Інгібітори цитозольної фосфоліпази а2

1. Сполука формули: 2 (11) 1 3 77472 n дорівнює цілому числу від 0 до 3; n1 дорівнює цілому числу від 1 до 3; n2 дорівнює цілому числу від 0 до 4; n3 дорівнює цілому числу від 0 до 3; n4 дорівнює цілому числу від 0 до 2; X1 вибраний з хімічного зв'язку, -S-, -O-, -S(O)-, S(O)2,- -NH-, -NHC(O)-, -C=C-, C1-C6алкіл N , C1-C6алкіл H N 4 (С1-С3алкіл) N , H N O , (С1-С3алкіл) N O N O O або ; R1 вибраний з С1-С6алкільної, С1-С6фторованої алкільної, С3-С6циклоалкільної, тетрагідропіранільної, камфорильної, адамантильної, CN, -N(С1С6алкільної)2, фенільної, піридинільної, піримідинільної, фурильної, тієнільної, нафтильної, морфолінільної, триазолільної, піразолільної, піперидинільної, піролідинільної, імідазолільної, піперазинільної, тіазолідинільної, тіоморфолінільної, тетразольної, індольної, бензоксазольної, бензофуранової, імідазолідин-2-тіонової, 7,7диметилбіцикло[2.2.1]гептан-2-онової, бензо[1.2.5]оксадіазольної, 2-окса-5азабіцикло[2.2.1]гептанової, піперазин-2-онової або піролільної груп, кожна з яких необов'язково заміщена 1-3, переважно 1-2, замісниками, незалежно вибраними з Н, галогену, -CN, -СНО, -СF3, ОСF3, -ОН, С1-С6алкілу, С1-С6алкокси, -NH2, -N(С1С6алкіл)2, -NН(С1-С6алкіл), -NН-C(O)-(С1-С6алкіл), NO2, -SO2(С1-С3алкіл), -SO2NH2, -SO2NH(С1С3алкіл), -SO2N(С1-С3алкіл)2, -COOH, -CH2-COOH, -СН2-N(С1-С6алкіл), -СН2-N(С1-С6алкіл)2, -CH2-NH2, піридину, 2-метилтіазолу, морфоліно, 1-хлор-2метилпропілу, -С1-С6тіоалкілу, фенілу (додатково необов'язково заміщеного галогенами), бензилокси, -(С1-С3алкіл)С(O)СН3, -(С1-С6алкіл)ОСН3, C(O)NH2 або O O O O S O N S N (С1-С3алкіл) N (С1-С3алкіл) S N S O O або (C1-C3алкіл) N S O O ; R2 являє собою кільцеву групу, вибрану з фенільної, піридинільної, піримідинільної, фурильної, тієнільної або піролільної груп, причому кільцева група заміщена групою формули -(СН2)n4-СО2Н або міметиком фармацевтично прийнятної кислоти, вибраним з групи, що складається з: N N HN OH , , O HN N O N N O , O N , S , O O S N або O , Ra O Ra O NH N N SO2NH2 , N N N O , , , H O N , (C1-C3алкіл) N , O O S , H O S NH , , O ; або Х2 вибраний з -O-, -СН2-, -S-, -SO-, -SO2, -NH-, C(O)-, HN N OH O OH O , , 5 NH O HN O O O Rb Rb , , HN NH N N O N Rb OH , , HO N N N N N N HO , , N HO N HN N N N O N , , O O HN HN O O N O S , , OH O NH2 O NH , , ORc O OH NH O B N R2 , , O O S OH O 77472 6 Н, галогену, -CN, -СНО, -СF3, -ОСF3, -ОН, -С1С6алкілу, -С1-С6алкокси, -С1-С6тіоалкілу, -NH2, N(С1-С6алкіл)2, -NН(С1-С6алкіл), -NН-С(O)-(С1С6алкіл) або -NO2; R3 вибраний з Н, галогену, -CN, -СНО, -СF3, -ОСF3, -ОН, -С1-С6алкілу, С1-С6алкокси, С1-С6тіоалкілу, NH2, -N(С1-С6алкіл)2, -NH(С1-С6алкіл), -NН-C(O)(С1-С6алкіл) або –NO2; R4 вибраний з Н, галогену, -CN, -СНО, -СF3, -ОСF3, -ОН, -С1-С6алкілу, -С1-С6алкокси, -С1-С6тіоалкілу, NH2, -N(С1-С6алкіл)2, -NН(С1-С6алкіл), -NН-C(O)(С1-С6алкіл), -NO2, -NН-С(O)-N(С1-С3алкіл)2, -NНC(O)-NH(С1-С3алкіл), -NН-C(O)-O-(С1-С3алкіл), SO2-С1-С6алкілу, -S-С3-С6циклоалкілу, -S-СН2-С3С6циклоалкілу, -SO2-С3-С6циклоалкілу, -SO2-СН2С3-С6циклоалкілу, С3-С6циклоалкілу, -СН2-С3С6циклоалкілу, -O-С3-С6циклоалкілу, -O-СН2-С3С6циклоалкілу, фенілу, бензилу, бензилокси, морфоліно або інших гетероциклів, таких як піролідино, піперидин, піперазин, фуран, тіофен, імідазол, тетразол, піразин, піразолон, піразол, імідазол, оксазол або ізоксазол, причому кільця кожної з даних R4-груп необов'язково заміщені 1-3 замісниками, вибраними з групи Н, галогену, -CN, -СНО, СF3, -ОН, -С1-С6алкілу, -С1-С6алкокси, -NH2, -N(С1С6алкіл)2, -NН(С1-С6алкіл), -NН-C(O)-(С1-С6алкіл), NO2, -SO2(С1-С3алкіл), -SO2NH(С1-С3алкіл), SO2N(С1-С3алкіл)2 або –ОCF3; або її фармацевтично прийнятна сольова форма. 2. Сполука за п. 1, де R являє собою -(CH2)n-A. 3. Сполука за п. 1 або 2, де n дорівнює 0. 4. Сполука за будь-яким з пп. 1 - 3, де А являє собою групу: O HN N , C H , де В і С є такими, як визначено в п. 1. 5. Сполука за будь-яким з пп.1-4, де В і С незалежно являють собою незаміщені фенільну, піридинільну, піримідинільну, фурильну, тієнільну або піролільну групи. 6. Сполука за будь-яким з пп. 1-3, де А являє собою групу: , O O HN O OH O O , N , де Ra вибраний з -СF3, -СН3, фенілу або бензилу, причому фенільна або бензильна група необов'язково заміщена 1 - 3 групами, вибраними з С1С6алкілу, С1-С6алкокси, С1-С6тіоалкілу, -СF3, галогену, -ОН або -СООН; Rb вибраний з –СF3, -СН3, NH2, фенілу або бензилу, причому фенільна або бензильна група необов'язково заміщена 1 - 3 групами, вибраними з С1-С6алкілу, С1-С6алкокси, С1С6тіоалкілу, -СF3, галогену, -ОН або -СООН; і Rc вибраний з –СF3 або С1-С6алкілу; і, крім того, R2, необов'язково заміщений 1 або 2 додатковими замісниками, незалежно вибраними з . 7. Сполука за будь-яким з пп. 1-6, де R3 вибраний з Н, галогену, -CN, -СНО, -СF3, -ОН, -С1-С6алкілу, С1-С6алкокси, -С1-С6тіоалкілу, -NH2, -N(С1С6алкіл)2, -NH(С1-С6алкіл), -NH-С(O)-(С1-С6алкіл) або -NO2-. 8. Сполука за будь-яким з пп. 1-7, де R4 вибраний з Н, галогену, -CN, -СНО, -СF3, -ОН, -С1-С6алкілу, С1-С6алкокси, -С1-С6тіоалкілу, -NH2, -N(С1С6алкіл)2, -NH(С1-С6алкіл), -NH-С(O)-(С1-С6алкіл), NO2, морфоліно або інших гетероциклів, таких як піролідино, піперидин, піперазин, фуран, тіофен, імідазол, тетразол, піразин, піразолон, піразол, імідазол, оксазол або ізоксазол. 9. Сполука за будь-яким з пп. 1-8, де R3 і R4 знаходяться в 5 і 6 положеннях індольного кільця. 7 77472 8 10. Сполука за будь-яким з пп. 1-9, де n3 дорів21. Сполука за п. 1, що має формулу (II) або (III): R2 нює 1. (CH2)n3 X2 11. Сполука за будь-яким з пп. 1-10, де Х2 являє (CH2)n1 NH R3 собою -O-, -SO2-, -NH- або -СН2-. S (CH2)n2 X1 R1 12. Сполука за будь-яким з пп. 1-11, де R2 являє N (II) O R4 O собою групу, вибрану з: R9 3 2 1 6 (CH2)n4-COOH 4 5 , R8 ; (CH2)n4-COOH R9 1 (CH2)n1 NH R4 3 2 R2 (CH2)n3 X2 4 S 5 6 N R3 R8 O (CH2)n2 X1 R1 (ІІІ) O або R9 2 1 3 6 4 5 R8 (CH2)n4-COOH ; або фармацевтично прийнятний міметик кислоти, де n4 дорівнює 0-2; і R8 і R9 незалежно вибрані з Н, галогену, -CN, СНО, -СF3, -ОН, -С1-C6алкілу, -С1-C6алкокси, -С1C6тіоалкілу, -NH2, -N(С1-C6алкіл)2, -NH(С1-C6алкіл), -NН-C(O)-(С1-C6алкіл) або -NO2. 13. Сполука за будь-яким з пп. 1-12, де n4 дорівнює 0. 14. Сполука за будь-яким з пп. 1-13, де -(CH2)n4CO2H або фармацевтично прийнятний міметик кислоти знаходиться в положенні 4. 15. Сполука за будь-яким з пп. 1-14, де n1 дорівнює 1 або 2. 16. Сполука за будь-яким з пп. 1-15, де n2 дорівнює 0, 1 або 2. 17. Сполука за будь-яким з пп. 1-15, де n1 і n2 дорівнюють 1. 18. Сполука за будь-яким з пп. 1-17, де Х1 вибраний з хімічного зв'язку, -S-, -O-, -NH- або -N(С1С3алкіл)-. 19. Сполука за будь-яким з пп. 1-18, де R1 вибраний із С1-С6алкілу, С3-С6циклоалкілу, фенілу, піридинілу, нафтилу, тетразолу, кожний з яких необов'язково заміщений 1 - 3 замісниками, незалежно вибраними з Н, галогену, -CN, -СНО, -СF3, -ОСF3, ОН, -С1-С6алкілу, -С1-С6алкокси, -NH2, -N(С1С6алкіл)2, -NH(С1-С6алкіл), -NН-С(O)-(С1-С6алкіл), NО2, -SO2(С1-С3алкіл), -SO2NH2, -SO2NH(С1С3алкіл), -SO2N(С1-С3алкіл)2, -СООН, -СН2-СООН, -СН2-N(С1-С6алкіл), -CH2-N(С1-С6алкіл)2, -СН2-NНС1-С6тіоалкілу, фенілу (додатково необов'язково заміщеного галогенами), бензилокси, -(С1С3алкіл)С(O)СН3, -(С1-С3алкіл)ОСН3, -C(O)NH2. 20. Сполука за будь-яким з пп. 1-18, де R1 має формулу: R5 R6 , де n1, n2, n3, n4, X1, X2, R1, R2, R3 і R4 є такими, як визначено в п. 1, або її фармацевтично прийнятна сіль. 22. Сполука за п. 21, де n3=1. 23. Сполука за п. 21 або 22, де R2 являє собою феніл, заміщений групою формули -(СH2)n4-СО2Н, і необов'язково заміщений 1 або 2 додатковими замісниками, незалежно вибраними з Н, галогену, -CN, -СНО, -СF3, -ОН, -С1-С6алкілу, -С1-С6алкокси, -С1-С6тіоалкілу, -NH2, -N(С1-С6алкіл)2, -NН(С1С6алкіл), -NН-С(O)-(С1-С6алкіл) або –NO2. 24. Сполука за п. 1, що має формулу (IV) або (V): X2 , де R5, R6, R6' незалежно вибрані з Н, галогену, CN, -СНО, -СF3, -ОСF3, -ОН, С1-С6-алкілу, -С1С6алкокси, -NH2, -NН(С1-С6алкіл)2, -NН(С1-С6алкіл), -NН-C(O)-(С1-С6алкіл) або –NO2. R5 (CH2)n1 NH R3 S N R4 O (CH2)n2 X1 R6 (IV) R6' O , X2 R2 R5 (CH2)n1 NH R4 S N R3 O (CH2)n2 X1 R6 R6' O (V) , де: n1 дорівнює цілому числу від 1 до 3; n2 дорівнює цілому числу від 1 до 3; R5, R6 і R6' незалежно вибрані з Н, галогену, -CN, СНО, -СF3, -ОН, -С1-C6алкілу, -С1-C6алкокси, -NH2, -N(С1-C6алкіл)2, -NH(С1-C6алкіл), -NH-C(O)-( С1C6алкіл) або –NO2; X1 вибраний з хімічного зв'язку, -S-, -O-, -NH- або NH(С1-C3алкіл)-; Х2 вибраний з -O-, -SO2- або –CH2-; R2 являє собою групу, вибрану з: R9 2 1 R6 ' R2 3 6 (CH2)n4-COOH 4 5 R8 ; 9 77472 10 С6алкокси, -NH2, -N(C1-C6алкіл)2, -NН(C1-C6алкіл), NH-С(O)-(C1-C6алкіл) або -NO2; 3 R8 і R9 незалежно вибрані з Н, галогену, -CN, 4 R9 2 1 5 СНО, -СF3, -ОН, -С1-С6алкілу, -С1-С6алкокси, -NH2, 6 R8 -N(C1-C6алкіл)2, -NН(C1-C6алкіл), -NH-С(O)-(C1; C6алкіл) або -NO2; або її фармацевтично прийнят3 на сольова форма. 4 R9 2 26. Сполука за п. 25 формули (VI) або (VII), де: 1 5 6 n1 дорівнює 1 і n2 дорівнює 1. (CH2)n4-COOH R8 27. Сполука за будь-яким з пп. 1-26, де Х1 являє ; собою хімічний зв'язок. 28. Сполука за п. 1, яка вибрана з групи, що склаR8 і R9 незалежно вибрані з Н, галогену, -CN, дається з СНО, -СF3, -ОН, -С1-С6алкілу, -С1-С6алкокси, -NH2, 4-[2-(1-бензгідрил-2-{2-N(С1-С6алкіл)2, -NН(С1-С6алкіл), -NH-С(O)-(С1[(бензилсульфоніл)аміно]етил}-5-хлор-1Н-індол-3С6алкіл) або –NO2; іл)етокси]бензойної кислоти; n4 дорівнює цілому числу від 0 до 2; 4-[2-(1-бензгідрил-5-хлор-2-{2R3 вибраний з Н, галогену, -CN, -СНО, -СF3, -ОН, [(ізопропілсульфоніл)аміно]етил}-1Н-індол-3С1-С6алкілу, С1-С6алкокси, іл)етокси]бензойної кислоти; -С1-С6тіоалкілу, -NH2, -N(С1-С6алкіл)2, -NH(С14-[2-(1-бензгідрил-2-{2С6алкіл), -NH-С(O)-(С1-С6алкіл) або –NO2; і [(бутилсульфоніл)аміно]етил}-5-хлор-1Н-індол-3R4 вибраний з Н, галогену, -CN, -СНО, -СF3, -ОН, іл)етокси]бензойної кислоти; С1-С6алкілу, -С1-С6алкокси, -С1-С6тіоалкілу, -NH2, 4-{2-[1-бензгідрил-5-хлор-2-(2-{[(1-метил-1НN(С1-С6алкіл)2, -NН(С1-С6алкіл), -NH-C(O)-(С1імідазол-4-іл)сульфоніл]аміно}етил)-1Н-індол-3С6алкіл), -NO2, морфоліно або інших гетероциклів, іл]етокси}бензойної кислоти; таких як піролідино, піперидин, піперазин, фуран, 4-{2-[1-бензгідрил-2-(2-{[(5-бром-6-хлор-3тіофен, імідазол, тетразол, піразин, піразолон, піридиніл)сульфоніл]аміно}етил)-5-хлор-1Н-індолпіразол, імідазол, оксазол або ізоксазол; або її 3-іл]етокси)бензойної кислоти; фармацевтично прийнятна сольова форма. 4-[2-(1-бензгідрил-5-хлор-2-{2-[({[(1R)-7,7-диметил25. Сполука за п. 1, що має формулу (VI) або (VII): 2-оксобіцикло[2.2.1]гепт-1R X ил]метил}сульфоніл)аміно]етил}-1Н-індол-3R іл)етокси]бензойної кислоти; (CH ) NH R R 4-(2-{1-бензгідрил-5-хлор-2-[2S (CH ) X (VI), ({[(метилсульфоніл)метил]сульфоніл}аміно)етил]N R O R' O 1Н-індол-3-іл}етокси)бензойної кислоти; 4-(2-{1-бензгідрил-5-хлор-2-[2-({[(2-(1нафтил)етил]сульфоніл}аміно)етил]-1Н-індол-3іл}етокси)бензойної кислоти; R9 4-{2-[1-бензгідрил-5-хлор-2-{2-[({2O X2 нітробензил}сульфоніл)аміно]етил}-1Н-індол-3R8 R5 OH іл)етокси]бензойної кислоти; R4 R6 (CH2)n1 NH 4-{2-[1-бензгідрил-5-хлор-2-(2-{[(3,4(CH2)n2 X1 S (VII) дихлорбензил)сульфоніл]аміно}етил)-1Н-індол-3R6 ' N R3 O O іл]етокси}бензойної кислоти; 4-{2-[1-бензгідрил-5-хлор-2-(2-{[(3,5дихлорбензил)сульфоніл]аміно}етил)-1Н-індол-3, іл]етокси}бензойної кислоти; де: 4-(2-{1-бензгідрил-5-хлор-2-(2-({[(3Х1 вибраний з хімічного зв'язку, -S-, -O-, -NH- або (трифторметил)бензил]сульфоніл}аміно)етил]-1НNH(C1-C3алкіл)-; індол-3-іл}етокси)бензойної кислоти; Х2 вибраний з -O-, -SO2- або –СН2; 4-(2-{1-бензгідрил-5-хлор-2-(2-({[(4R3 вибраний з Н, галогену, -CN, -СНО, -СF3, -ОН, (трифторметил)бензил]сульфоніл}аміно)етил]-1НC1-C6алкілу, -C1-C6алкокси, -C1-C6тіоалкілу, -NH2, індол-3-іл}етокси)бензойної кислоти; N(C1-C6алкіл)2, -NН(C1-C6алкіл), -NH-С(O)-(C14-{2-[1-бензгідрил-5-хлор-2-(2-{[(4C6алкіл) або -NO2; і фторбензил)сульфоніл]аміно}етил)-1Н-індол-3R4 вибраний з Н, галогену, -CN, -СНО, -СF3, -ОН, іл]етокси}бензойної кислоти; C1-C6алкілу, -C1-C6алкокси, -C1-C6тіоалкілу, -NH2, 4-{2-[1-бензгідрил-5-хлор-2-(2-{[(4N(C1-C6алкіл)2, -NН(C1-C6алкіл), -NH-С(O)-(C1хлорбензил)сульфоніл]аміно}етил)-1Н-індол-3C6алкіл), -NO2, морфоліно або інших гетероциклів, іл)етокси}бензойної кислоти; таких як піролідино, піперидин, піперазин, фуран, 2-(2-{[(2-амінобензил)сульфоніл]аміно}етил)-4-{2тіофен, імідазол, тетразол, піразин, піразолон, [1-бензгідрил-5-хлор-1Н-індол-3піразол, імідазол, оксазол або ізоксазол; іл]етокси}бензойної кислоти; n1 дорівнює цілому числу від 1 до 2; 4-{2-[1-бензгідрил-5-хлор-2-(2n2 дорівнює цілому числу від 1 до 2; {[(диметиламіно)сульфоніл]аміно}етил)-1Н-індолR5, R6 і R6' незалежно вибрані з Н, галогену, -CN, 3-іл]етокси}бензойної кислоти; СНО, -СF3, -ОСF3, -ОН, -С1-С6алкілу, -С1(CH2)n4-COOH 2 2 5 4 2 n1 6 2 n2 3 1 6 11 77472 12 4-{2-[1-бензгідрил-5-хлор-2-(2-{[(3,4бензгідрил-5-хлор-1Н-індол-3-іл}етокси)бензойної дифторбензил)сульфоніл]аміно}етил)-1Н-індол-3кислоти; іл]етокси}бензойної кислоти; 4-(2-{1-бензгідрил-5-хлор-2-[2-(44-{2-[1-бензгідрил-5-хлор-2-(2-{[(2метансульфонілфенілметансульфоніламіно)етил]нафтилметил)сульфоніл]аміно}етил)-1Н-індол-31Н-індол-3-іл}етокси)бензойної кислоти; іл]етокси}бензойної кислоти; 4-(2-{1-бензгідрил-5-хлор-2-[2-(43-({[(2-{1-бензгідрил-3-[2-(4-карбоксифеноксі)етил]діетилсульфамоїлфенілметансу5-хлор-1Н-індол-2льфоніламіно)етил]-1Н-індол-3іл}етил)аміно]сульфоніл}метил)бензойної кислоти; іл}етокси)бензойної кислоти; 4-(2-{1-бензгідрил-5-хлор-2-[2-({[(Е)-24-{3-[1-бензгідрил-5-хлор-2-(2фенілетеніл]сульфоніл}аміно)етил]-1Н-індол-3фенілметансульфоніламіноетил)-1Н-індол-3іл}етокси)бензойної кислоти; іл]пропіл}бензойної кислоти; 4-{2-[1-бензгідрил-5-хлор-2-(24-{3-[1-бензгідрил-5-хлор-2-(2-{[(3,5{[(трифторметил)сульфоніл]аміно}етил)-1Н-індолдихлорбензил)сульфоніл]аміно}етил)-1Н-індол-33-іл]етокси}бензойної кислоти; іл]пропіл}бензойної кислоти; 4-[2-(1-бензгідрил-5-хлор-2-{24-{3-[1-бензгідрил-5-хлор-2-(2-{[(3,4[(циклопропілсульфоніл)аміно]етил}-1Н-індол-3дихлорбензил)сульфоніл]аміно}етил)-1Н-індол-3іл)етокси]бензойної кислоти; іл]пропіл}бензойної кислоти; 4-(2-{1-бензгідрил-2-[2-({[3,54-[2-(1-бензгідрил-5-хлор-2-(2біс(трифторметил)бензил]сульфоніл}аміно)етил][(метилсульфоніл)аміно]етил)-1Н-індол-35-хлор-1Н-індол-3-іл}етокси)бензойної кислоти; іл]етокси}бензойної кислоти; 2-{[(2-{1-бензгідрил-3-[2-(4-карбоксифеноксі)етил]4-[2-(1-бензгідрил-5-хлор-2-{25-хлор-1Н-індол-2[(фенілсульфоніл)аміно]етил}-1Н-індол-3іл}етил)аміно]сульфоніл}бензойної кислоти; іл]етокси}бензойної кислоти; 4-[2-(1-бензгідрил-5-хлор-2-{2-[(24-(2-{1-бензгідрил-5-хлор-2-[2-({[3нафтилсульфоніл)аміно]етил}-1Н-індол-3(трифторметил)бензил]сульфоніл}аміно)етил]-1Ніл)етокси]бензойної кислоти; індол-3-іл}етокси)бензойної кислоти; 4-{2-[1-бензгідрил-5-хлор-2-(2-{[(3,52-{[(2-{[(2-{1-бензгідрил-3-[2-(4дихлорфеніл)сульфоніл]аміно}етил)-1Н-індол-3карбоксифеноксі)етил]-5-хлор-1Н-індол-2іл]етокси}бензойної кислоти; іл}етил)аміно]сульфоніл}етил)аміно]карбоніл}бенз 4-{2-[1-бензгідрил-5-хлор-2-(2-{[(3,4ойної кислоти; дихлорфеніл)сульфоніл]аміно}етил)-1Н-індол-34-{2-[{1-бензгідрил-5-хлор-2-(2-{[(3іл]етокси}бензойної кислоти; (піридинілметил)сульфоніл]аміно}етил)-1Н-індол4-{2-[1-бензгідрил-5-хлор-2-(2-{[(2,33-іл]етокси}бензойної кислоти; дихлорбензил)сульфоніл]аміно}етил)-1Н-індол-34-{2-[{1-бензгідрил-5-хлор-2-(2-{[(4іл]етокси}бензойної кислоти; (піридинілметил)сульфоніл]аміно}етил)-1Н-індол4-{2-[1-бензгідрил-5-хлор-2-(2-{[(2,43-іл]етокси}бензойної кислоти; дихлорбензил)сульфоніл]аміно}етил)-ІН-індол-34-{2-[{1-бензгідрил-5-хлор-2-(2-{[(2іл]етокси}бензойної кислоти; (піридинілметил)сульфоніл]аміно}етил)-1Н-індол4-{2-[1-бензгідрил-5-хлор-2-(2-{[(2,43-іл]етокси}бензойної кислоти; дихлорбензил)сульфоніл]аміно}етил)-1Н-індол-34-{3-[1-бензгідрил-5-хлор-2-(2-{[(2,6іл]етокси}бензойної кислоти; диметилбензил)сульфоніл]аміно}етил)-1Н-індол-34-{2-[1-бензгідрил-5-хлор-2-(2-{[(4-хлор-2іл]пропіл}бензойної кислоти; нітробензил)сульфоніл]аміно}етил)-1Н-індол-34-{2-[1-бензгідрил-5-хлор-2-(2іл]етокси)бензойної кислоти; {[(циклогексилметил)сульфоніл]аміно}етил)-1Н4-[2-(1-бензгідрил-2-{2індол-3-іл]етокси}бензойної кислоти; [(бензилсульфоніл)аміно]етил}-5-морфолін-4-іл4-{2-[1-бензгідрил-5-хлор-2-(2-{[(41Н-індол-3-іл)етокси]бензойної кислоти; нітробензил)сульфоніл]аміно}етил)-1Н-індол-34-{2-[1-бензгідрил-5-хлор-2-(2-{[(2іл]етокси)бензойної кислоти; ціанобензил)сульфоніл]аміно}етил)-1Н-індол-34-{2-[1-бензгідрил-5-хлор-2-(2-{[(3іл]етокси}бензойної кислоти; нітробензил)сульфоніл]аміно}етил)-1Н-індол-34-{2-[1-бензгідрил-5-хлор-2-(2-{[(2іл]етокси}бензойної кислоти; ціанобензил)сульфоніл]аміно}етил)-1Н-індол-34-{2-[1-бензгідрил-5-хлор-2-(2-[({2іл]етокси}бензойної кислоти; нітробензил}сульфоніл)аміно]етил}-1Н-індол-34-{2-[1-бензгідрил-5-хлор-2-(2-{[(3іл)пропіл]бензойної кислоти; ціанобензил)сульфоніл]аміно}етил)-1Н-індол-34-{3-[1-бензгідрил-5-хлор-2-(2-{[(4іл)етокси}бензойної кислоти; фторбензил)сульфоніл]аміно}етил)-1Н-індол-34-{2-[1-бензгідрил-5-хлор-2-(2-{[(4іл]пропіл}бензойної кислоти; ціанобензил)сульфоніл]аміно}етил)-1Н-індол-34-(3-{1-бензгідрил-5-хлор-2-[2-({[4іл]етокси}бензойної кислоти; (трифторметил)бензил]сульфоніл}аміно)етил]-1Н4-(2-{1-бензгідрил-5-хлор-2-[2-({[4-(1індол-3-іл}пропіл)бензойної кислоти; піперидинілсульфо4-(3-{1-бензгідрил-5-хлор-2-[2-({[3ніл)бензил]сульфоніл}аміно)етил]-1Н-індол-3(трифторметил)бензил]сульфоніл}аміно)етил]-1Ніл}етокси)бензойної кислоти; індол-3-іл}пропіл)бензойної кислоти; 4-(2-{2-[2-({[4(аміносульфоніл)бензил]сульфоніл}аміно)етил]-1 13 77472 14 4-{3-[1-бензгідрил-5-хлор-2-(2-{[(44-(2-{1-бензгідрил-5-хлор-2-[2-(2,6хлорбензил)сульфоніл]аміно}етил)-1Н-індол-3диметилфенілсульфанілметансуіл]пропіл}бензойної кислоти; льфоніламіно)етил]-1Н-індол-34-{3-[1-бензгідрил-5-хлор-2-(2-{[(2іл}етокси)бензойної кислоти; піридинілметил)сульфоніл]аміно}етил)-1Н-індол-34-(2-{1-бензгідрил-5-хлор-2-[2-(2іл]пропіл}бензойної кислоти; метоксифенілсульфанілметансу4-{3-[1-бензгідрил-5-хлор-2-(2-{[(3льфоніламіно)етил]-1Н-індол-3піридинілметил)сульфоніл]аміно}етил)-1Н-індол-3іл}етокси)бензойної кислоти; іл]пропіл}бензойної кислоти; 4-(2-{1-бензгідрил-5-хлор-2-[2-(2-хлор-64-{3-[1-бензгідрил-5-хлор-2-(2-{[(4метилфенілсульфанілметансульфоніламіно)етил]піридинілметил)сульфоніл]аміно}етил)-1Н-індол-31Н-індол-3-іл}етокси)бензойної кислоти; іл]пропіл}бензойної кислоти; 4-(2-{1-бензгідрил-5-хлор-2-[2-(3,54-{3-[1-бензгідрил-5-хлор-2-(2-{[(2дихлорфенілсульфанілметансухлорбензил)сульфоніл]аміно}етил)-1Н-індол-3льфоніламіно)етил]-1Н-індол-3іл]пропіл}бензойної кислоти; іл}етокси)бензойної кислоти; 4-{3-[1-бензгідрил-5-хлор-2-(2-{[(34-(2-{1-бензгідрил-5-хлор-2-[2-(3,4нітробензил)сульфоніл]аміно}етил)-1Н-індол-3диметоксифенілсульфанілметаніл]пропіл}бензойної кислоти; сульфоніламіно)етил]1Н-індол-34-{3-[1-бензгідрил-5-хлор-2-(2-{[(3іл}етокси)бензойної кислоти; хлорбензил)сульфоніл]аміно}етил)-1Н-індол-34-(2-{1-бензгідрил-5-хлор-2-[2-(2-морфолін-4іл]пропіл}бензойної кислоти; ілетансульфоніламіно)етил]-1Н-індол-34-{3-[1-бензгідрил-5-хлор-2-(2-{[(2,5іл}етокси)бензойної кислоти; дихлорбензил)сульфоніл]аміно}етил)-1Н-індол-34-(2-{1-бензгідрил-5-хлор-2-[2-(2-піразол-1іл]пропіл}бензойної кислоти; ілетансульфоніламіно)етил]-1Н-індол-34-{3-[1-бензгідрил-5-хлор-2-(2-{[(3іл}етокси)бензойної кислоти; метоксибензил)сульфоніл]аміно}етил)-1Н-індол-34-(2-{1-бензгідрил-5-хлор-2-[2-(2іл]пропіл}бензойної кислоти; феніламіноетансульфоніламіно)етил]-1Н-індол-34-{3-[2-(2-{[(2-амінобензил)сульфоніл]аміно}етил)іл}етокси)бензойної кислоти; 1-бензгідрил-5-хлор-1Н-індол-34-(2-{1-бензгідрил-5-хлор-2-[2-({[2-(1,4-діокса-8іл]пропіл}бензойної кислоти; азаспіро[4.5]дец-8-ил)етил]сульфоніл}аміно)етил]4-{3-[1-бензгідрил-5-хлор-2-(2-{[(21Н-індол-3-іл}етокси)бензойної кислоти; метилбензил)сульфоніл]аміно}етил)-1Н-індол-34-[2-(1-бензгідрил-5-хлор-2-{2-[({2-[4-(2-піридиніл)іл]пропіл}бензойної кислоти; 1-піперазиніл]етил}сульфоніл)аміно]етил}-1Н4-{2-[1-бензгідрил-5-хлор-2-(2-{[(4індол-3-іл)етокси]бензойної кислоти; трифторметоксибензил)сульфоніл]аміно}етил)-1Н4-(2-{1-бензгідрил-5-хлор-2-[2-({[2-(1Н-1,2,4індол-3-іл]етокси}бензойної кислоти; триазол-1-іл)етил]сульфоніл}аміно)етил]-1Н-індол4-{2-[1-бензгідрил-5-хлор-2-(2-{[(2-фтор-63-іл}етокси)бензойної кислоти; нітробензил)сульфоніл]аміно}етил)-1Н-індол-34-(2-{1-бензгідрил-5-хлор-2-[2-({[2-(3,5-диметиліл]етокси}бензойної кислоти; 1Н-піразол-1-іл)етил]сульфоніл}аміно)етил]-1Н4-{2-[1-бензгідрил-5-хлор-2-(2-{[(2індол-3-іл}етокси)бензойної кислоти; дихлорбензил)сульфоніл]аміно}етил)-1Н-індол-34-(2-{1-бензгідрил-5-хлор-2-[2-({[2-(3-метил-1Ніл]етокси}бензойної кислоти; піразол-1-іл)етил]сульфоніл}аміно)етил]-1Н-індол4-{2-[1-бензгідрил-5-хлор-2-(2-{[(2,63-іл}етокси)бензойної кислоти; дифторбензил)сульфоніл]аміно}етил)-1Н-індол-34-(2-{1-бензгідрил-5-хлор-2-[2-({[2-(4-метил-1Ніл]етокси}бензойної кислоти; піразол-1-іл)етил]сульфоніл}аміно)етил]-1Н-індол4-(2-{1-бензгідрил-5-хлор-2-[2-({[(6-хлор-33-іл}етокси)бензойної кислоти; піридиніл)метил]сульфоніл}аміно)етил]-1Н-індол4-[2-(1-бензгідрил-5-хлор-2-{2-[({2-[(2R,6S)-2,63-іл}етокси)бензойної кислоти; диметил-14-(2-{1-бензгідрил-5-хлор-2-[2-({[(5,6-дихлор-2піперидиніл]етил}сульфоніл)аміно]етил}-1Н-індолпіридиніл)метил]сульфоніл}аміно)етил]-1Н-індол3-іл)етокси]бензойної кислоти; 3-іл}етокси)бензойної кислоти; 4-(2-{1-бензгідрил-5-хлор-2-[2-({[2-(2-тіоксо-14-{2-[1-бензгідрил-5-хлор-2-(2-{[(3імідазолідиніл)етил]сульфоніл}аміно)етил]-1Нметоксибензил)сульфоніл]аміно}етил)-1Н-індол-3індол-3-іл}етокси)бензойної кислоти; іл]етокси}бензойної кислоти; 4-(2-{1-бензгідрил-5-хлор-2-[2-({[2-(1,3-тіазолідин4-{2-[1-бензгідрил-5-хлор-2-(2-{[(3,53-іл)етил]сульфоніл}аміно)етил]-1Н-індол-3диметилбензил)сульфоніл]аміно}етил)-1Н-індол-3іл}етокси)бензойної кислоти; іл]етокси}бензойної кислоти; 4-(2-{1-бензгідрил-5-хлор-2-[2-(2-[1,2,3]триазол-14-{2-[1-бензгідрил-5-хлор-2-(2-{[(2ілетансульфоніламіно)етил]-1Н-індол-3метилбензил)сульфоніл]аміно}етил)-1Н-індол-3іл}етокси)бензойної кислоти; іл]етокси}бензойної кислоти; 4-(3-{1-бензгідрил-5-хлор-2-[2-(2-морфолін-44-{2-[1-бензгідрил-5-хлор-2-(2-{[(2,6ілетансульфоніламіно)етил]-1Н-індол-3дихлорбензил)сульфоніл]аміно}етил)-1Н-індол-3іл}пропіл)бензойної кислоти; іл]етокси}бензойної кислоти; 4-[3-(1-бензгідрил-5-хлор-2-{2-[2-(2,64-(2-{1-бензгідрил-5-хлор-2-[2диметилпіперидин-1-іл)етансульфоніламіно]етил}({[(фенілсульфаніл)метил]сульфоніл}аміно)етил]1Н-індол-3-іл)пропіл]бензойної кислоти; 1Н-індол-3-іл}етокси)бензойної кислоти; 15 77472 16 4-[3-(1-бензгідрил-5-хлор-2-{2-[2-(3,54-[2-(1-бензгідрил-5-хлор-2-{2-[2-(4диметилпіразол-1-іл)етансульфоніламіно]етил}гідроксипіперидин-1-іл)етансульфоніламіно]етил}1Н-індол-3-іл)пропіл]бензойної кислоти; 1Н-індол-3-іл)етокси]бензойної кислоти; 4-(2-{1-бензгідрил-5-хлор-2-[2-(2-тетразол-24-(2-{1-бензгідрил-5-хлор-2-[2-(2-піролідин-1ілетансульфоніламіно)етил]-1Н-індол-3ілетансульфоніламіно)етил]-1Н-індол-3іл}етокси)бензойної кислоти; іл}етокси)бензойної кислоти; 4-(2-{1-бензгідрил-5-хлор-2-[2-(2-тетразол-14-[2-(1-бензгідрил-5-хлор-2-{2-[2-(2ілетансульфоніламіно)етил]-1Н-індол-3диметиламінометилпіперидин-1іл}етокси)бензойної кислоти; іл)етансульфоніламіно]етил}-1Н-індол-34-{2-[1-бензгідрил-6-хлор-2-(2іл)етокси]бензойної кислоти; фенілметансульфоніламіноетил)-1Н-індол-34-(2-{1-бензгідрил-5-хлор-2-[2-(2-імідазол-1іл]етокси}бензойної кислоти; ілетансульфоніламіно)етил]-1Н-індол-34-(2-{1-бензгідрил-6-хлор-2-[2-(3,4іл}етокси)бензойної кислоти; дихлорфенілметансульфоніламіно)етил]-1Н-індол4-{3-[1-бензгідрил-5-хлор-2-(2-{[(2,63-іл}етокси)бензойної кислоти; дифторбензил)сульфоніл]аміно}етил)-1Н-індол-34-(2-{1-бензгідрил-6-хлор-2-[2-(3,5іл]пропіл}бензойної кислоти; дихлорфенілметансульфоніламіно)етил]-1Н-індол4-{3-[1-бензгідрил-2-(2-{[(3,43-іл}етокси)бензойної кислоти; дихлорбензил)сульфоніл]аміно}етил)-1Н-індол-34-{2-[1-бензгідрил-5-хлор-2-(2-{[(2іл]пропіл}бензойної кислоти; ціанобензил)сульфоніл]аміно}етил)-1Н-індол-33-[4-({2-[1-бензгідрил-5-хлор-2-(2-{[(2іл]етокси}бензойної кислоти; хлорбензил)сульфоніл]аміно}етил)-1Н-індол-34-{2-[1-бензгідрил-5-хлор-2-(2-{[(тетрагідро-2Ніл]етил}сульфоніл)феніл]пропанової кислоти; піран-2-ілметил)сульфоніл]аміно}етил)-1Н-індол-33-(4-{[2-(1-бензгідрил-2-{2іл]етокси}бензойної кислоти; [(бензилсульфоніл)аміно]етил}-5-хлор-1Н-індол-34-{2-[1-бензгідрил-2-(2-{[(1,3-бензоксазол-2іл)етил]сульфоніл}феніл)пропанової кислоти; ілметил)сульфоніл]аміно}етил)-5-хлор-1Н-індол-33-[4-({2-[1-бензгідрил-5-хлор-2-(2-{[(2,6іл]етокси}бензойної кислоти; дифторбензил)сульфоніл]аміно}етил)-1Н-індол-34-{2-[1-бензгідрил-5-хлор-2-(2іл]етил}сульфоніл)феніл]пропанової кислоти; {[(ціанометил)сульфоніл]аміно}етил)-1Н-індол-33-[4-({2-[1-бензгідрил-5-хлор-2-(2-{[(2іл]етокси}бензойної кислоти; фторбензил)сульфоніл]аміно}етил)-ІН-індол-3-іл] 4-{2-[1-бензгідрил-5-хлор-2-(2-{[(3етил}сульфоніл)феніл]пропанової кислоти; тієнілметил)сульфоніл]аміно}етил)-1Н-індол-33-[4-({2-[1-бензгідрил-5-хлор-2-(2-{[(2іл]етокси}бензойної кислоти; хлорбензил)сульфоніл]аміно}етил)-1Н-індол-34-[2-(1-бензгідрил-5-хлор-2-{2-[2-(2іл]етил}сульфоніл)феніл]пропанової кислоти; метилпіролідин-1-іл)етансульфоніламіно] 4-({[(1-бензгідрил-2-{2етил}-1Н-індол-3-іл)етокси]бензойної кислоти; [(бензилсульфоніл)аміно]етил}-5-хлор-1Н-індол-34-[2-(1-бензгідрил-5-хлор-2-{2-[2-(2іл)метил]аміно}метил)бензойної кислоти; метилпіперидин-1-іл)етансульфоніламіно]етил}4-{[2-(1-бензгідрил-2-{21Н-індол-3-іл)етокси]бензойної кислоти; [(бензилсульфоніл)аміно]етил}-5-хлор-1Н-індол-34-[2-(1-бензгідрил-5-хлор-2-{2-[2-(2,5іл)етил]сульфоніл}бензойної кислоти; диметилпіролідин-1-іл)етансульфоніламіно]етил}4-({2-[1-бензгідрил-5-хлор-2-(2-{[(21Н-індол-3-іл)етокси]бензойної кислоти; хлорбензил)сульфоніл]аміно}етил)-1Н-індол-34-(2-{1-бензгідрил-5-хлор-2-[2-(2-тіоморфолін-4іл]етил}сульфоніл)бензойної кислоти; ілетансульфоніламіно)етил]-1Н-індол-34-({2-[1-бензгідрил-5-хлор-2-(2-{[(2,6іл}етокси}бензойної кислоти; дифторбензил)сульфоніл]аміно}етил)-1Н-індол-34-(2-{1-бензгідрил-5-хлор-2-[2-(2-піперидин-1іл]етил}сульфоніл)бензойної кислоти; ілетансульфоніламіно)етил]-1Н-індол-34-({2-[1-бензгідрил-5-хлор-2-(2-{[(2іл}етокси)бензойної кислоти; фторбензил)сульфоніл]аміно}етил)-1Н-індол-34-{2-[1-бензгідрил-5-хлор-2-(2-оіл]етил}сульфоніл)бензойної кислоти; толілсульфанілметансульфоніламіноетил)-1Н4-(2-{1-бензгідрил-5-хлор-2-[2-(2-піролідин-1індол-3-іл]етокси)бензойної кислоти; ілетансульфоніламіно)етил]-1Н-індол-34-(2-{1-бензгідрил-5-хлор-2-[2-(2іл}етокси)бензойної кислоти; хлорфенілсульфанілметансульфоніламіно)етил]4-({2-[1-бензгідрил-5-хлор-2-(2-{[(3,41Н-індол-3-іл}етокси)бензойної кислоти; дихлорбензил)сульфоніл]аміно}етил)-1Н-індол-34-(2-{1-бензгідрил-5-хлор-2-[2-(2,6іл]етил}сульфоніл)бензойної кислоти; дихлорфенілсульфанілметансу4-({2-[1-бензгідрил-5-хлор-2-(2-{[(2,6льфоніламіно)етил]-1Н-індол-3диметилбензил)сульфоніл]аміно}етил)-1Н-індол-3іл}етокси)бензойної кислоти; іл]етил}сульфоніл)бензойної кислоти і 4-(2-{1-бензгідрил-5-хлор-2-[2-(2,54-[2-(1-бензгідрил-2-{3диметоксифенілсульфанілметансульфоніл[(бензилсульфоніл)аміно]пропіл}-5-хлор-1Н-індоламіно)етил]-1Н-індол-3-іл}етокси)бензойної кисло3-іл)етокси]бензойної кислоти; ти; і її фармацевтично прийнятна сольова форма. 4-[2-(1-бензгідрил-5-хлор-2-{2-[2-(329. Фармацевтична композиція, що містить сполугідроксипіролідин-1-іл)етансульфоніламіно]етил}ку, вказану в будь-якому з пп. 1-28, або її фарма1Н-індол-3-іл)етокси]бензойної кислоти; цевтично прийнятну сольову форму і фармацевтично прийнятний носій. 17 77472 18 30. Спосіб лікування запалення в ссавця, за яким гетероароматичним кільцем, що містить 1 або 2 потребуючому цього ссавцю вводять фармацевгетероатоми, вибрані з О, N або S; тично ефективну кількість сполуки, вказаної в R' вибраний із групи, що складається з -ОН, -NНбудь-якому з пп. 1-28, або її фармацевтично приS(O)2-(СН2)n2-галоген, -NH-S(O)2-CH=CH2, -NH2 або йнятну сольову форму. захищеної форми –NH2; 31. Спосіб лікування болю в ссавця, за яким потR8 і R9 незалежно вибрані з Н, галогену, -CN, ребуючому цього ссавцю вводять ефективну кільСНО, -СF3, -ОСF3, -ОН, -С1-С6алкілу, С1-С6алкокси, кість сполуки, вказаної в будь-якому з пп. 1-28, або -С1-С6тіоалкілу, -NH2, -N(С1-С6алкіл)2, -NH(С1її фармацевтично прийнятну сольову форму. С6алкіл), -NH-C(O)-(С1-С6алкіл) або -NO2; 32. Спосіб лікування астми в ссавця, за яким потR7 являє собою -(СН2)n4-СO2Н, С1-С8алкільний ребуючому цього ссавцю вводять фармацевтично ефір -(СН2)n4-СO2Н або фармацевтично прийнятну ефективну кількість сполуки за будь-яким з пп. 1кислотну мімічну або міметичну сполуку; 28 або її фармацевтично прийнятну сольову форR3 вибраний з Н, галогену, -CN, -СНО, -СF3, -ОСF3, му. -ОН, -С1-C6алкілу, -С1-C6алкокси, -С1-C6тіоалкілу, 33. Спосіб лікування артритних і/або ревматичних NH2, -N(С1-C6алкіл)2, -NH(С1-C6алкіл), -NH-C(O)розладів у ссавця, за яким потребуючому цього (С1-C6алкіл) або –NO2; ссавцю вводять фармацевтично ефективну кільR4 вибраний з Н, галогену, -CN, -СНО, -СF3, -ОСF3, кість сполуки за будь-яким з пп. 1-28 або її фарма-ОН, -С1-C6алкілу, -С1-C6алкокси, -С1-C6тіоалкілу, цевтично прийнятну сольову форму. NH2, -N(С1-C6алкіл)2, -NH(С1-C6алкіл), -NH-C(O)34. Спосіб за п. 33, де розлад являє собою ревма(С1-C6алкіл), -NO2, -NH-С(O)-N(С1-C3алкіл)2, -NHтоїдний артрит. С(O)-NH(С1-C3алкіл), -NH-C(O)-O-(С1-C3алкіл), 35. Спосіб за п. 33, де розлад являє собою остеоSO2-С1-C6алкілу, -S-С3-C6циклоалкілу, -S-СН2-С3артрит. C6циклоалкілу, -SO2-С3-C6циклоалкілу,-SO2-СН236. Спосіб за п. 33, де розлад являє собою хвороС3-C6циклоалкілу, С3-C6циклоалкілу, -CH2-С3бу Стіла. C6циклоалкілу, -О-С3-C6циклоалкілу, -O-СН2-С337. Сполука формули (А) C6циклоалкілу, фенілу, бензилу, бензилокси, морR2 фоліно або інших гетероциклів, таких як піроліди(CH2)n3 X2 но, піперидин, піперазин, фуран, тіофен, імідазол, R3 тетразол, піразин, піразолон, піразол, імідазол, (A) оксазол або ізоксазол, причому кільця кожної з R4 даних груп необов'язково заміщені 1-3 замісника(CH2)n1 R' N ми, вибраними з групи Н, галогену, -CN, -СНО, R , СF3, -ОН, -С1-C6алкілу, -С1-C6алкокси, -NH2, -N(С1де Х2, n, n1, n2, n3, n4, R, R’, R2,R3 і R4 є такими, як C6алкіл)2, -NН(С1-C6алкіл), -NH-C(O)-(С1-C6алкіл), визначено в будь-якому з пп. 1-20; і NO2, -SO2(С1-C3алкіл), -SO2NH(С1-C3алкіл), R' вибраний із групи, що складається з -ОН, -NНSO2N(С1-C3алкіл)2 або –ОСF3; S(O)2-(СН2)n2-галоген, -NH-S(O)2-CH=CH2, -NH2 або n дорівнює цілому числу від 0 до 3; захищеної форми -NH2. n1 дорівнює цілому числу від 0 до 3; 38. Сполука за п. 37, що має формулу (В): n2 дорівнює цілому числу від 0 до 3; R9 n3 дорівнює цілому числу від 0 до 3; n4 дорівнює цілому числу від 0 до 2; і R7 Х являє собою зв'язувальну групу, вибрану з гру(CH2)n3 X R3 пи, що складає з -O-, -СН2-, -SO2-, -NH- і -N(С1R8 (B) C6алкіл)-. R4 39. Сполука за п. 37, що має формулу (С): R' (CH2)n1 N R R9 , де R являє собою -(CH2)n-A, -(CH2)n-S-A або -(СН2)nО-А, де А являє собою: R7 R3 R4 H D B C H або ; D являє собою С1-С6алкіл, С1-С6алкокси, -СF3 або -С1-С3алкіл-СF3; В і С незалежно вибрані з групи, що складається з фенільної, піридинільної, піримідинільної, фуранільної, тіофенільної або піролільної групи, кожна з яких необов'язково заміщена 1-3, переважно 1-2, замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з Н, галогену, -CN, -СНО, -СF3, -ОСF3, -ОН, -С1-С6алкілу, -С1-С6алкокси, -NH2, -N(С1С6алкіл)2, -NН(С1-С6алкіл), -NH-С(O)-(С1-С6алкіл), NO2 або 5- або 6-членним гетероциклічним або R11 R8 R' (CH2)n1 N R10 B X R13 (C) R15 R14 R12 , де: R3, R4, R', R7-9, X, n1, n2 і n4 є такими, як визначено в п. 37, і R10, R11, R12, R14 і R15 незалежно вибрані з групи, що складається з Н, галогену, -CN, -СНО, -СF3, ОСF3, -ОН, -С1-C6алкілу, -С1-C6алкокси, -NH2, N(С1-C6алкіл)2, -NН(С1-C6алкіл), -NH-С(O)-(С1C6алкіл), -NO2 або 5- або 6-членного гетероциклічного або гетероароматичного кільця, що містить 1 або 2 гетероатоми, вибрані з О, N або S. 19 77472 20 40. Сполука за будь-яким з пп. 37-39, де атом гаметиловий ефір 4-{2-[2-(2-аміноетил)-1-бензгідриллогену в R' групі -NH-S(O)2-(СН2)n2-галоген являє 5-хлор-1Н-індол-3-іл]етокси} бензойної кислоти; собою бром або хлор. метиловий ефір 4-{3-[2-(2-аміноетил)-1-бензгідрил41. Сполука за п. 37, що має формулу (D): 5-хлор-1Н-індол-3-іл]пропіл} бензойної кислоти; (H2C)n4 COOH метиловий ефір 4-{2-[2-(2-аміноетил)-1-бензгідрил5-хлор-1Н-індол-3-іл]етиламіно}бензойної кислоти; R8 метиловий ефір 4-({2-[2-(2-аміноетил)-1R3 X бензгідрил-5-хлор-1Н-індол-3R9 іл]етил}метиламіно)бензойної кислоти. R4 NH2 (D) 45. Спосіб одержання сполуки, визначеної в п. 1, N за яким: R10 R15 а) проводять реакцію сполуки формули А R13 R14 R11 R12 , є такими, як визначено в де X, n4, R3, R4 і R8-15 п.37. 42. Сполука за п. 37, що має формулу (Е): O NH2 N (C1-C6алкіл) (E) R10 R15 R13 R11 (CH2)n1 R' R O R4 (A) R4 N X R3 R3 R2 X2 (CH2)n3 R14 R12 , де X, R3 і R4 є такими, як визначено в п. 37, і R10R15 незалежно вибрані з Н, галогену, -CN, -СНО, СF3, -ОСF3, -ОН, -С1-C6алкілу, -С1-C6алкокси, -NH2, -N(С1-C6алкіл)2, -NН(С1-C6алкіл), -NH-С(O)-(С1C6алкіл), -NO2, або 5- або 6-членного гетероциклічного або гетероароматичного кільця, що містить 1 або 2 гетероатоми, вибрані з О, N і S. 43. Сполука за будь-яким з пп. 39 - 42, де R10-R15 являють собою Н. 44. Сполука за п. 37, що являє собою одне з нижченаведених: метиловий ефір 4-{2-[2-(2-аміноетил)-1-бензгідрил5-хлор-1Н-індол-3-іл]етансульфоніл}бензойної кислоти; Даний винахід відноситься до хімічних інгібіторів активності різних ферментів фосфоліпази, особливо ферментів цитозольної фосфоліпази А2 (cPLA2), більш конкретно до інгібіторів ферментів цитозольної фосфоліпази А2 альфа (cPLA2 ), і до нових N-бензгідриліндольних проміжних сполук для їхнього одержання. Винахід також відноситься до способів лікування і полегшення астми і симптомів астми і/або симптомів артритичних або ревматичних розладів у ссавців, включаючи людей, з використанням даних хімічних інгібіторів. Лейкотрієни і простагландини є важливими медіаторами запальних процесів, кожний з який різними шляхами робить внесок у розвиток запальної реакції. Лейкотрієни поповнюють клітини запалення, такі як нейтрофіли, до ділянки запалення, сприяють екстравазації даних клітин і сти , де Х2, n. n1, n2, n3, n4, R, R2, R3 і R4 є такими, як визначено в п. 1; і R' являє собою NH2, із сульфонілгалогенідом формули галоген-SO2(СН2)n2Х1Р1, де галоген являє собою придатний галоген і n2, Х1 і R1 є такими, як визначено в п. 1, приводячи до одержання відповідної сполуки формули (І), або d) проводять реакцію сполуки формули А (CH2)n3 R3 R2 X2 (A) R4 N (CH2)n1 R' R , де Х2, n, n1, n2, n3, n4, R, R2, R3 і R4 є такими, як визначено в п. 1; і R' являє собою -NH-S(O)2-(СН2)n2-галоген або -NHS(O)2-CH=CH2, і n2 є таким, як визначено в п. 1, з нуклеофілом формули: HX1R1, де Х1 і R1 є такими, як визначено в п. 1. мулюють виділення супероксиду і протеази, що ушкоджують тканину. Лейкотрієни також відіграють патофізиологічну роль у гіперчутливості, яку відчувають астматики [див., наприклад, В. Samuelson et al., Science, 237:1171-76 (1987)]. Простагландини підсилюють запалення, збільшуючи потік крові і, отже, інфільтрацію лейкоцитів до ділянок запалення. Простагландини також підсилюють больову реакцію, викликану подразником. Простагландини і лейкотрієни є нестабільними і не зберігаються в клітинах, але замість синтезуються [W.L. Smith, Biochem. J., 259:315-324 (1989)] з арахідонової кислоти при відгуку на вплив подразника. Простагландини продукуються з арахідонової кислоти дією ферментів СОХ-1 і СОХ-2. Арахідонова кислота також є субстратом для осо 21 77472 22 бливого ферментного шляху, що веде до одерлювати, і наступні ферменти в шляху біосинтезу жання лейкотрієнів. для даних сполук є внутрішньоклітинними білками. Арахідонова кислота, що надходить у дані два Більш того, є доказ, що PLA2 регулюється білками розрізнювальні шляхи запального процесу, видіпротеїнкінази С і G [R. Burch, J. Axelrod, Proc. Natl. ляється з sn-2 положення мембранних фосфоліпіAcad. Sci. U.S.A., 84: 6374-6378 (1989)], які є цитодів ферментами фосфоліпази А2 (надалі PLA2). зольними білками, що повинні діяти на внутрішВважається, що каталізована PLA2 реакція предньоклітинні білки. Було б неможливо для непанкставляє лімітуючу швидкість стадію в процесі біореатичного PLA2 функціонувати в цитозолі, синтезу, медіаторами в якій є ліпіди, і продукції оскільки високий відбудовний потенціал відновив запальних простагландинів і лейкотрієнів. Коли би дисульфидні зв'язки і дезактивував би ферфосфоліпидний субстрат PLA2 належить до фосмент. фотіділхолінового класу з ефірним містком у sn-1 Мишачий PLA2 був ідентифікований у макроположенні, продукований лізофосфоліпид є безпофагній клітинній лінії мишей, позначеної як RAW середнім попередником фактора, що активує тро264.7. Питома активність, що дорівнює мбоцити (який надалі називається PAF), іншого 2моль/хв/мг, стійка до відбудовних умов, як повіпотужного медіатора запалення [S.I. Wasserman, домлялося, була зв'язана з молекулою, що має Hospital Practice, 15:49-58 (1988)]. молекулярну масу приблизно 60кДа. Однак даний Більшість протизапальних терапій фокусуєтьбілок не був очищений до гомогенності. [Див. С.С. ся на запобіганні продукції простагландинів або Leslie et al., Biochem. Biophys. Acta., 963:476-492 лейкотрієнів даними різними шляхами, але не на (1988)]. Цитоване вище посилання включається запобіганні продукції тих і інших. Наприклад, ібуптут посиланням для інформації, що має відношенрофен, аспірин і індометацин являють собою неня у функції ферментів фосфоліпази, зокрема стероїдні протизапальні препарати, що придушуPLA2. ють продукцію простагландинів, інгібуючи СОХЦитозольна фосфоліпаза А2 альфа (надалі 1/СОХ-2, але не здійснюють впливу на запальну "cPLA2 ") також була ідентифікована і клонована. продукцію лейкотрієнів з арахідонової кислоти Див. патенти США №5322776 і 5354677, що вклюіншими шляхами. Навпаки, зилеутон інгібує тільки чаються тут посиланням у всій повноті. Ферменти шляху конверсії арахидоновой кислоти в лейкотріданих патентів є внутрішньоклітинними PLA2 ферєни, не здійснюючи впливу на продукцію простагментами, виділеними зі свого природного джерела ландинів. Жоден з даних, широко використовуваабо отриманими в очищеній формі іншим спосоних протизапальних препаратів, не здійснює бом, що функціонують внутрішньоклітинно, продувпливу на продукцію PAF. куючи арахідонову кислоту у відповідь на запальТому пряме інгібування активності PLA2 було ний стимул. висунуто як корисний механізм для лікарського Тепер, коли були ідентифіковані кілька ферпрепарату, тобто для того, щоб перешкоджати ментів фосфоліпази, було б бажано ідентифікувазапальній реакції. [Див., наприклад, J. Chang et al., ти хімічні інгібітори дії конкретних ферментів фосBiochem. Pharmacol. 36: 2429-2436 (1987)]. фоліпази, причому дані інгібітори можна було б Сімейство PLA2 ферментів, що характеризувикористовувати для лікування запальних станів, ється присутністю сигналу секреції, що направлязокрема, у випадках, коли є бажаним придушити ється і, у кінцевому рахунку, що секретується із продукцію простагландинів, лейкотрієнів і PAF. клітин, було упорядковано і структурно визначене. Залишається необхідність в ідентифікації таких Дані секретовані PLA2 мають молекулярну масу протизапальних агентів для терапевтичного викоприблизно 14кДа і містять сім дисульфідних зв'язристання при різних хворобливих станах і проміжків, які необхідні для активності. Дані PLA2 виявних сполук для їхнього одержання. ляються у величезних кількостях у підшлунковій Даний винахід охоплює сполуки формули (І): залозі ссавців, отруті бджоли і різних зміїних отрутах. [Див., наприклад, посилання 13-15 у цитованій вище роботі J. Chang et al. і Е.А. Dennis, Drug Devel. Res., 10:205-220 (1987)]. Однак ферменти підшлункової залози, як вважається, мають травну функцію і, самі по собі, не повинні відігравати важливу роль у продукції медіаторів запалення, чия продукція повинна строго регулюватися. Була визначена первинна структура першого людського непанкреатичного PLA2. Даний непанкде: реатичний PLA2 виявляється в тромбоцитах, синоR вибраний з формул -(CH2)n-A, -(CH2)n-S-A віальній рідині і селезінці, і також являє собою сеабо -(СН2)п-0-А, де А вибраний із груп: кретований фермент. Даний фермент є членом вищевказаного сімейства. [Див., J.J. Seilhamer et al., J. Biol.Chem., 264:5335-5338 (1989), R.M. Kramer et al., J. Biol. Chem, 264:5768-5775 (1989) і A. Kando et al., Biochem. Biophys. Res. Comm., 163: 42-48 (1989)]. Однак викликає сумнів, що даний фермент є важливим у синтезі простагландинів, або ; лейкотрієнів і PAF, оскільки непанкреатичний PLA2 є позаклітинним білком, який було б важко регуде 23 77472 24 D являє собою С1-С6 нижчий алкіл, С1-С6 нижчий алкокси, С3-С6циклоалкіл, -CF3 або -(CH2)1-3CF3; В і С незалежно вибрані з фенільної, піридинільної, піримідинільної, фуранільної, тіофенільної або піролільної груп, кожна з який необов'язково заміщена 1-3, переважно, 1-2 замісниками, незалежно вибраними з Н, галогену, -CN, -СНО, -CF3, OCF3, -ОН, -С1-С6алкілу, -С1-С6алкокси, -NH2, N(С1-С6алкіл)2, -NH(С1-С6алкіл), -N-С(О)-(С1С6алкіл), -NO2, або 5- або 6-членним гетероциклічабо ним або гетероароматичним кільцем, що містить 1 Х2 вибраний з -О-, -СН2-, -S-, -SO-, -SO2-, -NH-, або 2 гетероатоми, що вибрані з О, N або S; або -C(O)-, n дорівнює цілому числу від 0 до 3; n1 дорівнює цілому числу від 1 до 3; n2 дорівнює цілому числу від 0 до 4; n3 дорівнює цілому числу від 0 до 3; n4 дорівнює цілому числу від 0 до 2; Х1 вибраний з хімічного зв'язку, -S-, -О-, -S(O)-, -S(O)2-, -NH-, -NHC(O)-, -С=C-, , або R1 є групою, вибрано, з С1-Сбалкільної, С1С6фторованої алкільної, С3-С6циклоалкільної, тетрагідропіранільної, камфорильної, адамантильної, CN, -N(С1-С6алкіл)2, фенільної, піридинільної, піримідинільної, фурильної, тієнільної, нафтильної, морфолінільної, триазолільної, піразолільної, піперидинільної, піролідинільної, імідазолільної, піперазинільної, тіазолідинільної, тіоморфолінільної, тетразольної, індольної, бензоксазольної, бензофуранової, імідазолідин-2-тіонової, 7,7диметилбіцикло[2.2.1]гептан-2-онової, бензо[1.2.5]оксадіазольної, 2-окса-5азабіцикло[2.2.1]гептанової, піперазин-2-онової або піролільної груп, кожна з який необов'язково заміщена 1-3, переважно, 1-2 замісниками, незалежно вибраними з Н, галогену, -CN, -CHO, -CF3, OCF3, -ОН, -С1-С6алкілу, -С1-С6алкокси, -NH2, N(С1-С6алкіл)2, -NH(С1-С6алкіл), -N-C(O)-(С1С6алкіл), -NO2, -SО2(С1-С3алкіл), -SO2NH2, SО2NН(С1-С3алкіл), -SО2N(С1-С3алкіл)2, -СООН, СН2-СООН, -СН2-N(С1-С6алкіл), -СН2-N(С1С6алкіл)2, -CH2-NH2, піридину, 2-метилтіазолу, морфоліно, 1-хлор-2-метилпропілу, С1С6тіоалкілу, фенілу (додатково необов'язково заміщеного галогенами), бензилокси, -(С1С3алкіл)С(О)СН3, -(С1-С3алкіл) ОСН3, -C(O)NH2 або R2 являє собою кільцеву групу, вибрану з фенільної, піридинільної, піримідинільної, фурильної, тієнільної або піролільної груп, причому кільцева група заміщена групою формули -(СН2)n4-СО2Н або фармацевтично прийнятним кислотним мімічною або міметичною сполукою; і, крім того, необов'язково заміщена 1 або 2 додатковими замісниками, незалежно вибраними з Н, галогену, -CN, СНО, -CF3, -OCF3, -ОН, -С1-С6алкілу, -С1С6алкокси, -С1-С6тіоалкілу, -NH2, -N(С1-С6алкіл)2, NН(С1-С6алкіл), -N-С(О)-(С1-С6алкіл) або -NO2; R3 вибраний з Η, галогену, -CN, -СНО, -CF3, OCF3, -ОН, -С1-С6алкілу, -С1-С6алкокси, -С1С6тіоалкілу, -NH2, -N(С1-С6алкіл)2, -NН(С1-С6алкіл), -N-C(O)-(С1-С6 алкіл) або -NO2; R4 вибраний з Η, галогену, -CN, -СНО, -CF3, OCF3, -ОН, -С1-С6алкілу, -С1-С6алкокси, -С1С6тіоалкілу, -NH2, -N(С1-С6алкіл)2, -N(С1-Сбалкіл), N-C(O)-(С1-С6алкіл), -NO2, -N-С(О)-N(С1-С3алкіл)2, N-C(O)-NH(С1-С3алкіл), -N-C(O)-O-(С1-С3алкіл)2, SО2-С1-С6алкілу, -S-С3-С6циклоалкілу, -S-СН2-СэС6циклоалкіле, -SO2-С3-С6циклоалкілу, -SО2-СН2С3-С6Циклоалкілу, -С3-С6циклоалкілу, -СН2-С3С6циклоалкілу, -О-С3-С6циклоалкілу, -О-СН2-С3С6циклоалкілу, фенілу, бензилу, бензилокси, морфоліно або інших гетероциклів, таких як піролідино, піперидин, піперазин, фуран, тіофен, імідазол, тетразол, піразин, піразолон, піразол, імідазол, оксазол або ізоксазол, причому цикли кожної з даних R4 груп необов'язково заміщені 1-3 замісниками, вибраними з групи Н, галогену, -CN, -СНО, CF3, -OH, -С1-С6алкілу, -С1-С6алкокси, -NH2, -N(С1С6алкіл), --NH(С1-С6алкіл), -N-C(O)-(С1-С6алкіл), NO2, -SО2(С1-С3алкіл), -SO2NH(С1-С3алкіл), SО2N(С1-С3алкіл)2 або -OCF3; або їх фармацевтично прийнятну сольову форму. 25 77472 26 Необхідно розуміти, що С1-С6фторировані алкільні групи у визначенні R1 можуть являти собою будь-яку алкільну групу, що містить від 1 до 6 атомів вуглецю з будь-якою кількістю замісників, що являють собою фтор, включаючи, але не обмежуючись цим, -CF3, алкільні ланцюги, що містять від 1 до 6 атомів вуглецю, з кінцевою трифторметильною групою, -CF2CF3 і т.д. Складноефірні форми даних сполук включають фармацевтично прийнятні складноефірні форми, відомі з рівня техніки, включаючи форми, що можуть перетворитися в тілі тварини в ході обміну (кислотні мімічні сполуки показані приєднаниречовин у вільну кислотну форму, таку як вільна ми до фенілу) карбоксильна форма, наприклад, за винаходом де Ra вибраний з -CF3, -CH3, фенілу або бенможна використовувати відповідні алкільні складні зилу, причому фенільна або бензильна група неефіри, циклоалкільні складні ефіри, арильні склаобов'язково заміщена 1-3 групами, вибраними з дні ефіри і їхні гетероциклічні аналоги, де алкільні С1-С6алкілу, -С1-С6алкокси, -С1-С6тіоалкілу, -CF3, складні ефіри, циклоалкільні складні ефіри і аригалогену, -ОН або -СООН; Rb вибраний з -CF3, льні складні ефіри є переважними, і спиртові заСН3, -NH2, фенілу або бензилу, причому фенільна лишки можуть мати додаткові замісники. Особливо або бензильна група необов'язково заміщена 1-3 переважними є С1-С6алкільні складні ефіри, перегрупами, вибраними з -С1-С6алкілу, -С1-С6алкокси, важно, С1-С6алкільні складні ефіри, такі як мети-С1-С6тіоалкілу, -CF3, галогену, -ОН або -СООН; і ловий складний ефір, етиловий складний ефір, R- вибраний з -CF3 або -С1-С6алкілу. пропіловий складний ефір, ізопропіловий складний У сполуках згідно з даним винаходом, його підефір, бутиловий складний ефір, ізобутиловий групах і проміжних сполуках прикладами змінних складний ефір, трет-бутиловий складний ефір, величин є нижченаведене: пентиловий складний ефір, ізопентиловий складПрикладом R є -(СН2)n-А, наприклад, де n доний ефір, неопентиловий складний ефір, гексилорівнює 0 і/або А являє собою групу вий складний ефір, циклопропіловий складний ефір, циклопропілметиловий складний ефір, циклобутиловий складний ефір, циклопентиловий складний ефір, циклогексиловий складний ефір, або арильні складні ефіри, такі як феніловий складний ефір, бензиловий складний ефір або толіловий складний ефір. У визначенні Х1 мається на увазі, що алкенільна місткова група -С=С- означає цис-, або трансде В і С є такими, як визначено в даному описі. орієнтацію показаного(их) сполуки(сполук). Прикладами кожного з В і С незалежно є неФармацевтично прийнятні кислотні мімічні або заміщені фенільна, піридинільна, піримідинільна, міметичні сполуки, застосовні в сполуках згідно з фурильна, тієнільн або піролільна групи, наприданим винаходом, включають сполуки, де R2 вибклад, де А являє собою групу: раний із групи: Приклади R3 вибрані з Н, галогену, -CN, -СНО, -CF3, -ОН, -С1-Сбалкілу, -C1-С6алкокси, -С1С6тіоалкілу, -NH2, -N(С1-С6алкіл)2, -N(С1-С6алкіл), N-C(O)-(С1-С6алкіл) і -NO2. Приклади R4 вибрані з Н, галогену, -CN, -СНО, -CF3, -ОН, С1-С6алкілу, -С1-С6алкокси, -С1Сбтіоалкілу, -NH2, -N(С1-С6алкіл)2, -NH(С1-С6алкіл), -N-C(O)-(С1-С6алкіл), -NO2, морфоліно або інших гетероциклів, таких як піролідино, піперидин, піперазин, фуран, тіофен, імідазол, тетразол, піразин, піразолон, піразол, імідазол, оксазол і ізоксазол. У деяких варіантах здійснення на практиці R3 і R4 приєднані до 5 і 6 положення індольного кільця. Прикладом n3 є 1. Прикладами Х2 є -О-, -SO2-, -NH- і -СН2-, Прикладами R2 є групи, вибрані з: 27 або фармацевтично прийнятні кислотні мімічні або міметичні сполуки, де n4 дорівнює 0-2 і R8 і R9 незалежно вибрані з Н, галогену, -CN, СНО, -CF3, -ОН, -С1-С6алкілу, -С1-С6алкокси, -С1С6тіоалкілу, -ΝΗ2, -Ν(С1-С6алкіл)2, -NН(С1-С6алкіл), -N-C(O)-(С1-С6алкіл) або -NO2. Прикладом n4 є 0. У деяких варіантах здійснення на практиці (СН2)n4-СО2Н група, або фармацевтично прийнятні кислотні мімічні або міметичні сполуки знаходяться в положенні 4 фенільного кільця. Прикладами n1 є цілі числа 1 або 2. Прикладами n2 є 0, 1 або 2; наприклад, n1 і n2 обидва можуть дорівнювати 1. Х1, наприклад, може бути вибраний з хімічного зв'язку, -S-, -О-, -ΝH- або -N(С1-С3алкіл)-. Прикладами R1 є С1-С6алкіл, С3-С6циклоалкіл, феніл, піридиніл, нафтил, тетразол, кожний з який необов'язково заміщений 1-3 замісниками, незалежно вибраними з Н, галогену, -CN, -СНО, -CF3, OCF3, -ОН, -С1-С6алкілу, -С1-С6алкокси, -ΝΗ2, Ν(С1-С6алкіл)2, -NН(С1-С6алкіл), -N-С(О)-(С1С6алкіл), -ΝΟ2, -SО2(С1-С3алкіл), -SO2NH2, SО2NН(С1-С3алкіл), -SO2N(С1-С3алкіл)2, -COOH, CH2-СООН, -СН2-N(С1-С6алкіл), -СН2-N(С1С6алкіл)2, -CH2-NH2, -С1-С6тіоалкілу, фенілу (додатково необов'язково заміщеного галогенами), бензилокси, -(С1-С3алкіл)С(О)СН3, -(С1-С3алкіл)ОСН3 і -C(O)NH2. У деяких варіантах здійснення на практиці R1 має формулу: де R5, R6 і R6' незалежно вибрані з Н, галогену, -CN, -СНО, -CF3, -OCF3, -ОН, -С1-С6алкілу, -С1С6алкокси, -NH2, -N(С1-С6алкіл)2, -NH(С1-С6алкіл), N-C(O)-(С1-С6алкіл) і -NO2. Перша підгрупа сполук згідно з даним винаходом, або їхніх фармацевтичних солей, включає сполуки вищевказаної групи, де А являє собою фрагмент: 77472 28 і В, С, n, n1, n2, n3, n4, R, X1, Х2, R1, R2, R3 і R4 є такими, як визначено вище. Друга підгрупа сполук згідно з даним винаходом включає сполуки вищевказаної першої підгрупи, де В і С являють собою незаміщену фенільну, піридинільну, піримідинільну, фурильну, тієнільну або піролільну групи і R, n, n1, n2, n3, n4, R1, X1, Х2, R2, R3 і R4 є такими, як визначено вище. Третя підгрупа сполук і фармацевтично прийнятних сольових форм згідно з даним винаходом включає сполуки вищевказаної другої підгрупи, де А являє собою фрагмент: і n, n1, n2, n3, n4, R, Х1, Х2, R1, R2, R3 і R4 є такими, як визначено вище. Четверта підгрупа сполук згідно з даним винаходом включає сполуки формул (II) або (III): або де n1, n2, n3, n4, X1, Х2, R1, R2, R3 і R4 є такими, як визначено вище, або їхні фармацевтично прийнятні солі. П'ята підгрупа сполук згідно з даним винаходом включає сполуки формули (II) або (III), де n3=1, і n1, n2, n4, Х1, Х2, R1, R2, R3 і R4 є такими, як визначено вище, або їхні фармацевтично прийнятні солі. Шоста підгрупа сполук згідно з даним винаходом включає сполуки вищевказаної п'ятої підгрупи, де R2 являє собою феніл, заміщений групою формули -(СН2)n4-СО2Н, і необов'язково заміщений 1 або 2 додатковими замісниками, незалежно вибраними з Н, галогену, -CN, -СНО, -CF3, -ОН, -С1С6алкілу, -С1-С6алкокси, -С1-С6тіоалкілу, -NH2, N(С1-С6алкіл)2, -NН(С1-С6алкіл), -N-C(O)-(С1 29 77472 30 С6алкіл) або -NO; і n1, n2, n4, R1, Х1, Х2, R2, R3 і R4 є R4 вибраний з Н, галогену, -CN, -СНО, -CF3, такими, як визначено вище, або їхні фармацевтиOH, -С1-С6алкілу, -С1-С6алкокси, -С1-С6тіоалкілу, чно прийнятні солі. NH2, -N(С1-С6алкіл)2, -NH(С1-С6алкіл), -N-С(О)-(С1Сьома підгрупа сполук згідно з даним винахоС6алкіл), -NO2, морфоліно або інших гетероциклів, дом включає сполуки формул (IV) або (V): таких як піролідино, піперидин, піперазин, фуран, тіофен, імідазол, тетразол, піразин, піразолон, піразол, імідазол, оксазол або ізоксазол; або їх фармацевтично прийнятні сольові форми. Восьма підгрупа сполук згідно з даним винаходом включає сполуки формул (VI) або (VII): або де: n1 являє собою ціле число від 1 до 3; n2 являє собою ціле число від 1 до 3; R5, R6 і R6' незалежно вибрані з Н, галогену, CN, -СНО, -CF3, -OCF3, -OH, -С1-С6алкілу, -С1С6алкокси, -NH2, -N(С1-С6алкіл)2, -NН(С1-С6алкіл), N-C(O)-(С1-С6алкіл) або -NO2; Χ1 вибраний з хімічного зв'язку, -S-, -О-, -NHабо -N-(С1-С3алкіл)-; Х2 вибраний з -О-, SO2 або -СН2-; R2 являє собою фрагмент, вибраний із групи: R8 і R9 незалежно вибрані з Н, галогену, -CN, СНО, -CF3, -OH, -С1-С6алкілу, -С1-С6алкокси, -NH2, -N(С1-С6алкіл)2, -NН(С1-С6алкіл), -N-С(О)-(С1С6алкіл) або -NO2; n4 дорівнює цілому числу від 0 до 2; R3 вибраний з Н, галогену, -CN, -СНО, -CF3, ОН, -СгС6алкілу, -С1-С6алкокси, -С1-С6тіоалкілу, NH2, -N(С1-С6алкіл)2, NН(С1-С6алкіл), -N-С(О)-(С1С6алкіл) або -NO2; i де: Χ1 вибраний з хімічного зв'язку, -S-, -О-, -ΝΗабо -Ν-(С1-С3алкіл)-; Х2 вибраний з -О-, -SO2- або -СН2-; R3 вибраний з Н, галогену, -CN, -СНО, -CF3, ОН, -С1-С6алкілу, -С1-С6алкокси, С1-С6тіоалкілу, NH2, -N(С1-С6алкіл)2, -NН(С1-С6алкіл), -N-С(О)-(С4С6алкіл) або -NO2; i R4 вибраний з Н, галогену, -CN, -СНО, -CF3, ОН, -С1-С6алкілу, -С1-С6алкокси, -С1-С6тіоалкілу, NH2, -N(С1-С6алкіл)2, -NН(С1-С6алкіл), -N-С(О)-(С1С6алкіл), -NO2, морфоліно або інших гетероциклів, таких як піролідино, піперидин, піперазин, фуран, тіофен, імідазол, тетразол, піразин, піразолон, піразол, імідазол, оксазол або ізоксазол; n1 дорівнює цілому числу від 1 до 2; n2 дорівнює цілому числу від 1 до 2; R5, R6 і R6' незалежно вибрані з Н, галогену, CN, -СНО, -CF3, -OCF3, -ОН, -С1-С6алкілу, -С1С6алкокси, -NH2, -N(С1-С6алкіл)2, -NH(С1-С6алкіл), N-C(O)-( С1-С6алкіл) або -NO2; R8 і R9 незалежно вибрані з Н, галогену, -CN, СНО, -CF3, -ОН, -С1-С6алкілу, -С1-С6алкокси, -NH2, -N(С1-С6алкіл)2, -NН(С1-С6алкіл), -N-С(О)-(С1С6алкіл) або -NO2; Або їх фармацевтично прийнятні сольові форми. Дев'ята підгрупа сполук згідно з даним винаходом включає сполуки формул (VI) або (VII), де n1 дорівнює 1; n2 дорівнює 1 і Х1, Х2, R3, R4, R5, R6, R6' і R8 і R9 є такими, як визначено у вищевказаній 31 77472 восьмій підгрупі, або їхні фармацевтично прийнятні сольові форми. Десята підгрупа сполук згідно з даним винаходом включає сполуки вищевказаної дев'ятої підгрупи, де Х1 являє собою хімічний зв'язок, n1, n2, X2, R3, R4, R5, R6, R6' і R8 і R9 є такими, як визначено у вищевказаній дев'ятій підгрупі, або їхні фармацевтично прийнятні сольові форми. Одинадцята підгрупа сполук згідно з даним винаходом включає сполуки формул (VIII) або (IX) 32 де: n1 дорівнює цілому числу від 1 до 3; n2 дорівнює 0; R5, R6 і R6' незалежно вибрані з Н, галогену, CN, -СНО, -CF3, -OCF3, -OH, -C1-С6алкілу, -C1С6алкокси, -NH2, -N(C1-С6алкіл)2, -NH(С1-С6алкіл), N-C(O)-(C1-С6алкіл) або -NO2; Χ1 являє собою хімічний зв'язок; Х2 вибраний з -О-, -SO2- або -СН2-; R2 являє собою фрагмент, вибраний із групи: або де: n1 дорівнює цілому числу від 1 до 3; n2 дорівнює 0; Х1 являє собою хімічний зв'язок; n3, n4, Х2, R1, R2, R3 і R4 є такими, як визначено вище, або їхні фармацевтично прийнятні солі. Дванадцята підгрупа сполук згідно з даним винаходом включає сполуки формул (X) або (XI) або R8 і R9 незалежно вибрані з Н, галогену, -CN, СНО, -CF3, -OH, -C1-С6алкілу, -C1-С6алкокси, -NH2, -N(C1-С6алкіл)2, -NН(C1-С6алкіл), -N-С(О)-(C1С6алкіл) або -NO2; n4 дорівнює цілому числу від 0 до 2; R3 вибраний з Н, галогену, -CN, -СНО, -CF3, ОН, -C1-С6алкілу, -C1-С6алкокси, -C1-С6тіоалкілу, NH2, -N(C1-С6алкіл)2, -N(C1-С6алкіл), -N-С(О)-(C1С6алкіл) або -NO2; i R4 вибраний з Н, галогену, -CN, -CHO, -CF3, ОН, -C1-С6алкілу, -C1-С6алкокси, -C1-С6тіоалкілу, NH2, -N(C1-С6алкіл)2, -NН(C1-С6алкіл), -N-С(О)-(C1С6алкіл), -NO2, морфоліно або інших гетероциклів, таких як піролідино, піперидин, піперазин, фуран, тіофен, імідазол, тетразол, піразин, піразолон, піразол, імідазол, оксазол або ізоксазол; або їх фармацевтично прийнятні сольові форми. Тринадцята підгрупа сполук згідно з даним винаходом включає сполуки формул (XII) або (XIII): 33 77472 34 самі по собі присутні в різні моменти протягом року, ці типи випадків також називають сезонною астмою. У групу набутої астми також входить бронхіальна астма й алергійний аспергільоз бронхів і легень. Спадкоємна бронхіальна астма, яку можна або лікувати полегшити даними способами, включає випадки, викликані інфекційними агентами, такими як збудники застуди і грипу в дорослих і респіраторно-синцитіальний вірус (РСВ), риновірус і вірус грипу, розповсюджені в дітей. Також включаються астматичні стани, що можуть бути викликані в деяких астматиків фізичними вправами і/або холодним повітрям. Способи є застосовними для спадкоємної астми, пов'язаної з промисловими або професійними впливами, такими як смог, озон, шкідливі гази, діоксид сірки, оксид азоту, випари, що включають ізоціанати, випари фарби, пластмаси, поліуретанів, лаків і т.д., деревний, рослинний пил або інший органічний пил і т.д. Способи також застосовні для астматичних випадків, пов'язаних з харчовими домішками, консервантами і фармакологічними препаратами. Звичайними речовинами де: даних типів є харчові барвники, такі як тартразин, Х1 являє собою хімічний зв'язок; консерванти, аналогічні бісульфітам і метабісульХ2 вибраний з -О-, -SO2- або -СН2-; фітам, і фармакологічні препарати, такі як аспірин і R3 вибраний з Н, галогену, -CN, -CHO, -CF3, нестероїдні протизапальні препарати (NSAID). OH, -C1-С6алкілу, -C1-С6алкокси, -C1-С6тіоалкілу, Також включаються способи лікування, пригніченNH2, -N(С1-С6алкіл)2, -NH(С1-С6алкіл), -N-С(О)-(C1ня або полегшення типів астми, які називають С6алкіл) або -NO2; i прихованою астмою або кашльовим варіантом R4 вибраний з Η, галогену, -CN, -CHO, -CF3, астми. OH, -C1-С6алкілу, -C1-С6алкокси, -С1-С6тіоалкілу, Описані тут способи також є застосовними для NH2, -N(C1-С6алкіл)2, -NН(C1-С6алкіл), -N-C(O)-(C1лікування або полегшення спадкоємної бронхіальС6алкіл), -NO2, морфоліно або інших гетероциклів, ної астми, пов'язаної зі шлунково-стравохідним таких як піролідино, піперидин, піперазин, фуран, рефлюксом (GERD), що може стимулювати бронтіофен, імідазол, тетразол, піразин, піразолон, хостеноз. GERD, разом з утримуваними виділенпіразол, імідазол, оксазол або ізоксазол; нями організму, придушуваним кашлем і впливом n1 дорівнює цілому числу від 1 до 2; алергенів і подразливих речовин у спальні, може n2 дорівнює 0; внести внесок в астматичні стани і називається R5, R6 і R6' незалежно вибрані з Н, галогену, нічною астмою або Nocturnal астмою. У способах CN, -CHO, -CF3, -OCF3, -OH, -C1-С6алкілу, -C1лікування, пригнічення або полегшення астми, С6алкокси, -NH2, -N(C1-Сбалкіл)2, -NН(C1-С6алкіл), пов'язаної з GERD, фармацевтично ефективну N-C(O)-(C1-С6алкіл) або -NO2; кількість сполук згідно з даним винаходом можна R8 і R9 незалежно вибрані з Н, галогену, -CN, використовувати, як описується тут, у комбінації з CHO, -CF3, -ОН, -C1-С6алкілу, -C1-С6алкокси, -NH2, фармацевтично ефективною кількістю препарату -N(С1-С6алкіл)2, -NН(C1-С6алкіл), -N-C(O)-(C1для лікування GERD. Дані препарати включають, С6алкіл) або -NO2; але не обмежуються ними, інгібітори протонового або їх фармацевтично прийнятні сольові фонасоса, аналогічні таблеткам пантопразолу натрію рми. пролонгованої дії торгової марки PROTONIX , Сполуки згідно з винаходом можна використокапсулам омепразолу пролонгованої дії торгової вувати для лікування, пригнічення, полегшення марки PRILOSEC , таблеткам ребепразолу наабо послаблення астми й астматичних станів. трію пролонгованої дії торгової марки АСIРНЕХ Способи лікування, пригнічення, полегшення або або капсулам ланзопразолу пролонгованої дії торпослаблення астми й астматичних станів згідно з гової марки PREVACID . Зрозуміло, що фармацеданим винаходом включають способи лікування втично ефективні кількості даних препаратів вклюнабутої бронхіальної астми (також відомої як алерчають кількості, описані в звичайній медичній гійна астма або атопічна астма), спадкоємної бролітературі, включаючи фармацевтично ефективні нхіальної астми (також відомої як неалергічна астдози і способи застосування даних препаратів, ма або неатопічна бронхіальна астма) або їхніх описані в 2001 Physicians' Desk Reference (55 комбінацій, що названі змішаною астмою. Стани Edition), Medical Economics Company, Montvale, пацієнтів, що відчувають або піддаються впливу New Jersey 07645-1742. набутої або алергійної бронхіальної астми, вклюСполуки і способи згідно з даним винаходом чають випадки, викликані або зв'язані з багатьма застосовні для лікування, полегшення, пригнічення алергенами, такими як пилок, спори, трава або й послаблення артритичних станів у ссавців. Спобур'яни, лупа домашніх тварин, пил, кліщі і т.д. соби згідно з даним винаходом включають полегЧерез те, що алергени й інші подразливі речовини шення, пригнічення, послаблення і лікування в 35 77472 36 ссавців артритичних станів, що включають, але не би Шарко, синдром тремтіння рук (також відомий обмежуються ними, ревматоїдний артрит, спондияк синдром побіління пальців, викликаний вібрацілоартропатію, подагричний артрит, інфекційний єю, або синдром Рейно), синдроми повторюваного артрит, остеоартрит (який включає ерозивний стресу, симпатичну рефлекторну дистрофію і комостеоартрит і також відомий як артрозоартрит або пресійні невропатії, такі як периферичне обмежендегенеративний артроз або DJD), системний черня (включаючи зап'ясний сухожильний синдром, воний вовчак і хворобу Стіла. Кожний з даних спопронаторний синдром, синдром верхньої апертури собів включає введення ссавцю за необхідності і тарзальний тунельний синдром), радикулопатію і такої дії фармацевтично ефективної кількості зазвуження хребетного каналу. міщеного індолу згідно з винаходом, як описується Сполуки і способи згідно з даним винаходом тут, або його фармацевтично прийнятної сольової застосовні для лікування, полегшення і пригніченабо складноефірної форми. ня даних станів, болі і запалення, з якими вони Способи згідно з даним винаходом включають пов'язані. Способи лікування, послаблення, пригспособи лікування артритичних станів, пов'язаних нічення або полегшення даних станів у ссавця зі спондилітом, включаючи анкілозуючий спондивключають введення ссавцю за необхідності такої літ, реактивним артритом (синдром Рейтера), псоактивності фармацевтично ефективної кількості ріатичним артритом, артритом, пов'язаним із хросполуки згідно з даним винаходом, однієї або в нічним запальним захворюванням кишечнику і комбінації з іншим препаратом, таким як протирепов'язаної зі СНІД серонегативної спондилоартровматичний, протизапальний або знеболювальний патією. фармацевтичний засіб. Даний винахід також пропонує способи лікуПодальший спосіб лікування астми згідно з вання, полегшення або пригнічення ревматичних даним винаходом включає введення ссавцю за захворювань і розладів. Дані способи застосовні необхідності такого лікування фармацевтично для лікування системного червоного вовчака, сисефективної кількості сполуки згідно з даним винатемного склерозу і форм склеродермії, поліміозиходом, як описується вище, і фармацевтично ефету, дерматоміозиту, некротичного васкуліту й інктивної кількості одного або декількох додаткових ших васкулопатій, гіперчутливого васкуліту протиастматичних препаратів. (включаючи хворобу Шенлейна-Геноха), гранулеПротиастматичні препарати, застосовні з даматозу Вегенера, артеріїту гігантських клітин, слиними комбінаціями, включають медичні препарати зисто-шкірного лімфатичного синдрому (хвороба пролонгованої дії, такі як кортикостероїди (глюкоКавасакі), синдрому Бехчета, кріоглобулінемії, кортикоїди), кромолін-натрий (двозаміщений кроюнацького дерматоміозиту, синдрому Шегрену, моглікат натрію - DSCG), недокроміл, метилксансиндромів, що перекриваються, (включаючи змітини (такі як теофілін) і модифікатори лейкотрієну. шану дифузійну хворобу з'єднувальної тканини), Застосовні модифікатори лейкотрієну включають ревматичної поліміалгії, вузлуватої еритеми, реантагоністи рецептора лейкотрієну, такі як зафірцидивної поліхондрії, тендоніту (теносиновіту), люкаст (ACCOLATE ) і монетлюкаст тенденіту двоглавого м'яза, бурситу, бурситу лік(SINGULAIR ), і інгібітори 5-ліпоксигенази, такі як тьового відростка, адгезивного капсуліту плеча зилеутон (ZYFLO ). Застосовні кортикостероїди (лопатково-плечовий періартрит), пальців, що включають вдихувані продукти, такі як беклометапружинять, і хвороби Уіпла. зон дипропіонат, будезонід, флунізолід, флутикаСполуки згідно з даним винаходом також зазон і триамцинолон, а також їхні фармацевтично стосовні для лікування, полегшення або пригніприйнятні сольові форми. Також застосовними є чення хвороб обміну речовин або ендокринних системні кортикостероїди, такі як преднізон, предзахворювань з ревматичними станами, включаючи нізолон і метилпреднізолон. подагру, псевдоподагру, хондрокальциноз, амілоїТакож застосовними є протиастматичні медидоз, цингу, специфічні стани дефіциту ферментів чні препарати швидкої дії, такі як бета2-агоністи (включаючи хворобу Фабрі, алкаптонурію, охроноз, пролонговані дії, короткодіючі бетаг-агоністи, ансиндром Леша-Ніхана і хворобу Гоше), гіперліпоптихолінергічні засоби і системні кортикостероїди, ротеїнемію (типи II, Па, IV), синдром Ехлера-адренергічні засоби, які можна використовувати, Данлоса, синдром Марфана, еластичну псевдоквключають епінефрин, ізопротеренол, метапротесантому, хворобу Вільсона. Крім того, даними споренол, тербуталін, ізоетарин, альбутерол, бітолтесобами можна лікувати ревматичні стани, пов'язарол і пербутерол. Застосовні антихолінергічні зані з ендокринними хворобами, такими як цукровий соби включають атропін (і його похідне іпатропіум діабет, акромегалія, гіперпаратиреоз, осифікуючий бромід) і гликопіролат. Сполуки згідно з даним прогресуючий міозит, синдром гіперрухливості, винаходом також можна використовувати для ліуроджений складний артрогрипоз і захворювання кування астми разом з імунотерапією алергії, що щитовидної залози, такі як струмит, атиреоз і бачасто називають гіпосенсибілізуючою терапією. зедова хвороба. Дані способи також можна викоДані сполуки можна вводити відповідно до доз і ристовувати при ревматичних станах, пов'язаних з вимог, відомих з рівня техніки. новоутвореннями, такими як первинна пухлина Додаткові протиастматичні препарати, які мо(синовіома), метастатичні пухлини, множинна мієжна використовувати в комбінації з даним винахолома, лейкемія і лімфома, пігментний вілонодулядом, включають пранлукаст, анакінра, сератрорний синовіт, остеохондроматоз і інші. Як способи даст, олопатадин гідрохлорид, хромоглікат згідно з даним винаходом також включається полізетил, раматробан, рецептор інтерлейкіну-4 легшення при ревматичних станах, пов'язаних з (імунекс), уродилатин, колфорсин даропат, салбуневропатичними розладами, що включають суглотамол, LCB-2183, андоласт, циклезонід, будезонід, 37 77472 38 формотерол, омалізумаб, траніласт, саредутант, інгредієнта(ів). Характеристики носія будуть залеCDP-835 (anti-IL-5 Mab), фексофенадин НСI, N-(1жати від способу введення. Фармацевтична ком(хлорфеніл)-1-метилетил)-3-(імідазол-1позиція може додатково містити інші протизапальіл)пропіламіндигідрохлорид (BTS-71-321), циломіні агенти. Такі додаткові фактори і/або агенти ласт, бімосіамос, фактор, що виділяє кортикотроможна включити у фармацевтичну композицію, пін, кленоліксимаб, тіотропіум бромід, 2Н-1,2щоб одержати синергічний ефект зі сполуками бензоселеназин, 3,4-дигідро-4,4-диметил (ВХТзгідно з даним винаходом, або щоб звести до міні51072), атрелеутон, (R)-салбутамол, 8муму побічні ефекти, викликані сполукою згідно з метоксихінолін-5-(N-(2,5-дихлорпіридин-3даним винаходом. іл))карбоксамід (D-4418), триамцинолон ацетонід, Фармацевтична композиція згідно з винаходом KW-4490 (KF-19514), LAX-300 (LX-109), IDEC-152 може бути у формі ліпосоми, в якій сполуки згідно (ST-152; aHTH-CD-23 антитіло), цитокін Traps, з даним винаходом поєднуються, на додаток до анандамід, SRL-172, салметерол + флутиказон, інших фармацевтично прийнятних носіїв, з амфіКСА-757, 2-піридинкарбонову кислоту, 6-(2-(3,4патичними агентами, такими як ліпіди, що існують діетоксифеніл)-4-тіазоліл)-(ОРС-6535), PM-56D9, в агрегованій формі у вигляді міцел, нерозчинних салбутамол, СТ-2820 (інгібітори PDEIV), бекломемоношарів, рідких кристалів або ламелярних шатазон, непадутант, кетотифен фумарат, DHEAS рів у водному розчині. Придатні ліпіди для ліпосо(РВ-005), Pharmaprojects №5163, №5278 і №5297, мних рецептур включають, без обмеження, моногсалбутамол сульфат, ЕРІ-2010 (EpiGenRx), меполіцериди, дигліцериди, сульфатиди, лізолецитин, лізумаб, бензамід, N-(5-(3-((4фосфоліпіди, сапонін, жовчні кислоти й аналогічні хлорфеніл)сульфоніл)пропіл)-2-(1Н-тетразол-5сполуки. Одержання таких ліпосомних рецептур ілметокси)феніл)-3-((4-(1,1-диметилетил)-2відомо з рівня техніки й описується, наприклад, у тіазоліл)метокси)-, однозаміщена сіль натрію (YMпатенті США №4235871, патенті США №4501728, 158), 2-(4-етоксикарбоніламінобензил)-6-(3,4патенті США №4837028 і патенті США №4737323, диметоксифеніл)-2,3,4,5-тетрагідропіразин-3-он кожний з який включається тут посиланням. Pharmaprojects (№5450), Sch-205528, L-826141 Використовувані тут терміни "фармацевтично (Pharmaprojects №5477), будезонід, дураміцин, ефективна кількість" або "терапевтично ефективна натрієва сіль 4,4-біс(4-(хінолін-2кількість" означають загальну кількість кожного ілметокси)феніл)пентанової кислоти (VML-530), активного компонента фармацевтичної композиції інгібітор IL-9, беклометазон дипропіонат, формоабо способу, яка достатня, щоб показати значну терол, цикло(MePhe-Leu-Asp-Val-D-Arg-D-Arg) (ZDкористь для пацієнта, тобто лікування, загоєння, 7349), салбутамол, етанамініум, 2-(((2-ацетил-4профілактику, інгібування або поліпшення фізіоло((1-оксогексадецил)аміно)фенокси) гідроксифосгічної реакції або стану, такого як стан запалення фініл)окси)-N,N,N-триметил-, внутрішня сіль (CPRабо біль, або збільшення швидкості лікування, 2015), PD-168787 (СІ-1018), інгібітори катепсину S, загоєння, профілактики, інгібування або поліпшенSB-240683 (anti-IL-4 Mab), BIIL-284, АРС-2059, буня таких станів. При застосуванні до індивідуальдезонід + формотерол, Bay-16-9996 (антагоніст ILного активного інгредієнта, що вводиться один, 4), беклометазон, GW-328267, антагоністи VLA-4, термін відноситься до даного одного інгредієнта. 4-гідрокси-1-метил-3-октилокси-7-синапіноїламіноПри застосуванні до комбінації термін відноситься 2(1H)-хінолінон (ТА-270), CpG-7909 (ProMune), до об'єднаних кількостей активних інгредієнтів, що DNK-333A (Pharmaprojects №6070), AWD-12-281, приводять до терапевтичного ефекту, незалежно LM-1507 (LM-1484), формотерол, MOL-6131, інгібівід того, чи вводяться вони в комбінації, послідовтори катепсину S, CS-615, ібудиласт, 2-{N-(4-(4но або одночасно. хлорфенілсульфоніламіно)бутил)-N-{3-(2-(4Кожний з описаних тут способів лікування або циклобутилтіазол-2-іл)етил) бенвикористання згідно з даним винаходом включає зил}сульфамоїл}бензойну кислоту (S-36527) і 2-{Nвведення ссавцю, за необхідності такого лікуван(4-(4-хлорфенілсульфоніламіно)бутил)-N-{3-((4ня, або використання фармацевтично або терапеізопропілтіазол-2-іл)метил окси) бенвтично ефективної кількості сполуки згідно з даним зил}сульфамоїл}бензойну кислоту (S-36496). винаходом або її фармацевтично прийнятної соДаний винахід також включає фармацевтичні льової форми. Сполуки згідно з даним винаходом композиції, що включають фармацевтично ефекможна вводити способом згідно з винаходом тивну кількість сполуки згідно з даним винаходом, окремо або в комбінації з іншою терапією, такою або її фармацевтично прийнятної сольової форми, як лікування, що застосовує інші протизапальні і один або декілька фармацевтично прийнятних препарати, цитокіни, лімфокіни або інші гемопоеносіїв або наповнювачів. тичні фактори. При спільному введенні з одним Сполуки згідно з даним винаходом можна виабо декількома іншими протизапальними препаракористовувати у фармацевтичній композиції, коли тами, цитокінами, лімфокінами або іншими гемовони об'єднані з фармацевтично прийнятним носіпоетичними факторами сполуки згідно з даним єм. Така композиція також може містити (на додавинаходом можна вводити одночасно з іншим(и) ток до сполуки або сполук згідно з даним винахопротизапальним(и) препаратом(ами), цитокідом і носія) розріджувачі, наповнювачі, солі, ном(ами), лімфокіном(ами), іншим(и) гемопоетичбуферні розчини, стабілізатори, речовини, що збіним(и) фактором(ами), тромболітичними або антильшують розчинність, і інші речовини, добре відомі тромбозними засобами, або послідовно. При з рівня техніки. Термін "фармацевтично прийнятпослідовному введенні лікуючий лікар вирішить ний" означає нетоксичну речовину, що не заважає відповідну послідовність введення сполук згідно з здійсненню біологічної активності активного(их) даним винаходом в комбінації з іншим(и) протиза 39 77472 40 пальним(и) препаратом(ами), цитокіном(ами), лінта. Спочатку лікуючий лікар буде вводити низькі мфокіном(ами), іншим(и) гемопоетичним(и) фактодози сполуки згідно з даним винаходом і спостеріром(ами), тромболітичними або антитромбозними гати реакцію пацієнта. Більш суттєві дози сполук засобами. згідно з даним винаходом можна вводити, поки не Введення сполук згідно з даним винаходом в буде отриманий оптимальний для пацієнта терафармацевтичній композиції або для здійснення на певтичний ефект, і в цей момент дозування далі практиці способу згідно з даним винаходом, можна не збільшують. Передбачається, що різні фармаздійснити різноманітними традиційними шляхами, цевтичні композиції, які використовуються для такими як пероральний прийом всередину, інгаляздійснення на практиці способу згідно з даним виція або шляхом шкірної, підшкірної або внутрішнаходом, повинні містити приблизно від 0,1мкг до ньовенної ін'єкції. 100мг (переважно, приблизно від 0,1мг до 50мг, При введенні терапевтично ефективної кількобільш переважно, приблизно від 1мг до 2мг) спості сполук згідно з даним винаходом оральним луки згідно з даним винаходом на кг маси тіла. шляхом сполуки згідно з даним винаходом будуть Тривалість внутрішньовенної терапії з викоризнаходитися у формі таблетки, капсули, порошку, станням композиції згідно з даним винаходом буде розчину або еліксиру. При введенні у формі таброзрізнятися в залежності від серйозності захволетки фармацевтична композиція згідно з винахорювання, яке необхідно лікувати, стану і потенційдом може додатково містити твердий носій, такий ної характерної реакції кожного індивідуального як желатин або ад'ювант. Таблетка, капсула і попацієнта. Вважається, що тривалість кожного зарошок містять приблизно від 5 до 95% сполуки стосування сполук згідно з даним винаходом буде згідно з даним винаходом і, переважно, приблизно знаходитися в діапазоні від 12 до 24 годин безувід 25 до 90% сполуки згідно з даним винаходом. пинного внутрішньовенного введення. У кінцевому При введенні в рідкій формі може бути доданий рахунку лікуючий лікар вирішить щодо відповідної рідкий носій, такий як вода, нафта, олії тваринної тривалості внутрішньовенної терапії з використанабо рослинної природи, наприклад, арахісова олія, ням фармацевтичної композиції згідно з даним мінеральні олії, фосфоліпіди, емульгатори, триглівинаходом. цериди, включаючи тригліцериди із середнім ланПереважні оральние рецептури на ліпідній осцюгом, соєва олія або кунжутна олія, або синтетинові згідно з даним винаходом готують, змішуючи чні олії. Рідка форма фармацевтичної композиції 50% PHOSOL 53MCT (American Lecithin додатково може містити фізіологічний сольовий Company), 5% Polysorbate 80, 15% гліцеридів розчин, розчин декстрози або іншого сахариду, LABRASOL Caprylocaproyl macrogol-8 (Gattefosse або гліколи, такі як етиленгліколь, пропіленгліколь Corp.), 15% пропіленкарбонату і 15% активної інгіабо поліетиленгліколь. При введенні в рідкій форбуючої cPLA2 сполуки(сполук) згідно з даним винамі фармацевтична композиція містить приблизно ходом, причому кожен перерахований нижче відвід 0,5 до 90%мас. сполуки згідно з даним винахосоток є масовим. дом і, переважно, приблизно від 1 до 50% сполуки Даний винахід також пропонує спосіб одерзгідно з даним винаходом. жання сполук згідно з даним винаходом, що вклюКоли терапевтично ефективну кількість сполук чає одне з нижченаведеного: згідно з даним винаходом вводять внутрішньовена) реакцію сполуки формули А ною, шкірною або підшкірною ін'єкцією, сполуки згідно з даним винаходом будуть у формі апірогенного, парентерально прийнятного водяного розчину. Готування таких парентерально прийнятних білкових розчинів, що мають належне значення рН, ізотонічність, стабільність і т.д., відомо з рівня техніки. Переважна фармацевтична композиція для внутрішньовенної, шкірної або підшкірної ін'єкції повинна містити, на додаток до сполук згідно з даним винаходом, ізотонічний розчинник, такий як розчин хлориду натрію для ін'єкцій, ін'єкційде Х2, n, n1, n2, n3, n4, R, R2, R3 і R4, є такими, ний розчин Рінгера, ін'єкційний розчин декстрози, як визначено в даному описі; і R' являє собою NH2, ін'єкційний розчин декстрози і хлориду натрію, лаіз сульфонілгалогенідом формули ктатний ін'єкційний розчин Рінгера, або інший розгалоген-SО2(СН2)n2Х1R1, чинник, відомий з рівня техніки. Фармацевтична де галоген являє собою придатний галоген і композиція згідно з даним винаходом також може n2, Χ1 і R1 є такими, як визначено в даному описі, містити стабілізатори, консерванти, буферні речоприводячи до одержання відповідної сполуки фовини, або антиоксиданти, інші домішки, відомі фармули (І), хівцю в даній галузі. або Кількість сполуки(сполук) згідно з даним винаb) гідроліз сполуки формули (І), де R2 включає ходом у фармацевтичній композиції згідно з даним складний ефір, приводячи до одержання відповідвинаходом буде залежати від природи і серйозноної кислоти, або сті стану, яких необхідно лікувати, і від природи c) перетворення сполуки формули І, що має попереднього лікування, якому піддавався пацієнт. реакційно-здатний замісник, в іншу сполуку форУ кінцевому рахунку лікуючий лікар вирішить кільмули І, або кість сполуки згідно з даним винаходом, якою проd) реакцію сполуки формули А водиться лікування кожного індивідуального паціє 41 77472 42 , де галоген являє собою придатний галоген і R, R3 і R4 є такими, як визначено в даному описі, з алкіном формули де Х2, n, n1, n2, n3, n4, R, R2, R3 і R4 є такими, як визначено в даному описі; і R1 являє собою -NH-S(О)2-(СН2)n2-галоген або -NH-S(O)2-CH=CH2 і n2 є таким, як визначено в даному описі, з нуклеофілом формули: HX1R1, де X1 і R1 є такими, як визначено в даному описі, приводячи до одержання відповідної сполуки формули (І); або e) алкілування сполуки формули , де R1, R2, Χ1 і Х2 є такими, як визначено в даному описі, приводячи до одержання сполуки формули (І) або h) реакцію галогеніду формули , , де R, R1, R3, R4, Χ1 і n2 є такими, як визначено в даному описі, альдегідом або ацеталем формули або , де R2, X2 і n3 є такими, як визначено в даному описі, або f) реакцію 3-форміліндолу формули де галоген являє собою придатний галоген і R, R2, R3, R4, Х2, n1 і n3 є такими, як визначено в даному описі, із сульфонамідом формули , де R1, Χ1 і n2 є такими, як визначено в даному описі, приводячи до одержання відповідного сполуки формули (І). Даний винахід також пропонує проміжні сполуки, застосовні для одержання сполук формули (І), причому дані проміжні сполуки включають сполуки, що мають формулу (А): , де PRT являє собою захисну групу, R, R1, R3, R4, X1 і n2 є такими, як визначено в даному описі, з аміном формули: RiiiHN-CH2-R2, де Riji являє собою водень або С1-С3алкіл і R2 є таким, як визначено в даному описі, приводячи до одержання сполуки формули І, де Х2 являє собою -RiiiN-CH2-, або g) реакцію алкіламіну формули де Х2, n, n1, n2, n3, n4, R, R2, R3 і R4 є такими, як визначено вище; і R1 вибраний із групи, що складається з -ОН, NH-S(О)2-(СН2)n2-галоген, -NH-S(O)2-CH=CH2, -NH2 або захищеної форми -NH2. Проміжні сполуки, що є прикладами, мають формулу (В): 43 де n, n1, n2, n3, n4, R', R2, R3 і R4 є такими, як визначено вище; і R8 і R9 незалежно вибрані з Н, галогену, -CN, СНО, -CF3, -OCF3, -ОН, -С C1-С6алкілу, -C1С6алкокси, -C1-С6тіоалкілу, -NH2, -N(C1-С6алкіл)2, NH(C1-С6алкіл), -N-С(О)-(C1-С6алкіл) або -NO2; R7 являє собою - (СН2)n4-СО2Н, складноефірну форму -(СН2)n4-СО2Н або фармацевтично прийнятну кислотну мімічну або міметичну сполуку; і X являє собою зв'язувальну групу, вибрану з групи, що складається з -О-, -СН2-, -SO2-, -NH- і N(C1-С6алкіл)-. Переважний варіант проміжних сполук згідно з даним винаходом включає бензгідриліндольні сполуки формули (С): де: R1, R3, R4, R7-9, X, n1, n2 і n4 є такими, як визначено вище; і R10, R11, R12, R13, R14 і R15 незалежно вибрані з групи, що складається з Н, галогену, -CN, -СНО, CF3, -OCF3, -OH, -С1-С6алкілу, -C1-С6алкокси, -NH2, -N(C1-С6алкіл)2, -NН(C1-С6алкіл), -N-С(О)-(C1С6алкіл), -NO2 або 5- або 6-членного гетероциклічного або гетероароматичного кільця, що містить 1 або 2 гетероатоми, що вибрані з О, N або S. Термін «галоген» використовують у даному описі для позначення F, СІ, Вr і І. Переважні атоми галогену в R1 групі -NH-S(O)2-(CH2)n2-галоген включають бром і хлор. Переважними складноефірними формами сполук формули С, де R7 являє собою -(СН2)n4СО2Н, є С1-С8алкільні складні ефіри, що включають лінійні, розгалужені і циклічні алкільні групи, і бензильні складні ефіри. Наявні в продажі і відомі з рівня техніки захисні групи для аміногрупи застосовують для одер 77472 44 жання захищених форм вищеописаних -(CH2)n1NH2 груп. Дані захисні групи включають групи, представлені нижченаведеними формулами, де кількість атомів вуглецю в ланцюзі представлена тільки з метою ілюстрації і не має наміру обмежувати кількість атомів вуглецю у відповідних вуглецевих ланцюгах згідно з даним винаходом. Інші необмежувальні приклади захисних груп для аміногрупи, застосовні зі сполуками згідно з винаходом, включають, але не обмежуються ними, представлені нижче сполуки: 1) амідного типу, такі як форміл, ацетил, хлорацетил, трихлорацетил, о-нітрофенілацетил, онітрофеноксіацетил, трифторацетил, ацетоацетил, фталіл і п-толуолсульфоніл; 2) ароматичного карбаматного типу, такі як бензилоксикарбоніл (CBZ) і бензил, заміщений один або більше разів алкілом, ціано, нітро, хлором, фтором, бромом і метокси; дифенілметильна, 1-(п-дифеніл)-1-метилетильна, 9флуоренілметильна (Fmoc), 2-фенілетильна і цинамільна групи; 3) аліфатичного карбаматного типу, такі як трет-бутилоксикарбоніл (Вос), етил, діізопропілметил, аліл, вініл, трет-аміл, діізопропілметил і ізобутил; 4) циклічного алкільного карбаматного типу, такі як циклопентил, циклогексил, циклопропілметил і адамантил; 5) захисні групи алкільного типу для аміногрупи, такі як трифенілметил (тритил) і бензил; 6) триалкілсиланові групи, такі як триметилсилан, триетилсилан, триізопропілсилан, три-третбутилсилан, трифенілсилан, тритолілсилан, тримезитилсилан, метилдифенілсилан, динафтилметилсилан, біс(дифеніл)метилсилан і т.д.; і 7) захисні групи, що містять тіол, такі як фенілтіокарбоніл і дитіасукциноїльні захисні групи. Іншими переважними захисними групами для аміногрупи, застосовними в даному винаході, є етоксикарбонільні групи, ацильні групи, включаючи 4-хлорбутирил, ізобутирил, о-нітроцинамоїл, піколіноїл, ацилізотіоціанат, амінокапроїл, бензоїл і аналогічні, і ацилоксигрупи, включаючи метоксикарбоніл, 9-флуоренілметоксикарбоніл, 2,2,2трифторетоксикарбоніл, 2триметилсилілетоксикарбоніл, вінілоксикарбоніл, алілоксикарбоніл, 1,1диметилпропінілоксикарбоніл, пнітробензилоксикарбоніл, 2,4дихлорбензилоксикарбоніл і аналогічні. 45 77472 Фармацевтично прийнятні кислотні мімічні або міметичні сполуки, що можуть бути приєднані в положенні R7 включають сполуки формул: 46 де кожна з перемінних R3-R15 і X є такими, як визначено вище. Особливо переважним варіантом здійснення на практиці даного винаходу є сполуки формули Е, в яких R10-R15 являють собою водень. Серед найбільш переважних проміжних сполук згідно з даним винаходом знаходяться приведені нижче сполуки, названі проміжними сполуками № 1, 2 і 3. Також показаний ілюстративний спосіб одержання даних сполук. Дані приклади особливо переважних сполук і способів не слід витлумачувати як такі, що обмежують рамки винаходу. Одержання проміжних сполук ілюструється нижченаведеним: Проміжна сполука №1 Метиловий ефір 4-{2-[2-(2-аміноетил)-1бензгідрил-5-хлор-1Н-індол-3іл]етансульфоніл}бензойної кислоти де Ra вибраний з -CF3, -CH3, фенілу або бензилу, причому фенільна або бензильна групи необов'язково заміщені 1-3 групами, вибраними з С1-С6алкілу, -C1-С6алкокси, -C1-С6тіоалкілу, -CF3, галогену, -ОН або -СООН; Rb вибраний з -CF3, СН3, -NH2, фенілу або бензилу, причому фенільна або бензильна групи необов'язково заміщені 1-3 групами, вибраними з -C1-С6алкілу, -C1-С6алкокси, -C1-С6тіоалкілу, -CF3, галогену, -ОН або -СООН; і Rc вибраний з -CF3 або -C1-С6алкілу. Інший переважний варіант сполук згідно з даним винаходом представлений формулою D: де кожна з перемінних R3, R4, R8-R15, X і n4 є такими, як визначено вище. Особливо переважним варіантом є сполуки формули (D), в яких R10-R15 являють собою водень. Іншим переважним варіантом проміжних сполук згідно з винаходом є сполуки формули Ε Стадія 1: 2-Бром-4-хлоранілін (1,0екв.) розчиняють у СН2Сl2 (0,25М), потім додають триетиламін і трифтороцтовий ангідрид (по 1,1екв. кожного). Отриману в результаті суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 1 години. Потім з реакційної суміші видаляють розчинник і залишок очищають флеш-хроматографією з дихлорметаном як елюентом, одержуючи бажаний продукт із виходом 97%. m/z (M-H)- 300,0. Стадія 2: N-(2-бром-4-хлорфеніл)-2,2,2трифторацетамід (стадія 1, 1,0екв.) змішують з 3бутин-1-ол (2,0екв.), дихлорбіс(трифенілфосфін)паладієм(II) (2,5%екв.), триетиламіном (3,0екв.), Cul (5%екв.) у ДМФА (0,2М) у герметичній посудині в атмосфері N2 і гріють при 120°С протягом 4 годин. Потім реакційну суміш розбавляють етилацетатом, промивають насиченим розчином соли і сушать над Na2SO4. Далі випарюють розчинник і залишок очищають колонковою флеш-хроматографією з використанням суміші 2% МеОН/СН2СI2, одержуючи описуваний 2-(5-хлор-1Н-індол-2-іл)етанол з виходом 67%. m/z (M-H)- 194,09. Стадія 3: 2-(5-хлор-1Н-індол-2-іл)етанол (1екв.) додають до розчину (під N2), що містить 47 77472 48 трет-бутилдифенілхлорсилан (1,2екв.), імідазол над сульфатом натрію. Очищають на колонці із (2,5екв.) і ДМФА (1,8М). Реакційну суміш перемісилікагелем з використанням суміші 1:9 шують протягом ночі. Гасять NaHCO3 (водн.) і ексEtOAc/CH2Cl2. Одержують метил 3-[4-({2-[1трагують сумішшю Et2O/EtOAc. Органічний шар бензгідрил-5-хлор-2-(2-гідроксіетил)-1Н-індол-3промивають водою, насиченим розчином соли і іл]етил}сульфоніл)феніл]бензоат (тверда біла ресушать над сульфатом натрію. Очищають на кочовина) з виходом 86%. лонці із силікагелем і як елюент використовують Стадія 8: До розчину метил 3-[4-({2-[1суміш 1:4 гексан/СН2СI2. Одержують 2-({[третбензгідрил-5-хлор-2-(2-гідроксіетил)-1Н-індол-3бутил(дифеніл)силіл]окси}етил)-5-хлор-1Η-індол іл]етил}сульфоніл)феніл]бензоату (1екв.) у СН2СI2 (жовта масляниста речовина) з виходом 98%. (0,О2 М) при 0°С в атмосфері N2 додають Стадія 4: До розчину, що містить 2-({[третCH3SO2CI (2екв.) і Et3N (2,5екв.). Через 1 годину бутил(дифеніл)силіл]окси}етил)-5-хлор-1Н-індол реакційну суміш нагрівають до кімнатної темпера(1екв.), ТФО (3екв.) і 1,2-дихлоретан (0,1М), при тури. Після додаткової години додають воду й екс0°С в атмосфері N2 додають метил 4-[(2трагують СН2СI2, промивають насиченим розчиоксоетил)сульфаніл]бензоат (3,7екв.). Потім доном соли і сушать над сульфатом натрію. дають Et3SiH (12екв.), реакційній суміші дають наВидаляють розчинник, щоб одержати метил 3-(4грітися до кімнатної температури і перемішують {[2-(1-бензгідрил-5-хлор-2-{2протягом ночі. Реакційну суміш гасять NaHCO3 [(метилсульфоніл)окси]етил}-1Н-індол-3(водн.), екстрагують EtOAc, промивають насичеіл)етил]сульфоніл}феніл)бензоат (тверда ясноним розчином соли і сушать над сульфатом нажовта речовина) з виходом 99%. трію. Очищають на колонці із силікагелем і як Стадія 9: Метил 3-(4-{[2-(1-бензгідрил-5-хлорелюент використовують суміш 1:5 EtOAc/гексан. 2-{2-[(метилсульфоніл)окси]етил}-1Н-індол-3Одержують метил 4-({2-[2-(2-{[третіл)етил]сульфоніл}феніл)бензоат (1екв.), азид набутил(дифеніл)силіл]окси}етил)-5-хлор-1Н-індол-3трію (5екв.) і ДМФА (0,05М) змішують в атмосфері іл]етил}сульфаніл)бензоат (тверда жовта речовиN2 і нагрівають до 60°С. Через 1 годину реакційну на) з виходом 79%. суміш охолоджують і додають воду. Екстрагують Стадія 5: До суспензії NaH (1,1екв.) у ДМФА сумішшю EtOAc/Et2O, промивають водою, насиче(0,37М) при 0°С в атмосфері N2 додають метил 4ним розчином соли і сушать над сульфатом на({2-[2-(2-{[трет-бутил(дифеніл)силіл]окси}етил)-5трію. Видаляють розчинник, одержуючи метил 3хлор-1Н-індол-3-іл]етил}сульфаніл)бензоат (1екв.). [4-({2-[2-(2-азидоетил)-1-бензгідрил-5-хлор-1НЧерез 30 хвилин додають Ph2CHBr (1,8екв.) і реаіндол-3-іл]етил}сульфоніл)феніл]бензоат (тверда кційну суміш нагрівають до кімнатної температури. ясно-жовта речовина) з виходом 99%. Після 3 годин реакційну суміш гасять NH4CI Стадія 10: Метил 3-[4-({2-[2-(2-азидоетил)-1(водн.), екстрагують сумішшю EtOAc/Et2O, промибензгідрил-5-хлор-1Н-індол-3вають водою, насиченим розчином соли і сушать іл]етил}сульфоніл)феніл]бензоат (1екв.), PPh3 над сульфатом натрію. Очищають на колонці із (2екв.) і ТГФ (0,1М) змішують в атмосфері N2 і песилікагелем і як елюент використовують суміш 1:5 ремішують протягом ночі. Додають воду EtOAc/гексан. Одержують метил 3-[4-({2-[1(1мл/1ммоль бензоату) і реакційну суміш знову бензгідрил-2-(2-{[третперемішують протягом ночі. Розчин концентрують бутил(дифеніл)силіл]окси}етил)-5-хлор-1Н-індол-3і очищають на колонці із силікагелем, використоіл]етил}сульфаніл)феніл]бензоат (жовта смолоповуючи суміш 3:1 EtOАс/гексан, після чого 5% Медібна речовина) з виходом 65%. ОН у СН2СI2. Одержують метил 3-[4-({2-[2-(2Стадія 6: До розчину/суспензії, що містить меаміноетил)-1-бензгідрил-5-хлор-1Н-індол-3тил 3-[4-({2-[1-бензгідрил-2-(2-{[третіл]етил}сульфоніл)феніл]бензоат (тверда яснобутил(дифеніл)силіл]окси}етил)-5-хлор-1Н-індол-3жовта речовина) з виходом 99%. іл]етил}сульфаніл)феніл]бензоат (1екв.), акрилоніСинтез проміжної сполуки №1 також описуєтьтрил (0,1М) і молекулярні сита (1г/ммоль бензоату) ся нижче в прикладі 135, стадії 1-8. Дану проміжну в атмосфері N2 додають NMO (4екв.). Через 10 сполуку також можна синтезувати методом К або хвилин додають ТРАР (0,12екв.) і суміш нагріваметодом М, що пояснені нижче. ють до 40°С. Через 1,5 години реакційну суміш Проміжна сполука №2 охолоджують, фільтрують і збирають фільтрат. Метиловий ефір 4-{2-[2-(2-аміноетил)-1Очищають на колонці із силікагелем з використанбензгідрил-5-хлор-1Н-індол-3-іл]етокси}бензойної ням суміші 1:5 EtOАс/гексан. Одержують метил 3кислоти [4-({2-[1-бензгідрил-2-(2-{[третбутил(дифеніл)силіл]окси}етил)-5-хлор-1Н-індол-3іл]етил}сульфоніл)феніл]бензоат (тверда біла речовина) з виходом 71%. Стадія 7: До розчину метил 3-[4-({2-[1бензгідрил-2-(2-{[третбутил(дифеніл)силіл]окси}етил)-5-хлор-1Н-індол-3іл]етил}сульфоніл)феніл]бензоату (1екв.) і ТГФ (0,1М) при 0°С в атмосфері N2 додають фторид тетрабутиламонію (1М в ТГФ) (1,2екв.). Реакційну суміш нагрівають до кімнатної температури і після 1 години гасять NH4CI (водн.). Екстрагують EtOAc, Стадія 1: До метилового ефіру 4промивають насиченим розчином соли і сушать гідроксибензойної кислоти (1,0екв.) у ДМФА 49 77472 50 (0,83М) додають К2СО3 (2,0екв.), після чого додатогарячої кристалічної речовини. Суміш охолоють 2-бром-1,1-діетоксіетан і реакційну суміш педжують протягом ночі і фільтруванням збирають ремішують при 110°С протягом 2 діб. ТШХ показує нітроолефін (вихід 76%). Випарювання фази рознову пляму. Реакційну суміш розбавляють етилачинника й очищення залишку колонковою хромацетатом, промивають 1н NaOH, водою, насиченим тографією (градієнтне елюювання 100% толуолурозчином солі, сушать над сульфатом натрію і >1% EtOAc-толуол) дає додаткову кількість нітророзчинник видаляють, одержуючи бажаний проолефіну (вихід 23%). дукт із виходом 84%. Дану речовину використовуСтадія 6: Цинковий пил (20екв.) суспендують у ють на наступній стадії без додаткового очищення. 5% водяному розчині НСI (8Μ Ζn/5% НСl). До даСтадія 2: До суміші отриманого в попередній ної суміші додають HgCl2 (0,28екв.). Суміш струстадії продукту (1,0екв.) і 5-хлор-2-метиліндолу шують протягом 10хв, водяну фазу декантують і (1,0екв.) у СН2Сl2 (0,12М) додають триетилсилан заміняють свіжою 5% НСl, суміш знову струшують (3,0екв.), після чого йде додавання трифтороцтопротягом 5хв. і водяну фазу видаляють. Потім вої кислоти (3,0екв.). Після перемішування протяотриману в такий спосіб амальгаму цинк-ртуть гом ночі при кімнатній температурі до реакційної додають до суміші нітроолефіну (1,0екв.) і конценсуміші додають воду і трифтороцтову кислоту трованої НСl (80екв.) у ТГФ (0,04Μ нітроолефі(1екв.), перемішують при кімнатній температурі ну/ТГФ). Суміш піддають м'якому кип'ятінню зі звопротягом 2 діб, розбавляють СН2Сl2, промивають ротним холодильником протягом 1 години. За 1н NaOH, водою, насиченим розчином солі і суутворенням продукту стежать ТШХ. Суміш охолошать над сульфатом натрію. Розтирання речовини джують до кімнатної температури і тверду речовив суміші СН2Сl2 і гексану дає С3 алкілований індол ну видаляють фільтруванням через целіт. До фази з виходом 92%. розчину додають концентрований ΝΗ4ΟΗ і суміш Стадія 3: До індолу з попередньої стадії концентрують на роторному випарнику. Залишок (1,0екв.) у ДМФА (0,36М) при 25°С додають NaH розчиняють у СН2Сl2 і концентрованому ΝΗ4ΟΗ. (1,2екв., 60% дисперсія в олії) і коричневий розчин Водяну фазу екстрагують СН2Сl2 і органічну фазу перемішують при температурі від 0 до -5 °С протяпромивають насиченим розчином солі, сушать над гом 1 години, потім додають бромдифенілметан сульфатом натрію і концентрують. Очищення ко(1,1екв.) і потім реакційну суміш перемішують пролонковою хроматографією дає бажаний продукт тягом ночі. Потім її гасять водою, розбавляють (вихід 65%). етилацетатом, промивають водою, насиченим Синтез проміжної сполуки №2 також описуєтьрозчином солі, сушать над сульфатом натрію й ся в прикладі 1, стадії 1-6. Дану проміжну сполука очищають колонковою хроматографією, одержуютакож можна синтезувати, використовуючи методи чи бажаний продукт із виходом 72%. К, L або М, як викладено нижче. Стадія 4: До N-алкілованого індолу з попередПроміжна сполука №3 ньої стадії (1,0екв.) у ССl4 (0,2М) додають NМетиловий ефір 4-{3-[2-(2-аміноетил)-1бромсукцинімід (2,0екв.) і каталітичну кількість бензгідрил-5-хлор-1Н-індол-3-іл]пропіл}бензойної пероксиду бензоїлу. Розчин кип'ятять зі зворотним кислоти холодильником протягом 3год., охолоджують до 25°С, фільтрують і тверду речовину промивають ССl4. Фільтрат концентрують до піни, яку сушать. Піну розчиняють в ацетоні і додають Ag2CO3 (1,1екв.), після чого додають воду і реакційну суміш перемішують протягом ночі при кімнатній температурі. Суміш фільтрують і промивають ацетоном. Фільтрат концентрують до залишку, до якого додають воду. Дану суміш екстрагують етилацетатом, промивають насиченим розчином солі, суСтадія 1: Суміш метил-4-йодбензоату (5,3м, шать над сульфатом натрію, і потім хроматографі20,2ммоль), алілового спирту (1,78г, 30,3ммоль), чне очищення залишку дає бажаний продукт із NaHCO3 (4,24г, 50,5ммоль), Pd(OAc)2 (0,14г, виходом 85%. Альтернативно дибромід з реакції з 0,60ммоль), (н-Bu)4NBr (6,55г, 20,2ммоль) і молеN-бромсукцинімідом можна вилити в ДМСО (10кулярних сит 4-А (4,1г) у безводному ДМФА (69мл) 20% концентрація по масі), перемішуючи протягом перемішують при кімнатній температурі протягом 4 30 хвилин при кімнатній температурі. Після заверднів. Реакційну суміш фільтрують через целіт, фішення реакції реакційну суміш виливають у воду й льтрат виливають у воду й екстрагують EtOAc. отриманий у результаті осад відокремлюють фільОрганічний шар промивають насиченим розчином труванням, осад на фільтрі промивають водою і солі, сушать (Na2SO4) і концентрують у вакуумі. сушать, одержуючи по суті кількісний вихід. Флеш-хроматографія (силікагель, 10-20% EtOAcСтадія 5: До альдегіду з попередньої стадії гексан) дає 2,11г (85% ґрунтуючись на відновлю(1,0екв.) у CH3NO2 (0,2Μ) додають ацетат амонію ваній вихідній речовині) бажаного метилового ефі(4екв.) і отриману в результаті суміш кип'ятять зі ру 4-(3-оксопропіл)бензойної кислоти у вигляді зворотним холодильником протягом 4 годин. Потім прозорої маслянистої речовини. реакційну суміш розбавляють EtOAc і промивають Стадія 2: До розчину 5-хлор-2-метиліндолу насиченим розчином солі. Водяну фазу екстрагу(0,86г, 5,2ммоль) і метилового ефіру 4-(3ють EtOAc. Об'єднані органічні фази промивають оксопропіл)бензойної кислоти (1,0г, 5,2ммоль) в насиченим розчином солі, сушать над сульфатом метиленхлориді (50мл) додають ТФО (1,78г, натрію і концентрують до осадження твердої жов15,6ммоль), після чого додають триетилсилан 51 77472 52 (1,81г, 15,6ммоль). Реакційну суміш перемішують хроматографічному очищенню, використовуючи протягом ночі, гасять насиченим розчином суміш 10% EtOАс/гексани як елюент, одержуючи 6 NaHCO3 (50мл) і органічний шар промивають нау вигляді жовтої піни з виходом 68% (0,38г). сиченим розчином NaHCO3, водою, насиченим Стадія 6: Одержують Zn(Hg), додаючи HgCl2 розчином соли і сушать (Na2SO4). Розчинник ви(3,4г, 7,2ммоль) до суміші цинкового пилу (34,68г, даляють при зниженому тиску і залишок очищають 530,35ммоль) і 5% НСl (38мл) у 100мл колбі й інколонковою флеш-хроматографією, використовутенсивно перемішуючи дану суміш протягом 10хв. ючи суміш 10-20% EtOAc/гексан, одержуючи баВодяну фазу декантують, знову додають 38мл 5% жаний продукт із виходом 94% (1,67г). НСl і суміш перемішують протягом 10хв. Водяну Стадія 3: До розчину отриманого на стадії 2 фазу декантують. Дану тверду речовину додають продукту (1,66г, 4,86ммоль) у ДМФА (20мл) додадо вінільної нітросполуки 6 (15г, 26,57ммоль) у ють NaH (60% у мінеральній олії, 0,24г, 5,83ммоль) ТГФ (660мл) і концентрованої НСl (64,5мл). Дану в атмосфері N2. Суміш перемішують протягом 1 суміш перемішують при кімнатній температурі прогодини при кімнатній температурі, після чого по тягом 1год., потім кип'ятять зі зворотним холодикраплях додають бензгідрилбромід (1,8г, льником протягом 15хв. Реакційну суміш охоло7,29ммоль) у ДМФА (5мл). Дану реакційну суміш джують до кімнатної температури і фільтрують перемішують протягом ночі при кімнатній темперачерез целіт. До фільтрату додають водний розчин турі. До реакційної суміші додають воду (500мл), NH4OH (200мл), перемішують протягом 15хв. і виекстрагують EtOAc, промивають насиченим розчидаляють ТГФ при зниженому тиску. Водяний шар ном солі, сушать (Na2SO4) і концентрують при екстрагують СН2Сl2, об'єднаний органічний шар зниженому тиску до коричневого сиропу, який промивають насиченим розчином солі, сушать очищають хроматографією на силікагелі, викорис(Na2SO4) і концентрують до коричневої піни, яку товуючи суміш 10% EtOAc/гексани як елюент, одеочищають колонковою хроматографією, спочатку ржуючи 4 у вигляді твердої білої речовини з вихоелююючи колонку СНСl3 для видалення неполярдом 59% (1,47г). них домішок, потім сумішшю 2% МеОН/СНСІ3, щоб Стадія 4: Продукт із попередньої стадії (1,46г, виділити бажаний амін з виходом 46% (6,1г). 2,87ммоль) розчиняють у ССl4 (14,5мл), після чого Синтез проміжної сполуки №3 також описуєтьдодають N-бромсукцинімід (1,02г, 5,73ммоль) і ся нижче в прикладі 42, стадії 1-6. Дану проміжну пероксид бензоїлу (2мг). Реакційну суміш кип'ятять сполуку також можна одержати, використовуючи зі зворотним холодильником протягом 1 години методи J, К або М, як викладено нижче. (поки не зникне уся вихідна речовина). Дану суміш Проміжна сполука №4 охолоджують до кімнатної температури, фільтруМетиловий ефір 4-{2-[2-(2-аміноетил)-1ють і тверду речовину промивають ССl4. Фільтрат бензгідрил-5-хлор-1Н-індол-3-іл]етиламіно} бенвипарюють до коричневого залишку, що розчинязойної кислоти ють в ацетоні (40мл) і воді (4мл), потім до даного розчину додають Ag2CO3 (1,75г, 3,16ммоль) і після перемішування протягом ночі при кімнатній температурі розчин фільтрують через целіт, розчинник випарюють при зниженому тиску і до залишку додають воду. Дану суміш екстрагують EtOAc, промивають насиченим розчином солі, сушать (Na2SO4) і випарюють до сиропу, який очищають сумішшю 10% EtOAc/гексани, виділяючи 2Стадія 1: До розчину 4-хлор-2-йоданіліну форміліндол (1,13г) з виходом 75%. Альтернатив(16,5г, 65,1ммоль) у ДМФА (250мл) при кімнатній но дибромід з реакції з N-бромсукцинімідом можна температурі додають -бромдифенілметан (21,5г, вилити в ДМСО (10-20% концентрація по масі) і 84,6ммоль) і ізоPr2NEt (23мл, 130ммоль) і реакційну перемішати протягом 30 хвилин при кімнатній тесуміш нагрівають при 45°С протягом ночі. Після мпературі. Після завершення реакції реакційну видалення летких речовин при зниженому тиску суміш виливають у воду й отриманий у результаті залишок розчиняють у EtOAc, промивають водою осад відокремлюють фільтруванням, осад на фі(3х), насиченим розчином соли і сушать над льтрі промивають водою і сушать, одержуючи по MgSO4. Очищення колонковою хроматографією на суті кількісний вихід. SiO2 (від гексанів до суміші 5% EtOАс/гексани) дає Стадія 5: До розчину 2-форміліндолу з попебажаний бензгідрил-(4-хлор-2-йодфеніл)амін редньої стадії (0,52г, 1ммоль) у CH3NO2 (6,2мл) (26,1г, вихід 97%) у вигляді твердої жовтуватої додають NH4OAc (0,077г, 1ммоль), суміш кип'ятять речовини. зі зворотним холодильником протягом 1год., потім Стадія 2: Суміш бензгідрил-(4-хлор-2додають NH4OAc (0,077г, 1ммоль), продовжують йодфеніл)аміну (26,1г, 62,2ммоль), PdCl2(PPh3)2 кип'ятити зі зворотним холодильником протягом (1,90г, 2,67ммоль), Cul (1,2г, 6,2ммоль), 3-бутин-1додаткової 1год., знову додають NH4OAc (0,077г, олу і Et3N (120мл) перемішують при 45°С протягом 1ммоль) і продовжують нагрівання протягом дода20 годин. Реакційну суміш фільтрують через целіт ткової 1 години. Реакційну суміш охолоджують до і промивають EtOAc. Фільтрат концентрують, покімнатної температури, додають EtOAc (50мл), вторно розчиняють у EtOAc, промивають водою після чого додають 100мл води. Водяний шар екс(3х) і насиченим розчином соли і сушать над трагують EtOAc і об'єднані органічні шари промиMgSO4. Неочищений 4-[2-(бензгідриламіно)-5вають насиченим розчином солі, сушать (Na2SO4) і хлорфеніл]бут-3-ин-1-ол (25,5г) використовують на випарюють до утворення жовтої піни, яку піддають 53 77472 54 наступній стадії безпосередньо без додаткового оцтову кислоту (1,33мл) і NаВН(ОАс)3. Реакційній очищення. суміші дають нагрітися до кімнатної температури Стадія 3: Розчин неочищеного 4-[2протягом ночі і гасять холодним NaHCO3. Екстрак(бензгідриламіно)-5-хлорфеніл]бут-3-ин-1-олу тивна обробка дає бажаний метиловий ефір 4-(2(25,5г) і Cul (2,7г, 14,1ммоль) у ДМФА (200мл) на{1-бензгідрил-2-[2-(третгрівають при 125°С протягом 24 годин. Реакційну бутилдифенілсиланілокси)етил]-5-хлор-1Н-індолсуміш фільтрують через целіт і промивають EtOAc. 3-іл}етиламіно)бензойної кислоти, який безпосеФільтрат концентрують, повторно розчиняють у редньо використовують на наступній стадії без EtOAc, промивають водою (3х), насиченим розчидодаткового очищення. ном соли і сушать над MgSO4. Колонкова хроматоСтадія 9: До метилового ефіру 4-(2-{1графія на силікагелі (30% EtOAc/гексани) дає бабензгідрил-2-[2-(третжаний 2-(1-бензгідрил-5-хлор-1Н-індол-2-іл)етанол бутилдифенілсиланілокси)етил]-5-хлор-1Н-індолу вигляді твердої жовтої речовини (14,5г, 73% за 2 3-іл}етиламіно)бензойної кислоти (3,88ммоль) у стадії). ТГФ (25мл) при 0°С додають суміш НОАс:1М TBAF Стадія 4: До розчину 2-(1-бензгідрил-5-хлор(у ТГФ) (2,3мл:5,8мл) і реакційну суміш перемішу1Н-індол-2-іл)етанолу (15,3г, 42,3ммоль) у СН2Сl2 ють при кімнатній температурі протягом 18 годин. (190мл) при 0°С додають імідазол (3,72г, Екстрактивна обробка, за якою йде розтирання в 55,0ммоль) і TBDPSCl (13,2мл, 50,8ммоль). Після суміші 5% EtOАс/гексан дає бажаний метиловий перемішування при тій же температурі протягом ефір 4-{2-[1-бензгідрил-5-хлор-2-(2-гідроксіетил)1,5 годин реакційну суміш промивають холодною 1Н-індол-3-іл]етиламіно}бензойної кислоти, з неводою (3х), насиченим розчином соли і сушать над великою домішкою, у вигляді твердої грязно-білої MgSO4. Неочищений силільний ефір безпосередречовини (92% за 3 стадії). ньо використовують на наступній стадії без додатСтадія 10: До розчину метилового ефіру 4-{2кового очищення. [1-бензгідрил-5-хлор-2-(2-гідроксіетил)-1Н-індол-3Стадія 5: До розчину неочищеного силільного іл]етиламіно}бензойної кислоти (1,64г, 3,04ммоль) ефіру в Et2O (200мл) при 0°С по краплях додають у СН2СI2 при 0°С додають Et3N (0,636мл, оксалілхлорид (4,84мл, 55,5ммоль). Реакційній 4,56ммоль) і MsCl (0,282мл, 3,64ммоль). Після суміші дають нагрітися до кімнатної температури і перемішування при тій же температурі протягом перемішування продовжують протягом 4 годин, 35хв. реакційну суміш гасять холодною водою. після чого додають Et3N (35мл) і МеОН (10мл). Екстрактивна обробка дає неочищений мезилат у Суміш промивають водою, насиченим розчином вигляді твердої грязно-білої речовини (1,70г, 90%). соли і сушать над MgSO4. Неочищений кетоефір Стадія 11: Розчин неочищеного мезилату безпосередньо використовують на наступній ста(1,70г, 2,75ммоль) і NaN3 (89мг, 13,8ммоль) у дії. ДМФА (14мл) перемішують при 80°С протягом 6 Стадія 6: До кетоефіру в ТГФ (300мл) по крапгодин. Реакційну суміш розбавляють EtOAc і обролях при кімнатній температурі додають BH3·Me2S бляють водою, після чого йде колонкова флеш(10Μ, 36мл) і реакційну суміш кип'ятять зі зворотхроматографія, одержуючи бажаний метиловий ним холодильником протягом ночі. Суміш охолоефір 4-{2-[2-(2-азидоетил)-1-бензгідрил-5-хлор-1Нджують до 0°С, після чого додають NaOH (30%, індол-3-іл]етиламіно}бензойної кислоти (813мг, 150мл) і перемішування продовжують протягом вихід 52%). 30хв. При зниженому тиску видаляють ТГФ і реакСтадія 12: До розчину метилового ефіру 4-{2ційну суміш екстрагують EtOAc, промивають во[2-(2-азидоетил)-1-бензгідрил-5-хлор-1Н-індол-3дою, насиченим розчином соли і сушать над іл]етиламіно}бензойної кислоти (400мг, MgSO4. Очищення колонковою хроматографією 0,709ммоль) у ТГФ (4мл) при 0°С по частинах до(суміш від 15 до 20% EtOАс/гексан) дає бажаний дають Ph3P (223мг, 0,851ммоль). Реакційну суміш продукт у вигляді твердої білої речовини (15,9г, перемішують при кімнатній температурі протягом 24,7ммоль, 58% за 3 стадії). 11 годин і при 35°С протягом 4 годин, після чого Стадія 7: До розчину оксалілхлориду (0,372мл, додають воду (50мкл) і перемішування продовжу4,27ммоль) у СН2Сl2 (10мл) при -78°С по краплях ють протягом ночі. Реакційну суміш розбавляють додають ДМСО (0,661мл, 9,31ммоль). Реакційну EtOAc, сушать MgSO4 і очищають колонковою суміш перемішують при тій же температурі протяфлеш-хроматографією (від EtOAc до 20% гом 5хв., після чого додають розчин 2-{1MeOH/EtOAc з 1% Et3N), одержуючи бажаний мебензгідрил-2-[2-(треттиловий ефір 4-{2-[2-(2-аміноетил)-1-бензгідрил-5бутилдифенілсиланілокси)етил]-5-хлор-1Н-індолхлор-1Н-індол-3-іл]етиламіно}бензойної кислоти 3-іл}етанолу (2,50г, 3,88ммоль) у СН2Сl2 (8мл). (201мг, 53%) у вигляді твердої речовини. Після додаткових 40хв. перемішування додають Синтез проміжної сполуки №4 також описуєтьi Pr2NEt (3,38мл, 19,4ммоль), реакційну суміш гася нижче в прикладі 142, стадії 1-12. сять холодною водою (5мл) і екстрагують СН2Сl2. Проміжна сполука №5 Органічний шар сушать над MgSO4 і випарюють. Метиловий ефір 4-({2-[2-(2-аміноетил)-1Неочищений {1-бензгідрил-2-[2-(третбензгідрил-5-хлор-1Н-індол-3бутилдифенілсиланілокси)етил]-5-хлор-1Н-індоліл]етил}метиламіно)бензойної кислоти 3-іл}ацетальдегід безпосередньо використовують на наступній стадії. Стадія 8: До розчину неочищеного альдегіду (3,88ммоль) в 1,2-дихлоретані (39мл) при 0°С додають метил 4-амінобензоат (645мг, 4,27ммоль), 55 Стадія 1: Неочищений {1-бензгідрил-2-[2-(третбутилдифенілсиланілокси)етил]-5-хлор-1Н-індол3-іл}ацетальдегід із синтезу проміжної сполуки №4, стадія 7 обробляють метиловим ефіром 4метиламінобензойної кислоти процедурою, описаною в синтезі проміжної сполуки №4, стадія 8, одержуючи бажаний метиловий ефір 4-[(2-{1бензгідрил-2-[2-(третбутилдифенілсиланілокси)етил]-5-хлор-1Н-індол3-іл}етил)метиламіно]бензойної кислоти з виходом 73%. Стадія 2: Зазначену в заголовку сполуку одержують процедурою, описаною для проміжної сполуки №4, стадія 9. Неочищений метиловий ефір 4({2-[1-бензгідрил-5-хлор-2-(2-гідроксіетил)-1Ніндол-3-іл]етил}метиламіно)бензойної кислоти безпосередньо використовують на наступній стадії без додаткового очищення. Стадії 3-6: Метиловий ефір 4-({2-[2-(2азидоетил)-1-бензгідрил-5-хлор-1Н-індол-3іл]етил}метиламіно}бензойної кислоти одержують процедурою, описаною для проміжної сполуки №4, стадії 10-12 з виходом 61% (за 3 стадії). Стадія 7: Розчин метилового ефіру 4-({2-[2-(2азидоетил)-1-бензгідрил-5-хлор-1Н-індол-3іл]етил}метиламіно}бензойної кислоти (410мг, 0,709ммоль) і 10% Pd/C (155мг) у МеОН:СН2СI2 (7мл:1мл) перемішують в атмосфері Н2 (1атм) протягом 2 годин 15хв. Реакційну суміш фільтрують через целіт і промивають МеОН і СН2СI2. Колонкова флеш-хроматографія залишку (від СН2СI2 до 8% МеОН/СН2Сl2) дає бажаний метиловий ефір 4-({2-[2-(2-аміноетил)-1-бензгідрил-5-хлор-1Ніндол-3-іл]етил}метиламіно)бензойної кислоти з виходом 78% (305мг). Синтез проміжної сполуки №5 також описується нижче в прикладі 146, стадії 1-7. Сполуки згідно з даним винаходом можна використовувати як проміжні сполуки при синтезі фармацевтично застосовних сполук формули І, включаючи сполуки, що мають формулу ІА: де: X являє собою з'єднувальну групу, вибрану з О-, -СН2-, -SO2-, -NH- і -N(C1-С6алкіл)-; 77472 56 R10, R11, R12, R13, R14 і R15 незалежно вибрані з Н, галогену, -CN, -CHO, -CF3, -OCF3, -OH, -C1С6алкілу, -C1-С6алкокси, -NH2, -N(С1-С6алкіл)2, NН(C1-С6алкіл), -N-С(О)-(С1-С6алкіл), -NO2 або 5або 6-членного гетероциклічного або гетероароматичного кільця, що містить 1 або 2 гетероатоми, вибрані з О, N або S; R8 і R9 незалежно вибрані з Н, галогену, -CN, CHO, -CF3, -OCF3, -ОН, -С1-С6алкілу, -C1С6алкокси, -C1-С6тіоалкілу, -NH2, -N(С1-С6алкіл)2, NН(C1-С6алкіл), -N-С(О)-(C1-С6алкіл) або -NO2; R7 являє собою сполуку формули -(СН2)n4СО2Н або фармацевтично прийнятну кислотну мімічну або міметичну сполуку, як визначено вище; R3 і R4 є такими, як визначено вище; n1 дорівнює цілому числу від 1 до 3; n2 дорівнює цілому числу від 0 до 4; X1 вибраний з хімічного зв'язку, -S-, -О-, -S(O)-, -S(O)2-, -NH-, -NHC(O)-, -C=O, , або R16 являє собою циклічну групу, вибрану з C1С6алкільної, C1-С6фторованої алкільної, С3С6циклоалкільної, тетрагідропіранільної, камфорильної, адамантильної, CN, -N(C1-С6алкільної)2, фенільної, піридинільної, піримідинільної, фурильної, тієнільної, нафтильної, морфолінільної, триазолільної, піразолільної, піперидинільної, піролідинільної, імідазолільної, піперазинільної, тіазолідинільної, тіоморфолінільної, тетразольної, індольної, бензоксазольної, бензофуранової, імідазолідин-2-тіонової, 7,7диметилбіцикло[2.2.1]гептан-2-онової або піролільної груп, кожна з який необов'язково заміщена 13, переважно, 1-2 замісниками, незалежно вибраними з Н, галогену, -CN, -CHO, -CF3, -ОН, -С1С6алкілу, -C1-С6алкокси, -NH2, -N(C1-С6алкіл)2, NН(C1-С6алкіл), -N-С(О)-(C1-С6алкіл), -NO2, SО2(С1-С3алкіл), -SO2NH2, -SО2NН(C1-С3алкіл), SО2N(C1-С3алкіл)2, -OCF3, -COOH, -СН2-СООН, СН2-N(C1-С6алкіл), -СН2-N(C1-С6алкіл)2, -CH2-NH2, піридину або або їх фармацевтично прийнятні сольові або складноефірні форми. Серед більш переважних складноефірних форм сполук формули (ІА), де R7 має формулу (СН2)n4-СО2Н, знаходяться C1-С8алкільні складні 57 77472 58 ефіри, що включають лінійні, розгалужені або цикде R2, X2 і n3 є такими, як визначено в даному лічні алкільні групи або бензильние складні ефіри. описі. Сполуки згідно з винаходом можна приготуваЦе можна відповідно здійснити під дією кислот ти будь-яким описаним тут способом. Де це необБренстеда або Льюіса, таких як трифтороцтова хідно, реакційно-здатні фрагменти або ділянки кислота, і відновника, такого як триетилсилан. протягом реакції можна захистити придатними Сполуки формули І, де Х2 являє собою -RiiiNзахисними реагентами, які видаляють після завеCH2-, можна приготувати способом, що включає ршення реакції. Придатні реагенти добре відомі з взаємодію 3-форміліндолу формули рівня техніки. Сполуки формули І можна приготувати способом, що включає взаємодію сполуки формули А, де R' являє собою NH2, із сульфонілгалогенідом формули ranoreH-S02 (СН2)п2Х1R1, де галоген яв, ляє собою придатний галоген, наприклад СІ, і n2, X1 і R1 є такими, як визначено в даному описі. Це де PRT являє собою захисну групу, R, R1, R3, можна відповідно здійснити при двохфазних умоR4, Χ1 і n2 є такими, як визначено в даному описі, з вах, наприклад, використовуючи суміш водяний аміном формули -RiiiHN-CH2-R2-, де Riii, являє собікарбонат натрію/дихлорметан, або в органічному бою водень або С1-С3алкіл і R2 є таким, як визнарозчиннику з додаванням блокованої органічної чено в даному описі. амінової основи. Дану процедуру можна відповідно здійснити в Сполуки формули І також можна приготувати суміші відновника, такого як триацетоксиборгідрид способом, що включає гідроліз сполуки формули І, натрію, і кислоти, такої як крижана оцтова кислота. де R2 включає складний ефір, щоб надати відповіПридатні захисні групи добре відомі з рівня технідну кислоту. Це можна відповідно здійснити при ки. основних умовах гідроксидом натрію у воді, метаСполуки формули І також можна приготувати нолі і ТГФ при кімнатній або температурі при підспособом, що включає взаємодію алкіламіну форвищеній температурі. Альтернативне розщепленмули ня можна відповідно провести обробкою тіометоксидом натрію в розчиннику, такому як ТГФ або ДМФА, при підвищеній температурі (наприклад, 50°С-100°С). Сполуки формули І також можна приготувати способом, що включає конвертування сполуки формули І, яка має реакційно-здатний замісник, в , іншу сполуку формули І. Наприклад, галоген можна конвертувати у відповідний амін. Це можна відде галоген являє собою придатний галоген, повідно здійснити, використовуючи основу, амін, наприклад, І або Вr, і R, R3 і R4 є такими, як визнафосфіновий ліганд і паладієвий реагент. чено в даному описі, з алкіном формули Сполуки формули І також можна приготувати способом, що включає взаємодію сполуки формули А, де R1 являє собою -NH-S(O)2-(CH2)n2-галоген , або -NH-S(O)2CH=CH2 і n2 є таким, як визначено в даному описі, з нуклеофілом формули НХ1R1, де де R1, R2, Χ1 і Х2 є такими, як визначено в даX1 і R1 є такими, як визначено в даному описі. Це ному описі. можна відповідно здійснити, використовуючи приДану процедуру можна відповідно здійснити з датну органічну основу, наприклад основу Hunigs, і використанням паладію як каталізатора у присутнагріваючи до завершення реакції. ності джерела хлориду, основи й в присутності або Сполуки формули І також можна приготувати за відсутності фосфіну. способом, що включає алкілування сполуки форСполуки формули І також можна приготувати мули способом, що включає взаємодію галогеніду формули , де R, R1, R3, R4, Χ1 і n2 є такими, як визначено в даному описі, альдегідом або ацеталем формули або , , де галоген являє собою придатний галоген, наприклад, Вr, і R, R2, R3, R4, Х2 і n3 є такими, як визначено в даному описі, з сульфонамідом формули 59 77472 60 люють до аміну обробкою цинково-ртутною амальгамою в суміші ТГФ і концентрованою НСl при кип'ятінні зі зворотним холодильником. Даний амін , потім можна обробити необхідним сульфонілхлоридом при двофазних умовах, у суміші водяного де R1, X1 і n2 є такими, як визначено в даному розчину бікарбонату натрію/дихлорметану, або в описі. органічному розчиннику з додаванням блокованої Дану процедуру можна відповідно здійснити, органічної амінової основи. Остаточний гідроліз використовуючи сильну основу, таке як NaH, нвиконують при основних умовах гідроксидом набутил-Li і т.д. трію у воді, метанолі і ТГФ при кімнатній темпераДаний винахід можна далі пояснити наступнитурі або при підвищеній температурі. Альтернатими необмежувальними конкретними прикладами, вне розщеплення можна здійснити обробкою які ілюструють одержання сполук згідно з винахотіометоксидом натрію в такому розчиннику, як ТГФ дом. або ДМФА, при підвищеній температурі (50°СМетод А 100°С). Даний метод використовують у синтезах прикладів 1-88, 108-112 і 126-128. Метод В Метод А Вихідний індол методу А можна алкілувати у С3 положенні (атом вуглецю в 3-положенні індольної групи) альдегідами або відповідними ацеталями в присутності кислоти Льюіса або Бренстеда, такий як ефірат трифториду бора або трифтороцтова кислота. Потім індольний азот можна алкілувати обробкою сильною основою, такою як натрій біс(триметилсиліл)амід, н-бутил-Li, гідрид натрію або гідрид калію в такому розчиннику, як ДМФА, ДМСО або ТГФ, після чого йде взаємодія з відповідним алкілгалогенідом. Отриманий у результаті продукт можна обробити чотирибромістим вуглецем у чотириххлористому вуглеці і каталітичній кількості пероксиду бензоїлу, щоб здійснити дибромування С2 метальної групи. Потім дибромід можна перемішати з карбонатом срібла в суміші ацетону і води, або вилити в ДМСО і перемішати. Обидві дані процедури дають альдегід, який потім піддають нітроальдольній реакції з нітрометаном і каталітичною кількістю ацетату амонію при кип'ятінні зі зворотним холодильником. Отриману в результаті проміжну вінільну нітросполуку віднов Метод В Вихідний галогенід методу В кип'ятять зі зворотним холодильником у водяному розчині сульфіту натрію і придатному співрозчиннику, за необхідності, такому як спирт, діоксан і т.д., протягом необхідного часу з одержанням бажаного сульфонату натрію. Дану проміжну сполуку обробляють тіонілхлоридом, пентахлоридом або фосфору оксалілхлоридом в дихлорметані з невеликою кількістю ДМФА і перемішують протягом декількох годин при кімнатній температурі до одержання сульфонілхлориду. Отриманий у такий спосіб сульфонілхлорид потім використовують неочищеним у методі А. Даний метод використовують у синтезі прикладів 1-88, 108-112 і 126-128, коли сульфонілхлорид не є комерційно доступним. Приклад 1: 4-[2-(1-бензгідрил-2-{2[(бензилсульфоніл)аміно]етил}-5-хлор-1Н-індол-3іл)eтокси]бензойна кислота Даний синтез описаний у методі А. Стадія 1: До метилового ефіру 4гідроксибензойної кислоти (1,0екв.) у ДМФА (0,83М) додають К2СО3 (2,0екв.), після чого додають 2-бром-1,1-діетоксіетан і реакційну суміш перемішують при 110°С протягом 2 діб. ТШХ показує нову пляму. Реакційну суміш розбавляють етилацетатом, промивають 1н NaOH, водою і насиченим розчином солі, сушать над сульфатом натрію і розчинник видаляють, одержуючи бажаний продукт із виходом 84%. Даний матеріал використовують на наступній стадії без додаткового очищення. Стадія 2: До продукту з попередньої стадії (1,0екв.) і 5-хлор-2-метиліндолу (1,0екв.) у СН2Сl2 (0,12М) додають триетилсилан (3,0екв.), після чого йде додавання трифтороцтової кислоти (3,0екв.). Після перемішування протягом ночі при кімнатній температурі до реакційної суміші додають воду і трифтороцтову кислоту (1,0екв.), перемішують при кімнатній температурі протягом двох діб, розбавляють СН2Сl2, промивають 1н NaOH, водою, насиченим розчином соли і сушать над сульфатом натрію. Розтирання речовини в суміші СН2Сl2 і гексанів дає С3 алкілований індол з виходом 92%.