Імідазопіразини як інгібітори тирозинкіназ

1. Сполука, представлена формулою І: NH2 Q1 2 (19) 1 3 83509 4 -S(C=O)NR 222R333; або гетарил-С0-10алкіл, гетарилO(C=O)OR 2221 , -O(C=O)NR 2221R3331, -O(C=O)SR2221, С2-10алкеніл або гетарил-С 2-10алкініл, будь-який з -S(C=O)OR 2221, -P(O)OR2221 OR3331 або яких необов’язково заміщений одним або декільS(C=O)NR2221R3331; кома незалежними замісниками з галогену, -CF 3, або G11 взятий разом з атомом вуглецю, до якого 222 222 333 333a 222 OCF3, -OR , -NR R (R )j 3a , -C(O)R , він приєднаний, з утворенням подвійного зв’язку, CO2R222 , -CONR222R333, -NO2 , -CN, -S(O)j3aR222 , що заміщений R5 і G111; 222 333 222 333 222 333 SO2NR R , NR (C=O)R , NR (C=O)OR , R2, R2a, R3, R3a, R222, R222a , R333, R333a , R21, R2al, R31, NR222(C=O)NR 222R 333 , NR222S(O)j3aR333 , R3al, R2221 , R222al, R3331 і R333а1 являють собою, кож222 222 (C=S)OR , -(C=O)SR , ний незалежно, С0-10алкіл, С2-10алкеніл, С2NR222(C=NR333)NR222aR333a, -NR222(C=NR333)OR222a, С1-10алкоксіС 1-10алкіл, С1-10алкоксіС 210алкініл, -NR222(C=NR333)SR333a, -O(C=O)OR222 , 10алкеніл, С 1-10алкоксіС 2-10алкініл, С 1-10алкілтіоС 1O(C=O)NR 222R333, -O(C=O)SR222, -S(CO)OR222 або 10алкіл, С 1-10алкілтіоС 2-10алкеніл, С 1-10алкілтіоС 2S(C=O)NR222R333; 10алкініл, циклоС 3-8алкіл, циклоС 3-8алкеніл, цикG11 являє собою галоген, оксо, -CF3, -OCF3, -OR 21, лоС3-8алкілС 1-10алкіл, циклоС3-8алкенілС1-10алкіл, -NR21R31(R3a1)j4, -C(O)R21, -CO2R21, -CONR21R31, циклоС 3-8алкілС 2-10алкеніл, циклоС3-8алкенілС2NO2, -CN, -S(O)j4R21 , -SO2NR21R 31, NR21(C=O)R 31, циклоС3-8алкілС 2-10алкініл, циклоС310алкеніл, NR21(C=O)OR31 , NR21(C=O)NR 21R 31, NR2S(O)j4R31, 8алкенілС 2-10алкініл, гетероцикліл-С 0-10алкіл, гете(C=S)OR21, -(C-O)SR21, -NR21(C=NR31)NR2a1R3a1, роцикліл-С 2-10алкеніл або гетероцикліл-С2NR21(C=NR31)OR2a1, -NR21(C=NR31)SR3a1, 10алкініл, будь-який з яких необов’язково заміщеO(C=O)OR 21 , -O(C=O)NR 21R31, -O(C=O)SR 21, ний одним або декількома замісниками G111; або 21 21 31 21 31 S(C=O)OR , -S(C=O)NR R , P(O)OR OR , C0арил-С 0-10алкіл, арил-С2-10алкеніл або арил-С210алкіл, С 2-10алкеніл, С 2-10алкініл, С 1-10алкоксіС 110алкініл, гетарил-С 0-10алкіл, гетарил-С 2-10алкеніл С1-10алкоксіС2-10алкеніл, С1-10алкоксіС 2або гетарил-С2-10алкініл, будь-який з яких необ10алкіл, С1-10алкілтіоС1-10алкіл, С1-10алкілтіоС2ов’язково заміщений одним або декількома заміс10алкініл, никами G111; або у випадку -NR2R3(R3a)j1 або 10алкеніл, С -10алкілтіоС 2-10алкініл, циклоС 3-8алкіл, циклоС 3-8алкеніл, циклоС3-8алкілС 1-10алкіл, цикNR222R333(R333a)j1a, або -NR222R333(R 333a)j2a, або лоС3-8алкенілС 1-10алкіл, циклоС3-8алкілС 2-10алкеніл, NR2221R3331(R333al)j3a, або -NR2221R3331(R333a1)j4a , або циклоС 3-8алкенілС2-10алкеніл, циклоС3-8алкілС 2-NR2221R3331(R333a1)j5a , або -NR2221R3331(R333al)j6a R 2 i R3 або R222 i R 333 , абo R2221 і R3331, взяті разом з 10алкініл, циклоС 3-8алкенілС 2-10алкініл, гетероцикліл-С0-10алкіл, гетероцикліл-С 2-10алкеніл або гетеатомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють роцикліл-С 2-10алкініл, будь-який з яких необ3-10-членне насичене кільце, ненасичене кільце, ов’язково заміщений одним або декількома гетероциклічне насичене кільце або гетероциклічнезалежними замісниками з галогену, оксо, -CF3, не ненасичене кільце, де зазначене кільце необOCF3, -OR2221, -NR2221R3331(R333a1)j4a, -C(O)R2221, ов’язково заміщене одним або декількома замісниCO2R2221, -CONR2221R 3331, -NO 2, -CN, -S(O)j4aR2221, ками G111; 2221 3331 2221 3331 SO2NR R , NR (C=O)R , X1 і Y1 являють собою, кожний незалежно, -О-, NR2221(C=O)OR 3331, NR2221(C=O)NR 2221R3331, NR7-, -S(O)j7-, -CR5R5-, -N(C(O)OR7)-, -N(C(O)R 7)-, 222 3331 2221 2221 NR S(O)j4aR , -(C=S)OR , -(C=O)SR , N(SO2R7)-, -CH2O-, -CH2S-, -CH2N(R7)-, -CH(NR7)-, NR2221(C=NR3331)NR222a1R333a1 , CH2N(C(O)R7)-, -CH2N(C(O)OR7)-, -CH2N(SO2R7)-, 2221 3331 222al 2221 3331 333al NR (C=NR )OR , NR (C=NR )SR , CH(NHR7)-, -CH(NHC(O)R 7)-, -CH(NHSO2R7)-, 2221 2221 3331 2221 O(C=O)OR , -O(C=O)NR R , -O(C=O)SR , CH(NH(O)OR7)-, -CH(OC(O)R7)-, -CH(OC(O)NHR 7)-, -S(C=O)OR2221, -P(O)OR2221 OR3331 або -CH=CH-, -CºC-, -C(=NOR 7)-, -C(O)-, -CH(OR 7)-, 2221 3331 S(C=O)NR R ; або арил-С0-10алкіл, арил-С 2C(O)N(R7)-, -N(R7)C(O)-, -N(R7)S(O)-, -N(R7)S(O)2-, алкеніл або арил-С2-10алкініл, будь-який з яких 10 OC(O)N(R7)-, -N(R7)C(O)N(R7)-, -NR7C(O)O-, необов’язково заміщений одним або декількома S(O)N(R7)-, -S(O)2N(R7)-, -N(C(O)R 7)S(O)-, 7 незалежними замісниками з галогену, -CF3, -OCF3, N(C(O)R )S(O)2-, -N(R7)S(O)N(R7)-, -OR2221, -NR2221R3331(R333a1)j 5a, -C(O)R2221 , N(R7)S(O)2N(R7)-, -C(O)N(R7)C(O)-, -S(O)N(R 7)C(O)2221 2221 3331 2221 CO2R , -CONR R , -NO 2, -CN, -S(O)j5aR , , -S(O)2N(R7)C(O)-, -OS(O)N(R7)-, -OS(O)2N(R7)-, SO2NR2221R3331 , NR2221(C=O)R3331, N(R7)S(O)O-, -N(R7)S(O)2 O-, -N(R7)S(O)C(O)-, 2221 3331 2221 2221 3331 NR (C=O)OR , NR (C=O)NR R , N(R7)S(O)2C(O)-, -SON(C(O)R 7)-, -SO 2N(C(O)R7)-, 222 3331 2221 2221 NR S(O)j5aR , -(C=S)OR , -(C=O)SR , N(R7)SON(R7)-, -N(R7)SO2N(R7)-, -C(O)O-, NR2221(C=NR3331)NR222a1R333a1 , N(R7)P(OR8)O-, -N(R7)P(OR8), -N(R7)P(O)(OR8)O-, NR2221(C=NR333l)OR222al, -NR2221(C=NR333l)SR333al, N(R7)P(O)(OR8) -, -N(C(O)R7)P(OR 8)O-, O(C=O)OR 2221 , O(C=O)NR 2221R 3331, -O(C=O)SR 2221, N(C(O)R7)P(OR8)-, -N(C(O)R7)P(O)(OR8)O-, S(C=O)OR2221, -P(O)OR2221OR3331 або N(C(O)R7)P(OR8)-, -CH(R7)S(O)-, -CH(R 7)S(O)2-, S(C=O)NR2221R3331; або гетарил-С0-10алкіл, гетаCH(R7)N(C(O)OR7)-, -CH(R7)N(C(O)R7)-, рил-С2-10алкеніл або гетарил-С 1-10алкініл, будьCH(R7)N(SO2R7)-, -CH(R7)O-, -CH(R7)S-, який з яких необов’язково заміщений одним або CH(R7)N(R7)-, -CH(R7)N(C(O)R7)-, декількома незалежними замісниками з галогену, CH(R7)N(C(O)OR7)-, -CH(R7)N(SO2R7)-, CF3, -OCF3 , -OR2221 , -NR222lR3331(R333a1)j 6a, CH(R7)C(=NOR 7)-, -CH(R7)C(O)-, -CH(R7)CH(OR7)-, C(O)R2221 , -CO2R2221, -CONR2221R3331, -NO2 , -CN, -CН(R7)C(O)N(R7)-, -CH(R7)N(R 7)C(O)-, S(O)j6aR2221 , -SO2NR2221R3331, NR2221(C=O)R3331, CH(R7)N(R7)S(O)-, -CH(R7)N(R7)S(O)2-, NR2221(C=O)OR 3331, NR2221(C=O)NR 2221R3331, CH(R7)OC(O)N(R7)-, -CH(R7)N(R7)C(O)N(R7)-, NR222S(O)j6aR3331 , -(C=S)OR2221 , -(C=O)SR2221, CH(R7)NR7C(O)O-, -CH(R7)S(O)N(R7)-, NR2221(C=NR3331)NR222alR333al, CH(R7)S(O)2N(R7)-, -CH(R7)N(C(O)R7)S(O)-, 7 7 NR222l(C=NR3331)OR222al, -NR2221(C=NR3331)SR333al , CH(R )N(C(O)R )S(O)-, CH(R 7)N(R7)S(O)N(R7)-, 5 83509 6 CH(R7)N(R7)S(O)2N(R7)-, -CH(R7)C(O)N(R7)C(O)-, S(C=O)OR77, -P(O)OR 77 OR87 або -S(C=O)NR 77R87; CH(R7)S(O)N(R7)C(O)-, -CH(R7)S(O)2N(R7)C(O)-, або гетарил-С0-10алкіл, гетарил-С 2-10алкеніл або CH(R7)OS(O)N(R7)-, CH(R7)OS(O)2N(R7)-, гетарил-С2-10алкініл, будь-який з яких необCH(R7)N(R7)S(O)O-, -CH(R7)N(R7)S(О)2O-, ов’язково заміщений одним або декількома незаCH(R7)N(R7)S(O)C(O)-, -CH(R 7)N(R7)S(O)2C(O)-, лежними замісниками з галогену, -CF3, -OCF3, CH(R7)SON(C(O)R 7)-, CH(R7)SO2N(C(O)R7)-, OR77, -NR77R 87, -C(O)R77, -CO2R 77, -CONR77R87, 7 7 7 7 7 7 CH(R )N(R )SON(R )-, -CH(R )N(R )SO2N(R )-, NO2, -CN, -S(O)j5aR77 , -SO2NR77R87, NR77(С= О)R 87, CH(R7)C(O)O-, -CH(R7)N(R7)P(OR8)O-, NR77(C=O)OR 87 , NR77(C=O)NR 78R87, NR77S(O)j5aR 87, 7 7 8 7 7 8 CH(R )N(R )P(OR )-, -CH(R )N(R )P(O)(OR )O-, -(C=S)OR77, -(С )SR77, -NR77(C=NR87)NR78R 88, = О CH(R7)N(R7)P(O)(OR8)-, -CH(R7)N(C(O)R7)P(OR8)ONR77(ONR87)OR78, -NR77(C=NR87)SR78, 7 7 8 77 , CH(R )N(C(O)R )P(OR )-, O(C=O)OR , -O(C=O)NR 77R87, -O(C=O)SR 77, CH(R7)N(C(O)R7)P(O)(OR8)Оабо S(C=O)OR77, -P(O)OR 77 OR87 або -S(C=O)NR 77R87; CH(R7)N(C(O)R7)P(OR8)-; або R5 з R6, взяті разом з відповідним атомом вуг1 1 або X і Y являють собою, кожний незалежно, лецю, до якого вони приєднані, утворюють 3-10одну або декілька з наступних структур: членне насичене або ненасичене кільце, де зазначене кільце необов’язково заміщене R69; або R5 з R6, взяті разом з відповідним атомом вуглецю, до O якого вони приєднані, утворюють 3-10-членне насичене або ненасичене гетероциклічне кільце, де O O P R 10 P R10 зазначене кільце необов’язково заміщене R69; R7 і R8 являють собою, кожний незалежно, Н, N N ацил, алкіл, алкеніл, арил, гетероарил, гетероцикліл або циклоалкіл, будь-який з яких необов’язково , , заміщений одним або декількома замісниками O R10 O R 10 G111; O P N P N R4 являє собою Н, алкіл, алкеніл, алкініл, арил, гетероарил, циклоалкіл, гетероцикліл, циклоалкеO O ніл або гетероциклоалкеніл, будь-який з яких не, , обов’язково заміщений одним або декількома заO R10 10 O R місниками G41; P N R69 являє собою галоген, -OR78, -SH, -NR78R88, P N CO2R78, -CONR78R88 , -NO2, -CN, -S(O)j8R 78, O або SO2NR78R88, С0-10алкіл, С2-10алкеніл, С2-10алкініл, R10, взятий разом з фосфінамідом або фосфоноаС1-10алкоксіС1-10алкіл, С1-10алкоксіС2-10алкеніл, С1мідом, являє собою систему 5-, 6- або 7-членного С1-10алкілтіоС1-10алкіл, С110алкоксіС 2-10алкініл, арильного, гетероарильного або гетероциклільно10алкілтіоС 2-10алкеніл, С 1-10алкілтіоС 2-10алкініл, циго кільця; клоС3-8алкіл, циклоС3-8алкеніл, циклоС3-8алкілС 1R5, R6 і G111 являють собою, кожний незалежно, С0циклоС3-8алкенілС 1-10алкіл, циклоС310алкіл, 10алкіл, С 2-10алкеніл, С 2-10алкініл, С 1-10алкоксіС 1циклоС3-8алкенілС2-10алкеніл, 8алкілС 2-10алкеніл, С1-10алкоксіС1-10алкеніл, С1-10алкоксіС 210алкіл, циклоС 3-8алкілС 2-10алкініл, циклоС3-8алкенілС2С1-10алкілтіоС1-10алкіл, С1-10алкілтіоС210алкініл, 10алкініл, гетероцикліл-С 0-10алкіл, гетероцикліл-С 210алкеніл, С 1-10алкілтіоС 2-10алкініл, циклоС 3-8алкіл, 10алкеніл або гетероцикліл-С 2-10алкініл, будь-який з циклоС 3-8алкеніл, циклоС3-8алкілС 1-10алкіл, цикяких необов’язково заміщений одним або декільлоС3-8алкенілС 1-10алкіл, циклоС3-8алкілС 2-10алкеніл, кома незалежними замісниками з галогену, ціано, циклоС 3-8алкенілС2-10алкеніл, циклоС3-8алкілС 2нітро, -OR778, -SO 2NR778R888 або -NR778R888 або 10алкініл, циклоС 3-8алкенілС 2-10алкініл, гетероцикарил-С 0-10алкіл, арил-С2-10алкеніл або арил-С2ліл-С0-10алкіл, гетероцикліл-С 2-10алкеніл або гете10алкініл, будь-який з яких необов’язково заміщероцикліл-С 2-10алкініл, будь-який з яких необний одним або декількома незалежними замісниов’язково заміщений одним або декількома ками з галогену, ціано, нітро, -OR778, С1-10алкілу, незалежними замісниками з галогену, -CF3, -OCF3, С2-10алкенілу, С2-10алкінілу, галогенС 1-10алкілу, га-OR77, -NR77R87, -C(O)R77 , -CO2R77, -CONR77R87, 77 77 87 77 87 логенС2-10алкенілу, галогенС 2-10алкінілу, -СООН, NO2, -CN, -S(O)j5aR , -SO2NR R , NR (C=O)R , С1-4алкоксикарбонілу, -CONR778R888, -SO 2NR778R888 NR77(C=O)OR87 , NR77(C=O)NR 78R87, NR77S(O)j5aR 87, або -NR778R888; або гетарил-С0-10алкіл, гетарил-С2-(C=S)OR77, -(C=O)SR77, -NR77(C=NR87)NR78R88, 77 87 78 77 87 78 10алкеніл або гетарил-С 2-10алкініл, будь-який з яких NR (C=ONR )OR , -NR (C=NR )SR , 77 77 87 77 необов’язково заміщений одним або декількома O(C=O)OR , -O(C=O)NR R , -O(C=O)SR , 77 77 87 77 87 незалежними замісниками з галогену, ціано, нітро, S(C=O)OR , -P(O)OR OR або -S(C=O)NR R ; -OR778 , C1-10алкілу, С2-10алкенілу, С2-10алкінілу, гаабо арил-С0-10алкіл, арил-С2-10алкеніл або арил-С2логенС1-10алкілу, галогенС 2-10алкенілу, галогенС 210алкініл, будь-який з яких необов’язково заміще-СООН, С1-4алкоксикарбонілу, 10алкінілу, ний одним або декількома незалежними замісни77 77 87 CONR778R888, -SO2NR778R888 або -NR778R888 ; або ками з галогену, -CF3, -OCF 3, -OR , -NR R , моно(С1-6алкіл)аміноС 1-6алкіл, ді(С 1-6алкіл)аміноС 1C(O)R77, -CO2R 77, -CONR77R87 , -NO2, -CN, 77 77 87 77 87 6алкіл, моно(арил)аміноС 1-6алкіл, ді(арил)аміноС 1S(O)j5aR , -SO2NR R , NR (C=O)R , 77 87 77 78 87 77 87 6алкіл або -N(С 1-6алкіл)С 1-6алкіларил, будь-який з NR (C=O)OR , NR (C=O)NR R , NR S(O)j5aR , яких необов’язково заміщений одним або декіль-(C=S)OR77, -(C=O)SR77, -NR77(C=NR87)NR78R88, 77 87 78 77 87 78 кома незалежними замісниками з галогену, ціано, NR (C=NR )OR , -NR (C=NR )SR , 77 77 87 77 нітро, -OR778, С1-10алкілу, С2-10алкенілу, С2O(C=O)OR , -O(C=O)NR R , -O(C=O)SR , 7 83509 8 галогенС 1-10алкілу, галогенС 2-10алкенілу, 3. Сполука за п. 2, де Q1 являє собою гетероарил1, галогенС 2-10алкінілу, -СООН, С1-4алкоксикарбонілу, що необов’язково заміщений одним або декілько-CONR778R888, -SO 2NR778R 888 або -NR778R888; або у ма замісниками G1. 78 88 78 88 випадку -NR R R і R , взяті разом з атомом 4. Сполука за п. 3, де Q1 являє собою арил1, що азоту, до якого вони приєднані, утворюють 3-10необов’язково заміщений одним або декількома членне насичене кільце, ненасичене кільце, гетезамісниками G1. роциклічне насичене кільце або гетероциклічне 5. Сполука за п. 1, де G1 являє собою галоген, ненасичене кільце, де зазначене кільце необCF3, -OCF 3, -OR2, -NR2R3, -C(O)R2, -CO 2R2, ов’язково заміщене одним або декількома незалеCONR2R3, -S(O)j1R2, -SO2NR2R3, NR2(C=O)R3, жними замісниками з галогену, ціано, гідрокси, NR2(C=O)OR 3, NR2(C=O)NR 2R3, NR2S(O)j 1R3, 778 888 778 888 нітро, С1-10алкокси, -SO2NR R або -NR R ; O(C=O)OR 2, -O(C=O)NR 2R3, С0-10алкіл, С277 78 87 88 778 888 R , R , R , R , R i R являють собою, кожний 10алкеніл, С 2-10алкініл, С 1-10алкоксіС 1-10алкіл, С 1незалежно, С0-10алкіл, С2-10алкеніл, С2-10алкініл, С110алкоксіС 2-10алкеніл, С 1-10алкоксіС 2-10алкініл, С 1С1-10алкоксіС2-10алкеніл, С110алкоксіС 1-10алкіл, 10алкілтіоС 1-10алкіл, С 1-10алкілтіоС 2-10алкеніл, С 1С1-10алкілтіоС1-10алкіл, С1циклоС3-8алкіл, циклоС310алкоксіС 2-10алкініл, 10алкілтіоС 2-10алкініл, циклоС3-8алкілС 1-10алкіл, циклоС310алкілтіоС 2-10алкеніл, С 1-10алкілтіоС 2-10алкініл, ци8алкеніл, клоС3-8алкіл, циклоС3-8алкеніл, циклоС3-8алкілС 18алкенілС 1-10алкіл, циклоС 3-8алкілС 2-10алкеніл, цикциклоС3-8алкенілС 1-10алкіл, циклоС3лоС3-8алкенілС 2-10алкеніл, циклоС3-8алкілС 210алкіл, циклоС3-8алкенілС2-10алкеніл, 8алкілС 2-10алкеніл, 10алкініл, циклоС 3-8алкенілС 2-10алкініл, гетероцикциклоС 3-8алкілС2-10алкініл, циклоС3-8алкенілС2ліл-С0-10алкіл, гетероциклілС2-10алкеніл або гетероциклілС 2-10алкініл, будь-який з яких необ10алкініл, гетероцикліл-С 0-10алкіл, гетероцикліл-С 2гетероциклілС2-10алкініл, С1ов’язково заміщений одним або декількома 10алкеніл, С2-10алкенілкарбоніл, С2незалежними замісниками з галогену, оксо, -CF3, 10алкілкарбоніл, С1-10алкоксикарбоніл, С1OCF3, -OR222 , NR222R333(R333a)j 1a , -C(O)R222 , 10алкінілкарбоніл, моноС1CO2R222 , -CONR222R333, -NO2 , -CN, -S(O)jlaR222. 10алкоксикарбонілС 1-10алкіл, діС1-6алкіламінокарбоніл, SO2NR222R 333, NR222(C-C)R333, NR222(C=O)OR 333, 10алкіламінокарбоніл, моно(арил)амінокарбоніл, ді(арил)амінокарбоніл NR222(C=O)NR 222R 333 , NR222S(O)j1aR333 , 222 або С1-10алкіл(арил)амінокарбоніл, будь-який з (C=S)OR , -(C=O)SR222, 222 333 222a 333a 222 333 222a яких необов’язково заміщений одним або декільNR (C=NR )NR R , -NR (C=NR )OR , кома незалежними замісниками з галогену, ціано, -NR222(C=NR333)SR333a, -O(C=O)OR222 , 222 333 гідрокси, нітро, С1-10алкокси, -SO2N(С0-4алкіл)(С0O(C=O)NR R , -O(C=O)SR 222, -S(C=O)OR 222 або -S(C=O)NR 222R333, або -(X1)n(Y1) m-R4; або арил-С04алкілу) або -N(С 0-4алкіл)(С 0-4алкілу), або арил-С 010алкіл, арил-С 3-10алкеніл або арил-С 2-10алкініл, 10алкіл, арил-С 2-10алкеніл або арил-С 2-10алкініл, будь-який з яких необов’язково заміщений одним будь-який з яких необов’язково заміщений одним або декількома незалежними замісниками з галоабо декількома незалежними замісниками з галогену, ціано, нітро, -О(С0-4алкілу), С1-10алкілу, С2гену, -CF3, -OCF 3, -OR222, -NR222R333(R333a)j2a, алкенілу, С2-10алкінілу, галогенС 1-10алкілу, галоC(O)R222, -CO2R222 , -CONR222R333, -NO2 , -CN, 10 генС2-10алкенілу, галогенС 2-10алкінілу, -СООН, С1S(O)i2aR222, -SO 2NR222R 333 , NR222(C=O)R 333, алкоксикарбонілу, -CON(C0-4алкіл)(С0-10алкілу), NR222(C=O)OR 333, NR222(C=O)NR 222R333, 4 SO2N(С0-4алкіл)(С0-4алкілу) або N(С0-4алкіл)(С0NR222S(O)j2aR333, -(C=S)OR222, -(C=O)SR222 , або гетарилC0-10алкіл, гетарилС2NR222(C=NR333)NR222aR333a, -NR222(C=NR333)OR222a, 10алкілу), алкеніл або гетарил-С2-10алкініл, будь-який з яких -NR222(C=NR333)SR333a, -O(C=O)OR222 , 10 222 333 необов’язково заміщений одним або декількома O(C=O)NR R , -O(C=O)SR 222, -S(C=O)OR 222 або незалежними замісниками з галогену, ціано, нітро, -S(C=O)NR 222R333; або гетарил-С0-10алкіл, гетарил-О(С0-4алкілу), С1-10алкілу, С2-10алкенілу, С2С2-10алкеніл або гетарил-С 2-10алкініл, будь-який з яких необов’язково заміщений одним або декіль10алкінілу, галогенС 1-10алкілу, галогенС 2-10алкенілу, галогенС 2-10алкінілу, -СООН, С1-4алкоксикарбонілу, кома незалежними замісниками з галогену, -CF 3, -СОN(С0-4алкіл)(С0-10алкілу), -SO2N(С0-4алкіл)(С0OCF3, -OR222 , -NR222R333(R333a)j 3a , -C(O)R222 , алкілу) або N(С0-4алкіл)(С0-4алкілу); або моно(С1CO2R222 , -CONR222R333, -NO2 , -CN, -S(O)j3aR222 , 4 ді(С1-6алкіл)аміноС 1-6алкіл, SO2NR222R 333, NR222(C=O)R 333, NR222(C=O)OR 333, 6алкіл)аміноС 1-6алкіл, моно(арил)аміноС1-6алкіл, ді(арил)аміноС1-6алкіл NR222(C=O)NR 222R 333 , NR222S(O)j3aR333 , 222 або -N(С1-6алкіл)-С1-6алкіл-арил, будь-який з яких (C=S)OR , -(C=O)SR222, необов’язково заміщений одним або декількома NR222(C=NR333)NR222aR333a, -NR222(C=NR333)OR222a, незалежними замісниками з галогену, ціано, нітро, -NR222(C=NR333)SR333a, -O(C=O)OR222 , 222 333 -О(С0-4алкілу), С1-10алкілу, С2-10алкенілу, С2O(C=O)NR R , -O(C=O)SR 222, -S(C=O)OR 222 або -S(C=O)NR 222R333. 10алкінілу, галогенС 1-10алкілу, галогенС 2-10алкенілу, галогенС 2-10алкінілу, -СООН, С1-4алкоксикарбонілу, 6. Сполука за п. 1, де G1 являє собою галоген, -СОN(С0-4алкіл)(С0-4алкілу), -SO2N(C0-4алкіл)(С0OR2, -NR2R3, -C(O)R2 , -CO2R2 , -CONR2R3, SO2NR2R3, NR2(C=O)R 3, NR2(C=O)OR3, 4алкілу) або N(С 0-4алкіл)(С 0-4алкілу); і 2 2 3 2 3 n, m, j1, j1a, j2a, j3a, j4, j4a, j5a, j6a, j7 і j8, кожний NR (C=O)NR R , NR S(O)j1R , -O(C=O)OR 2, незалежно, дорівнює 0, 1 або 2. O(C=O)NR 2R3, С0-10алкіл, С2-10алкеніл, С11 1 2. Сполука за п. 1, де Q являє собою арил або С1-10алкоксіС2-10алкеніл, С110алкоксіС 1-10алкіл, гетероарил1, будь-який з яких необов’язково замі10алкілтіоС 1-10алкіл, С 1-10алкілтіоС 2-10алкеніл, цикщений одним або декількома замісниками G1. лоС3-8алкіл, циклоС3-8алкеніл, циклоС3-8алкілС 1циклоС3-8алкенілС 1-10алкіл, циклоС310алкіл, циклоС3-8алкенілС2-10алкеніл 8алкілС 2-10алкеніл, 10алкінілу, 9 83509 10 або гетероциклілС 0-10алкіл або гетероциклілС 2NR222S(O)j1aR333, -NR222(C=NR333)NR222aR333a або O(C=O)NR 222R333; або -(X1)n-(Y1)m-R4 . 10алкеніл, будь-який з яких необов’язково заміщений одним або декількома незалежними замісни9. Сполука за п. 1, де X1 і Y1 являють собою, кож222 222 333 ками з оксо, -CF3, -OCF 3, -OR , -NR R , ний незалежно, -О-, -NR7-, -S(O)j7-, -CR5R6-, 222 222 222 333 222 333 C(O)R , -CO 2R , -CONR R , -SO2NR R , N(C(O)OR7)-, -N(C(O)R7)-, -N(SO2R7)-, -CH2O-, 222 333 222 333 NR (C=O)R , NR (C=O)OR , CH2S-, -CH2N(R7)-, -CH(NR7)-, -CH2N(C(O)R7)-, 222 222 333 222 333 NR (C=O)NR R , NR S(O)j 1aR , CH2N(C(O)OR7)-, -CH2N(SO2R7)-, -CH(NHR 7)-, NR222(C=NR333)NR222aR333a або -O(C=O)NR 222R333; CH(NHC(O)R7)-, -CH(NHSO2R7)-, -CH(NHC(O)OR 7)-, 1 1 4 або -(X )n-(Y )m-R ; або арил-С0-10алкіл, необCH(OC(O)R7)-, -CH(OC(O)NHR 7)-, -C(O)-, -CH(OR7)ов’язково заміщений одним або декількома неза, -C(O)N(R7)-, -N(R7)C(O)-, -N(R7)S(O)-, -N(R7)S(O)2лежними замісниками з галогену, -CF3, -OCF3, , OC(O)N(R7)-, -N(R7)C(O)N(R7)-, -NR7C(O)O-, 222 222 333 222 222 OR , -NR R , -C(O)R , -CO 2R , S(O)N(R7)-, -S(O)2N(R7)-, -N(C(O)R 7)S(O)-, CONR222R333, -SO2NR222R333, NR222(C=O)R 333, N(C(O)R7)S(O)2-, -N(R7)S(O)N(R7)-, NR222(C=O)OR333, NR222(C=O)NR 222R333, N(R7)S(O)2N(R7)-, -C(O)N(R7)C(O)-, -S(O)N(R 7)C(O)NR222S(O)j2aR333, -NR222(C=NR333)NR222aR333a або , -S(O)2N(R7)C(O)-, -OS(O)N(R7)-, -OS(O)2N(R7)-, 222 333 O(C=O)NR R ; або гетарил-С0-10алкіл, необN(R7)S(O)O-, N(R7)S(O) 2O-, -N(R7)S(O)C(O)-, ов’язково заміщений одним або декількома незаN(R7)S(O)2C(O)-, -SON(C(O)R 7)-, -SO 2N(C(O)R7)-, лежними замісниками з галогену, -CF3, -OCF3, N(R7)SON(R7)-, -N(R7)SO2N(R7)-, -C(O)O-, 222 222 333 222 222 7 OR , -NR R , -C(O)R , -CO 2R , CH(R )S(O)-, -CH(R 7)S(O)2-, -CH(R7)N(C(O)OR7)-, CONR222R333, -SO2NR222R333, NR222(C=O)R 333, CH(R7)N(C(O)R7)-, -CH(R7)N(SO2R7)-, -CH(R7)O-, 222 333 222 222 333 NR (C=O)OR , NR (C=O)NR R , CH(R7)S-, -CH(R 7)N(R 7)-, -CH(R7)N(C(O)R7)-, 222 333 222 333 222a 333a NR S(O)j3aR , -NR (C=NR )NR R або CH(R7)N(C(O)OR7)-, -CH(R7)N(SO2R7)-, 222 333 7 7 7 О(C=O)NR R . CH(R )C(=NOR )-, -CH(R )C(O)-, -CH(R7)CH(OR7)-, 7. Сполука за п. 1, де G1 являє собою галоген, -CH(R7)C(O)N(R7)-, -CH(R7)N(R 7)C(O)-, OR2, -NR2R3, -C(O)R2 , -CO2R2 , -CONR2R3, CH(R7)N(R7)S(O)-, -CH(R7)N(R7)S(O)2-, SO2NR2R3, NR2(C=O)R3, NR2(C=O)OR 3, CH(R7)OC(O)N(R7)-, -CH(R7)N(R7)C(O)N(R7)-, NR2(C=O)NR 2R3, NR2S(O)j1R3, -O(C=O)OR 2, CH(R7)NR7C(O)O-, -CH(R7)S(O)N(R7)-, O(C=O)NR 2R3, С0-10алкіл, С2-10алкеніл, С1CH(R7)S(O)2N(R7)-, -CH(R7)N(C(O)R7)S(O)-, 7 7 CH(R )N(C(O)R )S(O)-, -CH(R 7)N(R7)S(O)N(R7)-, 10алкоксіС 1-10алкіл, С 1-10алкілтіоС 1-10алкіл, циклоС 3CH(R7)N(R7)S(O)2N(R7)-, -CH(R7)C(O)N(R7)C(O)-, 8алкіл, циклоС 3-8алкеніл або гетероциклілС 0-10алкіл або гетероциклілС2-10алкеніл, будь-який з яких CH(R7)S(O)N(R7)C(O)-, -CH(R7)S(O)2N(R7)C(O)-, необов’язково заміщений одним або декількома CH(R7)OS(O)N(R7)-, -CH(R7)OS(O)2N(R7)-, 7 7 незалежними замісниками з оксо, -CF3, -OCF3, CH(R )N(R )S(O)O-, CH(R7)N(R7)S(O)2O-, OR222 , -NR222R333, -C(O)R 222 , -CO 2R222, CH(R7)N(R7)S(O)C(O)-, -CH(R7)N(R7)S(O)2C(O)-, CONR222R333, -SO2NR222R333, NR222(C=O)R 333, CH(R7)SON(C(O)R7)-, -CH(R7)SO2N(C(O)R7)-, 222 333 222 222 333 7 7 7 NR (C=O)OR , NR (C=O)NR R , CH(R )N(R )SON(R )-, CH(R7)N(R7)SO2N(R7)- або NR222S(O)j1aR333, -NR222(C=NR333)NR222aR333a або CH(R7)C(O)O-. 222 333 1 1 4 O(C=O)NR R ; або -(X )n-(Y )m-R ; або арил-С010. Сполука за п. 1, де Q1 заміщений однималкіл, необов’язково заміщений одним або декіп’ятьма зазначеними незалежними замісниками 10 лькома незалежними замісниками з галогену, -CF3, G1, де щонайменше один із зазначених замісників 222 222 333 222 222 -OCF3, -OR , -NR R , -C(O)R , -CO 2R , G1 являє собою (X1)n-(Y1)m-R4 , і де X1 і Y1 являють CONR222R333, -SO2NR222R333, NR222(C=O)R 333, собою, кожний незалежно, -О-, -NR7-, -CR5R6-, 222 333 222 222 333 NR (C=O)OR , NR (C=O)NR R , S(O)j7 або -С(О)- і де n і m, обидва, дорівнюють 1 і NR222S(O)j2aR333, NR222(C=NR333)NR222aR 333a або j7 дорівнює 1 або 2. O(C=O)NR 222R333; або гетарил-С0-10алкіл, необ11. Сполука за п. 1, де Q1 заміщений однимов’язково заміщений одним або декількома незап’ятьма зазначеними незалежними замісниками лежними замісниками з галогену, -CF3, -OCF3, G1, де щонайменше один із зазначених замісників 222 222 333 222 222 OR , -NR R , -C(O)R , -CO 2R , G1 являє собою (X1)n-(Y1)m-R4 , і де X1 і Y1 являють CONR222R333, -SO2NR222R333, NR222(C=O)R 333, собою, кожний незалежно, -О- або -CR5R6- і де n і 222 333 222 222 333 NR (C=O)OR , NR (C=O)NR R , m дорівнюють 1. NR222S(O)j3aR333, -NR222(C=NR333)NR222aR333a або 12. Сполука за п. 1, де R1 являє собою циклоалкіл, 222 333 O(C=O)NR R . біциклоалкіл, арил, гетероарил, аралкіл, гетеро8. Сполука за п. 1, де G1 являє собою галоген, аралкіл, гетероцикліл або гетеробіциклоалкіл, OR2, -NR2R3, -C(O)R2 , -CO2R2 , -CONR2R3, будь-який з яких необов’язково заміщений одним SO2NR2R3, NR2(C=O)R3, NR2(C=O)OR 3, або декількома незалежними замісниками G11. 2 2 3 2 3 2 NR (C=O)NR R , NR S(O)j1R , -O(C=O)OR , 13. Сполука за п. 1, де R1 являє собою циклоалкіл, 2 3 O(CO)NR R , С0-10алкіл, С2-10алкеніл, С1арил, гетероарил, аралкіл, гетероаралкіл або гетероцикліл, будь-який з яких необов’язково замі10алкоксіС 1-10алкіл, С 1-10алкілтіоС 1-10алкіл, циклоС 3щений одним або декількома незалежними заміс8алкіл, циклоС 3-8алкеніл або гетероциклілС 0-10алкіл або гетероциклілС2-10алкеніл, будь-який з яких никами G11. необов’язково заміщений одним або декількома 14. Сполука за п. 1, де R 1 являє собою циклоалкіл незалежними замісниками з оксо, -CF3, -OCF3, або гетероциклоалкіл, будь-який з яких необOR222 , -NR222R333, -C(O)R 222 , -CO 2R222, ов’язково заміщений одним або декількома незаCONR222R333, -SO2NR222R333, NR222(C=O)R 333, лежними замісниками G11. 222 333 222 222 333 NR (C=O)OR , NR (C=O)NR R , 11 83509 12 15. Сполука за п. 1, де R 1 являє собою циклоаліл, CONR2221R3331, -NO2 , -CN, -S(O)j4aR2221, 2221 3331 необов’язково заміщений одним або декількома SO2NR R , NR2221(C=O)R 3331, незалежними замісниками G11. NR2221(C=O)OR 3331, NR2221(C=O)NR 2221R3331, 2221 3331 16. Сполука за п. 1, де R являє собою гетероцикNR S(O)j 4aR , -(C=S)OR2221 , -(C=O)SR2221, 2221 3331 ліл, необов’язково заміщений одним або декількоNR (C=NR )NR222a1R333al, 11 ма незалежними замісниками G . NR2221(C=NR3331)OR222al, NR2221(C=NR3331)SR333al, 17. Сполука за п. 1, де R 1 являє собою арил, гетеO(C=O)OR 2221 , -O(C=O)N2221R3331, -O(C=O)SR2221, роарил, аралкіл або гетероаралкіл, будь-який з S(C=O)OR2221 або -S(C=O)NR 2221R3331 . яких необов’язково заміщений одним або декіль21. Сполука за п. 1, де R4 являє собою Н, алкіл, кома незалежними замісниками G11. арил, гетероарил, циклоалкіл, гетероцикліл, цик18. Сполука за п. 1, де R 1 являє собою арил або лоалкеніл або гетероциклоалкеніл, будь-який з гетероарил, будь-який з яких необов’язково заміяких необов’язково заміщений одним або декільщений одним або декількома незалежними заміскома незалежними замісниками G41. 11 никами G . 22. Сполука за п. 10, де R4 являє собою алкіл, 19. Сполука за п. 1, де G11 являє собою -OR21, арил, гетероарил, циклоалкіл, гетероцикліл, цикNR21R31(R31a)j4, -C(O)R21, -CO2R21, -CONR21R 31, лоалкеніл або гетероциклоалкеніл, будь-який з NR21(C=O)R31, NR31(C=O)OR 31, NR21(C=O)NR 21R 31, яких необов’язково заміщений одним або декільNR21S(O)j4R31 , -O(C=O)OR 21, -O(C=O)R 21R31, С0-10кома незалежними замісниками G41. алкіл, циклоС3-8алкіл, циклоС3-8алкеніл, гетероцик23. Сполука за п. 11, де R4 являє собою алкіл, ліл-С0-10алкіл або гетероцикліл-С 2-10алкеніл, будьарил, гетероарил, циклоалкіл, гетероцикліл, цикякий з яких необов’язково заміщений одним або лоалкеніл або гетероциклоалкеніл, будь-який з декількома незалежними замісниками з галогену, яких необов’язково заміщений одним або декільоксо, -CF3, -OCF3, -OR2221 , -NR2221R333l(R333a)j4a, кома незалежними замісниками G41. 2221 2221 2221 3331 C(O)R , -CO2R , -CONR R , -NO2 , -CN, 24. Сполука за п. 1, де Q 1 являє собою феніл, заS(O)j4aR2221 , -SO2NR2221R3331, NR2221(C=O)R3331, міщений одним-п’ятьма зазначеними незалежними NR2221(C=O)OR 3331, NR2221(C=O)NR 2221R3331, замісниками G1, де щонайменше один із зазначе2221 3331 2221 2221 NR S(O)j 4aR , -C(=S)OR , -C(=O)SR , них замісників G1 являє собою -(X1)n-(Y1) m-R4 і де n 2221 333l 222al 333al NR (C=NR )NR R , дорівнює 1 і X1 являє собою 3-(-О-), m дорівнює 1 і 2221 3331 2221 2221 3331 333al NR (C=NR )OR , NR (C=NR )SR , Y1 являє собою -(-СН2-), і R4 являє собою арил, 2221 2221 3331 2221 O(C=O)OR , -O(C=O)NR R , -O(C=O)SR , необов’язково заміщений одним або декількома -S(C=O)OR2221 або -S(C=O)NR 2221R3331 ; або арилнезалежними замісниками G41. С0-10алкіл, арил-С 2-10алкеніл або арил-С 2-10алкініл, 25. Сполука за п. 24, де R1 являє собою арил, гебудь-який з яких необов’язково заміщений одним тероарил, циклоалкіл або гетероцикліл, необабо декількома незалежними замісниками з галоов’язково заміщений одним або декількома незагену, -CF3 , -OCF3 , -OR2221, -NR2221R3331(R 333a1)j 5а, лежними замісниками G11. 2221 2221 2221 3331 C(O)R , -CO2R , -CONR R , -NO2 , -CN, 26. Сполука за п. 25, де R1 являє собою циклоалS(O)j5aR2221 , -SO2NR2221R3331, NR2221(C=O)R3331, кіл або гетероцикліл, необов’язково заміщений NR2221(C=O)OR 3331, NR2221(C-O)NR2221R3331, одним або декількома незалежними замісниками NR2221S(O)j 5aR3331, -(C=S)OR2221 , -(C=O)SR2221, G11 . 2221 3331 222al 333al NR (C=NR )NR R , 27. Сполука за п. 26, де R1 являє собою циклоал2221 3331 222al 2221 3331 222al NR (C=NR )OR , -NR (C=NR )SR ,кіл, необов’язково заміщений одним або декількоO(C=O)OR 2221 , -O(C=O)N222lR3331, -O(C=O)SR2221, ма незалежними замісниками G11. 2221 2221 3331 S(C=O)SR або -S(C=O)NR R ; або гетарил28. Сполука за п. 27, де R1 являє собою циклобуС0-10алкіл, гетарил-С 2-10алкеніл або гетарил-С 2тил, циклопентил або циклогексил, необов’язково заміщений одним або декількома незалежними 10алкініл, будь-який з яких необов’язково заміщений одним або декількома незалежними заміснизамісниками G11. ками з галогену, -CF3 , -OCF3 , -OR2221, 29. Сполука за п. 27, де G11 являє собою -OR21, 2221 3331 333a1 2221 2221 NR R (R )j6a , -C(O)R , -CO2R , NR21R31, -CO 2R21 , -C(O)R21, -CONR21R 31, CONR2221R3331, -NO2 , -CN, -S(O)j6aR2221, NR21(C=O)R 31, NR21(C=O)OR 31, NR21(C=O)NR 21R 31, SO2NR2221R3331 , NR2221(C=O)R3331, NR21S(O)j4R31 , -O(C=O)OR 21, -O(C=O)NR 21R31, С02221 3331 2221 2221 3331 NR (C=O)OR , NR (C=O)NR R , 10алкіл, циклоС 3-8алкіл, циклоС 3-8алкеніл, гетероNR2221S(O)j 6aR3331, -(C=S)OR2221 , -(C=O)SR2221, цикліл-С 0-10алкіл або гетероцикліл-С 2-10алкеніл, NR2221(C=NR3331)NR222a1R333al, будь-який з яких необов’язково заміщений одним NR222l(C=NR3331)OR222al, -NR2221(C=NR333l)SR333al, або декількома незалежними замісниками з галоO(C=O)OR 2221 , -O(C=O)N2221R3331, -O(C=O)SR2221, гену, оксо, -CF3, -OCF 3, -OR 2221, 2221 2221 3331 2221 3331 333a1 2221 S(C=O)OR або -S(C=O)NR R . NR R (R )j4a , -C(O)R , -CO2R2221 , 20. Сполука за п. 1, де G11 являє собою -OR21, CONR2221R3331, -NO2 , -CN, -S(O)j4aR2221, 21 31 21 21 21 31 2221 3331 NR R , -CO 2R , -C(O)R , -CONR R , SO2NR R , NR2221(C=O)R 3331, NR21(C=O)R31, NR21(C=O)OR 31, NR21(C=O)NR 21R 31, NR2221(C=O)OR 3331, NR2221(C=O)NR 2221R3331, 21 31 21 21 31 2221 3331 NR S(O)j4R , -O(C=O)OR , -O(C=O)NR R , С0NR S(O)j 4aR , -(C=S)OR2221 , -(C=O)SR2221, алкіл, циклоС3-8алкіл, циклоС3-8алкеніл, гетероNR2221(C=NR3331)NR222alR333al, 10 цикліл-С0-10алкіл або гетероцикліл-С2-10-алкеніл, NR2221(C=NR3331)OR222al, NR222l(C=NR3331)SR333al , будь-який з яких необов’язково заміщений одним O(C=O)OR 2221 , -O(C=O)N2221R3331, -O(C=O)SR2221, або декількома незалежними замісниками з галоS(C=O)OR2221 або -S(C=O)NR 2221R3331 . 2221 гену, оксо, -CF3, -OCF 3, -OR , 30. Сполука за п. 1, де Q 1 являє собою феніл, заNR2221R3331(R333a1)j4a , -C(O)R2221, -CO2R2221 , міщений одним-п’ятьма незалежними замісниками 13 83509 14 G1, де щонайменше один із зазначених замісників 10алкіл, циклоС 3-8алкіл, циклоС 3-8алкеніл, гетероG1 являє собою -(X1)n-(Y1) m-R4, і де n дорівнює 1 і цикліл-С 0-10алкіл або гетероцикліл-С 2-10алкеніл, X1 являє собою 4-(-О-), m дорівнює 1 і Y1 являє будь-який з яких необов’язково заміщений одним собою -(-СН2-), і R4 являє собою арил, необабо декількома незалежними замісниками з галоов’язково заміщений одним або декількома замісгену, оксо, -CF3, -OCF 3, -OR 2221, 41 222l 3331 333al 2221 никами G . NR R (R )j4a, -C(O)R , -CO2R2221, 31. Сполука за п. 30, де R1 являє собою арил, геCONR2221R3331, -NO2 , -CN, -S(O)j4aR2221, тероарил, циклоалкіл або гетероцикліл, необSO2NR2221R3331 , NR2221(C=O)R 3331, ов’язково заміщений одним або декількома незаNR2221(C=O)OR 3331, NR2221(C=O)NR 2221R3331, лежними замісниками G11. NR2221S(O)j 4aR3331, -(C=S)OR2221 , -(C=O)SR2221, 32. Сполука за п. 31, де R1 являє собою циклоалNR2221(C=NR333l)NR222alR333al, кіл або гетероцикліл, необов’язково заміщений NR2221(C=NR333l)OR222al, NR2221(C=NR3331)SR333al , одним або декількома незалежними замісниками O(C=O)OR 2221 , -O(C=O)N2221R3331, -O(C=O)SR2221, 11 G . S(C=O)OR2221 або -S(C=O)NR 2221R3331 . 33. Сполука за п. 32, де R1 являє собою циклоал42. Сполука за п. 36, де R4 являє собою (С0кіл, необов’язково заміщений одним або декількоС6)алкіл. ма незалежними замісниками G11. 43. Сполука за п. 41, де R4 являє собою (С034. Сполука за п. 33, де R1 являє собою циклобуС6)алкіл. тил, циклопентил або циклогексил, необов’язково 44. Сполука за п. 36, де R4 являє собою Н або мезаміщений одним або декількома незалежними тил. замісниками G11. 45. Сполука за п. 43, де R4 являє собою Н або ме11 21 35. Сполука за п. 33, де G являє собою -OR , тил. NR21R31, -CO 2R21 , -C(O)R21, -CONR21R 31, 46. Сполука за п. 1, де Q 1 являє собою феніл, за21 31 21 31 21 21 31 NR (C=O)R , NR (C=O)OR , NR (C=O)NR R , міщений одним-п’ятьма зазначеними незалежними NR2lS(O)j4R31, -O(C=O)OR 21, -O(C=O)NR 21R31, С0замісниками G1, де щонайменше один із зазначених замісників G1 являє собою -(X1)n-(Yl)m-R4, і де n 10алкіл, циклоС 3-8алкіл, циклоС 3-8алкеніл, гетероцикліл-С0-10алкіл або гетероцикліл-С 2-10алкеніл, дорівнює 1 і X1 являє собою 3-(-О-), m дорівнює 0 і будь-який з яких необов’язково заміщений одним R4 являє собою арил, необов’язково заміщений або декількома незалежними замісниками з галоодним або декількома незалежними замісниками гену, оксо, -CF3, -OCF 3, -OR 2221, G41 . 2221 333l 333al 2221 2221 NR R (R )j4a, -C(O)R , -CO2R , 47. Сполука за п. 46, де R1 являє собою арил, геCONR2221R3331, -NO 2, -CN, -S(O)j4aR2221’, тероарил, циклоалкіл або гетероцикліл, необSO2NR2221R3331 , NR2221(C=O)R3331, ов’язково заміщений одним або декількома незаNR2221(C=O)OR 3331, NR2221(C=O)NR 2221R3331, лежними замісниками G11. 2221 3331 2221 2221 NR S(O)j 4aR , -(C=S)OR , -(C=O)SR , 48. Сполука за п. 46, де R1 являє собою циклоал2221 333l 222al 333al NR (C=NR )NR R , кіл або гетероцикліл, необов’язково заміщений NR2221(C=NR3331)OR222al, NR222l(C=NR3331)SR333al , одним або декількома незалежними замісниками O(C=O)OR 2221 , -O(C=O)N2221R3331, -O(C=O)SR2221, G11 . S(C=O)OR2221 або -S(C=O)NR 2221R3331 . 49. Сполука за п. 48, де R1 являє собою циклобу1 36. Сполука за п. 1, де Q являє собою феніл, затил, циклопентил або циклогексил, необов’язково міщений одним-п’ятьма зазначеними незалежними заміщений одним або декількома незалежними замісниками G1, де щонайменше один із зазначезамісниками G11. 1 1 1 4 них замісників G являє собою -(X )n-(Y ) m-R , і де 50. Сполука за п. 48, де G11 являє собою -OR21, n дорівнює 1 і X1 являє собою 3-(-О-), m дорівнює NR21R31, -CO 2R21 , -C(O)R21, -CONR21R 31, 4 21 31 21 31 21 0 і R являє собою (С0-С8)алкіл або циклоалкіл, NR (C=O)R , NR (C=O)OR , NR (C=O)NR 21R 31, необов’язково заміщений одним або декількома NR21S(O)j4R31 , -O(C=O)OR 21, -O(C=O)NR 21R31, С0незалежними замісниками G41. 10алкіл, циклоС 3-8алкіл, циклоС 3-8алкеніл, гетеро37. Сполука за п. 36, де R1 являє собою арил, гециклілС 0-10алкіл або гетероциклілС2-10-алкеніл, тероарил, циклоалкіл або гетероцикліл, необбудь-який з яких необов’язково заміщений одним ов’язково заміщений одним або декількома незаабо декількома незалежними замісниками з галолежними замісниками G11. гену, оксо, -CF3, -OCF 3, -OR 2221, 1 2221 3331 333al 2221 38. Сполука за п. 37, де R являє собою циклоалNR R (R )j4a, -C(O)R , -CO2R2221, кіл або гетероцикліл, необов’язково заміщений CONR2221R3331, -NO2 , -CN, -S(O)j4aR2221, одним або декількома незалежними замісниками SO2NR2221R3331 , NR2221(C=O)R 3331, G11 . NR2221(C=O)OR 3331, NR2221(C=O)NR 2221R3331, 1 2221 3331 39. Сполука за п. 38, де R являє собою циклоалNR S(O)j 4aR , -(C=S)OR2221 , -(C=O)SR2221, 222l 3331 кіл, необов’язково заміщений одним або декількоNR (C=NR )NR222alR333al, 11 ма незалежними замісниками G . NR2221(C=NR3331)OR222al, NR2221(C=NR333l)SR222al , 40. Сполука за п. 39, де R1 являє собою циклобуO(C=O)OR 2221 , -O(C=O)N2221R3331, -O(C=O)SR2221, тил, циклопентил або циклогексил, необов’язково S(C=O)OR2221 або -S(C=O)NR 2221R3331 . заміщений одним або декількома незалежними 51. Сполука за п. 46, де R4 являє собою феніл, 11 замісниками G . необов’язково заміщений G41. 11 21 41. Сполука за п. 39, де G являє собою -OR , 52. Сполука за п. 1, де Q 1 являє собою феніл, заNR21R31, -CO 2R21 , -C(O)R21, -CONR21R 31, міщений одним-п’ятьма зазначеними незалежними NR21(C=O)R31, NR21(C=O)OR 31, NR21(C=O)NR 21R 31, замісниками G1, де щонайменше один із зазначеNR21S(O)j4R31 , -O(C=O)OR 21, -O(C=O)NR 21R31, С0них замісників G1 являє собою -(X1)n-(Y1) m-R4 , і де 15 83509 16 n дорівнює 1 і X1 являє собою 3- або 4-(-NH-), m 1-(3-бензилоксифеніл)-3-циклопентилімідазо[1,5дорівнює 1 і Y1 являє собою -(-SO2-), і R4 являє а]піразин-8-іламіну, собою арил, необов’язково заміщений одним або 1-(3-бензилоксифеніл)-3-циклогексилімідазо[1,5декількома незалежними замісниками G41. а]піразин-8-іламіну, 53. Сполука за п. 52, де R1 являє собою арил, ге1-(3-бензилоксифеніл)-3-циклогептилілімідазо[1,5тероарил, циклоалкіл або гетероцикліл, необа]піразин-8-іламіну, ов’язково заміщений одним або декількома неза1-(3-бензилоксифеніл)-3-(тетрагідрофуран-3лежними замісниками G41. іл)імідазо[1,5-а]піразин-8-іламіну, 54. Сполука за п. 53, де R1 являє собою циклоалтранс-3-[8-аміно-1-(3-бензилоксифеніл)імідазо[1,5кіл або гетероцикліл, необов’язково заміщений а]піразин-3-іл]циклобутанолу, одним або декількома незалежними замісниками 1-(3-бензилоксифеніл)-3-(1-метилпіперидин-4G11 . іл)імідазо[1,5-а]піразин-8-іламіну, 55. Сполука за п. 54, де R1 являє собою циклобуаміду цис-4-[8-аміно-1-(3тил, циклопентил або циклогексил, необов’язково бензилоксифеніл)імідазо[1,5-а]піразин-3заміщений одним або декількома незалежними іл]циклогексанкарбонової кислоти, замісниками G11. аміду транс-4-[8-аміно-1-(356. Сполука за п. 54, де G11 являє собою -OR21, бензилоксифеніл)імідазо[1,5-а]піразин-3NR21R31, -CO 2R21 , -C(O)R21, -CONR21R 31, іл]циклогексанкарбонової кислоти, 21 31 21 31 21 NR (C=O)R , NR (C=O)OR , NR (C=O)NR 21R 31, цис-{4-[8-аміно-1-(3-бензилоксифеніл)імідазо[1,5NR21S(O)j4R31 , -O(C=O)OR 21, -O(C=O)NR 21R31, С0а]піразин-3-іл]циклогексил}метанолу, транс-{4-[8-аміно-1-(310алкіл, циклоС 3-8алкіл, циклоС 3-8алксніл, гетероциклілС 0-10-алкіл або гетероциклілС 2-10алкеніл, бензилоксифеніл)імідазо[1,5-а]піразин-3будь-який з яких необов’язково заміщений одним іл]циклогексил}метанолу, або декількома незалежними замісниками з галоцис-2-{4-[8-аміно-1-(3гену, оксо, -CF3, -OCF 3, -OR 2221, бензилоксифеніл)імідазо[1,5-а]піразин-3NR2221R3331(R333al)j4a, -C(O)R2221, -CO2R2221, іл]циклогексилметил}ізоіндол-1,3-діону, CONR2221R3331, -NO2 , -CN, -S(O)j4aR2221, транс-2-{4-[8-аміно-1-(3SO2NR2221R3331 , NR2221(C=O)R3331, бензилоксифеніл)імідазо[1,5-а]піразин-32221 3331 2221 2221 3331 NR (C=O)OR , NR (C=O)NR R , іл]циклогексилметил}ізоіндол-1,3-діону, NR2221S(O)j 4aR3331, -(C=S)OR2221 , -(C=O)SR2221, цис-3-(4-амінометилциклогексил)-1-(3NR2221(C=NR3331)NR222alR333a1, бензилоксифеніл)імідазо[1,5-а]піразин-8-іламіну, NR2221(C=NR3331)OR222al, NR2221(C=NR3331)SR222al, транс-3-(4-амінометилциклогексил)-1-(3O(C=O)OR 2221 , -O(C=O)N2221R3331, -O(C=O)SR2221, бензилоксифеніл)імідазо[1,5-а]піразин-8-іламіну, S(C=O)OR2221 або -S(C=O)NR 2221R3331 . цис-N-{4-[8-аміно-1-(357. Сполука за п. 56, де R1 являє собою цис- або бензилоксифеніл)імідазо[1,5-а]піразин-3транс-циклобутил, заміщений в 3-положенні G11, іл]циклогексилметил}ацетаміду або де G11 являє собою -ОН, -NH2, -N(CH3)2, -NHAc, транс-N-{4-[8-аміно-1-(3NH(CO)NHCH3, -NH(CO)OCH3, -CH2OH, -CH2NH2, бензилоксифеніл)імідазо[1,5-а]піразин-3CH2NHAc, CO2H, CONH2, -CH2N(CH3)2, іл]циклогексилметил}ацетаміду; CH2NH(CO)NHMe, -CH2NH(CO)OCH3, CO2CH3, або їх фармацевтично прийнятних солей. CONHCH3, 60. Спосіб інгібування активності протеїнкінази, що включає в себе введення сполуки за п. 1 або її фармацевтично прийнятної солі. CH2 N CH 2 N 61. Спосіб за п. 60, де зазначеною протеїнкіназою або . є IGF-1R. 58. Сполука за п. 56, де R1 являє собою цис- або 62. Спосіб за п. 60, де активність зазначеної проте11 транс-циклогексил, заміщений в 4-положенні G , їнкінази впливає на гіперпроліферативні порушен11 де G являє собою -ОН, -NH2, -N(CH3)2, -NHAc, ня. NH(CO)NHCH3, -NH(CO)OCH3, -CH2OH, -CH2NH2, 63. Спосіб за п. 60, де активність зазначеної протеCH2NHAc, CO2H, CONH2, -CH2N(CH3)2, їнкінази впливає на розвиток кровоносних судин, CH2NH(CO)NHMe, -CH2NH(CO)OCH3, CO2CH3, васкулярну проникність, імунну реакцію, клітинний CONHCH3, апоптоз, ріст пухлини або запалення. 64. Спосіб лікування пацієнта, який має стан, що CH2 N CH 2 N опосередковується активністю протеїнкінази, причому зазначений спосіб включає в себе введення або . пацієнту терапевтично ефективної кількості сполу59. Сполука, вибрана з групи, що складається з: ки за п. 1 або її фармацевтично прийнятної солі. [1-(3-бензилоксифеніл)-3-циклобутилімідазо[1,565. Спосіб за п. 64, де зазначеною протеїнкіназою а]піразин-8-іламіну], є IGF-1R. 1-(3-бензилоксифеніл)-3-фенілімідазо[1,566. Спосіб за п. 64, де станом, опосередковуваним а]піразин-8-іламіну, активністю протеїнкінази, є гіперпроліферативне 3-бензил-1-(3-бензилоксифеніл)імідазо[1,5порушення. а]піразин-8-іламіну, 67. Спосіб за п. 64, де активність зазначеної проте1-(3-бензилоксифеніл)-3-нафталін-1-ілімідазо[1,5їнкінази впливає на розвиток кровоносних судин, а]піразин-8-іламіну, васкулярну проникність, імунну реакцію, клітинний 1-(3-бензилоксифеніл)-3-нафталін-2-ілімідазо[1,5апоптоз, ріст пухлини або запалення. а]піразин-8-іламіну, 17 83509 18 68. Спосіб за п. 64, де протеїнкіназою є протеїнсенейробластома, тератокарцинома, гемопоетична рин/треонінкіназа або протеїнтирозинкіназа. злоякісність або злоякісні асцити. 69. Спосіб за п. 64, де станом, опосередковуваним 83. Спосіб за п. 82, де раком є саркома Капоші, активністю протеїнкінази, є одна або декілька вихвороба Ходжкіна, лімфома, мієлома або лейкоз. разок. 84. Спосіб за п. 64, де станом, опосередковуваним 70. Спосіб за п. 69, де виразка або виразки виклиактивністю протеїнкінази, є поєднання полінейрокані бактеріальною або грибковою інфекцією, або патії (р), спланхномегалії (о), ендокріопатії (e), мовиразкою або виразками є роз’їдаючі виразки рогіноклональної гамапатії (m) і патології шкіри (s) вки, або виразка або виразки є симптомом неспе(синдром POEMS) або діабетичний стан. цифічного виразкового коліту. 85. Спосіб за п. 84, де діабетичним станом є глау71. Спосіб за п. 64, де станом, опосередковуваним кома на фоні інсулінзалежного цукрового діабету, активністю протеїнкінази, є хвороба Лайма, сепсис діабетична ретинопатія або мікроангіопатія. або інфікування простим герпесом, оперізуваль86. Спосіб за п. 64, де активність протеїнкінази ний лишай, інфікування вірусом імунодефіциту бере участь в активації Т-клітин, активації Влюдини, парапоксивірусом, найпростішими або клітин, дегрануляції тучних клітин, активації монотоксоплазмоз. цитів, трансдукції сигналу, розвитку кровоносних 72. Спосіб за п. 64, де станом, опосередковуваним судин, потенціюванні запальної реакції або їх комактивністю протеїнкінази, є хвороба Гіпелябінації. Ландау, пемфігоїд, псоріаз, хвороба Педжета або 87. Композиція, що містить сполуку за п. 1 або її полікістозне захворювання нирок. фармацевтично прийнятну сіль і фармацевтично 73. Спосіб за п. 64, де станом, опосередковуваним прийнятний носій. активністю протеїнкінази, є фіброз, саркоїдоз, ци88. Композиція, що містить сполуку за п. 1 або її роз, тироїдит, синдром підвищеної в’язкості, хвофармацевтично прийнятну сіль і антибластомний, роба Рандю-Вебера-Ослера, хронічна оклюзійна протипухлинний, антиангіогенний або хіміотерапехвороба легенів, астма, ексудати, асцити, плевравтичний агент. льні випоти, набряк легенів, набряк мозку або на89. Композиція, що містить сполуку за п. 1 або її бряк після опіків, травми, променеві ураження, фармацевтично прийнятну сіль і цитотоксичний мозковий крововилив, гіпоксія або ішемія. протираковий терапевтичний агент. 74. Спосіб за п. 64, де станом, опосередковуваним 90. Композиція, що містить сполуку за п. 1 або її активністю протеїнкінази, є синдром оваріальної фармацевтично прийнятну сіль та інгібуючий розгіперстимуляції, прееклампсія, менометрорагія або виток кровоносних судин протираковий терапевтиендометріоз. чний агент. 75. Спосіб за п. 64, де станом, опосередковуваним 91. Спосіб лікування пацієнта, який має стан, що активністю протеїнкінази, є хронічне запалення, опосередковується активністю протеїнкінази, присистемний червоний вовчак, гломерулонефрит, чому зазначений спосіб включає в себе введення синовіт, запальне захворювання кишечнику, хвопацієнту терапевтично ефективної кількості фарроба Крона, ревматоїдний артрит і остеоартрит, мацевтичної композиції за п. 87. розсіяний склероз або відторгнення транспланта92. Сполука, вибрана з групи, що складається з: та. транс-N-{4-[8-(аміно-1-(376. Спосіб за п. 64, де станом, опосередковуваним бензилоксифеніл)імідазо[1,5-а]піразин-3активністю протеїнкінази, є серпоподібноклітинна іл]циклогексилметил}ацетаміду, анемія. 1-біфеніл-3-іл-3-циклобутилімідазо[1,5-а]піразин-877. Спосіб за п. 64, де станом, опосередковуваним іламіну, активністю протеїнкінази, є очний стан. 1-(3-бромфеніл)-3-циклобутилімідазо[1,578. Спосіб за п. 77, де очним станом, є очний або а]піразин-8-іламіну, макулярний набряк, очне захворювання, пов’язане 1-(4’-трет-бутилбіфеніл-3-іл)-3з утворенням нових судин, селерит, радіальна циклобутилімідазо[1,5-а]піразин-8-іламіну, кератотомія, увеїт, вітрит, міопія, природжені ямки 3-циклобутил-1-(4’-метилбіфеніл-3-іл)імідазо[1,5у диску зорового нерва, хронічне відшаровування а]піразин-8-іламіну, сітківки, ускладнення після лазерної терапії, 3-циклобутил-1-(4’-метоксибіфеніл-3-іл)імідазо[1,5кон’юнктивіт, хвороба Старгардта, хвороба Ілза, а]піразин-8-іламіну, ретинопатія або дегенерація жовтої плями. 1-(3-бензилоксифеніл)-379. Спосіб за п. 64, де станом, опосередковуваним циклопентилметилімідазо[1,5-а]піразин-8-іламіну, активністю протеїнкінази, є стан серцево-судинної 1-(3-бензилоксифеніл)-3системи. циклогексилметилімідазо[1,5-а]піразин-8-іламіну, 80. Спосіб за п. 79, де станом, опосередковуваним 1-(3-бензилоксифеніл)імідазо[1,5-а]піразин-8активністю протеїнкінази, є атеросклероз, рестеіламіну, ноз, ушкодження при ішемії/реперфузії, оклюзія 1-(3-бензилоксифеніл)-3-трифторметилімідазо[1,5судин, венозна мальформація або закупорююче а]піразин-8-іламіну, захворювання сонної артерії. 4-[8-аміно-1-(3-бензилоксифеніл)імідазо[1,581. Спосіб за п. 64, де станом, опосередковуваним а]піразин-3-іл]бензаміду, активністю протеїнкінази, є рак. 3-циклобутил-1-фенілімідазо[1,5-а]піразин-882. Спосіб за п. 81, де раком є солідна пухлина, іламіну, саркома, фібросаркома, остеома, меланома, ретранс-3-(4-азетидин-1-ілметилциклогексил)-1-(3тинобластома, рабдоміосаркома, гліобластома, бензилоксифеніл)імідазо[1,5-а]піразин-8-іламіну, 19 83509 20 транс-1-(3-бензилоксифеніл)-3-(4-піролідин-1цис-3-(3-азидометилциклобутил)-1-(3ілметилциклогексил)імідазо[1,5-а]піразин-8бензилоксифеніл)імідазо[1,5-а]піразин-8-іламіну, іламіну, цис-3-(3-амінометилциклобутил)-1-(3метилового ефіру транс-4-[8-аміно-1-(3бензилоксифеніл)імідазо[1,5-а]піразин-8-іламіну, бензилоксифеніл)імідазо[1,5-а]піразин-3аміду цис-3-[8-аміно-1-(3іл]циклогексанкарбонової кислоти, бензилоксифеніл)імідазо[1,5-а]піразин-3транс-4-[8-аміно-1-(3-бензилоксифеніл)імідазо[1,5іл]циклобутан карбонової кислоти, а]піразин-3-іл]циклогексанкарбонової кислоти, аміду транс-3-[8-аміно-1-(3метиламіду транс-4-[8-аміно-1-(3бензилоксифеніл)імідазо[1,5-а]піразин-3бензилоксифеніл)імідазо[1,5-а]піразин-3іл]циклобутанкарбонової кислоти, іл]циклогексанкарбонової кислоти, 3-[8-аміно-1-(3-бензилоксифеніл)імідазо[1,5етиламіду 4-[8-аміно-1-(3а]піразин-3-іл]-1-гідроксиметилциклобутанолу, бензилоксифеніл)імідазо[1,5-а]піразин-3цис-3-[8-аміно-1-(3-бензилоксифеніл)імідазо[1,5іл]циклогексанкарбонової кислоти, а]піразин-3-іл]-1-гідроксициклобутилметилового транс-1-(3-бензилоксифеніл)-3-(3-піролідин-1ефіру толуол-4-сульфонової кислоти, ілметилциклобутил)імідазо[1,5-а]піразин-8-іламіну, транс-3-[8-аміно-1-(3-бензилоксифеніл)імідазо[1,5цис-1-(3-бензилоксифеніл)-3-(3-піролідин-1а]піразин-3-іл]-1-гідроксициклобутилметилового ілметилциклобутил)імідазо[1,5-а]піразин-8-іламіну, ефіру толуол-4-сульфонової кислоти, транс-3-(3-азетидин-1-ілметилциклобутил)-1-(3транс-3-[8-аміно-1-(3-бензилоксифеніл)імідазо[1,5бензилоксифеніл)імідазо[1,5-а]піразин-8-іламіну, а]піразин-3-іл]-1-азетидин-1цис-3-(3-азетидин-1-ілметилциклобутил)-1-(3ілметилциклобутанолу, бензилоксифеніл)імідазо[1,5-а]піразин-8-іламіну, цис-3-[8-аміно-1-(3-бензилоксифеніл)імідазо[1,53-[8-аміно-1-(3-бензилоксифеніл)імідазо[1,5а]піразин-3-іл]-1-азетидин-1а]піразин-3-іл]циклобутилметилового ефіру толуілметилциклобутанолу, ол-4-сульфонової кислоти, 1-[3-(4-трет-бутоксибензилокси)феніл]-3{3-[8-аміно-1-(3-бензилоксифеніл)імідазо[1,5циклобутилімідазо[1,5-а]піразин-8-іламіну, а]піразин-3-іл]циклобутил}метанолу, 2-[3-(8-аміно-3-циклобутилімідазо[1,5-а]піразин-13-[8-аміно-1-(3-бензилоксифеніл)імідазо[1,5іл)феноксиметил]бензонітрилу, а]піразин-3-іл]-1-метилциклобутанолу, 3-циклобутил-1-[3-(23-[8-аміно-1-(3-бензилоксифеніл)імідазо[1,5нітробензилокси)феніл]імідазо[1,5-а]піразин-8а]піразин-3-іл]-1-етилциклобутанолу, іламіну, 1-аліл-3-[8-аміно-1-(3-бензилоксифеніл)імідазо[1,51-[3-(2-бромбензилокси)феніл]-3а]піразин-3-іл]циклобутанолу, циклобутилімідазо[1,5-а]піразин-8-іламіну, 1-(3-бензилоксифеніл)-3-трет-бутилімідазо[1,51-[3-(3-амінометилбензилокси)феніл]-3а]піразин-8-іламіну, циклобутилімідазо[1,5-а]піразин-8-іламіну, цис-1-[3-(бензилокси)феніл]-3-[3метилового ефіру 3-[3-(8-аміно-3(диметиламіно)циклобутил]імідазо[1,5-а]піразин-8циклобутилімідазо[1,5-а]піразин-1іламіну, іл)феноксиметил]бензойної кислоти, 3-(8-аміно-3-циклобутилімідазо[1,5-а]піразин-13-[3-(8-аміно-3-циклобутилімідазо[1,5-а]піразин-1іл)фенолу, іл)феноксиметил]бензаміду, 3-циклобутил-1-[3-(4{3-[3-(8-аміно-3-циклобутилімідазо[1,5-а]піразин-1фторбензилокси)феніл]імідазо[1,5-а]піразин-8іл)феноксиметил]феніл}метанолу, іламіну, 2-{3-[3-(8-аміно-3-циклобутилімідазо[1,5-а]піразинметилового ефіру транс-4-[8-аміно-1-(31-іл)феноксиметил]бензил}ізоіндол-1,3-діону, гідроксифеніл)імідазо[1,5-а]піразин-33-[3-(8-аміно-3-циклобутилімідазо[1,5-а]піразин-1іл]циклогексанкарбонової кислоти, іл)феноксиметил]бензойної кислоти, 3-[8-аміно-1-(3-бензилоксифеніл)імідазо[1,53-[3-(8-аміно-3-циклобутилімідазо[1,5-а]піразин-1а]піразин-3-іл]бензаміду, іл)феноксиметил]-N-метилбензаміду, {3-[8-аміно-1-(3-бензилоксифеніл)імідазо[1,51-(3-бензилоксифеніл)-3-(3а]піразин-3-іл]феніл}метанолу, метоксиметиленциклобутил)імідазо[1,5-а]піразин3-(3-амінометилфеніл)-1-(38-іламіну, бензилоксифеніл)імідазо[1,5-а]піразин-8-іламіну, 3-[8-аміно-1-(3-бензилоксифеніл)імідазо[1,52-{3-[8-аміно-1-(3-бензилоксифеніл)імідазо[1,5а]піразин-3-іл]циклобутанкарбальдегіду, а]піразин-3-іл]бензил}ізоіндол-1,3-діону, цис-1-(3-бензилоксифеніл)-3-(4метилового ефіру 4-{8-аміно-1-[3-(2,6метоксициклогексил)імідазо[1,5-а]піразин-8дифторбензилокси)феніл]імідазо[1,5-а]піразин-3іламіну, іл}циклогексанкарбонової кислоти, транс-1-(3-бензилоксифеніл)-3-(44-{8-аміно-1-[3-(2,6метоксициклогексил)імідазо[1,5-а]піразин-8дифторбензилокси)феніл]імідазо[1,5-а]піразин-3іламіну, іл}циклогексанкарбонової кислоти, цис-трет-бутил-({3-[8-аміно-1-(3цис-3-(3диметиламінометилциклобутил)-1-(3бензилоксифеніл)імідазо[1,5-а]піразин-3бензилоксифеніл)імідазо[1,5-а]піразин-8-іламіну, іл]циклобутил}оксі)ацетату, цис-3-(3-азетидин-1-ілметилциклобутил)-1-(3цис-2-{3-[8-аміно-1-(3бензилоксифеніл)імідазо[1,5-а]піразин-8-іламіну, бензилоксифеніл)імідазо[1,5-а]піразин-3цис-3-(3-піролідин-1-ілметилциклобутил)-1-(3іл]циклобутоксі}етанолу, бензилоксифеніл)імідазо[1,5-а]піразин-8-іламіну, 21 83509 22 цис-2-{3-[8-аміно-1-(31-(3-бензилоксі-4-ізопропоксифеніл)-3бензилоксифеніл)імідазо[1,5-а]піразин-3циклобутилімідазо[1,5-а]піразин-8-іламіну, іл]циклобутоксі}етилового ефіру толуол-41-(3-бензилоксі-4-етоксифеніл)-3сульфонової кислоти, циклобутилімідазо[1,5-а]піразин-8-іламіну, цис-1-(3-бензилоксифеніл)-3-[3-(24-(8-аміно-3-циклобутилімідазо[1,5-а]піразин-1-іл)диметиламіноетокси)циклобутил]імідазо[1,52-бензилоксифенолу, а]піразин-8-іламіну, аміду 4-{8-аміно-1-[3-(2,6цис-{3-[8-аміно-1-(3-бензилоксифеніл)імідазо[1,5дифторбензилокси)феніл]імідазо[1,5-а]піразин-3а]піразин-3-іл]циклобутоксі}оцтової кислоти, іл}циклогексанкарбонової кислоти, цис-2-{3-[8-аміно-1-(3метиламіду 4-{8-аміно-1-[3-(2,6бензилоксифеніл)імідазо[1,5-а]піразин-3дифторбензилокси)феніл]імідазо[1,5-а]піразин-3іл]циклобутокси}-N-метилацетаміду, іл}циклогексанкарбонової кислоти, цис-2-{3-[8-аміно-1-(3N{3-[3-(8-аміно-3-циклобутилімідазо[1,5-а]піразинбензилоксифеніл)імідазо[1,5-а]піразин-31-іл)фeноксиметил]феніл}ацетаміду іл]циклобутоксі}ацетаміду, або їх фармацевтично прийнятних солей. 1-(3-бензилокси-4-метоксифеніл)-393. Сполука, вибрана з групи, що складається з: циклобутилімідазо[1,5-а]піразин-8-іламіну, 1-(3-бензилокси-4-фторфеніл)-3циклобутилімідазо[1,5-а]піразин-8-іламіну, Структура Назва N-{3-[3-(8-аміно-3-циклобутилімідазо[1,5-а]піразин-1іл)феноксиметил]феніл}бензамід O NH 2 NH N N O N N-{3-[3-(8-амiнo-3-циклoбyтилiмiдaзo[l,5-a]пipaзин-1іл)феноксиметил]феніл}бутирамід O NH2 N N NH O N N-{3-[3-(8-аміно-3-циклобутилімідазо[1,5-а]піразин-1іл)феноксиметил]феніл}-2-гідроксипропіонамід O NH2 NH N N O N OH N-{3-[3-(8-аміно-3-циклобутилімідазо[1,5-а]піразин-1іл)феноксиметил]феніл}-2-морфолін-4-ілацетамід O NH2 N N NH N O N O 23 83509 24 N-{3-[3-(8-аміно-3-циклобутилімідазо[1,5-а]піразин-1іл)феноксиметил]феніл}-2-метоксипропіонамід O NH2 NH N N O N O {3-[3-(8-аміно-3-циклобутилімідазо[1,5-а]піразин-1іл)феноксиметил]феніл}амід тетрагідрофуран-2-карбонової кислоти O NH2 NH N N O N O {3-[3-(8-аміно-3-циклобутилімідазо[1,5-а]піразин-1іл)феноксиметил]феніл}амід піролідин-2-карбонової кислоти O NH 2 HN O N N N NH N-{3-[3-(8-аміно-3-циклобутилімідазо[1,5-а]піразин-1іл)феноксиметил]феніл}метансульфонамід O NH2 NH N O S O N N N-{3-[3-(8-аміно-3-циклобутилімідазо[1,5-а]піразин-1іл)феноксиметил]феніл}нікотинамід O NH2 NH N N O N N N-{3-[3-(8-аміно-3-циклобутилімідазо[1,5-а]піразин-1іл)феноксиметил]феніл}-2-(2-оксопіролідин-1-іл)ацетамід O NH 2 N N NH O N N O N-{3-[3-(8-аміно-3-циклобутилімідазо[1,5-а]піразин-1іл)феноксиметил]феніл}-2-піридин-4-ілацетамід O NH 2 N N NH N O N 25 83509 26 N-{3-[3-(8-аміно-3-циклобутилімідазо[1,5-а]піразин-1іл)феноксиметил]феніл}-2-піридин-2-ілацетамід O NH 2 NH N O N N N N-{3-[3-(8-аміно-3-циклобутилімідазо[1,5-а]піразин-1іл)феноксиметил]феніл}бензолсульфонамід O NH2 NH N O S O Ph N N N-{3-[3-(8-аміно-3-циклобутилімідазо[1,5-а]піразин-1іл)феноксиметил]феніл}ізонікотинамід O O NH2 N N N H N N {3-[3-(8-аміно-3-циклобутилімідазо[1,5-а]піразин-1іл)феноксиметил]феніл}амід піридин-2-карбонової кислоти O O NH2 N N N H N N {3-[3-(8-аміно-3-циклобутилімідазо[1,5-а]піразин-1іл)феноксиметил]феніл}амід 1-метил-1Н-імідазол-4-сульфонової кислоти O NH 2 N N NH O N S O N N або їх фармацевтично прийнятних солей. 94. Сполука, вибрана з групи, що складається з: R1 Назва N-{2-[3-(8-амiнo-3-циклoбyтилiмiдaзo[l,5-a]пipaзин-1іл)феноксиметил]феніл}бензамід O NH 2 HN N N N O 27 83509 28 N-{2-[3-(8-аміно-3-циклобутилімідазо[1,5-а]піразин-1іл)феноксиметил]феніл}-2-морфолін-4-ілацетамід O NH 2 HN N N N O N O N-{2-[3-(8-аміно-3-циклобутилімідазо[1,5-а]піразин-1іл)феноксиметил]феніл}-2-метоксипропіонамід O NH2 HN N N N O O {2-[3-(8-аміно-3-циклобутилімідазо[1,5-а]піразин-1іл)феноксиметил]феніл}амід тетрагідрофуран-2-карбонової кислоти O NH2 HN N N N O O N-{2-[3-(8-аміно-3-циклобутилімідазо[1,5-а]піразин-1іл)феноксиметил]феніл}-2-гідроксипропіонамід O NH2 HN N N N OH O N-{2-[3-(8-аміно-3-циклобутилімідазо[1,5-а]піразин-1іл)феноксиметил]феніл}нікотинамід O NH2 HN N N N O N N-{2-[3-(8-амiнo-3-циклoбyтилiмiдaзo[l,5-a]пipaзин-1іл)феноксиметил]феніл}-2-піридин-2-ілацетамід O NH 2 HN N N N O N N-{2-[3-(8-аміно-3-циклобутилімідазо[1,5-а]піразин-1іл)феноксиметил]феніл}ізонікотинамід O NH2 HN N N N O O N або їх фармацевтично прийнятних солей. 95. Сполука, вибрана з групи, що складається з: 29 O 30 Ph NH2 N 83509 N N R1 R1 Назва 1-(3-бензилоксифеніл)-3-(4-феніламінометилциклогексил)імідазо[1,5-а]піразин-8іламін * N H 1-(3-бензилоксифеніл)-3-(4-морфолін-4-ілметилциклогексил)імідазо[1,5-а]піразин8-іламін * N O 1-(3-бензилоксифеніл)-3-(4-(4-метилпіперазин-1-ілметил)циклогексил)імідазо[1,5а]піразин-8-іламін * N N 1-(3-бензилоксифеніл)-3-(4-діетиламінометилциклогексил)імідазо[1,5-а]піразин-8іламін * N 1-{4-[8-аміно-1-(3-бензилоксифеніл)імідазо[1,5-а]піразин-3іл]циклогексилметил}піперидин-4-ол * N HO N 3-(4-азепан-1-ілметилциклогексил)-1-(3-бензилоксифеніл)імідазо[1,5-а]піразин-8іламін * N 1-(3-бензилоксифеніл)-3-{4-[(етилметиламіно)метил]циклогексил}імідазо[1,5а]піразин-8-іламін * 1-{4-[8-аміно-1-(3-бензилоксифеніл)імідазо[1,5-а]піразин-3іл]циклогексилметил}піперидин-3-ол * N OH N * N HO * N N HN O * N-{4-[8-аміно-1-(3-бензилоксифеніл)імідазо[1,5-а]піразин-3-іл]циклогексилметилN,N’,N’-триметилетан-1,2-діамін 2-({4-[8-аміно-1-(3-бензилоксифеніл)імідазо[1,5-а]піразин-3іл]циклогексилметил}метиламіно)етанол 4-{4-[8-аміно-1-(3-бензилоксифеніл)імідазо[1,5-а]піразин-3іл]циклогексилметил}піперазин-2-он 31 N * * N H 1-(3-бензилоксифеніл)-3-[4-(ізопропіламінометил)циклогексил]імідазо[1,5а]піразин-8-іламін * N H N 1-(3-бензилоксифеніл)-3-(4-бутиламінометилциклогексил)імідазо[1,5-а]піразин-8іламін * N H N-{4-[8-аміно-1-(3-бензилоксифеніл)імідазо[1,5-а]піразин-3-іл]циклогексилметил}N’,N’-диметилетан-1,2-діамін * N H HO 1-(3-бензилоксифеніл)-3-(4-пропіламінометилциклогексил)імідазо[1,5-а]піразин-8іламін 3-[4-(бензиламінометил)циклогексил]-1-(3-бензилоксифеніл)імідазо[1,5-а]піразин8-іламін * N H 2-({4-[8-аміно-1-(3-бензилоксифеніл)імідазо[1,5-а]піразин-3іл]циклогексилметил}аміно)етанол * N H (1-{4-[8-аміно-1-(3-бензилоксифеніл)імідазо[1,5-а]піразин-3іл]циклогексилметил}піперидин-3-іл)метанол * N 83509 32 1-(3-бензилоксифеніл)-3-[4-(2,5-дигідропірол-1-ілметил)циклогексил]імідазо[1,5а]піразин-8-іламін HO * N (1-{4-[8-аміно-1-(3-бензилоксифеніл)імідазо[1,5-а]піразин-3іл]циклогексилметил}піперидин-4-іл)метанол HO HO N * 1-{4-[8-аміно-1-(3-бензилоксифеніл)імідазо[1,5-а]піразин-3іл]циклогексилметил}піролідин-3-ол HO N * 1-{4-[8-аміно-1-(3-бензилоксифеніл)імідазо[1,5-а]піразин-3іл]циклогексилметил}піролідин-3-ол O N 1-(3-бензилоксифеніл)-3-(4-{[(тетрагідрофуран-2ілметил)аміно]метил}циклогексил)імідазо[1,5-а]піразин-8-іламін * N H * N H OH HO N H 1-({4-[8-аміно-1-(3-бензилоксифеніл)імідазо[1,5-а]піразин-3іл]циклогексилметил}аміно)пропан-2-ол * * N H N H N-{4-[8-аміно-1-(3-бензилоксифеніл)імідазо[1,5-а]піразин-3-іл]циклогексилметил}N’,N’-диметилпропан-1,3-діамін * 3-({4-[8-аміно-1-(3-бензилоксифеніл)імідазо[1,5-а]піразин-3іл]циклогексилметил}аміно)пропан-1-ол 1-(3-бензилоксифеніл)-3-(4-{[(піридин-3ілметил)аміно]метил}циклогексил)імідазо[1,5-а]піразин-8-іламін N N N N H N H * * 1-(3-бензилоксифеніл)-3-{4-[(2-піролідин-1ілетиламіно)метил]циклогексил}імідазо[1,5-а]піразин-8-іламін N-{4-[8-аміно-1-(3-бензилоксифеніл)імідазо[1,5-а]піразин-3-іл]циклогексилметил}N’,N’-діетилетан-1,2-діамін 33 83509 1-(3-бензилоксифеніл)-3-{4-[(1-метилпіперидин-4іламіно)метил]циклогексил}імідазо[1,5-а]піразин-8-іламін N * N H H N N H O 34 N-[2-({4-[8-aміно-1-(3-бензилоксифеніл)імідазо[1,5-а]піразин-3іл]циклогексилметил}аміно)етил]ацетамід * 1-(3-бензилоксифеніл)-3-(4-піперидин-1-ілметилциклогексил)імідазо[1,5-а]піразин8-іламін N * або їх фармацевтично прийнятних солей, де * є місцем приєднання. 96. Сполука, вибрана з групи, що складається з: O Ph NH2 N N N R1 R1 Назва 1-(3-бензилоксифеніл)-3-(3-феніламінометилциклобутил)імідазо[1,5-а]піразин-8іламін * N H 1-(3-бензилоксифеніл)-3-{3-[(етилметиламіно)метил]циклобутил}імідазо[1,5а]піразин-8-іламін * N 1-(3-бензилоксифеніл)-3-[3-(2-метилпіролідин-1-ілметил)циклобутил]імідазо[1,5а]піразин-8-іламін * N 1-(3-бензилоксифеніл)-3-(3-піперидин-1-ілметилциклобутил)імідазо[1,5-а]піразин-8іламін * N * N H 1-(3-бензилоксифеніл)-3-[3-(2,5-дигідропірол-1-ілметил)циклобутил]імідазо[1,5а]піразин-8-іламін * N N * 3-(3-азепан-1-ілметилциклобутил)-1-(3-бензилоксифеніл)імідазо[1,5-а]піразин-8іламін * 1-(3-бензилоксифеніл)-3-(3-пропіламінометилциклобутил)імідазо[1,5-а]піразин-8іламін N H N HN O 1-(3-бензилоксифеніл)-3-(3-бутиламінометилциклобутил)імідазо[1,5-а]піразин-8іламін * 4-{3-[8-аміно-1-(3-бензилоксифеніл)імідазо[1,5-а]піразин-3іл]циклобутилметил}піперазин-2-он 35 * N H 1-(3-бензилоксифеніл)-3-[3-(4-метилпіперазин-1-ілметил)циклобутил]імідазо[1,5а]піразин-8-іламін * N 83509 36 3-[3-(бензиламінометил)циклобутил]-1-(3-бензилоксифеніл)імідазо[1,5-а]піразин-8іламін N HO * N 2-({3-[8-аміно-1-(3-бензилоксифеніл)імідазо[1,5-а]піразин-3іл]циклобутилметил}метиламіно)етанол * N 1-{3-[8-аміно-1-(3-бензилоксифеніл)імідазо[1,5-а]піразин-3іл]циклобутилметил}піперидин-4-ол HO 1-(3-бензилоксифеніл)-3-[3-(ізопропіламінометил)циклобутил]імідазо[1,5-а]піразин8-іламін * N H 1-(3-бензилоксифеніл)-3-(3-морфолін-4-ілметилциклобутил)імідазо[1,5-а]піразин-8іламін * N O H N N H O N-[2-({3-[8-аміно-1-(3-бензилоксифеніл)імідазо[1,5-а]піразин-3іл]циклобутилметил}аміно)етил]ацетамід * 1-{3-[8-аміно-1-(3-бензилоксифеніл)імідазо[1,5-а]піразин-3іл]циклобутилметил}піперидин-3-ол * N OH MeO N H N 2-({3-[8-аміно-1-(3-бензилоксифеніл)імідазо[1,5-а]піразин-3іл]циклобутилметил}аміно)етанол * 1-(3-бензилоксифеніл)-3-[3-(4-метилпіперазин-1-ілметил)циклобутил]імідазо[1,5а]піразин-8-іламін * N або їх фармацевтично прийнятних солей, де * є місцем приєднання. 97. Сполука, вибрана з групи, що складається з: O Ph NH2 N N N O R1 R1 N MeO Назва (2-діетиламіноетил)амід 4-[8-аміно-1-(3-бензилоксифеніл)імідазо[1,5-а]піразин-3іл]циклогексанкарбонової кислоти * N H N H * (2-метоксіетил)амід 4-[8-аміно-1-(3-бензилоксифеніл)імідазо[1,5-а]піразин-3іл]циклогексанкарбонової кислоти 37 HO * N H {4-[8-аміно-1-(3-бензилоксифеніл)імідазо[1,5-а]піразин-3-іл]циклогексил}морфолін-4ілметанон * N 83509 38 (2-гідроксіетил)амід 4-[8-аміно-1-(3-бензилоксифеніл)імідазо[1,5-а]піразин-3іл]циклогексанкарбонової кислоти O бензиламід 4-[8-аміно-1-(3-бензилоксифеніл)імідазо[1,5-а]піразин-3іл]циклогексанкарбонової кислоти * N H {4-[8-аміно-1-(3-бензилоксифеніл)імідазо[1,5-а]піразин-3-іл]циклогексил}(4гідроксипіперидин-1-іл)метанон * N HO HO (2-гідроксіетил)метиламід 4-[8-аміно-1-(3-бензилоксифеніл)імідазо[1,5-а]піразин-3іл]циклогексанкарбонової кислоти * N {4-[8-аміно-1-(3-бензилоксифеніл)імідазо[1,5-а]піразин-3-іл]циклогексил}азепан-1ілметанон * N {4-[8-аміно-1-(3-бензилоксифеніл)імідазо[1,5-а]піразин-3-іл]циклогексил}піперидин1-ілметанон * N H N * N H O (2-ацетиламіноетил)амід 4-[8-аміно-1-(3-бензилоксифеніл)імідазо[1,5-а]піразин-3іл]циклогексанкарбонової кислоти {4-[8-аміно-1-(3-бензилоксифеніл)імідазо[1,5-а]піразин-3-іл]циклогексил}(3гідроксипіперидин-1-іл)метанон * N бутиламід 4-[8-аміно-1-(3-бензилоксифеніл)імідазо[1,5-а]піразин-3іл]циклогексанкарбонової кислоти * N H OH N N N * N H етилметиламід 4-[8-аміно-1-(3-бензилоксифеніл)імідазо[1,5-а]піразин-3іл]циклогексанкарбонової кислоти {4-[8-аміно-1-(3-бензилоксифеніл)імідазо[1,5-а]піразин-3-іл]циклогексил}піролідин1-ілметанон * N * (2-диметиламіноетил)метиламід 4-[8-аміно-1-(3-бензилоксифеніл)імідазо[1,5а]піразин-3-іл]циклогексанкарбонової кислоти циклопропіламід 4-[8-аміно-1-(3-бензилоксифеніл)імідазо[1,5-а]піразин-3іл]циклогексанкарбонової кислоти * феніламід 4-[8-аміно-1-(3-бензилоксифеніл)імідазо[1,5-а]піразин-3іл]циклогексанкарбонової кислоти N H N N * * {4-[8-аміно-1-(3-бензилоксифеніл)імідазо[1,5-а]піразин-3-іл]циклогексил}(4метилпіперазин-1-іл)метанон 39 * N 83509 40 4-{4-[8-аміно-1-(3-бензилоксифеніл)імідазо[1,5-а]піразин-3іл]циклогексанкарбоніл}піперазин-2-он HN O HO * {4-[8-аміно-1-(3-бензилоксифеніл)імідазо[1,5-а]піразин-3-іл]циклогексил}(3гідроксиметилпіперидин-1-іл)метанон * {4-[8-аміно-1-(3-бензилоксифеніл)імідазо[1,5-а]піразин-3-іл]циклогексил}(4гідроксиметилпіперидин-1-іл)метанон N N HO HO N * {4-[8-аміно-1-(3-бензилоксифеніл)імідазо[1,5-а]піразин-3-іл]циклогексил}(3гідроксипіролідин-1-іл)метанон HO N * {4-[8-аміно-1-(3-бензилоксифеніл)імідазо[1,5-а]піразин-3-іл]циклогексил}(3гідроксипіролідин-1-іл)метанон * (піридин-2-ілметил)амід 4-[8-аміно-1-(3-бензилоксифеніл)імідазо[1,5-а]піразин-3іл]циклогексанкарбонової кислоти * (тетрагідрофуран-2-ілметил)амід 4-[8-аміно-1-(3-бензилоксифеніл)імідазо[1,5а]піразин-3-іл]циклогексанкарбонової кислоти N N H O N H N * N H N H OH (3-диметиламінопропіл)амід 4-[8-аміно-1-(3-бензилоксифеніл)імідазо[1,5-а]піразин3-іл]циклогексанкарбонової кислоти (2-гідроксипропіл)амід 4-[8-аміно-1-(3-бензилоксифеніл)імідазо[1,5-а]піразин-3іл]циклогексанкарбонової кислоти * HO (3-гідроксипропіл)амід 4-[8-аміно-1-(3-бензилоксифеніл)імідазо[1,5-а]піразин-3іл]циклогексанкарбонової кислоти * N H * (піридин-З-ілметил)амід 4-[8-аміно-1-(3-бензилоксифеніл)імідазо[1,5-а]піразин-3іл]циклогексанкарбонової кислоти * N H (піридин-4-ілметил)амід 4-[8-аміно-1-(3-бензилоксифеніл)імідазо[1,5-а]піразин-3іл]циклогексанкарбонової кислоти N N H N (2-піролідин-1-ілетил)амід 4-[8-аміно-1-(3-бензилоксифеніл)імідазо[1,5-а]піразин-3іл]циклогексанкарбонової кислоти N * N H N {4-[8-аміно-1-(3-бензилоксифеніл)імідазо[1,5-а]піразин-3-іл]циклогексил}азетидин-1ілметанон * (1-метилпіперидин-4-іл)амід 4-[8-аміно-1-(3-бензилоксифеніл)імідазо[1,5-а]піразин3-іл]циклогексанкарбонової кислоти N * N H [2-(1Н-імідазол-4-іл)етил]амід 4-[8-аміно-1-(3-бензилоксифеніл)імідазо[1,5а]піразин-3-іл]циклогексанкарбонової кислоти N HN N H N H * * пропіламід 4-[8-аміно-1-(3-бензилоксифеніл)імідазо[1,5-а]піразин-3іл]циклогексанкарбонової кислоти 41 * N H 83509 42 ізобутиламід 4-[8-аміно-1-(3-бензилоксифеніл)імідазо[1,5-а]піразин-3іл]циклогексанкарбонової кислоти або їх фармацевтично прийнятних солей, де * є місцем приєднання. 98. Сполука, вибрана з групи, що складається з: O R NH 2 N N N R1 Назва 2-[3-(8-аміно-3-циклобутилімідазо[1,5-а]піразин-1-іл)феноксі]етанол OH * 3-циклобутил-1-(3-фенетилоксифеніл)імідазо[1,5-а]піразин-8-іламін * 3-циклобутил-1-(3-ізобутоксифеніл)імідазо[1,5-а]піразин-8-іламін * 3-циклобутил-1-[3-(3-морфолін-4-ілпропокси)феніл]імідазо[1,5-а]піразин-8-іламін N * O 3-циклобутил-1-[3-(2-піперидин-1-ілетокси)феніл]імідазо[1,5-а]піразин-8-іламін N * 3-циклобутил-1-(3-циклогексилметоксифеніл)імідазо[1,5-а]піразин-8-іламін * N 3-циклобутил-1-[3-(2-імідазол-1-ілетокси)феніл]імідазо[1,5-а]піразин-8-іламін N * O * трет-бутиловий ефір [3-(8-аміно-3-циклобутилімідазо[1,5-а]піразин-1іл)феноксі]оцтової кислоти O 1-[3-(8-аміно-3-циклобутилімідазо[1,5-а]піразин-1-іл)фенокси]бутан-2-он * O O * метиловий ефір [3-(8-аміно-3-циклобутилімідазо[1,5-а]піразин-1-іл)феноксі]оцтової кислоти O Me 3-циклобутил-1-(3-метоксифеніл)імідазо[1,5-а]піразин-8-іламін * 3-циклобутил-1-[3-(3-метилбут-2-енілокси)феніл]імідазо[1,5-а]піразин-8-іламін * 43 83509 44 3-циклобутил-1-[3-(2-діетиламіноетокси)феніл]імідазо[1,5-а]піразин-8-іламін N * [3-(8-аміно-3-циклобутилімідазо[1,5-а]піразин-1-іл)феноксі]ацетонітрил CN * 3-циклобутил-1-(3-циклогексилметоксифеніл)імідазо[1,5-а]піразин-8-іламін * 2-[3-(8-аміно-3-циклобутилімідазо[1,5-а]піразин-1-іл)феноксі]ацетамід NH 2 * O 3-циклобутил-1-(3-циклопропілметоксифеніл)імідазо[1,5-а]піразин-8-іламін * 3-циклобутил-1-(3-циклопентилметоксифеніл)імідазо[1,5-а]піразин-8-іламін * OMe 3-циклобутил-1-[3-(2-метоксіетокси)феніл]імідазо[1,5-а]піразин-8-іламін * 3-циклобутил-1-[3-(3-метилбутокси)феніл]імідазо[1,5-а]піразин-8-іламін * 3-циклобутил-1-[3-(2-піролідин-1-ілетокси)феніл]імідазо[1,5-а]піразин-8-іламін N * O 2-[3-(8-аміно-3-циклобутилімідазо[1,5-а]піразин-1-іл)фенокси]-1-морфолін-4-ілетанон N * O 2-[3-(8-аміно-3-циклобутилімідазо[1,5-а]піразин-1-іл)фенокси]-1-піролідин-1-ілетанон N * O H N * 2-[3-(8-аміно-3-циклобутилімідазо[1,5-а]піразин-1-іл)фенокси]-N-пропілацетамід O H N * 2-[3-(8-аміно-3-циклобутилімідазо[1,5-а]піразин-1-іл)фенокси]-N-метилацетамід O або їх фармацевтично прийнятних солей, де * є місцем приєднання. 99. Сполука, вибрана з групи, що складається з: O R1 NH 2 N N N 45 R1 OMe 83509 46 Назва 3-циклобутил-1-[3-(3-метоксибензилокси)феніл]імідазо[1,5-а]піразин-8-іламін * 1-[3-(2-хлорбензилокси)феніл]-3-циклобутилімідазо[1,5-а]піразин-8-іламін Cl * Cl * 1-[3-(3-хлорбензилокси)феніл]-3-циклобутилімідазо[1,5-а]піразин-8-іламін 1-[3-(4-хлорбензилокси)феніл]-3-циклобутилімідазо[1,5-а]піразин-8-іламін-3циклобутил-1-[3-(піридин-3-ілметокси)феніл]імідазо[1,5-а]піразин-8-іламін * Cl 3-циклобутил-1-[3-(піридин-3-ілметокси)феніл]імідазо[1,5-а]піразин-8-іламін * N 3-циклобутил-1-[3-(5-метилізоксазол-3-ілметокси)феніл]імідазо[1,5-а]піразин-8іламін * N O Cl * 3-циклобутил-1-[3-(2,6-дихлорпіридин-4-ілметокси)феніл]імідазо[1,5-а]піразин8-іламін N Cl 1-[3-(біфеніл-4-ілметокси)феніл]-3-циклобутилімідазо[1,5-а]піразин-8-іламін * SO 2Ph 1-[3-(2-бензолсульфонілбензилокси)феніл]-3-циклобутилімідазо[1,5-а]піразин8-іламін * 3-циклобутил-1-[3-(нафталін-2-ілметокси)феніл]імідазо[1,5-а]піразин-8-іламін * 3-циклобутил-1-[3-(4-[1,2,4]триазол-1-ілбензилокси)феніл]імідазо[1,5-а]піразин8-іламін * N N N 3-циклобутил-1-[3-(4-метилбензилокси)феніл]імідазо[1,5-а]піразин-8-іламін * 47 83509 48 3-циклобутил-1-[3-(2,6-дихлорбензилокси)феніл]імідазо[1,5-а]піразин-8-іламін CF 3 3-циклобутил-1-[3-(3-трифторметилбензилокси)феніл]імідазо[1,5-а]піразин-8іламін Cl * Cl * 1-[3-(4-трет-бутилбензилокси)феніл]-3-циклобутилімідазо[1,5-а]піразин-8-іламін * 1-[3-(біфеніл-2-ілметокси)феніл]-3-циклобутилімідазо[1,5-а]піразин-8-іламін Ph * 4-[3-(8-аміно-3-циклобутилімідазо[1,5-а]піразин-1-іл)феноксиметил]бензонітрил * CN 3-циклобутил-1-[3-(2,3-дифторбензилокси)феніл]імідазо[1,5-а]піразин-8-іламін F F * 3-циклобутил-1-[3-(3,5-диметилбензилокси)феніл]імідазо[1,5-а]піразин-8-іламін * OCF 3 * 3-циклобутил-1-[3-(3-трифторметоксибензилокси)феніл]імідазо[1,5-а]піразин-8іламін 2-[3-(8-аміно-3-циклобутилімідазо[1,5-а]піразин-1-іл)феноксиметил]бензонітрил CN * 3-циклобутил-1-[3-(4-трифторметоксибензилокси)феніл]імідазо[1,5-а]піразин-8іламін * OCF 3 F 3-циклобутил-1-[3-(3,4-дифторбензилокси)феніл]імідазо[1,5-а]піразин-8-іламін * F N * O N F * F F 1-[3-(бензо[1,2,5]оксадіазол-5-ілметокси)феніл]-3-циклобутилімідазо[1,5а]піразин-8-іламін 3-циклобутил-1-[3-(3,4,5-трифторбензилокси)феніл]імідазо[1,5-а]піразин-8іламін 49 OCF 3 * 83509 50 3-циклобутил-1-[3-(2-фтор-5-трифторметилбензилокси)феніл]імідазо[1,5а]піразин-8-іламін F 3-циклобутил-1-[3-(4-дифторметоксибензилокси)феніл]імідазо[1,5-а]піразин-8іламін * OCHF2 * Cl 1-[3-(5-хлорбензо[b]тіофен-3-ілметокси)феніл]-3-циклобутилімідазо[1,5а]піразин-8-іламін S 1-[3-(4-хлор-2-фторбензилокси)феніл]-3-циклобутилімідазо[1,5-а]піразин-8іламін * Cl F F 3-циклобутил-1-[3-(3,5-дифторбензилокси)феніл]імідазо[1,5-а]піразин-8-іламін * F F 3-циклобутил-1-[3-(2,6-дифторбензилокси)феніл]імідазо[1,5-а]піразин-8-іламін * F F 3-циклобутил-1-[3-(3-фторбензилокси)феніл]імідазо[1,5-а]піразин-8-іламін * 3-циклобутил-1-[3-(нафталін-1-ілметокси)феніл]імідазо[1,5-а]піразин-8-іламін * F 3-циклобутил-1-[3-(2,5-дифторбензилокси)феніл]імідазо[1,5-а]піразин-8-іламін * F 1-[3-(2-хлор-6-фторбензилокси)феніл]-3-циклобутилімідазо[1,5-а]піразин-8іламін F * Cl 3-циклобутил-1-[3-(2,3,6-трифторбензилокси)феніл]імідазо[1,5-а]піразин-8іламін F F * F 51 F 83509 52 3-циклобутил-1-[3-(2-фторбензилокси)феніл]імідазо[1,5-а]піразин-8-іламін * 3-циклобутил-1-[3-(2-дифторметоксибензилокси)феніл]імідазо[1,5-а]піразин-8іламін OCHF3 * OCHF3 * 3-циклобутил-1-[3-(3-дифторметоксибензилокси)феніл]імідазо[1,5-а]піразин-8іламін 3-циклобутил-1-[3-(хінолін-8-ілметокси)феніл]імідазо[1,5-а]піразин-8-іламін N * 3-циклобутил-1-[3-(1-фенілетокси)феніл]імідазо[1,5-а]піразин-8-іламін * CO 2H * 3-циклобутил-1-[3-(піридин-2-ілметокси)феніл]імідазо[1,5-а]піразин-8-іламін N * 3-[3-(8-аміно-3-циклобутилімідазо[1,5-а]піразин-1-іл)феноксиметил]бензойна кислота 3-циклобутил-1-[3-(3,5-диметилізоксазол-4-ілметокси)феніл]імідазо[1,5а]піразин-8-іламін * N O 3-циклобутил-1-[3-(5-метил-3-фенілізоксазол-4-ілметокси)феніл]імідазо[1,5а]піразин-8-іламін Ph * N O або їх фармацевтично прийнятних солей, де * є місцем приєднання. 100. Сполука, вибрана з групи, що складається з: R O 1 N N N Ph 53 R1 83509 54 Назва [1-(3-бензилоксифеніл)-3-циклобутилімідазо[1,5-а]піразин-8-іл]ізопропіламін NH * [1-(3-бензилоксифеніл)-3-циклобутилімідазо[1,5-а]піразин-8-іл]етиламін NH * NH аліл-[1-(3-бензилоксифеніл)-3-циклобутилімідазо[1,5-а]піразин-8-іл]амін * NH [1-(3-бензилоксифеніл)-3-циклобутилімідазо[1,5-а]піразин-8-іл]проп-2-ініламін * NH [1-(3-бензилоксифеніл)-3-циклобутилімідазо[1,5-а]піразин-8-іл]пропіламін * [1-3(-бензилоксифеніл)-3-циклобутилімідазо[1,5-а]піразин-8-іл]циклопропілметиламін NH * NH бензил-[1-(3-бензилоксифеніл)-3-циклобутилімідазо[1,5-а]піразин-8-іл]амін * [1-(3-бензилоксифеніл)-3-циклобутилімідазо[1,5-а]піразин-8-іл]феніламін NH * [1-(3-бензилоксифеніл)-3-циклобутилімідазо[1,5-а]піразин-8-іл]метиламін NH * [1-(3-бензилоксифеніл)-3-циклобутилімідазо[1,5-а]піразин-8-іл]-(2-метоксіетил)амін MeO NH * 1-(3-бензилоксифеніл)-3-циклобутил-8-морфолін-4-ілімідазо[1,5-а]піразин O N * [1-(3-бензилоксифеніл)-3-циклобутилімідазо[1,5-а]піразин-8-іл]діетиламін N * HO NH [1-(3-бензилоксифеніл)-3-циклобутилімідазо[1,5-а]піразин-8-іл]-(2-метоксіетил)амін * або їх фармацевтично прийнятних солей, де * є місцем приєднання. 55 83509 Даний винахід відноситься до нових імідазопіразинів, їх солей і композицій, що містять їх. Зокрема, даний винахід відноситься до імідазопіразинів як нових інгібіторів тирозинкіназ, які інгібують ферменти тирозинкінази в організмі тварин, у тому числі у людей, і які придатні для лікування і/або профілактики різних захворювань і станів, таких як рак. Фосфорилтрансферази є великим сімейством ферментів, які переносять групи, що містять фосфор, від одного субстрату до іншого. Кінази є класом ферментів, які функціонують у каталізі перенесення фосфорилу. Фосфорилуванням звичайно є реакція перенесення фосфатної групи від АТФ до білкового субстрату. Майже всі кінази містять однаковий каталітичний домен з 250-300 амінокислот. Протеїнкінази, щонайменше, 400 з яких є ідентифікованими, складають найбільше підсімейство стр уктурно споріднених фосфорилтрансфераз і є відповідальними за регуляцію великої кількості процесів трансдукції сигналів у клітині. Протеїнкінази можна класифікувати за сімействами на основі субстратів, які вони фосфорилують (наприклад, протеїнтирозин, протеїнсерин/треонін і так далі). Ідентифіковано мотиви послідовностей протеїнкіназ, які звичайно відповідають кожному із сімейств цих кіназ. Ліпідкінази (наприклад, Р13К) утворюють окрему груп у кіназ зі структурною аналогією з протеїнкіназами. «Домен кінази» є у ряді поліпептидів, які виконують різні функції. Такі поліпептиди включають в себе, наприклад, трансмембранні рецептори, зв'язані з внутрішньоклітинними рецепторами поліпептиди, цитоплазматичні локалізовані поліпептиди, ядерні локалізовані поліпептиди і субклітинні локалізовані поліпептиди. Активність протеїнкіназ може регулюватися різними механізмами, і будьякий окремий білок може регулюватися більш ніж одним механізмом. Такі механізми включають в себе, наприклад, аутофосфорилування, трансфосфорилування іншими кіназами, взаємодії білокбілок, взаємодії білок-ліпід, взаємодії білокполінуклеотид, зв'язування ліганду і посттрансляційну модифікацію. Фосфорилування білків-мішеней має місце у відповідь на різні позаклітинні сигнали (гормони, нейротрансмітери, фактори росту і диференціації і так далі), події клітинного циклу, стреси навколишніх умов або харчові стреси і так далі. Протеїн- і ліпідкінази регулюють багато процесів різних клітин приєднанням фосфатних гр уп до мішеней, таких як білки або ліпіди. Такі клітинні процеси включають в себе, наприклад, проліферацію, ріст, диференціацію, метаболізм, події клітинного циклу, апоптоз, рухливість, транскрипцію, трансляцію та інші процеси передачі сигналів. Кіназа, каталізована фосфорилуванням, діє як засіб молекулярних включень/виключень для модуляції або регуляції біологічною функцією білка-мішені. Таким чином, протеїн- і ліпідкінази можуть функціонувати у шля ха х передачі сигналів, щоб активува ти або інактивувати, або модулювати активність (або безпосередньо або опосередковано) мішені. Ці мішені можуть містити в собі, наприклад, метаболічні ферменти, регуляторні білки, рецептори, ци 56 тоскелетні білки, іонні канали або насоси, або фактори транскрипції. Частковий список протеїнкіназ включає в себе abl, АKТ, bcr-abl, Blk, Brk, Btk, c-kit, c-met, c-Src, CDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8, CDK9, CDK10, cRafl, CSFir, CSK, EGFR, ErbB2, ErB3, ErbB4, Erk, Fak, fes, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, FGFR5, Fgr, fit-1, Fps, Frk, Fyn, Hck, IGF-1R, INS-R, Jak, KDR, Lck, Lyn, MEK, p38, PDGFR, РІК, PKC, PYK2, ron, tie, tie2, TRK, Yes і Zap70. Таким чином, протеїнкінази являють собою велике сімейство білків, які відіграють центральну роль у регуляції великої кількості клітинних процесів, підтримуючи регуляцію протягом клітинної функції. Неконтрольована передача сигналу внаслідок порушеної регуляції фосфорилування білка передбачається у ряді захворювань і патологічних станів, що включають, наприклад, запалення, рак, алергію/астму, захворювання і стани імунної системи, захворювання і стани центральної нервової системи (ЦНС), серцево-судинне захворювання, дерматологічне захворювання і розвиток кровоносних судин (ангіогенез). Початковий інтерес до протеїнкіназ як фармакологічних мішеней був стимульований відкриттями, що багато вірусни х онкогенів кодують стр уктурно модифіковані клітинні протеїнкінази з конститутивною ферментативною активністю. Одним раннім прикладом був вірус саркоми Рауса (RSV) або вірус пташиної саркоми (ASV), що викликає дуже злоякісні пухлини одного і того ж самого типу або саркоми в інфікованих птахів. Потім порушена активність протеїнкіназ, що є результатом різних механізмів, бере участь у патофізіології ряду важливих порушень у людини, що включають в себе, наприклад, рак, стани ЦНС та імунологічно споріднених захворювань. Розробка селективних інгібіторів протеїнкіназ, які можуть блокувати патології і/або симптоми захворювань, що є результатом аберантної активності протеїнкінази, стає, отже, важливою терапевтичною метою. Протеїнтирозинкінази (PTKs) є ферментами, які каталізують фосфорилування специфічних залишків тирозину у клітинних білках. Такі посттрансляційні модифікації субстратних білків, часто самих ферментів, діють як молекулярний перемикач, що регулює проліферацію, активацію або диференціацію клітин [див. огляд Schlessinger and Ullrich, 1992, Neuron 9:383-391]. Аберантну або надмірну активність РТК спостерігали при багатьох патологічних станах, що включають в себе доброякісні і злоякісні проліферативні порушення, а також захворювання, що є результатом небажаної активації імунної системи (наприклад, аутоімунних порушень), відторгнення трансплантата і гомологічну хворобу. Крім того, специфічні для ендотеліальних клітин рецепторні РТК. такі як KDR і Тіе-2, опосередковують ангіогенний процес і, таким чином, приймають участь у забезпеченні розвитку ракових захворювань та інших захворювань, що включають в себе небажану васкуляризацію (наприклад, діабетичну ретинопатію, хороїдальну реваскуляризацію внаслідок пов'язаної з віком дегенерації жовтої плями, псоріаз, артрит, ретролетальну фіброплазію, дитячі гемангіоми). 57 83509 58 Тирозинкінази можуть бути рецепторного типу стю цих стимулів. Таким чином, фосфорилувння (що мають позаклітинні, трансмембранні і внутрізабезпечує важливу регуляторну стадію, яка вишньоклітинні домени) або нерецепторного типу значає селективність шляхів передачі сигналів, що (що є повністю внутрішньоклітинними). Рецепторні рекрутуються рецепторами специфічного фактора тирозинкінази (RTKs) включають в себе велике росту, а також рецепторами фактора диференціасімейство трансмембранних рецепторів, щонайції. менше, з дев'ятнадцятьма різними підсімействами Було припущено, що декілька рецепторних тиRTK, що мають різні біологічні активності. Сімейсрозинкіназ, таких як FGFR-1, PDGFR. Тіе-2 і c-Met, тво RTK включає в себе рецептори, які є вирішаі фактори росту, які зв'язуються з ними, відіграють льними для росту та диференціації різних типів роль в ангіогенезі, хоча деякі можуть стимулювати клітин [Yarden and Ullrich, Ann. Rev. Biochem. ангіогенез безпосередньо [Mustonen and Alitalo, J. 57:433-478, 1988; Ullrich and Schlessinger, Cell Cell Biol. 129:895-898, 1995]. Одна така рецептор61:243-254, 1990]. Властива функція RTKs активуна тирозинкіназа, відома як «кіназа 1 плідної печіється при зв'язуванні ліганду, що приводить до нки» (FLK-1), є членом підкласу RTKs типу III. FLKфосфорилування рецептора і багатьох клітинних 1 людини відома також як «рецептор, що містить субстратів і потім до різних клітинних реакцій інсертований домен кінази» (KDR) [Terman et al., [Ullrich & Schlessinger, 1990, Cell 61:203-212]. ТаOncogene 6:1677-83, 1991]. Її називають також ким чином, опосередкована RTK трансдукція сиг"рецептором 2 фактора росту васкулярних ендоналу ініціюється позаклітинною взаємодією зі спетеліальних клітин (VEGFR-2)", тому що вона зв'яцифічним фактором росту (лігандом), звичайно з зує фактор росту васкулярних ендотеліальних подальшою димеризацією рецептора, стимуляцією клітин з більшою спорідненістю. Мишачу версію властивої активності протеїнтирозинкінази і FLK-1/VEGFR-2 позначають також NYK [Oelrichs et трансфосфорилуванням рецептора. За допомогою al., Oncogene 8(1): 11-15, 1993]. Численні досліцього створюються сайти зв'язування для молекул дження [такі як дослідження, описані Millauer et al., трансдукції внутрішньоклітинного сигналу і це приsupra], дозволяють припустити, що VEGF і FLKводить до утворення комплексів з різноманітними 1/KDR/VEGFR-2 є парою ліганд-рецептор, яка відіцитоплазматичними молекулами передачі сигнаграє важливу роль у проліферації васкулярних лу, які сприяють властивій клітинній реакції, такій ендотеліальних клітин (утворення і розвиток суяк поділ, диференціація клітин, метаболічні дії та дин) і утворенні та розвитку кровоносних судин зміни у позаклітинному мікрооточенні [див. (ангіогенез). Відповідно до цього, VEGF відіграє Schlessinger and Ullrich, 1992, Neuron 9:1-20]. роль у стимуляції як нормального, так і патологічБілки з доменом SHA (гомологія-2 src) або фоного ангіогенезу [Jakeman et al. Endocrinology сфотирозин зв'язувальним (РТВ) доменом, зв'язу133:848-859, 1993; Kolch et al, Breast Cancer ють активовані рецептори тирозинкінази і їх субResearch and Treatment 36: 139-155, 1995; Ferrara страти з високою спорідненістю до сигналів et al, Endocrine Reviews 18(1); 4-25, 1997; Ferrara et розмноження у клітини. Обидва з цих доменів розal., Regulation of Angiogenesis (ed. L D. Goldberg пізнають фосфотирозин. [Fantl et al, 1992, Cell and E.M. Rosen), 209-232, 1997]. Крім того, VEGF 69:4-13-423; Songyang et al, 1994, Mol. Cell. Biol. приймає участь у регуляції і підвищенні васкуляр14:2777-2785; Songyang et al, 1993, Cell 72:767ної проникності [Connolly et al., 1, Biol. Chem. 264: 778; and Koch et al, 1991, Science 252:66Z-618 20017-20024, 1989; Brown et al., Regulation of Shoelson, Curr Opin. Chem. Biol. (1997), 1(2), 227Angiogenesis (ed. LD. Goldberg and E.M. Rosen), 234; Cowburn, Curr Opin. Struct. Biol. (1997), 7(6), 233-269, 1997]. 835-838]. Було ідентифіковано декілька внутрішІнший RTK підкласу типу III, що відноситься до ньоклітинних субстратних білків, які асоціюються з FLK-1/KDR [DeVries at al., Science 255:989-991, RTKs. їх можна розділити на дві основні групи: (1) 1992, Shibuya et al., Oncogene 5:519-524, 1990], є субстрати, які мають каталітичний домен, і (2) суб"fms-подібною тирозинкіназою-І" (Fit-1), що назистрати, в яких відсутній такий домен, але які слувається також «рецептором 1 фактора росту васжать як адаптери і асоціюються з каталітично аккулярних ендотеліальних клітин» (VEGFR-1). Члетивними молекулами [Songyang et al., 1993, Cell ни підсімейства FLK-1/KDR/VEGFR-2 і Flt72:767-778]. Специфічність взаємодій між рецеп1/VEGFR-l експресуються головним чином на енторами або білками і доменами SH2 або РТВ їх дотеліальних клітинах. Ці члени підкласу специфісубстратів визначається амінокислотними залишчно стимулюються членами сімейства VEGF лігаками, що безпосередньо оточують залишок фосндів [Klagsbum and D'Amore, Cytokine & Growth форилованого тирозину. Наприклад, розходження Factor Reviews 7: 259270, 1996]. VEGF зв'язується у з'єдн увальній спорідненості між доменами SID і з Flt-1 з більш високою спорідненістю, ніж з FLKамінокислотними послідовностями, що оточують 1/KDR, і є мітогенним стосовно васкулярних ендозалишки фосфотирозину на визначених рецептотеліальних клітин [Terman et al., 1992, supra; рах, корелюють зі спостережуваними розходженMustonen et al. supra; DeVries et al., supra]. Вважанями в їх профілях фосфорилування субстрату ється, що Flt-1 є істотною для ендотеліальної ор[Songyang et al.,1993,Cell 72:767-778]. Спостереганізації під час васкулярного розвитку. Експресія ження дозволяють припустити, що функція кожної Flt-1 асоціюється з раннім васкулярним розвитком рецепторної тирозинкінази визначається не тільки у мишачих ембріонах і з утворенням нових судин її характером експресії і доступністю ліганду, але під час загоєння рани [Mustonen and Alitalo, supra]. також рядом шляхів, що знаходяться далі по ходу Експресія Flt-1 у моноцитах, остеокластах і остеотрансдукції їх сигналу, які активуються визначеним бластах, а також у тканинах дорослих особнів, рецептором, а також узгодженням у часі і тривалінаприклад, клубочках нирок, передбачає додатко 59 83509 60 ву функцію для цього рецептора, що не пов'язана у розгалуженні, розвитку і відростанні нових судин з ростом клітин [Mustonen and Alitalo, supra]. і рекрутингу і взаємодії періендотеліальних підФактор росту плаценти (ΡIGF) має амінокистримуючих клітин, важливих у збереженні ціліснолотну послідовність, що проявляє значну гомолості та індукуванні стану спокою судин. Відсутність гію з послідовністю VEGF [Park et al., 1, Biol. Chem. стимуляції Тіе-2 за допомогою Angl або інгібування 269:25646-54, 1994; Maglione et al. Oncogene ауто фосфорилування Тіе-2 за допомогою Ang2, 8:925-31, 1993]. Як у випадку VEGF, різні види що продукується з високими рівнями біля сайтів P1GF є результатом альтернативного сплайсингу васкулярного регресу, може викликати втрату у мРНК, і цей білок існує у димерній формі [Park et васкулярній структурі і контактів матриксів, що al., supra]. P1GF-1 і P1GF-2 зв'язуються з Flt-1 з приводить до загибелі ендотеліальних клітин, осовисокою спорідненістю, і P1GF-2 також авідно бливо, під час відсутності стимулів росзв'язується з нейропіліном-1 [Migdal et al., 1 Biol. ту/виживання. Нещодавно значна позитивна регуChem. 273 (35):22272-22278], але не зв'язується з ляція експресії Тіе-2 була виявлена у жодним з FLK-1/KDR [Park et al, supra]. Описано, васкулярному синовіальному панусі суглобів при що РIGF потенціює як васкулярну проникність, так артриті у людей, що узгоджується з її роллю при і мітогенну дію VEGF на ендотеліальні клітини, небажаному утворенні нових судин, дозволяючи коли VEGF є присутнім при низьких концентраціях припустити, що Тіе-2 відіграє роль у розвитку рев(мається на увазі, що внаслідок утворення гетероматоїдного артриту. Точкові мутації, що продукудимеру) [Park et al., supra]. ють конститутивні активовані форми Тіе-2, ідентиВважається, що VEGF-B відіграє роль у регуфікували у зв'язку з порушеннями типу венозної ляції деградації позаклітинного матриксу, адгезії мальформації у людини. Інгібітори Тіе-2, отже, є клітин і міграції за допомогою модуляції експресії і застосовними при лікуванні таких захворювань і активності активатора плазміногену урокіназного при інших станах з небажаним утворенням нових типу та інгібітору 1 активатора плазміногену судин. [Pepper et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. (1998), Нерецепторні тирозинкінази являють собою 95(20): 11709-11714]. сукупність клітинних ферментів, у яких немає поVEGF-C може також зв'язувати KDR/VEGFR-2 і заклітинних і трансмембранних послідовностей стимулювати проліферацію і міграцію ендотеліа[див. Bohlen, 1993, Oncogene 8:2025-2031]. Було льних клітин in vitro і розвиток кровоносних судин ідентифіковано більше двадцяти чотирьох індивіна моделях in vivo [L ymboussaki et al., Am. J. дуальних нерецепторних тирозинкіназ, що вклюPathol. (1998), 153(2):395-403; Witzenbichler et al., чають в себе одинадцять (11) підсімейств (Src, Frk, Am. J. Pathol. (1998), 153(2), 381-394]. Трансгенна Btk, Csk, Abl, Zap70, Fes/Fps, Fak, Jak, Ack і LIMK). надекспресія VEGF-C викликає проліферацію і Підсімейство Src нерецепторних тирозинкіназ розвиток тільки лімфатичних судин, тоді як на кроскладається з великого числа РТК і включає в севоносні судини вона не впливає. На відміну від бе Src, Yes, Fyn, L yn, Lck, Blk, Hck, Fgr і Yrk. ПідсіVEGF, експресія VEGF-C не індукується гіпоксією мейство Src ферментів пов'язане з онкогенезом та [Ristimaki et al., J. Biol. Chem. (1998), 273(14), 8413імунними реакціями. 8418]. Plk-1 є серин/треонінкіназою, яка є важливим Описано, що структурно подібний до VEGF-C, регулятором розвитку клітинного циклу. Вона відіVEGF-D зв'язується, щонайменше, з двома грає вирішальні ролі у збиранні і динамічній функVEGFR, VEGF-3/Flt-4 і KDR/VEGF-2, і активує їх. ції апарата мітотичного веретена. Було виявлено, Він спочатку клонується як c-fos-індукований мітощо Plk-1 і споріднені кінази приймають безпосереген для фібробластів і найбільш звичайно експредню участь в активації та інактивації інших регулясується у мезенхімальних клітинах легенів і шкіри торів клітинного циклу, таких як циклінзалежні кі[Achen et, al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. (1998), нази. Високі рівні експресії Plk-1 пов'язані з 95(2), 548-553 і посилання у цій публікації]. Стверактивностями проліферації клітин. Її часто виявджується, що VEGF, VEGF-C і VEGF-D індук ують ляють у злоякісних пухлинах різного походження. збільшення у васкулярній проникності in vivo в Припускається, що інгібітори Plk-1 блокують проаналізі Miles при ін'єкції у шкірну тканину ліферацію ракових клітин порушенням процесів, [PCT/US97/14696; WO98/07832, Witzenbichler et al., що включають в себе мітотичні веретена і небаsupra]. Фізіологічна роль і значення цих лігандів у жано активовані циклінзалежні кінази. модуляції васкулярної гіперпроникності і ендотеліСdс2(сdк1)/циклін В є іншим ферментом сеальних реакцій у тканинах, коли вони експресурин/треонінкіназ, що належить до сімейства цикліються, залишається невизначеною. нзалежних кіназ (cdks). Ці ферменти приймають Тіе-2 (ТЕК) є членом нещодавно відкритого сіучасть у критичних переходах між різними фазами мейства специфічних для ендотеліальних клітин розвитку клітинного циклу. Вважається, що неконRTK, що приймають участь у критичних ангіогентрольована проліферація клітин, відмітна ознака них процесах, таких як розгалуження, розвиток, раку, залежить від підвищених активностей cdk у корекція, дозрівання і стабільність судин. Тіе-2 є цих клітинах. Втрата контролю над регуляцією cdk першою RTK ссавців, для якої ідентифіковані як є частим випадком при гіперпроліферативних заліганди-агоністи (наприклад, ангіопоетині ("Angl")), хворюваннях і раку [Pines, Current Opinion in cell що стимулює а уто фосфорилування рецептора і Biology, 4:144-148 (1992); Lees, Current Opinion in трансдукцію сигналу), так і ліганди-антагоністи Cell Biology, 7:773-780(1995); Hunter and Pines, (наприклад, ангіопоетин2 ("Ang2")). Сучасна моCell, 79:573-582(1994)]. Інгібування підвищених дель дозволяє припустити, що стимуляція кінази активностей cdk у ракових клітинах інгібіторами Тіе-2 лігандом Angl безпосередньо приймає участь сас2/циклін В-кінази може придушувати проліфе