Спосіб лікування віл/сніду шляхом прийому без їжі або в умовах голодування твердого фармацевтичного дозованого складу інгібітора віл-протеази

1. Спосіб лікування ВІЛ/СНІДу, що включає введення суб'єктові, який потребує такого лікування, твердої фармацевтичної дозованої форми, причому вказана дозована форма приймається вказаним пацієнтом без їжі або в умовах голодування, і вказана дозована форма містить лопінавір і ритонавір у вигляді твердого розчину або твердої дисперсії; фармацевтично прийнятний водорозчинний полімер, який має температуру склування Tс щонайменше 50 °C і фармацевтично прийнятну поверхнево-активну речовину, яка має значення гідрофільно-ліпофільного балансу (ГЛБ) від 4 до 10. 2. Спосіб за п. 1, в якому вказана фармацевтично прийнятна поверхнево-активна речовина вибрана із простого ефіру поліоксіетиленалкілу, поліоксіетиленалкіларилового простого ефіру, складного ефіру поліетиленгліколевої жирної кислоти, алкіленгліколевого моноскладного ефіру жирної кислоти, складного ефіру жирної кислоти сахарози або моноскладного ефіру жирної кислоти сорбітану. 3. Спосіб за п. 1, в якому вказана поверхневоактивна речовина вибрана з поліоксіетилен(3)лаурилового ефіру, поліоксіети 2 (19) 1 3 89220 4 лоти/співполімеру метилметакрилату, бутилметаПЕГ-400 дилаурату, ПЕГ-300 дистеарату, ПЕГ-300 крилату/співполімеру 2діолеату, монолаурату пропіленгліколю, моностедиметиламіноетилметакрилату, поарату сахарози, дистеарату сахарози, монолауралі(гідроксіалкілакрилату), поту сахарози, дилаурату сахарози, монолаурату лі(гідроксіалкілметакрилату), співполімеру вініласорбітану, моноолеату сорбітану, монопальмітату цетату й кротонової кислоти, частково сорбітану, стеарату сорбітану. гідролізованого полівінілацетату, карагінану, гала12. Спосіб за п. 1, в якому вказана дозована форктоманану або ксантанової смоли. ма містить 50-85 мас. % від дозованої форми за8. Спосіб за п. 1, в якому вказаний фармацевтично значеного водорозчинного полімеру і 2-20 мас. % прийнятний водорозчинний полімер являє собою від дозованої форми вказаної поверхнево-активної співполімер N-вінілпіролідону й вінілацетату. речовини. 9. Спосіб за п. 1, в якому вказаний фармацевтично 13. Спосіб за п. 1, в якому вказаний водорозчинприйнятний водорозчинний полімер являє собою ний полімер являє собою співполімер Nкоповідон. вінілпіролідону й вінілацетату й вказана поверхне10. Спосіб за п. 1, в якому вказаний водорозчинво-активна речовина являє собою складний ефір ний полімер вибраний із групи, що складається з жирної кислоти сорбітану. гомополімеру N-вініллактаму, співполімеру N14. Спосіб за п. 1, в якому вказаний водорозчинвініллактаму, складного ефіру целюлози, простого ний полімер являє собою коповідон і вказана поефіру целюлози, оксиду поліалкілену, поліакрилаверхнево-активна речовина являє собою монолату, поліметакрилату, поліакриламіду, полівініловоурат сорбітану. го спирту, полімеру вінілацетату, олігосахариду й 15. Спосіб за п. 14, в якому вказана дозована фополісахариду, рма містить 50-85 мас. % від дозованої форми і де вказана фармацевтично прийнятна поверхнезазначеного водорозчинного полімеру й 2-20мас.% во-активна речовина вибрана із групи, що складавід дозованої форми вказаної поверхнево-активної ється з простого ефіру поліоксіетиленалкілу, поліречовини. оксіетиленалкіларилового простого ефіру, 16. Спосіб за п. 1, в якому вказаний ритонавір і складного ефіру поліетиленгліколевої жирної кислопінавір представлені у вигляді твердої дисперсії. лоти, алкіленгліколевого моноскладного ефіру 17. Спосіб за п. 1, в якому вказаний ритонавір і жирної кислоти, складного ефіру жирної кислоти лопінавір представлені у вигляді твердого розчисахарози й моноскладного ефіру жирної кислоти ну. сорбітану. 18. Спосіб за п. 13, в якому вказаний ритонавір і 11. Спосіб за п. 1, в якому вказаний водорозчинлопінавір представлені у вигляді твердої дисперсії. ний полімер вибраний із групи, що складається з 19. Спосіб за п. 13, в якому вказаний ритонавір і гомополімеру N-вінілпіролідону, співполімеру Nлопінавір представлені у вигляді твердого розчивінілпіролідону, співполімеру N-вінілпіролідону й ну. вінілацетату, співполімеру N-вінілпіролідону або 20. Спосіб за п. 14, в якому вказаний ритонавір і вінілпропіонату, полівінілпіролідону, метилцелюлопінавір представлені у вигляді твердої дисперсії. лози, етилцелюлози, гідроксіалкілцелюлози, гідро21. Спосіб за п. 14, в якому вказаний ритонавір і ксипропілцелюлози, гідроксіалкілалкілцелюлози, лопінавір представлені у вигляді твердого розчигідроксипропілметилцелюлози, фталату целюлози, ну. сукцинату целюлози, фталату ацетилцелюлози, 22. Спосіб за п. 11, в якому вказаний ритонавір і фталату гідроксипропілметилцелюлози, сукцинату лопінавір представлені у вигляді твердої дисперсії. гідроксипропілметилцелюлози, ацетат сукцинату 23. Спосіб за п. 11, в якому вказаний ритонавір і гідроксипропілметилцелюлози, поліетиленоксиду, лопінавір представлені у вигляді твердого розчиполіпропіленоксиду, співполімеру оксиду етилену ну. й оксиду пропілену, метакрилової кисло24. Спосіб за п. 15, в якому вказаний ритонавір і ти/співполімеру етилакрилату, метакрилової кислопінавір представлені у вигляді твердого розчилоти/співполімеру метилметакрилату, бутилметану. крилату/співполімеру 225. Спосіб лікування ВІЛ/СНІДу, що включає введиметиламіноетилметакрилату, подення суб'єктові, який потребує такого лікування, лі(гідроксіалкілакрилату), потвердої фармацевтичної дозованої форми, причолі(гідроксіалкілметакрилату), співполімеру вініламу вказана дозована форма приймається вказацетату й кротонової кислоти, частково ним пацієнтом без їжі або в умовах голодування, і гідролізованого полівінілацетату, карагінану, галавказана дозована форма містить лопінавір і ритоктоманану й ксантанової смоли, навір у вигляді твердого розчину або твердої дисі де вказана поверхнево-активна речовина вибраперсії; фармацевтично прийнятний водорозчинний на із групи, що складається з поліоксіетиполімер, який має температуру склування Tс щолен(3)лаурилового ефіру, поліоксіетинайменше 50 °C і комбінації поверхнево-активних лен(5)цетилового ефіру, речовин, які мають значення гідрофільнополіоксіетилен(2)стеарилового ефіру, поліоксіетиліпофільного балансу (ГЛБ) від 4 до 10. лен(5)стеарилового ефіру, поліоксіети26. Спосіб за п. 25, в якому вказаний ритонавір і лен(2)нонілфенілового ефіру, поліоксіетилопінавір представлені у вигляді твердого розчилен(3)нонілфенілового ефіру, ну. поліоксіетилен(4)нонілфенілового ефіру, поліоксі27. Спосіб лікування ВІЛ/СНІДу, що включає ввеетилен(3)октилфенілового ефіру, ПЕГ-200 монодення суб'єктові, який потребує такого лікування, лаурату, ПЕГ-200 дилаурату, ПЕГ-300 дилаурату, твердої фармацевтичної дозованої форми, причо 5 89220 6 му вказана дозована форма приймається вказаодну фармацевтично прийнятну поверхневоним пацієнтом без їжі або в умовах голодування й активну речовину, причому вказана фармацевтичвказана дозована форма містить нерозчинну фоно прийнятна поверхнево-активна речовина місрму лопінавіру. тить поверхнево-активну речовину зі значенням 28. Спосіб за п. 27, в якому вказана нерозчинна гідрофільно-ліпофільного балансу (ГЛБ) від 4 до форма лопінавіру представлена у вигляді твердої 10. дисперсії лопінавіру в матриці, де вказана матриця 31. Спосіб за п. 30, в якому вказаний щонайменше містить щонайменше один фармацевтично прийнодин фармацевтично прийнятний водорозчинний ятний водорозчинний полімер і щонайменше одну полімер має температуру склування Tс щонаймефармацевтично прийнятну поверхнево-активну нше 50 °C. речовину, причому вказана фармацевтично при32. Спосіб за п. 30, в якому вказаний щонайменше йнятна поверхнево-активна речовина містить поодин фармацевтично прийнятний водорозчинний верхнево-активну речовину зі значенням гідрофіполімер містить співполімер N-вінілпіролідону й льно-ліпофільного балансу (ГЛБ) від 4 до 10. вінілацетату й вказана поверхнево-активна речо29. Спосіб за п. 28, в якому вказаний щонайменше вина зі значенням гідрофільно-ліпофільного балаодин фармацевтично прийнятний водорозчинний нсу (ГЛБ) від 4 до 10 являє собою моноскладний полімер має температуру склування Tс щонаймеефір жирної кислоти сорбітану. нше 50 °C. 33. Спосіб за п. 30, в якому вказаний щонайменше 30. Спосіб за п. 27, в якому вказана нерозчинна один фармацевтично прийнятний водорозчинний форма лопінавіру представлена у вигляді твердополімер містить коповідон і вказана поверхневого розчину лопінавіру в матриці, де вказана матактивна речовина зі значенням гідрофільнориця містить щонайменше один фармацевтично ліпофільного балансу (ГЛБ) від 4 до 10 являє соприйнятний водорозчинний полімер і щонайменше бою моноскладний ефір сорбітану монолаурату. Даний винахід стосується фармацевтичного дозованого складу, і більш конкретно, стосується фармацевтичного дозованого складу, що містить інгібітор протеази ВІЛ. Мільйони людей у всьому світі хворі на ВІЛ/СНІД, і кожний рік імовірність зараження отримують мільйони інших людей. У цей час для лікування ВІЛ/СНІДу доступні численні ліки, які включають в себе інгібітори протеази ВІЛ (ІП), нуклеозидні/нуклеотидні інгібітори зворотної транскриптази (НІЗТ) і ненуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази (НІЗТ). Найбільш сучасні схеми лікування вимагають комбінації щонайменше трьох ліків, частіше за все двох НІЗТ і або ІП або НІЗТ. ІП є погано розчинними і представляють велику складність при створені складів. Спочатку ІП забезпечувалися у вигляді рідких складів, в яких був розчинений компонент ІП. У даний час найбільш широко використовуваними дозованими формами ІП є желатинові капсули, які містять розчин - заповнювач, в якому розчинений активний компонент. Розчини - заповнювачі, необхідні для розчинення ІП, часто містять наповнювачі, які викликають дискомфорт або дратують шлунковокишковий тракт. Крім того, в цих дозованих формах можна розчиняти тільки обмежену кількість ІП, що таким чином обмежує кількість ІП, яка вміщується в кожну желатинову капсулу. Для отримання необхідної дози окремого ІП хворий повинен приймати декілька желатинових капсул за будь-який заданий час прийому, який повторюють декілька разів на день. Як згадано вище, лікування хворих на ВІЛ включає в себе множину ліків, в число яких зазвичай входить ІП. Крім того, для цих хворих часто необхідні додаткові ліки, такі як антибіотики і гіполіпідемічні засоби для контролю опортуністичних інфекцій і інших захворювань або станів, до яких вони можуть бути схильні. Отже, ці хворі протягом одного дня можуть приймати надзвичайно велику кількість ліків різних дозованих форм. Такі схеми лікування додатково ускладнюються тим фактом, що для деяких з дозованих форм (що включають в себе деякі ІП) необхідне зберігання в прохолодних умовах для запобігання розпаду активних компонентів. Для суб'єктів, які проживають в економічно нерозвинених країнах або країнах, що розвиваються, де холодильники в домашньому господарстві не поширені, такі умови зберігання представляють особливо складну дилему. Також спостерігалася варіабельність рівнів у крові активного компонента у різних суб'єктів і навіть в одного і того ж суб'єкта після введення ІП з желатинових капсул. Таким чином, у деяких хворих, які одержують лікування, рівні ІП в крові можуть бути дуже високими або дуже низькими. У свою чергу, у хворих з високим рівнем лікарського засобу в крові це може призводити до небажаних побічних ефектів, або у хворих, які мають низькі рівні в крові лікарського засобу, лікування може стати менш ефективним або неефективним. Для підвищення біодоступності ІП хворим з метою підвищення загальної біодоступності активного компонента рекомендовано приймати склад в желатиновій капсулі після їжі. Біодоступність може додатково варіювати залежно від вмісту жиру в кожній їжі. На жаль, багато хворих не завжди дотримуються цього порядку через складність схем свого лікування або з інших причин. Часто хворі здійснюють прийом ліків натщесерце, що призводить до низької біодоступності лікарського засобу, і можливо, до неефективності лікування. У зв'язку з цим бажано отримати дозовану форму ІП, в якій знижені або відсутні побічні ефекти з боку шлунково-кишкового тракту. Також бажано отримати таку дозовану форму, яка для змен 7 89220 8 шення лікарського навантаження на хворого може 100. У деяких випадках, коли склад має зовнішнє вміщувати більшу кількість активного компонента. покриття, масу покриття можна або включати в Крім того, бажано отримати дозовану форму, яка загальну масу або виключати з неї. забезпечує малу варіабельність рівня в крові ІП у Вираз "голодна витримка/стан або умова госуб'єкта і в межах популяції хворих. Іншою бажалоду" загалом визначають як 10 годин утримання ною ознакою буде дозована форма, яка забезпевід їжі до прийому ліків і 4 години після прийому чує схожі рівні ІП в крові незалежно від часу приліків, разом з тим фахівці в даній галузі техніки йому ліків відносно їжі. Ще однією бажаною визнають інші різні режими, які також можна вваознакою буде дозована форма, яка не вимагає жати голодуванням або станом голоду. охолоджування для запобігання розпаду ІП. Вираз "умова їжі помірно жирної" визначають Було несподівано виявлено, що при створені як отримання їжі, калорійність якої складає близьскладу нерозчиненої форми ІП (зокрема, лопінавіко 500-600ккал, в якій 20-30% калорій отримують з ру і комбінації лопінавіру/ритонавіру) в фармацевжирів, що приймаються приблизно за 30 хвилин до тичній дозованій формі, можна подолати всі вищеприйому ліків. зазначені недоліки, пов'язані з дозованими Вираз "умова їжі з високим вмістом жирів" виформами, що містять розчинений ІП. Зокрема, значають як отримання їжі, калорійність якої склафармацевтичні дозовані форми, які містять нероздає близько 1000ккал, в якій 50-55% калорій отричинений ІП, знижують лікарське навантаження у мують з жирів, які приймаються приблизно за 30 хворих на ВІЛ, в основному внаслідок можливого хвилин до прийому ліків, і в даному винаході викозбільшення вмісту лікарського засобу в цих скларистовується по відношенню до "стану ситості", дах. Додатково, такі склади здатні зберігатися при разом з тим фахівці в даній галузі техніки визнакімнатній температурі і не вимагають охолоджують різні умови їжі, які також вважаються станом вання. Крім того, ці склади забезпечують більш ситості. постійний рівень ІП в крові у хворих, які одержують Термін "твердий розчин" визначають як систетаке лікування, що сприяє забезпеченню ефективму в твердому стані, в якій лікарський засіб диспеної терапевтичної користі і знижує побічні ефекти. рговано на молекулярному рівні у всій матриці Додатково, зі складом згідно з даним винаходом таким чином, що вся система є хімічно і фізично можна досягнути таких постійних рівнів в крові однорідною або гомогенною. незалежно від їжі хворим і від типу їжі. ВважаєтьТермін "тверда дисперсія" визначають як сисся, що в даному винаході вперше була створена тему, що має частинки малого розміру, зазвичай нерозчинена форма лопінавіру в твердій дозоваменше 400мкм, більш звичайний розмір яких скланій формі. Враховуючи переваги, властиві такому дає менше 100мкм і найбільш звичайний розмір складу, це представляє подальший прорив в лікускладає менше 10мкм, однієї фази, дисперговані в ванні ВІЛ, який буде сприяти полегшенню складіншій фазі (в фазі носія). них схем лікування, що призначаються в цей час Придатні ІП для використання згідно з даним хворим на ВІЛ. винаходом, включають в себе без обмеження Опис креслень (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-метил-N-((2-ізопропіл-4Фіг.1 показує графіки з прямокутниками (нижні тіазоліл)метил)аміно)карбоніл)-L-валініл)аміно-2і верхні частини) і штрихами (5 і 95 процентилів) (N-((5-тіазоліл)метоксикарбоніл)аміно)аміно-1,6для ділянки під кривою AUC лопінавіру в умовах дифеніл-3-гідроксигексан (ритонавір); (2S,3S,5S)різної їжі; і 2-(2,6-диметилфеноксіацетил)аміно-3-гідрокси-5Фіг.2 показує графіки з прямокутниками (нижні [2S-(1-тетрагідропіримід-2-оніл)-3і верхні частини) і штрихами (5 і 95 процентилів) метилбутаноїл]аміно-1,6-дифенілгексан (АВТ-378; для максимальної концентрації Cmax лопінавіру в лопінавір); N-(2(R)-гідрокси-1(S)-інданіл)-2(R)умовах різної їжі. фенілметил-4(S)-гідрокси-5-(1-(4-(3Визначення пиридилметил)-2(S)-N'-(третбутилкарбоксамідо)піперазиніл))пентанамід (індиТермін "AUC " означає ділянку під кривою навір); N-трет-бутилдекагідро-2-[2(R)-гідрокси-4концентрації від часу (AUC), що екстраполюється феніл-3(S)-[[N-(2-хінолілкарбоніл)-Lдо нескінченості, або ділянку під кривою AUC аспарагініл]аміно]бутил]-(4аS,8аS)-ізохінолін-3(S)останньої відміченої точки часу + (остання вимірякарбоксамід (саквінавір); 5(S)-Вос-аміно-4(S)на концентрація/стала швидкості виведення). гідрокси-6-феніл-2(R)фенілметилгексаноїл-(L)-VаlТермін "Сmах" означає максимальну концент(L)-Рhе-морфолін-4-іламід; 1-нафтоксіацетил-бетарацію активного компонента, що спостерігається в метилтіо-Аlа-(2S,3S)-3-аміно-2-гідрокси-4плазмі. бутаноїл-1,3-тіазолідин-4-трет-бутіламід; 5Термін "фармацевтично прийнятний", який виізохіноліноксіацетил-бета-метилтіо-Аlа-(2S,3S)-3користовується в даному винахід, визначають як аміно-2-гідрокси-4-бутаноїл-1,3-тіазолідин-4-третфункціональні групи або сполуки, які в межах оббутіламід; [1S-[1R-(R-),2S*])-N1[3-[(1,1ґрунтованого медичного висновку підходять для диметилетил)аміно]карбоніл](2використання при контакті з тканинами людини і метилпропіл)аміно]-2-гідрокси-1нижчих ссавців без небажаної токсичності, роздра(фенілметил)пропіл]-2-[(2тування, алергічної реакції і т.п., і мають співвиміхінолінілкарбоніл)аміно]бутандіамід; ампренавір рне прийнятне співвідношення користі/ризику. (VX-478); DMP-323; DMP-450; AG1343 (нелфинаТермін "процент за масою" або "масовий провір); атазанавір (BMS 232,632); типранавір; паліцент" або "Мас.%" визначають як масу окремого навір; ТМС-114; RO033-4649; фосампренавір компонента в сполуці, розділену на загальну масу (GW433908); Р-1946; BMS 186,318; SC-55389a; всіх компонентів в складі, і потім помножену на 9 89220 10 BILA 1096 BS; і U-140690, або їх будь-які комбінаскладу таких дозованих форм, включають в себе ції, які використовуються або для дії ІП або іншим обволікаючі матеріали або складові домішки, такі чином, таким, як у випадку з ритонавіром, який як підсилювачі всмоктування, антиоксиданти, зв'яіноді можна застосовувати як інгібітор цитохромзувальні речовини, буферні речовини, речовини Р450 монооксигенази (інакше званого "рKдля покриття, барвники, розріджувачі, розпушувабустером). Переважними ІП є лопінавір і ритональні речовини, емульгатори, замінники, наповнювір, єдині або в комбінації. вачі, ароматичні речовини, зволожувальні речовиЗагалом, дозовані форми даного винаходу буни, мастильні речовини, консерванти, пропеленти, дуть містити терапевтично ефективну кількість розділювальні речовини, стерилізувальні речовищонайменше одного ІП. Конкретний терапевтично ни, підсолоджувачі, солюбілізатори та їх суміші. ефективний рівень дози для будь-якого конкретноНаповнювачі для сполук, які вводяться пероральго хворого буде залежати від множини чинників, но в твердих дозованих формах, включають в сеякі включають в себе тяжкість захворювання; від бе агар, альгінову кислоту, гідроксид алюмінію, дії конкретної використовуваної сполуки; конкретбензилбензоат, 1,3-бутиленгліколь, рицинову олія, ної використовуваної композиції; віку, маси тіла, целюлозу, ацетилцелюлозу, олію какао, кукурузагального стану здоров'я, статі і харчування хводзяний крохмаль, кукурудзяну олію, бавовняну рого; від часу введення і швидкості виведення конолію, етиловий спирт, етилацетат, етилкарбонат, кретної використовуваної сполуки; від тривалості етилцелюлозу, етиллаурат, етилолеат, желатин, лікування; лікарських засобів, які використовуютьолію пшеничних зародків, глюкозу, гліцерин, арахіся в комбінації, або симптоматичних засобів з консову олію, ізопропіловий спирт, ізотонічний розчин, кретною використовуваною сполукою; і від інших лактозу, гідроксид магнію, стеарат магнію, солод, чинників, відомих рядовому фахівцеві в галузі меоливкову олію, горіхову олію, солі фосфату калію, дицини. Наприклад, в даній галузі техніки відомо, картопляний крохмаль, пропіленгліколь, тальк, що для досягнення бажаного терапевтичного ефетрагакант, воду, сафлорову олію, сезамову олію, кту починають з рівня дози сполуки нижче необнатрієву сіль карбоксиметилцелюлози, лаурилсухідного і поступово збільшують дозування до досяльфат натрію, солі фосфату натрію, соєву олію, гнення бажаного ефекту. Разом з тим, зазвичай сахарозу, тетрагідрофурфуриловий спирт і їх суфармацевтична дозована форма даного винаходу міші. буде містити інгібітор протеази ВІЛ або комбінацію Переважна дозована форма зазвичай буде міінгібіторів протеази ВІЛ у кількості від близько 5 до стити щонайменше один інгібітор протеази ВІЛ в близько 30% від загальної маси дозованої форми, терапевтично ефективній кількості, щонайменше переважно від близько 10 до близько 25% від заодин фармацевтично прийнятний розчинний у воді гальної маси дозованої форми. Переважно, дозополімер і щонайменше одну фармацевтично привана форма буде містити ІП в кількості між близьйнятну поверхнево-активну речовину. ко 10мг до близько 1500мг. Найбільш переважно, Більш переважно, в складі однієї з вищезазнадозована форма буде містити лопінавір і ритоначених фармацевтичних дозованих форм можна вір в зразковому співвідношенні відповідно 4:1. вводити твердий розчин або тверду дисперсію. Переважна доза лопінавіру і ритонавіру складає Такі розчини або дисперсії можна вводити з привідповідно 400мг і 100мг, які можна рівномірно датними фармацевтично прийнятними розчиннирозділяти між багаторазовими дозами дозованої ми у воді полімерами, які включають в себе, без форми, переважно між двома. Розуміється, що обмеження перерахованими, розчині у воді полібагаторазові дози, зазвичай дві, можна давати в мери, що мають температуру склування Тс щозаданий день. найменше близько 50°С, переважно щонайменше Зазвичай фармацевтичні дозовані форми, які близько 60°С, найбільш переважно від близько забезпечуються даним винаходом, будуть містити 80°С до близько 180°С. Способи визначення зна"нерозчинений" ІП. На відміну від існуючих желачення Тс органічних полімерів описані у другому тинових капсул, наповнених розчиненим в розчинвипуску "Introduction to Physical Polymer Science", нику ІП, нерозчинені ІП, згідно з використанням в 2nd Edition, L.H. Sperling, опублікованому John даному винаході, означають, що ІП знаходиться в Wiley & Sons, Inc, 1992. Значення Тс можна розратвердій формі і не розчинений в рідкому носії в ховувати як зважену суму значень Тс для гомопойого кінцевій дозованій формі. Наприклад, тверді лімерів, отриману зі значень Тс кожного з окремих форми ІП можуть включати в себе кристалічні, мономерів, тобто мономерів, які складають політонкодисперсні кристалічні форми, кристалічні мер: Тс= WiXi, де W є процентом маси мономеру і наночастинки, аморфні, тонкодисперсні аморфні в органічному полімері і X є значенням Тс для гоформи, аморфні наночастинки або переважно мополімеру, який отримується з мономеру і. Знааморфні тверді форми ІП. чення Тс для гомополімерів можна взяти з другого Для використання згідно з даним винаходом випуску керівництва "Polymer Handbook", 2nd підходять багато фармацевтичних дозованих Edition, авторів J. Brandrup і Е.Н. Immergut, Editors, форм; вибір цих форм, заснований на властивосопублікованому John Wiley & Sons, Inc., 1975. тях дозованих форм, які забезпечуються даним Розчині у воді полімери, які мають Тс згідно з винаходом, відомий рядовому фахівцеві в цій ганаведеним вище визначенням, дозволяють виголузі техніки. Наприклад, тверді дозовані форми, товляти тверді розчини або тверді дисперсії, які є які вводяться перорально, включають в себе капмеханічно стійкими і які мають достатню темперасули, драже, гранули, пілюлі, порошки і таблетки, турну стійкість в межах звичайних температурних але не обмежені вищепереліченим. Наповнювачі, діапазонів, таким чином, щоб можна було викорисякі зазвичай використовуються для створення товувати тверді розчини або тверді дисперсії як 11 89220 12 дозовані форми без подальшої обробки, або їх рофільно-ліпофільного балансу (ГЛБ) від близько можна було пресувати в таблетки, задіюючи тільки 4 до близько 10, переважно від близько 7 до блиневелику кількість допоміжних речовин для таблезько 9. Система ГЛБ (Fiedler, H.B., Fiedler, H.B., тування. Encylopedia of Excipients, 5th ed., Aulendorf: ECVРозчинний у воді полімер, який міститься в пеEditio-Cantor-Verlag (2002)), класифікує поверхнереважній дозованій формі, є полімером, який при во-активні речовини за числовими значеннями, розчинені в 2% (маса/об'єм) водному розчині при при цьому ліпофільні речовини набувають низьких 20°С переважно має уявну в'язкість, що складає значень ГЛБ і гідрофільні речовини набувають від близько 1 до близько 5000мПа·с, і більш перевисоких значень ГЛБ. важно від близько 1 до близько 700мПа·с, і найПоверхнево-активні речовини, які мають знабільш переважно від близько 5 до близько чення ГЛБ від близько 4 до близько 10, придатні 100мПа·с. для використання в даному винаході, включають в Розчині у воді полімери, придатні для викориссебе, без обмеження перерахованими, простий тання в переважній дозованій формі даного винаефір поліоксіетиленалкілу, наприклад, поліоксіеходу, включають в себе, без обмеження перерахотилен (3) лауриловий ефір, поліоксіетилен (5) цеваними, гомополімери і співполімери Nтиловий ефір, поліоксіетилен (2) стеариловий вініллактамів, особливо гомополімери і співполіефір, поліоксіетилен (5) стеариловий ефір; поліокмери N-вінілпіролідону, наприклад, полівінілпіросіетилен прості алкіларилові ефіри, наприклад, лідон (ПВП), співполімери N-вінілпіролідону і вініполіоксіетилен (2) нонілфеніловий ефір, поліоксіелацетату або вінілпропионату, складний ефір тилен (3) нонілфеніловий ефір, поліоксіетилен (4) целюлози і простий ефір целюлози, зокрема, менонілфеніловий ефір, поліоксіетилен (3) октилфетилцелюлозу та етилцелюлозу, гідроксіалкілцелюніловий ефір; складні ефіри поліетиленгліколевої лози, зокрема, гідроксипропілцелюлозу, гідроксіажирної кислоти, наприклад, ПЕГ-200 монолаурат, лкілалкілцелюлози, зокрема, ПЕГ-200 дилаурат, ПЕГ-300 дилаурат, ПЕГ-400 гідроксипропілметилцелюлозу, фталати або сукдилаурат, ПЕГ-300 дистеарат, ПЕГ-300 діолеат; цинати целюлози, зокрема, фталат ацетилцелюалкіленгліколеві моноскладні ефіри жирної кислолози і фталат гідроксипропілметилцелюлози, сукти, наприклад, монолаурат пропіленгліколю цинат гідроксипропілметилцелюлози або ацетат (Lauroglycol ); складні ефіри жирної кислоти сахасукцинат гідроксипропілметилцелюлози; високорози, наприклад, моностеарат сахарози, дистеамолекулярні оксиди поліалкілену, такі як поліетират сахарози, монолаурат сахарози, дилаурат саленоксид і поліпропіленоксид і співполімери оксихарози; або моноскладні ефіри жирної кислоти ду етилену та оксиду пропілену, поліакрилати і сорбітану, такий як монолаурат сорбітану (Span поліметакрилати, такі як метакрилова кисло20), сорбітану моноолеат, монопальмітат сорбітата/співполімери етилакрилату, метакрилова кисну (Span 40), або сорбітану стеарат, або суміші лота/співполімери метилметакрилату, бутилметаодного або більше цих компонентів. крилат/співполімери 2-диметиламіноетил Переважними є складні моноефіри жирної киметакрилату, полі(гідроксіалкіл акрилати), послоти сорбітану, і особливо переважними монолалі(гідроксіалкіл метакрилати), поліакріламіди, поурат сорбітану і монопальмітат сорбітану. лімери вінілацетату, такі як співполімери вінілацеПереважна дозована форма даного винаходу тату та кротонової кислоти, частково містить поверхнево-активну речовину або комбігідролізованого полівінілацетату (також званого націю поверхнево-активних речовин в кількості від частково омиленим "полівініловим спиртом"), поліблизько 2 до близько 20% від загальної маси довініловий спирт, оліго- і полісахариди, такі як каразованої форми, переважно від близько 3 до близьгінани, галактоманани і ксантанова смола, або ко 15% від загальної маси дозованої форми. суміші одного або більше цих компонентів. Крім поверхнево-активної речовини, яка має З них переважними є гомополімери або співзначення ГЛБ від близько 4 до близько 10, переполімери N-вінілпіролідону, особливо співполімер важна дозована форма може містити додаткові N-вінілпіролідону і вінілацетату. Особливо перефармацевтично прийнятні поверхнево-активні важним полімером є співполімер, який складаєтьречовини, такі як поліоксіетиленові похідні рицися з співполімеру N-вінілпіролідону в кількості блинової олії, наприклад, поліоксіетиленгліцерину зько 60мас.% і співполімеру вінілацетату в тририцинолеат або поліоксил 35 рицинова олія кількості близько 40мас.%. (Cremophor EL; BASF Corp.) або поліоксіетиленгЗгідно з переважною дозованою формою даліцерину оксистеарат, такий як поліетиленгліколь ного винаходу, фармацевтична дозована форма 40 гідрована рицинова олія (Cremophor RH 40) містить водорозчинний полімер або будь-яку комабо поліетиленгліколь 60 гідрована рицинова олія бінацію таких полімерів у кількості від близько 50 (Cremophor RH 60); або блок-співполімери оксидо близько 85мас.% від загальної маси дозованої ду етилену та оксиду пропілену, також відомі, як форми, переважно від близько 60 до близько 80% поліоксіетиленові поліоксипропіленові блоквід загальної маси дозованої форми. співполімери або поліоксіетиленВикористовуваний у даному винаході термін поліпропіленгліколі, такі як Полоксамер 124, По"фармацевтично прийнятна поверхнево-активна локсамер® 188, Полоксамер 237, Полоксамер речовина" стосується фармацевтично прийнятної 388, Полоксамер 407 (BASF Wyandotte Corp.); неіонної поверхнево-активної речовини. В одному або моноскладний ефір жирної кислоти поліоксіеваріанті здійснення даний винахід забезпечує дотилену (20) сорбітану, наприклад, поліоксіетилену зовану форму, яка містить щонайменше одну по(20) сорбітану моноолеат (Tween 80), поліоксіеверхнево-активну речовину, що має значення гід 13 89220 14 використання розчинником є рідкий двоокис вугтилену (20) сорбітану моностеарат (Tween 60), лецю. Після приготування розплаву розчинник поліоксіетилену (20) монопальмітат сорбітану видаляють, наприклад, випарюванням. (Tween 40), поліоксіетилену (20) монолаурат У розплав можна включати різні домішки, насорбітану (Tween 20). приклад, регулятори текучості, такі як колоїдний При використані таких додаткових поверхневооксид кремнію; мастильні речовини, наповнювачі, активних речовин, зазвичай щонайменше близько розпушувальні речовини, пластифікатори, стабілі50мас.%, переважно щонайменше близько затори, такі як антиоксиданти, речовини для світ60мас.% від загальної кількості використовуваної лостійкості, акцептори радикалів, стабілізатори поверхнево-активної речовини складає поверхнепроти мікробного зараження. во-активну речовину, яка має значення ГЛБ від Плавлення і/або змішування здійснюють в заблизько 4 до близько 10. гальноприйнятому для цієї мети пристрої. ОсобДозована форма даного винаходу може вклюливо придатними пристроями є екструдери або чати в себе додаткові наповнювачі або домішки, змішувачі. Придатні екструдери включають в себе такі як, наприклад, регулятори текучості, мастильні одношнекові екструдери, екструдери з шнеками, речовини, речовини для надання об'єму (наповякі знаходяться в зачеплені, або інші багатошненювачі) і розпушувальні речовини. Такі додаткові кові екструдери, переважно двошнекові екструденаповнювачі можуть складати від близько 0 до ри, шнеки яких можуть обертатися в одному наблизько 15% від загальної маси дозованої форми. прямку або в протилежних напрямках і, Переважну дозовану форму даного винаходу необов'язково, екструдери можуть оснащуватися на основі твердої дисперсії або твердого розчину місильними дисками. Потрібно розуміти, що робочі можна виготовляти шляхом приготування твердого температури також будуть визначатися видом ексрозчину або твердої дисперсії інгібітора протеази трудера або видом конфігурації використовуваноВІЛ або комбінації інгібіторів протеази ВІЛ, в матго екструдера. Частина енергії, необхідної для риці водорозчинного полімеру і поверхневорозплавлення, змішування і розчинення компоненактивної речовини, і потім надаючи їй необхідну тів в екструдері, може забезпечуватися нагрівальформу таблетки. Альтернативно, твердий розчин ними елементами. Разом з тим, тертя і зсув матеабо твердий диспергований продукт можна подріріалу в екструдері також можуть забезпечити бнювати в гранули, наприклад, шляхом розмелюістотну кількість енергії для суміші і сприяти утвовання або дроблення, після чого гранули можна ренню гомогенного розплаву компонентів. пресувати в таблетки. Розплав знаходиться в діапазоні від пастопоДля виготовлення твердих розчинів або твердібного до в'язкого стану. Надання форми екструдих дисперсій існують різні способи, які включають дату зручно здійснювати каландром з двома вав себе екструзію з розплаву, розпилювальну сушку лами, які зустрічно обертаються із взаємно і випарювання з розчину з переважною екструзією відповідними виїмками на їх поверхні. При викориз розплаву. стані валів з різними формами виїмок можна Спосіб екструзії з розплаву містить етапи приотримувати широкий діапазон форм таблеток. готування гомогенного розплаву інгібітора протеаАльтернативно, екструдат розрізають на шматочки зи ВІЛ або комбінації інгібіторів протеази ВІЛ, воабо перед затвердінням(гаряча нарізка), або після дорозчинного полімеру і поверхнево-активної нього (холодна нарізка). речовини, та охолоджування розплаву до його Продукт твердого розчину або твердої диспеотвердіння. "Плавлення" означає перехід в рідкий рсії, який отримується, необов'язково розмелюють або еластичний стан, в якому один компонент моабо подрібнюють в гранули. Потім гранули можна же ставати гомогенно введеним в інший компопресувати. Пресування означає спосіб, за допомонент. Зазвичай один продукт буде розплавлятися, гою якого порошкова маса, що містить гранули, і інші продукти будуть розчинятися в розплаві, ущільняється під високим тиском для отримання утворюючи таким чином розчин. Плавлення зазвипресованого продукту з низькою пористістю, начай охоплює нагрівання водорозчинного полімеру приклад, таблетки. Стискання порошкової маси вище температури розм'якшення. Виготовлення зазвичай здійснюють в таблетувальному пресі, розплаву можна здійснювати множиною шляхів. більш конкретно, в стальній прес-формі між двома Змішування компонентів може відбуватися перед рухомими пуансонами. Безумовно, якщо тверда утворенням розплаву, під час або після нього. Надозована форма даного винаходу містить комбіприклад, компоненти спочатку можна змішувати і націю більше ніж одного інгібітора протеази ВІЛ потім розплавляти або одночасно змішувати і роз(або комбінацію інгібітора протеази ВІЛ з іншими плавляти, зазвичай розплав гомогенізують для одним або більше активними компонентами), моефективного диспергування активних компонентів. жливо роздільне приготування продуктів окремих Також, може бути зручним спочатку розплавляти активних компонентів з твердого розчину або твеводорозчинний полімер і потім змішувати і гомогердої дисперсії і змішування розмелених або подрінізувати активні компоненти. бнених продуктів перед пресуванням. Зазвичай температура плавлення знаходиться Переважно для пресування гранул використов діапазоні від близько 70 до близько 250°С, перевують щонайменше одну домішку, вибирану з реважно від близько 80 близько до 180°С, найбільш гуляторів текучості, розпушувальних речовин, репереважно від близько 100 до близько 140°С. човин для надання об'єму (наповнювачів) і Активні компоненти можна використовувати як мастильних речовин. Розпушувальні речовини є або у вигляді розчину або дисперсії у придатносприяють швидкому розпаду пресованого продукту му розчиннику, такому, як спирти, аліфатичні вугв шлунку і зберігають гранули, які вивільняються леводні або складні ефіри. Іншим можливим для 15 89220 16 роздільно один від одного. Придатні розпушувальве покриття зазвичай включає в себе полімерний ні речовини являють собою зшиті полімери, такі як плівкоутворювальний матеріал, такий як гідроксизшитий полівінілпіролідон і зшита карбоксиметилпропілметилцелюлоза, гідроксипропілцелюлоза і целюлоза натрію. Придатні речовини для надання співполімери метакрилату або акрилату. Крім плівоб'єму (також звані "наповнювачами") вибирають з коутворювального полімеру, плівкове покриття лактози, вторинного кислого фосфату кальцію, може додатково містити пластифікатор, наприклад, поліетиленгліколь, поверхнево-активну ремікрокристалічної целюлози (Avicell , силікатів, човина, наприклад, типу Tween , і необов'язково особливо з діоксиду кремнію, оксиду магнію, тальку, картопляного або кукурудзяного крохмалю, пігмент, наприклад, діоксид титану або оксиди ізомальтози, полівінілового спирту. заліза. Плівкове покриття може також містити Придатні регулятори текучості вибирають з тальк як протиадгезивну речовину. Плівкове покриття зазвичай складає менше, ніж близько тонкодисперсного кремнезему (Aerosil ) і тварин5мас.% дозованої форми. них або рослинних жирів або воску. Зараз вважається, що переваги, які забезпеМастильну речовину переважно використовучуються згідно з даним винаходом, відносяться до ють при пресуванні гранул. Придатні мастильні фармакокінетичних (фK) властивостей дозованої речовини вибирають з поліетиленгліколю (наприформи. Зазвичай під фармакокінетичними властиклад, який має молярну масу від 1000 до 6000), востями розуміють спосіб і міру всмоктування лістеаратів магнію і кальцію, натрію стеарилфумакарського засобу. Загальноприйняті фK параметри рату і тому подібних речовин. включають в себе AUC (або "ділянку під кривою"), Можна використовувати різні інші домішки, наяка зазвичай стосується кількості засобу, яка виприклад, барвники, такі як азобарвники, органічні значається в крові або похідних кров людини, що або неорганічні пігменти, такі як оксид алюмінію приймає засіб протягом часу. Інакше AUC вказує або діоксид титану або барвники природного пона контакт хворого з лікарським засобом. Сmах є ходження; стабілізатори, такі як антиоксиданти, іншим фK терміном, який стосується максимальречовини для надання світлостійкості, акцептори ного рівня в крові (або в похідних кров) лікарського радикалів, стабілізатори проти мікробного заразасобу протягом даної схеми його прийому. Схеми ження. прийому засобу, для яких вимірюють фK параметДозовані форми згідно з даним винаходом ри, включають в себе "клінічні випробування". Деможуть забезпечуватися у вигляді дозованих які клінічні випробування проводять в кінцевій суформ, які складаються з декількох шарів, наприкупності здорових пацієнтів-добровольців, і вони клад, пластинчатих або багатошарових таблеток. розроблені для визначення фK параметрів лікарВони можуть знаходитися у відкритій або закритій ського засобу (такого, як згадано вище), а не для формі. "Закриті дозовані форми" являють собою лікування хворих. Таким чином, кожного пацієнта форми, в яких один шар повністю оточений щоназивають членом сукупності, яка досліджується. найменше одним іншим шаром. Перевага багатоЗдійснюють ретельний контроль і моніторинг таких шарових форм полягає в тому, що можна обробклінічних випробувань, і разом з тим, між клінічниляти два несумісних один з одним активних ми випробуваннями фK параметри можуть варіюкомпонента, або що можна регулювати параметри вати у високій мірі, оскільки різні клінічні випробувивільнення активного компонента (компонентів). вання проводять на різних сукупностях пацієнтів. Наприклад, можливо забезпечувати початкову Хоча між клінічними випробуваннями існують варідозу шляхом включення в один із зовнішніх шарів анти, для фахівців в даній галузі техніки буде легактивного компонента, і підтримуючу дозу шляхом ко зрозуміти, що створення складу лікарського включення активного компонента (компонентів) у засобу для досягнення схожого набору фK паравнутрішній шар. Можна виробляти таблетки багаметрів є стандартною практикою, оскільки конкретошарового типу шляхом пресування гранул з тний набір фK параметрів є загальновідомим. двома або більше шарами. Альтернативно, можна Як згадано раніше, даний винахід забезпечує виробляти багатошарові дозовані форми спосодозовану форму, яку можна приймати, не врахобом, відомим, як "співекструзія". По суті, спосіб вуючи факт прийому їжі хворим, іноді званої "безмістить виготовлення щонайменше двох різних відносною до прийомів їжі", "можливою для прикомпозицій розплаву, як пояснюється вище, і пройому з їжею або без їжі", "такою, що не має ефекту пускання цих розплавлених композицій через прийому їжі" або схожими виразами. Зокрема, у об'єднаний пуансон співекструзії. Форма пуансона хворих натщесерце ("стан голоду") Cmax лікарсьспів екструзії залежить від необхідної форми лікого засобу і AUC лікарського засобу є схожими в карського засобу. Наприклад, придатними є пуанпорівняні з цими параметрами у хворих після їжі сони з пласким просвітом, звані щілинними матри("стан ситості"). Отже, дозована форма, яка забезцями і матриці з кільцевою щілиною. печується даним винаходом має перевагу прийому Для полегшення прийому ссавцем такої дозов будь-який час незалежно від того, їли або не їли ваної форми є переважним надання відповідної хворі за останній час. форми лікарському засобу. Тому великі таблетки, Незважаючи на попереднє визначення, не ісякі можна зручно ковтати, переважно мають не нує будь-яких повністю стандартних визначень округлу, а подовжену форму. для станів ситості і голоду. Разом з тим, зазвичай Плівкове покриття на таблетці додатково стан голоду стосується факту, що хворий не їв сприяє легкості її проковтування. Плівкове покритпевну кількість часу перед прийомом дози ліків, а тя також поліпшує смак і забезпечує приємний також не їв певну кількість часу після прийому дозовнішній вигляд. Якщо бажано, плівкове покриття зованої форми. Ці періоди часу перед прийомом і може бути ентеросолюбільним покриттям. Плівко 17 89220 18 після прийому ліків є питанням вибору, і можуть означає, що значення AUC або Cmax у 5% пацієрозташовуватися, наприклад, в інтервалі від 2 гонтів у випробуванні були вище верхніх значень, які дин до 24 годин. Стан ситості зазвичай стосується визначаються будь-яким конкретним штрихом. факту, що хворий їв в межах певного періоду часу Точно так само основа будь-якого конкретного прийому конкретних ліків. Цей період часу є варіапрямокутника (позначеного В у першому прямокубельним, але може складати, наприклад, прийом тнику і штриховому графіку на Фіг.1) представляє їжі безпосередньо перед прийомом ліків, під час, 25-у процентиль, і верхню межу будь-якого конкабо одразу після прийому ліків, зазвичай їжа ретного прямокутника (позначеного С в першому приймається протягом близько години після припрямокутнику і штриховому графіку на Фіг.1) предйому ліків. Кількість з'їденої їжі, яка буде вважатиставляє 75-у процентиль. Пряма, прокладена чеся станом ситості, також є варіабельною, але зарез будь-який конкретний прямокутник, є 50-ою звичай може містити від близько 500 до близько процентиллю або медіаною будь-якої конкретної 1500 кілокалорій їжі. досліджуваної сукупності. Дозовані форми, які забезпечуються в даному Як показано на фігурах, зазвичай дані демонвинаході, будуть мати по суті схожі значення Cmax струють, що варіабельність, пов'язана з варіантом і AUC у хворих в стані голоду, а також у стані здійснення даного винаходу, є меншою, ніж пов'яситості, незалежно від дози, яка приймається. Зозана з існуючим складом желатинових капсул. При крема, значення окремих відношень пацієнтів в аналізі Фіг.1, яка показує дозовані форми, що даються в умовах голоду (наприклад), відмінності сукупності пацієнтів як для Cmax, так і для AUC у між 95-ою процентиллю і 5-ою процентиллю желастані ситості до стану голоду будуть знаходитися в тинової капсули є більше, ніж відмінності між 95діапазоні від близько 0,7 до близько 1,43; більш ою процентиллю і 5-ою процентиллю варіанту переважно в діапазоні від близько 0,75 до близько здійснення даного винаходу. Це трансформується 1,35; і найбільш переважно від близько 0,8 до блив факт, що терапевтичний ефект в більшій частині зько 1,25. Таким чином, наприклад, в досліджувадосліджуваної сукупності досягається з ІП без виній сукупності 30 чоловік кожному пацієнту дають яву побічних ефектів внаслідок передозування дозу лікарського засобу у стані ситості і, через засобу. Наприклад, з метою зниження побічних відповідний період часу, дозу засобу в стані голоефектів і досягнення терапевтичних рівнів, зазвиду. AUC і Cmax для обох умов їжі обчислюють чай переважно, що відмінності між 95-ою процендля кожного пацієнта. Потім значення AUC для тиллю AUC і 5-ою процентиллю AUC будь-якої стану ситість ділять на значення AUC для стану заданої досліджуваної сукупності, яка приймає голоду для кожного пацієнта. Потім значення дозовану форму, що забезпечується даним винаокремих пацієнтів підсумовують, після чого ділять ходом (незалежно від їжі або голоду в сукупності), на кількість пацієнтів, які завершили випробуванскладають менше, ніж близько 180, більш переваня, щоб прийти до середнього значення AUC для жно менше, ніж близько 175, ще більш переважно всіх пацієнтів, що завершили випробування. Сеременше, ніж близько 165, і найбільш переважно днє значення Cmax обчислюють подібним чином. менше, ніж близько 160. В умовах голоду переваЯкщо середнє значення відношень станів ситості жно, що відмінності між 95-ою процентиллю AUC до стану голоду для значень Cmax або AUC всіх і 5-ою процентиллю AUC в будь-якій заданій допацієнтів в даному випробуванні знаходиться в сліджуваній сукупності, яка приймає дозовану фодіапазоні, наприклад, від 0,7 до 1,43, то дозовану рму, що забезпечується даним винаходом, склаформу, яка надається пацієнтам, можна вважати дають менше, ніж близько 170, більш переважно можливою для введення безвідносно до стану менше, ніж близько 160, і найбільш переважно ситості або голоду у пацієнта. менше, ніж близько 150. В умовах ситості є переЯк також раніше згадано, дозовані форми, які важним, що відмінності між 95-ою процентиллю забезпечуються даним винаходом, мають меншу AUC і 5-ою процентиллю AUC в будь-якій даній варіабельність, ніж інші склади на основі желатидосліджуваній сукупності, яка приймає дозовану нових капсул, які містять розчинену форму лікарформу, що забезпечується даним винаходом, ського засобу або засобів. Ця відсутність варіабескладають менше, ніж близько 130, більш перевальності доведена на Фіг.1 і Фіг.2, на яких наведене жно менше, ніж близько 120, і найбільш переважно порівняння даних AUC і Cmax варіанту здійсненменше, ніж близько 110. ня даного винаходу і даних желатинової капсули, Аналогічно відмінностям між 95-ою і 5-ою прощо є на ринку, яка містить розчинений ІП. Як покацентилями, представленими вище, відмінності між зано на фігурах, дані AUC і Cmax, пов'язані з 75-ою процентиллю і 25-ою процентиллю даних варіантом здійснення даного винаходу, показують AUC на Фіг.1 також є дуже важливими для демонменшу варіабельність. Зокрема, схеми являють страції відсутності варіабельності в дозованих собою графіки даних "прямокутників і штрихів", що формах даного винаходу. Зазвичай переважно, що порівнюють два вказаних склади, в яких будь-який відмінності між 75-ою процентиллю AUC і 25-ою нижній наведений "штрих" (позначений А в перпроцентиллю AUC будь-якої заданої досліджувашому прямокутнику і штриховий графік на Фіг.1) ній сукупності, яка приймає дозовану форму, що називають "5-ою процентиллю", що означає, що забезпечується даним винаходом (незалежно від значення 5% пацієнтів у випробуванні знаходяться їжі або голоду в сукупності), складають менше, ніж нижче значень AUC або Cmax, які визначаються, близько 60, більш переважно менше, ніж близько для конкретного штриха. Верхній штрих (позначе55, ще більш переважно менше ніж близько 50. В ний D в першому прямокутнику і штриховому граумовах голоду переважно, що відмінності між 75фіку на Фіг.1) відображає "95-у процентиль", що 19 89220 20 рми даного винаходу, переважно, що відмінність ою процентиллю AUC і 25-ою процентиллю між 95-ою процентиллю і 5-ою процентиллю склаAUC будь-якої заданої досліджуваної сукупності, дає менше, ніж близько 12, більш переважно меняка приймає дозовану форму, що забезпечується ше, ніж близько 11. даним винаходом, складають менше, ніж близько Відносно опису представлених вище чисел 65, більш переважно менше, ніж близько 60 і найнеобхідно підкреслити, що при згадці хворого, більш переважно менше, ніж близько 55. В умовах який приймає дозовану форму даного винаходу, ситості переважно, що відмінність між 75-ою протакі хворі отримують дозу ІП в багаторазових доцентиллю AUC і 25-ою процентиллю AUC в зованих формах. Більш конкретно, так звана дозобудь-якій заданій досліджуваній сукупності, яка вана форма містила 400мг лопінавіру і 100мг риприймає дозовану форму, що забезпечується датонавіру, рівномірно розділених між двома ним винаходом, складає менше, ніж близько 60, дозованими формами. Лопінавір був єдиним лібільш переважно менше, ніж близько 50 і найкарським засобом, для якого проводили вимірюбільш переважно менше, ніж близько 40. вання в цих випробуваннях, внаслідок того, що У плані діапазонів значень AUC є переважритонавір додавали не в силу його дії як ІП, але як ним, що в умовах голоду від 5-ої процентилі до 95фармакокінетичний підсилювач або бустер (ритоої процентилі значення AUC в будь-якій заданій навір сповільнює метаболізм лопінавіру). Додаткодосліджуваній сукупності, що приймає дозовану во, мається на увазі, що при використані ритонавіформу, яка забезпечується даним винаходом, ру його можна приймати окремо, а не як частину знаходяться в діапазоні від близько 33мкг на комбінованої дозованої форми. Крім того, мається год/мл до близько 175мкг на год/мл; і від 25-ої на увазі, що дані значення можуть змінюватися, процентилі до 75-ої процентилі значення AUC в наприклад, в силу варіабельності в режимі їжі і в її будь-якій заданій досліджуваній сукупності, що кількості, а також статури в досліджуваній сукупприймає дозовану форму, яка забезпечується даності. Відомо, що в сукупностях різних досліджуним винаходом, варіюють від близько 54мкг на ваних національностей можна спостерігати різну год/мл до близько 107мкг на год/мл. В умовах їжі є швидкість метаболізму лікарського засобу. Відпопереважним, що від 5-ої процентилі до 95-ої провідно, у випадках, де дані випробувань взяті з тацентилі значення AUC в будь-якій заданій досліких сукупностей, дані, швидше за все, доведеться джуваній сукупності, яка приймає дозовану форму, нормувати згідно з добре відомими в даній галузі що забезпечується даним винаходом, знаходяться техніки способами. Крім того, у випадках, коли в в діапазоні від близько 57мкг на год/мл до близько досліджуваній сукупності забезпечується, напри142мкг на год/мл; і від 25-ої процентилі до 75-ої клад, збільшення дози або зменшення дози лопіпроцентилі значення AUC в будь-якій заданій навіру, для даних, які отримуються від такого придосліджуваній сукупності, що приймає дозовану йому засобу, може бути потрібне нормування з форму, яка забезпечується даним винаходом, використанням відповідного моделювання, відомознаходяться в діапазоні від близько 75мкг на го в даній галузі техніки. Нарешті, відносно вищегод/мл до близько 109мкг на год/мл. Також перезазначеного обговорення фігур, вважається, що важно, що 5-а процентиль AUC будь-якої заданої "їжа з високим вмістом жиру" як описано на фігудосліджуваній сукупності, яка приймає дозовану рах, є станом ситості. форму, що забезпечується даним винаходом, На доповнення до забезпечення способів лікускладає більше, ніж близько 30мкг на год/мл в вання хворих людей, заражених ВІЛ/СНІДом, даумовах голоду і більше, ніж близько 50мкг на ний винахід забезпечує способи зниження побічгод/мл в умовах ситості. Нарешті, відносно AUC них ефектів, пов'язаних з лікуванням ВІЛ, способи переважно, що в умовах голоду середнє значення підвищення біодоступності ІП, способи зниження AUC складає від близько 60мкг на год/мл до блилікарського навантаження у хворих на ВІЛ/СНІД, зько 95мкг на год/мл для будь-якої заданої досліспособи зменшення варіабельності рівнів в крові джуваній сукупності, яка приймає забезпечувану ІП у хворих, які одержують ІП терапію і способи дозовану форму. забезпечення хворих ІП, які одержують ІП терапію. Аналогічно параметрам AUC, показаним на Всі ці способи містять етап забезпечення фармаФіг.1, параметри Cmax, показані на Фіг.2, також цевтичні дозовані форми, яка містить терапевтичдемонструють відсутність варіабельності, пов'язано ефективну кількість нерозчиненої форми ІП для ної з дозованими формами, що забезпечуються хворого. Переважно, ІП являє собою (2S,3S,5S)-2даним винаходом. Наприклад, виходячи з графіч(2,6-диметилфеноксіацетил)аміно-3-гідрокси-5ної схеми прямокутників і штрихів Фіг.2 для пацієн[2S-(1-тетрагідропіримід-2-оніл)-3тів в умовах голоду, які приймають дозу ІП, ствометилбутаноїл]аміно-1,6-дифенілгексан (АВТ-378; рену згідно з даним винаходом, є переважним, що лопінавір). Більш переважно, дозована форма відмінності між 95-ою процентиллю і 5-ою проценбуде містити (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-метил-N-((2тиллю складають менше, ніж близько 15, більш ізопропіл-4-тіазоліл)метил)аміно)карбоніл)-Lпереважно менше, ніж близько 13, і найбільш певалініл)аміно-2-(Н-((5реважно менше, ніж близько 11. В умовах голоду тіазоліл)метоксикарбоніл)аміно)аміно-1,6-дифенілтакож переважно, що 5-а процентиль Cmax зада3-гідроксигексан (ритонавір). ної досліджуваної сукупності, що приймає дозу Приклади активного компонента, створеного згідно з даним Наступні приклади представлені для додатковинаходом, складає більше, що близько 2,5мкг/мл. вого розуміння та ілюстрації даного винаходу, і не Звертаючись до графіка прямокутників і штрихів обмежують суть і обсяг даного винаходу, згідно з Фіг.2 для умов ситості при прийомі дозованої фовизначенням в прикладеній формулі винаходу. 21 Приклад 1 Компонент Мас.% Мас.% Ритонавір 18-22,5 4,17 Лопінавір усього 16,67 Коповідон (співполімер Nвінілпіролідону/вінілацетату 65-75 71,16 60:40) Span 20 (монолаурат сор4-10 7,0 бітану) Кремофор RH40 (поліоксіе0-10 тиленгліцерин оксистеарат) Колоїдний оксид кремнію 0-3 1,0 Мас.% 4,17 16,67 70,12 5,02 3,02 1,0 Коповідон (співполімер Nвінілпіролідону/вінілацетату 60:40) змішували з ритонавіром (4,17 масової частини), лопінавіром (16,67 масової частини) і колоїдним оксидом кремнію (1,0 масової частини). Потім порошкоподібну суміш вводили в двошнековий екструдер (зовнішній діаметр екструдера 18мм) зі швидкістю 2,0кг на годину і температурі розплаву 133°С. Чистий, повністю прозорий розплав вводили в каландр з двома валами, що протилежно обертаються, які мають на своїх поверхнях взаємно відповідні порожнини. Таким чином отримували таблетки 1080мг. Аналізи диференціальної скануючої калориметрії ДСК і ширококутове розсіювання рентгенівських променів WAXS не виявляли доказу присутності кристалічного лікарського матеріалу в складі. Біодоступність складу оцінювали з використанням собак породи бігль (обох статей, масою близько 10кг), які отримували збалансовану дієту з 27% вмістом жиру і вільним доступом до води. Приблизно за 30 хвилин до прийому ліків кожна собака отримувала гістамін в дозі 100мкг/кг підшкірно. Кожній собаці вводили єдину дозу, що відповідає близько 200мг лопінавіру, близько 50мг ритонавіру або близько 200мг лопінавіру і близько 50мг ритонавіру, відповідно. До дози додавали біля 10 мілілітрів води. Зразки крові отримували від кожної тварини перед введенням і через 0,25, 0,5, 1,0, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12 і 24 години після введення лікарського засобу. Плазму відділяли від еритроцитів за допомогою центрифугування і заморожували (-30°С) до проведення аналізу. Концентрації інгібіторів протеази ВІЛ визначали обернено-фазовою високоефективною рідинною хроматографією ВЕРХ з низькохвильовим УФ детектування з подальшим екстрагуванням рідини рідиною зразків плазми. Ділянку під кривою (AUC) обчислювали трапецеїдальним способом за ходом часу дослідження. Кожну дозовану форму оцінювали в групі, яка складалася з 8 собак; представ 89220 22 лені дані є середніми значеннями для кожної групи собак. Дозорегульована AUC у собак становила 0,52мкг на год/мл/100мг для ритонавіру і 4,54мг на год/мл/100мг для лопінавіру. Цей приклад вказує, що тверді розчини або тверді дисперсії інгібіторів протеази ВІЛ без доданої поверхнево-активної речовини в результаті призводять до дуже малої біодоступності. Приклад 2 Компонент Мас.% Ритонавір 18-22,5 Лопінавір Коповідон (співполімер N60-75 вінілпіролідону/вінілацетату 60:40) Span 20 (монолаурат сорбітану) 5-15 Кремофор RH40 (поліоксіетиленгусього ліцерин оксистеарат) ПЕГ 6000 0-8 Колоїдний оксид кремнію 0-3 Мас.% 20,8 63,15 10,00 5,00 1,04 Вищезазначену композицію піддавали екструзії з розплаву. Екструдат, що отримується, можна використовувати як є або розмелювати і пресувати в таблетки, переважно за допомогою придатних допоміжних речовин для таблетування, таких як натрію стеарилфумарат, колоїдний оксид кремнію, лактоза, ізомальтоза, силікат кальцію і стеарат магнію, целюлоза або вторинний кислий фосфат. Приклад 3 Компонент Ритонавір Лопінавір Коповідон (співполімер Nвінілпіролідону/вінілацетату 60:40) Колоїдний оксид кремнію Мас.% 4,16 16,67 78,17 1,0 Коповідон (співполімер Nвінілпіролідону/вінілацетату 60:40; 78,17 масової частини) змішували з ритонавіром (4,16 масової частини), лопінавіром (16,67 масової частини) і колоїдним оксидом кремнію (1,0 масової частини). Потім порошкоподібну суміш вводили в двошнековий екструдер (зовнішній діаметр екструдера 18мм) зі швидкістю 2,0кг на годину і температурою розплаву 133°С. Чистий, повністю прозорий розплав вводили в каландр з двома валами, що протилежно обертаються, які мають на своїх поверхнях взаємно відповідні порожнини. Таким чином отримували таблетки масою 1080 мг. Аналізи ДСК і WAXS не виявляли доказу присутності кристалічного лікарського матеріалу в складі. 23 89220 24 частин), лопінавіром (200 масової частин) і колоїдПриклад 4 ним оксидом кремнію (12 масової частин). Потім порошкоподібну суміш вводили в двошнековий екструдер (зовнішній діаметр екструдера 18мм) зі Компонент Мас.% швидкістю 2,1кг/година і при температурі розплаву Ритонавір 4,17 119°С. Екструдат вводили в каландр з двома ваЛопінавір 16,67 лами, що протилежно обертаються, які мають на Коповідон 68,17 своїх поверхнях взаємно відповідні порожнини. Кремофор RH40 10,00 Таким чином отримували таблетки масою 1120мг. колоїдний оксид кремнію 1,0 Біодоступність складу оцінювали, як у прикламоногідрат лактози 6,0 ді 1, використовуючи собак породи бігль. Дозорезшитий ПВП 6,0 гульована AUC у собак становила 10,88мкг на колоїдний оксид кремнію 1,0 год/мл/100мг для ритонавіру і 51,2мкг на стеарат магнію 0,51 год/мл/100мг для лопінавіру. Цей приклад вказує, що включення поверхнево-активної речовини, яка Коповідон (співполімер Nмає ГЛБ від 4 до 10 до складу твердих розчинів вінілпіролідону/вінілацетату 60:40; 68,17 масової або твердих дисперсій інгібіторів протеази ВІЛ частини) змішували з Кремофором RH40 (поліокпомітно поліпшує досягнуту біодоступність. сіетиленгліцерин оксистеарат; 10,00 масової часПриклад 6 тини) в мішалці з великими зсувовими зусиллями Повторювали приклад 5, однак, екструдат поDiosna. Гранули, які отримуються, змішували з дрібнювали на шматочки і давали можливість заритонавіром (4,17 масової частини), лопінавіром тверднення. Екструдовані шматочки розмелювали (16,67 масової частини) і колоїдним оксидом кремдо частинок величиною близько 250мкм з викориснію (1,00 масової частини). Потім порошкоподібну танням високоміцного універсального млина. Розсуміш вводили в двошнековий екструдер Leistritz мелений матеріал змішували в бункерній мішалці Micro 18 зі швидкістю 2,3кг на годину і з темпераз натрію стеарилфумаратом (12,3 масової частитурою розплаву 126°С. Екструдат подрібнювали ни) і колоїдним оксидом кремнію (8,0 масової часна шматочки і давали можливість затверднення. тини) протягом 20 хвилин. Порошкоподібну суміш Екструдовані шматочки розмелювали з викорисспресовували на ротаційній таблетувальній машитанням високоміцного універсального млина. Розні з 3 пуансонами (6500 таблеток на годину). Потім мелений матеріал (86,49 масової частини) змішутаблетки покривали плівкою в резервуарі для поквали в бункерній мішалці з моногідратом лактози риття шляхом розпилення водної дисперсії для (6,00 масової частини), зшитим ПВП (6,00 масової плівкового покриття (Opadry, доступної від компачастини), колоїдним оксидом кремнію (1,00 масонії Colorcon) при температурі 60°С. вої частини) і стеаратом магнію (0,51 масової часБіодоступність складу оцінювали з використини). Порошкоподібну суміш спресовували в табтанням собак породи бігль, як в прикладі 1. Дозолетки масою 1378,0мг на таблетувальному регульована AUC у собак становила 14,24мкг на однопуансонному пресі Fette E 1. Потім таблетки год/мл/100мг для ритонавіру і 52,2мкг на покривали плівкою в резервуарі для покриття год/мл/100мг для лопінавіру. шляхом розпилення водної дисперсії для плівковоПриклад 7 го покриття (Opadry, яка отримується від компанії Colorcon) при температурі 60°С. Компонент Маса (мг) Біодоступність складу оцінювали з викорисРитонавір 50 танням собак породи бігль, приклад 1. ДозорегуЛопінавір 200 льована AUC у собак становила 0,60мкг на Коповідон 841,3 год/мл/100мг для ритонавіру і 7,43мкг на Span 20 60,2 год/мл/100мг для лопінавіру. Цей приклад вказує, Кремофор RH40 36,2 що включення поверхнево-активної речовини до колоїдний оксид кремнію 12 складу твердих розчинів або твердих дисперсій інгібіторів протеази ВІЛ поліпшує досягнуту біодоКоповідон (співполімер Nступність. вінілпіролідону/вінілацетату 60:40; 841,3 масової Приклад 5 частини) змішували з Кремофором RH40 (поліоксіетиленгліцерин оксистеарат; 36,2 масової частиКомпонент Маса (мг) ни), Span 20 (монолаурат сорбітану; 60,2 масової Ритонавір 50 частини) в мішалці з великими зсувовими зусилЛопінавір 200 лями Diosna. Гранули, що отримуються, змішували Коповідон 853,8 з ритонавіром (50 масових частин), лопінавіром Span 20 83,9 (200 масових частин) і колоїдним оксидом кремнію колоїдний оксид кремнію 12 (12 масових частин). Порошкоподібну суміш ввоКоповідон (співполімер Nвінілпіролідону/вінілацетату 60:40; 853,8 масової частини) змішували з Span 20 (монолаурат сорбітану; 83,9 масової частини) в мішалці з великими зсувовими зусиллями Diosna. Гранули, що отримуються, змішували з ритонавіром (50 масової дили в двошнековий екструдер (зовнішній діаметр екструдера 18мм) зі швидкістю 2,1кг/година і при температурі розплаву 114°С. Екструдат вводили в каландр з двома валами, що протилежно обертаються, які мають на своїх поверхнях взаємно від 25 89220 26 повідні порожнини. Таким чином отримували табриття (Opadry, доступної від компанії Colorcon) при летки масою 1120мг. температурі 60°С. Біодоступність складу оцінювали з викорисБіодоступність складу оцінювали, як у приклатанням собак породи бігль, як в прикладі 1. Дозоді 1, використовуючи собак породи бігль. Таблетрегульована AUC у собак становила 10,96мкг на ки, які відповідають 200мг лопінавіру, спільно ввогод/мл/100мг для ритонавіру і 46,5мкг на дили собакам разом з 50мг ритонавіру. год/мл/100мг для лопінавіру. Цей приклад вказує, Дозорегульована AUC лопінавіру становила що можна успішно використовувати комбінацію 38,8мкг на год/мл/100мг. поверхнево-активної речовини, що має ГЛБ від 4 Приклад 10 до 10 і додаткової поверхнево-активної речовини. Приклад 8 Компонент Маса (мг) Повторювали приклад 7, однак екструдат подРитонавір 50 рібнювали на шматочки і давали можливість заКоповідон 151,5 тверднення. Екструдовані шматочки розмелювали Кремофор RH40 24 до частинок величиною близько 250мкм з викорисколоїдний оксид кремнію 3,8 танням високоміцного універсального млина. РозПЕГ 6000 12 мелений матеріал змішували в бункерній мішалці Ізомальтоза DC 100 31,9 з натрію стеарилфумаратом (13,9 масової частиСилікат кальцію 4,2 ни), колоїдним оксидом кремнію (7,0 масової частини), ізомальтози DC 100 (159,4 масової частини) і силікату кальцію (7,0 масової частини) протягом 20 хвилин. Суміш спресовували і потім покривали плівкою в резервуарі для покриття шляхом розпилення водної дисперсії для плівкового покриття (Opadry, доступної від компанії Colorcon) при температурі 60°С. Біодоступність складу оцінювали, використовуючи собак породи бігль, як у прикладі 1. Дозорегульована AUC у собак становила 10,38мкг на год/мл/100мг для ритонавіру і 42,7мкг на год/мл/100мг для лопінавіру. Приклад 9 Компонент Лопінавір Коповідон Span 40 колоїдний оксид кремнію Стеарилфумарат натрію колоїдний оксид кремнію Ізомальтоза DC 100 Додецилсульфат натрію Маса (мг) 200 683,3 67,2 9,6 7,9 11,3 129,1 15,6 Коповідон (співполімер Nвінілпіролідону/вінілацетату 60:40; 683,3 масової частини) змішували з Span 40 (монопальмітат сорбітану; 67,2 масової частини) в мішалці з великими зсувовими зусиллями Diosna. Гранули, що отримуються, змішували з лопінавіром (200 масових частин) і колоїдним оксидом кремнію (9,6 масової частини). Потім порошкоподібну суміш вводили в двошнековий екструдер (зовнішній діаметр екструдера 18мм) зі швидкістю 2,1кг/година і при температурі розплаву 119°С. Екструдат подрібнювали на шматочки і давали можливість затверднення. Екструдовані шматочки розмелювали з використанням високоміцного універсального млина. Розмелений матеріал змішували в бункерній мішалці з натрію стеарилфумаратом (7,9 масової частини), колоїдним оксидом кремнію (11,3 масової частини), ізомальтозою DC 100 (129,1 масової частини) і додецилсульфатом натрію (15,6 масової частини). Суміш спресовували і потім покривали плівкою в резервуарі для покриття шляхом розпилення водної дисперсії для плівкового пок Коповідон (співполімер Nвінілпіролідону/вінілацетату 60:40; 151,5 масової частини) змішували з Кремофором RH40 (24 масові частини) і ПЕГ 6000 (12 масових частин) в мішалці з великими зсувовими зусиллями Diosna. Гранули, що отримуються, змішували з ритонавіром (50 масових частин) і колоїдним оксидом кремнію (2,4 масової частини). Потім порошкоподібну суміш вводили в двошнековий екструдер і екструдували розплавом. Екструдат подрібнювали на шматочки і давали можливість затверднення. Екструдовані шматочки розмелювали з використанням високоміцного універсального млина. Розмелений матеріал змішували в бункерній мішалці з колоїдним оксидом кремнію (1,4 масової частини), ізомальтозою DC 100 (31,9 масової частини) і силікатом кальцію (4,2 масової частини). Суміш спресовували і потім покривали плівкою в резервуарі для покриття шляхом розпилення водної дисперсії для плівкового покриття (Opadry, доступної від компанії Colorcon) при температурі 60°С. Приклад 11 Компонент Екструзія Ритонавір Лопінавір Коповідон Поліоксил 40 гідрована рицинова олія (Кремофор RH40) Колоїдний діоксид кремнію Після екструзії Лактоза Кросповідон Стеарат магнію Колоїдний діоксид кремнію Плівкове покриття Мас.% 3,53 14,11 57,71 8,47 1,28 5,88 5,88 0,49 0,55 2,12 Екструдований матеріал розмелювали, спресовували з наповнювачами для таблетування і наносили покриття. Склад складався з лопінавіру (200мг на таблетку), ритонавіру (50мг на таблетку), коповідону як полімерного носія і поліоксил 40 гідрованої рицинової олії як поверхнево-активної речовини. До розмеленого екструдату для спресо 27 89220 28 вування додавали наповнювачі зовнішньої фази. Силікат кальцію Поверхнево-активну речовину вводили перед ексСтеарилфумарат натрію трузією шляхом грануляції з частиною полімеру. Колоїдний діоксид кремнію Приклад 12 Плівкове покриття Компонент Екструзія Ритонавір Лопінавір Коповідон Поліоксил 40 гідрована рицинова олія (Кремофор RH40) Монопальмітат сорбітану (Span 40) ПЕГ 6000 Колоїдний діоксид кремнію Після екструзії Ізомальтоза Силікат кальцію Стеарилфумарат натрію Лаурилсульфат натрію Колоїдний діоксид кремнію Плівкове покриття Мас.% 3,48 13,91 58,06 1,67 4,67 0,83 0,84 11,29 1,47 0,59 0,88 0,49 1,81 Таблетований склад спресовували з роздільно екструдованого лопінавіру і сумішей порошкового ритонавіру. Поверхнево-активну речовину вводили перед екструзією шляхом грануляції з частиною полімеру. Приклад 13 Компонент Екструзія Ритонавір Лопінавір Коповідон Монолаурат сорбітану (Span 20) Колоїдний діоксид кремнію Після екструзії Стеарилфумарат натрію Колоїдний діоксид кремнію Плівкове покриття Мас.% 4,03 16,10 68,74 6,76 0,97 0,99 0,64 1,77 Склад готували шляхом розмелювання екструдату, змішування з наповнювачами для таблетування і спресовування в таблетки. На спресовані таблетки наносили плівкове покриття на водній, гідроксипропілметилцелюлозній основі для посилення фармацевтичної ясності. Поверхневоактивну речовину вводили перед екструзією шляхом грануляції з частиною полімеру. Приклад 14 Компонент Екструзія Ритонавір Лопінавір Коповідон Поліоксил 40 гідрована рицинова олія (Кремофор RH40) Монолаурат сорбітану (Span 20) Колоїдний діоксид кремнію Після екструзії Ізомальтоза Мас.% 3,54 14,15 59,54 2,56 4,26 0,85 11,28 0,50 0,98 0,50 1,84 Склад готували шляхом розмелювання екструдату, змішування з наповнювачами для таблетування і спресовування в таблетки. На спресовані таблетки наносили плівкове покриття на водній, гідроксипропілметилцелюлозній основі для посилення фармацевтичної ясності. Поверхневоактивну речовину вводили перед екструзією шляхом грануляції з частиною полімеру. Приклад 15 Компонент Екструзія Ритонавір Лопінавір Коповідон Монолаурат сорбітану (Span 20) Колоїдний діоксид кремнію Мас.% 4,17 16,67 71,17 6,99 1,00 Склад екструдували в формі таблеток без додаткових етапів обробки у вигляді розмелювання, пресування і нанесення покриття. Склад композиції включав в себе ритонавір, лопінавір, коповідон, поверхнево-активну речовина і колоїдний діоксид кремнію, і ці два склади відрізнялися за типом поверхнево-активної речовини, яка використовується. Екструдований таблетований склад містив монолаурат сорбітану як поверхнево-активну речовина, яке вводили перед екструзією шляхом грануляції з частиною полімеру. Приклад 16 Компонент Екструзія Ритонавір Лопінавір Коповідон Поліоксил 40 гідрована рицинова олія (Кремофор RH40) Монолаурат сорбітану (Span 20) Колоїдний діоксид кремнію Мас.% 4,17 16,67 70,13 3,02 5,02 1,00 Склад екструдували в формі таблеток без додаткових етапів обробки у вигляді розмелювання, пресування і нанесення покриття. Склад композиції включав в себе ритонавір, лопінавір, коповідон, поверхнево-активну речовину і колоїдний діоксид кремнію, і ці два склади відрізнялися за типом поверхнево-активної речовини, що використовується. Екструдований таблетований склад містив як поверхнево-активні речовини і поліоксил 40 гідровану рицинову олію, і монолаурат сорбітану. Поверхнево-активні речовини вводили перед екструзією шляхом грануляції з частиною полімеру. Ця дозована форма відрізнялася чудовою стабільністю і, зокрема, виявляла високу стійкість проти рекристалізації або розкладання активного компонента (компонентів). Таким чином, після зберігання протягом 6 тижнів при 40°С і вологість 75% (наприклад, при зберіганні у флаконах з полі 29 89220 етилену високої щільності (ПЕВП) без десикканту), дозовані форми згідно з даним винаходом не поОбладнання: казували ознак кристалічності (що доведено аналіПеремішування: зами ДСК або WAXS) і містили активний компонент щонайменше в кількості близько 98% від Середовище: початкового вмісту (що доведено аналізом ВЕРХ). Тести розчинності in vitro здійснювали на декіТемпература: лькох складах з кількості розкритих у вищенаведеПрофіль часу: них прикладах. Нижче в таблиці показані спосіб і умови тестування. Запропонована специфікація: 30 Апарат 2 USP (лопатевий) 75об/хв 0,06М РОЕ10LE (простий лауриловий ефір поліоксіетилену 10) 37°С 15, 30, 60, 90, 120 і 150 хвилин із заміною середовища Q=80% через 120 хвилин Результати показані нижче. У таблиці 1 показане середнє значення % лопінавіру, який вивільняється, в хвилинах для складів, розкритих в прикладах 9-10 і 12-16. Таблиця 1 Середнє значення % розчиненого лопінавіру в хвилинах № прикладу 9 10 12 13 13 14 15 16 15 30,4 21,6 20,6 23,1 21,0 36,9 32,1 Середнє значення % розчиненого лопінавіру (хвилини) 30 45 60 90 120 56,0 75,1 88,7 100,6 101,1 47,3 67,1 82,0 96,0 100,8 43,0 61,3 75,4 92,2 98,1 47,3 80,0 93,9 98,1 47,6 69,9 85,6 98,5 101,1 63,0 81,7 93,2 102,0 103,0 57,0 74,9 86,5 95,9 99,2 150 100,9 101,1 99,2 98,8 101,7 103,1 99,6 У таблиці 2 показане середнє значення % розчиненого ритонавіру в хвилинах для складів, розкритих в прикладах 9-10 і 12-16. Таблиця 2 Середнє значення % розчиненого ритонавіру в хвилинах № прикладу 9 10 12 13 13 14 15 16 15 21,8 19,8 23,1 21,0 34,4 30,5 Середнє значення % розчиненого ритонавіру (хвилини) 30 45 60 90 120 76,5 91,1 95,0 96,9 46,4 65,6 79,8 93,3 98,1 41,6 59,4 73,4 90,0 96,2 46,0 78,0 92,0 96,3 45,4 66,5 82,3 95,1 100,1 59,1 76,9 88,0 96,6 67,6 54,4 71,7 83,1 92,3 95,4 Таким чином, в одному варіанті здійснення даний винахід забезпечує, наприклад, фармацевтичну дозовану форму, яка містить лопінавір в терапевтично ефективній кількості, вказана дозована форма забезпечує профіль розчинення in vitro, при якому від близько 20% до близько 30% лопінавіру вивільняється за час від близько 0 до близько 15 хвилин, при використані апарату 2 USP (лопатевого) з 75об/хв з 0,06Μ РОЕ10LE (простий лауриловий ефір поліоксіетилену 10) при 37°С. В одному варіанті здійснення даний винахід забезпечує, наприклад, фармацевтичну дозовану форму, яка містить лопінавір в терапевтично ефективній кількості, вказана дозована форма забез 150 98,3 97,5 96,9 98,2 97,7 96,0 печує профіль розчинення in vitro, при якому від близько 20% до близько 30% лопінавіру вивільняється за час від близько 0 до близько 15 хвилин, при використані апарату 2 USP (лопатевого) з 75об/хв з 0,06M POE10LE (простий лауриловий ефір поліоксіетилену 10) при 37°С. В одному варіанті здійснення даний винахід забезпечує, наприклад, фармацевтичну дозовану форму, яка містить лопінавір в терапевтично ефективній кількості, вказана дозована форма забезпечує профіль розчинення in vitro, при якому від близько 43% до близько 63% лопінавіру вивільняється за час від близько 15 до близько 30 хвилин, при використані апарату 2 USP (лопатевого) з 31 89220 32 75об/хв з 0,06M РОЕ10LE (простий лауриловий печує профіль розчинення in vitro з використанням ефір поліоксіетилену 10) при 37°С. апарату 2 USP (лопатевого) з 75об/хв з 0,06M В одному варіанті здійснення даний винахід РОЕ10LE (простий лауриловий ефір поліоксіетизабезпечує, наприклад, фармацевтичну дозовану лену 10) при 37°С, в якій: форму, яка містить лопінавір в терапевтично ефевід близько 20% до близько 30% лопінавіру ктивній кількості, вказана дозована форма забезвивільняється за час від близько 0 до близько 15 печує профіль розчинення in vitro, при якому від хвилин; близько 61,3% до близько 81,7% лопінавіру вивівід близько 43% до близько 63% лопінавіру льняється за час від близько 30 до близько 45 вивільняється за час від близько 15 до близько 30 хвилин, при використані апарату 2 USP (лопатевохвилин; го) з 75об/хв з 0,06M РОЕ10LE (простий лауриловід близько 61,3% до близько 81,7% лопінавіру вий ефір поліоксіетилену 10) при 37°С. вивільняється за час від близько 30 до близько 45 В одному варіанті здійснення даний винахід хвилин; і забезпечує наприклад, фармацевтичну дозовану від близько 75,4% до близько 93,2% лопінавіру форму, що містить лопінавір в терапевтично ефевивільняється за час від близько 45 до близько 60 ктивній кількості, вказана дозована форма забезхвилин. печує профіль розчинення in vitro, при якому від В одному варіанті здійснення даний винахід близько 75,4% до близько 93,2% лопінавіру вивізабезпечує, наприклад, фармацевтичну дозовану льняється за час від близько 45 до близько 60 форму, що містить ритонавір у терапевтично ефехвилин, при використані апарату 2 USP (лопатевоктивній кількості, вказана дозована форма забезго) з 75об/хв з 0,06M РОЕ10LE (простий лаурилопечує профіль розчинення in vitro, при використані вий ефір поліоксіетилену 10) при 37°С. апарату 2 USP (лопатевого) з 75об/хв з 0,06M В одному варіанті здійснення даний винахід РОЕ10LE (простий лауриловий ефір поліоксіетизабезпечує, наприклад, фармацевтичну дозовану лену 10) при 37°С, в якій: форму, що містить ритонавір у терапевтично ефевід близько 19,8% до близько 34,4% ритонавіктивній кількості, вказана дозована форма забезру вивільняється за час від близько 0 до близько печує профіль розчинення in vitro, при якому від 15 хвилин; близько 19,8% до близько 34,4% ритонавіру вивівід близько 41,6% до близько 76,5% ритонавільняється за час від близько 0 до близько 15 хвиру вивільняється за час від близько 15 до близько лин, при використані апарату 2 USP (лопатевого) з 30 хвилин; 75об/хв з 0,06M РОЕ10LE (простий лауриловий від близько 59,4% до близько 91,1% ритонавіефір поліоксіетилену 10) при 37°С. ру вивільняється за час від близько 30 до близько В одному варіанті здійснення даний винахід 45 хвилин; і забезпечує, наприклад, фармацевтичну дозовану від близько 73,4% до близько 95% ритонавіру форму, що містить ритонавір у терапевтично ефевивільняється за час від близько 45 до близько 60 ктивній кількості, вказана дозована форма забезхвилин. печує профіль розчинення in vitro, при якому від В одному варіанті здійснення даний винахід близько 41,6% до близько 76,5% ритонавіру вивізабезпечує, наприклад, фармацевтичну дозовану льняється за час від близько 15 до близько 30 форму, яка містить ритонавір і лопінавір в терапехвилин, при використані апарату 2 USP (лопатевовтично ефективній кількості, вказана дозована го) з 75об/хв з 0,06M РОЕ10LE (простий лаурилоформа забезпечує in vitro профіль розчинення, при вий ефір поліоксіетилену 10) при 37°С. використані апарату 2 USP (лопатевого) з 75об/хв В одному варіанті здійснення даний винахід з 0,06M РОЕ10LE (простий лауриловий ефір полізабезпечує, наприклад, фармацевтичну дозовану оксіетилену 10) при 37°С, в якій: форму, яка містить ритонавір у терапевтично ефевід близько 19,8% до близько 34,4% ритонавіктивній кількості, вказана дозована форма забезру і від близько 20% до близько до 30% лопінавіру печує профіль розчинення in vitro, при якому від вивільняється за час від близько 0 до близько до близько 59,4% до близько 91,1% ритонавіру виві15 хвилин; льняється за час від близько 30 до близько 45 від близько 41,6% до близько 76,5% ритонавіхвилин, при використані апарату 2 USP (лопатевору і від близько 43% до близько 63% лопінавіру го) з 75об/хв з 0,06M РОЕ10LE (простий лауриловивільняється за час від близько 15 до близько до вий ефір поліоксіетилену 10) при 37°С. 30 хвилин; В одному варіанті здійснення даний винахід від близько 59,4% про біля 91,1% ритонавіру і забезпечує, наприклад, фармацевтичну дозовану від близько 61,3% до близько 81,7% лопінавіру форму, що містить ритонавір у терапевтично ефевивільняється за час від близько 30 до близько 45 ктивній кількості, вказана дозована форма забезхвилин; і печує профіль розчинення in vitro, при якому від від близько 73,4% до близько 95% ритонавіру і близько 73,4% до близько 95% ритонавіру вивільвід близько 75,4% до близько 93,2% лопінавіру няється за час від близько 45 до близько 60 хвививільняється за час від близько 45 до близько 60 лин, при використані апарату 2 USP (лопатевого) з хвилин. 75об/хв з 0,06M РОЕ10LE (простий лауриловий Для розуміння вплив лопінавіру на людей, які ефір поліоксіетилену 10) при 37°С. одержують дозовану форму даного винаходу і в В одному варіанті здійснення даний винахід даний час є на ринку у вигляді желатинових капсул забезпечує, наприклад, фармацевтичну дозовану Kaletra, виходячи з нижчеописаних досліджень, форму, яка містить лопінавір в терапевтично ефебули побудовані нормальні розподіли. Передбактивній кількості, вказана дозована форма забезчалося, що натуральні логарифми Cmax і AUC 33 89220 34 лопінавіру для кожного складу виходили з нормаСхема 3: Дві дозовані форми даного винаходу лопінавіру/ритонавіру 200/50мг після сніданку з льних розподілів із середнім значенням ( ) і варіапомірним вмістом жирів; нсою ( 2). Ці значення були отримані від єдиної Схема D: Дві дозовані форми даного винаходу дози 400/100мг лопінавіру/ритонавіру, в 4- або 5лопінавіру/ритонавіру 200/50мг в умовах голоду; і етапних, рандомізованих, відкритих перехресних Схема Е: Дві дозовані форми даного винаходу випробуваннях у здорових людей-добровольців в лопінавіру/ритонавіру 200/50мг даного винаходу умовах регульованої їжі (або голодування, або їжі після сніданку з високим вмістом жирів. з помірним вмістом жирів, або з високим вмістом Випробування В являло собою відкрите чотижирів). У кожному випробуванні знаходилося від риетапне, рандомізоване, повністю перехресне 48 до 63 суб'єктів з періодами виведення щонайбазове дослідження біодоступності в умовах не менше 7 днів. Середні значення Cmax і AUC логолоду, їжі з помірним вмістом жирів, після однокпінавіру в умовах їжі з помірним вмістом жирів ратного введення дози (лопінавір/ритонавір були отримані з центральних значень мета-аналізу 400/100мг), у 48 здорових суб'єктів. Суб'єктів розперехресного випробування біоеквівалентності, поділяли рандомізованим чином у рівній кількості що загалом є загальновідомим рядовим фахівцям для досягнення однієї з чотирьох послідовностей в даній галузі техніки. Значення варіанси для розсхем А, В, С і D, які визначаються таким чином: поділу були отримані з варіабельності у суб'єктів, Схема А: Дві дозовані форми даного винаходу яка оцінюється для дозованої форми даного виналопінавіру/ритонавіру 200/50мг (партія 1); ходу і желатинової капсули, що є в даний час на Схема В: Дві дозовані форми даного винаходу ринку Kaletra, використовуючи змішану методику лопінавіру/ритонавіру 200/50мг (партія 2); системи статистичного аналізу SAS, яка загалом Схема С: Дві дозовані форми даного винаходу відома фахівцям в даній галузі техніки. лопінавіру/ритонавіру 200/50мг (партія 3); Нормальні розподіли Cmax і AUC лопінавіру Схема D: Три желатинові капсули Kaletra лопів умовах голоду і їжі з високим вмістом жирів піднавіру/ритонавіру 133,3/33,3мг, які є в даний час бирали з використанням точкової оцінки з нижчеона ринку писаних випробувань С і А для дозованої форми Вказані дози вводили однократно вранці в 1 даного винаходу і желатинової капсули Kaletra, що день кожного етапу випробування після сніданку з є в даний час на ринку. Варіансу для обох умов помірним вмістом жирів. Період виведення в 7 днів голоду і прийому їжі з високим вмістом жирів скларозділяв дози чотирьох етапів випробування. дали згідно з величиною варіабельності відносно Випробування С було 1 фазою відкритого п'яумов їжі помірно жирної, використовуючи дані з тиетапного, рандомізованого, частково перехресвипробувань А, В і С, описані нижче більш детального одноцентрового дослідження в умовах голоду но. і їжі, у 56 здорових суб'єктів. Вводили присутні в Щільність імовірності у відношенні AUC для даний час на ринку склади рідини і желатинових кожного складу обчислювали на основі середнього капсул Kaletra для забезпечення однократної дози значення і варіанси, з використанням наступної лопінавіру/ритонавіру 400/100мг. Обидва склади формули: давали в умовах голоду і подальшої їжі з помірним і високим вмістом жирів. 2 2 /2 1 e log x Було виявлено, що дозована форма даного винаходу забезпечує істотно більш низьку варіаAUC 2 бельність Cmax і AUC від 5-ої до 95-ої процентні у разі введення суб'єкту лопінавіру незалежно від Нормальний розподіл Cmax лопінавіру скластану голоду або ситості, ніж склад желатинової дали тим же чином. капсули. Таким чином, дозована форма даного Випробування А являло собою п'ятиетапне, винаходу забезпечує меншу Cmax і AUC від 5рандомізоване відкрите базове дослідження біоої до 95-ої процентилі для лопінавіру, ніж склад доступності після однократного введення дози желатинової капсули Kaletra. Це показано як гра(лопінавір/ритонавір 400/100мг), у 63 здорових фічно на Фіг.1 і 2, а також в цифровій формі в табсуб'єктів. Перші чотири етапи проводили згідно з лицях 3-5. повністю перехресною схемою випробування. СуДозована форма даного винаходу також заб'єкти були еквівалентно рандомізовані до чотибезпечує істотно більш низьку варіабельність рьох послідовних схем А, В, С і D протягом від 1 Cmax і AUC від 25-ої до 75-ої процентилі у разі до 4 етапу. Здійснювали рандомізований відбір введення суб'єкту лопінавіру незалежно від стану п'яти суб'єктів з кожної послідовної групи, що заголоду або ситості, ніж склад желатинової капсувершила від 1 до 4 етапи, для участі в 5 етапі і ли. Таким чином, дозована форма даного винахоотримання схеми Е. П'ять етапів прийому ліків у ду забезпечує меншу Cmax і AUC від 25-ої до випробуванні були розділені періодами виведення 75-ої процентилі для лопінавіру, ніж склад желащонайменше 7 днів. Ці п'ять етапів являли собою: тинової капсули Kaletra. Це показано як графічно Схема А: Три желатинові капсули Kaletra лопіна Фіг.1 і 2, а також в цифровій формі в таблицях навіру/ритонавіру 133,3/33,3мг, які є в даний час 3-5. на ринку, після сніданку з помірним змістом жирів; Схема В: Три желатинові капсули Kaletra лопіТаблиця 3 навіру/ритонавіру 133,3/33,3мг, які є в даний час на ринку, в умовах голоду; Біодоступність лопінавіру з желатинової капсули Kaletra в порівняні з дозованою формою, яка 35 заявляється, в умовах голоду 89220 36 центилі, і Cmax в 11,98мкг/мл від 5-ої до 95-ої процентилі. Іншими словами, у 90% досліджуваних суб'єкДозована AUC (мкг на Cmax Процентиль форма (мкг/мл) год/мл) тів з таблиці 3 AUC буде становити 257,9мкг на 5 10,6 1,31 год/мл і Cmax 20,21мкг/мл після прийому складу желатинової капсули Kaletra, в той час як після 25 26,67 2,698 Желатинова прийому дозованої форми даного винаходу у 90% 50 52,22 4,946 капсула досліджуваних суб'єктів AUC буде становити 75 102,2 9,057 141,15мкг на год/мл і Cmax 11,98мкг/мл. 95 268,5 21,52 Повертаючись до таблиці 3, ця відмінність 5 33,15 3,051 очевидно вже від 25-ої до 75-ої процентилі, де 25 54,09 4,882 Тверда досклад желатинової капсули Kaletra забезпечує зована фо50 76,02 6,809 AUC в 75,53мкг на год/мл і Cmax 6,36мкг/мл рма 75 106,8 9,379 для 50% досліджуваних суб'єктів. З різким контра95 174,3 15,03 стом дозована форма даного винаходу у 50% досліджуваних суб'єктів забезпечує AUC в 52,71мкг Таблиця 4 на год/мл і Cmax 4,5мкг/мл. Дозована форма даного винаходу не виявляє Біодоступність лопінавіру з желатинової капсули ефекту їжі. Співвідношення "X" з AUC у стані Kaletra в порівняні з дозованою формою, яка ситості до AUC в стані голоду для лопінавіру заявляється, в умовах їжі з помірним вмістом жиру обчислюють з використанням нижченаведеної формули, Дозована Cmax AUC (мкг на Процентиль форма (мкг/мл) год/мл) AUC у стані ситості 5 28,43 2,615 Х. AUC у стані ситості 25 52,9 4,433 Желатинова 50 81,45 6,424 капсула Обчислення виконують для кожного окремого 75 125,41 9,314 члена досліджуваній сукупності в даному випробу95 233,5 16,316 вані. Середнє значення обчислюють складанням 5 46,06 3,829 значення "X" кожного суб'єкта і потім розділяють 25 71,27 5,91 Тверда досуму на загальну кількість суб'єктів у випробувані. зована фо50 96,54 8,004 Визначають, що якщо це значення "X" знаходиться рма 75 130,8 10,89 в діапазоні від близько 0,7 до близько 1,43, то до95 202,3 16,77 зована форма не має будь-якого ефекту їжі. Таким Таблиця 5 Біодоступність лопінавіру з желатинової капсули Kaletra в порівняні з дозованою формою, яка заявляється, в умовах їжі з високим вмістом жиру Дозована форма Желатинова капсула Тверда дозована форма Процентиль 5 25 50 75 95 5 25 50 75 95 AUC (мкг на год/мл) 37,56 68,05 102,9 155,5 287,7 57,77 75,26 90,46 108,7 141,67 Cmax (мг/мл) 2,865 4,882 7,066 10,28 17,47 3,302 5,011 6,713 8,993 13,683 Наприклад, в таблиці 3 показано, що желатинова капсула Kaletra забезпечує AUC в 257,9мкг на год/мл від 5-ої до 95-ої процентилі, і Cmax в 20,21мкг/мл від 5-ої до 95-ої процентилі. Навпаки, дозована форма даного винаходу забезпечує AUC в 141,15мкг на год/мл від 5-ої до 95-ої про чином, дозована форма буде мати по суті однакову біодоступність, незалежно від введення на повний або пустий шлунок. Співвідношення "Y" Cmax у стані ситості до Cmax в стані голоду для лопінавіру обчислюють, використовуючи нижченаведеної формули, C max у стані ситості C max у стані ситості Х. Обчислення виконують для кожного окремого члена досліджуваній сукупності в даному випробувані. Середнє значення обчислюють шляхом складання значення "Y" кожного суб'єкта і потім розділяють суму на загальну кількість суб'єктів у випробувані. Визначають, що якщо це значення "Y" знаходиться в діапазоні від близько 0,7 до близько 1,43, то дозована форма не має будь-якого ефекту їжі. Таким чином, дозована форма буде мати по суті однакову біодоступність, незалежно від введення на повний або пустий шлунок. Нижче в таблиці 6 краще показана методика обчислення значень "X" і "Y" окремих членів досліджуваній сукупності, що становить всього 20 суб'єктів. Таблиця 6 Співвідношення Cmax і AUC у стані ситості і в стані голоду для окремих суб'єктів 37 89220 38 Cmax (у стані ситості)/Cmax (в стані AUC (у стані ситості)/AUC (в стані голоду) голоду) 1 1,10 0,93 2 0,86 0,86 3 0,74 1,25 4 1,69 2,70 5 0,89 1,07 6 1,36 1,25 7 0,97 1,25 8 0,77 1,05 9 1,30 1,77 10 1,48 2,23 11 1,12 1,45 12 0,60 0,67 13 0,94 0,75 14 1,48 1,82 15 1,19 1,32 16 0,94 0,93 17 0,41 0,62 18 0,98 1,49 19 0,95 1,01 20 1,05 1,13 Загальна кількість суб'єктів (N) 20 20 Загальне значення 20,82 25,55 Середнє значення (20,82/20)=1,04 (25,55/20)=1,28 Суб'єкт У таблиці 6 показується, що середнє значення Cmax становить 1,04 і середнє значення AUC становить 1,28. Ці значення незалежні в діапазоні від близько 0,7 до близько 1,43 і показують, що дозована форма даного винаходу не має будьякого ефекту їжі. При проведені ряду досліджень, які порівнюють дозовану форму даного винаходу зі складом желатинової капсули Kaletra, що є в даний час на ринку, також було виявлено, що у дозованої форми даного винаходу відсутні побічні ефекти або вони мінімальні. Особливо було виявлено, що дозована форма даного винаходу не має побічних ефектів з боку шлунково-кишкового тракту, або вони мінімальні. Нижченаведена таблиця 7 порівнює частоту і типи побічних ефектів в плані процента від досліджуваної сукупності при введені дозованих форм даного винаходу в порівняні зі складом желатинової капсули, що є в даний час на ринку Kaletra. Таблиця 7 Процент досліджуваній сукупності, що страждає побічними ефектами за типами ефекту Тип побічного ефекту Біль в животі Слабкість Головний біль Діарея Метеоризм Нудота Викривлення смаку Дозована форма даного винаходу, що Присутній в даний час на ринку склад жезаявляється (% від суб'єктів у випробу- латинової капсули Kaletra (% від суб'єктів у вані) випробувані) 13 20 0 23 13 23 17 50 4 14 9 23 4 11 39 Комп’ютерна верстка О. Гапоненко 89220 Підписне 40 Тираж 28 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601