Інгібітори гетеробіциклоарил-rorc2 та способи їх застосування

Реферат: Згідно з винаходом запропоновано сполуки, фармацевтичні композиції, способи інгібування активності RORy та/або зменшення кількості IL-17 у суб'єкта та способи лікування різноманітних медичних розладів із застосуванням цих сполук та фармацевтичних композицій. UA 115908 C2 5 10 15 20 25 30 Відомо, що ретиноід-споріднені орфан-рецептори (ROR) мають важливу роль у численних біологічних процесах. Наукові дослідження стосовно кожного з ретиноід-споріднених орфанрецепторів RORα, RORβ, та RORγ розкрито в літературі. Тривалі дослідження в цій галузі викликані перспективою розробки нових терапевтичних засобів для лікування медичних розладів, пов'язаних з активністю ретиноід-спорідненого орфан-рецептору. Відомо, що RORγ експресовано у високій концентрації у різноманітні тканини, як-то тимус, нирка, печінка, м'яз та певна жирова тканина. Ідентифіковано дві ізоформи RORγ та позначено як γ1 та γ2 (також позначено як RORγt). Відомо, що експресію ізоформи γ2 виявлено, наприклад, у двопозитивних тимоцитів. Як відомо, сполуки, здатні модулювати активність RORyt, забезпечують терапевтичну дію в лікуванні множинних медичних розладів, охоплюючи імунні та запальні розлади. Численні імунні та запальні розлади продовжують вражати мільйони пацієнтів у всьому світі. В лікуванні цих розладів досягнуто значні успіхи. Однак, сучасними лікуваннями не забезпечено задовільних результатів усім пацієнтам внаслідок, наприклад, шкідливих побічних ефектів або недостатньої ефективності. Лікування імунних та запальних розладів дуже залежить від окремого медичного розладу, та загалом полягає в застосуванні імунодепресивних ліків. У деяких випадках може бути застосовано хірургію (наприклад, спленектомію), плазмаферез або радіоопромінення. Одним з прикладів імунного розладу, що потребує кращої терапії, є псоріаз. Псоріаз – це опосередкована T-клітиною запальна хвороба, якою вражено приблизно 2 − 3 % дорослих та має суттєво шкідливий вплив на життя пацієнтів, які страждають від цього розладу. Бляшки, як наслідок псоріазу, можуть болісними викликати біль та є візуально непривабливими. Розробляються різні терапії зі спробою лікувати псоріаз. Однак, традиційні терапії щодо псоріазу часто мають токсично шкідливі наслідки. Таким чином, існує потреба вдосконалення лікувань псоріазу, а також інших імунних та запальних розладів. Винахід стосується цієї потреби та інших пов'язаних із цим переваг. Згідно з винаходом запропоновано сполуки, фармацевтичні композиції, способи інгібування активності RORγ та/або зменшення кількості IL-17 у суб'єкта та способи лікування різноманітних медичних розладів при застосуванні таких сполук. Зокрема, один аспект винаходу стосується сполук, зображених формулами I, II, III, IV, V, VI та VII: I II IV V 35 III VI VII та їх фармацевтично прийнятних солей, фармацевтично активних метаболітів, фармацевтично прийнятних проліків та фармацевтично прийнятних сольватів, в яких R, X, Y та W наведено в докладному описі. Згідно з іншим аспектом винаходу запропоновано спосіб лікування суб'єкта, який страждає від медичного розладу. Спосіб полягає в застосуванні до суб'єкта терапевтично ефективної кількості сполуки формули I, II, III, IV, V, VI або VII, або її фармацевтично прийнятної солі або 1 UA 115908 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 сольвату, як описано в докладному описі. Велику кількість розладів можна лікувати, застосовуючи описані сполуки. Наприклад, тут описані сполуки можна застосовувати для лікування імунного розладу або запального розладу, як-то ревматоідний артрит, псоріаз, хронічна хвороба − реакція "трансплантат проти хазяїна", гостра хвороба − реакція "трансплантату проти хазяїна", хвороба Крона, запальна хвороба кишечнику, розсіяний склероз, системний червоний вовчак, черевне спру, ідіопатична тромбоцитопенічна тромботична пурпура, астенічний бульбарний параліч, синдром Шегрена, склеродермія, виразковий коліт, астма, епідермальна гіперплазія та інші описані медичні розлади. Згідно з винаходом запропоновано сполуки, фармацевтичні композиції, способи інгібування активності RORγ та/або зменшення кількості IL-17 у суб'єкта та терапевтичні застосування названих сполук та фармацевтичних композицій. Практика застосування винаходу охоплює, якщо не вказано іншого, звичайні способи органічної хімії, фармакології, молекулярної біології (охоплюючи рекомбінантні способи), клітинної біології, біохімії та імунології. Такі способи пояснено в літературі, як-то в "Comprehensive Organic Synthesis" (B.M. Trost & I. Fleming, eds., 1991-1992); "Handbook of experimental immunology" (D.M. Weir & C.C. Blackwell, eds.); "Current protocols in molecular biology" (F.M. Ausubel et al., eds., 1987, and periodic updates); та "Current protocols in immunology" (J.E. Coligan et al., eds., 1991), кожне повністю охоплено посиланням. Різноманітні аспекти винаходу викладено нижче в розділах; однак, описані в одному конкретному розділі аспекти винаходу не є обмежувальними щодо будь-якого конкретного розділу. Крім того, якщо зміна не супроводжується визначенням, зміну контролює попереднє визначення. Зрозуміло, що попередній загальний опис та наступний детальний опис є тільки ілюстративним та пояснювальним та не є обмежувальним щодо будь-якого суб'єкта предмету заявки, застосування одиничного елементу охоплює множинні, якщо конкретно не встановлено інакше. Слід зазначити, що застосовані в опису винаходу та формулі винаходу сингулярні форми "a, " "an" та "the" охоплюють численні посилання, якщо в контексті чітко не стверджено інакше. У цій заявці застосування "або" означає "та/або", якщо не визначено інакше. Крім того, застосування терміну "охоплюючи" а також іншої форм, як-то "охоплюють", "охоплює" та "охоплено" не є обмежувальним. Зрозуміло, що описані способи та композиції не є обмежувальними щодо конкретних описаних тут методологій, протоколів, клітинних ліній, конструктивних елементів та реагентів, та як такі можуть змінюватися. Також зрозуміло, що термінологію застосовано з метою описувати тільки конкретні втілення, та не призначені для обмеження описаних способів та композицій, які слід обмежувати тільки наданою формулою винаходу. Усі вказані публікації та патенти повністю охоплено посиланням із метою опису та розкриття, наприклад, конструкцій та методологій, які описано в публікаціях, які могли бути застосованими в зв'язку з описаними тут способами, композиціями та сполуками. Хімічні назви, загальні назви та хімічні структури можна застосовувати по черзі для опису такої структури. Якщо. хімічну сполуку названо, застосовуючи хімічну структуру та хімічну назву, та існує неясність між структурою та назвою, то переважає структура. "ROR" означає рецептор ретиноєвої кислоти, споріднений з орфан-рецептором (Related Orphan Receptor). Існують три форми ROR: ROR-α, -β, та -γ,- та кожну кодовано окремим геном (RORA, RORB та RORC, відповідно). Існують два підтипи RORC: 1 та 2. Підтип 2 також називають "t". Ген RORC людини також називають як TOR; RORG; RZRG; NRIF3; та RZRGAMMA. RORC білка людини також названо як ядерний рецептор ROR-гамма; ядерний рецептор RZR-гамма; ретиноєва кислота-зв'язувальний рецептор-гама; ретиноід-споріднений орфан-рецептор-гама; RAR-споріднений орфан-рецептор C, ізоформа; RAR-споріднений орфан-ядерний рецептор варіант 2; ядерний рецептор підродина 1, група F, член 3. Як тут застосовано, "RORγ" та "RORC2" застосовано по черзі стосовно білка з гену RORC підтипу 2. Як застосовано, термін "модулятор" стосується сполуки, яка змінює активність молекули. Наприклад, модулятор може спричиняти збільшення або зменшення величини певної активності молекули в порівнянні з величиною активності у відсутність модулятора. У певних утіленнях модулятор є інгібітором, який зменшує величину одної або більше активностей молекули. У певних утіленнях інгібітор повністю запобігає одній або більш активностям молекули. У певних утіленнях модулятор є активатором, який збільшує величину, принаймні, одної активності молекули. У певних утіленнях присутність модулятора призводить до активності, яка не відбувається у відсутність модулятора. Термін "гетероатом" стосується атому відмінного від карбону або гідрогену. Гетероатоми типово незалежно вибрано з оксигену, сульфуру, нітрогену, силіцію та фосфору, але без обмеження щодо цих атомів. У втіленнях, де присутні два або більше гетероатомів, два або 2 UA 115908 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 більше гетероатомів та всі можуть бути як один інший, або який-небудь, або всі із двох, або більше гетероатомів кожні можуть бути відмінними від інших. Термін "алкіл" стосується лінійного або розгалужено-ланцюгового насиченого гідрокарбілового замісника (тобто, замісника, отриманого з вуглеводню, заміщенням гідрогену), який містить від одного до десяти атомів карбону. Приклади таких замісників охоплюють метил, етил, пропіл (охоплюючи н-пропіл та ізопропіл), бутил (охоплюючи н-бутил, ізобутил, сек-бутил та трет-бутил), пентил, ізоаміл, гексил та подібне. Терміни "галоалкіл" та "галоалкоксил" охоплюють алкіл та структури алкоксилу, у яких, відповідно, принаймні, один гідроген заміщено атомом галогену. У певних втіленнях, у яких два або більше атомів гідрогену заміщено атомами галогенів, атоми галогенів − усі такі самі як один інший. В інших втіленнях, у яких два абобільше атомів гідрогену заміщено атомами галогенів, атоми галогенів не всі такі самі як один інший. Термін "флуороалкіл", як застосовано, стосується групи алкілу, у якій, принаймні, один гідроген заміщено атомом флуору. Приклади груп флуороалкіл охоплюють, але без обмеження, -CF3, -CH2CF3, -CF2CF3, -CH2CH2CF3 та подібне. Термін "циклоалкіл" стосується карбоциклічного заміснику, отриманого видаленням гідрогену з насиченої карбоциклічної молекули, та який має від трьох до десяти атомів карбону. Циклоалкіл може бути однокільцевим, який типово містить 3 − 6 кільцевих атомів. Приклади циклоалкілу охоплюють циклопропіл, циклобутил, циклопентил та циклогексил. Альтернативно, циклоалкіл може мати 2 або 3 кільця, конденсовані разом, як-то біцикло[4,2,0]октан та декалініл, та його називають як "біциклоалкіл". Термін "арил" стосується ароматичного замісника, який містить одне кільце або два, або три конденсовані кільця. Замісник арил може мати шість − вісімнадцять атомів карбону. Як приклад, замісник арил може мати шість − чотирнадцять атомів карбону. Термін "арил" може стосуватися замісників, як-то феніл, нафтил та антраценіл. Термін "арил" також охоплює замісники, як-то феніл, нафтил та антраценіл, які конденсовано до (C 4-C10)карбоциклічного кільця, як-то C5 або C6 карбоциклічне кільце, або до 4- − 10-членного гетероциклічного кільця, де група, яка має таку конденсовану групу арилу, котру як замісник зв'язано до ароматичного карбону групи арилу. Коли таку конденсовану групу арилу заміщено замісниками більше одного, кожний один або більш замісників, якщо не вказано інакше, зв'язано до ароматичного карбону конденсованої групи арилу. Конденсоване (C4-C10)карбоциклічне або 4- − 10-членне гетероциклічне кільце необов'язково може бути заміщеним галогеном, (C1-C6)алкілом, (C3-C10)циклоалкілом або =O. Приклади груп арилу охоплюють відповідно феніл, нафталініл, тетрагідронафталініл (також відомий як "тетралініл"), інденіл, ізоінденіл, інданіл, антраценіл, фенантреніл, бензонафтеніл (також відомий як "феналеніл") та флуореніл. У деяких випадках число атомів у циклічному заміснику, який містить один або більше гетероатомів (тобто, гетероарил або гетероциклоалкіл), позначено префіксом "A-B-членний", де A − мінімальне та B − максимальне число атомів, які утворюють циклічну частку замісника. Отже, наприклад, 5- − 8-членний гетероциклоалкіл стосується гетероциклоалкілу, який містить у циклічній частці гетероциклоалкілу 5 − 8 атомів, охоплюючи один або більш гетероатомів. Термін "гідрокси" або "гідроксил" стосується OH. Термін "ціано" (також стосується "нітрилу") означає CN. Термін "тіо" означає S. Терміни "галоген" та "гало" стосуватися флуору (який можна зображати як F), хлору (який можна зображати як Cl), брому (який можна зображати як Br), або йоду (який можна зображати як I). В одному втіленні галоген − хлор. У ще одному втіленні галоген − флуор. У ще одному втіленні галоген − бром. Терміни "гетероциклоалкіл" та "гетероцикліл" застосовано по черзі, та вони стосуються замісника, отриманого видаленням гідрогену з насиченої або частково насиченої кільцевої структури, яка містить сумарні 4 − 14 кільцевих атомів, в яких, принаймні, один із кільцевих атомів − гетероатом (тобто, оксиген, нітроген, або сульфур), з кільцевими атомами, які залишаються, незалежно вибраним з групи, яка складається з карбону, оксигену, нітрогену та сульфуру. Наприклад, як застосовано, термін "4- − 10-членний гетероциклоалкіл" означає однокільцевий замісник з 4 − 10 загальним членами. Гетероциклоалкіл альтернативно може містити 2 або 3 конденсовані разом кільця, де, принаймні, одне таке кільце містить гетероатом як кільцевий атом (тобто, нітроген, оксиген, або сульфур). У групі, яка має гетероциклоалкіловий замісник, кільцевий атом гетероциклоалкілового замісника, який зв'язано з групою, може бути одним з гетероатомів, або він може бути кільцевим атомом карбону, де кільцевий атом карбону може бути у тому самому кільці, як гетероатои, або де кільцевий атом карбону може бути в іншому кільці ніж гетероатоми. Так само, якщо гетероциклоалкіловий 3 UA 115908 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 замісник по черзі заміщено групою або замісником, група або замісник може бути зв'язаною з гетероатомами, або вони можуть бути зв'язаними з кільцевим атомом карбону, де кільцевий атом карбону може бути в тому ж самому кільці, як, принаймні, один гетероатом, або де кільцевий атом карбону може бути в іншому ніж гетероатоми кільці. Термін "гетероарил" стосується заміснику, отриманого видаленням гідрогенv з ароматичного кільця структури, яка містить 5− 14 кільцевих атомів, у якій, принаймні, один з кільцевих атомів − гетероатом (тобто, оксиген, нітроген, або сульфур), із залишеними кільцевими атомами, незалежно вибраним з групи, яка складається з карбону, оксигену, нітрогену та сульфуру. Гетероарил може бути однокільцевим або мати 2, або 3 конденсовані кільця. Приклад замісників гетероарилу охоплюють, але без обмеження, наступне: замісники 6-членного кільця, як-то пропіл, піразил, піримідиніл та піридазиніл; замісники 5-членного кільця, як-то триазоліл, імідазоліл, фураніл, тіофеніл, піразоліл, оксазоліл, ізооксазоліл, тіазоліл, 1,2,3-, 1,2,4-, 1,2,5-, або 1,3,4-оксадіазоліл та ізотіазоліл; замісники 6/5-членного конденсованого кільця, як-то бензотіофураніл, ізобензотіофураніл, бензізоксазоліл, бензоксазоліл, пуриеніл та антараніліл; та замісники 6/6-членного конденсованого кільця, як-то хінолініл, ізохінолініл, циннолініл, хіназолініл та 1,4-бензоксазиніл. У групі, яка має замісник гетероарилу, кільцевий атом замісника гетероарилу, зв'язаний із групою, може бути, принаймні, одним гетероатомом, або може бути кільцевим атомом карбону, де кільцевий атом карбону може бути в тому ж самому кільці, як, принаймні, один гетероатом, або де кільцевий атом карбону може бути у відмінному від, принаймні, одного гетероатому кільця. Подібно, якщо замісник гетероарилу по черзі заміщено групою або замісником, група або замісник може бути зв'язаним із гетероатомом, або може бути зв'язаним із кільцевим атомом карбону, де кільцевий атом карбону може бути в тому ж самому кільці як гетероатоми, або де кільцевий атом карбону може бути в кільці, відмінному від кільця гетероатомів. Термін "гетероарил" також охоплює пропіл N-оксиди та групи, які містять кільце піридин N-оксиду. У цьому описі застосовано по черзі терміни "замісник, " "радикал" та "група". Якщо групу замісників разом описано як необов'язково заміщені одним або більше з переліку замісників, група може охоплювати наступне: (1) не заміщені замісники, (2) заміщені замісники, які не заміщені необов'язковими замісниками, та/або (3) заміщені замісниками, які заміщені одною або більше необов'язковими замісниками. Якщо замісник описано як такий, що "може бути заміщеним" або як необов'язково заміщений упритул до конкретного числа негідрогенових замісників, такий замісник може бути (1) не заміщеним; або (2) заміщеним упритул до конкретного числа негідрогенових замісників або упритул до максимального числа заміщених позицій на заміснику, які є меншими. Отже, наприклад, якщо замісник описано як гетероарил, необов'язково заміщений упритул до 3 негідрогеновими замісниками, тоді будь-який гетероарил із заміщеними позиціями менше ніж 3, необов'язково буде заміщено упритул тільки до багатьох негідрогенових замісників, щодо яких гетероарил має заміщені позиції. Для ілюстрації, тетразоліл (який має тільки одну заміщену позицію) буде необов'язково заміщено негідрогеновим замісником упритул до одного. Для ілюстрації, крім того, якщо амінонітроген описано як необов'язково заміщений негідрогеновими замісниками упритул до 2, тоді нітрогену слід бути необов'язково заміщеним негідрогеновими замісниками упритул до 2, якщо амінонітроген − первинний нітроген, тоді амінонітрогену слід бути необов'язково заміщеним негідрогеновим замісником тільки упритул до 1, якщо амінонітроген є вторинним нітрогеном. Префікс, приєднаний до замісника мульти-частки застосовують тільки до першої частки. Для ілюстрації, термін "алкілциклоалкіл" містить дві частки −: алкіл та циклоалкіл. Отже, префікс (C 1C6) на (C1-C6)алкіл(C3-C10)циклоалкілі означає, що частка алкілу алкілциклоалкілу містить 1 − 6 атомів карбону; (C1-C6)-префікс не описує частку циклоалкілу. Для ілюстрації, крім того, префікс "гало" на галоалкоксиалкілі позначає, що тільки частку алкоксилу заміснику алкоксиалкілу заміщено одним або більш галогеновим замісниками. Якщо заміщення галогену відбувається тільки на алкіловій частці, замісник слід описувати як "алкоксигалоалкіл". Якщо заміщення галоген відбувається на алкілових частках та алкоксилових частках, замісник слід описувати як "галоалкоксигалоалкіл." Як застосовано, на сполуки формул I, II, III, IV, V, VI та VII можна посилатися як на "сполуки винаходу". Такий терміни також призначений охоплювати всі форми формул I, II, III, IV, V, VI та VII, охоплюючи гідрати, сольвати, ізомери, кристалічні та некристалічні форми, ізоморфи, поліморфи та їх метаболіти. Наприклад, сполуки формул I, II, III, IV, V, VI та VII та їх фармацевтично прийнятні солі можуть існувати в несольватованих та сольватованих формах. Коли розчинник або вода є міцно зв'язаними, комплексу слід мати добре визначену незалежну від вологості стехіометрію. Однак, коли розчинник або вода є слабко зв'язаними, як у канальних 4 UA 115908 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 сольватів та гігроскопічних сполук, умісту води/розчиннику слід залежати від вологості та умов висушування. У таких випадках нестехіометрії слід бути нормою. Розкритий "метаболіт" сполуки є похідним сполуки, який утворено, коли сполуку метаболізовано. Термін "активний метаболіт" стосується біологічно активного похідного сполуки, яку утворено, коли сполука є метаболізованою. Термін "метаболізовано", як застосовано, стосується сукупності процесів (охоплюючи, але без обмеження, реакції гідролізу та реакції, каталізовані ферментами, як-то, реакції окиснення), згідно з якими конкретну речовину змінено організмом. Отже, ферменти можуть продукувати конкретні структурні зміни сполуки. Наприклад, цитохром P450 каталізує різноманітні окислювальні та відновлювальні реакції, тоді як уридин дифосфат глюкуроніл трансферази каталізують переміщення активованої молекули глюкуронової кислоти до ароматичних спиртів, аліфатичних спиртів, карбонових кислот, амінів та вільних груп сульфгідрилу. Подальшу інформацію щодо метаболізму можна отримувати з Pharmacological Basis of Therapeutics, 9th Edition, McGraw-Hill (1996). Розкриті метаболіти сполук можна ідентифікувати застосуванням сполук до організму "хазяїна" та аналізом зразків тканини з організму "хазяїна", або інкубацією сполук із печінковими клітинами in vitro та аналізом наслідків. Обидва способи добре відомі в рівні техніки. У деяких втіленнях метаболіти сполуки утворено процесами окиснення та відповідають відповідній сполуці, яка містить гідроксил. У деяких втіленнях сполуку метаболізовано до фармакологічно активних метаболітів. У деяких втіленнях описані сполуки можна отримувати як проліки. Термін "проліки" стосується засобу, яким їх перетворено до вихідних ліків in vivo. Проліки часто є корисними оскільки в деяких випадках їх можна легше застосовувати ніж вихідні ліки. Вони можуть бути, наприклад, біодоступними пероральним застосуванням, тоді як вихідні не є доступними. Проліки також можуть мати поліпшену розчинність у фармацевтичних композиціях у порівнянні з вихідними ліками. Наприклад, але без обмеження, проліки − описана сполука, яку застосовано як естер ("проліки") для полегшення передачі через клітинну мембрану, де розчинність у воді є шкідливою для мобільності, але коли її метаболічно гідролізовано до карбонової кислоти, активного об'єкту всередині клітини, де розчинність у воді є благотворною. Наступним прикладом проліків може бути короткий пептид (поліамінокислота), приєднаний до кислотної групи, де пептид метаболізовано для виявлення активної частки. У певних утіленнях на застосування in vivo проліки хімічно перетворено до біологічно, фармацевтично або терапевтично активної форми сполуки. У певних утіленнях проліки ферментативно метаболізовано одним або більше етапами або способами до біологічно, фармацевтично або терапевтично активної форми сполуки. Для отримання проліків фармацевтично активну сполуку модифіковано, щоб активну сполуку регенерувати до застосування in vivo. Проліки можна призначати для зміни метаболічної стабільності або транспортних характеристик ліків, для нівелювання побічних дій або токсичності, для покращення смакової якості ліків або зміни інших характеристик, або властивостей ліків. Проліки сполуки можна розробляти на підставі знання фармакодинамічних процесів та метаболізму ліків in vivo, що відомо в рівні техніки спеціалісту щодо фармацевтично активної сполуки. (дивись, наприклад, Nogrady (1985) Medicinal Chemistry A Biochemical Approach, Oxford University Press, New York, pages 388-392; Silverman (1992), The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action, Academic Press, Inc., San Diego, pages 352401, Saulnier et al., (1994), Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Vol. 4, p. 1985). Форми проліків описаних сполук, де проліки метаболізовано in vivo для отримання похідного, як викладено, охоплено в межах формули винаходу. У деяких випадках деякі з описаних сполук можуть бути проліками з іншого похідного або активної сполуки. Проліки часто є корисними тому, що в деяких ситуаціях їх легше застосовувати ніж вихідні ліки. Наприклад, вони можуть бути біодоступними при пероральному застосуванні, тоді як вихідні − ні. Проліки також можуть мати поліпшену розчинність у фармацевтичних композиціях у порівнянні з вихідними ліками. Проліки можна призначати як оборотні лікові деривати для їх застосування як модифікаторів, щоб посилювати транспорт ліків до конкретного місця тканин. У деяких втіленнях конструкція проліків збільшує ефективність розчинності у воді. Дивись, наприклад, Fedorak et al., Am. J. Physiol., 269:G210-218 (1995); McLoed et al., Gastroenterol, 106:405-413 (1994); Hochhaus et al., Biomed. Chrom., 6:283-286 (1992); J. Larsen and H. Bundgaard, Int. J. Pharmaceutics, 37, 87 (1987); J. Larsen et al., Int. J. Pharmaceutics, 47, 103 (1988); Sinkula et al., J. Pharm. Sci., 64:181-210 (1975); T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 °F the A.C.S. Symposium Series; and Edward B. Roche, Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, усе охоплено повністю. 5 UA 115908 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Сполуки винаходу можуть мати асиметричні атоми карбону. Зв'язки карбон-карбон сполук винаходу можна зображати тут, застосовуючи суцільну лінію, суцільний клин або пунктирний клин. Застосування суцільної лінії зв'язків рацематів з асиметричними атомами карбону призначено показати, що всі можливі стереоізомери (наприклад, конкретні енантіомери, рацемічні суміші, т.д.) охоплено при цьому атомі карбону. Застосування суцільного або пунктирного клину для позначення зв'язків з асиметричними атомами карбону призначено позначати, що охоплено тільки вказаний стереоізомер. Є вірогідним, що сполуки винаходу можуть містити більше одного асиметричного атому карбону. У таких сполуках застосування суцільної лінії для позначення зв'язків до асиметричних атомів карбону призначено позначати, що охоплено всі можливі стереоізомери. Наприклад, якщо не встановлено інакше, мають на увазі, що сполуки винаходу можуть існувати як енантіомери та діастеромери або як рацемати та їх суміші. Застосування суцільної ліні для позначення зв'язків з одним або більше асиметричними атомами карбону в сполуці винаходу, та застосування суцільного або пунктирного клину для позначення зв'язків з іншими асиметричними атомами карбону в тій самій сполуці призначено позначати присутність суміші діастеромерів. Стереоізомери сполук винаходу охоплюють цис та транс ізомери, оптичні ізомери, як-то R та S енантіомери, діастеромери, геометричні ізомери, обертальні ізомери, конформаційні ізомери та таутомери сполук винаходу, охоплюючи сполуки, які мають більше одного типу ізомерії; та їх суміші (як-то рацемати та діастеромерні пари). Також охоплено кислотно-адитивні або основноадитивні солі, де протийон є оптично активним, наприклад, D-лактат або L-лізин, або рацемічні, наприклад, DL-тартрат або DL-аргінін. Коли кристалізується будь-який рацемат, можливо створення кристалів двох різних типів. Перш тип − вказана вище рацемічна сполука (дійсний рацемат), коли отримано одну гомогенну форму кристалу, яка містить енантіомери в еквімолярних кількостях. Другий тип − рацемічна суміш або конгломерат, де дві форми кристалу отримано в еквімолярних кількостях, коли кожна містить єдиний енантіомер. Винахід також охоплює мічені ізотопом сполуки, як є ідентичними наведеним у формулах I, II, III, IV, V, VI та VII тут, але фактично один або більш атомів заміщено атомом, який має атомну масу або масове число відмінні від атомної маси або масового числа, звичайно знайденого в природі. Приклади ізотопів, які можна вводити в сполуки винаходу охоплюють ізотопи гідрогену, 2 3 13 карбону, нітрогену, оксигену, фосфору, флуору та хлору, як-то, але без обмеження, H, H, C, 14 15 18 17 31 32 35 18 36 C, N, O, O, P, P, S, F та Cl. Певні мічені ізотопом сполук формули (I) та формули 3 14 (II), наприклад, у які уведено радіоактивні ізотопи, як-то H та O, є корисними для аналізів ліків 3 та/або розподілення субстрату тканини. Мічені тритієм, тобто, ізотопи H, та карбон-14, тобто, 14 C, є особливо переважним внаслідок легкого виготовлення та виявлення. Крім того, заміщення 2 важчими ізотопами, як-то дейтерій, тобто, H, можуть надавати певні терапевтичні переваги внаслідок більшої метаболічної стабільності, наприклад, збільшеного напівперіоду розпаду in vivo або зменшених потреб дозування та, отже, можуть бути переважними в деяких обставинах. Мічені ізотопом сполуки винаходу можна звичайно виготовити виконанням способів у розкритих нижче схемах та/або в прикладах, та способах отримання заміщенням міченого ізотопом реагенту на немічений ізотопом реагент. Сполуки цього винаходу можна застосовувати у вигляді солей похідних із неорганічних або органічних кислот. Залежно від конкретної сполуки сіль сполуки може бути сприятливою завдяки одній або більше фізичних властивостей солей, як-то покращена фармацевтична стабільність при різних температурах та вологостях, або бажана розчинність у воді або олії. У деяких випадках сіль сполуки також можна застосовувати як допомогу у виділенні, очищення, та/або розчиненні сполуки. Якщо сіль призначено для застосування до пацієнта (навідміну, наприклад, від застосування в контексті in vitro), сіль краще є фармацевтично прийнятною. Термін "фармацевтично прийнятна сіль" стосується солі, отриманої комбінацією сполуки формули (I) та формули (II) з кислотою, чий аніон, або основою, чий катіон звичайно вважається придатним для споживання людиною. Фармацевтично прийнятні солі конкретно є корисними як продукти способів винаходу, внаслідок більшої водної розчинності стосовно вихідної сполуки. Для застосування у медицині солі сполук цього винаходу є нетоксичними "фармацевтично прийнятними солями." Соли, охоплені терміном "фармацевтично прийнятні солі" стосуються нетоксичних солей сполук цього винаходу, які звичайно отримано реакцією вільної основи з придатною органічною або неорганічною кислотою. Придатні фармацевтично прийнятні кислотно-адитивні солі сполук винаходу, коли можливо, охоплюють ці похідні неорганічних кислот, як-то хлоридна, бромідна, флуоридна, борна, флуороборна, фосфатна, метафосфатна, нітратна, карбонатна, сульфонова, та сульфатна 6 UA 115908 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 кислоти, та органічні кислоті як-то оцтова, бензолсульфонова, бензойна, лимонна, етансульфонова, фумарова, глюконова, гликолева, ізотіонова, молочна, лактобіонова, малеінова, яблучна, метансульфонова, трифлуорометансульфонова, бурштинова, толуолсульфонова, винна, та трифлуорооцтова кислоти. Придатні органічні кислоти звичайно охоплюють, але без обмеження, класи органічних кислот, як-то аліфатична, циклоаліфатична, ароматична, аліфатична, гетероциклічна, карбонова та сульфонова. Конкретні приклади придатних органічних кислот охоплюють, але без обмеження, ацетат, трифлуороацетат, форміат, пропіонат, сукцинат, гліколят, глюконат, диглюконат, лактат, малат, винна кислота, цитрат, аскорбат, глюкуронат, малеат, фумарат, піруват, аспартат, глутамат, бензоат, антранілова кислота, стеарат, саліцилат, п-гідроксибензоат, фенілацетат, манделат, ембонат (памоат), метансульфонат, етансульфонат, бензолсульфонат, пантотенат, толуолсульфонат, 2-гідроксиетансульфонат, сульфонілат, циклогексиламіносульфонат, альгенова кислота, β-гідроксимасляна кислота, галактарат, галактуронат, адипат, альгінат, бутират, камфорат, камфорсульфонат, циклопентанпропіонат, додецилсульфат, глікогептаноат, гліцерофосфат, гептаноат, гексаноат, нікотинат, 2-нафталесульфонат, оксалат, пальмоат, пектинат, 3-фенілпропіонат, пікрат, півалат, тіоціанат та ундеканоат. Крім того, там де сполуки винаходу несуть кислотну частку, їх придатні фармацевтично прийнятні солі можуть охоплювати солі лужного металу, тобто, солі натрію або калію; солі лужно-земельного металу, наприклад, солі кальцію або магнію; та солі, створені із придатними органічними лігандами, наприклад, четвертинними амонійними солями. У ще одному втіленні лужні солі створено з основ, які утворюють нетоксичні солі, охоплюючи алюміній, аргінін, бензатин, холін, діетиламін, діоламін, гліцин, лізин, меглумін, оламін, трометамін та солі цинку. Органічні солі можна створювати із солей вторинного, третинного або четвертинного аміну, як-то трометамін, діетиламін, N, N'-бензилетилендіамін, хлорпрокаін, холін, діетаноламін, етилендіамін, меглумін (N-метилглюкамін) та прокаін. Лужні групи, які містять нітроген, можна кватернізовувати засобами, як-то нижчий алкіл (C1-C6) галогеніди (наприклад, метил, етил, пропіл та бутил хлориди, броміди, та йодиди), діалкіл-сульфати (тобто, диметил, диетил, дибутил та діамін-сульфати), довголанцюгові галогеніди (тобто, децил, лаурил, міристил та стеарин хлориди, броміди та йодиди), арилалкіл галогеніди (тобто, бензил та фенетил броміди) та інші. В одному втіленні гемісолі кислот та основ також можна формувати, наприклад, як гемісульфат та солі гемікальцію. У наступному описі сполук, придатних для застосування в описаних способах, визначення стосовно звичайних хімічних термінів можна знаходити у посиланнях на роботи (якщо не визначено інакше), охоплюючи Carey and Sundberg "Advanced Organic Chemistry 4th Ed." Vols. A (2000) and B (2001), Plenum Press, New York. Якщо не вказано інакше, стандартні способи масспектроскопії, ЯМР, ВЕРХ, хімії білка, біохімії, стандартні техніки ДНК та фармакології застосовуються звичайними спеціалістами в рівні техніки. Якщо не передбачено конкретні визначення, застосована номенклатура та лабораторні процедури й технічні способи описаних аналітичної хімії, синтетичної органічної хімії та лікарської й фармацевтичної хімії є відомими в рівні техніки. Стандартні способи можна застосовувати для хімічних синтезів, хімічних аналізів, виготовленняфармацевтичних препаратів, композиції, та забезпечення й лікування пацієнтів. У певних утіленнях описані сполуки винаходу вибрано для RORγ через RORα та/або RORβ. Звичайно, сполуку інгібітору RORγ, застосовану в описаних способах, ідентифіковано або охарактеризовано аналізом in vitro, наприклад, безклітинним біохімічним аналізом або клітинним функціональним аналізом. Такий аналіз є корисним для визначення in vitro КІ50 для згаданих вище сполук. У деяких втіленнях сполука інгібітору RORγ, застосована для описаних способів, інгібує активність RORγ з КІ50 in vitro − менше 25 мкМ (наприклад, менше 20 мкМ, менше 10 мкМ, менше 1 мкМ, менше 0,5 мкМ, менше 0,4 мкМ, менше 0,3 мкМ, менше 0,1, менше 0,08 мкМ, менше 0,06 мкМ, менше 0,05 мкМ, менше 0,04 мкМ, менше 0,03 мкМ, менше 0,02 мкМ, менше 0,01, менше 0,008 мкМ, менше 0,006 мкМ, менше 0,005 мкМ, менше 0,004 мкМ, менше 0,003 мкМ, менше 0,002 мкМ, менше 0,001, менше 0,00099 мкМ, менше 0,00098 мкМ, менше 0,00097 мкМ, менше 0,00096 мкМ, менше 0,00095 мкМ, менше 0,00094 мкМ, менше 0,00093 мкМ, менше 0,00092 або менше 0,00090 мкМ). У деяких втіленнях сполука інгібітору RORγ − сполука, описана в поясненні прикладом. Описано сполуки формул I, II, III, IV, V, VI та VII. Також описано фармацевтично прийнятні солі, фармацевтично прийнятні сольвати, фармацевтично активні метаболіти та фармацевтично прийнятні проліки таких сполук. Запропоновано фармацевтичні композиції, які охоплюють, принаймні, одну таку сполуку або фармацевтично прийнятну сіль фармацевтично прийнятний сольват, фармацевтично активний метаболіт або фармацевтично прийнятні проліки 7 UA 115908 C2 5 такої сполуки, У деяких втіленнях, коли розкриті сполуки містять здатний до окиснення атом нітрогену, атом нітрогену можна перетворювати до N-оксиду способами, які добре відомі в рівні техніки. У певних утіленнях також запропоновано ізомери та хімічно захищені форми сполук, які мають структуру, зображену формулами I, II, III, IV, V, VI та VII. Один аспект винаходу стосується сполуки формул I, II, III, IV, V, VI або VII: I II 20 25 30 VI VII або її фармацевтично прийнятної солі, фармацевтично активного метаболіту, фармацевтично прийнятних проліків або фармацевтично прийнятного сольвату, де, Y − гідроген, галоген, ціано, (C1-C3)алкіл, (C1-C3) гідроксиалкіл, (C1-C5)алкеніл, (C1C3)галогеналкіл, (C1-C3) гідрогенксигалоалкіл, (C3-C6)циклоалкіл, (C1-C3)алкоксил або (C1C3)галоалкоксил; 1 R − гідроген, (C1-C6)алкіл, (C1-C6)гідроксиалкіл або (C1-C6)галоалкіл; X 15 IV V 10 III − , , , , або ; 2 R − (C1-C6)алкіл, (C3-C8)циклоалкіл, (C3-C8)гетероциклоалкіл, арил або гетероарил, необов'язково заміщений одним, двома, трьома, чотирма або п'ятьма замісниками, незалежно вибраними для кожного випадку з групи, яка складається з галогену, ціано, (C 1-C4)алкілу, (C1C4)галоалкілу, (C1-C4)ціаноалкілу, гідроксилу, ОR, (C1-C4)гідроксиалкілу, (C1C4)гідроксиалкоксилу, (C1-C4)гідроксиалкокси(C1-C4)алкілу, (C1-C4)алкоксилу, ()алкокси(C1C4)алкілу, (C1-C4)алкокси(C1-C4)алкоксилу, (C1-C4)алкокси(C1-C4)алкокси(C1-C4)алкілу, (C1C4)галоалкоксилу, -NR2, (R2N)(C1-C4)алкіл-, (C1-C4)алкілтіо, (C1-C4)галоалкілтіо, -C(=O)R, -C(=O)OR, -OC(=O)R, -C(=O)NR2, -N(R)C(=O)R, -CH2C(=O)R, -CH2C(=O)OR, -CH2 °C(=O)R, -CH2C(=O)NR2, -CH2N(R)C(=O)R, -S(=O)2R, -S(=O)2NR2, -N(R)S(=O)2R, -A та -CH2A; R незалежно вибрано в кожному випадку із групи, яка складається з гідрогену, (C 1-C4)алкілу, (C1-C4)галоалкілу, (C1-C4)ціаноалкілу, (C1-C4)гідроксиалкілу, (C3-C8)циклоалкілу або (C3-C8)гетероциклоалкілу; або в разі заміщення нітрогену двома групами R може бути разом з атомом нітрогену, до якого їх приєднано, для утворення 4-, 5-, 6- або 7-членного насиченого (C3C8)гетероциклоалкілу, який, коли його так утворено, необов'язково може бути заміщено одним, двома або трьома замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається з (C 1-C4)алкілу, галогену, гідроксилу, (C1-C4)гідроксиалкілу, (C1-C4)ціаноалкілу, (C1-C4)галоалкілу та =O; 8 UA 115908 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 A незалежно вибрано в кожному випадку із групи, яка складається з (C3-C8)циклоалкілу, (C3C8)гетероциклоалкілу, арилу та гетероарилу, необов'язково заміщені одним, двома, трьома, чотирма або п'ятьма замісниками, незалежно вибраними в кожному випадку з групи, яка складається з галогену, ціано, (C1-C4)алкілу, (C1-C4)галоалкілу, (C1-C4)ціаноалкілу, гідроксилу, (C1-C4)гідроксиалкілу, (C1-C4)алкоксилу, (C1-C4)алкокси(C1-C4)алкілу, (C1-C4)галоалкоксилу, -NR2, (R2N)(C1-C4)алкіл-, (C1-C4)алкілтіо, (C1-C4)галоалкілтіо, -C(=O)R, -C(=O)OR, -OC(=O)R, -C(=O)NR2, -N(R)C(=O)R, -CH2C(=O)R, -CH2C(=O)OR, -CH2 °C(=O)R, -CH2C(=O)NR2, -CH2N(R)C(=O)R, -S(=O)2R, -S(=O)2NR2 та -N(R)S(=O)2R; W є , , або , необов'язково заміщено одним, двома, трьома, чотирма або п'ятьма замісниками, незалежно вибраними в кожному випадку з групи, яка складається з галогену, (C1-C6)алкілу, (C1-C6)гідроксиалкілу та (C1C6)галоалкілу; 3 4 R − (C1-C6)алкіл, (C3-C8)циклоалкіл, (C3-C8)гетероциклоалкіл, арил, гетероарил, -C(=O)R , 4 5 4 -C(=O)OR , -C(=O)N(R )2 або -S(=O)2R , необов'язково заміщено одним, двома, трьома, чотирма або п'ятьма замісниками, незалежно вибраними в кожному випадку з групи, яка складається з галогену, ціано, (C1-C4)алкілу, (C1-C4)галоалкілу, (C1-C4)ціаноалкілу, гідроксилу, (C1C4)гідроксиалкілу, (C1-C4)алкоксилу, (C1-C4)алкокси(C1-C4)алкілу, (C1-C4)галоалкоксилу, -NR2, (R2N)(C1-C4)алкіл-, (C1-C4)алкілтіо, (C1-C4)галоалкілтіо, -C(=O)R, -C(=O)OR, -OC(=O)R, -C(=O)NR2, -N(R)C(=O)R, -CH2C(=O)R, -CH2C(=O)OR, -CH2 °C(=O)R, -CH2C(=O)NR2, -CH2N(R)C(=O)R, -S(=O)2R, -S(=O)2NR2, -N(R)S(=O)2R, -A та -CH2A; 4 R − гідроген, (C1-C6)алкіл, (C3-C8)циклоалкіл, (C3-C8)гетероциклоалкіл, (C3-C8)циклоалкіл(C1C6)алкіл, (C3-C8)гетероциклоалкіл(C1-C6)алкіл, арил або гетероарил, необов'язково заміщений одним, двома, трьома, чотирма або п'ятьма замісниками, незалежно вибраними в кожному випадку з групи, яка складається з галогену, ціано, (C 1-C4)алкілу, (C1-C4)галоалкілу, (C1-C4)ціаноалкілу, гідроксилу, (C 1-C4)гідроксиалкілу, (C1-C4)алкоксилу, (C1-C6)алкокси(C1C6)алкілу, (C1-C6)галоалкоксилу, -NR2, (R2N)(C1-C6)алкілу, (C1-C6)алкілтіо, (C1-C6)галоалкілтіо, -C(=O)R, -C(=O)OR, -OC(=O)R, -C(=O)NR2, -N(R)C(=O)R, -CH2C(=O)R, -CH2C(=O)OR, -CH2 °C(=O)R, -CH2C(=O)NR2, -CH2N(R)C(=O)R, -S(=O)2R, -S(=O)2NR2, -N(R)S(=O)2R, -A та -CH2A; та 5 R − незалежно вибрано у кожному випадку з групи, яка складається з гідрогену, (C1C6)алкілу, (C3-C8)циклоалкілу, (C3-C8)гетероциклоалкілу, (C3-C8)циклоалкіл(C1-C6)алкілу, (C3C8)гетероциклоалкіл(C1-C6)алкілу, арилу та гетероарилу, необов'язково заміщені одним, двома, трьома, чотирма або п'ятьма замісниками, незалежно вибраними в кожному випадку з групи, яка складається з галогену, ціано, (C1-C4)алкілу, (C1-C4)галоалкілу, (C1-C4)ціаноалкілу, гідроксилу, (C1-C4)гідроксиалкілу, (C1-C4)алкоксилу, (C1-C4)алкокси(C1-C4)алкілу, (C1-C4)галоалкоксилу, -NR2, (R2N)(C1-C4)алкіл-, (C1-C4)алкілтіо, (C1-C4)галоалкілтіо, -C(=O)R, -C(=O)OR, -OC(=O)R, -C(=O)NR2, -N(R)C(=O)R, -CH2C(=O)R, -CH2C(=O)OR, -CH2 °C(=O)R, -CH2C(=O)NR2, -CH2N(R)C(=O)R, -S(=O)2R, -S(=O)2NR2, -N(R)S(=O)2R, -A та -CH2A; або де 5 нітроген, заміщений двома групами R може бути разом з атомом нітрогену, до якого їх приєднано, для утворення 4-, 5-, 6- або 7-членного насиченого C3-8гетероциклоалкілу, який, коли його так утворено, необов'язково може бути заміщений одним, двома або трьома замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається з (C 1-C4)алкілу, галогену, гідроксилу, (C1-C4)гідроксиалкілу, (C1-C4)галоалкілу та =O. У певних утіленнях винахід стосується будь-якої зі згаданих вище сполук, де сполуку зображено формулою I, або їх фармацевтично прийнятної солі, фармацевтично активного метаболіту, фармацевтично прийнятних проліків або фармацевтично прийнятного сольвату. У певних утіленнях винахід стосується будь-якої зі згаданих вище сполук, де сполуку зображено формулою II, абр їх фармацевтично прийнятної солі, фармацевтично активного метаболіту, фармацевтично прийнятних проліків або фармацевтично прийнятного сольвату. У певних утіленнях винахід стосується будь-якої зі згаданих вище сполук, де сполуку зображено формулою III, або їх фармацевтично прийнятної солі, фармацевтично активного метаболіту, фармацевтично прийнятних проліків або фармацевтично прийнятного сольвату. У певних утіленнях винахід стосується будь-якої зі згаданих вище сполук, де сполуку зображено формулою IV, або їх фармацевтично прийнятної солі, фармацевтично активного метаболіту, фармацевтично прийнятних проліків або фармацевтично прийнятного сольвату. У певних утіленнях винахід стосується будь-якої зі згаданих вище сполук, де сполуку зображено 9 UA 115908 C2 5 10 15 формулою V, або їх фармацевтично прийнятної солі, фармацевтично активного метаболіту, фармацевтично прийнятних проліків або фармацевтично прийнятного сольвату. У певних утіленнях винахід стосується будь-якої зі згаданих вище сполук, де сполуку зображено формулою VI, або їх фармацевтично прийнятної солі, фармацевтично активного метаболіту, фармацевтично прийнятних проліків або фармацевтично прийнятного сольвату. У певних утіленнях винахід стосується будь-якої зі згаданих вище сполук, де сполуку зображено формулою VII, або їх фармацевтично прийнятної солі, фармацевтично активного метаболіту, фармацевтично прийнятних проліків або фармацевтично прийнятного сольвату. 1 У певних утіленнях винахід стосується будь-якої зі згаданих вище сполук, де R − гідроген. У 1 певних утіленнях винахід стосується будь-якої зі згаданих вище сполук, де R − (C1-C6)алкіл. У 1 певних утіленнях винахід стосується будь-якої зі згаданих вище сполук, де R − метил. У певних утіленнях винахід стосується будь-якої зі згаданих вище сполук, де Y − гідроген. У певних утіленнях винахід стосується будь-якої зі згаданих вище сполук, де Y − (C1-C3)алкіл. У певних утіленнях винахід стосується будь-якої зі згаданих вище сполук, де Y − метил. У певних утіленнях винахід стосується будь-якої зі згаданих вище сполук, де X є або , . У певних утіленнях винахід стосується будь-якої зі згаданих вище сполук, де X є вище сполук, де X є 20 . У певних утіленнях винахід стосується будь-якої зі згаданих . У певних утіленнях винахід стосується будь-якої зі згаданих вище сполук, де X є . У певних утіленнях винахід стосується будь-якої зі згаданих вище сполук, де X вибрано із групи, яка складається , з , , , , 10 , , UA 115908 C2 , , , , , та , . У певних утіленнях винахід стосується будь-якої зі згаданих вище сполук, де X вибрано із групи, яка складається з 5 певних , винахід утіленнях стосується , , будь-якої зі згаданих та вище , сполук, де X . У є . У певних утіленнях винахід стосується будь-якої зі згаданих вище сполук, де X є ; та W є 10 . У певних утіленнях винахід стосується будь-якої зі згаданих вище сполук, де X є ;Wє 3 4 ; та R є -C(=O)R . 11 UA 115908 C2 У певних утіленнях винахід стосується будь-якої зі згаданих вище сполук, де X є або , . У певних утіленнях винахід стосується будь-якої зі згаданих вище сполук, де X є вище сполук, де X є 5 . У певних утіленнях винахід стосується будь-якої зі згаданих . У певних утіленнях винахід стосується будь-якої зі згаданих вище сполук, де X є . У певних утіленнях винахід стосується будь-якої зі згаданих вище сполук, де X вибрано із групи, яка складається з , , , 10 , , , , , . 12 , , , та UA 115908 C2 У певних утіленнях винахід стосується будь-якої зі згаданих вище сполук, де X є та W є . У певних утіленнях винахід стосується будь-якої зі згаданих вище 3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 ; 4 сполук, де X є ;Wє ; та R є -C(=O)R . У певних утіленнях винахід стосується будь-якої зі згаданих вище сполук, де R 2 − (C1C6)алкіл, необов'язково заміщений одним, двома, трьома, чотирма або п'ятьма замісниками, незалежно вибраними в кожному випадку з групи, яка складається з галогену, ціано, (C 1C4)алкілу, (C1-C4)галоалкілу, (C1-C4)ціаноалкілу, гідроксилу, ОR, гідроксил(C1-C4)алкілу, (C1C4)гідроксиалкоксилу, (C1-C4)гідроксиалкокси(C1-C4)алкілу, (C1-C4)алкоксилу, (C1-C4)алкокси(C1C4)алкілу, (C1-C4)алкокси(C1-C4)алкоксилу, (C1-C4)алкокси(C1-C4)алкокси(C1-C4)алкілу, (C1C4)галоалкоксилу, -NR2, (R2N)(C1-C4)алкіл-, (C1-C4)алкілтіо, (C1-C4)галоалкілтіо, -C(=O)R, -C(=O)OR, -OC(=O)R, -C(=O)NR2, -N(R)C(=O)R, -CH2C(=O)R, -CH2C(=O)OR, -CH2 °C(=O)R, -CH2C(=O)NR2, -CH2N(R)C(=O)R, -S(=O)2R, -S(=O)2NR2, -N(R)S(=O)2R, -A та -CH2A. У певних утіленнях винахід стосується будь-якої зі згаданих вище сполук, де R2 − (C1-C6)алкіл, необов'язково заміщений одним, двома, трьома, чотирма або п'ятьма замісниками, незалежно вибраними в кожному випадку з групи, яка складається з галогену, ціано, гідроксилу, -C(=O)R, -C(=O)OR, -C(=O)NR2, -S(=O)2R, -S(=O)2NR2, -A та -CH2A. У певних утіленнях винахід стосується будь-якої зі згаданих вище сполук, де R 2 − (C3C8)циклоалкіл, необов'язково заміщений одним, двома, трьома, чотирма або п'ятьма замісниками, незалежно вибраними в кожному випадку з групи, яка складається з галогену, ціано, (C1-C4)алкілу, (C1-C4)галоалкілу, (C1-C4)ціаноалкілу, гідроксил, ОR, гідроксил(C1-C4)алкілу, (C1-C4)гідроксиалкоксилу, (C1-C4)гідроксиалкокси(C1-C4)алкілу, (C1-C4)алкоксилу, (C1C4)алкокси(C1-C4)алкілу, (C1-C4)алкокси(C1-C4)алкоксилу, (C1-C4)алкокси(C1-C4)алкокси(C1C4)алкілу, (C1-C4)галоалкоксилу, -NR2, (R2N)(C1-C4)алкіл-, (C1-C4)алкілтіо, (C1-C4)галоалкілтіо, -C(=O)R, -C(=O)OR, -OC(=O)R, -C(=O)NR2, -N(R)C(=O)R, -CH2C(=O)R, -CH2C(=O)OR, -CH2 °C(=O)R, -CH2C(=O)NR2, -CH2N(R)C(=O)R, -S(=O)2R, -S(=O)2NR2, -N(R)S(=O)2R, -A та -CH2A. У певних утіленнях винахід стосується будь-якої зі згаданих вище сполук, де R2 − (C3C8)циклоалкіл, необов'язково заміщений одним, двома, трьома, чотирма або п'ятьма замісниками, незалежно вибраними в кожному випадку з групи, яка складається з галогену, ціано, гідроксилу, -C(=O)R, -C(=O)OR, -C(=O)NR2, -S(=O)2R, -S(=O)2NR2, -A та -CH2A. У певних утіленнях винахід стосується будь-якої зі згаданих вище сполук, де R2 − (C3C8)гетероциклоалкіл, необов'язково заміщений одним, двома, трьома, чотирма або п'ятьма замісниками, незалежно вибраними в кожному випадку з групи, яка складається з галогену, ціано, (C1-C4)алкілу, (C1-C4)ціаноалкілу, (C1-C4)галоалкілу, гідроксилу, ОR, гідроксил(C1C4)алкілу, (C1-C4)гідроксиалкоксилу, (C1-C4)гідроксиалкокси(C1-C4)алкілу, (C1-C4)алкоксилу, (C1C4)алкокси(C1-C4)алкілу, (C1-C4)алкокси(C1-C4)алкоксилу, (C1-C4)алкокси(C1-C4)алкокси(C1C4)алкілу, (C1-C4)галоалкоксилу, -NR2, (R2N)(C1-C4)алкіл-, (C1-C4)алкілтіо, (C1-C4)галоалкілтіо, -C(=O)R, -C(=O)OR, -OC(=O)R, -C(=O)NR2, -N(R)C(=O)R, -CH2C(=O)R, -CH2C(=O)OR, -CH2 °C(=O)R, -CH2C(=O)NR2, -CH2N(R)C(=O)R, -S(=O)2R, -S(=O)2NR2, -N(R)S(=O)2R, -A та -CH2A. У певних утіленнях винахід стосується будь-якої зі згаданих вище сполук, де R2 − арил, необов'язково заміщений одним, двома, трьома, чотирма або п'ятьма замісниками, незалежно вибраними в кожному випадку з групи, яка складається з галогену, ціано, (C 1-C4)алкілу, (C1C4)галоалкілу, (C1-C4)ціаноалкілу, гідроксилу, ОR, гідроксил(C 1-C4)алкілу, (C1C4)гідроксиалкоксилу, (C1-C4)гідроксиалкокси(C1-C4)алкілу, (C1-C4)алкоксилу, (C1-C4)алкокси(C1C4)алкілу, (C1-C4)алкокси(C1-C4)алкоксилу, (C1-C4)алкокси(C1-C4)алкокси(C1-C4)алкілу, (C1C4)галоалкоксилу, -NR2, (R2N)(C1-C4)алкіл-, (C1-C4)алкілтіо, (C1-C4)галоалкілтіо, -C(=O)R, -C(=O)OR, -OC(=O)R, -C(=O)NR2, -N(R)C(=O)R, -CH2C(=O)R, -CH2C(=O)OR, -CH2 °C(=O)R, -CH2C(=O)NR2, -CH2N(R)C(=O)R, -S(=O)2R, -S(=O)2NR2, -N(R)S(=O)2R, -A та -CH2A. У певних утіленнях винахід стосується будь-якої зі згаданих вище сполук, де R2 − феніл, необов'язково заміщений одним, двома, трьома, чотирма або п'ятьма замісниками, незалежно вибраними в кожному випадку з групи, яка складається з галогену, ціано, (C 1-C4)алкілу, (C1 13 UA 115908 C2 5 10 15 20 25 C4)галоалкілу, (C1-C4)ціаноалкілу, гідроксилу, ОR, гідроксил(C 1-C4)алкілу, (C1C4)гідроксиалкоксилу, (C1-C4)гідроксиалкокси(C1-C4)алкілу, (C1-C4)алкоксилу, (C1-C4)алкокси(C1C4)алкілу, (C1-C4)алкокси(C1-C4)алкоксилу, (C1-C4)алкокси(C1-C4)алкокси(C1-C4)алкілу, (C1C4)галоалкоксилу, -NR2, (R2N)(C1-C4)алкіл-, (C1-C4)алкілтіо, (C1-C4)галоалкілтіо, -C(=O)R, -C(=O)OR, -OC(=O)R, -C(=O)NR2, -N(R)C(=O)R, -CH2C(=O)R, -CH2C(=O)OR, -CH2 °C(=O)R, -CH2C(=O)NR2, -CH2N(R)C(=O)R, -S(=O)2R, -S(=O)2NR2 та -N(R)S(=O)2R, -A та -CH2A. У певних утіленнях винахід стосується будь-якої зі згаданих вище сполук, де R2 − гетероарил, необов'язково заміщений одним, двома, трьома, чотирма або п'ятьма замісниками, незалежно вибраними в кожному випадку з групи, яка складається з галогену, ціано, (C1C4)алкілу, (C1-C4)галоалкілу, (C1-C4)ціаноалкілу, гідроксилу, ОR, гідроксил(C1-C4)алкілу, (C1C4)гідроксиалкоксилу, (C1-C4)гідроксиалкокси(C1-C4)алкілу, (C1-C4)алкоксилу, (C1-C4)алкокси(C1C4)алкілу, (C1-C4)алкокси(C1-C4)алкоксилу, (C1-C4)алкокси(C1-C4)алкокси(C1-C4)алкілу, (C1C4)галоалкоксилу, -NR2, (R2N)(C1-C4)алкіл-, (C1-C4)алкілтіо, (C1-C4)галоалкілтіо, -C(=O)R, -C(=O)OR, -OC(=O)R, -C(=O)NR2, -N(R)C(=O)R, -CH2C(=O)R, -CH2C(=O)OR, -CH2 °C(=O)R, -CH2C(=O)NR2, -CH2N(R)C(=O)R, -S(=O)2R, -S(=O)2NR2, N(R)S(=O)2R, -A та -CH2A. У певних утіленнях винахід стосується будь-якої зі згаданих вище сполук, де R2 − пропіл, необов'язково заміщений одним, двома, трьома, чотирма або п'ятьма замісниками, незалежно вибраними в кожному випадку з групи, яка складається з галогену, ціано, (C1-C4)алкілу, (C1C4)галоалкілу, (C1-C4)ціаноалкілу, гідроксилу, ОR, гідроксил(C 1-C4)алкілу, (C1C4)гідроксиалкоксилу, (C1-C4)гідроксиалкокси(C1-C4)алкілу, (C1-C4)алкоксилу, (C1-C4)алкокси(C1C4)алкілу, (C1-C4)алкокси(C1-C4)алкоксилу, (C1-C4)алкокси(C1-C4)алкокси(C1-C4)алкілу, (C1C4)галоалкоксилу, -NR2, (R2N)(C1-C4)алкіл-, (C1-C4)алкілтіо, (C1-C4)галоалкілтіо, -C(=O)R, -C(=O)OR, -OC(=O)R, -C(=O)NR2, -N(R)C(=O)R, -CH2C(=O)R, -CH2C(=O)OR, -CH2 °C(=O)R, -CH2C(=O)NR2, -CH2N(R)C(=O)R, -S(=O)2R, -S(=O)2NR2, N(R)S(=O)2R, -A та -CH2A. У певних утіленнях винахід стосується будь-якої зі згаданих вище сполук, де W є , необов'язково заміщений одним, двома, трьома, чотирма або п'ятьма замісниками, незалежно вибраними в кожному випадку з групи, яка складається з галогену, (C1C6)алкілу, (C1-C6)гідроксиалкілу та (C1-C6)галоалкілу. У певних утіленнях винахід стосується будь-якої зі згаданих вище сполук, де W є 30 , заміщений метилом. У певних утіленнях винахід стосується будь-якої зі згаданих вище сполук, де W є . У певних утіленнях винахід стосується будь-якої зі згаданих вище сполук, де W є 3 4 ; та R є -C(=O)R . У певних утіленнях винахід стосується будь-якої зі згаданих вище сполук, де W вибрано із групи, яка складається з 35 , , , , 14 , , UA 115908 C2 , , , , , , , , , , 5 , , , , , , , , , , , , , , та . У певних утіленнях винахід стосується будь-якої зі згаданих вище сполук, де W є . У певних утіленнях винахід стосується будь-якої зі згаданих вище сполук, 10 де W є . 15 UA 115908 C2 У певних утіленнях винахід стосується будь-якої зі згаданих вище сполук, де W є 3 ; та R є -S(=O)2R4. У певних утіленнях винахід стосується будь-якої зі згаданих вище сполук, де W є 5 10 15 20 25 30 35 40 45 , необов'язково заміщений одним, двома, трьома, чотирма або п'ятьма замісниками, незалежно вибраними в кожному випадку з групи, яка складається з галогену, (C 1C6)алкілу, (C1-C6)гідроксиалкілу та (C1-C6)галоалкілу. У певних утіленнях винахід стосується будь-якої зі згаданих вище сполук, де W є , необов'язково заміщений одним, двома, трьома, чотирма або п'ятьма замісниками, незалежно вибраними в кожному випадку з групи, яка складається з галогену, (C 1C6)алкілу, (C1-C6)гідроксиалкілу та (C1-C6)галоалкілу. У певних утіленнях винахід стосується будь-якої зі згаданих вище сполук, де W є , необов'язково заміщений одним, двома, трьома, чотирма або п'ятьма замісниками, незалежно вибраними в кожному випадку з групи, яка складається з галогену, (C 1C6)алкілу, (C1-C6)гідроксиалкілу та (C1-C6)галоалкілу. 3 У певних утіленнях винахід стосується будь-якої зі згаданих вище сполук, де R − арил, необов'язково заміщений одним, двома, трьома, чотирма або п'ятьма замісниками, незалежно вибраними в кожному випадку з групи, яка складається з галогену, ціано, (C 1-C4)алкілу, (C1C4)галоалкілу, гідроксилу, гідрокси(C1-C4)алкілу, (C1-C4)алкоксилу, (C1-C4)алкокси(C1-C4)алкілу, (C1-C4)галоалкоксилу, -NR2, (R2N)(C1-C4)алкіл-, (C1-C4)алкілтіо, (C1-C4)галоалкілтіо, -C(=O)R, -C(=O)OR, -OC(=O)R, -C(=O)NR2, -N(R)C(=O)R, -CH2C(=O)R, -CH2C(=O)OR, -CH2 °C(=O)R, -CH2C(=O)NR2, -CH2N(R)C(=O)R, -S(=O)2R, -S(=O)2NR2, -N(R)S(=O)2R, -A та -CH2A. 3 У певних утіленнях винахід стосується будь-якої зі згаданих вище сполук, де R − гетероарил, необов'язково заміщений одним, двома, трьома, чотирма або п'ятьма замісниками, незалежно вибраними в кожному випадку з групи, яка складається з галогену, ціано, (C 1C4)алкілу, (C1-C4)галоалкілу, гідроксилу, гідрокси(C1-C4)алкілу, (C1-C4)алкоксилу, (C1-C4)алкокси(C1-C4)алкілу, (C1-C4)галоалкоксилу, -NR2, (R2N)(C1-C4)алкіл-, (C1-C4)алкілтіо, (C1-C4)галоалкілтіо, -C(=O)R, -C(=O)OR, -OC(=O)R, -C(=O)NR2, -N(R)C(=O)R, -CH2C(=O)R, -CH2C(=O)OR, -CH2 °C(=O)R, -CH2C(=O)NR2, -CH2N(R)C(=O)R, -S(=O)2R, -S(=O)2NR2 та -N(R)S(=O)2R, -A та -CH2A. 3 У певних утіленнях винахід стосується будь-якої зі згаданих вище сполук, де R − піразоіл, необов'язково заміщений одним, двома, трьома, чотирма або п'ятьма замісниками, незалежно вибраними в кожному випадку з групи, яка складається з галогену, ціано, (C 1-C4)алкілу, (C1C4)галоалкілу, гідроксилу, гідрокси(C1-C4)алкілу, (C1-C4)алкоксилу, (C1-C4)алкокси(C1-C4)алкілу, (C1-C4)галоалкоксилу, -NR2, (R2N)(C1-C4)алкіл-, (C1-C4)алкілтіо, (C1-C4)галоалкілтіо, -C(=O)R, -C(=O)OR, -OC(=O)R, -C(=O)NR2, -N(R)C(=O)R, -CH2C(=O)R, -CH2C(=O)OR, -CH2 °C(=O)R, -CH2C(=O)NR2, -CH2N(R)C(=O)R, -S(=O)2R, -S(=O)2NR2, -N(R)S(=O)2R, -A та -CH2A. 3 У певних утіленнях винахід стосується будь-якої зі згаданих вище сполук, де R − піримідиніл, необов'язково заміщений одним, двома, трьома, чотирма або п'ятьма замісниками, незалежно вибраними в кожному випадку з групи, яка складається з галогену, ціано, (C1C4)алкілу, (C1-C4)галоалкілу, гідроксилу, гідрокси(C1-C4)алкілу, (C1-C4)алкоксилу, (C1-C4)алкокси(C1-C4)алкілу, (C1-C4)галоалкоксилу, -NR2, (R2N)(C1-C4)алкіл-, (C1-C4)алкілтіо, (C1-C4)галоалкілтіо, -C(=O)R, -C(=O)OR, -OC(=O)R, -C(=O)NR2, -N(R)C(=O)R, -CH2C(=O)R, -CH2C(=O)OR, -CH2 °C(=O)R, -CH2C(=O)NR2, -CH2N(R)C(=O)R, -S(=O)2R, -S(=O)2NR2, -N(R)S(=O)2R, -A та -CH2A. 3 4 У певних утіленнях винахід стосується будь-якої зі згаданих вище сполук, де R є -C(=O)R . 3 4 У певних утіленнях винахід стосується будь-якої зі згаданих вище сполук, де R є -C(=O)OR . У 3 4 певних утіленнях винахід стосується будь-якої зі згаданих вище сполук, де R є -S(=O)2R . 16 UA 115908 C2 3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 У певних утіленнях винахід стосується будь-якої зі згаданих вище сполук, де R є 5 5 -C(=O)N(R )2; та R незалежно вибрано в кожному випадку із групи, яка складається з гідрогену, (C1-C6)алкілу, (C3-C8)циклоалкілу, (C3-C8)гетероциклоалкілу, (C3-C8)циклоалкіл)(C1-C6)алкілу та (C3-C8)гетероциклоалкіл)(C1-C6)алкілу, необов'язково заміщений одним, двома, трьома, чотирма або п'ятьма замісниками, незалежно вибраними в кожному випадку з групи, яка складається з галогену, ціано, (C1-C4)алкілу, (C1-C4)галоалкілу, гідроксилу, (C1-C4)гідроксиалкілу, (C1C4)алкоксилу, (C1-C4)алкокси(C1-C4)алкілу, (C1-C4)галоалкоксилу, -NR2, (R2N)(C1-C4)алкіл-, (C1C4)алкілтіо, (C1-C4)галоалкілтіо, -C(=O)R, -C(=O)OR, -OC(=O)R, -C(=O)NR2, -N(R)C(=O)R, -CH2C(=O)R, -CH2C(=O)OR, -CH2 °C(=O)R, -CH2C(=O)NR2, -CH2N(R)C(=O)R, -S(=O)2R, -S(=O)2NR2, -N(R)S(=O)2R, -A та -CH2A. 3 У певних утіленнях винахід стосується будь-якої зі згаданих вище сполук, де R є 5 5 -C(=O)N(R )2; та R незалежно вибрано в кожному випадку із групи, яка складається з гідрогену, арилу та гетероарилу, необов'язково заміщені одним, двома, трьома, чотирма або п'ятьма замісниками, незалежно вибраними в кожному випадку із групи, яка складається з галогену, ціано, (C1-C4)алкілу, (C1-C4)галоалкілу, гідроксилу, (C1-C4)гідроксиалкілу, (C1-C4)алкоксилу, (C1C4)алкокси(C1-C4)алкілу, (C1-C4)галоалкоксилу, -NR2, (R2N)(C1-C4)алкіл-, (C1-C4)алкілтіо, (C1C4)галоалкілтіо, -C(=O)R, -C(=O)OR, -OC(=O)R, -C(=O)NR2, -N(R)C(=O)R, -CH2C(=O)R, -CH2C(=O)OR, -CH2 °C(=O)R, -CH2C(=O)NR2, -CH2N(R)C(=O)R, -S(=O)2R, -S(=O), -N(R)S(=O)2R, -A та -CH2A. 3 У певних утіленнях винахід стосується будь-якої зі згаданих вище сполук, де R є 5 5 -C(=O)N(R )2; та дві групи R взяті разом з атомом нітрогену, до якого їх приєднано, для утворення 4-, 5-, 6- або 7-членного насиченого C3-8гетероциклоалкілу, який заміщено одним, двома або трьома замісниками, незалежно вибраними із групи, яка складається з (C1-C4)алкілу, галогену, гідроксилу, (C1-C4)гідроксиалкілу, (C1-C4)галоалкілу та =O. 4 У певних утіленнях винахід стосується будь-якої зі згаданих вище сполук, де R − (C1C6)алкіл, (C3-C8)циклоалкіл, (C3-C8)гетероциклоалкіл, (C3-C8)циклоалкіл(C1-C6)алкіл або (C3C8)гетероциклоалкіл(C1-C6)алкіл, необов'язково заміщений одним, двома, трьома, чотирма або п'ятьма замісниками, незалежно вибраними в кожному випадку з групи, яка складається з галогену, ціано, (C1-C4)алкілу, (C1-C4)галоалкілу, гідроксилу, (C1-C4)гідроксиалкілу, (C1C4)алкоксилу, (C1-C4)алкокси(C1-C4)алкілу, (C1-C4)галоалкоксилу, -NR2, (R2N)(C1-C4)алкіл-, (C1C4)алкілтіо, (C1-C4)галоалкілтіо, -C(=O)R, -C(=O)OR, -OC(=O)R, -C(=O)NR2, -N(R)C(=O)R, -CH2C(=O)R, -CH2C(=O)OR, -CH2 °C(=O)R, -CH2C(=O)NR2, -CH2N(R)C(=O)R, -S(=O)2R, -S(=O)2NR2, -N(R)S(=O)2R, -A та -CH2A. У певних утіленнях винахід стосується будь-якої зі згаданих вище 4 сполук, де R − (C1-C6)алкіл, (C3-C8)циклоалкіл, (C3-C8)гетероциклоалкіл, (C3-C8)циклоалкіл(C1C6)алкіл або (C3-C8)гетероциклоалкіл(C1-C6)алкіл, заміщений ціано, та, крім того, необов'язково заміщений додатковим одним, двома, трьома або чотирма замісниками, незалежно вибраними в кожному випадку з групи, яка складається з галогену, ціано, (C 1-C4)алкілу, (C1-C4)галоалкілу, гідроксилу, (C1-C4)гідроксиалкілу, (C1-C4)алкоксилу, (C1-C4)алкокси(C1-C4)алкілу, (C1C4)галоалкоксилу, -NR2, (R2N)(C1-C4)алкіл-, (C1-C4)алкілтіо, (C1-C4)галоалкілтіо, -C(=O)R, -C(=O)OR, -OC(=O)R, -C(=O)NR2, -N(R)C(=O)R, -CH2C(=O)R, -CH2C(=O)OR, -CH2 °C(=O)R, -CH2C(=O)NR2, -CH2N(R)C(=O)R, -S(=O)2R, -S(=O)2NR2, -N(R)S(=O)2R, -A та -CH2A. 4 У певних утіленнях винахід стосується будь-якої зі згаданих вище сполук, де R − арил або гетероарил, необов'язково заміщений одним, двома, трьома, чотирма або п'ятьма замісниками, незалежно вибраними в кожному випадку з групи, яка складається з галогену, ціано, (C 1C4)алкілу, (C1-C4)галоалкілу, гідроксилу, (C1-C4)гідроксиалкілу, (C1-C4)алкоксилу, (C1C4)алкокси(C1-C4)алкілу, (C1-C4)галоалкоксилу, -NR2, (R2N)(C1-C4)алкіл-, (C1-C4)алкілтіо, (C1C4)галоалкілтіо, -C(=O)R, -C(=O)OR, -OC(=O)R, -C(=O)NR2, -N(R)C(=O)R, -CH2C(=O)R, -CH2C(=O)OR, -CH2 °C(=O)R, -CH2C(=O)NR2, -CH2N(R)C(=O)R, -S(=O)2R, -S(=O)2NR2, -N(R)S(=O)2R, -A та -CH2A. У певних утіленнях винахід стосується будь-якої зі згаданих вище 4 сполук, де R − арил або гетероарил, заміщений ціано, та необов'язково, крім того, заміщений одним, двома, трьома або чотирма замісниками незалежно вибраними в кожному випадку з групи, яка складається з галогену, ціано, (C1-C4)алкілу, (C1-C4)галоалкілу, гідроксилу, (C1C4)гідроксиалкілу, (C1-C4)алкоксилу, (C1-C4)алкокси(C1-C4)алкілу, (C1-C4)галоалкоксилу, -NR2, (R2N)(C1-C4)алкіл-, (C1-C4)алкілтіо, (C1-C4)галоалкілтіо, -C(=O)R, -C(=O)OR, -OC(=O)R, -C(=O)NR2, -N(R)C(=O)R, -CH2C(=O)R, -CH2C(=O)OR, -CH2 °C(=O)R, -CH2C(=O)NR2, -CH2N(R)C(=O)R, -S(=O)2R, -S(=O)2NR2, -N(R)S(=O)2R, -A та -CH2A. 4 У певних утіленнях винахід стосується будь-якої зі згаданих вище сполук, де R − феніл, необов'язково заміщений одним, двома, трьома, чотирма або п'ятьма замісниками, незалежно вибраними в кожному випадку з групи, яка складається з галогену, ціано, (C 1-C4)алкілу, (C1C4)галоалкілу, гідроксилу, (C1-C4)гідроксиалкілу, (C1-C4)алкоксилу, (C1-C4)алкокси(C1-C4)алкілу, 17 UA 115908 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 (C1-C4)галоалкоксилу, -NR2, (R2N)(C1-C4)алкіл-, (C1-C4)алкілтіо, (C1-C4)галоалкілтіо, -C(=O)R, -C(=O)OR, -OC(=O)R, -C(=O)NR2, -N(R)C(=O)R, -CH2C(=O)R, -CH2C(=O)OR, -CH2 °C(=O)R, -CH2C(=O)NR2, -CH2N(R)C(=O)R, -S(=O)2R, -S(=O)2NR2 та -N(R)S(=O)2R. У певних утіленнях 4 винахід стосується будь-якої зі згаданих вище сполук, де R − феніл, заміщений ціано, та необов'язково, крім того, заміщений додатковими одним, двома, трьома, чотирма або п'ятьма замісниками, незалежно вибраними в кожному випадку з групи, яка складається з галогену, ціано, (C1-C4)алкілу, (C1-C4)галоалкілу, гідроксилу, (C1-C4)гідроксиалкілу, (C1-C4)алкоксилу, (C1C4)алкокси(C1-C4)алкілу, (C1-C4)галоалкоксилу, -NR2, (R2N)(C1-C4)алкіл-, (C1-C4)алкілтіо, (C1C4)галоалкілтіо, -C(=O)R, -C(=O)OR, -OC(=O)R, -C(=O)NR2, -N(R)C(=O)R, -CH2C(=O)R, -CH2C(=O)OR, -CH2 °C(=O)R, -CH2C(=O)NR2, -CH2N(R)C(=O)R, -S(=O)2R, -S(=O)2NR2 та -N(R)S(=O)2R. 4 У певних утіленнях винахід стосується будь-якої зі згаданих вище сполук, де R − піридил, необов'язково заміщений одним, двома, трьома, чотирма або п'ятьма замісниками, незалежно вибраними в кожному випадку з групи, яка складається з наступного: галоген, ціано, (C 1C4)алкіл, (C1-C4)галоалкіл, гідроксил, (C1-C4)гідроксиалкіл, (C1-C4)алкоксил, (C1-C4)алкокси(C1C4)алкіл, (C1-C4)галоалкоксил, -NR2, (R2N)(C1-C4)алкіл-, (C1-C4)алкілтіо, (C1-C4)галоалкілтіо, -C(=O)R, -C(=O)OR, -OC(=O)R, -C(=O)NR2, -N(R)C(=O)R, -CH2C(=O)R, -CH2C(=O)OR, -CH2 °C(=O)R, -CH2C(=O)NR2, -CH2N(R)C(=O)R, -S(=O)2R, -S(=O)2NR2 та -N(R)S(=O)2R. У певних 4 утіленнях винахід стосується будь-якої зі згаданих вище сполук, де R − піридил, заміщений фенілом, та, крім того, необов'язково заміщений додатковим одним, двома, трьома або чотирма замісниками, незалежно вибраними в кожному випадку з групи, яка складається з наступного: галоген, ціано, (C1-C4)алкіл, (C1-C4)галоалкіл, гідроксил, (C1-C4)гідроксиалкіл, (C1-C4)алкоксил, (C1-C4)алкокси(C1-C4)алкіл, (C1-C4)галоалкоксил, -NR2, (R2N)(C1-C4)алкіл-, (C1-C4)алкілтіо, (C1C4)галоалкілтіо, -C(=O)R, -C(=O)OR, -OC(=O)R, -C(=O)NR2, -N(R)C(=O)R, -CH2C(=O)R, -CH2C(=O)OR, -CH2 °C(=O)R, -CH2C(=O)NR2, -CH2N(R)C(=O)R, -S(=O)2R, -S(=O)2NR2 та -N(R)S(=O)2R. У певних утіленнях винахід стосується будь-якої зі згаданих вище сполук, де R незалежно вибрано в кожному випадку із групи, яка складається з гідрогену, (C 1-C4)алкілу, (C1C4)галоалкілу, (C1-C4)ціаноалкілу, (C1-C4)гідроксиалкілу, (C3-C8)циклоалкілу та (C3-C8)гетероциклоалкілу. У певних утіленнях винахід стосується будь-якої зі згаданих вище сполук, де R незалежно вибрано в кожному випадку із групи, яка складається з гідроген та (C1C4)алкіл. Інше втілення винаходу − сполука, вибрана з групи, яка складається зі сполук прикладів 1-95 та їх фармацевтично прийнятних солей. Передбачають, що сполуки формул I, II, III, IV, V, VI та VII забезпечують терапевтичну допомогу суб'єктам, які потерпають від імунного розладу або запального розладу. Відповідно, згідно з одним аспектом винаходу запропоновано спосіб лікування розладу, вибраного із групи, яка складається з імунного розладу або запального розладу. Спосіб полягає в застосуванні терапевтично ефективної кількості сполуки формули I, II, III, IV, V, VI та VII до суб'єкта, який цього потребує, для поліпшення симптому розладу, де формули I, II, III, IV, V, VI та VII описано вище. У певних утіленнях конкретна сполука формул I, II, III, IV, V, VI та VII − сполука, визначена одним із описаних вище втілень. У певних утіленнях розлад − імунний розлад. У певних інших втіленнях розлад − запальний розлад. У певних інших втіленнях розлад − аутоімунний розлад. У певних інших втіленнях розлад − ревматоідний артрит, псоріаз, хронічна хвороба − реакція "трансплантату проти хазяїна", гостра хвороба − реакція "трансплантату проти хазяїна", хвороба Крона, запальна хвороба кишечнику, розсіяний склероз, системний червоний вовчак, черевне спру, ідіопатична тромбоцитопенічна тромботична пурпура, астенічний бульбарний параліч, синдром Шегрена, склеродермія, виразковий коліт, астма, або епідермальна гіперплазія. У певних інших втіленнях розлад − запалення хрящу, деградація кістки, артрит, ювенільний артрит, ювенільний ревматоїдний артрит, олігосуглобовий ювенільний ревматоідний артрит, багатосуглобовий ювенільний ревматоідний артрит, ювенільний ревматоідний артрит з системним початком, ювенільний анкілозувальний спондилоартрит, ювенільний ентеропатичний артрит, ювенільний реактивний артрит, ювенільний синдром Ретера, морський синдром, ювенільний дерматоміозит, ювенільний псоріазний артрит, ювенільна склеродермія, ювенільний системний червоний вовчак, ювенільний васкуліт, олігосуглобовий ревматоідний артрит, багатосуглобовий ревматоідний артрит, ревматоідний артрит з системним початкомревматоідний артрит з системним початком, анкілозувальний спондилоартрит, ентеропатичний артрит, реактивний артрит, синдром Ретера, дерматоміозит, псоріазний артрит, васкуліт, міоліт, поліміоліт, дерматоміоліт, остеоартрит, нодозний полиартеріїт, гранулематоз 18 UA 115908 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Вегенера, артеріїт, ревматична поліміалгія, саркоідоз, склероз, первинний біліарний склероз, склерозувальний холангіт, дерматит, атопічний дерматит, атеросклероз, хвороба Стілла, хронічне обструктивне захворювання легенів, хвороба Гийена-Барре, цукровий діабет першого типу, хвороба Грейвса, Адісонова хвороба, вібраційна хвороба, аутоімунний гепатит, псоріазна епідермальна гіперплазія, бляшковий псоріаз, краплевидний псоріаз, псоріаз зморшок, пустульозний псоріаз, еритродермічний псоріаз або імунний розлад, пов'язаний з або, який виникає від активності патогенного лімфоциту. У певних утіленнях псоріаз − бляшковий псоріаз, краплевидний псоріаз, псоріаз зморшок, пустульозний псоріаз або еритродермічний псоріаз. У певних інших втіленнях розлад є неінфекційний увеїт, хвороба Бехчета або синдром Фогта–Коянагі–Харада. Згідно з іншим аспектом винаходу запропоновано застосування сполуки формули I, II, III, IV, V, VI та VII у виготовленні медикаменту. У певних утіленнях медикамент є для лікування описаного розладу. Згідно з іншим аспектом винаходу запропоновано застосування сполуки формули I, II, III, IV, V, VI та VII є для лікування описаного медичного розладу. Крім того, припускаємо, що сполуки формул I, II, III, IV, V, VI та VII, можуть інгібувати активність RORγ. Відповідно, згідно з іншим аспектом винаходу запропоновано спосіб інгібування активності RORγ. Спосіб полягає в піддаванні RORγ ефективній кількості сполуки формули I, II, III, IV, V, VI та VII, для інгібування названого RORγ, де формули I, II, III, IV, V, VI та VII описано вище. У певних утіленнях конкретні сполуки формул I, II, III, IV, V, VI та VII визначено одним з описаних утілень. Крім того, припускаємо, що сполуки формул I, II, III, IV, V, VI та VII, можуть зменшувати кількість інтелейкіну-17 (IL-17) у суб'єкта. IL-17 − цитокін, який вражає численні біологічні функції, охоплюючи індукування та опосередкування прозапальних реакцій. Відповідно, згідно з іншим аспектом винаходу запропоновано спосіб зменшення кількості IL-17 у суб'єкта. Спосіб полягає в застосуванні до суб'єкта ефективної кількості сполуки I для зменшення кількості IL-17 у суб'єкта, де формули I, II, III, IV, V, VI та VII описано вище. У певних утіленнях конкретні сполуки формул I, II, III, IV, V, VI та VII − сполука, визначена одним з описаних утілень. У певних утіленнях суб'єкт − людина. У певних утіленнях застосування сполуки зменшує в суб'єкта кількість IL-17, генерованого клітинами Th-17. Зміну кількості IL-17, генерованого, наприклад, клітинами Th-17, можна визначати, застосовуючи процедуру, описану в літературі, як-то аналізом ELISA (спосіб твердофазового імуноферментного аналізу) або аналізом внутрішньоклітинного забарвлення. Крім того, припускаємо, що сполуки формул I, II, III, IV, V, VI та VII, можуть інгібувати синтез IL-17 у суб'єкта. Відповідно, згідно з іншим аспектом винаходу запропоновано спосіб інгібування синтезу IL-17 у суб'єкта. Спосіб полягає в застосуванні до суб'єкта ефективної кількості сполуки формули I, II, III, IV, V, VI та VII, для інгібування синтезу IL-17 у суб'єкта, де формули I, II, III, IV, V, VI та VII описано вище. У певних утіленнях конкретні сполуки формул I, II, III, IV, V, VI та VII − сполука, визначена одним з описаних втілень. Вище наведений опис зображає численні втілення, забезпечуючи визначення для застосованих варіантів. Застосування конкретно розглядає всі комбінації таких варіантів. Згідно з іншим аспектом винаходу запропоновано комбіноване лікування. Наприклад, сполуки формул I, II, III, IV, V, VI та VII або їх фармацевтично прийнятні солі можна застосовувати в комбінації з додатковими терапевтичними засобами для лікування медичних розладів, як-то медичні розлади, пов'язані з невідповідною активністю IL-17. Типові додаткові терапевтичні засоби охоплюють, наприклад, (1) інгібітор TNF-a; (2) неселективний інгібітор COXl/COX-2; (3) селективний інгібітор COX-2, як-то целекоксиб та рофекоксиб; (4) інші засоби для лікування запальної хвороби та аутоімунної хвороби, охоплюючи, наприклад, метотрексат, лефлуномід, салазосульфапіридин, імуран, пеніциламін, буциламін, актаніт, мізорибін, лобензарит, гідроксихлорохін, d-пеніциламін, ауротіомалат, ауранофіл, парентеральне золото, пероральне золото, циклофосфамід, лімфостат-B, інгібітор BAFF/ APRIL, CTLA-4-Ig або міметичний CTLA-4-Ig; (5) інгібітор біосинтезу лейкотрієну, як-то інгібітор 5-ліпоксигенази (5-LO), або антагоніст активувального білка 5-ліпоксигенази (FLAP); (6) антагоніст рецептору LTD4; (7) інгібітор фосфодіестерази типу IV (PDE-IV), як-то циломіласт (арифло) або рофлуміласт; (8) антагоніст рецептору антигістаміну HI; (9) агоніст od- та oc2-адреноцептру; (10) антихолінергічний засіб; (11) агоніст β-адреноцептру; (12) міметичний подібний інсуліну фактор росту типу I (IGF-1); (13) глюкокортикосоід; (14) інгібітор кінази, як-то інгібітор кінази Janus (наприклад, JAK 1 та/або JAK2 та/або JAK 3 та/або TYK2), p38 MAPK, Syk або IKK2; (15) Bклітинна біологічна мішень, як-то ритуксимаб; (16) модулятор селективного співстимулювання, як-то абатацепт; (17) інгібітор інтерлейкіну або інгібітор рецептору інтерлейкіну, як-то інгібітор 19 UA 115908 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 IL-1 анакінра, інгібітор IL-6 тоцилізумаб, та інгібітор IL12/IL-23 устекімумаб; (18) антитіло antiIL17, антитіло anti-IL21, або антитіло anti-IL22 (19) агоніст S1P1, як-то фінголімод; (20) інтерферон, як-то інтерферон бета 1; (21) інгібітор інтегрину, як-то наталізумаб; (22) інгібітор mTOR, як-то рапаміцин, циклоспорин та такролімус; (23) нестероідальний протизапальний засіб (NSAID), як-то похідні пропіонової кислоти (алмінопрофен, беноксапрофен, буклоксова кислота, карпрофен, фенбуфен, фенопрофен, флупрофен, флубіпрофен, ібупрофен, індопрофен, кетопрофен, міропрофен, напроксен, оксапрозин, пірпрофен, пранопрофен, супрофен, тіапрофенова кислоти та тіоксапрофен), похідні оцтової кислоти (індометацин, ацеметацин, алклофенак, кліданак, диклофенак, фенклофенак, фенклозова кислота, фентіазак, фурофенак, ібуфенак, ізоксепак, окспінак, суліндак, тіопінак, толметин, зидометацин та зомепірак), похідні фенамінової кислоти (флуфенамова кислота, меклофенамова кислота, мефенамова кислота, ніфлуманова кислота та толфенамова кислота), похідні біфенілкарбонової кислоти (дифлунісал та флуфенісал), оксиками (ізоксикам, піроксикам, судоксикам та теноксикан), саліцилати (ацетисаліцилова кислота, сульфазалазин) та піразолони (апазон, безпіперилон, фепразон, мофебутазон, оксифенбутазон, фенілбутазон); (24) активатор шляху NRF2, як-то похідне фумарової кислоти, BG-12; та (25) хемокін або інгібітор рецептору хемокіну, як-то антагоніст CCR9. У певних утіленнях додатковий терапевтичний засіб вибрано із групи, яка складається з кортикостероїдів, вітамінів D3, антраліну та ретиноідів. У певних утіленнях додатковий терапевтичний засіб − кортикостероїд. У певних утіленнях додатковий терапевтичний засіб − вітамін D3. У певних утіленнях додатковий терапевтичний засіб − антралін. У певних утіленнях додатковий терапевтичний засіб − ретиноіди. Кількість сполук формули I, II, III, IV, V, VI та VII та додатковий терапевтичний засіб, та відносний час застосування можна вибирати для досягнення бажаної комбінованої терапевтичної дії. Наприклад, коли застосовано комбіновану терапію до пацієнта, який потребує такого застосування, терапевтичні засоби в комбінації або фармацевтична композиція, або композиції, які містять терапевтичні засоби, можна застосовувати в будь-якій спосіб, як-то, наприклад, послідовно, спільно, разом, одночасно та подібне. Крім того, наприклад, сполуку будь-якої одної формули I, II, III, IV, V, VI та VII можна застосовувати протягом часу, коли додатковий терапевтичний засіб здійснює профілактичну або терапевтичну дію, або навпаки. Дози та режим дозування активних складових, застосованих у комбінованій терапії, може визначати лікар-клініцист. У певних утіленнях сполука будь-якої одної формули I, II, III, IV, V, VI та VII та додаткові терапевтичні засоби застосовано в звичайно вживаних дозах, коли такі засоби застосовано для лікування розладу як монотерапію. В інших втіленнях сполуку будь-якої одної формули I, II, III, IV, V, VI та VII та додаткові терапевтичні засоби застосовують у дозах, нижчих звичайно застосованих доз, коли такі засоби застосовано як монотерапію для лікування розладу. У певних утіленнях сполука будь-якої одної формули I, II, III, IV, V, VI та VII та додаткові терапевтичні засоби є присутніми в тій самій композиції, яка є придатною для перорального застосування. У певних утіленнях сполука будь-якої одної формули I, II, III, IV, V, VI та VII та додаткові терапевтичні засоби можуть діяти адитивно або синергічно. Синергічна комбінація може дозволяти застосування нижчих дозувань одного або більше засобів та/або меншої частоти застосування одного або більше засобів комбінованої терапії. Нижчі дозування або менша частота застосування одного або більше засобів можуть знижувати токсичність лікування без зменшення ефективності лікування. Ще один аспект цього винаходу − комплект, який містить терапевтично ефективну кількість сполуки будь-якої одної формули I, II, III, IV, V, VI та VII, фармацевтично прийнятний носій, наповнювач або розріджувач, та необов'язково, принаймні, один додатковий терапевтичний вказаний вище засіб. Типово, сполуку винаходу застосовано в кількості, ефективній для лікування стану, який описано тут. Сполуки винаходу застосовано будь-яким придатним шляхом у вигляді фармацевтичної композиції, адаптованої до такого шляху, та в дозі, ефективній для призначеного лікування. Терапевтично ефективні дози сполук, потрібні для лікування, удосконалення медичного стану легко встановлює звичайний спеціаліст у рівні техніки, застосовуючи доклінічні та клінічні підходи, добре відомі в лікарській техніці. Термін "терапевтично ефективна кількість", як застосовано, стосується кількості застосованої сполуки, якій слід полегшувати до деякої міри один або більше симптомів розладу, який лікують. Термін "лікування", як застосовано, якщо не вказано інакше, означає реверсування, полегшення, затримання розвитку або попередження розладу або стану, до якого такий термін стосується, або одного або більше симптомів такого розладу або стану. Термін "лікування", як 20 UA 115908 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 застосовано, якщо не вказано інакше, стосується акту лікування, як "лікування", що визначено безпосередньо вище. Термін "лікування" також охоплює ад'ювантне та неоад'ювантне лікування суб'єкта. Як указано вище, згідно з винаходом запропоновано фармацевтичні композиції, які містять терапевтично ефективну кількість одної або більше з описаних вище сполук, складеної разом з одним або більше фармацевтично прийнятними носіями (адитивами) та/або розріджувачами. Фармацевтичні композиції можна спеціально складати для застосування у твердому або рідинному вигляді, охоплюючи адаптовані для наступного застосування: (1) пероральне застосування, наприклад, мікстури (водні або неводні розчини або суспензії), таблетки, наприклад, призначені для букального застосування, застосування під язик та системної абсорбції, болюси, порошки, гранули, пасти для застосування до язика; (2) парентеральне застосування, наприклад, підшкірною, внутрішньом'язовою, внутрішньовенною або епідуральною ін'єкцією, наприклад, стерильним розчином або суспензією, або склад з уповільненим вивільненням; (3) місцеве застосування, наприклад, як крем, мазь, або бляшка з контрольованим вивільненням або аерозоль, вживаний до шкіри; (4) інтравагінально або інтраректально, наприклад, як песарій, крем або піна; (5) сублінгвально; (6) до ока; (7) трансдермально; або (8) назально. Вислів "фармацевтично прийнятний" застосовано для позначення сполук, матеріалів, композицій та/або лікарських форм, які є в межах проголошеного медичного судження, придатних для застосування в контакті із тканинами людей та тварин без надмірної токсичності, подразнення, алергічного відгуку або іншої проблеми, або ускладнення, співрозмірного зі співвідношенням поміркованої користі/ризику. Засоби зволожування, емульгатори та змащувачі, як-то натрій даурилсульфат і магній стеарат, а також барвникові засоби, засоби вивільнення, засоби покриття, засоби підсолоджування, смаку та ароматизатори, консерванти та антиоксиданти також можуть бути присутніми в композиціях. Приклад фармацевтично-прийнятних антиоксидантів охоплюють: (1) розчинні у воді антиоксиданти, як-то аскорбінова кислота, цистеїнгідрохлорид, натрій гідрогенсульфат, натрій метагідрогенсульфіт, натрій сульфіт та подібне; (2) розчинні в олії антиоксиданти, як-то аскорбілпальмітат, бутиліруваний гідроксианізол (BHA), бутиліруваний гідрокситолуол (BHT), лецитин, пропілгалат, альфа-токоферол, та подібне; та (3) метал-хелатувальні засоби, як-то лимонна кислота, етилендіамін тетраоцтова кислота (ЕДТА), сорбіт, винна кислота, фосфатна кислота, та подібне. Композиції винаходу охоплюють наступне: придатні для перорального, назального, місцевого (охоплюючи букальне та під язик), ректального, вагінального та/або парентерального застосування. Композиції можна придатно надавати в одиничній лікарській формі та можна приготувати будь-якими способами, які добре відомі в рівні техніки фармації. Кількість активного інгредієнту, який можна комбінувати з матеріалом носія для отримання одиничної лікарської форми слід змінювати залежно від організму хазяїна, якого лікують, конкретного способу застосування. Кількості активного інгредієнту, який можна комбінувати з матеріалом носія для отримання одиничної лікарської форми, слід звичайно відповідати кількості сполуки, яка продукує терапевтичну дію. Звичайно, поза одної тисячної відсотку, ця кількість складає приблизно 0,1 − 99 % активного інгредієнту, краще приблизно 5 − 70 %в, найкраще приблизно 10 − 30 %. У певних утіленнях композиція винаходу містить наповнювач, вибраний із групи, яка складається з наступного: циклодекстрини, целюлози, ліпосоми, засоби, які створюють міцели, наприклад, жовчні кислоти, та полімерні носії, наприклад, поліестери та поліангідриди; та сполука винаходу. У певних утіленнях згадана вище композиція постачає перорально біодоступну сполуку винаходу. Способи отримання таких складів або композицій охоплюють етап уведення сполуку винаходу в поєднанні з носієм та, необов'язково, одною або більше допоміжними складовими. Взагалі композиції отримано однорідним та тісним уведенням в асоціацію сполуки винаходу з рідинними носіями, або дрібно подрібненими твердими носіями, або обома, та тоді− утворенням продукту, якщо потрібно. Композиції винаходу, придатні для перорального застосування, можуть бути в наступному вигляді: желатинові капсули, крохмальні капсули, пілюлі, таблетки, коржі (застосовуючи смакову основу, звичайно цукрозу та гуміарабік або трагакант), порошки, гранули, або як розчин, або суспензію у водній або неводній рідині, або як рідинну емульсію олії у воді або води в олії, або як еліксир або сироп, або як пастилки (застосовуючи інертну основу, як-то желатин та гліцерин, або цукрозу та акацію), та/або як полоскання порожнини рота та подібне, кожне з яких містить 21 UA 115908 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 заздалегідь визначену кількість сполуки винаходу як активного інгредієнту. Сполуку винаходу також можна застосовувати як болюс, електуарій або пасту. У твердих лікарських формах винаходу для перорального застосування (капсули, таблетки, пілюлі, драже, порошки, гранули, коржі та подібне), активний інгредієнт змішано з одним або більше фармацевтично-прийнятними носіями, як-то натрій цитрат або дикальцій фосфат, та/або будь-яким із наступного: (1) наповнювачі або добавки, як-то крохмалі, лактоза, цукроза, глюкоза, манітол, та/або силікатна кислота; (2) зв'язувачі, як-то, наприклад, кабоксиметилцелюлоза, альгінати, желатин, полівінілпіролідон, цукроза та/або гуміарабік; (3) зволожувачі, як-то гліцерин; (4) гранулювальні засоби, як-то агар-агар, кальцій карбонат, картопляний або тапіоковий крохмаль, альгінова кислота, певні силікати та натрій карбонат; (5) розчин сповільнювальних засобів, як-то парафін; (6) прискорювачі абсорбції, як-то четвертинні амонійні сполуки та поверхнево-активні речовини, як-то полоксамер та натрій лаурилсульфат; (7) засоби зволожування, як-то, наприклад, цетиловый спирт, гліцерин моностеарат, та нейонні поверхнево-активні речовини; (8) абсорбенти, як-то каолін та бентонітова глина; (9) змащувачі, як-то тальк, кальцій стеарат, магній стеарат, тверді поліетиленгліколі, натрій лаурилсульфат, цинк стеарат, натрій стеарат, стеаринова кислота, та їх суміші; (10) барвникові засоби; та (11) засоби контрольованого вивільнення, як-то кросповідон або етилцелюлоза. У випадку капсул, таблеток та пілюль фармацевтичні композиції також можуть містити буферувальні засоби. Тверді композиції подібного типу також можна застосовувати як наповнювачі в м'яких капсулах та желатинових капсулах із твердою оболонкою, застосовуючи такі наповнювачі, як лактоза або молочні цукри, а також поліетиленгліколі високої молекулярної маси та подібне. Таблетки можна робити стисканням або пресуванням, необов'язково одною або більше допоміжними складовими. Стиснуті таблетки можна отримувати, застосовуючи зв'язувач (наприклад, желатин або гідроксипропілметилцелюлозу), змащувач, інертний розріджувач, консервант, дезінтегрант (наприклад, натрій крохмаль гліколят або поперечно зв'язану натрій кабоксиметилцелюлозу), поверхнево-активний або диспергувальний засіб. Пресовані таблетки можна робити пресуванням у придатному пристрої суміші порошкованої сполуки, зволоженої інертним рідинним розріджувачем. Таблетки та інші тверді лікарські форми фармацевтичних композицій винаходу, як-то драже, капсули, пілюлі та гранули, необов'язково можуть бути шорсткуватими або отриманими з покриттями та оболонками, як-то розчинні в кишках покриття та інші покриття, добре відомі в рівні техніки в розробці фармацевтичної рецептури. Їх можна формувати для повільного або контрольованого вивільнення з них активного інгредієнту, застосовуючи, наприклад, гідроксипропілметилцелюлозу в змінних пропорціях для отримання бажаного профілю вивільнення, та інші полімерні матрикси, ліпосоми та/або мікросфери. Їх можна складати для швидкого вивільнення, наприклад, як ліофілізовані. Їх можна стерилізувати, наприклад, фільтруванням через бактеріальний фільтр, або введенням засобів стерилізації у вигляді стерильних твердих композицій, які можуть розчинятися в стерильній воді, або в будь-якому стерильному середовищі для ін'єкцій безпосередньо перед застосуванням. Ці композиції також необов'язково можуть містити контрастні засоби, та можуть бути композицією з вивільненням активних інгредієнтів тільки, або переважно, у певній частині шлунково-кишкового тракту, необов'язково, уповільненим способом. Приклади вкладення в композиції, які можна застосовувати, охоплюють полімерні речовини та воски. Активний інгредієнт також може бути, якщо вона придатна, у мікроінкапсульованій формі з одним або більше з описаних вище наповнювачів. Рідинні лікарські форми для перорального застосування сполук винаходу охоплюють фармацевтично прийнятні емульсії, мікроемульсії, розчини, суспензії, сиропи та еліксири. На додаток до активного інгредієнту рідинної лікарської форми можуть містити інертні розріджувачі, звичайно застосовані в рівні техніки, як-то, наприклад, вода або інші розчинники, засоби підвищення розчинності та емульгатори, як-то етиловий спирт, ізопропіловий спирт, етилкарбонат, етилацетат, бензиловий спирт, бензилбензоат, пропіленгліколь, 1,3бутиленгліколь, олії (зокрема, бавовняна, арахісова, кукурудзяна, додатково проросткова, оливкова, касторова та кунжутна олії), гліцерин, тетрагідрофуриловий спирт, поліетиленгліколі та естери жирної кислоти сорбіту та їх суміші. Крім інертних розріджувачів пероральні композиції також можуть охоплювати ад'юванти якто засоби зволожування, засоби емульсування суспендування, засоби підсолоджування, засоби смаку, барвники, ароматизатори та консерванти. Додатково до активних сполук суспензії можуть містити засоби суспендування, наприклад, етоксиловані ізостеарилові спирти, поліоксиетиленовий сорбіт та естери сорбіту, 22 UA 115908 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 мікрокристалічну целюлозу, алюміній метагідроксид, бентоніт, агар-агар та трагакант, та їх суміші. Склади фармацевтичних композицій винаходу для ректального або вагінального застосування можна надавати як супозиторій, їх можна отримувати змішуванням одної або більше сполук винаходу з одним або більше придатними не подразнювальними наповнювачами або носіями, які містять, наприклад, масло какао, поліетиленгліколь, віск супозиторію або саліцилат, та які є твердими при кімнатній температурі, але рідинним при температурі тіла та, отже, розчиняються в прямій кишці або піхвовій порожнині та вивільнюють активну сполуку. Композиції винаходу, які придатні для вагінального застосування, також охоплюють песарії, тампони, креми, гелі, пасти, піни або композиції аерозолю, які містять такі носії, які придатні та відомі в рівні техніки. Лікарські форми для місцевого або трансдермального застосування сполуки цього винаходу охоплюють порошки, аерозолі, мазі, пасти, креми, лосьйони, гелі, розчини, бляшки та засоби для інгаляції. Активну сполуку можна змішувати в стерильних умовах із фармацевтичноприйнятним носієм, та з будь-якими консервантами, буферами або газами-витискувачами, які можуть бути потрібними. Мазі, пасти, креми та гелі можуть містити, на додаток до активної сполуки цього винаходу, наповнювачі, як-то тваринні та рослинні жири, олії, воски, парафіни, крохмаль, трагакант, похідні целюлози, поліетиленгліколі, силікони, бентоніти, силікатну кислоту, тальк та цинк оксид або їх суміші. Порошки та аерозолі можуть містити, на додаток до сполуки цього винаходу, наповнювачі, як-то лактоза, тальк, силікатна кислота, алюміній гідроксид, кальцій силікати та порошок поліаміду або суміші цих речовин. Аерозолі можуть додатково містити звичайні газивитискувачі, як-то хлорофлуоро-вуглеводні та летючі незаміщені вуглеводні, як-то бутан та пропан. Трансдермальні бляшки мають додаткову перевагу контрольованого постачання сполуки винаходу до організму. Такі лікарські форми можна робити розчиненням або диспергуванням сполуки в придатному середовищі. Також можна застосовувати підсилювач абсорбції для збільшення потоку сполуки через шкіру. Швидкість такого потоку можна контролювати, забезпечуючи швидкість контролювання мембрани або диспергування сполуки в полімерному матриксі або гелі. Композиції для очей, мазі для очей, порошки, розчини та подібне, також розглядаються в межах цього винаходу. Композиції, придатні для місцевого застосування до очей охоплюють, наприклад, краплі для очей, де сполуку цього винаходу розчинено або суспендовано в придатному носієві. Типова композиція, придатна для очного або вушного застосування може бути у вигляді крапель мікронізованої суспензії або розчину в ізотонічному, pHвідрегульованому, стерильному фізіологічному розчині. Інші композиції, придатні для застосування до очей та вух, охоплюють мазі, які розсмоктують (тобто, гелеві губки, які розсмоктують, колаген) та, які не розсмоктуються (тобто, силікон) імплантати, вафлі, кришталики та часточкові або везикулярні системи, як-то ніосоми або ліпосоми. Полімер, як-то перехресно-зв'язана поліакрилова кислота, полівініловий спирт, гіалуронова кислота, целюлозний полімер, наприклад, гідроксипропілметилцелюлоза, гідроксиетилцелюлоза або метилцелюлоза, або полімер гетерополісахариду, наприклад, камедь гелану, можна вводити разом із консервантом, як-то бензалконіум хлорид. Такі композиції також можна постачати іонтофорезом. Для інтраназального застосування або застосування інгаляцією, активні сполуки винаходу легко постачати у вигляді розчину або суспензії з резервуару з насосом для розпилювання, який натискує або розпилює пацієнт, або з якого постачання аерозолю з герметичного контейнеру або розпилювача, наданого із застосуванням придатного газу-витискувача. Композиції, придатні для інтраназального застосування, типово застосовано у вигляді сухого порошку (як такого, або як сухої суміші, наприклад, з лактозою; або як суміші часточок компоненту, наприклад, суміші з фосфоліпідами, як-то фосфатидилхолін) з інгалятору із сухим порошком, або як аерозоль із герметичного контейнеру, насосу, розпилювачу, пульверизатору (переважно з пульверизатору, застосовуючи електрогідродинаміки для продукування аерозолю), або аерозолевиого апарату з або без застосування придатного газу-витискувачу, як-то 1,1,1,2-тетрафлуороетан або 1,1,1,2,3,3,3-гептафлуоропропан. Для інтраназального застосування порошок може містити біоадгезивний засіб, наприклад, хітозан або циклодекстрин. Фармацевтичні композиції цього винаходу, придатні для парентерального застосування, містять одну або більше сполук винаходу в комбінації з одним або більше фармацевтичноприйнятними стерильними ізотонічними водними або неводними розчинами, дисперсіями, 23 UA 115908 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 суспензіями або емульсіями, або стерильними порошками, які можна вводити в стерильні розчини для ін'єкції або дисперсії точно перед застосуванням, які можуть містити цукри, спирти, антиоксиданти, буфери, бактеріостати, розчинені речовини, які створюють ізотонічну композицію із кров'ю реципієнта, або засоби суспендування або загущення. Приклади придатних водних та неводних носіїв, які можна застосовувати у фармацевтичних композиціях винаходу, охоплюють наступне: вода, етанол, поліоли, (як-то гліцерин, пропіленгліколь, поліетиленгліколь та подібне), та їх придатні суміші, рослинні олії, як-то оливкова олія, та придатні для ін'єкції органічні естери, як-то етилолеат. Притаманну плинність можна підтримувати, наприклад, застосуванням матеріалів покриття, як-то лецитин, утриманням потрібного розміру часток у дисперсіях та застосуванням поверхнево-активних речовин. Ці композиції також можуть містити ад'юванти, як-то консерванти, засоби зволожування, засоби емульсування та засоби диспергування. Запобігання дії мікроорганізмів на залежні сполуки можна забезпечувати включенням різноманітних протибактеріальних та протигрибкових засобів, наприклад, парабен, хлоробутанол, фенолсорбінова кислота, та подібне. Також бажано охоплювати в композиціях ізотонічні засоби, як-то цукри, натрій хлорид, та подібне. Крім того, подовжену абсорбцію прийнятної уведеної фармацевтичної форми можна бути здійснювати включенням засобів, які затримують абсорбцію, як-то алюміній моностеарат та желатин. У деяких випадках для подовження дії ліків бажано вповільнювати абсорбцію ліків із підшкірної або внутрішньом'язової ін'єкції. Цього можна досягати застосуванням рідинної суспензії кристалічного або аморфного матеріалу, який має малу розчинність у воді. Тоді швидкість абсорбції ліків залежить від швидкості їх розчинення, яка, у свою чергу, може залежати від величини кристалу та кристалічної форми. Альтернативно, уповільненої абсорбції парентерально застосованої форми ліків досягнуто розчиненням або суспендуванням ліків у олійному наповнювачі. Ін'єкційні форми зроблено створенням мікроенкапсульованої матриці об'єкту сполук у полімерах, які біологічно розкладаються, як-то полідактид-полігліколід. Залежно від співвідношення ліки − полімер та природи конкретного застосованого полімеру, можна контролювати швидкість вивільнення ліків. Приклади інших полімерів, які біологічно розкладаються, охоплюють полі(ортоестери) та полі(ангідриди). Ін'єкційні композиції також отримують уведенням ліків у ліпосоми або мікроемульсії, які є сумісними із тканиною організму. Коли сполуки винаходу застосовано як фармацевтичні препарати до людей та тварин, їх можна надавати як такі або як фармацевтичну композицію, яка містить, наприклад, 0,1 − 99 % (краще, 10 − 30 %) активного інгредієнту в комбінації з фармацевтично прийнятним носієм. Препарати винаходу можна застосовувати перорально, парентерально, місцево, або ректально. Звичайно їх застосовують у формах, придатних для будь-якого застосування. Наприклад, їх застосовують у вигляді таблеток або капсул, ін'єкції, інгаляції, очної примочки, як мазь, як супозиторій, т.д., застосуванням ін'єкцією, інфузією або інгаляцією; місцево − лосьйоном або маззю; та ректально − супозиторіями. Пероральні застосування є кращими. Фрази "парентеральне застосування" та "застосовано парентерально", як застосовано, означають способи застосування, відмінні від ентерального та місцевого застосування, звичайно ін'єкцією, та охоплюють, без обмеження, наступне: внутрішньовенна, внутрішньом'язова, інтраартеріальна, інтратекальна, інтракапсулярна, інтраорбітальна, інтракардіальна, інтрадермальна, інтраперитонеальна, чрезвертельна, підшкірна, субкутикулярна, внутрішньосуглобова, субкапсулярна, субарахноідальна, інтраспинальна та інтрастернальна ін'єкція та інфузія. Фрази "системне застосування", "застосовано системно", " периферійне застосування" та "застосовано периферійно", як застосовано, означають застосування сполуки, ліків або іншого матеріалу, відмінного від застосування безпосередньо до центральної нервової системи, за умови, щоб коли це поступає до системи пацієнта та, отже, яка є суб'єктом для метаболізму та інших подібних процесів, наприклад, підшкірного застосування. Ці сполуки можна застосовувати до людей та інших тварин для лікування будь-яким придатним застосуванням, охоплюючи пероральне, назальне, наприклад, аерозолем, ректальне, інтравагінальное парентеральне, інтрацистернальне та місцеве, як порошками, мазями або краплями, охоплюючи букальне та сублінгвальне. Незалежно від вибраного застосування сполуки винаходу, які можна застосовувати в придатній гідратній формі, та/або фармацевтичні композиції винаходу утворено у фармацевтично-прийнятні лікарські форми звичайними способами, відомими спеціалісту в рівні техніки. 24 UA 115908 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Фактичні рівні дозування активних складових у фармацевтичних композиціях цього винаходу можна змінювати для отримання кількості активного інгредієнту, яка є ефективною для досягнення бажаного терапевтичного відгуку конкретного пацієнта, композиції та способу застосування, без токсичної дії щодо пацієнта. Вибраному рівню дозування слід залежати від ряду факторів, охоплюючи наступне: активність конкретної сполуки винаходу або її естеру, солі або аміду, шлях застосування, час застосування, швидкість екскреції або метаболізму конкретної сполуки, яку застосовано, швидкість та ступінь абсорбції, тривалість лікування, інші ліки, сполуки та/або матеріали, застосовані в комбінації з конкретною застосованою сполукою, вік, стать, маса, стан, загальне здоров'я та попередній анамнез пацієнта, якого лікують, та подібні фактори, добре відомі у рівні медичної техніки. Лікар або ветеринар, звичайний спеціаліст у рівні техніки, можуть легко визначити та призначити ефективну кількість потрібної фармацевтичної композиції. Наприклад, лікар або ветеринар могли б визначити вихідні дози сполук винаходу, застосованих у фармацевтичній композиції на рівнях, нижчих ніж потрібні для досягнення бажаної терапевтичної дії, та поступово збільшувати дозування до досягнення бажаної дії. Взагалі, придатній добовій дозі сполуки винаходу слід мати найменшу кількість сполуки, але яка є ефективною для отримання терапевтичної дії. Такій ефективній дозі звичайно слід залежати від описаних вище факторів. Переважно, сполуки застосовано приблизно при 0,01 − 200 мг/кг, краще приблизно при 0,1 − 100 мг/кг, ще краще приблизно при 0,5 − 50 мг/кг. Коли описані сполуки співзастосовано із ще одним засобом (наприклад, засобами сенсибілізації), ефективна кількість може бути меншою, коли засіб застосовано як одиничний. Якщо бажано, ефективну добову дозу активної сполуки можна застосовувати як дві, три, чотири, п'ять, шість або більше субдоз, застосованих роздільно при придатних інтервалах протягом доби, необов'язково, в одиничних лікарських формах. Переважне дозування − одне застосування за добу. У подальшому згідно з винаходом запропоновано одиничну лікарську форму (як-то таблетка або капсула), яка містить сполуку будь-якої одної формули I, II, III, IV, V, VI та VII або конкретну описану сполуку, або її фармацевтично прийнятні солі, у терапевтично ефективній кількості для лікування імунного або запального розладу, як-то один із конкретних описаних імунних розладів або запальних розладів. Сполуки формул I, II, III, IV, V, VI та VII можна отримувати способами, описаними нижче, разом зі способами синтезу, відомими в рівні техніки органічної хімії, або модифікацій та перетворень, які відомі звичайному спеціалісту в рівні техніки. Вихідні матеріали, застосовані тут, є в продажу або їх можна отримувати звичайними способами, відомими в рівні техніки (якто способи, розкриті в посиланні на звичайні друковані видання, як-то COMPENDIUM OF ORGANIC SYNTHETIC METHODS, Vol. I-VI (опубліковано Wiley-Interscience)). Переважні способи охоплюють, але без обмеження, описані нижче. Протягом будь-якої наступних синтетичних послідовностей може бути необхідним та/або бажаним захищати чутливі або реактивні групи на будь-яких відповідних молекулах. Цього можна досягати способами застосування відповідних захисних груп, які описано в T. W. Greene, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 1981; T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 1991, and T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 1999, які охоплено посиланням. Сполуки формул I, II, III, IV, V, VI та VII або їх фармацевтично прийнятні солі можна отримувати згідно зі схемами реакцій, розглянутих нижче. Якщо не вказано інакше, замісники в схемах визначено як указано вище. Виділення та очищення продуктів завершено згідно зі стандартними процедурами, які відомі хіміку в рівні техніки. Спеціаліст у рівні техніки розуміє, що різноманітні символи, верхні індекси та нижні індекси, застосовані в схемах, способах та прикладах, застосовано для зручності зображення та/або відображення послідовності їх уведення в схеми, та не призначені обов'язково відповідати символам, верхнім індексам та нижнім індексам у наданій формулі винаходу. Схемі представляють типові способи, корисні для синтезу сполук винаходу. Вони не обмежують будьяким способом об'єм винаходу. Сполуки формул I, II, III, IV, V, VI та VII можна отримувати як одиничний енантіомер або як суміш індивідуальних енантіомерів, яка охоплює рацемічні суміші. Способи отримання переважно одиничного енантіомера із суміші індивідуальних енантіомерів або рацемічної суміші добре відомі звичайному спеціалісту в рівні техніки органічної хімії. Такі способи полягають, але без обмеження, у вибірковій кристалізації діастеромерних солей (наприклад, тартрату або камфор-сульфонату), ковалентній дериватизації хіральним, нерацемічним реагентом, потім − 25 UA 115908 C2 5 10 15 20 25 відокремлення отриманих діастереомерів звичайними способами (наприклад, кристалізацією, хроматографічним розділенням або перегонкою) та хімічна реверсія до типових (скалемічних) сполук, технологія Simulated Moving Bed technology або рідинна хроматографія високого тиску або надкритична рідинна хроматографія, яка застосовує хоральну стаціонарну фазу. Ці способи можна застосовувати на кінцевих сполуках винаходу або на будь-яких інтермедіатах до сполук винаходу, які несуть стереогенічний центр. Також, щоб полегшувати відокремлення будь-якими описаними вище способами, сполуки винаходу або будь-які інтермедіати до сполук винаходу, які несуть стереогенічний центр, можуть короткочасно реагувати з ахіральним реагентом, бути відокремленими, і тоді бути повернутими до типових сполук звичайними способами синтезу. Сполуки формули (I) можна отримувати як описано в схемі A. Конденсація 5-нітро-1H-індолу (A-1, Y=H) з трет-бутил 4-оксопіперидин-1-кабоксилатом надає A-2. Тоді нітроген індолу 1 1 алкілують галоідалкілами формули R I або R Br у присутності основи для постачання A-3. Гідрогенізація A-3 постачає сполуки формули A-4. Отриманий амін A-4 можна перетворювати до амідів реакцією із хлоридами кислоти в присутності основи або карбонових кислот із придатним засобами сполучення, або A-4 можна перетворювати до сечовин реакцією з еквівалентом фосгену, а потім з аміном. Наступне − зняття захисної групи захисту нітрогену, інтермедіат A-6 можна перетворити до сполук формули A-7 (формула I) через загальні перетворення аміну, охоплюючи утворення аміду, утворення сульфонаміду, утворення сечовини та відновлювальне амінування. Подібно, починаючи з 4-метил-5-нітро-1H-індолу (A-1, Y=Me), та наступні подібні етапи постачають сполуки формули A-7 (Y=Me). СХЕМ A Альтернативно, сполуки формули (I) можна отримувати як описано в схемі B. Інтермедіат A4 можна перетворювати до сульфонамідів формули B-1 реакцією із сульфонілхлоридами в присутності основи. Наступне − зняття захисної групи захисту нітрогену, інтермедіат B-2 можна перетворювати на сполуки формули B-3 (формула I) через загальні перетворення аміну, охоплюючи утворення аміду, утворення сульфонаміду, утворення сечовини та відновлювальне амінування. 26 UA 115908 C2 СХЕМА B 5 10 15 20 Альтернативно, сполуки формули (I) можна отримувати як описано в схемі C. Зняття захисної групи захисту нітрогену на A-3 надає амін C-1, який тоді перетворено до амідів реакцією із хлоридами кислоти в присутності основи або карбонових кислот із придатними сполучувальними засобами для отримання сполук формули C-2. Гідрогенізація інтермедіату C2 надає сполуки формули C-3. Отриманий амін C-3 можна перетворювати до сполуки формули (I) через загальні процедури для утворення сульфонаміду, аміду або сечовини. СХЕМА C Альтернативно, сполуки формули (I) можна отримувати як описано в схемі D. Конденсація 5нітро-1H-індолу (A-1) з трет-бутил 3-оксопіперидин-1-кабоксилатом надає D-1. Нітроген індолу 1 1 тоді алкіловано галоідалкілами формули R I або R Br у присутності основи для отримання D-2. Гідрогенізація D-2 постачає сполуки формули D-3. Отриманий амін D-3 можна перетворювати до амідів (Z=CO) реакцією із хлоридами кислоти в присутності основи або карбонових кислот із придатними сполучувальними засобами, або D-3 можна перетворювати до сечовин (Z=CO) реакцією з еквівалентом фосгену, а потім − з аміном, або D-3 можна перетворювати до сульфонамідів (Z=SO2) реакцією з сульфонілхлоридами у присутності основи. Наступне − зняття захисної групи захисту нітрогену, інтермедіат D-5 можна перетворювати на сполуки формули D-6 (формула I) через загальні перетворення аміну, охоплюючи утворення аміду, сульфонаміду, сечовини та відновлювальне амінування. 27 UA 115908 C2 СХЕМА D 5 10 15 20 Альтернативно, сполуки формули (I) можна отримувати як описано в схемі E. Галогенізовано 5-нітро-1H-індол (A-1), що дало бромід E-1. Опосередковане паладієм сполучення E-1 із трет-бутил 3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1H-пірол-11 1 кабоксилатом надає E-2. Тоді нітроген індолу алкіловано галоідалкілами формули R I або R Br у присутності основи для отримання сполук формули E-3. Гідрогенізація E-3 постачає сполуки формули E-4. Отриманий амін E-4 можна перетворювати до амідів (Z=CO) реакцією із хлоридами кислоти в присутності основи або карбонових кислот із придатними сполучувальними засобами, або E-4 можна перетворювати до сечовин (Z=CO) реакцією з еквівалентом фосгену, а потім − з аміном, або E-4 можна перетворювати до сульфонамідів (Z=SO2) реакцією з сульфонілхлоридами у присутності основи. Наступне − зняття захисної групи захисту нітрогену, інтермедіат E-6 можна перетворювати на сполуки формули E-7 (формула I) через загальні перетворення аміну, охоплюючи утворення аміду, сульфонаміду, сечовини та відновлювальне амінування. СХЕМА E Сполуки формули (II) можна отримувати як описано в схемі F. Йодування 5-нітро-1H1 піроло[2,3-b]піридину (F-1), а потім − алкілування нітрогену галоідалкілами формули R I або 1 R Br у присутності основи постачає сполуки формули F-2. Опосередковане паладієм сполучення F-2 із трет-бутил 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-5,6-дигідропіридин 28