Дизаміщені тетрагідрофуранільні сполуки як антагоністи брадикінінового рецептора в1

Реферат: У заявці описані дизаміщені тетрагідрофуранільні сполуки загальної формули, що мають цінні властивості (І) UA 108765 C2 (12) UA 108765 C2 O R H N 1 X O N H O R O 2 CH3 N H CF3 , (I) 1 2 в якій змінні R , R і X мають зазначені в описі винаходу значення, їх енантіомери, їх діастереомери, їх суміші та їх солі, насамперед їх фізіологічно сумісні солі з органічними або неорганічними кислотами або основами, спосіб їх отримання, лікарські засоби, що містять такі фармакологічно активні сполуки, спосіб їх отримання та їх застосування. O R H N 1 X O N H O O R 2 CH3 N H CF3 , (I) UA 108765 C2 Даний винахід належить до таких, що тетрагідрофуранільних сполук загальної формули I R O 5 10 15 20 25 1 цінні властивості дизаміщених O H N 1 мають X N H R O O CH3 (I), 2 N H CF3 2 в якій змінні R , R і X мають зазначені в подальшому описі значення, їх енантіомерів, їх діастереомерів, їх сумішей та їх солей, насамперед їх фізіологічно сумісним солей з органічними або неорганічними кислотами або основами, до способу їх отримання, до містить такі фармакологічно активні сполуки лікарських засобів, до способом їх приготування і до їх застосування. Передумови створення винаходу Галузь техніки, до якої належить винахід Об'єктами даного винаходу є дизаміщені тетрагідрофуранільні сполуки та їх застосування в якості антагоністів рецептора B1, фармацевтичні композиції, що містять ці сполуки, а також способи їх застосування для попередження або лікування гострих болів, болів у внутрішніх органах, невропатичних болів, супроводжуючих запальні процеси і опосередковуваних больовими рецепторами болів, болів, пов'язаних з онкологічними захворюваннями, а також головних болів. Рівень техніки У WO 2009/027450 і WO 2010/057899 вже описані сполуки, які мають дію антагоністів брадікінінового рецептора B1. В основу даного винаходу була покладена задача запропонувати нові сполуки, які були б придатні для застосування насамперед у ролі фармакологічних діючих речовин у лікарських засобах, які можна використовувати для лікування захворювань, щонайменше частково опосередковуваних рецептором B1. У 1-му варіанті здійснення винаходу в ньому пропонуються сполуки наведеної вище загальної формули I, в якій 1 R означає групу, вибрану із N N N H2N 30 N H3C N *, HN N * і O *, *, 2 35 R означає H, Cl або F і X означає CH або N, їх енантіомери, їх діастереомери, їх суміші та їх солі, насамперед їх фізіологічно сумісні солі з органічними або неорганічними кислотами або основами. У 2-му варіанті здійснення даного винаходу в ньому пропонуються сполуки загальної формули Ia HN N H N O O O X N H O 2 R O N H 40 в якій 2 R означає H, Cl або F і 1 CF3 CH3 (Ia), UA 108765 C2 5 X означає CH або N, їх енантіомери, їх діастереомери, їх суміші та їх солі, насамперед їх фізіологічно сумісні солі з органічними або неорганічними кислотами або основами. У 3-му варіанті здійснення даного винаходу в ньому пропонуються сполуки загальної формули Ib N O H N H2N O 10 15 N (Ib), CF3 X R O O CH3 (Ic), 2 N H CF3 в якій 2 R означає H, Cl або F і X означає CH або N, їх енантіомери, їх діастереомери, їх суміші та їх солі, насамперед їх фізіологічно сумісні солі з органічними або неорганічними кислотами або основами. У 5-м варіанті здійснення даного винаходу в ньому пропонуються сполуки загальної формули Id N H N N O 35 N H N H O 30 2 CH3 O H N N 25 R O O в якій 2 R означає H, Cl або F і X означає CH або N, їх енантіомери, їх діастереомери, їх суміші та їх солі, насамперед їх фізіологічно сумісні солі з органічними або неорганічними кислотами або основами. У 4-м варіанті здійснення даного винаходу в ньому пропонуються сполуки загальної формули Ic H3C 20 X N H O X N H O R O 2 N H CH3 (Id), CF3 в якій 2 R означає H, Cl або F і X означає CH або N, їх енантіомери, їх діастереомери, їх суміші та їх солі, насамперед їх фізіологічно сумісні солі з органічними або неорганічними кислотами або основами. Як приклад особливо бажаних сполук наведеної вище загальної формули I можна назвати наступні: 2 UA 108765 C2 № Структура N (1) O H N H2 N O O N (2) O O O N (4) (7) O H N N (8) O CF3 O N Cl N H CH3 CF3 O O N N H F N H CH3 CF3 O O N H O N CH3 O O H N O N H O H N N CF3 N N H O N N H CH3 O H N H2 N F O N (6) CF3 O N H O H2 N N H CH3 O H N N (5) Cl N H O H2 N O O H N H2 N CF3 N H N (3) N H CH3 O H N H2 N O N H N H CH3 CF3 O O N H O Cl N H 3 CF3 CH3 UA 108765 C2 № Структура N O H N N (9) O O N (10) O N H N O H N N (14) O H N N (15) O H N N (16) O O F N H CH3 CF3 O O N H N H CH3 CF3 O O N H Cl N H CH3 CF3 O O N H O N H3 C CH3 CF3 N O N H3 C N H O N H3 C O Cl O N (13) CF3 N N H O N CH3 O H N H3 C N H N H O (12) O O H N N CF3 N O N (11) N H N H O N F CH3 O H N N O N H F N H CH3 CF3 O N H O N O N H 4 CF3 CH3 UA 108765 C2 № Структура N H3 C N (17) O (18) O HN O O N H N H N O H N O O N H CH3 CF3 O O N H N H CH3 CF3 O O N H Cl N H CH3 CF3 O O N H F N H CH3 CF3 O O N N H N H CH3 CF3 O O N N H O N O F O N O O O O HN 5 H N O HN (24) N CF3 N N H O O HN (23) H N O N H O N O HN (22) H N O HN (21) N Cl CH3 O H N N (20) O O N N H N H3 C (19) O H N Cl N H CH3 CF3 O O O N N H F N H CH3 CF3 їх енантіомери, їх діастереомери, їх суміші та їх солі, насамперед їх фізіологічно сумісні солі з органічними або неорганічними кислотами або основами. Використовувані терміни та поняття В обсяг даного винаходу включені ті пропоновані в ньому сполуки наведеної вище загальної 5 UA 108765 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 формули I, у тому числі і їх солі, в яких один або кілька атомів водню, наприклад, один, два, три, чотири або п'ять атомів водню, заміщені на дейтерій. Якщо не вказано інше, то наведена в даному описі або в одному з пунктів формули винаходу хімічна формула або зазначена в даному описі або в одному з пунктів формули винаходу назва хімічної сполуки охоплює всі структурно можливі і термодинамічно стабільні таутомери, а також всі стереоізомери, оптичні ізомери, геометричні ізомери (наприклад, енантіомери, діастереомери, E / Z-ізомери і т.д.), рацемати та суміші індивідуальних енантіомерів з різним їх відносним вмістом, суміші діастереомерів або суміші будь-якої вищевказаної форми, при якій існують ізомери та енантіомери. В обсяг винаходу включені також сольвати сполук загальної формули I, наприклад, їх гідрати. В обсяг винаходу включені далі солі кожної із зазначених сполук, включаючи фізіологічно сумісні солі, а також їх сольвати, такі, наприклад, як гідрати. Сполуки загальної формули I за наявності у них прийнятних оснóвних функціональних груп, наприклад, аміногруп, можна передусім для фармацевтичного застосування переводити в їх фізіологічно сумісні солі з неорганічними або органічними кислотами. Під висловом "фізіологічно сумісна сіль" відповідно до даного винаходу маються на увазі переважно ті солі запропонованих у винаході сполук, які фізіологічно сумісні, тобто насамперед придатні для застосування на людині і / або ссавці. Вислів "фізіологічно сумісний" відповідно до даного винаходу використовується як вказівка на ті сполуки, інгредієнти, композиції та / або форми застосування, які згідно розумної медичної оцінки придатні для застосування в контакті з тканиною людини або тварини і не проявляють при цьому надмірної токсичності, а також не призводять до виникнення подразнень, алергічних реакцій або інших проблем або ускладнень і які відповідають співрозмірному співвідношенню користь / ризик. Як приклад придатних для застосування в цих цілях неорганічних кислот можна назвати бромистоводневу кислоту, фосфорну кислоту, азотну кислоту, соляну кислоту або сірчану кислоту, а як приклад органічних кислот можна назвати мурашину кислоту, яблучну кислоту, аскорбінову кислоту, бензойну кислоту, бурштинову кислоту, оцтову кислоту, етилендіамінтетраоцтову кислоту, фумарову кислоту, глютамінову кислоту, гексан-1сульфонову кислоту, вугільну кислоту, малеїнову кислоту, мигдалеву кислоту, молочну кислоту, монометилсебацінову кислоту, нікотинову кислоту, щавлеву кислоту, 5-оксопролін, сахаринову кислоту, сульфокислоти, такі як метансульфонова кислота, камфорсульфонова кислота, етансульфонова кислота, етан-1,2-дисульфонова кислота, бензолсульфонова кислота або паратолуолсульфонова кислота, винну кислоту або лимонну кислоту (див. Birge SM та ін., "Pharmaceutical salts", J. Pharm. Sci., 66, 1977, сс. 1-19). Крім цього сполуки загальної формули I за наявності у них прийнятних функціональних карбоксигруп можна передусім для фармацевтичного застосування переводити в їх фізіологічно сумісні солі з неорганічними або органічними основами. Як приклад придатних для застосування в цих цілях неорганічних основ можна назвати гідроксиди лужних або лужноземельних металів, наприклад, гідроксид натрію або гідроксид калію, карбонати, аміак, гідроксиди цинку або амонію, а як приклад органічних амінів можна назвати діетиламін, триетиламін, етаноламін, діетаноламін, триетаноламін, циклогексиламін або дициклогексиламін. Фізіологічно сумісні солі відповідно до даного винаходу можна отримувати традиційними методами хімічного синтезу виходячи з пропонованих у винаході сполук, що містять прийнятний оснóвний або кислотний структурний фрагмент. Загалом подібні солі можна отримувати реакцією вільної кислотної або основної групи з узятою у необхідній кількості основою або взятої в необхідній кількості кислотою з проведенням такої реакції у воді або органічному розчиннику, такому, наприклад, як діетиловий ефір, етилацетат, етанол, ізопропанол, ацетонітрил або суміш зазначених розчинників. Пропоновані у винаході сполуки за наявності в їх молекулі тільки одного елемента хіральності можуть бути представлені у вигляді рацематів, проте їх можна отримувати і у вигляді чистих енантіомерів, тобто в (R) - або (S)-формі. Разом з тим в обсяг даного винаходу включені і окремі діастереомерні пари антиподів або їх суміші, що існують при наявності більше одного елемента хіральності у сполуках загальної формули I, а також індивідуальні оптично активні енантіомери, з яких складаються згадані вище рацемати. Сполуки з одним подвійним вуглець-вуглецевим зв'язком можуть існувати і в E-, і в Z-формі. У тому випадку, коли сполука може існувати в різних таутомерних формах, під конкретно 6 UA 108765 C2 представленою або такою, що розглядається сполукою мається на увазі не одна її таутомерна форма, а всі її таутомерні форми. Сказане в першу чергу відноситься також до азотовмісних гетероарилів: N * 5 10 N OH N * * H N 1 O * OH + O X H2N R 2 CF3 O (III) (II) 25 30 35 Проілюстроване на наведеній вище схемі поєднання карбонових кислот загальної формули 1 2 II, в якій R має зазначені вище значення, з амінами загальної формули III, в якій R і X мають 1 2 зазначені вище значення, з утворенням карбоксамідів загальної формули I, в якій R , R і X мають зазначені вище значення, можна проводити звичайними методами утворення амідів. Вказану реакцію сполучення переважно проводити з використанням відомих з хімії пептидів методів (див., наприклад, Houben Weyl, Methoden der Organischen Chemie, т. 15/2), застосовуючи, наприклад, карбодііміди, такі як дициклогексилкарбодіімід (ДЦК), діізопропілкарбодіімід (ДІК) або етил-(3-диметиламінопропіл)карбодіімід, гексафторфосфат або тетрафторборат O-(1H-бензотриазол-1-іл)-N,N,N',N'-тетраметилуронію (ГБТУ, відповідно ТБТУ) або гексафторфосфат 1H-бензотриазол-1-ілокси-тріс-(диметиламіно)фосфонію (БОФ). Підвищити швидкість реакції можна додаванням 1 гідроксибензотриазолу (ГОБТ) або 3гідрокси-4-оксо-3,4-дигідро-1,2,3-бензотриазину (ГООБТ). Реакції сполучення зазвичай проводять з використанням еквімолярних кількостей таких, що піддаються поєднанню компонентів, а також агента поєднання в розчинниках, таких як дихлорметан, тетрагідрофуран (ТГФ), ацетонітрил, диметилформамід (ДМФ), диметилацетамід (ДМА), N метилпіролідон (NМП) або їх суміші. При необхідності додатково використовують допоміжну основу, таку, наприклад, як діізопропілетиламін (ДІПЕА, основа Хюніга). 1 Крім цього існує можливість переводити карбонові кислоти загальної формули II, в якій R має зазначені вище значення, в їх відповідні хлорангідриди з подальшою їх взаємодією з 2 амінами загальної формули III, в якій R і X мають зазначені вище значення. Хлорангідриди карбонових кислот синтезують відомими з літератури методами (див., наприклад, Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, т. E5/1). (Б) Відновлення нітрильної групи N O X 2 R N H CH3 R CF3 O X H2N (IV) 40 CH3 (I) N H O 20 O Способи отримання запропонованих у винаході сполук Згідно винаходу сполуки загальної формули I отримують способами, які в принципі відомі, наприклад, розглянутими нижче способами. (A) Амідне сполучення R 15 H N 2 N H CH3 CF3 (III) 2 Відновлення нітрилу загальної формули IV, в якій R і X мають зазначені вище значення, до 2 аміну загальної формули III, в якій R і X мають зазначені вище значення, можна проводити в 7 UA 108765 C2 5 стандартних умовах каталітичного гідрогенолізу в присутності каталізатора, такого, наприклад, як нікель Ренея, в розчиннику, такому як аміачний розчин метанолу або етанолу, або в присутності відновника, такого як алюмогідрид літію або борогідрид натрію, в розчиннику, такому як тетрагідрофуран, при необхідності в присутності кислоти Льюїса, такої як хлорид алюмінію. (В) Нуклеофільне ароматичне заміщення або каталізоване перехідним металом сполучення N O X + 2 Hal R 15 20 25 30 35 45 R N H CH3 CF3 (IV) (VI) 2 Реакцію аніліну загальної формули VI з нітрилом загальної формули V, в якій R і X мають зазначені вище значення, а Hal означає атом фтору, хлору або брому, проводять за відомими методами, наприклад, без розчинника або в розчиннику, такому як тетрагідрофуран, диметилформамід або диметилсульфоксид, переважно в присутності основи, такої як триетиламін, розчин їдкого натру або карбонат калію, при температурі в межах від 20 до 160 °C. Інший метод одержання сполук загальної формули IV полягає в каталізованій паладієм взаємодії нітрилу загальної формули V, в якій Hal означає хлор, бром або йод, з аніліном формули VI. Умови такого хімічного перетворення, відомого також як реакція БухвальдаХартвіга, відомі з літератури. Опис методики з визначення зв'язування з cynoBK1-рецептором Клітини яєчника китайського хом'ячка (CHO клітини), експресуючі B1-рецептор мавпи Cynomolgus, культивують у середовищі Хема F12. Від злиплих клітин видаляють середовище, клітини промивають забуференим фосфатом фізіологічним розчином (ЗФР), зіскоблюють або відокремлюють за допомогою версії і виділяють шляхом центрифугування. Потім клітини гомогенізують в суспензії, гомогенат центрифугують і ресуспендують. Після визначення вмісту білка 200 мкл гомогенату (50-250 мкг білка з розрахунку на один аналіз) протягом 60-180 хв інкубують при кімнатній температурі у присутності каллідину (DesArg10, Leu9), [3,4-проліл-3, 43H (N) ] в 0,5-5,0-наномолярної концентрації і в присутності тестованої речовини в зростаючих концентраціях у загальному обсязі 250 мкл. Інкубацію припиняють шляхом швидкої фільтрації через скловолокнисті фільтри GF / B, попередньо оброблені поліетиленіміном (0,3 %-ним). Пов'язану з білком радіоактивність вимірюють за допомогою лічильника TopCount NXT. За міру неспецифічного зв'язування беруть пов'язану радіоактивність у присутності 1,0-мікромолярного каллідину (DesArg10). Криві концентрація-зв'язування аналізують шляхом комп'ютерного нелінійного узгодження кривих для визначення таким шляхом відповідних значень Ki для конкретного тестованої речовини. Результати дослідів з визначення зв'язування з cynoBK1-рецептором Приклад № (1) (3) (4) (6) (21) 40 2 H2N O X CH3 CF3 (V) 10 N Ki [нМ] 1,0 4,7 3,6 18 1,6 Показання до застосування запропонованих у винаході сполук Завдяки своїм фармакологічним властивостям пропоновані у винаході нові сполуки та їх фізіологічно сумісні солі придатні для лікування захворювань і симптомів, які щонайменше частково обумовлені стимуляцією брадікінінових рецепторів B1 або під час яких антагонізація брадікінінового рецептора B1 дозволяє домогтися поліпшення симптомів. Ще одним об'єктом даного винаходу є пропоновані в ньому сполуки наведеної на початку опису загальної формули I для застосування в якості лікарських засобів. Пропоновані у винаході сполуки з урахуванням їх фармакологічної дії придатні для знеболюючого лікування 8 UA 108765 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 (а) при гострих болях, таких, наприклад, як зубні болі, пери-і післяопераційні болі, травматичні болі, м'язові болі, опікові болі, болі при сонячній еритемі, невралгія трійчастого нерва, коліки, а також болі при спазмах органів шлунково-кишкового тракту або матки; (б) при болях у внутрішніх органах, таких, наприклад, як хронічні болі в області таза, болі в жіночих статевих органах, болі до менструації і під час менструації, болі при панкреатиті, болі при пептичних виразках, болі при інтерстиціальному циститі, ниркова колька, біль при холециститі, болі при простатиті, болі при стенокардії, болі при синдромі подразненої товстої кишки, болі при невиразковій диспепсії, болю при гастриті, некардіальні болі в грудній клітці і болі при ішемії міокарда та інфаркті міокарда; (в) при невропатичних болях, таких, наприклад, як хворобливі поліневропатії, болі при діабетичній невропатії, пов'язані зі СНІДом невропатичні болі, не пов'язана з герпесом невралгія, невралгія після оперізувального лишаю, болі при пошкодженнях нервів, болі при черепно-мозкових травмах, болі при пошкодженнях нервів внаслідок впливу токсинів або внаслідок хіміотерапії, фантомні болі, болі при множинному склерозі, болі при відриві нервових корінців і хворобливі ушкодження окремих нервів внаслідок травми, а також центральна біль, наприклад, біль після апоплексичного удару, біль при пошкодженнях спинного мозку або біль при пухлинах; (г) при супроводжуючих запальні процеси / опосередковуваних больовими рецепторами болях, пов'язаних з такими захворюваннями, як, наприклад, остеоартрит, ревматоїдний артрит, ревматична лихоманка, тендосиновіт, бурсит, тендиніт, подагра і подагричний артрит, посттравматичні артрити, вульводінія, пошкодження і захворювання м'язів і фасцій (травми м'язів, фіброміалгія), ювенільний артрит, спондиліт, псоріатичний артрит, міозити, захворювання зубів, вірусний грип та інші вірусні інфекції, такі як простудні захворювання, системний червона вовчанка або опікові болі; (д) при болях, пов'язаних з онкологічними захворюваннями, такими, наприклад, як лімфоабо мієлолейкоз, хвороба Ходжкіна, неходжкінські лімфоми, лімфогранулематоз, лімфосаркоми, злоякісні солідні пухлини і великі метастази; (е) при головних болях, викликаних різними причинами, таких, наприклад, як кластерні головні болі, мігрені (супроводжуються б або не супроводжуються аурою) і головні болі вазомоторного характеру; (ж) при больових станах змішаної етіології, таких, наприклад, як хронічні болі в спині або хребті, включаючи люмбаго, або фіброміалгія. Пропоновані у винаході сполуки придатні далі (з) для лікування запальних і / або набряклих захворювань шкіри і слизових оболонок, як, наприклад, алергічні та неалергічні дерматити, атопічний дерматит, псоріаз, опіки, сонячна еритема, бактеріальні запалення, подразнення і запалення, викликані хімічними речовинами або природними сполуками (джерелами яких є рослини і комахи або які потрапляють в організм внаслідок укусів комах), свербіж, а також для лікування гінгівітів, набряків після опікових травм, судинних набряків або увеїту; (і) для лікування запальних змін, пов'язаних із захворюваннями дихальних шляхів і легенів, такими як бронхіальна астма, включаючи алергічну астму (атопічну і неатопічну), а також бронхоспазми при напрузі, професійна астма, вірусні або бактеріальні загострення існуючого астматичного захворювання й інші астматичні захворювання не алергічного характеру, і для лікування хронічного бронхіту, а також хронічного обструктивного захворювання легень (ХОЗЛ), включаючи емфізему легенів, вірусних або бактеріальних загострень хронічного бронхіту або хронічного обструктивного бронхіту, гострого респіраторного дистрес-синдрома у дорослих (РДСД), бронхіту, запалення легенів, алергічного риніту (сезонного і цілорічного), вазомоторного риніту і пневмоконіозів, таких як алюміноз, антракоз, асбестоз, халькоз, сидероз, силікоз, табакоз і біссіноз, екзогенного алергічного альвеоліту, фіброзу легенів, бронхоектазів, захворювань легень при дефіциті α1 антитрипсину та кашлю; (к) для лікування запальних захворювань шлунково-кишкового тракту, включаючи хворобу Крона і виразковий коліт, синдром роздратованого кишечника, панкреатит; (л) для лікування цукрового діабету та пов'язаних з ним ускладнень (таких, наприклад, як діабетична васкулопатія, діабетична невропатія, діабетична ретинопатія) і діабетичних симптомів при інсуліті (наприклад, гіперглікемії, порушень діурезу, протеїнурії і підвищеного виділення нітритів і калікреінів нирками); (м) для лікування сепсису і септичного шоку після бактеріальних інфекцій або після травми; (н) для лікування запальних захворювань суглобів і сполучних тканин, таких як судинні колагенози, розтягування і переломи, захворювань м'язово-скелетної системи із запальними проявами, таких як гостра ревматична лихоманка, ревматична поліміалгія, реактивні артрити, 9 UA 108765 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 ревматоїдний артрит, спондилоартрити і остеоартрит, а також запальні колагенози іншого ґенезу і колагенози будь-якого ґенезу, такі як системний червоний вовчак, склеродермія, поліміозит, дерматоміозит, синдром Сьєгрена, хвороба Стілла або синдром Фелти, і судинних захворювань, таких як вузликовий панартеріїт, вузликовий поліартрит, вузликовий періартеріїт, скроневий артеріїт, гранулематоз Вегенера, гігантоклітинний артеріїт, артеріосклероз, вузлувата еритема; (о) для лікування захворювань і пошкоджень центральної нервової системи, таких, наприклад, як набряк головного мозку, а також для лікування та профілактики психіатричних захворювань, таких, наприклад, як депресії, і для лікування і профілактики епілепсії; (п) для лікування порушень рухливості або моторики або спазмів респіраторних, сечостатевих, шлунково-кишкових, в тому числі жовчних, або васкулярних структур та органів; (р) для лікування післяопераційної лихоманки; (с) для лікування та профілактики серцево-судинних захворювань, таких, наприклад, як артеріальна гіпертонія і родинні захворювання; (т) для лікування і профілактики артеріосклерозу та споріднених захворювань; (у) для лікування і профілактики раку та споріднених захворювань; (ф) для лікування і профілактики захворювань сечостатевого тракту, таких, наприклад, як нетримання сечі і родинні захворювання, доброякісної гіперплазії простати і гіперактивності сечового міхура, нефриту, циститу (інтерстиціального циститу); (х) для лікування і профілактики хворобливої надмірної ваги і споріднених захворювань. Пропоновані у винаході сполуки придатні для етіотропної терапії, під якою мається на увазі уповільнення або зупинка розвитку хронічно прогресуючих захворювань, перш за все остеоартриту, ревматоїдного артриту та спондилоартритів. Ще одним об'єктом даного винаходу є застосування запропонованих у винаході сполук наведеної на початку опису загальної формули I для приготування лікарського засобу, призначеного для терапевтичного застосування при зазначених вище показаннях. Пропоновані у винаході сполуки загальної формули I переважно застосовувати для лікування остеоартриту, ревматоїдного артриту або ХОЗЛ. Пропоновані у винаході сполуки загальної формули I переважно далі застосовувати для лікування запальних захворювань шкіри, як, наприклад, алергічні та неалергічні дерматити, атопічний дерматит, псоріаз, опіки, сонячна еритема, бактеріальні запалення, подразнення і запалення, викликані хімічними речовинами або природними сполуками (джерелами яких є рослини і комахи або які потрапляють в організм внаслідок укусів комах), або свербіж. Під терміном "лікування" або "терапія" мається на увазі терапевтичне лікування пацієнтів з проявленим, гострим або хронічним патологічним станом, при цьому зазначений термін охоплює, з одного боку, симптоматичне (паліативне) лікування для ослаблення симптомів хвороби, а з іншого боку, етіотропне лікування патологічного стану, мета такого лікування залежно від типу або тяжкості патологічного стану полягає в його припинення, у зниженні ступеня його тяжкості або в уповільненні його прогресування. Ще одним об'єктом даного винаходу є застосування сполуки загальної формули I для приготування лікарського засобу, призначеного для екстреного лікування і профілактики гострих болів, болів у внутрішніх органах, невропатичної болів, супроводжуючих запальні процеси / опосередковуваних больовими рецепторами болів, болів при пухлинах, головних болів і больових станів змішаної етіології, а також інших, зазначених вище захворювань. При цьому таке застосування відрізняється тим, що воно полягає у введенні сполуки загальної формули I або її фізіологічно сумісною солі в ефективній кількості в організм пацієнта, що потребує подібному лікуванні або в подібній профілактиці. Під терміном "пацієнт" здебільшого мається на увазі людина. Пропоновані у винаході сполуки поряд із застосуванням в якості лікарських засобів в медицині придатні також для застосування у ветеринарії для лікування домашніх тварин, екзотичних тварин і сільськогосподарських тварин. Ще одним об'єктом даного винаходу є лікарські засоби, що містять щонайменше одне пропоноване у винаході сполуку загальної формули I, а також необов'язково прийнятні добавки та / або допоміжні речовини та / або необов'язково діючі речовини інших типів. Необхідне для досягнення болезаспокійливої дії дозування варіюється залежно від ваги пацієнта, від шляху введення діючої речовини в організм, від показань до застосування діючої речовини та тяжкості захворювання. Зазвичай діючу речовину вводять в організм від одного до трьох разів на день у дозі, яка при внутрішньовенному введенні становить від 0,01 до 3 мг / кг ваги тіла, переважно від 0,1 до 1 мг / кг ваги тіла, а при пероральному введенні становить від 0,1 до 8 мг / кг ваги тіла, переважно від 0,5 до 3 мг / кг ваги тіла. 10 UA 108765 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Пропоновані у винаході лікарські засоби поряд з щонайменше однією запропонованою у винаході сполукою загальної формули I при необхідності містять прийнятні інертні добавки та / або допоміжні речовини, такі, наприклад, як носії, наповнювачі, розчинники, розріджувачі, барвники та / або сполучні. Такі лікарські засоби можуть являти собою рідкі лікарські форми у вигляді розчинів для ін'єкцій, крапель або рідких лікарських форм для прийому всередину, напівтверді лікарські форми у вигляді гранулятів, таблеток, пелетів, наклейок, капсул, пластирів / рідких пластирів (пластирів-спреїв) або аерозолів. Пропоновані у винаході сполуки можна застосовувати внутрішньовенно, підшкірно, внутрішньом'язово, інтраректально, інтраназально, шляхом інгаляції, трансдермально або орально, перорально, парентерально, внутрішньошкірно, трансбуккально, ректально або місцево, наприклад, нанесенням на шкіру, слизові оболонки або на очі, при цьому для інгаляції придатні насамперед препарати для аерозольної інгаляції. Пропоновані у винаході сполуки, при необхідності спільно з одним або декількома звичайними інертними носіями і / або розчинниками, наприклад, з кукурудзяним крохмалем, лактозою, тростинним цукром, мікрокристалічною целюлозою, стеаратом магнію, полівінілпіролідоном, лимонною кислотою, винною кислотою, водою, водою / етанолом, водою / гліцерином, водою / сорбітом, водою / поліетиленгліколем, пропіленгліколем, цетилстеариловий спиртом, карбоксиметилцелюлозою або жировмісні речовинами, такими як ствердлий жир, або їх відповідними сумішами, можна переробляти у звичайні лікарські форми, такі як таблетки, драже, капсули, грануляти, краплі, рідкі лікарські форми для прийому всередину, сиропи, порошки, суспензії, розчини, дозовані аерозолі або супозиторії. Комбінації Для знеболюючого лікування може виявитися кращим або доцільним застосовувати пропоновані у винаході сполуки в комбінації зі стимулюючими речовинами, такими як кофеїн, або іншими болезаспокійливими діючими речовинами. За наявності діючих речовин, придатних для етіотропного лікування, спрямованого на усунення причини болю, їх також можна використовувати в комбінації з пропонованими у винаході сполуками. Для прикладу сполук, які можна використовувати для комбінованого лікування у поєднанні з пропонованими у винаході сполуками, можна назвати наступні: - нестероїдні антиревматичні засоби (НСАРС), такі як похідні пропіонової кислоти, які можуть бути вибрані з групи, що включає алмінопрофен, буклоксінову кислоту, карпрофен, фенопрофен, ібупрофен, кетопрофен, напроксен, оксапрозін, пірпрофен, пранопрофен і тіапрофенову кислоту, похідні оцтової кислоти, які можуть бути обрані з групи, що включає індометацин, ацеметацін, аклофенак, ізоксепак, суліндак і толметін, похідні фенамінової кислоти, які можуть бути вибрані з групи, що включає меклофенамінову кислоту, мефенамінову кислоту і толфенамінову кислоту, похідні біфенілкарбонової кислоти, оксиками, які можуть бути вибрані з групи, що включає мелоксикам, піроксикам і теноксикам, похідні саліцилової кислоти, які можуть бути обрані з групи, що включає ацетилсаліцилову кислоту і сульфасалазин, піразолони, які можуть бути вибрані з групи, що включає апазон і фепразон, і коксиби, які можуть бути вибрані з групи, що включає целекоксиб і еторикоксиб; - агоністи опіатних рецепторів, які, наприклад, можуть бути вибрані з групи, що включає морфін, дарвон, трамадол і бупренорфін; - агоністи каннабіноїдних рецепторів, такі, наприклад, як GW-1000; - блокатори натрієвих каналів, які, наприклад, можуть бути вибрані з групи, що включає карбамазепін, мексілетін, прегабалін, тектін і ралфінамід; - блокатори кальцієвих каналів N-типу, такі, наприклад, як зіконотід; - серотонергічні і норадренергічні модулятори, які, наприклад, можуть бути вибрані з групи, що включає дулоксетин і амітриптилін; - кортикостероїди, які, наприклад, можуть бути вибрані з групи, що включає бетаметазон, будесонід, кортизон, дексаметазон, гідрокортизон, метилпреднізолон, преднізолон, преднізон і тріамцинолон; - антагоністи гістамінових H1-рецепторів, які, наприклад, можуть бути вибрані з групи, що включає бромфенірамін, хлорфенірамін, дексхлорфенірамін, трипролідин, клемастин, дифенгідрамін, діфенілпіралін, тріпеленнамін, гідроксизин, прометазин, трімепразін, азатадін, ципрогептадин, антазолін, фенірамін, піріламін, лоратадин, цетиризин, дезлоратадин, фексофенадин і левоцетиризин; - антагоністи лейкотрієнів та інгібітори 5-ліпоксигенази, які, наприклад, можуть бути вибрані з групи, що включає зафірлукаст, монтелукаст, пранлукаст і зілеутон (зілейтон); - місцеві анестетики, які, наприклад, можуть бути вибрані з групи, що включає амброксол і лідокаїн; 11 UA 108765 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 - антагоністи TRPV1, які, наприклад, можуть бути вибрані з групи, що включає AZD-1386, JTS-653 і PHE-377; - агоністи нікотинових рецепторів, такі, наприклад, як A-366833; - антагоністи P2 × 3-рецепторів, такі, наприклад, як A-317491; - антитіла до фактору росту нервів (NGF) і його антагоністи, які, наприклад, можуть бути вибрані з групи, що включає JNJ-42160443 і PPH 207; - антагоністи NK1 і NK2, такі, наприклад, як CP-728663; - антагоністи NMDA, які, наприклад, можуть бути вибрані з групи, що включає CNS-5161, AZ756 і V-3381; - модулятори калієвих каналів, такі, наприклад, як CL-888; - модулятори ГАМК, такі, наприклад, як баклофен; - терапевтичні засоби проти мігрені, які, наприклад, можуть бути вибрані з групи, що включає суматриптан, золмітриптан, наратриптан і елетриптан. Для лікування одного або декількох з числа зазначених вище захворювань дихальних шляхів може виявитися кращим використовувати пропоновані у винаході сполуки загальної формули I в поєднанні з іншими діючими речовинами, призначеними для лікування захворювань дихальних шляхів. За наявності діючих речовин, придатних для етіотропного лікування захворювань дихальних шляхів, такі діючі речовини можна використовувати в комбінації з пропонованими у винаході сполуками. При необхідності сполуки загальної формули I можна також використовувати в комбінації з фармакологічно активними діючими речовинами інших класів. Переважно при цьому використовувати діючі речовини, вибрані, наприклад, з групи, що включає бетаміметики, антихолінергічні засоби, кортикостероїди, інгібітори фосфодіестерази 4 (PDE4), антагоністи рецептора LTD4, інгібітори MAP-кіназ, інгібітори EGFR, антагоністи Н1-рецептора, антагоністи Н4-рецептора, антагоністи фактора активації тромбоцитів (PAF), інгібітори PI3-кінази, антагоністи рецептора CXCR1 і / або рецептора CXCR2 і протикашльові речовини. В якості бетаміметиків в комбінації з пропонованими у винаході сполуками переважно використовувати сполуки, вибрані з групи, що включає арформотерол, кармотерол, формотерол, індакатерол, салметерол, албутерол, бамбутерол, бітолтерол, броксатерол, карбутерол, кленбутерол, фенотерол, гексапренолін, ібутерол, ізоетарін, ізопреналін, левосалбутамол, мабутерол, мелуадрін, метапротеренол, мілветерол, оркіпреналін, пірбутерол, прокатерол, репротерол, рімітерол, ритодрин, салмефамол, сотеренол, сульфонтерол, тербуталін, тіарамід, толубутерол, зінтерол, 6-гідрокси-8-{1-гідрокси-2-[2-(4метоксифеніл)-1,1-диметилетиламіно]етил}-4H-бензо[1,4]оксазин-3-он, 8-{2-[2-(2,4дифторфеніл)-1,1-диметилетиламіно]-1-гідроксиетил}-6-гідрокси-4H-бензо[1,4]оксазин-3-он, 8{2-[2-(3,5-дифторфеніл)-1,1-диметилетиламіно]-1-гідроксиетил}-6-гідрокси-4H-бензо[1,4]оксазин3-он, 8-{2-[2-(4-етоксифеніл)-1,1-диметилетиламіно]-1-гідроксиетил}-6-гідрокси-4Hбензо[1,4]оксазин-3-он, 8-{2-[2-(4-фторфеніл)-1,1-диметилетиламіно]-1-гідроксиетил}-6-гідрокси4H-бензо[1,4]оксазин-3-он, N-(5-{2-[3-(4,4-диетил-2-оксо-4H-бензо[d][1,3]оксазин-1-іл)-1,1диметилпропіламіно]-1-гідроксиетил}-2-гідроксифеніл)метансульфонамід, N-(5-{2-[3-(4,4-діетил6-фтор-2-оксо-4H-бензо[d][1,3]оксазин-1-іл)-1,1-диметилпропіламіно]-1-гідроксиетил}-2гідроксифеніл)метансульфонамід, N-(5-{2-[3-(4,4-діетил-6-метокси-2-оксо-4Hбензо[d][1,3]оксазин-1-іл)-1,1-диметилпропіламіно]-1-гідроксиетил}-2гідроксифеніл)метансульфонамід, N-(5-{2-[1,1-диметил-3-(2-оксо-4,4-дипропіл-4Hбензо[d][1,3]оксазин-1-іл)пропіламіно]-1-гідроксиетил}-2-гідроксифеніл)метансульфонамід, 8-{2[1,1-диметил-3-(2-оксо-2,3-дигідробензоімідазол-1-іл)пропіламіно]-1-гідроксиетил}-6-гідрокси-4Hбензо[1,4]оксазин-3-он, 8-{2-[1,1-диметил-3-(6-метил-2-оксо-2,3-дигідробензоімідазол-1іл)пропіламіно]-1-гідроксиетил}-6-гідрокси-4H-бензо[1,4]оксазин-3-он, 8-{2-[1,1-диметил-3-(2оксо-5-трифторметил-2,3-дигідробензоімідазол-1-іл)пропіламіно]-1-гідроксиетил}-6-гідрокси-4Hбензо[1,4]оксазин-3-он, 8-{2-[1,1-диметил-3-(3-метил-2-оксо-2,3-дигідробензоімідазол-1іл)пропіламіно]-1-гідроксиетил}-6-гідрокси-4H-бензо[1,4]оксазин-3-он, N-[2-гідрокси-5-((1R)-1гідрокси-2-{2-[4-(2-гідрокси-2-фенілетиламіно)феніл]етиламіно}етил)феніл]формамід, 8гідрокси-5-((1R)-1-гідрокси-2-{2-[4-(6-метоксидифеніл-3-іламіно)феніл]етиламіно}етил)-1Hхінолін-2-он, 8-гідрокси-5-[(1R)-1-гідрокси-2-(6-фенетиламіногексиламіно)етил]-1H-хінолін-2-он, 5-[(1R)-2-(2-{4-[4-(2-аміно-2-метилпропокси)феніламіно]феніл}етиламіно)-1-гідроксиетил]-8гідрокси-1H-хінолін-2-он, [3-(4-{6-[(2R)-2-гідрокси-2-(4-гідрокси-3гідроксиметилфеніл)етиламіно]гексилокси}бутил)-5-метилфеніл]сечовину, 4-((1R)-2-{6-[2-(2,6дихлорбензилокси)етокси]гексиламіно}-1-гідроксиетил)-2-гідроксиметилфенол, 3-(4-{6-[(2R)-2гідрокси-2-(4-гідрокси-3-гідроксиметилфеніл)етиламіно]гексилокси}бутил)бензолсульфонамід, 3(3-{7-[(2R)-2-гідрокси-2-(4-гідрокси-3 12 UA 108765 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 гідроксиметилфеніл)етиламіно]гептилокси}пропіл)бензолсульфонамід, 4-((1R)-2-{6-[4-(3циклопентансульфонилфеніл)бутокси]гексиламіно}-1-гідроксиетил)-2-гідроксиметилфенол, N-1адамантанил-2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-гідрокси-2-[4-гідрокси-3(гідроксиметил)феніл]етил}аміно)пропіл]феніл}ацетамід, (1R)-5-{2-[6-(2,2-дифтор-2фенілетокси)гексиламіно]-1-гідроксиетил}-8-гідрокси-1H-хінолін-2-он, (R, S)-4-(2-{[6-(2,2-дифтор4-фенілбутокси)гексил]аміно}-1-гідроксиетил)-2-(гідроксиметил)фенол, (R, S)-4-(2-{[6-(2,2дифтор-2-фенілетокси)гексил]аміно}-1-гідроксиетил)-2-(гідроксиметил)фенол, (R, S)-4-(2-{[4,4дифтор-6-(4-фенілбутокси)гексил]аміно}-1-гідроксиетил)-2-(гідроксиметил)фенол, (R, S)-4-(2-{[6(4,4-дифтор-4-фенілбутокси)гексил]аміно}-1-гідроксиетил)-2-(гідроксиметил)фенол, (R, S)-5-(2{[6-(2,2-дифтор-2-фенілетокси)гексил]аміно}-1-гідроксиетил)-8-гідроксихінолін-2(1H)-он, (R, S)[2-({6-[2,2-дифтор-2-(3-метилфеніл)етокси]гексил}аміно)-1-гідроксиетил]-2(гідроксиметил)фенол, 4-(1R)-2-{[6-(2,2-дифтор-2-фенілетокси)гексил]аміно}-1-гідроксиетил)-2(гідроксиметил)фенол, (R, S)-2-(гідроксиметил)-4-(1-гідрокси-2-{[4,4,5,5-тетрафтор-6-(3фенілпропокси)гексил]аміно}етил)фенол, (R, S)-[5-(2-{[6-(2,2-дифтор-2фенілетокси)гексил]аміно}-1-гідроксиетил)-2-гідроксифеніл]формамід, (R, S)-4-[2-({6-[2-(3бромфеніл)-2,2-дифторетокси]гексил}аміно)-1-гідроксиетил]-2-(гідроксиметил)фенол, (R, S)-N[3-(1,1-дифтор-2-{[6-({2-гідрокси-2-[4-гідрокси-3(гідроксиметил)феніл]етил}аміно)гексил]окси}етил)феніл]мочевину, 3-[3-(1,1-дифтор-2-{[6-({2гідрокси-2-[4-гідрокси-3-(гідроксиметил)феніл]етил}аміно)гексил]окси}етил)феніл]імідазолидин2,4-дион, (R, S)-4-[2-({6-[2,2-дифтор-2-(3-метоксифеніл)етокси]гексил}аміно)-1-гідроксиетил]-2(гідроксиметил)фенол, 5-((1R)-2-{[6-(2,2-дифтор-2-фенілетокси)гексил]аміно}-1-гідроксиетил)-8гідроксихінолін-2(1H)-он, 4-((1R)-2-{[4,4-дифтор-6-(4-фенілбутокси)гексил]аміно}-1-гідроксиетил)2-(гідроксиметил)фенол, (R, S)-4-(2-{[6-(3,3-дифтор-3-фенілпропокси)гексил]аміно}-1гідроксиетил)-2-(гідроксиметил)фенол, (R, S)-(2-{[6-(2,2-дифтор-2-фенілетокси)-4,4дифторгексил]аміно}-1-гідроксиетил)-2-(гідроксиметил)фенол, (R, S)-4-(2-{[6-(2,2-дифтор-3фенілпропокси)гексил]аміно}-1-гідроксиетил)-2-(гідроксиметил)фенол, 3-[2-(3хлорфеніл)етокси]-N-(2-діетиламіноетил)-N-{2-[2-(4-гідрокси-2-оксо-2,3-дигідробензотиазол-7іл)етиламіно]етил}пропіонамід, N-(2-діетиламіноетил)-N-{2-[2-(4-гідрокси-2-оксо-2,3дигідробензотиазол-7-іл)етиламіно]етил}-3-(2-нафталін-1-ілетокси)пропіонамід і 7-[2-(2-{3-[2-(2хлорфеніл)етиламіно]пропілсульфаніл}етиламіно)-1-гідроксиетил]-4-гідрокси-3H-бензотиазол-2он, необов'язково у вигляді їх рацематів, енантіомеров, діастереомерів і необов'язково у вигляді їх фармакологічно прийнятних кислотно-адитивних солей, сольватів або гідратів. До переважним згідно винаходу кислотно-адитивних солей бетаміметиків відносяться солі, вибрані з групи, що включає гідрохлорид, гідробромід, гідроіодід, гідросульфат, гідрофосфат, гідрометансульфонат, гідронітрат, гідромалеат, гідроацетат, гідроцитрат, гідрофумарат, гідротартрат, гідрооксалат, гідросукцинат, гідробензоат і гідропаратолуолсульфонат. В якості антихолінергічних засобів у комбінації з пропонованими у винаході сполуками переважно використовувати сполуки, вибрані з групи, що включає солі тіотропію, переважно її бромід, солі оксітропія, переважно її бромід, солі флутропія, переважно її бромід, солі іпратропія, переважно її бромід, солі аклідінія, переважно її бромід, солі глікопірронія, переважно її бромід, солі троспія, переважно її хлорид, толтеродін і солі (3R)-1-фенетил-3-(9Hксантен-9-карбонілокси)-1-азониабіцикло[2.2.2]октанк. У зазначених вище солях фармакологічно активними компонентами є катіони. У якості ж аніонів X-зазначені вище солі в кращому варіанті можуть містити хлорид, бромід, йодид, сульфат, фосфат, метансульфонат, нітрат, малеат, ацетат, цитрат, фумарат, тартрат, оксалат, сукцинат, бензоат або паратолуолсульфонат, серед яких як протиіонів переважні хлорид, бромід, йодид, сульфат, метансульфонат і паратолуолсульфонат. З числа всіх зазначених солей особливо кращі хлориди, броміди, йодиди і метансульфонат. Як приклад інших антихолінергічних засобів можна назвати сполуки, вибрані з групи, що включає метобромід тропенолового ефіру 2,2-дифенілпропіонової кислоти, метобромід скопінового ефіру 2,2-дифенілпропіонової кислоти, метобромід скопінового ефіру 2-фтор-2,2дифенілоцтової кислоти, метобромід тропенолового ефіру 2-фтор-2,2-дифенілоцтової кислоти, метобромід тропенолового ефіру 3,3',4,4'-тетрафторбензилової кислоти, метобромід скопінового ефіру 3,3',4,4'-тетрафторбензилової кислоти, метобромід тропенолового ефіру 4,4'дифторбензилової кислоти, метобромід скопінового ефіру 4,4'-дифторбензилової кислоти, метобромід тропенолового ефіру 3,3'-дифторбензилової кислоти, метобромід скопінового ефіру 3,3'-дифторбензилової кислоти, метобромід тропенолового ефіру 9-гідроксифлуорен-9карбонової кислоти, метобромід тропенолового ефіру 9-фторфлуорен-9-карбонової кислоти, метобромід скопінового ефіру 9-гідроксифлуорен-9-карбонової кислоти, метобромід скопінового ефіру 9-фторфлуорен-9-карбонової кислоти, метобромід тропенолового ефіру 9 13 UA 108765 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 метилфлуорен-9-карбонової кислоти, метобромід скопінового ефіру 9-метилфлуорен-9карбонової кислоти, метобромід циклопропілтропинового ефіру бензилової кислоти, метобромід циклопропілтропинового ефіру 2,2-дифенілпропионової кислоти, метобромід циклопропілтропинового ефіру 9-гідроксиксантен-9-карбонової кислоти, метобромід циклопропілтропинового ефіру 9-метилфлуорен-9-карбонової кислоти, метобромід циклопропілтропинового ефіру 9-метилксантен-9-карбонової кислоти, метобромід циклопропілтропинового ефіру 9-гідроксифлуорен-9-карбонової кислоти, метобромід циклопропілтропинового ефіру и метилового ефіру 4,4'-дифторбензилової кислоти, метобромід тропенолового ефіру 9-гідроксиксантен-9-карбонової кислоти, метобромід скопінового ефіру 9гідроксиксантен-9-карбонової кислоти, метобромід тропенолового ефіру 9-метилксантен-9карбонової кислоти, метобромід скопінового ефіру 9-метилксантен-9-карбонової кислоти, метобромід тропенолового ефіру 9-етилксантен-9-карбонової кислоти, метобромід тропенолового ефіру 9-дифторметилксантен-9-карбонової кислоти и метобромід скопінового ефіру 9-гідроксиметилксантен-9-карбонової кислоти. В якості кортикостероїдів в комбінації з пропонованими у винаході сполуками переважно використовувати сполуки, вибрані з групи, що включає беклометазон, бетаметазон, будесонід, бутіксокорт, ціклесонід, дефлазакорт, дексаметазон, етіпреднол, флунісолід, флутиказон, лотепреднол, мометазон, преднізолон, преднізон, рофлепонід, тріамцинолон, тіпредан, прегна1,4-діен-3,20-діон, 6-фтор-11-гідрокси-16,17-[(1-метилетилиден)-біс-(окси)]-21-[[4[(нітроокси)метил]бензоіл]окси]-(6α,11β,16α)-(9CI) (NCX-1024), 16,17-бутилидендіокси-6,9дифтор-11-гідрокси-17-(метилтіо)андрост-4-ен-3-он (RPR-106541), (S)-фторметиловий ефір 6,9дифтор-17-[(2-фуранілкарбоніл)окси]-11-гідрокси-16-метил-3-оксоандроста-1,4-диен-17карботионової кислоти, (S)-(2-оксотетрагідрофуран-3S-іловий) ефір 6,9-дифтор-11-гідрокси-16метил-3-оксо-17-пропионилоксиандроста-1,4-діен-17-карботионової кислоти і ціанометиловий ефір 6α,9α-дифтор-11β-гідрокси-16α-метил-3-оксо-17α-(2,2,3,3тетраметилциклопропілкарбоніл)оксиандроста-1,4-діен-17β-карбонової кислоти, необов'язково у вигляді їх рацематів, енантіомерів або діастереомерів і необов'язково у вигляді їх солей і похідних, їх сольватів і / або гідратів. При будь-якому згадуванні у цьому описі стероїдів маються на увазі також їх можливо існуючі солі або похідні, гідрати або сольвати. В якості прикладів можливих солей і похідних стероїдів можна назвати солі з лужними металами, такі, наприклад, як натрієві або калієві солі, сульфобензоати, фосфати, ізонікотінати, ацетати, діхлорацетат, пропіонати, дигідрофосфати, пальмітат, півалат або ж фуроатом. В якості інгібіторів PDE4 в комбінації з пропонованими у винаході сполуками переважно використовувати сполуки, вибрані з групи, що включає енпрофілін, теофілін, рофлуміласт, аріфло (ціломіласт), тофіміласт, пумафентрін, ліріміласт, апреміласт, арофіллін, атізорам, оглеміласт, тетоміласт, 5-[(N-(2,5-дихлор-3-піридиніл)карбоксамід]-8-метоксихінолін (D-4418), N(3,5-дихлор-1-оксидо-4-піридиніл)карбоксамід]-8-метокси-2-(трифторметил)хінолін (D-4396 (Sch351591)), амід N-(3,5-дихлорпірид-4-іл)-[1-(4-фторбензил)-5-гідроксиіндол-3-іл]глиоксилової кислоти (AWD-12-281 (GW-842470)), 9-[(2-фторфеніл)метил]-N-метил-2-(трифторметил)-9Hпурин-6-амін (NCS-613), 4-[(2R)-2-[3-(циклопентилокси)-4-метоксифеніл]-2-фенілетил]піридин (CDP-840), N-[(3R)-3,4,6,7-тетрагідро-9-метил-4-оксо-1-фенілпирроло[3,2,1-jk][1,4]бензодіазепін3-іл]-4-піридинкарбоксамід (PD-168787), 4-[6,7-діетокси-2,3-біс-(гідроксиметил)-1-нафталініл]-1(2-метоксиетил)-2(1H)-піридинон (T-440), 2-[4-[6,7-діетокси-2,3-біс-(гідроксиметил)-1нафталініл]-2-піридиніл]-4-(3-піридиніл)-1(2H)-фталазинон (T-2585), (3-(3-циклофенілокси-4метоксибензил)-6-етиламіно-8-ізопропіл-3H-пурин (V-11294A), β-[3-(циклопентилокси)-4метоксифеніл]-1,3-дигідро-1,3-діоксо-2H-ізоиідол-2-пропанамід (CDC-801), 9-етил-2-метокси-7метил-5-пропілімідазо[1,5-a]піридо[3,2-e]піразин-6(5H)-он (D-22888), (3S, 5S)-2-піеридинон-5-[3(циклопентилокси)-4-метоксифеніл]-3-[(3-метилфеніл)метил] (HT-0712), 4-[1-[3,4-біс(дифторметокси)феніл]-2-(3-метил-1-оксидо-4-піридиніл)етил]-α,α-біс(трифторметил)бензолметанол (L-826141), N-(3,5-дихлор-1-оксопіридин-4-іл)-4-дифторметокси3-циклопропілметоксибензамід, (-)п-[(4aR*,10bS*)-9-етокси-1,2,3,4,4a, 10b-гексагідро-8-метокси2-метилбензо[s][1,6]нафтиридин-6-іл]-N, N-діізопропілбензамід, (R)-(+)-1-(4-бромбензил)-4-[(3циклопентилокси)-4-метоксифеніл]-2-піролідон, 3-(циклопентилокси-4-метоксифеніл)-1-(4-N'-[N2-циано-S-метилизотіоуреідо]бензил)-2-піролідон, цис-[4-циано-4-(3-циклопентилокси-4метоксифеніл)циклогексан-1-карбонову кислоту], 2-карбометокси-4-циано-4-(3циклопропілметокси-4-дифторметоксифеніл)циклогексан-1-он, цис-[4-циано-4-(3циклопропілметокси-4-дифторметоксифеніл)циклогексан-1-ол], (R)-(+)-етил[4-(3циклопентилокси-4-метоксифеніл)піролідин-2-ілиден]ацетат, (S)-(-)-етил[4-(3-циклопентилокси4-метоксифеніл)піролідин-2-ілиден]ацетат, 9-циклопентил-5,6-дигідро-7-етил-3-(2-тіеніл)-9Hпіразоло[3,4-c]-1,2,4-триазоло[4,3-a]піридин і 9-циклопентил-5,6-дигідро-7-етил-3-(трет-бутил) 14 UA 108765 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 9H-піразоло[3,4-c]-1,2,4-триазоло[4,3-a]піридин, необов'язково у вигляді їх рацематів, енантіомерів, діастереомерів і необов'язково у вигляді їх фармакологічно прийнятних кислотноадитивних солей, сольватів або гідратів. До переважним згідно винаходу кислотно-адитивних солей відносяться солі, вибрані з групи, що включає гідрохлорид, гідробромід, гідройодид, гідросульфат, гідрофосфат, гідрометансульфонат, гідронітрат, гідромалеат, гідроацетат, гідроцитрат, гідрофумарат, гідротартрат, гідрооксалат, гідросукцинат, гідробензоат і гідропаратолуолсульфонат. В якості антагоністів рецептора LTD4 в комбінації з пропонованими у винаході сполуками переважно використовувати сполуки, вибрані з групи, що включає монтелукаст, пранлукаст, зафірлукаст, (E)-8-[2-[4-[4-(4-фторфеніл)бутокси]феніл]етеніл]-2-(1H-тетразол-5-іл)-4H-1бензопіран-4-он (MEN-91507), 4-[6-ацетил-3-[3-(4-ацетил-3-гідрокси-2пропілфенілтио)пропокси]-2-пропілфенокси]масляну кислоту (MN-001), 1-(((R)-(3-(2-(6,7-дифтор2-хінолінил)етеніл)феніл)-3-(2-(2-гідрокси-2-пропіл)феніл)тио)метилциклопропаноцтову кислоту, 1-(((1(R)-3-(3-(2-(2,3-дихлортіено[3,2-b]піридин-5-іл)-(E)-етеніл)феніл)-3-(2-(1-гідрокси-1метилетил)феніл)пропіл)тио)метил)циклопропаноцтову кислоту і [2-[[2-(4-трет-бутил-2-тіазоліл)5-бензофураніл]оксиметил]феніл]оцтову кислоту, необов'язково у вигляді їх рацематів, енантіомерів, діастереомерів і необов'язково у вигляді їх фармакологічно прийнятних кислотноадитивних солей, сольватів або гідратів. До переважних згідно винаходу кислотно-адитивних солей відносяться солі, вибрані з групи, що включає гідрохлорид, гідробромід, гідройодид, гідросульфат, гідрофосфат, гідрометансульфонат, гідронітрат, гідромалеат, гідроацетат, гідроцитрат, гідрофумарат, гідротартрат, гідрооксалат, гідросукцинат, гідробензоат і гідропаратолуолсульфонат. Під солями або похідними, які в деяких випадках здатні утворювати антагоністи рецептора LTD4, маються на увазі, наприклад, солі з лужними металами, такі, наприклад, як натрієві або калієві солі, солі з лужноземельними металами, сульфобензоати, фосфати, ізонікотінати, ацетати, пропіонати, дигідрофосфати, пальмітат, півалат або ж фуроатом. В якості інгібіторів MAP-кіназ в комбінації з пропонованими у винаході сполуками переважно використовувати сполуки, вибрані з групи, що включає бентамапімод (AS-602 801), дорамапімод (BIRB-796), 5-карбамоіліндол (SD-169), 6-[(амінокарбоніл)(2,6дифторфеніл)аміно]-2-(2,4-дифторфеніл)-3-піридинкарбоксамід (VX-702), α-[2-[[2-(3піридинил)етил]аміно]-4-піримідиніл]-2-бензотиазолацетонітрил (AS-601245), 9,12-епокси-1Hдііндоло[1,2,3-fg:3',2',1'-kl]піроло[3,4-i][1,6]бензодіазоцин-10-карбонову кислоту (CEP-1347) і 4-[3(4-хлорфеніл)-5-(1-метил-4-піперидиніл)-1H-піразол-4-іл]піримідин (SC-409), необов'язково у вигляді їх рацематів, енантіомерів, діастереомерів і необов'язково у вигляді їх фармакологічно прийнятних кислотно-адитивних солей, проліків, сольватів або гідратів. В якості інгібіторів EGFR в комбінації з пропонованими у винаході сполуками переважно використовувати сполуки, вибрані з групи, що включає цетуксимаб, трастузумаб, панітумумаб (ABX-EGF), Mab ICR-62, гефітиніб, канертініб, ерлотініб, 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-{[4(морфолін-4-іл)-1-оксо-2-бутен-1-іл]аміно}-7-циклопропілметоксихіназолін, 4-[(3-хлор-4фторфеніл)аміно]-6-{[4-(N, N-діетиламіно)-1-оксо-2-бутен-1-іл]аміно}7-циклопропілметоксихіназолін, 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-{[4-(N, N-диметиламіно)-1-оксо2-бутен-1-іл]аміно}-7-циклопропілметоксихіназолін, 4-[(R)-(1-фенілетил)аміно]-6-{[4-(морфолін-4іл)-1-оксо-2-бутен-1-іл]аміно}-7-циклопентилоксихіназолін, 4-[(3-хлор-4-фтор-феніл)аміно]-6-{[4((R)-6-метил-2-оксоморфолін-4-іл)-1-оксо-2-бутен-1-іл]аміно}-7-циклопропілметоксихіназолін, 4[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-{[4-((R)-6-метил-2-оксоморфолін-4-іл)-1-оксо-2-бутен-1-іл]аміно}7-[(S)-(тетрагідрофуран-3-іл)окси]хіназолін, 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-{[4-((R)-2метоксиметил-6-оксоморфолін-4-іл)-1-оксо-2-бутен-1-іл]аміно}-7-циклопропілметоксихіназолін, 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-[2-((S)-6-метил-2-оксоморфолін-4-іл)етокси]-7-метоксихіназолін, 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-({4-[N-(2-метоксиетил)-N-метиламіно]-1-оксо-2-бутен-1іл}аміно)-7-циклопропілметоксихіназолін, 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-{[4-(N, Nдиметиламіно)-1-оксо-2-бутен-1-іл]аміно}-7-циклопентилоксихіназолін, 4-[(R)-(1фенілетил)аміно]-6-{[4-(N, N-біс-(2-метоксиетил)аміно)-1-оксо-2-бутен-1-іл]аміно}-7циклопропілметоксихіназолін, 4-[(R)-(1-фенілетил)аміно]-6-({4-[N-(2-метоксиетил)-N-етиламіно]1-оксо-2-бутен-1-іл}аміно)-7-циклопропілметоксихіназолін, 4-[(R)-(1-фенілетил)аміно]-6-({4-[N-(2метоксиетил)-N-метиламіно]-1-оксо-2-бутен-1-іл}аміно)-7-циклопропілметоксихіназолін, 4-[(R)(1-фенілетил)аміно]-6-({4-[N-(тетрагідропіран-4-іл)-N-метиламіно]-1-оксо-2-бутен-1-іл}аміно)-7циклопропілметоксихіназолін, 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-{[4-(N, N-диметиламіно)-1-оксо-2бутен-1-іл]аміно}-7-((R)-тетрагідрофуран-3-ілокси)хіназолін, 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-{[4(N, N-диметиламіно)-1-оксо-2-бутен-1-іл]аміно}-7-((S)-тетрагідрофуран-3-ілокси)хіназолін, 4-[(3хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-({4-[N-(2-метоксиетил)-N-метиламіно]-1-оксо-2-бутен-1-іл}аміно)-7 15 UA 108765 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 циклопентилоксихіназолін, 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-{[4-(N-циклопропіл-N-метиламіно)-1оксо-2-бутен-1-іл]аміно}-7-циклопентилоксихіназолін, 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-{[4-(N, Nдиметиламіно)-1-оксо-2-бутен-1-іл]аміно}-7-[(R)-(тетрагідрофуран-2-іл)метокси]хіназолін, 4-[(3хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-{[4-(N, N-диметиламіно)-1-оксо-2-бутен-1-іл]аміно}-7-[(S)(тетрагідрофуран-2-іл)метокси]хіназолін, 4-[(3-етинілфеніл)аміно]-6,7-біс-(2метоксиетокси)хіназолін, 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-7-[3-(морфолин-4-іл)пропілокси]-6[(вінілкарбоніл)аміно]хіназолін, 4-[(R)-(1-фенілетил)аміно]-6-(4-гідроксифеніл)-7H-піроло[2,3d]піримідин, 3-циано-4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-{[4-(N, N-диметиламіно)-1-оксо-2-бутен-1іл]аміно}-7-етоксихінолін, 4-{[3-хлор-4-(3-фторбензилокси)феніл]аміно}-6-(5-{[(2метансульфонілетил)аміно]метил}фуран-2-іл)хіназолін, 4-[(R)-(1-фенілетил)аміно]-6-{[4-((R)-6метил-2-оксоморфолін-4-іл)-1-оксо-2-бутен-1-іл]аміно}-7-метоксихіназолін, 4-[(3-хлор-4фторфеніл)аміно]-6-{[4-(морфолин-4-іл)-1-оксо-2-бутен-1-іл]аміно}-7-[(тетрагідрофуран-2іл)метокси]хіназолін, 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-({4-[N, N-біс-(2-метоксиетил)аміно]-1-оксо2-бутен-1-іл}аміно)-7-[(тетрагідрофуран-2-іл)метокси]хіназолін, 4-[(3-етинилфеніл)аміно]-6-{[4(5,5-диметил-2-оксоморфолін-4-іл)-1-оксо-2-бутен-1-іл]аміно}хіназолін, 4-[(3-хлор-4фторфеніл)аміно]-6-[2-(2,2-диметил-6-оксоморфолин-4-іл)етокси]-7-метоксихіназолін, 4-[(3хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-[2-(2,2-диметил-6-оксоморфолін-4-іл)етокси]-7-[(R)(тетрагідрофуран-2-іл)метокси]хіназолін, 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-7-[2-(2,2-диметил-6оксоморфолін-4-іл)етокси]-6-[(S)-(тетрагідрофуран-2-іл)метокси]хіназолін, 4-[(3-хлор-4фторфеніл)аміно]-6-{2-[4-(2-оксоморфолін-4-іл)піперидин-1-іл]етокси}-7-метоксихіназолін, 4-[(3хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-[1-(трет-бутилоксикарбоніл)піперидин-4-ілокси]-7-метоксихіназолін, 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-(транс-4-аміноциклогексан-1-ілокси)-7-метоксихіназолін, 4-[(3хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-(транс-4-метансульфониламіноциклогексан-1-ілокси)-7метоксихіназолін, 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-(тетрагідропіран-3-ілокси)-7метоксихіназолін, 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-(1-метилпіперидин-4-ілокси)-7метоксихіназолін, 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-{1-[(морфолин-4-іл)карбоніл]піперидин-4ілокси}-7-метоксихіназолін, 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-{1[(метоксиметил)карбоніл]піперидин-4-ілокси}-7-метоксихіназолін, 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]6-(піперидин-3-ілокси)-7-метоксихіназолін, 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-[1-(2ацетиламіноетил)піперидин-4-ілокси]-7-метоксихіназолін, 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6(тетрагідропиран-4-ілокси)-7-етоксихіназолін, 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-((S)тетрагідрофуран-3-ілокси)-7-гідроксихіназолін, 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6(тетрагідропіран-4-ілокси)-7-(2-метоксиетокси)хіназолін, 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-{транс4-[(диметиламіно)сульфоніламіно]циклогексан-1-ілокси}-7-метоксихіназолін, 4-[(3-хлор-4фторфеніл)аміно]-6-{транс-4-[(морфолін-4-іл)карбоніламіно]циклогексан-1-ілокси}-7метоксихіназолін, 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-{транс-4-[(морфолін-4іл)сульфоніламіно]циклогексан-1-ілокси}-7-метоксихіназолін, 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6(тетрагідропіран-4-ілокси)-7-(2-ацетиламіноетокси)хіназолін, 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6(тетрагідропиран-4-ілокси)-7-(2-метансульфониламіноетокси)хіназолін, 4-[(3-хлор-4фторфеніл)аміно]-6-{1-[(піперидин-1-іл)карбоніл]піперидин-4-ілокси}-7-метоксихіназолін, 4-[(3хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-(1-амінокарбонілметилпіперидин-4-ілокси)-7-метоксихіназолін, 4-[(3хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-(цис-4-{N-[(тетрагідропиран-4-іл)карбоніл]-Nметиламіно}циклогексан-1-ілокси)-7-метоксихіназолін, 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-(цис-4{N-[(морфолин-4-іл)карбоніл]-N-метиламіно}циклогексан-1-ілокси)-7-метоксихіназолін, 4-[(3хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-(цис-4-{N-[(морфолин-4-іл)сульфоніл]-N-метиламіно}циклогексан-1ілокси)-7-метоксихіназолін, 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-(транс-4етансульфониламіноциклогексан-1-ілокси)-7-метоксихіназолін, 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6(1-метансульфонилпіперидин-4-ілокси)-7-етоксихіназолін, 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-(1метансульфонилпіперидин-4-ілокси)-7-(2-метоксиетокси)хіназолін, 4-[(3-хлор-4фторфеніл)аміно]-6-[1-(2-метоксиацетил)піперидин-4-ілокси]-7-(2-метоксиетокси)хіназолін, 4-[(3хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-(цис-4-ацетиламіноциклогексан-1-ілокси)-7-метоксихіназолін, 4-[(3етинилфеніл)аміно]-6-[1-(трет-бутилоксикарбоніл)піперидин-4-ілокси]-7-метоксихіназолін, 4-[(3етинилфеніл)аміно]-6-(тетрагідропиран-4-ілокси]-7-метоксихіназолін, 4-[(3-хлор-4фторфеніл)аміно]-6-(цис-4-{N-[(піперидин-1-іл)карбоніл]-N-метиламіно}циклогексан-1-ілокси)-7метоксихіназолін, 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-(цис-4-{N-[(4-метилпиперазин-1-іл)карбоніл]N-метиламіно}циклогексан-1-ілокси)-7-метоксихіназолін, 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-{цис-4[(морфолин-4-іл)карбоніламіно]циклогексан-1-ілокси}-7-метоксихіназолін, 4-[(3-хлор-4фторфеніл)аміно]-6-{1-[2-(2-оксопирролидин-1-іл)етил]піперидин-4-ілокси}-7-метоксихіназолін, 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-{1-[(морфолін-4-іл)карбоніл]піперидин-4-ілокси}-7-(2метоксиетокси)хіназолін, 4-[(3-етинілфеніл)аміно]-6-(1-ацетилпіперидин-4-ілокси)-7 16 UA 108765 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 метоксихіназолін, 4-[(3-етинілфеніл)аміно]-6-(1-метилпіперидин-4-ілокси)-7-метоксихіназолін, 4[(3-етинілфеніл)аміно]-6-(1-метансульфонилпіперидин-4-ілокси)-7-метоксихіназолін, 4-[(3-хлор4-фторфеніл)аміно]-6-(1-метилпіперидин-4-ілокси)-7-(2-метоксиетокси)хіназолін, 4-[(3-хлор-4фторфеніл)аміно]-6-(1-ізопропілоксикарбонілпіперидин-4-ілокси)-7-метоксихіназолін, 4-[(3-хлор4-фторфеніл)аміно]-6-(цис-4-метиламіноциклогексан-1-ілокси)-7-метоксихіназолін, 4-[(3-хлор-4фторфеніл)аміно]-6-{цис-4-[N-(2-метоксиацетил)-N-метиламіно]циклогексан-1-ілокси}-7метоксихіназолін, 4-[(3-етинілфеніл)аміно]-6-(піперидин-4-ілокси)-7-метоксихіназолін, 4-[(3етинилфеніл)аміно]-6-[1-(2-метоксиацетил)піперидин-4-ілокси]-7-метоксихіназолін, 4-[(3етинилфеніл)аміно]-6-{1-[(морфолін-4-іл)карбоніл]піперидин-4-ілокси}-7-метоксихіназолін, 4-[(3хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-{1-[(цис-2,6-диметилморфолін-4-іл)карбоніл]піперидин-4-ілокси}-7метоксихіназолін, 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-{1-[(2-метилморфолін-4іл)карбоніл]піперидин-4-ілокси}-7-метоксихіназолін, 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-{1-[(S, S)(2-окса-5-азабіцикло[2.2.1]гепт-5-іл)карбоніл]піперидин-4-ілокси}-7-метоксихіназолін, 4-[(3-хлор4-фторфеніл)аміно]-6-{1-[(N-метил-N-2-метоксиетиламіно)карбоніл]піперидин-4-ілокси}-7метоксихіназолін, 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-(1-етилпіперидин-4-ілокси)-7метоксихіназолін, 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-{1-[(2-метоксиетил)карбоніл]піперидин-4ілокси}-7-метоксихіназолін, 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-{1-[(3метоксипропіламіно)карбоніл]піперидин-4-ілокси}-7-метоксихіназолін, 4-[(3-хлор-4фторфеніл)аміно]-6-[цис-4-(N-метансульфоніл-N-метиламіно)циклогексан-1-ілокси]-7метоксихіназолін, 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-[цис-4-(N-ацетил-N-метиламіно)циклогексан1-ілокси]-7-метоксихіназолін, 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-(транс-4-метиламіноциклогексан1-ілокси)-7-метоксихіназолін, 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-[транс-4-(N-метансульфоніл-Nметиламіно)циклогексан-1-ілокси]-7-метоксихіназолін, 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-(транс-4диметиламіноциклогексан-1-ілокси)-7-метоксихіназолін, 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-(транс4-{N-[(морфолін-4-іл)карбоніл]-N-метиламіно}циклогексан-1-ілокси)-7-метоксихіназолін, 4-[(3хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-[2-(2,2-диметил-6-оксоморфолін-4-іл)етокси]-7-[(S)(тетрагідрофуран-2-іл)метокси]хіназолін, 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-(1метансульфонилпіперидин-4-ілокси)-7-метоксихіназолін, 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-(1цианопіперидин-4-ілокси)-7-метоксихіназолін, 3-циано-4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-{[4-(N, Nдиметиламіно)-1-оксо-2-бутен-1-іл]аміно}-7-етоксихінолін, [4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-{[4(гомоморфолин-4-іл)-1-оксо-2-бутен-1-іл]аміно}-7-[(S)-(тетрагідрофуран-3-іл)окси]хіназолін, 4[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-7-(2-{4-[(S)-(2-оксотетрагідрофуран-5-іл)карбоніл]-піперазин-1іл}етокси)-6-[(вінілкарбоніл)аміно]хіназолін, 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-7-[2-((S)-6-метил-2оксоморфолин-4-іл)етокси]-6-[(вінілкарбоніл)аміно]хіназолін, 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-7-[4((R)-6-метил-2-оксоморфолин-4-іл)бутилокси]-6-[(вінілкарбоніл)аміно]хіназолін, 4-[(3-хлор-4фторфеніл)аміно]-7-[4-((S)-6-метил-2-оксоморфолін-4-іл)бутилокси]-6[(вінілкарбоніл)аміно]хіназолін і 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-[(4-{N-[2-(етоксикарбоніл)-етил]N-[(етоксикарбоніл)метил]аміно}-1-оксо-2-бутен-1-іл)аміно]-7-циклопропілметоксихіназолін, необов'язково у вигляді їх рацематів, енантіомерів або діастереомерів і необов'язково у вигляді їх фармакологічно прийнятних кислотно-адитивних солей, їх сольватів і / або гідратів. До переважних згідно винаходу кислотно-адитивних солей відносяться солі, вибрані з групи, що включає гідрохлорид, гідробромід, гідройодид, гідросульфат, гідрофосфат, гідрометансульфонат, гідронітрат, гідромалеат, гідроацетат, гідроцитрат, гідрофумарат, гідротартрат, гідрооксалат, гідросукцинат, гідробензоат і гідропаратолуолсульфонат. В якості антагоністів гістамінового H1-рецептора в комбінації з пропонованими у винаході сполуками переважно використовувати сполуки, вибрані з групи, що включає епінастін, цетиризин, азеластин, фексофенадин, левокабастін, лоратадин, мізоластин, кетотифен, емедастін, диметинден, клемастин, баміпін, цексхлорфенірамін, фенірамін, доксиламін, хлорфеноксамін, дименгидринат, дифенгідрамін, прометазин, ебастін, олопатадину, дезлоратадин і меклозин, необов'язково у вигляді їх рацематів, енантіомерів, діастереомерів і необов'язково у вигляді їх фармакологічно прийнятних кислотно-адитивних солей, сольватів або гідратів. До переважних згідно винаходу кислотно-адитивних солей відносяться солі, вибрані з групи, що включає гідрохлорид, гідробромід, гідройодид, гідросульфат, гідрофосфат, гідрометансульфонат, гідронітрат, гідромалеат, гідроацетат, гідроцитрат, гідрофумарат, гідротартрат, гідрооксалат, гідросукцинат, гідробензоат і гідропаратолуолсульфонат. В якості антагоністів гістамінового H4-рецептора в комбінації з пропонованими у винаході сполуками переважно використовувати такі сполуки, як, наприклад, (5-хлор-1H-індол-2-іл) - (4метил-1-піперазиніл) метанон (JNJ-7777120), необов'язково у вигляді їх рацематів, енантіомерів, діастереомерів і необов'язково у вигляді їх фармакологічно прийнятних кислотноадитивних солей, сольватів або гідратів. До переважних згідно винаходу кислотно-адитивних 17 UA 108765 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 солей відносяться солі, вибрані з групи, що включає гідрохлорид, гідробромід, гідройодид, гідросульфат, гідрофосфат, гідрометансульфонат, гідронітрат, гідромалеат, гідроацетат, гідроцитрат, гідрофумарат, гідротартрат, гідрооксалат, гідросукцинат, гідробензоат і гідропаратолуолсульфонат. В якості антагоністів PAF в комбінації з пропонованими у винаході сполуками переважно використовувати сполуки, вибрані з групи, що включає лексіпафант, 4-(2-хлорфеніл)-9-метил-2[3-(4-морфолініл)-3-пропанон-1-іл]-6H-тіено-[3,2-f]-[1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]діазепін і 6-(2хлорфеніл)-8,9-дигідро-1-метил-8-[(4-морфолініл)карбоніл]-4H, 7H-циклопента-[4,5]тіено-[3,2f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]діазепін, необов'язково у вигляді їх рацематів, енантіомерів, діастереомерів і необов'язково у вигляді їх фармакологічно прийнятних кислотно-адитивних солей, сольватів або гідратів. До переважних згідно винаходу кислотно-адитивних солей відносяться солі, вибрані з групи, що включає гідрохлорид, гідробромід, гідройодид, гідросульфат, гідрофосфат, гідрометансульфонат, гідронітрат, гідромалеат, гідроацетат, гідроцитрат, гідрофумарат, гідротартрат, гідрооксалат, гідросукцинат, гідробензоат и гідропаратолуолсульфонат. В якості інгібіторів PI3-кінази в комбінації з пропонованими у винаході сполуками переважно використовувати сполуки, вибрані з групи, що включає 5-(хіноксалін-6-ілметилен)тіазолідин-2,4діон (AS-605240), 2-[(6-аміно-9H-пурин-9-іл)метил]-5-метил-3-(2-метилфеніл)-4(3H)-хіназолінон (C-87114) і 2-метил-2-[4-[3-метил-2-оксо-8-(хінолін-3-іл)-2,3-дигідроімідазо[4,5-c]хінолін-1іл]феніл]пропіонітрил (BEZ-235), необов'язково у вигляді їх рацематів, енантіомерів, діастереомерів і необов'язково у вигляді їх фармакологічно прийнятних кислотно-адитивних солей, проліків, сольватів або гідратів. В якості антагоністів CXCR1 або CXCR2 в комбінації з пропонованими у винаході сполуками переважно використовувати такі сполуки, як, наприклад, 3-[[3-[(диметиламіно)карбоніл]-2гідроксифеніл]аміно]-4-[[(R)-1-(5-метилфуран-2-іл)пропіл]аміно]циклобут-3-ен-1,2-діон (SCH527123), необов'язково у вигляді її рацематів, енантіомерів, діастереомерів і необов'язково у вигляді її фармакологічно прийнятних кислотно-адитивних солей, проліків, сольватів або гідратів. В якості протикашльових засобів в комбінації з пропонованими у винаході сполуками переважно використовувати сполуки, вибрані з групи, що включає гідрокодон, караміфен, карбетапентан і декстраметорфан, необов'язково у вигляді їх рацематів, енантіомерів, діастереомерів і необов'язково у вигляді їх фармакологічно прийнятних кислотно-адитивних солей, проліків, сольватів або гідратів. Для лікування запальних і / або набряклих захворювань шкіри і слизових оболонок пропоновані у винаході сполуки загальної формули I можна використовувати в комбінації, наприклад, з речовинами, вибраними з групи, що включає метотрексат, циклоспорин, стероїди для місцевого застосування, інгібітори кальциневрину для місцевого застосування, аналоги вітаміну D, фумарат, інгібітори PDE4 і антагоністи фактора некрозу пухлини (TNF), необов'язково у вигляді їх рацематів, енантіомерів, діастереомерів і необов'язково у вигляді їх фармакологічно прийнятних кислотно-адитивних солей, проліків, сольватів або гідратів. В якості інгібіторів кальциневрину згідно винаходу переважно використовувати сполуки, вибрані з групи, що включає такролімус і пімекролімус. В якості аналога вітаміну D згідно винаходу переважно використовувати кальціпотріол. В якості фумарату згідно винаходу переважно використовувати BG 12 (фумарат для перорального застосування). В якості антагоністів TNF згідно винаходу переважно використовувати сполуки, вибрані з групи, що включає етанерцепт (енбрел), інфліксимаб (ремікейд) і адалімумуб (хуміра). Необхідне для досягнення болезаспокійливої дії дозування при внутрішньовенному введенні становить від 0,01 до 3 мг / кг ваги тіла, переважно від 0,1 до 1 мг / кг ваги тіла, а при пероральному введенні становить від 0,1 до 8 мг / кг ваги тіла, переважно від 0,5 до 3 мг / кг ваги тіла, в кожному випадку при одноразовому, двократному або трикратному в день введення в організм. Пропоновані у винаході сполуки можна застосовувати внутрішньовенно, підшкірно, внутрішньом'язово, інтраректально, інтраназально, шляхом інгаляції, трансдермально або перорально, при цьому для інгаляції придатні насамперед препарати для аерозольної інгаляції. Пропоновані у винаході сполуки, при необхідності спільно з одним або декількома звичайними інертними носіями і / або розчинниками, наприклад, з кукурудзяним крохмалем, лактозою, тростинним цукром, мікрокристалічною целюлозою, стеаратом магнію, полівінілпіролідоном, лимонною кислотою, винною кислотою, водою, водою / етанолу, водою / гліцерином, водою / сорбітом, водою / поліетиленгліколь, пропіленгліколем, цетилстеариловим спиртом, карбоксиметилцелюлозою або жировмісними речовинами, такими як ствердлий жир, або їх 18 UA 108765 C2 5 10 15 20 відповідними сумішами, можна переробляти у звичайні лікарські форми, такі як таблетки, драже, капсули, порошки, суспензії, розчини, дозовані аерозолі або супозиторії. Експериментальна частина Для отриманих у розглянутих нижче прикладах сполук зазвичай є дані про їх мас-спектрах 1 та / або H-ЯМР-спектрах. Зазначені в прикладах для систем розчинників (елюентів) співвідношення між їх компонентами відносяться до одиниць обсягу відповідного розчинника. Зазначені в прикладах для аміаку одиниці об'єму відносяться до концентрованого розчину аміаку у воді. Використовувані при переробці реакційних розчинів розчини кислот, основ і солей являють собою, якщо не вказано інше, водні системи зазначених концентрацій. В якості силікагелю для хроматографічного очищення використовують силікагель, що випускається фірмою Millipore (MATREXTM, 35-70 мкм), або оксид алюмінію (Алокс) (фірма E. Merck, Дармштадт, оксид алюмінію 90 стандартизований, 63-200 мкм, артикул № 1.01097.9050). У подальшій експериментальній частини опису використовуються такі скорочення: ТШХ тонкошарова хроматографія ДІПЕА діізопропілетиламін ДМА N, N-диметилацетамід ДМАП 4-диметиламінопіридин ДМФ N, N-диметилформамід ДМСО диметилсульфоксид ГАТУ гексафторфосфат O-(7-азабензотриазол-1-іл)-N, N,N',N'-тетраметилуронію Pd2(dba)3 трис-(дибензиліденацетон)дипалладій(0) ОФ обернена фаза Rt час утримання трет третинний ТБТУ тетрафторборат 2-(1H-бензотриазол-1-іл)-1,1,3,3-тетраметилуронію ТЕА триетиламін ТГФ тетрагідрофуран XPhos 2-дициклогексилфосфіно-2',4',6'-тріізопропіл-1,1'-біфеніл При одержанні сполук в описаних нижче прикладах використовували такі методи аналітичної рідинної хроматографії високого тиску (РХВД). Метод 1 Колонка: Merck Cromolith Flash RP18e, 4,6×25 мм. Розчинник А: вода/0,1 % мурашиної кислоти. Розчинник Б: ацетонітрил/0,1 % мурашиної кислоти. Градієнт: Час в хв 0,0 2,7 3,0 3,3 25 % розчинника А 90,0 10,0 10,0 90,0 % розчинника Б 10,0 90,0 90,0 10,0 Метод 2 Колонка: Waters, Sunfire C18, 4,6×30 мм, 3,5 мкм. Розчинник А: вода/0,1 % трифтороцтової кислоти. Розчинник Б: метанол/0,1 % трифтороцтової кислоти. Температура: 60 °C. Градієнт: Час в хв 0,0 0,15 1,7 2,25 % розчинника А 95 95 0 0 % розчинника Б 5 5 100 100 30 35 Швидкість потоку в мл/хв 1,6 1,6 1,6 1,6 Метод 3 Колонка: Waters, Xbridge, C18, 4,6×30 мм, 3,5 мкм. Розчинник А: вода/0,1 % трифтороцтової кислоти. Розчинник Б: метанол/0,1 % трифтороцтової кислоти. Температура: 60 °C. 19 Швидкість потоку в мл/хв 4,0 4,0 4,0 4,0 UA 108765 C2 Градієнт: Час в хв 0,0 0,15 1,7 2,25 5 % розчинника А 95 95 0 0 % розчинника Б 5 5 100 100 Швидкість потоку в мл/хв 4,0 4,0 4,0 4,0 Метод 4 Колонка: Agilent, Stable Bond C18, 3×30 мм, 1,8 мкм. Розчинник А: вода/0,1 % трифтороцтової кислоти. Розчинник Б: ацетонітрил. Температура: 60 °C. Градієнт: 10 Час в хв 0,0 0,05 1,40 1,80 % розчинника А 95 95 0 0 % розчинника Б 5 5 100 100 Швидкість потоку в мл/хв 2,2 2,2 2,2 2,2 Отримання кінцевих сполук Приклад 1: {3-[2-Фтор-4-(4-метокси-2-трифторметилфеніламіно)бензилкарбамоіл]тетрагідрофуран-3-іл}амід (S)-6-оксо-1,6-дигідропіридазин-4-карбонової кислоти 15 HN N H N O O O N H O O F N H CH3 CF3 1а) 2-Фтор-4-(4-метокси-2-трифторметилфеніламіно)бензонітрил N O N F F Br 20 25 30 N H CH3 CF3 До розчину 4-бром-2-фторбензонітрилу (10,46 ммоль) в 50 мл толуолу в атмосфері азоту додавали 2-аміно-5-метоксібензотріфторид (10,46 ммоль), K3PO4 (15,7 ммоль), XPhos (1,05 ммоль) і Pd4 (dba) 3 (0,314 ммоль) і суміш перемішували протягом 20 год. при температурі бані 110° C. Потім суміш фільтрували через скловолокнистий фільтр, після чого фільтрат екстрагували 150 мл води шляхом струшування. Органічну фазу сушили над сульфатом натрію і упарювали. Таким шляхом отримали продукт з виходом 87 % від теорії. C15H10F4N2O (310,2) + Мас-спектр (ESI): [M+H] = 311; [M-H] = 309 Тонкошарова хроматограма (силікагель; петролейний ефір/етилацетат в співвідношенні 7:3): Rf=0,48 1б) 2-Фтор-4-(4-метокси-2-трифторметилфеніламіно)бензиламін 20 UA 108765 C2 N O F 5 10 CH3 F N H CF3 CF3 N HN OH O N O H N O CH3 O O O 20 N H CH3 2-Фтор-4-(4-метокси-2-трифторметилфеніламіно)бензонітрил (2,85 г, 9,19 ммоль) після додавання 300 мг нікелю Ренея гідрували в 40 мл насиченого метанольного розчину аміаку при кімнатній температурі. Після відфільтровування каталізатора і упарювання отримали продукт з виходом 99 % від теорії. C15H14F4N2O (314,3) Тонкошарова хроматограма (силікагель; дихлорметан/етанол в співвідношенні 19:1): R f=0,21 1в) н-Бутиловий ефір (S)-3-[(6-оксо-1,6-дигідропіридазин-4-карбоніл)аміно]тетрагідрофуран3-карбонової кислоти HN 15 O H2N O Розчин 6-оксо-1,6-дігідропірідазін-4-карбонової кислоти (10,5 г, 74,9 ммоль), ТБТУ (25,3 г, 78,7 ммоль), триетиламіну (20,9 мл) і 40 мл ДМФ в 200 мл ТГФ перемішували протягом 30 хв при кімнатній температурі. Потім додавали н-бутиловий ефір (S)-3-амінотетрагідрофуран-3карбонової кислоти (14,0 г, 74,9 ммоль) і суміш залишали перемішуватися на ніч. Для переробки суміш насухо упарювали у вакуумі і залишок розмішували з 200 мл етилацетату. Отриманий розчин двічі промивали 5 %-ним розчином гідрокарбоната натрію, після чого сушили і упарювали. Таким шляхом отримали продукт з виходом 90 % від теорії. C14H19N3O5 (309,3) Тонкошарова хроматограма (силікагель; дихлорметан/етанол в співвідношенні 19:1): Rf=0,16 1г) (S)-3-[(6-Оксо-1,6-дигідропіридазин-4-карбоніл)аміно]тетрагідрофуран-3-карбонова кислота 25 HN N H N O O HN O CH3 O OH O O 35 H N O O 30 N O н-Бутиловий ефір (S)-3-[(6-оксо-1,6-дигідропіридазин-4-карбоніл)аміно]тетрагідрофуран-3карбонової кислоти (21,0 г, 67,9 ммоля) протягом 1 год. інтенсивно перемішували 200 мл 1н. розчину їдкого натру. Потім суміш двічі екстрагували діетиловим ефіром порціями по 100 мл, після чого лужну водну фазу змішували з 50 мл 4н. соляної кислоти. Далі суміш упарювали досуха і залишок розмішували з 150 мл етанолу. Після цього відфільтровували нерозчинні компоненти і фільтрат упарювали. Таким шляхом отримали продукт з виходом 71 % від теорії. Отриманий таким шляхом продукт без очищення піддавали подальшій переробці. C10H11N3O5 (253,2) 1 H-ЯМР (d6-ДМСО): δ = 2,32 (m, 2H); 3,84 (t, 2H); 3,95 (d, 1H); 4,12 (d, 1H); 7,28 (s, 1H); 8,10 (s, 1H); 9,21 (широкий s; 1H). 1д) {3-[2-Фтор-4-(4-метокси-2-трифторметилфеніламіно)бензилкарбамоіл]тетрагідрофуран3-іл}амід (S)-6-оксо-1,6-дигідропіридазин-4-карбонової кислоти 40 21 UA 108765 C2 HN HN N H N O O N H N O O O OH F O O O N H N H CF3 O 5 10 15 CH3 (S)-3-[(6-Оксо-1,6-дигідропіридазин-4-карбоніл)аміно]тетрагідрофуран-3-карбонову кислоту (0,55 ммоля) розчиняли в суміші з 30 мл тетрагідрофурана, 4 мл ДМФ і 0,15 мл триетиламіну, після чого додавали ТБТУ (0,19 г, 0,58 ммоль) і перемішували протягом 30 хв при кімнатній температурі. Після цього додавали 2-фтор-4-(4-метокси-2-тріфторметілфеніл ¬ аміно) бензиламін (0,17 г, 0,55 ммоль, з прикладу 1б) і перемішували ще протягом двох годин. Оскільки в реакційній суміші все ще утримувався непрореагувавший амін, додавали ще 10 мг кислоти і 20 мг ТБТУ і суміш залишали перемішуватися на ніч. Потім випарювали розчинники і залишок хроматографували на силікагелі (елюент: дихлорметан / метанол / аміак у співвідношенні 95:5:0,5). Таким шляхом отримали продукт з виходом 19 % від теорії. C25H23F4N5O5 (549,5) + Мас-спектр (ESI): [M+H] = 550; [M-H] = 548 Тонкошарова хроматограма (силікагель; дихлорметан / метанол / аміак у співвідношенні 9:1:0,1): Rf=0,46 Приклад 2: (S)-5-Аміно-N-{3-[2-фтор-4-(4-метокси-2трифторметилфеніламіно)бензилкарбамоіл]тетрагідрофуран-3-іл}нікотинамід N H N H2N O O N H O F O N H CH3 CF3 20 2а) н-Бутиловий ефір (S)-3-[(5-амінопіридин-3-карбоніл)аміно]тетрагідрофуран-3-карбонової кислоти N N OH H2N O H N H2N CH3 O O O O 25 30 Аналогічно прикладу 1в 5-амінопіридин-3-карбонову кислоту (72,4 ммоля) піддавали взаємодії з н-бутиловим ефіром (S)-3-амінотетрагідрофуран-3-карбонової кислоти (72,4 ммоль). Таким шляхом отримали продукт з виходом 96 % від теорії. C15H21N3O4 (307,3) + Мас-спектр (ESI): [M+H] = 308; [M-H] = 306 Тонкошарова хроматограма (силікагель; етилацетату / етанол у співвідношенні 9:1): R f=0,58 2б) (S)-3-[(5-Амінопіридин-3-карбоніл)аміно]тетрагідрофуран-3-карбонова кислота N H N H2N N O O CH3 O H N H2N O OH O O O 22 UA 108765 C2 5 10 Аналогічно прикладу 1г н-бутиловий ефір (S)-3-[(5-амінопіридин-3карбоніл)аміно]тетрагідрофуран-3-карбонової кислоти (69,9 ммоля) обмиляли розчином їдкого натру. Таким шляхом отримали продукт з виходом 86 % від теорії. C11H13N3O4 (251,2) + Мас-спектр (ESI): [M+H] = 252 1 H-ЯМР (d6-ДМСО): δ = 2,33 (m, 2H); 3,82 (m, 2H); 5,48 (широкий s, 2H); 7,27 (s, 1H); 8,03 (s, 1H); 8,18 (s, 1H); 8,85 (s, 1H); 12,60 (широкий s, 1H) част./млн. 2в) (S)-5-Аміно-N-{3-[2-фтор-4-(4-метокси-2трифторметилфеніламіно)бензилкарбамоіл]тетрагідрофуран-3-іл}нікотинамід N N H N H2N H2N OH O H N O O O O N H F O N H O 15 20 CH3 CF3 Аналогічно прикладу 1д (S)-3-[(5-амінопіридин-3-карбоніл)аміно]тетрагідрофуран3-карбонову кислоту (0,55 ммоля) піддавали взаємодії з 2-фтор-4-(4-метокси-2трифторметилфеніламіно)бензиламіном (0,55 ммоля, з прикладу 1б). Таким шляхом отримали продукт з виходом 27 % від теорії. C26H25F4N5O4 (547,5) + Мас-спектр (ESI): [M+H] = 548; [M-H] = 546 РХВД: Rt=2,44 хв (метод 1) Приклад 3: (S)-5-Аміно-N-(3-{[3-фтор-5-(4-метокси-2-трифторметилфеніламіно)піридин-2ілметил]карбамоіл}тетрагідрофуран-3-іл)нікотинамід N H N H2N O N N H O O O F N H CH3 CF3 25 3а) трет-Бутиловий ефір (5-бром-3-фторпіридин-2-ілметил)карбамінової кислоти O N H2N O F 30 35 Br N N H F Br Розчин 2-амінометил-3-фтор-5-бромпіридину (185 мг, 0,77 ммоля) в 8 мл дихлорметану при охолодженні крижаною банею змішували з 0,32 мл триетиламіну і ди-трет-бутилдикарбонатом (167,2 мг, 0,77 ммоля) і потім суміш залишали перемішуватися на ніч при кімнатній температурі. Після стандартної переробки реакційної суміші отримали продукт з виходом 72 % від теорії. C11H14BrFN2O2 (305,14) + MS (ESI): [M+H] = 305/7 РХВД: Rt=2,31 хв (метод 1) 3б) трет-Бутиловий ефір [3-фтор-5-(4-метокси-2-трифторметилфеніламіно)піридин-2ілметил]карбамінової кислоти 23 UA 108765 C2 O O O O N N H F F 5 10 O N N H N H Br CH3 CF3 Аналогічно прикладу 1а трет-бутиловий ефір (5-бром-3-фторпіридин-2-ілметил)карбамінової кислоти (0,55 ммоля) піддавали взаємодії з 4-метокси-2-тріфторметіланіліном. Сирий продукт очищали хроматографією (колонка: Varian Pursuit XRS C18, 10 мкм, 41,4×250 мм; градієнт: ацетонітрил/вода/CF3COOH в співвідношенні 10:90:0,1 → 100:0:0,1). Таким шляхом отримали продукт з виходом 26 % від теорії. C19H21F4N3O3 (415,4) + MS (ESI): [M+H] = 416 РХВД: Rt=2,77 хв (метод 1) 3в) (6-Амінометил-5-фторпіридин-3-іл)-(4-метокси-2-трифторметилфеніл)амін O O O N N H F 15 20 N H CH3 F O N F CF3 N H N H N CH3 H2N CF3 O O O N N H O CF3 25 35 N H CH3 трет-Бутиловий ефір [3-фтор-5-(4-метокси-2-трифторметилфеніламіно)піридин-2ілметил]карбамінової кислоти (0,13 ммоля) протягом двох годин перемішували при 60° C в суміші з 2 мл напівконцентрованої соляної кислоти і 3 мл діоксану. Потім суміш упарювали досуха, після чого залишок розмішували з 3 мл толуолу і знову упарювали. Отриманий таким шляхом сирий продукт (89 % від теорії) без очищення використовували далі. C14H13F4N3O (315,3) + MS (ESI): [M+H] = 316 3г) (S)-5-Аміно-N-(3-{[3-фтор-5-(4-метокси-2-трифторметилфеніламіно)піридин-2ілметил]карбамоіл}тетрагідрофуран-3-іл)нікотинамід H2N 30 O N H2N F N H CH3 CF3 Аналогічно прикладу 1д (S)-3-[(5-амінопіридин-3-карбоніл)аміно]тетрагідрофуран3-карбонову кислоту (із прикладу 2б) піддавали взаємодії з (6-амінометил-5-фторпіридин-3-іл)(4-метокси-2-трифторметилфеніл)аміном. Таким шляхом отримали продукт з виходом 34 % від теорії. C25H24F4N6O4 (548,5) + MS (ESI): [M+H] = 549 РХВД: Rt=2,55 хв (метод 1) Приклад 4: (S)-5-Аміно-N-{3-[4-(4-метокси-2-трифторметилфеніламіно)бензилкарбамоіл]тетрагідрофуран-3-іл}нікотинамід 24 UA 108765 C2 N O H N H2N O N H O N H O CH3 CF3 4а) 4-(4-Метокси-2-трифторметилфеніламіно)бензонітрил N O N N H Br CF3 5 10 Аналогічно прикладу 1а 4-бромбензонітрил піддавали взаємодії з 2-трифторметил-4метоксіаніліном. Після хроматографічного очищення на силікагелі (петролейний ефір з 10-30 % етилацетату) отримали 4 - (4-метокси-2-тріфторметілфеніламіно) бензонітрил з виходом 60,5 % від теорії. C15H11F3N2O (292,3) + Мас-спектр (ESI): [M+H] = 293; [M-H] = 291 4б) (4-Амінометилфеніл)-(4-метокси-2-трифторметилфеніл)амін N O N H N H O N H N H N CH3 H2N CF3 O O N H O CF3 O 25 35 CH3 3,7 г (12,7 ммоля) 4-(4-метокси-2-трифторметилфеніламіно) бензонітрилу при кімнатній температурі гідрували в 7н. розчині аміаку в метанолі (100 мл) у присутності нікелю Ренея. Після відфільтровування каталізатора і відгону розчинника отриманий таким шляхом сирий продукт без очищення використовували в наступній реакції. C15H15F3N2O (296,3) 4в) (S)-5-Аміно-N-{3-[4-(4-метокси-2трифторметилфеніламіно)бензилкарбамоіл]тетрагідрофуран-3-іл}нікотинамід H2N 30 O H2N CH3 CF3 15 20 CH3 N H CH3 CF3 Аналогічно прикладу 1д (S)-3-[(5-амінопіридин-3-карбоніл)аміно]тетрагідрофуран-3карбонову кислоту (1,00 ммоль) піддавали взаємодії з (4-амінометилфеніл)-(4-метокси-2трифторметилфеніл)аміном (1,00 ммоль, із прикладу 4б). Таким шляхом отримали продукт з виходом 32 % від теорії. C26H26F3N5O4 (529,5) + Мас-спектр (ESI): [M+H] = 530; [M-H] = 528 РХВД: Rt=0,842 хв (метод 4) Тонкошарова хроматограма (силікагель; дихлорметан / етанол у співвідношенні 9:1+1 % NH4OH): Rf=0,25 25 UA 108765 C2 Приклад 5: (S)-5-Аміно-N-(3-{[5-(4-метокси-2-трифторметилфеніламіно)піридин-2ілметил]карбамоіл}тетрагідрофуран-3-іл)нікотинамід N H N H2N O N N H O O N H O CH3 CF3 5 5а) 5-(4-Метокси-2-трифторметилфеніламіно)піридин-2-карбонітрил N N N N O N H Br 10 15 CF3 Аналогічно прикладу 1а 5-бромпіридин-2-карбонітрил піддавали взаємодії з 2трифторметил-4-метоксіаніліном. Після хроматографічного очищення на силікагелі (петролейний ефір з 10-30 % етилацетату) отримали 4 - (4-метокси-2-тріфторметілфеніл ¬ аміно) бензонітрил з виходом 97,4 % від теорії. C14H10F3N3O (293,2) + Мас-спектр (ESI): [M+H] = 294; [M-H] = 292 1 H-ЯМР (d6-ДМСО): δ = 3,87 (s, 3H); 6,88 (dd, 1H); 7,31 (m, 2H); 7,47 (d, 1H); (7,67 (d, 1H); 8,11 (s, 1H); 8,62 (s, 1H) част./млн. 5б) (6-Амінометилпіридин-3-іл)-(4-метокси-2-трифторметилфеніл)амін N N O N H 20 25 CH3 N H2N CH3 O N H CH3 CF3 CF3 Аналогічно прикладу 4б 5-(4-метокси-2-трифторметилфеніламіно)піридин-2-карбонітрил (1,71 ммоля) при кімнатній температурі гідрували в 7н. розчині аміаку в метанолі (30 мл) у присутності нікелю Ренея. Після відфільтровування каталізатора і відгону розчинника отриманий таким шляхом сирий продукт без очищення використовували в наступній реакції. C14H14F3N3O (297,3) Тонкошарова хроматограма (силікагель; дихлорметан / етанол у співвідношенні 9:1): Rf=0,11 5в) н-Бутиловий ефір (S)-3-[(5-трет-бутоксикарбоніламінопіридин-3карбоніл)аміно]тетрагідрофуран-3-карбонової кислоти 30 N O O 35 N H N O OH O O N H H N O O CH3 O O Суспензію 5-трет-бутоксикарбоніламінопіридин-3-карбонової кислоти (2,5 ммоль) в 20 мл тетрагідрофурану змішували з N, N-карбодіімідазолом (2,75 ммоль) і перемішували протягом 15 хв при кімнатній температурі. Далі додавали розчин н-бутилового ефіру (S)-3амінотетрагідрофуран-3-карбонової кислоти (2,5 ммоль) у 4 мл тетрагідрофурану і реакційну 26 UA 108765 C2 5 суміш залишали перемішуватися на ніч. Після цього відганяли розчинник і отриманий таким шляхом сирий продукт очищали хроматографією (силікагель; дихлорметан з 1-25 % етанолу). Вихід: 31 % від теорії C20H29N3O6 (407,5) + Мас-спектр (ESI): [M+H] = 408; [M-H] = 406 5г) (S)-3-[(5-трет-Бутоксикарбоніламінопіридин-3-карбоніл)аміно]тетрагідрофуран3-карбонова кислота N O O H N N H N O O O CH3 O H N N H O OH O O O O 10 15 20 Розчин н-бутилового ефіру (S)-3-[(5-трет-бутоксикарбоніламінопіридин-3карбоніл)аміно]тетрагідрофуран-3-карбонової кислоти (29,7 ммоля) в 150 мл метанолу змішували з 60 мл 1н. розчину їдкого натру і перемішували протягом трьох годин при кімнатній температурі. Потім метанол відганяли, після чого розчин промивали 50 мл третбутилметилового ефіру і далі значення pH встановлювали на 3 додаванням 4н. соляної кислоти. Що випав після цього в осад продукт відфільтровували і без очищення використовували в наступній реакції. Вихід: 94 % від теорії C16H21N3O6 (351,4) + Мас-спектр (ESI): [M+H] = 352; [M-H] = 350 5д) трет-Бутиловий ефір (S)-[5-(3-{[5-(4-метокси-2-трифторметилфеніламіно)піридин-2ілметил]карбамоіл}тетрагідрофуран-3-ілкарбамоіл)піридин-3-іл]карбамінової кислоти O O H N N H N O N H N O O N H OH O O O N N H O N H O O CH3 CF3 25 30 Аналогічно прикладу 1д (S)-3-[(5-трет-бутоксикарбоніламінопіридин-3карбоніл)аміно]тетрагідрофуран-3-карбонову кислоту (продукт з прикладу 5г, 1,7 ммоль) піддавали взаємодії з (продукт із прикладу 5б, 1,7 ммоль). Отриманий продукт очищали хроматографією (силікагель, дихлорметан з 0-10 % метанолу). Вихід: 69 % від теорії C30H33F3N6O6 (630,6) Тонкошарова хроматограма (силікагель; дихлорметан / етанол у співвідношенні 9:1): R f=0,46 5е) (S)-5-Аміно-N-(3-{[5-(4-метокси-2-трифторметилфеніламіно)піридин-2ілметил]карбамоіл}тетрагідрофуран-3-іл)нікотинамід 35 N 5д H N H2N O N H O O 40 N O N H CH3 CF3 трет-Бутиловий ефір (S)-[5-(3-{[5-(4-метокси-2-трифторметилфеніламіно)піридин-2ілметил]карбамоіл}тетрагідрофуран-3-ілкарбамоіл)піридин-3-іл]карбамінової кислоти (продукт із прикладу 5д, 1,2 ммоль) протягом двох годин перемішували при кімнатній температурі з 4н. розчином HCl в діоксані (20 мл). Після цього суміш упарювали досуха, залишок розтирали з приблизно 20 мл діетилового ефіру і тверду речовину відокремлювали вакуум-фільтрацією. Вихід: 82 % від теорії 27 UA 108765 C2 5 C25H25F3N6O4 (530,5) + Мас-спектр (ESI): [M+H] = 531; [M-H] = 529 РХВД: Rt=1,014 хв (метод 3) Приклад 6: (S)-5-Аміно-N-(3-{[3-хлор-5-(4-метокси-2-трифторметилфеніламіно)піридин-2ілметил]карбамоіл}тетрагідрофуран-3-іл)нікотинамід N O H N H2N N N H O O O Cl N H CH3 CF3 6а) 3-Хлор-5-(4-метокси-2-трифторметилфеніламіно)піридин-2-карбонітрил 10 N N N O N Cl Cl 15 20 N O Cl 30 CF3 5-Бром-3-хлорпіридин-2-карбонітрил (2,3 ммоль) аналогічно прикладу 1а піддавали взаємодії з 4 метокси-2-тріфтораніліном (2,3 ммоль). Після хроматографічного очищення на силікагелі (петролейний ефір з 15-30 % етилацетату) отримали продукт з виходом 27 % від теорії. C14H9ClF3N3O (327,7) + Мас-спектр (ESI): [M+H] = 328; [M-H] = 326 РХВД: Rt=1,558 хв (метод 2) 6б) (6-Амінометил-5-хлорпіридин-3-іл)-(4-метокси-2-трифторметилфеніл)амін N 25 N H Br CH3 N H2N CH3 Cl N H O N H CF3 CH3 CF3 Розчин 3-хлор-5-(4-метокси-2-трифторметилфеніламіно)піридин-2-карбонітрилу (0,64 ммоля) в 10 мл етанолу і 0,1 мл соляної кислоти (37 %) змішували з 30 мг Pd на вугіллі (10 %) і гідрували при перемішуванні і при кімнатній температурі. Потім каталізатор відфільтровували і розчин упарювали. Отриманий таким шляхом продукт без очищення використовували в наступній реакції. Вихід: 99 % від теорії C14H13ClF3N3O (331,7) РХВД: Rt=1,167 хв (метод 2) 6в) (S)-5-Аміно-N-(3-{[3-хлор-5-(4-метокси-2-трифторметилфеніламіно)піридин-2ілметил]карбамоіл}тетрагідрофуран-3-іл)нікотинамід N N H2N Cl O N H CH3 H N H2N O O O CF3 35 28 N N H Cl O N H CF3 CH3