Спосіб одержання дигідроптеридинонів

1. Спосіб одержання дигідроптеридинонів загальної формули (І) C2 2 (19) 1 3 87514 O R5m Ln 4 3. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що дигідроптеридинони вибрані із групи, яка включає наступні сполуки загальної формули (І) N NH2 R4 , (ІІІ) у якій R4, R5, L, m та n можуть мати зазначені вище значення. 2. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що R5 являє собою N-циклопропілметилпіперазинільний залишок. Приклад R1 27 Н R2 X2 CH3 O CH3 R5m Ln H N N N R1 N N R4 Конфігурація R1 або R2 R O R2 R3 R3 R4 X3 Ln-R5m X4 O CH3 H3C N X5 CH3 N O 44 Н X2 CH3 R H X3 X5 N CH3 55 H X2 CH3 R O 58 H X2 CH3 R X5 CH3 X3 X3 H3C X4 CH3 O CH3 X5 H3C X4 N CH3 N CH3 CH3 102 H X2 CH3 R X3 H3C CH3 CH3 O X5 X4 N 5 103 H 87514 X2 6 R CH3 X3 CH3 O X5 X4 N 105 H X2 R X3 CH3 X5 X4 O CH3 N N 110 H X2 CH3 R X3 X5 X4 O CH3 CH3 H3C N N 115 H X2 R CH3 X3 X5 CH3 O X4 N 133 H X2 CH3 R X3 X4 X5 O CH3 N O 7 134 H 87514 X2 CH3 8 R X3 X5 X4 O CH3 N N 234 H X1 R X3 CH3 X5 X4 O CH3 CH3 H3C N O H3C 240 H X1 R CH3 X3 CH3 O H3C CH3 X4 H3C при цьому в наведеній вище таблиці кожне зі скорочень Х1 Х2, Х3, Х4 та Х5 використовують замість відповідного залишку R1, R2, R3, R4 та L-R5 для позначення положення, у якому він приєднаний до іншої частини молекули, представленої наведеною перед таблицею загальною формулою. 4. Спосіб за будь-яким з пп. 1-3, який відрізняється тим, що реакцію проводять за присутності кислих каталізаторів. 5. Спосіб за будь-яким з пп. 1-4, який відрізняється тим, що як кислі каталізатори використовують органічні сульфонові кислоти. 6. Спосіб за будь-яким з пп. 1-5, який відрізняється тим, що реакцію проводять у розчиннику, такому як диметилформамід, диметилацетамід, Nметилпіролідинон, 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагідро2(1Н)-піримідон (ДМПУ), диметилсульфоксид, сульфолан, метанол, етанол, 1-пропанол, 1-бутанол, 1-пентанол, 2-пропанол, 2-бутанол, ізомерний вторинний спирт пентану або гексану, третинний спирт бутану, пентану або гексану, ацетонітрил або 2-пропілнітрил. 7. Спосіб за будь-яким з пп. 1-6, який відрізняється тим, що реакцію проводять при температурі в інтервалі від 18 до 180 °С. 8. Сполука формули HO CH3 X5 N O N H + O N O O . 9. Сполука формули O O N H + O N O O . 10. Сполука формули O N O N H O або її солі. 11. Сполука формули + O N O CH3 9 87514 10 O O N N O N H O N H + O N O O NH2 O або її солі. 15. Сполука формули або її солі. 12. Сполука формули N N N N O O N H O N H + O N O NH2 O або її солі. 16. Сполука формули або її солі. 13. Сполука формули N O N N O O N H N H NH2 або її солі. 17. Сполука формули O або її солі. 14. Сполука формули N N Cl N O N або її солі. Даний винахід стосується способу одержання дигідроптеридинонів загальної формули (І) у якій залишки L, R1, R2, R3, R4 та R5 мають зазначені у формулі винаходу та у наступному описі значення. Похідні птеридинонів відомі з рівня техніки як діючі речовини з антипроліферативною дією. В WO 03/020722 описане застосування похідних дигідроптеридинонів для лікування пухлинних (онкологічних) захворювань, а також спосіб одержання цих сполук. В основу даного винаходу була покладена задача розробити вдосконалений спосіб одержання пропонованих у винаході дигідроптеридинонів. Зазначена вище завдання вирішується за допомогою докладно описаного нижче способу синтезу дигідроптеридинонів, які у порівнянні з відомим з WO 03/020722 способом являють собою конвергентний спосіб. Об'єктом винаходу є відповідно до цього спосіб одержання дигідроптеридинонів загальної формули (І) у якій 11 R1, R2 мають ідентичні або різні значення та означають водень або необов'язково заміщений С1-С6алкіл або R1 та R2 спільно утворюють 2-5-членний алкільний місток, який може містити 1 або 2 гетероатоми, R3 означає водень або залишок, вибраний із групи, яка включає необов'язково заміщений С1С12алкіл, С2-С12алкеніл, С2-С12алкініл і Сб-С14арил, або залишок, вибраний із групи, яка включає необов'язково заміщений і/або з'єднаний містком С3С12циклоалкіл, С3-С12циклоалкеніл, С7С12поліциклоалкіл, С7-С12поліциклоалкеніл, С5С12спіроциклоалкіл, С3-С12гетероциклоалкіл, який містить 1 або 2 гетероатоми, та С3С12гетероциклоалкеніл, який містить 1 або 2 гетероатоми, або R1 та R3 або R2 та R3 спільно утворюють насичений або ненасичений С3-С4алкільний місток, який необов'язково може містити 1 гетероатом, R4 означає залишок, вибраний із групи, яка включає водень, -CN, гідроксигрупу, -NR6R7 і галоген, або залишок, вибраний із групи, яка включає необов'язково заміщений С1-С6алкіл, С2-С6алкеніл, С2-С6алкініл, С1-С5алкілоксигрупу, С2С5алкенілоксигрупу, С2-С5алкінілоксигрупу, С1С6алкілтіогрупу, С1-С6алкілсульфоксогрупу і С1С6алкілсульфоніл, L означає лінкер, вибраний із групи, яка включає необов'язково заміщений С2-С10алкіл, С2С10алкеніл, С6-С14арил, -С2-С4алкіл-С6-С14арил, С6-С14арил-С1-С4алкіл, необов'язково з'єднаний містком С3-С12циклоалкіл і гетероарил, який необов'язково містить 1 або 2 атоми азоту, n означає 0 або 1, m означає 1 або 2, R5 означає залишок, вибраний із групи, яка включає необов'язково заміщений морфолініл, піперидиніл, піперазиніл, піперазинілкарбоніл, піролідиніл, тропеніл, R8-дикетометилпіперазиніл, сульфоксоморфолініл, сульфонілморфолініл, тіоморфолініл, -NR8R9 і азациклогептил, R6, R7 мають ідентичні або різні значення та означають водень або С1-С4алкіл і 87514 12 R8, R9 являють собою ідентичні або різні незаміщені замісники азоту при R5 і означають або водень, або залишок, вибраний із групи, яка включає С1-С6алкіл, -С1-С4алкіл-С3-С10циклоалкіл, С3С10циклоалкіл, С6-С14арил, -С1-С4алкіл-С6-С14арил, піраніл, піридиніл, піримідиніл, С1С4алкілоксикарбоніл, С6-С14арилкарбоніл, С1С4алкілкарбоніл, С6-С14арилметилоксикарбоніл, С6-С14арилсульфоніл, С1-С4алкілсульфоніл і С6С14арил-С1-С4алкілсульфоніл, який полягає у тому, що сполуку формули (II) у якій R1-R3 мають зазначені вище значення, а А означає групу, що відходить, вводять у взаємодію зі сполукою формули (III) у якій R4, R5, L, m та n можуть мати зазначені вище значення. Ще одним об'єктом винаходу є описаний вище спосіб одержання дигідроптеридинонів загальної формули (І), у якій R5 означає морфолінільний або піперазинільний залишок, що може бути одно- або двозаміщений алкільною або циклоалкільною групою, краще означає циклопропілметил або диметил. Ще одним об'єктом винаходу є описаний вище спосіб одержання дигідроптеридинонів загальної формули (І), вибраних із групи, яка включає наступні сполуки загальної формули (І) 13 при цьому в наведеній вище таблиці кожне зі скорочень Х1, Х2, Х3, X4 та Х5 використовується замість відповідного залишку R1, R2, R3, R4 та L-R5 для позначення положення, у якому він приєднаний до іншої частини молекули, представленої наведеною перед таблицею загальною формулою. У кращому варіанті здійснення пропонованого у винаході способу реакцію проводять за присутності кислих каталізаторів, таких як неорганічні та органічні кислоти. У ще одному кращому варіанті здійснення пропонованого у винаході способу як кислі каталізатори використовують органічні сульфонові кислоти, краще метансульфонову кислоту, етансульфонову кислоту, етан-1,2-дисульфонову 87514 14 кислоту, бензолсульфонову кислоту або паратолуолсульфонову кислоту. В особливо кращому варіанті здійснення пропонованого у винаході способу кислий каталізатор додають у кількості від 0,001 до 2 еквівалентів. При наявності в сполуці формули (І) однієї або декількох основних груп у залишку R5m -Ln для протонування й тим самим для блокування такої основної групи, відповідно таких основних груп на додаток до каталітичної кількості кислоти додають ще один еквівалент кислоти або відповідно декілька еквівалентів кислоти. У цьому випадку при здійсненні пропонованого у винаході способу кислий 15 каталізатор найкраще додавати в кількості, що перевищує один еквівалент. У наступному особливо кращому варіанті здійснення пропонованого у винаході способу реакцію проводять у розчиннику, вибраному із групи, яка включає аміди, такі як диметилформамід, диметилацетамід або N-метилпіролідинон, сечовини, такі як 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагідро-2(1Н)-піримідон (ДМПУ або диметилпропілсечовина), сульфоксиди, такі як диметилсульфоксид, сульфони, такі як сульфолан, первинні спирти, такі як метанол, етанол, 1-пропанол, 1-бутанол або 1-пентанол, вторинні спирти, такі як 2-пропанол або 2-бутанол, ізомерні вторинні спирти пентану або гексану, третинні спирти бутану, пентану або гексану, ацетонітрил і 2-пропілнітрил. Найбільш кращі вторинні спирти, такі як 2-пропанол, 2-бутанол або 2-метил4-пентанол. У ще одному особливо кращому варіанті здійснення пропонованого у винаході способу реакцію проводять при температурі в інтервалі від 18 до 180°С, краще від 100 до 150°С. Хімічні перетворення можна також проводити під тиском у низькокиплячих розчинниках або під впливом НВЧ-випромінювання як джерела енергії. Наступну переробку реакційних сумішей проводять традиційними методами, до яких належать, наприклад, одно- або багатостадійне екстрактивне очищення або процеси осадження та кристалізації. Одержувані пропонованим у винаході способом сполуки можуть бути представлені у вигляді індивідуальних оптичних ізомерів, сумішей індивідуальних енантіомерів, діастереомерів або рацематів, у вигляді таутомерів, а також у вигляді вільних основ або відповідних кислотно-адитивних солей з фармакологічно нешкідливими кислотами, таких, наприклад, як кислотно-адитивні солі з галогенводневими кислотами, наприклад, хлористоабо бромистоводневою кислотою, або з органічними кислотами, наприклад, щавлевою, фумаровою, дигліколевою або метансульфоновою кислотою. Під алкільними групами, у тому числі алкільними групами, які є фрагментом інших залишків, маються на увазі розгалужені та нерозгалужені алкільні групи з 1-12 атомами вуглецю, краще 1-6 атомами вуглецю, найкраще 1-4 атомами вуглецю, наприклад, метил, етил, пропіл, бутил, пентил, гексил, гептил, октил, ноніл, децил і додецил. Якщо не зазначене інше, то в перераховані вище поняття "пропіл", "бутил", "пентил", "гексил", "гептил", "октил", "ноніл", "децил" і "додецил" включені також всі можливі ізомерні форми кожного із цих залишків. Так, наприклад, у поняття "пропіл" включені обидва ізомерних залишки н-пропіл і ізопропіл, у поняття "бутил" включені н-бутил, ізобутил, втор-бутил і трет-бутил, а в поняття "пентил" включені ізопентил і неопентил. У зазначених вище алкільних групах один або декілька атомів водню необов'язково можуть бути замінені на інші атоми та залишки. Так, наприклад, ці алкільні групи можуть бути заміщені фтором. У деяких випадках в алкільній групі можуть бути замінені й всі її атоми водню. 87514 16 Під алкільним містком маються на увазі, якщо не зазначене інше, розгалужені та нерозгалужені алкільні групи з 1-5 атомами вуглецю, наприклад, метиленовий, етиленовий, пропіленовий, ізопропіленовий, н-бутиленовий, ізобутиловий, вторбутиловий, трет-бутиловий і інші містки. Особливо кращі метиленовий, етиленовий, пропіленовий і бутиленовий містки. У зазначені вище алкільних містках 1 або 2 С-атоми необов'язково можуть бути замінені на один або декілька гетероатомів, вибраних із групи, яка включає кисень, азот і сірку. Під алкенільними групами (у тому числі й коли вони є фрагментом інших залишків) маються на увазі розгалужені та нерозгалужені алкіленові групи з 2-10 атомами вуглецю, краще 2-6 атомами вуглецю, найкраще 2-3 атомами вуглецю, і із принаймні одним подвійним зв'язком. Як приклад таких груп можна назвати етеніл, пропеніл, бутеніл, пентеніл і інші. Якщо не зазначене інше, то в перераховані вище поняття "пропеніл", "бутеніл" і інші включені також всі можливі ізомерні форми кожного із цих залишків. Так, наприклад, у поняття "бутеніл" включені 1-бутеніл, 2-бутеніл, 3-бутеніл, 1-метил-1-пропеніл, 1-метил-2-пропеніл, 2-метил-іпропеніл, 2-метил-2-пропеніл і 1-етил-1-етеніл. У зазначені вище алкенільних групах один або декілька атомів водню необов'язково можуть бути, якщо не зазначене інше, замінені на інші атоми та залишки. Так, наприклад, ці алкенільні групи можуть бути заміщені атомами галогену, зокрема, фтору. У деяких випадках в алкенільній групі можуть бути замінені й всі її атоми водню. Під алкінільними групами (у тому числі й коли вони є фрагментом інших залишків) маються на увазі розгалужені й нерозгалужені алкінільні групи з 2-10 атомами вуглецю та із принаймні одним потрійним зв'язком, наприклад, етиніл, пропаргіл, бутиніл, пентиніл, гексиніл і інші, краще етиніл або пропініл. У зазначених вище алкінільних групах один або декілька атомів водню необов'язково можуть бути, якщо не зазначене інше, замінені на інші атоми та залишки. Так, наприклад, ці алкінільні групи можуть бути заміщені атомом фтору. У деяких випадках в алкінільній групі можуть бути замінені й всі її атоми водню. Термін "арил" означає ароматичну кільцеву систему з 6-14 атомами вуглецю, краще 6 або 10 атомами вуглецю, краще феніл, який, якщо не зазначене інше, може нести, наприклад, один або декілька наступних замісників: ОН, NO2, CN, ОМе, -OCHF2, -OCF3, -NH2, галоген, краще фтор або хлор, С1-С10алкіл, краще С1-С5алкіл, більш краще С1-С3алкіл, найкраще метил або етил, -О-С1С3алкіл, краще -О-метил або -О-етил, -СООН, СОО-С1-С4алкіл, краще -О-метил або -О-етил, CONH2. Під гетероарильними залишками, у яких до двох С-атомів замінені на один або два атоми азоту, маються на увазі, наприклад, пірол, піразол, імідазол, триазол, піридин, піримідин, при цьому кожне із зазначених гетероарильних кілець необов'язково може бути також анельовано з бензольним кільцем, краще з бензімідазолом, і ці гетероцикли, якщо не зазначене інше, можуть нести, 17 наприклад, один або декілька наступних замісників: F, СІ, Br, ОН, ОМе, метил, етил, CN, CONH2, NH2, необов'язково заміщений феніл, необов'язково заміщений гетероарил, краще необов'язково заміщений піридил. Під циклоалкільними залишками маються на увазі циклоалкільні залишки з 3-12 атомами вуглецю, наприклад, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил або циклооктил, краще циклопропіл, циклопентил або циклогексил, при цьому кожний із зазначених циклоалкільних залишків необов'язково може також нести, наприклад, один або декілька наступних замісників: ОН, NO2, CN, ОМе, -OCHF2, -OCF3, -NH2 або галоген, краще фтор або хлор, С1-С10алкіл, більш краще С1-С5алкіл, особливо краще С1-С3алкіл, найкраще метил або етил, -О-С1-С3алкіл, краще -О-метил або -О-етил, -СООН, -СОО-С1-С4алкіл, краще СОО-метил або -СОО-етил, -CONH2. Найбільш кращими замісниками циклоалкільних залишків є =O, ОН, NH2, метил і F. Під циклоалкенільними залишками маються на увазі циклоалкільні залишки з 3-12 атомами вуглецю та із принаймні одним подвійним зв'язком, наприклад, циклопропеніл, циклобутеніл, циклопентеніл, циклогексенил або циклогептенил, краще циклопропеніл, циклопентеніл або циклогексенил, при цьому кожний із зазначених циклоалкенільних залишків необов'язково може також нести один або декілька замісників. Символ "=O" означає приєднаний через подвійний зв'язок атом кисню. Під гетероциклоалкільними залишками маються на увазі, якщо у визначенні замісників не зазначене інше, 3-12-членні, краще 5-, 6- або 7членні, насичені або ненасичені гетероцикли, які можуть містити як гетероатоми азот, кисень або сірку, наприклад, тетрагідрофуран, тетрагідрофуранон, g-бутиролактон, a-піран, g-піран, діоксолан, тетрагідропіран, діоксан, дигідротіофен, тіолан, дитіолан, хлорин, хлоридин, піразолін, піразолідин, імідазолін, імідазолідин, тетразол, піперидин, піридазин, піримідин, піразин, піперазин, триазин, 87514 18 тетразин, морфолін, тіоморфолін, діазепан, оксазин, тетрагідрооксазиніл, ізотіазол і піразолідин, краще морфолін, хлоридин, піперидин і піперазин, при цьому гетероцикл необов'язково може нести замісники, наприклад, С1-С4алкіл, краще метил, етил або пропіл. Під поліциклоалкільними залишками маються на увазі необов'язково заміщені бі-, три-, тетраабо пентациклічні циклоалкільні залишки, наприклад, пінан, 2.2.2-октан, 2.2.1-гептан або адамантан. Під поліциклоалкенільними залишками маються на увазі необов'язково з'єднані містком і/або заміщені 8-членні бі-, три-, тетра- або пентациклічні циклоалкенільні, краще біциклоалкенільні або трициклоалкенільні, залишки, із принаймні одним подвійним зв'язком, наприклад, норборнен. Під спіроалкільними залишками маються на увазі необов'язково заміщені спіроциклічні С5С12алкільні залишки. Під галогеном у загальному випадку мається на увазі фтор, хлор, бром або йод, краще фтор, хлор або бром, найкраще хлор. Під групою, що відходить, А мається на увазі, наприклад, фтор, хлор, бром, йод, метансульфоніл, етансульфоніл, трифторметансульфоніл або паратолуолсульфоніл, краще хлор. Проміжні сполуки формул (II) і (III) можна одержувати відомими з літератури методами, наприклад, аналогічно до описаних в WO 03/020722 методів синтезу. Проміжну сполуку формули (III) у випадку транс-діамінозаміщених циклогексанів можна також одержувати описаними нижче методами. Пропонованим у винаході й описаним вище способом одержують, зокрема, представлені нижче в таблиці 1 сполуки формули (І). У наведеній нижче таблиці 1 кожне зі скорочень Х1, Х2, Х3, Х4 та Х5 використовується замість відповідного залишку R1, R2, R3, R4 та L-R5 для позначення положення, у якому він приєднаний до іншої частини молекули, представленої наведеною перед таблицею 1 загальною формулою. 19 87514 20 21 87514 22 23 87514 24 25 87514 26 27 87514 28 29 87514 30 31 87514 32 33 87514 34 35 87514 36 37 87514 38 39 87514 40 41 87514 42 43 87514 44 45 87514 46 47 87514 48 49 87514 50 51 87514 52 53 87514 54 55 87514 56 57 87514 58 59 87514 60