Спірогідантоїнові сполуки та їх застосування як протизапальних засобів

Даний винахід належить до спірогідантоїнових сполук, фармацевтичних композицій, що їх містять, і способів застосування таких сполук у лікуванні запальних або імунних захворювань. Міжклітинна адгезія й адгезія між клітиною й основою обумовлені специфічними регульованими процесами, що є чутливими до різноманітних біологічних функцій. Належне функціонування імунної системи залежить від адгезаційних взаємодій і міграції клітин. Ключова подія в імунній відповіді залучає міграцію лейкоцитів до враженого хворобою місця. У процесі запальної реакції лейкоцити спрямовуються до ушкодженої ділянки і виходять із судин через низку міжклітинних взаємодій, що залучають міжклітинну адгезію й адгезію між клітиною й основою. Однією із родин молекул, що виконують важливу адгезаційну функцію, є інтегрини. Інтегрини експресуються на поверхнях клітин і беруть участь у міжклітинній адгезії й адгезії між клітиною й основою. Інтегрини є альфа-бета-гетеродимерами; кожний інтегрин має альфа (α)-субодиницю, нековалентно зв'язану з бета (β)-субодиницею. В активованому стані інтегрини зв'язуються із зовнішньоклітинними лігандами і викликають адгезію (сама по собі експресія інтегринів на поверхні клітин є для здійснення адгезії недостатньою; для набрання адгезійної здатності вони повинні бути активовані). Стан активації інтегринів є перехідним; тобто між адгезаційним і неадгезаційним станами відбувається швидкий рух, який у руху клітин відіграє важливу роль; наприклад, клітина при цьому набирає здатності швидко адгезувати до поверхонь інших різноманітних клітин і до матриць і мігрувати серед клітин і в тканинах. Відомими є чотири інтегрини, що мають субодиницю β2 або CD18, що складають підродину CD11/CD18 інтегринів, а саме: лімфоцит-функціонально зв'язаний антиген 1 (LFA-1) (CD11a/CD18 або αLβ2); макрофаговий антиген 1 (Мас-1) (CD11D/CD18 або αMβ2); р150,95 (CD11c/CD18 або αXβ2); і αDβ2. Ін тегрини підродини CD11/CD18 називаються також лейкоінтегринами, оскільки вони експресуються на поверхні різноманітних лейкоцитних клітин і викликають низку пов'язаних із процесами запалення клітинних взаємодій [Diamond et al., "The Dynamic Regulation oflntegrin Adhesiveness", Current Biology. Vol.4 (1994), pp.506-532]. Ліганди до LFA-1 і Мас-1 містять молекулу міжклітинної адгезії (ІСАМ: intercellular adhesion molecule) ІСАМ1. Первинним СD11/СD18-інтегрином є LFA-1, який зв'язується також з ІСАМ-2 і ІСАМ-3. ІС АМ-молекули були знайдені на клітинах ендотелію, лейкоцитах та інших типах клітин, і їхня взаємодія з СD11/СD18-інтегринами є критичною для функціонування імунної системи. Взаємодія між інтегринами CD18, особливо LFA-1, і ІСАМмолекулами опосередковує презентування антигена, проліферацію Т-клітин й адгезію між ендотелієм і активованими лейкоцитами, що є необхідним для міграції лейкоцитів із серцево-судинної системи у тканини. У пацієнтів з дефіцитом інтегринів CD18 був виявлений так званий стан "лейкоцит-адгезівного дефіциту". Пацієнти з таким станом є неспроможними виробляти нормальну протизапальну або імунну реакцію; вони страждають на такі розлади, як рецидиви інфекційних хвороб, погане загоєння ран, гранулоцитоз, прогресуючий періодонтит і відділення пупкового канатика [Anderson et al., "Leukocyte LFA-1, OKMI, p.150,95 Deficiency Syndrome: Functional and Biosynthesis Studies of Three Kindreds", Fed. Proc. Vol.44 (1985), pp.26712677]. Отже для виникнення нормальної імунної відповіді необхідними є достатні рівні інтегринів CD18, що взаємодіють із ІСАМ-молекулами, а істотне ушкодження клітин або тканин може призводити до хронічних запальних хвороб, якщо приток лейкоцитів у місце ураження є невідповідним. Постійний приток лейкоцитів із кровоносних судин у збуджену тканину, як це має місце при хронічних запальних станах, може посилювати ушкодження тканини і призводити до надмірного відновлення волокон і до аутоімунного захворювання. Таким чином, інгібування взаємодії між LFA-1 і/або Мас-1 і їх ІС АМ-молекулами може давати корисний ефект при лікуванні запальних або імунних хвороб. Наприклад, показано, що блокада моноклональними антитілами молекул ІСАМ або антигенів LFA-1 запобігає міграції лейкоцитів у тканину і наступному за цим розвитку запалень у тварин-моделей ревматоїдного артриту, запалення кишечнику і запалення легень (наприклад, астми). Нокаутні миші з дефіцитом ІСАМ-молекул мають знижену сприйнятливість до індукованого артриту, ішемічного ураження, запальних реакцій послаблених легень і підвищену толерантність до трансплантацій (наприклад, до пересадки серця) [Anderson, supra]. Повідомлялося, що антитілу, які блокують взаємодію між ІСАМ і LFA-1, придушують відторгнення алотрансплантата серця і відторгнення інсулярноклітиного ксенотрансплантата у тварин-моделей [Gorski, "The Role of Cell Adhesion Molecules in Immunopathology," Immunology Today. Vol.15 (1994), pp.251-255]. Сполуки, що інгібують інтегрини CD18, ІСАМ-молекули і/або взаємодію LFA-1 з ІС АМ, є здатними до широкого застосування в лікуванні запальних та імунних хвороб. Повідомлялося, що блокування LFA-1 інгібує приток лейкоцитів майже в кожній системі організму, включаючи шкіру, очеревину, синовіальну рідину, легені, нирки і серце. Очікується також, що подібні ефекти буде мати блокування ІСАМ-1. Крім того, сповіщалося і про недоліки існуючих методів терапії багатьох запальних та імунних хвороб. Наприклад, сучасні методи лікування астми ґрунтуються, в тому числі, на застосуванні β2-агоністів, інгаляційних кортикостероїдів і антагоністів LTD4. Проте, β2-агоністи мають обмежену ефективність, а інгальовані кортикостероїди породжують проблеми, пов'язані з безпекою їх застосування. Серед сучасних підходів до лікування псоріазу відомими є методи PUVA-терапії, терапія із застосуванням метотрексату, циклоспорину А, а також методи місцевої терапії. Перші три з цих підходів мають проблеми, пов'язані з токсичністю при довгостроковому використанні (наприклад, протягом 6-9 місяців), тоді як місцеві види лікування мають обмежену ефективність. Крім того, ці види лікування звичайно застосовуються тільки у відповідь на спалахи захворювання, а не як профілактичний захід. До числа сполук, про які повідомляється, що вони інгібують LFA-1/IC AM і є придатними для використання як протизапальні засоби, належать такі, що ґрунтуються на тіадіазолі [WO 99/20,618, "Thiadiazole Amides Useful as Anti-Inflammatory Agents", заявник фірма «Pharmacia & Upjohn Co.»; і WO 99/20,617, заявник фірма Pharmacia & Upjohn)] і на тіазольних сполуках, зшитих з фенільними і піразольними кільцями [Sanfilippo et al., "Novel Thiazole Based Heterocycles as Inhibitors of LFA-1/1CAM-1 Mediated Cell Adhesion", J. Med. Chem. Vol.38 (1995), pp.1057-1059]. До числа малих молекули, про які відомо, що вони є антагоністами зв'язування ІСАМ із інтегринами CD18, належать різноманітні сполуки бензиламінів і 2-бромбензоїлтриптофану [WO 99/49,856, "Antagonists for Treatment of CD11/CD18 Adhesion Receptor Mediated Disorders", заявник фірма Genentech, Inc.] і 1-(3,5-дихлорфеніл)імідазолідини [WO98/39303, "Small Molecules Useful in the Treatment of Inflammatory Disease", заявник Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc.; див. також заявки WO 01/07052, WO 01/07048, WO 01/07044, WO 01/06984 і WO 01/07440 на ім'я Boehringer]. Гідантоїнові сполуки [описані в WO 00/59880, WO 00/39081, WO 02/02522, WO 02/02539 (заявник Abbott Laboratories). Сполуки LFA-1 антагоністів також заявлені в WO 02/059114 (заявник фірма Genentech), WO 02/42294 (заявник фірма Celltech), WO 01/51508 (заявник фірма Science and Technology corporation), WO 00/21920 і WO 01/58853 (заявник фірма HoffmannLaRoche), WO 99/11258, WO 00/48989 і WO 02/28832 (заявник фірма Novartis). Гідантоїнові сполуки описані в заявці WO 01/30781 А2 (опублікованій 3.05.2001), заявник фірма Tanabe Seiyaku Co. Ltd, "Inhibitors of αLβ2. Mediated Cell Adhesion", і в заявці WO 02/44181 (опублікованій 06.06.2002) "Hydantoin Compounds Useful as Anti-Inflammatory Agents"], правонаступник і автори ті самі, що й даного винаходу. Фармацевтичні дослідження в даній галузі продовжують давати все нові сполуки і композиції інгібіторів лейкоінтегринів і/або молекул ІСАМ для лікування запальних та імунних хвороб. Проте імунна реакція хворих на різні медикаменти є різною. У зв'язку з цим, виникає потреба у забезпеченні споживача фармацевтичними композиціями, що не тільки демонструють підвищену ефективність і низькі побічні ефекти, але мають також різноманітні структури або механізми дії, надаючи таким чином споживачу можливості вибору. Даний винахід спрямований на заміщені арилами чи гетероарилами спірогідантоїнові сполуки, що є ефективними антагоністами лейкоінтегринів і/або ІСАМ-молекул. Діазаспірогептанові сполуки описані в [Park et al., "Preparation of a 990 Member Chemical Compound Library of Hydantoin and Isoxazoline-Containing Heterocycles Using Multipin Technology", J. Comb. Chem. Vol.3 (2) (2001), pp.171-76. Спірогетероциклічні сполуки описані також у [Couture et al., "Chemistry of C yclic Aminooxycarbenes", Can. J. Chem.. Vol.75 (9) (1997), pp.1281-1294; Brandstetter et al., "Glucofuranose Analogs of Hydantocidin", Tetrahedron. Vol.52 (32) (1996), pp.10721-10736; Brandstetter et al., "Spirohydantoins of Glucofuranose: Analogs of Hydantocidin", Tetrahedron Lett. Vol.36 (12) (1995), pp.2149-52; у патентах США №№6,022,875, 4,241,208, 4,066,615 і 3,941,744, а також міжнародних патентних заявках WO 01/45704, WO 01/94346] описані похідні 1,3,8-триазаспіро-4,5-декан-4-ону як антагоністи нейрокінінових рецепторів. Усі цитовані тут патенти, патентні заявки та інші публікації включені у даний опис шляхом посилання. Даним винаходом пропонуються сполуки, які можуть застосовуватися для лікування запальних або імунних захворювань і описуються формулою (І): (I) їхні енантіомери, діастереомери і фармацевтично прийнятні солі, гідрати, сольвати і проліки, де: L і K, узяті незалежно, являють собою О або S; Ζ являє собою N або CR4b; Аr являє собою арил або гетероарил; G приєднаний до кільця А в точці Τ або М; і (і) коли G приєднаний до атома вуглецю кільця А, він є вибраний серед зв'язку, -О-, -Ν-, -S-, С1-4алкілену, С1-4заміщеного алкілену або двовалентного алкокси, алкилтіо, аміноалкілу, сульфонілу, суль фамідилу, ацилу й алкоксикарбонілу; або (іі), коли G приєднаний до атома азоту кільця А, він є вибраний серед зв'язку, С1-4алкілену, С1-4 заміщеного алкілену і двовалентного ацилу або алкоксикарбонілу чи двовалентного алкокси, алкилтіо, аміноалкілу, суль фонілу або суль фамідилу, де кожна із зазначених в (іі) гр уп G має, принаймні, один атом вуглецю, безпосередньо зв'язаний із кільцем А; J являє собою -О-, -S-, -NR3-, -N=, -S(=O)-, -SO2-, -NHSO2-, заміщений або незаміщений С 1-3алкілен, заміщений або незаміщений С 2-3алкенілен, незаміщений С 1-3гетероалкілен, заміщений гетероалкілен, що має від одного до двох атомів вуглецю в ге тероалкіленовому прямому ланцюзі, або J є відсутнім, внаслідок чого кільце А є тричленним; Τ являє собою Т1, коли G-Ar приєднаний до Т, і Т2, коли G-Ar приєднаний до М; Μ являє собою М1 , коли G-Ar приєднаний до М, і М2 , коли G-Ar приєднаний до Т; Т1 і М1 вибрані серед -N- і -C(R5)-; Т2 і М2 вибрані серед -О-, -S-, -N(6)-, -N=, -S(=O)-, -SO 2-, -NHSO2- і -C(R7R8)-, за умови, що J, Μ і Т вибрані так, що кільце А визначене як насичене або частково ненасичене циклоалкільне або гетероциклічне кільце з числом членів від трьох до шести, яке має від 1 до 4 гетероатомів, де два суміжних гетероатоми зазначеного гетероциклічного кільця А не є вибраними одночасно серед -О- і -S-; R2 вибраний серед водню, алкілу, заміщеного алкілу, OR12 , NR-12R13. C(=O)R12, CO2R12, C(=O)NR12R13, NR12C(=O)R13, NR12C(=O)OR 13 , S(O)pR13a , NR12SO 2R13a, SO 2NR12R13 , циклоалкілу, гетероциклу, арилу і гетероарилу; R4a, R4b і R4c незалежно вибрані серед водню, галогену, алкілу, заміщеного алкілу, алкенілу, заміщеного алкенілу, нітро, ціано, SR14, OR14, NR14R15, NR14C(=O)R15 , CO 2R14, C(=O)R 14 , -C(=O)NR 14R 15, арилу, гетероциклу, циклоалкілу і гетероарилу; R3 і R6 вибрані незалежно серед водню, алкілу, заміщеного алкілу, гідрокси, алкокси, алкенілу, заміщеного алкенілу, аміноалкілу, алкілтіо, С(=О)Н, ацилу, аміду, алкоксикарбонілу, сульфонілу, суль фамідилу, циклоалкілу, гетероциклу, арилу і гетероарилу; R5, R7 і R8 (і) вибрані незалежно серед водню, алкілу, заміщеного алкілу, галогену, нітро, ціано, гідрокси, алкокси, алкенілу, заміщеного алкенілу, аміноалкілу, алкілтіо, С(=О)Н, ацилу, СО2Н, аміду, алкоксикарбонілу, сульфонілу, сульфонамідилу, циклоалкілу, гетероциклу, арилу і гетероарилу; або (іі) R7 і R8 можуть утворювати циклоалкільне або гетероциклічне кільце чи подвійний зв'язок з атомом кисню, визначаючи кетогруп у (=0); або (ііі) R5 чи R8 може бути зв'язком, внаслідок чого між Τ і Μ або між Μ і J, відповідно, буде існувати подвійний зв'язок а кільце А буде частково ненасиченим; R12, R13, R14 і R15 (і) вибрані незалежно один від одного серед водню, алкілу, заміщеного алкілу, циклоалкілу, арилу, гетероарилу і гетероциклу; або (іі) R12, взятий разом із, і/або R14, узятий разом із R15, утворюють гетероарильне або гетероциклічне кільце; R13a вибраний серед алкілу, заміщеного алкілу, циклоалкілу, арилу, гетероарилу і гетероциклу; і p приймає значення 1 або 2. Даний винахід стосується також фармацевтичних композицій, які можуть застосовуватися для лікування імунних або запальних хвороб і містять сполуки за формулою (І) або їх фармацевтично прийнятні солі і фармацевтично прийнятні носи або розріджувачі. Винахід, крім того, стосується способів лікування імунних або запальних хвороб, у яких передбачається уведення пацієнту, що потребує такого лікування, терапевтично ефективної кількості сполуки відповідно до формули (І). Нижче дано роз'яснення термінів, використаних у даному детальному описі винаходу і в доданій Формулі винаходу. Якщо не зазначено іншого, то подане тут первісне визначення тієї чи іншої групи або терміна застосовується в усьому даному описі і Формулі винаходу як в індивідуальному значенні, так і в значенні частини іншої групи. Терміном "алкіл" тут називається прямий або розгалужений ланцюг вуглеводневих груп, що мають від 1 до 12 атомів вуглецю і, переважно, від 1 до 8 атомів вуглецю. Кращими серед них є нижчі алкільні групи, що містять від 1 до 4 атомів вуглецю. Нижні цифрові індекси після символу "С" позначають кількість атомів вуглецю, яку може містити дана група. Наприклад, запис "С1-6алкіл" означає алкільну гр упу прямого або розгалуженого ланцюга з кількістю атомів вуглецю від одного до шести, такі як метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, трет-бутил, н-пентил і так далі. Нижній індекс "0" означає зв'язок. Відповідно до цього, терміном гідроксі(С 0-2)алкіл або (С0-2)гідроксіалкіл охоплюються гідрокси, гідроксиметил і гідроксіетил. Термін "заміщений алкіл" означає алкільну груп у згідно з визначеним вище, яка має один, два або три замісники, вибрані із групи, що включає у себе галоген (наприклад, трифторметил), алкеніл, заміщений алкеніл, алкініл, нітро, ціано, оксо(О), ORa, SRa, (=S), -NRaRb , -N(алкіл)3+, -NRaSO2, -NRaSO2Rc, -SO 2Rc SO2NRaRb, -SO2NRa(=O)Rb , SO 3H, -PO(OH)2, -C(=O)Ra , -CO2R a, -C(=O)NR aRb, -C(=O)(C 1-4алкілен)NRaRb, C(=O)NRa(SO2)Rb, -CO 2(С1-4алктен)NRaRb, -NR a(=O)Rb, -NR 3CO 2Rb, -NRa(С1-4алкілен)CO2Rb, =N-OH, =N-О-алкіл, арил, циклоалкіл, гетероцикло і/або гетероарил, де Ra і Rb вибрані серед водню, алкілу, алкенілу, СО2Н, СО2(алкілу), С3-7циклоалкілу, фенілу, бензилу, фенілетилу, нафтилу, гетероцикло-групи з числом членів від чотирьох до семи або гетероарилу з числом членів від п'яти до шести, або в разі приєднання до одного і того ж самого атому азоту можуть об'єднуватися з утворенням гетероцикло- або гетероарильної групи, a Rc вибраний серед тих самих гр уп, що Ra і Rb, але не є воднем. Кожна з груп Ra і Rb, коли вона є відмінною від водню, і кожна група Rc може, але не обов'язково, мати до трьох додаткових замісників, приєднаних до будьякого доступного атому вуглецю або атому азоту гр уп Ra, Rb і/або Rc, причому зазначені замісники (або замісник) є вибраними з групи, що складається із (С1-6)алкілу, (С2-6)алкенілу, гідрокси, галогену, ціано, нітро, CF3, О(С1-6алкілу), OCF3, C(=O)H, С(=О)(С1-6алкілу), СО2Н, СО 2(С1-6алкілу), NHCO2(С1-6алкілу), -S(С1-6алкілу), NH2, NH(С1-6алкілу), N(С1-6алкілу)2, N(CH3)3+, SО2(С1-6алкілу), С(=О)(С1-4алкілену)NН2, С(=О)(С14алкілен)NН(алкіл), (С 1-4алкілен)N(С 1-4алкілу)2, С 3-7циклоалкілу, фенілу, бензилу, фенілетилу, фенілокси, бензилокси, нафтилу, гетероарилу з кількістю членів від чотирьох до семи або від п'яти до шести. Коли заміщений алкіл є заміщеним арильною, гетероцикло-, циклоалкільною або гетероарильною групою, зазначені кільцеві системи є такими, як визначено нижче, і таким чином можуть, як визначено нижче, мати нульовий, один, два або три замісники. Для фа хівця в даній галузі цілком зрозуміло, що використовуваний тут запис «СО2» означає груп у . Коли термін "алкіл" використовується разом з іншою групою, як у випадку "арилалкілу", це сполучення визначає більш конкретно, принаймні, один із замісників, що буде міститися в заміщеному алкілі. Наприклад, термін "арилалкіл" означає заміщену алкільну групу згідно з визначеним вище, в якій принаймні одним із замісників є арил, такий як бензил. Таким чином, запис арил(С0-4)алкіл включає під своє визначення заміщений нижчий алкіл, що має принаймні один арильний замісник, а також включає під своє визначення арил, безпосередньо зв'язаний з інший групою, наприклад, арил(С3)алкіл. Термін "алкеніл" стосується вуглеводневих гр уп з прямим або розгалуженим ланцюгом, що мають від 2 до 12 атомів вуглецю і, принаймні, один подвійний зв'язок. Кращими серед них є алкенільні групи, що мають від 2 до 6 атомів вуглецю й один подвійний зв'язок. Термін "алкініл" стосується вуглеводневих гр уп з прямим або розгалуженим ланцюгом, що мають від 2 до 12 атомів вуглецю і, принаймні, один потрійний зв'язок. Кращими серед них є алкінільні групи, що мають від 2 до 6 атомів вуглецю й один потрійний зв'язок. Термін "алкілен" стосується двовалентних вуглеводневи х гр уп з прямим або розгалуженим ланцюгом, що мають від 1 до 12 атомів вуглецю, переважно від 1 до 8 атомів вуглецю, наприклад, {-СН2-}n, де n має значення від 1 до 12, переважно 1-8. Кращими серед них є нижчі алкіленові групи, що мають від 1 до 4 атомів вуглецю. Терміни "алкенілен" і "алкінілен" означають двовалентні радикали алкенільних і алкінільних груп, відповідно, згідно з визначеним вище. Коли в тексті мова йде про заміщену алкенільну, алкінільну, алкіленову, апкеніленову або алкініленову груп у, це означає, що дані гр упи мають від одного до трьох замісників алкільних гр уп згідно з визначеним вище. Використаний у даному опису термін "гетероалкілен" означає насичену або ненасичену, двовалентну прямоланцюгову або розгалужену вуглеводневу гр упу, що має від 2 до 12 атомів вуглецю, переважно від 2 до 8 атомів вуглецю, де один або два атоми вуглецю в прямому ланцюзі є заміщеними гетероатомом (або гетероатомами), вибраним серед -О-, -S-, -S(=O)-, -SO 2-, -NH- і –NHSO2-. Отже, термін "гетероалкілен" включає під своє визначення двовалентну алкокси, тіоалкільні й аміноалкільні групи, як визначено нижче, а також алкіленові й алкеніленові групи, що мають комбінацію гетероатомів в алкільному ланцюзі. Наприклад, "гетероалкілен" може містити такі групи, як -S-(CH2)1-5NH-CH2-, -О-(CH2)1-5S(=O)-CH2-, -NHSO2-CH2-, -CH2-NH- і так далі. У кращому варіанті гетероалкілен не має двох суміжних атомів, одночасно вибраних серед -О- і -S-. Якщо з терміном гетероалкілен використовується нижній індекс, наприклад, як у запису С 2-3 гетероалкілен, то цей індекс означає кількість атомів вуглецю в групі в додаток до гетероатомів. Таким чином, наприклад, С12гетероалкілен може означати такі групи, як -NH-CH 2-, -CH 2-NH-CH 2-, -CH 2-CH 2-NH-, -S-CH 2-, -CH 2-S-CH 2-, -OCH2-NH-CH2-, CH 2-O-CH2, і т. п. Термін "заміщений гетероалкілен" стосується гетероалкіленової групи згідно з визначеним вище, в якій, принаймні, один із атомів азоту або вуглецю в гетероалкіленовому ланцюзі зв'язаний з (або заміщений) групою, відмінною від водню. Атоми вуглецю в гетероалкіленовому ланцюзі можуть бути заміщені групою, вибраною серед тих, що перелічені вище стосовно заміщених алкільних гр уп або, іншою алкільною чи заміщеною алкільною групою. Атоми азоту в гетероалкіленовому ланцюзі можуть бути заміщені групою, вибраною серед алкілу, алкенілу, алкінілу, ціано або A1-Q-A2-Rh, де Α1 являє собою зв'язок, С1-2алкілен або С23алкенілен; Q являє собою зв'язок, -С(=О)-, -C(=O)NR d-, -C(=S)NR d-, -SO2-, -SO 2NR d-, -CO 2- або - NR dCO2-; A2 являє собою зв'язок, С1-3алкілен, С2-3алкенілен, -C1-4алкілен-NRd-, C(=O)-, -C1-4aлкiлeн-NRd-C(=O)-, -C14алкілен-S-, -C 1-4алкілен-SO2- або -C 1-4алкілен-О-, де зазначені алкіленові групи А2 є розгалуженими або прямоланцюговими і можуть, хоча і необов'язково, бути заміщеними згідно з визначеним тут для заміщеного алкілена; Rh є воднем, алкілом, заміщеним алкілом, алкенілом, заміщеним алкенілом, арилом, гетероарилом, гетероцикло або циклоалкілом; і, нарешті, Rd вибраний серед водню, алкілу і заміщеного алкілу згідно з визначеним у даному опису за умови, що у випадку заміщеного гетералкілену Rh не є воднем, коли кожний із А1 , Q і А2 є зв'язком. Коли Rh є арилом, гетероарилом, циклоалкілом або гетероцикло, ці кільця, у свою чергу, можуть, але необов'язково, бути заміщеними групами в кількості від однієї до трьох, як визначено нижче стосовно цих термінів. ! Термін "алкокси" означає алкільну або заміщену алкільну груп у згідно з визначеним вище, що має один або два атоми кисню (-О-) в алкільному ланцюзі. Наприклад, запис "алкокси» включає під своє визначення -ОC1-1алкільну, -(C1-6алкілен)-О-C1-6алкільну, -(C 1-4алкілен-О-C1-4алкілен)-О-C1-4алкільну та інші подібні групи. Термін "тіоалкіл" або "алкілтіо" означає алкільну або заміщену алкільну групу згідно з визначеним вище, яка має один або два атоми сірки в алкільному ланцюзі. Наприклад, запис "тіоалкіл" або "алкілтіо" включає під своє визначення -S-C1-12алкільну, -(S-C1-6алкілен)-S-C1-6алкільну та інші подібні групи. Терміни "аміноалкіл" і "алкіламіно" стосуються алкільної або заміщеної алкільної групи згідно з визначеним вище, що має один або два атоми азоту (-NR-) в алкільному ланцюзі. Наприклад, термін "аміноалкіл" охоплює своїм визначенням -NR-C1-6алкільну, -NR-C1-6алкілен-NR-C1-6алкільну та інші подібні групи (де R у кращому варіанті є воднем, але може включати алкіл або заміщений алкіл, як визначено вище). Нижній індекс у позначенні алкокси, тіоалкілу або аміноалкілу означає кількість атомів вуглецю, що можуть міститися в додаток до гетероатомів. Таким чином, наприклад, одновалентний С1-2 аміноалкіл охоплює своїм визначенням групи -CH2-NH2, -NH-CH3, -(CH2)2-NH2, -NH-CH2-CH3, -CH2-NH2-CH3 і -N-(CH3)2. Нижчий аміноалкіл є таким аміноалкілом, що має від одного до чотирьох атомів вуглецю. Термін "аміно" означає групу NH2. Алкокси-, тіоалкільна та аміноалкільна групи можуть бути одновалентними або двовалентними. Термін "одновалентний" означає, що дана група має одиничну валентність (тобто, спроможність з'єднуватися з однією іншою групою), а термін "двовалентний" означає, що дана група має валентність два. Таким чином, наприклад, одновалентний алкокси охоплює своїм визначенням такі групи, як -О-C1-12алкіл, -C1-6алкілен-О-C16алкіл, -C 1-4алкілен-О-C 1-4алкілен-О-C 1-4алкіл, тоді як визначенням двовалентного алкокси охоплюються такі групи, як -О-C1-12алкілен-, -C1-6алкілен-О-C1-6алкілен-, -C1-4алкілен-О-C1-4алктен-О-C1-4алкілен-, і так далі. Для фахівця в даній галузі цілком зрозуміло, що вибір алкокси, тіоалкілу й аміноалкілу слід робити з таким розрахунком, щоб утворювана сполука була стабільною. Отже, наприклад, якщо у сполуках за формулою (І), член G приєднаний до атома азоту (N*) кільця А і вибраний серед груп алкокси або алкілтіо, то дані групи алкокси й алкілтіо будуть мати, принаймні, один атом вуглецю, зв'язаний безпосередньо з кільцем А (у N*), з атомами кисню або сірки, і принаймні один атом віддалений від зазначеного атома азоту. Термін "ацил" означає карбонільну груп у, зв'язану з органічним радикалом, і зокрема, групу C(=O)Re , а також двовалентні групи -С(=О)- або -C(=O)Re-, зв'язані з органічним радикалам або кільцем А в сполуках за формулою (І). Група Re може бути вибрана серед алкілу, алкенілу, алкінілу, аміноалкілу, заміщеного алкілу, заміщеного алкенілу або заміщеного алкінілу згідно з визначеним у даному опису, або, якщо підходить, може бути відповідною двовалентною групою, наприклад, алкіленом, алкеніленом, тощо. Відповідно до цього, коли вказується, що у сполуках за формулою (І) член G може бути "ацилом," це означає, що до вибору для G залучається -С(=О)-, а також групи -C(=O)Re- або -Re(=O)-. У цьому випадку груп у Re вибирають серед двовалентних груп, наприклад, алкілену, алкенілену, алкінілену, двовалентного аміноалкілу, заміщеного алкілену, заміщеного алкенілену або заміщеного алкінілену. Термін "алкоксикарбоніл" означає карбокси-групу , зв'язану з органічним радикалом (CO2Re), а також двовалентні групи -СО2-, -CO2Re-, зв'язані з органічним радикалом у сполуках за формулою (І), де Re має значення згідно з визначеним вище для ацилу. Органічний радикал, із яким зв'язана карбоксильна група, може бути одновалентним (наприклад, -СО2-алкіл або -ОС(=О)алкіл) або двовалентним (наприклад, -СО2-алкілен, -ОС(=О)алкілен, тощо). Відповідно до цього, якщо вказується, що у сполуках за формулою (І) член G може бути "алкоксикарбонілом," це означає, що до вибору для G залучається -СО2-, а також групи -CO2Re- і -ReCO2-. У цьому випадку групу Re вибирають серед двовалентних груп, наприклад, алкілену, алкенілену, алкінілену, двовалентного аміноалкілу, заміщеного алкілену, заміщеного алкенілену або заміщеного алкінілену. Термін "амід" або "амідил" стосується групи C(=O)NR aRb, де групи Ra і Rb визначені вище для заміщеної алкільної групи. Термін "сульфоніл" стосується сульфоксидної групи, зв'язаної з органічним радикалом у сполуках за формулою (І) і, зокрема, одновалентної групи S(O)1-2-Re або двовалентної групі -S(O) 1-2-, зв'язаної з органічним радикалом у сполуках за формулою (І). Відповідно до цього, якщо вказується, що у сполуках за формулою (І) член G може бути "сульфонілом," це означає, що до вибору для G залучається -S(=O)- або -SO2-, а також групи -S(=O)Re-, -ReS(=O)-, -SO2Re- або -ReSO2-. У цьому випадку групу Re вибирають серед тих, що зазначені вище для ацильної й алкоксикарбонільної груп. Термін "сульфамідил" стосується групи -S(O)2NRaRb, де Ra і Rb визначені вище для заміщеної алкільної групи. Крім того, сульфамідильна група може бути двовалентною. У цьому випадку одна з груп Ra або Rb буде зв'язком. Відповідно до цього, якщо вказується, що у сполуках за формулою (І) член G може бути сульфамідилом, це означає, що G являє собою груп у -S(O) 2NRa-. Термін "циклоалкіл" стосується цілком насичених і частково ненасичених вуглеводневих кілець, що мають від 3 до 9, переважно від 3 до 7 атомів вуглецю. Терміном "циклоалкіл" охоплюються також кільця, що мають нульовий, один, два або три замісники, вибрані з групи, що складаються із галогену, трифторметилу, трифторметокси, алкілу, заміщеного алкілу, алкенілу, заміщеного алкенілу, алкінілу, нітро, ціано, оксо(=О), ORa, SRa , (=S), -NR aRb, -N(алкілу)3+, -NRaSO 2, -NRaSO2Rc, -SO2Rc, -SO 2NRaRb, -SO2NRaC(=O)Rb, SO 3H, PO(OH)2, -C(=O)R a, -C O2Ra, -C(=O)NR aRb, -С(=О)(C1-4алкілену)NRaRb, -C(=O)NR a(SO2)Rb, -CO2(C 14алкілену)NR aR b, -NR aC(=O)R b, -NR aCO 2R b, -NR a(C 1-4алкілену)CO2R b, =N-OH, =N-O-алкілу, арилу, циклоалкілу, гетероцикло і/або гетероарилу, де Ra, Rb і Rc є такі, як визначено вище для заміщеної алкільної групи, а також, у свою чергу, можуть бути заміщеними, як показано вище у визначенні для заміщеної алкільної групи. Терміном "циклоалкіл" охоплюються також кільця, що мають злите з ними друге кільце (у тому числі, наприклад, бензольне, гетероциклічне або гетероарильне кільця), або такі, що мають вуглець-вуглецевий місток, із 3-4 атомів вуглецю. Якщо циклоалкіл є заміщеним ще якимось кільцем (або має друге злите кільце), то таке кільце, у свою чергу, може бути заміщеним одним чи двома замісниками, вибраними серед (C1-4алкілу, (С2-4)алкенілу, галогену, гідрокси, ціано, нітро, CF3, O(C1-4алкілу), OCF3 , С(=О)Н, С(=O(C1-4алкілу), СО2Н, СО2(C1-4алкілу), NHCO2(C1-4алкілу), -S(C1-4алкілу), -NH2, NН(C1-4алкілу), N(C1-4алкілу)2, N(C1-4алкілу)3+, SO2(C 14алкілу), С(=О)(C 1-4алкілену)NН 2, С(=О)(C 1-4алкілен)NН(алкілу) і/або С(=О)(C 1-4алкілен)N(C 1-4алкілу)2. Відповідно до цього, у сполуках за формулою (І) термін "циклоалкіл" охоплює своїм визначенням циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, тощо, а також такі кільцеві системи, та їм подібним, що необов'язково можуть бути заміщені на будь-яких доступних атомах кільця (або кілець). До числа кращих циклоалкільних груп при цьому належать циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, Термін "гало" або "галоген" вживається для позначення хлору, брому, фтор у і йоду. Термін "галогеналкіл" означає заміщений алкіл, що має один або більше галогенових замісників. "Галогеналкілами" можуть бути,наприклад, моно-, ди- і трифторметили. Термін "галогеналкокси" означає алкокси групу, що має один або більше галогенових замісників. Наприклад, до числа "галогеналкокси" належить OCF3. Термін "арил" стосується фенілу, ди фенілу, 1-нафтилу і 2-нафтилу. Термін "арил" охоплює своїм значенням також кільця, що мають нульовий, один, два або три замісники, вибрані з групи, що складаються із галогену, трифторметилу, трифторметокси, алкілу, заміщеного алкілу, алкенілу, заміщеного алкенілу, алкінілу, нітро, ціано, ORa, SRa, (=S), -NRaRb, -N(алкілу)3+, -NRaSO2, -NRaSO2Rc, -SO2Rc, -SO 2NRaRb, -SO 2NRa(=O)Rb, SO3H, -PO(OH)2 , -C(=O)Ra, -CO2Ra , -C(=O)NR aRb, -С(=О)(C1-4алкілкен)NRaRb, -C(=O)NR a(SO2)Rb, -CO2(C 14aлкiлeн)NR aRb, -NR a(C=O)R b, -NR aCO2R b, -NR а(C 1-4алкілен)СО2R b, арил, циклоалкіл, гетероцикл і/або гетероарил, де Ra, Rb і Rc є такими, як визначено вище для заміщеної алкільної групи і також, у свою чергу, можуть бути заміщеними, як зазначено вище. Крім того, два замісники, приєднані до арилу, зокрема, фенільна група, можуть об'єднуватися з утворенням ще одного кільця на зразок злитого або спірокільця, наприклад, циклопентилу або циклогексилу, або ж злитого гетероциклу чи гетероарилу. Якщо арил є заміщеним ще одним кільцем (або має друге злите з ним кільце), то зазначене кільце, у свою чергу, може бути заміщене взятими у кількості від одного до двох (C1-4)алкілом, (C1-4)алкенілом, галогеном, гідрокси, ціано, нітро, CF3, О(C1-4алкілом), OCF3, C(=O)H, С(=О)(C1-4алкілом), СО2Н, СО2(C1-4алкілом), NНСО2(C1-4алкілом), -S(C1+ 4алкілом), -NH 2, NН(C 1-4алкілом), N(C 1-4алкілом)2, N(C 1-4алкілом)3 , SО2(C 1-4алкілом), С(=О)(C 1-4алкіленом)NН 2, С(=О)(C1-4алкілен)NН(алкілом) і/або С(=О)(С1-4алкілен)N(C 1-4алкілом)2. Таким чином, до числа арильних гр уп належать, наприклад: та їм подібні, які можуть необов'язково бути заміщеними на будь-якому доступному атомі вуглецю або азоту. Кращою арильною групою є необов'язково заміщений феніл. Терміни "гетероцикло», "гетероцикл" або "гетероциклічний" застосовуються для позначення заміщених і незаміщених неароматичних (3-7)-членних одноциклічних груп, (7-11)-членних біциклічних груп і (10-15)членних трициклічних груп, у яких, принаймні, одне з кілець містить, принаймні, один гетероатом (О, S або N). Кожне кільце гетероциклічної групи, що містить гетероатом, може мати у своєму складі один або два атоми кисню чи сірки і/або від одного до чотирьох атомів азоту за умови, що загальне число гетероатомів у кожному кільці є не більше чотирьох і, крім того, за умови, що кільце містить, принаймні, один атом вуглецю. Зли ті кільця, що завершують біциклічні і трициклічні групи, можуть містити тільки атоми вуглецю і можуть бути насиченими, частково насиченими або ненасиченими. Атоми азоту і сірки можуть необов'язково бути окисленими, а атоми азоту можуть необов'язково бути кватернізованими. Гетероциклогрупа може бути зв'язана з будь-яким доступним атомом азоту або вуглецю. Гетероциклічне кільце може містити нульовий, один, два або три замісники, вибрані із групи, що складається із галогену, трифторметилу, трифторметокси, алкілу, заміщеного алкілу, алкенілу, заміщеного алкенілу, алкінілу, нітро, ціано, оксо (=O), ORa, SRa, (=S), NRaRb, -N(алкіл)3+, -NR 2SO2, -NR aSO 2Rc, -SO 2Rc -SO2NRaRb , -SO 2NRa(=O)Rb, SO 3H, -PO(OH)2, -C(=O)R a, -CO 2Ra, -C(=O)NR aRb, -C(=O)(C1-4алкілен)NRaRb, -C(=O)NR a(SO2)Rb, -CO2(C1- 4алкілен)NRaRb, -NRa(=O)Rb, -NRaCO2Rb, NRa(C1-4алкілен)CO2Rb, =N-OH, =N-О-алкілу, арилу, циклоалкілу, гетероциклу і/або гетероарилу, де Ra, Rb і Rc є такими, як визначено вище для заміщеної алкільної групи, і є також, у свою чергу, необов'язково заміщеними, як зазначено вище. Якщо гетероцикл заміщений ще одним кільцем, то це кільце, у свою чергу, може необов'язково бути заміщеним узятими в кількості від одного до двох (C1-4)алкілом, (С2-4)алкенілом, галогеном, гідрокси, ціано, нітро, CF3, O(C1-4алкілом), OCF3, С(=О)Н, С(=О)(C1-4алкілом), СО2Н, СО2(C1+ 4алкілом), NHCO2(C 1-4алкілом), -S(C 1-4алкілом), -NH 2, NН(C 1-4алкілом), N(C 1-4алкілом)2, N(С 1-4алкілом)3 , SO2(C1-4алкілом), С(=О)(C1-4алкіленом)NН2, С(=О)(C1-4алкілен)NН(алкілом) і/або С(=О)(C1-4алкілен)N(C14алкілом)2. До числа моноциклічних груп належать, наприклад, азетидиніл, піролідиніл, оксетаніл, імідазолініл, оксазолідиніл, ізоксазолініл, тіазолідиніл, ізотіазолідиніл, тетрагідрофураніл, піперидил, піперазинил, 2оксопіперазинил, 2-оксопіперидил, 2-оксопіролодиніл, 2-оксоазепініл, азепініл, 4-піперидоніл, тетрагідропираніл, морфолініл, тіаморфолініл, тіаморфолінілсульфоксид, тіаморфолінілсульфон, 1,3діоксолан і тетрагідро-1,1-діоксотієніл, тощо. До числа біциклічних гетероциклогруп належить, наприклад, хінуклідиніл. Кращими гетероциклогрупами в сполуках за формулою (І) є які в разі необхідності можуть бути заміщеними. Термін "гетероарил" стосується заміщених і незаміщених ароматичних 5-або 6-членних моноциклічних груп, 9 або 10 членних біциклічних груп і (11-14)-членних трициклічних груп, що містять, принаймні, один гетероатом (О, S або N), принаймні, в одному з кілець. Кожне кільце гетероарильної групи, що містить гетероатом, може мати у своєму складі один або два атоми кисню чи сірки і/або від одного до чотирьох атомів азоту за умови, що загальне число гетероатомів у кожному кільці дорівнює чотирьом або менше, і кожне кільце містить, принаймні, один атом вуглецю. Злиті кільця, що завершують біциклічні і трициклічні групи, можуть містити тільки атоми вуглецю і можуть бути насиченими, частково насиченими або ненасиченими. Атоми азоту і сірки можуть необов'язково бути окисленими, а атом азоту може необов'язково бути кватернізованим. Гетероарильні групи, що є біциклічними або трициклічними, повинні включати, принаймні, одне цілком ароматичне кільце. Проте інше злите кільце або кільця можуть бути ароматичними або неароматичними. Гетероарильна група може бути приєднана до будь-якого доступного атому азоту або вуглецю будь-якого кільця. Гетероарильна кільцева система може містити нульовий, один, два або три замісники, вибрані із групи, що складавться із галогену, трифторметилу, трифторметокси, алкілу, заміщеного алкілу, алкенілу, заміщеного алкенілу, алкінілу, нітро, ціано, оксо(=О), ORa, SRa, (=S), -NRaRb, -N(алкілу)3+, NRaSO2, -NRaSO2Rc. -SO2Rc, -SO 2NRaRb, -SO2NRa(=O)Rb , SO3H, -PO(OH)2 , -C(=O)Ra , -CO2R a, -C(=O)NR aRb , C(=O)(C1-4алкілену)NRaRb, -C(=O)NR a(SO2)Rb , -CO2(C1-4алкілену)NRaRb, -NRaC(=O)Rb, -NRaCO2Rb , -NRa(C14алкілену)CO2R b, арилу, циклоалкілу, гетероцикло і/або гетероарилу, де R a, R b і R c є такими, як визначено вище для заміщеної алкільної групи, і також, у свою чергу, є необов'язково заміщеними так, як зазначено вище. Якщо гетероарил заміщений ще одним кільцем, то це кільце, у свою чергу, є необов'язково заміщеним узятими в кількості від одного до двох (C1-4)алкілом, (С2-4)алкенілом, галогеном, гідрокси, ціано, нітро, СF3, О(C1-4алкілом), OCF3, C(=O)H, С(=О)(C1-4алкілом), СО2Н, СО2(C1-4алкілом), NНСО2(C1-4алкілом), -S(C1+ 4алкілом), -NH 2, NН(C 1-4алкілом), N(C 1-4алкілом)2, N(C 1-4алкілом)3 , SО2(C 1-4алкілом), С(=О)(C 1-4алкіленом^Н 2, С(=О)(C1-4алкілен)NН(алкілом) і/або С(=О)(C1-4алкілен)N(C 1-4алкілом)2. До числа моноциклічних гетероарильних груп належать, наприклад, піроліл, піразоліл, піразолініл, імідазоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, тіазоліл, тіадіазоліл, ізотіазоліл, фураніл, тієніл, оксадіазоліл, піридил, піразиніл, піримідиніл, піридазиніл, триазиніл, тощо. До числа біциклічних гетероарильних груп належать, наприклад, індоліл, бензотіазоліл, бензодіоксоліл, бензоксазоліл, бензотієніл, хінолініл, тетрагідроізохінолініл, ізохінолініл, бензимідазоліл, бензопіраніл, індолізиніл, бензофураніл, хромоніл, кумариніл, бензопіраніл, цинолініл, хіноксалініл, індазоліл, піролопіридил, фуропіридил, дигідроізоіндоліл, тетрагідрохінолініл, тощо. До числа трициклічних гетероарильних груп належать, наприклад, карбазоліл, бензидоліл, фенантролініл, акридиніл, фенантридиніл, ксантеніл та інші. До числа кращих гетероарильних груп у сполуках за формулою (І) належать: і, та їм подібні, що необов'язково можуть бути заміщені на будь-якому доступному атому вуглецю або азоту. Якщо не зазначено іншого, то при посиланні в тексті на конкретний арил (наприклад, феніл), циклоалкіл (наприклад, циклогексил), гетероцикл (наприклад, піролідиніл) або гетероарил (наприклад, імідазоліл), за відсутності інших спеціальних позначень, це посилання передбачає включення в нього кілець, що мають від 0 до 3, а в кращому варіанті від 0 до 2 замісників, вибраних серед тих, що наведені вище для арильних, циклоалкільних, гетероциклічних і/або гетероарильних гр уп, відповідно до потреби. Термін "гетероатоми" охоплює своїм значенням кисень, сірку й азот. Термін "карбоциклічний" означає насичене або ненасичене одноциклічне або біциклічне кільце, в якому всі атоми всіх кілець є атомами вуглецю. Таким чином, даний термін охоплює своїм значенням циклоалкільні й арильні кільця. Якщо карбоциклічне кільце є заміщеним, то його замісниками є такі, що зазначені вище у відповідних визначеннях для циклоалкільних і арильних гр уп. У тих випадках, коли термін "ненасичений", використовуваний у даному опису, стосується кільця або групи, це кільце або група можуть бути повністю ненасиченими або частково ненасиченими. Групи та їхні замісники, зазначені в даному опису, можуть вибиратися фахівцем у даній галузі таким чином, щоб одержувати стабільні компоненти і сполуки, а також сполуки, придатні для застосування як фармацевтично прийнятні сполуки і/або проміжні сполуки, підходящі для одержання фармацевтично прийнятних сполук. Наприклад, у сполуках за формулою (І), зазначені нижче групи J, Μ і Τ вибирають таким чином, щоб два суміжних члени кільця А (позначені буквами J, Μ і Т) не були вибрані одночасно серед S і О. Так, наприклад, J визначається як такий, що вибирається серед груп, включаючи гетероалкілен, необов'язково заміщений Rg . Відповідними варіантами вибору для R9 можуть бути замісники гетероалкілену, що дають стабільні сполуки. У відповідності з визначеною вище термінологією даним винаходом пропонуються сполуки, що описуються формулою (Іа) або (Іb): де групи Аr, G, L, Κ, Z, Τ 1, М2, Т2, М2, R2, R4a і R4c є такими, як визначено в даному опису, а група J може бути вибрана серед алкіленових або гетероалкіленових груп, включаючи без обмеження нижченаведені конкретні приклади: Сполуки, що визначаються формулою (І), можуть утворювати солі, що також охоплюються даним винаходом. Якщо в даному опису не зазначено іншого, то посилання на запропоновану винаходом сполуку слід розуміти також як посилання на її солі. Термін "сіль" або «солі» означає кислотні і/або основні солі, утворені з неорганічними і/або органічними кислотами й основами. Крім того, термін "сіль" або "солі" може означати також цвітеріони (внутрішні солі), наприклад, коли сполука за формулою (І) містить як основну частину, таку як амін або піридин, або імідазольне кільце, так і кислотну частин у, таку як карбонову кислоту. При цьому кращими є фармацевтично прийнятні (тобто, нетоксичні і фізіологічно прийнятні) солі, такі, наприклад, як адитивні солі металів і амінів, у яких катіон не сприяє в значній мірі токсичності та біологічній активності солі. Проте, інші солі можуть використовуватися, наприклад, на стадіях відокремлення та очищення в процесі виготовлення і, таким чином, охоплюються об'ємом даного винаходу. Солі сполук за формулою (І) можуть бути утворені, наприклад, шляхом хімічної реакції сполуки за формулою (І) з кислотою або основою, узятими, наприклад, в еквівалентній кількості, у середовищі, наприклад, в якому сіль випадає в осад, або у водному середовищі з наступною ліофілізацією. Серед підходящих адитивних солей кислот можна назвати, наприклад, ацетати (як-от утворені з оцтовою кислотою або тригалогеноцтовою, наприклад, трифтороцтовою кислотою), адипінати, альгінати, аскорбати, аспартати, бензоати, бензосульфонати, бісульфати, борати, бутирати, цитрати, камфорати, камфорсульфонати, циклопентанепропіонати, диглюконати, додецилсульфонати, етансульфонати, фумарати, глікогептанати, глічерофосфати, гемісульфоти, гептанати, гексанати, гідрохлориди (утворені із соляною кислотою), гідроброміди (утворені з бромідом водню), гідройодиди, 2-гідроксиетансульфонати, лактати, малеати (утворені з малеїновою кислотою), метансульфонати (утворені з метансульфоновою кислотою), 2нафталенсульфонати, нікотинати, нітрати, оксалати, пектинати, персульфати, 3-фенілпропіонати, фосфати, пікрати, півалати, пропіонати, саліцилати, сукцинати, сульфати (утворені із сірчаною кислотою), сульфонати (наприклад, згадані в даному опису), тартрати, тіоціанати, толуол сульфонати, такі як тозилати, андеканоати і їм подібні. Серед підходящих адитивних солей основ можна назвати, наприклад: солі амонію; солі лужних металів, таких як натрій, літій і калій; солі лужноземельних металів, таких як кальцій і магній; солі барію, цинку та алюмінію; солі органічних основ (наприклад, органічні аміни), як-от триалкіламіни і, зокрема, триетиламін, прокаїн, дибензиламін, N-бензил-р-фенетиламін, 1-ефенамін, Ν,Ν'-дибензилетилендіамін, дегідроабіетиламін, N-етилпіперидин, бензиламін, дициклогексиламін або аналогічні фармацевтично прийнятні аміни і солі амінокислот, таких як аргінін, лізин і под. Основні групи, що містять азот, можуть бути кватернізовані такими агентами, як нижчі галоїдалкіли (наприклад, хлориди, броміди та йодиди метилу, етилу, пропілу і бутилу), діалкілсульфати (наприклад, диметил-, діетил-, дибутил- і діамілсульфати), довголанцюгові галоїди (наприклад, хлориди, броміди та йодиди децилу, лаурилу, міристилу і стеарилу), аралкілгалоїди (наприклад, броміди бензилу і фенетилу) та інші. Кращими солями є моногідрохлориди, солі сірчаної кислоти, метансульфонати, фосфати та нітрати. Винаходом передбачені також проліки і сольвати запропонованих сполук. Термін "проліки" означає сполуку, яка при введенні її в організм пацієнта піддається хімічному перетворенню шляхом метаболічних або хімічних процесів з утворенням у результаті сполуки за формулою (І) і/або її сіль і/або сольват. Наприклад, сполуки, що містять карбоксигрупу можуть утворювати складні етери, що фізіологічно гідролізуються і, будучи гідролізованими в організмі, служать проліками, із яких per se утворюються сполуки за формулою (І). Такі проліки вводять переважно пероральним шляхом, оскільки гідроліз у багатьох випадках відбувається переважно під дією травних ферментів. Парентеральне введення може використовуватися там, де складний етер є активний per se або в тих випадках, де гідроліз відбувається в крові. Складними етерами сполук за формулою (І), що піддаються фізіологічному гідролізу, є, наприклад, С1-6алкілбензил, 4-метоксибензил, інданіл, фталіл, метоксиметил, С1-6алканоїлокси-С 1-6алкіл, у тому числі, ацетоксиметил, півалоїлоксиметил або пропіонілоксиметил, С1-6апкоксикарбонілокси-С 1-6алкіл, у тому числі, метоксикарбонілоксиметил або етоксикарбонілоксиметил, гліцилоксиметил, фенілгліцилоксиметил, (5-метил-2-оксо-1,3-діоксолен-4-іл)-метил та інші добре відомі складні етери, придатні до фізіологічного гідролізу, наприклад, в пеніциліні і цефапоспорині. Такі складні етери можуть бути отримані за звичайними методами, відомими фахівцям у даній галузі. Сполуки за формулою (І) та їх солі можуть існувати в таутомерній формі, в якій атоми водню переносяться до інших частин молекул, а хімічні зв'язки між атомами молекул послідовно перегрупуються. Цілком зрозуміло, що всі таутомерні форми, наскільки вони можуть існувати, о хоплюються об'ємом даного винаходу. Крім того, запропоновані сполуки можуть мати транс- і цис- ізомери і можуть містити один або більше хіральних центрів, існуючи, таким чином, в енантіомерній і діастереомерній формах. Даний винахід включає у себе всі такі ізомери, а також суміші цис- і транс-ізомерів, суміші діасгереомерів і енантіомерів (оптичні ізомери). У разі відсутності позначення конфігурації (цис-, транс- або R чи S) сполуки (або асиметричного вуглецю) на увазі мають будь-який ізомер або суміш двох і більше ізомерів. У способах одержання запропонованих сполук як вихідні матеріали можуть використовуватися їх рацемати, енантіомери або діастереомери. При одержанні енантіомерних або діастреомерних продуктів, кінцевий продукт може відокремлюватися за допомогою звичайних способів, наприклад, хроматографії або фракційної кристалізації. Запропоновані сполуки можуть існувати у вільній формі або у формі гідратів. Сполуки за формулою (І) можуть також мати форму проліків. Будь-яка сполука, яка може бути перетворена in vivo на біоактивну речовину (наприклад, сполуку за формулою І), являє собою проліки, охоплювані об'ємом даного винаходу. Фахівцям у даній галузі добре відомі різноманітні форми проліків. Похідні таких проліків описані, наприклад, у таких публікаціях: a) Design of Prodrugs. edited by Η. BundgaaRd, (Elsevier, 1985) and Methods in Enzvmoloav. Vol.42, pp.309396, edited by K. Widder, et al. (Acamedic Press, 1985); b) A Te xtbook of Drug Design and Development, edited by Krosgaard-Larsen and H. Bundgaard, Chapter 5, "Design and Application of Prodrugs," by H. Bundgaard, pp.113-191 (1991); and с) Н. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews. Vol.8, pp.1-38 (1992), кожна з яких включена тут шля хом посилання. Крім того, цілком зрозуміло, що об'ємом даного винаходу о хоплюються також сольвати (наприклад, гідрати) сполук за формулою (І). Відповідні способи сольватациї, як правило, відомі фахівцям у даній галузі. Кращі сполуки Кращими сполуками є такі, що описуються формулою (І): (I) а також їх енантіомери, діастереомери і фармацевтично прийнятні солі, гідрати, сольвати і проліки, де: L і K, узяті незалежно, являють собою О або S; Ζ являє собою N або CR4b; G являє собою зв'язок; J являє собою -О-, -S-, -NH-, -S(=O)-, -SO2-, -NHSO2-, С1-3алкілен, необов'язково заміщений 1-2 Rg або С2-3алкеніленом, або С1-2гетероалкіленом, необов'язково заміщеним 1-2 Rg ; Τ являє собою Т1, коли Аr приєднаний до Т, і являє собою Т2, коли Аr приєднаний до М; Μ являє собою М1 , коли Аr приєднаний до М, і являє собою М2 , коли Аr приєднаний до Т; Т1 і М1 вибрані серед -Ν- і -СН-, а Т2 і М2 вибрані серед -О-, -S-, -ΝΗ-, -S(=O)-, -SO 2-, -NHSO2-, -С(=О)- і СН2-; за умови, що J, Μ і Τ вибрані так, щоб утворити (4-6)-членне насичене або частково ненасичене циклоалкільне або гетероциклічне кільце, що має від 1 до 2 гетероатомів, де два суміжні гетероатоми зазначеного гетероциклічного кільця не є одночасно вибраними серед -О- і -S-; R1a і R1b незалежно вибрані серед галогену, С1-4алкілу, гідрокси, алкокси, галогеналкілу, галогеналкокси, ціано, нітро, -СО2Н, -С(=О)Н, -СО 2алкілу, -С(=О)алкілу, -C(=O)NH(CH 2)RCO2H, -С(=О)NН(СН2)rСО2(алкілу) і S(О)2алкілу, або серед фенілу, бензилу, фенілокси, бензилокси і гетероарилу, де кожна група R 1a і R1b, у свою чергу, є необов'язково заміщеною на будь-якому доступному атомі вуглецю або азоту взятими у кількості від одного до двох С 1-4алкілом, галогеном, гідрокси, алкокси, галогеналкілом, галогеналкокси, ціано, нітро, -СО2Н, -С(=О)Н, -СО2алкілом і/або -С(=О)алкілом; або в альтернативному варіанті дві групи R1b об'єднані одна з одною, або одна група R1b, об'єднана з R1a з утворенням злитого бензокільця; R2 вибраний серед водню, алкілу, заміщеного алкілу, OR12, NR12R13. C(=O)R 12 , CO2R12, C(=O)NR12R13, NR12C(=O)R13, NR12C(=O)OR13, SR12 , S(O)pR13a, NR12SO2R13a, SO 2NR12R13, циклоалкілу, гетероциклу, арилу і гетероарилу; R4a і R4c являють собою галоген, алкіл, ціано, галогеналкіл, галогеналкокси або нітро; R4b являє собою водень, галоген, алкіл, заміщений алкіл, нітро, ціано, гідрокси, алкокси, галогеналкокси, фенілокси, -СО2Н, -С(=О)Н, NН(алкіл), N(алкіл)2, СО2алкіл, С(=О)алкіл, алкілтіо, -C(=O)NH(CH 2)RCO2H, С(=О)МН(СН 2)rСО2(алкіл), арил, гетероарил або гетероцикл, де кожна з арильних, гетероарильних і гетероциклічних груп є необов'язково заміщеною взятими у кількості від одного до двох, галогеном, С14алкілом, ОМе, CF 3, CN, OCF3 , СО2Н, -С(=О)Н, СО 2алкілом і/або С(=O)алкілом; Rg являє собою -ArQ-A2-R16 ; Α1 являє собою зв'язок, С1-2алкілен або С2-3алкенілен; Q являє собою зв'язок, -С(=О)-, -C(=O)NR 17-, -C(=S)NR 17-, -SO 2-, -SO2NR17-, -CO 2- або –NR17CO2-; A2 являє собою зв'язок, С1-3алкілен, С2-3алкенілен, -С1-4aлкiлeн-NR17-, - С1-4алкілен-NR17C(=O)-, -С14алкілен-S-, -С 1-4алкілен-SО2- або -С 1-4алкілен-О-, де зазначені алкіленові групи А2 являють собою розгалужені або прямі ланцюги і є необов'язково заміщеними групою, вибраною серед -СО2Н, -СО2(С1-4алкілу), -S(С 14алкілу), NH 2, -NН(С 1-4алкілу) або -N(C 1-4алкілу)2; R12 і R13 (і) вибирають незалежно один від одного серед водню, алкілу, заміщеного алкілу, циклоалкілу, арилу, гетероарилу і гетероциклу, або (іі) узяті разом, утворюють гетероарил або гетероцикл; R13a являє собою алкіл, заміщений алкіл, циклоалкіл, арил, гетероарил або гетероцикл; R16 вибирають серед (і) водню або С1-8алкілу або С 2-8алкенілу, необов'язково заміщеного взятими в кількості до трьох OR23 , SR23, -CO2R23, -SО2(алкілу) і/або NR23aR23b, або серед (іі) фенілу, нафтилу, від п'ятидо десятичленного моноцикпічного або біциклічного гетероарилу, від чотиричленного до одинадцатичленного моноциклічного або біциклічного гетероциклу і від трьох-до дев'ятичленного моноциклічного або біциклічного циклоалкілу, де кожна із зазначених R16 циклічних гр уп, у свою чергу, є необов'язково заміщеною не більш, ніж трьома R18; R17 вибраний серед водню, нижчого алкілу і заміщеного нижчого алкілу; R18 вибраний серед -(СН2)q галогену, -(СН2)нітро, -(СН2)q ціано, -(CH2)q галогеналкілу, (СН2)q галогеналкокси, -(CH2)q SR24, С3-7циклоалкілу, -SO2R24, -OR24, -(CH2)q CO2R24, -(CH2)q NR24R25, (CH2)q NHCO2R24, -C(=O)NH-SO2R24, C(=O)(CH 2)q NR24R25, -O(CH 2)RrNR24R25, -C(=O)R24, -(CH2)q R24 і -С1- 4алкілу або -С2-4алкенілу, необов'язково заміщеного CO2R24; R23, R23a і R23b є незалежно вибраними серед водню й алкілу; R24 вибраний серед водню, алкілу, фенілу, бензилу, С3-7циклоалкілу, п'яти-або шестичленного гетероарилу і від чотиричленного до семичленного гетероциклу, у свою чергу, необов'язково заміщеного взятими в кількості від одного до двох С1-4алкілом, галогеном, гідрокси, трифторметилом, трифторметокси, СО2Н, СО2С1-4алкілом, С1-4апкокси, -S(С1-4алкілом), аміно і/або аміно-С 1-4алкілом, за умови, що, коли R24 приєднаний до сульфонільної групи, як у -SO2R24, тоді R24 не є воднем; R25 вибраний серед водню й алкілу; і n приймає значення 1 або 2; p приймає значення 1 або 2; q приймає значення 0,1, 2, 3,4; і r приймає значення 1, 2, 3,4. У сполуках за формулою (І), гр упа Аr у кращому варіанті являє собою де R1a в кращому варіанті є галоген, ціано, галогеналкіл, галогеналкокси або необов'язково заміщений феніл чи гетероарил, a Rib є відсутнім або вибраний серед галогену, С1-4алкілу, гідрокси, алкокси, галогеналкілу, галогеналкокси, ціано, нітро, -СО2Н, -С(=О)Н, -СО2алкілу, -С(=О)алкілу, -C(=O))NH(CH 2)1-4CO2H і -С(=О)NН(СН2)1-4СО2(алкілу). Іншим чином, дві групи R1b можуть з'єднуватися одна з одною або одна група R1b може об'єднуватися з групою R1a, утворюючи злите бензольне кільце. У сполуках за формулою (І) групи R4a i R4c.У кращому варіанті вибрані серед галогену, алкілу, ціано, нітро, галогеналкілу, арилокси й арилтіо, а в ще кращому - як R4a, так і R4c є хлором. У сполуках за формулою (І) гр упа G у кращому варіанті являє собою зв'язок; групи L і K у кращому варіанті є киснем; а Ζ у кращому варіанті являє собою СН. У сполуках за формулою (І) група Τ у кращому варіанті являє собою Т1 і є СН, Μ у кращому варіанті являє собою М2 і є СН2 , a J у кращому варіанті являє собою необов'язково заміщений С 1 гетероалкілен так, що Аr являє собою п'ятичленне кільце, а в ще кращому - J являє собою груп у -CH2-NR9-. У сполуках за формулою (І) група R2 у кращому варіанті являє собою С(=О)нижчий алкіл або С 1-6алкіл, необов'язково заміщений СО2Н або СО2(алкіл), а в ще кращому - R2 являє собою метил. Кращими є також сполуки, описані формулою (Іс), (Iс) та їх фармацевтично прийнятні солі, гідрати і проліки, де: L і K, узяті незалежно, являють собою О або S; J являє собою -О-, -S-, -NH-, -S(=O)-, -SO2-, -NHSO2-, необов'язково заміщений Сі-залкілен, необов'язково заміщений С2-залкенілен або необов'язково заміщений С1-2гетероалкілен; Т1 являє собою -N- або -СН-; R1a являє собою галоген, ціано або необов'язково заміщений феніл або гетероарил; R1b вибраний серед галогену, С1-4алкілу, гідрокси, алкокси, галогеналкілу, галогеналкокси, ціано, нітро, СО2Н, -С(=О)Н, -СО2алкілу, -С(=О)алкілу, -C(=O)NH(CH 2)1-4CO2H і -С(=О)NН(СН2)1-4СО2(алкілу); або серед фенілу, бензилу, фенілокси, бензилокси і гетероарилу, у свою чергу, необов'язково заміщених взятими в кількості від одного до двох С 1-4алкілом, галогеном, гідрокси, алкокси, галогеналкілом, галогеналкокси, ціано, нітро, -СО2Н, -С(=О)Н, -СО2алкілом і/або -С(=О)алкілом; R2 вибраний серед водню, алкілу, заміщеного алкілу, О(С1-4алкілу), аміно, NН(С1-4алкілу), N(алкілу)2, С(=О)Н, С(=О)алкілу, СО2(алкілу), SО2алкілу, С 3-6циклоалкілу, гетероциклу, арилу і ге тероарилу; R4a і R4c являють собою галоген, алкіл, ціано, трифторметил або нітро; і n приймає значення 0,1 або 2. Як зазначено вище, у сполуках, описаних формулою (1с) більш кращим варіантом є такий, де J являє собою -СН2-, -CH2-CH(R9)- або -CH2-N(R 9)-, де: Rg являє собою -A1-Q-A2-R16; Α1 являє собою зв'язок, С1-2алкілен або С2-3алкенілен; Q являє собою зв'язок, -С(=О)-, -C(=O)NR 17-, -SO2-, -СО2- або - NR 17CO2-; А2 являє собою зв'язок, С1-2алкілен, С2-3алкенілен, -С1-4алкілен-, -С1-4aлкiлeн-NR17C(=O)-, -С1-4алкілен-S-, С1-4алкілен-SО2- або -С1-4алкілен-О-, де зазначені алкіленові групи А2 мають розгалужені або прямі ланцюги і необов'язково заміщені групою, вибраною серед -СО2Н, -СО2(С1-4алкілу), -S(C1-4алкілу), NH2, - NН(С1-4алкілу) або - N(С1-4алкілу)2; R16 вибраний серед (а) водню і С1-6алкілу або С 2-6алкенілу, необов'язково заміщеного взятими в кількості від одного до двох ОН, О(С1-4алкілом), -СО2Н, -СО2(С1-4алкілом), NH2, -NН(С1-4алкілом) і/або N(С1-4алкілом)2, або серед (b) фуранілу, індолілу, карбазолілу, піразолілу, піролілу, тієнилу, піридилу, піримідинілу, бензофуранілу, ізоксазолілу, імідазолілу, триазолілу, тетразолілу, фенілу, піперидилу, піролідинілу, піридазинілу, С3-7циклоалкілу, піперазинілу, тіазолілу, морфолінілу, 1,2,5,6-тетрагідропіридилу, хіноксалінілу, бензотіазолілу, бензотриазолілу, бензодіоксанілу, бензоксадіазолілу, тієнопіразолілу, тетрагідрохінолінілу і хінолінілу, де кожна із зазначених циклічних гр уп R16, у свою чергу, є необов'язково заміщеною не більш, ніж трьома R18; R17 вибраний серед водню, нижчого алкілу і заміщеного нижчого алкілу; R18 вибраний серед -С1-4алкілу, -S(С1-4алкілу), С3-7циклоалкілу, -SO 2(С1-4алкілу), -О(С1- 4алкілу), -SО2фенілу, галогену, гідрокси, нітро, ціано, -(CH2)q CO2H, -(CH2)q CO2С1-4алкілу, -(CH2)q NH2, -O(CH 2)q CO2H, -СН=СНСО2Н, -СН=СН-СО 2(алкілу), -(СН2)q NH(алкілу), -(СН2)q NНСО2алкілу, -(С=О )NН-SО2алкілу, -(СН2)q NН(бензилу), -(СН2)q (алкілу)2, -О(СН2)r(алкілу)2, -О-бензилу, -C(=O)(CH2)q NH2, -С(=О)(СН2)q NН(алкілу), -С(=О)(СН2)q (алкілу)2, -O(CH2)rNH2, -О(СН2)rNН(алкілу), -О(СН2)r(алкілу)2, -С(=О)піридилу, -(СН2)q фенілу, -(СН2)q піридилу, (СН2)q триазолілу, -(СН2)q тетразолілу, -(СН2)q імідазолілу, -(СН2)q піразолілу, (СН2)q тіаморфолінілу, (СН2)qморфолінілу, -(СН2)q тієнілу, -(СН2)q піразинілу, де кожна алкільна або циклічна група кожного R 18, у свою чергу, є необов'язково заміщеною взятими в кількості від одного до двох С 1-4алкілом, галогеном, гідрокси, трифторметилом, трифторметокси, -СО2Н, СО2С1-4алкілом, С1-4алкокси, -S(C1-4 алкілом), аміно і/або аміно-С 14алкілом; q приймає значення 0, 1, 2, 3, 4; і p приймає значення 1, 2, 3, 4. Іншими кращими сполуками є ті, що визначені вище, але в яких R9 являє собою - С1-4алкілен-R16, C(=O)R16 або -С(=О)С1-4алкілен-R16, ще краще -CH2R16, a R16 є такий, як визначено вище, де краще, якщо тієніл, феніл або піридил є необов'язково заміщеним R18 у кількості від одного до двох. Кращими є також сполуки, визначені формулою (Id), (Id) та їх фармацевтично прийнятні солі, гідрати і проліки, де: J являє собою -(CR9aR9b) x або -(CR9aR9b)y-NR9c-(CR9aR 9b)z-, де x приймає значення 1, 2 або 3, у приймає значення 0, 1 або 2, a z приймає значення 0,1 або 2 за умови, що у і z разом є не більше 2; Т1 являє собою -Ν- або -СН-; R1a являє собою галоген, ціано, нітро, трифторметил, OCF3, гетероцикл або гетероарил; R1b являє собою водень, галоген, С1-4алкіл, ціано, нітро, -СО2Н, -С(=О)Н, -СО2алкіл або -С(О)алкіл; R2 вибраний серед водню, С1-4алкілу, аміно, NН(С1-4алкілу), N(алкілу)2, С(=О)Н, С(=О)С1-4алкілу, СО 2(С14алкілу), SО 2(С 1-4алкілу), С 3-6циклоалкілу, гетероциклу, арилу і ге тероарилу або С 1-4алкілу, заміщеного взятими в кількості від одного до трьох аміно, NН(С1-4алкілом), N(алктом)2, С(=О)Н, С(=О)С1-4алкілом, СО2Н, СО2(С14алкілом), SО2С 1-4алкілом, SO3H і/або РО(ОН)2; R9a і R9b в усіх випадках незалежно вибрані серед водню, галогену, С1-4алкілу, заміщеного алкілу, гідрокси, алкокси, галогеналкілу, галогеналкокси, ціано, нітро, -СО2Н, -С(=О)Н, -СО2алкілу, -С(О)алкілу, C(=O)NH(CH2)mCO2H і/або -С(-О)NН(СН2)1-4СО2(алкілу); або R9a і R9b разом утворюють кетогрупу (=O); R9c вибраний серед водню, С1-4алкілу, заміщеного алкілу, гідрокси, алкокси, галогеналкілу, галогеналкокси, SO2R16 , C(=O)R16 , SO2NR16R17 , CO2R16, -C(=S)NR 16R17 , C(=O)C(=O)R 16 , C(=O)NH(CH2)1-4CO2H, -С(=О)NН(СН2)14СО2(алкілу), фенілу, С 3-7цикпоалкілу і від п'ятичленного до шестичленного гетероарилу або гетероциклу; і R16 і R17 вибрані серед водню, нижчого алкілу, заміщеного алкілу, фенілу, С3-7циклоалкілу, від п'ятичленного до шестичленного гетероарилу, від п'ятичленного до шестичленного гетероциклу або від дев'ятичленного до десятичленного арилу або гетероарилу, у свою чергу, необов'язково заміщеного взятими від одного до двох С 1-4алкілом, галогеном, нітро, ціано, аміно, С1-4аміноалкілом, С1-4тіоалкілом, гідрокси, С14алкокси, -СО2Н, -СО2(алкілом), -С(=О)Н, -С(=О)алкілом, -C(=O)(CH 2)q NH 2, фенілом, С 3-7циклоалкілом, п'ятичленним - шестичленним гетероарилом і/або п'ятичленним - шестичленним гетероциклом за умови, що, коли R16 приєднаний до сульфонільної групи, як у -SO2R16, тоді R16 не є воднем; і q приймає значення 0,1 або 2. У сполуках за формулою (Id), згідно з визначеним вище, «у» в кращому варіанті приймає значення 1 або 2, a z приймає значення 0. Т1 у кращому варіанті являє собою -СН-, R2 у кращому варіанті є воднем або С 14алкілом, a R 9a і R 9b У кращому варіанті є воднем. Кращими сполуками за формулою (Id) згідно з визначеним вище є також такі, в яких R 9c являє собою –A1Q-A2-R16 , і Α1, Q, A2, R16 є такі, як визначено вище для сполук за формулою (1с). Відповідно до іншої ознаки даного винаходу, кращими сполуками є такі, що визначаються формулою (Іе), (Ie) або їх енантіомери, діастереомери чи солі, де: R1a являє собою галоген, ціано, нітро, трифторметил, OCF3, гетероарил або гетероцикл; R1b являє собою водень, галоген, С1-4алкіл, ціано, нітро, -СО2Н, -С(=О)Н, -СО2алкіл або -С(=О)алкіл; R2 являє собою водень або С 1-4алкіл; R9 вибраний серед водню, С1-4алкілу, С2-10алкенілу, гідрокси, алкокси, алкілтіо, галогеналкілу, галогеналкокси, фенілу, С 3-6циклоалкілу, фенілу, піридилу, піридазинілу, піримідинілу, -(СН2) 5фенілу, (СН2)sтетразолілу, -(СН2)sпіридилу, -(СН2)sтієнілу, -(СН2)sкарбазолілу, -(СН2)sіндолілу, -(СН2)sфурилу, (СН2)sxінолілу, -(СН2)sС3-6циклоалкілу, -(СН2)sтіазолілу, -(СН2)sпіролілу, (СН2)sімідазолілу, -(СН2)sізоксазолілу, (СН2)sбензофурилу, -(СН2)sпіразолілу, -С(=О)Н, -С(=О)(алкілу), -С(=О)С1-10алкілу, -С(=О)фенілу, С(=О)піперидилу, -С(=О)морфолінілу, -С(=О)С3-6циклоалкілу, -С(=О)піролідинілу, -С(=О)хінолілу, С(=О)імідазолілу, -С(=О)піразолілу, -С(=О)тіазолілу, -С(=О)хіноксалінілу, -С(=О)піридилу, -С(=О)-1,2,5,6тетрагідропіридилу, -С(=О)бензотіазолілу, С(=О)бензотриазолілу, -С(=О)бензодіоксанілу, С(=O)бензоксадіазолілу, С(=О)1,2,3,4-тетрагідрохінолілу, -С(=О)тієнопіразолілу, -С(=О)(СН2)sтетразолілу, С(=О)(СН2)sпіридилу, -С(=О)(СН2)sфенілу, -С(=О)(СН2)sпіролідинілу, С(=О)(СН2)sпіперидилу, С(=О)СН СН(фенілу), = -С(=О)СН = СН(піридилу ), С(=О)СН2О(алкілу), -С(=О)СН2S(алкілу), С(=О)СН2S(піридилу), С(=О)СН2SО2(алкілу), -С(=О)СН2SО2(фенілу), -С(=О)СН2NН(фенілу), С(=О)СН2NН(бензилу), -С(=О)СН2NН(тіазолілу), -С(=О)СН2NНС(=О)піридилу,-С(=О)СН2NНС(=О)фенілу, (СН2)tSО2(алкілу), -(СН2)tSО2(фенілу), (CH2)tSO 2(тієнілуy), -(СН2)tSO 2(імідазолілу), -(СН2)tSО 2(фурилу), (СН2)tSО2(піролілу), SО2NН(фенілу), -C(=S)NH 2, -С(=S)NН(алкілу), -С(=S)NН(фенілу), (СН2)С(=О)піролідинілу, (СН2)С(=О)піперидилу, -(СН2)С(=О)піперазинілу, СО2(алкілу), -СО2(фенілу), -СО2(бензилу), -NНСО2(алкілу), (СН2)tС(=О)NН(фенілу), -(СН2)t(=О)NН(пiперидилу), -(СН2)t(=О)NН(тієнілу), -(СН2)t(=О)NН(тіазолілу), (СН2)tС(=О)NН(С5-6циклоалкілу), -(СН2)tС(=О)NН(бензилу), (СН2)tС(=О)NН(піролідинілу), (СН2)tС(=О)NН(піперазинілу), -(CH2)tC(=O)NH 2, -(СН2)tС(=О)NН(алкілу), -(СН2)tС(=О)М(алкілу)2, (CH2)tC(=O)N(С1-4алкіл)(фенілу), -(CH2)tC(=O)N(С1-4алкіл)(тієнілу), -(СН2)tС(=О)N(С1-4алкіл)(тіазолілу), (СН2)tС(=O)N(С1-4алкіл)(бензилу) або -(СН2)tС(=О)N(С1-4алкіл)СО2(алкілу); де кожна алкільна, алкенільна або циклічна група кожного R9, у свою чергу, є необов'язково заміщеною не більш, ніж трьома R18; R18 вибраний серед - С1-4алкілу, -S(С1-4алкілу), С3-7циклоалкілу, -SO 2(С1-4алкілу), -О(С1- 4алкілу), -SО2фенілу, галогену, гідрокси, нітро, ціано, -(CH2)q CO2H, -(СН2)q СО2С1-4алкілу, -(CH2)q NH2, -O(CH 2)q CO2H, -СН=СНСО2Н, -СН=СН-СО 2(алкілу), -(СН2)q NH(алкілу), -(СН2)q NНСO2алкілу, -(С=О )NН-SО2алкілу, -(СН2)q NН(бензилу), -(СН2)q (алкілу)2, -О(СН 2)r(алкілу)2, -Обензилу, -C(=O)(CH2)q NH2, -С(=О)(СН2)q NН(алкілу), -С(=О)(СН2)q (алкілу)2, O(CH2)rNH2, -О(СН2)rNН(алкілу), -О(СН2)r(алкілу)2, -С(=О)піридилу, -(СН2)q фенілу, -(СН2)q піридилу, (СН2)q триазолілу, -(СН2)q тетразолілу, -(СН2)q імідазолілу, -(СН2)q піразолілу, -(СН2)q тіаморфолінілу, (СН^морфолінілу, -(СН2)дТієнілу, -(СН2)чпіразинілу, де кожна алкільна або циклічна група кожного R18, у свою чергу, є необов'язково заміщеною С 1-4алкілом у кількості від одного до двох, галогеном, гідрокси, трифторметилом, трифторметокси, -СО2Н, СО2 С1-4алкілом, С1-4алкокси, -S(С1-4алкілом), аміно і/або аміно-С 14алкілом; п приймає значення 0, 1, 2; q приймає значення 0, 1, 2, 3, 4; г приймає значення 1, 2, 3, 4; s приймає значення 1, 2, 3, 4; і t приймає значення 0, 1, 2. Способи одержання Сполуки за даним винаходом можуть бути отримані за допомогою звичайних способів, ілюстрованих нижче на Схемах А-К. Реагенти і методи для цих реакцій, як приклад, подані нижче. Вихідні продукти є комерційно доступними або можуть бути легко приготовані за допомогою звичайних способів, добре відомих фа хівцям у даній галузі. Якщо не зазначено іншого, то для всі х наведених нижче схем групи Z, K, L, Аr, J, Τ, Μ, R1, R2, R3, R4a, R4b і R4c є такими, як зазначено вище для сполук за формулою (І). Групи, загально позначені як R, R', X і Р, а також розчинники, величини температур, тиску, вихідні продукти, що містять потрібні групи, та інші умови реакції можуть бути легко вибрані фахівцем у даній галузі. Функціоналізована відповідним чином амінокислота 1 реагує з ізоціанатом 2а, або ізотіоціанатом 2b у воді при наявності основи (такої як NaOH, КОН, K2СО 3, KНСО 3, Nа2СО 3 або NaНСО3), утворюючи після підкислення уреїдокислоту 3а або тіоуреїдокислоту 3d, відповідно. Отриманий таким чином проміжний продукт піддають циклізації в органічному або водному розчиннику при наявності каталітичної кількості кислоти (наприклад, соляної, сірчаної, метансульфо або толуолсульфо кислоти) і в результаті одержали спірогідантоїн, що відповідає формулі (If), або спіро-2-тіогідантоїн, що відповідає формулі (Іg), див., наприклад, [Espada et al., Farmaco. Vol.45 (1990), pp.1237-1243; Nicole et al., Can. J. Chem. Vol. 40 (1962), pp.353-366]. Іншим чином уреїдокислота або тіоуреїдокислота може бути циклізована в органічному розчиннику (наприклад, ДМФА, ТГФ, DCM) за допомогою дегідратора (наприклад, DCC або EDCI) при наявності активатора (наприклад, НОВТ або 1-гідрокси-7-азабензотриазолу) і ненуклеофильної основи (наприклад, TEA або DIPEA). Сполуки, що мають формулу (If) або (Іg), можуть також бути отримані в одну стадію, як показано на схемі В. Реакція відповідним чином функціоналізованого аміноестеру 4 із ізоціанатом 2а або ізотіоціанатом 2b в органічному розчиннику (такому, як ТГФ, хлористий метилен або ДМФА) у присутності основи (наприклад, TEA, K2CO3 або КОН) дає на виході цільову сполуку, що визначається формулою (If) або (Іg) відповідно. Див., наприклад, [Park et al., J. Org. Chem. Vol.63 (1998), pp.113-117; Johnson et al., J. Am. Chem. Soc. Vol.40 (1918), p.645; and Schollkopf et al., Liebias Ann. Chem. (1981), pp.439-458]. Обробка гідантоїнів (If) таким реагентом, як P2S5 або 2,4-біс(4-метоксифеніл)-1,3-дитіа-2,4-дифосфенат2,4-дисульфид, реагент Лавесона) в органічному розчиннику, наприклад, толуолі або діоксані дає на виході відповідні дитіогідантоїни, які мають формулу (Ih), див., наприклад, [Camngton et al., J. Chem. Soc. (1950),p.354]. Дитіогідантоїни (Ij) можуть бути перетворені на 4-тіогідантоїни за допомогою S-алкілювальних сполук (Іі) таким реагентом, як йодистий метил, з одержанням проміжної сполуки 5, що гідролізується у м'яких кислих умовах до 4-тіогідантоїнів, що мають формулу (Ij), див., наприклад, [Camngton et al., J. Chem. Soc. (1950). p.354]. N-ацилювання гідантоїнів, що мають формулу (Ik), можна проводити шляхом обробки ацилювальним агентом (наприклад, ацилхлоридом, ангідридом, хлорформіатом або ізоціанатом) в органічному розчиннику (такому, як TNF або ацетонітрил) при наявності основи (наприклад, TEA, DIPEA, D MAP або NaH) з одержанням в результаті гідантоїнів, що мають формулу (Ij), див., наприклад, [Link et al., Eur. J. Med. Chem. . Vol.19 (1984), pp.261-266 and Ortin et al., An. R. Soc. Esp. Fis. Quim. Ser. B. (1958). p.69]. Сульфонілювання гідантоїнів, що мають формулу (Ik) здійснюють шляхом обробки їх суль фонілхлоридом при наявності основи (такої, як TEA, DIPEA, піридин або DMAP) в органічному розчиннику, наприклад, толуолі, з одержанням у результаті цільової сполуки за формулою (Іm), див., наприклад, [Takayama et al., Agric. Biol. Chem. Vol.51 (1987), pp.1547-1552]. Гідантоїни, описані формулою (Ik), можуть бути N-алкільовані в апротонному розчиннику (такому, як ДМФА, ТГФ або ДМСО) шляхом обробки одним еквівалентом основи (такої, як NaH, NaHMDS, LDA, LiHMDS, KH, KHMDS або tBuOK) із наступним додаванням підходящого алкілювального агента (такого, як алкілйодид, алкілбромід, алкілхлорид, тозилат або мезилат) з одержанням у результаті на виході гідантоїнів, що мають формулу (In), див., наприклад, [Рагглее et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. Vol.9 (1999), pp.749-754]. Спірогідантоїни можуть також бути отримані у спосіб, ілюстрований на Схемі Н. Для цього гідантом 6 обробляють послідовно або безпосередньо двома еквівалентами основи (такої, як NaH, KH, LiHMDS, KHMDS, LDA, tBuOK, KОH, метилиагнійкарбонат або DBU) в органічної розчиннику (наприклад, ТЕФ, ДМФА, ДМСО) і піддають взаємодії зі сполукою 7, що містить дві відхідні групи Х (такі, як Cl, Br, I, OMs або OTs), з одержанням на виході бажаного гідронтоїну, описуваного формулою (І), див. наприклад, [Collado et al., Tetrahedron Lett. Vol.37 (1996), pp.6193-6196; Belzecki et al., J. Org. Chem. Vol.45 (1980), pp.2215-2217]. N-незаміщені гідантоїни, що містять формулу (Ір), можуть бути отримані у спосіб, аналогічний розглянутому на Схемі Н, із доданням протекторної/депротекторної послідовності. Згідно з цим способом гідантоїн 8 захищають по атому азоту протекторною групою Р, як-от ВОС, див., наприклад, [Nilsson et al., J.Med. Chem. Vol.35 (1992), pp.3270-3279], отримуючи проміжну сполуки g, яку діалкілюють сполукою 7, як показано вище, з одержанням на виході сполуки за формулою (Іо). Після зняття захисту одержали цільовий Nнезаміщений пірогідантоїн, що має формулу (Ір). Бромспірогідантоїни, що визначаються формулою (Iq), можуть бути перетворені на біарильні сполуки, описані формулою (Іr), шля хом приведення їх у взаємодію з ароматичною або гетероароматичною борною кислотою 10 при наявності паладієвого каталізатора на зразок Pd(PPh3)4 і основи, наприклад, K2СО3 або Na2CO3 у відповідному розчиннику (такому, як толуол, ДМФА, D ME або вода) у звичайних умовах сполучання за Судзуки, див., наприклад, [Suzuki et al., Synth.Commun. Vol.11 (1981), p.513]. Схема K Гідантоїни 9 можуть бути піддані конденсації за методом Кневенагеля (Knoevenagel) з ароматичним альдегідом 10 у класичних умовах (наприклад, ацетат натрію в киплячому оцтовому ангідриді) з одержанням у результаті сполуки 11, яка вступаючи в реакцію з аміном 12 з кислотним каталізатором (наприклад, у трифтороцтовій кислоті), дає на виході спіропіролгідантоїни, описані формулою (Is). Гідантоїни (It) можуть бути дебензильовані за допомогою, наприклад, 1-хлоретилхлорформіату в розчиннику, такому як DCM або DCE, з одержанням на виході NH-похідних, описуваних формулою (lu). Сполуки за формулою (lu) можуть бути алкільовані за допомогою реакції з алкілгалоїдом (наприклад, алкілйодидом) RX у розчиннику, наприклад, ацетонітрилі або ацетоні в інтервалі температур від кімнатної до температури кипіння. Іншим чином алкілювання може бути здійснене за допомогою реакції з альдегідом при наявності відновлювального агента, такого як триацетоксиборгідриду або ціаноборгідриду натрію, в розчиннику, наприклад, ацетонітрилі або DCE з одержанням на виході сполук за формулою (Iv). Сполуки, визначені формулою (lu), можуть бути ацильовані також за допомогою ацилгалоїду (наприклад, ацилхлориду або ацилброміду) у присутності органічної основи (такої, як триетиламін або діізопропілетиламін) або неорганічної основи (такої, як карбонат натрію) у розчиннику, наприклад, DCM в інтервалі температур від 15°С до кімнатної температури з одержанням на виході ацильованих похідних за формулою (Iw). Сполуки (Iw) можуть бути отримані також за допомогою реакції з кислотою RCO2H при наявності агента конденсації, такого, як дициклогексилкарбодіімід у розчиннику, такому як DCM. Схема N Сульфаміди, описані формулою (1х), можуть бути отримані зі сполук за формулою (lu) шляхом реакції із сульфонілгалоїдом при наявності основи (наприклад, триетиламіну або карбонату натрію) у розчиннику, такому як DCM або ТГФ, в інтервалі температур від -15°С до кімнатної температури. Сполуки за формулою (lu) можуть також бути перетворені на реакційноспроможні проміжні сполуки 12 шляхом приведення їх у послідовну взаємодію з карбонілдіімідазолом і метил йодидом, див. [R. A. Batey et аl., Tetpahedron Lett. Vol.39 (1998), p.6267]. Після цього сполуки 13 можуть приводитися у взаємодію зі спиртом або аміном з одержанням карбоматів за формулою (Іу) або сечовини за формулою (Iz), відповідно. Сполуки за формулою (lu) можуть бути перетворені на проміжні сполуки 14 за допомогою реакції з дитрет-бутилдикарбонатом в розчиннику, такому як ТГФ або DCM. Наступне за цим окислювання сполуки 14, наприклад, періодатом натрію при наявності оксиду рутенію дає суміш лактонів 15 і 16, яка може бути перетворена у звичайних умовах на сполуки за формулами (Іаа) і (lab). Застосування Сполуки і композиції згідно з даним винаходом є антагоністами і/або інгібіторами LFA-1, Мас-1 і/або ІСАМмолекул. Вони є придатними для лікування різноманітних запальних хвороб і хвороб, пов'язаних із дією LFA-I, Мас-1 і/або ІСАМ, і особливо LFA-1:ICAM-1. Вираз "стан, пов'язаний із лейкоінтегрином і/або ІСАМ" використовується тут з метою спрощення позначення тих хвороб або розладів, що пов'язані з дією або рівнями LFA-I, Мас-1 і/або ІСАМ-1, ІС АМ-2 або ІСАМ-3. Використаний тут термін "лікування" охоплює своїм значенням профілактичні і терапевтичні заходи, тобто полегшення симптомів стану, зв'язаного з лейкоінтегрином і/або ІСАМ, у пацієнта, поліпшення оцінних ознак, характерних для таких станів, або запобігання виникненню таких станів та їх симптомів. Терміном "пацієнт" тут позначається будь-який ссавець і переважно людина. Завдяки їхній інгібуючій активності, сполуки за даним винаходом можуть використовува тися для лікування станів, при яких відбувається активація, порушення або інфільтрація Т-клетин і/або лейкоцитів, включаючи, без обмеження, стани, що супроводжуються припливами лейкоцитів у шкіру, очеревину, синовінальну сфер у, легені, нирки і серце. Сполуки відповідно до винаходу можуть використовуватися для лікування станів, що є результатом реакції специфічної або неспецифічної імунної системи пацієнта. До числа станів, пов'язаних з лейкоінтегрином і/або ІСАМ, які можна лікувати за допомогою запропонованих даним винаходом сполук, належать гострі або хронічні реакції типу «трансплантат проти хазяїна» (наприклад, панкреатичний острівковий алотрансплантат) і гостре або хронічне відторгнення трансплантату (наприклад, нирки, печінки, серця, легень, підшлункової залози, кісткового мозку, рогової оболонки, тонкої кишки, шкірних алотрансплантатів, шкірних гомотрансплантатів, гетеротрансплантатів і/або клітин, отриманих із таких органів). Крім того, дані сполуки можуть використовуватися для лікування запальних станів, включаючи, але не обмежуючись лише такими, як розсіяний склероз, ревматоїдний артрит, псоріатичний артрит, остеоартрит, остеопороз, діабети (наприклад, інсулін-запежний цукровий діабет або ювенільний діабет), циститний фіброз, запальна хвороба кишечника, синдром подразнення кишечника, хвороба Крона, виразковий коліт, хвороба Альцгеймера, шок, анкілозний спондиліт, гастрит, кон'юктивіт, панкреатит (гострий або хронічний), синдром багатократного ушкодження органа (наприклад, вторинний після сепсису або травми), інфаркт міокарда, атеросклероз, параліч, ушкодження при переливанні (наприклад, через апарат штучного кровообігу або діалізу нирки), гострий гломерулонефрит, васкуліт, теплове ушкодження (наприклад, сонячний удар), некрозний ентероколіт, синдром, пов'язаний із переливанням гранулоцитів, і/або синдром Шегрена. Сполуки відповідно до винаходу можуть використовуватися для лікування запальних станів шкіри, включаючи екзему, атонічний дерматит, контактний дерматит, кропивницю, склеродермію, псоріаз і дерматит із гострими запальними компонентами. Сполуки також можуть використовуватися для лікування алергій і дихальних станів, включаючи астму, легеневий фіброз, алергічний риніт, кисневе отруєння, емфізему, хронічний бронхіт, гострий дихальний дистресовий синдром і будь-яку хронічну обстр уктивн у легеневу хворобу (COPD). Дані сполуки можуть використовува тися для лікування хронічних інфекційних гепатитів, включаючи гепатит В і гепатит С Крім того, сполуки за даним винаходом можуть використовуватися для лікування аутоімунних хвороб і/або запалень, пов'язаних з аутоімунними розладами, такими як аутоімунні розлади тканин органів (наприклад, синдром Рейнода), аутоімунний тироїдит, ювеїт, системний червоний вовчак, хвороба Адісона, аутоімунний полігландулярний розлад (відомий також як аутоімунний полігландулярний синдром) і хвороба Грейвса. Сполуки згідно з даним винаходом також можуть використовуватися для лікування метостаз або як додатковий засіб для зменшення токсичності шляхом цитокінової терапії для лікування ракових утворень. Сполуки за даним винаходу є корисними також при лікуванні гіпогонадизму, слабкості, сексуальної дисфункції, гіпотрофії, такої як гіпотрофічний синдром, пов'язаний із раком і СНІДом, та анемії. Дані сполуки, крім того, є корисними при лікуванні ракових утворень, включаючи, але не обмежуючись лише такими, як рак молочної залози, мозку, шкіри, яєчників, ендометрію, сечового пухиря, простати, легень, прямої кишки, лімфатичної системи, печінки і нирок. Сполуки за даним винаходом є корисними у лікуванні таких станів, як гірсутизм, вугри, себорея, облисіння, фіброїди, надмірна волосатість, кахексія, поліциститний синдром яєчників, анорексія, контрацепція, синдром вилучення препарату, припинення вагітності і м'яка гіпертрофія простати. Дані сполуки, крім того, можуть застосовуватися як антиангіогенні засоби. Сполуки за даним винаходом можуть бути корисні також як інгібітори білкових пренілтрансфераз і, зокрема, фарнезилтрансферази, і пренілювання онкогенного білка Ras. Сполуки за даним винаходом можуть бути корисними також при лікуванні і/або упередженні хвороб і розладів, зазначених [у заявці WO 01/45704], включеній тут шляхом посилання. При використанні сполук як протизапальних агентів вони можуть вводитися до виникнення, разом з виникненням або після виникнення запалення. У разі профілактичного застосування дані сполуки переважно вводять до виникнення запальної реакції або симптомів запалення (наприклад, до початку, водночас або незабаром після пересадки органа або тканини, але перед будь-якими симптомами відторгнення органа). Введення сполук може запобігати або зменшувати запальні відповіді або симптоми. Даним винаходом пропонуються способи лікування перелічених ви ще станів. Ці способи передбачають уведення пацієнту ефективної кількості, принаймні, однієї сполуки за формулою (І) або її солі. У комбінаціях з сполуками за формулою (І) можуть використовуватися також інші терапевтичні агенти, як описано нижче. У способах за даним винаходом інші терапевтичні агенти можуть уводитися до введення сполук за даним винаходом, одночасно з ними або після їх уведення. Даним винаходом також пропонуються фармацевтичні композиції, спроможні лікувати вищезгадані хвороби і розлади. Композиції за даним винаходом можуть містити інші терапевтичні агенти і включати до свого складу, наприклад, звичайні тверді або рідкі носії чи розріджувачі, а також фармацевтичні добавки, що відповідають вибраному способу введення (наприклад, ексципієнти, зв'язуючі речовини, консерванти, стабілізатори, коригенти і т.д.), і готуватися відповідно до загальноприйнятої фармацевтичної технології. Сполуки за формулою (І) можуть уводитися будь-яким шляхом, підходящим для лікування станів, що відповідає даному місцю ушкодження і кількості призначеного для уведення лікарського засобу. У загальному випадку місцеве уведення є кращим при лікуванні хвороб, пов'язаних зі шкірою, а системне - при лікуванні переважно злоякісних або передзлоякісних станів, хоча можуть застосовуватися й інші шляхи постачання ліків. Наприклад, сполуки можуть уводитися: пероральним шляхом у формі таблеток, капсул, гранул, порошків або рідких складів, включаючи сиропи; місцевим шляхом у формі розчинів, суспензій, гелів або мазей; під язик; трансбукальним шляхом; шляхом парентеральних, підшкірних, внутрішньовенних, внутрішньом'язових або внутрішньогрудинних ін'єкцій або шляхом уливання (наприклад, у формі стерильних ін'єкційних водних або неводних розчинів чи суспензій); інтраназальним шляхом, за допомогою інгаляційного спрею; місцевим шляхом у формі крему або мазі; ректальним шляхом у формі свічок; або у ліпосомальний спосіб. Можуть уводитися однодозові склади, що містять нетоксичні, фармацевтично прийнятні носи або розріджувачі. Сполуки можуть вводитися у формах швидкого звільнення або пролонгованого звільнення. Швидкий і пролонгований види звільнення лікарського засобу можуть здійснюватися за допомогою підхожих фармацевтичних композицій або, особливо у випадку пролонгованого звільнення, за допомогою таких пристроїв як підшкірні імплантати або осмотичні насоси. Типові композиції для місцевого уведення включають до свого складу місцевий носій, такий як PLASTIBASE® (мінеральне масло з поліетиленом). Типові композиції для перорального уведення можуть мати форму суспензій, що можуть містити, наприклад, мікрокристалічну целюлозу для надання препарату потрібного об'єму, альгінову кислоту або альгінат натрію як суспендувального агента, метилцелюлозу як підсилювача в'язкості, і підсолоджувальні речовини або ароматизатори, добре відомі в галузі фармацевтики; або таблеток швидкої дії, що можуть містити, наприклад, мікрокристалічну целюлозу, фосфат кальцію(ІІ), крохмаль, стеарат магнію і/або лактозу та інші ексципієнти, зв'язувальні речовини, наповнювачі, дезінтегратори, розріджувачі і мастила, відомі у даній галузі. При застосуванні перорального шляху введення сполуки за даним винаходом можуть постачатися також у спосіб "під язик" і/або трансбукально, наприклад, за допомогою відформованих за допомогою пресування або сухозаморожених таблеток. Типові композиції можуть включати до свого складу швидкорозчинні розріджувачі, такі як маноза, лактоза, сахароза і/або циклодекстрини. До таких складів можуть також включатися: високомолекулярні ексципієнти, такі як целюлоза (AVICEL®) або поліетиленгліколь (PEG); ексципієнти для полегшення адгезії через слизові оболонки, такі як гідроксипропілцелюлоза (НРС), гідроксипропілметилцелюлоза (НРМС), натрієва карбоксиметилцелюлоза (SCMC) і/або співполімер малеїнового ангідриду (наприклад, GANTREZ®); і регулятори звільнення, такі як поліакрилові співполімери (наприклад, CARBOPOL 934®). Можуть також додаватися мастила, гліданти, смакові коригенти та ароматизатори, барвники і стабілізатори для спрощення процесів виготовлення і користування. Типові композиції для введення через ніс за допомогою аерозолю або шляхом інгаляції включають до свого складу розчини, що можуть містити, наприклад, бензиловий спирт або інші підхожі консерванти, підсилювачі абсорбції для збільшення поглинання і/або біодоступності, і/або інші солюбілізатори чи диспергатори, добре відомі в даній галузі. Типові композиції для парентерального введення мають форму розчинів або суспензій для ін'єкцій, що можуть містити, наприклад, підходящі нетоксичні, парентерально прийнятні розріджувачі або розчинники, такі як маноза, 1,3-бутандіол, вода, розчин Рінгера, ізотонічний розчин хлориду натрію або інші підхожі диспергувальні, зволожувальні та суспендувапьні речовини, включаючи синтетичні моно- або дигліцериди і жирні кислоти, включаючи олеїнову кислоту. Типові композиції для ректального введення мають форму супозиторіїв, які можуть містити, наприклад, підходящі ексципієнти, що не викликають подразнень, такі як какаове масло, синтетичні гліцеридні естери або поліетиленгліколі, що є твердими при звичайних температурах, але приймають рідкий стан і/або розчиняються в ректальній порожнині для звільнення лікарського засобу. Ефективна кількість сполуки за даним винаходом може визначатися фахівцем у даній галузі і включає у себе типові кількості дозування приблизно від 0,05 до 100мг активної сполуки на кілограм маси тіла пацієнта на день, що можуть уводитися однією дозою або розділеними дозами до від 1 до 4 разів за день. Зрозуміло, що визначений рівень дози і частота введення доз для кожного конкретного об'єкта лікування можуть бути різними і залежати від різноманітних чинників, включаючи активність конкретної використовуваної сполуки, метаболічну стабільність і тривалість дії цієї сполуки, тип, вік, масу тіла, загальний стан здоров'я, стать і дієту об'єкта лікування, спосіб і час уведення, швидкість виведення, комбінації лікарського засобу, конкретний стан, що піддається лікуванню, і його тяжкість. Типовими об'єктами лікування є тварини і, зокрема, ссавці, такі як люди і домашні тварини, такі як собаки, кішки, коні і т.п., що страждають на стани, пов'язані з лейкоінтегрином і/або ІСАМ, і/або на будь-які із вищезгаданих хвороб і розладів. Сполуки і композиції за даним винаходом можуть використовуватися відокремлено або в комбінаціях одна з одною і/або з іншими підхожими терапевтичними агентами, корисними у лікуванні згаданих вище хвороб і розладів там, наприклад, де другий лікарський засіб має такий самий або відмінний механізм дії у порівнянні з даними сполуками. До числа таких додаткових терапевтичних агентів можуть бути включені протизапальні речовини, антибіотики, противірусні засоби, антиоксиданти й агенти, що використовуються для лікування респіраторних станів, таких як COPD і астма. У числі Прикладів додаткових підходящих протизапальних засобів, с якими можуть використовуватися сполуки за даним винаходом, можна назвати аспірин, кромолін, недокроміл, теофілін, зилейтон, зафірлукаст, монтелукаст, пранлукаст, індометацин та інгібітори ліпоксигенази; нестероїдні протизапальні лікарські засоби (NSAID) (як-от ібупрофен і напроксин); інгібітори TNF-α (такі як тенідап і рапаміцин або його похідні) або антагоністи TNF-α (наприклад, інфліксимаб, Enbrel®, D2E7, OR1384), модулятори цитокіну (нприклад, інгібітори TNF-альфа конвертуючого ферменту [ТАСЕ], інгібітори интерлейкин-1 конвертуючого ферменту (ІСЕ), антагоністи рецептора інтерлейкину-1), преднізон, декеаметазон, інгібітори циклооксигенази (тобто, інгібітори СОХ-І і/або СОХ-2, такі як Naproxen®, Celebrex® або Vioxx®), агоністи й антагоністи CTLA4-lg (LEA29Y), антагоністи ліганду CD40, інгібітори IMPDH (такі як мікофенолят [CellCept®] і VX-497), метотрексат (FK506), антагоністи інтегрину (наприклад, альфа-4-бета-1, альфа-V-бета-3), інгібітори клітинної адгезії, антагоністи гама інтерферону, інгібітори синтезу простагландину, будезонід, клофаземін, CNI-1493, антагоністи CD4 (наприклад, приліксимаб), інгібітори р38 мітоген-активованої протеїнкінази, інгібітори протеїнтиразинкінази (РТK), інгібітори ІKK, лікарські засоби для лікування синдрому подразненої товстої кишки (наприклад, Zelmac®, Zelnorm® і Махі-К®, описані в US 6,184,231 В1) або інгібітори NF-κΒ (такі як калфостин, CSAID і хіноксаліни, описані [в US 4,200,750]); незв'язані стероїди; модулятори рецептора хімакіну (включаючи антагоністи рецептора CCR1, CCR2, CCR3, CCR4 і CXCR2); інгібітори секреторної і цитозольної фосфоліпази А2, глюкокортикоїди, саліцилати, оксиди азоту й інші імуносупресори; а також інгібітори транслокації ядер, такі як деоксиспергуалін (DSG). Сполуки за даним винаходом можуть використовуватися в комбінаціях з іншими агентами, що застосовуються у лікуванні респіраторних станів, таких як астма, COPD і алергічний риніт, такими як βадренергічні агоністи (такі як альбутерол, тербуталін, формотерол, сальбутамол, сальметерол, бітолтерол, пілбутерол і фенотерол); кортикостероїди (такі як беклометазон, триамцинолон, будезонід, флутиказон, флунізолид, декеаметазон, преднізон і декеаметазон); антагоністи лейкотриену (наприклад, Аколат [Zafirlukast®] і Сінгулер [Montelukast® ]); холінергічні антагоністи мускаринового М3 (наприклад, Spiriva®), інгібітори PDE4 (наприклад, роліпрам, циломіласт [Ariflo®], пікламіласт або рофлуміласт), антагоністи гістаміну Ні, Allegra® (фексофенадин), Claritin® (лоратидин) і/або СІагіпех® (деслоратидин). Як приклади підхожих противірусних засобів для застосування зі сполуками згідно з даним винаходом можна назвати інгібітори на основі нуклеозидів, інгібітори на основі протеаз та інгібітори збирання вірусів. Як приклади підхожих протиостеопорозних речовин для застосування в комбінаціях зі сполуками за даним винаходом можна назвати алендронат, різедронат, РТН, фрагмент РТН, ралоксифен, кальцитонін, антагоністи RANK-ліганду, антагоністи кальцій-чутливи х рецепторів, інгібітори TRAP, селективні модулятори естрогенного рецептора (SERM) та інгібітори аР-1. Як приклади підхожих антиоксидантів для застосування в комбінаціях зі сполуками згідно з даним винаходом можна назвати інгібітори ліпідного перокислення, такі як пробукол, ВО-653, вітамін А, вітамін Е, AGI-1067 і α-ліпоєву кислоту. Сполуки за даним винаходом можуть використовуватися також в комбінаціях з антидіабетичними агентами, такими як бігуанідини (наприклад, метформін), інгібітори глюкозидази (наприклад, акарбоза), інсуліни (включаючи засоби підсилення секреції інсуліну або сенсибілізатори інсуліну), меглітиніди (наприклад, репаглінид), сульфонілсечовини (наприклад, глімепірид, глібурид і гліпизид), бігуанід/глібуридні комбінації (наприклад, тюковане), тіозолідиндіони (наприклад, троглітазон, розиглітазон і піоглітазон), агоністи PPARальфа, агоністи PPAR-гама, подвійні агоністи PPAR альфа/гама, інгібітори SGLT2, інгібітори протеїну, що зв'язує жирні кислоти (аР2), такі [як описано в US 09/519,079, поданої 06.03.2000] заявником даної заявки, глюкагон-подібний пептид-1 (GLP-I), глюкагонфосфорилаза та інгібітори дипептидилпептидази IV (DP4). Крім того, запропоновані сполуки можуть використовува тися з агентами, що підвищують рівні сАМР або cGMP у клітинах з метою терапевтичного ефекту. Наприклад, сполуки за винаходом можуть давати позитивний ефект при використанні в комбінації з інгібіторами фосфодіестерази, включаючи інгібітори PDE1 (такі, як описано в [Journal of Medicinal Chemistry, Vol.40, pp.2196-2210, 1997]), інгібіторами PDE2, інгібіторами PDE3 (такими як ревізинон, пімобендан або олпринон), інгібіторами PDE4 (зазначеними вище), інгібіторами PDE7 або іншими інгібіторами PDE, такими як дипіридамол, цилостазол, силденафіл, денбутилін, теофілін (1,2-диметилксантин), ARIFLO™ (тобто, цис-4-ціано-4-[3-(циклопентилокси)-4-метоксифеніл]циклогексан-1карбонова кислота), арофілін, С-11294А, CDC-801, BAY-19-8004, сипамфілін, SCH351591, YM-976, PD-189659, мезіопрам, пумафентрин, CDC-998, ІС-485 і KW-4490. З погляду можливості їх застосування у лікуванні ішемії сполуки за даним винаходом можуть використовува тися в комбінаціях з агентами інгібування F1F0-АТРази, включаючи ефрапептин, олігоміцин, аутовертин В, азид і сполуки, [описані в US 60/339,108, поданої 10 грудня 2001р.] заявником даної заявки; альфа- або бета-адренергічними блокаторами (такими як пропранолол, надолол, карведіол і празосин), антиангінальними агентами, такими як нітрати, наприклад, нітрати натрію, нітрогліцерин, мононітрат ізосорбіду, динітрат ізосорбіду і нітророзширювачами судин; антиаритмічними речовинами, включаючи агенти класу І (такі як пропафенон); агенти класу II (пропранолол); агенти класу III (такі як соталол, дофетилід, аміодарон, азимілід і ібутилід); агенти класу IV (такі як дитіазем і верапаміл); модуляторами K+-каналу, такі як інгібітори IAch, й інгібітори підродини Kvl, що відчиняють K+-канали, такі як інгібітори lKur , наприклад, сполуки, [описані в US 09/729,731, поданої 05 грудня 2000p.]; і модуляторами щілеподібного сполучення, такі як конектори; антикоагулянтами або антитромботичними агентами, включаючи аспірин, варфарин, ксимелагтран, низькомолекулярні гепарини (такі як ловенокс, еноксапараїн і дальтепарин), антитромбоцитні агенти, такі як GPIIb/GPIIIa блокатори, (наприклад, абсиксимаб, ептифібатид і тирофібан), антагоністи тромбоксанового рецептора (наприклад, іфетробан), антагоністи Ρ2Υ1 і Ρ2Υ12 (наприклад, клопідогрел, тиклопедин, CS-747 і комбінації аспірину з клопідогрелом) та інгібітори фактора Ха (наприклад, фондапринукс); і діуретиками, такими як інгібітори натрій-водневого обміну, хлортіазид, гідрохлортіазид, флуметіазид, гідрофлуметіазид, бендрофлуметіазид, метилхлортіазид, трихлорметіазид, політіазид, бензтіазид, етакринова кислота, трикринафен, хлорталідон, фуросемід, музолімін, буметанід, триамтренен і амілорид. Сполуки за даним винаходом можуть також бути корисні в комбінаціях з антиангіогенними агентами, такими як сполуки, що є інгібіторами рецепторів VEGF, або в сполученнях з протипухлинними агентами, такими як паклітаксел, адриаміцин, епітилони, цисплатин і карбоплатин. Як приклади протиракових та інших цитотоксичних речовин, що можуть використовуватися в комбінаціях зі сполуками за даним винаходом, можна назвати: похідні епітилону, [описані в DE 4138042.8; WO 97/19086, WO 98/22461, WO 98/25929, WO 98/38192, WO 99/01124, WO 99/02224, WO 99/02514, WO 99/03848, WO 99/07692, WO 99/27890, WO 99/28324, WO 99/43653, WO 99/54330, WO 99/54318, WO 99/54319, WO 99/65913, WO 99/67252, WO 99/67253 і WO 00/00485]; циклін-залежні інгібітори кінази, [описані в WO 99/24416]; та інгібітори пренілпротеїн трансферази, [описані в WO 97/30992 і WO 98/54966]. Слід очікувати, що комбінації сполук за даним винаходом з іншими терапевтичними агентами можуть давати адитивні і синергічні ефекти. Такі комбінації можуть збільшувати ефективність введення або зменшувати дозування, знижуючи таким чином імовірність побічної дії даних медикаментів. Зазначені вище додаткові терапевтичні агенти при використанні в комбінаціях зі сполуками за даним винаходом можуть використовуватися, наприклад, у кількостях, позначених у Ph ysicians' Desk Reference (PDR) або іншим чином визначених фа хівцем у даній галузі. У способах згідно з даним винаходом, додаткові терапевтичні агенти можуть уводитися до введення, водночас або після введення сполук за даним винаходом. Сполуки за формулою (І), включаючи сполуки, описані у наведених нижче Прикладах, піддавалися таким, як описано нижче, випробуванням і показали відчутний рівень активності інгібування LFA-1 і/або ІСАМ-1. Випробування Іспит на адгезію HI-HeLa Клітини HI-HeLa вийняли із культуральної колби за допомогою версену (Gibco, GRand-lsland, NY). Після центрифугування клітини ресуспендували в живильному середовищі DMEM (Gibco), 10% ембріональної телячої сироватки (Hyclone, Logan, UT), 1% Pen-Strep (Gibco) і 1% L-глутаміну (Gibco) і висадили для вирощування в кількості 5,000 клітин на ямку на 96-ямковому планшеті. Наступного дня клітини HSB-2 поділили по 2´105/мл середовища для вирощування: RPMI 1640 (Gibco), 10% FCS, 1% Pen-Strep і 1% L-глутаміну. Наступного дня (день 3) клітини центрифугували при 534´G протягом 8 хвилин, промили і ресуспендували в HBSS з концентрацією 5´107/мл. Після цього до суміші мічення й активації добавили Calcein-AM, 10мкМ (Molekular Probes, Eugene, OR), і 100нМ форболміристатацетат (SIGMA, St. Louis, MO). Після інкубування при 37°С протягом 30 хвилин, додали 10мл HBSS, і клітини центрифугували як було описано вище. Потім осад клітин ресуспендували і провели підраховування. Під час того як клітини HSB-2 були мітковими, середовище відсмоктали від клітин HI-HeLa, а планшети один раз промили розчином HBSS і додали до них 50мкл HBSS. Після цього до кожної ямки добавили 50мкл HBSS, що містив розчин випробуваної сполуки, ДМСО або антитіло проти CD18. До клітин HI-HeLa додали по 200000 клітин HSB-2 на ямку в 100мкл і витримали їх в інкубаторі, в темноті, протягом 30 хвилин. Після цього ямки тричі промили для видалення клітин, що не зв'язалися. Далі за допомогою флуоресцентного лічильника визначили кількість зв'язаних HSB-2-клітин. Відсоток інгібування випробуваної сполуки визначали відносно контрольного зразка носія, що служив 0% рівнем інгібування, і блокованої антитілами адгезії, яку приймали за 100% рівень інгібування. Випробування на адгезію HUVEC У перший день випробувань (день 1) людські ендотеліальні клітини умбілікальної вени (HUVEC) (пасаж 3, Clonetics, San Diego, CA) помістили в колбу Т-75, що містила живильне середовище EGM bulletkit (Clonetics). Коли HUVEC-клітини зливалися на 90% (звичайно на 4 день), 96-ямкові культуральні планшети покривали 100мкл/ямку 2,5мкг/мл колагену типу IV миші (Trevigen), розчиненого в 0,1Μ оцтової кислоті. Після інкубування протягом, принаймні, трьох годин колаген видалили, а планшет тричі промили HBSS (Gibco). Колбу з HUVECклітинами обробили трипсином, і HUVEC-клітини висадили у покриті колагеном ямки в кількості 1250 клітин/200мкл/ямку для використанняїх через чотири дні. За 20 годин до використання середовище видалили, і клітини стимулювали 200мкл 10нМ форболміристатацетатом (РМА, Sigma, St. Louis, МО) в EGM. Коли клітини зливалися на 90% (звичайно на 8 день), середовище що містило РМА, видаляли, ямки планшета промивали HBSS, і в ямки добавляли 50 мкл HBSS. Після цього у кожну ямку додавали ще 50мкл розчину, що містив випробувану сполуку, розчину з ДМСО або розчину з блокувальними антитілами проти СD18. На 7 день випробувань клітини HSB-2 поділяли по 2´105/мл у RPMI1640 (Gibco), 10% PCS (Hyclone, Logan, UT), 1% Pen-Strep (Gibco) і 1% L-глутаміну (Gibco). Наступного дня клітини центрифугували при 534´G протягом 8 хвилин, промивали і ресуспендували в HBSS з концентрацією 5´107/мл. Для активації і мічення добавляли СаІсеіп-АМ, 10мкМ (Molekular Probes, Eugene, OR), і 100нМ форболміристатацетат (SIGMA, St. Louis, MO), і клітини інкубували при 37°С протягом 30 хвилин. Після цього до них добавляли 10мл HBSS, клітини піддавали центрифугуванню, ресуспендували і підраховували. До клітин HUVEC додавали 200000 мічених і активованих клітин HSB-2 на ямку в 100мкл, і клітини інкубували у темноті протягом 30 хвилин Для видалення клітин, що не зв'язалися, ямки тричі промивали HBSS. Після цього за допомогою флуоресцентного лічильника підраховували число зв'язаних HSB-2-клітин. Відсоток інгібування випробуваної сполуки визначали відносно контрольного зразка носія, що служив 0% рівнем інгібування, і блокованої антитілами адгезії, яку приймали за 100% рівень інгібування. Приклади У наведених нижче Прикладах ілюструються втілення сполук за даним винаходом і вихідних продуктів, не обмежуючи цим об'єму винаходу, визначеному його формулою. У даному описі для зручності позначень використовується перелічена нижче абревіатура. Абревіатура АІСІ 3: хлорид алюмінію Ас2 О: оцтовий ангідрид AcONa: ацетат натрію т. кипіння: температура кипіння CH3CN: ацетонітрил DCC: дициклогексилкарбодиімід DCE: дихлоретан DCM: ди хлорметан