Трициклічні сполуки (варіанти), спосіб їх одержання (варіанти), фармацевтична композиція, що містить зазначені сполуки, спосіб одержання фармацевтичної композиції, спосіб інгібування віл-інтегрази із застосуван

1. Сполука, що має структуру: C2 2 (19) 1 3 79830 кільцем, лактон з 5-7-членним кільцем, -CN, -N3, NO2, C1-C8 алкокси, C1-C8 трифторалкіл, C1-C8 алкіл, С1-C8 заміщений алкіл, С3-С12 карбоцикл, С3С12 заміщений карбоцикл, С6-С20 арил, С6-С20 заміщений арил, С2-С20 гетероарил та С 2-С20 заміщений гетероарил, поліетиленокси, фосфонат, фосфа т та залишок проліків; R незалежно вибраний з групи, що включає: Н, C1C8 алкіл, C1-C8 заміщений алкіл, С6-С20 арил, С6С20 заміщений арил, С2-С20 гетероарил та С 2-С20 заміщений гетероарил, поліетиленокси, фосфонат, фосфат та залишок проліків; Rх2 незалежно вибраний з групи, що включає: Н, C1-C8 алкіл, C1-C8 заміщений алкіл, С6-С20 арил, С6-С20 заміщений арил, С2-С20 гетероарил та С 2С20 заміщений гетероарил, поліетиленокси, фосфонат, фосфа т, залишок проліків та захисну гр упу; та її та утомери, солі, сольвати, розділені енантіомери та очищені діастереоізомери; за умови, що коли Y=Z являє собою С=С(ОН ), Х являє собою О, А1 являє собою С(=O), А2 являє собою C(R2)=C(R3), та Q являє собою СН, то L не являє собою зв'язок. 2. Сполука за п.1, вибрана зі структур: O Ar L Z Y N X OR Ar L Y N Z S S Ar L Z Y N Ar L Z Y N x2 X , x2 N Ar L Y N X L OR Z Y N X R Ar L x2 Ar L x2 L Z Y N X , x2 , OR x2 Z A 2 Ar Q L Z Y N X x2 x2 R3 R2 Ar L Y Z A2 OR x2 R O3 R2 L Ar N X Ar RN Q N Y Z N X OR x2 L x2 Ar L N Y OR x2 X R3 . OR L x2 Z Y Ar A2 Q N A2 Q N N O , , R3 O x2 OR Z N L N A2 Q OR R3 x2 , 3 R Z N A2 Q N N O OR x2 Ar L Z Y O2 S A2 Q N N , O OR x2 , R3 N Z Y A2 Q N L N x2 . 5. Сполука за п.1, вибрана зі структур: O OR Z L N Y A1 O Ar Q Z Y L N Q N N x2 OR X 2 A1 Ar L Z Y N X , A1 S Q Ar x2 OR L X L N OR Q N x2 X , OR R N A1 Q Ar L N Y Z OR A1 Ar L N Y X , R OR x2 X A1 Z Ar Q OR x2 , R2 2 L N Y Z OR Q N N , OCHR N x2 2 , 2 Q N X X2 O R Z Y S Z Y N , N Ar A2 Q N N X Z R Z Q Y R Y L R2 Ar R3 , R O 2S , OR A2 N N , N N X A N L A1 Q , Z Y N L R2 2 OR x2 Y . A2 N , A2 Q N Y Z Ar N R3 R3 O R3 N Q X Ar Q X x2 O N OR , 3. Сполука за п.1, вибрана зі структур: OR OR R3 x2 N L , A Y A2 Q N R3 A1 A2 Q N N R2 Ar R2 Ar OR R2 Ar OR L x2 Z Y R2 RN Y N R2 R2 A2 , Z N 3 3 R 3 R R R3 , Q X SR 2 Z N X A2 Q N OR OR x2 X OR , 4. Сполука за п.1, вибрана зі структур: та Y N , A2 Q N OR X Ar N R2 R2 Ar A2 Q N Z A2 Q N N , N L Ar x2 Z Y X Q Y N R2 O N O O S , A OR R2 L 2 N O2 R Ar x2 Z Y X OCR R Z O R2 R2 O O R OR R N L Ar N O A2 Q N OR Q X Ar R A2 N L , N OR Ar Z Y R3 A2 Q X R2 R2 Ar Q x2 OR X N A2 N , O R R2 O A2 Q N x2 4 , X OR x2 , 5 R2 A1 Ar L A1 Q Ar L Y N OR X OR та 6. Сполука за п.1, вибрана зі структур: A1 Ar L Z Y N R 2 R2 N X x2 OR A1 Ar L N Ar L Z Y N OR X L Z Y N OR A1 Ar L Y N N X , X A1 L Z Y N N OR Ar Q N X A1 N x2 , A1 L X , Z Y N Z Y N N N , O Ar L Y Q , Q N X OR x2 Ar L Y N X N Q Ar L N X Ar L N A1 L N Y X A1 Ar L N Y , X R2 S Z NR x2 X O Ar L N Y Z N Q O S N X x2 OR , R3 N x2 R3 N Q , NR Q . 9. Сполука за п.6, що має Формулу І: N Z NR N Q OR та . 8. Сполука за п.6, що має структур у: A1 R3 N Q Z OR R3 O3 R NR Y x2 R , x2 N R2 O R2 A1 Y OR Z OR Z X Ar R3 N Q R2 Y N R3 R3 x2 L , Z OR A1 Ar R3 R2 A1 R2 A1 R3 OR x2 N Q Ar L N R4 x2 A2 A1 X NR R2 R2 R3 3 R Z OR R4 N OR та . 7. Сполука за п.1, вибрана зі структур: A1 N R1 x2 X L ІІІ. 12. Сполука за п.1, що має Формулу IV: O S Ar X Q x2 OR R O3 N x2 N O Ar L R2 R2 R Ar R4 A1 NR OR R O3 N x2 OR Q N x2 Y N 2 ІІ. 11. Сполука за п.6, що має Формулу III: R3 R2 Q L X x2 Z R4 x2 N , R3 X R3 N OR N OR І. 10. Сполука за п.6, що має Формулу ІІ: Ar x2 Z Y X R Q N R3 X L , R Ar Ar x2 OR A1 A1 Q N . O R3 N NR N X , L N x2 Z Y R2 A1 Ar O R3 R3 Q O3 R A1 Q N x2 R2 R1 Z N X 6 NR SR Z Y N 79830 OR x2 ІV. 13. Сполука за п.1, що містить, принаймні, одну фосфонатн у гр упу. 14. Сполука за п.1, яка відрізняється тим, що заміщений алкіл, заміщений алкілен, заміщений алкенілен, заміщений алкінілен, заміщений карбоцикл, заміщений арил та заміщений гетероарил незалежно заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи, що включає: F, Сl, Br, I, OH, -NH2, -NН3+ -NHR, -NR2, -NR3+, C1-C8 алкілгалогенід, карбоксилат, суль фат, сульфамат, сульфонат, султам з 5-7-членним кільцем, C1-C8 алкілсульфонат, C1-C8 алкіламіно, 4діалкіламінопіридиніум, C1-C8 алкілгідроксил, C1-C8 алкілтіол, -SO2R, -SO2 Ar, -SOAr, -SAr, -SO2NR2, SOR, -CO2R, -C(=O)NR 2, лактам з 5-7-членним кільцем, лактон з 5-7-членним кільцем, -CN, -N3, NO2, C1-C8 алкокси, C1-C8 трифторалкіл, C1-C8 алкіл, С3-С12 карбоцикл, С6-С20 арил, С2-С20 гетероарил, поліетиленокси, фосфонат, фосфат та залишок проліків. 15. Сполука за п.1, яка відрізняється тим, що А1 C являє собою СН 2, С(СН3)2, , СН2-СН2, С(СН3)2-СН2 або CH2-СН2-CH2. 16. Сполука за п.9, яка відрізняється тим, що Х являє собою О; L являє собою СН 2; та Аr являє собою заміщений феніл. 17. Сполука за п.16, яка відрізняється тим, що Аr являє собою 4-фторфеніл. 18. Сполука за п.9, яка відрізняється тим, що Х являє собою О; та R2, R3 та R4 кожен являє собою Н. 19. Сполука за п.9, яка відрізняється тим, що Х являє собою О; А1 являє собою СН2; та R2, R3 та R4 кожен являє собою Н. 20. Сполука за п.1, яка відрізняється тим, що Ar-L вибраний зі структур: H3C Ar C та Ar CH3 C . 7 79830 21. Сполука за п.9, що включає сполуку Формули Ia, Ib або Іс: R1 R2 8 28. Сполука за п.1, яка відрізняється тим, що принаймні один з R1, R2, R3 та R4 вибраний зі структур: O R O3 Ar L N O N O R4 R1 R2 O3 R Ar L N N O O O R4 OH N R O R2 R O3 O S O N N R O O Ar L N N O3 R N O N R4 OH . 23. Сполука за п.22, вибрана зі структур: N O 2S N R N 2 R L Ar N N L N OH R O R1 N R4 Ar OH OH , O O R , N O O NMe 2 O , O NH 2 , O O R4 NH2 OH та 1 R являє собою СR3, C(=O)NR 2, OC(=O)OR, OC(=O)NR2, OC(=O)R, OSO 2NR2 (сульфамат), NR 2, NRSO2R, SR, S(O)R, SO2R або SO2NR2 (сульфонамід). 27. Сполука за п.26, яка відрізняється тим, що принаймні один R включає залишок проліків. C O NH2 , O R1 Z являє собою C , O , O , за умови, що коли R1 являє собою ОН та R2, R3 та R4 являє собою Н, тоді L не являє собою зв’язок. 26. Сполука за п.1, яка відрізняється тим, що Y , NH 2 O 2 N NH 2 HN HN O3 R L O N R4 OH R1 Cl , , N L Cl N Іd. 25. Сполука за п.9, що має структур у: Ar SO2 . R N N R2 O O SO2 O3 R N N R2 O N N O R2 N O O S та . 32. Сполука за п.1, яка відрізняється тим, що Аr вибраний зі структур: N R4 O OH та 24. Сполука за п.9, що має Формулу Id: O 2 R O3 O3 R Ar O та , або султам, що має стр уктури: F O2 S N R N N O O S , та . 31. Сполука за п.1, яка відрізняється тим, що принаймні один з R1, R2, R3 та R4 включає лактам, що має структури: 2 R N R2 O O O N R4 OH O Ic. 22. Сполука за п.9, що має структур у: R1 N , та . 30. Сполука за п.1, яка відрізняється тим, що принаймні один з R1, R2, R3 та R4 вибраний зі структур: Іb, R1 N , та . 29. Сполука за п.1, яка відрізняється тим, що принаймні один з R1, R2, R3 та R4 вибраний зі структур: Іа, OH O O NH O O NH2 та де хвиляста лінія , означає місце ковалентно го прикріплення до L. 33. Сполука за п.1, яка відрізняється тим, що Аr вибраний зі структур 9 O OR2 N O 79830 N (CH 2)n F , R N R F F вуглецю дві віцинальних Ry гр упи утворюють карбоцикл або гетероцикл; та Rx являє собою незалежно Н, С1-С6 алкіл, С1-С6 заміщений алкіл, С6-С20 арил, С6-C20 заміщений арил або захисну гр упу, або формулу: N N NR O 2 10 , N N N Y1 Ry Y2 Y2 F та , де n приймає значення від 1 до 6. 34. Сполука за п.1, яка відрізняється тим, що Аr вибраний зі структур: NH N NH , SO2 N , NH , O N SH N , , , , Y1 , , P Y2 Ry Ry O N R 2 M12a F , , , Cl N M12b . 38. Сполука за п.37, яка відрізняється тим, що фосфонат або залишок проліків має структур у: R . та 35. Сполука за п.1, яка відрізняється тим, що включає залишок проліків, вибраний зі структур: O P O Ry OR O N R5 P OR O N R5 , та у яких R являє собою –CR2CO2R7, де R6 та R7 являють собою незалежно Н або C1-C8 алкіл. 36. Сполука за п.1, яка відрізняється тим, що включає фосфонат або залишок проліків, що має структур у: 5 P Y2 Ry R y M12 M12b 2 , у якій Y2b являє собою О або N(R x). 39. Сполука за п.37, яка відрізняється тим, що фосфонат або залишок проліків має структур у: R2 Y1 Y2 P R2 R2 Y1 P Y2 Ry M12a R6 Y1 Rx Y2b O P Rx Y2 O , M1d , у якій M1а, М1с та M1d являють собою незалежно 0 або 1, та M12с являє собою 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 , 7, 8, 9, 10, 11 або 12. 37. Сполука за п.36, яка відрізняється тим, що фосфонат або залишок проліків має структур у: NR2 N Ry Y2 M1c M12c M1a O , Y1 Ry R Ry Y 2c P Y 2c Y1 W5 Rx Y2 M2 2 , у якій: Y1 являє собою незалежно О, S, N(Rх), N(O)(Rx), N(OR x), N(О)(ОRx) або N(N(Rx)2; Y2 являє собою незалежно зв’язок, О, N(Rx), N(O)(Rx), N(OR x), N (O)(OR x), N(N(R x)2), -S(=O)(сульфоксид), -S(=O)2- (сульфон), -S- (сульфід) або -S-S-(дисульфід); M2 являє собою 0, 1 або 2; М12а являє собою 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 або 12; М12b являє собою 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 або 12; Ry являє собою незалежно Н, С1-С6 алкіл, С1-С6 заміщений алкіл, С6-С20 арил, С6-С20 заміщений арил або захисну гр упу, або взяті разом на атомі M12a , у якій W5 являє собою карбоцикл, та Y2c являє собою О, N(R y) або S. 40. Сполука за п.39, яка відрізняється тим, що W5 вибраний зі структур: N N , , H N N N H , , , N S N , N N , S N S та . 41. Сполука за п.37, яка відрізняється тим, що фосфонат або залишок проліків має структур у: 11 79830 12 Y1 P Y2 Rx Y2 Ry M12b . 42. Сполука за п.41, яка відрізняється тим, що фосфонат або залишок проліків має структур у: 11, O O N N O OR1 M12d 15, F N R1 Y2b Ry N O OH F 17, O , у якій Y2b являє собою О або N(Rx); M12d являє собою 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 або 8; R1 являє собою Н або С1-С6 алкіл; та фенільний карбоцикл є заміщеним за допомогою 0-3 R2 груп, де R2 являє собою С 1-С6 алкіл або заміщений алкіл. 43. Сполука за п.42, яка відрізняється тим, що фосфонат або залишок проліків має структур у: OH O O P N O OH F R2 O N N O W5 Y2 O HO N Ry M12a Ry O O OH F 18, Cl O O HO O N O N N N O N O OH OH O O H CH3 O P N H H F 19, O MeO або O O O O O O H H O . 44. Сполука за п.36, яка відрізняється тим, що Rx вибраний зі структур: Ry Ry Ry Ry 22, y M M12a Y1 M12a та . 45. Сполука за п.9, вибрана зі структур: OH O OH O 2, F F OH O N N O 3, 32 OH та O O N O O F OH O 4, F N N N N O O N F O O 25. O O OH N OH F 24 та F 46. Сполука за п.11, вибрана зі структур: N N F N N N O N O O O S N O O O O S Ry 23, N O Y2 M OH F HO Y1 N O OH F Y2 R N N O O R1 O S N CH3 O P 21, F O R1 N N O OH 9, OH 37. 13 79830 14 47. Сполука за п.9, вибрана зі структур: H2N O O O OH N N O 48, F 76, F OH 79, F OH 52, N O N O OH 81, F OH 83, F O O O N N O N O S O N N N N O 55, F OH 58, O O OH 89, 60, 91, F S O N O O N H N N N O OH 62, F OH O O O F 93, F O OH 95, F O N O O O O O O N O 64, F O OH 97, F O O 99, F O NH N O N N N N OH O O 66, N O OH N F N N O N O OH OH N N O N O OH 68, F 101, F N 103, F O OH O 70, F O N O N H N O O O O O O F O N O O N OH O 105, F N OH N N O OH 72, F O O N 108, F O N O N N O O OO N O OH N N N N N N O OH N OH N N O N O O N O N N NH N O N 87, O F O OH F N F O O O N O OH 85, O O N O OH F O CH (CO2M e)2 O O N O S N N O N O OH 53, F O N N N O O N N N O O O F OH O 51, F O O N O OH N O OH N N O N N O O N O O NH C 2Et O N C 2Et O N N OH O 74, F N N O OH 110, F N OH 112, 15 79830 16 O O O O N O O N H O N NH2 N N N N O O 114, 116, 143, F Ph N H O N N NH 118, 120, F O N H 145, F N N N N N O OH 122, F N S O O N O OH 128, F O O 206, O N N S O NH 2 N O N O 210, 135, O O O N S O OH 226, F 137, O O O O N N S O O N H S O N + N N N N N O OH N OH 228, F 139, F O NH O O N H N O N N N N N N N F NH2 N N OH F O 211, F N O O OH N N O N O N O S N O OH O F O N F OH O 209, F N O O N N OH O N O S 204, N O OH F O O N 132, O O N OH F O N O N F O OH OH N H OH N 130, F N O 203, F N N O OH NH 2 N O N N O N O S N 125, F O N O S OH O O O O N O 147, F N N O OH Boc O S O N N O OH OH O O N N O N O OH F O N N N SPh O O O OH OH F CO2 Me O N O N OH F O N O N F OH 141, N O OH 230, F N OH 232, 17 N H N O 79830 18 N N O 234, F N O N N N O OH S O N N O O N O O OH 236, F N OH 267, F O O O N O O O N N N N O N OH N O 238, F F 240, OH 269, F O HO O O O O O N N N N N N N O OH N O OH 242, F F 243, OMe O 271, O N O O N OH N O 248, OH OH O 249, F Ph O N OH 273, F N N O N H N N F N S N O N OH F N OMe N S O O N O O N O OH N S O O N N F O 251, OH OH O O SO 2 CF3 N N F N N O OH OH O N H O 253, Ph O N OH 276, F N O O 255, OH F 274, F N O O OH N F N N O N N O O O Ph O N N N N O OH 278, F N O OH 280, F 256, F F CO2 Et OM e Ph N O N OH O O O O F N O 263, F 282, N OH 284, F N S F N OH O OH O O S N N F 261, O F N N N O OH N N N OH O 265, F N O OH 285, F N OH 287, 19 79830 20 EtO N O P EtO N NH O OH O O N N O OH 289, F OH 290, O OH 296, OH O O N N OH O O O 153, N O HO O N 308, O OH 313, O N O N N N O N N O N O N F OH 321 та F 48. Сполука за п.13, вибрана зі структур: F P O O COOH OP h N N OH N OH 169, O O COOE t O 320, O O OPh F OH 319, F N P O N O O N OH 165, O NH N O OH O N OH OH F N S 322. OE t N O P 157, OMe OMe N OH 160, F N O OH 318, NH 158, N N F P N N O O O 317, F F O OH N O OE t OH O O OEt F N OH OEt O N P N O NH P N 316, O 155, F OH F O OH O O N HO OH F N F O OH N N N O P N O 310, OH CO 2Me O O N N F OH Cl N O N S O OH 306, O O P F N OH O O O N N O N O O O 149, F 151, 300, Cl N OH OH O OH O OEt OB n F F3 C OEt OB n P N O P N 298, N O O O N 26, F F N O OH O CH 3 O O N O F O CH 3 O N N N N O F O O S N OH 170, 21 79830 22 O N H OP h O O O P COOE t O O N P N O COOH OH N N N N O O OH O O O 222, F 177, F OH OEt P O N O N P OEt COOEt O OPh N N O N N O OH 180, F O O O N N OH 224, F OEt P OH HO P N OE t O O N N N O N OH 184, F O O O N OMe P N N O OH 292, F OMe O O HO N O N O OH 189, F O O O N P N OH P N O N N OH OH N O OH 293, F N CH3 O N O OH N O 190, F O O N O N O P N O N CO OEt OPh N O N O N OH P OH O 194, F O 294, F OH P OH OEt OE t OEt P OEt O O OCH 3 P NH O O NH NH N N N N N O O OH 215, F O O F N O F OH 217, 314 та OH O P O OH OE t O O O P OH NH OP h N O NH F OH 315. 49. Сполука, що має структуру: N O N O F A1 N Ar OH 221, L N Y Z A2 Q N X або її сіль; OP 23 79830 у якій: А1 та А2 незалежно вибрані з групи, що включає: О, S, NR, C(R 2) 2, CR2ОR, CR2OC(=O)R, C(=O), C(=S), CR 2SR, C(=NR), C(R 2)2-C(R3)2, C(R2)=C(R3), NR-C(R3)2, N=C(R 3), N=N, SO2-NR, C(=O)C(R 3)2, C(=O)NR, C(R 2)2-C(R3)2-C(R3)2, C(R2)=C(R3)-C(R3)2, C(R2)C(=O)NR, C(R 2)C(=S)NR, C(R 2)=N-C(R3)2, C(R2)=N-NR та N=C(R 3)-NR; Q являє собою N, +NR або CR4; R1 X Y Z C являє собою, C C ,N C або N; L вибраний з групи, що включає: зв’язок, О, S, S-S, S(=O), S(=O)2, S(=O) 2NR, NR, N-OR, С1-С12 алкілен, С1-С12 заміщений алкілен, С2-С12 алкенілен, С2-С12 заміщений алкенілен, С2-С12 алкінілен, С2С12 заміщений алкінілен, C(=O)NH, OC(=O)NH, NHC(=O)NH, C(-O), C(=O)NH(CH 2)n або (СН2СН2O)n, де n може приймати значення 1, 2, 3, 4, 5 або 6; X вибраний з групи, що включає: О, S, NH, NR, NOR, N-NR2, N-CR2OR та N-CR2NR2; Аr вибраний з групи, що включає: (а) С3-С12 карбоцикл, С3-С12 заміщений карбоцикл, С6-С20 арил, С6С20 заміщений арил, С2-С20 гетероарил та С 2-С20 заміщений гетероарил; або (b) насичене, ненасичене або ароматичне кільце або кільцеву систему, що має моно- або біциклічний карбоцикл або гетероцикл, який має від 3 до 12 кільцевих атомів; R2, R3 та R4 кожен незалежно вибраний з групи, що включає: Н, F, Сl, Вr, І, ОН, -NH2, -NH3+ -NHR, NR2, -NR3+, C1-C8 алкілгалогенід, карбоксилат, сульфат, сульфамат, суль фонат, султам з 5-7членним кільцем, C1-C8 алкілсульфонат, C1-C8 алкіламіно, 4-діалкіламінопіридиніум, C1-C8 алкілгідроксил, C1-C8 алкілтіол, -SO2R, -SO2Ar, -SOAr, SAr, -SO 2NR2, -SOR, -CO2R, -C(=O)NR 2, лактам з 57-членним кільцем, лактон з 5-7-членним кільцем, -CN, -N3, -NO2, C1-C8 алкокси, C1-C8 трифторалкіл, C1-C8 алкіл, C1-C8 заміщений алкіл, С3-С12 карбоцикл, С3-С12 заміщений карбоцикл, С6-С20 арил, С6С20 заміщений арил, С2-С20 гетероарил та С 2-С20 заміщений гетероарил, поліетиленокси, фосфонат, фосфат та залишок проліків; взяті разом на одному атомі вуглецю два R2 або два R3 можуть утворювати спірокільце; R1 незалежно вибраний з групи, що включає: СR3, NRSO2R, OC(=O)NR2, OC(=O)R, SR, Н, F, Сl, Вr, I, ОН, -NH2, -NH3+, -NHR, -NR2, -NR3+, C1-C8 алкілгалогенід, карбоксилат, суль фат, сульфамат, сульфонат, султам з 5-7-членним кільцем, C1-C8 алкілсульфонат, C1-C8 алкіламіно, 4діалкіламінопіридиніум, C1-C8 алкілгідроксил, C1-C8 алкілтіол, -SO2R, -SO2 Ar, -SOAr, -SAr, -SO2NR2, SOR, -CO2R, -C(=O)NR 2, лактам з 5-7-членним кільцем, лактон з 5-7-членним кільцем, -CN, -N3, NO2, C1-C8 алкокси, C1-C8 трифторалкіл, C1-C8 алкіл, С1-C8 заміщений алкіл, С3-С12 карбоцикл, С3С12 заміщений карбоцикл, С6-С20 арил, С6-С20 заміщений арил, С2-С20 гетероарил та С 2-С20 заміщений гетероарил, поліетиленокси, фосфонат, фосфа т та залишок проліків; 24 R незалежно вибраний з групи, що включає: Н, C1C8 алкіл, C1-C8 заміщений алкіл, С6-С20 арил, С6С20 заміщений арил, С2-С20 гетероарил та С 2-С20 заміщений гетероарил, поліетиленокси, фосфонат, фосфат та проліки; та її та утомери, солі, сольвати, розділені енантіомери та очищені діастереоізомери; за умови, що коли Y=Z являє собою С=С(ОН ), Х являє собою О, А1 являє собою С(=O), А2 являє собою C(R2)=C(R3), та Q являє собою СН, то L не являє собою зв'язок, і Р являє собою захисну груп у, вибрану з бензигідрилу (CHPh2), триалкілсилілу (R3Si), 2триметилсилоксіетилу, алкоксиметилу (CH2OR) та складного ефіру (C(=O)R). 50. Спосіб одержання сполуки, яка має структуру: R1 O O A2 Ar L N Q N O OH , що включає введення у реакцію сукцинімідної сполуки, яка має структуру: O Ar L N O , з гетероциклічною сполукою, що має структур у: RO2C A2 Q N RO2C , та реакцію з ацилюючим реагентом, що включає формулу, вибрану з: O R1 O C E та R1 C O C O R1 , у яких: А2 вибраний з групи, що включає: О, S, NR, C(R 2)2, CR2OR, CR2OC(=O)R, C(=O), C(=S), CR 2SR, C(=NR), C(R2)2-C(R3)2, C(R2)=C(R3), NR-C(R3)2, N=C(R 3), N=N, SO2-NR, С(=O)С(R3)2, C(=O)NR, C(R2)2-C(R3)2-C(R3)2, C(R2)=C(R3)-C(R3)2, C(R2)C(=O)NR, C(R 2)C(=S)NR, C(R 2)=N-C(R 3)2, C(R2)=N-NR та N=C(R 3)-NR; Q являє собою N, +NR або CR4; L вибраний з групи, що включає: зв’язок, О, S, NR, N-OR, С1-С12 алкілдіїл, С1-С12 заміщений алкілдіїл, C(=O)NH, C(=O), S(=O), S(=O)2 , C(=O)NH(CH2)n та (СН2СН2O)n, де n приймає значення від 1 до 6; Аr вибраний з групи, що включає: С6-С20 арил, С6С20 заміщений арил, С2-С20 гетероарил та С 2-С20 заміщений гетероарил; R1 вибраний з групи, що включає: R, OR, NR2, NHR, NHSO2R та NRSO2R; Е вибраний з групи, що включає: Сl, імідазол та гідроксибензотриазол; R2, R3 та R4 кожен незалежно вибраний з групи, що включає: Н, F, Сl, Вr, І, ОН, -NH 2, -NН3+, -NHR, NR2, -NR3+, C1-C8 алкілгалогенід, карбоксилат, сульфат, сульфамат, суль фонат, султам з 5-7членним кільцем, C1-C8 алкілсульфонат, C1-C8 алкіламіно, 4-діалкіламінопіридиніум, C1-C8 алкіл 25 79830 гідроксил, C1-C8 алкілтіол, -SO2R, -SO2Ar, -SOAr, SAr, -SO 2NR2, -SOR, -CO2R, -C(=O)NR 2, лактам з 57-членним кільцем, лактон з 5-7-членним кільцем, -CN, -N3, -NO2, C1-C8 алкокси, C1-C8 трифторалкіл, C1-C8 алкіл, C1-C8 заміщений алкіл, С3-С12 карбоцикл, С3-С12 заміщений карбоцикл, С6-С20 арил, С6С20 заміщений арил, С2-С20 гетероарил та С 2-С20 заміщений гетероарил, поліетиленокси, фосфонат, фосфат та залишок проліків; та R вибраний з групи, що включає: С1-С6 алкіл, С1-С6 заміщений алкіл, С6-С20 арил, С6-С20 заміщений арил, С2-С20 гетероарил, С2-С20 заміщений гетероарил, поліетиленокси, фосфонат, фосфат та залишок проліків. 51. Спосіб за п.50 одержання сполуки, що має структур у: R1 O O Ar L R2 O 26 членним кільцем, C1-C8 алкілсульфонат, C1-C8 алкіламіно, 4-діалкіламінопіридиніум, C1-C8 алкілгідроксил, C1-C8 алкілтіол, -SO2R, -SO2Ar, -SOAr, SAr, -SO 2NR2, -SOR, -CO2R, -C(=O)NR 2, лактам з 57-членним кільцем, лактон з 5-7-членним кільцем, -CN, -N3, -NO2, C1-C8 алкокси, C1-C8 трифторалкіл, C1-C8 алкіл, C1-C8 заміщений алкіл, С2-С12 карбоцикл, С3-С12 заміщений карбоцикл, С6-С20 арил, С6С20 заміщений арил, С2-С20 гетероарил та С 2-С20 заміщений гетероарил, поліетиленокси, фосфонат, фосфат та залишок проліків; та R вибраний з групи, що включає: С1-С6 алкіл, С1-С6 заміщений алкіл, С6-С20 арил, С6-С20 заміщений арил, С2-С20 гетероарил, С2-С20 заміщений гетероарил, поліетиленокси, фосфонат, фосфат та залишок проліків. 53. Спосіб одержання сполуки, яка має структуру 115: O R3 O N N O R4 O R2 R3 RO 2C N N O F R4. 52. Спосіб одержання сполуки, яка має структуру: 115, що включає введення у реакцію сполуки, яка має структур у 44: X A1 Ar L N N Si A2 Q N O X OH , що включає введення у реакцію сполуки, яка має структур у: N O X Ar L A1 N N X O N N , де гетероциклічна сполука має структуру: OH RO 2C N H A2 Q N OR , з основним реагентом, що включає гідроксид, алкоксид або амін; у яких: А1 та А2 незалежно вибрані з групи, що включає: О, S, NR, C(R 2) 2, CR2OR, CR2OC(=O)R, C(=O), C(=S), CR 2SR, C(=NR), C(R 2)2-C(R3)2, C(R2)=C(R3), NR-C(R3)2 N=C(R3), N=N, SO2-NR, C(=O)C(R 3)2, C(=O)NR, C(R 2)2-C(R3)2-C(R3)2, C(R2)=C(R3)-C(R3)2, C(R2)C(=O)NR, C(R 2)C(=S)NR, C(R 2)=N-C(R3)2, C(R2)=N-NR та N-C(R 3)-NR; Q являє собою N, +NR або CR4; X вибраний з групи, що включає: О, S, NH, NR, NOR, N-NR2, N-CR2OR та N-CR2NR2; L вибраний з групи, що включає: зв’язок, О, S, NR, N-OR, С1-С12 алкілдіїл, С1-С12 заміщений алкілдіїл, C(=O)NH, C(=O), S(=O), S(=O)2 , C(=O)NH(CH2)n та (СН2СН2O)n, де n приймає значення від 1 до 6; Аr вибраний з групи, що включає: С6-С30 арил, С6С20 заміщений арил, С2-С20 гетероарил та С 2-С20 заміщений гетероарил; R2, R3 та R4 кожен незалежно вибраний з групи, що включає: Н, F, Сl, Вr, І, ОН, -NH 2, -NH 3+, -NHR, NR2, -NR3+, C1-C8 алкілгалогенід, карбоксилат, сульфат, сульфамат, суль фонат, султам з 5-7 N O F 44, з тетрабутиламоній фторидом з утворенням десилільованої проміжної сполуки; та введення у реакцію цієї десилільованої проміжної сполуки з трифосгеном (біс(трихлорметил)карбонат), а потім диметилгідразином з одержанням структури 115. 54. Сполука за п.1, що заміщена за допомогою фосфонатних проліків та може накопичуватися у РВМС людини. 55. Сполука за п.54, яка відрізняється тим, що внутрішньоклітинний період напіврозкладу сполуки або внутрішньоклітинний метаболіт сполуки у РВМС людини є збільшеним принаймні на 50%, у порівнянні з аналогом сполуки, що не має фосфонату. 56. Сполука за п.55, яка відрізняється тим, що період напіврозкладу збільшений на, принаймні, приблизно 100%. 57. Фармацевтична композиція, що містить терапевтично ефективну кількість сполуки за п.1 та фармацевтично прийнятний носій. 58. Фармацевтична композиція за п.57, яка відрізняється тим, що додатково містить терапевтично ефективну кількість засобу для лікування СНІДу, вибраного з ВІЛ-інгібуючого засобу, антиінфекційного засобу та імуномодулятора. 27 79830 59. Фармацевтична композиція за п.58, яка відрізняється тим, що ВІЛ-інгібуючий засіб являє собою інгібітор ВІЛ-протеази. 60. Фармацевтична композиція за п.58, яка відрізняється тим, що ВІЛ-інгібуючий засіб являє собою інгібітор нуклеозидної оберненої транскриптази. 61. Фармацевтична композиція за п.58, яка відрізняється тим, що ВІЛ-інгібуючий засіб являє собою інгібітор ненуклеозидної оберненої транскриптази. 62. Спосіб одержання фармацевтичної композиції, що включає комбінування сполуки за п.1 та фармацевтично прийнятного носія. 63. Спосіб інгібування ВІЛ-інтегрази, що включає застосування до ссавця, при необхідності такого лікування, терапевтично ефективної кількості сполуки за п.1. 64. Спосіб лікування інфекції ВІЛ або лікування СНІДу або ARC, що включає введення ссавцеві, при необхідності такого лікування, терапевтично ефективної кількості сполуки за п.1. 65. Спосіб лікування розладу, що вражає білі кров'яні клітини, який включає: введення сполуки за п.1, що містить фосфонатні проліки, пацієнту при необхідності впливу на білі кров'яні клітини. 66. Спосіб впливу сполуки на білі кров'яні клітини, який включає: вибір сполуки за п.1, що має бажану фармацевтичну активність та має першу стр уктуру; модифікування вказаної першої структури заміщенням одного або більше атомів вказаної першої структури органічним замісником, що включає фосфонатн у груп у або прекурсор фосфонатної групи, з одержанням сполуки, що має другу стр уктуру. 67. Сполука за п.1, що має структур у: R1 R2 R3 N N O R4 OH F , у якій: R1 вибраний з R, OR, NR2, NHR, NHSO2R і NRSO2R; R2, R3 та R4 кожен незалежно вибраний з групи, що включає: Н, F, Сl, Вr, І, ОН, -NH2, -NH3+ -NHR, NR2, -NR3+, C1-C8 алкілгалогенід, карбоксилат, сульфат, сульфамат, суль фонат, султам з 5-7членним кільцем, C1-C8 алкілсульфонат, C1-C8 алкіламіно, 4-діалкіламінопіридиніум, C1-C8 алкілгідроксил, C1-C8 алкілтіол, -SO2R, -SO2Ar, -SOAr, SAr, -SO 2NR2, -SOR, -CO2R, -C(=O)NR 2, лактам з 57-членним кільцем, лактон з 5-7-членним кільцем, -CN, -N3, -NO2, C1-C8 алкокси, C1-C8 трифторалкіл, C1-C8 алкіл, C1-C8 заміщений алкіл, С3-С12 карбоцикл, С3-С12 заміщений карбоцикл, С6-С20 арил, С6С20 заміщений арил, С2-С20 гетероарил та С 2-С20 заміщений гетероарил, поліетиленокси, фосфонат, фосфат та залишок проліків; і R незалежно вибраний з групи, що включає: Н, C1C8 алкіл, C1-C8 заміщений алкіл, С6-С20 арил, С6С20 заміщений арил, С2-С20 гетероарил та С 2-С20 заміщений гетероарил, поліетиленокси, фосфонат, фосфат та залишок проліків; 28 та її та утомери, солі, сольвати, розділені енантіомери та очищені діастереоізомери. 68. Сполука за п.1, що має структур у: 1 A Ar L A Y Z A2 Q N X OR х2 , у якій: А1 незалежний вибраний з групи, що включає: C(R2)2, CR2OR, CR2OC(=O)R, C(=O), C(=S), CR 2SR і C(=NR), A2 незалежно вибраний з групи, що включає: C(R2)2=C(R3)2, C(R 2)=C(R3) і C(=O)C(R 3)2 , Q являє собою CR4; R1 Y Z являє собою , L вибраний з групи, що включає: зв’язок, О, S, S-S, S(=O), S(=O)2, S(=O) 2NR, NR, N-OR, C1-C12 алкілен, С1-С12 заміщений алкілен, С2-С12 алкенілен, С2-С12 заміщений алкенілен, С2-С12 алкінілен, С2С12 заміщений алкінілен, C(=O)NH, OC(=O)NH, NHC(=O)NH, C(=O), C(=O)NH(CH 2)n або (CH2CH2О)n, де n може приймати значення 1, 2, 3, 4, 5 або 6; X вибраний з групи, що включає: О, S, NH, NR, NOR, N-NR2, N-CR2OR та N-CR2NR2; Аr вибраний з групи, що включає: (a) С3-С12 карбоцикл, С3-С12 заміщений карбоцикл, С6-С20 арил, С6С20 заміщений арил, С2-С20 гетероарил та С 2-С20 заміщений гетероарил; або (b) насичене, ненасичене або ароматичне кільце або кільцеву систему, що має моно- або біциклічний карбоцикл або гетероцикл, який має від 3 до 12 кільцевих атомів; R2, R3 та R4 кожен незалежно вибраний з групи, що включає: Н, F, Сl, Вr, І, ОН, -NH2, -NH3+ -NHR, NR2, -NR3+, C1-C8 алкілгалогенід, карбоксилат, сульфат, сульфамат, суль фонат, султам з 5-7членним кільцем, C1-C8 алкілсульфонат, C1-C8 алкіламіно, 4-діалкіламінопіридиніум, C1-C8 алкілгідроксил, C1-C8 алкілтіол, -SO2R, -SO2Ar, -SOAr, SAr, -SO 2NR2, -SOR, -CO2R, -C(=O)NR 2, лактам з 57-членним кільцем, лактон з 5-7-членним кільцем, -CN, -N3, -NO2, C1-C8 алкокси, C1-C8 трифторалкіл, C1-C8 алкіл, C1-C8 заміщений алкіл, С3-С12 карбоцикл, С3-С12 заміщений карбоцикл, С6-С20 арил, С6С20 заміщений арил, С2-С20 гетероарил та С 2-С20 заміщений гетероарил, поліетиленокси, фосфонат, та фосфа т; коли взяті разом на одному атомі вуглецю два R 2 або два R3 можуть утворювати спіро кільце; R1 незалежно вибраний з групи, що включає: СR3, NRSO2R, OC(=O)NR2, OC(=O)R, SR, Н, F, Сl, Вr, I, ОН, -NH2, -NH3+, -NHR, -NR2, -NR3+, C1-C8 алкілгалогенід, карбоксилат, суль фат, сульфамат, сульфонат, султам з 5-7-членним кільцем, C1-C8 алкілсульфонат, C1-C8 алкіламіно, 4діалкіламінопіридиніум, C1-C8 алкілгідроксил, C1-C8 алкілтіол, -SO2R, -SO2 Ar, -SOAr, -SAr, -SO2NR2, SOR, -CO2R, -C(=O)NR 2, лактам з 5-7-членним кільцем, лактон з 5-7-членним кільцем, -CN, -N3, NO2, C1-C8 алкокси, C1-C8 трифторалкіл, C1-C8 алкіл, С1-C8 заміщений алкіл, С3-С12 карбоцикл, С3C C 29 79830 С12 заміщений карбоцикл, С6-С20 арил, С6-С20 заміщений арил, С2-С20 гетероарил та С 2-С20 заміщений гетероарил, поліетиленокси, фосфонат та фосфа т; R незалежно вибраний з групи, що включає: Н, C1C8 алкіл, C1-C8 заміщений алкіл, С6-С20 арил, С6С20 заміщений арил, С2-С20 гетероарил та С 2-С20 заміщений гетероарил, поліетиленокси, фосфонат та фосфат; Rх2 незалежно вибраний з групи, що включає: Н, C1-C8 алкіл, C1-C8 заміщений алкіл, С6-С20 арил, С6-С20 заміщений арил, С2-С20 гетероарил та С 2С20 заміщений гетероарил, поліетиленокси, фосфонат, фосфа т та за хисну груп у; та її та утомери, солі, сольвати, розділені енантіомери та очищені діастереоізомери; за умови, що коли Y=Z являє собою С=С(ОН ), Х являє собою О, А1 являє собою С(=O), А2 являє собою C(R2)=C(R3) та Q являє собою СН, то L не являє собою зв'язок. 69. Сполука за п.68, у якій А1 являє собою СН 2 або C 30 R1 A1 Ar L N R2 R O3 Y N X R4 OH І, у якій Х являє собою О. 71. Сполука за п.70, у якій L являє собою СН2 і Аr являє собою заміщений феніл. 72. Сполука за п.70, у якій А1 являє собою СН 2 і R2, R3 й R4 кожен являє собою Н. 73. Сполука за п.68, що має Формулу: R1 R2 R3 Ar L N N X R4 OH , у якій Х являє собою О. 74. Сполука за п.73, у якій L являє собою СН2 і Аr являє собою заміщений феніл. 75. Сполука за п.74, у якій R 2, R3 й R4 кожен являє собою Н. . 70. Сполука за п.68, що має Формулу І: Винахід в цілому стосується сполук з антивірусною активністю, а саме - з властивостями інгібіторів ВІЛ-інтегрази. Інфекція вірусу імунодефіциту людини (ВІЛ) та пов'язані з нею хвороби є головною проблемою для охорони здоров'я в усьому світі. Вір усно закодований інтеграза-протеїн опосередковує специфічну інкорпорацію та інтеграцію вірусної ДНК у геном "хазяїна". Інтеграція необхідна для вірусної реплікації. Відповідно, інгібування ВІЛ інтегрази є важливою терапевтичною ціллю для лікування хвороб пов'язаних з ВІЛ інфекцією. Вірус імунодефіциту людини типу 1 (ВІЛ-1) кодує три ферменти, які необхідні для вірусної реплікації: обернена транскриптаза, протеаза та інтеграза. Хоча лікарські засоби, націлені на обернену транскриптазу та протеазу, широко застосовуються та їх ефективність доведена, особливо при застосуванні у комбінації, токсичність та розвинення стійких штамів обмежують їх придатність [Palella та інші, N. Engl. J. Med. (1998) 338: 853-860; Richman, D. D., Nature (2001) 410: 995-1001]. Існує необхідність у нових засобах, направлених проти альтернативних ділянок у життєвому циклі вірусів. Інтеграза виявлена як приваблива ціль, тому що вона необхідна для стабілізації інфекції і у людському організмі-"хазяїні" не вистачає гомологічних ферментів [LaFemina та інші, J. Virol. (1992) 66: 7414-7419]. Функція інтегрази полягає у каталізуванні інтеграції провірусної ДНК, що є наслідком оберненої транскрипції вірусної РНК, у геном "хазяїна", шляхом поетапного формування ендонуклеотичного процесингу провірусної ДНК у цитоплазматичному преінтергаційному комплексі (що називають як 3'-процесинг або "3'-Р") зі специфіч ними ДНК послідовностями на кінці областей ВІЛ-1 довгого кінцевого повтору (LTR), що супроводжується транслокацією комплексу у нуклеарний компартмент, де інтеграція 3'-процесованого провірусного ДНК у ДНК "хазяїна" відбувається за реакцією "перенесення ланцюжка" ("strand transfer" - ST) [Ha zuda та інші, Science (2000) 287: 646-650; Katzman та інші, Adv. Virus Res. (1999) 52: 371-395; Asante-Applah та інші, Adv. Virus Res. (1999) 52: 351-369]. Хоча численні агенти сильно інгібують 3'Ρ та ST у внутрішньоклітинних випробуваннях, які використовують рекомбінантну інтегразу та вірусні олігонуклеотидні послідовності довгого кінцевого повтору, часто таким інгібіторам не вистачає інгібуючої здатності, коли їх випробовують, використовуючи повністю скомпоновані пpeiнтeгрaцiйнi комплекси або не проявляють антивірусні ефекти проти ВІЛ-інфікованих клітин [Pommier та інші, Ad v. Virus Res. (1999) 52: 427-458; Farnet та інші, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. (1996) 93: 9742-9747; Pommier та інші, Anti viral Res. (2000)47: 139-148]. Авторами, зазначеними нижче, розкриті певні інгібітори ВІЛ-інтегрази, які блокують інтеграцію у внутрішньоклітинних випробуваннях та проявляють гарні антивірусні ефекти проти ВІЛінфікованих клітин [Anthony та інші, WO 02/30426; Anthony та інші, WO 02/30930; Anthony та інші, WO 02/30931; WO 02/055079; Zhuang та інші, WO 02/36734; US 6395743; US 6245806; US 6271402; Fujishita та інші, WO 00/039086; Uenaka та інші, WO 00/075122; Selnick та інші, WO 99/62513; Young та інші, WO 99/62520; Payne та інші, WO 01/00578; Jing та інші, Biochemistry (2002) 41: 53975403; Pais та інші, Jour. Med. Chem. (2002) 45: 3184-94; Goldgur та інші, Proc. Natl. Acad. Sci. 31 79830 U.S.A. (1999) 96: 13040-13043; Espeseth та інші, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. (2000) 97: 1124411249]. Існує потреба у сполуках, що інгібують ВІЛ інтегразу, які мають поліпшені антивірусні та фармакокінетичні властивості, включаючи підвищену активність проти розвинення резистентності до ВІЛу, поліпшену біодоступність при пероральному введенні, більшу ефективність та подовжений ефективний період напіврозкладу in vivo [Nair, V. "HIV integrase as a target for antiviral chemotherapy" Reviews in Medical Virology (2002) 12 (3): 179-193]. Тривимірні кількісні дослідження взаємозв'язку структура-активність та з'єднувальне моделювання [Buolamwini та інші, Jour. Med. Chem. (2002) 45: 841-852] конформаційно-обмежених інгібіторів інтегрази цинамоїлового типу [Artico та інші, Jour. Med. Chem. (1998) 41: 3948-3960] скорелювали водень-зв'язуючі взаємодії до відмінностей інгібіторної активності серед цих сполук. На поліпшенні доставления ліків та інших агентів для спрямування на клітини та тканини вже багато років зосереджено значні дослідження. Хоча робилося багато спроб розробки ефективних способів введення біологічно активних молекул у клітини, як in vivo, так і in vitro, жодна з них не виявилася повністю задовільною. Оптимізація зв'язування інгібіторних лікарських засобів з їх внутрішньоклітинною мішенню, з мінімізацією міжклітинного перерозподілу цього медикаменту, наприклад, до сусідніх клітин, часто буває важкою або неефективною. Більшість агентів, які нині вводять пацієнтові парентерально, не є спрямованими, що веде до системного доставления агента до клітин та тканин організму, коли це не є необхідним, а часто буває й небажаним. Це може призвести до негативних побічних ефектів ліків і часто обмежує дозу ліків (наприклад, цитотоксичних агентів та інших протиракових або противірусних ліків), які можуть бути введені. Для порівняння, хоча пероральне введення ліків в цілому визнається як зручний і економічний спосіб введення, пероральне введення в результаті дає або (а) поглинання ліків крізь клітинні та тканинні бар'єри, наприклад, кров/мозок, епітеліальну, клітинну мембрану, призводячи до небажаного системного розподілу, або (б) тимчасове перебування ліків у шлунковокишковому тракті. Відповідно, головною метою є розробка способів специфічного спрямування агентів до клітин та тканин. До переваг такого лікування належать уникнення загального фізіологічного впливу непотрібного доставления таких агентів до інших клітин та тканин, наприклад, неінфікованих клітин. Внутрішньоклітинного спрямування можна досягти завдяки способам та композиціям, які дозволяють накопичувати або утримувати біологічно активні агенти всередині клітин. Даний винахід забезпечує композиції та способи інгібування ВІЛ інтегрази. В одному аспекті винахід включає сполуку, що має стр уктуру: 32 у якій: А1 та А2 незалежно вибрані з групи, що включає: О, S, NR, C(R 2)2, CR2OR, CR2OC(=O)R, C(=O), C(=S), CR 2SR, C(=NR), C(R 2)2-C(R3)2, C(R2)=C(R3), C(R2)2-O, NR-C(R3)2, N=C(R 3), N=N, SO2-NR, C(=O)C(R 3)2, C(=O)NR, C(R 2)2-C(R3)2-C(R3)2, 2 3 3 2 C(R )=C(R )-C(R )2, C(R )C(=O)NR, C(R 2)C(=S)NR, C(R2)=N-C(R 3)2, C(R 2)=N-NR та N=C(R 3)-NR; Q являє собою N,+NR або CR4; L вибраний з групи, що включає: зв'язок, О, S, S-S, S(=O), S(=O)2 , S(=O)2NR, NR, N-OR, C1C12алкілен, C1-C12заміщений алкілен, C1C12алкенілен, C1-C12заміщений алкенілен, С2С12алкінілен, С2-С12заміщений алкінілен, C(=O)NH, OC(=O)NH, NHC(=O)NH, С(=О), C(=O)NH(CH2)n, або (СН2СН2О)n, де n може приймати значення 1, 2, 3, 4, 5 або 6; X вибраний з групи, що включає: О, S, NH, NR, N-OR, N-NR2, N-CR2OR та N-CR2NR2; Ar вибраний з групи, що включає: С3С12карбоцикл, С3-С12 заміщений карбоцикл, С6С20арил, С6-С20 заміщений арил, С2С20гетероарил, та С2-С20 заміщений гетероарил; R1, R2, R3 та R4 кожен незалежно вибраний з грyпи, що включає: Н, F, СІ, Вr, І, ОН, -NH 2, -NH3+, NHR, -NR2, -NR3+, C1-C8алкілгалогенід, карбоксилат, сульфа т, сульфамат, сульфонат, султам з 5-7 членним кільцем, C1-C8алкілсульфонат, C1C8алкіламіно, 4-діалкіламінопіридиніум, C1C8алкілгідроксил, C1-C8алкілтіол, -SO2R, -SO2Ar, SOAr, -SAr, -SO 2NR2, -SOR, -CO 2R, -C(=O)NR 2, лактам з 5-7 членним кільцем, лактон з 5-7 членним кільцем, -CN, -N3, -NO2, C1-C8алкокси, C1C8трифторалкіл, C1-C8алкіл, C1-C8 заміщений алкіл, С3-С12карбоцикл, С3-С12заміщений карбоцикл, С6-С20арил, С6-С20 заміщений арил, С2С20гетероарил та С 2-С20 заміщений гетероарил, поліетиленокси, фосфонат, фосфат, та залишок проліків; взяті разом на одному атомі вуглецю два R2 або два R3 можуть утворювати спіро кільце; та R незалежно вибраний з групи, що включає: Н, C1-C8алкіл, C1-C8 заміщений алкіл, С6-С20арил, С6С20 заміщений арил, С2-С20гетероарил та С 2-С20 заміщений гетероарил, поліетиленокси, фосфонат, фосфат, та залишок проліків; RX2 незалежно вибраний з групи, що включає: Н, C1-C8алкіл, C1-C8 заміщений алкіл, С6-С20арил, С6-С20 заміщений арил, С2-С20гетероарил, та С2С20 заміщений гетероарил, поліетиленокси, фосфонат, фосфа т, проліки, фармацевтично прийнятні проліки, залишок проліків, захисну гр упу та залишок фосфонатних проліків; та їх солі, сольвати, розділені енантіомери та очищені діастереоізомери; за умови, що коли Y=Z являє собою С=С(ОН), 33 79830 X являє собою О, А1 являє собою С(=О), А2 являє собою C(R2)=C(R3), та Q являє собою СН, тоді L не являє собою зв'язок. В одному аспекті даний винахід включає трициклічні сполуки, представлені наступною структурою: Сполуки даного винаходу мають трициклічний каркас та потенціально активну ділянку або металзв'язуючий фрагмент, який заданий нижньою частиною Формули, показаної вище, що включає функціональну групу амідного типу, тобто N-C(=X), лівого кільця, ароматичний гідроксил середнього кільця та атом азоту правого кільця. Сполуки даного винаходу мають зв'язуючу функціональну груп у, наприклад, атом азоту, гідроксил, та Хкарбоніл, у пред-організованій конфігурації, яка може підтвердити оптимізовані інгібуючі властивості проти ВІЛ інтегрази. А1 та А2 кожен та незалежно являє собою частину, що утворює п'яти-, шести- або семи-членне кільце. Q являє собою N, заміщений атом азоту (NR), СН або заміщений атом вуглецю. L являє собою зв'язок або лінкер, що зв'язує атом кільця Ar з атомом N. X являє собою О, S, NH або заміщений атом азоту (NR). Ar являє собою карбоцикл, арильну або гетероарильну груп у. R являє собою замісник, який включає: Н, алкіл, арил, гетероарил та їх заміщені форми, також як і поліетиленокси, фосфонат, фосфат, або залишок проліків. 5 та 6 положення представлені у структурі, показаній вище, за допомогою Υ та Ζ відповідно. Хімічний зв'язок між Υ та Ζ може бути простим зв'язком, подвійним зв'язком, або зв'язком з енольною, таутомерною природою, в залежності від замісника на Ζ, тобто R1 або Χ, Υ та Ζ субстр уктури представлені, у яких: Сполуки даного винаходу можуть включати залишки проліків, ковалентно прикріплені до будьякої ділянки. Залишок проліків може являти собою фосфонатн у гр упу. Винахід також включає фармацевтичну композицию, що містить терапевтично ефективну кількість сполуки відповідно до винаходу, або її фармацевтично прийнятної солі, у комбінації з фармацевтично прийнятним розріджувачем або носієм. Винахід також включає фармацевтичну композицію, що містить терапевтично ефективну кількість сполуки відповідно до винаходу, або її фармацевтично прийнятної солі, у комбінації з терапевтично ефективною кількістю засобу для лікування СНІДу, вибраного з ВІЛ інгібуючого засобу, дезінфікуючого засобу та імуномодулятору. ВІЛ інгібуючий засіб може включати інгібітор ВІЛ протеази, інгібітор нуклеозидної оберненої транскриптази, або інгібітор ненуклеозидної оберненої 34 транскриптази. Винахід також включає способи запобігання проліферації ВІЛ вірусу, лікування СНІДу, затримання початку симптомів СНІДу або ARC, та в основному інгібування ВІЛ інтегрази. Способи включають застосування до ссавця, інфікованого ВІЛом (ВІЛ позитивного), сполуки даного винаходу у терапевтично ефективній дозі або застосування для інгібування росту ВІЛ-інфікованих клітин ссавця. У іншому аспекті даного винаходу, активність ВІЛ інтегрази інгібують способом, що включає стадію лікування зразка, що, як припускають, містить ВІЛ вірус, за допомогою сполуки або композиції даного винаходу. Винахід також включає способи та нові проміжні сполуки, розкриті у даному описі, які є корисними для одержання сполук відповідно до винаходу. Деякі сполуки даного винаходу є корисними для одержання інших сполук відповідно до винаходу. Цей винахід також включає способи підвищення клітинного накопичення, біодоступності, або утримання сполук лікарських засобів, таким чином, покращуючи їх терапевтичну та діагностичну цінність, шляхом застосування фосфонатної форми проліків сполуки даного винаходу. Інший аспект даного винаходу забезпечує спосіб інгібування активності ВІЛ інтегрази, що включає стадію контактування зразка, що, як припускають, містить ВІЛ вірус, з композиційними втіленнями даного винаходу. У інших аспектах забезпечені нові способи синтезу, аналізування, відділення, виділення, кристалізування, очищення, характеризування, розділення ізомерів, що включають енантіомери та діастереізомери, та тестування сполук даного винаходу. Нижче детально буде розглянуто певні варіанти втілення винаходу, приклади яких пояснено у супровідних описах, структурах та формулах. Хоча винахід описується у зв'язку з переліченими варіантами втілення, слід розуміти, що вони не обмежують винахід цими варіантами втілення. Навпаки, винахід охоплює всі альтернативні варіанти, модифікації та еквіваленти, які можуть охоплюватись обсягом даного винаходу, визначеного формулою. Визначення Якщо не вказано іншого, представлені нижче терміни та фрази, вжиті авторами, мають такі значення: Терміни "фосфонат" та "фосфонатна група" означають функціональну груп у або залишок у межах молекули, що включає принаймні один фосфорно-вуглецевий зв'язок та принаймні один фосфорно-кисневий подвійний зв'язок. Атом фосфору далі заміщують кисневим, сірчаним та азотним замісниками. Ці замісники можуть складати частину залишку проліків. Як визначено авторами, до "фосфонатів" та "фосфонатних гр уп" належать молекули з фосфоновою кислотою, фосфоновим моноестером, фосфоновим діестером, фосфонамідатною, фосфондіамідатною та фосфонтіоатною функціональними групами. Вжитий авторами термін "проліки" стосується 35 79830 будь-якої сполуки, яка при введенні до біологічної системи утворює лікарську речовину, тобто активний інгредієнт, в результаті спонтанної(их) хімічної(их) реакції (реакцій), каталізованої(их) ферментами хімічної(их) реакції (реакцій), фотолізу та/або метаболічної(их) хімічної(их) реакції (реакцій). Таким чином, проліки є ковалентно модифікованим аналогом або латентною формою терапевтично активної сполуки. Термін "фармацевтично прийнятні проліки" стосується сполуки, яка метаболізується в організмі-хазяїні, наприклад, гідролізується або окиснюється, або під дією ферментів, або шляхом загального сольволізу за допомогою кислот та основ, для утворення активного інгредієнта. Типові приклади проліків сполук згідно з винаходом мають біологічно нестійкі захисні групи на функціональному залишку сполуки. До проліків належать сполуки, які можуть бути окиснені, відновлені, аміновані, деаміновані, естерифіковані, деестерифіковані, алкільовані, деалкільовані, ацильовані, деацильовані, фосфорильовані, дефосфорильовані, або піддані зміні чи перетворенню функціональної групи іншим чином, включаючи утворення або розривання хімічних зв'язків на проліках. "Залишок проліків" означає нестійку функціональну групу, яка відокремлюється від активної інгібуючої сполуки під час метаболізму, системно, всередині клітини, шляхом гідролізу, ферментного розщеплення, або шляхом інших процесів [Bundgaard, Hans, "Design and Application of Prodrugs", Textbook of Drug Design and Development (1991), P. Krogsgaard-Larsen та Η. Bundgaard, Eds. Harwood Academic Publishers, стор.113-191]. До ферментів, здатних до ферментної активації зі сполуками фосфонатних проліків згідно з винаходом, належать, крім інших, амідази, естерази, мікробні ферменти, фосфоліпази, холінестерази та фосфази. Залишки, які є проліками, можуть підвищувати розчинність, абсорбцію та ліпофільність для оптимізації доставляння ліків, біоакумуляції та ефективності. Таким чином, "проліки" являють собою ковалентно модифікований аналог терапевтично-активної сполуки. Прикладами залишків, які є проліками, є гідролітично чутливі або нестійкі ацилоксиметилові естери -CH2OC(=O)R9 та ацилоксиметилкарбонати CH2OC(=O)OR 9, у яких R9 являє собою С1-С6алкіл, С2-С20 заміщений алкіл, С6-С20арил або С 6-С20 заміщений арил. Ацилоксіалкіловий естер спочатку застосовували як проліки для карбонових кислот, а потім застосовували до фосфатів та фосфонатів, [як описано у публікації Farquhar та інших, (1983) J. Pharm. Sci. 72: 324; а також у патентах США №№4,816,570, 4,968,788, 5,663,159 та 5,792,756]. У певних сполуках винаходу залишок проліків являє собою частину фосфонатної групи. Згодом ацилоксіалкіловий естер застосовували для доставляння фосфорних кислот крізь клітинні мембрани і для підвищення біоакумуляції при пероральному введенні. Подібний варіант ацилоксіалкілового естеру, алкоксикарбонілоксіалкіловий естер (карбонат), також може підвищувати біоакумуляцію при пероральному введенні як залишок 36 проліків у сполуках комбінацій згідно з винаходом. Прикладом ацилоксиметилового естеру є півалоїлоксиметокси, (РОМ) –СН2ОС(=О)С(СН3)3. Прикладом ацилоксиметилкарбонатного залишку проліків є півалоїлоксиметилкарбонат (РОС) СН2ОС(=О)ОС(СН 3)3. Фосфонатна група може бути залишоком фосфонатних проліків. Залишоком проліків може бути чутлива до гідролізу група, якою може бути, крім інших, півалоїлоксиметилкарбонатна (РОС) або РОМ-група. В альтернативному варіанті залишок проліків може бути чутливим до посиленого ферментами розщеплення, таким як лактатний естер або фосфонамідат-естерна група. Приклади фосфонатних залишків проліків включають, наприклад та не обмежуючись ними, групи структури А3. Повідомлялося, що арилові естери фосфорних гр уп, зокрема, фенілові естери, підвищують біодоступність при пероральному введенні [DeLambert та інші, (1994) J. Med. Chem. 37: 498]. Також було описано фенілові естери, які містять карбоновий естер в орто-положенні до фосфату [Khamnei та Torrence, (1996) J. Med. Chem. 39: 4109-4115]. Повідомлялося, що бензилові естери виробляють вихідну фосфонову кислоту. У деяких випадках замісники в орто- або пара-положенні можуть прискорювати гідроліз. Бензилові аналоги з ацилованим фенолом або алкілованим фенолом можуть утворювати фенольну сполуку через дію ферментів, наприклад, естераз, оксидаз тощо, яка, у свою чергу, зазнає розщеплення у бензильному С-О зв'язку для утворення фосфорної кислоти та хінонметидної проміжної сполуки. Приклади цього класу проліків [описано у публікаціях Mitchell та інших (1992) J. Chem. Soc. Perkin Trans. I 2345; Brook та інших, WO 91/19721]. Було описано інші бензилові проліки, які включають групу, що містить карбоновий естер, приєднану до бензильного метилену [Glazier та інші, WO 91/19721]. Повідомлялося, що тіо-вмісні проліки є корисними для внутрішньоклітинного доставления фосфонатних ліків. Ці проестери містять етилтіо-групу, в якій тіолова група або естерифікується ацильною групою, або комбінується з іншою тіоловою групою для утворення дисульфіду. Деестерифікація або відновлення дисульфіду утворює вільну проміжну тіосполуку, яка згодом розпадається на фосфорну кислоту та епісульфід [Puech та інші, (1993) Antiviral Res., 22: 155-174; Benzaria та інші, (1996) J. Med. Chem. 39: 4958]. Циклічні фосфонатні естери також було описано як проліки фосфоровмісних сполук [Еrіоn та інші, Патент США №6312662]. Термін "захисна група" стосується залишку сполуки, який маскує або змінює властивості функціональної групи або властивості сполуки в цілому. Захисні групи можуть мати різну хімічну Структуру у широких межах. Одна з функцій захисної групи полягає в тому, що вона служить як посередник у синтезі вихідної лікарської речовини. Хімічні захисні групи та способи захисту / зняття захисту добре відомі спеціалістам. [Див.: "Protecti ve Groups in Organic Chemistry", Theodora W. Greene (John Wiley & Sons, Inc., New York, 1991], які внесені у даний опис як посилання. Захисні групи часто застосовують для маскування реактивності певних 37 79830 функціональних груп, для сприяння ефективності потрібних хімічних реакцій, наприклад, створення та розривання хімічних зв'язків упорядкованим і запланованим чином. Захист функціональних гр уп сполуки змінює інші фізичні властивості, крім реактивності захищеної функціональної групи, наприклад, полярність, ліпофільність (гідрофобність), та інші властивості, які можуть бути виміряні загально відомими засобами аналізу. Хімічно захищені проміжні сполуки самі можуть бути біологічно активними або неактивними. Захи щені сполуки також можуть виявляти змінені, а у деяких випадках оптимізовані властивості in vitro та in vivo, такі як проходження крізь клітинні мембрани та резистентність до ферментного розпаду або секвестру. У цій ролі захищені сполуки з запланованим терапевтичним впливом можуть називатися проліками. Іншою функцією захисної групи є перетворення вихідного медикаменту на проліки, причому вихідний медикамент вивільнюється після перетворення проліків in vivo. Оскільки активні проліки можуть абсорбуватися ефективніше, ніж вихідний медикамент, проліки можуть мати більшу ефективність in vivo, ніж вихідний медикамент. Захисні групи видаляють або in vitro, у разі хімічних проміжних сполук, або in vivo, у разі проліків. У разі хімічних проміжних сполук фізіологічна прийнятність одержаних в результаті депротекції продуктів, наприклад, спиртів не має особливого значення, хоча взагалі більш бажано, щоб продукти були фармакологічно безпечними. Приклади захисних гр уп включають, наприклад та не обмежуючись ними, групи структури Rx, які не являють собою водень. Будь-яке посилання на будь-які сполуки згідно з винаходом також включає посилання на їх фізіологічно прийнятні солі. Прикладами фізіологічно прийнятних солей сполук згідно з винаходом є солі, похідні від відповідної основи, наприклад, лужного металу (такого як натрій), лужноземельного (такого як магній), амонію та NX4+ (де X являє собою С 1-С4алкіл). До фізіологічно прийнятних солей атому водню або аміногрупи належать солі органічних карбонових кислот, таких як оцтова, бензойна, молочна, фумарова, винна, малеїнова, малонова, яблучна, ізетіонова, лактобіонова та бурштинова кислоти; органічні сильфонові кислоти, такі як метансульфонова, етансульфонова, бензолсульфонова та п-толуолсульфонова кислоти; та неорганічні кислоти, такі як хлористоводнева, сірчана, фосфорна та сульфамінова кислоти. До фізіологічно прийнятних солей сполуки гідроксигрупи належать аніон вищезгаданої сполуки у комбінації з придатним катіоном, таким як Na+ та NX4+ (де X незалежно вибраний з-поміж Η або С 1С4алкільної групи). Для терапевтичного застосування солі активних інгредієнтів сполук винаходу мають бути фізіологічно прийнятними, тобто, вони мають бути солями, які походять від фізіологічно прийнятної кислоти або основи. Однак, солі кислот або основ, які не є фізіологічно прийнятними, також можуть застосовуватися, наприклад, у приготуванні або очищенні фізіологічно прийнятної сполуки. Усі солі, незалежно від того, чи походять вони від фізіо 38 логічно прийнятної кислоти або основи, охоплюються обсягом даного винаходу. "Алкіл" являє собою С 1-С18вуглеводень, який містить нормальні, вторинні, третинні або циклічні атоми вуглецю. Приклади включають метил (Me, СН3), етил (Et, -СН2СН3), 1-пропіл (n-Рr, н-пропіл, СН2СН2СН3), 2-пропіл (і-Pr, і-пропіл, -СН(СН 3)2), 1бутил (n-Bu, н-бутил, -СН2СН2СН2СН3), 2-метил-іпропіл (і-Вu, і-бутил, -СН2СН(СН3)2), 2-бутил (s-Bu, втор-бутил, -СН(СН 3)СН2СН3), 2-метил-2-пропіл (tBu, трет-бутил, -С(СН3)3), 1-пентил (н-пентил, СН2СН2СН2СН2СН3), 2-пентил (СН(СН3)СН2СН2СН3), 3-пентил (-СН(СН2СН3)2), 2метил-2-бутил (-С(СН3)2СН2СН3), 3-метил-2-бутил (-СН(СН3)СН(СН3)2), 3-метил-1-бутил (СН2СН2СН(СН3)2), 2-метил-1-бутил (СН2СН(СН3)СН2СН3), 1-гексил (СН2СН2СН2СН2СН2СН3), 2-гексил (СН(СН3)СН2СН2СН2СН3), 3-гексил (СН(СН2СН3)(СН2СН2СН3)), 2-метил-2-пентил (С(СН3)2СН2СН2СН3), 3-метил-2-пентил (СН(СН3)СН(СН3)СН2СН3), 4-метил-2-пентил (СН(СН3)СН2СН(СН3)2), 3-метил-3-пентил (С(СН3)(СН2СН3)2), 2-метил-3-пентил (СН(СН2СН3)СН(СН3)2), 2,3-диметил-2-бутил (С(СН3)2СН(СН3)2), 3,3-диметил-2-бутил (СН(СН3)С(СН3)3. "Алкеніл" являє собою С 2-С18 вуглеводень, який містить нормальні, вторинні або третинні циклічні атоми вуглецю з принаймні одним сайтом ненасиченості, тобто вуглець-вуглець, sp2 подвійного зв'язку. Приклади, крім інших, включають: етилен або вініл (-СН=СН2), аліл (-СН2СН= СН2), циклопентеніл (-С5Н7) та 5-гексеніл (-СН2СН2СН2СН2СН=СН2). "Алкініл" являє собою С 2-С18 вуглеводень, який містить нормальні, вторинні або третинні циклічні атоми вуглецю з принаймні одним сайтом ненасиченості, тобто вуглець-вуглець, sp потрійний зв'язок. Приклади, крім інших, включають: ацетиленовий (-С=СН) та пропаргіл (-СН2С=СН). Терміни "алкілен" та "алкілдііл" кожен стосується насиченого, розгалуженого або лінійного або циклічного вуглеводневого радикала з 1-18 атомів вуглецю, що має два центри моновалентного радикала, одержані шляхом видалення двох атомів водню з однакових або двох різних атомів вуглецю вихідного алкану. До типових алкіленових радикалів належать, крім інших: метилен (-СН2-), 1,2-етил (-СН2СН2-), 1,3-пропіл (-СН2СН2СН2-), 1,4-бутил (СН2СН2СН2СН2-) та інші. "Алкенілен" стосується ненасиченого, розгалуженого або лінійного або циклічного вуглеводневого радикала з 2-18 атомів вуглецю, що має два центри моновалентного радикала, одержані шляхом видалення двох атомів водню з однакових або двох різних атомів вуглецю ви хідного алкену, тобто залишок з подвійним зв'язком вуглецьвуглець. До типових алкеніленових радикалів належить, крім інших, 1,2-етилeн (-СН=СН-). "Алкінілен" стосується ненасиченого, розгалуженого або лінійного або циклічного вуглеводневого радикала з 2-18 атомів вуглецю, що має два центри моновалентного радикала, одержані шляхом видалення двох атомів водню з однакових або 39 79830 двох різних атомів вуглецю вихідного алкіну, тобто залишок з потрійним зв'язком вуглець-вуглець. До типових алкініленових радикалів належать, крім інших: ацетилен (-СºС-), пропаргіл (-СН2ºС-) та 4пентиніл (-СН2СН2СН2СºСН-). "Арил" означає моновалентний ароматичний вуглеводневий радикал з 6-20 атомів вуглецю, одержаний шляхом видалення одного атома водню з єдиного атома вуглецю ви хідної ароматичної кільцевої системи. До типових арильних груп належать, крім інших, радикали, одержані з бензолу, заміщеного бензолу, нафталіну, антрацену, бі фенілу та подібних. "Гетероарил" означає моновалентний ароматичний радикал, одержаний з одного або більше атомів вуглецю та одного або більше атомів, вибраних з N, О, S, або Р, отриманий шляхом видалення одного атому водню з єдиного атому ви хідної ароматичної кільцевої системи. Гетероарильні групи можуть являти собою моноцикл, що містить від 3 до 7 кільцевих членів (2-6 атомів вуглецю та 1-3 гетероатоми, вибрані з Ν, Ο, Ρ та S) або біцикл, що містить від 7 до 10 кільцевих членів (4-9 атомів вуглецю та 1-3 гетероатоми, вибрані з Ν, О, Р, та S). Гетероарильні біцикли мають від 7 до 10 кільцевих атомів (6-9 атомів вуглецю та 1-2 гетероатоми, вибрані з Ν, Ο та S), розташованих як біцикло [4,5], [5,5], [5,6] або [6,6] система; або 9-10 кільцевих атомів (8-9 атомів вуглецю та 1-2 гетероатоми, вибрані з N та S), розташованих як біцикло [5,6] або [6,6] система. Гетероарильна група може бути прикріплена до скелету лікарського засобу через атом вуглецю, атом азоту, атом сірки, атом фосфору або інший атом за допомогою стійкого ковалентного зв'язку. Гетероарильні групи включають, наприклад: піридил, дигідропіридильні ізомери, піридазиніл, піримідиніл, піразиніл, втор-триазиніл, оксазоліл, імідазоліл, тіазоліл, ізоксазоліл, піразоліл, ізотіазоліл, фураніл, тіофураніл, тієніл та піроліл. "Арилалкіл" стосується ациклічного алкільного радикалу, в якому один з атомів водню, зв'язаних з атомом вуглецю, як правило, кінцевим або sp3 атомом вуглецю, є заміщеним арильним радикалом. До типових арилалкільних груп належать, крім інших, бензил, 2-фенілетан-1-іл, 2-фенілетен1-іл, нафтилметил, 2-нафтилетан-1-іл, 2нафтилетен-1-іл, нафтобензил, 2нафтофенілетан-1-іл та подібні. Арилалкільна група включає від 6 до 20 атомів вуглецю, наприклад, алкільний залишок, включаючи алканільну, алкенільну або алкінільну групи, арилалкільної групи включає від 1 до 6 атомів вуглецю, і арильний залишок включає від 5 до 14 атомів вуглецю. Заміщені замісники, такі як "заміщений алкіл", "заміщений арил", "заміщений гетероарил" та "заміщений арилалкіл" означає алкіл, арил та арилалкіл, відповідно, у якому один або кілька атомів водню є незалежно заміщеними замісником. До типових замісників належать, крім інших, -X, -R, О", -OR, -SR, -S-, -NR2, -NR3, =NR, -СХ3, -CN, OCN, -SCN, -N=C=O, -NCS, -NO, -NO2 , =N2, -N3, NC(=O)R, -C(=O)R, -C(=O)NRR, -S(-O)2O-, S(=O)2OH, -S(=O) 2R, -OS(=O) 2OR, -S(=O) 2NR, S(=O)R, -OP(=O)O2RR, -P(=O)O 2RR -P(=O)(O) 2, 40 P(=O)(OH)2, -C(=O)R, -C(=O)X, -C(S)R, -C(O)OR, C(O)O-,-C(S)OR, -C(O)SR, -C(S)SR, -C(O)NRR, C(S)NRR, -C(NR)NRR, де кожен Х незалежно являє собою галоген: F, СІ, Вr або І; і кожен R незалежно являє собою -Н, алкіл, арил, гетероцикл або залишок проліків. Алкіленова, алкеніленова та алкініленова групи також можуть бути подібним чином заміщені. Термін "гетероцикл" означає насичену, ненасичену або ароматичну кільцеву систему, що включає принаймні один Ν, О, S або Р. Таким чином, гетероцикл включає гетероарильні групи. Вжитий авторами термін "гетероцикл", крім інших, охоплює, наприклад, гетероцикли, [описані у публікаціях Paquette, Leo Α.; "Principles of Modern Heterocyclic Chemistry" (W.A. Benjamin, New York, 1968), зокрема, Розділи 1, 3, 4, 6, 7 та 9; "The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A series of Monographs" (John Wiley & Sons, New York, 1950 to present), зокрема, томи 13, 14, 16, 19 та 28; Katritzky, Alan R., Rees, C.W. та Scriven, E. "Comprehensive Heterocyclic Chemistry" (Pergamon Press, 1996); а також J. Am. Chem. Soc. (1960) 82: 5566]. Прикладами гетероциклів, крім інших, є, наприклад, піридил, дигідропіридил, тетрагідропіридил (піперидил), тіазоліл, тетрагідротіофеніл, окиснений сіркою тетрагідротіофеніл, піримідиніл, фураніл, тієніл, піроліл, піразоліл, імідазоліл, тетразоліл, бензофураніл, тіанафталеніл, індоліл, індоленіл, хінолініл, ізохінолініл, бензімідазоліл, піперидиніл, 4-піперидоніл, піролідиніл, 2піролідоніл, піролініл, тетрагідрофураніл, бістетрагідрофураніл, тетрагідрохінолініл, тетрагідроізохінолініл, декагідрохінолініл, октагідроізохінолініл, азоциніл, триазиніл, 6Н-1,2,5-тіадіазиніл, 2Н,6Н-1,5,2-дитіазиніл, тієніл, тіантреніл, піраніл, ізобензофураніл, хроменіл, ксантеніл, феноксантиніл, 2Н-піроліл, ізотіазоліл, ізоксазоліл, піразиніл, піридазиніл, індолізиніл, ізоіндоліл, 3Н-індоліл, 1Н-індазоліл, пуриніл, 4Н-хінолізиніл, фталазиніл, нафтиридиніл, хіноксалініл, хіназолініл, цинолініл, птеридиніл, 4аН-карбазоліл, карбазоліл, βкарболініл, фенантридиніл, акридиніл, піримідиніл, фенантролініл, феназиніл, фенотіазиніл, фуразаніл, феноксазиніл, ізохроманіл, хроманіл, імідазолідиніл, імідазолініл, піразолідиніл, піразолініл, піперазиніл, індолініл, ізоіндолініл, хінуклідиніл, морфолініл, оксазолідиніл, бензотриазоліл, бензізоксазоліл, оксіндоліл, бензоксазолініл та ізатиноїл. Одним варіантом втілення бістетрагідрофуранільної групи є: Як необмежувальний приклад, зв'язані вуглецем гетероцикли є зв'язаними у положенні 2, 3, 4, 5 або 6 піридину, положенні 3, 4, 5 або 6 піридазину, положенні 2, 4, 5 або 6 піримідину, положенні 2, 3, 5 або 6 піразину, положенні 2, 3, 4 або 5 фурану, тетрагідрофурану, тіофурану, тіофену, піролу або тетрагідропіролу, положенні 2, 4 або 5 оксазолу, імідазолу або тіазолу, положенні 3, 4 або 5 41 79830 ізоксазолу, піразолу або ізотіазолу, положенні 2 або 3 азиридину, положенні 2, 3 або 4 азетидину, положенні 2, 3,4, 5, 6, 7 або 8 хіноліну або положенні 1, 3, 4, 5, 6, 7 або 8 ізохіноліну. Ще більш типово, до зв'язаних вуглецем гетероциклів належать 2-піридил, 3-піридил, 4-піридил, 5-піридил, 6піридил, 3-піридазиніл, 4-піридазиніл, 5піридазиніл, 6-піридазиніл, 2-піримідиніл, 4піримідиніл, 5-піримідиніл, 6-піримідиніл, 2піразиніл, 3-піразиніл, 5-піразиніл, 6-піразиніл, 2тіазоліл, 4-тіазоліл або 5-тіазоліл. Як необмежувальний приклад, зв'язані азотом гетероцикли є зв'язаними у положенні 1 азиридину, азетидину, піролу, піролідину, 2-піроліну, 3піроліну, імідазолу, імідазолідину, 2-імідазоліну, 3імідазоліну, піразолу, піразоліну, 2-піразоліну, 3піразоліну, піперидину, піперазину, індолу, індоліну, 1H-індазолу, положенні 2 ізоіндолу або ізоіндоліну, положенні 4 морфоліну та положенні 9 карбазолу або β-карболіну. Ще більш типово, до зв'язаних азотом гетероциклів належать 1азиридил, 1-азетедил, 1-піроліл, 1-імідазоліл, 1піразоліл та 1-піперидиніл. "Карбоцикл" означає насичене, ненасичене або ароматичне кільце, яке має від 3 до 7 атомів вуглецю як моноцикл або від 7 до 12 атомів вуглецю як біцикл. Моноциклічні карбоцикли мають від 3 до 6 атомів кільця, ще більш типово - 5 або 6 кільцевих атомів. Біциклічні карбоцикли мають від 7 до 12 кільцевих атомів, наприклад, розташованих як біцикло [4,5], [5,5], [5,6] або [6,6] система, або 9 або 10 кільцевих атомів, розташованих як біцикло [5,6] або [6,6] система. Прикладами моноциклічних карбоциклів є циклопропіл, циклобутил, циклопентил, 1-циклопент-і-еніл, і-циклопент-2-еніл, 1циклопент-3-еніл, циклогексил, 1-циклогекс-1-еніл, 1-циклогекс-2-еніл, 1-циклогекс-3-еніл, феніл, спірил та нафтил. Таким чином, карбоцикл включає деякі арильні групи. "Лінкер" ("link") або "зв'язок" означає хімічний залишок, який включає ковалентний зв'язок або ланцюг атомів, який ковалентно зв'язує фосфонатну груп у з лікарським засобом. Лінкери включають L, розміщений між Ar та атомом азоту трициклічних сполук відповідно до винаходу. Стр уктури, представлені в цьому описі, можуть називати лінкери як "зв'язок" або "L". Лінкери також можуть бути вбудовані між фосфоро-вмісною А3 групою та R1, R2, R3 або R4 положенням сполук даного винаходу. Лінкери включають, але не обмежуються ними, залишки, такі як О, S, NR, N-OR, С1С12алкілен, С1-С12 заміщений алкілен, С2С12алкенілен, С2-С12 заміщений алкенілен, С2С12алкінілен, С2-С12 заміщений алкінілен, C(=O)NH, C(=O), S(=O)2 , C(=O)NH(CH2)n, та (СН2СН2О)n, де n може приймати значення 1, 2, 3, 4, 5 або 6. Лінкери також включають такі залишки, як: повторювані елементи алкілокси (наприклад, поліетиленокси, PEG, поліметиленокси) та алкіламіно (наприклад, поліетиленаміно, Jeffamine™); і двоатомний естер та аміди, включаючи сукцинат, сукцинамід, дигліколят, малонат та капроамід. Термін "хіральний" стосується молекул, які мають властивість не накладатися на дзеркальний відповідник, а термін "ахіральний" стосується мо 42 лекул, які накладаються на дзеркальний відповідник. Термін "стереоізомери" стосується сполук, які мають ідентичний хімічний склад, але відрізняються просторовим розташуванням атомів або груп. "Діастереомер" стосується стереоізомера з двома або кількома центрами хіральності, і ці молекули не є дзеркальними відображеннями одна одної. Діастереомери мають інші фізичні властивості, наприклад, точки плавлення, точки кипіння, спектральні властивості та реакційну здатність. Суміші діастереомерів можуть відокремлюватися при застосуванні аналітичних процедур високої роздільної здатності, таких як електрофорез та хроматографія. Термін "енантіомери" стосується двох стереоізомерів сполуки, які не є взаємними дзеркальними відображеннями, що накладаються одне на одне. Вжиті авторами стереохімічні визначення та позначення здебільшого відповідають вжитим [у публікаціях S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York; та Eliel, E. та Wilen, S., Stereochemistry of Organic Compounds (1994) John Wiley & Sons, Inc., New York]. Багато органічних сполук існують в оптично активних формах, тобто вони мають здатність повертати площину плоскополяризованого світла. В описі оптично активної сполуки префікси D та L або R та S вживаються для позначення абсолютної конфігурації молекули відносно її хірального(их) центру(ів). Префікси d та 1 або (+) та (-) вжито для позначення повертання плоскополяризованого світла сполукою, де (-) або 1 означає, що сполука є лівообертальною. Сполука з префіксом (+) або d є правообертальною. Для даної хімічної структури ці сполуки, які називаються стереоізомерами, є ідентичними, за винятком того, що вони є дзеркальними відображеннями одна одної. Конкретний стереоізомер також може називатися енантіомером, і суміш таких ізомерів часто називають енантіомерною сумішшю. С уміш 50:50 енантіомерів називають рацемічною сумішшю або рацематом, який може траплятися за відсутності у хімічній реакції або процесі стереоселекції або стереоспецифічності. Терміни "рацемічна суміш" та "рацемат" стосуються еквімолярної суміші двох енантіомерних різновидів, позбавлених оптичної активності. Сполуки інгібітори ВІЛ інтегрази У цій Заявці описані нові трициклічні сполуки з інгібуючою активністю проти ВІЛ інтегрази, включаючи їх будь-які фармацевтично прийнятні солі. В одному аспекті даний винахід включає сполуку, яка має структур у: , у якій: А1 та А2 незалежно вибрані з групи, що включає: О, S, NR, C(R 2)2, CR2OR, CR2OC(=O)R, С(=О), C(=S), CR 2SR, C(=NR), C(R 2)2-C(R3)2, C(R2)=C(R3), C(R2)2-O, NR-C(R3)2, N=C(R 3), N=N, SO2-NR, 43 79830 44 C(=O)C(R 3)2, C(=O)NR, C(R 2)2-C(R3)2-C(R3)2, 2 3 3 2 C(R )=C(R )-C(R )2, C(R )C(=O)NR, C(R 2)C(=S)NR, C(R2)=N-C(R 3)2, C(R 2)=N-NR та N=C(R 3)-NR; Q являє собою Ν, +NR або CR4; L вибраний з групи, що включає: зв'язок, О, S, S-S, S(=O), S(=O)2 , S(=O)2NR, NR, N-OR, C1C12алкілен, С1-С12 заміщений алкілен, С1С12алкенілен, С1-С12 заміщений алкенілен, С1С12алкінілен, С1-С12 заміщений алкінілен, C(=O)NH, OC(=O)NH, NHC(=O)NH, C(=O), C(=O)NH(CH2)n, або (СН2СН2О)n, де n може приймати значення 1, 2, 3, 4, 5 або 6; X вибраний з групи, що включає: О, S, NH, NR, N-OR, N-NR2, N-CR2OR та Ν-CR2NR2; Ar вибраний з грyпи, що включає: С3С12карбоцикл, С1-С12 заміщений карбоцикл, С6С20арил, С6-С20 заміщений арил, С2-С20гетероарил та С2-С20 заміщений гетероарил; R1, R2, R3 та R4 кожен незалежно вибраний з групи, що включає: Н, F, СІ, Вr, І, ОН, -NH 2, -NН3+, NHR, -NR2, -NR3+, C1-C8алкілгалогенід, карбоксилат, сульфа т, сульфамат, сульфонат, султам з 5-7 членним кільцем, C1-C8алкілсульфонат, C1C8алкіламіно, 4-діалкіламінопіридиніум, C1C8алкілгідроксил, C1-C8алкілтіол, -SO2R, -SO2Ar, SOAr, -SAr, -SO 2NR2, -SOR, -CO 2R, -C(=O)NR 2, лактам з 5-7 членним кільцем, лактон з 5-7 членним кільцем, -CN, -N3, -NO2, C1-C8алкокси, C1C8трифторалкіл, C1-C8алкіл, C1-C8 заміщений алкіл, С3-С12карбоцикл, С3-С12 заміщений карбоцикл, С6-С20арил, С6-С20 заміщений арил, С2С20гетероарил та С 2-С20 заміщений гетероарил, поліетиленокси, фосфонат, фосфат та залишок проліків; взяті разом на одному атому вуглецю два R2 або два R3 можуть утворювати спіро кільце; та R незалежно вибраний з групи, що включає: Н, C1-C8алкіл, C1-C8 заміщений алкіл, С6-С20арил, С6С20 заміщений арил, С2-С20гетероарил та С 2-С20 заміщений гетероарил, поліетиленокси, фосфонат, фосфат, та залишок проліків; R незалежно вибраний з групи, що включає: Н, C1-C8алкіл, C1-C8 заміщений алкіл, С6-С20арил, С6С20 заміщений арил, С2-С20гетероарил та С 2-С20 заміщений гетероарил, поліетиленокси, фосфонат, фосфат, проліки, фармацевтично прийнятні проліки, залишок проліків, захисну гр упу, та залишок фосфонатних проліків; та їх солі, сольвати, розділені енантіомери та очищені діастереоізомери; за умови, що коли Y=Z являє собою С=С(ОН), X являє собою О, А1 являє собою С(=О), А2 являє собою C(R2)=C(R3), та Q являє собою СН, тоді L не являє собою зв’язок. В одному аспекті сполуки є предсформованими з обмеженими конформаціями, що включають активну форму для інгібування нуклеарної інтеграції обернено-транскрибованої ДНК ВІЛу. Даний винахід включає трициклічні сполуки, представлені наступною структурою: А1 та А2 кожен та незалежно являє собою частину, що утворює п'яти-, шести- або семи-членне кільце. А1 та А2 можуть бути незалежно вибрані з групи, що включає: О, S, NR, C(R2)2, CR2OR, CR2OC(=O)R, C(=O), C(=S), CR 2SR, C(=NR), C(R2)2-C(R3)2, C(R2)=C(R3), C(R2)2-O, NR-C(R3)2, N=C(R 3), N=N, SO2-NR, C(=O)C(R 3)2, C(=O)NR, C(R2)2-C(R3)2-C(R3)2, C(R2)=C(R3)-C(R3)2, 2 2 C(R )C(=O)NR, C(R )C(=S)NR, C(R 2)=N-C(R 3)2, C(R2)=N-NR та N=C(R3)-NR. Взяті разом на одному атому вуглецю два R2 або два R3 можуть утворювати спіро кільце. Q являє собою N, +NR, або CR4. L являє собою зв'язок або будь-який лінкер, який ковалентно прикріплює Ar грyпy до трициклічного скелета. Наприклад, L може являти собою зв'язок, О, S, S-S (дисульфід), S(=O) (сульфоксид), S(=O)2 (сульфон), S(=O)2NR (сульфонамід), NR, NOR, С1-С12алкілен, С1-С12 заміщений алкілен, С2С12алкенілен, С2-С12 заміщений алкенілен, С2С12алкінілен, С2-С12 заміщений алкінілен, C(=O)NH, OC(=O)NH, NHC(=O)NH, C(=O), C(=O)NH(CH2)n, або (СН2СН2О)n, де n може приймати значення 1,2, 3, 4, 5, або 6. Заміщений алкілен, заміщений алкенілен, заміщений алкінілен, заміщений арил та заміщений гетероарил незалежно заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи, що включає: F, СІ, Вr, І, ОН, аміно групу (-ΝΗ2), амоній (-NН3+), алкіламіно групу, діалкіламіно групу, триалкіламоній, C1-C8алкіл, C1-C8 алкілгалогенід, карбоксилат, сульфат, сульфамат, сульфонат, султам з 5-7 членним кільцем, C1-C8алкілсульфонат, C1C8алкіламіно, 4-діалкіламінопіридиніум, C1C8алкілгідроксил, C1-C8алкілтіол, алкілсульфон (SO2R), арилсульфон (-SO2 Ar), арилсульфоксид (SOAr), арилтіо (-SAr), сульфонамід (-SO2NR2), алкілсульфоксид (-SOR), складний ефір (-CO2R), амідо групу (-C(=O)NR2), лактам з 57 членним кільцем, лактон з 5-7 членним кільцем, нітрил (-CN), азидо групу (-N3), нітро групу (-NO2), C1-C8алкокси групу (-OR), C1-C 8алкіл, C1-C8 заміщений алкіл, C6-C20арил, C6-C20 заміщений арил, С2-С20гетероарил та С 2-С20 заміщений гетероарил, фосфонат, фосфат, поліетиленокси та залишок проліків. X може являти собою О, S, NH, NR, N-OR, NNR2, N-CR2OR або N-CR2NR2. Ar гр упи можуть являти собою будь-яке насичене, ненасичене або ароматичне кільце або кільцеву систему, що включає моно- або біциклічний карбоцикл або гетероцикл, наприклад, від 3 до 12 кільцевих атомів. Кільця є насиченими, коли вони містять 3 кільцевих атоми, насиченими або мононенасиченими, коли вони містять 4 кільцевих атоми, насиченими, або моно- або ди-ненасиченими, коли вони містять 5 кільцевих атомів, та насиче 45 79830 ними, моно- або ди-ненасиченими, або ароматичними, коли вони містять 6 кільцевих атомів. Наприклад, Ar може являти собою C3C12карбоцикл, C3-C12 заміщений карбоцикл, С6С20арил, С6-С20 заміщений арил, С2-С20гетероарил або С2-С20 заміщений гетероарил. Приклади втілень С 6-С20 заміщених арильних груп включають галоген-заміщений феніл, такий як 4-фторфеніл, 4-хлорфеніл, 4-трифторметил, 2амід феніл, 3,5-дихлорфеніл та 3,5-дифторфеніл. Аr гр упи включають заміщені фенільні групи, такі як, але не обмежуючись ними: де хвиляста лінія у будь-якій орієнтації означає сайт ковалентного прикріплення до L. Ar гр упи також включають дизаміщені фенільні групи, такі як, але не обмежуючись ними: де n приймає значення від 1 до 6. Ar групи також включають карбоцикли, такі як, але не обмежуючись ними: 46 Ar гр упи також включають феніл та заміщений феніл, сконденсований з карбоциклом з утворенням груп, що включають: R1, R2, R3 та R4, та замісники Ar групи, можуть незалежно являти собою Н, F, СІ, Вr, І, ОН, аміно груп у (-NH2), амоній (-NН3+), алкіламіно групу, діалкіламіно групу, триалкіламоній, C1C8алкілгалогенід, карбоксилат, сульфат, сульфамат, сульфонат, султам з 5-7 членним кільцем, C1C8алкіл сульфонат, C1-C8алкіламіно групу, 4діалкіламіно-піридиніум, C1-C8алкілгідроксил, C1C8алкілтіол, алкілсульфон (-SO2R), арилсульфон (SO2 Ar), арилсульфоксид (-SOAr), арилтіо групу (SAr), сульфонамід (-SO2NR2), алкілсульфоксид (SOR), складний ефір (-CO2R), амідо групу (C(=O)NR 2), лактам з 5-7 членним кільцем, лактон з 5-7 членним кільцем, нітрил (-CN), азидо групу (N3), нітро групу (-NO2), C1-C8алкокси (-OR), C1C8трифторалкіл, C1-C8алкіл, C1-C8 заміщений алкіл, С3-С12карбоцикл, С3-С12 заміщений карбоцикл, С6-С20арил, С6-С20 заміщений арил, С2С20гетероарил та С 2-С20 заміщений гетероарил, фосфонат, фосфат, поліетиленокси, та залишок проліків. R1, R2, R3, та R4 також включають: -OC(=O)OR, -OC(=O)NR 2, -OC(=S)NR 2, -OC(=O)NRNR2, OC(=O)R, -C(=O)OR, -C(=O)NR 2, -C(=O)NRNR 2, C(=O)R, -OSO2NR2 (суль фамат), -NR2, -NRSO2R, NRC(=S)NR 2, -SR, -S(O)R, -SO2R, -SO2NR2 (сульфонамід), -OSO2R (сульфонат), -P(=O)(OR)2, P(=O)(OR)(NR 2), -P(=O)(NR2)2 , -P(=S)(OR)2, P(=S)(OR)(NR2), -P(=S)(NR2)2, та включаючи їх заміщені форми проліків. Приклади втілень R1, R2, R3 та R4 включають структури: 47 79830 48 Різноманітні втілення А1 утворюють 6-членні кільця у прикладах структур: де хвиляста лінія означає точку ковалентного прикріплення на трициклічній структурі. R може бути незалежно вибране з групи, що включає: Н, C1-C8алкіл, C1-C8 заміщений алкіл, С6С20арил, С6-С20 заміщений арил, С2С20гетероарил, С2-С20 заміщений гетероарил, поліетиленокси, фосфонат, фосфа т, та залишок проліків. Дві R групи можуть утворювати кільце, наприклад, коли дві R групи прикріплені до атому азоту та утворюють кільце, таке як азиридиніл, азетидиніл, піролідиніл, піразиніл, імідазоліл, піперидил, піперазиніл, піридиніум або морфоліно. Наступні втілення А1 та А2 у сполуках даного винаходу включають, але не обмежуються ними, наступні структури. Різноманітні втілення А1 утворюють 5-членні кільця у прикладах стр уктур: Різноманітні втілення А1 утворюють 7-членні кільця у прикладах структур: Різноманітні втілення А2 утворюють 5-членні кільця у прикладах структур: 49 79830 50 Сполуки даного винаходу включають Формули I-IV, представлені наступними структурами: Інші різноманітні втілення А2 утворюють 6членні кільця у прикладах структур: Сполуки Формули І, таким чином, включають наступну сукцинімідну структур у: Втілення Формули І також включають Іа-с, у яких А являє собою СН2, СН2СН2 та СН2СН2СН2, відповідно: Інші різноманітні втілення А2 утворюють 7членні кільця у прикладах структур: 51 79830 Коли А утворює семи-членне кільце, 7-членне кільце може складатися з вторинної амідної групи, як показано прикладом Формули Id: Один аспект даного винаходу включає сполуки з циклічною імідною групою, такою як, наприклад, 5,9-дигідрокси-піроло[3,4-g]хінолін-6,8-діон [Myers, та інші, Патент США №5,252,560; Robinson, Патент США №5,854,275], де А являє собою С(=О) та X являє собою О, як у формулі Іе: Поряд з іншими сполуками даного винаходу, циклічна імідна грyпa Формули Іе забезпечує функціональність, яка може бути у предсформованому стані для оптимізованого інгібування ВІЛ інтегрази відносно сполук без циклічної імідної групи [Anthony та інші, WO 02/30931; Zhuang та інші, "Design and synthesis of 8-hydroxy1,6-naphthyridines as novel HIV-1 інтеграза inhibitors" Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, San Diego, CA, Sept. 2730, 2002]. Сполуки Формули Іа включають наступну амідну стр уктур у: R1, R2, R3, або R4 можуть незалежно включати фосфонатн у гр уп у або фосфонатний залишок проліків. Трициклічна сполука інгібітор інтегрази даного винаходу може включати одну або більше фосфонатних гр уп або фосфонатний залишок проліків. Наприклад, R1, R2, R3 або R4 можуть включати структур у А3, у якій А3 являє собою: Y1 являє собою незалежно О, S, N(RX), N(O)(RX), N(OR X), N(O)(OR X) або N(N(RX)2. Υ2 являє собою незалежно зв'язок, О, N(RX), N(O)(RX), N(OR X), N(O)(OR X), N(N(RX)2), -S(=O)(сульфоксид), -S(=O)2- (сульфон), -S- (сульфід), або -S-S- (дисульфід). M2 являє собою 0, 1 або 2. М12а являє собою 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 або 12. М12b являє собою 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 або 12. 52 Ry являє собою незалежно Н, С1-С6алкіл, С1С6 заміщений алкіл, арил, заміщений арил або захисну гр упу. Альтернативно, прикріплені разом до атому вуглецю, дві віцинальні Ry групи утворюють кільце, тобто спіро вуглець. У кільці можуть бути тільки атоми вуглецю, наприклад, циклопропіл, циклобутил, циклопентил або циклогексил, або альтернативно, кільце може містити один або більше гетероатомів, наприклад, піперазиніл, піперидиніл, піраніл або тетрагідрофурил. Rx являє собою незалежно Н, С1-С6алкіл, С1С6 заміщений алкіл, С6-С20арил, С6-С20 заміщений арил або захисну гр упу, або формулу: М1а, М1с та M1d являють собою незалежно 0 або 1. М12с являє собою 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 або 12. Лінкер може бути вбудований між положеннями R1, R2, R3 або R4 та замісником А3. Лінкер може являти собою О, S, NR, N-OR, С1-С12алкілен, С1С12 заміщений алкілен, С2-С12алкенілен, С2-С12 заміщений алкенілен, С2-С12алкінілен, С2-С12 заміщений алкінілен, C(=O)NH, C(=O), S(=O)2, C(=O)NH(CH2)n, та (СН2СН2О)n, де n може приймати значення 1, 2, 3, 4, 5, або 6. Лінкери також включають такі залишки, як: повторювані елементи алкілокси (наприклад, поліетиленокси, PEG, поліметиленокси) та алкіламіно (наприклад, поліетиленаміно, Jeffamine™); і двоатомний складний ефір та аміди, включаючи сукцинат, сукцинамід, дигліколят, малонат та капроамід. Наприклад, лінкер може включати пропаргіл, сечовину, або алкокси групи у прикладах структур: 53 79830 Втілення А3 включають, коли М2 являє собою 0, такі як: та коли М12b являє собою 1, Y1 являє собою атом кисню, та Y2b являє собою незалежно атом кисню (О) або атом азоту (N(R X)), такі як: 54 Такі втілення включають: де Y2b являє собою О або N(Rx); M12d являє собою 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 або 8; R1 являє собою Η або С1-С6алкільну груп у; та фенільний карбоцикл є заміщеним за допомогою від 0 до 3 R2 груп, у яких R2 являє собою С 1-С6алкіл або заміщений алкіл. Такі втілення А3 включають феніл фосфонамідат амінокислоту, наприклад, аланатні складні ефіри та феніл фосфонат-лактатні складні ефіри: Втілення Rx включають складні ефіри, карбамати, карбонати, тіоскладні ефіри, аміди, тіоаміди та сечовинні групи: де W5 являє собою карбоцикл, такий як феніл або заміщений феніл, та Y2c являє собою незалежно О, N(Ry) або S. Наприклад, R1 може являти собою Η та n може являти собою 1. W5 також включає, але не обмежується ними, арильну та гетероарильну групи, такі як: Сполуки даного винаходу можуть також включаюти один або більше залишків проліків, розташованих як ковалентно-прикріплений замісник у будь-якому положенні або сайті, наприклад, Аr, L, X, A, R 1, R2, R3 , R4 або 9-гідроксил. Один замісник, який може бути модифікований як залишок проліків, являє собою фосфонат, фосфат, фосфінат або іншу фосфорну функціональність [Оliуаі та інші, Pharmaceutical Res. (1999) 16: 1687-1693; Krise, J. та Stella, V. Adv. Drug Del. Reviews (1996) 19: 287-310; Bischofberger та інші, Патент США №5,798,340]. Залишки проліків фосфорної функціональності слугують для маскування аніонних зарядів та зниження полярності. Фосфонатний залишок проліків може являти собою складний ефір [Оliуаі та інші, Intl. Jour. Pharmaceutics (1999) 179: 257-265], наприклад, РОС та РОМ (півалоїлоксиметил, [Yuan та інші, Pharmaceutical Res. (2000) 17: 1098-1103]), або амідат, який відділяється від інтеграза-інгібуючої сполуки in vivo або під впливом in vitro до біологічних станів, наприклад клітин, 55 79830 ізолятів тканин. Відділення може бути опосередковано загальними гідролітичними умовами, окисненням, ферментною дією або комбінацією стадій. Сполуки даного винаходу, що несуть один або більше залишків проліків, можуть підвищувати або оптимізувати біодоступність цих сполук як терапевтичних агентів. Наприклад, біодоступність після перорального застосування може бути кращою тазалежить від стійкості до метаболічного розкладання у шлунково-кишковому тракті або системі кровообігу, та кінцевого поглинання всередину клітин. Автори вважають, що залишки проліків забезпечують вказану стійкість шляхом сповільнення певних гідролітичних або ферментативних метаболічних процесів. Ліпофільні залишки проліків можуть також підвищувати активне або пасивне транспортування сполуки даного винаходу через мембрани клітин [Darby, G. Anti viral Chan. & Chemotherapy (1995) Дод. 1, 6: 54-63]. RX2 незалежно вибраний з групи, що включає: Н, С1-С8алкіл, С1-С8 заміщений алкіл, С6-С20арил, С6-С20 заміщений арил, С2-С20гетероарил та С2-С20 заміщений гетероарил, поліетиленокси, фосфонат, фосфат, проліки, фармацевтично прийнятні проліки, залишок проліків, захисну груп у, та частину фосфонатних проліків; переважно Н, проліки або захисну групу; більш переважно, Η або проліки; ще більш переважно RX2 являє собою Н. Приклади втілень даного винаходу включають фосфонамідатні та фосфорамідатні (разом "амідат") сполуки проліків. Загальні формули для фосфонамідатних та фосфорамідатних залишків проліків включають: фосфонамідат фосфорамідат. Атом фосфору фосфонамідатної групи прикріплений до атому вуглецю. Замісник азоту R5 може включати складно-ефірну, амідну або карбаматну функціональну груп у. Наприклад, R5 може являти собою групу -CR2C(=O)OR', у якій R' являє собою Н, С1-С6алкіл, С1-С6 заміщений алкіл, С6-С20арил, С6-С20 заміщений арил, С2-С20гетероарил або С 2С20 заміщений гетероарил. Приклади втілень фосфонамідатних та фосфорамідатних проліків включають: у яких R5 являє собою групу -CR2CO2R7 , у якій R та R7 незалежно являють собою Η або C 1C8алкіл. Атом азоту може включати амінокислотний залишок у залишку проліків, такий як гліциновий, аланіновий або валіновий складний ефір (наприклад, валацикловір (valacyclovir), [дивись: Beauchamp та інші, Antiviral Chem. Chemotherapy (1992) 3: 157-164]), такий як сполука загальної структури: 6 56 у якій R являє собою амінокислотний бічний ланцюг, наприклад, Н, СН3, СН(СН3)2, тощо. Прикладом втілення фосфонамідатного залишку проліків є: Інше втілення винаходу направлене на трициклічну сполуку інгібітор ВІЛ інтегрази даного винаходу, яка здатна накопичуватися у РВМС людини (моноядерні клітини периферійної крові). РВМС відносяться до кров’яних клітин, що мають круглі лімфоцити та моноцити. Фізіологічно, РВМС являють собою критичні компоненти механізму проти інфекції. РВМС можуть бути виділені з гепаринізованої цільної крові нормальних здорових донорів або лейкоцитних плівок шляхом центрифугування зі стандартним градієнтом концентрації та зібрані з внутрішньої поверхні, промиті (наприклад, фосфат-забуференим соляним розчином) та можуть зберігатися у заморожуючому середовищі. РВМС можуть бути культивовані у багатокоміркових планшетах. У інші періоди часу культивування, або надосадова рідина може бути видалена для дослідження, або клітини можуть бути зібрані та проаналізовані [Smith R. Та інші (2003) Blood 102(7): 2532-2540]. Крім того, сполуки цього втілення можуть включати фосфонат або фосфонатні пролікі. Типово, фосфонат або фосфонатні пролікі мають структур у А3 , як описано в цій Заявці. Необов'язково, сполуки цього втілення демонструють покращений внутрішньоклітинний період напіврозкладу сполук або внутрішньоклітинних метаболітів сполук у РВМС людини у порівнянні з аналогами цих сполук, що не мають фосфонату або фосфонатних проліків. Типово, період напіврозкладу є покращеним на, принаймні, приблизно 50%, більш типово принаймні у інтервалі 50-100%, ще більш типово принаймні приблизно 100%, ще більш типово більше ніж приблизно 100%. У іншому втіленні, внутрішньоклітинний період напіврозкладу метаболіту сполуки у PBMCs людини є покращеним у порівнянні з аналогами цих сполук, що не мають фосфонату або фосфонатних проліків. У такому втіленні, метаболіт може бути генерований внутрішньоклітинно, або генерований у РВМС людини. Метаболіт може являти собою продукт розщеплення фосфонатного проліку у PBMCs людини. Фосфонатні проліки можуть бути розщеплені з утворенням метаболіту, що має принаймні один негативний заряд у фізиологічному рН. Фосфонатні проліки можуть бути ферментативно розщеплені у РВМС людини з утворенням фосфонату, що має принаймні один активний атом водню форми Р-ОН. Сполуки даного винаходу можуть мати пред 57 79830 організовані зв'язуючі стани, які оптимізують зв'язуючу спорідненість інших відомих інгібіторів ВІЛінтегрази. У процесі зв'язування між інгібітором та активним сайтом цільового ферменту ВІЛ інтеграза, інгібітор може досягати конформації з низькою енергією (також називається зв'язаною конформацією) для того, щоб взаємодіяти у активному сайті. Як правило, ліганди молекул з множинними обертальними зв'язками існують у багатьох потенційних конформаційних станах, більшість з яких недоступна для зв'язування активного сайту. Більша кількість можливих конформацій лігандів типово приводить до більшого зростання ефективності внеску ентропії у вільну енергію зв'язування, та буде приводити до менш бажаних спорідненостей звязування. Один з аспектів моделювання предсформованих можливостей зв'язування у сполуці інгібіторі інтегрази, включає конформаційні обмеження, які знижують загальну кількість конформаційних станів та приводять інгібітор у правильну зв'язуючу конформацію [Lam, P.Y.S. та інші, J. Med. Chem, (1996) 39: 3514-3525; Chen, J.M. та інші, Biochemistry (1998) 37: 17735-17744; Chen, J.M. та інші, Jour. Amer. Chem. Soc. (2000) 122: 9648-9654; Chen, J.M. та інші, US 6187907; Chen, та інші, Bio. Org. Med. Chem. Letters (2002) 12: 1195-1198]. Розуміння однієї або більше кращих, тобто з низькою енергією, зв'язуючих конфірмацій є важливим для розробки раціональної структури та уникнення неактивних сполук. Спеціалістам, кваліфіковані у даному рівні техніки, слід також розуміти, що сполуки даного винаходу можуть існувати у багатьох різних протонних станах, в залежності, серед інших причин, від рН їх середовища. Тоді як структурні формули, представлені у цьому описі, показують сполуки тільки у одному з декількох можливих протонувальних станів, слід розуміти, що ці структури є тільки ілюстративними, та що даний винахід не обмежується будь-яким певним протонним станом будь-яка та всі протоновані форми сполук попадають у область винаходу. Сполуки даного винаходу необов'язково включають солі сполук, представлених у цьому описі, особливо фармацевтично прийнятні нетоксичні солі, що містять, наприклад, Na+, Li+, K+, Ca+2 та Mg+2. Такі солі можуть включати ті солі, що одержують комбінуванням відповідних катіонів, таких як іони лужних та лужноземельних металів або амонію та четвертинних аміно іонів з частиною кислотного аніону, як правило, карбоксильної кислоти. Сполуки даного винаходу можуть нести багато позитивних або негативних зарядів. Результуючий заряд сполуки даного винаходу може бути або позитивним або негативним. Будь-які зв'язані протилежні іони як правило визначаються методом синтезу та/або виділення, якими ці сполуки одержують. Типові протилежні іони включають, але не обмежуються ними, амоній, натрій, калій, літій, галогеніди, ацетат, трифторацетат, то що та їх суміші. Слід розуміти, що ідентичність будь-якого зв'язаного протилежного іону не є критичною особливістю винаходу, та що даний винахід охоплює сполуки у асоціації з будь-яким типом протиіону. Крім того, так як сполуки можуть існувати у великій 58 кількості різних форм, даний винахід охоплює не тільки форми сполук, які знаходяться у асоціації з протиіонами (наприклад, суха сіль), але також і форми, що не знаходяться у асоціації з протиіонами (наприклад, водні або органічні розчини). Солі з металами, як правило, отримують введенням у реакцію гідроксиду металу зі сполукою даного винаходу. Приклади солей з металами, які одержують цим шляхом, являють собою солі, що містять Li+, Na+ та K+. Менш розчинні солі металів можуть бути осаджені з розчину більш розчинної солі шляхом додавання придатної сполуки металу. Крім того, солі можуть утворюватися з кислотного додавання певних органічних та неорганічних кислот, таких як, наприклад, НСl, HBr, H2SO4, H 3PO4 або органічні сульфонові кислоти, до основних центрів, як правило, амінів, або до кислотних груп.Та накінець, слід розуміти, що композиції, представлені у цьому описі, включають сполуки даного винаходу у їх неіонізованій, також як і цвітер-іонній формі, та комбінації зі стехіометричними кількостями води як у гідрата х. Обсяг цього винаходу також охоплює солі вихідних сполук з однією або кількома амінокислотами, особливо амінокислотами природного походження, які зустрічаються як залишки білків. Амінокислотою, як правило, є така, що має боковий ланцюг з основною або кислотною групою, такою як, наприклад, лізин, аргінін або глутамінова кислота, або нейтральною групою, такою як гліцин, серии, треонін, аланін, ізолейцин або лейцин. Сполуки згідно з винаходом у певних випадках також можуть існувати як таутомерні резонансні ізомери. Як правило, структури, представлені у цьому описі, ілюструють тільки одну таутомерну або резонансну форму ци х сполук. Наприклад, групи гідразину, оксиму, гідразону можуть бути показані або у син- або у анти- конфігураціях. Відповідні альтернативні конфігурації також розглядаються. Всі можливі таутомерні та резонансні форми охоплюються обсягом даного винаходу. Один енантіомер сполуки даного винаходу може бути суттєво відділений у вільній формі від його протилежного енантіомеру, використовуючи спосіб, такий як формування діастереоізомерів, застосовуючи оптично активні розділюючі агенти [Stereochemistry of Carbon Compounds (1962) Ε. L. Eliel, McGraw Hill; Lochmuller, С Η., (1975) J. Chromatogr., 113: (3) 283-302]. Розділення діастереоізомерів, утворених з рацемічної суміші, може супроводжуватися будь-яким придатним способом, включаючи: (1) утворення іонних, діастереоізомерних солей з хіральними сполуками та розділення шляхом фракціонального кристалізування або іншими способами, (2) утворення діастереоізомерних сполук з хіральними дериватизуючими реагентами, розділення діастереоізомерів, та перетворення у чисті енантіомери. Альтернативно, енантіомери можуть бути розділені безпосередньо у хіральних умовах, спосіб (3). У способі (1), діастереоізомерні солі можуть бути одержані шляхом введення у реакцію енантіомерно чистої хіральної основи, такої як бруцин, хінін, ефедрін, стріхнін, α-метил-β-фенілетиламін (амфетамін), та подібні, з асиметричними сполу 59 79830 ками, що несуть кислотау функціональність, такими як карбонова кислота та сульфонова кислота. Діастереоізомерні солі можуть бути піддані розділенню шляхом фракціонального кристалізування або іонного хроматографування. Для розділення оптичних ізомерів аміно сполук, додавання хіральних карбонових або суль фонових кислот, таких як камфорсульфонова кислота, винна кислота, мигдальна кислота, або молочна кислота може призвести до утворення діастереоізомерних солей. Альтернативно, за допомогою способу (2), субстрат, який необхідно розділити, може бути введений у реакцію з одним енантіомером хіральної сполуки з утворенням діастереомерної пари [Eliel, Ε. та Wilen, S. (1994) Stereochemistry of Organic Compounds, John Wiley & Sons, Inc., cтop.322]. Діастереоізомерні сполуки можуть бути утворені шляхом введення у реакцію асиметричної сполуки з енантіомерно чистими хоральними дериватизуючими реагентами, такими як ментильні похідні, що супроводжується розділенням діастереоізомерів та гідролізом з одержанням вільного, енантіомерно збагаченого ксантену. Спосіб визначення оптичної чистоти включає створення хіральних складних ефірів, таких як ментильний складний ефір або складний ефір Мошера (Mosher ester), α-метокси-α-(трифторметил)феніл ацетат [Jacob III. (1982) J. Org. Chem. 47: 4165], рацемічних сумішей та аналізування ЯМР спектру на присутність двох атропізомерних діастереоізомерів. Стійкі діастереоізомери можуть бути розділені та виділені за допомогою нормальної та оберненофазної хроматографії, що супроводжує способи розділення атропізомерних нафтіл-ізохінолінів [Ноуе, Т., WO 96/15111]. За допомогою способу (3), рацемічна суміш двох асиметричних енантіомерів може бути розділена шляхом хроматографування, використовуючи хіральну нерухому фазу [Chiral Liquid Chromatography (1989) W. J. Lough, Ed. Chapman та Hall, New York; Okamoto, (1990) "Optical resolution of dihydropyridine enantiomers by High-performance liquid chromatography using phenylcarbamates of polysaccharides as a chiral stationary phase", J. ofChromatogr. 513: 375-378]. Енантіомери можуть бути розрізнені за допомогою способів, що використовуються для розрізнення інших хіральних молекул з асиметричними атомами вуглецю, таких як обертання площини поляризації світла та циркулярний дихроїзм. Синтез сполук інгібіторів ВІЛ інтегрази Сполуки даного винаходу можуть бути одержані великою кількістю синтетичних шляхів та способів, відомих спеціалістам, кваліфікованим у даному рівні техніки. Винахід також відноситься до способів одержання сполук згідно з винаходом. Ці сполуки одержують будь-якою з прийнятних технологій органічного синтезу. Багато таких технологій добре відомі у даному рівні техніки. Однак, багато з відомих те хнологій детально розроблені у: ["Compendium of Organic Synthetic Methods", John Wiley & Sons, New York, том 1, Ian T. Harrison та Shuyen Harrison, 1971; том 2, Ian T. Harrison та Shuyen Harrison, 1974; том 3, Louis S. Hegedus та Leroy Wade, 1977; том 4, Leroy G. Wade, jr., 1980; 60 том 5, Leroy G. Wade, Jr., 1984; та том 6, Michael В. Smith; також як і March, J., "Advanced Organic Chemistry", Третя редакція, John Wiley & Sons, New York, 1985; "Comprehensive Organic Synthesis. Selectivity, Strateg y & Efficiency in Modern Organic Chemistry" (набір 9 томів) Barry Μ. Trost, головний редактор, Pergamon Press, New York, 1993]. У цьому описі забезпечено багато прикладів способів одержання сполук, Формул I-IV, даного винаходу. Ці способи призначені для ілюстрації, характер таких одержань не обмежує об'єм способів, які можуть бути застосовані. Обмірковане застосування захисної групи може бути проведене для маскування реакційноздатної функціональності та направлення реакцій регіоселективно [Greene, та інші (1991) "Protective Group in Organic Synthesis", 2-re видан., John Wiley & Sons]. Наприклад, прийнятні захисні групи для 8гідроксильної групи та інши х гідроксильних замісників включають метил, MOM (метоксиметил), триалкілсиліл, бензил, бензоїл, тритіл, та тетрагідропіраніл. Певні положення арилу можуть бути заблоковані від заміщення, такі як 2-положення як фтор. Сполуки Формули І Приклади способів синтезу сполук Формули І описані нижче у Схемах 1-10 та 15-17. Один спосіб синтезу сполук Формули І даного винаходу являє собою циклізацію сукцинімідної сполуки з піридиндикарбоксилатною сполукою з одержанням трициклічних сполук [Murray та Semple, Synthesis (1996) 11: 80-82; Jones та Jones, Jour. Chem. Soc, Perkin Transactions I (1973) 26-32], відповідно до Схеми 1. Альтернативно, сукцинімід з лабільною захисною групою (Р) на атомі азоту може бути введений у реакцію з піридин-дикарбоксилатною сполукою. Ρ може являти собою кислотно-лабільну захисну груп у, таку як триалкілсиліл. Триалкілсилільні групи також можуть бути видалені за допомогою фторидних реагентів. Після видалення Р, цілий ряд ArL груп можуть бути ковалентно прикріплені, відповідно до Схеми 2. Імідні сполуки можуть бути відновлені за до