Похідні n-гетероарилпіридинсульфонаміду, фармацевтична композиція, спосіб одержання та спосіб протидії впливам ендотеліну

1 ПОХІДНІ N-гетероарилпіридинсульфонаміду формули І SO,NH Аг w x 1 — 'ZY /= у* де один з А1, А2, А3 і А4 означає азот, а ІНШІ З А1, А2, А і А4 означають СН, Аг означає фенільну групу, що або не заміщена, або містить 1, 2 або З замісники, що незалежно вибрані з групи, що включає (1-6С)алкіл, амшо(1-6С)алкіл, пдрокси(16С)алкіл, І\І-[(1-4С)алкіл]аміно(1-6С)алкіл, N,N[ди(1 -4С)алкіл]амшо-(1 -6С)алкіл, карбокси(1 6С)алкіл, (1-6С)алкоксикарбоніл(1-6С)алкіл, (16С)алкілкарбонілокси(1-6С)алкіл, карбамоіл(16С)алкіл, І\І-(1-6С)алкілкарбамоіл(1-6С)алкіл, ди-N(1 -6С)алкілкарбамоіл(1 -6С)алкіл, N-(1 6С)алкілкарбамоілокси(1-6С)алкіл, карбокси(16С)алкокси, карбокси(1-6С)алкілтю, (16С)алкоксикарбоніл(1-6С)алкокси, (16С)алкоксикарбоніл(1-6С)алкілтю, карбамоіл(16С)алкокси, (1-6С)алкілкарбамоіл(1-6С)алкокси, ди(1-6С)алкілкарбамоіл(1-6С)алкокси, карбамоіл(1 -6С)алкілтю, (1 -6С)алкілкарбамоіл(1 6С)алкілтю, ди(1-6С)алкілкарбамоіл(1-6С)алкілтю, (2-6С)алкеніл, карбокси(2-6С)алкеніл, (26С)алкшіл, карбокси(2-6С)алкшіл, галоген(2 6С)алкіл, трифторметил, трихлорметил, трибромметил, (1-6С)алкокси, пдрокси(1-6С)алкокси, дигалоген(1-6С)алкокси, тригалоген(1-6С)алкокси, (26С)алкенілокси(1-6С)алкіл, (2-6С)алкенілокси, (14С)алкокси(1-6С)алкіл, (1-6С)алкоксикарбоніл(16С)алкокси(1-6С)алкіл, карбокси(1-6С)алкокси(16С)алкіл, пдрокси(1-6С)алкокси(1-6С)алкіл, (14С)алкілтю(1-6С)алкіл, (1-4С)алкілсульфшіл(16С)алкіл, (1-4С)алкілсульфоніл(1-6С)алкіл, (14С)алкілендюкси, (З-бС)циклоалкіл, (38С)циклоалкіл(1-6С)алкіл, феніл, феніл(16С)алкіл, фенокси, феніл(1-6С)алкокси, піридил(16С)алкокси(1-6С)алкіл, галоген, гідрокси, меркапто, ціано, нітро, карбокси, (1-6С)алкоксикарбоніл, (2-6С)алкенілоксикарбоніл, фенілоксикарбоніл, феніл(1-6С)алкоксикарбоніл, (1-6С)алканоіл, бензоїл, (1 -6С)алкілтю, (1 -6С)алкілсульфшіл, (1 6С)алкілсульфоніл, фенілтю, фенілсульфініл, фенілсульфоніл, (1-6С)алканоіламшо, трифторацетил, трифторацетамідо, N-[(14С)алкіл]трифторацетамідо, бензамідо, N-[(14С)алкіл]бензамідо, карбамоїл, (1 4С)алкілкарбамоіл, ди(1-4С)алкілкарбамоіл, фенілкарбамоїл, сульфамоїл, N-(1 4С)алкілсульфамоіл, г\І,І\І-ди(14С)алкілсульфамоіл, N-фенілсульфамоіл, (16С)алкансульфонамідо, бензолсульфонамідо, уреідо, 3-(1-6С)алкілуреідо, 3-фенілуреідо, тюуреідо, 3-(1-6С)алкілтюуреідо, 3-фенілтюуреідо, п'ятичленний гетероцикліл, що містить 1, 2, 3 або 4 гетероатоми, що незалежно вибрані з азоту, кисню і сірки, шестичленний гетероцикліл, що містить 1, 2 або 3 гетероатоми, що незалежно вибрані з азоту, кисню і сірки і групи -NRaRb, в якій Ra і Rb незалежно вибрані з водню, (1-6С)алкілу, феніл(14С)алкілу і (1 -6С)алкілу, що несе карбокси, (1 6С)алкокси карбонілу, карбамоілу, (16С)алкілкарбамоілу або ди(1-6С)алкілкарбамоілу, або група -NRaRb утворює цикл, вибраний з 1піролідинілу, 2-оксо-1-піролідинілу, 1-піперидинілу, 2-оксо-1-піперидинілу, циклів морфоліно або тіаморфоліно, В1 означає необов'язковий замісник на вуглецевому атомі групи А1, А2, А3 і А4, що вибраний з (14С)алкілу, галогену і (1-4С)алкокси, m дорівнює 0, 1, 2 або З, О 00 ю 58494 цикл, що містить W, X, Y і Z і що має замісник R1, вибраний з (а) циклу, в якому W означає азот, X означає СН, Y означає азот, і Z означає CRy, де Ry означає водень, галоген, (1-4С)алкіл, (1-4С)алкокси або трифторметокси, а замісник R1 означає водень, галоген, (1-4С)алкіл, метокси, етокси, трифторметил або етиніл, (б) циклу, в якому W означає CRZ, де Rz означає водень, галоген, (1-4С)алкіл, (1-4С)алкокси або трифторметокси, X означає азот, Y означає азот, і Z означає СН, а замісник R1 означає галоген, (14С)алкіл, метокси, етокси, трифторметил або етиніл і (в) циклу, в якому W і X обидва означають азот, Y означає СН, і Z означає CRX, в якому Rx означає водень, галоген, (1-4С)алкіл, (1-4С)алкокси або трифторметокси, а замісник R1 означає галоген, (1-4С)алкіл, метокси, етокси, трифторметил або етиніл, і де будь-який з зазначених фенільних, бензольних або гетероциклічних фрагментів замісника на Аг може бути незаміщений або може мати один або два замісники, що незалежно вибрані з групи, що включає (1-4С)алкіл, (1-4С)алкокси, галоген, ціано, карбокси або трифторметил, або його N-оксид, або його фармацевтично прийнятна сіль, або пролікарська форма 2 Сполука по п 1, в якому Аг означає фенільну групу, що або не заміщена, або містить 1, 2 або З замісники, що незалежно вибрані з групи, що включає метил, етил, пропіл, ізопропіл, ізобутил, трет-бутил і втор-бутил, амінометил, 2-аміноетил, гідрокси метил, 1-пдроксіетил, 2-пдроксіетил, 3пдрокси-2-метил пропіл, 1-гід рокси-2-метил пропіл, метиламшометил, 2-(метиламшо)етил, диметиламінометил, 2-(диметиламшо)етил, карбоксиметил, 1-карбоксіетил, 2-карбоксіетил, 2-карбоксипропіл, 2-карбокси-2-метилпропіл, метоксикарбонілметил, етоксикарбонілметил, 1-(метоксикарбоніл)етил, 2(метоксикарбоніл)етил, 1-(етоксикарбоніл)етил, 2(етоксикарбоніл)етил, 2-(метоксикарбоніл)пропіл, 2-(етоксикарбоніл)пропіл, 2-метоксикарбоніл-2метил пропіл, 2-пропоксикарбоніл-2-метил пропіл, ацетоксиметил, пропілкарбонілоксиметил, півалоїлоксиметил, 3-а цето кс и-2-метил пропіл, 2-метил3-півалоілоксипропіл, карбоксиметокси, 1карбоксиетокси, 2-карбоксиетокси, 2карбоксипропокси, карбоксиметилтю, 1карбоксиетилтю, 2-карбоксиетилтю, 2карбоксипропілтю, метоксикарбонілметокси, етоксикарбонілметокси, 1-(метоксикарбоніл)етокси, 1(етоксикарбоніл)етокси, 2(метоксикарбоніл)етокси, 2(етоксикарбоніл)етокси, 2(метоксикарбоніл)пропокси, 2(етоксикарбоніл)пропокси, (метоксикарбоніл)метилтю, етоксикарбонілметилтю, 1(метоксикарбоніл)етилтю, 1(етоксикарбоніл)етилтю, 2(метоксикарбоніл)етилтю, 2(етоксикарбоніл)етилтю, 2(метоксикарбоніл)пропілтю, 2(етоксикарбоніл)пропілтю, ВІНІЛ, аліл, 1-пропеніл, 2-бутеніл, карбамоїлметил, 1-карбамоілетил, 2карбамоілетил, 2-карбамоіл пропіл, (Nметилкарбамоіл)метил, (І\І-етилкарбамоіл)метил, 1-(|\|-метилкарбамоіл)етил, 2-(Nметилкарбамоіл)етил, 1-(І\І-етилкарбамоіл)етил, 2(|\|-етилкарбамоіл)етил, 2-(Nметилкарбамоіл)пропіл, 2-(Nетилкарбамоіл)пропіл, (N,Nдиметилкарбамоіл)метил, (N,Nдіетилкарбамоіл)метил, 1-(N,Nдиметилкарбамоіл)етил, 2-(N,Nдиметилкарбамоіл)етил, 1-(N,Nдіетилкарбамоіл)етил, 2-(N,Nдіетилкарбамоіл)етил, 2-(N,Nдиметилкарбамоіл)пропіл, 2-(N,Nдіетилкарбамоіл)пропіл, Nметилкарбамоілоксиметил, Nетилкарбамоілоксиметил, Nпропілкарбамоілоксиметил, Nбутилкарбамоілоксиметил, 2-метил-Ыетилкарбамоілоксиетил, 2-метил-ІЧпропілкарбамоілоксіетил, 2-метил-Ыбутилкарбамоілоксіетил, 2-метил-3-(ІЧпропілкарбамоілокси)пропіл, 2-метил-3-(Ыбутилкарбамоілокси)пропіл, карбамоілметокси, 1карбамоілетокси, 2-карбамоілетокси, 2карбамоілпропокси, (І\І-метилкарбамоіл)метокси, (М-етилкарбамоіл)метокси, 1-(Nметилкарбамоіл)етокси, 2-(Nметилкарбамоіл)етокси, 1-(Nетилкарбамоіл)етокси, 2-(М-етилкарбамоіл)етокси, 2-(М-метилкарбамоіл)пропокси, 2-(Nетилкарбамоіл)пропокси, (N,Nдиметилкарбамоіл)метокси, (N,Nдіетилкарбамоіл)метокси, 1-(N,Nдиметилкарбамоіл)етокси, 2-(N,Nдиметилкарбамоіл)етокси, 1-(N,Nдіетилкарбамоіл)етокси, 2-(N,Nдіетилкарбамоіл)етокси, 2-(N,Nдиметилкарбамоіл)пропокси, 2-(N,Nдіетилкарбамоіл)пропокси, карбамоїлметилтю, 1карбамоілетилтю, 2-карбамоілетилтю, 2карбамоілпропілтю, (М-метилкарбамоіл)метилтю, (|\|-етилкарбамоіл)метилтю, (Nетилкарбамоіл)метилтю, 1-(Nметилкарбамоіл)етилтю, 2-(Nметилкарбамоіл)етилтю, 1 -(Nетилкарбамоіл)етилтю, 2-(Nетилкарбамоіл)етилтю, 2-(Nметилкарбамоіл)пропілтю, 2-(Nетилкарбамоіл)пропілтю, (N,Nдиметилкарбамоіл)метилтю, (N,Nдіетилкарбамоіл)метилтю, 1-(N,Nдиметилкарбамоіл)етилтю, 2-(N,Nдиметилкарбамоіл)етилтю, 1-(N,Nдіетилкарбамоіл)етилтю, 2-(N,Nдіетилкарбамоіл)етилтю, 2-(N,Nдиметилкарбамоіл)пропілтю, 2-(N,Nдіетилкарбамоіл)пропілтю, 2-карбоксиетеніл, 3карбокси-1-пропеніл, 4-карбокси-2-бутеніл, карбоксиетиніл, З-карбокси-1-пропініл, 4-карбокси-2бутиніл, етиніл, 1-пропшіл, 2-пропініл, 1-бутиніл, 2хлоретил, 2-брометил, 2-фторетил, дихлорметил, дифторметил, 2,2,2-трифторетил, пентафторетил, трифторметил, трихлорметил, трибромметил, метокси, етокси, пропокси, ізопропокси, бутокси, пдроксиметокси, 1-пдроксиетокси, 2-пдроксиетокси, 2-пд рокси-2-метил пропокси, 2-пдрокси-1,1диметилетокси, дифторметокси, трифторметокси, 58494 2,2,2-трифторетокси, 3,3,3-трифторпропокси, пентафторетокси, алілоксиметил, (2-метил-2пропенілокси)метил, (З-метил-3бутенілокси)метил, вінілокси, алілокси, 1пропенілокси, 2-бутенілокси, метоксиметил, етоксиметил, 1-метоксиетил, 2-метоксиетил, 2етоксиетил, 3-метоксипропіл, (1-метоксикарбоніл1-метил)етоксиметил, (1-етоксикарбоніл-1метил)етоксиметил, метоксикарбоніл метоксиметил, етоксикарбоніл метоксиметил, (1метоксикарбонілетокси)метил, (1етоксикарбонілетокси)метил, карбоксиметоксиметил, (1-карбокси-1-метил)етоксиметил, (1карбоксиетокси)метил, (1-метил-2пдроксиетокси)метил, (1,1-диметил-2пдроксиетокси)метил, (2-пдроксиетокси)метил, метилтюметил, 1-метилтюетил, 2-метилтюетил, 2метилтюпроп-2-іл, етилтюметил, 1-етилтюетил, 2етилтюетил, 2-етилтюпроп-2-іл, метилсульфінілметил, 1-метилсульфінілетил, 2(метилсульфшіл)етил, 2-(метилсульфініл)проп-2іл, етилсульфінілметил, 1-(етилсульфшіл)етил, 2(етилсульфшіл)етил, 2-(етилсульфшіл)проп-2-іл, метилсульфонілметил, 1-(метилсульфоніл)етил, 2(метилсульфоніл)етил, 2-(метилсульфоніл)проп-2іл, етилсульфонілметил, 1-(етилсульфоніл)етил, 2(етилсульфоніл)етил, 2-(етилсульфоніл)проп-2-іл, метилендюкси, етилендюкси, ізопропілідендюкси, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклопропіл метил, циклоп рот л етил, циклобутил метил, циклопентилметил, феніл, бензил, 1-фенілетил, 2фенілетил, фенокси, бензилокси, 1-фенілетокси, 2-фенілетокси, 2-фенілпропокси, 3-фенілпропокси, пірид ил метоксиметил, (2-тридилетокси)метил, 2(піридилметокси)етил, фтор, хлор, бром, йод, гідрокси, меркапто, ціано, нітро, карбокси, метоксикарбоніл, етоксикарбоніл, пропоксикарбоніл, алілоксикарбоніл, 2-метил-2-пропенілоксикарбоніл, 3метил-3-бутенілоксикарбоніл, фенілоксикарбоніл, бензилоксикарбоніл, 1-фенілетоксикарбоніл, 2фенілетоксикарбоніл, форміл, ацетил, пропюніл, бутирил, ізобутирил, бензоїл, метилтю, етилтю, метилсульфініл, етилсульфініл, метилсульфоніл, етилсульфоніл, фенілтю, фенілсульфініл, фенілсульфоніл, формамідо, ацетамідо, пропюнамідо, трифторацетил, трифторацетамідо, Nметилтрифторацетамід, N-етилтрифторацетамід, бензамідо, N-метилбензамідо, N-етилбензамідо, карбамоїл, N-метилкарбамоіл, N-етилкарбамоіл, N.N-диметилкарбамоіл, N.N-діетилкарбамоіл, феніл карбамоїл, сульфамоїл, N-метилсульфамоіл, N-етилсульфамоіл, N.N-диметилсульфамоіл, N,Nдіетилсульфамоїл, N-фенілсульфамоіл, метансульфонамідо, етансульфонамідо, бензолсульфонамідо, уреідо, 3-метилуреідо, 3-етилуреідо, 3пропілуреідо, 3-фенілуреідо, тюуреідо, 3метилтюуреідо, 3-етилтюуреідо, 3пропілтюуреідо, 3-фенілтюуреідо, піроліл, фурил, ТІЄНІЛ, імідазоліл, піразоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, тіазоліл, ізотіазоліл, 1,2,3-триазоліл, 1,2,4триазоліл, 1,3,4-триазоліл, 1,2,4-оксадіазоліл, 1,3,4-оксадіазоліл, фуразаніл, 1,2,4-тіадіазоліл, 1,3,4-тіадіазоліл, тетразоліл, піридил, піримідиніл, піразиніл, піридазиніл, триазиніл і піраніл, і група NRaRb, де Ra і Rb незалежно вибрані з групи, яка включає водень, метил, етил, пропіл, ізопропіл, карбоксиметил, 1-(карбокси)етил, 2(карбокси)етил, 2-(карбокси)пропіл, метоксикарбоніл метил, 1-(метоксикарбоніл)етил, 2(метоксикарбоніл)етил, 1-(етоксикарбоніл)етил, 2(етоксикарбоніл)етил, 2-(метоксикарбоніл)пропіл, 2-(етоксикарбоніл)пропіл, карбамоїл метил, 1карбамоілетил, 2-карбамоілетил, 2карбамоїл пропіл, (І\І-метилкарбамоіл)метил, (Nетилкарбамоіл)метил, 1-(І\І-метилкарбамоіл)етил, 2-(І\І-метилкарбамоіл)етил, 1-(Nетилкарбамоіл)етил, 2-(М-етилкарбамоіл)етил, 2(М-метилкарбамоіл)пропіл, 2-(Nетилкарбамоіл)пропіл, (N,Nдиметилкарбамоіл)метил, (N,Nдіетилкарбамоіл)метил, 1-(N,Nдиметилкарбамоіл)етил, 2-(N,Nдиметилкарбамоіл)етил, 1-(N,Nдіетилкарбамоіл)етил, 2-(N,Nдіетилкарбамоіл)етил, 2-(N,Nдиметилкарбамоіл)пропіл, 2-(N,Nдіетилкарбамоіл)пропіл, бензил, 1-фенілетил, 2фенілетил або група -NRaRb утворює цикл 1 піролідиніл, 2-оксо-1-піролідиніл, 1-піперидиніл, 2оксо-1 -піперидиніл, морфоліно або тіаморфоліно, В означає необов'язковий замісник на вуглецевому атомі А1, А2, А3 і А4, вибраний з метилу, етилу, метокси, етокси, фтору, хлору, брому і йоду, m дорівнює 0, 1, 2 або 3, цикл, що містить W, X, Y і Z і несе R1, вибраний з (а) циклу, в якому W означає азот, X означає СН, Y означає азот, і Z означає CRy, де Ry є воднем, фтором, хлором, бромом, йодом, метилом, етилом, пропілом, метокси, етокси, пропокси або трифторметокси, і замісник R1 означає водень, хлор, бром, йод, метил, етил, метокси, етокси, трифторметил або етиніл, (б) циклу, в якому W означає CRZ, де Rz є воднем, фтором, хлором, бромом, йодом, метилом, етилом, метокси, етокси або трифторметокси, X означає азот, Y означає азот, і Z означає СН, і замісник R1 означає хлор, бром, йод, метил, етил, метокси, етокси, трифторметил або етиніл, і (в) циклу, в якому W і X обидва означають азот, Y означає СН, і Z означає CRX, в якому Rx означає водень, фтор, хлор, бром, йод, метил, етил, метокси, етокси або трифторметокси, і замісник R1 означає хлор, бром, йод, метил, етил, метокси, етокси, трифторметил або етиніл, і де будь-який з зазначених фенільних, бензольних або гетероциклічних фрагментів замісника групи Аг може бути незаміщеним або мати один або два замісники, що незалежно вибрані з групи, що включає метил, етил, метокси, етокси, фтор, хлор, бром, йод, ціано, карбокси і трифторметил, або його N-оксид, або його фармацевтично прийнятна сіль, або пролікарська форма З Сполука по п 1 або м N-оксид, або фармацевтично прийнятна сіль, або пролікарська форма, як зазначено вище, але за винятком сполук, їх Nоксидів і фармацевтично прийнятних солей, в яких Аг містить (1-6С)алкілкарбонілокси(1-6С)алкіл, N(1 -6С)алкілкарбамоілокси(1 -6С)алкіл, пдрокси(1 6С)алкокси, (2-6С)алкенілокси(1-6С)алкіл, (16С)алкоксикарбоніл(1-6С)алкокси(1-6С)алкіл, карбокси(1-6С)алкокси(1-6С)алкіл, пдрокси(16С)алкокси(1-6С)алкіл, піридил(1-6С)алкокси(1 58494 6С)алкіл, заміщений або незаміщений п'ятичленний гетероцикліл, що містить 1, 2, 3 або 4 гетероатоми, що незалежно вибрані з азоту, кисню і сірки, заміщений або незаміщений шестичленний гетероцикліл, що містить 1, 2 або 3 гетероатоми, що незалежно вибрані з азоту, кисню і сірки або циклів морфоліно або тіаморфоліно, а також за винятком сполук і їх N-оксидів і фармацевтично прийнятних солей і пролікарських форм, в яких фенільна або бензильна група замісника на Аг містить карбоксигрупу 4 Сполука по п 1, в якій група Аг означає феніл, заміщений у пара-положенні замісником, що вибраний із групи, що включає (1 -4С)алкіл, (1 4С)алкокси, (1-4С)алкілтю, N,N-flH(14С)алкіламшо, карбокси(1-4С)алкіл, карбокси(14С)алкокси, галоген, (2-4С)алкеніл, пдрокси(14С)алкіл, (2-4С)алканоіламшо, (2-4С)алканоіл, N(1-4С)алкіламшо, (1-4С)алкоксикарбоніл, (14С)алкокси(1-4С)алкіл 5 Сполука по п 1, в якій група Аг означає феніл, заміщений у пара-положенні замісником, що вибраний із групи, що включає піридил, піримідиніл, оксадіазоліл, З-метил-ізоксазол-5-іл, 3-метил1,2,4-оксадіазол-5-іл, 5-метил-1,2,4-оксадіазол-Зіл, піридил(1-4С)алкокси(1-4С)алкіл, (24С)алкенілокси(1-4С)алкіл, (14С)алкоксикарбоніл(1-4С)алкокси(1-2С)алкіл, карбокси(1-4С)алкокси(1-2С)алкіл, пдрокси(14С)алкокси(1-2С)-алкіл, феніл (1-4С)алкокси, пдрокси(1-4С)алкокси(1-4С)алкіл, карбокси(14С)алкіл, карбокси(2-4С)алкеніл, (14С)алкоксикарбоніл(1-4С)алкіл, (14С)алкілкарбонілокси(1-4С)алкіл, N-(14С)алкілкарбамоілокси(1-4С)алкіл, (36С)циклоалкіл(1-4С)алкіл, карбокси(1-4С)алкокси і пдрокси(1-4С)алкокси 6 Сполука по п 3, де група Аг означає феніл, заміщений у пара-положенні замісником, вибраним із групи, що включає (1-4С)алкіл, (1-4С)алкокси, (14С)алкілтю, г\І,г\І-ди(1-4С)алкіламшо і карбокси(14С)алкіл 7 ПОХІДНІ N-гетероарилпіридинсульфонаміду фо рмули Ar ^ = Y | t | де В , m, Аг , W, X, Y, Z і R1 приймають будь-які з зазначених у пп 1-6 значень, або його фармацевтично прийнятна сіль 8 Сполука по п 7, в якому цикл, що містить W, X, Y і Z і що має замісник R1, означає цикл, де W означає азот, X означає СН, Y означає азот, і Z означає CRy, де Ry є воднем, галогеном, (1-4С)алкілом (1-4)алкокси або трифторметокси, а замісник R означає водень, галоген, (1-4С)алкіл, метокси, етокси, трифторметил або етиніл 9 Сполука по п 8, де m дорівнює нулю, Аг означає феніл, що несе пара-замісник, що вибраний із групи, що включає (1-4С)алкіл, пдрокси(1-4С)алкіл, (2-6С)алкеніл, 3-піридил, 2-піримідиніл, 1,3,4оксадіазоліл, 1,2,4-оксадіазоліл, пдрокси(14С)алкокси(1-2С)алкіл, пдрокси(1-4С)алкокси, (1 8 4С)-алкілкарбонілокси(1-4С)алкіл, карбокси(14С)алкіл, (2-4С)алканоіл, (3-6С)циклоалкіл(12С)алкіл і (1-4С)алкоксикарбоніл(1-4С)алкіл, в якому Ry означає метокси, a R1 означає метил, хлор або бром 10 Сполука формули І, яку вибрано з групи, що включає 2-(4-ізобутилфеніл)-г\І-(3-метокси-5-метилпіразин2-іл)піридин-3-сульфонамід, І\І-(5-хлор-3-метоксипіразин-2-іл)-2-(4ізобутилфеніл)піридин-3-сульфонамід, 2-[4-(1-карбоксиетокси)феніл]-І\І-(3-метокси-5метилпіразин-2-іл)піридин-3-сульфонамід, 2-(4-етилфеніл)-І\І-(3-метокси-5-метилпіразин-2іл)піридин-3-сульфонамід, 2-(4-трет-бутилфеніл)-г\І-(3-метокси-5метилпіразин-2-іл)піридин-3-сульфонамід, 2-[4-(3-пдрокси-2-метилпропіл)феніл]-І\І-(3метокси-5-метилпіразин-2-іл)піридин-3сульфонамід, 2-(4-ацетилфеніл)-І\І-(3-метокси-5-метилпіразин-2іл)піридин-3-сульфонамід, 2-[4-(1-пдроксиетил)феніл]-І\І-(3-метокси-5метилпіразин-2-іл)піридин-3-сульфонамід, 2-(4-алілфеніл]-І\І-(3-метокси-5-метилпіразин-2іл)піридин-3-сульфонамід, і 2-[4-(2-пдрокси-2-метилпропіл)феніл)-І\І-(3метокси-5-метилпіразин-2-іл)піридин-3сульфонамід, або и фармацевтично прийнятні солі 11 Сполука формули І, яку вибрано з групи, що включає І\І-(3-метокси-5-метилпіразин-2-іл)-2-(4-[3піридил]феніл)піридин-3-сульфонамід, І\І-(3-метокси-5-метилпіразин-2-іл)-2-(4-[2піридил]феніл)піридин-3-сульфонамід, М-(3-метокси-5-метилпіразин-2-іл)-2-(4-[1,3,4оксадіазол-2-іл]феніл)піридин-3-сульфонамід, М-(3-метокси-5-метилпіразин-2-іл)-2-(4-[1,2,4оксадіазол-3-іл]феніл)піридин-3-сульфонамід, М-(3-метокси-5-метилпіразин-2-іл)-2-(4-[піримідин2-іл]феніл)піридин-3-сульфонамід, 2-{4-[(2-пдроксіетокси)метил]феніл}-І\І-(3-метокси5-метилпіразин-2-іл)піридин-3-сульфонамід, 2-[4-(2-пдроксіетокси)феніл]-М-(3-метокси-5метилпіразин-2-іл)піридин-3-сульфонамід, 2-[4-(3-ацетокси-2-метилпропіл)феніл]-М-(3метокси-5-метилпіразин-2-іл)піридин-3сульфонамід, 2-[4-(2-карбоксипропіл)феніл]-М-(3-метокси-5метилпіразин-2-іл)піридин-3-сульфонамід, 2-[4-(2-метилпропаноіл)феніл]-М-(3-метокси-5метилпіразин-2-іл)піридин-3-сульфонамід, 2-[4-(2-карбокси-2-метилпропіл)феніл]-М-(3метокси-5-метилпіразин-2-іл)піридин-3сульфонамід, 2-(4-циклопропілметилфеніл)-М-(3-метокси-5метилпіразин-2-іл)піридин-3-сульфонамід і 2-[4-(2-пропоксикарбоніл-2-метилпропіл)феніл]-М(3-метокси-5-метилпіразин-2-іл)піридин-3сульфонамід або и фармацевтично прийнятні солі 12 Сполука формули І по п 1 або и фармацевтично прийнятна сіль, корисні при одержанні лікарського засобу для використання при лікуванні гіпертензії, легеневої гіпертензії, застійної серцевої 58494 недостатності, порушень, викликаних пперліпідемією, атеросклерозу, рестенозу, гострої і хронічної ниркової недостатності, приступу ішемії, субарахноідального крововиливу, переміжної кульгавості, місцевої анемії переламаної КІНЦІВКИ, астми або органічного порушення після загальної хірурги або трансплантації 13 Сполука формули І по будь-якому з попередніх пунктів у вигляді фармацевтично прийнятної солі, що вибрана із солей з основами, що дають фізіологічно прийнятні катіони, і для сполук формули І, що мають у достатньому ступені основні властивості, із солей з кислотами, що утворюють фізіологічно прийнятні аніони 14 Фармацевтична композиція, що містить сполуку формули І або и фармацевтично прийнятну сіль, разом з фармацевтично прийнятним розріджувачем або носієм 15 Фармацевтична композиція, що містить сполуку формули II або и фармацевтично прийнятну сіль, разом з фармацевтично прийнятним розріджувачем або носієм 16 Спосіб одержання сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі, що відрізняється тим, що сполуку формули III з 4 де Р означає захисну групу, і де А1, А2, А3, А4, В1, т , Аг, W, X, Y, Z і R мають значення, зазначені в пп 1-9, за винятком особливо обумовлених випадків, піддають видаленню захисної групи, і одержана сполука може бути перетворена в іншу сполуку формули І шляхом звичайного взаємного перетворення функціональних груп, після чого захисна група, якщо вона присутня, може бути видалена, після чого, якщо потрібна фармацевтично прийнятна сіль сполуки формули І, вона може бути одержана взаємодією з ВІДПОВІДНОЮ КИСЛОТОЮ або ос новою, що дають фізіологічно прийнятний іон, або будь-яким іншим загальноприйнятим способом одержання солей, якщо потрібна оптично активна форма сполуки формули І, зазначений спосіб може бути виконаний з використанням оптично активної вихідної сполуки, або може бути проведене розділення рацемічної форми сполуки формули І, або розділення на окремі ізомери за допомогою хроматографії, використовуючи хіральний носій 17 Спосіб одержання сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі, що відрізняється тим, що амін формули VII W—X R' :У VII 10 або його сіль з лужним металом піддають взаємодії з активованим похідним сульфокислоти, таким як галогенанпдрид формули XI XI де Hal означає галоген, або естером формули ХІа А 11 SO2ORe Аг ХІа де Re означає електрондефіцитну фенільну групу, і де А1, А2, А3, А4, В\ т , Аг, W, X, Y, Z і R1 мають значення, зазначені в пп 1-9, за винятком особливо обумовлених випадків, і одержана сполука може бути перетворена в іншу сполуку формули І шляхом звичайного взаємного перетворення функціональних груп, після чого захисна група, якщо вона присутня, може бути видалена, після чого, якщо потрібна фармацевтично прийнятна сіль сполуки формули І, вона може бути одержана взаємодією з ВІДПОВІДНОЮ КИСЛОТОЮ або ос новою, що дають фізіологічно прийнятний іон, або будь-яким іншим загальноприйнятим способом одержання солей, якщо потрібна оптично активна форма сполуки формули І, зазначений спосіб може бути виконаний з використанням оптично активної вихідної сполуки, або може бути проведене розділення рацемічної форми сполуки формули І, або розділення на окремі ізомери за допомогою хроматографії з використанням хірального носія 18 Проміжне похідне Nгетероарилпіридинсульфонаміду формули II де А1, А2, А3, А4, В1, т , Аг , W, X, Y, Z і R1 мають зазначені в пп 1-9 значення і Р означає захисну групу 19 Спосіб протидії одному або більше впливам ендотеліну на організм людини або організм іншої теплокровної тварини, що потребує такого лікування, що включає введення зазначеній людині або ІНШІЙ теплокровній тварині антагоністично 11 58494 12 ефективної КІЛЬКОСТІ сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі по п 1 Цей винахід стосується нових гетероциклічних сполук, і, зокрема, нових N-гетероциклілсульфонамідів та їх фармацевтично прийнятних солей, які мають ендотелін-рецепторну антагоністичну активність Ці сполуки особливо ЦІННІ у випадках, коли є бажаною така антагоністична активність, так, наприклад, в якості інструментів дослідження при фармакологічних, діагностичних і споріднених з ними дослідженнях або при лікуванні хвороб чи станів, серед яких можна назвати, але які не обмежуються ними, гіпертензію, легеневу гіпертензію, хвороби серця або хвороби, пов'язані з розладнанням церебрального кровообігу і хворобу нирок у ссавців (включно людину), у яких підвищені або аномальні рівні ендотеліну відіграють значну роль в виникненні хвороби Винахід стосується також і фармацевтичних композицій нових сполук (і їх солей) для застосування в лікуванні вказаних хвороб або станів, і способів промислового одержання нових сполук Крім того, винахід стосується застосування нових сполук в лікуванні одного або більше вказаних захворювань або станів Наводиться також спосіб лікування одного або більше вказаних захворювань або станів з використанням вказаних сполук Ендотеліни представляють ряд ендогенних пептидів 21-оі амінокислоти, які мають три ізоформи, ендотелш-1, ендотелш-2 і ендотелш-3 Ендотеліни утворюються при розщепленні Trp21-Val 2зв'язку ВІДПОВІДНИХ проендотелінів з допомогою гаданого фермента, який сприяє перетворенню в ендотелій Ендотеліни входять в число одних з найбільш сильнодіючих вазоконстрікторів, які мають характерну високу тривалість дії Вони відрізняються великою різноманітністю інших дій, серед яких - проліферація клітин і мітогенез, транссудація і хемотаксис, а також взаємодіють з рядом інших вазоактивних засобів Вони справляють також безпосередні дії на серце Такий біологічний профіль ендотелінів узгоджується з їх патофізіологічною роллю в серцево-судинній системі Ендотеліни також справляють дію на ІНШІ фізіологічні системи, включно дихальні шляхи, шлунково-кишковий тракт, репродуктивну систему, нирки, печінку, центральну нервову систему, нейроендокринну систему і кров Ендотеліни виділяються з низки тканинних та клітинних джерел, серед яких ендотелій судин, гладенькі м'язи судин, нирки, печінка, матка, дихальні шляхи, кишечник і лейкоцити Виділення може стимулюватись ГІПОКСІЄЮ, стресом, фізичною травмою і довгою низкою гормонів або ЦИТОКІНІВ Встановлено підвищені рівні ендотеліну у випадках таких хворобливих станів людини, як гіпертензія, легенева гіпертензія, прееклампсія, застійна серцева недостатність, інфаркт міокарду, стенокардія, гостра і хронічна ниркова недостатність, приступ ішемії, субарахноідальна геморагія, атеросклероз, пперхолестершемія, кардюгенний і ендотоксичний шок, цукровий діабет, хвороба Рейно, склеродермія, системний склероз, хвороба Бюргера, ревматоїдний артрит, астма, бронхіт, гостру дихальну недостатність, цироз печінки, хвороба Крона, неспецифічний язвений коліт, деякі карциноми і післяопераційні стани В Європейських патентних заявках, номери публікацій 558258 і 569193, і в міжнародній патентній заявці, номер публікації W 0 94/27979, описані деякі М-(ізоксазоліл)сульфонаміди, а в Європейській патентній заявці, номер публікації 640596, описані деякі М-(піридазиніл)сульфонаміди, що згадуються як антагоністи ендотелінових рецепторів Хоча відомо низку ендотелін-рецепторних антагоністів, продовжує існувати необхідність альтернативних антагоністів Даний винахід базується, зокрема, на цій потребі і на зробленому авторами відкритті неочікуваного антагонізму стосовно рецепторів ендотеліну, виявленого деякими з Nгетероциклічних сульфонамідів Згідно З ОДНИМ З аспектів винаходу, пропонується сполука формули І (наведеної нижче, разом з іншими ХІМІЧНИМИ формулами, позначеними римськими цифрами) в якій один з А1, А2, А3 і А позначає азот, а решта з А1, А2, А3 і А4 позначають СН, Аг позначає фенільну групу, яка або не заміщена, або несе 1, 2 чи 3 замісники, які незалежно вибирають з групи, в склад якої входять (16С)алкіл, амшо(1-6С)алкіл, пдрокси(1-6С)алкіл, М[(1-4С)алкіл]амшо(1-6С)алкіл, Ы,Ы-[ди(14С)алкіл]амшо-(1-6С)алкіл, карбокси(1-6С)алкіл, (1-6С)алкоксикарбоніл(1-6С)алкіл, (16С)алкілкарбонілокси(1-6С)алкіл, карбамоіл(16С)алкіл, М-(1-6С)алкілкарбамоіл(1-6С)алкіл, диN -(1 -6С)алкілкарбамоіл(1 -6С)алкіл, N -(1 6С)алкілкарбамоілокси(1-6С)алкіл, карбокси(16С)алкокси, карбокси(1-6С)алкілтю, (16С)алкоксикарбоніл(1-6С)алкокси, (16С)алкоксикарбоніл(1-6С)алкілтю, карбамоіл(16С)алкокси, (1-6С)алкілкарбамоіл(1-6С)алкокси, ди(1-6С)алкілкарбамоіл(1-6С)алкокси, карбамоіл(1 -6С)алкілтю, ди(1 -6С)алкілкарбамоіл(1 6С)алкілтю, (2-6С)алкеніл, карбокси(2-6С)алкеніл, (2-6С)алкшіл, карбокси(2-6С)алкшіл, галоїд (26С)алкіл, трифторметил, трихлорметил, трибромметил, (1-6С)алкокси, пдрокси(1-6С)алкокси, дигалоід(1-6С)алкокси, тригалоід(1-6С)алкокси, (26С)алкенілокси(1-6С)алкіл, (2-6С)алкенілокси, (14С)алкокси, (1-4С)алкокси(1-6)алкіл, (16С)алкоксикарбоніл(1-6С)алкокси(1-6С)алкіл, пдрокси(1-6С)алкокси(1-6С)алкіл, пдрокси(16С)алкокси(1-6С)алкіл, (1-4С)алкілтю(1-6С)алкіл, (1 -4С)алкілсульфшіл(1 -6С)алкіл, (1 4С)алкілсульфоніл(1 -6С)алкіл, (1 4С)алкілендюкси, (З-бС)циклоалкіл, (3-8С) циклоалкіл(1-6С)алкіл, феніл, феніл(1-6С)алкіл, фенокси, феніл(1-6С)алкокси, піридил(1-6С)алкокси(1 14 13 58494 6С)алкіл, галоген, гідрокси, меркапто, ціано, нітро, 6С)алкілкарбамоілокси(1-6С)алкіл, пдрокси-(1карбокси, (1-6С)алкоксикарбоніл, (26С)алкокси, (2-6С)алкенілокси(1-6С)алкіл, (16С)алкоксикарбоніл(1-6С)алкокси-(1-6С)алкіл, ка6С)алкенілоксикарбоніл, фенілоксикарбоніл, феніл рбокси(1-6С)алкокси(1-6С)алкіл, пдрокси(1(1-6С)алкоксикарбоніл, (1-6С)алканоіл, бензоїл, (16С)алкілтю, (1-6С)алкілсульфшіл, (16С)алкокси(1-6С)алкіл, піридил-(1-6С)алкокси(16С)алкіл, заміщений або незаміщений п'ятичлен6С)алкілсульфоніл, фенілтю, фенілсульфініл, фений гетероцикл, який містить 1, 2, 3 або 4 гетеронілсульфоніл, (1-6С)алканоіламшо, трифторацеатоми, незалежно вибрані з азоту, кисню і сірки, тил, трифторацетамідо, N-[(1заміщений або незаміщений шестичленний гете4С)алкіл]трифторацетамідо, бензамідо, N-[(1роцикл, який містить 1, 2 або 3 гетероатоми, неза4С)алкіл]бензамідо, карбамоїл, (1 лежно вибрані з азоту, кисню і сірки, або цикл 4С)алкілкарбамоіл, ди(1-4С)алкілкарбамоіл, феніморфоліно- або тіаморфоліно, і за винятком сполук та їх N-оксидів і фармацевтично прийнятних лкарбамоїл, сульфамоїл, N, Ы-ди(1солей, в яких фенільна або бензильна група замі4С)алкілсульфамоіл, N -фенілсульфамоїл, (1 сника на Аг несе карбоксигрупу 6С)алкансульфонамідо, бензолсульфонамідо, Слід ВЗЯТИ ДО уваги, що, в залежності від приуреідо, 3-(1-6С)алкілуреідо, 3-фенілуреідо, тюурероди замісників, деякі із сполук формули І можуть ідо, 3-(1-6С)алкілтюуре'Ідо, 3-фенілтюуреідо, п'ямати один або більше хіральних центрів і можуть тичленний гетероцикл, який містить 1, 2, 3 або 4 бути виділені в одній або більше рацемічній або гетероатоми, незалежно вибрані з азоту, кисню і оптично активній формах Слід також розуміти, що сірки, шестичленний гетероцикл, який містить 1, 2 даний винахід стосується будь-якої форми такої або 3 гетероатоми, незалежно вибрані з азоту, сполуки формули І, яка виявляє вказані вище кокисню і сірки, і групу -NRaRb, в якій Ra і Rb незалерисні фармакологічні властивості, і добре відомо, жно вибирають з водню, (1 -6С)алкілу, феніл(1 як одержувати оптично активні форми, наприклад, 4С)алкілу і (1 -6С)алкілу, що несе карбокси, (1 шляхом синтезу підходящих хіральних проміжних 6С)алкокси карбоніл, карбамоїл, (1сполук або шляхом розподілу, і як визначити їх 6С)ал кіл карбамоїл або ди(1-6С)ал кіл карбамоїл, фармакологічні властивості, наприклад, викорисабо група -NRaRb в цілому утворюють цикл 1танням описаних нижче тестів піролідиніл, 2-оксо-1-піролідиніл, 1-піперидиніл, 2Належить взяти також до уваги, що сполука оксо-1 -піперидиніл, морфоліно або тіаморфоліно, формули І може виявити поліморфізм, сполука 1 В позначає необов'язковий замісник на вуглеформули І може утворювати сольват і що сполука водному атомі групи з А1, А2, А3 або А4, який вибиформули І може існувати більш ніж в одній тауторають з (1-4С)алкілу, галоїду і (1-4С)алкокси, m мерією формі Слід також розуміти, що даний видорівнює 0, 1, 2 або 3, цикл, який містить W, X, Y і нахід стосується будь-якої поліморфної форми, Z та несучий замісник R вибирають з будь-якого таутомера або будь-якого сольвату, (a) циклу, в якому W позначає азот, X познаабо будь-якої їх суміші, яка виявляє антагоністичну чає СН, Y позначає азот і Z позначає CRy, в якому активність стосовно ендотелінових рецепторів Ry позначає водень, галоген, (1 -4С)алкіл, (1 До того ж слід враховувати, що сполука фор4С)алкокси або трифторметокси, а замісник R1 мули І може бути ХІМІЧНО модифікована таким чипозначає водень, галоїд, (1-4С)алкіл, метокси, ном, що in vivo вона може перетворюватись в споетокси, трифторметил або етиніл, луку, яка є вихідною для сполуки формули І (b) циклу, в якому W позначає CRZ, в якому Rz (наприклад, гідролітичним, окислювальним або позначає водень, галоген, (1 -4С)алкіл, (1 ферментативним розщепленням) Такі ХІМІЧНО мо4С)алкокси або трифторметокси, , X позначає дифіковані сполуки звичайно згадуються як проліазот, Y позначає азот і Z позначає СН, а замісник ки і можуть, наприклад, бути метаболічно нестійR1 позначає галоїд, (1-4С)алкіл, метокси, етокси, кими (лабільними) похідними складних ефірів або трифторметил або етиніл і амідів вихідної сполуки, які мають групу карбоно(c) циклу, в якому W і X обидва позначають вої кислоти (або метаболічно нестійкими складниазот, Y позначає СН і Z позначає CRx, в якому Rx ми ефірами вихідної сполуки, яка має гідроксильну групу) Зрозуміло, що даний винахід стосується позначає водень, галоген, (1 -4С)алкіл, (1 таких пролікарських форм, до яких входять мета4С)алкокси або трифторметокси, а замісник R1 болічно нестійкі ПОХІДНІ складних ефірів або амідів позначає галоген, (1-4С)алкіл, метокси, етокси, сполук формули І трифторметил або етиніл, і де будь-який із вказаних фенільних, бензольних або гетероциклічних Слід далі розуміти, що такі загальні терміни, як фрагментів радикалу Аг може бути незаміщеним "алкіл", охоплюють варіанти ЛІНІЙНИХ або розгалуабо нести одного або двох замісників, які незалежених ланцюгів там, де дозволяє число вуглецежно вибирають з групи, що містить (1-4С) алкіл, вих атомів (1-4С)алкокси, галоген, ціано, карбокси або триОднак, якщо наводиться окремий радикал, тафторметил, або його N-оксид, або його фармацекий, як "пропіл", він відповідає варіанту з ЛІНІЙНИМ втичне прийнятна сіль ланцюгом, якщо маються на увазі варіанти з розЗгідно З ІНШИМ аспектом даного винаходу прогалуженим ланцюгом, вони спеціально називаютьпонується сполука формули І або його N-оксид, ся як "ізопропіл" Такі ж позначення прийнято для інших радикалів або його фармацевтично прийнятна сіль, визначені, як вказано вище, за винятком сполук, їх NКрім того, слід розуміти, що цикл, який містить оксидів і фармацевтично прийнятних солей, в яких А1, А2, А3 і А4, позначає цикл піридилу, неАг несе (1-6С)алкілкарбонілокси(1-6С)алкіл, N-(1обов'язково заміщений 1, 2 або 3 замісниками В1, 58494 16 15 визначеними вище Утих сполуках, де присутніми для (2-6С)алкенілу (2-4С)алкеніл, такий, як є більше одного В1 замісника (тобто, коли m ВІНІЛ, аліл, 1-пропеніл і 2-бутеніл, дорівнює 2 або 3), значення для кожного В1 модля карбамоіл(1 -6С)алкілу карбамоіл(1 жуть бути однаковими або різними Також, коли 4С)алкіл, такий, як карбамоілметил, 1замісник на Аг позначає гетероциклічну групу, вона карбамоілетил, 2карбамоілетил і 2приєднується до циклу, який містить А1, А2, А3 і А4, карбамоілпропіл, через циклічний вуглець гетероциклічної групи для (1 -6С)алкілкарбамоіл(1 -6С)алкілу (1 Конкретні значення замісника на Аг охоплю4С)алкілкарбамоіл(1-4С)алкіл, такий, як ( N ють, як приклад, для (1-6С)алкілу (1-4С)алкіл, метилкарбамоіл)метил, (М-етилкарбамоіл)метил, такий, як метил, етил, пропіл, ізопропіл, ізобутил, трет-бутил і втор-бутил, для амшо(1-6С)алкілу 1 -(N -метилкарбамоіл)-етил, 2-( N амшо(1-4С)алкіл, такий, як амінометил і 2метилкарбамоіл)етил, 1-(Ы-етилкарбамо1л)-етил, аміноетил, для пдрокси(1-6С)алкілу пдрокси(12-( N -етилкарбамоіл)етил) 2-( N 4С)алкіл, такий, як гідрокси метил, 1-пдроксиетил, 2-пдроксиетил, З-пдрокси-2-метилпропіл (інакше метил карбамоіл)пропіл і 2-(N його називають 2-(пдроксиметил)пропіл) і 1етилкарбамот)пропіл, пдрокси-2-метил пропіл, для ди(1-6С)алкілкарбамоіл(1-6С)алкілу ди(1для N -[(1 -4С)алкіл]амшо(1 -6С)алкілу N -[(1 4С)алкілкарбамоіл(1-4С)алкіл, такий.як ( N , N2С)алкіл]амшо(1-4С)алкіл, такий, як метидиметилкарбамоіл)метил, ( N , Nламшометил і 2-(метиламшо)етил, діетилкарбамот)метил, 1-(N , Nдля N , N -[ди(1 -4С)алкіл]амшо(1 -6С)алкілу N, М-[ди(1-2С)алкіл]аміно(1-4С)алкіл, такий, як диметиламшометил і 2-( диметиламшо)етил, для карбокси(1 -6С)алкілу карбокси (1 4С)алкіл, такий, як карбоксиметил, 1карбоксиетил, 2-карбоксиетил, 2-карбоксипропіл і 2-карбокси-2-метилпропіл, для (16С)алкоксикарбоніл(1-6С)алкілу (14С)алкоксикарбоніл(1-4С)алкіл, такий, як метоксикарбоніл метил, етоксикарбоніл метил, 1(метоксикарбоніл)етил, 2-(метокси карбоніл )етил, 1-(етоксикарбоніл)етил, 2-(етоксикарбоніл)етил, 2(метоксикарбоніл)пропіл, 2(етоксикарбоніл)пропіл, 2-метоксикарбоніл-2метилпропіл і 2пропоксикарбоніл-2-метилпропіл, для (1 -6С)алкілкарбонілокси(1 -6С)алкілу (1 4С)алкілкарбонілокси(1-4С)алкіл, такий, як ацетоксиметил, пропілкарбонілоксиметил, півалоілоксиметил, 3-а цето кс и-2-метил пропіл і 2-метил-Зпівалоілоксипропіл, для карбокси(1-6С)алкокси карбокси(14С)алкокси, такий, як карбоксиметокси, 1карбоксиетокси, 2- карбоксиетокси, і 2- карбоксипропокси, для карбокси(1 -6С)алкілтю карбокси(1 4С)алкілтю, такий, як карбоксиметилтю, 1карбоксиетилтю, 2-карбоксиетилтю і 2карбоксипропілтю, для (1-6С)алкоксикарбоніл(16С)алкокси (1-4С)алкоксикарбоніл(1-4С)алкокси, такий, як метоксикарбонілметокси, етоксикарбонілметокси, 1-(метоксикарбоніл)етокси, 1(етоксикарбоніл)етокси, 2(метоксикарбоніл)етокси, 2(етоксикарбоніл)етокси, 2(метоксикарбоніл)пропокси і 2(етоксикарбоніл)пропокси, для (1 -6С)алкоксикарбоніл(1 -6С)алкілтю (1 4С)алкоксикарбоніл(1-4С)алкілтю, такий, як (метоксикарбоніл)метилтю, етоксикарбонілметилтю, 1(метоксикарбоніл)етилтю, 1(етоксикарбоніл)етилтю, 2(метоксикарбоніл)етилтю, 2(етоксикарбоніл)етилтю, 2(метоксикарбоніл)пропілтю і 2(етоксикарбоніл)пропілтю, диметилкарбамоіл)-етил, 2-(N , N диметилкарбамоіл)етил, 1-(N , N діетилкарбамоіл)-етил, 2-(N , N діетилкарбамоіл)етил, 2-(N , N диметилкарбамот)пропт і 2-(N, Nдіетилкарбамоіл)пропіл, для N -(1 -6С)алкілкарбамоілокси(1 -6С)алкілу М-(1-4С)алкілкарбамоілокси(1-4С)алкіл, такий, як N -метилкарбамоілоксиметил, N етилкарбамоілоксиметил, N пропілкарбамоілоксиметил, N бутилкарбамоілоксиметил, 2-метил- N етилкарбамоілоксиетил, 2-метил-N пропілкарбамоілоксиетил, бутилкарбамоілоксиетил, 2-метил-N2-метил-3-(Ы пропілкарбамоілокси)пропіл і 2-метил-3-(Ыбутилкарбамоілокси)пропіл, для карбамоіл(1 -6С)алкокси карбамоіл(1 4С)алкокси, такий, як карбамоілметокси, 1карбамоілетокси, 2- карбамоілетокси і 2карбамоілпропокси, для (1 -6С)алкілкарбамоіл(1 -6С)алкокси (1 4С)алкілкарбамоіл(1-4С)алкокси, такий, як ( N метил-карбамоіл)метокси, (Nетилкарбамоіл)метокси, 1 -(N-метилкарбамоіл)етокси, 2-(N -метил карбамоіл)етокси, 1-(Метилкарбамоіл)-етокси, 2-(N , Nетилкарбамоіл)етокси, 2-(Nметилкарбамоіл)пропокси і 2-(Nетилкарбамоіл)пропокси, для ди(1-6С)алкілкарбамоіл(1-6С)алкокси ди(1-4С)алкілкарбамоіл(1-4С)алкокси, такий, як (N , Ы-диметилкарбамо1л)метокси, (N , Nдіетилкарбамоіл)метокси, диметилкарбамоіл)-етокси, 1-(N , N2-(N, N 58494 18 етоксиметил, 1-метоксиетил, 2-метоксиетил, 2диметилкарбамоіл)етокси, 1 -(N, Nетоксиетил і 3-метоксипропіл, діетилкарбамоіл)етокси, 2-(N, Nдля (1-6С)алкоксикарбоніл(1-6С)алкокси(1діетилкарбамоіл)етокси, 2-(N, N6С)алкілу (1-4С)алкоксикарбоніл(1-4С)алкокси(14С)алкіл, такий, як (1-метоксикарбоніл-1диметилкарбамоіл)пропокси і 2-(N, Nметил)етоксиметил, (1-етоксикарбоніл-1діетилкарбамот)пропокси, метил)етоксиметил, метоксикарбоніл метоксимедля карбамоіл(1 -6С)алкілтю карбамоіл(1 тил, етоксикарбоніл-метоксиметил, (14С)алкілтю, такий, як карбамоілметилтю, 1метоксикарбонілетокси)метил і (1- етоксикарбонікарбамоілетилтю, 2- карбамоілетилтю і 2летокси)метил, карбамоілпропілтю, для карбокси(1-6С)алкокси(1-6С)алкілу кардля (1 -6С)алкілкарбамоіл(1 -6С)алкілтю (1 бокси (1-4С)алкокси(1-4С)алкіл, такий, як карбок4С)алкілкарбамоіл(1-4С)алкілтю, такий, як(Ысиметоксиметил, (1-карбокси-1-метил)етоксиметил і (і-карбоксиетокси)-метил, метил-карбамоіл)метилтю, (N для пдрокси(1-6С)алкокси(1-6С)алкілу етилкарбамоіл)метилтю, 1 -(N-метилкарбамоіл)пдрокси(1-4С)алкокси(1-4С)алкіл, такий, як(1етилтю, 2-( N -метилкарбамоіл)етилтю, 1 -(N метил-2-пдроксиетокси)метил, (1,1-диметил-2пдроксиетокси)метил і (2-пдрокси-етокси)метил, етилкарбамоіл)етилтю, 2-( N для (1-4С)алкілтю(1-6С)алкілу (1етилкарбамоіл)етилтю, 2-( N 2С)алкілтю(1-4С)алкіл, такий, як метилтюметил, 1метилкарбамоіл)пропілтю і 2-(Nметилтюетил, 2-метилтюетил, 2-метилтюпроп-2іл, етилтюметил, 1-етилтюетил, 2-етилтюетил і 2етилкарбамоіл)пропілтю, етилтюпроп-2-іл, для ди(1-6С)алкілкарбамоіл(1-6С)алкілтю для (1 -4С)алкілсульфоніл(1 -6С)алкілу (1 ди(1-4С)алкілкарбамоіл(1-4С)алкілтю, такий, як 2С)алкілсульфоніл(1-4С)алкіл, такий, як метилсу(N , Ы-диметилкарбамо1л)метилтю, (N , Nльфоніл метил, 1-метилсульфонілетил, 2діетилкарбамоіл)метилтю, 1-(N , N(метилсульфоніл)етил, 2-(метилсульфоніл)проп-2іл, етилсульфонілметил, 1-(етилсульфоніл)етил, диметилкарбамоіл)-етилтю, 2-(N,N2-етилсульфоніл)етил і 2-(етилсульфоніл)проп-2-(N,Nдиметилкарбамоіл)етилтю, 17 діетилкарбамоіл)етилтю, 2-(N,N діетилкарбамоіл)етилтю, 2-(N,N 2-(N,Nдиметилкарбамоіл)пропілтю і діетилкарбамоіл)пропілтю, для карбокси(2-6С)алкенілу карбокси(24С)алкеніл, такий, як 2-карбоксиетеніл, 3карбокси-1-пропеніл і 4-карбокси-2-бутеніл, для карбокси(2-6С)алкшілу карбокси(24С)алкшіл, такий, як карбоксиетиніл, З-карбокси-1пропініл і 4-карбокси-2-бутиніл, для (2-6С)алкшілу (2-4С)алкшіл, такий, як етиніл, 1-пропшіл, 2-пропініл і 1-бутиніл, для галоідів(2-6С)алкілу галоїд (2-4С)ал кіл у, такий, як 2хлоретил, 2-брометил, 2-фторетил, дихлорметил, дифторметил, 2,2,2-трифторетил і пентафторетил, для (1-6С)алкокси (1-4С)алкокси, такий, як метокси, етокси, пропокси, ізопропокси і бутокси, для пдрокси(1-6С)алкокси пдрокси(14С)алкокси, такий, як пдроксиметокси, 1ГІДрОКСИеТОКСИ, 2-ПДрОКСИЄТОКСИ, 2-ПДРОКСИ-2 метилпропокси і 2-пдрокси-1,1-диметилетокси, для ди- або тригалоїд (1-6С)алкокси ди- або тригалоід(1-4С)алкокси, такий, як дифторметокси, трифторметокси, 2,2,2-трифторетокси, 3,3,3трифторпропокси і пентафторетокси, для ди- або тригалоід(1-ЗС)алкокси дифторметокси, трифторметокси і 2,2,2-трифторетокси, для (2-6С)алкенілокси(1-6С)алкілу (24С)алкенілокси(1-4С)алкіл, такий, як алкілоксиметил, (2-метил-2-пропенілокси)метил і (З-метил-3бутенілокси)метил, для (2-6С)алкенілокси (24С)алкенілокси, такий, як ВІНІЛОКСИ, алілокси, 1пропенілокси і 2-бутенілокси, для (1-4С)алкокси(1-6С)алкілу (12С)алкокси(1-4С)алкіл, такий, як метоксиметил, ІЛ, для (1 -4С)алкілсульфшіл(1 -6С)алкілу (1 2С)алкілсульфініл(1-4С)алкіл, такий, як метилсульфініл метил, 1-(метилсульфшіл)етил, 2(метилсульфшіл)етил, 2-(метилсульфініл)проп-2іл, етилсульфінілметил, 1-(етилсульфініл)етил, 2етилсульфініл)етил і 2-(етилсульфоніл)проп-2-іл, для (1-4С)алкілендиокси метилендиокси, етилендиокси і ізопропілідендикси, для (З-бС)циклоалкілу циклопропіл, циклобуТИЛ І ЦИКЛОПЄНТИЛ, для (3-8С)циклоалкіл(1-6С)алкілу (35С)циклоалкіл(1-2С)алкіл, такий, як циклопропілметил, 1-(циклопропіл)етил, 2-(циклопропіл)етил, циклобутилметил і циклопентилметил, для феніл(1-6С)алкілу феніл(1-4С)алкіл, такий, як бензил, 1-фенілетил і 2-фенілетил, для феніл(1-6С)алкокси феніл(1-4С)алкокси, такий, як бензилокси, 1-фенілетокси, 2фенілетокси, 2-фенілпропокси і 3-фенілпропокси, для феніл(1 -ЗС)алкокси бензилокси, 1 фенілетокси, 2-фенілетокси, для піридил(1-6С)алкокси(1-6С)алкілу піридил(1-4С)алкокси(1-4С)алкіл, такий, як піридилметоксиметил, (2-(піридил)етокси)метил і 2-(піридилметокси)етил, для галогену фтор, хлор, бром і йод для (1 -6С)алкоксикарбонілу (1 4С)алкоксикарбоніл, такий, як метоксикарбоніл, етоксикарбоніл і пропоксикарбоніл, для (2-6С)алкенілоксикарбонілу алілоксикарбоніл, 2-метил-2-пропенілоксикарбоніл і З-метил-3бутенілоксикарбоніл, для феніл (1-6С)алкоксикарбонілу феніл (14С)алкоксикарбоніл, такий, як бензилоксикарбоніл, 1-фенілетоксикарбоніл і 2-фенілетоксикарбоніл, 19 58494 для (1-6С)алканоілу (1-4С)алканоіл, такий, як форміл, ацетил, пропюніл, бутирил і ізобутирил, для (1-6С)алкілтю (1-4С)алкілтю, такий, як метилтю і етилтю, для (1 -6С)алкілсульфшілу (1 4С)алкілсульфініл, такий, як метилсульфініл і етилсульфініл, для (1 -6С)алкілсульфонілу (1 4С)алкілсульфоніл, такий, як метилсульфоніл і етилсульфоніл, для (1-6С)алканоіламшо (1-4С)алканоіламшо, такий, як формамідо, ацетамідо і пропюнамідо, для М-[(1-4С)алкіл]трифторацетаміду Nметилтрифторацетамід і N-етилтрифторацетамід, для N -[(1 -4С)алкіл]бензамідо N метилбензамідо і N-етилбензамідо, для (1 -4С)алкілкарбамоілу N метилкарбамоїл і N-етилкарбамоіл, для ди(1-4С)алкілкарбамоілу N, N диметилкарбамоїл і N , N-діетилкарбамоіл, для N -(1 -4С)алкілсульфамоілу N метилсульфамоїл і N-етилсульфамоіл, для N , N -ди(1 -4С)алкілсульфамоілу N, N д и метилсульфамоїл і N , N-діетилсульфамоіл, для (1 -6С)алкансульфонамідо (1 4С)алкансульфонамідо, такий, як метансульфонамідо і етансульфонамідо, для 3-(1 -6С)алкілуреідо 3-(1 -4С)алкілуреідо, такий, як 3-метилуреідо, 3-етилуреІдо і 3пропілуреідо, для 3-(1 -6С)алкілтюуреідо 3-(1 4С)алкілтюуреідо, такий, як 3-метилтюуреідо, 3етилтюуреідо і 3-пропілтюуреідо, для п'ятичленного гетероциклу, який містить 1,2,3 або 4 гетероатоми, які незалежно вибирають з азоту, кисню і сірки піроліл, фурил, ТІЄНІЛ, імідазоліл, піразоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, тіазоліл, ізотіазоліл, 1,2,3-триазоліл, 1,2,4-триазоліл, 1,3,4триазоліл, 1,2,4-оксадиазоліл, 1,3,4-оксадиазоліл, фуразаніл, 1,2,4-тіадиазоліл, 1,3,4-тіадиазоліл, і тетразоліл і для шестичленного гетероциклу, який містить 1, 2 або 3 гетероатоми, які незалежно вибирають з азоту, кисню і сірки піридил, піримидиніл, піразиніл, піридазиніл, триазиніл і піраніл Конкретними значеннями Ra і Rb, як приклад, можуть бути для (1-6С)алкілу (1-4С)алкіл, такий, як метил, етил, пропіл і ізопропіл, для (1 -6С)алкілу, що несе карбокси, (1 6С)алкокси карбоніл, карбамоїл, (16С)алкілкарбамоіл або ди(1-6С)ал кіл карбамоїл, (1 -4С)алкіл, що несе карбокси, (1 4С)алкокси карбоніл, карбамоїл, (14С)ал кіл карбамоїл або ди(1-4С)ал кіл карбамоїл, такий, як карбоксиметил, 1-(карбокси)етил, 2карбоксиетил, 2-(карбокси)пропіл, метоксикарбоніл метил, 1-(метоксикарбоніл)етил, 2(метоксикарбоніл)етил, 1-(етоксикарбоніл)етил, 2(етоксикарбоніл)етил, 2-(метоксикарбоніл)пропіл, 2-(етоксикарбоніл)пропіл, карбамоїл метил, 1карбамоілетил, 2-карбамоілетил, 2 20 карбамоілпропіл, (М-метилкарбамоіл)метил, ( N етилкарбамоіл)метил, 1 -(N метилкарбамоіл)етил, 2-(Ы-метилкарбамо1л)етил, 1 -(N -етилкарбамоіл)етил, 2-( N етилкарбамоіл)етил, 2-(Ы-метилкарбамо1л)протл, 2-(Ы-етилкарбамо1л)протл, ( N , N диметилкарбамоіл)метил, ( N , N діетилкарбамоіл)метил, 1-(N, N диметилокарбамоіл-етил), 2-(N, диметилокарбамоіл)етил, 1 діетилкарбамоіл)етил, діетилокарбамоіл)етил, 2-(N, N-(N, NN2-(N, N диметилкарбамоіл)пропіл і 2-(N, Nдіетилкарбамоіл)-пропіл і для феніл(1-4С)алкілу бензил, 1-фенілетил і 2-фенілетил Конкретними значеннями Rx, Ry і Rz, є, наприклад, для галогену фтор, хлор, бром і йод, для (1-4С)алкілу метил, етил і пропіл, і для (1-4С)алкокси метокси, етокси і пропокси Конкретними значеннями замісника R1 є, наприклад, хлор, бром, йод, метил, етил, метокси, етокси, трифторметил і етиніл Конкретними значеннями В1 або замісника на фенільній, бензольній або гетероциклічній групі замісника Аг є, наприклад, для (1-4С)алкілу метил і етил, для (1-4С)алкокси метокси, етокси і для галогену фтор, хлор, бром і йод Конкретними значеннями R1 є, наприклад, метил і галоген (зокрема, хлор або бром), особливу перевагу слід надавати наявності метилу До конкретних значень Rx, Ry і Rz, відносять, наприклад, метокси Група конкретних значень для Аг, наприклад, охоплює незаміщений феніл або феніл, який несе 1, 2 або 3 замісники, які незалежно вибирають з групи, в склад якої входять (1-6С)алкіл, (16С)алкокси, (1-6С)алкілтю, (1-6С)алкілсульфшіл, (1-6С)алкілсульфоніл, галоген, аміно, N-(14С)алкіамшо, N, Ы-ди(1-4С)алк1ламшо, карбокси(1-6С)алкіл, (2-6С)алкеніл, (2-6С)алкшіл, (16С)алкокси(1-6С)алкіл, (1-6С)алкілтю(1-6С)алкіл, пдрокси(1-6С)алкіл, трифторметил, трифторметокси, карбамоїл, (1-4С)алкілкарбамоіл, ди(14С)алкілкарбамоіл і (1-6С)алкоксикарбоніл Окрема підгрупа значень групи Аг охоплює, наприклад, незаміщений феніл або феніл, що несе 1, 2 або З замісники, які незалежно вибирають з (14С)алкілу, (1-4С)алкокси, (1-4С)алкілтю, галогену, аміно, Ы-(1-4С)алк1ламшо, N, Ы-ди(14С)алкіламшо, карбокси(1 -4С)алкілу, (1 4С)алкокси(1 -4С)алкілу, (1 -4С)алкілтю(1 -4С)алкілу і (1-4С)алкоксикарбонілу Окрема підгрупа сполук згідно з винаходом охоплює, наприклад, сполуки, в яких m дорівнює нулеві, 1 або 2, особливо нулеві або 1 Переважно m дорівнює нулеві Інша конкретна підгрупа сполук згідно з винаходом охоплює, наприклад, сполуки, в яких група 21 58494 Аг позначає незаміщений феніл або феніл, що несе один або два замісники, які незалежно вибирають з будь-яких значень, наведених вище для замісника на Аг, зокрема, феніл, який несе паразамісник Група сполук згідно з винаходом, якій слід надати перевагу, охоплює, наприклад, сполуки, в яких група Аг позначає феніл, заміщений в параположенні замісником, який вибирають з наведених вище значень і, зокрема, з групи, в склад якої входять (1 -4С)алкіл (особливо ізобутил), (1 4С)алкокси (особливо ізопропокси), (1-4С)алкілтю (особливо метилтю), N, Ы-ди(1-4С)алк1ламшо (особливо диметиламшо), карбокси(1-4С)алкіл (особливо 2-карбоксипропіл), карбокси(14С)алкокси (особливо 1-карбоксиетокси), галоген (особливо хлор), (2-4С) алкеніл (особливо ВІНІЛ або аліл), пдрокси(1-4С)алкіл (особливо 1пдроксиетил, З-пдрокси-2-метил пропіл або 2пдрокси-2-метил пропіл), (2-4С)алканоіламшо (особливо ацетиламшо), (2-4С)алканоіл (особливо ацетил), Ы-(1-4С)алк1ламшо (особливо ізопропіламіно), (1-4С)алкоксикарбоніл (особливо метоксикарбоніл), (1-4С)алкокси(1-4С)алкіл (особливо метоксиметил або ізопропоксиметил) У цій групі особливу перевагу слід надавати сполукам, у яких m дорівнює нулеві (тобто незаміщений цикл піридилу), а також тим сполукам, у яких паразамісником є 2-пдрокси-2-метил пропіл і 2карбокси-2-метил пропіл До іншої групи сполук згідно з даним винаходом, входять, наприклад, сполуки, в яких група Аг позначає феніл, заміщений в пара-положенні замісником, який вибирають з групи, в склад якої входять піридил (особливо 2-піридил або 3-піридил), піримідинілл (особливо 2-піримідиніл), оксадіазоліл (особливо 1,3,4-оксадіазол-2-іл) і 1,2,4оксадіазол-3-іл), З-метилізооксазол-5-іл, 3-метил1,2,4-оксадіазол-5-іл, 5-метил-1,2,4-оксадіазол-Зіл, піридил(1-4С)алкокси(1-4С)алкіл (особливо піридил метокси)-метил), (2-4С)алкенілокси(14С)алкіл, (1-4С)алкоксикарбоніл(1-4С)алкокси(12С)алкіл, карбокси(1-4С)алкокси(1-2С)алкіл, пдрокси(1-4С)алкокси(1-2С)алкіл, феніл(1-4С)алкокси, карбокси(1-4С)алкіл, карбокси(2-4С)алкеніл, (14С)алкоксикарбоніл(1-4С)алкіл, (1 4С)алкілкарбонілокси(1 -4С)алкіл, N-(1 4С)алкілкарбамоілокси(1 -4С)алкіл, (3-6С)циклоалкіл(1-4С)алкіл, карбокси(1-4С)алкокси і пдрокси(1-4С)алкокси В цій групі особливу перевагу слід надати сполукам, в яких Аг позначає феніл, заміщений 1,2,4-оксадіазол-З-ілом та 1,3,4оксадіазол-2-ілом і m дорівнює нулеві До інших незалежних підгруп сполук згідно з даним винаходом входять, наприклад, сполуки формули І, в якій (1) А1 позначає азот, і А2, А3, А4 позначають СН, (2) А2 позначає азот, і А1, А3, А4 позначають СН, (3) А3 позначає азот, і А1, А2, А4 позначають СН і (4) А4 позначає азот, і А2,А3,А3 позначають СН, і де в кожній з підгруп (1)-(4) В1, т , Аг, W, X, Y, Z і R1 приймають будь-які із вказаних вище значень 22 (включно конкретні і переважні значення і групи значень), їх N-оксиди і фармацевтично прийнятні солі Всередині цих підгруп в додаткові підгрупи входять сполуки, в яких 1 (і) ЦИКЛ, ЯКИЙ МІСТИТЬ W, X, Y і Z та несе R , по значає цикл піразину, який несе гу і R1, визначені вище, (м) цикл, який містить W, X, Y і Z та несе R1, позначає цикл піридазину, який несе Rx і R1, визначені вище, В підгрупах (1), (2), (3) і (4) перевагу слід надавати сполукам, в яких цикл, що містить W, X, Y і Z та несе замісник R1, позначає цикл, в якому W позначає азот, X позначає СН, Y позначає азот, a Z позначає CRy, де Ry є воднем, галогеном, (14С)алкілом або (1-4С)алкокси, і R1 позначає водень, галоген, (1-4С)алкіл, метокси, етокси, трифторметил, трифторметокси або етиніл Особливу перевагу слід надати групі сполук, до складу якої входять, наприклад, сполуки, в яких гу позначає метил або галоген, і R1 позначає метил або галоген, особливо метил До іншої групи сполук, якій слід надати перевагу, входять, наприклад, сполуки формули II, де В1, т , Аг, W, X, Y, Z і R мають вказані вище значення (включно конкретні і переважні значення), їх N-оксиди або їх фармацевтично прийнятні солі В цій групі до сполук, яким слід надати особливу перевагу, відносять сполуки, в яких цикл, що містить W, X, Y і Z та несучий замісник R1, позначає цикл, в якому W позначає азот, X позначає СН, Y позначає азот, a Z позначає CRy, де Ry є воднем, галогеном, (1-4С)алкілом, (1-4С)алкокси або трифторметокси, і R1 позначає водень, галоген, (14С)алкіл, метокси, етокси, трифторметил або етиніл В цій групі особливу перевагу слід надати сполукам, в яких Ry позначає метокси, a R1 позначає метил або галоген (особливо метил), сполукам, в яких Аг позначає феніл, несучий пара-замісник і сполуки, в яких m дорівнює нулеві Особливу перевагу слід надати групі сполук згідно з винаходом, в склад якої входять сполуки формули II, m дорівнює нулеві, Аг позначає фенільну групу, яка несе пара-замісник, котрий вибирають з (1-6С)алкілу, карбокси(1-6С)алкокси, (26С)алкенілу, пдрокси(1-6С)алкілу, (2-6С)алканоілу і групу -NRaRb, в якій Ra і Rb незалежно вибирають з водню і (1-6С)алкілу, цикл, який містить W, X, Y і Z та несучий замісник R , який вибирають з (a) циклу, в якому W позначає азот, X позначає СН, Y позначає азот і Z позначає CRy, в якому Ry позначає метокси, і (b) циклу, в якому W позначає CRz, де Rzno3Ha4ae метокси, X позначає азот, Y позначає азот і Z позначає СН, а замісник R1 (як в (а), так і в (Ь)) позначає метил, хлор або бром 3 них особливу перевагу надають сполукам, серед яких, наприклад, є ті сполуки, в яких пара-замісник на Аг вибирають з групи, в склад якої входять карбокси(1-4С)алкокси (такий, як 1-карбоксиетокси), (1-4С)алкіл (такий, як метил, етил, пропіл, ізопропіл, ізобутил або третбутил) (1-4С)алкіламшо (такий, як ізопропіламшо), ди(1-4С)алкіл-амшо (такий, як диметиламіно і діетиламіно), (2-4С)алкеніл (такий, як аліл), пдрокси(1-4С)алкіл (такий, як З-пдрокси-2-метил), 23 58494 пропіл, 1-пдроксиетил або 2-пдрокси-2метилпропіл) і (1-4С)алкоксикарбоніл (такий, як метоксикарбоніл), і ті сполукам, в яких цикл, що містить W, X, Y і Z та R1, має значення, вказані в вище в (а) В склад іншої групи сполук згідно з винаходом, якій слід надати особливу перевагу, входять, наприклад, сполуки формули II, в яких m дорівнює нулеві, Аг позначає фенільну групу, яка несе паразамісник котрий вибирають з групи, в склад якої входять (1-4С)алкіл (такий, як етил або ізобутил), пдрокси(1-4С)алкіл (такий, як З-пдрокси-2метил пропіл, 1-пдроксиетил або 2-пдрокси-2метилпропіл), (2-6С)алкеніл (такий, як аліл), 3піридил, 2-піримідиніл, 1,3,4-оксадіазоліл, 1,2,4оксадіазоліл, пдрокси(1-4С)алкокси(1-2С)алкіл (такий, як (2-пдроксиетокси) метил), пдрокси(14С)алкокси (такий, як 2-пдроксиетокси), (14С)алкілкарбонілокси(1-4С)алкіл (такий, як 3ацетокси-2-метилпропіл), карбокси(1-4С)алкіл (такий, як 2-карбоксипропіл або (2-карбокси-2метил)пропіл), (2-4С)алканоіл (такий, як ізопропаноїл), (3-6С)циклоалкіл(1-2С)алкіл (такий, як циклопропілметил) і (1-4С)алкоксикарбоніл(1-4С)алкіл (такий, як (2-пропоксикарбоніл-2-метил)пропіл), і цикл, який містить W, X, Y і Z, та R1 позначає цикл, в якому W позначає азот, X позначає СН, Y позначає азот і Z позначає CRy, в якому Ry позначає метокси, і замісник R1 позначає метил, хлор або бром (особливо метил) До сполук згідно з даним винаходом, які становлять особливий інтерес, віднесено, наприклад, ті конкретні втілення, які наведено нижче в супровідних прикладах 3 них сполуки формули І, розкриті в прикладах 1, 5, 8, 12, 13, 19, 21, 22, 23, 26, 33, 35, 36, 39, 41, 48, 52, 57, 58, 63, 64, 66, 67 ізомер В і 69, становлять особливий інтерес, і ці сполуки або їх фармацевтично прийнятні солі розглядаються як ще одна ознака даного винаходу Прикладами метаболічно нестійких складноефірних похідних карбоксигрупи служать складні ефіри, одержані з такими спиртами, як (16С)алканоли, наприклад, метанол, етанол, пропанол і ізопропанол, інданол, адамантол, (16С)алканоілокси(1-4С)алканоли, такі, як півалоілоксиметил, глікольаміди, (3-метил-2-оксо-1,3диоксол-4-іл)метиловий спирт і (14С)алкілоксикарбоніл(1-4С)алканоли Прикладами метаболічно нестійких амід них похідних карбоксигрупи є аміди, одержані з аміаку і амінів, таких, як (1-4С)алкіламш, наприклад, метиламін, ди(1-4С)алкіламши, (1-4С)алкокси(14С)алкіламши, такі, як метоксиетиламш, феніл(12С)алкіламши, такі, як бензиламш, і амінокислот, таких, як гліцин або його складний ефір Слід розуміти, що, якщо згадуються підгрупи сполук згідно з винаходом, або ж окремі чи переважні групи сполук згідно з даним винаходом, або конкретні сполуки згідно з винаходом, то в ці групи входять проліки вказаних сполук, такі, як метаболічно нестійкі складні ефіри або аміди Серед підходящих фармацевтично прийнятний солей є, наприклад, солі з лужними металами (такими, як натрій, калій, ЛІТІЙ), лужноземельними металами (такими, як кальцій або магній), солі амонію і солі з органічними основами, які дають 24 фізіологічно прийнятні катіони, такі, як солі з метиламіном, диметиламіном, триметиламіном, піперидином або морфоліном У доповнення до сполук, які мають достатні основні властивості, до підходящих фармацевтично прийнятних солей віднесено також солі кислотного приєднання з галоїд вод нями, сірчаною кислотою, фосфорною кислотою і з органічними кислотами, такими, як лимонна кислота, малеїнова кислота, метансульфокислота і п-толуолсульфокислота Або ж сполуки формули І можуть існувати в формі цвіттерюнів Сполуки формули І можуть бути одержані за стандартними методиками органічної хімії, добре відомими у ВІДПОВІДНІЙ галузі для одержання структурних аналогів сполук Такі способи є додатковою особливістю даного винаходу, до них входять, як приклад, наступні способи, в яких характерні радикали мають вказані вище значення, за винятком окремо обумовлених випадків (а) Зняття захисту із сполуки формули III, в якій Р позначає захисну групу У склад підходящої захисної групи Р входять, наприклад, (1-6С)алкоксикарбоніл (такий, як метоксикарбоніл, етоксикарбоніл або ізобутоксикарбоніл), бензилоксикарбоніл (в якому бензо-цикл може бути необов'язково заміщеним, наприклад, він може нести галоїдний, (1-4С)алкільний або (14С)алкокси замісник), 2-метоксиетоксметил і три(1-4С)алкілсилілетоксиметил (такий, як 2(триметилсиліл)етоксиметил) Захисна група може бути видалена із сполуки формули III шляхом обробки одним або більше агентами для зняття захисної групи Слід враховувати, що агент або агенти для зняття захисної групи будуть залежати від конкретного значення Р ПІДХОДЯЩІ агенти для зняття захисної групи, які використовуються для цього способу, добре ВІДОМІ у ВІДПОВІДНІЙ галузі Наприклад, алкоксикарбонільна група може бути легко видалена в лужному середовищі, такому, як гідроокис натрію або алкоголят, наприклад, метилат, в підходящому розчиннику, такому, як метагнол, 2-метоксиетоксиметильна група може бути видалена з використанням кислотного середовища, такого, як соляна кислота в підходящому розчиннику, такому, як етанол, і три(14С)алкілсилілетоксиметильна група може бути видалена з використанням тетрабутиламонійфториду в тетрапдрофурані, з використанням трифтороцтової кислоти або з використанням суміші соляної кислоти в підходящому розчиннику, такому, як етанол Сполука за формулою III може бути одержана шляхом взаємодії сполуки формули IV, де Т позначає бром, йод, трифторметансульфонілокси або, якщо А1 або А3 позначають азот, хлор, з необов'язково заміщеною фенілборною кислотою формули Аг В(ОН)2 (або її ангідридом або складним ефіром) в присутності підходящої основи і в присутності каталізатора паладію (0), паладію (II), нікелю (0) або нікелю (II) До підходящих каталізаторів, наприклад, відносять тетракіс(трифенілфосфш)нікель(0), біс(трифенілфосфш)нікель(ІІ)хлорид, нікель (ІІ)хлорид, біс(трифенілфосфш)паладій(ІІ)хлорид, 25 58494 тетракіс(трифенілфосфш)паладій (0) і паладій(ІІ)хлорид Підходящою ДЛЯ використання в реакції основою є, наприклад, алкоголят лужного металу, такий, як метилат натрію або етилат натрію, гідроокис лужного металу, такий, як гідроокис натрію або калію, і карбонат лужного металу, такий, як карбонат натрію або калію, або органічна основа, така, як три(1-6С)алкиламш, наприклад, триетиламін Приєднання звичайно виконують в присутності підходящого розчинника або розріджувача, наприклад, вуглеводня, такого, як толуол або ксилол, простого ефіру, такого, як діоксан або тетрапдрофуран, (1-4С)спирту, такого, як метанол, етанол або бутанол, води або їх сумішей (наприклад, суміші толуолу, етанолу і води) Реакцію звичайно проводять при інтервалі температур, наприклад, 50-150°С і, як правило, при (або біля) температурі кипіння розчинника або сумішірозчинників, які використовуються Альтернативно взаємодія сполуки формули Аг В(ОН)2 (або ВІДПОВІДНИМ ангідридом чи складним ефіром) може бути виконане з використанням джерела ІОНІВ фтору в водному середовищі, наприклад, використанням фториду калію в суміші толуола і води при нагріванні до температури кипіння Сполуки формули IV можуть бути одержані, наприклад, шляхом реакції галоіданпдриду сульфокислоти формули V, де Hal позначає галоїдну групу (таку, як хлор, бром або йод), з ВІДПОВІДНО захищеним аміном формули VI, де Р позначає захисну групу, наприклад, в лужному середовищі з використанням гідриду натрію в N, N диметилформаміді (DMF) Або ж інакше, галоіданпдрид сульфокислоти формули V може реагувати з аміном формули VII, даючи сполуку формули VIII, яку потім захищають, одержуючи сполуку формули IV Захисну групу Р вибирають таким чином, щоб вона дозволила одержати сполуку формули III у вказаних умовах ПІДХОДЯЩІ захисні групи і способи їх використання звичайно добре ВІДОМІ у ВІДПОВІДНІЙ області Захист аміна формули VII або сполуки формули VIII може бути виконаний шляхом застосування стандартних методик органічної хімії Наприклад, амін формули VII може бути захищеним алкоксикарбонільною групою або бензилоксикарбонільною групою реакцією з ВІДПОВІДНИМ алкілхлорформіатом в присутності основи, такої, як третинний амін (наприклад, піридин або триетиламін), і в присутності розчинника, такого, як дихлорметан Сполука формули VIII може бути захищена по азоту сульфонамідної групи 2метоксиетоксиметильною групою або триалкілсилілетоксиметильною групою з використанням реакції з 2-метоксиетоксиметилхлоридом або триалкілсилілетокси-метилхлоридом, ВІДПОВІДНО в присутності основи, такої, як диїзопропілетиламш або гідрид натрію, і в підходящому розчиннику, такому, як ДМФ Галоіданпдриди сульфокислоти формули V ВІДОМІ у ВІДПОВІДНІЙ галузі або можуть бути одержані, наприклад, за аналогією із способами, описаними в Європейських патентних заявках, номери публікацій 558288 і 569193 Зручний 26 спосіб одержання галоіданпдридів сульфокислоти формули V з ВІДПОВІДНОГО зміна формули IX ілюструється наведеними нижче прикладами або може бути аналогічним їм Аміни формули IX є комерційно доступними або добре відомими, вони описані в стандартних методиках гетероциклічної хімії, а ІНШІ можуть бути одержані за аналогією з ними за стандартними методиками органічної хімії Слід враховувати, що спосіб (а) може бути модифікований, наприклад, таким чином, що взаємне перетворення функціональних груп і зняття захисної групи Р може бути виконане за одну стадію або поступово і з виділенням або без виділення проміжних продуктів, як це ілюструється, наприклад, в прикладах 8, 26, 28, 29, 36, 39, 40, 42, 43, 44, 47, 55 і 56 (Ь) Амін формули VII (або його сіль з лужним металом) реагує з галоіданпдридом сульфокислоти формули XI, в якій Hal позначає галоїдну групу (наприклад, хлор, бром або йод) або сульфонатом формули ХІа, де Re позначає електроннонедостатню фенільну групу, наприклад, 4нітрофеніл, в підходящому розчиннику Якщо використовують сполуку формули XI, то в склад підходящого розчинника може входити, наприклад, піридин Може бути доданий каталізатор, такий, як 4-диметиламшопіридин або 4піролідинопіридин, який сприяє реакції приєднання Реакцію звичайно проводять в інтервалі температур 0-120°С, і частіше 20-120°С Або ж такий розчинник, як дихлорметан, хлороформ, диметоксиетан, тетрапдрофуран, діоксан або ДМФ може бути використаний в присутності підходящої неорганічної основи, такої, як карбонат натрію або калію (який може бути присутнім в вигляді водного розчину) або органічної основи, наприклад, третинного аміна, такого, як піридин або триетиламш Коли використовують сіль лужного металу зміна формули VII, то вона може бути одержана in situ (на МІСЦІ) перед додаванням галоїданпдриду сульфокислоти, наприклад, використанням підходящої основи, такої, як диїзопропіламід ЛІТІЮ, наприклад, при температурі біля -60°С, або гідриду ЛІТІЮ при температурі навколишнього середовища Слід ВІДМІТИТИ, ЩО реакція галоіданпдриду сульфокислоти з аміном з утворенням сульфонаміду (і типові розчинники і умови, які використовуються в ній), добре ВІДОМІ у ВІДПОВІДНІЙ галузі Якщо використовують сполуку формули ХІа, то слід надати перевагу одержанню солі лужного металу зміна формули VII на МІСЦІ, ЯК сказано вище, використовуючи, наприклад, ДМФ в якості розчинника перед додаванням сполук формули Хіа Після ЧОГО реакція може бути проведена при (або біля) температурі навколишнього середовища Сполука формули Хіа можна одержувати, застосовуючи спосіб, аналогічний описаному вище для одержання сполуки формули III, але використовуючи сполуку формули X замість сполуки формули IV Сполука формули X може бути одержана шляхом реакції галоіданпдриду сульфокислоти формули V з ВІДПОВІДНИМ фенолом формули Re OH, таким, як 4-нітрофенол, з використанням звичайних методик, наприклад, нагріванням 27 58494 піридину або використанням ДМФ в якості розчинника в присутності третинного зміна, такого, як N, N -диїзопропілетиламш при температурі, наприклад, в інтервалі 20-100°С Потім сполука формули І може бути перетворена в іншу сполуку формули І стандартним взаємним перетворенням функціональних груп, наприклад, як ілюстровано в прикладах 22, 33, 34, 37, 38, 45, 46, 57, 59, 60, 65, 68 і 69 Слід враховувати, що у доповнення до захисної групи Р, про яку згадувалось вище, може бути зручно або необхідно захищати одну або більше функціональних груп підходящими захисними групами перед виконанням наведеного вище способу (а) або (Ь), або перед здійсненням взаємного перетворення функціональних груп, з наступним видаленням захисної групи (наприклад, як показано в прикладах 19, 48, 49 і 52) ПІДХОДЯЩІ захисні гру пи і способи їх застосування, разом із способами зняття захисної групи, добре ВІДОМІ В області органічної хімії і описані, наприклад, в "Protective Groups in Organic Syntheses" by Theodora Greene (John Wiley and Sons Inc , 1981) Після чого, якщо потрібна фармацевтично прийнятна сіль сполуки формули І, и можна одержати, наприклад, реакцією з ВІДПОВІДНОЮ основою, яка дає фізіологічно прийнятний катіон, або з підходящою кислотою, яка дає фізіологічно прийнятний аніон, або будьяким іншим загальноприйнятим способом одержання солей Додатково, сполука формули І може бути перетворено в проліки (наприклад, в метаболічно нестійкий складний ефір або амід) добре відомими у ВІДПОВІДНІЙ області способами Наприклад, фармацевтично прийнятний метаболічно нестійкий складний ефір або амід може бути одержаний ВІДПОВІДНО етерифікацією сполуки формули І, яка містить групу карбонової кислоти (або гідроксильну групу) або взаємодією карбокислотноі групи (або и реакційноздатної похідної) з ВІДПОВІДНИМ аміном з використанням загальноприйнятних способів Далі, якщо потрібна оптично активна форма сполуки формули І, один із вказаних вище способів може бути виконаний з використанням оптично активної вихідної сполуки Або рацемічна форма сполуки формули І може бути розділена, наприклад, реакцією з оптично активною формою підходящої органічної основи, наприклад, ефедрину, гідроокису N , N , Ы-триметил(1фенілетил)амонію або 1-фенілетиламшу з наступним стандартним розділом діастереоізомерної суміші одержаних таким чином солей, наприклад, фракціонованої кристалізацією з підходящого розчинника, наприклад, (1-4С)алканолу, після чого оптично активна форма вказаної сполуки формули І може бути виділена обробкою кислотою стандартним способом, наприклад, використанням водної неорганічної кислоти, такої, як розбавлена соляна кислота Або рацемічна сполука може бути розділена на окремі ізомери шляхом хроматографії з використанням хірального носія, наприклад, як показано в прикладі 67 Деякі проміжні продукти, охарактеризовані або наведені тут в якості прикладів, є новими, наприк 28 лад, сполуки формули III і IV, і становлять ще одну ознаку даного винаходу Як вказано вище, сполуки формули І справляють сприятливий фармакологічний вплив на теплокровних тварин (включно людину) при захворюваннях і хворобливих станах, в яких підвищені або аномальні рівні ендотеліну відіграють значну причинну роль (Посилання на дослідження, які підтверджують причетність ендотеліну до виникнення різних захворювань або хворобливих станів, наведені, наприклад, в міжнародних патентних заявках, публікаційні номери WO 93/21219 і WO 94z02474 ) Сполуки згідно з винаходом будуть, таким чином, корисними при лікуванні хвороб і станів, які вимагають лікування, таких, як гіпертензія, легенева гіпертензія, застійна серцева недостатність, порушення, пов'язані з пперліпідемією, атеросклероз, рестеноз, гостра і хронічна ниркова недостатність, ішемічний приступ, субарахноідальна кровотеча, переміжна кульгавість, місцеве недокрів'я переламаної КІНЦІВКИ, астма і органічні порушення після загальної хірурги або трансплантації Вони можуть також бути корисними в лікуванні прееклампсм, передчасних родів, інфаркту міокарду, станокардм, аритмії, кардюгенного і ендотоксичного шоку, цукрового діабету, хвороби Рейно, склеродерми, хвороби Бюргера, системного склерозу, бронхіту, гострої дихальної недостатності, цирозу печінки, хвороби Крона, неспецифічного язвеного коліту, слизового коліту, нетримання сечі, мігрені, глаукоми, артриту і деяких видів раку Ендотелін-рецепторна антагоністична активність сполук згідно з винаходом може бути вивчена використанням одного або низки наведених нижче способів Тест А Ендотелін-рецепторна антагоністична активність сполук формули І може бути вивчена in vitro за їх властивістю інгібувати зв'язування [ 125 І]ендотеліну-1 з його рецепторами Людські ЕТа або ЕТв рецептори (підкласи рецептора ендотеліну) експресують в еритролейкозних клітинах мишей (MEL-клітини) використовуючи стандартні молекуляні методики (наприклад, як описано в Sambrook J , Fntsch E F & Maniatis T (1989) Molecular Cloning A Laboratory Manual, 2nd Edition, Cold Spring Harbor Press, USA) ДНКПОСЛІДОВНОСТІ, які кодують людський ЕТа і ЕТв рецептор (Hosoda К et al (1991), FEBS Lett, 287 23-26 and Sakamoto A et al (1991), Biochem Biophys Res Comm , 178 656-663) субклонують в pBluescnpt-вектор з наступним включенням в вектор pEV MEL-КЛІТИННОІ експреси, як описано Needdham et al (1992), Nuc Acids Res, 20, 997-1003 Одержаний вектор експресії трансфектують в MEL клітини шляхом електропорацп, використовуючи методики, описані в Shelton et al , (1993), Receptors and Channels, 1, 25-37 MEL-кліти, які експресують рекомбінатний ЕТа або ЕТв рецептор людини, вирощують в середовищі Duibecco's, модифікованому Eagle's (DMEM) з 10% сироватки плоду корови (FCS), 1% глутамшу, 1% пеніцилш/стрептоміцину і 2мг/мл Gibco Geneticm (G-418) сульфату Після індукції протягом 3-6 днів з 1% N , N -диметилсульфоксидом MEL-клітини збирають для препарату мембран Свіжоприготовлені 29 58494 осади після центрифугування MEL-клітин (3x109 клітин) гомогенізують в ЗОмл буферу, який містить 50мМ пдрохлориду 2-амшо-2-(пдроксиметил)-1,3пропандюлу (Тріс-НСІ)б 0.19М сахарози, 5мкг/мл шпбітора сойового трипсину, 100мкг/мл бацитрацину, імМбензамідину і 1мМ фенантроліну, рН 7,4 при 5°С Непошкоджені клітини і ядра осаджують центрифугуванням гомогенату при 1000об/хв протягом 15 хвилин при 5°С Осад після центрифугування мембран ресуспендують в буфері і зберігають до використання в рідкому азоті Зв'язування [125І]-ендотелшу -1 з MELклітинними мембранами вимірюють в інкубаційному буфері, який містить 50мМ Тріс-НСІ, 1мМ СаСІ2, 0,05% монолаурату полюксиетиленсорбіту, 0,1% альбуміну бичачої сироватки (BSA), 0,02% азиду натрію, рН 7,4 при 30°С після 180 хвилин інкубації Суспензію мембран (еквівалент 1,5мкг і 0,5мкг протеїну) на пробірку ЕТд і ЕТв рецептора, ВІДПОВІДНО) додають до інкубату який містить випробовувану сполуку і ЗОрМ [1 І]-ендотелшу -1 в загальному об'ємі 225мкл Неспецифічне зв'язування вимірюють в присутності 10ОнМ неміченого ендотеліну -1 Інкубацію обривають, збираючи інкубат з 50мМ Тріс рН7,4 на GF/B фільтрі збірника клітин Brandel'a Пластини фільтра вибивають і обраховують на гамма лічильнику Сполуки випробовують в інтервалі концентрацій, роблячи по три проби на кожну концентрацію і розраховуючи значення ICso (або рІС5о) В основному сполуки формули І, визначені вище, виявляють інгибування в тесті А при pICso, що дорівнює 6 і більше Тест В Ендотелін-рецепторна антагоністична активність сполук формули І може бути вивчена in vitro в виділених тканинах за їх здатністю інгибувати релаксантний відгук на ендотелш-1 в виділеному кишковому тяжі (taema coll) морської свинки Морських свинок обох статей і вагою >250г забивають, скручуючи шию, видаляють сліпу кишку і вміщують в охолоджений оксигенований розчин Krebs'a Розтинають кишковий тяж і смужки довжиною приблизно 4см кладуть для ізотонічної реєстрації в 20мл баню для органів, яка містить оксигенований розчин Krebsa при 32°С Через 90120-хвилинний період врівноважування, який дозволяє тканині спонтанно розвинути підвищений тонус, будують кумулятивну криву концентраціявідгук (релаксація) на ендотелін-1 (0,3-1 ОнМ) Потім тканину промивають протягом принаймні 90 хвилин перед побудовою другої кривої концентрація-відгук на ендотелін-1 в присутності випробовуваної сполуки Випробовувану сполуку додають в баню для органів (за початкової концентрації 20мкМ) не менш, ніж за ЗО хвилин до побудови другої кривої концентрація-відгук на ендотелш-1 Співвідношення концентрацій ендотелшу-1 для кожного експерименту визначають порівнянням найбільш паралельних частин кривих концентрація-відгук для контролю і обробленої лікувальним засобом тканини На підставі цих даних розраховують рА2 pA2=-log [молярна концентрація лікувального засобу]+Іод[співвщ ношення концентрацій-1] ЗО Тест С Цей тест In vivo охоплює вимірювання антагоністичної дії випробовуваної сполуки на пресорну реакцію у ВІДПОВІДЬ, яка викликається внутрішньовенним введенням проендотелшу-1 в препарат щура, забитого проколюванням спинного мозку Самців щурів (280-ЗЗОг) анестезують галофаном і переводять на штучне дихання через трахеальну канюлю Щурів забивають, пропускаючи голку діаметром 2мм через очну ямку через foramen magnum (отвір головчастої кістки) і нижче, в спинномозковий канал Ізолюють ліву бедрену вену та праву сонну артерію і імплантують катетери, заповнені гепаринізованим ІЗОТОНІЧНИМ розчином, для введення сполук і вимірювання кров'яного тиску ВІДПОВІДНО Температуру тіла підтримують біля 38°С (вимірюють ректально) за допомогою нагрітої подушки Виключають щурів з початковим рівнем середнього артеріального тиску нижче 55мм рт ст та вище 70мм рт ст Кров'яному тиску дають стабілізуватись протягом приблизно 10 хвилин перед зняттям нульового рівня Дві ІНІЦІЮЮЧИХ провокаційні проби проендотелшу-1 (0,3 і 1,0нмоль/кг1) вводять внутрішньовенно кумулятивним способом і реєструють реакцію тиску у ВІДПОВІДЬ ПІСЛЯ ЧОГО витримується 55-хвилинний період і виключаються щурі, у яких кров'яному тиску не вдалося повернутись до величини в межах 20% від нульової лінії Випробовувану сполуку вводять внутрішньовенно за розміру дози 1,0мл на кг ваги тіла, і через 5 хвилин вводять додаткові провокаційні проби проендотеліну-1 Проендотелш-1 вводять кумулятивно у зростаючих дозах (починаючи з 0,3нмоль/кг'1) до появи пресорної ВІДПОВІДІ Ендотелінрецепторний антагонізм визначають КІЛЬКІСНО, розраховуючи зсув співвідношень доз при рівні змін у 30мм рт ст ТестР Цей тест in vivo охоплює вимірювання антагоністичної дії випробовуваної сполуки на пресорну реакцію у ВІДПОВІДЬ, яка викликається внутрішньовенним введенням проендотелшу-1 в препарат щура, який перебуває у притомному стані Самців щурів (260-290г) анестезують за допомогою Saffan'a, який вводиться в хвостову вену Ізолюють праву яремну вену і сонну артерію та імплантують катетери, заповнені гепарином Виводять їх на задню частину шиї, використовуючи металевий троакар, і шийний розріз закривають аутокліпсами Щурів розміщують індивідуально, забезпечуючи вільний доступ до їжі і води на період відновлення Через день прибирають їжу і щурів залишають на ніч з вільним доступом до води Наступного дня щурів розміщують в трубках, які обмежують рух, дренують артеріальний катетер і з'єднують з датчиком тиску для вимірювання середнього артеріального тиску Після десятихвилинного періоду стабілізації вводять кумулятивно проендотелш-1 (звичайно 0,3-1,0нмоль/кг1) до досягнення пресорної ВІДПОВІДІ у 30мм рт ст Після чого тварин повертають в клітки і надають 2 години на відновлення Випробовувані сполуки вводять перорально (шляхом годування через шлунковий зонд) в первний момент часу протягом періоду відновлення Потім знову знімають криву 31 58494 дозового відгуку на проендотелш-1 в фіксований момент часу після введення пероральної дози (звичайно 0,5-1,Огод) і знову в наступний момент часу (3 або 5год) Ендотелін-рецепторний антагонізм визначають КІЛЬКІСНО, розраховуючи зсув співвідношеня доз при рівні змін у ЗО мм рт ст В якості ілюстрації ендотелін-антагоністичних властивостей сполук формули І сполука прикладу З дає значення pICso 8,6 і при пероральному дозуванні щурам Змг/кг, а при використанні протоколу теста D призводить до середнього зсуву співвідношення доз=2,93 (п=5) в пресорній реакції у ВІДПОВІДЬ на проендотелш-1, визначений через одну годину після введення випробовуваної сполуки Сполуки формули І звичайно вводять з терапевтичною або профілактичною метою теплокровним тваринам (включно людину), які потребують такого лікування, в формі фармацевтичної композиції, що добре відомо в області фармації ВІДПОВІДНО наступною ознакою винаходу є подання фармацевтиної композиції, в склад якої входить сполука формули І або и фармацевтично прийнятна сіль разом із фармацевтично прийнятним розчинником або носієм Такі композиції звичайно існують у формі, яка підходить для перорального введення (наприклад, у вигляді таблеток, капсул, розчинів, суспензій або емульсій) або парентерального введення (наприклад, в вигляді олійних розчинів для ІН'ЄКЦІЙ або емільсій для ІН'ЄКЦІЙ) Сполуки формули І або їх фармацевтично прийнятні солі можна також успішно вводити з терапевтичною або профілактичною метою разом з іншими фармакологічними засобами, відомими в загальній фармації, що є цінним при лікуванні одного або кількох захворювань або станів, які вимагають лікування, такими, як бета-адренерпчний блокатор (наприклад, атенолол), блокатор кальцієвих каналів (наприклад, ніфедипін), інгібітор анпотензин перетворюючого фермента (АСЕ) (наприклад, лізиноприл), діуретик (наприклад, фуроземід або пдрохлортіазид), інгібітор ендотелій перетворюючого фермента (ЕСЕ) (наприклад, фосфорамідон), нейтральний інгібітор ендопептази (NEP), інгібітор HMGCoA-редуктази, донор окису азоту, антиоксидант, вазоділататор, агоніст допамшу, нейрозахисний засіб, стероїд, бета-агоніст або тромболітичний засіб Слід враховувати, що така комбінація терапевтичних засобів становить ще один аспект винаходу В основному сполуку формули І (або ж підходящу и фармацевтично прийнятна сіль) вводять людині таким чином, наприклад, що загальноприйнятою є добова пероральна доза 50мг/кг ваги тіла (і переважно 10мг/кг), або добова парентеральна доза - 5мг/кг ваги тіла (і переважно 1мг/кг), яка вводиться, за необхідності, окремими дозами, згідно з добре відомими принципами лікування, точна КІЛЬКІСТЬ сполуки (або солі), що вводиться, і шляхи та форма введення залежать від розмірів, віку і статі пацієнта, який потребує лікування, а також від конкретного захворювання чи стану, який потребує лікування Крім вказаного вище застосування в терапії людини сполука формули І корисна також в ветеринарному лікуванні аналогічних захворювань, які вражають цінних в промисловому плані тепло 32 кровних тварин, таких, як собаки, кішки, коні і велика рогата худоба В основному для такої обробки сполуки формули І можуть бути введені в аналогічній КІЛЬКОСТІ І аналогічним способом, описаним вище для введення людині Сполуки формули І служать також цінним фармакологічним інструментом у розвитку та стандартизації тестових систем для оцінки дії ендотеліну на лабораторних тварин, таких, як кішки, собаки, кролики, мавпи, щурі і миші, як частини досліджень, що продовжуються в області нових і вдосконалених терапевтичних засобів Винахід ілюструється наведеними нижче необмежувальними прикладами, в яких, якщо не обумовлено окремо, то (і) концентрації та упарювання виконують на роторному випарнику в вакуумі (м) операції виконують за кімнатної температури, тобто в інтервалі 18-26°С, (їм) хроматографію і флеш-колонкову хроматографію виконують на Merck Kieselgel 60 (Art No 9385), а тонкошарову хроматографію (TLUX) виконують на пластинах з Kiesel 60 (Art No 5717), які постачає Е Merck, Darmstadt, Germany, (iv) якщо згадується силікагелева Mega Bond Elut колонка, то це означає (якщо не обумовлено окремо) колонку, яка містить 10г двоокису кремнію з розміром частинок 40 мікрон, двоокис кремнію міститься в 60мл одноразовому шприці і в якості носія використовується пориста пластина, які постачає Vanan, Harbor City, California, USA під назвою "Mega Bond Elut SI", (v) виходи, якщо наведені, то лише з метою спрощення читання, і не означають максимальний вихід, одержаний ретельною розробкою способу, і (vi) 1H ЯМР-спектр звичайно знімають при 250МГц в de-ДМСО або CDCI3 із застосуванням тетраметилсилану (ТМС) в якості внутрішнього стандарту і виражають в вигляді ХІМІЧНИХ зсувів (дельта значеннях) в мільйонних частках відносно ТМС, використовуючи загальноприйняті позначення для основних ПІКІВ с, синглет, м, мультиплет, т, триплет, розшир , розширений, д, дублет, дд, подвійний дублет Приклад 1 1 М розчин гідроокису натрію (11,2мл) додають до розчину М-(ізобутоксикарбоніл)-2-(4ізобутилфеніл)Ы-(3-метокси-5-метилтразин-2іл)тридин-3-сульфонаміду (2,6г) в метанолі (50мл) і суміш перемішують і нагрівають до температури кипіння із зворотним холодильником ЗО хвилин Додають воду (ЮОмл) і суміш підкислюють до рНЗ 2 М соляної кислоти Цю суміш екстрагують етилацетатом (5х30мл) і екстракти промивають водою (ЗОмл), насиченим розчином хлористого натрію і сушать (МдЭСч) Леткий продукт видаляють упарюванням і залишок чистять на колонці з силікагелю Mega Bond Elut, використовуючи градієнт-елюювання 0-15% етилацетат/гексаном, і розтирають потім з діетиловим ефіром, одержуючи 2-(4-ізобутилфеніл)- N -(З-метокси-5метилпіразин-2-іл)піридин-3-сульфонамід (720мг) в вигляді твердої речовини, т пл 128-129°С, 1 НЯМР(СОСІ_з) 33 58494 0,95(д,6Н), 1,9(м, 1Н), 2,3(с,ЗН), 2,55(д, 2Н), 3,8(с, ЗН), 6,6(0,1 Н), 7,1-7,3(м, 4Н), 7,35(с, 1Н), 7,5(дд, 1Н), 8,7(дд, 1Н), 8,8(дд, 1Н), Мас-спектр (позитивне електророзпилювання (+veESP)) 413(M+H)+ Вихідний М-(ізобутоксикарбоніл)-2-(4ізобутилфеніл)Ы-(3-метокси-5-метилтразин-2іл)тридин-3-сульфонамід одержують таким чином (і) РОЗЧИН нітрату натрію (6,5г) в воді (15мл) поступово додають до розчину З-амшо-2хлорпіридину (10г) в оцтовій кислоті (ЮОмл) і концентрованій соляній кислоті (37мл) при 0-5°С Цей охолоджений розчин додають потім порціями до охолодженої (5°С) суміші, яка перемішується, хлориду МІДІ(І) (2,33г) в оцтовій кислоті (160мл), насиченій двоокисом сірки, з підтриманням температури нижче 10°С Після завершення додавання забирають охолоджуючу баню і суміш перемішують додатково 90 хвилин при температурі навколишнього середовища, летку сполуку видаляють упарюванням і до залишку додають ЗООмл води до одержання твердої сполуки Воду декантують і тверду речовину розчиняють в діетиловому ефірі (500мл) і промивають насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію (200мл), водою (200мл) і насиченим водним розчином хлориду натрію, і потім сушать (MgSO4) Летку сполуку видаляють упарюванням, одержуючи 2-хлорпіридин3-сульфонілхлорид (12,1г) в вигляді олії, яка твердіє при охолодженні і використовується без додаткової очистки, 1 НЯМР(СОСІ 3 ) 7,5(дд)1Н), 8,5(дд,1Н), 8,7(дд,1Н) (м) Гідрид натрію (60% дисперсія в олії, 0,083г) додають до розчину, який перемішується,ізобутил-І\І-(3-метокси-5-метилпіразин-2іл)карбамату (0,451г) в сухому N, N-диметилформаміді (ДМФ, 8мл) при 4°С Суміш перемішують під час нагрівання до температури навколишнього середовища протягом 1 години, повторно охолоджують до 4°С і додають порціями за 2 хвилини 2-хлорпіридин-Зсульфонілхлорид (0,40г) Суміші дають нагрітись до температури навколишнього середовища і додатково перемішують ЗО хвилин Додають воду (40мл), після чого підкислюють 1М соляною кислотою Суміш екстрагують етилацетатом (4x15мл) і органічні екстракти промивають водою (Юмл) і насиченим розчином хлористого натрію (Юмл), а потім сушать (MgSC^) Леткі продукти видаляють упарюванням і залишок чистять на Mega Bond Elut колонці з силікагелю, використовуючи градієнтне елюювання 0-35% етилацетат/гексаном, і розтирають потім з діетиловим ефіром, одержуючи 2хлор- N -ізобутоксикарбоніл-N -(З-метокси-5метилпіразин-2-іл)піридин-3-сульфонамід (0,34мг) в вигляді твердої сполуки, т пл 99-101 °С, 1 ЗН), Н ЯМР (CDCI3) 0,7(д, 6Н), 1,7(м, 1Н), 2,5(с, 3,8(д,2Н), 4,0(с,ЗН), 7,45(дд, 1Н), 7,9(с, 1Н), 8,6(дд, 1Н), 8,7(дд, 1Н), Мас-спектр (+ve ESP) 415(M+H) + (їм) РОЗЧИН 2-хлор- N -ізобутоксикарбоніл- N (3-метокси-5-метилпіразин-2-іл)піридин-3сульфонамід (4,0г), 4-ізобутилфенілбороновоі ки 34 слоти (одержаної так, як описано в європейській патентній заявці, публікаційний номер 0569193) (1,72г) і тетракіс(трифенілфосфш)паладію (0) (0,334г) в толуолі (80мл) і етанолі (40мл) знекиснюють, вакуумуючи і заповнюючи аргоном (4 цикли) Потім додають 2М розчин карбонату натрію (25мл) Суміш перемішують і нагрівають до температури кипіння із зворотним холодильником 16 годин Додають воду (ЮОмл) і суміш екстрагують етилацетатом (4х30мл) Органічні екстракти промивають водою (50мл) і насиченим розчином хлористого натрію (50мл), а потім сушать (MgSC^) Леткі сполуки видаляють упарюванням і залишок чистять на 20г-силікагелевій Mega Bond Elut колонці, використовуючи градієнтне елюювання 020% етилацетат/гексаном, одержуючи N(ізобутоксикарбоніл)-2-(4-ізобутилфеніл)N-(3метокси-5-метилпіразин-2-іл)піридин-3сульфонамід (3,1г) в вигляді твердої сполуки, т пл 133-137°С, 1 Н ЯМР (CDCI3) 0,7(д, 6Н), 0,9(д, 6Н), 1,7(м, 1Н), 1,9(м, 1Н), 2,5(м, 5Н), 3,9(д,2Н), 4,0(с, ЗН), 7,2(д,2Н), 7,5(м, ЗН), 8,85(дд, 1Н), 8,9(с, 1Н), 9,0(дд, 1Н), Мас-спектр (+ve ESP) 513(M+H) + Ізобутил- N -(3-метокси-5-метилпіразин-2іл)карбамат, який використовується на стадії (м), одержують таким чином (a) Розчин брому (0,11 мл) в хлороформі (20мл) додають краплями протягом 20 хвилин до розчину 2-амшо-5-метилпіразину (0,218г) в хлороформі (ЗОмл), який захищено від світла Після завершення додавання реакційну суміш перемішують 90 хвилин, а потім промивають водою (50мл) Органічну фазу сушать (MgSO4 і леткі сполуки видаляють упарюванням, одержуючи жовту олію Олію ЧИСТЯТЬ на силікагелевій Mega Bond Elut колонці, використовуючи елюювання дихлорметаном, одержуючи 2-амшо-3-бром-5метилпіразин (0,286г) в вигляді твердого продукту, т п л 51-52°С, мас-спектр (+ve СІ) 188(М+Н) + (b) 2-амшо-3-бром-5-метилпіразин (0,374г) додають до щойно одержаного розчину метилату натрію в метанолі (одержаний додаванням натрію (0,115г) до метанолу (бмл) Реакційну суміш нагрівають до температури кипіння із зворотним холодильником 18 годин, охолоджують до температури навколишнього середовища і розчинник видаляють упарюванням До залишку додають воду (5мл) і суміш екстрагують дихлорметаном (Зх20мл) Об'єднані органічні екстракти сушать (МдЭОД і розчинник видаляють упарюванням Залишок чистять хроматографією на силікагелі, елюючи дихлорметаном, що дає 2-амшо-Зметокси-5-метилпіразин в вигляді білих твердих кристалів (0,208г, 75%), т пл 67-69°С, мас-спектр (+veCI) 140(M+H) + Ізобутилхлорформіат (4,79мл) додають до розчину, що перемішується, 2-аміно-3-метокси-5метилпіразину (5г) і піридину (2,91 мл) в дихлорметані (Юмл) за температури навколишнього середовища Через 90 хвилин реакційну суміш розріджують дихлорметаном (Юмл) і промивають 2 М соляною кислотою (Зх20мл), водою (20мл) і насиченим розчином хлористого натрію (20мл), а потім 35 36 закінчення реакції, що встановлюється тонкошаровою хроматографією (елюювання етилацетат/гексаном (1 1 в об'ємному співвідношенні)) Леткі продукти видаляють упарюванням, залишок розводять водою і тричі екстрагують етилацетатом Органічні екстракти промивають водою і насиченим розчином хлористого натрію, а потім сушать (МдЭСч) Леткі сполуки видаляють упарюванням і залишок чистять на Mega Bond Elut колонці з силікагелю, використовуючи градієнтне елюювання 0-40% етилацетат/гексаном, одержуючи Ы-(3-метокси-5-метилтразин-2-1л)-2-(4метилтюфеніл)тридин-3-сульфо-намід (0,201г) в вигляді піни 1 Н ЯМР (CDCI3) 2,3(с, ЗН), 2,5(0, ЗН), 3,8(с, ЗН), 7,15-7,35(м, 4Н), 7,5(м, 1Н), 8,7(дд, 1Н), масспектр (+ve ESP) 403 (М+Н)+ 58494 сушать (MgS04) Леткі сполуки видаляють упарюванням, що дає твердий продукт, який перекристалізовують з гексану, одержуючи М-(3-метокси5-метилпіразин-2-іл)карбамат (6,5г), 1 Н ЯМР (CDCI3) 1,0(д, 6Н), 2,0(м, 1Н), 2,4(с, ЗН), 4,0(д, 2Н), 4,02(с,ЗН), 7,3(с,1Н), 7,8(с, 1Н), Мас-спектр (позитивна хімічна іонізація (+ve СІ)) 240 (М+Н)+ Приклади 2-3 Застосовуючи спосіб, аналогічний описаному в прикладі 1, одержують такі сполуки формули І з виходом 10-37% (Приклад 2) Ы-(3-метокси-5-метилтразин-2-1л)-2фенілпіридин-3-сульфонамід, 1 Н ЯМР (de-ДМСО) 2,2 (с, ЗН), 3,6(с, ЗН), 7,37,55(м, 6Н), 7,6(дд, 1Н), 8,4(дд, 1Н), 10,5(розшир с, 1Н), мас-спектр (бомбардування швидкими позитивними атомами (+ve FAB), метанол/мнітробензиловий спирт (NBA)) 357 (М+Н)+, виходячи з N -(ізобутоксикарбоніл)- N -(3метокси-5-метилпіразин-2-іл)-2-феніл-піридин-3сульфонаміду, 1 Н ЯМР(сіб-ДМСО) 0,6(д, 6Н), 1,7(м,1Н), 2,55 (с, ЗН), 3,7(д, 2Н), 3,9(с, ЗН), 7,4-7,55(м, 5Н), 7,8(дд, 1Н), 8,9(дд, 1Н), мас-спектр (+ve СІ) 457 (М+Н)+, одержаного способом, аналогічним способу, описаному в прикладі 1, частина (мі), але з використанням фенілборонової кислоти (Приклад 3) 2-(4-ізопропоксифеніл)- N-(3метокси-5-метилпіразин-2-іл)піридин-3сульфонамід, 1 Н ЯМР(СОСІз) 1,40(д, 6Н), 2,3(с, ЗН), 3,8(с, ЗН), 4,6(м, 1Н), 6,7(розширс, 1Н), 6,9(д, 2Н), 7,27,35(м, ЗН), 7,5(дд, 1Н), 8,7(дд, 1Н), 8,8(дд, 1Н), Мас-спектр (+ve ESP) 415(M+H) + виходячи з М-ізобутоксикарбоніл-2-(4ізопропоксифеніл)-М-(3-метокси-5-метилпіразин-2іл)піридин-3-сульфонаміду, 1 Н ЯМР(СОСІз) 0,7(д, 6Н), 1,40(д, 6Н), 1,7(м, 1Н), 2,5(с, ЗН), 3,8(д, ЗН), 4,0(с, ЗН), 4,6(м,1Н), 6,9(д,2Н), 7,45(дд, 1Н), 7,6(д, 2Н), 7,9(с, 1Н), 8,8(дд, 1Н), 8,95(дд,1Н), мас-спектр (+ve ESP) 515 (М+Н)+, одержаного способом, аналогічним описаному в прикладі 1, частина (мі), але з додаванням йодиду калію (1 молярний еквівалент) і з використанням 4-ізопропоксифенілбороновоі кислоти, одержаної так, як описано в Європейській патентній заявці, № публікації 569193 Приклад 4 Тетрабутиламонійфторид (0,7мл 1,1 М розчину в ТГФ) додають до розчину N-(З-метокси-5метилпіразин-2-іл)-2-(4-метилтюфеніл)- N -[2триметилсиліл)етоксиметил]піридин-3сульфонаміду (0,373г) в сухому ТГФ (4мл) і розчин нагрівають до 60°С 3 години Додають додаткову КІЛЬКІСТЬ розчину тетрабутиламонійфториду (0,35мл) і продовжують нагрівання протягом 5 годин Додають додаткові аліквоти розчину тетрабутиламонійфториду (додатково всього 2,5мл) до Вихідну сполуку Ы-(3-метокси-5-метилтразин2-іл)-2-(4-метилтюфеніл)N -[2триметилсиліл)етоксиметил]піридин-3сульфонамід одержують таким чином (і) 4-диметиламшопіридин (0,1г) додають до розчину 2-хлорпіридин-З-сульфонілхлориду (1,06г), 2-амшо-3-метокси-5-метилпіразину (0,695г) і піридину (0,424мл) в дихлорметані (5мл) і суміш перемішують при температурі навколишнього середовища 18 годин Потім розчин переносять на Mega Bond Elut колонку з силікагелю Елюювання 0-40% етил ацетат/гексаном дає 2-хлор- N -(3метокси-5-метилпіразин-2-іл)піридин-3сульфонамід (0,47г) в вигляді олії, 1 Н ЯМР (de-ДМСО) 2,3 (с, ЗН), 3,9(с, ЗН), 7,5(с, 1Н), 7,65(дд, 1Н), 8,45(дд, 1Н),8,7(дд,1Н), мас-спектр (+ve СІ) 315(М+Н) + , (м) 2-(триметилсиліл)етоксиметилхлорид (0,315мл) додають краплями до розчину, що перемішується, 2-хлор- N -(3-метокси-5метилпіразин-2-іл)піридин-3-сульфонаміду (0,47г) і N, N -диїзопропілетиламшу (0,347мл) в сухому ДМФ (7мл) при -15°С Після закінчення додавання перемішування продовжують за такої ж температури 40 хвилин Додають етилацетат (40мл) і суміш промивають водою (3x15мл) і насиченим розчином хлористого натрію, а потім сушать (МдЭСч) Леткі сполуки видаляють упарюванням і залишок чистять на Mega Bond Elut колонці з силікагелю, використовуючи градієнтне елюювання 0-30% етилацетат/гексаном, одержуючи 2-хлорN -(3-метокси-5-метилпіразин-2-іл)N -[2(триметилсиліл)етокси-метил] піридин-3сульфонамід (0,462г) в вигляді олії 1 Н ЯМР (CDCI3) 0,0(0, 9Н), 0,85(т, 2Н), 2,5(с, ЗН), 3,75(т, 2Н), 3,8(с, ЗН), 5,3(с, 2Н), 7,3(дд,1Н), 7,8(0, 1Н),8,4(дд,1Н),8,5(дд,1Н), мас-спектр (+ve ESP) 403 (М+Н)+ (їм) Тетракіс(трифенілфосфш)паладій(0) (0,022г) додають до знекисненої суміші 2-хлор- N(3-метокси-5-метилпіразин-2-іл)-І\І-[2(триметилсиліл)етоксиметил] піридин-3сульфонаміду (0,405г), 4-метилтюфенілбороновоі кислоти (одержаної способом, описаним в Tetrahedron Lett 1993, 34, 8237) (0,148г), толуолу (4,5мл), етанолу (2,5мл) і 2 М розчину карбонату 37 натрію (7мл) і суміш перемішують та нагрівають до температури кипіння із зворотним холодильником 18 годин Додають воду і суміш тричі екстрагують етилацетатом Органічні екстракти об'єднують, промивають насиченим розчином хлористого натрію, а потім сушать (MgSO4) Леткі сполуки видаляють упарюванням, а залишок чистять на силікагелевій Mega Bond Eiut колонці, використовуючи градієнтне елюювання 0-35% етилацетат/гексаном, одержуючи N -(3-метокси-5метилпіразин-2-іл)-2-(4-метилтюфеніл)N-[2(триметилсиліл)етоксиметил] піридин-3сульфонамід (0,415г) в вигляді олії 1 Н ЯМР (CDCI 3 ) 0,0(с, 9Н), 0,8(т, 2Н), 2,5(с, ЗН), 2,55(с, ЗН), 3,6(т, 2Н), 3,9(с, ЗН), 4,8(с, 2Н), 7,3-7,5(м, ЗН), 7,6-7,7(м, 2Н), 7,8(с, 1Н), 8,7(дд, 1Н), 8,8(дд, 1Н), мас-спектр (+ve ESP) 533 (М+Н) + Приклад 5 Гідрид натрію (60% дисперсія в олії, 0,098г) промивають гексаном в атмосфері аргону Додають при перемішуванні сухий ДМФ (1,5мл) Одержану суспензію охолоджують до 5°С і додають розчин 2-амшо-5-хлор-3-метоксипіразину (0,17 г) в сухому ДМФ (Змл), після припинення виділення пухирців газу додають краплями за 5 хвилин розчин 4-нітрофеніл-2-(4-ізобутилфеніл)піридин-3сульфонату (0,459г) в сухому ДМФ (Змл) Прибирають охолоджуючу баню, і реакційну суміш перемішують 40 хвилин, а потім виливають в 2 М соляну кислоту (ЮОмл) і продукт екстрагують етилацетатом (2х100мл) Екстракти промивають водою (2х100мл) і насиченим розчином хлористого натрію, а потім об'єднують і сушать (MgSO4) Леткі сполуки видаляють упарюванням і залишок чистять на Mega Bond Eiut колонці з 20г силікагелю, використовуючи елюювання метанол/дихлорметаном (1 99 в об'ємному співвідношенні), одержуючи N -(5-хлор-З-метокси5-метилпіразин-2-іл)-2-(4-ізобутил-феніл)піридин3-сульфонамід (0,339г) в вигляді твердої сполуки, т п л 156-157°С 1 Н ЯМР (de-ДМСО) 0,9(д, 6Н), 1,9(м, 1Н), 2,55 (д, 1Н), 3,85(0, ЗН), 7,1 (д, 2Н), 7,3(д, 2Н), 7,6(дд, 1Н), 7,7(с, 1Н), 8,4(дд, 1Н), 8,8(дд, 1Н), 10,9(розшир С, 1Н) , мас-спектр (+ve ESP) 433 (М+Н) + Вихідну сполуку 4-нітрофеніл-2-(4ізобутилфеніл)піридин-3-сульфонат одержують таким чином (і) N , N-диізопропілетиламш (0,45мл) додають до розчину 2-хлорпіридин-З-сульфонілхлориду (0,53г) і 4-нітрофенолу (0,35г) в ДМФ (5мл) Суміш перемішують при температурі навколишнього середовища ЗО хвилин і розводять етилацетатом (25мл), промивають водою (2х25мл), насиченим розчином хлористого натрію (Зх20мл), водою (20мл) і насиченим розчином хлористого натрію Водні шари знову екстрагують етилацетатом (25мл) і органічні шари об'єднують та сушать (MgSO4) Леткий продукт видаляють упарюванням, одержуючи 4-нітрофеніл-2-(4ізобутилфеніл)піридин-3-сульфонат (0,52г) в вигляді твердої сполуки, т пл 127-128°С, 58494 38 1 Н ЯМР (de-ДМСО) 7,5(д, 2Н), 7,7(дд, 1Н), 8,3(д, 2Н), 8,4(дд, 1Н), 8,8(дд, 1Н), мас-спектр (+ve FAB, NBA/ДМСО) 315 (М+Н) + , (м) Тетракіс(трифенілфосфш)паладій(0) (0,076г) додають до знекисненої суміші 4нітрофеніл-2-хлорпіридин-З-сульфонату (0,69г), 4ізобутилфенілборонової кислоти (0,47г), фториду калію (0,38г), толуолу (15мл) і води (2,5мл), і суміш перемішують та нагрівають до температури кипіння із зворотним холодильником 24 години Додають воду (50л) і суміш екстрагують етилацетатом (2х80мл) Органічні екстракти промивають розчином хлористого натрію, а потім об'єднують і сушать (MgSO4) Леткі сполуки видаляють упарюванням, а залишок чистять на силікагелевій Mega Bond Eiut колонці, використовуючи градієнтне елюювання дихлорметан/гексаном (11-10 в об'ємному співвідношенні), а потім дихлорметан/гексан/ети л ацетатом (10 9 1 - 1 0 в об'ємному співвідношенні), з наступною перекристалізацією з етил ацетат/гексану, одержуючи 4-нітрофеніл-2-(4ізобутилфеніл)піридин-3-сульфонат (0,50г), т пл 123-124°С, 1 Н ЯМР (de-ДМСО) 0,9(д, 6Н), 1,9(м, 1Н), 2,55(д, 2Н), 7,2-7,3(м, 4Н), 7,5(д, 2Н), 7,7(дд, 1Н), 8,2(д, 2Н), 8,4(дд, 1Н), 9,0(дд, 1Н), мас-спектр (+ve FAB, NBA/ДМСО) 413 (М+Н) + , Вихідну сполуку 2-амшо-5-хлор-3метоксипіразин одержують таким чином (a) Метил 2-амшопіразин-З-карбоксилат (5,4г) суспендують в оцтовій кислоті (40мл) і додають воду (140мл) Суміш нагрівають до 40°С і барботують через неї газоподібний хлор Одержаний прозорий розчин охолоджують потім до 0°С і продовжують пропускати хлор протягом 20 хвилин, після закінчення цього періоду вага реакційної суміші зростає на 4,8г Утворений осад збирають фільтрацією і через фільтрат барботують хлор протягом 10 хвилин, після чого вага фільтрату зростає ще на 2,2г Другий осад збирають фільтрацією і об'єднані тверді продукти перемішують з розчином бісульфату натрію (9г) в воді (60мл) протягом 1,5 години Твердий продукт збирають фільтрацією, промивають водою з льодом (2х100мл) і сушать в вакуумі, одержуючи 2амшо-5-хлорпіразин-З-карбоксилат (4,3г), 1 Н ЯМР (de-ДМСО) 3,87(с, ЗН), 7,5(розшир с, 2Н), 8,37(с, 1Н), мас-спектр (+ve СІ) 188(М+Н) + (b) Метил 2-амшо-5-хлорпіразин-3карбоксилат (3,75г) додають до розчину гідроокису натрію (2,0г) в воді (20мл) і розчин нагрівають до температури кипіння із зворотним холодильником 1,5 години Реакційну суміш охолоджують до 0°С і утворений осад збирають фільтрацією Твердий продукт повторно розчиняють в воді (60мл) при нагріванні, і розчин фільтрують Потім фільтрат підкислюють до рН 2 за допомогою 2 М соляної кислоти, осад, що утворився, збирають фільтрацією і промивають водою з льодом (2х20мл) і сушать в вакуумі Твердий продукт суспендують в дифеніловому ефірі (15мл) і нагрівають до температури кипіння із зворотним холодильником в атмосфері аргону 15 хвилин Реакційну суміш охолоджують до температури навколишнього середовища і розводять гексаном (15мл) Осад, що утворився, збирають 39 58494 фільтрацією і промивають гексаном (Зх25мл), одержуючи 2-амшо-5-хлорпіразин (1,78г), 1 Н ЯМР (de-ДМСО) 6,55(розшир с, 2Н), 7,67(д, 1Н), 7,95(д, 1Н), мас-спектр (+veCI) 130(M+H)+ (c) 2-амшо-5-хлорпіразин (1,7г) розчиняють в хлороформі (190мл) і додають піридин (1,3мл) в атмосфері аргону Колбу разом із її вмістом захищають від світла і додають розчин брому (0,7мл) в хлороформі (85мл) за 1 годину Після перемішування протягом 2 годин додають додаткову КІЛЬКІСТЬ брому (0,07мл) в хлороформі (8,5мл) Після перемішування протягом ЗО хвилин додають піридин (0,2мл) Реакційну суміш перемішують ЗО хвилин, потім промивають водою (50мл) і ВІДДІЛЯЮТЬ органічну фазу Леткі сполуки видаляють упарюванням і залишок чистять хроматографією через шар двоокису кремнію (90г), елюючи гексаном (200мл) і потім дихлорметаном Фракції дихлорметану, які містять продукт, упарюють, одержуючи 2-амшо-3-бром-5-хлорпіразин (1,68г), 1 Н ЯМР (de-ДМСО) 6,94(розшир с, 2Н), 8,09(с, 1Н), мас-спектр (+ve СІ) 208 (М+Н)+ (d) Натрій (2,82г) розчиняють в сухому метанолі (50мл) в атмосфері аргону і додають невеликими порціями при перемішуванні 2-амшо-З-бром5-хлорпіразин (1,68г) Розчин при перемішуванні нагрівають до температури кипіння із зворотним холодильником в атмосфері аргону 4 години Розчину дають охолодитись до кімнатної температури і додають воду (Юмл) Леткі сполуки видаляють упарюванням, а до залишку додають воду (Юмл) Суміш екстрагують дихлорметаном (Зх50мл) і об'єднані екстракти сушать (MgSC^) та упарюють, одержуючи 2-амшо-5-хлор-3-метоксипіразин (1,28г), т пл 102-103°С, 1 Н ЯМР (de-ДМСО) 3,90(0,34), 7,53(с, 1Н), мас-спектр (+ve СІ) 160(М+Н) + Приклад 6 Застосовуючи спосіб, аналогічний описаному в прикладі 5, одержують (з 23% виходом) N -(5хлор-3-метоксипіразин-2-іл)-2-[4-( N , N диметиламшо)феніл]піридин-3-сульфонамід, 1 Н ЯМР (de-ДМСО) 3,0(с, 6Н), 3,8(с, ЗН), 6,7(д, 2Н), 7,4(д, 2Н), 7,5(дд, 1Н), 7,7(0, 1Н), 8,4(дд, 1Н), 8,8(дд, 1Н), мас-спектр (+ve ESP) 420 (М+Н)+ Виходячи з 4-нітрофеніл-2-[4-(М, Nдиметиламшо)феніл]піридин-3-сульфонату, 1 Н ЯМР (de-ДМСО) 3,0(с, 6Н), 6,8(д, 2Н), 7,3(д,2Н), 7,б(м, ЗН), 8,2(д, 2Н), 8,4(дд, 1Н), 9,0(дд, 1Н), мас-спектр (+veESP) 400 (М+Н)+, одержаного способом, аналогічним описаному в прикладі 5, частина (її), але з використанням 4(N, N -диметиламшо)фенілбороновоі кислоти (одержаної за способом, описаним в Annalen der Chemie 1971,753 80) Приклад 7 Тетрабутиламоншфторид (0,45мл 1,0М розчину в ТГФ) додають до розчину 4-(4-ізобутилфенілN -(3-метокси-5-метилпіразин-2-іл)N -[2(триметилсиліл)етоксиме-тил]піридин-3сульфонаміду (0,205г) в сухому ТГФ (2мл) і розчин 40 нагрівають до температури кипіння із зворотним холодильником 40 хвилин Додають додаткову КІЛЬКІСТЬ розчину тетрабутиламонійфториду (0,95мл) і продовжують нагрівання протягом 2 годин Реакційну суміш розводять водою (15мл) і екстрагують діетиловим ефіром (2х30мл) Органічні екстракти промивають водою і насиченим розчином хлористого натрію, а потім сушать (MgSC^) Леткі сполуки видаляють упарюванням і залишок чистять на силікагелевш Mega Bond Elut колонці, використовуючи градієнтне елюювання 40-50% етилацетат/гексаном, з наступною перекристалізацією з етил ацетат/гексану, одержуючи 4-(4-ізобутилфенл)- N -(З-метокси-5-метилпіразин2-іл)піридин-3-сульфонамід (0,014г), т пл 232233°С, 1 Н ЯМР (de-ДМСО) 0,9 (д, 6Н), 1,8(розширм, 1Н), 2,1-2,5(розширм, 5Н), 3,8(с, ЗН), 7,17,3(м,4Н), 7,35(д, 1Н), 7,5(с, 1Н), 8,75(д, 1Н), 9,1 (с, 1Н), 10,4(с, 1Н), мас-спектр (+ve ESP) 413(M+H) + Вихідну сполуку 4-(4-ізобутилфеніл) N-(3 метокси-5-метилпіразин-2-іл)N -[2триметилсиліл)етоксиметил]піридин-3сульфонамід одержують таким чином (і) 2-амшо-3-метокси-5-метилпіразин (0,346г) додають до суспензії гідрату натрію (60% дисперсія в олії, 0,25г) в ДМФ (1 Омл) Через ЗО хвилин додають 4-хлорпіридин-З-сульфонілхлорид (0,58г) (одержаний способом, описаним в Ann Pharm Fr 1973, 31, 467) в вигляді твердої сполуки, промитої ДМФ (1мл) Суміш перемішують додатково 2 години при температурі навколишнього середовища, а потім виливають в 1М розчин гідросульфату натрію (ЮОмл) і екстрагують етилацетатом (2x100мл) і насиченим розчином хлористого натрію, а потім сушать (МдЭСч) Леткі сполуки видаляють упарюванням і залишок чистять на силікагелевш Mega Bond Elut колонці, використовуючи градієнтне елюювання 30-50% етилацетат/гексаном, з наступною перекристалізацією з етил ацетат/гексану, одержуючи 4-хлор- N -(3метокси-5-метилпіразин-2-іл)піридин-3сульфонамід (0,117г), який розкладається без плавлення близько 130°С, 1 Н ЯМР (de-ДМСО) 2,3 (д, ЗН), 4,0(с, ЗН), 8,2(д, 1Н), 8,5(д, 1Н), 8,5(д, 1Н), 9,0(д, 1Н), 9,2(с, 1Н), мас-спектр (+ve ESP) 315(M+H) + , (м) 2-(триметилсиліл)етоксиметилхлорид (0,22мл) додають краплями протягом 5 хвилин до розчину, що перемішується, 4-хлор- N-(3-метокси5-метилпіразин-2-іл)піридин-3-сульфонаміду (0,306г) і N , N -диїзопропілетиламшу (0,21 мл) в сухому ДМФ (1мл) при -15°С Одержаному розчину дають нагрітися до -5°С протягом 40 хвилин, потім додають етилацетат (ЗОмл) і суміш промивають 2М соляною кислотою (ЗОмл), водою (ЗОмл) і насиченим розчином хлористого натрію, а потім сушать (MgSO4) Леткі сполуки видаляють упарюванням і залишок чистять на силікагелевій Mega Bond Elut колонці, використовуючи градієнтне елюювання 30-50% етилацетат/гексаном, одер 41 58494 жуючи 4-хлор- N -(3-метокси-5-метилпіразин-2-т)Ы-[2-(триметилсил1л)етокси-метил]тридин-3сульфонамід (0,266г) в вигляді олії 1 Н ЯМР (de-ДМСО) -0,1 (с, 9Н), 0,7(т, 2Н), 2,45(с, ЗН), 3,6(т, 2Н), 3,85(с, ЗН), 5,2(с, 2Н), 7,8(д, 1Н), 8,0(с, 1Н), 8,8(д, 1Н), 9,1 (с, 1Н), мас-спентр (+ve FAB, ДМСО/гліцерин) 445 (М+Н)+ (їм) Тетракіс(трифенілфосфш)паладій(0) (0,018г) додають до знекисненої суміші 4-хлор- N(3-метокси-5-метилпіразин-2-іл)N-[2(триметилсиліл)етоксиметил] піридин-3сульфонаміду (0,225г), 4-ізобутилфенілбороновоі кислоти (0,109г), толуолу (4мл), етанолу (2мл) і 2 М розчину карбонату натрію (бмл), і суміш перемішують та нагрівають до температури кипіння із зворотним холодильником 18 годин Додають діетиловий ефір (25мл) і суміш тричі промивають водою (2х25мл) і насиченим розчином хлористого натрію Водні шари повторно екстрагують діетиловим ефіром (25мл) Органічні екстракти об'єднують і сушать (MgSO4) Леткі сполуки видаляють упарюванням, а залишок чистять на силікагелевій Mega Bond Elut колонці, використовуючи градієнтне елюювання 25-50% етилацетат/гексаном, одержуючи 4-(4-ізобутилфеніл)- N(3-метокси-5-метилпіразин-2-іл)-М-[2-(триметилсиліл)етоксиметил] піридин-3-сульфонамід (0,213г) в вигляді олії, 1 Н ЯМР (de-ДМСО) -0,1 (с, 9Н), 0,7(т, 2Н), 0,9(д, 6Н), 1,9(м, 1Н), 2,45(с, ЗН), 2,5(д, 2Н), 3,5(т, 2Н), 3,8(с, ЗН), 4,7(с, 2Н), 7,2(д, 2Н), 7,3(д, 2Н), 7,4(д, 1Н), 8,0(с, 1Н), 8,8(д, 1Н), 9,2(с, 1Н), мас-спектр (+ve ESP) 543 (М+Н)+ Приклад 8 2М розчин гідроокису натрію (1мл) додають до розчину N -(ізобутоксикарбоніл)-2-(4-[1 (метоксикарбоніл)етокси]феніл)- N-(З-метокси-5метилпіразин-2-іл)піридин-3-сульфонаміду (0,302г) в метанолі (5мл) і диметоксиетані (5мл), і розчин перемішують протягом 3 днів Леткі продукти видаляють упарюванням, а залишок розчиняють в воді (15мл) Розчин промивають етилацетатом (2x15мл) і підкислюють до рН 3 з допомогою 6М соляної кислоти Суміш екстрагують етилацетатом (2х30мл) і екстракти повторно екстрагують насиченим розчином бікарбонату натрію (2x1 Омл) Водний шар підкислюють 2М соляною кислотою і екстрагують етилацетатом (2x10 мл) Екстракти промивають водою (10 мл) і сушать (MgSC^) Леткі сполуки видаляють упарюванням, а залишок перекристалізовують з етилаетату, одержуючи 2-[4-(1 карбоксиетокси)феніл]-]- N -(З-метокси-5метилпіразин-2-іл)піридин-3-сульфонамід (0,098г), т п л 149-151 °С, мікроаналізом знайдено С, 53,6, Н 4,9, N, 11,7%, для Ci8Hi8N4O6S-0,2C4H8O2 теоретичное, 54,1, Н, 4,7, N, 12,1 % Вихідний N -(ізобутоксикарбоніл)-2-[4-(1 (метоксикарбоніл)етоксифеніл] N-(З-метокси-5 42 метил піразин-2-іл)піридин-3-сульфонамід одержують таким чином (і) Розчин 4-бромфенолу (86,5г), 3,4-дипдро-2Нпірану (46,2г) і п-толуолсульфонату піридинію (1,25г) в дихлорметані (500мл) перемішують в атмосфері аргону 24 години Розчин промивають 2М розчином гідроокису натрію (200мл) і водою (2х200мл), а потім сушать (MgSC^) Леткі сполуки видаляють упарюванням і залишок розтирають з гексаном, одержуючи 2-(4-бормфенокси)-2Нтетрапдропіран (94,3г), т пл 51-53°С 00 Трет-бутил ЛІТІЮ в пентані (1,7М, 200мл) додають за 20 хвилин до розчину 2-(4-бормфенокси)2Н-тетрапдропірану (38,6г) в сухому тетрапдрофурані (450мл) при -90°С в атмосфері аргону Розчин перемішують при -90°С ЗО хвилин, і потім додають протягом 15 хвилин розчин триметилборату (30мл) в сухому тетрапдрофурані (50мл) Розчин перемішують при -90°С ЗО хвилин, і потім дають нагрітися до -30°С Додають насичений розчин хлористого амонію (ЮОмл) і суміші дають нагрітися до кімнатної температури Додають воду (ЮОмл), і суміш екстрагують діетиловим ефіром (2х250мл) Екстракти промивають водою (2х200мл) і сушать (MgSO4) Леткі сполуки видаляють упарюванням і залишок перекристалізовують з суміші діетилового ефіру і гексану, одержуючи 4-(2Н-тетрапдропіран-2ілокси)фенілборонову кислоту (23,4г), т п л 140142°С (ні) Розчин фториду калію (6,5г) в воді (ЮОмл) додають до розчину 2-хлор- N -ізобутоксикарбонілМ-(3-метокси-5-метилпіразин-2-іл)піридин-3сульфонаміду (7,8г), 4-(2-(Н_)тетрапдротранілокси)фенілбороновоі кислоти (10,0г), три-о-толілфосфіну (0,73г) і ацетату паладію (0,25г) в толуолі (ЮОмл) і суміш нагрівають до температури кипіння із зворотним холодильником в атмосфері аргону 18 годин Додають етилацетат (150мл) і ВІДДІЛЯЮТЬ органічну фазу Розчин промивають 2М розчином гідроокису натрію (ЮОмл) і водою (250мл) і потім сушать (MgSO4) Леткі сполуки видаляють упарюванням і залишок чистять флеш-хроматографією, елюючи 25-50% етилацетат/гексаном Залишок перекристалізовують з етил ацетат/гексану, одержуючи N [(ізобутоксикарбоніл)-2-[4-(2Н_)-тетрапдропіран-2ілокси)феніл]-І\І-(3-метокси-5-метилпіразин-2іл)піридин-3-сульфонамід (4,0г), т пл 142-144°С (IV) Розчин |Ч-(ізобутоксикарбонт)-2-[4-(2Н_)тетрапдропіран-2-ілокси)феніл]-|\[-(3-метокси-5метилпіразин-2-іл)піридин-3-сульфонаміду (5,9г), і п-толуолсульфонату піридинію (0,27г) в етанолі (150мл) нагрівають при 60°С 3 години Леткі сполуки видаляють упарюванням і залишок чистять флеш-хроматографією, елюючи 25-50% етилацетат/гексаном (в об'ємному співвідношенні 2 3) Залишок розтирають з етил ацетат/гексаном (в об'ємному співвідношенні 1 9), одержуючи 2-(4пдроксифеніл)N -(ізобутоксикарбоніл)-М-(З 58494 43 метокси-5-метилпіразин-2-іл)піридин-3сульфонамід (4,7г), т пл 144-146°С (V) Суміш 2-(4-пдроксифент) 44 Н ЯМР (CDCI3) 2,3(с, ЗН), 3,85(с, ЗН), 6,7(с, 1Н), 7,25-7,45(м, 5Н), 7,5(дд, 1Н), 8,65(д, 1Н),8,65(д,1Н),8,8(д, 1Н), мас-спектр (+ve ESP) 391 (М+Н)+, виходячи з 2-(4-хлорфеніл)N -ізобутоксикарбоніл-N -(Зметокси-5-метилпіразин-2-іл)піридин-3сульфонаміду, 1 Н ЯМР (CDCI3) 0,65(д, 6Н), 1,7(м, 1Н), 2,5(с, ЗН), 3,8(д, 2Н), 4,0(с, ЗН), 7,35-7,6(м, 5Н), 7,9(с, 1Н), 8,85(дд, 1Н), 8,95(дд, 1Н), мас-спектр (+ve ESP) 491 (М+Н)+, одержаного способом, аналогічним описаному в прикладі 1, частина (їм), але з використанням 4-хпорфенілбороновоі кислоти Приклад 11 2М розчин гідроокису натрію (1мл) додають до розчину N -(ізобутоксикарбоніл)-2-(4-пропілфеніл)М-(3-метокси-5-метилпіразин-2-іл)піридин-3сульфонаміду (0,7г) в метанолі (2мл) і реакційну суміш перемішують при температурі навколишнього середовища протягом 17 годин Метанол видаляють упарюванням і додають воду (20мл) Реакційну суміш екстрагують етилацетатом (4x15мл), об'єднані органічні екстракти сушать (МдЭСч), а потім розчинник видаляють упарюванням Одержану олію чистять на силікагелевій Mega Bond Elut колонці, елюючи 30% етилацетат/ізогексаном, а потім розтирають з ізогексан/діети ловим ефіром, 1 N_ (ізобутоксикарбоніл)N-(З-метокси-5метилпіразин-2-іл)піридин-3-сульфонаміду (0,472г), метиил-2-бромпропюнату (217мг) і карбонату калію (166мг) в ацетоні (20мл) нагрівають до температури кипіння із зворотним холодильником 15 годин Леткі сполуки видаляють упарюванням і до залишку додають воду (25мл) Суміш екстрагують етилацетатом (25мл) і екстракти промивають 2М розчином гідроокису натрію (Юмл) і водою (20мл) Розчин сушать (MgSC^) і розчинник видаляють упарюванням Залишок чистять флеш хроматографією, елюючи етил ацетат/гексаном (в об'ємному співвідношенні 11), одержуючи N (ізобутоксикарбоніл)-2-(4-[1 (метоксикарбоніл)етокси]феніл)- N-(З-метокси-5метилпіразин-2-іл)піридин-3-сульфонамід (0,32г), 1 Н ЯМР (de-ДМСО) 0,6(д, 6Н), 1,5-1,7(м, 4Н), 2,5(с, ЗН), 3,7(с, ЗН), 3,8(д, 2Н), 4,0(с, ЗН), 5,1 (кв, 1Н), 6,95(д, 2Н), 7,5(д, 2Н), 7,7-7,8(м, 1Н), 8,2(с, 1Н), 8,85(д, 1Н), 8,9(д,1Н) Приклад 9 Метилат натрію (0,115г) додають до розчину 2[4-(N, N -диметиламшо)феніл]N (ізобутоксикарбоніл)N -(З-метокси-5метилпіразин-2-іл)піридин-3-сульфонаміду (0,212г) в метанолі (Юмл) і суміш перемішують і нагрівають до температури кипіння із зворотним холодильником 90 хвилин Реакційну суміш охолоджують, виливають в насичений водний розчин хлористого амонію (ЗОмл) і екстрагують етилацетатом (ЗхЗОмл) і екстрагують етилацетатом (ЗхЗОмл) Органічні екстракти об'єднують і сушать (MgSC^) Леткі сполуки видаляють упарюванням, а залишок розтирають з діетиловим ефіром, одержуючи 2-[4(N , Ы-диметиламшо)фен1л]N-(З-метокси-5метилпіразин-2-іл)піридин-3-сульфонамід (104мг) в вигляді твердої речовини, т пл 183-184,5°С, 1 Н ЯМР (de-ДМСО) 2,2(с, ЗН), 2,95(с, 6Н), 3,8(с, ЗН), 6,7(розширс, 2Н), 7,3-7,5(м, 4Н), 8,37(дд, 1Н), 8,7(дд,1Н), 10,1 (розшир С, 1Н), мас-спектр (+ve FAB, ДМСО/метанол/NBA) 400 (М+Н)+ Вихідну сполуку 2-[4-( N , N диметиламшо)феніл]- N-(ізобутоксикарбоніл)- N(3-метокси-5-метилпіразин-2-іл)піридин-3сульфонамід одержують з 5 1 % виходом, Застосовуючи спосіб, описаний в прикладі 8, частина (їм), але використовуючи 4-(ІШдиметиламшо)фенілборонову кислоту, 1 Н ЯМР (de-ДМСО) 0 6(д,6Н), 1,6(м, 1Н), 2,55(с, ЗН), 3,0(с, ЗН), 3,8(д, 2Н), 4,0(с, ЗН), 6,7(д, 2Н), 7,45(д, 2Н), 7,6(дд, 1Н), 8,2(с, 1Н), 8,85(м, 2Н), мас-спектр (+ve FAB,flMCO/NBA) 500 (М+Н)+ Приклад 10 Застосовуючи спосіб, аналогічний описаному в прикладі 1, одержують (з 32% виходом) 2-(4хлорфеніл)Ы-(3-метокси-5-метилтразин-2іл)тридин-3-сульфонамід одержуючи 2-(4-пропілфеніл)- N -(З-метокси-5метилпіразин-2-іл)піридин-3-сульфонамід (0,4г) в вигляді твердої сполуки, т пл 70-72°С, мас-спектр (+ve ESP) 399(M+H)+ Вихідну сполуку N -(ізобутоксикарбоніл)-2-(4пропілфеніл)Ы-(3-метокси-5-метилтразин-2іл)тридин-3-сульфонамід одержують таким чином (і) н-бутиллітій (34мл 1,6М розчину в гексані) додають краплями до розчину, що перемішується, 2-бром-4-пропілбензолу (9,96г) в сухому ТГФ (ЗОмл) при -70°С в атмосфері аргону Реакційну суміш перемішують 1 годину при -70°С перед додаванням триїзопропілборату (12,7мл), а потім додатково перемішують 90 хвилин при -70°С перед додаванням насиченого водного розчину хлористого амонію (ЗОмл) Реакційну суміш перемішують при -70°С протягом 10 хвилин, додають воду (ЮОмл), і реакційній суміші дають нагрітись до температури навколишнього середовища Реакційну суміш екстрагують діетиловим ефіром (Зх50мл), об'єднані органічні шари сушать (МдЭОД а потім розчинник видаляють упарюванням Розтирання одержаної прозорої олм з ізогексаном дає 4-пропілфенілборонову кислоту в вигляді білої твердої речовини, 6,7г, мас-спектр (негативне електророзпилення) (-ve ESP) 163(M Н) 00 Тетракіс(трифенілфосфін)паладій(0) (60мг) додають до знекисненого розчину карбонату натрію (212мг), 4-пропілфенілбороновоі кислоти (328мг) і 2-хлор- N -(ізобутоксикарбоніл)- N -(3метокси-5-метилпіразин-2-іл)піридин-3сульфонаміду (828мг) в суміші води (5мл), етанолу (8мл) і толуолу (16мл) Суміш перемішують та нагрівають в атмосфері аргону при 80°С 17 годин, 58494 46 45 а потім охолоджують до температури навколиштвердої речовини, мас-спектр (-ve ESP) 177 (М-Н) нього середовища Додають льодяну воду (25г) і (м) Застосовуючи спосіб, аналогічний описареакційну суміш екстрагують етилацетатом ному в прикладі 11, частина (м), але використову(Зх50мл) Об'єднані органічні солі сушать (MgSO4) ючи 4-трет-бутилфенілборонову кислоту, одержуі упарюють, одержуючи бурштинову олію, олію ють (з 33% виходом) М-(ізобутоксикарбоніл)-2-(4чистять хроматографією на силікагелевій Mega трет-бутилфеніл)- N (3-метокси-5-метилпіразин-2Bond Elut колонці, елюючи 20% етилацеіл)піридин-3-сульфонамід в вигляді білої кристалітат/гексаном, одержуючи N -(ізобутоксикарбоніл)чної сполуки, мас-спектр (+ve ESP) 513(M+H)+ 2-(4-пропілфеніл)- N -(3-метокси-5-метилпіразин-2іл)піридин-3-сульфонамід (760мг) в вигляді тверПриклад 14 дої сполуки, мас-спектр (+ve ESP) 499(M+H)+ Застосовуючи спосіб, аналогічний описаному в Приклад 12 прикладі 11, одержують (з 42% виходом) 2-(4ізопропілфеніл)- N -(3-метокси-5-метилпіразин-2Застосовуючи спосіб, аналогічний описаному в іл)піридин-3-сульфонамід в вигляді білої кристаліприкладі 11, одержують (з 72% виходом) 2-(4чної сполуки, т пл 74-75°С, мас-спектр (+ve ESP) етилфеніл)Ы-(3-метокси-5-метилтразин-2399(М + Н)*, виходячи з М-(ізобутоксикарбоніл)-2іл)тридин-3-сульфон-амід в вигляді твердої крис(4-ізопропілфеніл)-М-(3-метокси-5-метилпіразин-2талічної сполуки, т пл 73-75°С, 1 іл)піридин-3-сульфонаміду Н ЯМР (de-ДМСО) 1,2(т,ЗН), 2,25(с ЗН), Вихідну сполуку N -(ізобутоксикарбоніл)-2-(42,65(кв, 2Н), 3,8(с, ЗН), 7,2(д, 2Н), 7,4(д, 2Н), 7,6(дд, 1Н), 8,45(дд, 1Н), 8,8(дд, 1Н), мас-спектр ізопропігіфеніл)- Ы-(3-метокси-5-метилтразин-2(+ve ESP) 385 (М+Н)+, виходячи з Nіл)тридин-3-сульфонамід одержують таким чином ізобутоксикарбоніл-2-(4-етилфеніл)- N -(3-метокси(і) 5-метилпіразин-2-іл)піридин-3-сульфонаміду Застосовуючи спосіб, аналогічний описаному в Вихідну сполуку N -(ізобутоксикарбоніл)-2-(4етилфеніл)Ы-(3-метокси-5-метилтразин-2іл)тридин-3-сульфонамід одержують таким чином (і) Застосовуючи спосіб, аналогічний описаному в прикладі 11, частина (і), але використовуючи 1-бром-4-етилбензол в якості вихідної сполуки, одержують (з 93% виходом) 4-етилфенілборонову кислоту в вигляді білої твердої речовини, масспектр (-veESP) 149(М-Н), (") Застосовуючи спосіб, аналогічний описаному в прикладі 11, частина 00, але використовуючи 4-етилфенілборонову кислоту, одержують (з 36% виходом) М-(ізобутоксикарбоніл)-2-(4-етилфеніл)М-(3-метокси-5-метилпіразин-2-іл)піридин-3сульфонамід в вигляді білої кристалічної сполуки, мас-спектр (+ve ESP) 485(M+H)+ Приклад 13 Застосовуючи спосіб, аналогічний описаному в прикладі 11, одержують (з 48% виходом) 2-(4-третбутилфеніл)Ы-(3-метокси-5-метилтразин-2іл)тридин-3-сульфонамід в вигляді білої кристалічної сполуки, т пл 150-151 °С, 1 Н ЯМР (de-ДМСО) 1,3(с, 9Н), 2,25(с, ЗН), 3,8(с, ЗН), 7,4(м, 4Н), 7,6(дд, 1Н), 8,4(д, 1Н), 8,8(д, 1Н), мас-спектр (+ve ESP) 413(M+H)+, виходячи з М-ізобутоксикарбоніл-2-(4-трет-бутилфеніл)- N (3-метокси-5-метилпіразин-2-іл)піридин-3сульфонаміду Вихідну сполуку N -(ізобутоксикарбоніл)-2-(4трет-бутилфеніл)- N -(3-метокси-5-метилпіразин-2іл)піридин-3-сульфонамід одержують таким чином (і) Застосовуючи спосіб, аналогічний описаному в прикладі 11, частина (і), але використовуючи 1 бром-4-трет-бутилбензол в якості вихідної сполуки, одержують (з 8 1 % виходом) 4-третбутилфенілборонову кислоту (81%) в вигляді білої прикладі 11, частина (і), але використовуючи 1бром-4-ізопропілбензол в якості вихідної сполуки, одержують (з 93% виходом) 4ізопропілфенілборонову кислоту (81%) в вигляді білої твердої речовини, мас-спектр (-ve ESP) 163 (М-Н), 00 Застосовуючи спосіб, аналогічний описаному в прикладі 11, частина (м), але використовуючи 4ізопропілфенілборонову кислоту, одержують (з 45% виходом) г\І-(ізобутоксикарбоніл)-2-(4ізопропілфеніл)- Ы-(3-метокси-5-метилтразин-2іл)тридин-3-сульфонамід в вигляді білої кристалічної сполуки, мас-спектр (+ve ESP) 499(M+H)+ Приклад 15 Застосовуючи спосіб, аналогічний описаному в прикладі 11, одержують (з 33% виходом) 2-(4вшілфеніл)Ы-(3-метокси-5-метилтразин-2іл)тридин-3-сульфон-амід в вигляді білої кристалічної сполуки, т пл 110-112°С, мас-спектр (+ve ESP) 383(M+H)+, виходячи з N(ізобутоксикарбоніл)-2-(4-вшілфеніл)N-(3метокси-5-метилпіразин-2-іл)піридин-3сульфонаміду Вихідну сполуку N -(ізобутоксикарбоніл)-2-(4вінілфеніл)-М-(3-метокси-5-метил-піразин-2іл)тридин-3-сульфонамід одержують таким чином (і) Застосовуючи спосіб, аналогічний описаному в прикладі 11, частина (і), але використовуючи 1-бром-4-вшілілбензол в якості вихідної сполуки, одержують (з 82% виходом) 4-вшілфенілборонову кислоту (81%) в вигляді білої твердої речовини, мас-спектр (-ve ESP) 149(M-H)+, (и) Застосовуючи спосіб, аналогічний описаному в прикладі 11, частина (м), але використовуючи 4вшілфенілборонову кислоту, одержують (з 27% виходом) М-(ізобутоксикарбоніл)-2-(4-вінілфеніл) 47 58494 М-(3-метокси-5-метилпіразин-2-іл)піридин-3сульфонамід в вигляді білої кристалічної сполуки, мас-спектр (+ve ESP) 483 (М+Н)+ Приклад 16 Застосовуючи спосіб, аналогічний описаному в прикладі 11, одержують (з 30% виходом) 2-(4(N , N -диетиламшо)феніл)N-(З-метокси-5метилпіразин-2-іл)піридин-3-сульфонамід в вигляді білої кристалічної сполуки, т пл 115-117°С, масспектр (+ve ESP) 428(М+Н)+, виходячи з N (ізобутоксикарбоніл)-2-(4-(М, N диетиламшо)феніл)N-(З-метокси-5метилпіразин-2-іл)піридин-3-сульфонаміду Вихідну сполуку N -(ізобутоксикарбоніл)-2-(4( N , Ы-диетиламшо)фен1л)- Ы-(3-метокси-5-метилпіразин-2-іл)піридин-3-сульфонамід одержують таким чином (і) Застосовуючи спосіб, аналогічний описаному в прикладі 11, частина (і), але використовуючи 4бром- N , N -диетиланілін в якості вихідної сполуки, одержують (з 76% виходом) 4-(N, N диетиламшо)фенілборонову кислоту в вигляді білої твердої речовини, мас-спектр (-ve ESP) 192 (М-Н), 00 Застосовуючи спосіб, аналогічний описаному в прикладі 11, частина (м), але використовуючи 4( N , N -диетиламшо)фенілборонову кислоту, одержують (з 31% виходом) М-(ізобутоксикарбоніл)-2(4-( N , N -диетиламшо)фенілфеніл)- N -(3-метокси5-метилпіразин-2-іл)піридин-3-сульфонамід в вигляді білої кристалічної сполуки, мас-спектр (+ve ESP) 528(M+H)+ Приклад 17 Застосовуючи спосіб, аналогічний описаному в прикладі 11, одержують (з 50% виходом) 2-(4пропоксифеніл)-М-(3-метокси-5-метилпіразин-2іл)тридин-3-сульфонамід в вигляді білої кристалічної сполуки, т пл 134-135°С, мас-спектр (+ve ESP) 415 (М+Н)+, виходячи з N(ізобутоксикарбоніл)-2-(4-пропоксифеніл)-М-(3метокси-5-метилпіразин-2-іл)піридин-3сульфонаміду Вихідну сполуку N -(ізобутоксикарбоніл)-2-(4пропоксифеніл)-М-(3-метокси-5-метилпіразин-2іл)тридин-3-сульфонамід одержують таким чином (О Суміш 4-бромфенолу (8,65г), йодиду калію (83мг), карбонату калію (6,9г) і пропілброміду (6,15г) нагрівають до температури кипіння із зворотним холодильником в ацетоні (ЮОмл) протягом 48 годин Реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури, фільтрують і видаляють в вакуумі ацетон, одержуючи бурштинову олію Олію чистять на силікагелевій Mega Bond Elut колонці, застосовуючи градієнтне елюювання 20% етилацетат/ізогексаном, що дає 1-бром-4пропоксибензол (9,4г) в вигляді прозорої олії, масспектр (+ve СІ) 214(М+Н)+, 48 (м) Застосовуючи спосіб, аналогічний описаному в прикладі 11, частина (і), але використовуючи 1-бром-4-пропоксибензол, одержують (з 95% виходом) 4-пропоксифенілборонову кислоту в вигляді білої твердої речовини,, мас-спектр (-ve ESP) 179(M-H) (ні) Застосовуючи спосіб, аналогічний описаному в прикладі 11, частина (м), але використовуючи 4пропоксифенілборонову кислоту, одержують (з 46% виходом) М-(ізобутоксикарбоніл)-2-(4пропоксифеніл)- Ы-(3-метокси-5-метилтразин-2іл)тридин-3-сульфонамід в вигляді білої кристалічної сполуки, мас-спектр (+ve ESP) 515(M+H)+ Приклад 18 Застосовуючи спосіб, аналогічний описаному в прикладі 11, одержують (з 46% виходом) 2-(4етоксифеніл)-М-(3-метокси-5-метилпіразин-2іл)тридин-3-сульфонамід в вигляді білої кристалічної сполуки, т пл 162-163°С, мас-спектр (+ve ESP) 401 (М+Н)+, виходячи з N(ізобутоксикарбоніл)-2-(4-етоксифеніл)N-(3метокси-5-метил-піразин-2-іл)піридин-3сульфонаміду Вихідну сполуку N -(ізобутоксикарбоніл)-2-(4етоксифеніл)Ы-(3-метокси-5-метилтразин-2іл)тридин-3-сульфонамід одержують таким чином (і) Застосовуючи спосіб, аналогічний описаному в прикладі 11, частина (і), але використовуючи етилбромід в якості вихідної сполуки, одержують (з 76% виходом) 1-бром-4-етоксибензол в вигляді, мас-спектр (+ve ESP) 200(M+H)+ (и) Застосовуючи спосіб, аналогічний описаному в прикладі 11, частина (і), але використовуючи 1бром-4-етоксибензол, одержують (з 96% виходом) 4-етоксифенілборонову кислоту в вигляді білої твердої речовини,, мас-спектр (-ve ESP) 165(M-H) (ні) Застосовуючи спосіб, аналогічний описаному в прикладі 11, частина (м), але використовуючи 4етоксифенілборонову кислоту, одержують (з 36% виходом) - N (ізобутоксикарбоніл)-2-(4етоксифеніл)-М-(3-метокси-5-метилпіразин-2іл)тридин-3-сульфонамід в вигляді білої кристалічної сполуки, мас-спектр (+ve ESP) 501 (М+Н)+ Приклад 19 Тетрабутиламонійфторид (0,4мл 1,0М розчину в ТГФ) додають до розчину 2-[4-іл)піридин-3сульфонаміду (118мг) в ТГФ (5мл) при температурі навколишнього середовища Додаткову КІЛЬКІСТЬ розчину тетрабутиламоншфториду (0,4мл) додають через 0,25 години, 0,75 години (1,0мл) і, нарешті, через 1,5 години (0,2 мл) Реакційну суміш перемішують додатково 0,5 години, розводять водою (Юмл) і екстрагують дихлорметаном (4x1 Омл) Об'єднані органічні екстракти сушать над (MgSO4) і упарюють, одержуючи бурштинову олію Олію ЧИСТЯТЬ на силікагелевій Mega Bond Elut колонці, використовуючи градієнтне елюювання 0-50% метанол/дихпорметаном, одержуючи 2 49 58494 [4-(3-пдрокси-2-метилпропіл)феніл]- N -(3-метокси5-метилпіразин-2-іл)піридин-3-сульфонаміду (75мг) в вигляді білої кристалічної речовини, т пл 118-119°С, 1 Н ЯМР (de-ДМСО) 0,95 (д, ЗН), 1,35(м, 1Н), 2,0(м, 1Н), 2,3(с, ЗН), 2,5(с, ЗН), 2,5(м, 1Н), 2,9(м, 1Н), 3,5(м, 2Н), 3,8(с, ЗН), 6,65(с, 1Н), 7,2(м, 4Н), 7,35(с, 1Н), 8,7(д, 1Н), 8,8(дд, 1Н), мас-спектр (+ve ESP) 429(M+H)+ Вихідний 2-[4-(2-((третбутилдиметилсилокси)метил)пропіл)феніл]-М-(3метокси-5-метилпіразин-2-іл)піридин-3сульфонамід одержують таким чином (і) Етилат натрію одержують додаванням натрію (9,45г) до етанолу (370мл) Одержаний розчин охолоджують до 5°С і додають за 2 хвилини діетил-2-метилмалонат (68,8мл) Одержану суміш перемішують при 5°С 20 хвилин і потім додають за 20 хвилин 4-бромбензилбромід (97,0г) Після чого реакційну суміш нагрівають до температури кипіння із зворотним холодильником 16 годин Реакційну суміш охолоджують до температури навколишнього середовища, фільтрують через діатомову землю і упарюють Залишок розподіляють між водою (500мл) і діетиловим ефіром (ЮООмл) Діетиловий ефір ВІДДІЛЯЮТЬ І ВОДНИЙ шар екстрагують діетиловим ефіром (2 х 500 мл) Об'єднані органічні шари сушать (MgSO4) і упарюють, одержуючи бурштинову олію Олію ЧИСТЯТЬ вакуумною перегонкою, одержуючи діетил-2-(4бромбензил)-2-метилмалонат (84,4г), т пл 122125°С/0,1-0,2мм ртст, мас-спектр (+ve СІ) 343 (М+Н)+ 00 Розчин гідроокису натрію (34,0г) в воді (155мл) додають до розчину діетил-2-(4-бромбензил)-2метилмалонату (29,2г) в етанолі (165мл), і потім нагрівають до температури кипіння із зворотним холодильником протягом 9 годин Реакційну суміш охолоджують, розчинник упарюють і залишок розчиняють в воді (150мл) Додають гідроокис натрію в таблетках (25,4г) і реакційну суміш нагрівають до температури кипіння із зворотним холодильником 2 години Потім реакційну суміш охолоджують і підкислюють до рН