Арил і гетероарилсечовинні інгібітори chk1 для використання як радіосенсибілізаторів і хемосенсибілізаторів

1. Спосіб інгібування критичних точок кінази 1 в клітині, що включає стадію взаємодії клітини з ефективною кількістю сполуки формули (19) (21) 2003098173 (22) 01.03.2002 (24) 16.10.2006 (86) PCT/US02/06452, 01.03.2002 (31) 60/273,124 (32) 02.03.2001 (33) US (46) 16.10.2006, Бюл. № 10, 2006 р. (72) Кееган Катлін С., US, Кесікі Едвард А., US, Гаудіно Джон Джозеф, US, Кук Адам Уейд, US, Коуен Скотт Дуглас, US, Бергесс Лоуренс Едвард, US (73) АЙКОС КОРПОРЕЙШН, US (56) WO 00 26203 A (ISACCHI ANTONELLA;TRAQUANDI GABRIELLA (IT); VILLA MANUELA (IT); V) 11 May 2000 (2000-05-11) WO 00 56725 A (DU PONT PHARM CO) 28 September 2000 (2000-09-28) US 5 215 738 A (MARTINEZ ABELARDO P ET AL) 1 June 1993 (1993-06-01) US 5 041 653 A (LEE WILLIAM W ET AL) 20 August 1991 (1991-08-20) WO 94 26715 A (SMITHKLINE BEECHAM PLC ;IFE ROBERT JOHN (6B); LEACH COLIN ANDREW () 24 November 1994 (1994-11-24) DUTTA ET AL.: "Synthesis and properties of Ncarbamoyl derivatives of cytosine, cytidine, uracil and thymine." J. CARBOHYDR. NUCLEOS. NUCLEOT., vol. 7, no. 4, 1980, pages 217-40, XP001087721 2 (11) 1 3 76977 4 одним - чотирма замісниками, представленими М вибирають з групи, що містить CR23, NR23, О і R5, і згадані гетероциклоалкільні і циклоалкільні S; групи W є, необов'язково, заміщеними одним де R20, R21 і R22 кожен, незалежно, вибирають з 6 двома замісниками, представленими R ; групи, що містить нуль, водень, галоген, необоR1 вибирають з групи, що містить водень, С1-6 в'язково заміщений С1-6алкіл, С2-6алкеніл, ОСF3, 25 25 25 25 алкіл, С2-6алкеніл, С2-6алкініл і арил; NO2, CN, NC, N(R )2, OR , СО2R , C(O)N(R )2, 2 25 24 25 24 R вибирають з групи, що містить галоген, необоC(O)R , N(R )COR , N(R )C(O)OR25, 25 25 25 в'язково заміщений С1-6алкіл, С2-6алкеніл, ОСF3, N(R )C(O)OR , N(R )C(O)С1-3алкіленС(O)R25, 3 3 3 3 25 NO2, CN, NC, N(R )2, OR , CO2R , C(O)N(R )2, N(R )C(O)С1-3aлкiлeнC(O)OR25, N(R25)C(O)С1-3 3 1 3 1 3 3 3 25 25 C(O)R , N(R )COR , N(R )C(O)OR , N(R )C(O)OR , aлкiлeнOR , N(R )C(O)С1-3алкіленNНС(O)ОR25, N(R3)C(O)С1-3алкіленС(O)R3, N(R3)C(O)С1-3 алкіN(R25)C(O)С1-3aлкiлeнSO2NR25, СF3, С1-3 3 3 3 ленС(O)OR , N(R )C(O)С1-3алкіленOR , aлкiлeнN(R25)SO2apил, С1-3 N(R3)C(O)С1-3алкіленNHС(O)OR3, N(R3)C(O)С1-3 aлкiлeнN(R25)SO2гeтepoapил, С1-3алкіленОС1-3 3 3 3 алкіленSO2NR , С1-3алкіленOR і SR ; алкіленарил, С1-3алкіленN(R25)С1-3алкіленарил, R3 вибирають з групи, що містить водень, С1-6 С1-3алкіленN(R25)С1-3алкіленгетероарил, С1-3 алкіл, С2-6алкеніл, циклоалкіл, арил, гетероарил, aлкiлeнN(R25)C(O)R7, С1-3aлкiлeнN(R25)C(O)С1-3 SO2R4, С1-6алкіл, заміщений одним або більшою aлкiлeнOR25, С1-3aлкiлeнN(R25)C(O)apил, С1-3 алкількістю замісників, таких як галоген, гідрокси, кіленN(R25)С(O)С1-3aлкiлeнN(R25)2, С1-3 4 арил, гетероарил, гетероциклоалкіл, N(R )2 і aлкiлeнN(R25)C(O)гeтepoapил, С1-3алкіленОR25 і SO2R4, С1-3алкіленарил, С1-3алкіленгетероарил, SR25; С1-3алкіленС3-8гетероциклоалкіл, С1-3 алкіR23 вибирають з групи, що містить нуль, водень, ленSO2арил, необов'язково заміщений С1-3 необов'язково заміщений С1-6алкіл і галоген; aлкiлeнN(R4)2, ОСF3, С1-3алкіленN(R4)3+, С3-8 гетеR24 вибирають з групи, що містить водень, С1-6 4 3 роциклоалкіл і СН(С1-3aлкiлeнN(R )2)2, або дві R алкіл, С2-6алкеніл, С2-6алкініл і арил; групи, узяті разом, утворюють необов'язково заR25 вибирають з групи, що містить водень, С1-6 міщене 3-6-членне аліфатичне кільце; алкіл, С2-6алкеніл, циклоалкіл, гетероцикл, арил, R4 вибирають з групи, що містить водень, С1-6 гетероарил, SO2R26 і С1-6алкіл, заміщений галогеалкіл, циклоалкіл, арил, гетероарил, С1-3 алкіленом, гідрокси, арилом, гетероарилом, гетероцикнарил і SO2С1-6алкіл, або дві R4 групи, узяті ралоалкілом, N(R26)2 або SO2R26; і зом, утворюють необов'язково заміщене 3-6R26 вибирають з групи, що містить водень, С1-6 членне кільце; алкіл, циклоалкіл, арил і SO2С1-6алкіл, або дві R4 5 R вибирають з групи, що містить С1-6алкіл, арил, групи, узяті разом, утворюють необов'язково за3 3 N(R )2, OR , галоген, N3, CN, С1-3алкіленарил, С1-3 міщене 3-6-членне кільце. алкіленN(R3)2, C(O)R3 і 3. Спосіб згідно з пунктом 2, в якому W вибираO ють з групи, що містить піридазиніл, піримідиніл, піразиніл і триазиніл, необов'язково заміщений від одного до чотирьох замісників, що вибирають N C1-3алкілен з групи, яка включає необов'язково заміщений С1-6алкіл, арил, N(R3)2, OR3 і галоген. O 4. Спосіб згідно з пунктом 2, в якому W вибира; ють з групи, що містить R6 вибирають з групи, що містить галоген і С1-6 N алкіл; і N її фармацевтично прийнятними солями, проліками або сольватами. N N 2. Спосіб згідно з пунктом 1, в якому , , 1 2 X і X є -N(H)-; N N Y є О або S; N N W є гетероарилом, що містить принаймні два гетероатоми, що вибирають з групи, яка включає N , , N, О, і S, згадане кільце є, необов'язково, заміN щеним від одного до чотирьох замісників, що виN N бирають з групи, яка включає С1-6алкіл, арил, N(R3)2, OR3 і галоген; N N N Z вибирають з групи, що містить , ,і Q Q N J M L K J і L K , в яких Q вибирають з групи, що містить водень, OR3, SR3 і N(R3)2; J вибирають з групи, що містить CR20, NR20, О і S; К вибирають з групи, що містить CR21, NR21, О і S; L вибирають з групи, що містить CR22, NR22, О і S; N . 5. Спосіб згідно з пунктом 2, в якому J вибирають з групи, що містить CR20 і NR20, де R20 є нулем, воднем, необов'язково заміщеним С1-6алкілом і галогеном; К вибирають з групи, що містить CR21 і NR21; L вибирають з групи, що містить CR22 і NR22; і 5 76977 6 один з R21 і R22 є воднем і інший є замісником, що ленSO2арил, необов'язково заміщений С1-3 алківибирають з групи, яка включає CO2R25, ленN(R4)2, ОСF3, С1-3aлкiлeнN(R4)3+, С3-8 гетеро25 25 24 25 C(O)N(R )2, C(O)R , N(R )COR , циклоалкіл і СН(С1-3aлкiлeнN(R4)2)2, або дві R3 24 25 25 25 25 N(R )C(O)OR , N(R )C(O)OR , N(R )C(O)С1-3 групи, узяті разом, утворюють необов'язково заалкіленС(O)R25, N(R25)С(О)С1-3алкіленС(О)OR25, міщене 3-6-членне аліфатичне кільце; 25 25 25 4 N(R )C(O)С1-3aлкiлeнOR , N(R )C(O)С1-3 алкіR вибирають з групи, що містить водень, С1-6 25 25 25 ленNHС(O)ОR , N(R )C(O)С1-3 aлкiлeнSO2NR , алкіл, циклоалкіл, арил, гетероарил, С1-3 алкілеСF3, С1-3aлкiлeнN(R25)SO2apил, С1-3 нарил і SO2С1-6алкіл, або дві R4 групи, узяті ра25 aлкiлeнN(R )SO2гeтepoapил, С1-3алкіленОС1-3 зом, утворюють необов'язково заміщене 3-6алкіленарил, С1-3алкіленN(R25)С1-3алкіленарил, членне кільце; С1-3aлкiлeнN(R25)С1-3aлкiлeнгeтepoapил, С1-3 R5 вибирають з групи, що містить С1-6алкіл, арил, 25 7 25 aлкiлeнN(R )C(O)R , С1-3алкіленN(R )С(O)С1-3 N(R3)2, OR3, галоген, N3, CN, С1-3алкіленарил, С1-3 алкіленОR2, С1-3aлкiлeнN(R25)C(O)apил, С1-3 алкіалкіленN(R3)2, C(O)R3 і 25 25 ленN(R )С(O)С1-3aлкiлeнN(R )2, С1-3 O aлкiлeнN(R25)C(O)гeтepoapил, С1-3алкіленОR25 і SR25. N C1-3алкілен 6. Спосіб згідно з пунктом 2, в якому W є піразинілом. 7. Спосіб згідно з пунктом 1, в якому X1 є нулем, O ; X2 є -N(H)-, Y є О і Z є воднем. 6 R вибирають з групи, що містить галоген і С1-6 8. Спосіб активізації клітин у суб'єкта, що зазнає алкіл; і її фармацевтично прийнятної солі, проліхіміотерапевтичного або радіотерапевтичного ків або сольватів. лікування медичного стану, що включає введення 9. Спосіб згідно з пунктом 8, який надалі включає суб'єкту терапевтично ефективної кількості сповведення одного або більшої кількості цитокінів, луки формули (І) в комбінації з хіміотерапевтичлімфокінів, факторів росту або інших гематопоеним агентом, радіотерапевтичним агентом або їх тичних факторів. сумішшю, де згадана сполука формули (І) має 10. Спосіб згідно з пунктом 8, в якому: структурну формулу X1 і X2 є -N(H)-; 1 2 X X Y є О або S; Z W W є гетероарилом, що містить принаймні два гетероатоми, які вибирають з групи, яка включає Y , N, О і S, згадане кільце є, необов'язково, заміще1 1 в якій X є нулем, -O-, -S-, -СН2- або -N(R )-; ним від одного до чотирьох замісників, що вибиX2 є -O-, -S- або -N(R1)-; рають з групи, яка включає С1-6алкіл, арил, Y є О або S; або =Y представляє два атоми водN(R3)2, OR3 і галоген; ню, приєднані до загального атома вуглецю; Z вибирають з групи, що містить W вибирають з групи, що містить гетероарил, Q Q арил, гетероциклоалкіл, циклоалкіл і С1-3алкіл, заміщений гетероарилом або арилом; Z вибирають з групи, що містить водень, арил і гетероарил; де згадані арильні групи W і Z є, необов'язково, заміщеними одним - чотирма замісниками, представленими R2, згадані гетероарильні групи W і Z є, необов'язково, заміщеними одним-чотирма замісниками, представленими R5, і згадані гетероциклоалкільні і циклоалкільні групи W є, необов'язково, заміщеними одним-двома замісниками, представленими R6; R1 вибирають з групи, що містить водень, С1-6 алкіл, С2-6лкеніл, С2-6алкініл і арил; R2 вибирають з групи, що містить галоген, необов'язково заміщений С1-6алкіл, С2-6алкеніл, ОСF3, NO2, CN, NC, N(R3)2, OR3, CO2R3, C(O)N(R3)2, C(O)R3, N(R1)COR3, N(R1)C(O)OR3, N(R3)C(O)OR3, N(R3)C(O)С1-3алкіленС(O)R3, N(R3)C(O)С1-3 3 3 aлкiлeнC(O)OR , N(R )C(O)С1-3aлкiлeнOR3, 3 N(R )C(O)С1-3aлкілeнNHC(O)OR3, N(R3)C(O)С1-3 алкіленSO2NR3, С1-3алкіленОR3 і SR3; 3 R вибирають з групи, що містить водень, С1-6 алкіл, С2-6алкеніл, циклоалкіл, арил, гетероарил, SO2R4, С1-6алкіл, заміщений одним або більшою кількістю замісників, таких як галоген, гідрокси, арил, гетероарил, гетероциклоалкіл, N(R4)2 і SO2R4, С1-3алкіленарил, С1-3алкіленгетероарил, С1-3алкіленС3-8гетероциклоалкіл, С1-3 алкі J M L K J і L K , в яких Q вибирають з групи, що містить водень, OR3, SR3 і N(R3)2; J вибирають з групи, що містить CR20, NR20, О і S; К вибирають з групи, що містить CR21, NR21, О і S; L вибирають з групи, що містить CR22, NR22, О і S; М вибирають з групи, що містить CR23, NR23, О і S; де R20, R21, і R22 кожен, незалежно, вибирають з групи, що містить нуль, водень, галоген, необов'язково заміщений С1-6алкіл, С2-6алкеніл, OCF3, NO2, CN, NC, N(R25)2, OR25, CO2R25, C(O)N(R25)2, C(O)R25, N(R24)COR25, N(R24)C(O)OR25, 25 25 25 N(R )C(O)OR , N(R )C(O)С1-3алкіленС(O)R25, N(R25)С(O)С1-3алкіленС(O)ОR25, N(R25)С(O)С1-3 25 25 алкіленОR , N(R )C(O)С1-3алкіленNНС(O)ОR25, N(R25)С(O)С1-3алкіленSО2NR25, СF3, С1-3 алкіленN(R25)SO2арил, С1-3 алкіленN(R25)SO2гетероарил, С1-3алкіленОС1-3 алкіленарил, С1-3aлкiлeнN(R25)С1-3алкіленарил, С125 С1-3 3aлкiлeнN(R )С1-3aлкілeнгeтepoapил, aлкiлeнN(R25)C(O)R7, С1-3aлкiлeнN(R25)C(O)С1-3 aлкiлeнOR25, С1-3алкіленN(R25)С(O)арил, С1-3 7 76977 8 aлкiлeнN(R25)C(O)С1-3aлкiлeнN(R25)2, С1-3 му ренальних клітин, рак яєчників, рак мозку, aлкiлeнN(R25)C(O)гeтepoapил, С1-3алкіленОR25 і остеосаркому і карциному легенів. SR25; 17. Спосіб згідно з пунктом 8, в якому станом є R23 вибирають з групи, що містить нуль, водень, рак, що вибирають з групи, яка включає міксоїднеобов'язково заміщений С1-6алкіл і галоген; ний і круглоклітинний рак,місцеворозповсюджену 24 R вибирають з групи, що містить водень, С1-6 карциному, метастатичний рак, саркому Евінга, алкіл, С2-6алкеніл, С2-6алкініл і арил; метастази раку, лімфометастази, пласкоклітинну R25 вибирають з групи, що містить водень, С1-6 карциному, езофагіальну пласкоклітинну карциалкіл, С2-6алкеніл, циклоалкіл, гетероцикл, арил, ному, оральну карциному, множинну мієлому, гетероарил, SO2R26 і С1-6алкіл, заміщений галогегостру лімфолейкемію, гостру нелімфолейкемію, ном, гідрокси, арилом, гетероарилом, гетероцикхронічну лімфолейкемію, хронічну мієлоцитолейлоалкілом, N(R26)2 або SO2R26; і кемію, лейкоз ворсистих клітин, ефузійну лімфоR26 вибирають з групи, що містить водень, С1-6 му (лімфома порожнини), лімфому тимусу, рак алкіл, циклоалкіл, арил і SO2С1-6алкіл, або дві R4 легенів, дрібноклітинну карциному, шкірну Тгрупи, узяті разом, утворюють необов'язково заклітинну лімфому, лімфому Ходжкіна, неходжкінміщене 3-6-членне кільце. ську лімфому, рак кори надниркової залози, 11. Спосіб згідно з пунктом 10, в якому W вибиАСТН-продуковані пухлини, недрібноклітинний рають з групи, що містить піридазиніл, піримідирак, рак грудей, дрібноклітинну карциному, карніл, піразиніл і триазиніл, необов'язково заміщециному з епітелію протоків, рак шлунка, рак товсний від одного до чотирьох замісників, що тої кишки, проктологічний рак, поліпи обумовлені вибирають з групи, яка включає необов'язково колоректальною неоплазією, рак підшлункової заміщений С1-6алкіл, арил, N(R3)2, OR3, С1-3 алкізалози, рак печінки, рак крові, первинний підшкірленарил, С1-3алкіленгетероарил, С1-3алкіленС3-8 ний рак крові, інвазивну перехідно-клітинну каргетероциклоалкіл, С1-3алкіленSО2арил, необов'яциному крові, м'язово-інвазивний рак крові, рак зково заміщений С1-3алкіленN(R4)2, ОСF3, С1-3 простати, карциному яєчників, первинні періотеалкіленN(R4)3+, С3-8гетероциклоалкіл, CH(С1-3 неальні епітеліальні неоплазми, цервікальну карaлкiлeнN(R4)2)2 і галоген. циному, матковий ендометріальний рак, вагіна12. Спосіб згідно з пунктом 10, в якому льний рак, рак вульви, рак матки і солідні пухлини J вибирають з групи, що містить CR20 і NR20, де в яєчникових фолікулах, яєчковий рак, рак пенісу, R20 є нулем, воднем, необов'язково заміщеним гіпернефроїдний рак, внутрішньомозковий рак, С1-6алкілом і галогеном; нейробластому, астроцитарний рак мозку, гліому, К вибирають з групи, що містить CR21 і NR21; метастатичний рак інвазійних клітин центральної 22 22 L вибирають з групи, що містить CR і NR ; і нервової системи, остеому і остеосаркому, злояодин з R21 і R22 є воднем і інший є замісником, що кісну меланому, прогресуючий рак в кератиноцивибирають з групи, яка включає CO2R25, тах шкіри людини, пласкоклітинний рак, рак щиC(O)N(R25), C(O)R25, N(R24)COR25, товидної залози, ретинобластому, N(R24)C(O)OR25, N(R25)C(O)OR25, N(R25)C(O)С1-3 нейробластому, перітонеальний випіт, злоякісний алкіленС(O)R25, N(R25)C(O)С1-3алкіленС(O)R25, плевральний випіт, мезотеліому, рак Вілмса, рак 25 N(R )C(O)С1-3алкіленОR25, N(R25)C(O)С1-3 алкіжовчного міхура, трофобластичний неоплазм, ленNНС(O)ОR25, N(R25)C(O)С1-3 алкіленSO2NR25, гемангіоперицитому і саркому Капоші. С1-3алкіленОR25, СF3, С1-3 aлкiлeнN(R25)SO2apил, 18. Спосіб згідно з пунктом 8, в якому лікування С1-3 алкіленN(R25)SO2гетероарил, С1-3алкілен призначають при запаленні, що вибирають з груОС1-3алкіленарил, С1-3aлкiлeнN(R25)С1-3 пи, яка включає ревматоїдний артрит, псоріаз, aлкiлeнapил, С1-3aлкiлeнN(R25)С1-3 вітіліго, грануломатоз Вегенерса і системний ериaлкiлeнгeтepoapил, С1-3aлкiлeнN(R25)C(O)R3, С1-3 тематозний вовчак. aлкiлeнN(R25)C(O)С1-3aлкiлeнOR3, С1-3 19. Сполука формули aлкiлeнN(R25)C(O)apил, С1-3алкіленN(R25)C(O)С1-3 R13 алкіленN(R25)2, С1-3aлкiлeнN(R25)C(O)гeтepoapил і NH N SR25. W' Z' 13. Спосіб згідно з пунктом 10, в якому W є піразинілом. Y' , 14. Спосіб згідно з пунктом 8, в якому хіміотерав якій Y' є О або S; певтичний агент вибирають з групи, що містить W' вибирають з групи, що містить алкілуючий агент, антиметаболіт, гормон або N N його антагоніст, радіоізотоп, антитіло і їх суміші. 15. Спосіб згідно з пунктом 8, в якому радіотерапевтичний агент вибирають з групи, що містить N N гама-випромінювання, рентгенівське випроміню, , вання, ультрафіолетове світло, видиме світло, N N N інфрачервоне випромінювання і мікрохвильове N випромінювання. 16. Спосіб згідно з пунктом 8, в якому станом є N , , рак, що вибирають з групи, яка включає проктологічний рак, рак голови і шиї, рак підшлункової залози, рак грудей, рак шлунку, рак крові, рак вульви, лейкемію, лімфому, меланому, карцино 9 76977 N N N N N N і , N N , необов'язково заміщений від одного до чотирьох замісників, що вибирають з групи, яка включає С1-6алкіл, арил, N(R7)2, OR7, N3, CN, C(O)R7, С1-3 алкіленарил, С1-3алкіленN(R12)2, O C1-3алкілен N O і галоген; Z' вибирають з групи, що містить: Q' 10 алкіленОR2, С1-3aлкiлeнN(R12)C(O)apил, С1-3 aлкiлeнN(R12)C(O)С1-3aлкiлeнN(R12)2, С1-3 aлкiлeнN(R12)C(O)гeтepoapил, С1-3алкіленОR7 і SR7, де R7 є таким, як визначено вище; R11 вибирають з групи, що містить нуль, водень, С1-6алкіл і галоген; R12 вибирають з групи, що містить водень, С1-6 алкіл, циклоалкіл, арил і SO2С1-6алкіл, або дві R12 групи, узяті разом, утворюють 3-6-членне кільце; і R13 вибирають з групи, що містить водень, С1-6 алкіл, С2-6алкеніл, С2-6алкініл і арил; при умові, що коли Q' є воднем або ОСН3, принаймні, один з R8, R9 і R10 є іншим ніж водень, СН3, ОСН3 або галоген, і її фармацевтично прийнятні солі, проліки і сольвати. 20. Сполука згідно з пунктом 19, в якій W’ вибирають з групи, що містить N N Q' і N J' M' L' K' J' і L' K' ; в яких: Q' вибирають з групи, що містить водень, OR7, SR7 і N(R7)2, при умові, що Q' є воднем тільки тоді, коли принаймні один з J', К', L' і М' є N, О або S; J' вибирають з групи, що містить C-R8, N-R8, О і S; К' вибирають з групи, що містить C-R9, N-R9, О і S; L' вибирають з групи, що містить C-R10, N-R10, О і S; М' вибирають з групи, що містить C-R11, N-R11, О і S, при умові, що Z є іншим ніж піридон; де 7 R , незалежно, вибирають з групи, що містить водень, С1-6алкіл, С2-6алкеніл, циклоалкіл, арил, гетероарил, SO2R12, С1-6алкіл, заміщений одним або більшою кількістю замісників, таких як галоген, гідрокси, арил, гетероарил, гетероциклоалкіл, N(R12)2 і SO2R12, С1-3алкіленарил, С1-3 алкіленгетероарил, С1-3алкіленС3-8 гетероциклоалкіл, С1-3 алкіленSO2арил, необов'язково заміщений С1-3 aлкiлeнN(R12)2, ОСF3, С1-3алкіленN(R12)3+, С3-8 гетероциклоалкіл і CH(С1-3aлкiлeнN(R12)2)2, або дві R7 групи, узяті разом, утворюють необов'язково заміщене 3-6-членне аліфатичне кільце; R8, R9 і R10 кожен, незалежно, вибирають з групи, що містить нуль, водень, галоген, необов'язково заміщений С1-6алкіл, С2-6алкеніл, ОСF3, NO2, CN, NC, N(R7)2, OR7, CO2R7, С(O)N(R7)2, C(O)R7, N(R13)COR7, N(R13)C(O)OR7, N(R7)C(O)OR7, 7 7 7 N(R )C(O)С1-3алкіленС(O)R , N(R )C(O)С1-3 алкіленС(O)ОR7, N(R7)C(O)С1-3aлкiлeнOR7, 7 N(R )C(O)С1-3алкіленNHC(O)OR7, N(R7)C(O)С1-3 aлкiлeнSO2NR7, СF3, С1-3aлкiлeнN(R12)SO2apил, С1-3алкiлeнN(R12)SO2гeтepoapил, С1-3алкіленОС1-3 алкіленарил, С1-3алкіленN(R12)С1-3алкіленарил, 12 С1-3aлкiлeнN(R )С1-3aлкiлeнгeтepoapил, С1-3 aлкiлeнN(R12)C(O)R7, С1-3алкіленN(R12)С(O)С1-3 N . 21. Сполука згідно з пунктом 20, в якій W’ є заміщеним одним-чотирма замісниками, що вибирають з групи, яка включає метил, CF3, необов'язково заміщений арил, N3, бензил, C(O)R7, С1-3 алкіленN(R12)2, OR7, N(R7)2, галоген і O C1-3алкілен N O . 22. Сполука згідно з пунктом 19, в якій Q' є OR7. 23. Сполука згідно з пунктом 22, в якій Q' є ОСН3. 24. Сполука згідно з пунктом 19, в якій R13 є воднем. 25. Сполука згідно з пунктом 19, в якій J' вибирають з групи, що містить CR8 і NR8, де R8 є нулем, воднем, С1-6алкілом і галогеном; К' вибирають з групи, що містить CR9 і NR9; L' вибирають з групи, що містить CR10 і NR10; і один з R9 і R10 є воднем і інший є замісником, що вибирають з групи, яка включає СО2R7, C(O)N(R7)2, C(O)R7, N(R13)COR7, N(R13)C(O)OR7, N(R7)C(O)OR7, N(R7)С(O)С1-3алкіленС(O)R7, 7 N(R )С(O)С1-3алкіленС(O)ОR7, N(R7)C(O)С1-3 алкіленOR7, N(R7)С(O)С1-3алкіленNНС(O)ОR7, 7 N(R )C(O)С1-3алкіленSO2NR7, С1-3алкіленОR7, СF3, С1-3алкіленN(R12)SO2арил, С1-3 алкіленN(R12)SO2гетероарил, С1-3алкіленОС1-3 алкіленарил, С1-3алкіленN(R12)С1-3алкіленарил, С112 С1-3 3алкіленN(R )С1-3алкіленгетероарил-, 12 aлкiлeнN(R )C(O)R7, С1-3aлкiлeнN(R12)C(O)С1-3 aлкiлeнOR2, С1-3алкіленN(R12)С(O)арил, С1-3 12 aлкiлeнN(R )C(O)С1-3aлкiлeнN(R12)2, С1-3 aлкiлeнN(R12)C(O)гeтepoapил і SR7. 26. Спосіб інгібування критичної точки кінази 1 (Chk1) в клітині, що включає стадію взаємодії 11 76977 клітини з ефективною кількістю сполуки згідно з R29 пунктом 19. 27. Спосіб активізації клітин у суб'єкта, що зазнає хіміотерапевтичного або радіотерапевтичного лікування медичного стану, що включає введення суб'єкту терапевтично ефективної кількості сполуки згідно з пунктом 19 в комбінації з хіміотерапевтичним агентом, радіотерапевтичним агентом або їх сумішшю. 28. Сполука формули 12 N N N O N NH NH N O N R28 R27 , в якій R27 і R28 є R27 Н R38 O NH NH Н O NH N Н O N NH СН3 Н Н NH N O H NH O H O NH N H N O NH або O R29 NH NH O в якій R29 є N 29. Сполука, що вибирають з групи, яка містить: N-(2-диметиламіно-1-фенілетил)-3-метокси-4-[3(5-метилпіразин-2-іл)уреїдо]-бензамін; N-(1-азабіцикло[2.2.2]окт-3-ил)-3-метокси-4-[3-(5метилпіразин-2-іл)уреїдо]бензамід; N-(3-R-1-циклогексилметилпіролідин-3-іл)-3метокси-4-[3-(5-метилпіразин-2іл)уреїдо]бензамід; 1-[2-(2-диметиламіноетокси)-5-метилфеніл]-3піразин-2-ілсечовина; 1-[2-(3-диметиламінопропокси)-5-метилфеніл]-3(5-метилпіразин-2-іл)сечовина; 1-(5-метилпіразин-2-іл)-3-[5-метил-2-(піридин-3ілметокси)феніл]сечовина; 1-[2-(2-диметиламіно-1диметиламінометилетокси)-5-метилфеніл]-3-(5метилпіразин-2-іл)сечовина; 1-[5-метил-2-(2-S-1-метилпіролідин-2ілметокси)феніл]-3-(5-метилпіразин-2іл)сечовина; 1-{5-метил-2-[2-(1-метилпіролідин-2іл)етокси]феніл}-3-(5-метилпіразин-2-іл)сечовина; 1-{5-метил-2-(1-метилпіперидин-4-ілокси)феніл]3-(5-метилпіразин-2-іл)сечовина; 1-[5-метил-2-(3-(S)-1-метилпіперидин-3ілметокси)феніл]-3-(5-метилпіразин-2іл)сечовина; 1-[5-метил-2-(3-(R)-1-метилпіперидин-3ілметокси)феніл]-3-(5-метилпіразин-2іл)сечовина; 1-[5-метил-2-(1-метилпіперидин-2ілметокси)феніл]-3-(5-метилпіразин-2іл)сечовина; 1-[5-метил-2-(1-метилпіперидин-3-ілокси)феніл]3-(5-метилпіразин-2-іл)сечовина; 1-[5-метил-2-(1-метилпіперидин-3ілметокси)феніл]-3-хіноксалін-2-ілсечовина; 1-[5-метил-2-(піперидин-3-ілметокси)феніл]-3-(5метилпіразин-2-іл)сечовина; 1-[5-фтор-2-(1-метилпіперидин-3ілметокси)феніл]-3-(5-метилпіразин-2іл)сечовина; 1-[5-фтор-2-(1-метилпіперидин-4-ілокси)феніл]-3(5-метилпіразин-2-іл)сечовина; 1-[4-фтор-2-(1-метилпіперидин-4-ілокси)феніл]-3(5-метилпіразин-2-іл)сечовина; 1-(2-метокси-4-метиламінометилфеніл)-3-(5метилпіразин-2-іл)сечовина; 1-(4-{[(фуран-3-ілметил)аміно]метил}-2метоксифеніл)-3-(5-метилпіразин-2-іл)сечовина і 1-{2-метокси-4-[(4метоксибензиламіно)метил]феніл}-3-(5метилпіразин-2-іл)сечовина. 13 76977 14 30. Композиція, що містить сполуку формули (II) і Q' вибирають з групи, що містить водень, OR7, фармацевтично прийнятний носій, і згадана споSR7 і N(R7)2; при умові, що Q' є воднем тільки лука формули (II) має формулу тоді, коли принаймні один з J', К', L' і М' є N, О або S; R13 J' вибирають з групи, що містить C-R8, N-R8, О і S; 9 9 NH N К' вибирають з групи, що містить C-R , N-R , О і W' Z' S; L' вибирають з групи, що містить C-R10, N-R10, О і Y' (II), S; в якій Y' є О або S; М' вибирають з групи, що містить C-R11, N-R11, О і W’ вибирають з групи, що містить S, при умові, що Z є іншим ніж піридон; N N де: R7, незалежно, вибирають з групи, що містить водень, С1-6алкіл, С2-6алкеніл, циклоалкіл, арил, N N гетероарил, SO2R12, С1-6алкіл, заміщений одним , , або більшою кількістю замісників, таких як галоN N N ген, гідрокси, арил, гетероарил, гетероциклоалN кіл, N(R12)2 і SO2R12, С1-3алкіленарил, С1-3 алкіленгетероарил, С1-3алкіленС3-8 гетероциклоалкіл, С1-3 N , , алкіленSO2арил, необов'язково заміщений С1-3 N N алкіленN(R12)2, ОСF3, С1-3 aлкiлeнN(R12)3+, С3-8 N гетероциклоалкіл, і CH(С1-3 aлкiлeнN(R12)2)2, або N дві R7 групи, узяті разом, утворюють необов'язкоN N во заміщене 3-6-членне аліфатичне кільце; , і R8, R9, і R10 кожен, незалежно, вибирають з групи, N що містить нуль, водень, галоген, необов'язково заміщений С1-6алкіл, С2-6алкеніл, ОСF3, NO2, CN, NC, N(R7)2, OR7, CO2R7, C(O)N(R7)2, C(O)R7, N , N(R13)COR7, N(R13)C(O)OR7, N(R7)C(O)OR7, необов'язково заміщений від одного до чотирьох N(R7)C(O)С1-3алкіленС(O)R7, N(R7)C(O)С1-3 7 7 замісників, що вибирають з групи, яка включає aлкiлeнC(O)OR , N(R )C(O)С1-3алкіленОR7, 7 С1-6алкіл, арил, N(R7)2, OR7, N3, CN, C(O)R7, С1N(R )C(O)C1-3aлкiлeнNHC(O)OR7, N(R7)C(O)С1-3 7 7 7 7 алкіленарил, С1-3алкіленN(R12)2, 3 aлкiлeнSO2NR , С1-3алкіленОR і SR , де R є O таким, як визначено вище; R11 вибирають з групи, що містить нуль, водень, необов'язково заміщений С1-6алкіл і галоген; N C1-3алкілен R12 вибирають з групи, що містить водень, С1-6 алкіл, циклоалкіл, арил, гетероарил, С1-3 алкіленарил і SO2С1-6алкіл, або дві R12 групи, узяті раO зом, утворюють необов'язково заміщене 3-6і галоген; членне кільце; і Z' вибирають з групи, що містить: R13 вибирають з групи, що містить водень, С1-6 Q' Q' алкіл, С2-6алкеніл, С2-6алкініл і арил; при умові, що коли Q' є воднем або ОСН3, приJ' J' наймні, один з R8, R9 і R10 є іншим ніж водень, і СН3, ОСН3 і галоген, M' K' L' K' L' і їх фармацевтично прийнятні солі і сольвати. ; в яких: Ця заявка витікає з попередньої заявки US з серійним номером №60/273,124, що подана 2 березня 2001. Представлений винахід стосується сполук корисних для інгібування ферментів, що захищають і виправляють цілісність генетичного матеріалу. Більш особливо, представлений винахід стосується ряду, арил- і гетероарил-заміщених сечовин, способів одержання сполук і їх використання як терапевтичних агентів, наприклад, для лікування раку і інших захворювань, що характеризуються дефектами в реплікації деоксирибонуклеїнової кислоти (ДНК), сегрегації хромосому або ділені клітин. Важливою і значною ціллю охорони здоров'я є виявлення і розробка більш безпечних і більш ефективних лікарських засобів для лікування раку. Більшість хіміотерапевтичних агентів діють шляхом руйнування метаболізму ДНК, синтезу ДНК, транскрипції ДНК або функції мітотичного веретена, або шляхом збудження цілісності хромосомальної структури шляхом введення пошкоджень в ДНК. Ці процеси зачепають як нормальні клітини, так і ракові клітини. Підтримання цілісності ДНК є суттєвим для життєздатності клітини в нормальних групах клітин, тому, антиракові препарати мають 15 76977 16 найнижчий терапевтичний індекс в будь-якому бування і руйнування додаткових ДНК ушкоджень класі лікарських засобів. шляхів критичних точок може в подальшому підОкрема клітина створює точну копію її хромовищувати чутливість пухлинних клітин до антирасом і потім виділяє кожну копію в дві клітини під кового лікування, такого як радіація і хіміотерапія. час процесу клітинного мітозу. Мітотичний цикл Неракові тканини, які мають непошкоджені може бути розділений на три основні етапи: реплікритичні точки клітинного циклу, зазвичай ізольокація ДНК, сегрегація хромосоми і розділення клівані від тимчасового руйнування окремого шляху тини. Клітини мають чутливі механізми до підтрикритичної точки. Однак, пухлинні клітини, мають мання порядку проходження цих стадій стосовно дефекти в шляхах, що контролюють розвиток кліодна одної і для гарантування, що кожна стадія тинного циклу, так що пертурбації додаткових крипройде з високою точністю. Ці чутливі механізми тичних точок, наприклад, ДНК ушкоджена критичдля цих процесів згадані як "критичні точки" [L. Н. на точка, робить їх особливо чутливими до агентів, Hartwell et al., Science, Nov. 3, 1989, 246(4930) що ушкоджують ДНК. Наприклад, пухлинні клітини, :629-34]. що містять мутант р53 є дефективними як в G1 Критичні точки клітинного циклу, як було опикритичній точці ДНК пошкодження, так і в здатності сано, включають, принаймні, три різних класи попідтримувати G2 критичну точку ДНК пошкодженліпептидів. Кожен клас поліпептидів діє послідовно ня. [Bunz et al., Science, Nov. 20, 1998; 282(5393): у відповідь на сигнали клітинного циклу або дефе1497-501; Levine]. Інгібітори критичних точок, що є кти хромосомальних механізмів (Сагг, (1996) ціллю ініціювання G2 критичної точки або S фази Science, 271:314-315). Одна з родин протеїнів декритичної точки, як очікується, в подальшому затектує або є чутливою до ушкодження ДНК або дають шкоди здатності цих пухлинних клітин до ненормальносні клітинного циклу. Ці сенсори ремонтування ДНК ушкодження і, таким чином, включають Мутовані Атаксія-Телеангіектазія (Atm) селективно вбивають їх поряд з нормальними кліі Ред-залежна Атаксія-Телеангіектазія (Atr) тинами. Таким чином, інгібітори критичних точок, [Keegan et al., (1996) Genes Dev., 10:2423-2437]. як очікується, підвищують терапевтичний індекс, Інший клас поліпептидів підсилює і передає сигнал який є мірою ймовірності контролювання пухлини виявлений детектором і представлений Rad53 відносно імовірності токсичності до нормальних [Allen et al. (1994) Genes Dev., 8:2416-2488] і Chk1. клітин, як радіації, так і хіміотерапії. На додаток, ефектори клітинного циклу, такі як Здатність інгібіторів критичних точок розширяр53, медіюють клітинну відповідь, включаючи, нати терапевтичний індекс може залежати від типу приклад, затримку мітозу і/або мейозу і апоптозу. пухлини. Пухлини з дефектами клітинного циклу Пошкодження ДНК може бути викликано лікомплементарними до шляхів критичних точок карськими засобами, радіацією або може бути ДНК ушкодження можуть бути найбільш чутливими спонтанно згенерованим під час нормального медо лікування інгібіторами. І навпаки, ДНК-РК інгібітаболізму. Критичні точки пошкодження ДНК гаратори, інший відмінний клас потенційних терапевнтують, що клітини з невідремонтованими пошкотичних агентів, як очікується, будуть робити пухдженнями ДНК не приймають участь в фазі лини чутливими незалежно від типу клітини. синтезу ДНК або мітозі доки хромасомальні ушкоСистемний підхід до використання інгібіторів кридження не будуть видалені. Затримка клітинного тичних точок і ДНК-РК інгібіторів також може бути циклу може розширювати можливості відновлення ефективним у лікуванні метастатичних захворюДНК і підвищення правильності ділення клітини. вань, що не можуть лікуватись радіаційною тераУшкодження ДНК може бути встановлено через пією. клітинний цикл. Критичні точки гарантують, що ріст Протеїни критичних точок Atm і Atr, як припусклітин затримується в багатократних фазах клікають, ініціюють шлях передачі сигналу, що призтинного циклу. Як результат, багатократні сигнаводить до затримки клітинного циклу в присутності льні шляхи клітинних циклів можуть закінчуватись ДНК ушкодження або будь-якого блокування реппід час активації клітин до агентів, що ушкоджують лікації ДНК. Як було показано Atm відіграє значну ДНК. роль у відповіді критичних точок ДНК ушкодження Багато інформації по розумінню функцій крина іонізуючу радіацію (IR). У пацієнтів, що мають тичних точок клітинного циклу було встановлено з недостатню активність Atm, розвивається Атаксіядосліджень ракових ліній клітин. В багатьох випадТелеангіектазія (А-Т). Симптомами А-Т є надзвиках, ракові клітини втрачають ключові критичні чайна чутливість до іонізуючої радіації (IR), мізжоточки клітинного циклу [Hartwell et al., Science, Dec. чкова дегенерація, окулатенеоуз телеангіектазії, 16, 1994; 266(5192): 1821-8]. Повідомлялось, що гонодні недоліки, імунодефіцит і підвищення ризиключовою стадією розвитку клітин у непластичний ку виникнення раку [Shiloh, Eur. J. Hum. Genet стан є набуття мутацій, що інактивують шляхи кри1995; 3(2):116-38]. Фібробласти цих пацієнтів, як тичних точок клітинного циклу, такі як р53. припускають, мають дефекти в G1, S і G2 критич[Weinberg, R. А. (1995) Cell 81:323-330; Levine, A. J. них точках і є дефективними у їх відповіді на IR (1997) Cell 88: 3234-331]. Втрата цих критичних [Kastan et al., Cell, Nov. 13, 1992; 71(4): 587-97; точок клітинного циклу призводить до невідповідScott et al., Int. J. Radiat. Biol., Dec, 1994; 66(6 ної циклічної роботи пухлинних клітин у відповідSuppl): S157-63; і Beamish et al., J. Biol. Chem. Aug. ності на ДНК ушкоджуючи агенти. Коли обумовле26, 1993; 271 (34):20486-93]. Таким чином, Atm но клітинним стресом, таким як ДНК ушкодження, і можуть зчитувати двониткові ДНК ушкодження клітинний цикл відбувається із зменшеною точнісвикликані IR і радіоміметичні лікарські засоби, і тю, пухлинні клітини мають складності у зміні кінезатримувати сигнал клітинного циклу, так що тики розвитку клітинного циклу. Таким чином, інгіушкодження можуть бути усунуті (відремонтовані). 17 76977 18 Atr є протеїном критичної точки, що стимулюкорисних у лікуванні захворювань і станів, що зається агентами, які викликають руйнування двонилежать від пошкоджень ДНК або пошкоджень репткової ДНК, руйнування однониткової ДНК і агенлікації ДНК. Представлені сполуки є інгібіторами тами, що блокують випромінювання ДНК. реперкінази Chk1. Зокрема, арил- і гетероарилНадмірна експресія Atr в м'язових клітинах на ізохзаміщені сечовини демонструють значну активромосомі 3q призводить до блокування диференність у інгібуванні Chk1. ціації, ненормальної кількості центросом, нестабіВ одному з аспектів, представлений винахід льності хромосоми і анулює G1 затримку відповіді стосується способу інгібування критичної точки на IR [Smith et al., Nat. Genet., May 1998; 19(1): 39кінази Chk1, що полягає у стадії введення сполуки 46]. Надмірна експресія неактивної кінази, домінаформули (І) або композиції, що її містить, об'єкту. тного негативного мутанту Atr робить клітини чутСполуки формули (І) мають структурну формулу: ливими до IR, ультрафіолетового світла (UV), MMS і цисплатину [Cliby et al., ЕМВО J. Jan. 2, 1998, 17 (1) :159-69 і Wright et al., Proc. Nat'l Acad. Sci. U.S.A., Jun. 23, 1998; 95(13):7445-50]. Клітини з надмірною експресією, мутантний штам Atr також руйнується затримкою G2 у відповідь на IR. На додаток, Atr обумовлені хромосомами в мейотичв якій: них клітинах, де руйнується ДНК і ненормальні X1 є нулем, -О-, -S-, -СН2- або -N(R1)-; структури ДНК зберігаються як результати процесу X2 є -О-, -S-, або -N(R1)-; мейотичної рекомбінації [Keegan et al., Genes Dev. Υ є О або S; або =Y представляє два атоми Oct. 1, 1996; 10(19): 433-37]. Atr, подібний Atm, водню приєднані до загального атому вуглецю; також пошкоджує чутливість ДНК і агентів, що блоW вибирають з групи, що містить гетероарил, кують реплікацію ДНК, оскільки ініціюється затримарил, гетероциклоалкіл, циклоалкіл і C1-3алкіл зака клітинного циклу в G2 і S для ремонтування міщений гетероарилом або арилом; і ДНК. Ζ вибирають з групи, що містить водень, арил і Chk1, як припускають, знаходиться нижче прогетероарил; теїнкіназ Atm і/або Atr в шляхах передачі сигналу де згадані арильні групи W і Ζ є, необов'язкокритичної точки ушкодженні ДНК. [дивіться, во, заміщеними одним - чотирма замісниками Sanchez et al., Science, 1997; 277:1497-1501; U.S. представленими R2, згадані гетероарильні групи W Pat. No. 6,218,109]. В клітинах ссавців, Chk1 фосі Ζ є, необов'язково, заміщеними одним - чотирма форилюються у відповідь на агенти, що виклика5 замісниками представленими R , і згадані гетероють пошкодження ДНК, включаючи IR, UV і гідрокциклоалкільні і циклоалкільні групи W є, необов'язсисечовина [Sanchez et al., 1997; Lui et al., Genes ково, заміщеними одним - двома замісниками Dev. 2000; 14:1448-1459]. Фосфорилювання і актипредставленими R6; вування Chk1 в клітинах ссавців залежить від Atm R1 вибирають з групи, що містить водень, C1-6 [Chen et al., 1999] і Atr [Lui et al., 2000]. В дрожах S. алкіл, С2-6алкеніл, С2-6алкініл і арил; pombe, Chk1 також здається втягнутий у відповідь R2 вибирають з групи, що містить галоген, C1-6 на IR і блокує реплікацію [Boddy et al., 1998; алкіл, С2-6алкеніл, OCF3, NO2, CN, NC, N(R3)2, OR3, Walworth et al., 1993]. Крім того, Chk1 показав фоCO2R3, C(O)N(R3)2, C(O)R3, N(R1)COR3, сфорилювання обох воронок [O'Connell et al., 1 3 3 3 3 N(R )C(O)OR , N(R )C(O)OR , N(R )C(O)-C1-3 алкіEMBO J. 199,7; 16:545-554] і Pds1 [Sanchez et al., лен-C(O)R3, N(Р3)С(О)С1-3алкіленС(О)ОР3, Science 1999; 286:1166-1171] продуктів гену відоN(R3)C(O)C1-3aлкiлeн-OR3, N(R3)C(O)-C1-3алкіленмих як важливі в контролі клітинного циклу. Ці доNHC(O)OR3, N(R3)C(O)-C1-3aлкiлeн-SO2NR3, С1-3 слідження показують, що Chk1 ссавця відіграє алкіленOR3 і SR3; значну роль в обох Atm-залежних пошкодженнях R3 вибирають з групи, що містить водень, C1-6 критичної точки ДНК, що призводить до затримки в алкіл, С2-6алкеніл, циклоалкіл, арил, гетероарил, S фазі. Однак, роль Chk1 в S фазі реплікації криSO2R4, C1-6алкіл заміщений одним або більшою тичної точки в клітинах ссавців повинна бути пояскількістю замісників, таких як галоген, гідрокси, нена. Цікаво, Chk1 пастка мишей є ембріональноарил, гетероарил, гетероциклоалкіл, N(R4)2 і летальною, таким чином запропонованою роллю SO2R4, C1-3алкіленарил, C1-3алкіленгетероарил, Chk1 в організмі, що розвивається, на додаток до C1-3алкіленС3-8гетероциклоалкіл, C1-3 алкійого ролі критичних точок є пошкодження ДНК. ленSO2арил, необов'язково заміщений С1-3 алкіChk1 можуть викликати затримку G2 шляхом лен-N(R4)2, OCF3, C1-3aлкiлeнN(R4)3+, С3-8 гетероцифосфорилювання і інактивації Cdc25C, подвійно клоалкіл і СН(C1-3алкіленМ(R4)2)2, або дві R3 групи специфічною фосфатазою, що нормально дефосузяті разом утворюють, необов'язково, заміщене 3форилює циклічний B/cdc2 як циклічний процес - 6-членне аліфатичне кільце; при мітозі [Fernery et al., Science, Sep. 5, 1997; R4 вибирають з групи, що містить водень, C1-6 277(5331): 1495-7; Sanchez et al.; Matsuoka et al.; і алкіл, циклоалкіл, арил, гетероарил, C1-3Blasina et al., Curr. Biol., Jan. 14, 1999; 9(1):1-10]. алкіленарил і SО2С1-6алкіл, або дві R4 групи узяті Цей механізм регулювання Cdc2 активності стиразом утворюють, необов'язково, заміщене 3- - 6мулює затримку клітинного циклу для запобігання членне кільце; входження клітин і мітоз при наявності пошкоR5 вибирають з групи, що містить C1-6алкіл, джень ДНК або нереплікуємих ДНК. арил, N(R3)2, OR3, галоген, N3, CN, C1-3 алкіленаПредставлений винахід стосується ефективрил, С1-3алкіленN(R3)2, C(O)R3, і них і селективних хіміосенсибілізувальних агентів 19 R6 вибирають з групи, що містить галоген і С1-6 алкіл, і їх фармацевтично прийнятні солі і сольвати. В іншому аспекті, представлений винахід стосується арил- і гетероарил-заміщених сполук, що мають структурну формулу (II) в якій Υ є О або S; W вибирають з групи, що містить необов'язково заміщений від одного до чотирьох замісників, що вибирають з групи, яка включає C1-6алкіл, арил, N(R7)2, OR7, N3, CN, С(О)R7C1-3 алкіленарил, C1-3алкіленN(R12)2, 76977 20 Ζ' вибирають з групи, що містить: в якій: Q' вибирають з групи, що містить водень, OR7, 7 SR і N(R7)2; J' вибирають з групи, що містить C-R8, N-R8, О і S; К' вибирають з групи, що містить C-R9, N-R9, О і S; L' вибирають з групи, що містить C-R10, N-R10, О і S; М' вибирають з групи, що містить C-R11, N-R11, О і S; де: R7, незалежно, вибирають з групи, що містить водень, C1-6алкіл, С2-6алкеніл, циклоалкіл, арил, гетероарил, SO2R12, C1-6алкіл заміщений одним або більшою кількістю замісників, таких як галоген, гідрокси, арил, гетероарил, гетероциклоалкіл, N(R12)2 і SO2R12, C1-3алкіленарил, С1-3 алкіленгетероарил, С1-3алкіленС3-8 гетероциклоалкіл, C1-3 алкіленSO2арил-, необов'язково заміщений С1-3 алкіленN(R12)2, OCF3, С1-3 алкіленN(R12)3+, С3-8 гетероциклоалкіл, і СН(C1-3алкіленN(R12)2)2, або дві R7 групи узяті разом утворюють, необов'язково, заміщене 3- - 6-членне аліфатичне кільце; 8 9 10 R , R , і R кожен, незалежно, вибирають з групи, що містить нуль, водень, галоген, необов'язково заміщений С1-6алкіл, С2-6алкеніл, OCF3, NO2, CN, NC, N(R7)2, OR7, CO2R7, C(O)N(R7)2, C(O)R7, N(R13)COR7, N(R13)C(O)OR7, N(R7)C(O)OR7, 7 7 N(R )C(O)C1-3алкіленС(О)R , N(R7)C(O)C1-3 7 7 aлкiлeнC(O)OR , N(R )С(О)С1-3алкіленОR7, 7 N(R )C(O)C1-3алкіленNНС(О)ОР7, N(R7)C(O)C1-3 7 алкіленSO2NR , CF3, C1-3алкіленN(R12)SO2арил, 12 C1-3алкіленN(R )SО2гетероарил, C1-3алкіленOС1-3 алкіленарил, С1-3алкiленN(R12)C1-3алкіленарил, C1-3aлкiлeнN(R12)C1-3aлкiлeнгeтepoapил, С1-3 алкіленN(R12)С(О)R7, C1-3алкiленN(R12)С(O)-С1-3 алкіленOR2, С1-3алкiленN(R12)С(О)арил, С1-3 алкіленN(R12)С(O)C1-3алкіленN(R12)2, С1-3 алкіленN(R12)С(O)гетероарил, C1-3алкіленОR7 і SR7, де R7 є таким як визначено вище; R11 вибирають з групи, що містить нуль, водень, C1-6алкіл і галоген; R12 вибирають з групи, що містить водень, C1-6алкіл, циклоалкіл, арил і SO2C1-6алкіл, або дві R12 групи узяті разом утворюють 3- - 6-членне кільце; і R13 вибирають з групи, що містить водень, C1-6 алкіл, С2-6алкеніл, С2-6алкініл і арил; при умові, що коли Q' є воднем або ОСН3, принаймні, один з R8, R9, і R10 не вибирають з водню, СН3, ОСН3 або галогену, і їх фармацевтично прийнятні солі і сольвати. Інший аспект представленого винаходу стосується карбамідо-заміщених гетероарильних груп, що мають структурну формулу (III): 21 76977 22 загибель пухлинних клітин і розширювати терапевтичний індекс існуючих терапій. Більшість хіміотерапевтичних агентів діють через руйнування метаболізму ДНК. Оскільки ці процеси є спільними як для нормальних, так і пухлинних клітин, і тому що підтримання цілісності ДНК є суттєвим для життєздатності клітин, антиракові лікарські засоби мають найменший терапевв якій W''' вибирають з групи, що містить гететичний індекс порівняно з будь-якими класами роарил, арил, гетероциклоалкіл, циклоалкіл і C1-3 лікарських засобів. Шляхом визначення і інгібуалкіл заміщений гетероарилом або арилом; вання клітинних процесів, може бути розширена де згадані арильні групи є, необов'язково, заефективність радіації і хіміотерапія, від яких залеміщеними одним - чотирма замісниками представжать пухлинні клітини. леними R14, згадані гетероарильні групи є, необоЗатримка функції протеїну критичної точки в'язково, заміщеними одним чотирма пошкодження ДНК забезпечує нові засоби знижензамісниками представленими R18, і згадані гетероня пухлинних клітин порівно з нормальними клітициклоалкільні і циклоалкільні групи є, необов'язконами. Наприклад, Chk1 гарантує, що клітини з нево, заміщеними одним - двома замісниками предвідремонтованими пошкодженнями ДНК ставленими R19; викликаними деякими лікарськими засобами або R14 вибирають з групи, що містить галоген, C1-6 радіацією не прогресують завдяки фазі синтезу алкіл, С2-6алкеніл, OCF3, NO2, CN, NC, N(R16)2, R16, ДНК або мітозу доки хромосомні пошкодження не CO2R16, C(O)N(R16)2, C(O)R16, будуть видалені. Відповідно, пухлинна клітина, що N(R15)COR16N(R15)C(O)OR16, N(R16)C(O)OR16, лікується інгібітором Chk1 в комбінації з ДНК пошN(R16)C(O)C1-3aлкiлeнC(O)R16, N(R16)С(О)C1-3 алкікоджуючим агентом можуть вбивати використовуленС(О)ОR16, N(R16)C(O)C1-3алкіленOR16, ючи нижчу кількість ДНК пошкоджуючого агенту, N(R16)С(О)C1-3aлкiлeнNНС(О)ОR16, N(R16)C(O)C1-3 ніж у випадку пухлинної клітини, що лікується тільалкіленSO2NR16, C1-3алкіленOR16 і SR16; ки ДНК пошкоджуючим агентом. R15 вибирають з групи, що містить водень, C1-6 Пошкодження критичних точок клітинного цикалкіл, С2-6алкеніл, С2-6алкініл і арил; лу в нормальних клітинах робить схильним суб'єкR16 вибирають з групи, що містить водень, C1-6 ту до або безпосереднього викликання багатьох алкіл, С2-6алкеніл, циклоалкіл, арил, гетероарил, хворобливих станів, таких як рак, атаксія телеангіSO2R17, C1-6алкіл заміщений одним або більшою ектазія, ембріоненормальність і різні імунологічні кількістю замісників, таких як галоген, гідрокси, 17 дефекти з відхилення розвитку В і Τ клітин. Останарил, гетероарил, гетероциклоалкіл, N(R )2 і нє пов'язано з патологічними станами, такими як SO2R17, C1-3алкіленарил, C1-3алкіленгетероарил, вовчак, артрит і аутоімунні захворювання. Тому C1-3алкіленС3-8гетероциклоалкіл, C1-3 алкіінтенсивні дослідження сконцентрували на іденленSO2арил-, необов'язково заміщений C1-3 алкітифікуванні критичних точок клітинного циклу і ленN(R17)2, OCF3, C1-3алкіленN(R17)3+, С3-8 гетеропротеїнів, що відповідають за функції критичних циклоалкіл, СН(C1-3алкіленN(R17)2)2; точок. або дві R16 групи узяті разом утворюють, неНеракові тканини, що мають непошкоджені обов'язково, заміщене 3- - 6-членне аліфатичне критичні точки клітини ізольовані від нетривалого кільце; збою окремого шляху критичної точки, такого як R17 вибирають з групи, що містить водень, C1-6 Chk1 шлях. Однак, пухлинні клітини мають багатоалкіл, циклоалкіл, арил і SО2C1-6алкіл, або дві R17 чисельні дефекти в шляхах, що контролюють прогрупи узяті разом утворюють, необов'язково, заміходження клітинного циклу, так що пертурбації щене 3- - 6-членне кільце; критичної точки пошкодження ДНК можна компенR18 вибирають з групи, що містить C1-6алкіл, сувати клітинами особливо чутливими до ДНК поарил, N(R15)2, OR15 і галоген; і шкоджуючих агентів. Тому, інгібітори критичних R19 вибирають з групи, що містить галоген і точок, як очікується, збільшать терапевтичний інC1-6 алкіл. декс, який є мірою ймовірності контролю пухлини Представлений винахід також стосується фавідносно ймовірності токсичності по відношенню рмацевтичних композицій, що містять одну або до нормальної тканини радіації і системної хіміобільшу кількість сполук структурної формули (II), терапії. Навпаки, інші класи інгібіторів можуть бути використання сполук і композицій, що містять спонепридатні для комбінованої хіміотерапії оскільки і луки у терапевтичному лікуванні захворювання нормальні і пухлинні тканини можуть бути подібабо розладу, і способів одержання сполук і проміним чином сенсибілізовані. жних сполук включених у синтез сполук структурОдин з аспектів представленого винаходу стоної формули (II). сується способу інгібування Chk1, що включає Радіація і більшість хіміотерапевтичних агентів стадію введення терапевтично ефективної кількоє терапевтично корисними оскільки вони сприяють сті сполуки формули (І) або композиції, що її міснехарактерній проліферації ракових клітин. Клітить, об'єкту. Сполуки формули (І) мають структутинні процеси, такі як ремонтування пошкодження рну формулу ДНК і критичні точки клітинного циклу, захист пухлинних клітин від токсичного впливу фізичних і хімічних агентів. Лікування, що модулює основні молекулярні механізми розвитку клітинного циклу і стійкості по пошкоджень ДНК може підсилювати 23 в якій X1 є нулем, -О-, -S-, -СН2- або -N(R1)-; X2 є -О-, -S- або -N(R1)-; Υ є О або S; або =Y представляє два атоми водню приєднані до загального атому вуглецю; W вибирають з групи, що містить гетероарил, арил, гетероциклоалкіл, циклоалкіл і C1-3 алкіл заміщений гетероарилом або арилом; і Ζ вибирають з групи, що містить водень, арил, і гетероарил; де згадані арильні групи W і Ζ є, необов'язково, заміщеними одним - чотирма замісниками представленими R2, згадані гетероарильні групи W і Ζ є, необов'язково, заміщеними одним чотирма замісниками представленими R5, і згадані гетероциклоалкільні і циклоалкільні групи W є, необов'язково, заміщеними одним - двома замісниками представленими R6; R1 вибирають з групи, що містить водень, C1-6 алкіл, С2-6алкеніл, С2-6алкініл і арил; R2 вибирають з групи, що містить галоген, C1-6 алкіл, С2-6алкеніл, OCF3, NO2, CN, NC, N(R3)2, OR3, CO2R3, C(O)N(R3)2, C(O)R3, N(R1)COR3, 1 3 3 3 3 N(R )C(O)OR , N(R )C(O)OR , N(R )C(O)С1-3 алкіленC(O)R3, N(R3)C(O)С1-3алкіленC(O)OR3, 3 N(R )С(О)С1-3алкіленОR3, N(R3)С(О)С1-3 алкіленNHC(O)OR3, N(R3)С(О)С1-3алкіленSO2NR3, С13 3 3алкіленOR і SR ; 3 R вибирають з групи, що містить водень, C1-6 алкіл, С2-6алкеніл, циклоалкіл, арил, гетероарил, SO2R4, C1-6алкіл заміщений одним або більшою кількістю замісників, таких як галоген, гідрокси, арил, гетероарил, гетероциклоалкіл, N(R4)2 і SO2R4, C1-3алкіленарил, C1-3алкіленгетероарил, C1-3алкіленС3-8гетероциклоалкіл, C1-3 алкіленSO2арил, необов'язково заміщений С1-3 алкі4 4 + ленN(R )2, OCF3, С1-3алкілен(R )3 , С3-8 гетероцик4 лоалкіл і СH(С1-3алкіленN(R )2)2, або дві R3 групи узяті разом утворюють, необов'язково, заміщене 3- 6-членне аліфатичне кільце; R4 вибирають з групи, що містить водень, C1-6 алкіл, циклоалкіл, арил, гетероарил, C1-3 алкіленарил і SО2С1-6алкіл, або дві R4 групи узяті разом утворюють, необов'язково, заміщене 3- - 6-членне кільце; R5 вибирають з групи, що містить C1-6алкіл, арил, N(R3)2, OR3, галоген, N3, CN, C1-3 алкіленарил, С1-3алкіленN(R3)2, C(O)R3, і 6 R вибирають з групи, що містить галоген і C1-6 алкіл, і їх фармацевтично прийнятні солі і сольвати. Переважними сполуками, що використовуються в способі є такі, в яких X1 і X2 є -N(H)-; 76977 24 Υ є О або S; W є гетероарилом, що містить принаймні два гетероатоми, що вибирають з групи, яка містить Ν, О, і S, згадане кільце є, необов'язково, заміщеним від одного до чотирьох замісників, що вибирають з 3 3 групи, яка включає C1-6алкіл, арил, N(R )2, OR і 3 галоген, де R є такими як визначено вище; Ζ вибирають з групи, що містить: в якій: Q вибирають з групи, що містить водень, OR3, 3 SR і N(R3)2; J вибирають з групи, що містить CR20, NR20, О і S; K вибирають з групи, що містить CR21, NR21, О і S; L вибирають з групи, що містить CR22, NR22, О і S; Μ вибирають з групи, що містить CR23, NR23, О і S; де: R20, R21, і R22 кожен, незалежно, вибирають з групи, що містить нуль, водень, галоген, C1-6алкіл, С2-6алкеніл, OCF3, NO2, CN, NC, N(R25)2, OR25, CO2R25, C(O)N(R25)2, C(O)R25, N(R24)COR25, 24 25 25 25 N(R )C(O)OR , N(R )C(O)OR , N(Р25)С(О)С1-3 алкіленС(О)R25, N(R25)С(О)С1-3алкіленС(О)ОR25, 25 N(R )С(О)С1-3алкіленОR25, N(R25)C(O)С1-3 алкіленNНС(О)ОR25, N(R25)C(O)С1-3 алкіленSO2NR25, CF3, С1-3алкіленN(R25)SO2арил, С125 С1-3алкіленОC1-3 3алкіленN(R )SО2гетероарил, алкілен арил, C1-3алкіленN(R25)C1-3алкіленарил, C1-3алкіленN(R25)C1-3алкіленгетероарил, С1-3 алкіленN(R25)C(O)R7, C1-3алкілен N(R25)С(O)С1-3 алкіленOR2, C1-3алкіленN(R25)С(O)арил, C1-3 алкіленN(R25)C(O)C1-3алкіленN(R25)2, C1-3 алкіленN(R25)С(О)гетероарил, C1-3алкіленОR25 і SR25; R23 вибирають з групи, що містить нуль, водень, C1-6алкіл і галоген; R24 вибирають з групи, що містить водень, C1-6 алкіл, С2-6алкеніл, С2-6алкініл і арил; R25 вибирають з групи, що містить водень, C1-6 алкіл, С2-6алкеніл, циклоалкіл, арил, гетероарил, SO2R26 і C1-6алкіл заміщений галогеном, гідрокси, арилом, гетероарилом, гетероциклоалкілом, N(R26)2 або SO2R26; і R26 вибирають з групи, що містить водень, C1-6 алкіл, циклоалкіл, арил і SO2C1-6алкіл, або дві R26 групи узяті разом утворюють, необов'язково, заміщене 3- - 6-членне кільце. Більш переважними сполуками способу є такі сполуки структурної формули (І), в якій W вибирають з групи, що містить піридазиніл, піримідиніл, піразиніл і триазиніл, необов'язково, заміщений від одного до чотирьох замісників, що вибирають з групи, яка включає C1-6алкіл, арил, N(R3)2, OR3, N3, CN, C(O)R7, C1-3алкіленарил, С1-3алкіленN(R4), 25 76977 26 в якій Υ1 є О або S; W вибирають з групи, що містить і галоген, в якій R3, Φ1, Φ2, Υ, і Ζ є такими як визначено для формули (І). Додатковими переважними сполуками формули (І) є такі сполуки, в яких W вибирають з групи, що містить піридазин, піримідин, піразин і триазин, необов'язково заміщений від одного до чотирьох замісників, що вибирають з групи, яка включає необов'язково заміщений C1-6алкіл, арил, N(R3)2, OR3, C1-3алкіленарил, C1-3алкіленгетероарил, C1-3 алкіленС3-8гетероциклоалкіл, C1-3алкіленС3-8арил, необов'язково заміщений C1-3алкіленN(R4)2, OCF3, С1-3алкіленN(R4)3+, С3-8гетероциклоалкіл, CH(С1-3 алкіленN(R4)2)2 і галоген; X1 і X2 є -Ν(Η)-; Υ є О або S; і Ζ вибирають з групи, що містить: в якій R3, Q, J, K, L, і Μ є такими як визначено вище. Сполуками, що переважно використовуються в способі також включають такі сполуки формули (І), в якій J вибирають з групи, що містить CR20 і NR20, де R20 є нулем, воднем, C1-6алкілом і галогеном; K вибирають з групи, що містить CR21 і NR21; L вибирають з групи, що містить CR22 і NR22; і один з R21 і R22 є воднем і інший є замісником, що вибирають з групи, яка включає CO2R25 C(O)N(R25)2, C(O)R25, N(R24)COR25, 24 25 25 25 N(R )C(O)OR , N(R )C(O)OR , N(R25)C(O)C1-3 алкіленС(О)R25, N(R25)С(О)С1-3алкілен С(О)ОR25, N(R25)С(О)С1-3алкіленОR25, N(R25)C(O)CС1-3 алкіленNHC(O)OR25, N(R25)C(O)С1-3 алкіленSO2NR25, C1-3алкіленОR25 і SR25, де R24, R25, W, Φ1, Φ2, Υ і М є такими як визначено вище. Сполуки корисні в способі також включають сполуки формули (І), в якій X1 є нулем, X2 є -Ν(Η)-, Υ є О, Ζ є воднем, і W є таким як визначено вище. Спосіб інгібування Chk1 також може бути використаний для надання світлочутливості раковим клітинам за допомогою хіміотерапевтичних агентів. По суті, представлений винахід також стосується способу сенсибілізування ракових клітин хіміотерапевтичним агентом шляхом введення сполуки формули (І) або її солі, сольвату або похідного, або композиції, що її містить, суб'єкту. В іншому аспекті, представлений винахід стосується арил- і гетероарил-заміщених сполук, що мають структурну формулу (II) необов'язково заміщений від одного до чотирьох замісників, що вибирають з групи, яка включає С1-6алкіл, арил, N(R7)2, OR7, N3, CN, C(O)R7, С1-3 алкіленарил, C1-3алкіленN(R12)2, Ζ вибирають з групи, що містить: в якій: 7 Q' вибирають з групи, що містить водень, OR , 7 7 SR і N(R )2; J' вибирають з групи, що містить C-R8, N-R8, О і S; K' вибирають з групи, що містить C-R9, N-R9, О і S; 27 76977 28 L' вибирають з групи, що містить C-R10, N-R10, О і S; М' вибирають з групи, що містить C-R11, N-R11, О і S; де: 7 R , незалежно, вибирають з групи, що містить водень, C1-6алкіл, С2-6алкеніл, циклоалкіл, арил, гетероарил, SO2R12, C1-6алкіл заміщений одним в якій R7, Υ і Ζ є такими як визначено вище. або більшою кількістю замісників, таких як галоген, Більш переважними сполуками формули (II) є гідрокси, арил, гетероарил, гетероциклоалкіл, сполуки, в яких: N(R12)2 і SO2R12, C1-3алкіленарил, C1-3 алкіленгетеJ' вибирають з групи, що містить CR8 і NR8, де роарил, C1-3алкіленС3-8 гетероциклоалкіл, C1-3 алкі8 R є нулем, воднем, C1-6алкілом і галогеном; ленSO2арил, необов'язково заміщений С1-3 алкіK' вибирають з групи, що містить CR9 і NR9; лен(R12)2, OCF3, С1-3 алкіленN(R12)3+, С3-8 12 L' вибирають з групи, що містить CR10 і NR10; і гетероциклоалкіл, і СН(C1-3алкіленN(R )2)2, або дві 7 один з R9 і R10 є воднем і інший є замісником, R групи узяті разом утворюють, необов'язково, що вибирають з групи, яка включає CO2R7, заміщене 3- - 6-членне аліфатичне кільце; 8 9 10 C(O)N(R7)2, C(O)R7, N(R13)COR7, N(R13)C(O)OR7, R , R , і R кожен, незалежно, вибирають з N(R7)C(O)OR7, N(R7)C(O)C1-3алкіленС(О)R7, групи, що містить нуль, водень, галоген, необов'я7 N(R )С(О)C1-3алкіленС(О)ОR7, N(R7)C(O)С1-3 алкізково заміщений C1-6алкіл, С2-6алкеніл, OCF3, NO2, 7 7 7 7 7 ленOR7, N(R7)C(O) C1-3алкіленNНС(О)ОR7 CN, NC, N(R )2, OR , CO2R , C(O)N(R )2, C(O)R , 7 7 N(R )C(O)С1-3алкіленSO2NR , C1-3алкіленOR7, CF3, N(R13)COR7, N(R13)C(O)OR7, N(R7)C(O)OR7, 7 7 7 C1-3алкіленN(R12)SO2арил, C1-3 алкіN(R )C(O)C1-3алкіленС(О)R , N(R )C(O)С1-3 алкіленN(R12)SО2гетероарил, С1-3алкіленOС1-3 алкілеленC(O)OR7, N(R7)C(O)С1-3алкіленOR7, нарил, C1-3алкіленN(R12)С1-3алкіленарил, С1-3 алкіN(R7)C(O)C1-3алкіленNНС(О)ОR7, N(R7)С(O)C1-3 7 12 ленN(R12)С1-3алкіленгетероарил, C1-3 алкіленSO2NR , CF3, С1-3алктенN(R )SO2арил, С1-3 12 алкіленN(R12)С(О)R7, С1-3алкіленN(R12)С(О)С1-3 алкіленN(R )SО2гетероарил, C1-3алкіленOC1-3 алалкіленОR12, C1-3алкіленN(R12)С(О)арил, C1-3 алкікіленарил, C1-3алкіленN(R12)C1-3алкіленарил, C1-3 ленN(R12)С(О)С1-3алкіленN(R12)2, C1-3 алкіалкіленN(R12)C1-3алкіленгетероарил, C1-3 алкі12 7 12 ленN(R12)С(О)гетероарил і SR7, де R7, R13, W, Y', і ленN(R )С(О)R , C1-3алкіленN(R )С(O)С1-3 алкіМ' є такими як визначено вище. ленOR2, C1-3aлкiлeнN(R12)C(O)apил, С1-3 алкі12 12 Інший аспект винаходу стосується сполук і ленN(R )С(O)C1-3алкіленN(R )2, C1-3 12 7 композицій, що містять сполуки структурної форалкіленN(R )С(О)гетероарил, C1-3алкіленOR і мули (III) SR7, де R7 є таким як визначено вище; R11 вибирають з групи, що містить нуль, водень, необов'язково заміщений C1-6алкіл, і галоген; R12 вибирають з групи, що містить водень, C1-6 алкіл, циклоалкіл, арил, гетероарил, C1-3 алкіленарил і SО2С1-6алкіл, або дві R12 групи узяті разом утворюють, необов'язково, заміщене 3- - 6-членне кільце; і R13 вибирають з групи, що містить водень, C1-6 в якій W''' вибирають з групи, що містить гетеалкіл, С2-6алкеніл, С2-6алкініл і арил; роарил, арил, гетероциклоалкіл, циклоалкіл і C1-3 При умові, що коли Q1 є воднем або ОСН3, алкіл заміщений гетероарилом або арилом; принаймні, один з R8, R9, і R10 є іншим ніж водень, де згадані арильні групи є, необов'язково, заСН3, ОСН3 і галоген, міщеними одним - чотирма замісниками представі їх фармацевтично прийнятні солі і сольвати. леними R14, згадані гетероарильні групи є, необоПереважними сполуками структурної формули в'язково, заміщеними одним чотирма (II) є сполуки, в яких W вибирають з групи, що місзамісниками представленими R18, і згадані гетеротить циклоалкільні і циклоалкільні групи є, необов'язково, заміщеними одним - двома замісниками представленими R19; R14 вибирають з групи, що містить галоген, C1-6 алкіл, С2-6алкеніл, OCF3, NO2, CN, NC, N(R16)2, OR16, CO2R16, C(O)N(R16)2, C(O)R16, N(R15)COR16, N(R15)C(O)OR16, N(R16)C(O)OR16; N(R16)С(О)С1-3 алкіленС(О)R16, N(R16)С(О)С1-3алкіленС(О)OR16, 16 N(R )C(O)C1-3aлкiлeнOR16, N(R16)С(О)С1-3 алкіленNНС(О)ОR16, N(R16)C(O)C1-3 алкіленSО2NR16, C1-3алкіленOR16 і SR16; R15 вибирають з групи, що містить водень, C1-6 необов'язково, заміщену одним - чотирма заалкіл, С2-6алкеніл, С2-6алкініл і арил; місниками, що вибирають з групи, яка включає C1-6 R16 вибирають з групи, що містить водень, C1-6 алкіл, необов'язково, заміщений арил, N(R7)2, CF3, алкіл, С2-6алкеніл, циклоалкіл, арил, гетероарил, C(O)R7, N3, CN, C1-3алкіленарил, С1-3 алкіSO2R17 і C1-6алкіл заміщений одним або більшою ленN(R12)2, OR7, галоген, 29 76977 30 кількістю замісників, таких як галоген, гідрокси, Термін "арил," окремо або в комбінації, є виарил, гетероарил, гетероциклоалкіл, N(R17)2 і значеним тут як моноциклічна або поліциклічна SO2R7, C1-3алкіленарил, C1-3алкіленгетероарил, ароматична група, переважно моноциклічна або C1-3алкіленС3-8гетероциклоалкіл, C1-3 алкібіциклічна ароматична група, наприклад, феніл ленSO2арил, необов'язково заміщений C1-3 алкіабо нафтил. Якщо не вказано інше, "арил" може 17 17 + ленN(R )2, OCF3, С1-3алкіленN(R )3 , С3-8 гетеробути незаміщенимм або заміщеним, наприклад, циклоалкіл, СН(C1-3алкiленN(R17)2)2, або дві R16 одним або більшою кількістю, і, зокрема, одним групи узяті разом утворюють 3- - 6-членне аліфачотирма групами, такими як галоген, C1-6алкіл, С2-6 тичне кільце, алкеніл, OCF3, NO2, CN, NC, N(Ra)2, ORb, CO2Rb, 17 R вибирають з групи, що містить водень, C1-6 C(O)N(Rb)2, C(O)Rb, N(Ra)CORb, N(Ra)C(O)ORb, алкіл, циклоалкіл, арил і SO2C1-6алкіл, або дві R17 N(Ra)C(O)ORb, N(Ra)C(O)C1-3алкіленС(О)Rb, b групи узяті разом утворюють, необов'язково, заміN(R )C(O)С1-3алкіленC(O)ORb, N(Rb)C(O)С1-3 алкіщене 3- - 6-членне кільце; ленORb, N(Rb)C(O)C1-3алкіленNНС(О)ОRb, 18 b R вибирають з групи, що містить C1-6алкіл, N(R )С(О)С1-3алкіленSО2NRb, C1-3алкіленОRb і SRb, 15 15 арил, N(R )2, OR і галоген; і де Rb вибирають з групи, що містить водень, C1-6 19 R вибирають з групи, що містить галоген і алкіл, С2-6алкеніл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, C1-6 алкіл. арил, гетероарил, SO2Ra і C1-6алкіл заміщений Як тут використовується, термін "алкіл" вклюгалогеном, гідрокси, арил, гетероарил, гетероцикчає нерозгалужені і розгалужені вуглеводневі грулоалкіл, N(Ra)2 або SO2Ra, і Ra є таким як визначепи, що містять вказану кількість атомів вуглецю, но раніше. Прикладами арильних груп є феніл, типовими є метил, етил і нерозгалужені і розгалунафтил, тетрагідронафтил, 2-хлорфеніл, 3жені пропільні і бутильні групи. Якщо не вказано хлорфеніл, 4-хлорфеніл, 2-метилфеніл, 4інше, вуглеводнева група може містити до 20 атометоксифеніл, 3-трифторметил феніл, 4мів вуглецю. Термін "алкіл" включає "місточковий нітрофеніл, 2-метоксифеніл, 2,4алкіл", тобто, а С6-С16 біциклічну або поліциклічну метоксихлорфеніл і їм подібні. Терміни "арилC1-3 вуглеводневу групу, наприклад, норборніл, адамаалкіл" і "гетероарилC1-3алкіл" є визначеними як нтил, біцикло[2.2.2]октил, біцикло[2.2.1]гептил, арильна або гетероарильна група, що має біцикло[3.2.1]октил або декагідронафтил. Алкільні Сі.3алкільний замісник. групи можуть бути заміщеними, наприклад, гідрокТермін "гетероарил" є визначеним тут як моси (ОН), галогеном, арилом, гетероарилом, циклоноциклічна або біциклічна кільцева система, що алкілом, гетероциклоалкілом, аміно (N(Ra)2) і сумістить одне або два ароматичні кільці і містить, льфонілом (SO2Ra), де Ra вибирають з групи, що принаймні, один атом азоту, кисню або сірки в містить водень, C1-6алкіл, циклоалкіл, арил і ароматичному кільці, і що може бути незаміщеним SО2С1-6алкіл, або дві R3 групи узяті разом утворюабо заміщеним, наприклад, одним або більшою ють, необов'язково, заміщене 3- - 6-членне кільце. кількістю, і, зокрема, одним - чотирма замісниками, Термін "циклоалкіл" є визначеним як циклічна наприклад, водень, C1-6алкіл, C1-6алкокси, арил, С3-8вуглеводнева група, наприклад, циклопропіл, N(Ra)2, ORb і галоген, де Ra і Rb є такими як визнациклобутил, циклогексил і циклопентил. "Гетерочено вище. Прикладами гетероарильних груп є, циклоалкіл", є визначеним подібно як і циклоалкіл, але не обмежується, тієніл, фурил, піридил, оксаі включає біциклічні і поліциклічні групи, при умові, золіл, хіноліл, ізохіноліл, індоліл, триазоліл, ізотіащо кільце містить один - три гетероатоми, що визоліл, ізоксазоліл, імідазоліл, бензотіазоліл, пірабирають з групи, яка включає кисень, азот і сірку. зиніл, піримідиніл, тіазоліл і тіадіазоліл. Циклоалкільні і гетероциклоалкільні групи можуть Термін "гідрокси" є визначеним як -ОН. бути насиченими або частково ненасиченими кільТермін "3- - 6-членне кільце", як тут викорисцевими системами заміщеними, наприклад, однітовується, стосується карбоціклічної і гетероциклією - трьома групами, незалежно вибраними з С1-4 чної аліфатичної або ароматичної групи, що вклюалкілу, C1-3алкіленОН, C(=O)NH2, NH2, оксо (=O), чає, але не обмежується, морфолініл, піперидиніл, арилу, трифторетаноїлу і ОН. Гетероциклоалкільні феніл, тіофеніл, фурил, піроліл, імідазоліл, піримігрупи, необов'язково, є в подальшому Nдиніл і піридиніл, необов'язково, заміщений одним заміщеним C1-3алкіленарилом або C1-3 алкіленгеабо більшою кількістю і, зокрема, однією - трьома тероарилом. групами приведеними вище для "арильних" груп. Термін "алкеніл" є ідентичним "алкілу", за виВміст атомі вуглецю у вуглеводеньвмісних занятком того, що замісник містить вуглецьмісниках є вказаним за допомогою нижніх індексів, вуглецевий подвійний зв'язок. що позначають мінімальну і максимальну кількість Термін "алкініл" є ідентичним "алкілу", за виняатомів вуглецю в заміснику, наприклад, "С1-6алкіл" тком того, що замісник містить вуглець-вуглецевий стосується алкільної групи, що має від одного до потрійний зв'язок. шести атомів вуглецю, включно. Термін "алкілен" стосується алкільної групи, В приведених тут структурах, для зв'язку в що має замісник. Наприклад, термін "C1-3 алкіякому відсутній замісник, замісником є метил, наленС(О)ОR" стосується алкільної групи, яка місприклад, тить один - три атоми вуглецю заміщеної -C(O)OR групою. Алкіленова група є, необов'язково, заміщеною одним або більшою кількістю груп, таких як арил, гетероарил і OR7, де R7 є визначеним тут далі. Термін "галоген" або "гало" включає фтор, бром, хлор і йод. Коли відсутній замісник приєднаний до атому 31 76977 32 вуглецю на кільці, зрозуміло, що атом вуглецю клітинної проліферації, вони можуть уражати отомістить прийнятну кількість атомів водню. Крім чуючи тканини і метастазувати. Однак, злоякісні того, колі відсутній замісник приєднаний до карбонеоплазми характеризуються більшими втратами нільної групи або атому азоту, наприклад, зрозумідиференціації (більша "диференціація") і організало, що замісником є водень, наприклад, цією відносно інших і оточуючих тканин. Ця властивість називається "анаплазією". Неоплазмами, що лікуються в представленому винаході також є солідні раки, тобто, карциноми і саркоми. Карциномами є злоякісні неоплазми, що походять з епітеліальних клітин, які інфільтрують Абревіатура "Me" є метилом. Абревіатура CO і (тобто, уражають) оточуючи тканини і приводять С(О) є карбонілом (С=(О)). x до збільшення метастазів. Аденокарциноми є карПозначення N(R )2, де χ представляє альфа циномами, що походять від грандулярної тканини або цифрове позначення, таке як наприклад Ra, b 4 12 або з тканин, що утворюють розпізновані грандуR , R , R і їм подібні, використовується для позлярні структури. Іншою широкою категорією раків є начення двох Rx груп приєднаних до загального саркоми, які є раками клітин включені в фібрилярні атому азоту. Коли використовується в такому позx або гомогенні речовини, подібні ембріональним наченні, R група може бути тією ж самою або інзв'язуючим тканинам. Винахід також робить можшою, і вибирають з групи яка позначена Rx групою. ливим лікування раків мієлоїдних або лімфоїдних Представлений винахід також стосується фасистем, включаючи лейкемію, лімфому і інші раки, рмацевтичних композицій, що містять одну або що зазвичай не зустрічаються як пухлинна маса, більшу кількість сполук структурних формул (II) і але є розповсюдженими у васкулярній або лімфо(III), використання сполук і композицій, що містять ретикулярній системах. сполуки, в терапевтичному лікуванні захворюванАктивність Chk1 обумовлена різними формами ня або розладу, і способів одержання сполук і раку в, наприклад, онкології дорослих і педіатрії, проміжних сполук включених в синтез сполук струріст солідних пухлин/злоякісних, міксоїдний і кругктурних формул (II) і (III). локлітинний рак, місцево розповсюджений рак, Сполуки корисні в способі представленого виметастатичний рак, саркома м'яких тканин людинаходу демонструють активність, що полягає у ни, включаючи саркому Евінга, метастази раку, інгібуванні Chk1 in vitro. Сполуки представленого включаючи лімфометастази, пласкоклітинна карвинаходу демонструють селективність як по відцинома, особливо голови і шиї, езофагіальна планошенню до Chk1, так і по відношенню до інших скоклітинна карцинома, оральна карцинома, злояпротеїнкіназ, включаючи Cdc2, Chk2, Atr, ДНК-РK, кісне ураження клітин крові, включаючи множинну РKА і СаМ KІІ. мієлому, лейкемія, включаючи гостру лімфолейСполуки представленого винаходу можуть букемію, гостра нелімфолейкемія, хронічна лімфоти використані для підсилення терапевтичної дії лейкемія, хронічна мієлоцитолейкемія і лейкоз радіації і/або хіміотерапевтичних лікарських засоворсистих клітин, ефузійна лімфома (лімфома бів при лікуванні раку і інших клітинних проліферапорожнини), лімфома тимусу, рак легені (включативних розладів у людей або тварин. Наприклад, ючи мілкоклітинну карциному, шкірну Т-літинну сполуки винаходу можуть бути використані для лімфому, лімфому Ходжкіна, лімфому непідвищення ефективності лікування раку, що заХоджкіна, рак кори надниркової залози, АСТНзвичай лікуються антиметаболітами, наприклад, продуковані пухлини, немілкоклітинний рак, рак метотрексатом або 5-фторурацилом (5-FU). Спогрудей, включаючи мілкоклітинну карциному, карсіб представленого винаходу включає введення цинома з епітелію протоків), гастроінтестинальний інгібітору Chk1 в комбінації з хеміотерапевтичним рак (включаючи рак шлунку, рак товстої кишки, агентом, що може діяти на пошкодження одно- або проктологічний рак і поліпи обумовлені колоректадво-ланцюгових ДНК або що можуть блокувати льною неоплазією), рак підшлункової залози, рак реплікацію ДНК або клітинну проліфеацію. Альтепечінки, урологічний рак (включаючи рак крові, рнативно, спосіб представленого винаходу вклютакий як первинний підшкірний рак крові, інвазивну чає введення Chk1 інгібітору в комбінації з терапіперехідно-клітинну карциному крові і м'язовоєю, що включає використання антитіла, інвазивний рак крові), рак простати, злоякісні утвонаприклад, герцептин, що проявляє активність яка рення жіночих статевих органів (включаючи карполягає у інгібуванні проліферації пухлинних кліциному яєчників, первинні періотенеальні епітелітин. Відповідно, рак, такий як колоректальний рак, альні неоплазми, цервікальну карциному, рак голови і шиї, рак підшлункової залози, рак груматковий ендометріальний рак, вагінальний рак, дей, рак шлунку, рак крові, рак вульви, лейкемія, рак вульви, рак матки і солідні пухлини в яєчниколімфома, меланома, гіпернефроїдний рак, рак вих фолікулах), злоякісні утворення чоловічих стаяєчників, рак мозку, остесаркома і карцинома летевих органів (включаючи яєчковий рак і рак пенігені, є сприйнятливими до удосконалення лікувансу), рак нирок (включаючи гіпернефроїдний рак), ня комбінацією з Chk1 інгібіторами винаходу. рак мозку (включаючи внутрішньомозковий рак, Пухлинами або неоплазмами є ріст клітин тканейробластоми, астроцитарний рак мозку, гліоми і нини, при якому збільшення кількості клітин є неметастатичний рак інвазійних клітин центральної котролюємим і прогресуючим. Іноді такий ріст є нервової системи), рак кісток (включаючи остеому доброякісним, але інший називається "злоякісний" і остеосаркому), рак шкіри (включаючи злоякісну і може приводити до загибелі організму. Злоякісні меланому, прогресуючий рак в кератиноцитах шкінеоплазми або "рак" відрізняють від доброякісного ри людини і пласкоклітинний рак), рак щитовидної росту по тій причині, що, на додаток до агресивної 33 76977 34 залози, ретинобластома, нейробластома, перито[дивіться, Н. Bundgaard, Ed., Design of Prodrugs, неальний випіт, злоякісний плевральний випіт, Elsevier, Amsterdam, (1985); R. B. Silverman, мезотеліома, рак Вілмса, рак жовчного міхура, Organic Chemistry of Drug Design і Drug Action, трофобластичний неоплазм, гемангіоперицитома і Academic Press, San Diego, chapter 8, (1992); Κ. Μ. саркома Капосі. Hillgren et al., Med. Res. Rev., 15, 83 (1995)]. Сполуки представленого винаходу також моСполуки представленого винаходу можуть міжуть підсилювати активність лікарських засобів стити декілька функціональних груп. Якщо бажано при лікуванні запальних захворювань. Прикладами або необхідно введені функціональні групи можуть захворювань, що можуть бути корисними в комбібути модифіковані із забезпеченням пролікарськонаційній терапії з сполуками приданими для спого засобу для рецептури і/або введення. Придатсобу представленого винаходу є ревматоїдний ними лікарськими засобами є, наприклад, похідні артрит, псоріаз, вітіліго, грануломатоз Вегенера і кислот, аміди, естери і їм подібні. Також для спецісистемний ериматозний вовчак (SLE). Часто при аліста в цій галузі зрозуміло, що N-оксиди можуть лікуванні артриту, грануломатозу Вегенера і SLE бути використані як пролікарська форма. включають використання імуносуспресивних тераЯк тут використовується, термін фармацевтипій, таких як іонізуюча радіація, метотрексат і цикчно прийнятні солі стосується сполук структурних лофосфамід. Така обробка зазвичай викликає або формул (І), (II), і (III), які містять кислотні замісники безпосередньо, або небезпосередньо ушкодження і утворюють солі з придатними катіонами. ПридатДНК. Інгібування активності Chk1 в межах подразними фармацевтично прийнятними катіонами є нюючих імунних клітин робить клітини більш чуткатіони лужного металу (наприклад, натрій або ливими до контролювання за допомогою цих станкалій) і лужноземельного металу (наприклад, кадартних методик лікування. Псоріаз і вітіліго льцій або магній). Фармацевтично прийнятними зазвичай лікуються ультрафіолетовим випромінюсолями сполук структурних формул (І), (II), і (III), ванням (UV) в комбінації з псораленом. Наявність які містять основний центр, є кислотноадитивні ДНК ушкоджуючих агентів індукує згубний ефект солі утворені фармацевтично прийнятними кислоUV і псоралену, і підвищує терапевтичний індекс тами. Прикладами є гідрохлоридні, гідробромідні, цього режиму лікування. Загалом, сполуки корисні сульфатні або бісульфатні, фосфатні або гідрофов способах представленого винаходу роблять мосфатні, ацетатні, бензоатні, сукцинатні, фумаратні, жливим контролювання клітин запального захвомалеатні, лактатані, цитратні, тартратні, глюконатрювання, коли використовуються в комбінації з ні, метансульфонатні, бензолсульфонатні і пімуносупресивними лікарськими засобами. толуолсульфонатні солі. В світлі вищесказаного, Представлений винахід включає всі можливі будь-які посилання на сполуки представленого стереоізомери і геометричні ізомери сполук предвинаходу, що тут фігурують, включають сполуки ставленого способу і структурних формул (І), (II) і структурних формул (І), (II), і (III), також як і їх фа(III). Представлений винахід включає не тільки рмацевтично прийнятні солі і сольвати. рацемічні сполуки, але також і їх оптично активні Сполуки представленого винаходу можуть ізомери. Коли сполука структурних формул (І), (II) вводиться як окремо, але сполуки структурної фоабо (III) потрібна як окремий енатіомер, її можна рмули (І), (II) і (III) переважно вводяться у вигляді одержати або шляхом розділення кінцевого продуфармацевтичної композиції або рецептури. Відпокту або за допомогою стереоспецифічного синтезу відно, представлений винахід в подальшому заз або ізомерночистого вихідного матеріалу або безпечує фармацевтичні рецептури сполук струкшляхом використання хірального допоміжного турної формули (І), (II) і/або (III) або їх реагенту, наприклад, дивіться [Z. Ma et al., фармацевтично прийнятні солі, разом з одним або Tetrahedron: Asymmetry, 8(6), pages 883-888 більшою кількістю фармацевтично прийнятних (1997)]. Розділення кінцевого продукту, проміжного носіїв і, необов'язково, іншими терапевтичними продукту або вихідного матеріалу можна здійснити і/або профілактичними інгредієнтами. Носії є "приза допомогою будь-якого придатного способу війнятними" у значенні його сумісності з іншими інгдомого в цій галузі. Крім того, в ситуації, коли тауредієнтами рецептури і не шкідливими для реципітомери сполук структурних формул (І), (II) і (III) є єнта. можливими, представлений винахід включає всі Інгібування контрольної точки кінази зазвичай таутомерні форми сполук. Як тут показано далі, вимірюють використовуючи дослідження дозаспецифічні стереоізомери можуть проявляти невідповідь, в якому система дослідження чутливості звичайну здатність до інгібування Chk1 в комбінавзаємодіє з сполукою, що представляє інтерес, в ції з хіміо- або радіотерапією із зменшеними побічінтервалі концентрацій, включаючи концентрації ними проявленнями, що зазвичай обумовлені при яких не спостерігається або спостерігається хіміотерапевтичним або радіотерапевтичним лікумінімальний ефект, через підвищення концентраванням. цій, при яких спостерігається частковий ефект, до Проліки композицій структурних формул (І), (II) концентрацій насичення при яких спостерігається і (III) також можуть бути використані як сполуки і в максимальний ефект. Теоретично, такі дослідженспособі представленого винаходу. Добре зрозуміня дії доза-відповідь сполук можна описати як сигло, що пролікарська форма підходить, коли сполумоїдальну криву, що виражає ступінь інгібування ка є модифікованою формою від форми придатної як функції концентрації. Крива також теоретично для рецептури і/або введення, і тоді сполука вивіпроходить через точку, в якій концентрація є досльнюється як лікарський засіб in vivo і з успіхом татньою для зменшення активності ферменту кривикористовується для швидкої (наприклад, біоруйтичної точки до рівня, що становить 50% від різнинуєма) зміни під дією фізикохімічних властивостей ці між мінімальною і максимальною активністю 35 76977 36 ферменту в дослідженні. Цю концентрацію визнабути результатом або можуть бути обумовлені чають як для структурних формул (І), (II), і (III), так введенням фармацевтичної композиції. Цитокінаі для їх фармацевтично прийнятних солей і сольми, лімфокінами, факторами росту або іншими ватів. Цю концентрацію визначають як інгібуючу гематопоетичнии факторами, зокрема, що корисні концентрацію (50%) або значення ІС50. Визначення в фармацевтичних композиціях винаходу є, але не ІС50 значення переважно проводять використовуобмежується, M-CSF, GM-CSF, TNF, IL-1, IL-2, IL-3, ючи загальновідомі біохімічні (неклітинні) методики IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, IL-11, IL-12, ILдослідження або клітинні методики дослідження. 13, IL-14, IL-15, IL-16, IL-17, IL-18, IFN, TNF, G-CSF, Порівняння ефективності інгібіторів часто заMeg-CSF, GM-CSF, тромбопоетин, фактор стволобезпечують порівняльні ІС50 значення, де вищі вих клітин, еритропоетин, ангіопоетини, включаюзначення ІС50 вказують, що сполука є менш активчи Ang-1, Ang-2, Ang-4, Ang-Y і/або людський ангіною, і нижче ІС50 вказує, що сполука є більш актиопоетинподібний поліпептид, васкулярний вною, ніж порівняльна сполука. Сполуки корисні в ендотеліальний фактор росту (VEGF), ангіогенін, способі представленого винаходу демонструють кістковий морфогенний протеїн-1 (ВМР-1), ВМР-2, ІС50 значення, принаймні, 0,1нм, коли вимірюють ВМР-3, ВМР-4, ВМР-5, ВМР-6, ВМР-7, ВМР-8, використовуючи дослідження доза-відповідь. ПеВМР-9, ВМР-10, ВМР-11, ВМР-12, ВМР-13, ВМРреважно, сполуки мають IC50 значення менше ніж 14, ВМР-15, BMP рецептор ІА, BMP рецептор IB, 10мкМ. Більш переважно сполуки мають ІС50 знамозковий нейротрофічний фактор, ресничний нейчення менше ніж 500нм. Ще більш переважно, ротрофічний фактор, рецептор ресничного нейросполуки представленого винаходу мають IC50 знатрофічного фактору, цитокін-індукований нейтрочення менше ніж 250нм, менше ніж 100нм або мефілхемотактичний фактор 1, цитскін-індукований нше ніж 50нм. нейтрофілхемотактичний фактор 2, цитокінСполуки і фармацевтичні композиції придатні індукований нейтрофілхемотактичний фактор 2, для використання в представленому винаході ендотеліальний фактор росту клітин, ендотелій 1, включають такі сполуки де активний інгредієнт епідермальний фактор росту, епітеліальний нейтвводять в ефективній кількості для досягнення рофільний атрактант, фактор росту фібробластів плануємої цілі. Більш особливо, термін "терапев(FGF) 4, FGF 5, FGF 6, FGF 7, FGF 8, FGF 8b, FGF тично ефективна кількість" означає кількість ефек8c, FGF 9, FGF 10, кислотний FGF, основний FGF, тивну для інгібування розвитку або полегшення гліальна лінія клітин нейтрофічного фактору реценаявних симптомів у суб'єкта, що піддається лікуптор 1, гліальна лінія клітин нейтрофічного фактованню. Визначення ефективної кількості буде з ру рецептор 2, ростозалежний протеїн, ростозамежах можливості спеціаліста в цій галузі, особлилежний протеїн, ростозалежний протеїн, во в світлі деталей описаних тут. ростозалежний протеїн, гепаринзв'язуючий епідеТермін "терапевтично ефективна доза" стосурмальний фактор росту, гепатоцитний фактор роється кількості сполуки, що призводить до досягсту, рецептор гепатоцитного фактору росту, інсунення бажаного ефекту. Токсичність і терапевтичліноподібний фактор росту І, рецептор на активність таких сполук можна визначити за інсуліноподібного фактору росту, інсуліноподібний допомогою стандартних фармацевтичних методик фактор росту II, інсуліноподібний фактор росту в культурах клітин або експериментальних тваризв'язуючий протеїн, кератиноцитний фактор росту, нах, наприклад, для визначення LD50 (доза леталейкозоінгібуючий фактор, рецептор лейкозоінгільна для 50% населення) і ED50 (доза терапевтичбуючого фактору, фактор росту нервів, рецептор но ефективна в 50% популяції). Співвідношення фактору росту нерву, нейтрофін-3, нейтрофін-4, дози між токсичністю і терапевтичними ефектами є фактор росту плаценти, фактор росту плаценти 2, терапевтичним індексом, який виражають як співфактор росту тромбоцитних ендотеліальних клівідношення LD50 до ED50. Сполуки, що мають вищі тин, фактору росту тромбоцитів, фактор росту А терапевтичні індекси (тобто, токсична доза є, по ланцюга тромбоцитів, фактор росту тромбоциту суті, вищою ніж ефективна доза) є переважними. АА, фактор росту тромбоциту АВ, фактор росту В Одержані дані можна використати в формулюванні ланцюга тромбоциту, фактор росту тромбоциту інтервалу доз для використання людьми. Доза ВВ, рецептор фактору росту тромбоциту, рецептор таких сполук переважно знаходиться в межах в фактору росту тромбоциту, стимулюючий фактор яких знаходиться концентрації, що включають росту пре-В клітин, фактор стволових клітин, реED50 з маленькою токсичністю або її відсутністю. цептор фактору стволових клітин, трансформуюДоза може змінюватись в межах цього інтервалу в чий фактор росту (TGF), TGF, TGF 1, TGF 1,2, TGF залежності від дози, що використовується, і шляху 2, TGF 3, TGF 5, латентний TGF 1, TGF, зв'язуювведення. чий протеїн І, TGF зв'язуючий протеїн II, TGF зв'яРецептуру, шлях введення і дозу вибирається зуючий протеїн III, рецептор типу І фактору некрокожним окремим лікарем з огляду на стан пацієнзу пухлини, рецептор типу II фактору некрозу ту. Величину дози і інтервал можна встановити пухлини, рецептор активатору плазміногену урокііндивідуально для забезпечення в плазмі рівнів назного типу, фактор росту васкулярного ендотеактивної сполуки, що є достатніми для підтриманлію і хімерні протеїни і їх біологічно або імунологіня бажаних терапевтичних ефектів. чно активні фрагменти. Фармацевтичні композиції винаходу можуть Сполуки корисні згідно з винаходом можуть бути одержані з включенням одного або більшої бути кон'юговані або зв'язані по допоміжним заміскількості цитокінів, лімфокінів, факторів росту або никах, що промотують будь-які властивості сполук, інших гематопоетичних факторів, які можуть змещо можуть бути корисними в способах терапевтиншувати негативні сторонні ефекти, що можуть чного використання. Такі кон'югати можуть збіль 37 76977 38 шувати вивільнення сполук у певних анатомічно радіації і/або промотуючи лікування захворювань, потрібних місцях або регіонах (наприклад, пухлищо лікуються електромагнітною радіацією. Захвона), що робіть можливим підтримання терапевтичрюваннями, що лікуються електромагнітною радіних концентрацій сполук в цільових клітинах, зміацією, є неопластичні захворювання, доброякісні і нюючи фармакокінетичні і фармакодинамічні злоякісні пухлини і ракові клітини. властивості сполук, і/або покращуючи терапевтичЛікування електромагнітним випромінюванням ний індекс або безпечність сполук. Придатними інших захворювань не згаданих тут також розглядопоміжними замісниками є, наприклад, амінокисдається представленим винаходом. Терміни "елелоти, олігопептиди або поліпептиди, наприклад, ктромагнітна радіація" і "радіація", як тут викорисантитіла, такі як моноклональні антитіла і інші скотовується, включає, але не обмежується, нструйовані антитіла; і природні або синтетичні випромінюванням, що має довжину хвилі від 10-20 ліганди рецепторів в цільових клітинах або тканидо 100 метрів. Переважні втілення представленого нах. Іншими придатними допоміжними замісникавинаходу включають електромагнітне випромінюми є жирні кислоти або ліпідні замісники, для провання: гама-випромінювання (10-20-10-13м), рентгемотування біорозподілення або поглинання сполук нівське випромінювання (10-12-10-9м), ультрафіоцільовими клітинами [дивіться, наприклад, Bradley летове випромінювання (10нм-400нм), видиме et al., Clin. Cancer Res. (2001) 7:3229]. світло (400нм-700нм), інфрачервоне випромінюТерапевтичний індекс композицій включає одвання (700нм-1,0мм), і мікрохвильове випромінюну або більшу кількість сполук винаходу можна вання (1мм-30см). збільшити шляхом поєднання сполук(и) з антираБагато протоколів з лікування раку на сьогодковими антитілами як було описано раніше [напринішній день використовують радіосенсибілізатори, клад, Pietersz and McKinzie, Immunol. Rev. (1992) що активуються електромагнітним випромінюван129:57; Trail et al., Science (1993) 261:212; ням, наприклад, рентгенівським. Прикладами раRowlinson-Busza and Epenetos, Curr. Opin. Oncol. діосенсибілізаторів, що активуються рентгенівсь1992; 4:1142]. Пухлина безпосередньо поглинає ким випромінюванням є, але не обмежується, сполуку винаходу збільшуючи терапевтичну конаступні: метронідазол, мізонідазол, десметилміристь через зменшення потенційної неспецифічної зонідазол, пімонідазол, етанідазол, німоразол, токсичності, яка може бути результатом радіаціймітоміцин С, RSU 1069, SR 4233, ЕО9, RB 6145, ного лікування або хіміотерапії. В іншому аспекті, нікотинамід, 5-бромдеоксиуридин (BUdR), 5Chk1 інгібтори і радіоізотопи або хіміотерапевтичні йоддеоксиуридин (IUdR), бромсіеоксицитидин, агенти можуть бути кон'юговані з тією ж самої мофтордеоксиуридин (FUdR), гідроксисечовина, цислекулою антитіла. Альтернативно, Chk1 інгібіторплатин і їх терапевтичноактивні аналоги і похідні. кон'юговані пухлиноспецифічні антитіла можна Фотодинамічна терапія (PDT) раку використовводити до, під час або після введення хіміотеравує видиме світло як радіаційний активатор сенсипевтичнокон'югованого антитіла антипухлини або біілізатору. Прикладами фотодинамічних радіосерадіоімунотерапії. нсибілізаторів є наступні, але не обмежується: Сполуки представленого винаходу можуть збіпохідні гематопорфірину, PHOTOFRIN , похідні льшувати терапевтичну користь радіаційного і хібензопорфірину, NPe6, етіопорфірини олова міотерапевтичного лікування, включаючи хіміоте(SnET2), феоборбід-а, бактеріохлорофіл-а, нафрапію, первинну (неоад'юванту) хіміотерапію і талоціаніни, фталоціананіни, фталоціанаін цинку і ад'ювантну радіаційну терапію і ад'юванту хіміотеїх терапевтично ефективні аналоги і похідні. рапію. На додаток, радіаційна і хіміотерапія є часРадіосенсибілізатори можна вводити у поєдто призначаємою як допоміжні засоби при хірургічнанні з терапевтично ефективною кількістю одного ному лікуванні раку. Задачею радіаційної і або більшої кількості сполук на додаток до Chk1 хіміотерапії в ад'ювантний методиці є зменшення інгібітору, такими сполуками є, але не обмежуєтьризику повторення і збільшення виживання, коли ся, сполуки, що промотують введення радіосенсибуло встановлено присутність первинної пухлини. білізотору в цільові клітини, сполуки, що контроХіміотерапію використовують як допоміжне лікулюють потік терапевтичних препаратів, поживних вання для раку товстої кишки, легені і раку грудей, речовин і/або кисню до цільових клітин, хіміотерачасто коли хвороба метастазує. Допоміжну радіапевтичні агенти, що діють на пухлину в присутності ційну терапію призначають при декількох захвоабо у відсутності додаткової радіації або інші терюваннях включаючи рак товстої кишки, легені і рапевтично ефективні сполуки для лікування раку рак грудей, як описано вище. Наприклад, радіацію або інших захворювань. Прикладами додаткових часто використовують як до, так і після операції, як терапевтичних агентів, що можуть бут використані компонент стратегії лікування ректальної карциу поєднанні з радіосенсибілізаторами є, але не номи. Сполуки представленого винаходу є особобмежується, 5-фторурацил-(5-РU), леуковорин, ливо корисними для використання після операції кисень, карбоген, еритроцитарні переливання, при лікуванні раку в комбінації з радіо- а/або хіміоперфторвуглеводи (наприклад, FLUOSOLW -DA), терапією. 2,3-DPG, BW12C, блокатори кальцієвих каналів, Сполуки представленого винаходу також мопетоксифілін, сполуки ангіогенезу, гідразин і Lжуть радіосенсибілізувати клітину. Термін BSO. "рaдіосенсибілізувати", як тут використовується, Хіміотерапевтичними агентами, що можуть бустосується молекули, переважно низькомолекуляти використані є, але не обмежується, алкілуючи рної молекули, що вводиться людині або іншій агенти, антиметаболіти, гормони і їх антагоністи, тварині в терапевтично ефективній кількості підрадіоізотопи, антитіла, також як і природні продуквищуючи чутливість клітин до електромагнітної ти і їх комбінації. Наприклад, сполука представле 39 76977 40 ного винаходу може вводитись з антибіотиками, на вводити у поєднанні з леупролідом або гозеретакими як доксорубіцин і інші антрациклінові аналіном (синтетичні пептидні аналоги LH-RH). Інші логи, алкалоїди гірчиці, такі як циклофосфамід, антинеопластичні протоколи включають викорисаналоги піримідину, такі як 5-фторурацил, цисплатання інгібітору з іншими модальностями лікувантин, гідроксисечовина, таксол і їх природні і синтеня, наприклад, хірургія або радіація, також згадутичні похідні, і їм подібні. Як інший приклад, у виється тут як "доповнення антинеопластичних падку змішаних пухлин, таких як аденокарцинома модальностей". Приклади хіміотерапевтичних агегрудей, де пухлини включають гонодотропінзалентів корисних для способу представленого винажні і гонодотропіннезалежні клітини, сполуку можходу згадані в наступній таблиці. Алкілуючи агенти Алкалоїди гірчиці мехлоретамін циклофосфамід iфосфамід мелфалан хлорарабуцил Нітрозосечовини кармустин (BCNU) ломустин (CCNU) семустин (метилCCNU) Етиленімін/Метилмеламін триетиленмеламін (ТЕМ) триетилен тіофосфорамід (тіотепа) гексаметилеиамін (НММ, альтретамін) Алікілсульфонати бусульфан Триазини дакарбазин (DTIC) Антиметаболіти Аналоги фолієвої кислоти метотрексат триметатрексат Аналоги піримідину 5-фторурацил фтордексоксиуридин гемцитабін цитозинарабінозид(АrаС, цитарабін) 5-азацитидин 2,2'-дифтордеоксицитидин Аналоги пурину 6-меркаптопурин 6-тіогуанін азатіоприн 2'-деоксикоформіцин (пентостатин) еритрогідроксипоніладенін(Е HNA) флударамін фосфат 2-хлордеоксиаденозин (кладрибін, 2-CdA) Топоізомераза Типу І Інгібітори камптотецин топотекан іринотекан Природні продукти Антимітотичні лікарські засоби Алкалоїди вінка вінбластин (VLB) вінкристин вінорелбін ЕпідоФілотоксини етопозид теніпозид Антибіотики актимоміцин D дауноміцин (рубідоміцин) доксррубіцин (адріаміцин) мітоксантронеідарубіцин блеоміцинплікаміцин (мітраміцин) мітоміцинС дактиноміцин Ферменти L-аспаргіназа Модифікатори біологічної відповіді інтерферон-альфа IL-2 G-CSF GM-CSP Агенти диференціації похідні ретинолової кислоти Радіосенсибілізатоpи метронідазол мізонідазол десметилмізонідазол пімонідазол етанідазол німоразол RSU 1069 ЕО9 RB 6145 SR4233 нікотинамід 5-бромдеоксиуридин 5-йоддексиуридин бромдеоксииитидин Змішані aгенти Кординаційні комплекси платини цисплатин карбоплатин Антрацендіони мітоксантрон Змішені сечовини гідроксисечовина Похідні метилгідразину N-метилгідразин (МІН) прокарбазин Адренокортикоїдні суспресанти мітотан (o,p'-DDD) аіноглутетимід Цитокіни інтерферон ( , , ) інтерлейкін-2 Гормони і антагоністи адренокоритикостероїдів/анта гоністи преднізон і еквіваленти дексаметазон аіноглутетімід Прогестини гідроксипрогестерон капроат медроксипрогестерон ацетат мегестерол ацетат Естрогени діетилстілбестрол етиніл естрадіол/еквіваленти Антиестроген томоксифен Андрогени тестостерон пропіонат флуоксиместерон/еквівален ти Антиандрогени флутамід аналоги гонадотропінвивільнюючого гормону леупролід Нестероїдні антиандрогени флутамід Фотосенсибілізатори похідні гематопорфірину Photofrin похідні бензопорфірину Nре6 етіопорфірин олова (SnET2) феоборид-а бактеріохлорофіл-а нафталоціанани фталоціаніни фталоціаніни цинку 41 Таксотер® (доцетаксель) естрамустин естрамустин фосфат Прикладами хіміотерапевтичних агентів, що є особливо корисними у поєднанні з радіосенсибілізаторами є, наприклад, адріаміцин, камптотецин, карбоплатин, цисплатин, даунорубіцин, доксорубіцин, інтерферон (альфа, бета, гама), інтерлейкін 2, іринонотекан, децетаксель, паклитаксель, топотекан і їх терапевтично ефективні аналоги і похідні. Як зрозуміло спеціалістам в цій галузі, приведені тут посилання на лікування стосується профілактики; також як і лікування встановлених захворювань або симптомів. Також зрозуміло, що кількість сполуки винаходу, що потрібна при лікуванні змінюється в залежності від природи стану, при якому проводиться лікування, і від віку і стану пацієнта, і в кінці кінців визначається відповідальним лікарем або ветеринаром. Загалом, однак, дози, що використовуються при лікуванні дорослої людини, зазвичай знаходяться в інтервалі від 0,001мг/кг до приблизно 100мг/кг на день. Бажана доза може вводяться загальновідомим чином в одиничній дозі або розподілених дозах з прийнятним інтервалом часу, наприклад, як дві, три, чотири або більша кількість піддоз на день. На практиці, лікар визначить необхідний інтервал доз, що є найбільш придатною для кожного окремого пацієнта і дози змінюються в залежності від віку, ваги і відповіді кожного пацієнта. Згадані вище дози є прикладами для середнього випадку, але в окремих випадках можуть бути необхідні вищі або нижчі інтервали дози, і такі інтервали знаходяться в межах представленого винаходу. Рецептури представленого винаходу можуть вводитись стандартним чином для лікуванні вказаних захворювань, таким як пероральний, парентеральний, трансмукозальний (наприклад, сублінгвально або букальним шляхом), місцево, трансдермально, ректально, за допомогою інгаляції (наприклад, назально або глибокою інгаляцією в легені). Парентеральне введення включає, але не обмежується, внутрішньовенне, внутрішньоартеріальне, інтраперітонеальне, підшкірне, внутрішньом'язове, інтратекальне і інтраартикулярне. Парентеральне введення також може супроводжуватись використанням методик високого тиску, подібних POWDERJECT . Для перорального введення, включаючи букальне введення, композиція може бути у формі таблеток або лозенгів сформованих загальновідомим чином. Наприклад, таблетки і капсули для перорального використання можуть містити загальновідомі екціпієнти, такі як зв'язувальні агенти (наприклад, сироп, акація, желатин, сорбіт, трагакант, клейкоподібний крохмаль або полівінілпіролідон), наповнювачи (наприклад, лактоза, цукор, мікрокристалічна целюлоза, кукурудзяний крохмаль, фосфат кальцію або сорбіт), змащувальні агенти (наприклад, стеарат магнію, стеаринова кислота, поліетиленгліколь або силікагель), дезінтегратори (наприклад, картопляний крохмаль або натрій крохмальгліколят) або змочувальні агенти (наприклад, лаурилсульфат натрію). Таблетки 76977 42 можуть мати покриття нанесене за допомогою способів добре відомих в цій галузі. Альтернативно, сполуки представленого винаходу можуть бути включені у оральні рідкі рецептури, наприклад, такі як водні або масляні суспензії, розчини, емульсії, сиропи або еліксири. Однак, рецептури, що містять ці сполуки, можуть бути сухими продуктами для розведення водою або іншими придатними розчинниками перед використанням. Такі рідкі рецептури можуть містити загальновідомі добавки, наприклад, суспендуючи агенти, такі як сироп сорбіту, метилцелюлоза, глюкоза/сироп цукру, желатин, гідроксиетилцелюлоза, гідроксипропілметилцелюлоза, карбоксиметилцелюлоза, гель стеарату алюмінію і гідрогеновані їстівні жири; емульсифікатори, такі як лецитин, моноолеат сорбіту або акація; неводні розчинники (які можуть включати їстівні олії), такі як олія мигдалю, фракціонована кокосова олія, естери олій, пропіленгліколь і етиловий спирт; і консерванти, такі як метил або пропіл п-гідроксибензоат і сорбінова кислота. Такі рецептури також можуть бути сформовані як супозиторії, наприклад, що містить загальновідомі основи супозиторіїв, такі як масло какао або інші гліцериди. Композиції для інгаляції можуть бути у формі розчину, суспензії або емульсії, що можуть вводитись у вигляді сухого порошку або у формі аерозолю, в якому використовуються загальновідомі пропеланти, такі як дихлордифторметан або трихлорфторметан. Типові місцеві і трансдермальні рецептури, такі як краплі для очей, креми, мазі, лосьйони і пасти, містять загальновідомі водні або неводні розчинники, або існують у формі лікарських пластирів, пов'язки або мембрани. Крім того, композиції представленого винаходу можна сформувати для парентерального введення за допомогою ін'єкції або довготривалої інфузії. Рецептури для ін'єкції можуть бути у формі суспензій, розчинів або емульсій в олійних або водних розчинниках і можуть містити формуючі агенти, такі як суспендуючи, стабілізуючі і/або диспергуючі агенти. Альтернативно, активний інгредієнт може бути у формі порошку для розведення придатним розчинником (наприклад, стерильною пірогенвільною водою) перед використанням. Композицію у відповідності з представленим винаходом можна сформувати як депо-рецептуру. Такі довгодіючі рецептури можна вводити за допомогою імплантації (наприклад, підшкірно або внутрішньом'язово) або за допомогою внутрішньом'язової ін'єкції. Відповідно, сполуки винаходу можуть бути сформовані з придатними полімерними або гідрофобними матеріалами (наприклад, емульсія в прийнятному маслі), іонообмінні смоли або як обмеженорозчинні похідні (наприклад, обмеженорозчинні солі). Для ветеринарного використання, сполука формули (І), (II) або (III) або її нетоксична сіль вводиться у вигляді придатної рецептури у відповідності з нормальною ветеринарною практикою. Ве 43 76977 теринар може легко визначити інтервал дозувань і шлях введення, що є найбільш прийнятним для кожної окремої тварини. Таким чином, винахід забезпечує фармацевтичну композицію, що містить сполуку формули (І), (II) або (III), разом з її фармацевтично прийнятним розріджувачем або носієм. Також забезпечується спосіб одержання фармацевтичної композиції, що містить сполуку формули (І), (II), або (III), що полягає у змішуванні сполуки формули (І), (II) або (III), разом з її фармацевтично прийнятним розріджувачем або носієм. Специфічні не обмежуючі приклади сполук структурної формули (І), (II) і (III) приведені нижче, синтез яких проводиться згідно з процедурами приведеними далі. Для полегшення розуміння, сполуки мають особливу структуру, що ототожнюється з відповідним номером сполуки, які приведені в наступних заключних таблицях деяких сполук корисних в способі. Наприклад, структура позначена як Сполука 1 є сполукою структурної формули (IV), в якій R27 є воднем і R28 є -C(O)NH(CH2)2(2-Nметилпіролідилом). Сполуками придатними в способі є, але не обмежується: 44 45 76977 46 47 76977 48 49 76977 50 Гетероциклічні замісники: Тіосечовини: 51 Змішані: 76977 52 53 76977 54 55 76977 56 світлом і І2 (йод) плямуванням. Колонкову флеш хроматографію проводили використовуючи силікагель Biotage 40M (230-400меш). Продукти і проміжні сполуки очищали за допомогою флеш хроматографії або ВЕРХ з оберненою фазою. Як показано далі, сполуки загальних структурних формул (І) і (II) можна одержати за допомогою наступних загальних схем синтезу. Загалом, ариламін представлений формулою Ar-NH2 реагує з приблизно 0,75-1,25 молярними еквівалентами 4-нітрофенілхлорформіату. Реакцію переважно проводять у інертній атмосфері, наприклад, азот (N2), і зазвичай підтримують низьку температуру (приблизно 0°С). Одержаний продукт обробляють приблизно 0,75-1,25 молярними еквівалентами гетероариламіну представленого формулою HetAr-NH2, переважно у інертній атмосфері при кімнатній температурі (приблизно 25°С), одержуючи неочищений арил піразин-дизаміщену сечовину. Більш особлива ілюстрація одержання сполук стандартних формул (І) і (II) може включати, наприклад, наступну Загальну схему 2. Переважними сполуками є Сполуки № 2, 4, 6,12, 72, 76, 83, 84, 88, 89 і 90. Зазвичай, сполуки структурної формули (І), (II), і (III), включають сполуки формул (IV), (V), (VI), і (VII), можна одержати згідно з наступною синтетичною схемою. На схемі описаній нижче, зрозуміло, що можуть бути використані захисні групи, коли це необхідно у відповідності з загальними принципами синтетичної хімії. Ці захисні групи видаляють на кінцевих стадіях синтезу за основних, кислотних умов або шляхом гідрування, які очевидні для середнього спеціаліста в цій галузі. Шляхом використання прийнятних маніпуляцій і захисту будьяких хімічних груп може бути здійснений синтез сполук структурних формул (І), (II) і (III), не специфічно приведених тут, за способами аналогічними схемам приведеним далі. Якщо не вказано інше, всі вихідні матеріали одержували з комерційних джерел і використовували без подальшого очищення. Всі реакції і хроматографічні фракції аналізували за допомогою тонкошарової хроматографії на 250мм платівках з силікагелем, візиалізували УФ (ультрафіолетовим) Стадія (1): TMS Діазометан естерифікація До охолодженого (приблизно 0°С) розчину, що перемішується, 4-аміно-3-метоксибензойної кислоти (5,0г; 30ммоль) в сухому метанолі (150мл) повільно протягом 1 години додавали триметилсилілдіазометан (60мл 2,0Μ розчин в гексанах, 120ммоль). Після перемішування протягом 4 годин, реакцію концентрували при пониженому тиску, розчиняли в етилацетаті (200мл), промивали 10% водним карбонатом натрію і насиченим водним розчином хлориду натрію, потім сушили (MgSO4), фільтрували і концентрували у вакуумі одержуючи бажаний естер як майже білу-тверду 57 76977 58 речовину (94% вихід). Стадія (2): п-Нітрофенілкарбамат До перемішуваного охолодженого (приблизно 0°С) розчину метил 3-аміно-4-метоксибензоату (5,0г; 27,6ммоль) в сухому дихлорметані (175мл) в атмосфері азоту (N2) додавали піридин (2,34мл; 29ммоль) після чого 4-нітрофенілхлорформіат (5,8г; 29ммоль). після перемішування протягом 8 годин, реакційну суміш промивали 2N водною хлорводневою кислотою (2 200мл), насиченим водним бікарбонатом натрію (2 200мл) і насиченим водним розчином хлориду натрію (200мл), потім сушили (MgSO4) і фільтрували. Фільтрований розчин розводили етилацетатом і гексанами (приблизно 800мл) до утворення осаду. Тверду речовину збирали на воронці Бюхнера з відсмоктуванням, і сушили на повітрі одержуючи бажаний карбамат як білу тверду речовину (70% вихід). Стадія (3): Конденсування карбамату До розчину, що перемішується, 4-метокси-3-(4нітрофеноксикарбоніламіно)-бензойної кислоти метилового естеру (30г; 8,7ммоль) в сухому Nметилпіролідині (50мл) в атмосфері N2 при кімнатній температурі додавали амінопіразин (0,84г; 8,8ммоль). Реакційну суміш нагрівали при 80°С протягом 6 годин, потім залишали охолоджуватись до кімнатної температури. Розводили етилацетатом (200мл) і водою (200мл) одержуючи бажану сечовину як білу тверду речовину (54% вихід). Стадія (4): Гідроліз гідроксидом літію До розчину, що перемішується, 4-метокси-4-(3піразин-2-ілуреїдо)бензойної кислоти метилового естеру (1,0г; 3,3ммоль) в метанолі (35мл) при кімнатній температурі додавали водний гідроксид літію (5мл 2N розчину; 10ммоль). Реакцію нагрівали при 67°С протягом 15 годин, потім залишали охолоджуватись до кімнатної температури. Реакцію розводили водою (100мл) і промивали етилацетатом (2 100мл). рН водного шару доводили до рН 5,2 викоиистовуючи 2N водну хлорводневу кислоту, і одержаний осад збирали на воронці Бюхнера з відсмоктуванням і сушили на повітрі одержуючи бажану кислоту як білу тверду речовину. Стадія (5): HBTU конденсування До розчину кислоту, що перемішується, (30мг; 0,11ммоль) в сухому N-метилпіролідиноні (2мл) Ізоціанат при кімнатній температурі в атмосфері азоту доДо розчину, що перемішується, 2-метокси-5давали О-бензотриазол-1-іл-N,N,N',N'метилфенілізоціанату (43мл; 0,3ммоль) в сухому тетраметилуронію гексафторфосфат (HBTU; 45мг; дихлоретані (0,4мл) в реакційній колбі в атмосфері 0,12ммоль), 4-(2-аміноетил)морфолін (15,7л; азоту додавали 2-амінохіноксалін (43,5мг; 0,12ммоль) і діізопропілетиламін (34л, 0,2ммоль). 0,3ммоль). Колбу закривали і нагрівали при 80°С Одержаний розчин перемішували 5 годин, потім протягом ночі (14 годин). Реакційну суміш потім розводили етилацетатом (30мл) і 10% водним кафільтрували і залишок промивали дихлорметаном рбонатом натрію (30мл). Після інтенсивного переодержуючи бажану сечовину як білу тверду речомішування при кімнатній температурі протягом 15 вину (91% вихід). хвилин, осад збирали на воронці Бюхнера з відсНаступні сполуки одержували використовуючи моктуванням і сушили на повітрі одержуючи бажазагальну методику описану до Загальної схеми 3, ний амід як білу тверду речовину (59% вихід). але замінюючи Аr групою показаною нижче Аr груНаступні сполуки одержували використовуючи пу показану на Загальній схемі 3: загальну методику описану до Загальної схеми 2, але замінюючи R групою показаною нижче R групу показану на Загальній схемі 2: 59 Приклади Приклад 1 Одержання Сполуки 115 1-[2-(1,1-дифторметокси)феніл]-3-піразин-2ілсечовина 2-(Дифторметокси)фенілізоціанат (1,0г, 5,4ммоль) і амінопіразин (0,51г, 5,4ммоль) піддавали взаємодії протягом 6 годин в диметоксиетані (20мл), що кипить. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури до висадження продукту, який збирали фільтруванням, промивали етилацетатом і сушили у вакуумі (765мг, 50%). 1Н ЯМР (300МГц, d6ДМСО) : 10,49 (ш с, 1Н), 10,26 (с, 1Н), 8,83 (с, 1 Η), 8,35-8,24 (м, 3Н), 7,53-7,00 (м,4Н). Приклад 2 Одержання Сполуки 165 1-(2-метилсульфанілфеніл)-3-піразин-2ілсечовина 2-(Метилтіофеніл)ізоціанат (1,0г, 6,1ммоль) і амінопіразин (0,58г, 6,1ммоль) піддавали взаємодії протягом 16 годин у диметоксиетані, що кипить, (40мл). Продукт висаджували з охолодженої реакційної суміші і збирали фільтруванням, промивали диметоксиетаном і сушили у вакуумі (715мг, 45%). 1 Н ЯМР (300МГц, d6-ДМСО) : 10,35 (ш с, 1Н), 10,29 (с, 1Н), 8,84 (с, 1Н), 8,33 (с, 1Н), 8,27 (с, 1Н), 8,09 (д, 1Н), 7,45 (д, 1Н), 7,29, (т, 1Н), 7,10 (т, 1Н) , 2,43 (с, ЗН). 13С ЯМР (75МГц, d6-ДМСО) : 151,8, 149,2, 140,5, 137,5, 137,3, 135,2, 130,1, 127,1, 76977 60 126,9, 123,7, 121,4, 16,5. Приклад 3 Одержання Сполуки 159 1-(2-метокси-5-нітрофеніл)-3-піразин-2ілсечовина Суміш 2-метокси-5-нітрофенілізоціанату (5,0г, 25ммоль) і амінопіразину (2,5г, 26ммоль) в тетрагідрофурані (ТГФ, 250мл) перемішували при кип'ятінні із зворотнім холодильником протягом 24 годин. Продукт висаджували з охолодженої реакційної суміші і збирали фільтруванням, промивали етилацетатом і сушили у вакуумі (4,3г, 57%). 1Н ЯМР (300МГц, d6-ДМСО) (суміш ротамерів) : 10,38 (ш, с, 1Н), 10,27 (с, 1Н), 9,39, 8,88 (2 синглети, 1Н), 9,10 (д, 1Н), 8,33 (с, 1Н), 8,26 (д, 1Н), 7,98-8,25 (м, 1Н), 7,97-7,84 (м, 1Н), 4,05, 4,03 (2 синглети, 77:28 співвідношення, 3Н). Приклад 4 Одержання Сполуки 14 1-(5-аміно-2-метоксифеніл)-3-піразин-2ілсечовина Розчин (2-метокси-5-нітрофеніл)-3-піразин-2ілсечовини (Сполука 159, Приклад 3) (16,9г, 55ммоль) в диметилформаміді (ДМФА, 320мл) збовтували в Н2 в присутності каталізатору паладій на вугіллі (Pd/C) (1,6г, 10% Pd) при 80°С протягом 12г. Додавали другу порцію каталізатору (1,6г) і збовтування продовжували ще 8г при тій же самій температурі. Розчин фільтрували крізь шар целіту використовуючи ще 200мл ДМФА. Фільтрат концентрували у вакуумі і залишок розтирали з метанолом (100мл). Тверду речовину збирали, перемішували у киплячому метанолі і тверді речовини (1,8г) відфільтровували і відкидали. Фільтрат охолоджували при 4°С протягом ночі. Тверді речовини (1,4г) видаляли фільтруванням і фільтрат концентрували у вакуумі до жовто-коричневої твердої речовини (2,6г). Неочищену тверду речовину розтирали з ТГФ (200мл), збирали фільтруванням і сушили у вакуумі одержуючи продукт як жовто-коричневу тверду речовину (1,85г, 13%). 1Н ЯМР (300МГц, d6ДМСО) : 10,10 (с, 1Н), 9,94 (ш с, 1Н), 8,89 (с, 1Н), 8,32 (с, 1Н), 8,22 (с, 1Н), 7,58 (с, 1Н), 7,75 (д, 1Н), 6,21 (д, 1 Н), 4,70 (с, 2Н), 3,76 (с, 3Н). 13С ЯМР (75МГц, d6-ДМСО) : 151,4, 149,4, 142,6, 140,9, 139,8, 137,2, 135,2, 128,7, 112,8, 107,7, 106,0, 56,8. Приклад 5 Одержання Сполуки 48