і , відповідно, вибирають із групи, яка складається з циклопропану, циклобутану, циклопентану, циклогексану, циклогептану, циклооктану, біцикло[4,2,0]октану, октагідроіндену, декаліну, декагідробензоциклогептену, додекагідрогепталену, 14 UA 107583 C2 5 10 15 20 25 біцикло[3,1,1]гептану, біцикло[2,2,1]гептану, біцикло[3,3,0]октану, біцикло[2,2,2]октану, спіро[2,5]октану, спир[3,4]октану, азепану, азепіну, азетидину, азиридину, азирину, азокану, бензімідазоліну, 2,3-дигідробензо[b]тіофену, 1,3-дигідробензо[с]тіофену, 2,3дигідробензофурану, 2,3-дигідробензооксазолу, 2,3-дигідробензотіазолу, 1,3дигідроізобензофурану, 4,5-дигідроізотіазолу, 2,3-дигідроізоксазолу, 2,5-дигідроізоксазолу, 4,5дигідроізоксазолу, 5,6-дигідро-4Н-[1,2]оксазину, бензо[1,3]діоксолу, 1,4-діазепану, 1,2-діазепіну, 1,3-діазепіну, 1,4-діазепіну, діазиридину, діазирину, 1,4-ді азокану, діоксану, 1,3-діоксану, діоксазину, [1,3]діоксепану, 1,4-діозокану, діоксолу, діоксолану, 1,3-діоксолану, 1,3-діоксолену, [1,3]дитіану, [1,3]дитіолану, гексагідропіридазину, гексагідропіримідину, імідазоліну, імідазолідину, індану, індоліну, ізоіндоліну, ізотіазолідину, ізотіазоліну, ізоксазоліну, ізоксазолідину, 2-ізоксазоліну, морфоліну, [1,3,4]оксадіазинану, [1,3,5]оксадіазинану, [1,2,3]оксадіазолідину, [1,3,4]оксадіазолідину, 1,2-оксатієпану, 1,2-оксатіолану, [1,3]оксатіолану, 1,4-оксазепану, 1,2-оксазину, 1,3-оксазину, 1,4-оксазину, оксазинану, 1,3-оксазинану, оксазокану, оксазиридину, оксазолідину, оксепану, оксетану, оксирану, оксокану, піперазину, піперидину, пірану, піразоліну, піразолідину, піролідину, піролідинону, піроліну, тетрагідрохіноліну, тетрагідрофурану, тетрагідроізохіноліну, 1,2,3,4-тетрагідронафталіну, тетрагідропірану, тетрагідропіридину, 1,2,3,4-тетрагідропіримідину, 1,2,5,6-тетрагідропіримідину, тетрагідротіофену, тетразину, тіадіазину, [1,2,6]тіадіазинану, [1,3,4]тіадіазолідину, 1,2-тіазину, 1,3-тіазину, 1,4-тіазину, [1,2]тіазинану, [1,3]тіазинану, тіазолідину, тіазоліну, тієпану, тієтану, тіоморфоліну, тіопірану, 1,2,3-триазину, 1,2,4-триазину, 1,3,5-триазину, [1,2,4]триазинану або [1,2,4]триазолідину, і де обидва часткових цикли, відповідно, не заміщені або заміщені, незалежно один від одного, залежно від розміру циклу, одно-, дво-, три-, чотири- або п'ятикратно за допомогою R4, і залишки X, Y, R27, р, R26, R24, R25 і R4 мають вказані в п. 4) значення. 6) Наступним об'єктом даного винаходу є сполука формули (Іа), причому часткові цикли A 30 35 40 45 50 55 C C B і , відповідно, вибирають із групи, яка складається з азетидину, циклопропілу, циклобутилу, циклопентилу, циклогексилу,1,3-дигідроізобензофурану, 2,3-дигідроізоксазолу, 2,5-дигідроізоксазолу, 4,5-дигідроізоксазолу, 1,3-діоксану, діоксолану, 1,3-діоксолану, імідазолідину, індану, морфоліну, 1,3-оксазинану, оксазолідину, піперазину, піперидину, піролідину, тетрагідрофурану і 1,2,3,4-тетрагідронафталіну, і де обидва часткових цикли не заміщені або, незалежно один від одного, залежно від розміру циклу, одно-, дво- або трикратно заміщені за допомогою R4; R4 означає =O, =S, -(С0-С3)-алкшен-С(О)-О-R10, -(C0-C3)-алкілен-N(R21)-R22, -(С0-С3)алкілен-NH-С(О)-R21, -(С0-С4)-алкілен-(С3-С6)-циклоалкіл-R23, -(C0-C3)-флкілен-o-R10; -(С0-С4)алкіленфеніл, причому феніл не заміщений або одно-, дво- або трикратно заміщений за допомогою R8; або -(С0-С4)-алкіл, причому алкіл не заміщений або одно-, дво- або трикратно, незалежно один від одного, заміщений за допомогою R9; R8 означає фтор, хлор, бром, -О-(С1-С3)-фторалкіл або -О-(С1-С4)-алкіл; R9 означає галоген, -NO2, -CN, =O, -ОН, -CF3, -C(O)-O-R10, -C(O)-N(R21)-R22, -N(R21)-R22, (С3-С8)-циклоалкіл, -(С0-С3)-алкілен-О-R10, -Si-(CH3)3, -N(R10)-S(O)u-R10, причому u означає ціле число 1 або 2, -S-R10, -SOr-R10, причому v означає ціле число 1 або 2, -S(O)v-N(R10)-R20, причому v означає ціле число 1 або 2, -C(O)-R10, -(С1-С8)-алкіл, -(С1-С8)-алкокси, феніл, фенілоксигрупу, -(С1-С3)-фторалкіл, -O-R19, -NH-C(O)-NH-R10, -(C0-C4)-C(O)-C(R11, R19)-OC(O)-R12, -NH-C(O)-NH-R21, -N(R21)-C(O)-R22, -(C0-C4)-C(O)-C(R11, R19)-O-C(O)-O-R12, -NHC(O)-O-R10 a6o-O-CF3; R10 і R20 є однаковими або різними і, незалежно один від одного, означають атом водню або -(С1-С6)-алкіл; R11 і R19 є однаковими або різними і, незалежно один від одного, означають атом водню або -(С1-С6)-алкіл; R12 означає -(С1-С6)-алкіл, -(С1-С6)-алкіл-ОН, -(С1-С6)-О-(С1-С6)-алкіл, -(С3-С8)-циклоалкіл, (С1-С6)-О-(С1-С8)-алкіл-(С3-С8)-циклоалкіл, -(С1-С6)-алкіл-(С3-С8)-циклоалкіл, причому циклоалкільний залишок не заміщений або одно-, дво- або трикратно, незалежно один від одного, заміщений за допомогою -ОН, -О-(С1-С4)-алкілу або R10; R21 і R22 є однаковими або різними і, незалежно один від одного, означають атом водню, (С1-С6)-алкіл, -(С0-С6)-алкілен-(С3-С8)-циклоалкіл, -O-R12, -SOt-R10, причому t означає ціле число 1 або 2, або -(С1-С3)-фторалкіл; R23 означає атом водню, -ОН або -О-(С1-С4)-алкіл; X означає ковалентний зв'язок або -N(R7)-, причому 15 UA 107583 C2 5 10 15 20 R7 означає атом водню або -(С1-С4)-алкіл; Y означає -С(О)- або -S(O2)-; рН означає ціле число 1 або 2; R26 означає атом водню; R27 означає атом водню, -(С1-С6)-алкіл, (С0-С4)-алкілен-(С3-С6)-циклоалкіл, -(С0-С2)алкіленфеніл, причому феніл не заміщений або заміщений за допомогою галогену, -(С1-С6)алкілу, -О-(С1-С3)-фторалкілу або -О-(С1-С6)-алкілу; або -(С0-С2)-алкіленпіридил; R24 і R25 є однаковими або різними і, незалежно один від одного, означають атом водню, (С1-С4)-алкіл або -(С0-С4)-алкілен-(С3-С6)-циклоалкіл; R24 і R25 разом з атомом вуглецю, з яким вони зв'язані, утворюють циклоалкіл, що вибирається із групи, яка складається з циклопропілу, циклобутилу, циклопентилу або циклогексилу, що не заміщений або одно-, дво- або трикратно, незалежно один від одного, заміщений за допомогою R10 або фтору; R24 і R25 разом з атомом вуглецю, з яким вони зв'язані, утворюють від три-до шестичленного гетероциклоалкільний залишок, що вибирається із групи, яка складається з азиридину, азетидину, діазетидину, діазиридину, гексогідропіридазину, гексогідропіримідину, імідазолідину, морфоліну, оксадіазинану, оксадіазолідину, оксатіанану, оксатіолану, оксазетидину, оксазолідину, оксетану, оксирану, піперазину, піперидину, піразолідину, піролідину, тетрагідрофурану, тетрагідропірану, тетрагідротіофену, тетрагідротіопірану, тетразинану, тіадіазолідину, тіазетидину, тіазиридину, тіазолідину, тієтану, тіїрану, тіоморфоліну, триазетидину, триазинану або триазолідину, що не заміщений або одно-, двоабо трикратно, незалежно один від одного, заміщений за допомогою R10 або фтору. A 25 C 30 35 40 45 50 55 C 7) Іншим об'єктом даного винаходу є сполука формули (Іа), причому частковий цикл вибирають із групи, яка складається з азетидину, циклопропілу, циклобутилу, циклопентилу, циклогексилу, 1,3-дигідроізобензофурану, 1,3-діоксану, 1,3-діоксолану, імідазолідину, індану, морфоліну, 1,3-оксазинану, піперазину, піперидину, піролідину, тетрагідрофурану і 1,2,3,4тетрагідронафталіну; B частковий цикл вибирають із групи, яка складається з азетидину, циклопропілу, циклопентилу, циклогексилу, морфоліну, оксазолідину, піперидину і піролідину; і де обидва часткових цикли не заміщені або, незалежно один від одного, залежно від розміру циклу, одно-, дво- або трикратно заміщені за допомогою R4, причому R4 означає -(С1-С4)-алкіл, -О-(С1-С4)-алкіл, =0, -(С0-С4)-алкілен-(С3-С6)-циклоалкіл або -(С0С4)-алкіленфеніл, причому феніл не заміщений або заміщений за допомогою F, СІ, Вr або -О(С1-С4)-алкілу; X означає ковалентний зв'язок або -NH-; Y означає -С(O)- або -S(O2)-; рН означає ціле число 1; R27 означає атом водню, -(С1-С6)-алкіл, 4-F-бензил або бензил; R26 означає атом водню; R24 і R25 є однаковими або різними і, незалежно один від одного, означають атом водню, метил або етил; R24 і R25 разом з атомом вуглецю, з яким вони зв'язані, утворюють циклопропільний або циклобутильний залишок, або R24 і R25 разом з атомом вуглецю, з яким вони зв'язані, утворюють піперидиновий цикл, що не заміщений або заміщений за допомогою -(С1-С4)-алкілу. 8) Наступним об'єктом даного винаходу є сполуки формули (І) або формули (Іа) з ряду: [(S)-1-(1-ціаноциклопрошлкарбамоїл)-3,3-дифторбутил]амід 3-азаспіро[5,5]ундекан-3карбонової кислоти; [(S)-1-(1-ціаноциклопропілкарбамоїл)-3,3-дифторбутил]амід 8-азаспіро[4,5]декан-8карбонової кислоти; [(S)-1-(1-ціаноциклопропілкарбамоїл)-3,3-дифторбутил]амід 1,4-діокса-8-азаспіро[4,5]декан8-карбонової кислоти; [(S)-1-(1-ціаноциклопропілкарбамоїл)-3,3-дифторбутил]амід 2-азаспіро[5,5]ундекан-2карбонової кислоти; [(S)-1-(1-ціаноциклопропілкарбамоїл)-3,3-дифторгексил]амід 8-азаспіро[4,5]декан-8карбонової кислоти; 16 UA 107583 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 [(S)-1-(1-ціаноциклопропілкарбамоїл)-3,3-дифторгексил]амід 3-азаспіро[5,5]ундекан-3карбонової кислоти; [(S)-1-(1-ціаноциклопропілкарбамоїл)-3,3-дифторбутил]амід 2-(4-метоксифеніл)-1-оксо-2,8діазаспіро[4,5]декан-8-карбонової кислоти; [(S)-1-(1-ціаноциклопропілкарбамоїл)-3,3-дифторбутил]амід 4-оксо-1-феніл-1,3-8триазаспіро[4,5]декан-8-карбонової кислоти; [(S)-1-(1-ціаноциклопропілкарбамоїл)-3,3-Дифторбутил]амід 1,5-діокса-9азаспіро[5,5]ундекан-9-карбонової кислоти; [(S)-1-(1-ціаноциклопропілкарбамоїл)-3,3-Дифторбутил]амід 1-оксо-2,8-діазаспіро[4,5]декан8-карбонової кислоти; [(S)-1-(1-ціаноциклопропілкарбамоїл)-3,3-дифторбутил]амід 2-метил-1-оксо-2,8діазаспіро[4,5]декан-8-карбонової кислоти; [(S)-1-(1-ціаноциклопропілкарбамоїл)-3,3-дифторбутил]амід 3,3-диметил-1-окса-5,9діазаспіро[5,5]ундекан-9-карбонової кислоти; [(S)-1-(1-ціаноциклопропілкарбамоїл)-3,3-дифторбутил] амід 8-азаспіро[4,5]декан-8карбонової кислоти; [(S)-1-(1-ціаноциклопропілкарбамоїл)-3,3-дифторбутил]амід 2,4-діоксо-1,3,8триазаспіро[4,5]декан-8-карбонової кислоти; [(S)-1-(1-ціаноциклопропілкарбамоїл)-3,3-дифторбутил]амід 2-азаспіро[4,4]нонан-2карбонової кислоти; [(S)-1-(1-ціаноциклопропілкарбамоїл)-3,3-дифторбутил]амід 2-бензил-1-оксо-2,8діазаспіро[4,5]декан-8-карбонової кислоти; [(S)-1-(1-ціаноциклопропілкарбамоїл)-3,3-дифторбутил]амід 2-(4-фторфеніл)-1-оксо-2,8діазаспіро[4,5]декан-8-карбонової кислоти; [(S)-1-(1-ціаноциклопропілкарбамоїл)-3-метилбутил] амід 1,4-діоксаспіро[4,5]декан-8карбонової кислоти; [(S)-1-(1-ціаноциклопропілкарбамоїл)-3,3-дифторбутил]амід 3-феніл-1,5-діокса-9азаспіро[5,5]ундекан-9-карбонової кислоти; [1-(1-ціаноциклопропілкарбамоїл)циклогексил]амід 8-азаспіро[4,5]декан-8-карбонової кислоти; [(S)-(1-ціаноциклопропілкарбамоїл)циклогексилметил]амід 8-азаспіро[4,5]декан-8-карбонової кислоти; [(S)-1-(1-ціаноциклопропілкарбамоїл)-3,3-дифторбутил]амід 9-бутил-3,9діазаспіро[5,5]ундекан-3-карбонової кислоти; [(S)-1-(1-ціаноциклопропілкарбамоїл)-3,3-дифторбутил]амід 9-цикл опропіл-3,9діазаспіро[5,5]ундекан-3-карбонової кислоти; [(S)-1-(1-ціаноциклопропілкарбамоїл)-3-метилбутил]амід спіро[2,3]гексан-1-карбонової кислоти; [(S)-1-(1-ціаноциклопропілкарбамоїл)-3,3-дифтор-4-фенілбутил]амід 8-азаспіро[4,5]декан-8карбонової кислоти; [(S)-1-(1-ціаноциклопропілкарбамоїл)-3,3-дифторбутил]амід спіро[2,3]гексан-1-карбонової кислоти; [(S)-1-(1-ціаноциклопропілкарбамоїл)-3,3-дифторбутил]амід 2,2-диметил-1-окса-8азаспіро[4,5]декан-8-карбонової кислоти; [(S)-1-(1-ціаноциклопропілкарбамоїл)-3,3-дифторбутил]амід 2-азаспіро[4,5]декан-2карбонової кислоти; F F O N N N N O O , 17 UA 107583 C2 F F O N N N N O 5 , [(S)-1-(1-ціаноциклопропілкарбамоїл)-3,3-дифторбутил]амід 1-окса-4-азаспіро[4,5]декан-4карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)амід (S)-2-[3-(1,4-діоксаспіро[4,5]дец-8-ил)уреїдо]-4,4-дифторпентанової кислоти; F F O N N N N O 10 15 20 [(S)-1-(1-ціаноциклопропілкарбамоїл)-3,3-дифторбутил]амід 7-циклопропіл-2,7діазаспіро[3,5]нонан-2-карбонової кислоти; [(S)-1-(1-ціаноциклопропілкарбамоїл)-3,3-дифторбутил]амід 2-циклопропіл-2,7діазаспіро[3,5]нонан-7-карбонової кислоти; [(S)-1-(1-ціаноциклопропілкарбамоїл)-3,3-дифторбутил]амід 2-пропіл-2,7діазаспіро[3,5]нонан-7-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)амід (S)-2-(8-азаспіро[4,5]декан-8-сульфоніламіно)-4,4дифторпентанової кислоти; [(S)-1-(1-ціаноциклопропілкарбамоїл)-3,3-дифторбутил]амід 4-циклопропіл-1-окса-4,9діазаспіро[5,5]ундекан-9-карбонової кислоти; [(S)-1-(1-ціаноциклопропілкарбамоїл)-3,3-дифторбутил]амід 9-циклопропіл-1-окса-4,9діазаспіро[5,5]ундекан-4-карбонової кислоти; [(S)-1-(1-ціаноциклопропілкарбамоїл)-3,3-дифторбутил] амід 2-циклопропілметил-3-оксо-2,8діазаспіро[4,5]декан-8-карбонової кислоти; F F O N N N N O 25 30 , [(S)-1-(1-ціаноциклопропілкарбамоїл)-3,3-дифторгексил]амід 2-(4-метоксифеніл)-1-оксо-2,8діазаспіро[4,5]декан-8-карбонової кислоти; [(S)-1-(1-ціаноциклопропілкарбамоїл)-3,3-дифторгексил]амід 2-(4-метоксифеніл)-2,8діазаспіро[4,5]декан-8-карбонової кислоти; [(S)-1-(1-ціаноциклопропілкарбамоїл)-3,3-дифторгексил]амід 2-циклопропіл-2,7-діазаспіро [3,5] нонан-7-карбонової кислоти; [(S)-1-(1-ціаноциклопропілкарбамоїл)-3,3-дифторгексил]амід 2-циклопропіл-2,8діазаспіро[4,5]декан-8-карбонової кислоти; [(S)-1-(1-ціаноциклопропілкарбамоїл)-3,3-дифторгексил]амід 9-циклопропіл-3,9діазаспіро[5,5]ундекан-3-карбонової кислоти; 18 UA 107583 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 [(S)-1-(1-ціаноциклопропілкарбамоїл)-3,3-дифторгексил]амід 7-циклопропіл-2,7діазаспіро[3,5]нонан-2-карбонової кислоти; [(S)-1-(1-ціаноциклопропілкарбамоїл)-3,3-дифторгексил]амід 7-пропіл-2,7діазаспіро[3,5]нонан-2-карбонової кислоти; [(S)-1-(1-ціаноциклопропілкарбамоїл)-3,3-дифтор-4-фенілбутил]амід 9-циклопропіл-3,9діазаспіро[5,5]ундекан-3-карбонової кислоти; [(S)-1-(1-ціаноциклопропілкарбамоїл)-3,3-дифтор-4-фенілбутил]амід 2-циклопропіл-2,7діазаспіро[3,5]нонан-7-карбонової кислоти; [(S)-1-(1-ціаноциклопропілкарбамоїл)-3,3-дифтор-4-фенілбутил]амід 2-пропіл-2,7діазаспіро[3,5]нонан-7-карбонової кислоти; [(S)-1-(1-ціаноциклопропілкарбамоїл)-3,3-дифтор-4-фенілбутил]амід 7-циклопропіл-2,7діазаспіро[3,5]нонан-2-карбонової кислоти; [(S)-1-(1-ціаноциклопропілкарбамоїл)-3,3-дифторбутил]амід 6-азаспіро[2,5]октан-6карбонової кислоти; [(S)-1-(ціанометилкарбамоїл)-3,3-дифторбутил]амід 6-азаспіро[2,5]октан-6-карбонової кислоти; [(S)-1-(1-ціаноциклопропілкарбамоїл)-3,3-дифторгексил]амід 6-азаспіро[2,5]октан-6карбонової кислоти; [(S)-1-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-ілкарбамоїл)-3,3-дифторбутил]амід 6-азаспіро[2,5]октан6-карбонової кислоти; [(S)-1-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-ілкарбамоїл)-3,3-дифторгексил]амід 6-азаспіро[2,5]октан6-карбонової кислоти; [(S)-1-(1-ціаноциклопропіл карбамоїл)-3,3-дифторпентил] амід 6-азаспіро[2,5]октан-6карбонової кислоти; і [(S)-1-(1-ціаноциклопропілкарбамоїл)-3,3-Дифтор-4-фенілбутил]амід 6-азаспіро[2,5]октан-6карбонової кислоти. Під поняттями "(С1-С3)-алкіл", "(С1-С4)-алкіл" або "(С1-С10)-алкіл" розуміють вуглеводневі залишки, вуглецевий ланцюг яких є лінійним або розгалуженим і містить 1-3, 1-4 або 1-10 атомів вуглецю, як, наприклад, метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил, трет-бутил, пентил, ізопентил, неопентил, гексил, 2,3-диметилбутил, неогексил, гептил, октаніл, нонаніл або деканіл. Під поняттями "-(С0-С3)-алкілен", "-(С0-С4)-алкілен" або "-(С0-С5)-алкілен" розуміють вуглеводневі залишки, вуглецевий ланцюг яких є лінійним або розгалуженим і містить 1-3, 1-4 або 1-5 атомів вуглецю, як, наприклад, метилен, етилен, пропілен, ізопропілен, ізобутілен, бутилен, трет-бутилен, ізопентилен або неопентилен. "С0-алкілен" означає ковалентний зв'язок. Під поняттями " (С1-С8)-алкокси" розуміють залишки, такі як -О-(С1-С8)-алкіл, причому -(С1-С8)-алкіл за допомогою атома вуглецю зв'язаний з атомом кисню. Під залишком "-С(О)- " розуміють кетогрупу або альдегідний залишок. Під залишком "карбамімідоїл" розуміють залишок -C(NH2)=NH. Під поняттям "-(С3-С8)-циклоалкіл" розуміють залишки, що походять від 3-8-членних моноциклів, таких як моноцикли циклопропан, циклобутан, циклопентан, циклогексан, циклогептан або циклооктан. Під поняттям "арил" розуміють ароматичні вуглеводневі залишки з 6-14 атомами вуглецю в циклі. Арильними залишками є, наприклад, феніл, інданіл, інденил, нафтил, 1,2,3,4тетрагідронафтил, біфеніліл, 2-біфеніліл, 3-біфеніліл, 4-біфеніліл, антрил або флуореніл. Під поняттям "насичений або частково насичений -(С3-С11)-циклоалкіл, де циклоалкіл є немісточковим, містечковим або анельованим" розуміють залишки, такі як, наприклад, сполуки, що походять від 3-11-членних моноциклів, біциклів, перекритих містками або циклів спіроциклів: наприклад, від моноциклів, як циклопропан, циклобутан, циклопентан, циклогексан, циклогептан або циклооктан; наприклад, від біциклів, таких як біциклогептан, біцикло[4,2,0]октан, октагідроінден, декалін, декагідробензоциклогептен або додекагідрогептален; наприклад, від перекритих містками циклів, таких як біцикло[3,1,1]гептан, біцикло[2,2,1]гептан, біцикло[3,3,0]октан або біцикло[2,2,2]октан, або, наприклад, від спіроциклів, як спіро[2,5]октан і спіро[3,4]октан. Під поняттям "насичений або частково насичений від три- до одинадцятичленного гетероцикл, що, залежно від розміру циклу, може містити один, два, три або чотири однакових або різних гетероатомів, що вибираються із групи, яка складається з кисню, азоту або сірки, і де гетероцикл є немісточковим, місточковим або анельованим" розуміють циклічні системи з 3-11 атомами циклу, що поряд з атомами вуглецю, залежно від розміру циклу, містять один, два, триабо чотири однакових або різних гетероатомів, що вибираються із групи, яка складається з 19 UA 107583 C2 5 10 15 20 кисню, азоту або сірки. Прикладами цих циклічних систем є циклічні системи, таких як азепан, азепін, азетидин, азиридин, азирин, азокан, бензімідазолін, 2,3-дигідробензо[b]тіофен, 1,3дигідробензо[с]тіофен, 2,3-дигідробензофуран, 2,3-дигідробензооксазол, 2,3дигідробензотіазол, 1,3-дигідроізобензофуран, 2,3-дигідроізоксазол, 2,5-дигідроізоксазол, 4,5дигідроізоксазол, бензо[1,3]діоксол, 1,4-діазепан, 1,2-діазепін, 1,3-діазепін, 1,4-діазепін, діазиридин, діазирин, 1,4-діазокан, діоксан, 1,3-діоксан, діоксазин, 1,4-діозокан, діоксол, діоксолан, 1,3-діоксолан, 1,3-діоксолен, імідазолін, імідазолідин, індан, індолін, ізоіндолін, ізотіазолідин, ізотіазолін, ізоксазолін, ізоксазолідин, 2-ізоксазолін, морфолін, 1,2-оксатієпан, 1,2оксатіолан, 1,4-оксазепан, 1,2-оксазин, 1,3-оксазин, 1,4-оксазин, оксазинан, 1,3-оксазинан, оксазокан, оксазиридин, оксазолідин, оксетан, оксиран, оксокан, піперазин, піперидин, піран, піразолін, піразолідин, піролідин, піролідинон, піролін, тетрагідрохінолін, тетрагідрофуран, тетрагідроізохінолін, 1,2,3,4-тетрагідронафталін, тетрагідропіран, тетрагідропіридин, тетразин, тіадіазин, 1,2-тіазин, 1,3-тіазин, 1,4-тіазин, тіазолідин, тіазолін, тієтан, тіоморфолін, тіопіран, 1,2,3-триазин, 1,2,4-триазин або 1,3,5-триазин. Спіросполуками є сполуки з двох або трьох циклів, де, відповідно, один атом циклу належить двом циклам як загальний атом. Переважні спіросполуками, що складаються з двох циклів, де, відповідно, один атом циклу належить двом циклам як загальний атом. Цей атом циклу являє собою або атом вуглецю, або атом азоту, переважно атом вуглецю. Спірозв'язування обох часткових циклів може відбуватися по всіх можливих положеннях. Переважними спіросполуками у всіх можливих стереоізомерних формах є: N N N N O N N N O N N N N N N N O O O N N N N N N N N N O N N N N N O O N 25 N O N O N N N N N O N N N O N O N N N O O N O O N N N N O N N N N N O O N N O N N N N N N N N N O 20 UA 107583 C2 N N N O N + N N + N O N O N O N N 5 10 15 20 25 30 35 40 45 Під поняттям "галоген" розуміють фтор, хлор, бром або йод, переважні фтор, хлор або бром, особливо, фтор. Під поняттям "Het-цикл" або "Het" розуміють циклічні системи з 3-15 атомами вуглецю, що знаходяться в одній, двох або трьох зв'язаних один з одним циклічних системах і які, залежно від розміру циклу, містять один, два, три або чотири однакових або різних гетероатомів, що вибираються із групи, яка складається з кисню, азоту або сірки. Прикладами цих циклічних систем є залишки акридиніл, азепаніл, азепініл, азетидиніл, азиридиніл, бензімідазолініл, бензімідазоліл, бензофураніл, бензотіофураніл, бензотіофеніл, бензоксазоліл, бензтіазоліл, бензтриазоліл, бензтетразоліл, бензізоксазоліл, бензізотіазоліл, карбазоліл, 4аН-карбазоліл, карболініл, хіназолініл, хінолініл, 4Н-хінолізиніл, хіноксалініл, хінуклідиніл, хроманіл, хроменіл, цинолініл, декагідрохінолініл, дибензофураніл, дибензотіофеніл, дигідрофуран[2,3b]тетрагідрофураніл, дигідрофураніл, діоксоліл, діоксаніл, 2Н, 6Н-1,5,2-дитіазиніл, фураніл, фуразаніл, гомоморфолініл, імідазолідиніл, імідазолініл, 1Н-індазоліл, індолініл, індолізиніл, індоліл, ЗН-індоліл, ізобензофураніл, ізохроманіл, ізоіндазоліл, ізоіндолініл, ізоіндоліл, ізохінолініл (бензімідазоліл), ізотіазолідиніл, 2-ізотіазолініл, ізотіазоліл, ізоксазоліл, ізоксазолідиніл, 2-ізоксазолініл, морфолініл, нафтиридиніл, октагідроізохінолініл, оксадіазоліл, 1,2,3-оксадіазоліл, 1,2,4-оксадіазоліл, 1,2,5-оксадіазоліл, 1,3,4-оксадіазоліл, оксазолідиніл, оксазоліл, оксазолідиніл, оксотіоланіл, піримідиніл, фенантридиніл, фенантролініл, феназиніл, фенотіазиніл, феноксатіїніл, феноксазиніл, фталазиніл, піперазиніл, піперидиніл, птеридиніл, пуриніл, піраніл, піразиніл, піроазолідиніл, піразолініл, піразоліл, піридазиніл, піридооксазоліл, піридоімідазоліл, піридотіазоліл, піридотіофеніл, піридиніл, піридил, піримідиніл, піролідиніл, піролініл, 2Н-піролил, піролил, тетрагідрофураніл, тетрагідроізохінолініл, тетрагідрохінолініл, тетрагідропіридиніл, 6Н-1,2,5-тіадазиніл, 1,2,3-тіадіазоліл, 1,2,4-тіадіазоліл, 1,2,5-тіадіазоліл, 1,3,4-тіадіазоліл, тіантренил, тіазоліл, тієніл, тієноімідазоліл, тієнооксазоліл, тієнопіридин, тієнотіазоліл, тіоморфолініл, тіофеніл, триазиніл, 1,2,3-триазоліл, 1,2,4-триазоліл, 1,2,5триазоліл, 1,3,4-триазоліл і ксантеніл. Під поняттям "-(С1-С3)-фторалкіл" розуміють або частково повністю фторований алкільний залишок, що походить від наступних залишків: -CF3, -CHF2, -CH2F, -CHF-CF3, -CHF-CHF2, -CHFCH2F, -CH2-CF3, -CH2-CHF2, -CH2-CH2F, -CF2-CF3, -CF2-CHF2, -CF2-CHF2, -CF2-CH2F, -CH2-CHFCF3, -CH2-CHF-CHF2, -CH2-CHF-CH2F, -CH2-CH2-CF3, -СН2-СН3-СНР2, -CH2-CH2-CH2F, -CH2-CF2CF3, -CH2-CF2-CHF2, -CH2-CF2-CH2F, -CHF-CHF-CF3, -CHF-CHF-CHF2, -CHF-CHF-CH2F, -CHFCH2-CF3, -CHF-CH2-CHF2, -CHF-CH2-CH2F, -CHF-CF2-CF3, -CHF-CF2-CHF2, -CHF-CF2-CH2F, CF2-CHF-CF3, -CF2-CHF-CHF2, -CF2-CHF-CH2F, -CF2-CH2-CF3, -CF2-CH2-CHF2, -CF2-CH2-CH2F, CF2-CF2-CF3, -CF2-CF2-CHF2 або -CF2-CF2-CH2F. Під поняттями "R2 і R3", "R19 і R11", "R13 і R14" або "R24 і R25 разом з атомом вуглецю, з яким вони зв'язані, утворюють від три- до шестичленного циклоалкіл" розуміють циклоалкільні залишки, такі як циклопропіл, циклобутил, циклопентил або циклогексил. Під поняттями "R2 і R3" або "R24 і R25 разом з атомом вуглецю, з яким вони зв'язані, утворюють від три- до шестичленного гетероциклоалкільний залишок" розуміють залишки, такі як азиридин, азетидин, діазетидин, діазиридин, гексогідропіридазин, гексогідропіримідин, імідазолідин, морфолін, оксадіазинан, оксадіазолідин, оксатіанан, оксатіолан, оксазетидин, 21 UA 107583 C2 5 10 15 оксазолідин, оксетан, оксирани, піперазин, піперидин, піразолідин, піролідин, тетрагідрофуран, тетрагідропіран, тетрагідротіофен, тетрагідротіопіран, тетразинан, тіадіазолідин, тіазетидин, тіазиридин, тіазолідини, тієтан, тіїран, тіоморфолін, тіазетидин, триазинан або триазолідин. Під поняттям "R21 і R22 разом з атомом азоту, з яким вони зв'язані, утворюють від чотиридо восьмичленного моноциклічний гетероцикл, що поряд з атомом азоту ще додатково, залежно від розміру циклу, може містити один або два однакових або різних гетероатомів із групи, яка складається з кисню, азоту або сірки" розуміють залишки, такі як азепан, азепін, азетидин, діоксазол, діоксазин, 1,4-діазепан, 1,2-діазепін, 1,3-діазепін, 1,4-діазепін, імідазол, імідазолін, імідазолідин, ізотіазол, ізотіазолідин, ізотіазолін, ізоксазол, ізоксазолін, ізоксазолідин, 2-ізоксазолін, морфолін, [1,4]оксазепани, оксазол, піперазин, піперидин, піразин, піразол, піразолін, піразолідин, піридазин, піридин, піримідин, пірол, піролідин, піролідинон, піролін, тетрагідропіридин, тетразин, тетразол, тіазол, тіадіазол, тіазолідин, тіазолін, тіоморфолін, 1,2,3триазин, 1,2,4-триазин, 1,3,5-триазин, 1,2,3-триазол або 1,2,4-триазол. Під поняттям "два сусідніх R4 разом з атомами циклу, з якими вони зв'язані, утворюють від чотири- до восьмичленного гетероцикл або феніл, що разом з частковим циклом, з яким гетероцикл або феніл анельований, утворює біциклічну систему" розуміють сполуки, що складаються з двох, зв'язаних одна з одною циклічних систем, де один цикл часткового циклу A 20 25 30 C C B являє собою або , а інший цикл утворює частково насичену або ароматичну систему, що, залежно від розміру циклу, містить один, два або три однакових або різних гетероатомів із групи, яка складається з кисню, азоту або сірки. Прикладами цих циклічних систем є залишки, такі як бензімідазол, бензізотіазол, бензізоксазол, бензо[1,3]діоксол, бензофураніл, бензотіазол, бензізоксазол, бензотіофуран, бензотіофен, бензо[1,3]оксатіол, бензоксазол, бензтіазол, бензтриазоліл, хіназолін, хіназолон, хінолін, 4Н-хінолізин, хіноксалін, хроман, хромен, цинолін, 2,3-дигідробензо[1,4]діоксин, 2,3-дигідробензофураніл, 1,3дигідроізобензофуран, 3,4-дигідро-2Н-бензо[1,4]оксазин, 2,3-дигідробензооксазол, 2,3дигідробензо-тіазол, 1,3-дигідробензо[с]тіофен, 2,3-дигідробензо[b]тіофен, індазол, індол, індолін, ізобензофуран, ізохінолін, ізохроман, ізоіндазол, ізоіндол, ізоіндолін, 7оксабіцикло[4,2,0]окта-1,3,5-триєн, фталазин, 2,3,4,5-тетрагідро-1Н-бензоb]азепін, 6,7,8,9тетрагідро-5-окса-9-азабензоциклогептен, 3,4,5,6-тетрагідро-2Н-бензо[b][1,4]оксазозин, тетрагідрохінолін, 1,2,3,4-тетрагідрохіноксалін або тетрагідроізохінолін. Під поняттям "=О" розуміють оксо-залишок, як у карбонілі (-С(О)-) або сульфонілі або сульфоксиді (S(O)2 або S(O)). (CH2)p 35 40 Під частковою структурою в сполуці формули (Іа) розуміють у випадку рН, що дорівнює 1, метиленовий залишок і у випадку рН, що дорівнює 2, етиленовий залишок. Пропоновані відповідно до винаходу сполуки можна одержувати загальновідомими або способами згідно описуваним у даному контексті способам. Винахід належить, далі, до способу одержання сполук формул (І) і (Іа) і/або стереоізомерної форми сполуки формул (І) і (Іа), і/або фізіологічно прийнятної солі сполуки формул (І) і (Іа), і/або сольвату або гідрату сполуки формул (І) і (Іа), і/або N-оксиду сполук формули (І), що відрізняється тим, що а) сполуку формули (II): A C B X , (II) причому А і В мають значення, як вказане у випадку сполуки формули (І), за рахунок введення у взаємодію зі сполукою формули (IIIа) або (IIIb), або (IIIс): R2 R3 R2 R3 O O N O 45 O S N O PG , (IIIa) PG , (IIIb) 22 UA 107583 C2 R3 R2 O N R1 5 O PG , (IIIc) активований причому X, R1, R2 і R3 мають значення, як вказане у випадку сполуки формули (І), PG означає складноефірну захисну групу і "активований" означає, що амін знаходиться в активованій формі, наприклад, у вигляді хлоркарбонільної сполуки, перетворюють у сполуку формули (IVa) або (IVb): O R2 S R3 R2 R3 O A C B O A N X R1 C B N X O R1 O PG , (IVa) 10 PG , (ІVb) і отримані сполуки формули (IVa) або (IVb), після перетворення складного ефіру в карбонову кислоту, за допомогою Z перетворюють у сполуку формули (І), або b) сполуку формули (Va) або (Vb), причому А, У, X і Y мають значення, як вказане у випадку сполуки формули (І), Y A C B Y A Cl X C B OH X , (Va) , (Vb) за рахунок введення у взаємодію зі сполукою формули (VI), причому R1, R2 і R3 мають значення, як вказане у випадку сполуки формули (І), і PG означає складноефірну захисну групу, R2 R3 O N O R1 PG , (VI) 15 20 перетворюють у сполуку формули (IVa) або (IVb) і отриману сполуку формули (IVa) або (IVb), після перетворення складноефірної захисної групи в карбонову кислоту, за допомогою Z перетворюють у сполуку формули (І), або c) сполуку формули (VІІa) або (VІІb), причому А, В і X мають значення, як вказане у випадку сполуки формули (І), O O S A C B S A Cl X O C B Cl X , (VІІa) , (VІІb) за рахунок введення у взаємодію зі сполукою формули (VI) перетворюють у сполуку формули (VІІІa) або (VIIIb) O R2 S A C B O R3 O O R1 O C B X O N R1 PG , (VIIIa) 25 R3 S A N X R2 O PG , (Vlllb) і отриману сполуку формули (VІІІa) або (VIIIb), після перетворення складного ефіру у відповідну карбонову кислоту, за допомогою Z перетворюють у сполуку формул (І) і (Іа), або d) сполуку формули (IX) 23 UA 107583 C2 R2 R3 PG O N R1 O R2 R3 (IX) за допомогою аміну Z, причому Z має значення, як вказане у випадку формули (І), перетворюють у сполуку формули (X) PG O N z R1 5 , (X) і в такий спосіб отриману сполуку формули (X) потім, у сенсі відщіплення захисних груп, перетворюють у сполуку формули (XI) R2 R3 O N R1 10 15 20 25 30 z , (ХІ) і цю сполуку формули (XI) потім за допомогою сполуки формули (Va) або (Vb), як зазначено в п. b), перетворюють у пропоновану відповідно до винаходу сполуку формул (І) і (Іа), або e) отриману відповідно до способів а), b), с) або d) сполуку формул (І) і (Іа), або придатний попередник формул (І) і (Іа), яка(і) на підставі своєї хімічної структури знаходиться в енантіомерній або діастереомерній формах, шляхом солеутворення за допомогою енантіомерночистих кислот або основ, хроматографії на хіральних нерухомих фазах або дериватизації за допомогою хіральних, енантіомерночистих сполук, як амінокислоти, розділення в такий спосіб отриманих діастереомерів і відщіплення хіральних допоміжних груп розділяють на чисті енантіомери або діастереомери, або f) отриману відповідно до способів а), b), с) або d) сполуку формул (І) і (Іа) або виділяють у вільній формі, або вивільняють з фізіологічно неприйнятних солей, або, у випадку наявності кислотних або основних груп, перетворюють у фізіологічно прийнятні солі, або g) отриману відповідно до способів а), b), с) або d) сполуку формул (І) і (Іа), або придатний попередник формул (І) і (Іа), яка(і) на підставі своєї хімічної структури, крім того, здатний утворювати N-оксид, перетворюють у нього або у випадку наявності N-оксиду його перетворюють у вільний амін або сіль аміну. Синтез пропонованих відповідно до винаходу продуктів, далі, можна здійснювати на основі трьох вихідних продуктів, причому також можлива будь-яка варіація компонентів, що призводить до пропонованих відповідно до винаходу структур. Заради простоти, можливості синтезу описуються за допомогою цих трьох компонентів; це, однак, не повинно являти собою ніякого обмеження у відношенні інших можливостей для синтезу. Наприклад, компонентом А може бути спіроамін: N . Наприклад, компонентом В може бути похідне амінокислоти: O N 35 O і, наприклад, компонентом С може бути амінонітрил: 24 UA 107583 C2 N N 5 10 15 20 25 . Переважним способом є одержання, з цих трьох вихідних продуктів за рахунок вибору визначених придатних похідних цих компонентів, наприклад, захищених або модифікованих попередників або попередників з визначеною стереохімією, пропонованих відповідно до винаходу сполук шляхом придатних реакцій зв'язування, можливо після активування за допомогою реакційноздатних реагентів, таких як відомі реагенти пептидного зв'язування або реагенти, що призводять до активованих попередників сечовини. Способи пептидного зв'язування описуються, наприклад, Bodanszky (M. Bodanscky "Principles of Peptide Synthesis", 2і видання, Springer, Берлін, 1993). Захисні групи, їхнє введення, відщіплення і стабільність описуються, наприклад, Greene (T.W. Greene, P.G.M. Wuts "Protective Groups in Organic Synthesis", 3-і видання, Wiley, Нью-Йорк, 1999). Одержання сечовин докладно описується, наприклад, G. Sartori, R. Maggi "Acyclic and cyclic ureas". Science of Synthesis, J_8, 665-758 (2005). При цьому можна використовувати як багато різних, відомих фахівцям у даній галузі, придатних, а також різного роду у відношенні їх хімії, реагентів для активування і зв'язування. Варто назвати тільки, наприклад, карбодііміди, уронієві солі або також ефіри хлормурашиної кислоти для активування карбонової кислоти, а також фосген, карбонілді імідазол або також ефіри хлормурашиної кислоти для одержання активованих попередників сечовини, а також хлорсульфонову кислоту або триоксид сірки для одержання активованих попередників сульфонілсечовини. Також можна варіювати послідовність зв'язування або, однак, також використовувати окремий компонент або подвійний компонент (який одержують шляхом зв'язування двох сусідніх окремих компонентів), у випадку якого здійснюється активування, або можна використовувати різні захисні групи, з наступною домішкою ще відсутнього компонента або ще відсутніх компонентів. Далі, можлива зміна захисних груп, наприклад, здійснення відщіплення захисних груп після зв'язування, що відбулося, або наприкінці синтезу для одержання сполуки формул (І) і (Іа). Далі, одержання сполуки формул (І) і (Іа) можна здійснювати за способом 1а: Спосіб 1а O O N O 30 35 40 45 O O O N N N O O . Як компонент В - похідне амінокислоти - використовують придатний складний ефір, наприклад, метиловий ефір, однак, також можливі інші складноефірні захисні групи. Це похідне активують за азотом з одержанням попередника сечовини, наприклад, шляхом введення у взаємодію з тіофосгеном, дифосгеном або навіть фосгеном з одержанням ізоціанату, так що за рахунок наступного введення у взаємодію з спіроаміном А відбувається утворення сечовини. Однак, також можливі багато інших типів активування, наприклад, шляхом введення у взаємодію з карбонілдіімідазолом одержують активований імідазолід, з 4нітрофеніловим ефіром хлормурашиної кислоти одержують відповідний карбамат і з різними подібними карбонатними активуючими реагентами, як біссукцинімідилкарбонат або біс(4нітрофеніл)карбонат, одержують відповідні похідні. Аналогічні сірковмісні похідні (аналоги тіосечовини) можна одержувати, відповідно, шляхом використання тіофосгену. Однак, потрібно брати до уваги, що інтенсивність активування за рахунок зазначених реагентів є різною, тобто, наступна взаємодія з вторинним спіроаміном може протікати з різною швидкістю або також може призводити до дуже різних виходів або побічних продуктів. Далі, може бути необхідним досягати передактивування шляхом силілування аміну за допомогою, наприклад, триметилсилілхлориду або бістриметилсилілацетаміду або бістрифторметилтриметилсилілацетаміду, щоб легше міг утворюватися безпосередній активований попередник сечовини. Більше того, у деяких випадках може бути переважним виходити з вільної амінокислоти і за допомогою вказаних або також інших придатних 25 UA 107583 C2 силілувальних реагентів силілувати її за азотом, як також за карбоновою кислотою і потім одержувати ізоціанат. N N 10 15 N N N N O O O 5 O O O N O O O Як першочергове, здійснюють розщеплення складного ефіру в умовах, які по можливості не призводять до виникнення ніяких побічних реакцій у молекули, у випадку складного метилового ефіру переважно в основних умовах, наприклад, за допомогою NaOH або LiOH як основи, причому раціональне запобігання надлишку основи або тривалих часів реакції. У випадку силільних захисних груп, однак, також може бути вже досить водної обробки, можливо при додаванні незначної кількості неорганічної кислоти, для досягнення розщеплення складного ефіру. Перш ніж може утворюватися амідний зв'язок із третім компонентом, амінонітрилом, здійснюють, як правило, після основного розщеплення, вивільнення карбонової кислоти із солі з неорганічною кислотою. Потім за допомогою множини відомих фахівцю в даній галузі способів можна здійснювати пептидне зв'язування, як вже згадувалося вище, у разі потребі, при додаванні іншого допоміжного реагенту для підвищення ефективності зв'язування або пригнічення рацемізації. Спосіб 1b O O O N N N Cl N O 20 25 Використовують такі ж компоненти, як описано у випадку способу 1а. На відміну від способу 1а, однак, активування у випадку попередника сечовини здійснюють не за компонентом В, похідним амінокислоти, а за компонентом А, спіроаміну. Тому що, однак, мова йде про вторинний амін, реакційні здатності і вихід часто змінюють відносно способу 1а. Наприклад, можна активувати спіроамін у вигляді хлоркарбонільного похідного шляхом введення у взаємодію з фосгеном, трифосгеном або дифосгеном, і потім вводити його у взаємодію з вищевказаним ефіром амінокислоти. Вищевказаний ефір амінокислоти при цьому також можна використовувати в активованій силілованій формі. Подальше перетворення, отже, вивільнення карбонової кислоти і зв'язування з амінокомпонентом С потім здійснюють як описується у випадку способу 1а. Спосіб 2а O O O O O O O N N N N N N N O O N N N N N O O O N O N 30 26 N N N UA 107583 C2 5 Вихідним продуктом є придатне, захищене за N-кінцем амінокислотне похідне В. Його спочатку зв'язують з амінонітрилом С; при цьому знову можна використовувати відомі способи пептидного зв'язування. Потім відщеплюють N-кінцеву захисну групу і здійснюють перетворення в активований попередник сечовини, як описується у випадку способу 1а. У даному випадку, при відомих умовах, особливо має значення використання захисних груп, умови відщіплення яких сумісні з функціональностями у випадку загальної молекули С Це активоване похідне, як, наприклад, ізоціанат, потім вводять у взаємодію з спіроаміном з одержанням пропонованої відповідно до винаходу сполуки формули (І). Спосіб 2b O O O N N N Cl N N N 10 15 Альтернативно, у цьому випадку також можна, аналогічно описаному в п. 1b способу, спочатку активувати спіроамін, щоб потім здійснювати взаємодію з компонентом В-С з одержанням сечовини. Одержання хлорсульфоніламінів або пропонованих відповідно до винаходу сульфонілсечовин здійснюють за наступною схемою: O O S S N N N OH Cl O O O O N N N N 20 25 30 Синтез сульфонілсечовин широко описаний. У випадку часто застосовуваних способів виходять з активування амінів до сульфонілхлоридів шляхом введення у взаємодію з переважною хлорсульфоновою кислотою і наступного хлорування отриманої сульфокислоти за допомогою, наприклад, пентахлориду фосфору або оксихлориду фосфору, здійснюють реакцію з другим амінокомпонентом і придатною основою. У такий же спосіб також на першій стадії синтезу можна використовувати SO3. Далі, також можна досягати бажаного перетворення за допомогою сульфурилхлориду. При цьому переважно здійснюють активування вторинного компонента, спіроаміну, що походить від перетворення, наприклад, аміну амінокислоти, захищеної у вигляді складного ефіру. Після цього здійснюють розщеплення складного ефіру і введення у взаємодію з амінонітрильним компонентом. Альтернативно, також можна активований спірокомпонент вводити у взаємодію з амідонітрилом амінокислоти, одержуваним із захищеної на N-кінці амінокислоти, шляхом зв'язування з амінонітрильним компонентом, з наступним відщіпленням захисних груп. Одержання бісамідів, виходячи з амінокисотних компонентів, здійснюють відповідно до наступної схеми: 27 UA 107583 C2 O O O O O N N O N N 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 Якщо спірокомпонент знаходиться не у вигляді вторинного аміну, а у вигляді карбонової кислоти, здійснюють сполуку з амінокислотою через амідний зв'язок. У випадку синтезу це можна здійснювати або спочатку, у цьому випадку використовують ефір амінокислоти, як описано вище в аналогічному випадку 1b, з наступним розщепленням складного ефіру та амідним зв'язуванням з амінонітрильним компонентом, або, коли використовують компонент амідонітрил амінокислоти, як другу стадію зв'язування в синтезі, відповідно, здійснюють відповідні маніпуляції з захисними групами, як вже описувалося у випадку 2b. Оптично активні атоми вуглецю в пропонованих відповідно до винаходу сполуках формул (І) і (Іа) можуть знаходитися, незалежно один від одного, у R- або S-конфігурації. Сполуки формул (І) і (Іа) можуть знаходитися у формі чистих енантіомерів або чистих діастереомерів або у формі сумішей у будь-яких частинках енантіомерів і/або діастереомерів, наприклад, у формі їхніх рацематів або енантіомерних пара діастереомерів. Даний винахід належить, таким чином, до чистих енантіомерів і сумішей енантіомерів, у такий же спосіб, як до чистих діастереомерів і сумішей діастереомерів. Винахід також включає суміші двох або більше, ніж два, стереоізомерів формул (І) і (Іа) і також усі можливі співвідношення цих стереоізомерів у сумішах. У випадку, коли сполуки формул (І) і (Іа) знаходяться у формі Е- і Z-ізомерів, цис- або, відповідно, трансізомерів, або у вигляді "спірану", даний винахід належить, відповідно, як до чистих Е-, відповідно, Z-ізомерів, так і також до чистих цис- або чистих транс-ізомерів, також повністю аналогічно до відповідних спіро-ізомерів, як також E/Z-, відповідно, цис/транс-сумішей у будьякому співвідношенні. Винахід також включає всі таутомерні форми пропонованих відповідно до винаходу сполук формул (І) і (Іа). Сполуку формул (І) і (Іа), якщо вона знаходиться у вигляді суміші діастереомерів або енантіомерів або при вибраному синтезі виходить у вигляді їхніх сумішей, розділяють на чисті стереоізомери або шляхом хроматографії на, у разі потребі, хіральному носії, або, якщо рацемічна сполука формул (І) і (Іа) здатна до солеутворення, шляхом фракційної кристалізації утворених з оптично активною основою або кислотою як допоміжної речовини діастереомерних солей. Як хіральні нерухомі фази для тонкошарового колонкового або хроматографічного розділення енантіомерів придатні, наприклад, модифіковані силікагелеві носії (так звані Pirkleфази), а також високомолекулярні вуглеводи, як триацетилцелюлоза. Для аналітичних цілей, після відповідної, відомої фахівцю в даній галузі дериватизації, також застосовні газохроматографічні методи на хіральних нерухомих фазах. Для розділення енантіомерів рацемічних карбонових кислот, за допомогою оптично активних, як правило, комерційно доступних основ, як (-)-нікотин, (+)- і (-)-фенілетиламін, хінінові основи, L-лізин або L- або Dаргінін, одержують різним чином розчинні діастереомерні солі, важко розчинний компонент виділяють у вигляді твердої речовини, легко розчинний діастереомер осаджують з маткового розчину і з таким чином отриманих діастереомерних солей одержують чисті енантіомери. У принципі в такий же спосіб, рацемічні сполуки формул (І) і (Іа), що містять основну групу, як, наприклад, аміногрупу, за допомогою оптично активних кислот, як, наприклад, (+)-камфор-10сульфокислота, D- і L-винна кислота, D- і L-молочна кислота, а також (+)- і (-)-мигдальна кислота, переводять у чисті енантіомери. Також хіральні сполуки, що містять спиртові групи або аміногрупи, за допомогою відповідним чином активованих або, у разі потребі, N-захищених енантіомерночистих амінокислот можна переводити у відповідні складні ефіри або аміди, або, навпаки, хіральні карбонові кислоти за допомогою енантіомерночистих амінокислот із захищеними карбоксильними групами можна переводити в аміди або за допомогою енантіомерночистих оксикарбонових кислот, як молочна кислота, можна переводити у відповідні хіральні складні ефіри. Потім, можна використовувати хіральність амінокислотного залишку або спиртового залишку, що вводиться в енантіомерночистій формі, для розділення ізомерів, тим, що розділення наявних тепер діастереомерів здійснюють шляхом кристалізації або хроматографії на придатних нерухомих фазах і після цього введену хіральну частину молекули знову відщеплюють за допомогою придатних способів. 28