Похідні піримідину, їх застосування, спосіб їх одержання (варіанти), фармацевтична композиція, яка їх містить, спосіб її одержання, спосіб лікування раку та спосіб модуляції активності рецептора інсулінподібног

1. Похідні піримідину формули (I): C2 2 (19) 1 3 78259 R5 і R6 кожний незалежно один від одного являють собою водень, C1 - C4алкіл або C3 - C6циклоалкіл або R5 і R6 разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 4-6-членний насичений гетероцикл; R7 і R8 кожний незалежно один від одного являють собою водень, C1 - C4алкіл або C3 - C6циклоалкіл або R7 і R8 разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 4-6-членний насичений гетероцикл; R7a і R8a кожний незалежно один від одного являють собою водень, С1 - C4алкіл або C3 C6циклоалкіл, або R7a і R8a разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 4-6-членний насичений гетероцикл; R9 і R10 кожний незалежно один від одного являють собою водень, С1 - C4алкіл або C3 C6циклоалкіл, або R9 та R10 разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 4-6-членний насичений гетероцикл; R11 і R12 кожний незалежно один від одного являють собою водень, С1 - C4алкіл або C3 C6циклоалкіл, або R11 і R12 разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 4-6-членний насичений гетероцикл; R11a і R12a кожний незалежно один від одного являють собою водень, С1 - C4алкіл або C3 C6циклоалкіл, або R11a і R 12a разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 4-6-членний насичений гетероцикл; R13 і R14 кожний незалежно один від одного являють собою водень, С1 - C4алкіл або C3 C6циклоалкіл, або R13 і R14 разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 4-6-членний насичений гетероцикл; R15 і R16 кожний незалежно один від одного являють собою водень, С1 - C4алкіл або C3 C6циклоалкіл, або R15 і R16 разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 4-6-членний насичений гетероцикл; і R15a і R16a кожний незалежно один від одного являють собою водень, С1 - C4алкіл або C3 C6циклоалкіл, або R15a і R 16a разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 4-6-членний насичений гетероцикл; або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват. 2. Сполука згідно з пунктом 1, в якій R1 являє собою 5- або 6-членне гетероароматичне кільце, що містить принаймні один кільцевий гетероатом, вибраний з азоту, кисню і сірки, при цьому кільце є необов'язково заміщеним принаймні одним замісником, вибраним із С1 - C6алкілу, С1 - C6алкокси (кожний з яких може бути необов'язково заміщеним принаймні одним замісником, вибраним з гідроксилу), галогену, C(O)NR7R8, C1 C6алкоксикарбонілу та ненасиченого 5-6-членного кільця, що може включати принаймні один кільцевий гетероатом, вибраний з азоту і кисню, при цьому кільце само по собі є необов'язково заміщеним принаймні одним замісником, вибраним із С1 C6алкілу, С1 - C6алкокси (кожний з яких може бути необов'язково заміщеним принаймні одним замісником, вибраним з галогену), галогену та ціано; де R7 і R8 обидва являють собою водень або R7 і R8 4 разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 4-6-членний насичений гетероцикл; або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват. 3. Сполука згідно з пунктом 1 або пунктом 2, де R1 являє собою піридил, імідазоліл, ізоксазоліл, піразоліл, фурил, піразиніл, піридазиніл, піримідиніл, піроліл або тієніл; при цьому зазначені піридил, імідазоліл, ізоксазоліл, піразоліл, фурил, піразиніл, піридазиніл, піримідиніл, піроліл та тієніл є необов'язково заміщеними принаймні одним замісником, вибраним з метилу, ізопропілу, гідроксиметилу, метокси, хлору, брому, карбамоїлу, метоксикарбонілу, піролідин-1-ілкарбонілу, фенілу та піридилу; при цьому зазначений феніл або піридил є необов'язково заміщеними принаймні одним замісником, вибраним з метилу, трифторметилу, метокси, етокси, трифторметокси, фтор у, хлору, брому і ціано; або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват. 4. Сполука згідно з будь-яким з пунктів 1 - 3, в якій R2 являє собою С 1 - C4алкільну групу; або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват. 5. Сполука згідно з будь-яким з пунктів 1 - 4, в якій R3 являє собою водень або галоген; або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват. 6. Сполука згідно з будь-яким з пунктів 1 - 5, в якій R4 являє собою 5-членне гетероароматичне кільце, що містить принаймні один кільцевий гетероатом, вибраний з азоту, при цьому кільце є необов'язково заміщеним принаймні одним замісником, вибраним із С1 - C6алкілу і С3 - C6циклоалкілу; або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват. 7. Сполука згідно з пунктом 6, в якій в R4 5-членне гетероароматичне кільце являє собою піразоліл, при цьому кільце є необов'язково заміщеним принаймні одним замісником, вибраним з метилу, етилу, ізопропілу, пропілу, трет-бутилу або циклопропілу; або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват. 8. Сполука згідно з пунктом 1, в якій R1 являє собою пірид-2-ил, пірид-3-ил, пірид-4-ил, 2метоксипірид-5-ил, 2-ціанопірид-5-ил, 3-бромпірид5-ил, 3-(пірид-2-ил)пірид-5-ил, 4-(пірид-2-ил)пірид2-ил, 3-хлорпірид-2-ил, 3-метилпірид-2-ил, 6метилпірид-2-ил, 5,6-диметилпірид-2-ил, імідазол4-іл, імідазол-5-іл, 3-метилізоксазол-5-іл, 5метилізоксазол-3-іл, 3-ізопропілізоксазол-5-іл, 3метоксикарбонілізоксазол-5-іл, 3-(гідроксиметил) ізоксазол-5-іл, 3-карбамоїлізоксазол-5-іл, 3(піролідин-1-ілкарбоніл)ізоксазол-5-іл, 3-фенілізоксазол-5-іл, 3-(пірид-2-ил)ізоксазол-5-іл, 3-(2метоксипірид-3-ил)ізоксазол-5-іл, 3-(2-метоксифеніл)ізоксазол-5-іл, 3-(3-метоксифеніл)ізоксазол-5іл, 3-(2-етоксифеніл)ізоксазол-5-іл, 3-(2трифторметилфеніл)ізоксазол-5-іл, 3-(2трифторметоксифеніл)ізоксазол-5-іл, 3-(2-хлорфеніл)ізоксазол-5-іл, 3-(2-бромфеніл)ізоксазол-5-іл, 3-(2-метилфеніл)ізоксазол-5-іл, 3-(2-фторфеніл) ізоксазол-5-іл, 3-(2-ціанофеніл)ізоксазол-5-іл, 5метилпіразол-4-іл, фур-2-ил, фур-3-ил, 5метилфур-2-ил, піразин-2-іл, 2-метилпіразин-5-іл, піридaзин-3-іл, піримідин-4-іл, 1-метилпірол-2-іл та тієн-3-іл; R2 являє собою метил, етил або пропіл; R3 являє собою водень, хлор або бром; і 5 R4 являє собою 5-метилпіразол-3-іл, 5етилпіразол-3-іл, 5-ізопропілпіразол-3-іл, 5пропілпіразол-3-іл, 5-трет-бутилпіразол-3-іл та 5циклопропілпіразол-3-іл; або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват. 9. Сполука формули (I) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, як визначено в будьякому з пунктів 1 - 8, для використання в терапії. 10. Сполука згідно з пунктом 1, в якій в R1 5- або 6членне гетероароматичне кільце вибирають з тієнілу, піразолілу, ізоксазолілу, тіадіазолілу, піролілу, фуранілу, тіазолілу, триазолілу, тетразолілу, імідазолілу, піразинілу, піридазинілу, піримідинілу і піридилу; або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват. 11. Сполука згідно з пунктом 1, в якій в R1 5- або 6членне гетероароматичне кільце вибирають з тієнілу, піразолілу, ізоксазолілу, тіадіазолілу, піролілу, фуранілу, тіазолілу, триазолілу, тетразолілу, імідазолілу, піразинілу та піридилу; або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват. 12. Сполука згідно з пунктом 1, в якій в R1 5- або 6членне гетероароматичне кільце вибирають з фенілу, циклопентилу, циклогексинілу, тієнілу, піразолілу, ізоксазолілу, тіадіазолілу, піролілу, фуранілу, тіазолілу, триазолілу, тетразолілу, імідазолілу, піразинілу, піридазинілу, піримідинілу та піридилу; або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват. 13. Сполука згідно з пунктом 1, в якій в R 1 5- - 6членне гетероароматичне кільце вибирають з фенілу, циклопентилу, циклогексинілу, тієнілу, піразолілу, ізоксазолілу, тіадіазолілу, піролілу, фуранілу, тіазолілу, триазолілу, тетразолілу, імідазолілу, піразинілу та піридилу; або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват. 14. Сполука згідно з пунктом 1, в якій R3 являє собою атом галогену, або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват. 15. Сполука згідно з пунктом 1, в якій в R4 5членне гетероароматичне кільце вибирають з тієнілу, піразолілу, ізоксазолілу, тіадіазолілу, піролілу, фуранілу, тіазолілу, триазолілу, тетразолілу та імідазолілу; або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват. 16. Сполука згідно з пунктом 1, в якій в R4 5членне гетероароматичне кільце являє собою піразоліл; або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват. 17. Сполука, вибрана з: 5-бром-2-(3-метилізоксазол-5-ілметиламіно)-4-(5циклопропіл-1H-піразол-3-іламіно)піримідин, 5-хлор-2-(3-фенілізоксазол-5-ілметиламіно)-4-(5метил-1H-піразол-3-іламіно)піримідин, 5-хлор-2-(3-пірид-2-илізоксазол-5-ілметиламіно)-4(5-метил-1H-піразол-3-іламіно)піримідин, 5-бром-2-(3-пірид-2-илізоксазол-5-ілметиламіно)-4(5-метил-1H-піразол-3-іламіно)піримідин, 5-хлор-2-(3-метилізоксазол-5-ілметиламіно)-4-(5трет-бутил-1H-піразол-3-іламіно)піримідин, 5-бром-2-(3-метилізоксазол-5-ілметиламіно)-4-(5етил-1H-піразол-3-іламіно)піримідин, 5-хлор-2-[3-(2-фторфеніл)ізоксазол-5-ілметиламіно]-4-(5-метил-1Н-піразол-3-іламіно)піримідин, 5-бром-2-[3-(2-фторфеніл)ізоксазол-5-ілметиламіно]-4-(5-метил-1Н-піразол-3-іламіно)піримідин, 78259 6 5-хлор-2-[3-(2-фторфеніл)ізоксазол-5-ілметиламіно]-4-(5-трет-бутил-1Н-піразол-3-іламіно)піримідин, 5-бром-4-(5-ізопропіл-1Н-піразол-3-іламіно)-2(пірид-2-илметиламіно)піримідин, 5-бром-2-(3-метилізоксазол-5-ілметиламіно)-4-(5пропіл-1Н-піразол-3-іламіно)піримідин, 5-бром-2-(3-метилізоксазол-5-ілметиламіно)-4-(5ізопропіл-1Н-піразол-3-іламіно)піримідин, 5-хлор-2-[3-(пірид-2-ил)ізоксазол-5-ілметиламіно]4-(5-трет-бутил-1Н-піразол-3-іламіно)піримідин, 5-бром-2-[3-(пірид-2-ил)ізоксазол-5-ілметиламіно]4-(5-трет-бутил-1Н-піразол-3-іламіно)піримідин, і 5-бром-2-(3-бромпірид-5-ілметиламіно)-4-(5-третбутил-1Н-піразол-3-іламіно)піримідин, і фармацевтично прийнятних солей та сольватів будь-якої з них. 18. Спосіб одержання сполуки згідно з пунктом 1, що включає: реакцію сполуки формули R R 3 N (II), 4 N H 1 L N в якій L являє собою групу, що відходить, а R3 і R4 є такими, як визначено у формулі (I), зі сполукою формули (III), H 2N - R2 - R1, в якій R1 і R2 є такими, як визначено у формулі (I); і після цього необов'язково виконують одну з наступних процедур: - перетворення отриманої сполуки в подальшу сполуку згідно з пунктом 1 - утворення фармацевтично прийнятної солі або сольвату сполуки. 19. Спосіб одержання сполуки згідно з пунктом 1, що включає: реакцію сполуки формули R 3 2 L N N R N H (IV), 2 R 1 в якій L2 являє собою групу, що відходить, а R1, R2 і R3 є такими, як визначено у формулі (I), зі сполукою формули (V), H2N - R4 , в якій R4 є таким, як визначено у формулі (I); і після цього необов'язково виконують одну з наступних процедур: - перетворення отриманої сполуки в подальшу сполуку згідно з пунктом 1 - утворення фармацевтично прийнятної солі або сольвату сполуки. 20. Спосіб одержання сполуки згідно з пунктом 1, що включає: реакцію сполуки формули HN H N NH2 1 2 R R (VI) , 7 78259 в якій R1 і R2 є такими, як визначено у формулі (I), зі сполукою формули 8 , в якій R21 являє собою С 1 - C6алкільну або C3 C6циклоалкільну гр упу, а R1, R2 і R3 є такими, як визначено у формулі (I), з гідразином; і після цього необов'язково виконують одну з наступних процедур: - перетворення отриманої сполуки в подальшу сполуку згідно з пунктом 1 - утворення фармацевтично прийнятної солі або сольвату сполуки. 22. Фармацевтична композиція, що містить сполуку формули (I) або її фармацевтично прийнятну сіль або сольват, як заявлено в будь-якому з пунктів 1-9 та 17, у комбінації з фармацевтично прийнятним ад‘ювантом, розріджувачем або носієм. 23. Спосіб одержання фармацевтичної композиції як заявлено в пункті 11, що включає змішування сполуки формули (I) або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату, як визначено в будьякому з пунктів 1-9 та 17, з фармацевтично прийнятним ад‘ювантом, розріджувачем або носієм. 24. Застосування сполуки формули (I) або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату, як визначено в будь-якому з пунктів 1-9 та 17, у виробництві лікарського засобу для лікування раку. 25. Застосування сполуки формули (I) або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату, як визначено в будь-якому з пунктів 1-9 та 17 у виробництві лікарського засобу для застосування при модуляції активності рецептора інсуліноподібного фактора росту 1. 26. Спосіб лікування раку, що включає введення пацієнтові терапевтично ефективної кількості сполуки формули (I) або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату, як визначено в будь-якому з пунктів 1-9 та 17. 27. Спосіб модуляції активності рецептора інсуліноподібного фактора росту 1, що включає введення пацієнтові терапевтично ефективної кількості сполуки формули (I) або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату, як визначено в будьякому з пунктів 1-9 та 17. Даний винахід стосується похідних піримідину, способу їх одержання, фармацевтичних композицій, що їх містять, способу одержання фармацевтичних композицій та їх використання в терапії. Система інсулінподібного фактора росту (IGF) складається з лігандів, рецепторів, зв'язувальних білків та протеаз. Два ліганди, IGF-I та IGF-II, представляють собою мітогенні пептиди, що передають сигнали за допомогою взаємодії з рецептором інсулінподібного фактора росту тип у 1 (IGF1R), що представляє собою гетеротетрамерний рецептор поверхні клітин. Зв'язування з будь-яким лігандом стимулює активацію домену тирозинкінази у внутрішньоклітинній ділянці β-ланцюга та приводить до фосфорилювання декількох залишків тирозину, що має наслідком поповнення та активацію різних сигнальних молекул. Внутрішньоклітинний домен був показаний як такий, що передає сигнали, які відносяться до мітогенезу, виживання, трансформації та диференціації клітин. Структура та функція IGF-1R були досліджені Adams та ін. [Cellular and Molecular Life Sciences, 57, 1050-1093, 2000]. IGF-IIR (який також відомий як рецептор манноза-6-фосфату) не має таких кіназних доменів та не передає сигналів відносно мітогенезу, але може впливати на регуляцію наявності ліганду на поверхні клітин, протидіючи ефекту IGF-1R. Білки, що зв'язують IGF (IGFBP), контролюють наявність циркулюючих IGF, а вивільнення з них IGF може бути опосередковане за допомогою протеолітичного розщеплення. Ці інші компоненти системи IGF були досліджені Collett-Solberg та Cohen [Endocrine, 12,121 -136, 2000]. Існують важливі дані щодо зв'язку IGFпередачі сигналу з клітинною трансформацією, початком та розвитком пухлин. IGF був ідентифікований як основний фактор виживання, що забезпечує захист від індукованої онкогеном загибелі клітин [Harrington та ін., ЕМВО J, 13, 3286-3295, 1994]. Клітини, в яких відсутній IGF-1R, були продемонстровані як такі, що є несприйнятливими до трансформації деякими різними онкогенами (включаючи антиген SV40T та ras), що ефективно трансформують відповідні клітини дикого типу [Sell 20 (R )q X R (VII) S 3 HN R 4 в якій X являє собою атом кисню, а q дорівнює 1, або X являє собою атом азоту, а q дорівнює 2, кожний R20 незалежно являє собою С1 - C6 алкільну груп у, а R3 і R4 є такими, як визначено у формулі (I); і після цього необов'язково виконують одну з наступних процедур: - перетворення отриманої сполуки в подальшу сполуку згідно з пунктом 1 - утворення фармацевтично прийнятної солі або сольвату сполуки. 21. Спосіб одержання сполуки згідно з пунктом 1, що включає: якщо R4 являє собою заміщений піразоліл, реакцію сполуки формули 3 R S O N 2 N H N N H R 1 R (VIII) 21 R 9 78259 та ін., Моl. Cell Biol., 14, 3604 - 12, 1994]. Підвищувальна регуляція компонентів системи IGF була описана на різних лініях пухлинних клітин та тканинах, зокрема, на пухлинах молочної залози [Surmacz, Journal of Mammary Gland Biology &. Neoplasia, 5, 95-105, 2000], передміхурової залози [Djavan та ін., World J. Urol., 19, 225-233, 2001, і O'Brien та ін., Urology, 58, 1-7, 2001] та то встої кишки [Guo та ін., Gastroenterology, 102, 1101-1108, 1992]. На противагу цьому, IGF-IIR був продемонстрований як пухлинний суп ресор, і він не був присутнім при деяких формах раку [DaCosta та ін., Journal of Mammary Gland Biology & Neoplasia, 5, 85-94, 2000]. Існує велика кількість епідеміологічних досліджень, що зв'язують підвищення рівня циркулюючого IGF (або підвищене співвідношення IGF-1 та IGFBP3) з ризиком виникнення раку [Yu і Rohan, J. Natl. Cancer Inst, 92, 1472-1489, 2000]. На моделях трансгенних мишей було також показано зв'язок IGF передачі сигналу з початком проліферації пухлинних клітин [Lamm та Christofori, Cancer Res. 58, 801-807, 1998, Foster та ін., Cancer Metas. Rev., 17, 317-324, 1998, та DiGiovanni та ін., Proc. Natl. Acad. Sci, 97, 3455-3460, 2000]. Декілька in vitro та in vivo стратегій забезпечили доказ того принципу, що інгібування IGF-1R передачі сигналу забезпечує зворотний розвиток трансформованого фенотипу та інгібує ріст пухлинної клітини. Такі стратегії включають нейтралізуючі антитіла [Kalebic та ін., Cancer Res., 54, 5531 - 5534, 1994], антисмислові олігонуклеотиди [Resnicoff та ін., Cancer Res., 54, 2218 - 2222, 1994], олігонуклеотиди, що утворюють потрійну спіраль [Rinninsland та ін., Ргос. Natl. Acad. Sci., 94, 5854 5859, 1997], антисмислову мРНК [Nakamura та ін., Cancer Res., 60, 760 - 765, 2000] та домінантнегативні рецептори [D'Ambrosio та ін., Cancer Res., 56, 4013 - 4020, 1996]. Антисмислові олігонуклеотиди показали, що інгібування експресії IGF1R приводить до індукції апоптозу в клітинах in vi vo [Resnicoff та ін., Cancer Res., 55, 2463 - 2469, 1995], вони також були прийняті в розрахунок у людини [Resnicoff та ін., Proc. Amer. Assoc. Cancer Res., 40 Abs 4816, 1999]. Проте жоден з цих підходів не є, зокрема, привабливим для лікування захворювань, пов'язаних з основними солідними пухлинами. Оскільки підвищення IGF передачі сигналу втягнене у ріст та виживання пухлинних клітин, а блокування функції IGF-1R може викликати зворотний розвиток цих процесів, інгібування тирозинкіназного домена IGF-1R представляє собою прийнятну терапію, за допомогою якої можливе лікування раку. In vitro та in vivo дослідження при використанні варіантів домінант-негативного домена IGF-1R підтвердили цей висновок. Зокрема, точкова мутація в сполучному сайті АТФ, що блокує активність рецепторної тирозинкінази, як було доведено, є ефективною для запобігання росту пухлинної клітини [Kulik та ін., Моl. Cell. Biol, 17, 1595-1606, 1997]. Ряд досліджень підтвердив, що нормальні клітини є менш сприйнятливими до апоптозу, що викликається інгібуванням IGF передачі сигналу, демонструючи тим самим, що можливо досягти терапевтичної переваги за допомо 10 гою такого лікування [Baserga, Trends Biotechnol, 14, 150 - 2, 1996]. Існує кілька повідомлень стосовно селективних інгібіторів тирозинкінази IGF-1R. Parrizas та ін. описали тирфостини, що мають деяку ефективність в умовах in vitro та in vi vo [Parri zas та ін., Endocrinology, 138: 1427 - 33 (1997)]. Ці сполуки мали обмежену ефективність та селективність по відношенню до інсулінового рецептора. Telik Inc. були описані гетретоарил-арил сечовини, що володіють селективністю стосовно інсулінових рецепторів, але їх ефективність проти пухлинних клітин залишалася обмеженої in vitro [опублікована заявка РСТ WO 00/35455]. Відповідно до даного винаходу в даній заявці забезпечуються сполуки формули (І): (I) в якій R1 представляє собою 5- або 6-членне гетероароматичне кільце, що містить, принаймні, один кільцевий гетероатом, вибраний з азоту, кисню та сірки, при цьому кільце є необов'язково заміщеним, принаймні, одним замісником, вибраним з С1С6алкілу, С1-С6алкокси (кожний з яких може бути необов'язково заміщеним, принаймні, одним замісником, вибраним з галогену, аміно (-NH2), гідроксилу та трифторметилу), галогену, нітро, ціано, NR5R6, карбоксилу, гідроксилу, С2-С6алкенілу, С3С6циклоалкілу, С1-С6алкоксикарбонілу, С1С6алкілкарбонілу, С1-С6алкілкарбоніламіно, фенілкарбонілу, - S(O)mС1-С6алкілу, - C(O)NR7R8, SO2NR7a8a та ненасиченого 5- - 6-членного кільця, що може включати, принаймні, один гетероатом, вибраний з азоту, кисню та сірки, при цьому кільце само по собі є необов'язково заміщеним, принаймні, одним замісником, вибраним з С1-С6алкілу, С1-С6алкокси (кожний з яких може бути необов'язково заміщеним, принаймні, одним замісником, вибраним з галогену, аміно (-NH2), гідроксилу та трифторметилу), галогену, нітро, ціано, -NR9R10, карбоксилу, гідроксилу, С2-С6алкенілу, С3С6циклоалкілу, С1-С6алкоксикарбонілу, С1С6алкілкарбонілу, С1-С6алкілкарбоніламіно, фенілкарбонілу, - S(O)nС1-С6алкілу, - C(O)NR 11R12 та SO2NR11a12a; m дорівнює 0, 1 або 2; n дорівнює 0, 1 або 2; R2 представляє собою С 1-С4алкільну групу, необов'язково заміщену, принаймні, одним замісником, вибраним з галогену, гідроксилу та С 1С3алкокси; R3 представляє собою водень, галоген або трифторметил; R4 представляє собою 5-членне гетероароматичне кільце, що містить, принаймні, один кільцевий гетероатом, вибраний з азоту, кисню та сірки, при цьому кільце є необов'язково заміщеним, принаймні, одним замісником, вибраним з С1С6алкілу, С1-С6алкокси (кожний з яких може бути необов'язково заміщеним, принаймні, одним замі 11 сником, вибраним з галогену, аміно (-ΝΗ2), гідроксилу та трифторметилу), галогену, нітро, ціано, NR13R14, карбоксилу, гідроксилу, С2-С6алкенілу, С3С6циклоалкілу, С1-С4алкоксикарбонілу, С1-С4ал кіл карбонілу, С1-С 4алкілкарбоніламіно, фенілкарбонілу, - S(O)pС1-С4алкілу, - C(O)NR15R16 та SO2NR15a16a; ρ дорівнює 0, 1 або 2; R5 та R6 кожний незалежно один від іншого представляють собою водень, С1-С4алкіл або С 3С6циклоалкіл, або R5 та R6 разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 4-6-членний насичений гетероцикл; R7 та R8 кожний незалежно один від іншого представляють собою водень, С1-С4алкіл або С 3С6циклоалкіл, або R7 та R8 разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 4-6-членний насичений гетероцикл; R7a та R8a кожний незалежно один від іншого представляють собою водень, С1-С4алкіл або С 3С6циклоалкіл, або R7a та R8a разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 4-6-членний насичений гетероцикл; R9 та R10 кожний незалежно один від іншого представляють собою водень, С1-С4алкіл або С 3С6циклоалкіл, або R9 та R10 разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 4-6-членний насичений гетероцикл; R11 та R12 кожний незалежно один від іншого представляють собою водень, С1-С4алкіл або С 3С6циклоалкіл, або R11 та R12 разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 4-6-членний насичений гетероцикл; R11a та R12a кожний незалежно один від іншого представляють собою водень, С1-С4алкіл або С 3С6циклоалкіл, або R11a та R12a разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 4-6членний насичений гетероцикл; R13 та R14 кожний незалежно один від іншого представляють собою водень, С1-С4алкіл або С 3С6циклоалкіл, або R13 та R14 разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 4-6-членний насичений гетероцикл; R15 та R16 кожний незалежно один від іншого представляють собою водень, С1-С4алкіл або С 3С6циклоалкіл, або R15 та R16 разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 4--6-членний насичений гетероцикл; і R15a та R16a кожний незалежно один від іншого представляють собою водень, С1-С4алкіл або С 3С6циклоалкіл, або R15a та R16a разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 4-6членний насичений гетероцикл; або його фармацевтично прийнятна сіль або сольват. У контексті даного опису, якщо не зазначено інше, група алкільного замісника або алкільний залишок у групі замісника можуть бути лінійними або розгалуженими. Якщо R5 і R6, або R7 і R8, або R7a і R8a, або R9 і R10 , або R11 і R12 , або R11a і R12a, або R13 і R14, або R15 і R16, або R15a і R16a представляють собою насичений гетероцикл, то при цьому зрозуміло, що тільки один із присутніх гетероатомів представляє собою атом азоту, до якого прикріплені R5 і R6, або R7 і R8, або R7a і R8a, або R9 і 78259 12 R10, або R11 і R12 , або R11a і R12a, або R13 і R14, або R15 і R16, або R15a і R16a. У визначенні R1 необхідно вказати, що ненасичене 5- - 6-членне кільце може володіти аліциклічними або ароматичними властивостями. Приклади "С1-С6алкілу" та "С1-С4алкілу" включають метил, етил, ізопропіл та трет-бутил. Приклади "С1-С6лкоксикарбонілу" включають метоксикарбоніл, етоксикарбоніл, ні третбутоксикарбоніл. Приклади "С1-С6алкокси" та "С1С3лкокси" включають метокси, етокси та пропокси. Приклади "С1-С6лкілкарбоніламіно" включають формамідо, ацетамідо та пропіоніламіно. Приклади "S(O)mС 1-С6алкілу", де m дорівнює від 0 до 2, включають метилтіо, етилтіо, метилсульфініл, етилсульфініл, мезил та етилсульфоніл. Приклади "С1-С6алкілкарбонілу" включають пропіоніл та ацетил. Приклади "С2-С6алкенілу" представляють собою вініл, аліл та 1-пропеніл. Приклади "С3С6циклоалкіл у" представляють собою циклопропіл, циклопентил та циклогексил. "5- або 6-членне гетероароматичне кільце, що містить, принаймні, один кільцевий гетерооатом, вибраний з азоту, кисню та сірки" представляє собою повністю ненасичене, ароматичне моноциклічне кільце, що містить 5 або б атомів, з яких, принаймні, один є гетероатомом, вибраним з азоту, кисню та сірки, що може, якщо не зазначено інше, бути зв'язаним з вуглецем або азотом. Прийнятно, коли "5- або 6-членне гетероароматичне кільце, що містить, принаймні, один кільцевий гетероатом, вибраний з азоту, кисню і сірки" представляє собою піридил, імідазоліл, ізоксазоліл, піразоліл, фурил, піразиніл, піридазиніл, піримідиніл, піроліл або тієніл. "Ненасичене 5- - 6-членне кільце, що може включати, принаймні, один кільцевий гетероатом, вибраний з азоту, кисню і сірки" є повністю або частково ненасиченим, моноциклічним кільцем, що містить 5 або 6 атомів, принаймні, один із яких необов'язково представляє собою гетероатом, вибраний з азоту, кисню та сірки, і який може, якщо не зазначене інше, бути зв'язаним з вуглецем або азотом. Прийнятно, коли "ненасичене 5- - 6членне кільце, що може містити, принаймні, один кільцевий гетероатом, вибраний з азоту, кисню та сірки " представляє собою феніл або піридил. "5-членне гетероароматичне кільце, що містить, принаймні, один кільцевий гетероатом, вибраний з азоту, кисню та сірки" представляє собою повністю ненасичене, ароматичне моноциклічне кільце, що містить 5 атомів, з яких, принаймні, один є гетероатомом, вибраним з азоту, кисню та сірки, що може бути, якщо не зазначено інше, зв'язаним з вуглецем або азотом. Прийнятно, коли "5членне гетероароматичне кільце, що містить, принаймні, один кільцевий гетероатом, вибраний з азоту, кисню та сірки" представляє собою піразоліл. R1 представляє собою необов'язково заміщене 5- або 6-членне гетероароматичне кільце, що містить, принаймні, один кільцевий гетеро атом (наприклад, один, два, три або чотири кільцевих гетероатоми, незалежно), вибраний з азоту, кисню та сірки. Приклади гетероароматичних кілець 13 78259 включають тієніл (наприклад, 3-тієніл), піразоліл (наприклад, 4-піразоліл), ізоксазоліл (наприклад, 5-ізоксазоліл), тіадіазоліл, піроліл (наприклад, 2піроліл), фураніл (2-або 3-фураніл), тіазоліл, триазоліл, тетразоліл, імідазоліл (наприклад, 4імідазоліл), піразиніл (наприклад, 2-піразиніл), піридазиніл (наприклад, 3-піридазиніл), піримідиніл (наприклад, 4- або 5-піримідиніл) та піридил (2-, 3- або 4-піридил). В R1 5- або 6-членне гетероароматичне кільце є необов'язково заміщеним, принаймні, одним замісником (наприклад, одним, двома, трьома або чотирма замісниками незалежно), вибраним із С1С6, зокрема, С1-С4алкілу (такого, як метил, етил, нпропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, трет-бутил, нпентил або н-гексил), С1-С6, зокрема, С1-С4алкокси (такого, як метокси, етокси, н-пропокси, н-бутокси, трет-бутокси, н-пентокси або н-гексокси) (кожна з груп замісників С1-С6алкілу та С1-С6алкокси є необов'язково заміщеною, принаймні, одним замісником, наприклад, одним, двома, трьома або чотирма замісниками, незалежно вибраними з галогену (такого, як фтор, хлор, бром або йод), аміно, гідроксилу та трифторметилу), галогену (такого, як фтор, хлор, бром або йод), нітро, ціано, -NR5R6, карбоксилу, гідроксилу, С2-С6, зокрема, С2С4алкенілу (такого, як етеніл), С3-С6циклоалкілу (циклопропілу, циклобутилу, циклопентилу та циклогексилу), С1-С6, зокрема, С1-С4алкоксикарбонілу (такого, як метоксикарбоніл або етоксикарбоніл), С1-С6, зокрема, С1-С4алкілкарбонілу (такого, як метилкарбоніл, етилкарбоніл, н-пропілкарбоніл, ізопропілкарбоніл, н-бутилкарбоніл, нпентилкарбоніл або н-гексилкарбоніл), С1-С6, зокрема, С1-С4алкілкарбоніламіно (такого, як метилкарбоніламіно або етилкарбоніламіно), фенілкарбонілу, -S(O) mC1-С6, зокрема, С1-С4алкілу, C(O)NR7R8, - SO 2NR7a8a та необов'язково заміщеного ненасиченого 5- - 6-членного кільця, що може містити, принаймні, один кільцевий гетероатом (наприклад, один, два, три або чотири кільцевих гетероатоми незалежно), вибраний з азоту, кисню та сірки. Приклади ненасиченого 5- - 6-членного кільця включають феніл, циклопентеніл, циклогексеніл, тієніл (наприклад, 3-тієніл), піразоліл (наприклад, 4-піразоліл), ізоксазоліл (наприклад, 5-ізоксазоліл), тіадіазоліл, піроліл (наприклад, 2-піроліл), фураніл (2- або 3-фураніл), тіазоліл, триазоліл, тетразоліл, імідазоліл (наприклад, 4-імідазоліл), піразиніл (наприклад, 2-піразиніл), піридазиніл (наприклад, 3піридазиніл), піримідиніл (наприклад, 4- або 5піримідиніл) та піридил (2-, 3- або 4-піридил). Кільце може бути само по собі необов'язково заміщеним, принаймні, одним замісником (наприклад, одним, двома, трьома або чотирма замісниками незалежно), вибраним з С1-С6, зокрема, С1С4алкілу (такого, як метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, трет-бутил, н-пентил або нгексил), С1-С6, зокрема, С1-С4алкокси (такого, як метокси, етокси, н-пропокси, н-бутокси, третбутокси, н-пентокси або н-гексокси) (кожна з С 1С6алкільної та С 1-С6алкоксильної груп замісників є необов'язково заміщеною, принаймні, одним замісником, наприклад, незалежно одним, двома, 14 трьома або чотирма замісниками, вибраними з галогену (такого, як фтор, хлор, бром або йод), аміно, гідроксилу та трифторметилу), галогену (такого, як фтор, хлор, бром або йод), нітро, ціано, -NR9R10, карбоксилу, гідроксилу, С2-С6 , зокрема, С2-С4алкенілу (такого, як етеніл), С3-С6циклоалкілу (циклопропілу, циклобутилу, циклопентилу та циклогексилу), С1-С6, зокрема, С1-С4алкоксикарбонілу (такого, як метоксикарбоніл або етоксикарбоніл), С1-С6, зокрема, С1-С4алкілкарбонілу (такого, як метилкарбоніл, етилкарбоніл, н-пропілкарбоніл, ізопропілкарбоніл, н-бутилкарбоніл, нпентилкарбоніл або н-гексилкарбоніл), С1-С6, зокрема, С1-С4алкілкарбоніламіно (такого, як метилкарбоніламіно або етилкарбоніламіно), фенілкарбонілу, - S(O)nС1-С6, зокрема, С1-С4алкілу, C(O)NR11R12 та - SO 2NR11a12a. Специфічні значення варіабельних гр уп є наступними. Такі значення можуть використовуватися, якщо це є прийнятним, з будь-яким визначенням, пунктами або втіленнями в даній заявці, як описано вище або нижче. В одному втіленні винаходу R1 представляє собою 5- або 6-членне гетероароматичне кільце, що містить один або два кільцевих гетероатоми, вибраних з азоту та кисню, при цьому кільце є необов'язково заміщеним, принаймні, одним замісником, вибраним із С1-С6алкілу, С1-С6алкокси, галогену, нітро, ціано, -NR5R6, карбоксилу, гідроксилу, С2-С6алкенілу, С3-С6циклоалкілу, С1С6алкоксикарбонілу, С1-С6алкілкарбонілу, С1С6алкілкарбоніламіно, фенілкарбонілу, - S(O)mC1С6алкілу, - C(O)NR7R8, - SO2NR7a8a та ненасиченого 6-членного кільця, що може включати один кільцевий атом азоту, при цьому кільце само по собі є необов'язково заміщеним, принаймні, одним замісником, вибраним із С1-С6алкілу, С1-С6алкокси, галогену, нітро, ціано, - NR9R10 , карбоксилу, гідроксилу, С2-С6алкенілу, С3-С6циклоалкілу, С1С6алкоксикарбонілу, С1-С6алкілкарбонілу, С1С6алкілкарбоніламіно, фенілкарбонілу, - S(O) n С1С6алкілу, -C(O)NR11R12 та - SO2NR11a12a . Подальше втілення R1 представляє собою 5або 6-членне гетероароматичне кільце, що містить один або два кільцевих гетероатоми, вибраних з азоту та кисню, при цьому кільце є необов'язково заміщеним, принаймні, одним замісником, вибраним із С1-С6алкілу, С1-С6алкокси, галогену, фенілу та піридила, кожна з фенільної та піридильної груп замісників сама по собі є необов'язково заміщеною, принаймні, одним замісником, вибраним із С1-С6алкілу, С1-С6алкокси та галогену. У додатковому аспекті R1 представляє собою 5- або 6-членне гетероароматичне кільце, що містить, принаймні, один кільцевий гетероатом, вибраний з азоту, кисню та сірки, при цьому кільце є необов'язково заміщеним, принаймні, одним замісником, вибраним із С1-С6алкілу, С1-С6алкокси (кожний з яких може бути необов'язково заміщеним, принаймні, одним замісником, вибраним з гідроксилу), галогену, C(O)NR7R8, С1С6алкоксикарбонілу та ненасиченого 5- -6членного кільця, що може включати, принаймні, один кільцевий гетероатом, вибраний з азоту та кисню, при цьому кільце само по собі є необов'яз 15 78259 ково заміщеним, принаймні, одним замісником, вибраним із С1-С6алкілу, С1-С6алкокси (кожний з яких може бути необов'язково заміщеним, принаймні, одним замісником, вибраним з галогену), галогену та ціано; де R7 і R8 обидва представляють собою водень або R7 і R8 разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 4-6членний насичений гетероцикл. Ще в одному додатковому аспекті R1 представляє собою піридил, імідазоліл, ізоксазоліл, піразоліл, фурил, піразиніл, піридазиніл, піримідиніл, піроліл або тієніл; при цьому зазначені піридил, імідазоліл, ізоксазоліл, піразоліл, фурил, піразиніл, піридазиніл, піримідиніл, піроліл та тієніл є необов'язково заміщеними, принаймні, одним замісником, вибраним з метилу, ізопропілу, гідроксиметилу, метокси, хлору, брому, карбамоїлу, метоксикарбонілу, піролідин-1-ілкарбонілу, фенілу та піридилу; при цьому зазначений феніл або піридил є необов'язково заміщеним, принаймні, одним замісником, вибраним з метилу, три фторметилу, метокси, етокси, трифторметокси, фтору, хлору, брому та ціано. У подальшому додатковому аспекті R1 представляє собою пірид-2-ил, пірид-3-ил, пірид-4-ил, 2-метоксипірид-5-ил, 2-ціанопірид-5-ил, 3бромпірид-5-ил, 3-(пірид-2-ил)пірид-5-ил, 4-(пірид2-ил)пірид-2-ил, 3-хлорпірид-2-ил, 3-метилпірид-2ил, 6-метилпірид-2-ил, 5,6-диметилпірид-2-ил, імідазол-4-іл, імідазол-5-іл, 3-метилізоксазол-5-іл, 5метилізоксазол-3-іл, 3-ізопропілізоксазол-5-іл, 3метоксикарбонілізоксазол-5-іл, 3-(гідроксиметил) ізоксазол-5-іл, 3-карбамоїлізоксазол-5-іл, 3(піролідин-1-ілкарбоніл)ізоксазол-5-іл, 3-фенілізоксазол-5-іл, 3-(пірид-2-ил)ізоксазол-5-іл, 3-(2метоксипірид-3-ил)ізоксазол-5-іл, 3-(2-метоксифеніл)ізоксазол-5-іл, 3-(3-метоксифеніл)ізоксазол5-іл, 3-(2-етоксифеніл)ізоксазол-5-іл, 3-(2трифторметилфеніл)ізоксазол-5-іл, 3-(2трифторметоксифеніл)ізоксазол-5-іл, 3-(2хлорфеніл)ізоксазол-5-іл, 3-(2-бромфеніл)ізоксазол-5-іл, 3-(2-метилфеніл)ізоксазол-5-іл, 3-(2фтор феніл)ізоксазол-5-іл, 3-(2-ціанофеніл)ізоксазол-5-іл, 5-метилпіразол-4-іл, фур-2-ил, фур-3-ил, 5-метилфур-2-ил, піразин-2-ил, 2-метилпіразин-5ил, піридазин-3-іл, піримідин-4-іл, 1-метилпірол-2іл та тієн-3-іл. R2 представляє собою С 1-С4алкільну груп у (таку, як метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил або трет-бутил), необов'язково заміщену, принаймні, одним замісником (наприклад, незалежно одним, двома, трьома або чотирма замісниками), вибраним з галогену (наприклад, фтору, хлору, брому або йоду), гідроксилу та С 1С3алкокси (наприклад, метокси, етокси та нпропокси). В одному втіленні винаходу R2 представляє собою СН 2 або (СН2)2. У подальшому втіленні R2 представляє собою С1-С4алкільну груп у. У додатковому втіленні R2 представляє собою метил, етил та пропіл. R3 представляє собою водень, галоген (наприклад, фтор, хлор, бром або йод) або трифторметил. 16 В одному втіленні винаходу R3 представляє собою хлор або бром. У подальшому втіленні R3 представляє собою водень або галоген. У додатковому втіленні R3 представляє собою водень, хлор або бром. R4 представляє собою необов'язково заміщене 5-членне гетероароматичне кільце, що містить, принаймні, один кільцевий гетероатом (наприклад, незалежно один, два, три або чотири кільцевих гетероатоми), вибраний з азоту, кисню та сірки. Приклади кілець включають тієніл (наприклад, 3тієніл), піразоліл (наприклад, 4-піразоліл), іізоксазоліл (наприклад, 5-іізоксазоліл), тіадіазоліл, піроліл (наприклад, 2-піроліл), фураніл (2- або 3фураніл), тіазоліл, триазоліл, тетразоліл, імідазоліл (наприклад, 4-імідазоліл). 5-членне гетероароматичне кільце в R4 є необов'язково заміщеним, принаймні, одним замісником (наприклад, незалежно одним, двома, трьома або чотирма замісниками), вибраним з С1С6, зокрема, С1-С4алкілу (такого, як метил, етил, нпропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, трет-бутил, нпентил або н-гексил), С1-С6, зокрема, С1-С4алкокси (такого, як метокси, етокси, н-пропокси, н-бутокси, трет-бутокси, н-пентокси або н-гексокси) (кожна з С1-С6алкільної та С 1-С6алкоксильної груп замісників є необов'язково заміщеною, принаймні, одним замісником, наприклад, незалежно одним, двома, трьома або чотирма замісниками, вибраними з галогену (такого, як фтор, хлор бром або йод), аміно, гідроксилу та трифторметилу), галогену (такого, як фтор, хлор, бром або йод), нітро, ціано, -NR13R14, карбоксилу, гідроксилу, С2-С6, зокрема, С2-С4алкенілу (такого, як етеніл), С3-С6циклоалкілу (циклопропілу, циклобутилу, циклопентилу та циклогексилу), С1-С4, зокрема, С1-С3алкоксикарбонілу (такого, як метоксикарбоніл або етоксикарбоніл), С1-С4, зокрема, С1-С3алкілкарбонілу (такого, як метилкарбоніл, етилкарбоніл, н-пропілкарбоніл, ізопропілкарбоніл або н-бутилкарбоніл), С1-С4, зокрема, С1-С3алкілкарбоніламіно (такого, як метилкарбоніламіно або етилкарбоніламіно), фенілкарбонілу, - S(O)pC1-С4 , зокрема, С1-С2алкілу, C(O)NR15R16 та - SO 2NR15a16a. В одному втіленні винаходу R4 представляє собою 5-членне гетероароматичне кільце, що містить один або два кільцевих гетероатоми, вибраних з азоту та кисню, при цьому кільце є необов'язково заміщеним, принаймні, одним замісником, вибраним із С1-С6алкілу, С1-С6алкокси, галогену, нітро, ціано, - NR13R14 , карбоксилу, гідроксилу, С2С6алкенілу, С3-С6циклоалкілу, С1С4алкоксикарбонілу, С1-С4алкіл карбонілу, С1С4алкілкарбоніламіно, фенілкарбонілу, - S(O)pC1С4алкілу, - C(O)NR15R16 та - SO 2NR15a16a. У подальшому втіленні винаходу R4 представляє собою 5-членне гетероароматичне кільце, що містить два кільцевих атоми азоту, при цьому кільце є необов'язково заміщеним, принаймні, одним замісником, вибраним із С 1-С6алкілу, С1С6алкокси, галогену та С3-С6циклоалкілу. У додатковому втіленні R4 представляє собою 5-членне гетероароматичне кільце, що містить, принаймні, один кільцевий гетероатом, вибраний з 17 78259 азоту, при цьому кільце є необов'язково заміщеним, принаймні, одним замісником, вибраним із С 1С6алкілу і С 3-С6циклоалкілу. Ще в одному додатковому втіленні R4 представляє собою піразоліл, при цьому кільце є необов'язково заміщеним, принаймні, одним замісником, вибраним з метилу, етилу, ізопропілу, пропілу, трет-бутилу та циклопропілу. В іншому подальшому втіленні R4 представляє собою 5-метилпіразол-3-іл, 5-етилпіразол-3-іл, 5ізопропілпіразол-3-іл, 5-пропілпіразол-3-іл, 5-третбутилпіразол-3-іл та 5-циклопропілпіразол-3-іл. R5 та R6 кожний незалежно один від іншого представляють собою водень, С1-С4, зокрема, С1С2алкіл (такий, як метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил або трет-бутил) або С3С6циклоалкіл (циклопропіл, циклобутил, циклопентил та циклогексил), або R5 і R6 разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 4-6членний насичений гетероцикл (такий, як піролідиніл або піперидиніл). R7 та R8 кожний незалежно один від іншого представляють собою водень, С1-С4, зокрема, С1С2алкіл (такий, як метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил або трет-бутил) або С3С6циклоалкіл (циклопропіл, циклобутил, циклопентил та циклогексил), або R7 та R8 разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 4-6членний насичений гетероцикл (такий, як піролідиніл або піперидиніл). R7a та R8a кожний незалежно один від іншого представляють собою водень, С1-С4, зокрема, С1С2алкіл (такий, як метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил або трет-бутил) або С3С6циклоалкіл (циклопропіл, циклобутил, циклопентил та циклогексил), або R7a і R8a разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 4-6членний насичений гетероцикл (такий, як піролідиніл або піперидиніл). R9 та R10 кожний незалежно один від іншого представляють собою водень, С1-С4, зокрема, С1С2алкіл (такий, як метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил або трет-бутил) або С3С6циклоалкіл (циклопропіл, циклобутил, циклопентил та циклогексил), або R9 та R10 разом с атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 4-6членний насичений гетероцикл (такий, як піролідиніл або піперидиніл). R11 та R12 кожний незалежно один від іншого представляють собою водень, С1-С4, зокрема, С1С2алкіл (такий, як метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил або трет-бутил) або С3С6циклоалкіл (циклопропіл, циклобутил, циклопентил і циклогексил), або R11 і R12 разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 4-6членний насичений гетероцикл (такий, як піролідиніл або піперидиніл). R11a та R12a кожний незалежно один від іншого представляють собою водень, С1-С4, зокрема, С1С2алкіл (такий, як метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил або трет-бутил) або С3С6циклоалкіл (циклопропіл, циклобутил, циклопентил та циклогексил), або R11a та R12a разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 4 18 6-членний насичений гетероцикл (такий, як піролідиніл або піперидиніл). R13 та R14 кожний незалежно один від іншого представляють собою водень, С1-С4, зокрема, С1С2алкіл (такий, як метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил або трет-бутил) або С3С9циклоалкіл (циклопропіл, циклобутил, циклопентил та циклогексил), або R13 і R14 разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 4-6членний насичений гетероцикл (такий, як піролідиніл або піперидиніл). R15 та R16 кожний незалежно один від іншого представляють собою водень, С1-С4, зокрема, С1С2алкіл (такий, як метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил або трет-бутил) або С3С6циклоалкіл (циклопропіл, циклобутил, циклопентил та циклогексил), або R15 та R16 разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 4-6членний насичений гетероцикл (такий, як піролідиніл або піперидиніл). R15a та R16a кожний незалежно один від іншого представляють собою водень, С1-С4, зокрема, С1С2алкіл (такий, як метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил або трет-бутил) або С3С6циклоалкіл (циклопропіл, циклобутил, циклопентил та циклогексил), або R15a та R16a разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 46-членний насичений гетероцикл (такий, як піролідиніл або піперидиніл). В одному втіленні винаходу забезпечується підмножина сполук формули (І), їх фармацевтично прийнятні солі та сольвати, в яких: R1 представляє собою 5- або 6-членне гетероароматичне кільце, що містить один або два кільцевих гетероатоми, вибрані з азоту та кисню, при цьому кільце є необов'язково заміщеним, принаймні, одним замісником, вибраним із С 1-С3алкілу, піридину та фенілу, необов'язково заміщених метокси; R2 представляє собою С 1-С2алкільну гр упу; R3 представляє собою хлор або бром; і R4 представляє собою піразоліл, заміщений, принаймні, одним замісником, вибраним із С 1С4алкілу та циклопропілу. У подальшому аспекті винаходу забезпечуються сполуки формули (І) (як показано вище), в якій: R1 представляє собою 5- або 6-членне гетероароматичне кільце, що містить, принаймні, один кільцевий гетероатом, вибраний з азоту, кисню та сірки, при цьому кільце є необов'язково заміщеним, принаймні, одним замісником, вибраним із С 1С6алкілу, С1-С6алкокси (кожний з яких може бути необов'язково заміщеним, принаймні, одним замісником, вибраним з гідроксилу), галогену, C(O)NR7R8, С1-С6алкоксикарбонілу та ненасиченого 5- - 6-членного кільця, що може містити, принаймні, один кільцевий гетероатом, вибраний з азоту та кисню, при цьому кільце само по собі є необов'язково заміщеним, принаймні, одним замісником, вибраним з С1-С6алкілу, С1-С6алкокси (кожний з яких може бути необов'язково заміщеним, принаймні, одним замісником, вибраним з галогену), галогену та ціано; де R7 і R8 обидва представляють собою водень, або R7 і R8 разом з атомом 19 78259 азоту, до якого вони приєднані, утворюють 4-6членний насичений гетероцикл ; R2 представляє собою С 1-С4алкільну гр упу; R3 представляє собою водень або галоген; і R4 представляє собою 5-членне гетероароматичне кільце, що містить, принаймні, один кільцевий гетероатом, вибраний з азоту, при цьому кільце є необов'язково заміщеним, принаймні, одним замісником, вибраним із С 1-С6алкілу і С3С6циклоалкілу; або їх фармацевтично прийнятна сіль або сольват. У додатковому аспекті винаходу забезпечуються сполуки формули (І) (як показано вище), в якій: R1 представляє собою пірид-2-ил, пірид-3-ил, пірид-4-ил, 2-метоксипірид-5-ил, 2-ціанопірид-5-ил, 3-бромпірид-5-ил, 3-(пірид-2-ил)пірид-5-ил, 4(пірид-2-ил)пірид-2-ил, 3-хлорпірид-2-ил, 3метилпірид-2-ил, 6-метилпірид-2-ил, 5,6диметилпірид-2-ил, імідазол-4-іл, імідазол-5-іл, 3метилізоксазол-5-іл, 5-метилізоксазол-3-іл, 3ізопропілізоксазол-5-іл, 3-метоксикарбонілізоксазол-5-іл, 3-(гідроксиметил)ізоксазол-5-іл, 3карбамоїлізоксазол-5-іл, 3-(піролідин-1ілкарбоніл)ізоксазол-5-іл, 3-фенілізоксазол-5-іл, 3(пірид-2-ил)ізоксазол-5-іл, 3-(2-метоксипірид-3ил)ізоксазол-5-іл, 3-(2-метоксифеніл)ізоксазол-5іл, 3-(3-метоксифеніл)ізоксазол-5-іл, 3-(2етоксифеніл)ізоксазол-5-іл, 3-(2-трифторметилфеніл)ізоксазол-5-іл, 3-(2-трифторметоксифеніл)ізоксазол-5-іл, 3-(2-хлорфеніл)ізоксазол-5-іл, 3-(2бромфеніл)ізоксазол-5-іл, 3-(2-метилфеніл)ізоксазол-5-іл, 3-(2-фторфеніл)ізоксазол-5-іл, 3-(2ціанофеніл)ізоксазол-5-іл, 5-метилпіразол-4-іл, фур-2-ил, фур-3-ил, 5-метилфур-2-ил, піразин-2-іл, 2-метилпіразин-5-іл, піридазин-3-іл, піримідин-4-іл, 1-метилпірол-2-іл та тієн-3-іл; R2 представляє собою метил, етил та пропіл; R3 представляє собою водень, хлор або бром; і R4 представляє собою 5-метилпіразол-3-іл, 5етилпіразол-3-іл, 5-ізопропілпіразол-3-іл, 5пропілпіразол-3-іл, 5-трет-бутилпіразол-3-іл та 5циклопропілпіразол-3-іл; або їх фармацевтично прийнятна сіль або сольват. Приклади сполук відповідно до винаходу включають: 5-бром-2-(3-метилізоксазол-5-ілметиламіно)-4(5-метил-1H-піразол-3-іламіно)піримідин, 5-хлор-2-(3-метилізоксазол-5-ілметиламіно)-4(5-метил-1Н-піразол-3-іламіно)піримідин, 5-бром-2-(3-метилізоксазол-5-ілметиламіно)-4(5-циклопропіл-1Н-піразол-3-іламіно)піримідин, 5-хлор-2-(3-ізопропілізоксазол-5ілметиламіно)-4-(5-метил-1Н-піразол-3-іламіно)піримідин, 5-хлор-2-(3-фенілізоксазол-5-ілметиламіно)-4(5-метил-1H-піразол-3-іламіно)піримідин, 5-бром-2-[3-(2-метоксифеніл)ізоксазол-5ілметиламіно]-4-(5-метил-1Н-піразол-3-іламіно)піримідин, 20 5-хлор-2-[3-(2-метоксифеніл)ізоксазол-5-ілметиламіно]-4-(5-метил-1H-піразол-3-іламіно)піримідин, 5-хлор-2-(3-пірид-2-илізоксазол-5-ілметиламіно)-4-(5-метил-1Н-піразол-3-іламіно)піримідин, 5-бром-2-(3-пірид-2-илізоксазол-5-ілметиламіно)-4-(5-метил-1H-піразол-3-іламіно)піримідин, 5-бром-2-(3-метилізоксазол-5-ілметиламіно)-4(5-трет-бутил-1Н-піразол-3-іламіно)піримідин, 5-хлор-2-(3-метилізоксазол-5-ілметиламіно)-4(5-трет-бутил-1H-піразол-3-іламіно)піримідин, 5-бром-2-(3-метилізоксазол-5-ілметиламіно)-4(5-етил-1Н-піразол-3-іламіно)піримідин, 5-бром-2-(2-фур-2-илетиламіно)-4-(5-метил1H-піразол-3-іламіно)піримідин, 5-бром-2-(пірид-3-илметиламіно)-4-(5-трет-бутил-1Н-піразол-3-іламіно)піримідин, 5-хлор-2-(пірид-3-илметиламіно)-4-(5-трет-бутил-1H-піразол-3-іламіно)піримідин, 5-хлор-2-(пірид-2-илметиламіно)-4-(5-трет-бутил-1H-піразол-3-іламіно)піримідин, 5-бром-2-(пірид-3-илметиламіно)-4-(5-метил1Hпіразол-3-іламіно)піримідин, 5-бром-2-[2-(імідазол-4-ілетил)аміно]-4-(5метил-1H-піразол-3-іламіно)піримідин, 5-бром-2-(пірид-2-илметиламіно)-4-(5-метил1Н-піразол-3-іламіно)піримідин, 5-хлор-2-[2-(пірид-2-ил)етиламіно]-4-(5-метил1Н-піразол-3-іламіно)піримідин, 5-бром-2-[2-(пірид-3-ил)етиламіно]-4-(5-метил1H-піразол-3-іламіно)піримідин, 5-бром-2-(5-метилпіразин-2-ілметиламіно)-4(5-метил-1Н-піразол-3-іламіно)піримідин, 5-бром-2-(пірид-3-илметиламіно)-4-(5циклопропіл-1Н-піразол-3-іламіно)піримідин, та фармацевтично прийнятні солі та сольвати будь-якої з них. У подальшому аспекті винаходу сполуки відповідно до винаходу, зокрема, представляють собою будь-які за Прикладами 3, 5, 8, 9, 11, 12, 34, 39, 40, 41, 47, 48, 68, 70 і 79 або фармацевтично прийнятні солі та сольвати кожного з них. В іншому аспекті винаходу специфічні сполуки відповідно до винаходу представляють собою будь-які за Прикладами або фармацевтично прийнятні солі та сольвати кожного з них. Даний винахід далі забезпечує спосіб одержання сполуки формули (І), як визначено вище, або його фармацевтично прийнятної солі або сольвату, що включає: (і) реакцію сполуки формули (II) в якій L представляє собою групу, що відходить (наприклад, галоген або сульфонілокси, такий, як метансульфонілокси або толуол-4сульфонілокси), a R3 та R4 є такими, як визначено у формулі (І), із сполукою формули (III), H2N-R2-R1, в якій R1 та R2 є такими, як визначено у формулі (І); або (іі) реакцію сполуки формули 21 78259 (IV) в якій L2 представляє собою групу, що відходить (наприклад, галоген або сульфонілокси, такий, як метансульфонілокси або толуол-4сульфонілокси), a R1, R2 і R3 є такими, як визначено у формулі (І), із сполукою формули (V), H2N-R4, в якій R4 є таким, як визначено у формулі (І); або (ііі) реакцію сполуки формули (VI) в якій R1 і R2 є такими, як визначено у формулі (І), зі сполукою формули (VII) в якій X представляє собою атом кисню, a q дорівнює 1, або X представляє собою атом азоту, a q дорівнює 2, кожний R20 незалежно представляє собою С 1-С6алкільну груп у, a R3 та R4 є такими, як визначено у формулі (І); або (iv) коли R4 представляє собою заміщений піразоліл, реакцію сполуки формули (VIII) в якій R21 представляє собою С 1-С6алкільну або С3-С6циклоалкільну групу, а R1, R 2 і R3 є такими, як визначено у формулі (І), з гідразином; і необов'язково після (і), (іі), (ііі) або (iv) виконують одну з наступних процедур: перетворення отриманої сполуки в подальші сполуки відповідно до винаходу утворення фармацевтично прийнятної солі або сольвату сполуки. Способи (і) і (іі) можуть бути прийнятним чином здійснені так, як описано нижче: a) у присутності прийнятного розчинника, наприклад, кетону, такого, як ацетон, або спирту, такого, як етанол або бутанол або ароматичного вуглеводню, такого, як толуол або N-метилпіролід2-он, необов'язково в присутності прийнятної кислоти, наприклад, неорганічної кислоти, такої, як соляна кислота або сірчана кислота, або органічної кислоти, такої, як мурашина кислота (або прийнятної кислоти Л'юїса) та при температурі, що знаходиться в межах від 0°С до температури кипіння, зокрема, при температурі кипіння; або 22 b) у стандартних умовах Бухвальда [див., наприклад, J. Am. Chem. Soc, 118, 7215; Am. Chem. Soc, 119, 8451; J. Org. Chem., 62, 1568 і 6066], наприклад, у присутності ацетату паладію, у прийнятному розчиннику, наприклад, ароматичному розчиннику, такому, як, толуол, бензол або ксилол, із прийнятною основою, наприклад, неорганічною основою, такою, як карбонат цезію, або органічною основою, такою, як калій-трет-бутоксид, у присутності прийнятного ліганду, такого, як 2, 2'біс(дифенілфосфіно)-1,1'-бінафтил, і при температурі в межах від 25°С до 80°С. Спосіб (ііі) може бути традиційно здійснений у прийнятному розчиннику, такому, як Nметилпіролідинон або бутанол при температурі в межах від 100 до 200°С, зокрема, у межах від 150 до 170°С. Реакцію переважно проводять у присутності прийнятної основи, такої, як, наприклад, метоксид натрію або карбонат калію. Спосіб (iv) може бути здійснений у прийнятному розчиннику, наприклад, спирті, такому, як етанол або бутанол при температурі в межах від 70 до 100°С. Сполуки формул (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII) і (VIII) є або комерційно доступними, або є відомими з літератури, або можуть бути отримані при використанні відомих способів. Сполуки формули (І) можуть бути перетворені в подальші сполуки формули (І) при використанні стандартних способів. Приклади типів реакцій перетворення, що можуть бути використані, включають введення замісника шляхом реакції ароматичного заміщення, відновлення замісників, алкілування замісників та окиснення замісників. Реагенти та умови реакції для таких процедур є добре відомими в галузі хімії. Приклади реакцій ароматичного заміщення, зокрема, включають введення нітрогрупи при використанні концентрованої азотної кислоти; введення ацильної групи при використанні, наприклад, ацилгаліду та кислоти Л'юїса (такої, як трихлорид алюмінію) в умовах Фріделя Крафтса; введення алкільної групи при використанні галіду або кислоти Л'юїса (такої, як трихлорид алюмінію) в умовах Фріделя Крафтса; введення групи галогену. Приклади реакцій відновлення включають, зокрема, відновлення нітрогрупи до аміногрупи шляхом каталітичного гідрування при використанні нікелевого каталізатора або шляхом обробки залізом у присутності соляної кислоти при нагріванні; окремі приклади реакцій окиснення включають окислювання алкілтіо до алкілсульфінілу або алкілсульфонілу. Фахівцеві в даній галузі техніки відомо, що в способах відповідно до даного винаходу певні функціональні групи, такі, гідроксильні групи або аміногрупи, у ви хідних реагентах або проміжних сполуках можуть вимагати захисту за допомогою захисних груп. Таким чином, одержання сполук формули (І) може включати на різних стадіях приєднання та видалення однієї або більше захисних груп. Введення та зняття захисту функціональних груп [описане в «Protective Groups in Organic Chemistry», під ред. J. W F. McOmie, Plenum Press (1973) і «Protective Groups in Organic Synthesis», 2 23 78259 е вид., T.W. Greene і P. G. M. Wuts, Wileylnterscience (1991)]. Сполуки формули (І), описані вище, можуть бути перетворені в їх фармацевтично прийнятні солі або сольвати, переважно в солі приєднання кислоти, такі, як гідрохлорид, гідробромід, фосфат, ацетат, фумарат, малеат, тартрат, цитрат, оксалат, метансульфонат або п-толуолсульфонат, або солі лужних металів, такі, як солі натрію або солі калію. Окремі сполуки формули (І) здатні до існування в стереоізомерних формах. При цьому зрозуміло, що винахід о хоплює застосування всіх геометричних та оптичних ізомерів (включаючи атропізомери) сполук формули (І) та їх суміші, включаючи рацемати. Застосування таутомеріє та їх сумішей також складає аспект даного винаходу. Наприклад, якщо R4 представляє собою піразоліл, то піразоліл-5-іл та піразоліл-3-іл є таутомерами тієї самої сполуки. Сполуки формули (І) мають активність як фармацевтичні засоби, зокрема, як модулятори або інгібітори активності рецептора інсулінподібного фактора росту 1 (IGF-1R) та можуть використовуватися для лікування проліферативних та гіперпроліферативних захворювань/станів, приклади яких включають наступні форми раку: (1) карциноми; включаючи такі жовчного або сечового міхура, мозку, молочної залози, товстої кишки, нирки, печінки, легень, яєчника, підшлункової залози, передміхурової залози, шлунка, шийки матки, щитовидної залози і шкіри; (2) гематопоетичні пухлини лімфоїдного походження, включаючи гостру лімфоцитарну лейкемію, лімфому В-клітин та лімфому Беркетта; (3) гематопоетичні пухлини мієлоїдного походження, включаючи гостру та хронічну мієлогенну лейкемію та промієлоцитарну лейкемію; (4) пухлини мезенхіального походження, включаючи фібросаркому та рабдосаркому; і (5) інші пухлини, включаючи меланому, семіному, тератокарциному, нейробластому та гліому. Сполуки відповідно до винаходу є особливо корисними для лікування пухлин молочної залози та передміхурової залози. Таким чином, даний винахід забезпечує сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль або сольват, як визначено вище, для використання в терапії. У подальшому аспекті даний винахід забезпечує застосування сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату, як визначено раніше, у виробництві лікарського засобу для використання в терапії. У контексті даного опису термін «терапія» також включає «профілактику», якщо немає специфічних вказівок на інше. Термін «терапевтичний» і «терапевтично» можна тлумачити відповідно. Винахід також забезпечує спосіб лікування раку, що включає введення пацієнтові, який цього потребує, терапевтично ефективної кількості сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату, як визначено вище. Винахід також забезпечує спосіб модуляції активності рецептора інсулінподібного фактора росту 1 (IGF 24 1R), що включає введення пацієнтові, який цього потребує, терапевтично ефективної кількості сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату, як визначено вище. Сполуки формули (І) та їх фармацевтично прийнятні солі та сольвати можуть використовуватися самі по собі, але звичайно їх вводять у формі фармацевтичної композиції, в якій сполука формули (І)/сіль/сольват (активний інгредієнт) знаходиться у поєднанні з фармацевтично прийнятною допоміжною речовиною, розріджувачем або носієм. В залежності від способу введення фармацевтична композиція може переважно включати від 0,05 до 99ваг.% (вагові відсотки), більш переважно від 0,05 до 80ваг.%, ще більш переважно від 0,10 до 70ваг.%, і навіть більш переважно від 0,10 до 50ваг.%, активного інгредієнта, при цьому усі вагові відсотки ґрунтуються на загальній вазі композиції. Даний винахід також забезпечує фармацевтичну композицію, що містить сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль або сольват, як визначено вище, у поєднанні з фармацевтично прийнятною допоміжною речовиною, розріджувачем або носієм. Винахід також забезпечує спосіб одержання фармацевтичної композиції відповідно до винаходу, що включає змішування сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату, як визначено вище, з фармацевтично прийнятною допоміжною речовиною, розріджувачем або носієм. Фармацевтичні композиції можуть вводитися місцево (наприклад, застосовуватися до шкіри або до легень та/або до дихальних шляхів) у формі, наприклад, кремів, розчинів, суспензій, аерозолів на основі гептафторалкану, а також у вигляді препаратів сухого порошку; або системно, наприклад, шляхом перорального введення у формі таблеток, капсул, сиропів, порошків або гранул; або шляхом парентерального введення в формі розчинів або суспензій; або шляхом підшкірного введення; або шляхом ректального введення у формі супозиторіїв; або трансдермально. Композиції відповідно до винаходу можуть бути отримані за допомогою традиційних способів при використанні традиційних фармацевтичних наповнювачів, що добре відомі в даній галузі техніки. Таким чином, композиції, призначені для перорального застосування, можуть містити, наприклад, одну або більше барвних речовин, підсолоджувальних агентів, смакових агентів та/або консервуючих агентів. Придатні фармацевтично прийнятні наповнювачі для таблеткової форми включають, наприклад, інертні розріджувачі, такі, як лактоза, карбонат натрію, фосфат кальцію або карбонат кальцію, гранулювальні агенти або дезінтегрувальні агенти, такі, як крохмаль або кукурудзяний крохмаль або альгінова кислота; сполучні агенти, такі, як крохмаль; лубриканти, такі, як стеарат магнію, стеаринова кислота або тальк; консервуючі агенти, такі, як етил або пропіл п-гідроксибензоат, та антиоксиданти, такі, як аскорбінова кислота. Таблеткові композиції можуть бути не покритими оболонкою 25 78259 або покритими оболонкою для модифікації їх дезінтеграцї та наступного поглинання активного інгредієнта в шлунково-кишковому тракті, або для поліпшення їх стабільності та/або зовнішнього вигляду, при цьому в кожному випадку використовуються традиційні агенти для одержання покриття та способи, добре відомі в даній галузі техніки. Композиції для перорального застосування можуть бути у формі твердих желатинових капсул, у яких активний інгредієнт змішаний з інертним твердим розріджувачем, наприклад, карбонатом кальцію, фосфатом кальцію або каоліном, або у формі м'яких желатинових капсул, в яких активний інгредієнт змішаний з водою або олією, такою, як арахісова олія, рідкий парафін або оливкова олія. Водні суспензії в загальному випадку містять активний інгредієнт у тонкоподрібненій формі разом з одним або більше суспендувальними агентами, такими, як карбоксиметилцелюлоза, метилцелюлоза, гідроксипропілметилцелюлоза, альгінат натрію, полівінілпіролідон, трагакантова камедь або гуміарабік; диспергувальними та змочувальними агентами, такими, як лецитин або продукти конденсації алкіленоксиду з жирними кислотами (наприклад, поліоксіетиленстеарат) або продукти конденсації етиленоксиду з довго ланцюговими аліфатичними спиртами, наприклад, гептадекаетиленоксицетанол, або продукти конденсації етиленоксиду з частковими складними ефірами, що мають походження від жирних кислот та гекситолу, такі, як моноолеат поліоксіетиленсорбіту, або продукти конденсації етиленоксиду з частковими складними ефірами, що мають походження від жирних кислот і ангідридів гекситолу, наприклад, моноолеат поліетиленсорбіту. Водні суспензії можуть також містити один або більше консервантів (таких, як етил або пропіл п-гідроксибензоат), антиокиснювальні агенти (такі, як аскорбінова кислота), забарвлювальні агенти, смакові агенти та/або підсолоджувальні агенти (такі, як сахароза, сахарин або аспартам). Масляні суспензії можуть бути отримані шляхом суспендування активного інгредієнта в рослинній олії (такій, як, арахісова олія, оливкова олія, кунжутна олія або кокосова олія) або мінеральному маслі (такому, як рідкий парафін). Масляні суспензії можуть також містити загусник, такий, як віск, твердий парафін або цетиловий спирт. Підсолоджувальні агенти, такі, як ті, що перераховано вище, та забарвлювальні агенти можуть додаватися для забезпечення приємного смаку пероральних препаратів. Такі композиції можуть зберігатися при доданні антиоксиданту, такого, як аскорбінова кислота. Здатні до диспергування порошки та гранули, прийнятні для одержання водних суспензій шляхом додання води, звичайно містять активний інгредієнт разом з диспергувальним або змочувальним агентом, суспендувальним агентом і одним або більше консервантами. Прийнятні диспергувальні або змочувальні агенти і суспендувальні агенти можуть включати ті, що вже приведено вище. Додаткові наповнювачі, такі, як підсолоджувальні, смакові та барвні агенти, також можуть бути присутніми. 26 Фармацевтичні композиції відповідно до винаходу можуть також бути у формі емульсій масло-вводі. Масляна фаза може представляти собою рослинну олію, таку, як оливкова або арахісова, або мінеральне масло, таке, як, наприклад, рідкий парафін або суміш, що містить будь-які з перерахованих. Прийнятні емульгувальні агенти можуть бути, наприклад, природними смолами, такими, як гуміарабік або трагакантова камедь, природними фосфа тидами, такими, як фосфатиди із соєвих бобів, лецитин, складні ефіри або часткові ефіри, що мають походження від жирних кислот та ангідридів гекситолу (наприклад, сорбітмоноолеат) та продуктів конденсації зазначених часткових складних ефірів з етиленоксидом, такі, як моноолеат поліоксіетиленсорбіту. Емульсії можуть містити підсолоджувальні агенти, барвні речовини, а також консерванти. Сиропи та еліксири можуть бути поєднані з підсолоджувальними агентами, такими, як гліцерин, пропіленгліколь, сорбіт, аспартам або сахароза, а також можуть містити пом'якшувач, консервант, забарвлювальний агент та/або смаковий агент. Фармацевтичні композиції можуть також бути у формі стерильної водної або масляної суспензії для ін'єкцій, що може бути отримана відповідно до відомих способів при використанні одного або більше прийнятних диспергувальних або змочувальних агентів та суспендувальних агентів, що вже були згадані вище. Стерильні препарати для ін'єкцій можуть також бути у формі стерильного розчину або суспензії для ін'єкцій у нетоксичному парентерально прийнятному розріджувачі або розчиннику, наприклад, розчині 1, 3-бутандіолу. Композиції супозиторіїв можуть бути приготовлені шляхом перемішування активного інгредієнта з прийнятним неподразнюючим наповнювачем, що є твердим при звичайних температурах, але рідким в умовах ректальної температури, і буде, таким чином, танути в задньому проході з вивільненням лікарського засобу. Прийнятні наповнювачі включають, наприклад, олію какао та поліетиленгліколі. Місцеві композиції, такі, як креми, мазі, гелі та водні або масляні розчини або суспензії, можуть бути в загальному випадку отримані шляхом поєднання активного інгредієнта з традиційними, місцево прийнятними носіями або розріджувачами при використанні традиційної процедури, що добре відома фахівцеві в даній галузі. Композиції для введення шляхом інсуфляції можуть бути у формі тонкоподрібненого порошку, що містить частинки, що мають діаметр, наприклад, 30мкм або набагато менше, при цьому порошок сам по собі містить або тільки активний інгредієнт або активний інгредієнт, розведений одним або більше фізіологічно прийнятними носіями, такими, як лактоза. Порошок для інсуфляції потім звичайно поміщають у капсулу, що містить, наприклад, від 1 до 50мг активного інгредієнта для застосування в турбоінгаляторному пристрої, такому, як ті, що застосовується для інсуфляції відомого агента хромоглікату натрію. 27 78259 Композиції для введення шляхом інгаляції можуть бути у формі традиційного аерозолю під тиском, призначеного для введення активного інгредієнта або у формі аерозолю, що містить тонкоподрібнену тверду речовину, або у вигляді рідких крапель. Можуть використовуватися традиційні витиснювальні гази для аерозолю, такі, як леткі фторовані вуглеводні або вуглеводні, при цьому аерозольний пристрій традиційно призначений для введення відміряної кількості активного інгредієнта. Для одержання додаткової інформації щодо композиції читача можна відіслати [до Розділу 25.2, том 5 «Сучасної медичної хімії» (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990]. Розмір та доза сполуки відповідно до винаходу для терапевтичних цілей буде варіювати відповідно до природи та тяжкості станів, віку та статі тварини або пацієнта, а також від шляху введення, згідно з добре відомими принципами медицини. У загальному випадку сполуки відповідно до винаходу будуть вводитися так, щоб одержати добову дозу в межах, наприклад, від 0,5мг до 75мг активного інгредієнта на кілограм ваги тіла, при цьому вказану дозу розділяють на кілька доз. У загальному випадку більш низькі дози будуть вводитися тоді, коли використовується парентеральный спосіб введення. Таким чином, наприклад, для внутрішньовенного введення в загальному випадку буде використовуватися доза в межах, наприклад, від 0,5мг до 30мг активного інгредієнта на кг ваги тіла. Подібно до цього, для введення шляхом інгаляції звичайно буде використовуватися доза в межах, наприклад, від 0,5мг до 25мг активного інгредієнта на кг ваги тіла. Проте пероральний спосіб введення є кращим. Наприклад, композиція, призначена для перорального введення людині, звичайно буде містити від 0,5мг до 2г активного інгредієнту. Для одержання подальшої інформації щодо способів введення та дозових режимів читача можна відіслати [до Розділу 25.2, том 5 «Сучасної медичної хімії» (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990]. Приклади Далі винахід буде описано з посиланням на наступні ілюстративні приклади, у яких, якщо не зазначене інше, то: (і) температури приведені в градусах Цельсія (°С); операції виконуються при кімнатній температурі або температурі навколишнього середовища, тобто при температурі, що коливається в межах 18-25°С (іі) органічні розчини висушують над безводним сульфатом магнію; випарювання розчинника здійснюють при використанні роторного випарника при зниженому тиску (600-4000 Паскаль; 4,5-30мм рт ст) при температурі в бані до 60°С; (ііі) хроматографія означає флешхроматографію на силікагелі; тонкошарову хроматографію (TLC) проводять на пластинах силікагелю; 28 (iv) звичайно процес проходження реакції оцінюється за допомогою TLC, а час реакції приведений тільки для ілюстрації; (ν) кінцеві продукти мають задовільні спектри протонного ядерного магнітного резонансу (ЯМР) та/або дані щодо мас-спектрів; (vi) ви хід реакції приведений тільки для ілюстрації і не є обов'язковим при ретельному виконанні процесу; процес приготування повторюють, якщо необхідна додаткова кількість матеріалу; (vii) коли це приведено, дані відносно ЯМР приведені у формі значень дельта для основних діагностичних протонів та представлені в частинах на мільйон (ррm) відносно тетраметилсилану (TMS) як внутрішнього стандарту, визначеного при 300МГц, у D MSO-d 6+CD3COOD, якщо не зазначено інше; (viii) хімічні символи мають свої звичайні значення; використовуються одиниці та символи системи СІ (іх) співвідношення розчинників приведені в значеннях об'єм : об'єм (об./об.); і (х) масові спектри розганяли при використанні електронної енергії 70 електрон-вольтів у способі хімічної іонізації (СІ) при використанні безпосереднього впливу на зразок; при цьому зазначена іонізація викликається електронним ударом (ЕІ), бомбардуванням швидкими атомами (FAB) або електронним потоком (ESP); значення для m/z приведені; звичайно представлені тільки ті іони, що показують вихідну масу; і якщо інше не зазначене, то іонна маса, яка оцінюється, представляє собою (МН)+; (хі) використовуються наступні скорочення: THF DMF EtOAc DCM DMSO тетрагідрофуран N,N-диметилформамід етилацетат дихлорметан диметилсульфоксид Приклад 1 5-бром-2-(3-метилізоксазол-5-ілметиламіно)-4(5-метил-1H-піразол-3-іламіно)піримідин Суміш гідрохлориду 5-амінометил-3метилізоксазолу (890мг, 6,0ммолів), 5-бром-2хлор-4-(5-метил-1H-піразол-3-іламіно)піримідину (Спосіб 1; 578мг, 2,0ммоля) і N,Nдіізопропілетиламіну (1,4мл, 8,0ммолів) в 1бутанолі (10мл) підігрівали при 120°С протягом 18 годин. Суміш залишали для охолодження до кімнатної температури, леткі речовини видаляли випарюванням. Залишок розтирали в порошок при доданні простого ефіру та збирали продукт шляхом фільтрації для одержання зазначеної в назві сполуки (225мг, 31%). 1 Н ЯМР (D MSO): δ 2,15 (с, 3Н), 2,2 (с, 3Н), 4,5 (м, 2Н), 6,1 (шс, 2Н), 7,6 (шс, 1Н), 8,0 (шс, 2Н), 12,05 (шс, 1Н); MS: m/z 366. Приклади 2-12 Згідно з процедурою, подібною процедурі Прикладу 1, були синтезовані наступні сполуки після заміни прийнятним піримідином (SM1) та аміном (SM2) (ЯМР реєстрували в DMSO-d6). У випадку, якщо вихідний матеріал не зазначений, ці сполуки є комерційно доступним. 29 Пр. 21 31,2 41 51,2 61,2 71,2 8 91 101,2 111,2 122 Сполуки 5-хлор-2-(3-метилізоксазол-5ілметиламіно)-4-(5-метил-1Н-піразол-3іламіно)піримідин 5-бром-2-(3-мети л ізоксазол-5ілметиламіно)-4-(5-циклопропіл-1Нпіразол-3-іламіно)піримідин 5-хлор-2-(3-зопропілізоксазол-5лметиламіно)-4-(5-метил-1Н-піразол-3ламіно)піримідин 5-хлор-2-(3-фенілізоксазол-5лметиламіно)-4-(5-метил-1 Н-піразол-3іламіно)піримідин 5-бром-2-[3-(2-метоксифеніл)ізоксазол-5ілметиламіно]-4-(5-метил-1 Н-піразол-3іламіно)піримідин 78259 30 ЯМР m/z 2,15 (с, 3Н), 2,20 (с, 3Н), 4,45 (д, 2Н), 6,2-6,0 (м, 2Н), 7,6 (шс, 1Н), 7,95 (с, 1Н), 8,5 (шс, 1Н), 320 12,04 (шс, 1Н) 0,6 (шс, 2Н), 0,9 (м, 2Н), 1,8 (м, 1Н), 2,15 (с, 390 3Н), 4,5 (м, 2Н), 6,0-6,2 (шс, 2Н), 8,05 (с, 1Н) 1,2 (д, 6Н), 2,2 (с, 3Н), 2,9 (м, 1Н), 4,5 (м, 2Н), 6,2 (шс, 2Н), 7,6 (шс, 1Н), 7,98 (с, 1Н), 12,04 (шс, 1Н) 2,2 (с, 3Н), 4,6 (м, 2Н), 6,78 (с, 1Н), 7,4 (м, 3Н), 7,6 (шс, 1Н), 7,8 (м, 2Н), 8,0 (с, 1Н), 8,45 (с, 1Н), 12,0 (шс, 1Н) 2,2 (с, 3Н), 3,8 (с, 3Н), 4,6 (м, 2Н), 6,0-6,2 (м, 1Н), 6,6 (с, 1Н), 7,0 (т, 1Н), 7,1 (д, 1Н), 7,45 (м, 1Н), 7,7 (с, 2Н), 8,1 (с, 2Н), 12,1 (шс, 1Н) 2,2 (с, 3Н), 3,8 (с, 3Н), 4,5-4,7 (м, 2Н), 6,0-6,4 5-хлор-2-[3-(2-метоксифеніл)ізоксазол-5(шс, 1Н), 6,6 (с, 1Н), 7,0 (т, 1Н), 7,15 (д, 1Н), ілметиламіно]-4-(5-метил-1 Н-піразол-37,45 (м, 1Н), 7,55-7,7 (м,2Н), 8,0 (с,1Н), 8,5 іламіно)піримідин (шс, 1Н), 12,05 (с, 1Н) 5-хлор-2-(3-пірид-2-илізоксазол-52,2 (с, 3Н), 4,6 (м, 2Н), 6,7 (с, 1Н), 7,43 (м, 1Н), ілметиламіно)-4-(5-метил-1Н-піразол-3- 7,63 (шс, 1Н), 7,9-8,0 (м, 3Н), 8,48 (с, 1Н), 8,65 іламіно)піримідин (д, 1Н), 12,02 (шс, 1Н) 5-бром-2-(3-пірид-2-илізоксазол-52,2 (с, 3Н), 4,6 (м, 2Н), 6,0-6,6 (м, 1Н), 6,7 (с, ілметиламіно)-4-(5-метил-1 Н-піразол-3- 1Н), 7,5 (м, 1Н), 7,7 (шс, 1Н), 7,9-8,2 (м, 4Н), іламіно)піримідин 8,7 (д, 1Н), 12,1 (шс, 1Н) 5-бром-2-(3-метилізоксазол-51,25 (с, 9Н), 2,05 (с, 3Н), 4,50 (д, 2Н), 6,05 (с, ілметиламіно)-4-(5-трет-бутил-1 Н- 1Н), 7,60 (с, 1Н), 8,05 (с, 1Н), 12,07 (с, 1Н) піразол-3-іламіно)піримідин 5-хлор-2-(3-мети л ізоксазол-5- 1,23 (с, 9Н), 2,13 (с, 3Н), 4,50 (д, 2Н), 6,03 (шс, ілметиламіно)-4-(5-трет-бутил-1 Н- 1Н), 6,32 (шс, 1Н), 7,55 (шс, 1Н), 7,95 (с, 1Н), піразол-3- іламіно)піримідин 12,05 (шс, 1Н) 5-бром-2-(3-метилізоксазол-51,16 (т, 3Н), 2,13 (с, 3Н), 2,53 (до, 2Н), 4,47 (д, ілметиламіно)-4-(5-етил-1 Н-піразол-3- 2Н), 6,05 (с, 1Н), 7,58 (с, 1Н), 8,03 (шс, 2Н), іламіно)піримідин 12,06 (с, 1Н) SM1 SM2 Сп.10 Сп.11 348 Сп.10 Сп.57 382 Сп.10 Сп.56 456 Сп.1 Сп.58 412 Сп.10 Сп.58 383 Сп.10 Сп.70 427 Сп.1 Сп.70 406 Сп.12 362 Сп.13 378 Сп.14 1 Потрібна обробка в одою Очистка за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі, елююв ання за допомогою суміші DCM/метанол (95:5). 2 Приклад 13 5-бром-2-(2-фур-2-илметиламіно)-4-(5-метил1H-піразол-3-іламіно)піримідин Суміш 5-бром-2-хлор-4-(5-метил-1H-піразол-3іламіно)піримідину (Спосіб 1; 290мг, 1,0ммоль), 2(2-аміноетил)фурану (330мг, 3,0ммоля) та 1бутанолу (5мл) підігрівали при температурі 120°С протягом 5 годин. Суміш охолоджували до кімнатної температури та видаляли леткі речовини випарюванням. Залишок розчиняли в DCM та промивали водою, а потім сольовим розчином. Органічні речовини відокремлювали, висушували (MgSO4), а розчинник видаляли випарюванням. Залишок розтирали в порошок при використанні простого ефіру, збирали твердий продукт та очиПр. 141,7 152,7 162,7 173,7 Сполука 5-бром-2-(пірид-3-илметиламіно)-4-(5трет-бутил-1Н-піразол-3іламіно)піримідин 5-хлор-2-(пірид-3-илметиламіно)-4-(5трет-бутил-1Н-піразол-3іламіно)піримідин 5-хлор-2-(пірид-2-илметиламіно)-4-(5трет-бутил-1Н-піразол-3іламіно)піримідин 5-бром-2-(пірид-3-ілметиламіно)-4-(5метил-1Н-піразол-3-іламіно)піримідин щали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі, елюювання проводили за допомогою суміші DCM/метанол (95:5) для одержання зазначеної сполуки (80мг, 22%). 1Н ЯМР (DMSO): δ 2,1 (с, 3Н), 2,85 (м, 2Н), 3,45 (м, 2Н), 6,10 (м, 1Н), 6,35 (м, 1Н), 6,4 (шс, 1Н), 7,15 (шс, 1Н), 7,5 (с, 1Н), 8,0 (шс, 2Н), 12,05 (шс, 1Н); MS: m/z 363. Приклади 14-106 Відповідно до процедури, подібної такій, що описана в Прикладі 13, синтезували наступні сполуки після заміни вихідних матеріалів прийнятним піримідином (SM1) та аміном (SM2). Якщо вихідний матеріал не зазначений, то ці сполуки є комерційно доступним. ЯМР m/z 1,20 (с, 9Н), 4,50 (д, 2Н), 6,05 (с, 1Н), 7,30 (м, 1Н), 7,60 (м, 3Н), 8,00 (с, 2Н), 402 8,40 (д, 1Н), 8,45 (с, 1Н), 12,07 (с, 1Н) 1,19 (с, 9Н). 4,47 (д, 2Н), 7,28 (т, 1Н) 358 1,14 (с, 9Н), 4,56 (д, 2Н), 6,17 (шс, 1Н), 7,61 (с, 1Н), 7,69 (т, 1Н), 7,94 (с, 1Н), 358 8,39 (с, 1Н), 8,46 (д, 1Н), 12,01 (с, 1Н) 2,17 (с, 3Н), 4,42 (д, 2Н), 7,28 (м, 1Н), 7,6 (м, 2Н), 8,0 (шс, 2Н), 8,4 (д, 1Н), 8,5 (с, 360 1Н), 12,01 (шс, 1Н) SM1 Сп.12 Сп.13 Сп.13 Сп.1 SM2 31 183,7 194,5,7 207 214,5,7 224,5,6,7 237 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33у 347 35 367 37 388 39 78259 5-бром-2-[2-(імідазол-4-ілетил)аміно]-4- 2,2 (с, 3Н), 2,75 (т, 2Н), 3,45 (м, 2Н), 6,4 (5-метил-1Н-піразол-3(шс, 1Н), 6,85 (с, 1Н), 7,15 (шс, 1Н), 7,5 іламіно)піримідин (с, 1Н), 8,0 (шс, 1Н) 5-бром-2-(пірид-2-илметиламіно)-4-(5- 2,1 (шс, 3Н), 4,5 (д, 2Н), 7,2(м,2Н), 7,6 метил-1Н-піразол-3-іламіно)піримідин (шс, 1Н),7,7 (м, 1Н), 7,9 (с, 1Н), 8,0 (с, 1Н), 8,5 (д,1Н), 11,97 (шс, 1Н) 2,15 (с, 3Н), 2,95 (м, 2Н), 3,62 (м, 2Н), 5-хлор-2-[2-(пірид-2-ил)етиламіно]-4-(5- 6,5 (с, 1Н), 7,05 (шс, 1Н), 7,2 (м, 2Н), метил-1Н-піразол-3-іламіно)піримідин 7,65 (т, 1Н), 7,9 (с, 1Н), 8,3 (шс, 1Н), 8,5 (м, 1Н),12,02 (шс, 1Н) 5-бром-2-[2-(пірид-3-ил)етиламіно]-4- 2,1(шс,3Н),2,9(т,2Н), 3,5 (т, 2Н), 6,4 (с, (5-метил-1Н-піразол-31Н), 6,95 (т, 1Н), 7,05 (т, 1Н), 7,1 (с, іламіно)піримідин 1Н),7,3(д, 1Н),7,5(м, 1Н), 8,0 (с, 1Н) 5-бром-2-(5-метилпіразин-22,2 (с, 3Н), 2,45 (с, 3Н), 4,6 (д, 2Н), 6,2 ілметиламіно)-4-(5-метил-1Н-піразол- (с, 1Н), 7,15 (шс, 1Н), 8,0 (с, 1Н), 8,4 (с, 3-іламіно)піримідин 1Н),8,43(с, 1Н) 0,4-0,9 (м, 4Н), 1,8 (шс, 1Н), 4,4 (м, 2Н), 5-бром-2-(пірид-3-ілметиламіно)-4-(55,8-6,5 (м, 1Н), 7,3 (м, 1Н), 7,6 (шс, 2Н), циклопропіл-1Н-піразол-38,0 (с, 2Н), 8,4 (м, 1Н), 8,5 (с, 1Н), 12,1іламіно)піримідин 12,3 (м, 1Н) 5-бром-2-[3-(2-хлорфеніл)ізоксазол-5- 2,19 (с, 3Н), 4,64 (с, 2Н), 5,74 (с, 1Н), ілметиламіно]-4-(5-метил-1Н-піразол-3- 6,18 (шс, 1Н), 6,64 (с, 1Н), 7,41-7,55(м, іламіно)піримідин 2Н), 7,74 (т, 1Н), 8,07 (с, 1Н) 5-бром-2-[3-(2-хлорфеніл)ізоксазол-5- 1,21 (с, 9Н), 4,67 (с, 2Н), 6,31 (шс, 1Н), ілметиламіно]-4-(5-трет-бутил-1Н6,60 (шс, 1Н), 7,39-7,54 (м, 2Н), 7,56-7,66 піразол-3-іламіно)піримідин (м, 2Н), 8,07 (с, 1Н) 2,12 (с, 3Н), 4,46 (с, 2Н), 6,05 (шс, 1Н), 4-(5-метил-1Н-піразол-3-іламіно)-26,21 (шс, 1Н), 7,26-7,35 (м, 2Н), 7,70 (д, (пірид-3-илметиламіно)піримідин 1Н), 7,79 (д, 1Н), 8,39 (с, 1Н), 8,55 (с, 1Н) 5-бром-2-[2-(3-метилізоксазол-52,18 (с, 6Н), 2,96 (т, 2Н), 3,51 (т, 2Н), іл)етиламіно]-4-(5-метил-1Н-піразол-3- 6,12 (с, 1Н), 6,36 (с, 1Н),8,02(с, 1Н) іламіно)піримідин 5-хлор-2-[3-(2-хлорфеніл)ізоксазол-5- 1,21 (с, 9Н), 4,65 (с, 2Н), 6,31 (шс, 1Н), ілметиламіно]-4-(5-трет-бутил-1Н6,60 (шс, 1Н), 7,39-7,52 (м, 2Н), 7,57-7,65 піразол-3-іламіно)піримідин (м, 2Н), 7,99 (с, 1Н) 5-хлор-4-(5-пропіл-1Н-піразол-30,88 (т, 3Н), 1,50 (шс, 2Н), 2,44 (шс, 2Н), іламіно)-2-(пірид-24,53 (с, 2Н), 5,87 (шс, 1Н), 7,16-7,29 (м, илметиламіно)піримідин 2Н), 7,70 (т, Н), 7,94 (с, 1Н),8,48(д, 1Н) 5-бром-4-(5-циклопропіл-1Н-піразол-3- 0,60 (шс, 2Н), 0,89 (д, 2Н), 1,78 (шс, 1Н), іламіно)-2-(пірид-24,51 (с, 2Н), 5,87 (шс, 1Н), 7,16-7,31 (м, илметиламіно)піримідин 2Н), 7,69 (τ, 1Η), 8,01 (с, 1Н),8,49(д, 1Н) 5-хлор-4-(5-етил-1Н-піразол-3-іламіно)- 1,10 (шс, 3Н), 2,44 (шс, 2Н), 4,49 (с, 2Н), 6,01 (шс, 1Н), 7,17-7,29 (м, 2Н), 7,70 (т, 2-(пірид-2-илметиламіно)піримідин 1Н), 7,93 (с, 1Н), 8,49 (д,1Н) 5-бром-4-(5-етил-1Н-піразол-31,10 (шс, 3Н), 2,54 (шс, 2Н), 4,54 (с, 2Н), іламіно)-2-(пірид-26,00 (шс, 1Н), 7,17-7,30 (м, 2Н), 7,69 (τ, илметиламіно)піримідин 1Η), 7,99 (с,1Н), 8,49 (д,1Н) 0,88 (шс, 3Н), 1,51 (шс, 2Н), 2,45 (шс, 5-бром-4-(5-пропіл-1Н-піразол-32Н), 4,55 (с, 2Н), 5,98 (шс, 1Н), 7,15-7,30 іламіно)-2-(пірид-2(м, 2Н), 7,59 (с, 1Н), 7,72 (т, 1Н), 7,95 (с, илметиламіно)піримідин 1Н), 8,01 (с, 1Н), 8,50 (д, 1Н), 11,98 (с, 1Н) 2,19 (с, 3Н), 4,61 (с, 2Н), 6,21 (шс, 1Н), 5-хлор-2-[3-(2-фторфеніл)ізоксазол-56,66 (с, 1Н), 7,27-7,40 (м, 2Н), 7,50-7,60 ілметиламіно]-4-(5-метил-1Н-піразол-3(м, 1Н), 7,66 (шс, 1Н), 7,86 (т, 1Н), 7,99 іламіно)піримідин (с, 1Н), 8,50 (шс, 1Н), 12,04 (с, 1Н) 5-хлор-4-(5-ізопропіл-1Н-піразол-31,15 (шс, 6Н), 2,81 (шс, 1Н), 4,55 (с, 2Н), іламіно)-2-(пірид-26,20 (шс, 1Н), 7,15-7,32 (м,2Н), 7,71 (т, илметиламіно)піримідин 1Н), 7,95 (с,1Н), 8,46 (д, 1Н) 5-бром-4-(5-трет-бутил-1Н-піразол-3- 1,26 (с, 9Н), 4,65 (с, 2Н), 6,28 (шс, 1Н), іламіно)-2-[3-(26,56 (шс, 1Н), 7,46-7,56 (м, 2Н), 7,62-7,66 трифторметоксифеніл)ізоксазол-5(м, 1Н), 7,72 (шс, 1Н),7,85(д, 1Н), 8,05 (с, ілметиламіно]піримідин 1Н), 12,06 (с,1Н) 5-хлор-4-(5-циклопропіл-1Н-піразол-3- 0,60 (шс, 2Н), 0,88 (д, 2Н), 1,78 (шс, 1Н), іламіно)-2-(пірид-24,52 (с, 2Н), 5,95 (шс, 1Н), 7,16-7,31 (м, илметиламіно)піримідин 2Н), 7,69 (τ, 1Η), 7,91 (с, 1Н), 8,50 (д, 1Н) 5-хлор-2-[3-(2-ціанофеніл)ізоксазол-5- 2,18 (с, 3Н), 4,68 (с, 2Н), 6,27 (с, 1Н), ілметиламіно]-4-(5-метил-1Н-піразол-3- 6,77 (с, 1Н), 7,64 (дт, 1Н), 7,77 (дт, 1Н), іламіно)піримідин 7,84 (дд, 1Н),7,90(дд, 1Н), 7,96 (с,1Н) 5-бром-2-[3-(2-фторфеніл)ізоксазол-5- 2,19 (с, 3Н), 4,63 (с, 2Н), 6,27 (шс, 1Н), ілметиламіно]-4-(5-метил-1Н-піразол-3- 6,66 (с, 1Н), 7,30-7,44 (м, 2Н), 7,50-7,61 іламіно)піримідин (м, 1Н), 7,87 (т, 1Н), 8,09 (с, 1Н) 32 363 Сп.1 360 Сп.1 330 Сп.10 374 Сп.1 375 Сп.1 386 Сп.11 460 Сп.1 Сп.59 502 Сп.12 Сп.59 282 Сп.15 378 Сп.1 Сп.83 458 Сп.13 Сп.59 344 Сп.16 386 Сп.11 330 Сп.17 374 Сп.14 388 Сп.18 400 Сп.10 344 Сп.19 552 Сп.12 342 Сп.20 407 Сп.10 Сп.81 444 Сп.1 Сп.60 Сп.60 Сп.61 33 40 5-хлор-2-[3-(2-фторфеніл)ізоксазол-5ілметиламіно]-4-(5-трет-бутил-1Нпіразол-3-іламіно)піримідин 41 5-бром-4-(5-ізопропіл-1Н-піразол-3іламіно)-2-(пірид-2илметиламіно)піримідин 427 5-бром-2-[3-(2-фторфеніл)ізоксазол-5ілметиламіно]-4-(5-трет-бутил-1Нпіразол-3-іламіно)піримідин 7 438 449 459 467 47 48 49 50 51 527 53 54 557 56 7 57 58 59 607 5-бром-2-[3-(2-ціанофеніл)ізоксазол-5ілметиламіно]-4-(5-метил-1Н-піразол-3іламіно)піримідин 5-бром-2-[1-(3-метилізоксазол-5іл)етиламіно]-4-(5-метил-1Н-піразол-3іламіно)піримідин 5-хлор-2-[1-(3-метилізоксазол-5ил)етиламіно]-4-(5-метил-1Н-піразол-3іламіно)піримідин 5-бром-4-(5-етил-1Н-піразол-3іламіно)-2-(пірид-3илметиламіно)піримідин 5-бром-2-(3-метилізоксазол-5ілметиламіно)-4-(5-пропіл-1Н-піразол3-іламіно)піримідин 5-бром-2-(3-метилізоксазол-5ілметиламіно)-4-(5-ізопропіл-1Нпіразол-3-іламіно)піримідин 5-бром-2-[3-(2-етоксифеніл)ізоксазол5-ілметиламіно]-4-(5-трет-бутил-1Нпіразол-3-іламіно)піримідин 5-бром-4-(5-трет-бутил-1Н-піразол-3іламіно)-2-[3-(2трифторметилфеніл)ізоксазол-5ілметиламіно]піримідин 5-бром-2-[3-(2-метилфеніл)ізоксазол-5ілметиламіно]-4-(5-трет-бутил-1Нпіразол-3-ламіно)піримідин 5-бром-2-[2-(піридазин-3-іл)етиламіно]4-(5-трет-бутил-1Н-піразол-3ламіно)піримідин 5-бром-2-[3-(2-бромфеніл)ізоксазол-5лметиламіно]-4-(5-метил-1Н-піразол-3іламіно)піримідин 5-бром-2-[2-(піримідин-4-іл)етиламіно]4-(5-трет-бутил-1Н-піразол-3іламіно)піримідин 5-бром-2-(піразин-2-ілметиламіно)-4(5-трет-бутил-1Н-піразол-3іламіно)піримідин 5-бром-2-(5-метилізоксазол-3ілметиламіно)-4-(5-трет-бутил-1Нпіразол-3-іламіно)піримідин 78259 1,22 (с, 9Н), 4,67 (с, 2Н), 6,38 (шс, 1Н), 6,64 (шс, 1Н), 7,28-7,41 (м, 2Н), 7,50-7,59 (м, 1Н), 7,69 (шс, 1Н), 7,85 (т, 1Н), 8,00 (с, 1Н), 8,54 (шс,1Н), 12,10 (с, 1Н) 1,01-1,25 (м, 6Н), 2,84 (шс, 1Н), 4,56 (с, 2Н), 6,12(шс, 1Н), 7,19-7,34 (м, 2Н), 7,72 (т, 1Н), 8,04 (с, 1Н),8,49(д, 1Н) 1,22 (с, 9Н), 4,66 (с, 2Н), 6,34 (шс, 1Н), 6,62 (шс, 1Н), 7,28-7,43 (м, 2Н), 7,51-7,61 (м, 1Н), 7,72(шс, 1Н), 7,86 (т, 1Н), 8,018,18 (шс, 2Н), 12,10 (с, 1Н) 1,69 (с, 3Н), 4,20 (с, 2Н), 5,78 (с, 1Н), 6,27 (с, 1Н), 7,15 (дт, 1Н), 7,28 (дт, 1Н), 7,35 (дд, 1Н),7,41(дд, 1Н), 7,55 (с,1Н) 1,50 (с, 3Н), 2,18 (с, 3Н), 2,22 (с, 3Н), 5,18 (до, Н), 6,10 (с, Н), 6,23 (шс, Н), 7,68 (шс, Н), 8,09 (с, Н), 8,53 (шс, Н) 1,50 (с, 3Н), 2,15 (с, 3Н), 2,24 (с, 3Н), 5,18 (до, Н), 6,10 (с, Н), 6,21 (шс, Н), 7,73 (шс, Н), 8,01 (с, Н), 8,99 (шс, Н) 1,10 (т, 3Н), 2,54 (до, 2Н), 4,42 (д, 2Н), 7,26 (т, 1Н), 7,50-7,68 (м, 2Н), 7,92-8,05 (м, 2Н), 8,37 (д, 1Н), 8,45 (с, 1Н), 12,04 (шс, 1Н) 0,85 (т, 3Н), 1,58 (м, 2Н), 2,10 (с, 3Н), 2,50 (т, 2Н), 4,50 (с, 2Н), 6,05 (с, 1Н), 8,00 (с,1Н) 1,18 (д, 6Н), 2,10 (с, 3Н), 2,85 (м, 1Н), 4,5 (с, 2Н), 6,00 (с, 1Н), 6,30 (шс, 1Н), 8,00 (с, 1Н) 1,25 (шс, 12Н), 4,04 (до, 2Н), 4,62 (с, 2Н), 6,35 (шс, 1Н), 6,65 (с, 1Н), 7,00 (т, 1Н), 7,10 (д, 1Н), 7,40 (т, 1Н), 7,70 (д, 1Н), 8,07 (с, 1Н) 34 442 Сп.13 388 Сп.21 486 Сп.12 Сп.60 451 Сп.1 Сп.81 378 Сп.1 Сп.72 334 Сп.10 Сп.72 374 Сп.14 392 Сп.18 392 Сп.21 512 Сп.12 Сп.62 1,30 (с, 9Н), 4,75 (с, 2Н), 6,35 (шс, 1Н), 6,43 (шс, 1Н), 7,58 (д, 1Н), 7,75 (м, 2Н), 536 7,87 (д, 1Н), 8,20 (с, 1Н) Сп.12 Сп.63 482 Сп.12 Сп.64 417 J. Am. Chem. Сп.12 Soc,1950, 72, 3539 506 Сп.1 417 J. Am. Chem. Сп.12 Soc,1950, 72, 3539 1,23 (с, 9Н), 2,36 (с, 3Н), 4,65 (с, 2Н), 6,36 (шс, 1Н), 6,54 (шс, 1Н), 7,32 (м, 3Н), 7,44 (д, 1Н), 8,20 (с, 1Н) 1,19 (шс, 9Н), 3,19 (т, 2Н), 3,65 (до, 2Н), 6,41 (шс, 1Н), 7,54 (м, 2Н), 7,98 (с, 1Н), 9,06 (д, 1Н) 2,18 (с, 3Н), 4,63 (с, 2Н), 6,3 (шд, 1Н), 6,62 (шс, 1Н), 7,49 (м, 3Н), 7,76 (д, 1Н), 8,07 (с,1Н) 1,19 (с, 9Н), 2,98 (т, 2Н), 3,62 (до, 2Н), 6.36 (с, 1Н), 7,37 (д, 1Н), 8,13 (с, 1Н), 8,62 (д, 1Н), 9,04 (с, 1Н) 1,19 (с, 9Н), 4,57 (д, 2Н), 6,16 (шс, 1Н), 403 8,01 (с, 1Н), 8,48 (с, 1Н), 8,52 (с,2Н) Сп.12 Сп.65 Сп.12 1,24 (с, 9Н), 2,38 (с, 3Н), 4,43 (с, 2Н), 406 6,07 (с, 1Н), 6,41 (с, 1Н), 8,04 (с, 1Н) Сп. 60 0,86 (т, 3Н), 1,52 (м, 2Н), 2,47 (м, 2Н), 5-бром-2-(пірид-3-илметиламіно)-4-(5- 4,45 (д, 2Н), 6,04 (шс, 1Н), 7,29 (т, 1Н), пропіл-1Н-піразол-3-іламіно)піримідин 7,60 (шт, 1Н), 8,00 (с, 1Н), 8,39 (д, 1Н), 8,48 (с, 1Н) 5-бром-4-(5-ізопропіл-1Н-піразол-31,14 (с, 6Н), 2,84 (м, 1Н), 4,46 (с, 2Н), іламіно)-2-(пірид-36,18 (шс, 1Н), 7,28 (т, 1Н), 7,63 (шт, 1Н), илметиламіно)піримідин 8,00 (5, 1Н), 8,38 (д, 1Н), 8,47 (с,1Н) 5-бром-2-[3-(2-метоксипірид-32,19 (с, 3Н), 3,93 (с, 3Н), 4,62 (с,2Н), 6,30 ил)ізоксазол-5-ілметиламіно]-4-(5(шс, 1Н), 6,70 (с, 1Н), 7,12 (дд, 1Н), 8,07 метил-1Н-піразол-3-іламіно)піримідин (с, 1Н), 8,14 (дд, 1Н), 8,29 (дд, 1Н) 1,25 (с, 9Н), 1,71 (м, 2Н), 2,06 (с, 3Н), 5-бром-2-[3-(3-метилпіразол-42,34 (м, 2Н), 3,24 (м, 2Н), 6,47 (шс, 1Н), іл)пропіламіно]-4-(5-трет-бутил-1Н7,05 (шс, 1Н), 7,30 (шс, 1Н),7,97(с,1Н), піразол-3-іламіно)піримідин 12,06 (шс, 1Н) 388 Сп.18 388 Сп.21 457 Сп.1 433 Сп.12 Cп.85 Сп.66 35 617 62 63 64 65 66 67 68 69 70 71 72 7310 7410 7510 7610 7710 7810 7910 8010 8110 78259 1,70 (м, 2Н), 2,08 (с, 3Н), 2,18 (с, 3Н), 5-бром-2-[3-(3-метилпіразол-42,36 (т, 2Н), 3,20 (м, 2Н), 6,40 (шс, 1Н), іл)пропіламіно]-4-(5-метил-1Н-піразол7,03 (шс, 1Н), 7,26 (с, 1Н), 7,97 (с,2Н), 3-іламіно)піримідин 12,04 (с,1Н) 5-хлор-4-(5-метил-1Н-піразол-32,12 (с, 3Н), 4,5 (д, 2Н), 7,07-7,36 (м, 2Н), іламіно)-2-(пірид-27,51 (шс, 1Н), 7,67 (м, 1Н), 7,91 (с, 1Н), илметиламіно)піримідин 8,34 (с, 1Н), 8,48 (д, 1Н), 11,96 (шс, 1Н) 5-хлор-4-(5-метил-1Н-піразол-32,15 (с, 3Н), 4,43 (м, 2Н), 7,29 (с, 1Н), іламіно)-2-(пірид-37,43-7,74 (м, 2Н), 7,92 (шс, 1Н), 8,23-8,56 илметиламіно)піримідин (м, 3Н), 12,0 (шс, 1Н) 5-бром-4-(5-метил-1Н-піразол-32,13 (с, 3Н), 4,43 (д, 2Н), 7,24 (д, 2Н), іламіно)-2-(пірид-47,63 (шс, 1Н), 7,99 (с, 2Н), 8,44 (д, 2Н), илметиламіно)піримідин 11,99 (шс, 1Н) 2,15 (с, 3Н), 2,74 (м, 2Н), 3,43 (м, 2Н), 5-хлор-2-[2-(імідазол-5-іл)етиламіно]-46,48 (шс, 1Н), 6,77 (шс, 1Н), 7,01 (шс, (5-метил-1Н-піразол-31Н), 7,5 (с, 1Н), 7,9 (шс, 1Н), 8,31 (шс, іламіно)піримідин 1Н), 11,6-12,1 (м, 2Н) 5-хлор-2-[3-(3-метоксифеніл)ізоксазол- 2,19 (с, 3Н), 3,81 (с, 3Н), 4,61 (с, 2Н), 5-ілметиламіно]-4-(5-метил-1Н-піразол- 6,05-6,45 (м, 1Н), 6,81 (с, 1Н), 7,03 (м, 3-іламіно)піримідин 1Н), 7,36-7,40 (м, 4Н), 7,99 (с,1Н) 2,16 (с, 3Н), 4,60 (с, 2Н), 5,97-6,43 (м, 5-хлор-4-(5-метил-1Н-піразол-31Н), 6,88 (шс, 1Н), 7,49 (м, 1Н), 7,96 (с, іламіно)-2-[3-(пірид-3-ил)ізоксазол-51Н), 8,20 (м, 1Н), 8,64 (м, 1Н), 9,0 (шс, ілметиламіно]піримідин 1Н) 5-хлор-2-[3-(пірид-2-ил)ізоксазол-51,24 (с, 9Н), 4,66 (с, 2Н), 6,34 (шс, 1Н), ілметиламіно]-4-(5-трет-бутил-1Н6,73 (шс, 1Н), 7,48 (т, 1Н), 7,89-7,99 (м, піразол-3-іламіно)піримідин 3Н), 8,65 (д, 1Н) 0,85 (шс, 3Н), 1,55 (шс, 2Н), 2,5 (2Н, м), 5-бром-4-(5-пропіл-1Н-піразол-34,63 (с, 2Н), 6,05-6,52 (м, 1Н), 6,74 (шс, іламіно)-2-[3-(пірид-2-ил)ізоксазол-51Н), 7,47 (т, 1Н), 7,88-7,99 (м, 2Н), 8,07 ілметиламіно]піримідин (с, 1Н), 8,66 (д, 1Н) 5-бром-2-[3-(пірид-2-ил)ізоксазол-51,23 (с, 9Н), 4,66 (с, 2Н), 6,34 (шс, 1Н), ілметиламіно]-4-(5-трет-бутил-1Н6,73 (шс, 1Н), 7,48 (м , 1Н), 7,86-8,02 (м, піразол-3-іламіно)піримідин 2Н), 8,08 (с, 1Н), 8,65 (д,1Н) 1,15 (м, 3Н), 2,54 (м, 2Н), 4,64 (с, 2Н), 5-бром-4-(5-етил-1Н-піразол-36,05-6,53(шс, 1Н), 6,74 (шс, 1Н), 7,46 (м, іламіно)-2-[3-(пірид-2-ил)ізоксазол-51Н), 7,84-8,02 (м, 2Н), 8,07 (с, 1Н), 8,65 ілметиламіно]піримідин (д, 1Н) 1,17 (м,6Н), 2,80-2,95 (м, 1Н), 4,64 (шс, 5-бром-4-(5-ізопропіл-1Н-піразол-31Н), 6,18-6,48 (шс, 1Н), 6,73 (шс, 1Н), іламіно)-2-[3-(пірид-2-ил)ізоксазол-57,46 (м, 1Н), 7,82-8,00 (м, 2Н), 8,07 (с, ілметиламіно]піримідин 1Н), 8,64 (д,1Н) 5-бром-2-(5-метилфур-21,24 (с, 9Н), 2,21 (с, 3Н), 4,48 (с, 2Н), илметиламіно)-4-(5-трет-бутил-1Н5,97(с, 1Н), 6,06 (шс, 1Н), 6,40 (шс, 1Н), піразол-3-іламіно)піримідин 8,32 (с, 1Н) 5-бром-2-(фур-3-илметиламіно)-4-(5- 2,25 (с, 3Н), 4,37 (с, 2Н), 6,24 (с, 1Н), метил-1Н-піразол-3-іламіно)піримідин 6,47 (с, 1Н), 7,52 (с, 1Н), 7,61 (с, 1Н), 8,35 (с, 1Н) 5-бром-2-(2-ціанопірид-51,15 (с, 9Н), 4,62 (с, 2Н), 6,05 (с, 1Н), илметиламіно)-4-(5-трет-бутил-1Н7,86 (м, 1Н), 7,93 (д, 1Н), 8,38 (с, 1Н), піразол-3-іламіно)піримідин 8,60 (с, 1Н) 5-бром-2-(пірид-2-илметиламіно)-4-(5- 1,19 (с, 9Н), 4,87 (с, 2Н), 6,04 (с, 1Н), трет-бутил-1Н-піразол-37,90 (м, 2Н), 8,46 (м,2Н), 8,83 (д,1Н) іламіно)піримідин 5-бром-2-(фур-3-илметиламіно)-4-(5- 1,24 (с, 9Н), 4,40 (с, 2Н), 6,36 (шс, 1Н), трет-бутил-1Н-піразол-36,43 (шс, 1Н), 7,48 (шс, 1Н), 7,57(шс, іламіно)піримідин 1Н), 8,35 (с, 1Н) 5-бром-2-(2-метоксипірид-51,21 (с, 9Н), 3,92 (с, 3Н), 4,72 (с, 2Н), илметиламіно)-4-(5-трет-бутил-1Н6,16 (с, 1Н), 7,61 (м, 1Н), 7,83 (д, 1Н), піразол-3-іламіно)піримідин 8,45 (м, 2Н) 5-бром-2-(3-бромпірид-51,17 (с, 9Н), 4,60 (с, 2Н), 6,13 (с, 1Н), илметиламіно)-4-(5-трет-бутил-1Н8,10 (с, 1Н), 8,38 (с, 1Н), 8,52 (с, 1Н), піразол-3-іламіно)піримідин 8,70 (с,1Н) 5-бром-2-(фур-2-илметиламіно)-4-(5- 1,24 (с, 9Н), 4,56 (с, 2Н), 6,21 (с, 1Н), трет-бутил-1Н-піразол-36,39 (шс, 2Н), 7,59 (с, 1Н), 8,34 (с, 1Н) іламіно)піримідин 5-бром-4-(5-метил-1Н-піразол-32,21 (с, 3Н), 2,88 (м, 2Н), 3,57 (м, 2Н), іламіно)-2-[2-(тіє н-36,34 (с, 1Н), 6,97 (шс, 1Н), 7,20 (шс, 1Н), іл)етиламіно]піримідин 7,49 (м, 1Н), 8,33 (с, 1Н) 36 391 Сп.1 316 Сп.10 316 Сп.10 360 Сп.1 319 Сп.10 412 Сп.10 Сп.67 383 Сп.10 Сп.68 425 Сп.13 Сп.70 455 Сп.18 Сп.70 469 Сп.12 Сп.70 441 Сп.14 Сп.70 455 Сп.21 Сп.70 405 Сп.12 349 Сп.1 427 Сп.12 WO 02/44145 402 Сп.12 391 Сп.12 432 Сп.12 WO 95/18097 480 Сп.12 WO 99/00385 391 Сп.12 379 Сп.1 37 827 83 84 85 86 87 88 89 90 91 92 93 94 5-бром-2-(3-фенілізоксазол-5ілметиламіно)-4-(5-метил-1Н-піразол3-іламіно)піримідин 5-бром-2-[4-(пірид-2-ил)пірид-2илметиламіно]-4-(5-метил-1Н-піразол3-іламіно)піримідин 5-бром-2-[5-(пірид-2-ил)пірид-3ілметиламіно]-4-(5-метил-1Н-піразол-3іламіно)піримідин 5-хлор-2-[5-(пірид-2-ил)пірид-3илметиламіно]-4-(5-метил-1Н-піразол3-іламіно)піримідин 5-бром-2-(6-хлорпірид-2илметиламіно)-4-(5-метил-1Н-піразол3-іламіно)піримідин 5-бром-2-(3-метилпірид-2илметиламіно)-4-(5-метил-1Н-піразол3-іламіно)піримідин 5-бром-2-(6-метилпірид-2илметиламіно)-4-(5-метил-1Н-піразол3-іламіно)піримідин 5-бром-2-(5,6-диметилпірид-2илметиламіно)-4-(5-метил-1Н-піразол3-іламіно)піримідин 5-хлор-2-(3-метилізоксазол-5ілметиламіно)-4-(5-ізопропіл-1Нпіразол-3-іламіно)піримідин 5-бром-4-(5-метил-1Н-піразол-3іламіно)-2-[1-(пірид-2ил)етиламіно]піримідин 5-бром-4-(5-метил-1Н-піразол-3іламіно)-2-[1-(пірид-3ил)етиламіно]піримідин 5-хлор-4-(5-метил-1Н-піразол-3іламіно)-2-[1-[пірид-3ил)етиламіно]піримідин 5-бром-4-(5-метил-1Н-піразол-3іламіно)-2-[1-(пірид-2ил)пропіламіно]піримідин 96 5-хлор-4-(5-метил-1Н-піразол-3іламіно)-2-[1-(пірид-2ил)пропіламіно]піримідин 97 5-бром-4-(5-метил-1Н-піразол-3іламіно)-2-[1-(пірид-3ил)пропіламіно]піримідин 98 5-хлор-4-(5-метил-1Н-піразол-3іламіно)-2-[1-(пірид-3ил)пропіламіно]піримідин 100 101 102 38 Сп.1 Tetrahe dron 1999, 55, 11619111640 426 Сп.1 Сп.56 437 Сп.1 Сп.100 437 Сп.1 Сп.102 393 Сп.10 Сп.102 394 Сп.1 Сп.94 374 Сп.1 Сп.97 374 Сп.1 Сп.95 388 Сп.1 Сп.96 348 Сп.19 374 Сп.1 Сп.91 374 Сп.1 Сп.90 330 Сп.10 Сп.90 388 Сп.1 Сп.92 344 Сп.10 Сп.92 388 Сп.1 Сп.93 344 Сп.10 Сп.93 440 Сп.1 WO 99/00385 418 Сп.12 5-бром-2-[2-(1-метилпірол-22,10 (м, 3Н), 2,75 (т, 2Н), 3,3-3,4 (м, 5Н), іл)етиламіно]-4-(5-метил-1Н-піразол-3- 5,80 (с, 1Н), 5,87 (с, 1Н), 6,37 (м, 1Н), 376 іламіно)піримідин 6,60 (с, 1Н), 7,16 (м, 1Н), 8,03 (м, 2Н) 95 99 78259 5-бром-2-(3-бромпірид-5илметиламіно)-4-(5-метил-1Н-піразол3-іламіно)піримідин 5-бром-2-[2-(1-метилпірол-2іл)етиламіно]-4-(5-трет-бутил-1Нпіразол-3-іламіно)піримідин 5-бром-2-[2-(піримідин-5-іл)етиламіно]4-(5-трет-бутил-1Н-піразол-3іламіно)піримідин 5-хлор-2-(пірид-3-илметиламіно)-4-(5пропіл-1Н-піразол-3-іламіно)піримідин 2,15 (с, 3Н), 4,6(с,2Н), 6,0-6,5 (шс, 1Н), 6,75 (шс, 1Н), 7,44 (м, 3Н), 7,8 (м, 2Н),8,05(с, 1Н) 2,11 (с, 3Н), 4,61 (с, 2Н), 6,1 (шс, 1Н), 7,42 (т, 1Н), 7,98 (м, 4Н), 8,00 (с, 1Н), 8,60 (д, 1Н), 8,67 (д, 1Н) 2,12 (с, 3Н), 4,54 (с, 2Н), 6,20 (шс, 1Н), 7,39 (т, 1Н), 7,89 (м, 2Н), 8,02 (с, 1Н), 8,37 (с, 1Н), 8,55 (с, 1Н), 8,69 (д, 1Н), 9,08 (с, 1Н) 2,12 (с, 3Н), 4,54 (с, 2Н), 6,20 (шс, 1Н), 7,89 (м, 2Н), 7,94 (с, 1Н), 8,38 (с, 1Н), 8,56 (с, 1Н), 8,67 (д, 1Н), 9,08 (с,1Н) 2,15 (с, 3Н), 4,48 (с, 2Н), 5,85 (шс, 1Н), 7,25 (д, 1Н), 7,35 (д, 1Н), 7,75 (т, 1Н), 8,00 (с, 1Н) 2,17 (с, 3Н), 2,30 (с, 3Н), 4,55 (с, 2Н), 6,20 (шс, 1Н), 7,20 (т, 1Н), 7,55 (д, 1Н), 8,03 (с, 1Н), 8,35 (д,1Н) 2,12 (с, 3Н), 2,45 (с, 3Н), 4,48 (с, 1Н), 6,00 (шс, 1Н), 7,08 (д, 2Н), 7,55 (т, 1Н), 8,00 (с, 1Н) 2,10 (с, 3Н), 2,18 (с, 3Н), 2,40 (с, 3Н), 4,45 (с, 2Н), 6,10 (шс, 1Н), 7,03 (д, 1Н), 7,45 (д, 1Н), 7,98 (с, 1Н) 1,20 (д, 6Н), 2,15 (с, 3Н), 2,88 (м, 1Н), 4,50 (с, 2Н), 6,08 (с, 1Н), 6,30 (с, 1Н), 7,95 (с,1Н) 1,45 (д, 3Н), 2,15 (с, 3Н), 5,00 (с, 1Н), 5,95 (шс, 1Н), 7,18 (м, 1Н), 7,35 (д, 1Н), 7,68 (т, 1Н), 7,95 (с, 1Н), 8,50 (д,1Н) 1,45 (д, 3Н), 2,17 (с, 3Н), 4,98 (с, 1Н), 6,00 (шс, 1Н), 7,30 (м, 1Н), 7,75 (д, 1Н), 7,93 (с, 1Н), 8,38 (д, 1Н), 8,55 (с,1Н) 1,45 (д, 3Н), 2,18 (с, 3Н), 5,00 (с, 1Н), 6,00 (шс, 1Н), 7,33 (м, 1Н), 7,75 (д, 1Н), 7,90 (с, 1Н), 8,38 (м, 1Н), 8,56 (с,1Н) 0,88 (т, 3Н), 1,85 (м, 2Н), 2,18 (с, 3Н), 4,80 (с, 1Н), 6,00 (шс, 1Н), 7,20 (м, 1Н), 7,33 (д, 1Н), 7,69 (т, 1Н), 7,95 (с, 1Н), 8,45 (д, 1Н) 0,87 (т, 3Н), 1,80 (м, 2Н), 2,19 (с, 3Н), 4,83 (с, 1Н), 6,00 (шс, 1Н), 7,18 (м, 1Н), 7,33 (д, 1Н), 7,67 (т, 1Н), 7,87 (с, 1Н), 8,47 (д, 1Н) 0,85 (т, 3Н), 1,73 (м, 2Н), 2,15 (с, 3Н), 4,73 (с, 1Н), 6,00 (шс, 1Н), 7,30 (м, 1Н), 7,70 (д, 1Н), 7,93 (с, 1Н), 8,35 (д, 1Н), 8,50 (с, 1Н) 0,89 (т, 3Н), 1,77 (м, 2Н), 2,20 (с, 3Н), 4,78 (с, 1Н), 6,05 (шс, 1Н), 7,30 (т, 1Н), 7,75 (д, 1Н), 7,85 (с, 1Н), 8,38 (д, 1Н), 8,52 (с, 1Н) 1,19 (с, 3Н), 4,43 (д, 2Н), 6,02 (шс, 1Н), 7,65 (т, 1Н), 7,90 (с, 1Н), 8,04 (с, 1Н), 8,46 (с, 1Н), 8,55 (с, 1Н), 12,10 (шс, 1Н) 1,48 (с, 9Н), 3,07 (т, 2Н), 3,71 (с, 3Н), 3,80 (м, 2Н), 6,07 (с, 1Н), 6,13 (т, 1Н), 6,74 (м, 2Н), 8,17 (с, 1Н) 1,26 (с, 9Н), 2,92 (м, 2Н), 3,62 (т, 2Н), 6,38 (с, 1Н), 8,35 (с, 1Н), 8,73 (с, 2Н), 9,14 (с,1Н) 0,84 (т, 3Н), 1,50 (м, 2Н), 2,45 (м, 2Н), 4,46 (с, 2Н), 6,18 (шс, 1Н), 7,30 (т, 1Н), 7,67 (д, 1Н), 7,91 (с, 1Н), 8,38 (д, 1Н), 8,48 (с, 1Н) 417 344 Tetrahe dron 1999 (55), 11619-11640 J.Am. Chem Сп.12 Soc, 1950, 72, 353912 Сп.16 39 103 104 105 106 5-хлор-4-(5-ізопропіл-1Н-піразол-3іламіно)-2-(пірид-3илметиламіно)піримідин 5-бром-2-[3(метоксикарбоніл)ізоксазол-5ілметиламіно]-4-(5-метил-1Н-піразол-3іламіно)піримідин 5-бром-2-[3-(піролідин-1ілкарбоніл)ізоксазол-5-ілметиламіно]-4(5-метил-1Н-піразол-3іламіно)піримідин 5-бром-2-[3-(гідроксиметил)ізоксазол5-ілметиламіно]-4-(5-метил-1Н-піразол3-іламіно)піримідин 78259 40 1,13 (д, 6Н), 2,84 (м, 1Н), 4,47 (с, 2Н), 6,24 (шс, 1Н), 7,29 (т, 1Н), 7,65 (д, 1Н), 344 7,92 (с, 1Н), 8,39 (д, 1Н), 8,49 (с,1Н) Сп.19 2,17 (с, 3Н), 3,84 (с, 3Н), 4,59 (с, 2Н), 408 6,21 (шс, 1Н), 6,58 (с, 1Н), 8,03 (с, 1Н) Сп.1 Сп.7413 1,86 (м, 4Н), 2,18 (с, 3Н), 3,44 (т, 2Н), 3,57 (т, 2Н), 4,58 (с, 2Н), 6,20 (шс, 1Н), 447 6,44 (с, 1Н), 8,04 (с, 1Н) Сп.1 Сп.78 2,17 (с, 3Н), 4,40 (с, 2Н), 4,50 (с, 2Н), 380 6,17 (с, 1Н), 6,28 (шс, 1Н), 8,02 (с, 1Н) Сп.1 Сп.76 1 Нагрів али протягом 12 годин Нагрів али протягом 24 годин Реакційну суміш обробляли за допомогою 2М NН3/МеОН до значення рН9. Преципітат фільтрув али та промив али за допомогою дистильованої в оди і діетилового ефіру. 4 Не пров одили обробки водою, продукт осаджували з DCM. 5 Немає необхідності в пров еденні хроматографії. 6 500МГц (393K). 7 аналіз ЯМР при відсутності d4 оцтов ої кислоти. 8 аналіз ЯМР при 373 K/400МГц. 9 аналіз ЯМР без d4 оцтов ої кислоти при 343K. 10 ЯМР: Трифтороцтова кислота – d1 використовується замість оцтов ої кислоти - d4. 11 аналіз ЯМР у CD3OD. 12 Сполука може бути отримана за допомогою процедури, описаної в цьому документі. 13 Складний ефір заміняли метанолом при пров еденні хроматографії. 2 3 Приклад 107 5-бром-2-(3-карбамоїлізоксазол-5ілметиламіно)-4-(5-метил-1Н-піразол-3іламіно)піримідин 5-бром-2-[3-(метоксикарбоніл)ізоксазол-5ілметиламіно]-4-(5-метил-1H-піразол-3іламіно)піримідин (Приклад 104; 50мг, 0,11ммоля) суспендували в 7N метаноловому амонію (5мл) та перемішували при кімнатній температурі протягом 18 годин. Леткі речовини видаляли випарюванням та залишок розтирали в порошок при використанні суміші DCM/діетиловий ефір (50:50), отриманий продукт збирали фільтруванням для одержання зазначеної у назві сполуки (35мг, 76%). ЯМР (DMSO): 2,18 (с, 3Н), 4,57 (д, 2Н), 6,28 (шс, 1Н), 6,50 (с, 1Н), 7,72 (с, 2Н), 8,01 (с, 1Н), 8,05 (с, 1Н), 12,06 (с, 1Н); m/z 393 (МН)+. Одержання вихідних матеріалів Вихідні матеріали для прикладів, описаних вище, є або комерційно доступними, або легко можуть бути отримані за допомогою стандартних способів з відомих матеріалів. Наприклад, реакції, що приведені нижче, представляють собою, не обмежуючись цим, деякі вихідні матеріали, що використовуються в зазначених вище реакціях. Спосіб 1 5-бром-2-хлор-4-(5-метил-1Н-піразол-3іламіно)піримідин Розчин 5-бром-2, 4-дихлорапіримідину (10,0г, 44ммоля), 3-аміно-5-метил-1H-піразолу (6,0г, 62ммоля) і N, N-діізопропілетиламіну (9,20мл, 53ммоля) у 1-бутанолі (80мл) нагрівали при температурі 85°С протягом 12 годин. Суміш залишали для охолодження при кімнатній температурі, а отриманий преципітат збирали фільтруванням. Твердий продукт промивали етанолом та висушували для одержання зазначеної в назві сполуки (10,8г, 85%). 1Н ЯМР (DMSO): δ 2,23 (с, 3Н), 6,23 (с, 1Н), 8,39 (с, 1 Η), 9,21 (с, 1Н), 12,27 (с, 1 Η); MS: m/z 290 (МН)+. Спосіб 2 2-Оксобутил нітрил Ацетонітрил (13,7мл, 260ммолів) додавали до суспензії гідриду (10,4г 60%-ній суспензії в мінеральному маслі, 260ммолів) у етилпропіонаті (22,3г, 220ммолів) і безводного 1, 4-діоксану (200мл) при кімнатній температурі. С уміш нагрівали при температурі 100°С протягом 12 годин, а потім залишали до охолодження при кімнатній температурі. Додавали воду, доводили значення рН суміші до 2,0 за допомогою концентрованої соляної кислоти та екстрагували за допомогою DCM. Поєднували та висушували екстракти (MgSO4), а ле ткі речовини видаляли за допомогою випарювання. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі, проводили елюювання за допомогою DCM для одержання зазначеної в назві сполуки (20 η 94%) у вигляді масла. ЯМР (CDCI3): 1,10 (т, 3Н), 2,65 (до, 2Н), 3,50 (с, 2Н). Способи 3-5 Наступні сполуки одержували за допомогою процедури Способу 2 при використанні прийнятних ви хідних матеріалів. Спосіб 3 4 5 Сполука 2-Циклопропіл-2-оксоетилніт рил 2-Оксопентилнітрил 2-Оксо-3-метилбутилнітрил Спосіб 6 3-аміно-5-етил-1Н-піразол Моногідрат гідразину (11,3г, 230ммолів) додавали до розчину 3-оксобутиронітрилу (Спосіб 2; 20,0г, 210ммолів) в етанолі (50мл), суміш підігрівали при температурі 70°С протягом 12 годин. Леткі речовини видаляли за допомогою випарю 41 78259 вання, а залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі, елюювання проводили за допомогою суміші DCM/метанол (90:10) для одержання зазначеної в назві сполуки (10,2г, 44%) у вигляді масла. ЯМР (DMSO): 1,10 (т, 3Н), 2,40 (до, 2Н), 5,15 (с, 1Н); m/z 112 (МН)+. Способи 7-9 Наступні сполуки одержували за допомогою процедури Способу 6 при використанні прийнятних ви хідних матеріалів. Спосіб 7 8 9 Сполука 3-аміно-5-циклопропіл-1Н-піразол 3-аміно-5-пропіл-1Н-піразол 3-аміно-5-ізопропіл-1Н-піразол SM Спосіб 3 Спосіб 4 Спосіб 5 Спосіб 10 2,5-дихлор-4-(5-метил-1H-піразол-3іламіно)піримідин Розчин 2, 4, 5-трихлорапіримідину (6,0г, 32,6ммоля), 3-аміно-5-метил-1Н-піразолу (3,18г, 32,7ммоля) і N, N-діізопропілетиламіну (6,30мл, 36,2ммоля) у 1-бутанолі (50мл) нагрівали при температурі 100°С протягом 2 годин. Леткі речовини видаляли за допомогою випарювання, а залишок розтирали в порошок при використанні DCM для одержання зазначеної в назві сполуки (5,7г, 72%) у вигляді білої твердої речовини. ЯМР (DMSO): 2,23 (с, 3Н), 6,23 (с, 1Н), 8,39 (с, 1Н), 9,21 (с, 1Н), 12,27 (с, 1Н); m/z 290 (МН)+. Способи 11-21 Наступні сполуки одержували за допомогою Способу 10 при використанні прийнятних вихідних матеріалів. Сп. 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 Сполука 5-бром-2-хлор-4-(5-циклопропіл-1Hпіразол-3-іламіно)піримідин 5-бром-2-хлор-4-(5-трет-бутил-1H-піразол3-іламіно)піримідин 2, 5-дихлор-4-(5-трет-бутил-1Н-піразол-3іламіно)піримідин 5-бром-2-хлор-4-(5-етил-1Н-піразол-3іламіно)піримідин 4-(5-метил-1Н-піразол-3-іламіно)-2хлорпіримідин 2, 5-дихлор-4-(5-пропіл-1H-піразол-3іламіно)піримідин 2, 5-дихлор-4-(5-етил-1Н-піразол-3іламіно)піримідин 5-бром-4-(5-пропіл-1H-піразол-3-іламіно)-2хлорпіримідин 2, 5-дихлор-4-(5-ізопропіл-1H-піразол-3іламіно)піримідин 2, 5-дихлор-4-(5-циклопропіл-1H-піразол-3іламіно)піримідин 5-бром-4-(5-ізопропіл-1H-піразол-3іламіно)-2-хлорпіримідин SM Сп.7 Сп.6 Сп.8 Сп.6 Сп.8 Сп.9 Сп.7 42 кімнатній температурі протягом 2 годин, а потім охолоджували на льодяній бані. Додавали воду та водну суміш екстрагували за допомогою простого ефіру. Поєднували органічні речовини, промивали водою та сольовим розчином, висушували (MgSO4) і видаляли розчинник шляхом випарювання для одержання зазначеної у назві сполуки (6,43г, 100%) у вигляді масла. ЯМР (CDCI3): 7,4 (м, 3Н), 7,8 (д, 2Н), 8,9 (шс, 1Н). Способи 23-33 Наступні сполуки одержували за допомогою процедури Способу 22 при використанні прийнятних ви хідних матеріалів. Сп. 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 Сполука 1-Хлор-2-метилпропілальдегідоксим a-Хлор-2-метоксибензальдегідоксим a-Хлор-2-хлорбензальдегідоксим a-Хлор-2-фторбензальдегідоксим a-Хлор-2трифторметоксибензальдегідоксим a-Хлор-2-етоксибензальдегідоксим a-Хлор-2трифторметилбензальдегідоксим a-Хлор-2-метилбензальдегідоксим a-Χπ ορ-2-бромбензальдегідоксим SM Спосіб 36 Спосіб 37 Спосіб 38 Спосіб 39 Спосіб 40 Спосіб 41 J. Chem. Soc. Perkin Trans, 1 1990 240915. a-Хлор-3-метоксибензальдегідоксим Спосіб 35 a-Хлор-2-метоксипірид-3илкарбальдегідоксим Спосіб 34 a-Хлорпірид-3-илкарбальдегідоксим одержували у відповідності зі способом, описаним у Tetrahedron 2000, 56, 1057-1064. Спосіб 35 3-Метоксибензальдегідоксим Розчин гідрохлориду гідроксиламіну (10,0г, 0,144моля) у дистильованій воді (20мл) додавали до 20% (мас/об.) водного розчину гідроксиду натрію (28мл). 3-метоксибензальдегід (14мл, 0,12моля) додавали порціями і суміш перемішували протягом 2 годин при температурі 0-5°С. Суміш доводили до значення рН7 і екстрагували за допомогою дихлорметану. Поєднували екстракти, висушували (MgSO 4) і розчинник видаляли випарюванням для одержання зазначеної в назві сполуки (18,7г, 100%) у ви гляді безбарвного масла. ЯМР (CDCI3): 3,8 (с, 3Н), 6,9 (м, 1Н), 7,1 (м, 2Н), 7,15 (м, 1Н), 8,1 (с, 1Н), 8,6 (шс, 1Н). Способи 36-42 Наступні сполуки одержували відповідно до процедури Способу 35 при використанні прийнятних ви хідних матеріалів. Сп.9 Спосіб 22 a-Хлорбензальдегідоксим N-хлорсукцинімід (5,50г, 41,3ммоля) додавали порціями до розчину бензальдегідоксиму (5,0г, 41,3ммоля) у DMF (34мл) так, щоб температура не піднялася вище 35°С. Суміш перемішували при Спосіб 36 37 38 39 40 41 42 Сполука 2-хлорбензальдегідоксим 2-фторбензальдегідоксим 2-трифторметоксибензальдегідоксим 2-етоксибензальдегідоксим 2-трифторметилбензальдегідоксим 2-метилбензальдегідоксим 2-йодбензальдегідоксим 43 78259 Спосіб 43 5-(трет-бутоксикарбоніламінометил)-3фенілізоксазол Розчин a-хлорбензальдегідоксиму (Спосіб 22; 1г, 6,4ммоля) у THF (13мл) додавали по краплях до розчину N-трет-бутоксикарбонілпропаргіламіну (0,5г, 3,2ммоля) і триетиламіну (0,9мл, 6,4ммоля) у THF (25мл) та охолоджували на льодяній бані. Суміш залишали нагріватися до кімнатної температури і перемішували протягом 2 днів. Леткі речовини видаляли за допомогою випарювання, а залишок розчиняли в DCM. Розчин промивали водою і сольовим розчином, висушували (MgSO4), а розчинник видаляли шляхом випарювання. Залишок розтирали в порошок із сумішшю ізогексан/простий ефір (9:1) і збирали за допомогою фільтрації для одержання зазначеної у назві сполуки (473мг, 54%). ЯМР (CDCI3) 1,45 (с, 9Н), 4,45 (д, 2Н), 5,10 (шс, 1Н), 6,5 (с, 1Н), 7,42 (м, 3Н), 7,8 (м, 2Н). Способи 44- 55 Наступні сполуки готували за допомогою процедури Способу 43 при використанні прийнятних вихідних матеріалів. Сп. 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 Сполука 5-(трет-Бутоксикарбоніламінометил)-3ізопропілізоксазол 5-(трет-Бутоксикарбоніламінометил)-3-(2метоксифеніл)ізоксазол 5-(трет-Бутоксикарбоніламінометил)-3-(2хлорфеніл)ізоксазол 5-(трет-Бутоксикарбоніламінометил)-3-(2фторфеніл)ізоксазол 5-(трет-Бутоксикарбоніламінометил)-3-(2трифторметоксифеніл)ізоксазол 5-(трет-Бутоксикарбоніламінометил)-3-(2етоксифеніл)ізоксазол 5-(трет-Бутоксикарбоніламінометил)-3-(2трифторметилфеніл)ізоксазол 5-(трет-Бутоксикарбоніламінометил)-3-(2метилфеніл)ізоксазол 5-(трет-Бутоксикарбоніламінометил)-3-(2бромфеніл)ізоксазол 5-(трет-Бутоксикарбоніламінометил)-3-(2метоксипірид-3-ил)ізоксазол 5-(трет-Бутоксикарбоніламінометил)-3-(3метоксифеніл)ізоксазол 5-(трет-Бутоксикарбоніламінометил)-3(пірид-3-ил)ізоксазол SM Сп.23 Сп.24 Сп.25 Сп.26 Сп.27 Сп.28 Сп.29 Сп.ЗО Сп.31 Сп.32 Сп.33 Сп.34 Спосіб 56 5-Амінометил-3-фенілізоксазол Трифтороцтову кислоту (1,7мл, 2,6ммоля) по краплях додавали до розчину 5-(третбутоксикарбоніламінометил)-3-фенілізоксазолу (Спосіб 43; 473мг, 1,73ммоля) у DCM (8мл), охолоджували на водяній бані. Суміш нагрівали до кімнатної температури і перемішували протягом 18 годин, леткі речовини видаляли шляхом випарювання. Залишок розтирали в порошок із простим ефіром для одержання зазначеної в назві сполуки (427мг, 86%). ЯМР (DMSO) 4,33 (с, 2Н), 7,1 (с, 1Н), 7,5 (м, 3Н), 7,8 (м, 2Н), 8,6 (шс, 3Н). Способи 57-68 Наступні сполуки готували за допомогою про 44 цедури Способу 56 при використанні прийнятних вихідних матеріалів. Спосіб Сполука 57 5-амінометил-3-ізопропілізоксазол 5-амінометил-3-(258 метоксифеніл)ізоксазол 5-амінометил-3-(259 хлорфеніл)ізоксазол 5-амінометил-3-(260 фторфеніл)ізоксазол 5-амінометил-3-(261 трифторметоксифеніл)ізоксазол 5-амінометил-3-(262 етоксифеніл)ізоксазол 5-амінометил-3-(263 трифторметилфеніл)ізоксазол 5-аміно метил-3-(264 метилфеніл)ізоксазол 5-амінометил-3-(265 бромфеніл)ізоксазол 5-амінометил-3-(2-метоксипірид-366 ил)ізоксазол 5-амінометил-3-(367 метоксифеніл)ізоксазол 5-амінометил-3-(пірид-368 ил)ізоксазол Спосіб Спосіб 44 Спосіб 45 Спосіб 46 Спосіб 47 Спосіб 48 Спосіб 49 Спосіб 50 Спосіб 51 Спосіб 52 Спосіб 53 Спосіб 54 Спосіб 55 Спосіб 69 5-(трет-бутоксикарбоніламінометил)-3-(пірид2-ил)ізоксазол Гіпохлорит натрію (16мл 14% мас/об, водного розчину, 29,5ммоля) додавали по краплях до розчину 2-піридинальдоксиму (2г, 16,4ммоля) і Nтрет-бутоксикарбонілпропаргіламіну (5,6г, 36,1ммоля) у DCM (30мл), охолоджували на льодяній бані. Суміш обережно перемішували і залишали нагріватися до кімнатної температури, після чого перемішували протягом 18 годин. Відокремлювали водний шар і піддавали екстракції за допомогою DCM. Органічні екстракти поєднували, висушували (MgSO 4). Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі, елюювали за допомогою суміші діетиловий ефір/ізогексан (1:1) для одержання зазначеної в назві сполуки (1,93г, 43 %). ЯМР (CDCI3) 1,45 (с, 9Н), 4,5 (м, 2Н), 5,03 (шс, 1Н), 6,8 (с, 1Н), 7,35 (м, 1Н), 7,8 (м, 1Н), 8,05 (д, 1Н), 8,67 (м, 1Н). Спосіб 70 5-амінометил-3-(пірид-2-ил)ізоксазол 5-(трет-бутоксикарбоніламінометил)-3-(пірид2-ил)ізоксазол (Спосіб 69) обробляли так, як описано в Способі 56, для одержання 5-амінометил-3(2-піридил)ізоксазолу. ЯМР (DMSO) 4,38 (с, 2Н), 7,1 (с, 1Н), 7,5 (м, 1Н), 7,95 (м, 2Н), 8,65 (шс, 3Н), 8,7 (м, 1Н). Спосіб 71 3-метил-5-(1-Фталамідетил)ізоксазол Розчин триетиламіну (0,35мл, 2,5ммоля) у толуолі (15мл) додавали по краплях до розчину фенілізоціанату (5,43мл, 50ммолів), нітроетану (2,15мл, 30ммолів) і N-(бут-1-ин-3-іл)фталаміду (5,0г, 25ммолів) у толуолі (65мл) при кімнатній температурі. Суміш перемішували протягом 18 годин, фільтрували і леткі речовини видаляли випарюванням. Залишок розтирали в порошок із простим ефіром і продукт збирали фільтрацією 45 78259 для одержання зазначеної в назві сполуки (5,35г, 89%). ЯМР (CDCI3): 1,88 (д, 3Н), 2,27 (с, 3Н), 5,60 (к, Н), 6,11 (с, Н), 7,69-7,75 (м, 2Н), 7,79-7,85 (м, 2Н); m/z 257 (МН)+. Спосіб 72 5-(1-аміноетил)-3-метилізоксазол Суміш 3-метил-5-(1-фталамідетил)ізоксазолу (Спосіб 71; 3,55г, 13,9ммоля), моногідрату гідразину (0,75мл, 15,3ммоля) та етанолу (50мл) піддавали кип'ятінню зі зворотним холодильником протягом 4 годин. Суміш залишали нагріватися до кімнатної температури і додавали льодяну оцтову кислоту (8,8мл, 153ммоля), після цього суміш піддавали кип'ятінню зі зворотним холодильником протягом 2 годин. Суміш залишали нагріватися до кімнатної температури і нейтралізували за допомогою 50%-ного водного розчину гідроксиду натрію, розводили водою і піддавали екстракції за допомогою DCM, поєднані екстракти промивали водою і сольовим розчином. Відокремлювали органічні речовини, висушували (MgSO 4) і видаляли розчинник за допомогою випарювання. Залишок розчиняли в етанолі та обробляли надлишком 1N ефірного хлористого водню, видаляли леткі речовини для одержання зазначеної в назві сполуки (1,52г, 87%). ЯМР (DMSO): 1,46 (дд, 3Н), 2,20 (м, 3Н), 4,39 (к, Н), 6,38 (с, 1Н), 6,60 (шс, ЗН); m/z 127 (МН)+. Спосіб 73 3-етоксикарбоніл-5-[N-(третбутоксикарбоніл)аміном етил]ізоксазол Розчин етилхлороксимідоацетату (10г, 66ммолів) у THF (200мл) додавали по краплях протягом 3 годин до суміші N-(третбутилоксикарбоніл)пропаргіламіну (20,5г, 131ммоль) та триетиламіну (11,2мл, 80ммолів) у тетрагідрофурані (100мл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 18 годин, а потім леткі речовини видаляли за допомогою випарювання. Залишок розчиняли в DCM, промивали спочатку водою, а потім сольовим розчином. Органічні речовини відокремлювали, висушували (MgSO4), а розчинник видаляли випарюванням. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі, елюювали при використанні суміші ізогексан/діетиловий ефір (80:20, а потім 50:50) для одержання зазначеної в назві сполуки (10,6г, 60%). ЯМР (D MSO): 1,3 (т, 3Н), 1,38 (с, 9Н), 4,35 (м, 2Н), 6,62 (с, 1Н), 7,55 (с, 1Н); m/z 269 (М-Н). Спосіб 74 3-етоксикарбоніл-5-амінометилізоксазол Трифтороцтову кислоту (2,1мл, 29ммолів) додавали до розчину 3-етоксикарбоніл-5-[N-(третбутилоксикарбоніл)амінометил]ізоксазолу (Спосіб 73; 790мг, 2,9ммоля) у DCM (15мл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 4 годин, потім леткі речовини видаляли випарюванням. Залишок розтирали в порошок з діетиловим ефіром для одержання зазначеної в назві сполуки (763г, 93%). ЯМР (DMSO): 1,31 (т, 3Н), 4,37 (м, 2Н), 6,97 (с, 1Н), 8,64 (с, ЗН); m/z 171 (МН)+. 46 Спосіб 75 3-гідроксиметил-5-[N-(третбутилоксикарбоніл)амінометил1ізоксазол Борогідрид натрію (610мг, 16ммолів) додавали порціями до розчину 3-етоксикарбоніл-5-[N-(третбутилоксикарбоніл)амінометил]ізоксазолу (Спосіб 73; 1,62г, 6ммолів) в етанолі (15мл) при температурі 0°С в атмосфері азоту. С уміш перемішували при кімнатній температурі протягом 4 годин, потім реакцію зупиняли за допомогою додання насиченого водного розчину гідрогенкарбонату натрію. Суміш екстрагували при використанні ЕЮАс і органічні речовини промивали сольовим розчином, а потім висушували (MgSO 4). Розчинник видаляли шляхом випарювання для одержання зазначеної в назві сполуки (1,25г, 91%). ЯМР (D MSO): 1,38 (с, 9Н), 4,21 (д, 2Н), 4,44 (с, 2Н), 5,40 (шс, 1Н), 6,21 (с, 1Н), 7,49 (шс, 1Н); m/z 229 (МН)+. Спосіб 76 3-гідроксиметил-5-амінометилізоксазол Трифтороцтову кислоту (4мл, 54ммоля) додавали до розчину 3-гідроксиметил-5-[М-(третбутилоксикарбоніл)амінометил]ізоксазолу (Спосіб 75; 1,25г, 5,4ммоля) у DCM (40мл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 18 годин, потім леткі речовини видаляли випарюванням. Залишок очищали за допомогою хроматографії на колонці SCX-2 (50г), елюювали за допомогою метанолу, а потім за допомогою 7N амонію в метанолі для одержання зазначеної в назві сполуки (676мг, 96%). ЯМР (DMSO): 1,97 (шс, 2Н), 3,76 (с, 2Н), 4,44 (с,2Н), 5,38 (с, 1Н), 6,26 (с, 1Н). Спосіб 77 3-(піролідин-1-ілкарбоніл-5-[N-(третбутоксикарбоніл)амінометил1 ізоксазол 3-етоксикарбоніл-5-[N-(третбутилоксикарбоніл)амінометил]ізоксазол (Спосіб 73; 500мг, 1,85ммоля) розчиняли в піролідині (4мл) і суміш нагрівали протягом 3 годин при температурі 85°С. Леткі речовини видаляли за допомогою випарювання, а залишок розтирали в порошок з діетиловим ефіром для одержання зазначеної в назві сполуки (432мг, 79%) у вигляді білої твердої речовини. ЯМР (DMSO): 1,38 (с, 9Н), 1,85 (м, 4Н), 3,50 (т, 2Н), 3,62 (т, 2Н), 4,29 (д, 2Н), 6,47 (1Н), 7,53 (с, 1Н); m/z 240 (Μ - С4Н8)+. Спосіб 78 3-(піролідин-1-ілкарбоніл)-5-амінометил1ізоксазол Знімали захист з 3-(піролідин-1-ілкарбоніл)-5[N-(трет-бутилоксикарбоніл)амінометил]ізоксазолу (Спосіб 77), як описано в Способі 74, для одержання зазначеної в назві сполуки у вигляді її солі трифторацетату (428мг, 95%). ЯМР (D MSO): 1,88 (м, 4Н), 3,49 (т, 2Н), 3,63 (т, 2Н), 4,35 (с, 2Н), 6,83 (с, 1Н), 8,58 (с,ЗН); m/z 196 (МН)+. Спосіб 79 5-[N-(трет-бутоксикарбоніл)амінометил]-3-(2йодФеніл)ізоксазол 2-йодбензальдегідоксим (Спосіб 42) піддавали обробці так, як описано у Способах 22 і 43, для одержання зазначеної в назві сполуки. 47 78259 Спосіб 80 5-[N-(трет-бутоксикарбоніл)амінометил1-3-(2ціанофеніл)ізоксазол Ціанід міді (І) (2,49г, 27,8ммоля), тетра-нбутиламонійціанід (1,87г, 6,95ммоля), трис(дибензиліденацетон)дипалладій (0) (0,247г, 0,28ммоля) і дифенілфосфіноферроцен (0,619г, 1,12ммоля) додавали до дегазованого розчину 5[N-(трет-бутоксикарбоніл)амінометил]-3-(2йодфеніл)ізоксазолу (Спосіб 79; 2,78г, 6,95ммоля) у 1,4-діоксані (35мл) в атмосфері азоту. Суміш нагрівали при температурі кипіння зі зворотним холодильником протягом 3 годин, охолоджували до кімнатної температури, розводили за допомогою ЕtOАс і фільтрували через інфузорну землю. Фільтрат промивали за допомогою насиченого водного розчину гідрокарбонату натрію і сольового розчину, висушували (MgSO4) і видаляли розчинник випарюванням. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі, елюювали за допомогою суміші ЕtOАс/ізогексани (15:85, збільшуючи полярність до 25:75) для одержання зазначеної в назві сполуки (1,29г, 62%). ЯМР (CDCI3): 1,49 (с, 9Н), 4,52 (д, 2Н), 5,09 (шс, Н), 6,81 (с, Н), 7,55 (т, Н), 7,79 (д, Н), 7,95 (д, Н); m/z 300 (МН)+. Спосіб 81 5-амінометил-3-(2-ціаноФеніл)ізоксазол 5-[N-(трет-бутоксикарбоніл)амінометил]-3-(2ціанофеніл)ізоксазол (Спосіб 80; 1,28г, 4,28ммоля) піддавали обробці так, як описано в Способі 56, для одержання зазначеної в назві сполуки (1,34г, 100%). ЯМР (DMSO): 4,45 (с, 2Н), 7,17 (с, н), 7,73 (дд, Н), 7,85-7,95 (м, 2Н), 8,62 (шс, 3Н); m/z 200 (МН)+. Спосіб 82 3-метил-5-(2-[біс-(N-третбутоксикарбоніл)аміно]етил}ізоксазол Біс-N-трет-бутоксикарбоніл-3-бутин, що був синтезований так, [як описано в J. Am. Chem. Soc. 1987 (109), 2765] (2,2г, 8,2ммоля), піддавали обробці, як описано в Способі 71, для одержання зазначеної в назві сполуки (0,59г, 22%). ЯМР (CDCl3): 1,49 (с, 18Н), 2,24 (с, 3Н), 3,00 (т, 2Η), 5,85 (с, Н). Спосіб 83 3-метил-5-(2-аміноетил)ізоксазол Трифтороцтову кислоту (2,5мл, 3,8ммоля) додавали по краплях до розчину 3-метил-5-{2-[біс-(Nтрет-бутоксикарбоніл)аміно]етил}ізоксазолу (Спосіб 82; 0,589г, 1,8ммоля) у DCM (10мл) охолоджували до 0°С. Суміш залишали для нагрівання при кімнатній температурі і перемішували протягом 48 годин. Видаляли леткі речовини шляхом випарювання, а залишок очищали за допомогою хроматографії на іонообмінній колонці SCX-2, елюювали при використанні метанолу, а потім 7N амонію у метанолі. Очищений продукт обробляли надлишком 1,0Μ ефірного хлороводню (3,5мл) для одержання зазначеної в назві сполуки у вигляді її гідрохлоридної солі (0,24г, 82%). ЯМР (DMSO) вільна основа: 2,18 (с, 3Н), 2,71 -2,79 (м, 2Н), 2,80-2,88 (м, 2Н), 6,10 (с, Н). Спосіб 84 3-азидометил-5-метилізоксазол 48 3-хлорметил-5-метилізоксазол (500мг, 3,8ммоля) та азид натрію (494мг, 7,6ммоля) нагрівали в DMF (10мл) при температурі 60°С протягом 6 годин. Реакційну суміш розводили водою і потім екстрагували за допомогою ЕtOАс. Органічні екстракти висушували (MgSO 4) і леткі речовини видаляли за допомогою випарювання для одержання зазначеної в назві сполуки (387мг, 73%) у вигляді масла. ЯМР (DMSO): 2,40 (с, 3Н), 4,48 (с, 2Н), 4,48 (с, 2Н), 6,28 (с, 1Н). Спосіб 85 3-амінометил-5-метилізоксазол 3-азидометил-5-метилізоксазол (Спосіб 84; 384мг, 2,8ммоля) і трифенілфосфін на полістиреновому полімері (4,2г, 4,2ммоля) перемішували разом у суміші THF (17мл) і дистильованої води (0,58мл) протягом 24 годин. Реакційну суміш фільтрували, смолу промивали за допомогою діетилового ефіру, а потім DCM. Поєднані фільтрати випарювали, а залишок очищали на колонці SCX-2, елюювали спочатку метанолом, а після цього 7N амонієм у метанолі, для одержання зазначеної в назві сполуки (211мг, 67%) у вигляді масла. ЯМР (DMSO): 1,93 (шс, 2Н), 2,34 (с, 3Н), 3,63 (с, 2Н), 6,17 (с, 1Н). Спосіб 86 a-Метилпіридин-3-ілкарбальдегідоксим Гідрохлорид гідроксиламіну (9,46г, 136,2ммоля) додавали по краплях до розчину 3ацетилпіридину (11,02г, 90,7ммоля) у метанолі (100мл), реакційну суміш піддавали кип'я тінню зі зворотним холодильником протягом 30 хвилин. Леткі речовини видаляли шляхом випарювання, а залишок розчиняли у воді. Розчин охолоджували до температури 0°С и підлужували за допомогою 2Ν водного розчину гідроксиду натрію до значення рН12, а суміш потім екстрагували за допомогою ЕtOАс. Екстракти поєднували, промивали за допомогою насиченого сольового розчину і висушували (Na2SO4). Розчинник видаляли випарюванням для одержання зазначеної в назві сполуки (11,6г, 94%) у вигляді твердої речовини. ЯМР (DMSO): 2,20 (с, 3Н), 7,40 (м, 1Н), 8,00 (м, 1Н), 8,55 (д, 1Н), 8,85 (с, 1Н), 11,43 (с, 1Н). m/z: 137 (МН)+. Способи 87-89 Наступні сполуки були отримані відповідно до процедури Способу 86 при використанні прийнятних ви хідних матеріалів. Спосіб 87 88 89 Сполука a-метилпіридин-2-ілкарбальдегідоксим a-етилпіридин-2-ілкарбальдегідоксим a-етилпіридин-3-ілкарбальдегідоксим Спосіб 90 3-(1-аміноетил)піридин 50%-ну суспензію нікелю реннея у воді (1,1г) додавали до розчину а-метилпіридин-3ілкарбальдегідоксиму (Спосіб 86; 10,6г, 77,9ммоля) і 20% етанолового амонію (500мл) і реакційну суміш піддавали гідруванню з газоподібним воднем при тиску 40psi і температурі 40°С доти, поки не був витрачений теоретичний об'єм газу. Реакційну суміш фільтрували через шар інфузорної землі і фільтр промивали при викорис 49 78259 танні води та етанолу. Фільтрат видаляли випарюванням для одержання зазначеної в назві сполуки (8,05г, 85%) у вигляді масла. ЯМР (D MSO): 1,28 (д, 3Н), 4,05 (м, 1Н), 7,33 (т, 1Н), 7,75 (д, 1Н), 8,55 (с, 1Н). m/z:123(MH)+. Способи 91-93 Наступні сполуки були отримані відповідно до процедури Способу 90 при використанні прийнятних ви хідних матеріалів. Спосіб Сполука 91 2-(1-аміноетил)піридин 92 2-(1-амінопропіл)піридин 93 3-(1-амінопропіл)піридин SM Спосіб 87 Спосіб 88 Спосіб 89 Спосіб 94 2-амінометил-6-хлорпіридин 1Μ розчин гідриду літію-алюмінію в TGF (2,88мл, 2,88ммоля) додавали по краплях до розчину б-хлор-2-ціанопіридину (532мг, 3,84ммоля) у TGF (10мл) при температурі 5°С в атмосфері азоту. Суміш перемішували при температурі -5°С протягом двох годин і реакцію зупиняли при обережному, послідовному доданні води (0,1мл), 15% водного розчину гідроксиду натрію (0,1мл), а потім води (0,3мл). Суміш перемішували протягом однієї години при температурі 0°С, нерозчинні речовини видаляли шляхом фільтрації, фільтр ретельно промивали метанолом. Отриманий розчин випарювали і залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі, елюювали при використанні суміші DCM/метанол/амоній (95:5:0, збільшуючи полярність до 90:10:1) для одержання зазначеної в назві сполуки (215мг, 40%) у вигляді масла. ЯМР (DMSO): 2,10 (шс, 2Н), 3,75 (с, 2Н), 7,30 (д, 1Н), 7,55 (д, 1Н), 7,80 (т, 1Н). Способи 95-97 Наступні сполуки були отримані відповідно до процедури Способу 94 при використанні прийнятних ви хідних матеріалів. Спосіб 95 961 97 1 Сполука 2-амінометил-6-метилпіридин 2-амінометил-5, 6-диметилпіридин 2-амінометил-3-метилпіридин SM Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998, 453-8 Спосіб 98 2-(N-оксопіридин-4-іл)піридин 3-хлорбензойну кислоту (57%-86% активної сили) (7,5г, 43ммоля) додавали частинами до розчину 2-(піридин-4-іл)піридину (4,78г, 30,6ммоля) у DCM (50мл) при температурі 0°С. Після перемішування протягом 2 годин додавали порціями метабісульфіт натрію доти, поки не руйнувався надлишок пероксиду. Тверді речовини видаляли шляхом фільтрації і фільтрат залужували за допомогою твердого карбонату натрію. Суміш фільтрували, фільтрат випарювали, а залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі при елююванні сумішшю метанол/ацетон (10:90) для одержання зазначеної в назві сполуки (4,2г, 80%) у вигляді білої твердої речовини. ЯМР (DMSO): 7,41 (т, 1Η), 7,92 (т, 1Η), 8,10 (м, 3Н), 8,30 (д, 2Н), 8,70 (д, 1Н); m/z 173 (МН)+. 50 Спосіб 99 2-(2-ціанопіридин-4-іл)піридин Триметисилілціанід (1,9мл, 14,5ммоля) додавали по краплях до суспензії 2-(N-оксопіридин-4іл)піридину (Спосіб 98; 1г, 5,8ммоля) і триетиламіну (1,2мл, 8,7ммоля) в ацетонітрилі (5мл). Суміш підігрівали при температурі 110°С протягом 18 годин, охолоджували до кімнатної температури, потім розводили водним насиченим розчином гідрокарбонату натрію. Суміш екстрагували при використанні DCM, екстракти висушували (MgSO4) і леткі речовини видаляли шляхом випарювання. Залишок попередньо адсорбували на кремнеземі та очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі, елюювали сумішшю гексан:ЕtOАс (1:1). Очи щений продукт розтирали в порошок з діетиловим ефіром для одержання зазначеної в назві сполуки (627мг, 60%) у вигляді білої твердої речовини. ЯМР (DMSO): 7,54 (т, 1Н), 8,01 (т, 1Н), 8,25 (д, 1Н), 8,40 (д, 1Н), 8,66 (с, 1Н), 8,77 (д, 1Н), 8,87 (д,1Н). Спосіб 100 2-(2-амінометилпіридин-4-іл)піридин 2-(2-ціанопіридин-4-іл) (Спосіб 99; 563мг, 3,11ммоля) розчиняли в безводному THF (10мл) в атмосфері азоту і охолоджували до температури 0°С. LiAl4 (2,3мл 1М розчину в THF, 2,3ммоля) додавали по краплях і реакційну суміш перемішували при температурі 0°С протягом 3 годин. Реакцію зупиняли за допомогою води (0,1мл), з наступним доданням 15% розчину гідроксиду натрію (0,1мл), а потім знову води (0,3мл). Суміш фільтрували і фільтр промивали метанолом. Леткі речовини видаляли з фільтрату шля хом випарювання для одержання зазначеної в назві сполуки (570мг, 99%) у вигляді смолистої речовини, m/z 186 (МН)+. Спосіб 101 2-(3-ціанопірид-5-ил)піридин 2-(3-бромпіридин-5-іл)піридин (2г, 10,9ммоля) у THF (10мл) додавали по краплях до розчину 2піридилцинкброміду (22мл 0,5Μ розчину в THF, 11ммолів) у THF (10мл) в атмосфері азоту. Додавали тетракис (трифенілфосфін)паладій (0) (630мг, 0,54ммоля) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 18 годин. Реакцію зупиняли за допомогою насиченого водного розчину хлориду амонію, а леткі речовини видаляли випарюванням. Залишок суспендували у воді, потім екстрагували за допомогою DCM. Органічні екстракти поєднували, промивали водою, потім фільтрували через папір для розділення фаз, а леткі речовини видаляли випарюванням. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з елююванням сумішшю гексан:ЕtOАс (2:1). Очищений продукт розтирали в порошок з діетиловим ефіром для одержання зазначеної в назві сполуки (0,98г, 50%) у вигляді білої твердої речовини. ЯМР (DMSO): 7,47 (т, 1Н), 7,97 (т, 1Н), 8,15 (д, 1Н), 8,75 (д, 1Н), 9,07 (с, 1Н), 9,53 (с, 1Н); m/z182(MH)+. Спосіб 102 2-(3-амінометилпіридин-5-іл)піридин 2-(3-ціанопіридин-5-іл)піридин (Спосіб 101; 0,98г, 5,4ммоля) розчиняли в суміші етанолу (45мл) і метанолу (30мл). Концентровану соляну 51 78259 кислоту (1,2мл) і 10% паладієвого каталізатора на вуглеці (575мг) додавали до суміші, що перемішували в атмосфері азоту протягом 4 годин. Суміш фільтрували через інфузорну землю, фільтр промивали етанолом, а леткі речовини видаляли з фільтрату шля хом випарювання. Сировинну тверду речовину суспендували в невеликій кількості метанолу і фільтрували для одержання зазначеної в назві сполуки (794мг, 66%) у виді жовтогарячої твердої речовини. ЯМР (D MSO): 4,31 (м, 2Н), 7,58 (т, 1Н), 8,09 (т, 1Н), 8,24 (д, 1Н), 8,78 (д, 1Н), 8,89 (шс, 2Н), 9,03 (с, 1Н), 9,43 (с, 1H); m/z 186 (MH)+. Фармакологічний аналіз Способи для визначення інгібування кіназної активності lgf-1r і нижчерозміщеної передачі сигналу, а також селективності щодо кінази інсулінового рецептора і Egfr передачі сигналу. Використовувані скорочення PBS (PBS/T) представляє собою фосфатнобуферний розчин, рН7,4 (з 0,05% Твін 20) HEPES представляє собою N-[2гідроксіетил]піперазин-N'-[2-етансульфонову кислоту] DDT представляє собою дитіотреїтол ТМВ представляє собою тетраметилбензидин DMSO представляє собою диметилсульфоксид BSA представляє собою бичачий сироватковий альбумін АТР представляє собою аденозинтрифосфат DMEM предвляє собою модифіковане Дюльбекко середовище Ігла FBS/FCS представляє собою фетальну бичачу/телячу сироватку HBSS представляє собою збалансований сольовий розчин Хенкса HRP представляє собою пероксидазу хріну SDS представляє собою додецилсульфат натрію IGF-I (IGF-1R) представляє собою рецептор інсуліподібного фактора росту-І (IGF-1 рецептор) EGF представляє собою епідермальний фактор росту Аналіз кіназного IGF-1R а) Клонування білка, експресія та очистка При використанні стандартних методик молекулярної біології (Molecular Cloning -A Laboratory Manual, Second Edition 1989; Sambrook, Fritsch and Maniatis; Cold Spring Harbour Laboratory Press) конструювали та клонували в pFastBad (Life Technologies Ltd, UK) молекулу ДНК, яка кодує білок злиття, що містить глютатіон-S-трансферазу (GST), сайт розщеплення тромбіну і внутрішньоклітинний домен IGF-1R (амінокислоти 930 - 1367), що далі також називається GST-IGFR. Одержання рекомбінантного вірусу здійснювали відповідно до інструкції виробника. Коротко, pFastBac-1 вектор, що містить GST-IGFR, трансформували в клітини Е. соlі DH1OBac, що містять бакуловірусний геном (бакмідна ДНК), і при використанні процесу транспозиції ділянку вектора pFastBac, що містить ген стійкості до гентаміцину, та експресійну касету GST-IGFR , що включає промотор бакуловірусного поліедрину, безпосередньо переміщали в бакмідну ДНК. Шляхом селекції на 52 гентаміцин, канаміцин, тетрациклін та X-gal, одержували білі колонії, що містили рекомбінантну бакмідну ДНК, яка кодує GST-IGFR. Бакмідну ДНК екстрагували з декількох білих колоній культури ВН10Вас, що вирощували в невеликих об'ємах, і трансфікували Spodoptera frugiperda Sf21, клітини вирощували в середовищі ТС100 (Life Technologies Ltd, UK), що містить 10% сироватки, при використанні реагенту CellFECTIN (Life Technologies Ltd, UK) відповідно до інструкцій виробника. Збирали частинки вірусу за допомогою збору клітин з культурального середовища через 72 години після трансфекції. 0,5мл середовища використовували для інфікування 100мл суспензійної культури Sf21, що містить 1´107клітин/мл. Середовище для вирощування клітин видаляли через 48 годин для інфікування та визначали титр вірусу при використанні стандартної процедури аналізу утворення бляшок. Вірус використовували для інфікування клітин Sf9 і "High 5" при множинності інфекції (МОl) 3 для того, щоб переконатися в експресії рекомбінантного GST-IGFR. Білок GST-IGFR очищали за допомогою афінної хроматографії на глютатіон-сефарозі, після чого проводили елюювання при використанні глютатіону. Коротко, клітини піддавали лізису в 50мМ HEPES рН7,5 (Sigma, H3375), 200мМ NaCI (Sigma, S7653), повної суміші інгібіторів протеаз (Roche, 1 873 580) та 1мМ DTT (Sigma, D9779), що далі називається буфером для лізису. Освітлений лізат супернатанта завантажували в хроматографічну колонку, наповнену глютатіон-сефарозою (Amersham Pharmacia Biotech UK Ltd.). Забруднюючі речовини вимивали з матрикса за допомогою буфера для лізису доти, поки поглинання УФ при довжині хвилі 280нм не поверталося до базової лінії. Елюювання здійснювали за допомогою буфера для лізису, що містить 20мМ відновленого глютатіону (Sigma, D2804), фракції, що містять злитий білок, поєднували і піддавали діалізу в гліцерин-вмісному буфері, що включає 50мМ HEPES, рН7,5, 200мМ NaCI, 10% гліцерину (об./об.), 3мМ відновленого глютатіону та 1мМ DTT. b) Аналіз визначення кіназної активності Активність очищеного ферменту вимірювали за допомогою фосфорилювання синтетичного poly GluAlaTyr (EAY) 6:3:1 пептиду (Sigma-Aldrich Company Ltd, UK, P3899) при використанні системи ЕLISА для визначення в планшеті на 96 комірок. b.і) Використовувані реагенти Маточні розчини HEPES, рН 7,4 1Μ DTT 100мМ Na3VO4 1Μ МпСІг 1мМ АТР Нерозв е- Triton Xдений 100 10мг/мл BSA 200мМ Збері гали при 4°С (Sigma, H3375) Збері гали при -20°С Збері гали при 4°С Збері гали при 4°С Збері гали при -20°С Збері гали при кімна тній темпер ату рі 4°С (Sigma, (Sigma, (Sigma, (Sigma, D9779) S6508) M3634) A3377) (Sigma, T9284) (Sigma, A7888) Розчин ферментів GST-IGF-1R злитий білок у концентрації 75нг/мл у 100мМ HEPES, рН7,4, 5мМ DTT, 0,25мМ 53 78259 Na3VO 4, 0,25% Тритон Х-100, 0,25мг/мл BSA, свіжоприготовлений. Розчин кофактора 100мМ HEPES, рН7,4, 60мМ МnСІ2, 5мМ АТР Poly EAY субстрат Субстрат poly (Glu, Ala, Туг) 6:3:1 (Р3899) (Sigma) Готували в концентрації до 1мг/мл у PBS і зберігали при температурі -20°С Аналітичні планшети Nunc Maxisorp планшети для проведення імуноаналізу на 96 комірок (Life Technologies Ltd, UK) Антитіла Анти фосфотирозинове моноклональне антитіло, отримане від Upstate Biotechnology Inc., NY, USA (UBI05-321). Розводили 3мкл у 11мл PBS/T+0,5% BSA на планшет для аналізу. Антимишине бараняче lgG-HRP-кон'юговане вторинне антитіло, отримане від Amersham Pharmacia Biotech UK Ltd. (NXA931). Розводили 20мкл маточного розчину в 11мл PBS/T+0,5% BSA на планшет для аналізу. Розчин ТМВ Розчиняли таблетку 1мг ТМВ (Sigma T5525) у 1мл DMSO (Sigma, D8779) у темряві протягом 1 години при кімнатній температурі. Додавали цей розчин до 9мл свіжоприготовленого 50мМ фосфатно-цитратного буфера рН5,0+0,03% перборату натрію [1 капсула буфера (Sigma P4922) на 100мл дистильованої води]. Розчин для припинення реакції представляв собою 1Μ H2SO4 (Fisher Scientific UK. Cat. No. S/9200/PB08). Досліджувана сполука Розчиняли в DMSO для одержання концентрації 10мМ, потім готували розведення в дистильованій воді для одержання інтервалу заключних концентрацій від 200 до 0,0026мкМ у 1-2% DMSO в аналітичній комірці. b.іі) Протокол аналізу Полі EAY субстрат розводили до концентрації 1мкг/мл у PBS, а потім вносили в кількості 100мкл на комірку у планшет на 96 комірок. Планшет прикривали та інкубували протягом ночі при температурі 4°С. Видаляли надлишок полі EAY розчину і планшет промивали (2´PBS/T; 250мкл PBS на комірку), висушували промоканням між промиваннями. Планшет промивали ще раз (1´50мм HEPES, pH7,4; 250мкл на комірку) і висушували промоканням (це є важливим для того, щоб видалити залишкові рівні фосфату). 10мкл досліджуваної сполуки додавали разом з 40мкл кіназного розчину до кожної комірки. Потім додавали 50мкл розчину кофактора до кожної комірки і планшет інкубували протягом 60 хвилин при кімнатній температурі. Видаляли вміст планшету і промивали два рази за допомогою PBS/T (250мкл на комірку), висушували промоканням між промиваннями. 100мкл розведеного анти-фосфотирозинового антитіла додавали до кожної комірки та інкубували протягом 60хвилин при кімнатній температурі. Повторно видаляли вміст планшету та двічі промивали за допомогою PBS/T (250мкл на комірку), висушували промоканням між промиваннями. 54 Додавали 100мкл антимишиного баранячого Іg антитіла в кожну комірку і залишали на 60 хвилин при кімнатній температурі. Вміст вилучали і планшет двічі промивали за допомогою PBS/T (250мкл на комірку), висушували промоканням між промиваннями. Додавали 100мкл розчину ТМВ у кожну комірку і планшет інкубували протягом 5-10 хвилин при кімнатній температурі (розчини ставали блакитними в присутності пероксидази хріну). Реакцію зупиняли при використанні 50мкл H2SO4 на комірку (голубий розчин ставав жовтим) і зчитували результати при довжині хвилі 450нм у пристрої для зчитування результатів із планшетів Versamax (Molecular Devices Corporation, CA, USA) або на подібному приладі. Сполуки у відповідності Прикладами були визначені, як такі, що мають значення ІС 5о у зазначеному ви ще тесті менше, ніж 100мкМ. Інгубування клітинної проліферації, що стимулюється IGF Одержання мишиних фібробластів (NIH3T3), що понадекспресують рецептор IGF-1 людини, було описано Lammers та ін. [ЕМВО J, 8, 13691375, 1989]. Ці клітини продемонстрували проліферативну відповідь на IGF-I, яку можна вимірити за допомогою введення BrdU у синтезовану ДНК. Ефективність сполуки визначали як інгібування IGF-стимульованої проліферації в наступних аналізах: а.і) Використовувані реагенти: ELISA для клітинної проліферації, BrdU (колориметричний) [Boehringer Mannheim (Diagnostics and Biochemicals) Ltd, UK. Cat no.1 647 229]. DMEM, FCS, глютамін, HBSS (усі о тримані від Life Technologies Ltd., UK). FBS, очищений за допомогою деревного вугілля/декстрану (Hyclone SH30068.02, Perbio Science UK Ltd). BSA (Sigma, A7888). Людський рекомбінантний IGF-1 тварини середньої якості (GroPep Limited ABN 78 008 176 298, Australia. Cat No. IU 100). Приготування та зберігання IGF 100мкг ліофілізованого IGF відновлювали в 100мкл 10мм НСІ Додавали 400мкл 1мг/мл BSAy PBS Аліквоти 25мкл @ 200мкл/мл IGF-1 Зберігали при температурі -20°С Для аналізу: 10мкл маточного IGF+12,5мл ростового середовища для одержання 8X маточного розчину 160нг/мл. Повне ростове середовище DMEM, 10% FCS, 2мМ глютаміну Виснажене живильне середовище DMEM, 1% FCS, очищений за допомогою деревного вугілля/декстрану, 2Мм глютаміну Досліджувана сполука Сполуку спочатку розчиняли в DMS до концентрації 10мМ, після цього готували розведення в DMEM+1% FCS+глютамін для одержання інтервалу концентрацій від 100 до 0,0,45мкМ у кінцевій концентрації DMSO 1-0,00045% в комірці планшета. 55 78259 а.іі) Протокол аналізу День 1 Клітини NIH3T3/IGFR у фазі експоненціального росту збирали та засівали на повну ростове середовище в планшет на 96 комірок для вирощування культури тканин (Costar 3525) при щільності 1,2´104 клітин на комірку в об'ємі 100мкл. День 2 Обережно видаляли ростове середовище з кожної комірки при використанні багатоканальної піпетки. Комірку обережно промивали три рази за допомогою 200мкл HBSS. Додавали 100мкл виснаженого середовища до кожної комірки і планшет повторно інкубували протягом 24 годин. День 3 50мкл 4X концентрату досліджуваної сполуки додавали до визначених комірок. Клітини інкубували протягом 30 хвилин тільки з однією сполукою перед внесенням IGF. Для клітин, оброблених IGF, додавали прийнятний об'єм (тобто, 25мкл) виснаженого середовища для одержання остаточного об'єму в комірці до 200мкл, після цього додавали 25мкл IGF-1 при концентрації 160нг/мл (для одержання заключної концентрації 20нг/мл). Контрольні клітини, які не стимулювали за допомогою IGF, також мали прийнятний об'єм (тобто, 50мкл) виснаженого середовища для одержання заключного об'єму на комірку у межах до 200мкл. Планшет повторно інкубували протягом 20 годин. День 4 Введення BrdU у клітини (через 4 години після періоду вбудовування) оцінювали при використанні BrdU системи Elisa клітинної проліферації відповідно до інструкції виробника. Сполуки відповідно до Прикладів були виявлені як такі, що мають значення IC50 У зазначеному ви ще тесті менше, ніж 50мкМ. Аналіз механізму дії Інгібування сигнальної трансдукції, опосередкованої IGF-IR, визначали шляхом вимірювання змін фосфорилювання IGF-IR, Akt і МАРК (ERK1 і 2) у відповіді на IGF-I стимуляцію клітин MCF-7 (АТСС No.HTB-22). Міра селективності забезпечувалася впливом МАРК фосфорилювання у відповіді на EGF у тій же клітинній лінії. а.і) Використовувані реагенти: Середовище RPMI 1640, середовище RPMI1640, що не містить фенолового червоного, FCS, глютаміну (усі отримані від Life Technologies Ltd., UK) FBS, очищений за допомогою деревного вугілля/декстрану (Нусіопе SH3O068.O2, Perbio Science UK Ltd) SDS (Sigma, L4390) 2-меркаптоетанол (Sigma, M6250) Бромфеноловий блакитний (Sigma, B5525) Червоний S (Sigma, P3504) Трис основний (TRIZMA™ основний, Sigma, T1503) Гліцин (Sigma, G7403) Метанол (Fisher Scientific UK. Cat. No.M/3950/21) Сухе молоко у вигляді порошку (Marvel™, Premier Brands UK Ltd.) 56 Людський рекомбінантний IGF-1 тварини середньої якості (GroPep Limited ABN 78 008 176 298, Australia. Cat No.IU 100). Людський рекомбінантний EGF (Promega Corporation, Wl, USA. Cat. No.G5021) Повне ростове середовище RPMI 1640, 10% FCS, 2мМ глютаміну Виснажене середовище Середовище RPMI 1640, що не містить фенолового червоного, 1% FCS, очищеного за допомогою деревного вугілля/декстрану, 2мМ глютаміну Досліджувана сполука Спочатку сполуки розчиняли в DMSO до концентрації 10мМ, після цього готували розведення в середовищі RPMI 1640, що не містить фенолового червоного, +1% FCS+2мМ глютаміну для одержання інтервалу від 100 до 0,0,45нМ у заключній концентрації DMSO 1-0,00045% в аналітичній комірці. Буфер для Вестерн-переносу 50мМ Трис основного, 40мМ гліцину, 0,04% SDS, 20% метанолу. Буфер за Леммлі ´2: 100мМ Трис-НСІ, р 6,8, 20% гліцерину, 4% SDS Буфер для зразків ´4: 200мМ 2-меркаптоетанолу, 0,2% бромфенолового блакитного в дистильованій воді. Первинні антитіла Кроляче анти-людське антитіло IGF-1RP (Santa Cruz Biotechnology Inc.,USA, Cat. No sc-713) Кроляче анти-інсулін/IGF-IR [рУр1162/1163]антитіло, що має подвійну фосфоспецифічність (BioSource International Inc, CA, USA. Cat No.448041) Мишине анти-PKBa/Akt антитіло (Transduction Laboratories, KY, USA. Cat. No.P67220) Кроляче анти-Phospho-Akt (Ser473) антитіло (Cell Signalling Technology Inc, MA, USA. Cat. No.#9271) Кроляче анти-р44/р42 MAP кіназа антитіло (Cell Signalling Technology Inc, MA, USA. Cat. No.#9102) Кроляче анти-Phospho p44/p42 MAP кіназа антитіло (Cell Signalling Technology Inc, MA, USA. Cat. No.#9101) Мишиний анти-актиновий клон AC-40 (SigmaAldrich Company Ltd, UK, A4700) Розведення антитіла Розв едення в PBST 1:200 з 5% моIGFR лока 1:1000 з 5% моPhospho-IGFR лока 1:1000 з 5% моAkt лока 1.1000 3 5% моPhosphoAkt лока 1:1000 з 5% моМАРК лока 1:1000 з 5% моPhospho-MAPK лока 1:1000 з 5% моActin лока Антитіло Вторинне антитіло в PBST Антикроляче з 5% молока Антикроляче з 5% молока Антимишине з 5% молока Антикроляче з 5% молока Антикроляче з 5% молока Антикроляче з 5% молока Антимишине з 5% молока 57 78259 Вторинні антитіла Козяче антикроляче антитіло, зв'язане з HRP (Cell Signalling Technology Inc, MA, USA. Cat. No.#7074) Баранячий антимишиний Ig, кон'югований з HRP (Amersham Pharmacia Biotech UK Ltd. Cat. No.NXA931) Розведене до 1:2000 у PBST+5% молока антикроляче антитіло Розведене 1:5000 у PBST+5% молока антимишине антитіло. а.іі) Протокол проведення аналізу Клітини MCF-7 висівали на планшет на 24 комірки при щільності 1´105клітин/комірку у 1мл повного ростового середовища. Планшет інкубували в повному ростовому середовищі для прикріплення клітин. Видаляли середовище і планшет обережно промивали три рази PBS у кількості 2мл/комірку. 1мл виснаженого середовища додавали до кожної комірки і планшет інкубували протягом 24 годин для виснаження клітин на сироватку. Після цього додавали по 25мкл розведень кожної сполуки, клітини і сполуки інкубували протягом 30 хвилин при температурі 37°С. Через 30 хвилин інкубації сполуки додавали 25мкл IGF (для одержання заключної концентрації 20нг/мл) або EGF (для одержання заключної концентрації 0,1нг/мл) до кожної комірки, відповідно, і клітини інкубували з IGF або EGF протягом 5 хвилин при температурі 37°С. Видаляли середовище (за допомогою піпетки), і потім додавали 100мкл 2´ буфера Леммлі. Планшети зберігали при температурі 4°С доти, поки не збирали клітини (збір клітин проводили в межах 2 годин після додання до клітин буфера Леммлі). Для збору клітин використовували піпетку для повторюваного піпетування і видалення суміші буфер/клітини, а також переносу в пробірку Еппендорфа на 1,5мл. Зібраний клітинний лізат зберігали при температурі -20°С до використання. Концентрацію білка для кожного лізату можна визначити при використанні набору для DC білкового аналізу (Bio-Rad Laboratories, USA, відповідно до інструкцій виробника). Комп’ютерна в ерстка Т. Чепелев а 58 Спосіб Вестерн-блотінгу Зразки клітин одержували при доданні 4´ буфера для зразків, який вводили за допомогою шприца, що має калібр 21, нагрівали протягом 5 хвилин. Зразки завантажували в рівних об'ємах і одержували леддер молекулярної ваги на 4 - 12% гелях Bis-Tris (Invitrogen BV, The Netherlands), гелі розганяли в ХсеІІ SureLock™. Міні-клітинні препарати (Invitrogen) з розчином одержували відповідно до інструкцій виробника. Гелі піддавали блотінгу на фільтрі Hybond С Extra™ (Amersham Pharmacia Biotech UK Ltd.) протягом 1 години при напрузі 30В в ХсеІІ SureLock апараті для препаратів міні-клітин при використанні буфера для Вестерн-переносу. Піддані блотінгу мембрани зафарбовували за допомогою 0,1% червоного S для візуалізації перенесених білків і потім розрізали на смужки горизонтально для інкубації з багаточисленними антитілами у відповідності зі стандартами молекулярних мас. Окремі смужки використовували для визначення IGF-1R, Akt, МАРК і актинового контролю. Мембрани блокували протягом 1 години при кімнатній температурі в розчині PBST+5% молока. Мембрани потім поміщали в 3мл розчини первинного антитіла в планшетах на 4 комірки і планшети інкубували при температурі 4°С протягом ночі. Мембрани промивали тричі в 5мл PBST, тривалістю 5 хвилин кожне. Готували розчин кон'югованого з HRP вторинного антитіла і додавали 5мл на кожну мембрану. Мембрани інкубували протягом 1 години при кімнатній температурі при перемішуванні. Мембрани тричі промивали в 5мл PBST, тривалістю 5 хвилин кожне. Готували розчин ECL (SuperSignal ECL, Pierce, Perbio Science UK Ltd) і інкубували з мембранами протягом 1 хвилини (відповідно до інструкцій виробника), після цього проводили експозицію на світлочутливій плівці. Сполуки у відповідності Прикладами були визначені як такі, що мають значення ІС50 у зазначеному вище аналізі, менше, ніж 20мкМ. Підписне Тираж 26 прим. Міністерство осв іт и і науки України Держав ний департамент інтелектуальної в ласності, вул. Урицького, 45, м. Київ , МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислов ої в ласності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601