Заміщені n-[(аміноімінометил або амінометил)феніл]пропіламіди, фармацевтична композиція, способи лікування, інгібування фактора ха та інгібування утворення тромбіну

Сполуки формули І виявляють корисну фармакологічну активність і відповідно включаються до фармацевтичних композицій та використовуються при лікуванні пацієнтів, які страждають на деякі захворювання. Більш конкретно, вони є інгібіторами фактора Ха. Цей винахід спрямований на сполуки формули І, композиції, що містять сполуки формули І, та їх використання, які призначені для лікування пацієнтів, які страждають на патологічні стани або які піддались станам, що їх можна полегшити шляхом введення інгібітору фактора Ха. Фактор Ха є передостаннім ферментом у каскаді коагулювання. Як вільний фактор Ха, так і фактор Ха у складі протромбіназного комплексу (фактор Ха, фактор Va, кальцій та фосфоліпід) інгібуються сполуками формули І. Інгібування фактора Ха досягається внаслідок прямого утворення комплексу між інгібітором та ферментом і тому не залежить від антитромбіну III ко-фактора плазми. Ефективне інгібування фактора Ха досягається шляхом введення сполук або шляхом перорального введення, безперервного внутрішньовенного вливання, внутрішньовенного введення болюса, або будь-яким іншим парентеральним шляхом, так щоб досягався бажаний ефект запобігання утворенню тромбіну з протромбіну, що індукується фактором Ха. Терапія антикоагулянтами показана при лікуванні та профілактиці ряду різноманітних тромботичних патологічних станів як венозної, так і артеріальної судинної системи. В артеріальній системі аномальне утворення тромбів асоціюється передусім з артеріями коронарної, церебральної та периферійної судинної системи. Захворювання, пов'язані з тромботичною оклюзією цих судин включають, головним чином, гострий інфаркт міокарда (AMI), нестабільну стенокардію, тромбоемболію, гостре закупорення судин, пов'язане з тромболітичною терапією та черезшкірною транслюмінальною коронарною ангіопластикою (РТСА), тимчасові або транзиторні ішемічні напади, удар, переміжну кульгавість та обхідне шунтування коронарних (CABG) або периферійних артерій. Хронічна антикоагулянтна терапія може бути також сприятливою при запобіганні або профілактиці звуження просвіту судин (рестенозу), що часто відбувається після РТСА та CABG, і при підтриманні відкритого стану доступу до судин у пацієнтів у разі тривалого гемодіалізу. Щодо венозної судинної системи, патологічне утворення тромбів часто відбувається у венах нижніх кінцівок після хірургічних втручань у черевній порожнині, коліні та стегні (тромбоз глибоких вен, DVT). DVT у подальшому робить пацієнта схильним до більш високого ступеню ризику легеневої тромбоемболії. Системна, дисемінована внутрішньосудинна коагулопатія (DIC) як правило відбувається в обох судинних системах під час септичного шоку, деяких вірусних інфекцій та при раку. Цей стан характеризується швидкою витратою факторів коагулювання та їх інгібіторів у плазмі внаслідок утворення загрозливих для життя зсідків по всій системі мікросудин деяких систем органів. Показання для терапії, що обговорюються вище, включають деякі, але не всі, з можливих клінічних ситуацій, коли виправданою є терапія антикоагулянтами. Досвідчені фахівці у цій галузі обізнані з обставинами, які вимагають або гострої, або хронічної профілактичної терапії антикоагулянтами. Даний винахід спрямовано на сполуку формули І: являє собою одинарний чи подвійний зв'язок; Ra являє собою водень, гідрокси або аміно; R1 та R2 являють собою водень або, взяті разом, являють собою =NR9; R3 являє собою водень, -CO2R6, -C(O)R6, -CONR6R6, -CH2OR7 або - CH2SR7; R4 являє собою водень, алкіл, Q-алкіл або тіогетероцикліл, або групу формули: R5 являє собою алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, циклоалкеніл, гетероцикліл, гетероцикленіл, сконденсований арилциклоалкіл, сконденсований гетероарилциклоалкіл, сконденсований арилциклоалкеніл, сконденсований гетероарилциклоалкеніл, сконденсований арилгетероцикліл, сконденсований гетероарилгетероцикліл, сконденсований арилгетероцикленіл, сконденсований гетероарилгетероцикленіл, арил, сконденсований циклоалкеніларил, сконденсований циклоалкіларил, сконденсований гетероцикліларил, сконденсований гетероцикленіларил, гетероарил, сконденсований циклоалкілгетероарил, сконденсований циклоалкенілгетероарил, сконденсований гетероцикленілгетероарил, сконденсований гетероциклілгетероарил, аралкіл, гетероаралкіл, аралкеніл, гетероаралкеніл, аралкініл або гетероаралкініл; R6 являє собою водень або нижчий алкіл; R7 являє собою водень, нижчий алкіл, Аr (нижчий алкіл), нижчий ацил, ароїл або гетероароїл; R8 являє собою воденьабо нижчий алкіл; R9 являє собою водень, R10O2C-, R10O-, НО-, ціано, R10CO-, НСО-, нижчий алкіл, нітро або Y1aY2aN-; R10 являє собою алкіл, аралкіл або гетероаралкіл; Y1a і Y2a являють собою незалежно водень або алкіл; А та В являють собою водень або, взяті разом, є зв'язком; Q являє собою R7О- чи R7S-, або Y1Y2N-; Υ1 і Υ2 являють собою незалежно водень, алкіл, арил чи аралкіл, або один з Υ1 і Υ2 являє собою ацил чи ароїл, а інший з Υ1 і Υ2 являє собою водень, алкіл, арил або аралкіл; Аr являє собою арил чи гетероарил; і n дорівнює 0, 1 чи 2; або її фармацевтично прийнятні солі, сольват чи проліки. Так, як вони вживаються вище і по всьому опису винаходу, наведені далі терміни, якщо не зазначено іншого, повинні розумітися як такі, що мають подані нижче значення: Визначення "Пацієнт" включає як людей, так і інших ссавців. "Алкіл" означає аліфатичну вуглеводневу групу, що може бути прямою чи розгалуженою, яка має приблизно від 1 до 15 атомів вуглецю в ланцюзі. Більш прийнятні алкільні групи мають приблизно від 1 до 12 атомів вуглецю у ланцюзі. Термін "розгалужена" означає, що одна або більше нижчих алкільних груп, таких як метил, етил або пропіл, приєднані до лінійного алкільного ланцюга. "Нижчий алкіл" означає наявність приблизно від 1 до 6 атомів вуглецю у ланцюзі, який може бути прямим чи розгалуженим. Алкільна група може бути заміщеною одним чи більше галогенами, циклоалкілами або циклоалкенілами. Приклади алкільних груп включають метил, фторметил, дифторметил, трифторметил, циклопропілметил, циклопентилметил, етил, нпропіл, ізопропіл, н-бутил, трет-бутил, н-пентил, 3-пентил, гептил, октил, ноніл, децил і додецил. "Алкеніл" означає аліфатичну вуглеводневу групу, що містить подвійний вуглець - вуглецевий зв'язок, яка може бути прямою чи розгалуженою, що має приблизно від 2 до 15 атомів вуглецю у ланцюзі . Більш прийнятні алкенільні групи мають приблизно від 2 до 12 атомів вуглецю у ланцюзі; і ще більш прийнятно, приблизно від 2 до 6 атомів вуглецю в ланцюзі. "Розгалужена" означає, що одна чи більше нижчих алкільних груп, таких як метил, етил або пропіл, зв'язані з лінійним алкенільним ланцюгом. "Нижчий алкеніл" означає приблизно від 2 до 4 атомів вуглецю в ланцюзі, який може бути прямим чи розгалуженим. Алкенільна група може бути заміщеною одним чи більше атомами галогену. Приклади алкенільних груп включають етеніл, пропеніл, н-бутеніл, ізобутеніл, 3-метилбут-2-еніл, н-пентеніл, гептеніл, октеніл і деценіл. "Алкініл" означає аліфатичну вуглеводневу групу, яка містить потрійний вуглець - вуглецевий зв'язок, що може бути прямою чи розгалуженою, що має приблизно від 2 до 15 атомів вуглецю у ланцюзі. Більш прийнятні алкінільні групи мають приблизно від 2 до 12 атомів вуглецю в ланцюзі; і ще більш прийнятно, приблизно від 2 до 4 атомів вуглецю в ланцюзі. "Розгалужена" означає, що одна чи більше нижчих алкільних груп, таких як метил, етил або пропіл, зв'язані з лінійним алкінільним ланцюгом. "Нижчий алкініл" означає приблизно від 2 до 4 атомів вуглецю в ланцюзі, що може бути прямим або розгалуженим. Приклади алкінільних груп включають етиніл, пролініл, н-бутиніл, 2-бутиніл, 3-метилбутиніл, н-пентиніл, гептиніл, октиніл і дециніл. "Циклоалкіл" означає неароматичну моно- або поліциклічну кільцеву систему з приблизно від 3 до 10 атомів вуглецю, більш прийнятно з приблизно від 5 до 10 атомів вуглецю. Більш прийнятні циклоалкільні кільця містять приблизно від 5 до 6 атомів у кільці. Циклоалкіл необов'язково заміщений одним чи більше "замісниками кільцевої системи", які можуть бути однаковими чи різними, і є такими, як їх визначено тут. Приклади моноциклічного циклоалкілу включають циклопентил, циклогексил, циклогептил і аналогічні. Приклади поліциклічних циклоалкілів включають 1-декалін, норборніл, адамантил і аналогічні. "Циклоалкеніл" означає неароматичну моно- або поліциклічну кільцеву систему з приблизно від 3 до 10 атомів вуглецю, більш прийнятно з приблизно від 5 до 10 атомів вуглецю, що містить, принаймні, один подвійний вуглець - вуглецевий зв'язок. Більш прийнятні циклоалкіленові кільця містять приблизно від 5 до 6 атомів у кільці. Циклоалкеніл необов'язково заміщений одним чи більше "замісниками кільцевої системи", які можуть бути однаковими чи різними, і є такими, як їх визначено тут. Приклади моноциклічних циклоалкенілів включають циклопентеніл, циклогексеніл, циклогептеніл і аналогічні. Прикладом поліциклічного циклоалкенілу є норборніленіл. "Гетероцикленіл" означає неароматичну моноциклічну або поліциклічну кільцеву систему з приблизно від 3 до 10 атомів у кільці, більш прийнятно з приблизно від 5 до 10 атомів у кільці, в якому один чи більше з атомів у кільцевій системі є іншими, ніж вуглець, наприклад, атомами азоту, кисню або сірки, і яка містить, принаймні, один подвійний вуглець-вуглецевий або подвійний вуглець-азотний зв'язок. Більш прийнятні гетероцикленільні кільця містять приблизно від 5 до 6 атомів у кільці. Префікс аза, окса або тіа перед назвою "гетероцикленіл" означає, що в кільці, відповідно як кільцевий атом наявний, принаймні, один атом азоту, кисню або сірки. Гетероцикленіл необов'язково заміщений одним чи більше замісниками кільцевої системи, причому замісник кільцевої системи є таким, як визначено тут. Атом азоту або сірки гетероцикленілу необов'язково окислений у відповідний N-оксид, S-оксид або S,S-діоксид. Приклади моноциклічних азагетероцикленільних груп включають 1,2,3,4-тетрагідропіридин, 1,2-дигідропіридил, 1,4-дигідропіридил, 1,2,3,6-тетрагідропіридин, 1,4,5,6-тетрагідропіримідин, 2-піролініл, 3-піролініл, 2-імідазолініл, 2-пиразолініл і аналогічні. Приклади оксагетероцикленільних груп включають 3,4 -дигідро-2Н-піран, дигідрофураніл, фтордигідрофураніл і аналогічні. Прикладом поліциклічної оксагетероцикленільноі групи є 7оксабіцикло[2.2.1]гептеніл. Приклади моноциклічних тіагетероцикленільних кілець включають дигідротіофеніл, дигідротіопіраніл і аналогічні. "Гетероцикліл" означає неароматичну насичену моноциклічну або поліциклічну кільцеву систему з приблизно від 3 до 10 атомів у кільці, більш прийнятно з приблизно від 5 до 10 атомів у кільці, в якому один чи більше атомів у кільцевій системі є іншими, ніж вуглець, наприклад, атомами азоту, кисню або сірки. Більш прийнятні гетероцикліли містять приблизно від 5 до 6 атомів у кільці. Префікс аза, окса або тіа перед назвою гетероцикліл означає, що у кільці як кільцевий атом присутній відповідно, принаймні, один атом азоту, кисню або сірки. Гетероцикліл необов'язково заміщений одним чи більше "замісниками кільцевої системи", які можуть бути однаковими чи різними, і є такими, як визначено тут. Атом азоту або сірки гетероциклілу необов'язково окислений у відповідний N-оксид, S-оксид або S,S-діоксид. Приклади моноциклічних гетероциклільних кілець включають піперидил, піролідиніл, піперазиніл, морфолініл, тіоморфолініл, тіазолідиніл, 1,3-діоксоланіл, 1,4-діоксаніл, тетрагідрофураніл, тетрагідротіофеніл, тетрагідротіопіраніл і аналогічні. "Арил" означає ароматичну моноциклічну або поліциклічну кільцеву систему з приблизно від 6 до 14 атомів вуглецю, більш прийнятно з приблизно від 6 до 10 атомів вуглецю. Арил необов'язково заміщений одним чи більше "замісниками кільцевої системи", які можуть бути однаковими чи різними і є такими, як їх визначено тут. Приклади арильних груп включають феніл і нафтил. "Гетероарил" означає ароматичну моноциклічну або поліциклічну кільцеву систему з приблизно від 5 до 14 атомів у кільці, більш прийнятно з приблизно від 5 до 10 атомів у кільці, в якому один чи більше атомів у кільцевій системі є атомами інших елементів, ніж вуглець, наприклад, атомами азоту, кисню або сірки. Більш прийнятні гетероарили містять приблизно від 5 до 6 атомів у кільці. "Гетероарил" необов'язково заміщений одним чи більше "замісниками кільцевої системи", які можуть бути однаковими чи різними, і є такими, як визначено тут. Префікс аза, окса або тіа перед назвою "гетероарил" означає, що у кільці як кільцевий атом наявний відповідно, принаймні, один атом азоту, кисню або сірки. Атом азоту гетероарилу необов'язково окислений у відповідний N-оксид. Приклади гетероарилів включають піразиніл, фураніл, тієніл, піридил, піримідиніл, ізоксазоліл, ізотіазоліл, оксазоліл, тіазоліл, піразоліл, фуразаніл, піроліл, піразоліл, тіазоліл, 1,2,4тіадіазоліл, піразиніл, піридазиніл, хіноксалініл, фталазиніл, імідазо[1,2-а]піридин, імідазо[2,1-b]тіазоліл, бензофуразаніл, індоліл, азаіндоліл, бензимідазоліл, бензотієніл, хінолініл, імідазоліл, тієнопіридил, хіназолініл, тієнопірімідил, піролопіридил, імідазопіридил, ізохінолініл, бензоазаіндоліл, 1,2,4-триазиніл, бензотіазоліл і аналогічні. "Сконденсований арилциклоалкеніл" означає радикал, що походить від сконденсованого арилу і циклоалкенілу, якому дано визначення тут, який одержується шляхом вилучення атому водню з циклоалкенільної частини. Більш прийнятні сконденсовані арилциклоалкеніли являють собою радикали, в яких арил є фенілом, а циклоалкеніл складається з приблизно 5-6 кільцевих атомів. Сконденсований арилциклоалкеніл необов'язково заміщений одним чи більше замісниками кільцевої системи, де "замісник кільцевої системи" визначений тут. Приклади сконденсованого арилциклоалкенілу включають 1,2дигідронафтилен, інден і аналогічні, де зв'язок з основною частиною здійснюється через неароматичний атом вуглецю. "Сконденсований циклоалкеніларил" означає радикал, який походить від сконденсованого арилциклоалкенілу, що його визначено тут, який одержують шляхом вилучення атому водню з арильної частини. Прикладами сконденсованого циклоалкеніларилу є такі, як описані тут для сконденсованого арилциклоалкенілу, за винятком того, що зв'язок з основною частиною має місце через ароматичний атом вуглецю. "Сконденсований арилциклоалкіл" означає радикал, який походить від сконденсованого арилу і циклоалкілу, що їх визначено тут, шляхом вилучення атому водню з циклоалкільної частини. Більш прийнятними сконденсованими арилциклоалкілами є такі, в яких арил є фенілом, а циклоалкіл складається приблизно з 5-6 атомів у кільці. Сконденсований арилциклоалкіл необов'язково заміщений одним чи більше замісниками кільцевої системи, причому "замісники кільцевої системи" є такими, як визначено тут. Приклад сконденсованого арилциклоалкілу включає 1,2,3,4-тетрагідронафтил і аналогічні, де зв'язок з основною частиною має місце через неароматичний атом вуглецю. "Сконденсований циклоалкіларил" означає радикал, який походить від сконденсованого арилциклоалкілу, що його визначено тут, шляхом вилучення атому водню з арильної частини. Прикладами сконденсованих циклоалкіларилів є такі, як описано тут для сконденсованого арилциклоалкільного радикала, за винятком того, що зв'язок з основною частиною має місце через ароматичний атом вуглецю. "Сконденсований арилгетероцикленіл" означає радикал, який одержують з сконденсованого арилу і гетероцикленілу, що їх визначено тут, шляхом вилучення атому водню з гетероцикленільної частини. Більш прийнятні сконденсовані арилгетероцикленіли є такими, де арил є фенілом, а гетероцикленіл складається з приблизно 5-6 атомів у кільці. Префікс аза, окса або тіа перед назвою гетероцикленільна частина сконденсованого арилгетероцикленілу означає, що як кільцевий атом у кільці наявний відповідно, принаймні, один атом азоту, кисню або сірки. Сконденсований арилгетероцикленіл необов'язково заміщений одним чи більше "замісниками кільцевої системи", причому "замісники кільцевої системи" є такими, як визначено тут. Атом азоту або сірки гетероцикленільноі частини сконденсованого арилгетероцикленілу необов'язково окислений у відповідний N-оксид, S-оксид або S,S-діоксид. Приклади сконденсованого арилгетероцикленілу включають 3Н-індолініл, 1Н-2-оксохіноліл, 2Н-1-оксоізохіноліл, 1,2-дигідрохінолініл, 3,4-дигідрохінолініл, 1,2дигідроізохінолініл, З,4-дигідроізохінолініл і аналогічні, де зв'язок з основною частиною має місце через неароматичний атом вуглецю. "Сконденсований гетероцикленіларил" означає радикал, який одержують зі сконденсованого арилгетероцикленілу, що його визначено тут, шляхом вилучення атому водню з арильної частини. Прикладами сконденсованого гетероцикленіларилу є такі, як визначено тут для сконденсованого арилгетероцикленільного радикала, за винятком того, що зв'язок з основною частиною здійснюється через ароматичний атом вуглецю. "Сконденсований арилгетероцикліл" означає радикал, який одержують з сконденсованого арилу і гетероциклілу, що їх визначено тут, шляхом вилучення атому водню з гетероциклільної частини. Більш прийнятними сконденсованими арилгетероциклілами є такі, в яких арил є фенілом, а гетероцикліл складається з приблизно 5-6 атомів у кільці. Префікс аза, окса або тіа перед назвою гетероцикліл означає, що у кільці як кільцевий атом наявний відповідно, принаймні, один атом азоту, кисню або сірки. Сконденсований арилгетероцикліл необов'язково заміщений одним чи більше замісниками кільцевої системи, що їх визначено тут. Атом азоту або сірки гетероциклільної частини сконденсованого арилгетероциклілу необов'язково окислений у відповідний N-оксид, S-оксид або 3,3-діоксид. Приклади більш прийнятних сконденсованих арилгетероциклільних кільцевих систем включають фталімід, 1,4-бензодіоксан, індолініл, 1,2,3,4тетрагідроізохінолін, 1,2,3,4-тетрагідрохінолін, 1Н-2,3-дигідроізоіндоліл, 2,3-дигідробенз [f] ізоіндоліл, 1,2,3,4тетрагідробенз [g]ізохінолініл і аналогічні, де зв'язок з основною частиною здійснено через неароматичний атом вуглецю. "Сконденсований гетероцикліларил" означає радикал, який одержують з сконденсованого арилгетероциклілу, що його визначено тут, шляхом вилучення атому водню з гетероциклільної частини. Прикладами більш прийнятних сконденсованих гетероцикліларильних кільцевих систем є такі, як описано для сконденсованого арилгетероциклілу, за винятком того, що зв'язок з основною частиною здійснено через ароматичний атом вуглецю. "Сконденсований гетероарилциклоалкеніл" означає радикал, який одержують з сконденсованого гетероарилу і циклоалкенілу, що визначені тут, шляхом вилучення атому водню з циклоалкенільної частини. Більш прийнятними сконденсованими гетероарилциклоалкенілами є такі, в яких гетероарил і циклоалкеніл, кожен, містить приблизно 5-6 атомів у кільці. Префікс аза, окса або тіа перед назвою гетероарил означає, що як кільцевий атом наявний відповідно, принаймні, один атом азоту, кисню або сірки. Сконденсований гетероарилциклоалкеніл необов'язково заміщений одним чи більше замісниками кільцевої системи такими, як визначено тут. Атом азоту гетероарильної частини сконденсованого гетероарилциклоалкенілу необов'язково окислений у відповідний N-оксид. Приклади сконденсованого гетероарилциклоалкенілу включають 5,6дигідрохіноліл, 5,6-дигідроізохіноліл, 5,6-дигідрохіноксалініл, 5,6-дигідрохіназолініл, 4,5-дигідро-1Нбензимідазоліл, 4,5-дигідробензоксазоліл і аналогічні, де зв'язок з основною частиною здійснено через неароматичний атом вуглецю. "Сконденсований циклоалкенілгетероарил" означає радикал, який одержують з сконденсованого гетероарилциклоалкенілу, що його визначено тут, шляхом вилучення атому водню з гетероарильної частини. Прикладами сконденсованих циклоалкенілгетероарилів є такі, як описано тут для сконденсованих гетероарилциклоалкенілів, за винятком того, що зв'язок з основною частиною здійснено через ароматичний атом вуглецю. "Сконденсований гетероарилциклоалкіл" означає радикал, який одержують з сконденсованого гетероарилу і циклоалкілу, що його визначено тут, шляхом вилучення атому водню з циклоалкільної частини. Більш прийнятними сконденсованими гетероарилциклоалкілами є ті, де їх гетероарил складається приблизно з 5-6 атомів у кільці, і циклоалкіл складається приблизно з 5-6 атомів у кільці. Префікс аза, окса або тіа перед назвою гетероарил означає, що як кільцевий атом наявний відповідно, принаймні, один атом азоту, кисню або сірки. Сконденсований гетероарилциклоалкіл необов'язково заміщений одним чи більше "замісниками кільцевої системи", в яких "замісник кільцевої системи" є таким, як визначено тут. Атом азоту гетероарильної частини сконденсованого гетероарилциклоалкілу необов'язково окислений у відповідний N-оксид. Приклади сконденсованих гетероарилциклоалкілів включають 5,6,7,8-тетрагідрохінолініл, 5,6,7,8тетрагідроізохіноліл, 5,6,7,8-тетрагідрохіноксалініл, 5,6,7,8-тетрагідрохіназоліл, 4,5,6,7-тетрагідро-1Нбензимідазоліл, 4,5,6,7-тетрагідробензок-сазоліл, 1Н-4-окса-1,5 -діазанафталін-2-оніл, 1,3-дигідроіміді-зол [4, 5] піридин-2-оніл і аналогічні, де зв'язок з основною частиною здійснено через неароматичний атом вуглецю. "Сконденсований циклоалкілгетероарил" означає радикал, який одержують з сконденсованого гетероарилциклоалкілу, що його визначено тут, шляхом вилучення атому водню з гетероарильної частини. Прикладами сконденсованих циклоалкілгетероарилів є такі, як описано тут для сконденсованих гетероарилциклоалкілів, за винятком того, що зв'язок з основною частиною здійснено через ароматичний атом вуглецю. "Сконденсований гетероарилгетероцикленіл" означає радикал, який одержують з сконденсованого гетероарилу і гетероцикленілу, що їх визначено тут, шляхом вилучення атому водню з гетероцикленільної частини. Більш прийнятними сконденсованими гетероарилгетероцикленілами є такі, де їх гетероарил складається приблизно з 5-6 атомів у кільці, і гетероцикленіл складається приблизно з 5-6 кільцевих атомів. Префікс аза, окса або тіа перед назвою гетероарил означає, що як кільцевий атом наявний відповідно, принаймні, один атом азоту, кисню або сірки. Сконденсований гетероарилгетероцикленіл необов'язково заміщений одним чи більше "замісниками кільцевої системи", де "замісник кільцевої системи" є таким, як визначено тут. Атом азоту гетероарильної частини сконденсованого гетероарилгетероцикленілу необов'язково окислений у відповідний N-оксид. Атом азоту або сірки гетероцикленільної частини сконденсованого гетероарилгетероцикленілу необов'язково окислений у відповідний N-оксид, S-оксид або S,Sдіоксид. Приклади сконденсованих гетероарилгетероцикленілів включають 7,8-дигідро[1,7]нафтиридиніл, 1,2дигідро[2,7]нафтиридиніл, 6,7-ди-гідро-3Н-імідазо [4,5-с]піридил, 1,2-дигідро-1,5-нафтиридиніл, 1,2-дигідро-1,6нафтиридиніл, 1,2-дигідро-1,7-нафтиридиніл, 1,2-дигідро-1,8-нафтиридиніл, 1,2-дигідро-2,6-нафтиридиніл і аналогічні, де зв'язок з основною частиною здійснюється через неароматичний атом вуглецю. "Сконденсований гетероцикленілгетероарил" означає радикал, який одержують з сконденсованого гетероарилгетероцикленілу, що його визначено тут, шляхом вилучення атому водню з гетероарильної частини. Прикладами сконденсованих гетероцикленілгетероарилів є такі, як описано тут для сконденсованих гетероарилгетероцикленілів, за винятком того, що зв'язок з основною частиною здійснено через ароматичний атом вуглецю. "Сконденсований гетероарилгетероцикліл" означає радикал, який одержують з сконденсованого гетероарилу і гетероциклілу, що їх визначено тут, шляхом вилучення атому водню з гетероциклільної частини. Більш прийнятними сконденсованими гетероарилгетероциклілами є такі, де їх гетероарил складається приблизно з 5-6 кільцевих атомів, і гетероцикліл складається приблизно з 5-6 кільцевих атомів. Префікс аза, окса або тіа перед назвою гетероарильна або гетероциклільна частина сконденсованого гетероарилгетероциклілу означає, що як кільцевий атом наявний, відповідно, принаймні, один атом азоту, кисню або сірки. Сконденсований гетероарилгетероцикліл необов'язково заміщений одним чи більше "замісниками кільцевої системи", причому "замісник кільцевої системи" є таким, як визначено тут. Атом азоту гетероарильної частини сконденсованого гетероарилгетероциклілу необов'язково окислений у відповідний Nоксид. Атом азоту або сірки гетероциклільної частини сконденсованого гетероарилгетероциклілу необов'язково окислений у відповідний Ν-оксид, S-оксид або S,S-діоксид. Приклади сконденсованих гетероарилгетероциклілів включають 2,3-дигідро-1Н-пірол[3,4-b]хінолін-2-іл, 1,2,3,4-тетрагідробенз[b][1,7]нафтиридин-2-іл, 1,2,3,4-тетрагідробенз[b][1,6]нафтиридин-2-іл, 1,2,3,4-тетрагідро-9Н-піридо[3,4b]індол-2-іл, 1,2,3,4-тетрагідро-9Н-піридо[4,3-b]індол-2-іл, 2,3-дигідро-1Н-піроло[3,4-b]індол-2-іл, 1Н-2,3,4,5тетрагідроазепіно[3,4-b]ін-дол-2-іл, 1H-2,3,4,5-тетрагідроазепіно[4,3-b]індол-3-іл, 1Н-2,3,4,5 тетрагідроазепіно[4,5-b]індол-2-іл, 5,6,7,8-тетрагідро [1,7] нафтиридиніл, 1,2,3,4-тетрагідро[2,7]нафтиридил, 2,3-дигідро[1,4]діоксино[2,3-b]піридил, 2,3-дигідро[1,4]діоксино[2,3-b]піридил, 3,4-дигідро-2Н-1окса[4,6]діазанафталініл, 4,5,6,7-тетрагідро-3Н-імідазо[4,5-c]піридил, 6,7-дигідро[5,8]діазанафталініл, 1,2,3,4тетрагідро[1,5]нафтиридиніл, 1,2,3,4-тетрагідро [1,6]нафтиридиніл, 1,2,3,4-тетрагідро[1,7]нафтиридиніл, 1,2,3,4-тетрагідро[1,8]нафтиридиніл, 1,2,3,4-тетрагідро [2,6]нафтиридиніл і аналогічні, де зв'язок з основною частиною здійснюється через неароматичний атом вуглецю. "Сконденсований гетероциклілгетероарил" означає радикал, який одержують з сконденсованого гетероарилгетероциклілу, що його визначено тут, шляхом вилучення атому водню з гетероарильної частини. Прикладами сконденсованих гетероциклілгетероарилів є такі, як описано тут для сконденсованих гетероарилгетероциклілів, за винятком того, що зв'язок з основною частиною здійснюється через ароматичний атом вуглецю. "Аралкіл" означає арилалкільну групу, де арил і алкіл є такими, як описано раніше. Більш прийнятні аралкіли містять нижчу алкільну частину. Приклади аралкільних груп включають бензил, 2-фенетил і нафталінметил. "Аралкеніл" означає арилалкенільну групу, де арил і алкеніл є такими, як описано раніше. Більш прийнятні аралкеніли містять нижчу алкенільну частину. Приклади аралкенільних груп включають 2-фенетеніл і 2нафтилетеніл. "Аралкініл" означає арилалкінільну групу, де арил і алкініл є такими, як описано раніше. Більш прийнятні аралкініли містять нижчу алкінільну частину. Приклади аралкінільних груп включають фенацетиленіл і нафтилацетиленіл. "Гетероаралкіл" означає гетероарилалкільну групу, де гетероарил і алкіл є такими, як описано раніше. Більш прийнятні гетероаралкіли містять нижчу алкільну частину. Приклади аралкільних груп включають піридилметил, 2 -(фуран-3-іл)етил і хінолін-3 -ілметил. "Гетероаралкеніл" означає гетероарилалкенільну групу, де гетероарил і алкеніл є такими, як описано раніше. Більш прийнятні гетероаралкеніли містять нижчу алкенільну частину. Приклади гетероаралкенільних груп включають 2 -(пірид-3 -іл)етеніл та 2-(хінолін- 3 -іл)етеніл. "Гетероаралкініл" означає гетероаралкінільну групу, де гетероарил і алкініл є такими, як описано раніше. Більш прийнятні гетероалкініли містять нижчу алкінільну частину. Приклади гетероаралкінільних груп включають пірид-3-илацетиленіл і хінолін-3 -ілацетиленіл. "Гідроксіалкіл" означає НО-алкільну групу, де алкіл є таким, як описано раніше. Більш прийнятні гідроксіалкіли містять нижчий алкіл. Приклади гідроксіалкільних груп включають гідроксиметил і 2-гідроксіетил. "Ацил" означає Η-CO- або алкіл-CO-групу, де алкільна група є такою, як описано раніше. Більш прийнятні ацили містять нижчий алкіл. Приклади ацильних груп включають форміл, ацетил, пропаноїл, 2метилпропаноїл, бутаноіл і пальмітоїл. "Ароїл" означає арил- CO- групу, де арильна група є такою, як описано раніше. Приклади ароїльних груп включають бензоїл і 1-та 2-нафтоїл. "Гетероароїл" означає гетероарил-CO-групу, де гетероарильна група є такою, як описано раніше. Приклади груп включають нікотиноїл та пірол-2-ілкарбоніл і 1- та 2-нафтоїл. "Алкокси" означає алкіл-О-групу, де алкільна група є такою, як описано раніше. Приклади алкоксигруп включають метокси, етокси, н-пропокси, ізопропокси, н-бутокси і гептокси. "Арилокси" означає арил-О-групу, де арильна група є такою, як описано раніше. Приклади арилоксигруп включають фенокси і нафтокси. "Аралкілокси" означає аралкіл-О-групу, де аралкільна група є такою, як описано раніше. Приклади аралкілоксигруп включають бензилокси і 1- або 2-нафталінметокси. "Алкілтіо" означає алкіл-S-групу, де алкільна група є такою, як описано раніше. Приклади алкілтіогруп включають метилтіо, етилтіо, ізопропілтіо і гептилтіо. "Арилтіо" означає арил-S-групу, де арильна група є такою, як описано раніше. Приклади арилтіогруп включають фенілтіо і нафтилтіо. "Аралкілтіо" означає аралкіл-S-групу, де алкільна група є такою, як описано раніше. Прикладом аралкілтіогрупи є бензилтіо. "Υ1Υ2Ν-" означає заміщену або незаміщену аміногрупу, де Υ1 і Υ2 є такими, як описано раніше. Приклади груп включають аміно (Η2 Ν-) метиламіно, етилметиламіно, диметиламіно і діетиламіно. "Алкоксикарбоніл" означає алкіл-О-СО- групу. Приклади алкоксикарбонільних груп включають метокси- і етоксикарбоніл. "Арилоксикарбоніл" означає арил-О-СО- групу. Приклади арилоксикарбонільних груп включають феноксиі нафтоксикарбоніл. "Аралкоксикарбоніл" означає аралкіл-О-СО- групу. Прикладом аралкоксикарбонільної групи є бензилоксикарбоніл. "Υ1Υ2ΝCO-" означає заміщену або незаміщену карбамоїльну групу, де Y1 і Y2 є такими, як описано раніше. Приклади карбамоїльних груп включають карбамоїл (H2 NCO-) і диметиламінокарбамоїл (Me2NCO-). "Y1Y2NSO2-" означає заміщену або незаміщену сульфамоїльну групу, де Y1 і Y2 є такими, як описано раніше. Характерними групами є сульфамоїл (H2NSO2-) і диметилсульфамоїл (Me2NSO2-). "Алкілсульфоніл" означає алкіл-SО2-групу. Більш прийнятними групами є ті, де алкільна група являє собою нижчий алкіл. "Алкілсульфініл" означає алкіл-SO-групу. Більш прийнятними групами є ті, де алкільна група являє собою нижчий алкіл. "Арилсульфоніл" означає арил -SО2- групу. "Арилсульфініл" означає арил-SO-групу. "Галоген" означає фтор, хлор, бром або йод. Більш прийнятними є фтор, хлор або бром, і ще більш прийнятними є фтор або хлор. "Замісник кільцевої системи" означає приєднаний замісник, який необов'язково заміщає водень в ароматичній або неароматичній кільцевій системі. Замісники кільцевої системи вибираються з групи, яка складається з арилу, гетероарилу, аралкілу, аралкенілу, аралкінілу, гетероаралкілу, гетероаралкенілу, гетероаралкінілу, гідрокси, гідроксіалкілу, алкокси, арилокси, аралкокси, ацилу, ароїлу, галогену, нітро, ціано, карбокси, алкоксикарбонілу, арилоксикарбонілу, аралкоксикарбонілу, алкілсульфонілу, арилсульфонілу, гетероарилсульфонілу, алкілсульфінілу, арилсульфінілу, гетероарилсульфінілу, алкілтіо, арилтіо, гетероарилтіо, аралкілтіо, гетероаралкілтіо, циклоалкілу, циклоалкенілу, гетероциклілу, гетероцикленілу, арилдіазо, гетероарилдіазо, амідино, Y1Y2N-, Y1Y2 N-алкілу, Y1Y2 NCO- або Y1Y2NSCO2, де Υ1 і Υ2 являють собою незалежно водень, алкіл, арил чи аралкіл, або коли замісник являє собою Y1Y2Ν- або Υ1Υ2 Ν-алкіл, тоді один з Υ1 та Υ2 являє собою ацил або ароїл, а інший з Υ1 і Υ2 є воднем, алкілом, арилом або аралкілом. Коли кільцева система є насиченою або частково насиченою, "замісник кільцевої системи" додатково включає метилен (Н2С=), оксо (О=) і тіоксо (S=), ациламіно, ароїламіно. "Сольват" означає фізичну асоціацію сполуки даного винаходу з однією чи більше молекулами розчинника. Ця фізична асоціація включає різні міри іонного і ковалентного зв'язку, включаючи водневий зв'язок. У деяких випадках сольват може бути виділено, наприклад, коли одна чи більше молекул розчинників включаються у кристалічну решітку твердої кристалічної речовини. "Сольват" охоплює як фазу розчину, так і сольвати, що виділяються. Приклади сольватів включають етаноляти, метаноляти і аналогічні. "Гідрат" є сольватом, в якому молекула(и) розчинника є Н2О. "Проліки" означає форму сполуки формули І, підхожу для введення пацієнту (хворому) без неприпустимих токсичності, подразнення, алергічних реакцій та аналогічних і ефективну для призначеного її застосування, включаючи кетальні, складні ефірні і цвитеріонні форми. Проліки трансформуються in vivo, даючи вихідну сполуку наведеної вище формули, наприклад, шляхом гідролізу у крові. Повне обговорення наведено у роботах Т. Higuchi і V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems. Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series, і Edward B. Roche, ed. , Bioreversible Carriers in Drug Design. American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, обидві з яких включено сюди до відома. Більш прийнятні втілення Більш прийнятним втіленням даного винаходу є спосіб лікування хворобливого стану, здатного до модулювання шляхом інгібування продукування фактора Ха, шляхом введення пацієнту, який страждає на зазначене захворювання, ефективної кількості сполуки формули І. Більш прийнятним аспектом сполуки даного винаходу є сполука формули І, де: є одинарним зв'язком. Більш прийнятним аспектом сполуки даного винаходу є сполука формули І, де: є подвійним зв'язком. Більш прийнятним аспектом сполуки винаходу є сполука формули І, де: Ra є воднем. Більш прийнятним аспектом сполуки винаходу є сполука формули 1, де: Ra являє собою гідрокси або аміно; ще більш прийнятно, гідрокси. Більш прийнятним аспектом сполуки винаходу є сполука формули І, де: R1 та R2, взяті разом, являють собою =NR9. Ще одним більш прийнятним аспектом сполуки винаходу є сполука формули І, де R1 і R2, взяті разом, являють собою =NH. Більш прийнятним аспектом сполуки винаходу є сполука формули І, де R3 є воднем. Більш прийнятним аспектом сполуки винаходу є сполука формули І, де R3 являє собою -CO2R6, -C(O)R6, CH2OR7 або -CH2SR7; ще більш прийнятними є -CO2R6, -CH2OR7 або -CH2SR7; ще більш прийнятними є -CO2R6 або -CH2OR7. Ще одним більш прийнятним аспектом сполуки винаходу є сполука формули І, де R3 являє собою -CO2R6 і R6 є нижчим алкілом. Ще одним більш прийнятним аспектом сполуки винаходу є сполука формули І, де R3 являє собою -CH2OR7 або -CH2SR7 і R7 є воднем або нижчим алкілом. Більш прийнятним аспектом сполуки винаходу є сполука формули І, де R4 являє собою водень, алкіл чи Q-алкіл, або групу формули: Іншим більш прийнятним аспектом сполуки винаходу є сполука формули І, де R4 являє собою нижчий алкіл або групу формули: де А і В являють собою водень і n дорівнює 1. Більш прийнятним аспектом сполуки винаходу є сполука формули І, де R4 являє собою Q-алкіл. Ще одним більш прийнятним аспектом сполуки винаходу є сполука формули І, де R4 являє собою R7O (нижчий алкіл) -. Більш прийнятним аспектом сполуки винаходу є сполука формули І, де R4 являє собою тіогетероцикліл. Більш прийнятним аспектом сполуки винаходу є сполука формули І, де R5 являє собою алкініл, циклоалкіл, циклоалкеніл, гетероцикліл, гетероцикленіл, сконденсований арилциклоалкіл, сконденсований гетероарилциклоалкіл, сконденсований арилциклоалкеніл, сконденсований гетероарилциклоалкеніл, сконденсований арилгетероцикліл, сконденсований гетероарилгетероцикліл, сконденсований арилгетероцикленіл, сконденсований гетероарилгетероцикленіл, сконденсований циклоалкеніларил, сконденсований циклоалкіларил, сконденсований гетероцикліларил, сконденсований гетероцикленіларил, сконденсований циклоалкілгетероарил, сконденсований циклоалкенілгетероарил, сконденсований гетероцикленілгетероарил, сконденсований гетероциклілгетероарил, аралкіл, гетероаралкіл, аралкеніл, гетероаралкеніл, аралкініл або гетероаралкініл; ще більш прийнятним є сконденсований циклоалкеніларил, сконденсований циклоалкіларил, сконденсований гетероцикліларил, сконденсований гетероцикленіларил, сконденсований циклоалкілгетероарил, сконденсований циклоалкенілгетероарил, сконденсований гетероцикленілгетероарил або сконденсований гетероциклілгетероарил. Ще одним більш прийнятним аспектом сполуки винаходу є сполука формули І, де R5 являє собою циклоалкіл, гетероцикліл, аралкіл або аралкініл. Більш прийнятним аспектом сполуки винаходу є сполука формули І, де R5 являє собою арил або гетероарил. Іншим більш прийнятним аспектом сполуки винаходу є сполука формули І, де R5 являє собою феніл, нафтил або гетероарил. Ще одним більш прийнятним аспектом сполуки винаходу є сполука формули І, де R5 являє собою феніл заміщений феніл, гетероарил - заміщений феніл, феніл- заміщений гетероарил або гетероарил, необов'язково заміщений гетероарилом. Іншим більш прийнятним аспектом сполуки винаходу є сполука формули І, де R6 являє собою нижчий алкіл. Ще одним більш прийнятним аспектом сполуки винаходу є сполука формули І, де R7 являє собою водень або нижчий алкіл. Більш прийнятним аспектом сполуки винаходу є сполука формули І, де R7 являє собою Аr(нижчий алкіл) або гетероароїл. Іншим більш прийнятним аспектом сполуки винаходу є сполука формули І, де R8 являє собою водень. Наступним більш прийнятним аспектом сполуки винаходу є сполука формули І, де R9 являє собою водень. Більш прийнятним аспектом сполуки винаходу є сполука формули І, де А, В, R8 і R9 являють собою водень. Більш прийнятним аспектом сполуки винаходу є сполука формули І, де R10 являє собою нижчий алкіл. Більш прийнятним аспектом сполуки винаходу є сполука формули І, де Q являє собою R7O-. Більш прийнятним аспектом сполуки винаходу є сполука формули І, де n дорівнює 1. Іншим більш прийнятним аспектом сполуки винаходу є сполука формули І, де фрагмент: перебуває в мета-положенні відносно до положення приєднання фенільного фрагменту до фрагменту: Ще одним більш прийнятним аспектом сполуки винаходу є сполука формули І, де Ra являє собою гідрокси або аміно, ще більш прийнятно, гідрокси, що знаходиться в пара-положенні відносно до фрагменту: який перебуває в мета-положенні до положення приєднання фенільного фрагменту до фрагменту: Іншим більш прийнятним аспектом сполуки винаходу є сполука формули І, де Аr являє собою арил. Ще одним більш прийнятним аспектом сполуки винаходу є сполука формули І, де Аr являє собою феніл. До обсягу формули І включено сполуки, де R1 і R2, взяті разом, являють собою =NR9, де R9 являє собою R10O2C, R10O-, ціано, R10CO-, необов'язково заміщений нижчий алкіл, нітро або Υ1Υ2Ν-. Такі похідні самі собою можуть включати біологічно активну сполуку, корисну для лікування хворобливого стану, здатного до модуляції шляхом інгібування продукування фактора Ха, шляхом введення пацієнту, який страждає на таке захворювання, або які можуть діяти як проліки таких біологічно активних сполук, які утворюються з них у фізіологічних умовах. Види сполук відповідно до цього винаходу вибираються з таких: (Ζ) -Ν-[3- (5-карбамімідоїл-2-гідроксифеніл)аліл]- 4 -піридин -3-ілбензамід; Дитрифторацетат Ν-[3-(5-карбамімідоїл-2-гідроксифеніл)пропіл] -4-піридин-3 -іл)бензаміду; Дитрифторацетат Ν-[3-(5-карбамімідоїл-2-гідроксифеніл)пропіл] -4-(1-оксипіридин-4-іл)бензаміду; Трифторацетат Ν-[3-(5-карбамімідоїл-2-гідроксифеніл)пропіл]-4-(6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл)бензаміду; Дитрифторацетат Ν-[3-(5-карбамімідоїл-2-гідроксифеніл)пропіл] -4-(піридазин-4-іл)бензаміду; Трифторацетат Ν- [3-(5-карбамімідоїл-2-гідроксифеніл)пропіл]-7-хлорбензотіофен-2-карбоксаміду; Трифторацетат (Ε)-Ν- [3-(5-карбамімідоїл-2-гідроксифеніл)-аліл]-4-(6-метоксипіридин-3-іл)бензаміду; Трифторацетат (Ε)-Ν[3-(5-карбамімідоїл-2-гідроксифеніл)-аліл]-4-(6-оксо-1,6-дигідропіридин-3іл)бензаміду; Трифторацетат[3 -(5-карбамімідоїл-2-гідроксифеніл)аліл]аміду (Е)-біфеніл-4-карбонової кислоти; Дитрифторацетат (Ε)-Ν-[3-(5-карбамімідоїл-2-гідроксифеніл)-аліл]- 4 -піридин- 3-ілбензаміду; Дитрифторацетат (Ε)-Ν-[3-(5-карбамімідоїл-2-гідроксифеніл)-аліл] -4-піридин-4 -ілбензаміду; Трифторацетат 4'-{[3-(5-карбамімідоїл-2 -гідроксифеніл)-аліл]амід}3-аміду (Е)-біфеніл-3,4'-дикарбонової кислоти; Трифторацетат (Е)-4-трет-бутил-Ν-[3-(5-карбамімідоїл-2-гідроксифеніл) аліл]бензаміду; Дитрифторацетат (Ε) -Ν- [3-(5-карбамімідоїл-2-гідроксифеніл) -аліл] -4- (3Н-імідазол-4 -іл)бензаміду; Трифторацетат 4- { [3- (5-карбамімідоїл-2-гідроксифеніл)-аліл]амід}4'-аміду (Е)-біфеніл-4,4'-дикарбонової кислоти; Дитрифторацетат (Ε)-N-[3-(5-карбамімідоїл-2-гідроксифеніл)-аліл]-4-(1Н-імідазол-2-іл)бензаміду; Трифторацетат [3-(5-карбамімідоїл-2-гідроксифеніл)аліл]аміду (Е)-3-оксо-2,3-дигідротієно[3,2-с]піридазин6-карбонової кислоти; Дитрифторацетат [3-(5-карбамімідоїл-2-гідроксифеніл)аліл]-аміду (Е) -5-піридин-2 -ілтіофен-2-карбонової кислоти; Трифторацетат [3-(5-карбамімідоїл-2-гідроксифеніл)пропіл]-аміду біфеніл-4-карбонової кислоти; Трифторацетат N-[3-(5-карбамімідоїл-2-гідроксифеніл)пропіл]-4 -(6-метоксипіридин-3-іл)бензаміду; Трифторацетат 4'-[[3-(5-карбамімідоїл-2-гідроксифеніл)пропіл] амід} 3-аміду біфеніл-3,4'-дикарбонової кислоти; Трифторацетат 4- трет-бутил -N-[3 -(5 -карбамімідоїл-2 - гідроксифеніл)пропіл]бензаміду; Дитрифторацетат [3-(5-карбамімідоїл-2-гідроксифеніл)пропіл]-4-(3Н-імідазол-4 -іл)бензаміду; Дитрифторацетат N-[3-(5-карбамімідоїл-2-гідроксифеніл)пропіл] -4-(1Н-імідазол-2-іл)бензаміду; Дитрифторацетат [3-(5-карбамімідоїл-2-гідроксифеніл)аліл]-аміду 5-піридин-2-ілтіофен-2-карбонової кислоти і Дитрифторацетат N- [3-(5-карбамімідоїл-2-гідроксифеніл)пропіл] - 4-піперидин-4 -ілбензаміду. Ще більш прийнятними сполуками відповідно до цього винаходу є сполуки 188, 209-211, 213, 217, 231, 276-277, 280-281, 297, 300-301, 306, 310, 321, 340 і 342. Має бути зрозумілим, що даний винахід охоплює всі відповідні комбінації конкретних і більш прийнятних групувань, названих тут. Сполуки формули І можна одержати шляхом застосування або пристосування відомих методів, під якими розуміються методи, що застосовувались в мінулому або описані в літературі, або за допомогою методів відповідно до цього винаходу. На схемі А наведено приклад загального методу одержання проміжних сполук для використання при одержанні сполук формули І відповідно до винаходу. Схема В надає приклад загального способу перетворення проміжних сполук, отриманих за схемою А, на сполуки формули І відповідно до винаходу. Схема С надає приклад загального способу здійснення взаємоперетворень сполук формули І відповідно до винаходу. Крім того, сполуки формули І, де R3 - гідроксиметил, можуть перетворюватися на відповідні тіолметильні сполуки шляхом обробки спирту алкіл- або арилсульфонілгалогенідом і заміщення алкіл- або арилсульфонату NaSH, тіометильні сполуки можуть потім алкілуватись або ацилуватись, даючи інші сполуки, що входять до обсягу винаходу. Схема D наводить приклад загального способу перетворення ні-трильної проміжної сполуки на сполуку формули І і додаткових загальних способів здійснення взаємних перетворень сполук формули І відповідно до винаходу. На схемі Ε наведено приклад додаткового загального способу здійснення взаємоперетворень сполук формули І відповідно до винаходу. На схемі F наведено приклад загального способу одержання сполук відповідно до цього винаходу, де R4 Формули І є необов'язково заміщеним фенетилом. На схемі G наведено приклад загального способу одержання сполук відповідно до цього винаходу, де R4 формули І є метилом. На схемі Н наведено приклад загального способу одержання сполук відповідно до цього винаходу. На схемі І наведено приклад загального способу одержання сполук відповідно до цього винаходу. Досвідченим фахівцям очевидно ясно, що деякі сполуки формули І можуть виявляти ізомерію, наприклад, геометричну ізомерію, наприклад, ізомерію Ε або Ζ, та оптичну ізомерію, наприклад, мати R або S конфігурацію. Геометричні ізомері включають цис і транс-форми сполук винаходу, що мають алкенільні замісники. Окремі геометричні ізомери та стереоізомери в межах формули І, і їх суміші входять до обсягу винаходу. Такі ізомери можуть бути виділені з їх сумішей шляхом застосування або пристосування відомих методів, наприклад, хроматографічних методик та методик перекристалізації, або їх можна одержувати окремо з відповідних ізомерів їх проміжних сполук, наприклад, шляхом застосування або пристосування описаних тут способів. Сполуки даного винаходу корисні у формі вільної основи чи кислоти, або у формі їх фармацевтично прийнятних солей. Всі форми входять до обсягу винаходу. Коли сполука даного винаходу заміщена основним замісником, утворюються солі з приєднанням кислоти (кислотно-адитивні солі), і вони є просто більш зручною для застосування формою; і на практиці використання у формі солі по суті є рівносильним використанню їх у формі вільної основи. Кислоти, що можуть використовуватися для одержання солей з приєднанням кислоти, включають більш прийнятно ті, які дають при сполученні з вільною основою фармацевтично прийнятні солі, тобто солі, аніони яких нетоксичні для пацієнта у фармацевтичних дозах солей, так що сприятливі ефекти інгібування або пригнічення фактора Ха, притаманні вільній основі, не знижуються через побічні ефекти, що приписуються аніонам. Хоча фармацевтично прийнятні солі зазначених основних сполук є більш прийнятними, всі солі з приєднанням кислоти корисні як джерела форми вільної основи, навіть якщо конкретна сіль, сама собою, є бажаною лише як проміжний продукт, як, наприклад, коли сіль утворюється тільки з метою очищення та ідентифікації, або коли вона використовується як проміжна сполука при одержанні фармацевтично прийнятної солі шляхом процедур іонообміну. Фармацевтично прийнятними солями в обсязі винаходу є солі, що утворюються з такими кислотами: мінеральними кислотами, такими як соляна кислота, сірчана кислота, фосфорна кислота і сульфамінова кислота; та органічними кислотами, такими як оцтова кислота, лимонна кислота, молочна кислота, винна кислота, малонова кислота, метансульфонова кислота, етансульфонова кислота, бензолсульфонова кислота, π-толуолсульфонова кислота, циклогексилсульфамінова кислота, хінінова кислота та аналогічні. Відповідні солі з приєднанням кислоти включають такі: гідрогалогеніди, наприклад, гідрохлорид і гідробромід, сульфат, фосфат, нітрат, сульфамінат, ацетат, цитрат, лактат, тартрат, малонат, оксалат, саліцилат, пропіонат, сукцинат, фумарат, малеат, метилен-біс-В-гідроксинафтоати, гентизати, мезилати, ізотіонати та ди-п-толуоїлтартрат, метансульфонат, етансульфонат, бензолсульфонат, птолуолсульфонат, циклогексилсульфамінат і хінат, відповідно. Згідно з додатковою ознакою винаходу солі з приєднанням кислот сполук винаходу одержують шляхом взаємодії вільної основи з відповідною кислотою при використанні або пристосуванні відомих методів. Наприклад, солі сполук винаходу з приєднанням кислоти одержують або шляхом розчинення вільної основи у водному або водно - спиртовому розчині, або в інших підхожих розчинниках, що містять відповідну кислоту, і виділення солі шляхом випарювання розчину, або шляхом взаємодії вільної основи і кислоти в органічному розчиннику, причому в цьому випадку сіль виділяється безпосередньо і її можна одержати шляхом концентрування розчину. Солі сполук винаходу з приєднанням кислоти можна регенерувати з солей шляхом застосування або пристосування відомих методів. Наприклад, основні чи вихідні форми сполуки винаходу можуть регенеруватись з їх солей з приєднанням кислоти шляхом взаємодії з лугом, наприклад, водним розчином бікарбонату натрію або водним розчином аміаку. Коли сполука винаходу заміщена кислотним замісником, можуть утворюватись солі з приєднанням основи, і вони є просто більш зручною формою для використання; і на практиці використання у даній формі солей по суті є рівносильним використанню форми вільної кислоти. Основи, що можуть використовуватись для одержання солей з приєднанням основи, більш прийнятно включають основи, що дають при сполученні з вільною кислотою фармацевтично прийнятні солі, тобто солі, катіони яких нетоксичні для організму тварини у фармацевтично прийнятних дозах солей, так що сприятливі пригнічувальні дії на фактор Ха, притаманні вільній кислоті, не послаблюються побічною дією, що приписується катіонам. Фармацевтично прийнятними солями, що включають, наприклад, солі лужних і лужноземельних металів, в обсязі винаходу є солі, які одержуються з такими основами: гідридом натрію, гідроксидом натрію, гідроксидом калію, гідроксидом кальцію, гідроксидом алюмінію, гідроксидом літію, гідроксидом магнію, гідроксидом цинку, аміаком, етилендіаміном, N-метилглюкаміном, лізином, аргініном, орнітином, холіном, Ν,Ν’-дибензилетилендіаміном, хлорпрокаіном, діетаноламіном, прокаїном, N-бензилфенетиламіном, діетиламіном, піперазином, трис(гідроксиметил)амінометаном, гідроксидом тетраметиламонію і аналогічними. Солі з металами сполук даного винаходу можуть бути отримані шляхом приведення у контакт гідриду, гідроксиду, карбонату або подібної до них реакційноспроможної сполуки вибраного металу у водному чи органічному розчиннику з вільною кислотною формою сполуки. Водний розчинник, що використовується, може бути водою або він може бути сумішшю води з органічним розчинником, більш прийнятно, спиртами, таким як метанол або етанол, кетоном, таким як ацетон, аліфатичним простим ефіром, таким як тетрагідрофуран, або складним ефіром, таким як етилацетат. Такі реакції як правило проводяться при температурі довкілля, але вони можуть проводитися, якщо бажано, при нагріванні. Солі з амінами сполук даного винаходу можна одержати шляхом приведення у контакт аміну у водному або органічному розчиннику з вільною кислотною формою сполуки. Підхожі водні розчинники включають воду і суміші води з спиртами, такими як метанол або етанол, простими ефірами, такими як тетрагідрофуран, нітрилами, такими як ацетонітрил, або кетонами, такими як ацетон. Солі з амінокислотами можна одержати у подібний спосіб. Солі сполук винаходу з приєднанням основи можуть регенеруватись з солей шляхом застосування або пристосування відомих методів. Наприклад, основні сполуки винаходу можуть регенеруватись з їх солей з приєднанням основи шляхом обробки кислотою, наприклад, соляною кислотою. Фармацевтично прийнятні солі також включають четвертинні солі нижчого алкіламонію. Згідно з винаходом четвертинні солі одержують шляхом вичерпного алкілування основних атомів азоту в сполуках, включаючи неароматичні та ароматичні основні атоми азоту, тобто за допомогою алкілування незв'язаної пари електронів азотних компонентів алкілувальним агентом, таким як метилга-логенід, особливо метилйодид або диметилсульфат. Кватернізація веде до того, що азотний фрагмент стає позитивно зарядженим і має негативний протиіон, зв'язаний з ним. Досвідченому фахівцю як видно цілком очевидно, що деякі сполуки винаходу не утворюють стабільних солей. Однак, найбільш ймовірно, що солі з приєднанням кислоти утворюються сполуками винаходу, що мають гетероарильну групу, яка містить азот, та/або сполуками, які містять як замісник аміногрупу. Більш прийнятними солями з приєднанням кислоти сполук винаходу є солі, у яких немає кислотної лабільної групи. Солі сполук винаходу корисні самі собою як активні сполуки, корисні також і для очищення сполук, наприклад, шляхом використання відмінностей у розчинності між солями та основними сполуками, побічними продуктами та/або вихідними матеріалами за допомогою методик, добре відомих фахівцям у цій галузі. Вихідні матеріали і проміжні сполуки одержують шляхом застосування або пристосування відомих методів, наприклад, методів, що описані у "прикладах-посиланнях", або їх очевидних хімічних еквівалентів, або за допомогою методів відповідно до цього винаходу. Даний винахід далі пояснюється, але не обмежується поданими даді ілюстративними прикладами, де показано одержання сполук відповідно до винаходу. У спектрах ядерного магнітного резонансу (ЯМР) хімічні зсуви виражені у м.ч. відносно до тетраметилсилану. Абревіатури мають такі значення: с= синглет ; д=дублет ; т= триплет ; м=мультиплет ; дд=дублет дублетів; ддд=дублет дублетів дублетів; дт=дублет триплетів; ш=широкий. Приклад 1 Сполука 1 До перемішуваного розчину 3-ціанобензальдегіду (20г; 153ммоль) в 100мл безводного ТГФ в атмосфері азоту при кімнатній температурі додають метил(трифенілфосфораніліден)ацетат (61,2г; 183ммоль). Суміш залишають перемішуватись протягом ночі при кімнатній температурі і потім концентрують у вакуумі. Неочищений залишок хроматографують (40% EtOAC:гексан) з одержанням 27,3г (96%) акрилату 1. 1H ЯМР (CDCl3, d): 7,43-7,8 (м, 5Н) , 6,47 (д, J=12Гц, 1Н), 3,8 (с, 3Н). Приклад 2 Сполука 2 До перемішуваного розчину сполуки 1 (27,33г) в 150мл EtOH додають 2г 10% Pd/CaCO3. Отриману суміш гідрують при 45фунт/дюйм2 (3,1×105н/м2, 3,07атм) Н2 у шейкері Пара протягом 8 годин при кімнатній температурі. Суміш потім фільтрують крізь шар целіту і концентрують у вакуумі з одержанням 26,93г (98%) сполуки 2 у вигляді прозорого масла. 1H ЯМР (CDCl3, d) : 7,33-7,72 (м, 4Н) , 3,66 (с, 3Н) , 2,97 (τ, J=7,8 Гц, 2Н) , 2,62 (τ, J=7,8 Гц, 2Н) . Приклад 3 Сполука 3 До перемішуваного розчину сполуки 2 (16,8г; 89ммоль) в 200мл ТГФ:МеОН (2:1) краплями при кімнатній температурі додають 9мл 10 N NaOH. Через 2 години більшу частину розчинника вилучають у вакуумі і додають 30мл 5 N НСl. Отриману суміш екстрагують кілька разів EtOAC. Об'єднані екстракти сушать (MgSO4) , фільтрують і концентрують з одержанням 9,8г (63%) чистої кислоти 3 у вигляді білої твердої речовини. 1H ЯМР (CDCl3, d): 7,35-7,55 (м, 4Н), 2,98 (т, J=7,9 Гц, 2Н), 2,7 (τ, J=7,9 Гц, 2Н). Приклад 4 Сполука 4 До перемішуваного розчину карбонової кислоти 3 (8,2г; 47ммоль) і ДМФ (0,5мл) у безводному СН2Сl2 в атмосфері азоту при кімнатній температурі краплями додають оксалілхлорид (6,1мл; 70ммоль). Через 1 годину виділення газу припиняється і розчинник та надлишок оксалілхлориду вилучають у вакуумі. Залишок знову розчиняють в 100мл безводного СН2Сl2 і охолоджують до 0°С. Додають меркаптопіридин (5,6г; 50ммоль) з подальшим доданням триетиламіну (7,9мл; 56ммоль). Суміші дають нагрітися до кімнатної температури і перемішують протягом 1 години. Суміш розбавляють СН2Сl2 і промивають 1 N NaOH. Органічний шар сушать (MgSO4), фільтрують та концентрують. Залишок хроматографують (елюєнт = 50% EtOAC : гексан) з одержанням 5,12г (84%) тіоефіру 4 у вигляді жовтого масла. 1 Н ЯМР (CDCl3, d): 8,63 (д, J=9 Гц, 1H), 7,7-7,8 (м, 1Η), 7,27-7,62 (м, 6Η), 3,05 (с, 4Н). Приклад 5 Сполука 5 Сульфат магнію (19,55г; 162ммоль) додають до перемішуваного розчину цинамальдегіду (10,2мл; 81ммоль) і п-анізидину (10г; 81ммоль) в 200мл СН2Сl2 в атмосфері азоту при 0°С. Через 4 години суміш фільтрують і фільтрат концентрують з одержанням 18,87г (98%) імінної сполуки 5 у вигляді золотистокоричневої твердої речовини. 1H ЯМР (CDCl3, d): 8,28 (м, 1Н), 7,52 (м, 2Н), 7,38 (м, 3Н), 7,2 (м, 2Н), 7,12 (м, 2Н), 6,93 (м, 2Н), 3,82 (с, 3Н). Приклад 6 Сполука 6 До перемішуваного розчину тіоефіру 5 (7г; 26ммоль) у безводному СН2Сl2 (120мл) в атмосфері Ν2 при 78°С додають ТіСl4 (26,1мл, 1Μ розчин в СН2Сl2). Через 15 хвилин краплями додають триетиламін (3,6мл; 26ммоль). Отриману суміш залишають перемішуватись на 1,2 години при -78°С, а потім краплями додають розчин іміну 1 (4,42г; 19ммоль в 20мл СН2Сl2) . Потім суміш нагрівають до 0°С. Через 1,5 години при цій температурі суміш гасять насиченим розчиномNaHCO3 і розподіляють водою. Органічний шар промивають 1 N NaOH, сушать (MgSO4) і концентрують у вакуумі. Неочищений продукт хроматографують (елюєнт = 40% EtOAc/гексан) з одержанням 2,42г (32%) суміші транс-/цис-b-лактамів 6а і 6b, 5:1, у вигляді смоли. Транс ізомер 6а, що переважає: 1H ЯМР (СDСІ 3, d): 7,2-7,6 (м, 11Н), 6,8 (д, J=11Гц, 2Н), 6,65 (д, J=15,8Гц, 1Н), 6,2 (дд, J=15,8, 7,9 Гц, 1Н), 4,32 (м, 1Η), 3,72 (c,3H), 3,42 (м, 3Н). Приклад 7 Сполука 7 До перемішуваного розчину 6а, 6b (1,5г; 3,8ммоль) в 60мл ТГФ/СН3СN (1/3) при -20°С додають розчин нітрату церійамонію (CAN, 3,13г; 5,7ммоль в 10мл води). Через 15 хвилин додають ще 1,5г CAN в 5мл води. Ще через 30 хвилин суміш гасять насиченим розчином NaHCO3 і дають їй досягнути кімнатної температури. Отриману суспензію фільтрують крізь шар целіту, промивають подушку целіту кілька разів СН2Сl2 (взагалі приблизно 200мл). Шари фільтрату поділяють і органічний шар сушать (MgSO4), фільтрують і концентрують у вакуумі. Неочищений продукт хроматографують (елюєнт= 60% ЕtOАС:гексан) з одержанням 476мг (43%) чистого транс-ізомеру 7а разом з 85мг суміші цис-7b і транс-7а ізомерів. Транс-ізомер 7а, що переважає: 1H ЯМР (CDCl3, d) : 7,17-7,65 (м, 9Н), 6,52 (д, J=15,8 Гц, 1Η), 6,25 (с, 1Η), 6,14 (дд, J=15,8, 7,9 Гц, 1Н), 3,97 (м, 1Н), 3-3,33 (м, 3Н). Другорядний цис-ізомер 7b: 1H ЯМР (CDCl3, d) : 7,21-7,52 (м, 9H), 6,62 (д, J=15,8 Гц, 1Н), 6,45 (с, 1Н), 6,1 (дд, J=15,8, 7,9Гц, 1H), 4,46 (м, 1H), 3,7 (м, 1Н), 3,02-3,17 (м, 1Н), 2,8-2,93 (м, 1Η). Приклад 8 Сполука 8 До перемішуваного розчину транс-b-лактаму 7а у безводному СН2Сl2 в атмосфері азоту при кімнатній температурі краплями додають триетиламін (4,04мл; 29ммоль). Потім додають біфенілкарбонілхлорид (5,05г; 23,2ммоль) з подальшим доданням DMAP (50мг). Через 30 хвилин суміш розбавляють СН2Сl2 і промивають 1N НСl. Органічний шар потім сушать (MgSO4), фільтрують та концентрують. Неочищений продукт хроматографують (елюєнт = 30% EtOAC: гексан) з одержанням 2,19г (81%) продукту 8 у вигляді твердої речовини. 1 H ЯМР (CDCl3, d): 8,06 (м, 2Н), 7,2-7,75 (м, 16Н), 6,67 (д, J=15,8 Гц, 1Н), 6,23 (дд, J=15,8, 7,9Гц, 1Н), 4,63 (м, 1Н), 3,46 (м, 1Н), 3,1-3,3 (м, 2Н). Приклад 9 Сполука 9 До перемішуваного розчину b-лактаму 8 (2,19г; 4,7ммоль), в 50мл ТГФ при кімнатній температурі додають краплями 1 N розчин NaOH (13,6мл). Через 2 години більшу частину ТГФ вилучають у вакуумі і додають 20мл 1 N НСl. Отриману суміш екстрагують EtOAc. Екстракт сушать (Na2SO4), фільтрують і концентрують у вакуумі. Сирий продукт очищають ВЕРХ з оберненою фазою (СН3СN:вода, 0,1% TFA, градієнт 40-100) і фракції, що містять продукт, ліофілізують з одержанням 1,1г (50%) карбонової кислоти 9 у вигляді білої твердої речовини. 1 H ЯМР (CDCl3, d): 7,18-7,97 (м, 18Н), 6,61 (д, J=15,8Гц, 1Н), 6,2 (дд, J=15,8, 7,9Гц, 1Н), 5,14 (м, 1Η), 3-3,22 (м, 3Н). Приклад 10 Сполука 10 До перемішуваного розчину карбонової кислоти 9 (105мг; 0,22ммоль) в 3мл безводного МеОН при кімнатній температурі додають молекулярне сито (приблизно 50мг). Потім протягом приблизно 2 хвилин пропускають газоподібний НСl. Суміш потім залишають перемішуватись протягом ночі при кімнатній температурі і після цього концентрують в потоці Ν2. Потім до залишку додають розчин ΝΗ3 в МеОН (3мл 7 N розчину) і суміш нагрівають до кипіння із зворотним холодильником протягом 1,5 годин, дають охолонути і розчинник вилучають у вакуумі. Залишок очищають ВЕРХ з оберненою фазою (СН3СN:вода:01% TFA, градієнт 40-100) і фракції, що містять продукт, ліофілізують з одержанням 73мг (53%) продукту 10 у вигляді білої твердої речовини. 1H ЯМР (ДМСО-d6, d): 8,7 (д, J=8,6 Гц, 1Н), 7,92 (д, J=9 Гц, 2H), 7,78 (д, J=9 Гц, 2Н), 7,757,21 (м, 14Н), 6,67 (д, J=16,1 Гц, 1Н), 6,4 (дд, J=16,l, 7,8 Гц, 1Н), 4,98 (дд, J=16,1, 7,8Гц, 1Н), 3,46 (с, 3Н), 3,253,18 (м, 1Н), 3,05-2,88 (м, 2Н). Приклад 11