Трипептиди, які несуть простий гідроксипроліновий ефір заміщеного хіноліну, які призначені для інгібування протеази ns3 (гепатит с)

1. Сполука формули (І): 2 (19) 1 3 77758 4 12. Сполука формули (І) за п.1, яка відрізняється формули (І) за будь-яким одним з пп.1-18 або її тим, що R означає гідрокси, R2 означає циклобуфармацевтично прийнятної солі в суміші з фарматил, R3 означає трет-бутил та R4 означає циклопецевтично прийнятним середовищем носія або донтил. поміжною речовиною. 13. Сполука формули (І) за п.1, яка відрізняється 20. Фармацевтична композиція за п.19, яка відрізтим, що R1 означає гідрокси, R2 означає циклогекняється тим, що додатково містить терапевтично сил, R3 означає трет-бутил та R4 означає циклопеефективну кількість одного або декількох інших нтил. агентів, які мають активність по відношенню до 14. Сполука формули (І) за п.1, яка відрізняється HCV. тим, що R1 означає NHSО2Ph, R2 та R4 кожний 21. Фармацевтична композиція за п.20, яка відрізозначає циклопентил та R3 означає трет-бутил. няється тим, що інший агент, який має активність 15. Сполука формули (І) за п.1, яка відрізняється по відношенню до HCV, вибирають з: a - інтертим, що R1 означає гідрокси, R2 означає циклопенферону або пегильованого a - інтерферону. тил, R3 означає трет-бутил та R4 означає циклобу22. Фармацевтична композиція за п.20 або 21, яка тил. відрізняє ться тим, що інший агент, який має ак16. Сполука формули (І) за п.1, яка відрізняється тивність по відношенню до HCV, являє собою ритим, що R1 означає гідрокси, R2 означає циклопенбавірин. 3 4 тил, R означає трет-бутил та R означає циклоге23. Фармацевтична композиція за будь-яким з ксил. пп.20, 21 або 22, яка відрізняється тим, що інший 17. Сполука формули (І) за п.1, яка відрізняється агент, який має активність по відношенню до HCV, тим, що R1 означає гідрокси, R2 та R4 кожний ознавибирають з інгібіторів: гелікази, NS2/3-протеази 3 чає циклопентил та R означає циклогексил. та вн утрішнього сайту входу в рибосому (IRES). 18. Сполука формули (І) за п.1, яка відрізняється 24. Фармацевтична композиція за будь-яким з тим, що R1 означає гідрокси, R2, R3 та R4 кожний пп.20, 21 або 22, яка відрізняється тим, що інший означає циклопентил. агент, який має активність по відношенню до HCV, 19. Фармацевтична композиція, яка містить ефекявляє собою інгібітор HCV-полімерази. тивну відносно вірусу гепатиту С кількість сполуки Даний винахід відноситься до сполук, способів їхнього синтезу, до композицій та способів лікування інфекції, яка викликається вірусом гепатиту С (HCV). Зокрема, представлений винахід відноситься до нових пептидних аналогів, до фармацевтичних композицій, які містять такі аналоги, та до способів застосування цих аналогів для лікування інфекції, яка викликається HCV. Вірус гепатиту С (HCV) є основним збудником гепатиту, який не відноситься до А- або В- гепатиту, який передається при переливанні крові та який вражає людей в усьому світі. Встановлено, що понад 200 мільйонів людей у світі уражено вірусом. Великий відсоток носіїв стають хронічно інфікованими та у багатьох пацієнтів це призводить до хронічного захворювання печінки, так званого хронічного гепатиту С. У свою чергу, ця група хворих має високий ризик захворювання такою серйозною хворобою печінки, як цироз печінки, печінково-клітинний рак та остання стадія хвороби печінки, яка призводить до смерті. Ме ханізм, за допомогою якого відбувається збереження вірусу HC V в організмі та забезпечується високий коефіцієнт захворюваності хронічною хворобою печінки, поки недостатньо вивчений. Невідомо, як HCV взаємодіє з імунною системою хазяїна та переборює її дію. Крім того, також ще не виявлені ролі клітинних та гуморальних імунних відповідей у захисті від HCV-ін фекції та при захворюванні гепатитом. Є дані про те, що для профілактики пов'язаного з переливанням крові вірусного гепатиту можна застосовувати імуноглобуліни, однак Центр по контролю захворюваності на даний час не рекомендує для цієї мети застосовувати лікування з використанням імуноглобулінів. Відсутність ефективної захисної імунної відповіді ускладнює розробку вакцини або адекватних профілактичних заходів після контакту, тому найближчим часом надії в основному покладають на антивірусні засоби. З метою виявлення фармацевтичних агентів, які володіють ефективністю відносно лікування HCV-інфекції, були проведені різні клінічні дослідження за участю пацієнтів, які страждають хронічним гепатитом С. У цих дослідженнях застосовували інтерферон-альфа індивідуально або у поєднанні з іншими антивірусними агентами. Ці дослідження дозволили встановити, що в основної більшості учасників експерименту не було виявлено реакції на такі схеми лікування, а з тих учасників, які виявилися чутливими до лікування, у більшої частини після закінчення лікування відбувався рецидив. Таким чином, до останнього часу терапія з використанням інтерферону (IFN) залишалася єдиним доступним методом лікування пацієнтів, які страждають хронічним гепатитом С, яка мала доведену в клінічних умовах е фективність. Однак ефективність такого лікування зберігається протягом нетривалого періоду часу, і, крім того, лікування інтерфероном викликає серйозні побічні дії (тобто ретинопатію, тиреоідит, гострий панкреатит, депресію), що знижує якість життя пацієнтів, які піддаються лікуванню. У цей час інтерферон у поєднанні з рібавірином запропонований для лікування пацієнтів, нечутливих до IFN при його індивідуальному застосуванні. Однак побічні дії, які викликаються IFN, не зменшуються при такій спі 5 77758 6 льній терапії. Встановлено, що пегільовані форми 02/08256; WO 02/18369; WO 02/60926 та WO інтерферонів, такі як PEG-Intron® та Pegasys®, 02/79234]. можуть частково знижувати зазначені шкідливі Однією з переваг даного винаходу є те, що в побічні дії, однак антивірусні лікарські препарати ньому заявлені трипептидні похідні, які мають інгівсе ще залишаються основним засобом для орабувальну активність по відношенню до NS3льного лікування HCV. протеази, ферменту, який відіграє важливу роль у Таким чином, існує необхідність у розробці реплікації вірусу гепатиту С. Крім того, сполуки ефективних антивірусних агентів для лікування мають здатність інгібувати реплікацію РНК HCV, HCV-інфекції, які були б позбавлені недоліків ісщо встановлено з використанням клітинної моделі нуючи х методів лікування, які засновані на застореплікону. суванні фармацевтичних засобів. Ще однією перевагою даного винаходу є той HCV являє собою укладений в оболонку позифакт, що ці сполуки специфічно інгібують NS3тивний ланцюг РНК-ового вірусу сімейства протеазу та не проявляють помітної інгібувальної Flaviviridae. Геном HCV, представлений одноланактивності по відношенню до інших серинових ковою РНК, складається приблизно з 9500 нуклеопротеаз, таких як еластаза лейкоцитів людини тидів та має одну відкриту рамку зчитування (HLE), еластаза панкреатичної залози свині (РРЕ) (ВРЗ), яка кодує один великий поліпротеїн, який або бичачий хімотрипсин підшлункової залози, або складається приблизно з 3000 амінокислот. У запо відношенню до цистеїнових протеаз, таких як ражених клітинах цей поліпротеїн розщеплюється катепсин В печінки людини (Cat В). в багатьох сайтах клітинними та вірусними протеСтисле викладення суті винаходу азами з утворенням структурних та неструктурних Винахід відноситься до сполуки формули (1): (NS) протеїнів. У випадку HCV під дією двох вірусних протеаз утворюються зрілі неструктурні протеши (NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A та NS5B). Перша із зазначених протеаз, яка поки ще недо(1) статньо охарактеризована, розщеплює зв'язок NS2-NS3 (далі в контексті даного опису позначена як NS2/3-протеаза; друга являє собою серинову протеазу, яка міститься в N-кінцевій області NS3 (далі позначена як NS3-протеаза), та вона опосеу якій R1 позначає гідрокси або NHSO2R1A, де редковує всі наступні розщеплення, які відбуваR1A позначає С 1-С8алкіл, С3-С7циклоалкіл або С 1ються по ходу транскрипції NS3, як у г/исС8алкіл-С 3-С7циклоалкіл, які всі необов'язково заорієнтації в сайті розщеплення NS3-NS4A, так й у міщені 1-3 замісниками, обраними з ряду, який транс-орієнтації в інших сайтах NS4A-NS4B, NS4Bвключає галоген, ціано, нітро, ОС1-С6алкіл, амідо, NS5A, NS5A-NS5B. Протеїн NS4A, імовірно, має аміно або феніл, або R1A позначає С6- або множинні функції, і діє в якості кофактора для С10арил, необов'язково заміщений 1-3 замісникаNS3-протеази та можливо сприяє мембранній ломи, обраними з ряду, який включає галоген, ціано, калізації NS3 та інших компонентів вірусних реплінітро, С1-С6алкіл, ОС1-С6алкіл, амідо, аміно або каз. Утворення комплексу протеази NS3 з NS4A, феніл; R2 позначає С4-С6циклоалкіл; R3 позначає імовірно, необхідно для процесування, посилення трет-бутил або С 5-С6циклоалкіл та R4 позначає С4протеолітичної ефективності у всіх сайтах. Протеїн С6циклоалкіл; або її фармацевтично прийнятної NS3 володіє також нуклеозидтрифосфатазною солі. активністю та РНК-геліказною активністю. NS5B Винахід відноситься також до фармацевтичної являє собою РНК-залежну РНК-полімеразу, яка композиції, яка містить ефективну відносно вірусу приймає участь у реплікації HCV. гепатиту С кількість сполуки формули (1) або її Загальна стратегія розробки антивірусних агефармацевтично прийнятної солі в суміші з фармантів передбачає інактивацію ферментів, які кодуцевтично прийнятним середовищем носія або доються вірусом, які відіграють основну роль у репліпоміжною речовиною. кації вірусу. Відповідно до одного з варіантів здійснення Нижче наведений перелік заявок на патенти, винаходу фармацевтична композиція, запропоноопублікованих протягом останніх декількох років, у вана в даному винаході, додатково містить інтеряких описані пептидні аналоги, які є інгібіторами ферон (пегільований або непегільований) або ріNS3-протеази HCV, які за будовою відрізняються бавірин, або один або кілька інших агентів, які від сполук, запропонованих у даному винаході: володіють активністю по відношенню до HCV, або [GB 2337262; JP 10298151; JP 11126861; JP їхню будь-яку комбінацію. 11292840; JP 2001-103993; US 6159938; US Ще одним важливим об'єктом винаходу є спо6187905; WO 97/43310; WO 98/17679; WO сіб лікування інфекції, яка викликається вірусом 98/22496; WO 98/46597; WO 98/46630; WO гепатиту С у сса вця, який полягає в тому, що сса99/38888; WO 99/50230; WO 99/64442; WO вцеві вводять ефективну відносно вірусу гепатиту 99/07733; WO 99/07734; WO 00/09543; WO С кількість сполуки формули (1) або її фармацев00/09558; WO 00/20400; WO 00/59929; WO тично прийнятної солі, або описаної вище компо00/31129; WO 01/02424; WO 01/07407; WO зиції, індивідуально або у поєднанні з одним або 01/16357; WO 01/32691; WO 01/40262; WO декількома наступними компонентами: інтерферон 01/58929; WO 01/64678; WO 01/74768; WO (пегільований або непегільований) або рібавірин, 01/77113; WO 01/81325; WO 02/08187; WO або один або кілька інших агентів, які володіють 02/08198; WO 02/08244; WO 02/08251; WO 7 77758 8 активністю по відношенню до HCV, які в кожному лом, який містить від 1 до 6 атомів вуглецю; навипадку вводять спільно або роздільно. приклад, циклопропілметил, циклопентилетил, Наступним важливим об'єктом винаходу є циклогексилметил та циклогексилетил. Наприклад, спосіб попередження інфекції, яка викликається коли R1A позначає С1-С6алкіл-С 3-С6циклоалкіл, то вірусом гепатиту С у ссавця, який полягає в тому, ця група пов'язана з SO2-групою через С 1-С6алкіл що ссавцеві вводять ефективну відносно вірусу (тобто алкіленовий фрагмент). гепатиту С кількість сполуки формули (1) або її Поняття «С6- або С10арил» у контексті даного терапевтично прийнятної солі, або описаної вище опису, індивідуально або у поєднанні з іншим ракомпозиції, індивідуально або у поєднанні з одним дикалом, позначає або ароматичну моноциклічну або декількома наступними компонентами: інтергруп у, яка містить 6 атомів вуглецю, або ароматиферон (пегільований або непегільований) або річну біциклічну групу, яка містить 10 атомів вуглебавірин, або один або кілька інших агентів, які воцю. Наприклад, арил являє собою феніл, 1лодіють активністю по відношенню до HCV, які нафтил або 2-нафтил. вводять спільно або роздільно. Поняття «ОС1-С6алкіл» у контексті даного опиДаний винахід відноситься також до застосусу, індивідуально або у поєднанні з іншим радикавання описаної вище сполуки формули (1) для лом, позначає радикал -ОС1-С6алкіл, яка відрізняприготування лікувального засобу, призначеного ється тим, що алкіл, як зазначено вище, містить аж для лікування або попередження інфекції, яка видо 6 атомів вуглецю. ОС1-С6алкіл позначає метоккликається вірусом гепатиту С. си, етокси, пропокси, 1-метилетокси, бутокси та У даному описі зроблені посилання на чис1,1-диметилетокси. Останній радикал звичайно ленні документи, зміст яких включений як посипозначають як трет-бутокси. лання. Поняття «гало» у контексті даного опису поДокладний опис кращих варіантів здійснення значає галогеновий замісник, обраний із брому, винаходу хлору, фтор у або йоду. Визначення Поняття «фармацевтично прийнятна сіль» поЯкщо не зазначене інше, то в контексті даного значає сіль сполуки формули (1), яку з медичної опису поняття, які використовують мають наступні точки зору можна використовувати в контакті із значення: тканинами людини та нижчих тварин без ознак У тих випадках, коли для позначення абсолюпідвищеної токсичності, роздратування, алергійної тної конфігурації замісника або асиметричного реакції та т.п., яка відповідає прийнятному співвідцентра сполуки формули (1) використовують деношенню користь/ризик й, як правило, може розскриптори (R) або (S), то позначення відноситься чинятися або диспергуватися у воді або олії та має до всієї сполуки, а не тільки до замісника або асиефективність при цільовому використанні. Поняття метричного центра. включає фармацевтично прийнятні кислотноПозначення «P1, P2 та Р3» у контексті даного адитивні солі та фармацевтично прийнятні солі опису відноситься до положення амінокислотних приєднання основ. Перелік прийнятних солей назалишків, починаючи із С-кінця пептидних аналогів ведений, [наприклад, у S.M. Birge та ін., J. Pharm. та простираючись до N-кінця [тобто Р1 позначає Sci., 66, 1977, стор.1-19], публікація повністю положення 1 щодо С-кінця, Р2 позначає положенвключена в даний опис як посилання. ня 2 щодо С-кінця та т.д. [див. Berger А. та Поняття «фармацевтично прийнятна кислотSchechter I., Transactions of the Royal Society Lonно-адитивна сіль» позначає солі, які зберігають don series, B257, 1970, стор.249-264]. свою біологічну ефективність та властивості вільУ контексті даного опису поняття «вініл-АЦКК» них основ та які не є небажаними з позицій біології відноситься до сполуки формули: або з інших причин, утворені з неорганічними кислотами, такими як соляна кислота, бромистоводнева кислота, йодистоводнева кислота, сірчана кислота, сульфамінова кислота, азотна кислота, фосфорна кислота та т.п., та з органічними кислотобто до (1R,2S)-1-аміно-2тами, такими як оцтова кислота, трифтороцтова етенілциклопропілкарбонової кислоти. кислота, адипінова кислота, альгінова кислота, Поняття «С1-С8алкіл» у контексті даного опису, аскорбінова кислота, аспарагінова кислота, бензоіндивідуально або у поєднанні з іншим замісником, лсульфонова кислота, бензойна кислота, 2позначає ациклічні алкільні замісники із прямим ацетоксибензойна кислота, масляна кислота, каабо розгалуженим ланцюгом, які містять від 1 до 8 мфорна кислота, камфорсульфонова кислота, атомів вуглецю, та включає, наприклад, метил, корична кислота, лимонна кислота, диглюконова етил, 2-метилгексил, 1,1-диметилгексил (або треткислота, етансульфонова кислота, глутамінова бутип) та октил. кислота, гліколева кислота, гліцерофосфорна кисПоняття «С3-С7циклоалкіл» у контексті даного лота, напівсірчана кислота, енантова кислота, каопису, індивідуально або у поєднанні з іншим заміпронова кислота, мурашина кислота, фумарова сником, позначає циклоалкільний замісник, який кислота, 2-гідроксіетансульфонова кислота (ізетіомістить від 3 до 7 атомів вуглецю, та включає цикнова кислота), молочна кислота, малеїнова кислолопропіл, циклобутан, циклопентил, циклогексил та, гідроксималеїнова кислота, яблучна кислота, та циклогептил. малонова кислота, мигдальна кислота, мезитилеПоняття «С1-С6алкіл-С 3-С6циклоалкіл» у коннсульфонова кислота, метансульфонова кислота, тексті даного опису позначає циклоалкільний ранафталінсульфонова кислота, нікотинова кислота, дикал, який містить від 3 до 6 атомів вуглецю, який 2-нафталінсульфонова кислота, щавлева кислота, безпосередньо пов'язаний з алкіленовим радика 9 77758 10 памова кислота, пектинова кислота, фенілоцтова вищення або потенціювання реакції імунної систекислота, 3-фенілпропіонова кислота, пікринова ми у ссавця. Імуномодулятори, включають, кислота, півалінова кислота, пропіонова кислота, наприклад, інтерферони класу І (такі як a-, b- та wпіровиноградна кислота, саліцилова кислота, стеінтерферони, t-інтерферони, консенсусні інтерфеаринова кислота, бурштинова кислота, сульфанірони та азіало-інтерферони), інтерферони класу II лова кислота, винна кислота, пара(такі як g-інтерферони) та пегільовані інтерферони. толуолсульфонова кислота, ундеканова кислота Поняття «інгібітор NS3-протеази HCV» у конта т.п. тексті даного опису позначає агент (хімічну сполуПоняття «фармацевтично прийнятна сіль прику або біологічний агент), який має ефективність єднання основи» позначає солі, які зберігають по відношенню до інгібування функції NS3свою біологічну ефективність та властивості вільпротеази HCV у ссавця. Інгібітори NSS-протеази них кислот та які не є небажаними з позицій біолоHCV включають, наприклад, сполуки, [описані у гії або з інших причин, утворені з неорганічними WO 99/07733, WO 99/07734, WO 00/09558, WO основами, такими як аміак або гідроксид, карбонат 00/09543, WO 00/59929 або WO 02/060926], персабо бікарбонат амонію, або катіонами металу, тапективна сполука, розроблена фірмою Boehringer кого як натрій, калій, літій, кальцій, магній, залізо, Ingelheim, позначена як BILN 2061, яка є вивченою цинк, мідь, марганець, алюміній та т.п.Найбільше в клінічному дослідженні, та перспективні сполуки, кращими є солі амонію, калію, натрію, кальцію та розроблені фірмою Vertex/Eli Lilly, позначені як VXмагнію. Солі, отримані з фармацевтично прийнят950 або LY-570310, які ще не є остаточно досліних органічних нетоксичних основ, включають солі дженими. Зокрема, сполуки №2, 3, 5, 6, 8, 10, 11, первинних, вторинних та третинних амінів, четвер18, 19, 29, 30, 31, 32, 33, 37, 38, 55, 59, 71, 91, 103, тинних амінових сполук, заміщених амінів, вклю104, 105, 112, 113, 114, 115, 116, 120, 122, 123, чаючи заміщені аміни, які зустрічаються в природ124, 125, 126 та 127, [представлені в таблиці на них умовах, циклічні аміни та основні іонообменні стор.224-226 WO 02/060926], можна застосовувати смоли, такі як метиламін, диметиламін, триметиу поєднанні зі сполуками, запропонованими в даламін, етиламін, діетиламін, триетиламін, ізопроному винаході. піламін, трипропіламін, діетаноламін, етаноламін, Поняття «інгібітор полімерази HCV» у контексдіетаноламін, 2-диметиламіноетанол, 2ті даного опису позначає агент (хімічну сполуку діетиламіноетанол, дициклогексиламін, лізин, арабо біологічний агент), який має ефективність по гінін, гістидін, кофеїн, гідрабамін, холін, бетаїн, відношенню до інгібування функції полімерази етилендіамін, глюкозамін, метилглюкамін, теоброHCV у ссавця. Воно відноситься, наприклад, до мін, пурини, піперазин, піперидин, Nінгібіторів МS5В-полімерази HCV. Інгібітори поліетилпіперидин, похідні тетраметиламонію, похідні мерази HCV включають сполуки, які не відносятьтетраетиламонію, піридин, Ν,Ν-диметиланілін, Nся до нуклеозидів, наприклад, описані у: метилпіперидин, N-метилморфолін, дициклогекси- заявці на патент США №10/198680, яка відламін, дибензиламін, Ν,Ν-дибензилфенетиламін, повідає РСТ/СА02/01127, обидва документи пода1-ефенамін, N,N-дибензилетилендіамін, поліаміні 18 липня 2002р. (фірма Boehringer Ingelheim), нові смоли та т.п.Найбільш кращими органічними - заявці на патент США №10/198384, яка віднетоксичними основами є ізопропіламін, діетилаповідає РСТ/СА02/01128, обидва документи подамін, етаноламін, триметиламін, дициклогексилані 18 липня 2002р. (фірма Boehringer Ingelheim), мін, холін та кофеїн. - заявці на патент США №10/198259, яка відПоняття «антивірусний агент» у контексті даповідає РСТ/СА02/01129, обидва документи поданого опису позначає агент (хімічну сполуку або ні 18 липня 2002р. (фірма Boehringer Ingelheim) біологічний агент), який має ефективність по від- WO 02/100846 ΑΙ та WO 02/100851 A2 (обидві ношенню до інгібування утворення та/або реплікана ім'я фірми Shire) ції вірусу в організмі ссавця. Воно включає агенти, - WO 01/85172 ΑΙ та WO 02/098424 ΑΙ (обидві які впливають на пов'язані або з хазяїном, або з на ім'я фірми GSK) вірусом механізми, необхідні для утворення та/або - WO 00/06529 та WO 02/06246 А1 (обидві на реплікації вірусу в організмі ссавця. Антивірусні ім'я фірми Merck) агенти включають, наприклад, рібавірин, аманта- WO 01/47883 та WO 03/000254 (обидві на ім'я дин, VX-497 (меримеподіб, фірма Vertex Pharmaфірми Japan Tobacco) і ceuticals), VX-498 (фірма Vertex Pharmaceuticals), - ЕР 1 256 628 А2 (на ім'я фірми Agouron). левовірин, вірамідин, цеплен (максамін), XTL-001 Крім того, інші інгібітори полімерази HCV та XTL-002 (фірма XTL Biopharmaceuticals). включають також нуклеозидні аналоги, наприклад, Поняття «інший агент, який володіє активністю сполуки, описані у: по відношенню до HCV» у контексті даного опису - WO 01 /90121 А2 (фірма Idenix) позначає агенти, які є ефективними відносно зни- WO 02/069903 А2 (Biocryst Pharmaceuticals ження або попередження розвитку пов'язаних з Inc.) і гепатитом С симптомів хвороби. Такі агенти виби- WO 02/057287 A2 та WO 02/057425 A2 (обирають з: антивірусних агентів, імуномодуляторів, дві на ім'я фірми Merck/Isis). інгібіторів NS3-протеази HCV, інгібіторів полімераКонкретними прикладами інгібіторів полімерази HCV або інгібіторів іншої мішені в життєвому зи HCV є JTK-002, JTK-003 та JTK-109 (фірма Jaциклі HCV. pan Tobacco). Поняття «імуномодулятор» у контексті даного Поняття «інгібітор іншої мішені в життєвому опису позначає агенти (хімічні сполуки або біологіциклі HCV» у контексті даного опису позначає чні агенти), які мають ефективність відносно підагент (хімічну сполуку або біологічний агент), який 11 77758 12 має ефективність по відношенню до інгібування Comvax, Hexa vac. утворення та/або реплікації HCV у ссавця, яка відПоняття «інтерферон класу І» у контексті дамінна від інгібування функції NS3-протеази HCV. ного опису позначає інтерферон, обраний із групи Вони включають агенти, які впливають на пов'язані інтерферонів, які всі зв'язуються з рецептором або з хазяїном, або з вірусом HCV механізми, нетипу І. Воно включає як такі, що зустрічаються в обхідні для утворення та/або реплікації HCV в орприродних умовах, так й отримані синтетичним ганізмі ссавця. Інгібітори іншої мішені в життєвому шляхом інтерферони класу І. Приклади інтерфециклі HCV включають, наприклад, агенти, які інгіронів класу І включають a-, b- та w-інтерферони, tбують мішень, обрану з ряду, який включає гелікаінтерферони, консенсусні інтерферони, азіалозу, NS2/3-протеазу HCV та внутрішній сайт входу в інтерферони. рибосому (IRES). Конкретним прикладом інгібіторів Поняття «інтерферон класу II» у контексті даіншої мішені в життєвому циклі HCV є ISIS-14803 ного опису позначає інтерферон, обраний із групи (ISIS Pharmaceuticals). інтерферонів, які всі зв'язуються з рецептором Поняття «інгібітор ВІЛ» у контексті даного опитипу II. Приклади інтерферонів класу II включають су позначає агент (хімічну сполуку або біологічний g-інтерферони. агент), який має ефективність по відношенню до Фармацевтичні композиції, запропоновані у інгібування утворення та/або реплікації ВІЛ в оргавинаході, можуть містити одну або кілька додатконізмі ссавця. Воно включає агенти, які впливають вих діючих речовин, наприклад, обраних з антивіна пов'язані або з хазяїном, або з вірусом механірусних агентів, імуномодуляторів, інших інгібіторів зми, необхідні для утворення та/або реплікації ВІЛ NS3-протеази HCV, інгібіторів полімерази HCV, в організмі ссавця. Інгібітори ВІЛ включають, наінгібіторів іншої мішені в життєвому циклі HCV, приклад, нуклеозидні інгібітори, ненуклеозидні інгібіторів ВІЛ, інгібіторів HAV та інгібіторів HBV. інгібітори, інгібітори протеаз, інгібітори злиття та Приклади таких агентів наведені вище в розділі інгібітори інтегрази. «Визначення». Поняття «інгібітор HAV (вірус гепатиту А)» у Нижче представлені конкретні кращі приклади контексті даного опису позначає агент (хімічну деяких таких агентів: сполуку або біологічний агент), який має ефектив- антивірусні агенти: рібавірин та амантадин; ність по відношенню до інгібування утворення - імуномодулятори: інтерферони класу І, інта/або реплікації HAV в організмі ссавця. Воно терферони класу II та пегільовані інтерферони; включає агенти, які впливають на пов'язані або з - інгібітор іншої мішені в життєвому циклі HCV, хазяїном, або з вірусом механізми, необхідні для мішенню такого інгібітору є: NS3-геліказа, NS2/3утворення та/або реплікації HAV в організмі ссавпротеаза HCV або внутрішній сайт входу в рибоця. Інгібітори HAV включають вакцини, які містять сому (IRES); вірус гепатиту А, наприклад, Havrix® (фірма - інгібітори ВІЛ: нуклеозидні інгібітори, ненукGlaxoSmithKline), VAQTA® (фірма Merck) та леозидні інгібітори, інгібітори протеаз, інгібітори Ava xim® (фірма Aventis Pasteur). злиття та інгібітори інтеграз; або Поняття «інгібітор HBV (вірус гепатиту В)» у - інгібітори HBV: агенти, які інгібують вірусн у контексті даного опису позначає агент (хімічну ДНК-полімеразу HBV, або вакцина на основі HBV. сполуку або біологічний агент), який має ефективЯк зазначено вище, спільна терапія передбаність по відношенню до інгібування утворення чає спільне введення сполуки формули (1) або її та/або реплікації НВ в організмі ссавця. Воно фармацевтично прийнятної солі щонайменше з включає агенти, які впливають на пов'язані або з одним додатковим агентом, обраним з наступного хазяїном, або з вірусом механізми, необхідні для ряду: антивірусний агент, імуномодулятор, інший утворення та/або реплікації НВ в організмі ссавця. інгібітор NS3-npoTea3H HCV, інгібітор полімерази Інгібітори HBV включають, наприклад, агенти, які HCV, інгібітор іншої мішені в життєвому циклі HCV, інгібують ДНК-полімеразу вірусу HBV або вакцини інгібітор ВІЛ, інгібітор HAV та інгібітор HBV. Прина основі HBV. Конкретними прикладами інгібіторів клади таких агентів наведені вище в розділі «ВиHBV є ламівудин (Epivir-HBV®), адефовірдипівокзначення». Зазначені додаткові агенти можна посил, ентекавір, FTC (Coviracil®), DAPD (DXG), Lєднувати зі сполуками, запропонованими у FMAU (Clevudine®), АМ365 (амрад), Ldt (телбівувинаході, одержуючи лікарський засіб, який місдин), моновалентний-Ld (валторцитабін), АСНтить однократну фармацевтичну дозу. В іншому 126,443 (L-Fd4C) (ахіліон), MCC478 (фірма Eli варіанті зазначені додаткові агенти можна вводити Lilly), рацивір (RCV), фтор-L- та -D-нуклеозиди, пацієнтові індивідуально у вигляді складової часробустафлавон, ICN 2001-3 (ICN), Bam 205 тини багатокомпонентного лікувального засобу, (Novelos), XTL-001 (XTL), іміноцукри (Nonyl-DNJ) наприклад, з використанням набору. Зазначені (фірма Synergy), HepBzyme; імуномодулятори, такі додаткові агенти можна вводити пацієнтові до, як: інтерферон альфа 2b, НЕ2000 (фірма Hollisодночасно або після введення сполуки формули Eden), Theradigm (епімун), ЕНТ899 (фірма Enzo (1) або її фармацевтично прийнятної солі. Biochem), тімозин альфа-1 (Zadaxin®), вакцину на У контексті даного опису поняття «лікування» основі ДНК HBV (фірма PowderJect), вакцину на позначає введення сполуки або композиції, запрооснові ДНК HBV (фірма Jefferon Center), антиген понованих у даному винаході, для полегшення або HBV (фірма OraGen), BayHep В® (фірма Bayer), усунення симптомів гепатиту С та/або зниження Nabi-HB® (фірма Nabi) та антитіла до вірусу гепавірусного титр у у пацієнта. титу В (фірма Cangene); та вакцини на основі HBV, У контексті даного опису поняття «поперетакі, наприклад, як: Engerix В, Recombivax HB, дження» позначає введення сполуки або композиGenHevac В, Hepacare, Bio-Hep В, TwinRix, ції, запропонованих у даному винаході, після кон 13 77758 14 такту індивідуума з вірусом, але до прояву симпNS2/3-протеазу або внутрішній сайт входу в риботомів хвороби та/або до виявлення вірусу в крові. сому (IRES). Кращі варіанти здійснення винаходу Фармацевтичну композицію, запропоновану в Кращими є сполуки формули (1), як вони виданому винаході, можна вводити орально, парензначені вище, у яких R1 позначає гідрокси, терально або за допомогою пристрою для імпланNHSО2Me, NHSO2- циклопропіл або NHSО2Ph. тації. Кращим є оральне введення або введення Більш переважно R1 позначає NHSO2-циклопропіл за допомогою ін'єкції. Фармацевтична композиція, або NHSO2Ph. В іншому варіанті найбільш перезапропонована в даному винаході, може містити важно R1 позначає гідрокси. будь-які загальноприйняті нетоксичні фармацевКращими є сполуки формули (1), як вони витично прийнятні носії, допоміжні речовини або назначені вище, у яких R2 позначає циклопентил або повнювачі. У деяких випадках значення рН компоциклогексил. Найбільш переважно R2 позначає зиції можна регулювати за допомогою циклопентил. фармацевтично прийнятних кислот, основ або Переважно R3 позначає трет-бутил або циклобуферів з метою підвищення стабільності сполуки, гексил. Найбільш переважно R3 позначає третвключеної в композицію або у форму для її ввебутил. дення. У контексті даного опису поняття «парентеКращими є сполуки формули (1), як вони виральний» включає підшкірний, внутрішньошкірний, значені вище, у яких R4 позначає циклобутил або внутрішньовенний, внутрішньом'язовий, внутрішциклопентил. Найбільш переважно R4 позначає ньосуглобний, інтрасиновіальний, інтрастернальциклопентил. ний, інтратекальний шлях введення, введення за Більш кращою є сполука формули (1), як вона допомогою ін'єкції або інфузії, а також введення у визначена вище, у якій R1 позначає гідрокси, R2 та область ушкодження. R4 кожний позначає циклопентил та R3 позначає Фармацевтична композиція може мати форму трет-бутил. стерильного препарату для ін'єкції, наприклад, Більш кращою є сполука формули (1), у якій R1 стерильної водної суспензії, яка ін’єктується, або позначає гідрокси, R2 позначає циклобутил, R3 жиророзчинної суспензії. Цю суспензію можна позначає трет-бутил та R4 позначає циклопентил. одержувати за допомогою добре відомих методів з Більш кращою є сполука формули (1), у якій R1 використанням диспергувальних або змочуваль2 3 позначає гідрокси, R позначає циклогексил, R них агентів (таких, наприклад, як Твін 80) та супозначає трет-бутип та R4 позначає циклопентил. спендувальних агентів. Більш переважно R1 позначає NHSO2Ph, R2 та Фармацевтичну композицію, запропоновану в R4 кожний позначає циклопентил та R3 позначає даному винаході, можна вводити орально у виглятрет-бутил. ді будь-якої прийнятної форми лікувального засоБільш кращою є сполука формули (1), у якій R1 бу, призначеної для орального введення, включапозначає гідрокси, R2 позначає циклопентил, R3 ючи (але не обмежуючись ними) капсули, таблетки позначає трет-бутил та R4 позначає циклобутил. та водні суспензії та розчини. У випадку таблеток Більш кращою є сполука формули (1), у якій R1 для орального введення носії, які звичайно застопозначає гідрокси, R2 позначає циклопентил, R3 совують, являють собою лактозу та кук урудзяний позначає трет-бутип та R4 позначає циклогексил. крохмаль. Як правило, додають також змащувальБільш кращою є сполука формули (1), у якій R1 ні агенти, такі як стеарат магнію. Для орального позначає гідрокси, R2 та R4 кожний позначає циквведення у формі капсул прийнятні розріджувачі лопентил та R позначає циклогексил. являють собою лактозу та безводний кукурудзяний Більш кращою є сполука формули (1), у якій R1 крохмаль. Коли оральним шляхом вводять водні позначає гідрокси, R2, R3 та R4 кожний позначає суспензії, діючу речовину поєднують із емульгувациклопентил. льними та суспендувальними агентами. При необВідповідно до іншого варіанта здійснення вихідності можна додавати певні речовини, які підсонаходу фармацевтична композиція, запропоновалоджують, та/або коригенти та/або барвники. на в даному винаході, може додатково містити Інші придатні наповнювачі або носії для зазнаінший агент, який володіє активністю по відношенчених вище препаративних форм та композицій ню до HCV. Приклади інших агентів, які володіють наведені у звичайних фармацевтичних довідниках, [наприклад, у «Remington's Pharmaceutical Sciактивністю по відношенню до HCV, включають, aences», The Science та Practice of Pharmacy, 19-те (альфа), b-(бета), d-(дельта), g-(гама) або wвид. Mack Publishing Company, Easton, Penn., (омега) інтерферон, рібавірин та амантадин. (1995)]. Відповідно до іншого варіанта здійснення виДля монотерапії з метою попередження та лінаходу фармацевтична композиція, запропоновакування опосередкованоїHCV хвороби можна зана в даному винаході, може додатково містити стосовувати дози в діапазоні від приблизно 0,01 інший інгібітор NS3-протеази HCV. до приблизно 100мг/кг ваги тіла на день, переважЗгідно ще одного варіанту здійснення винахоно від приблизно 0,1 до приблизно 50мг/кг ваги ду фармацевтична композиція, запропонована в тіла на день запропонованої сполуки, яка є інгібіданому винаході, може додатково містити інгібітор тором протеази. Як правило, фармацевтичну комполімерази HCV. позицію, запропоновану у винаході, можна вводиВідповідно до наступного варіанта здійснення ти від приблизно 1 до приблизно 5 разів на день винаходу фармацевтична композиція, запропоноабо в іншому варіанті шляхом безперервної інфувана в даному винаході, може додатково містити зії. Таке введення можна застосовувати як для інгібітор інших мішеней життєвого циклу HCV, тривалого, так й для екстреного лікування. Кільвключаючи (але не обмежуючись ними) геліказу, 15 77758 16 кість діючої речовини, яку можна поєднувати з сті HCV у сса вця, який полягає у введенні сполуки носіями для одержання однократної дози лікуваформули (І). льного засобу, повинна варіюватися залежно від Відповідно до кращого варіанта здійснення хазяїна, який підлягає лікуванню, та конкретного винаходу цей спосіб призначений для зниження шляху введення. Звичайна композиція може містиNS3-протеазної активності в ураженого вірусом ти від приблизно 5 до приблизно 95% діючої речогепатиту С ссавця. вини (мас. %). Переважно такі композиції містять Якщо фармацевтична композиція містить як від приблизно 20% до приблизно 80% діючої речодіючу речовину тільки сполуку, запропоновану в вини. даному винаході, то такий спосіб може додатково Як повинно бути очевидно фахівцеві в даній передбачати введення зазначеному ссавцеві агегалузі, можна застосовувати й більш низькі або нта, обраного з ряду, який включає імуномодулябільш високі дози в порівнянні із зазначеними витор, антивірусний агент, інгібітор NS3-протеази ще. Конкретні дози та схеми лікування будь-якого HCV, інгібітор полімерази HCV або інгібітор інших конкретного пацієнта можуть залежати від різних мішеней життєвого циклу HCV, таких як геліказа, факторів, включаючи активність конкретної сполуNS2/3-протеаза або IRES. Такий додатковий агент ки, яку застосовують, віку, ваги тіла, загального можна вводити ссавцеві до, одночасно або після стану здоров'я, статі, раціону, часу введення, введення композиції, запропонованої в даному швидкості виведення, поєднання лікарських засовинаході. бів, серйозності та особливостей розвитку хвороСполуку формули (1), запропоновану в даному би, схильності пацієнта до інфекції, та їх визначає винаході, можна застосовувати також як лаборалікар. Як правило, лікування починають із невелиторний реагент. Сполуку, яка запропонована в ких доз, істотно більш низьких, чим оптимальна даному винаході, можна застосовувати також для доза пептиду. Потім дозу підвищують невеликими усунення або попередження вірусного забрудненпорціями до досягнення оптимальної дії в конкретня матеріалів, знижуючи тим самим ризик зараних умовах. Як правило, найбільш переважно ввоження вірусом персоналу лабораторій або медичдити сполуку в такому діапазоні концентрацій, які в них установ або пацієнтів, які мають контакт із цілому забезпечують антивірусну активність, але такими матеріалами (наприклад, кров'ю, тканинане мають якої-небудь шкідливої або небезпечної ми, хірургічними інструментами та предметами побічної дії. одягу, лабораторними інструментами та предмеКоли композицію, запропоновану в даному витами одягу, приладами та матеріалами для збору наході, включають у комбінацію, яка містить спокрові). луку формули (1) та один або кілька додаткових Сполука формули (1), запропонована в данотерапевтичних або профілактичних агентів, то му винаході, може бути застосована також як реасполука та додатковий агент повинні бути присутгент для досліджень. Сполуку формули (1) можна німи у дозі, яка становить приблизно від 10 до використовува ти як позитивний контроль для об100% та більш переважно приблизно від 10 до ґрунтування модельних аналізів на клітинах або 80% від дози, яку звичайно застосовують в режимі аналізів in vitro або in vivo реплікації вірусів. монотерапії. Нижче винахід проілюстрований на прикладах, Коли ці сполуки або їх фармацевтично прийнякі не обмежують його об'єм, який заявляється в ятні солі поєднують у препаративній формі з фарнаведеній нижче формулі винаходу. мацевтично прийнятним носієм, то отриману комМетодологія позицію можна вводити in vi vo ссавцеві, такому як У цілому, сполуки формули 1 та їхні проміжні людина, для інгібування NS3-протеази HCV або продукти одержують за допомогою відомих методля лікування або попередження інфекції, яка видів, використовуючи реакційні умови, які, як відокликається вірусом HCV. Таке лікування можна мо, є прийнятними для реактантів. Деякі такі метоздійснювати також при використанні сполуки, зади [описані у WO 00/09543, WO 00/09558 та US пропонованої у винаході, у поєднанні з агентами, 6323180], які включені в даний опис як посилання. Сполуки формули І, у яких R1 позначає які включають (але не обмежуються ними): a-, β-, NHSO2R1A, як вони визначені вище, одержують d-, w-, t- або g-інтерферон, рібавірин, амантадин; шляхом сполучення відповідної кислоти формули І інші інгібітори NS3-протеази HCV; інгібітори полі(тобто R1 позначає гідрокси) з відповідним сульмерази HCV; інгібітори інших мішеней життєвого фонамідом формули R1A SO2NH2 у присутності циклу HCV, які включають (але не обмежуються зв'язувального агента в стандартних умовах. Хоча ними) геліказу, NS2/3-протеазу або внутрішній можна застосовувати кілька загальноприйнятих сайт входу в рибосому (IRES); або їхньої комбіназв'язувальних агентів, кращими для практики є ції. Зі сполуками, запропонованими в даному виТБТУ та ГАТУ. С ульфонаміди надходять у продаж наході, можна поєднувати інші агенти, одержуючи або їх можна одержувати відомими методами. однократну дозу лікувального засобу. На наведених нижче схемах проілюстровано В іншому варіанті ці додаткові агенти можна два заснованих на відомих методах прийнятних вводити ссавцеві окремо у вигляді складової часпроцеси одержання сполук формули 1, у яких R1 тини багатокомпонентного лікувального засобу. позначає ОН. Ще одним варіантом здійснення даного винаходу є спосіб інгібування NS3-протеазної активно 17 77758 18 фуран. Синтез сполук формули (І): Проміжний продукт 15, який представляє собою дипептид, (схема 2) та 2-карбометокси-4гідрокси-7-метоксихінолін 9 (схема 1) синтезували за допомогою методів, [описаних у WO 00/09543]. Синтез дипептиду 1 Суміш, яка містить Вос-гідроксипролін (50,0г, 216ммолів), метиловий ефір вініл-АЦКК (42,25г, 238ммолів, 1,1екв.), ТБТУ (76,36г, 238ммолів, 1,1екв.) та ДІПЕА (113мл, 649ммолів, 3екв.) у ДМФ (800мл), перемішували при К.Т. у атмосфері азоту. Через 3,5год. розчинник випарювали та залишок екстрагували EtOAc. Екстракт промивали соляною кислотою (10%), насиченим розчином бікарбонату натрію та соляним розчином. Потім органічну фазу сушили над сульфатом магнію, фільтрували та упарювали, одержуючи олію. Після сушіння олії протягом ночі у глибокому вакуумі одержували дипептид 1 у вигляді піни жовтого кольору (72,0г, 94%, чистота >95% за даними РХВД). Одержання дипептиду 3 Приклади Температури наведені у градуса х Цельсія. Відсотки для розчинів являють собою % (мас./відс), а співвідношення в розчинах являють собою співвідношення об'ємів, якщо не зазначене інше. Спектри ядерного магнітного резонансу (ЯМР) реєстрували за допомогою спектрометра фірми Brucker при частоті 400МГц, хімічні зсуви (δ) виражені у част./млн. Експрес-хроматографію проводили на силікагелі (Біг) відповідно до методу експрес-хроматографії Стіла [W.C. Still та ін., J. Org. Chem., 43, 1978, стор.2923]. У прикладах використовували наступні скорочення: ДБУ: 1,8-діазабіцикло[5.4. 0]ундец-7-ен; ДХМ: дихлорметан; ДІАД: діізопропілазодикарбоксилат; ДІЕА: діізопропілетиламін; ДІПЕА: діізопропілетиламін; ДМФ: N,N-диметилформамід; ДМАП: 4-(диметиламіно)піридин; ЕtOАс: етилацетат; ГАТУ: [гексафторфосфат 0-7-азабензотриазол-1-іл)1,1,3,3-тетраметилуронію]; РХВД: рідинна хроматографія високого дозволу; МС: масспектрометрія; MALDI-TOF: Matri x Assisted Laser Disorption Ionization-Time of Flight, FAB: бомбардування швидкими атомами); Me: метил; МеОН: метанол; Ph: феніл; К.Т.: кімнатна температура (1822°); трет-бутил або m-бутил: 1,1-диметилетил; Tbg: трет-бутилгліцин: трет-лейцин; ТБТУ: тетрафторборат 2-(1Н-бензотриазол-1-іл)-1,1,3,3тетраметилуронію; ТФК: трифтороцтова кислота; та ТГФ: тетрагідро Дипептид 1 (72,0г, 203ммоля), трифенілфосфін (63,94г, 243,8ммоля, 1,2екв.) та 4нітробензойну кислоту (41,08г, 245,8ммоля, 1,2екв.) розчиняли у безводному ТГФ (1,4л). Розчин при перемішуванні охолоджували до 0° у атмосфері азоту. Потім по краплях протягом 45хв. додавали діетилазодикарбоксилат (38,4мл, 244ммоля, 1,2екв.) та реакційній суміші давали нагрітися до К.Т. Через 4год. розчинник випарювали. Залишок розділяли на 4 порції. Кожну з них хроматографували на тонкоздрібненому силікагелі (зернистість 10-40мкм, діаметр колонки 12см, довжина колонки 16 см), використовуючи градієнт від 2:1 гексан/EtOAc до 1:1 гексан/EtOAc та до чистого (100%) EtOAc. Після випарювання розчинників та сушіння в глибокому вакуумі при 70° протягом 1год. одержували складний ефір захищеного за допомогою Вос дипептиду (Вос-дипептид) 2 у вигляді аморфної твердої речовини білого кольору (108,1г, кількісний вихід-105%). До складного ефіру Вос-дипептиду 2 (108г, 243ммоля) додавали розчин 4н. хлористого водню у діоксані, одержуючи безбарвний розчин. Розчин перемішували при К.Т. протягом 1год. Розчинник випарювали та залишок поміщали в глибокий вакуум на 3год., одержуючи гідрохлорид сполуки 3 у вигляді аморфної твердої речовини. Тверду речовину застосовували без додаткового очищення. Синтез карбаматів 4 Одержання карбамату 4а: При 0° до розчину метилового ефіру третбутигліцяну (590мг, 3,25ммоля) у ТГФ (8мл) дода 19 77758 20 вали вінілхлорформіат (0,55мл, 6,47ммоля) та триетиламін (1,15мл, 8,25ммоля). Температурі давали підвищитися до К.Т. Розчин перемішували протягом 16год. Розчин концентрували та залишок розчиняли у EtOAc. EtOAc-розчин промивали 10%вим водним розчином лимонної кислоти (2´), насиченим водним розчином NaHCО3 (2´) та соляним розчином, сушили та концентрували, одержуючи відповідний вінілкарбамат (608мг) у вигляді безбарвної олії. Олію розчиняли у ДХМ (4мл), охоОдержання сечовин 5 лоджували до 0° та додавали дийодметан (0,15мл, 1,86ммоля) та діетилцинк (95мкл, 0,93ммоля). Спочатку з'являлася тверда речовина білого кольору, але вона згодом (~1год.) розчинялася. СуРозчин, який містить гідрохлорид бензилового спензію /розчин перемішували при К.Т. протягом ефіру трет-бутилгліцину (2,55г, 9,89ммоля) у ТГФ 5год. Додавали насичений розчин хлориду амонію (20мл) та піридин (2,0мл, 24,73ммоля), охолоджута розчин екстрагували EtOAc (2´). Органічний вали до 0° С. До охолодженого розчину по краплях екстракт сушили (MgSO 4) та концентрували. Задодавали хлорформіат (1,30мл, 10,19ммоля). Сулишок очищали шляхом колонкової експресспензію, яка утворилася, перемішували протягом хроматографії. Після елюювання гексаном: EtOAc 5хв. при 0°С, потім протягом 1,5 год. при К.Т. Реа(95:5) одержували відповідний складний метилкційну суміш розбавляли ЕtOАс, промивали 10%овий ефір у вигляді безбарвної олії (96мг, вихід вою лимонною кислотою (2´), водою (2 ´), насиче90%). ним розчином NaHCO3 (2´), водою (2´) та соляРозчин складного метилового ефіру (93мг, ним розчином (1´), сушили (MgSO4), фільтр ували 0,41ммоля) у ТГФ (5мл), МеОН (1мл) та водний та упарювали, одержуючи неочищену сполуку у розчин LiOH (45мг, 1,81ммоля) у воді (2мл) перевигляді практично безбарвної олії (3,73г; >100%; мішували протягом 4год. Розчин розбавляли воприблизно 9,89ммоля). Неочищений продукт дою та екстрагували EtOAc (2´). Водний розчин (1,01г, 2,97ммоля) розчиняли у ДМСО (6,5мл) та підкисляли, додаючи 1н. НСl, та кислий розчин по краплях додавали циклопентиламін. Реакційну екстрагували EtOAc (2´). Об'єднані органічні екстсуміш перемішували при К.Т. протягом 45хв. Реакракти сушили (MgSO4), фільтрували та упарювали, ційну суміш розбавляли EtOAc. Органічну фазу одержуючи необхідний карбамат 4а у вигляді твепромивали 10%-вою лимонною кислотою (2´), рдої речовини білого кольору (53мг; вихід 60%). водою (2´), насиченим розчином ИаНСОз (2χ), Одержання карбамату 4b водою (2χ) та соляним розчином (1´), сушили (MgSO4), фільтрували та упарювали, одержуючи неочищений продукт, який представляє собою циклопентилсечовину-Tbg-Obn, у вигляді практичТГФ (350мл) додавали у колбу, яка містить но безбарвної олії. Неочищений продукт очищали 2,5-діоксопіролідин-1-іловий ефір циклопентиловошляхом колонкової експрес-хроматографії на силіго ефіру вугільної кислоти (9,00г, 39,6ммоля) та кагелі, використовуючи в якості елюенту суміш трет-лейцин (6,24г, 47,5ммоля), одержуючи сугексан:ЕtOАс у співвідношенні 9:1 для видалення спензію. При інтенсивному перемішуванні додаваменш полярних домішок та у співвідношенні 7:3 ли дистильовану воду (100мл). Невелика кількість для елюювання очищеного продукту у вигляді густвердої речовини залишалася нерозчиненою. Потої безбарвної олії (936мг, 95%). У продукту, який тім додавали триетиламін (16,6мл, 119ммолів), представляє собою складний ефір бензилового одержуючи гомогенний розчин, який перемішували ефіру (936мг, 2,82ммоля), видаляли захисну гр упу при К.Т. Через 2,5год. ТГФ випарювали та водний у атмосфері водню, який поступав з балона, при К. залишок розбавляли водою (100мл). Збільшували Т., в абсолютному етанолі (15мл) шляхом перемілужність реакційної суміші, додаючи 1н. NaOH шування розчину з 10% Pd/C (93,6мг) протягом (25мл - кінцеве значення рН>10). Розчин промива5,5год. Реакційну суміш фільтр ували через фільтр ли EtOAc (2 ´200мл) та потім водну фазу підкисляіз розміром отворів 0,45мкм та упарювали досуха, ли за допомогою 1н. НСl (приблизно 70мл -кінцеве одержуючи сечовину 5 у вигляді твердої речовини значення рН