Арил- та гетероарилпіперазини

1. Сполука формули (II): UA (21) 20040705946 (22) 05.02.2003 (86) PCT/DK03/00071, 05.02.2003 (31) 60/356,630 (32) 08.02.2002 (33) US (31) 60/399,304 (32) 26.07.2002 (33) US (31) PA 2002 00168 (32) 05.02.2002 (33) DK (31) PA 2002 01142 (32) 26.07.2002 (33) DK (46) 25.06.2008, Бюл.№ 12, 2008 р. (72) ХОЛЬВЕГ РОЛЬФ, DE/DK, ДЬОРВАЛЬД ФЛОРЕНЦІО ЗАРАГОЗА, DE/DK, СТЕФЕНСЕН ХЕНРІК, ПЕТТЕРССОН ІНГРІД, SE/DK, ПЕШКЕ БЕРНД, DE/DK (73) НОВО НОРДІСК А/С (56) Database Zcalpus, STN. accession No.1999:729780 Database Zcalpus, STN. accession No. 1969:20015 Database Zcalpus, STN. accession No. 1969:106472 Database Zcalpus, STN. accession No. 1990:552359 Database Zcalpus, STN. accession No. 1994:191665 Database Zcalpus, STN. accession No. 1991:400232 WO 0164645; 07-09-2001 2 (19) 1 3 83187 R1 представляє • розгалужений C4-6-алкіл, розгалужений C4-6алкеніл або розгалужений C4-6-алкініл за умови, що R1 не є ізобутилом, • C3-5-циклоалкіл, C3-7-циклоалкеніл або C3-6циклоалкеніл-C1-3-алкіл, A представляє гр упу формули: R4 R10 Z X 3 R11 , R є воднем, галогеном, гідрокси, трифторометилом, трифторометокси, C1-10-алкілом, C2-10алкенілом, C3-8-циклоалкілом, C1-6-алкокси, арилом, арил-C1-6-алкілом, аміно, C1-6-алкіламіно, діC1-6-алкіламіно, C3-8-циклоалкілом, C3-8циклоалкілокси, ціано, нітро, C1-6алкілсульфанілом або C1-6-алкілсульфонілом, Z та X незалежно представляють -N=, -C(H)=, C(F)=, -C(Cl)=, -C(CN)= або -C(CF3)=, за умови, що один з Z та X являє собою -N=, R4, R10 та R11 незалежно представляють • водень, галоген, гідрокси, трифторометил, трифторометокси, -SCF3, аміно, ціано, нітро або C(=O)NR14R15, • C1-10-алкіл, C2-10-алкеніл, C3-8-циклоалкіл, C1-6алкокси, C3-8-циклоалкіл-C1-6-алкокси, C1-6алкіламіно, ді-C1-6-алкіламіно, C3-8-циклоалкілокси, C1-6-алкілсульфаніл, C1-6-алкілсульфоніл, C2-10алканоїл, C4-9-циклоалканоїл або C4-9гетероциклоалканоїл, кожен з яких необов’язково може бути заміщеним одним або кількома замісниками, вибраними з-поміж R16, • арил, арил-C1-6-алкіл, арил-C1-6-алкокси, кожен з яких необов’язково може бути заміщеним одним або кількома замісниками, вибраними з-поміж R17, • ароїл, арилокси або ариламіно, який необов’язково може бути заміщеним одним або кількома замісниками, вибраними з-поміж R18, • за умови, що R4, R10 та R11 є відмінними від імідазолілу; R14 та R15 незалежно є воднем, C1-6-алкілом, арилC1-6-алкілом, або R14 та R15 разом можуть утворювати C3-6-алкіленовий місток, R16 є незалежно вибраним з-поміж арилу, C3-8циклоалкілу, галогену, трифторометилу, трифторометокси, NR19R20 та C1-6-алкокси, R17 є незалежно вибраним з-поміж галогену, гідрокси, трифторометилу, трифторометокси, C1-6алкокси, C1-6-алкілу, аміно, C1-6-алкілсульфонілу, C1-6-алкіламіно, ді-C1-6-алкіламіно, ціано, арилу та C3-8-циклоалкілу, R18 є незалежно вибраним з-поміж арилу, C1-10алкілу, C3-8-циклоалкілу, галогену, три фторометилу, три фторометокси, C1-6-алкокси, ціано, аміно, C1-6-алкіламіно, ді-C1-6-алкіламіно та гідрокси, R19 та R20 незалежно є воднем або C1-6-алкілом, R19 та R20 разом можуть утворювати C3-6алкіленовий місток, 4 а також будь-яка її діастереомерна, енантіомерна або таутомерна форма, включаючи їх суміші, або її фармацевтично прийнятна сіль. 2. Сполука за п. 1, у якій R1 є розгалуженим C4-6алкілом або C3-5-циклоалкілом. 3. Сполука за п. 2, у якій R 1 є 1,1(диметил)пропілом, 1-етилпропілом, циклопропілом, циклобутилом або циклопентилом. 4. Сполука за п. 0, у якій R 1 є 1-етилпропілом, циклопропілом або циклопентилом. 5. Сполука за п. 1, у якій R1 є розгалуженим C4-6алкілом або C3-5-циклоалкілом. 6. Сполука за п. 0, у якій R 1 є 1-етилпропілом, циклопропілом або циклопентилом. 7. Сполука за будь-яким з пп. 1-0, у якій Z є -C(H)=, -N= або -C(F)=. 8. Сполука за п. 0, у якій Z є -C(H)= або -N=. 9. Сполука за п. 0, у якій Z є -C(H)=. 10. Сполука за п. 0, у якій Z є -N=. 11. Сполука за будь-яким з пп. 1-0, у якій X є C(H)=, -N=, або -C(F)=. 12. Сполука за п. 0, у якій Z є -C(H)= або -N=. 13. Сполука за п. 0, у якій Z є -C(H)=. 14. Сполука за п. 0, у якій Z є -N=. 15. Сполука за будь-яким з пп. 1-0, у якій R 2 є воднем. 16. Сполука за будь-яким з пп. 1-0, у якій R2 є C1-4алкілом. 17. Сполука за п. 0, у якій R2 є метилом або етилом. 18. Сполука за будь-яким з пп. 1-0, у якій R 3 є воднем, галогеном, гідрокси, трифторометилом, трифторометокси, C1-10-алкілом, C1-6-алкокси, арилом, арил-C1-6-алкілом, аміно, C3-8-циклоалкілом, C3-8циклоалкілокси, ціано або нітро. 19. Сполука за п. 0, у якій R3 є воднем, галогеном, гідрокси, трифторометилом, C1-10-алкілом, C1-6алкокси, ціано або нітро. 20. Сполука за п. 0, у якій R3 є воднем, галогеном, гідрокси, трифторометилом, C1-6-алкілом або ціано. 21. Сполука за п. 0, у якій R3 є воднем, галогеном або C1-6-алкілом. 22. Сполука за п. 0, у якій R 3 є воднем або метилом. 23. Сполука за будь-яким з пп. 1-0, у якій R14 та R15 незалежно є метилом, етилом або бензилом. 24. Сполука за будь-яким з пп. 1-0, у якій R16 є галогеном, трифторометилом, трифторометокси та C1-6-алкокси. 25. Сполука за будь-яким з пп. 1-0, у якій R 17 є галогеном, гідрокси, трифторометилом, C1-6-алкокси, C1-6-алкілом, C1-6-алкілсульфонілом або ціано. 26. Сполука за п. 0, у якій R17 є галогеном, трифторометилом, C1-6-алкокси або C1-6алкілсульфонілом. 27. Сполука за будь-яким з пп. 1-0, у якій R18 є C110-алкілом, галогеном, трифторометилом, C 1-6алкокси, ціано, аміно та гідрокси. 28. Сполука за п. 0, у якій R 18 є галогеном, C1-6алкокси та гідрокси. 29. Фармацевтична композиція, яка містить як активний інгредієнт принаймні одну сполуку за будьяким з пп. 1 по 0 разом з одним або кількома фар 5 83187 мацевтично прийнятними носіями або наповнювачами. 30. Фармацевтична композиція за п. 29, представлена у одиничній дозованій формі, яка містить від приблизно 0,05 мг до приблизно 1000 мг сполуки. 31. Фармацевтична композиція за п. 30, що містить від приблизно 0,1 мг до приблизно 500 мг сполуки. 32. Фармацевтична композиція за п. 31, що містить від приблизно 0,5 мг до приблизно 200 мг сполуки. 33. Сполука за п. 1, де сполука вибрана з групи, що включає: F F 6 O CH3 N N N H3 C , F N N CH3 N N N O N H3C , F N F N F CH3 N N N N N H3 C , , O N N N N F F N F , H3 C O CH3 N N H3 C , N N , O O N N N N , H3 C H3 C N CH3 N , 7 83187 O N N F N H3 C H3 C , F F N F N N , O Cl N N N N , O N N N N , O N N N N , а також будь-яка її діастереомерна, енантіомерна або таутомерна форма, включаючи їх суміші, або її фармацевтично прийнятна сіль. 34. Фармацевтична композиція, яка містить як активний інгредієнт принаймні одну сполуку за п. 33 разом з одним або кількома фармацевтично прийнятними носіями або наповнювачами. 35. Фармацевтична композиція за п. 34, представлена у одиничній дозованій формі, яка містить від приблизно 0,05 мг до приблизно 1000 мг сполуки. 8 36. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1-0, 33 для одержання фармацевтичної композиції для лікування хвороб та порушень, при яких інгібування гістамінового H3-рецептора має сприятливий вплив. 37. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1-0, 33 для одержання фармацевтичної композиції, яка має антагоністичну активність у відношенні гістаміну H3 або зворотно-агоністичну активність у відношенні гістаміну H3. 38. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1-0, 33 для одержання фармацевтичної композиції для зниження ваги. 39. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1-0, 33 для одержання фармацевтичної композиції для лікування надмірної ваги або ожиріння. 40. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1-0, 33 для одержання фармацевтичної композиції для зниження апетиту або для викликання відчуття насичення. 41. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1-0, 33 для одержання фармацевтичної композиції для профілактики та/або лікування порушень та хвороб, пов’язаних з надмірною вагою або ожирінням. 42. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 0-0, 33 для одержання фармацевтичної композиції для профілактики та/або лікування порушень харчування, таких як булімія та надмірне споживання їжі. 43. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1-0, 33 для одержання фармацевтичної композиції для лікування порушення толерантності до глюкози (IGT). 44. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1-0, 33 для одержання фармацевтичної композиції для лікування діабету 2-го тип у. 45. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1-0, 33 для одержання фармацевтичної композиції для затримки або запобігання прогресуванню від IGT до діабету 2-го тип у. 46. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1-0, 33 для одержання фармацевтичної композиції для затримки або запобігання прогресуванню інсулінонезалежного діабету 2-го типу до інсулінозалежного діабету 2-го типу. 47. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1-0, 33 для одержання фармацевтичної композиції для лікування хвороб та порушень, при яких стимуляція гістамінового H3-рецептора має сприятливий вплив. 48. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1-0, 33 для одержання фармацевтичної композиції, яка має агоністичну активність у відношенні гістаміну H3. 49. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1-0, 33 для одержання фармацевтичної композиції для лікування алергічних ринітів, виразки або анорексії. 50. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1-0, 33 для одержання фармацевтичної композиції для лікування хвороби Альцгеймера, нарколепсії або порушень, пов’язаних з дефіцитом уваги. 51. Спосіб лікування порушень або хвороб, пов’язаних з гістаміновим H3-рецептором, де спосіб включає введення суб’єктові, який цього по 9 83187 10 требує, ефективної кількості сполуки за будь-яким з пп. 1-0, 33 або фармацевтичної композиції за будь-яким з пп. 29–32, 34, 35. 52. Спосіб за п. 0, у якому ефективна кількість сполуки становить від приблизно 0,05 мг до приблизно 2000 мг на день. 53. Спосіб за п. 52, у якому ефективна кількість сполуки становить від приблизно 0,1 мг до приблизно 1000 мг на день. 54. Спосіб за п. 53, у якому ефективна кількість сполуки становить від приблизно 0,5 мг до приблизно 500 мг на день. Даний винахід стосується нових арил- та гетероарилпіперазинів, застосування цих сполук як фармацевтичних композицій, фармацевтичних композицій, які включають ці сполуки, та способу лікування з застосуванням цих сполук та композицій. Дані сполуки виявляють високу і селективну спорідненість зв'язування з гістаміновим Н3рецептором, вказуючи на антагоністичну, зворотно-агоністичну або агоністичну активність стосовно гістамінового Н3-рецептора. З результаті сполуки є корисними для лікування хвороб та порушень, пов'язаних з гістаміновим Н3-рецептором. Про існування гістамінового Н3-рецептора відомо кілька років, і цей рецептор нині викликає інтерес у зв'язку з розробкою нових медикаментів. Нещодавно було клоновано гістаміновий Н3рецептор людини. Гістаміновий Н3-рецептор є пресинаптичним ауто рецептором, який міститься і в центральній, і в периферичній нервовій системі, шкірі та органах, таких як легені, кишечник, можливо, селезінка та шлунково-кишковий тракт. Нещодавно отримані дані свідчать, що Н3-рецептор виявляє характерну конститути вну активність in vitro, а також in vivo (наприклад, він є активним за відсутності агоніста. Сполуки, які діють як зворотні агоністи, можуть інгібувати цю активність. Було виявлено, що гістаміновий Н3-рецептор регулює вивільнення гістаміну, а також інших нейротрансмітерів, таких як серотонін та ацетилхолін. Таким чином, можливо, що антагоніст або зворотний агоніст гістамінового Н3-рецептора посилює вивільнення цих нейротрансмітерів у мозку. Агоніст гістамінового Н3-рецептора, навпаки, веде до інгібування біосинтезу гістаміну та інгібування вивільнення гістаміну, а також інших нейротрансмітерів, таких як серотонін та ацетилхолін. Ці дані вказують на те, що агоністи, зворотні агоністи та антагоністи гістамінового Н3-рецептора можуть бути важливими посередниками неврональної активності. Відповідним чином, гістаміновий Н3рецептор є важливим об'єктом для нових терапевтичних засобів. Сполуки, подібні до сполук даного винаходу, раніше вже описувалися. Пор. J. Med. Chem. 1999, 42, 336, J. Med. Chem. 1992, 35, 2369, DE 2804096, J. Org. Chem. 1996, 61, 3849, Bull. Soc. Chim. Fr. 1969, 319, WO 00/66578, WO 99/21845, та J. Med. Chem. 1968, 11(6), 1144-1150. Однак, у цих джерелах не описується і не вказується на те, що ці сполуки можуть мати антагоністичну або агоністичну активність стосовно пстамінозсго Н3-рецептора. У деяких публікаціях описаио одержання та застосування агоністів та антагоністів гістаміну НЗ. Більшість із них є похідними імідазолу. Однак, не щодавно було описано деякі ліганди гістамінового Н3-рецептора без імідазолу [Див., наприклад, Linney et al., J. Med. Chem. 2000, 43, 2362-2370; US 6,316,475, WO 01/66534 та WO 01/74810]. Щоправда, за структурою ці сполуки відрізняються від даних cпoлук. Враховуючи інтерес сэред спеціалістів до агоністів, зворотних агоністів та антагоністів гістамінового Н3-рецептора, нові сполуки, які взаємодіють з гістаміновим Н3-рецептором, могли б зробити дуже потрібний внесок у розвиток даної галузі. Даний винахід забезпечує такий внесок у розвиток даної галузі на основі виявлення того факту, що новий клас арил- та гетероарилпіперазинів має високу і специфічну спорідненість з гістаміновим Н3-рецептором. Завдяки їхній взаємодії з гістаміновим Н3рецептором, дані сполуки ε корисними у лікуванні багатьох станів та порушень, при яких сприятливою є взаємодія з гістаміновим Н3-рецептором. Таким чином, ці сполуки можуть знайти застосування, наприклад, у лікуванні від хвороб центральної нервової системи, периферичної нервової системи, серцево-судинної cиcтeми, легеневої системи, шлунково-кишкової системи та ендокринної системи. У представлених авторами структурних формулах і в усьому даному описі нижчезазначені терміни мають такі значення: Термін "гaлoгeн" означає F, СІ, Вr або І. Вжитий авторами термін "алкіл" представляє насичену, розгалужену або лінійну вуглеводневу груп у, яка має вказану кількість атомів вуглецю. Таким чином, вжиті авторами терміни "С1-3-алкіл", "С1-8-алкіл" та "С1-10-алкіл" представляють насичені, розгалужені або лінійні вуглеводневі групи, які мають від 1 до 3 атомів вуглецю, від 1 до 8 атомів вуглецю від 1 до 10 атомів вуглецю, відповідно. До типових алкільних груп належать, крім інших, метил, етил, п-пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил, втop-δyтил, трет-б утил, пентил, гексил і т.ін. Вжитий авторами термін "алкеніл" представляє розгалужену або лінійну вуглеводневу гр упу, які мають вказану кількість атомів вуглецю та принаймні один подвійний зв'язок. Таким чином, вжиті авторами терміни "С1-8-алкеніл" та "С2-10-алкеніл" представляють розгалужену або лінійну вуглеводневу гр упу, яка має від 2 до 8 атомів вуглецю та від 2 до 10 атомів вуглецю, відповідно, і принаймні один подвійний зв'язок. Прикладами таких груп є, крім інших, етеніл, 1-пропеніл, 2-пропеніл, аліл, ізопропеніл, 1,3-бутадієніл, 1-бутеніл, 2-бутеніл, 1пентеніл, 2-пентеніл, 1-гексеніл, 2-гексеніл, 1 11 83187 гептеніл, 2-гептеніл, 1-октеніл, 2-октеніл, 2ноненіл, 2-деценіл і т.ін. Вжитий авторами термін "алкініл" представляє розгалужену або лінійну вуглеводневу гр упу, яка має вказану кількість атомів вуглецю та принаймні один потрійний зв'язок. Таким чином, вжитий авторами термін "С1-8-алкініл" представляє розгалужену або лінійну вуглеводневу груп у, яка має від 2 до 8 атомів вуглецю та принаймні один потрійний зв'язок. Прикладами таких груп є, крім інших, етиніл, 1-пропініл, 2-пропініл, 1-бутиніл, 2-бутиніл, 1пентиніл, 2-пентиніл, 1-гексиніл, 2-гексиніл, 2гептиніл, 1-октиніл, 2-октиніл і т. ін. Вжитий авторами термін "розгалужений С4-6алкіл" представляє насичену, розгалужену вуглеводневу груп у, яка має від 4 до 6 атомів вуглецю. До типових розгалужених С 4-8-алкільних груп належать, крім інших, 1-метилпропіл, трет-бутил, 1етилпропіл. 1,1-(диметил)пропіл, ізопентил 1етилбутил, 1,1-(диметил)бутил, 1,1(диметил)пентил, 1-етилпентил, 1,1(диметил)гексил, 1-етилгексил і т. ін. Зжитий авторами термін "розгалужений С 4-9алкент представляє розгалужену вуглеводневу груп у, яка має від 4 до 6 атомів вуглецю та принаймні один подвійний зв'язок. До типових розгалужених С 4-6-алкенільних гр уп належать, крім інших, 1-етилпроп-2-еніл, 1,1-(диметил)проп-2-еніл, 1-етилбут-3-еніл, 1,1-(диметил)бут-2-еніл, 1,1(диметил)пент-3-еніл, 1-етилпент-2-еніл, 1,1(диметил)пент-3-еніл, 1,1-(диметил)гекс-3-еніл, 1етилгекс-4-еніл іт. ін. Вжитий авторами термін "розгалужений С4-6алкініл" представляє розгалужену зуглеводневу груп у, яка має від 4 до 6 атомів вуглецю та принаймні один потрійний зв'язок. До типових розгалужених С 4-6-алкінільних груп належать, крім інших, 1-етилпроп-2-ініл, 1,1-{диметил)проп-2-ініл, 1етилбут-3-иніл, 1,1-(диметил)бут-2-иніл, 1,1(димет'ил)пент-3-иніл, 1-етилпент-2-иніл, 1,1(диметил)пент-3-иніл, 1,1-(диметил)гекс-3-иніл, 1етилгекс-4-ініл і т. ін. Вжитий авторами термін " С1-6-алкокси" стосується радикала -О-С1-6-алкілу, де С1-6-алкіл є таким, як визначено вище. Типовими прикладами є метокси, етокси, n-пропокси, ізопропокси, бутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, пентокси, ізопентокси, гексокси, ізогексокси і т. ін. Вжитий aвтopaми тeрмін "C2-10-aлκaнoїл" стocyєтьcя paдиκaлa -C(=O)C 1-9-алкілу, де C1-9aлκiл пpeдcтaвляє нacичeнi, poзгaлyжeнi aбc лiнiйнi вуглeводнeвi гpyπи, яκi мaють вiд 1 дo 9 aтомiв вyглeцю. Tиповими лpиκлaдaми є aцетил, пропiонiл, бyтaноїл, пeнтaноїл, гeκcaноїл, гeптaноїл, оκтaноїл, нонaноїл, дeκaноїл і т. iн. Вжитий aвтоpaми тeрмiн "C1-6-aлκiлaмiно" cтоcyєтьcя paдиκaлa -NH-C1-6-aлκiлy, дe C1-6-aлκiл є тaκим, яκ визнaчeно вищe. Tиповими пpиκлaдaми є мeтилaмiно, eтилaмiно, iзопролiлaмiно, n-пропiлaмiно, бyтилaмiно, пeнтилaмiно, гeκcилaмiно i т. ін. Вжитий aвторaми тeрмiн "дi-C1-6-aлκiлaмiно" cтоcyєтьcя рaдиκaлa -N(С1-6-алкілу)2 де C1-6-aлκiл є тaκим, як визнaчeно вищe. Слід розуміти, що C16-алкільні грyпи можyть бути однaκовими або 12 piзними. Tиповими пpиκлaдaми є димeтилaмiно, мeтилeтилaмiно, дieтилaмiно, дiiзопропiлaмiно, диn-прoпіламіно, дибyтилaмiно, дипeнтилaмiно, дигексиламіно і т.iн. Вжитий aвторaми тeрмiн " С3-5-циκлоaлκiл" прeдcτaвляє моноциклічну κaрбоциклiчнy гр упу, яка має від 3 до 8 атомів вуглецю. Tиповими прикладами є циκлопропiл, циκлобyтил, циκлопeнтил і т. ін. Так само, вжитi aвторaми тeрмiни " С3-6циκлоaлкiл" та " С3-8-циκлоaлкiл" прeдcтaвляють моноциκлiчнi, κaрбоциκлiчн i грyπи яκі мають від 3 до 6 атомів вyглeцю і від 3 до 8 aтомiв вyглeцю, відповідно. Вжитий aвторaми тeрмiн " С3-7-циклоaлκeнiл" прeдcтaвляє моноциκлiчнy, кaрбоциκлiчнy, нeaромaтичнy грyп y, яка має від 3 до 7 атомів вуглецю та принaймнi один подвiйний зв’язок. Tиповими приκлaдaми є циклопропeніл, циклобутеніл, цикпопeнтeнiл і т.ін. Так само, термін "С3-6-циклоалкеніл" представляє моноциклічну, карбоциклічну, неароматичну груп у, яка має від 3 до 6 атомів вуглецю та принаймні один подвійний зв'язок. Вжитий авторами термін "С3-6-циклоалкіл-С 1-3алкіл" стосується радикала -С1-3-алкіл-С 3-6-циклоалкілу, де С3-6-циклоалкіл та С 1-3-алкіл є такими, як визначено вище. Вжитий авторами термін '' C3-6-циклоaлкeнiл-C1-aлкiл" стосується радикала -C1-3-aлкiл-C3-63 циклоaлкенiлy, де C3-6-циклоaлκeнiл та С 1-3-алкіл є такими, як визначено вище. Вжитий авторами термін " С3-8-циклоалкілокси" стосується радикала -О-С3-8-циклсалкілу, де С 3-8циклоалкіл є таким, як визначено вище. Типовими прикладами є циклопропілокси, циклобутилокси, циклопентилокси, циклогексилокси, циклогептилокси, циклооктилокси і т. ін. Вжитий авторами термін " С4-9-циклоалканоїл" стосується радикала –С(=О)-С3-8-циклоалкілу, де С3-8-циклоалкіл є таким, як визначено вище. Типовими прикладами є циклопропілкарбоніл, циклобутилкарбоніл, циклопентилкарбоніл, циклoгeкcилкapбoнiл, циклогептилкарбоніл, циклооктилкарбоніл і т. ін. Зжитий авторами термін " С1-6-алкілсульфоніл" стосується радикала -S(=О)2-С1-6-алкіл, де С1-6алкіл є таким, як визначено вище. Типовими прикладами є метилсульфоніл, етилсульфоніл, ізопропілсульфоніл, n-пропілсульфоніл, бутилсульфоніл, пентилсульфоніл і т. ін. Вжитий авторами термін "С1-6-алкілсульфаніл" стосується радикала -S-C1-6-алкілу, де С 1-6-алкіл є таким, як визначено вище. Типовими прикладами є метилсульфаніл, етилсульфаніл, ізопропілсульфаніл, n-пропілсульфаніл, бутилсуль фаніл, пентилсульфаніл і т. ін. Вжитий авторами термін "С3-8-гетероцикліл" стосується насиченого 3-8-членного моно циклічного кільця, яке містить один або кілька гетеро атомів, вибраних з-поміж азоту, кисню та сірки. Типовими прикладами є азиридиніл, піролідиніл, піперидиніл, морфолініл, піперазиніл, тетрагідрофураніл і т. ін. 13 83187 Вжитий авторами термін "C4-9гeтepoциклoaлκaнoїл" стосується радикала С(=Ο)-С3-8-гетероциклілу, де С3-8-гетероцикліл є таким, як визначено вище. Типовими прикладами є азиридинілкарбоніл, піролідинілкарбоніл, піперидинілкарбоніл, морфолінілкарбоніл, піперазинілкарбоніл, тетрагідрофуранілкарбоніл і т. ін. Вжитий авторами термін "арил" охоплює карбоциклічні ароматичні кільцеві системи, такі як феніл, біфеніл, нафтил, антраценіл, фенантреніл, флуореніл, інденіл, пенталеніл, азуленіл і т. ін. Арил також охоплює частково гідрогенізовані похідні зищеперелічених карбоциклічних систем. Необмежувальними прикладами таких частково гідрогенізованих похідних є 1,2,3,4тетрагідронафтил, 1,4-дигідронафтил і т. ін. Вжитий авторами термін "арилокси" стосується радикала -О-арилу, де арил є таким, як визначено вище, необмежувальними прикладами є фенокси, нафтокси, антраценілокси. фенантренілокси, флуоренілокси, інденілокси і τ. ін. Зжитий авторами термін "ароїл" стосується радикала -С(=О)-арилу, де арил є таким, як визначено вище. Hеoбмежyвaльними прикладами є бензоїл, нафтоїл, антраценілкарбоніл, фенантренілкарбоніл, флуоренілкарбоніл, інденілкарбоніл і т. ін. Вжитий авторами термін "ариламіно" стосується радикала -NH-арилу, де арил є таким, як визначено вище. Необмежувальними прикладами є феніламіно, нафтиламіно, антраценіламіно, фенантреніламіно, флуореніламіно, інденіламіно і т. ін. Вжитий авторами термін "гетероарил" охоплює гетероциклічні ароматичні кільцеві системи, які містять один або кілька гетеро атомів, вибраних з-поміж азоту, кисню та сірки, такі як фурил, тіоніл, піроліл, оксазоліл, тіазоліл, імідазоліл, ізоксазоліл, ізотіазоліл, 1,2,3-тpиaзолiл, 1,2,4триазоліл, піраніл, пipидил, ліридазиніл, шримідиніл, піразиніл, 1,2,3-триазиніл, 1,2,4-триазиніл, 1,3,5-триазиніл, 1,2,3-оксадіазоліл, 1,2,4оксадіазоліл, 1,2,5-оксадіазоліл, 1,3,4оксадіазоліл, 1,2,3-тіадіазоліл, 1,2,4-тіадіазоліл, 1,2,5-тіадіазоліл, 1,3,4-тіадіазоліл, тетразоліл, тіадіазиніл, індоліл, ізоіндоліл, бензофурил, бензотієніл, індазоліл, бензимідазоліл, бензотіазоліл, бeнзоiзотiaзолiл, бензоксазоліл, бензізоксазоліл, пуриніл, хіназолініл, хінолізиніл, хінолініл, ізохінолініл, хіноксалініл, нафтиридиніл, птеридиніл, карбазоліл, азепініл, діазепініл, акридиніл і т. ін. Гетероарил також охоплює частково гідрогенізовані похідні зищеперелічених гетероциклічних систем. Необмежувальними прикладами таких частково гідрогенізованих похідних є 2,3дигідробензофураніл, піролініл, піразолініл, інданіл, індолініл, оксазолідиніл, оксазолініл, оксазепініл і т. ін. Зжитий авторами термін "гетероарилокси" стосується радикала -О-гетероарилу, де гетероарил є таким, як визначено вище. Зжитий авторами термін "гетероароїл" стосується радикала -С(=О)-гетероарилу, де гетероарил є таким, як визначено вище. 14 Вжитий авторами термін "гетероариламіно" стосується радикала -NH-гетероарилу, де гетероарил є таким, як визначено вище. Деякі з визначених вище термінів можуть траплятися більше одного разу у стр уктурних формулах, і в таких випадках кожен термін визначається незалежно від інших. "Арил-C1-6-алкіл", "арил-C1-6-алкокси" та ін. означають C1-6-алкіл або C1-6-алкокси, як визначено вище, заміщений арилом, як визначено вище, наприклад: Вжитий авторами термін "необов'язково заміщений" означає, що дані групи є або незаміщеними, або заміщеними одним або кількома з зазначених замісників. Якщо дані групи є заміщеними більш ніж одним замісником, замісники можуть бути однаковими або різними. Вжитий авторами термін "лікування" означає терапію та догляд за пацієнтом з метою боротьби з хворобою, порушенням або станом. Термін охоплює затримку прогресування хвороби, порушення або стану, зменшення або послаблення симптомів та ускладнень та/або виліковування або усунення хвороби, порушення або стану. Пацієнт, який підлягає лікуванню, з оптимальному варіанті є ссавцем, зокрема, людиною. Даний винахід стосується сполуки загальної формули (І): де (і) R1 представляє • розгалужений С4-8-алкіл, розгалужений С4-8алкеніл або розгалужений С4-8-алкініл, який необов'язково може бути заміщеним одним або кількома галогеновими замісниками, • С3-5-циклоалкіл, С3-7-циклоалкеніл, С3-6циклоалкіл-С 1-3-алкіл або С 3-6-циклоалкеніл-C1-3алкіл, який необов'язково може бути заміщеним у будь-якій позиції одним або кількома галогеновими замісниками, і А представляє або (іі) R1 представляє етил, n-пропіл або ізопропіл, і А представляє 15 83187 16 Ζ та X незалежно представляють -Ν=, -СН=, CF= або-С(СF3)=, W прeдcтaвляє -N= або -CR3=, Υ представляє -Ν= або -CR4=, R2a, R2b, R 3 та R 4 незалежно представляють • водень, галоген, т'щрокал, трифторометил, трифторометокси, С1-10-алкіл, C2-10-алкеніл, C3-8циклоалкіл, C1-6-алкокси, арил-C1-6-алкіл, зміно, C1ді-C1-6-алкіламіно, C3-86-алкіламіно, циклоалкілокси, ціано, нітро, С1-6-алкілсульфаніл, C1-6-алкілсульфсніл або -C(=O)NR4aR4b, де R4a та R4b незалежно є зоднем, C1-6-алкілом або арил-C16-алкілом, • C2-10-алканоїл, C4-9-циклоалканоїл, C3-8гетероцикліл або С 4-9-гeтepоциклoaлκaнoїл, який необов'язково може бути заміщеним у будь-якій позиції одним або кількома замісниками, вибраними з-поміж арилу, гетероарилу, C3-8-циклоaлкiлy, галогену, трифторометилу, трифторометокси та C1-6-алкокси, арил, apил-C1-6-aлкiл, арил-C1-6-алкокси або гетероарил, який необов'язково може бути заміщеним одним або кількома замісниками, вибраними з-поміж галогену, гідрокси, трифторометил, трифторометокси, C1-6-алкокси, C1-6-алкілу, аміно, C1-6-алкіламіно, ді-С1-6-алкіламіно, ціано, арилу, гетероарилу та C3-8-циклоалкілу, • ароїл, гетероароїл, арилокси, гетероарилокси, ариламіно або гетероариламіно, який необов'язково може бути заміщеним одним або кількома замісниками, вибраними з-поміж арилу, гетероарилу, C1-10-aлкiлy, С3-8-циклоалкілу, галогену, тpифтоpомeтилy, трифторометокси, C1-6алкокси, ціано, аміно, C1-6-алкіламіно, ді-C1-6алкіламіно та гідрокси, • або два з R2a , R2b, R3 та R4 у сусідніх позиціях разом утвооюють C1-6-алкіленовий місток, за умови, що сполука не повинна бути а також будь-якої її діастереомерної, eнантіомерної або таутомерії форми, включаючи їх суміші, або її фармацевтично прийнятної солі. В одному варіанті втілення R1 є рoзгaлyжeним С4-8-алкілом, С3-5-циклоалкілом або C3-6циклоaлкiл-C1-3-aлкiлом, який необов'язково може бути заміщеним одним або кількома галогеновими замісниками. В іншому варіанті втілення R1 є розгалуженим С4-8-алкілом, С3-5-циклоалкілом або С 3-6циклоалкіл-С 1-3-алкілом. В іншому варіанті втілення R1 є 1,1(диметил)пропілом, 1-eтилпропілом, циклопропілметилом, циклопропілом, циклобутилом, циклопентилом або 1-циклопропіл-1-метилетилом. В іншому варіанті втілення R1 є 1етилпропілом, циклопропілметилом, циклопропілом або циклопентилом. 17 83187 18 В іншому варіанті втілення R1 є розгалуженим С4-8-алкілом або С 3-5-циклоалкілом, який необов'язково може бути заміщеним одним або кількома галогеновими замісниками. В іншому варіанті втілення R1 є розгалуженим С4-8-алкілом або С3-5-циклоалкілом. В іншому варіанті втілення R1 є 1етилпропілом, циклопропілом або циклопентилом. В іншому варіанті втілення R1 є ізопропілом. В іншому варіанті втілення А є де R2a, R2b, R3 та R4 є такими, як визначено для формули (І). В іншому варіанті втілення А є • феніл-C1-6-алкілу, феніл-C1-6-алкокси або бензоїну, який необов'язково може бути заміщеним одним або кількома замісниками, вибраними з-поміж галогену та C1- 6-алкокси. В іншому варіанті втілення R2a, R2b та R4 є воднем, і R3 не є воднем. В іншому варіанті втілення R3 є галогеном, трифторометилом або трифторометокси. В іншому варіанті втілення винахід стосується сполуки загальної формули (І1): де R2a, R3 та R4 ε такими, як визначено для формули (І). В іншому варіанті втілення А є де R2а, R3 та R4 є такими, як визначено для формули (І). В іншому варіанті втілення А є де R2a, R2b, R3 та R4 є такими, як визначено для формули (І). В іншому варіанті втілення R2a, R2b, R3 та R4 незалежно є вибраними з-поміж • водню, гідрокси, галогену, трифторометилу, трифторометокси, С2-10-алканоїлу, C4-9циклoaлкaноїлу або С 4-9-гетероциклоалканоїлу, або • арил-C1-6-алкілу, apил-C1-6-aлкoкcи або ароїлу, який необов'язково може бути заміщеним, як визначено для формули (І). В іншому варіанті втілення R2a, R2b, R3 та R4 незалежно є вибраними з-поміж • водню, гідрокси, галогену, трифторометилу, трифторометокси, С2-10-алканоїлу, С4-9циклоалканоїлу або C4-9-гeтepoциклoaлкaнoїлy, де А є таким, як визначено для формули (І) або у будь-якому з попередніх варіантів втілення. В іншому варіанті втілення винахід стосується сполуки загальної формули (І2): де А є таким, як визначено для формули (І) або у будь-якому з попередніх варіантів втілення. В іншому варіанті втілення винахід стосується загальної формули (І3): 19 83187 де R1 e • розгалуженим C4-8-алкілом, розгалуженим C48-алкенілом або розгалуженим C 4-8-алкінілом, який необов’язково може бути заміщеним одним або кількома галогеновими замісниками, • C3-5-циклоалкілом, C3-7-циклоалкенілом, C3-6циклоалкіл-C1-3-алкілом або C3-6-циклоалкеніл-C1-3алюлом, який необов'язково може бути заміщеним у будь-якій позиції одним або кількома галогеновими замісниками, • етилом, n-пропілом або ізопропілом, R2a, R2b, R3 та R4 є такими, як визначено для формули (І). В іншому варіанті втілення даний винахід стосується сполуки, зибоансї з-поміж 4-(4-циклопентилпіперазин-1-іл)фенолу, 1-циκлoпeнтил-4-[4-(4фтopoбeнзилoкcи)фeнiл]пiпepaзинy, 1-(3-xлopoфeнiл)-4-циклoпeнтилпiпeрaзинy, 1-[4-(4-циклопентилпіперазин-1іл)феніл]етанону, 1-(3,4-дихлорофеніл)-4-(1eтилпропіл)піперазину, {4-[4-(1-eтилпpoпiл)пinepaзин-1іл]феніл}фeнiлмeтaнoнy, 1-(4-бензилфеніл)-4-(1-етилпропіл)піперазину, циклопропіл-{4-[4-(1-етилпропіл)піперазин-1іл]феніл}метанону, (2-xлopoфeнiл)-{4-[4-(1-eтилпpoпiл)пiпepaзин1-iл]фeнiл}мeтaнoнy, {4-[4-(1-eтилпpопiл)пiпepaзин-1-iл]фeнiл}-(4фторофeнiл)мeтaнонy, 1-циклопeнтил-4-(6-тpифтоpомeтилпiридин-2iл)пiпepaзинy, 1-циκлопeнтил-4-(5-тpифтоpомeтилпipидин-2iл)пiпepaзину, 1-циклопeнтил-4-(3-тpифтоpомeтилпiридин-2iл)пiпеpaзинy, 2-[4-(1-етилпропіл)піперазин-1-іл]хіноліну, 7-хлopo-4-[4-(1-етилпропіл)піперазин-1іл]хіноліну, [4-(4-циклопeнтилпiпepaзин-1-iл)фeнiл]-(3,4диметокcифeнiл)мeтaнонy, [4-(4-циклопeнтилпiпеpaзин-1-iл)-3,5дифтоpофенiл]фeнiлметaнонy, 2-(4-циκлопeнтилпiпeрaзин-1-iл)xiноκсaлiнy, 2-(4-циκлоπpопiлмeтилпiпepaзин-1iл)xiнокcaлiнy, [6-(4-циклoпeнтилпiпepaзин-1-ίл)пiридин-3iл]пiпeридин-1-iлметанону, 2-(4-циклопентуіпіперазин-1-іл)хіноліну, 2-(4-циклoпeнтилпiпepaзин-1-iл)-7-мeтоκcи-3(4-мeтoкcифенiл)xінoлiнy, 20 {6-[4-(1-циклопропіл-1-мeтилeтил)пiпepaзин-1іл]піридин-3-іл}фенілметанону, {4-[4-(1-циклопропіл-1-метилетил)піперазин-1іл]-3,5-дифторофеніл}фенілметанону, {4-[4-{1-циклопропіл-1-мeтилeтил)пiпеpaзин-1іл]-3,5-дифторофеніл}фенілметанолу, [4-(4-циклoпpoпιлмeтилпiпepaзин-1-iл)-3,5дифтopoфeнiл]-(4-фтopофeнιл)мeтaнoнy, {4-[4-(1-етилпpoпiл)пiпepaзин-1-іл]-3,5дифторофеніл}-(4-фторофеніл)метанону, 2-[4-(1-етилпропіл)піперазин-1-іл]-6,7димeтоκcиxiнoлiнy, 2-[4-(1-eтилпропіл)піперазин-1-iл]-4тpифтоpомeтилxiнолiнy, 2-(4-циклoпpoпiлмeтилпiпepaзин-1-iл)-6мeтoкcи-4-трифторометилхіноліну, [4-(4-циклопропiлмeтилпiпeрaзин-1-iл)-3,5дифтopофeнiл]фенiлметaнонy, [4-(4-циклоπpопiлмeтилпiпepaзин-1-iл)-3,5дифтоpофeнiл]-(3-фтоpо-4-метоксифеніл)метанону, {6-[4-(1-eтилπpопiл)пiпeрaзин-1-iл]пiридин-3iл}фeнiлмeтaнонy, (2-[4-(1-eтилпропiл)пiπeрaзин-1-iл]пipидин-4iл}фeнiлметaнонy, {4-[4-(1-eтилпpопiл)пiπepaзин-1-iл]фeнiл}-(4гідpoκсифeнiл)мeтaнонy, {6-[4-(1-етилпропіл)піперазин-1-іл]піридин-3іл}піперидин-1-іл-метанону, N-бензил-6-[4-(1-eтилпpопіл)пiпepaзин-1-iл]-Nметиломнікотинаміду, 2-[4-(1-етилпрoпiл)пiперaзин-1-iл]-6метоксихіноліну, 6-[4-(1-eтилпропiл)пiпepaзин-1-iл]-N-мeтил-Nфeнiлнiкoтинaмiдy, {6-[4-(1-етилпропіл)піперазин-1-іл]піридин-3іл}-{4-фторофеніл)метанону, 2-[4-(1-етилпропіл)піперазин-1-іл]-4метиломхіноліну, 2-[4-(1-етилпропіл)піперазин-1-іл]-5,6,7,8тетрагідрохіноліну, 2-(4-циклoпpoпiлметилпiпepaзин-1-iл)-6метоксихіноліну, 2-(4-ізопропілпіперазин-1-іл)-6метоксихіноліну, 2-[4-(1-етилпропіл)піперазин-1-іл]-8-фторо-4метиломхіноліну, 2-(4-циклопpoпілпіпepaзин-1-іл)-6тpифтopoмeтилxіноліну, 2-(4-циклопропілпіперазин-1-iл)-6пропілxiнoлiнy, 2-(4-етилпіперазин-1-іл)хіноліну, а також будь-якої її діастереомерної, енантіомерної або таутомерної форми включаючи їх суміші, або її фармацевтично пpийнятнoї солі. В іншому аспекті даний винахід стосується сполуки загальної формули (І"): 21 83187 22 де R1 представляє • розгалужений С4-8-алкіл, розгaлyжeний C4-8алкеніл або розгалужений С4-8-алкініл, який необов'язково може бути заміщеним одним або кількома галогеновими замісниками, • C3-5-циклоалкіл, С3-7-циклоалкеніл, C3-6циκлoaлκiл-C1-3-aлκiл або С 3-6-циклоалкеніл-C1-3алкіл, який необов'язково може бути заміщеним одним або кількома галогеновими замісниками, А представляє Ζ та X незалежно представляють -Ν=, -СН=, CF= або-С(СР3)=, W представляє -N= або -CR3=, Υ представляє -Ν= або -CR4=, R2, R3 та R4 незалежно представляють • водень, галоген, гідрокси, трифторометил, трифторометокси, C1-10-алкіл, С2-10-алкеніл, C3-8циклоалкіл, C1-6-алкокси, арил-C1-6-алкіл, аміно, C1ді-C1-6-алкіламіно, C3-86-алкіламіно, циклоалкілокси або ціано, або • C 2-10-алканоїл або C4-9-циклоалканоїл, який необов'язково може бути заміщеним одним або кількома замісниками, вибраними з-поміж арилу, гетероарилу, С 3-8-циклоалкілу, галогену, трифторометилу, трифторометокси та C1-6алкокси, арил, арил-C1-6-алкіл, арил-C1-6-алкокси або гетероарил, який необов'язково може бути заміщеним одним або кількома замісниками, вибраними з-поміж галогену, гідрокси, трифторометилу, трифторометокси, C1-6-алкокси, C1-6-алкілу, аміно, C1-6алкіламіно, ді-C1-6-алкіламіно, ціано, арилу, гетероарилу та C3- 8-циклоалкілу, або • ароїл, гетероароїл, арилокси, гетероарилокси, ариламіно або гетероариламіно, який необов'язково може бути заміщеним одним або кількома замісниками, вибраними з-поміж арилу, гетероарилу, C1-10-алкілу, С3-8-циклоалкілу, галогену, трифторометилу, трифторометокси, C1-6алкокси, ціано, аміно, C1-6-алкіламіно, ді-C1-6алкіламіно та гідрокси, за умови, що сполука не повинна бути а також будь-якої її діастереомерної, енантіомерної або таутомерії форми, зключаючи їх суміші, або її фармацевтично прийнятної солі. З одному варіанті зтілення R1 є розгалуженим С4-8-алкілом, C3-5-циклоалгалом або C3-6циклоалкіл-C1-3-алкілом, який необов'язково може бути заміщеним одним або кількома галогеновими замісниками. В іншому варіанті зтілення R1 є розгалуженим С4-8-алкілом, C3-5-циклоалкілом або C3-8циклоалкіл-С 1-3-алкілом, таким як 1,1(диметил)пропіл, 1-етилпропіл, циклопропілметил, циклопропіл, циклобутил або циклопентил, наприклад, 1-етилпропіл, циклопропілметил або циклопентил. У ще одному заріанті зтілення R1 є розгалуженим C4-8-алкілом або C3-5-циклоалкілом, який необов'язково може бути заміщеним одним або кіль 23 83187 24 кома галогенезами замісниками, такими як розгалужений C4-8-алкіл або С 3-5-циклоалкіл, наприклад, 1-етилпропіл або циклопентил. У ще одному заріанті зтілення А є де R2, R3 та R4 ε такими, як визначено для формули (І"). В іншому варіанті втілення А є де А є таким, як визначено для формули (І") або у будь-якому з попередніх варіантів втілення. У ще одному варіанті втілення винахід стосується сполуки загальної формули (І2): де R2, R3 та R4 є такими, як визначено для формули (І"). У ще одному варіанті втілення А є де R2, R3 та R4 є такими, як визначено для формули (I"). В одному варіанті втілення R2, R3 та R4 незалежно є вибраними з-поміж • водню, гідрокси, галогену, трифтсрометилу, С2-10-алканоїлу або С4-9-циклоалканоту, або • арил-C1-6-алкілу, арил-C1-6-алкокси або ароїлу, який необов'язково може бути замішеним, як визначено для формули (І"). В іншому варіанті втілення R2, R3 та R4 незалежно є вибраними з-поміж • водню, гідрокси, галогену, трифторометилу, С2-10-алканоїлу або С4-9-циклоалканоїлу, • феніл-C1-6-алкілу, феніл-C1-6-алкокси або сензсїлу, який необов'язково може бути заміщеним одним або кількома замісниками, вибраними з-поміж галогену та C1- 6-алкокси. У ще одному варіанті втілення R2 та R4 обидва є воднем, і R3 не є воднем. У ще одному варіанті втілення винахід стосується сполуки загальної формули (І1): де Α є таким, як визначено для формули (І") або у будь-якому з попередніх зар антів втілення. Відповідним чином, з іншому аспекті даний винахід стосується сполуки загальної формули (І), а також будь-якої її діастереомерної, знантіомерної або таутомерної форми, включаючи їх суміші, або її фармацевтично прийнятної солі для застосування як фармацевтичної композиції. Винахід також стосується фармацевтичних композицій, які включають як активний інгредієнт принаймні одну сполуку формули (І) або будь-яку її діастереомерну, енантіомерну або таутомерну форму, включаючи їх суміші, або її фармацевтично прийнятну сіль разом з одним або кількома фармацевтично прийнятними носіями або розріджувачами. Крім того, винахід стосується застосування сполуки загальної формули (І’): де R1 представляє • С1-8-алкіл, С2-8-алкеніл або С 2-8-алкініл, який необов'язково може бути заміщеним одним або кількома галогеновими замісниками, • С3-5-циклоалкіл, C3-7-циклоалкеніл, C3-6циклоалкіл-C1-3-алкіл або C3-6-циклоалкеніл-C1-3алкіл, який необов'язково може бути заміщеним одним або кількома галогеновими замісниками, А представляє 25 83187 Ζ та X незалежно представляють -Ν=, -СН=, CF= або-С(СF3)=, W представляє -N= або -CR3=, Υ представляє -N= aбo -CR 4=, R2a, R2b, R 3 та R 4 незалежно представляють • водень, галоген, гідрокси, трифторометил, трифторометоксм, С1-10-алкіл, C2-10-алкеніл, C3-8циклоалкіл, C1-6-алкокси, арил-C1-6-алкіл, аміно, C1ді-C1-6-алкіламіно, C3-86-алкіламіно, циклоалкілокси, ціано, нітро, C1-6-алкілсульфаніл, C1-6-алкілсульфоніл або -C(=O)NR4aR4b де R4а та R4b незалежно є воднем, C1-6-алкілом або арил-C16-алкілом, або • С2-10-алканоїл, C4-9-циклоалканоїл, C3-8гетероцикліл або C4-9-гетероциклоалканоїл, який необов'язково може бути заміщеним у будь-якій позиції одним або кількома замісниками, вибраними з-поміж арилу, гетероарилу, С3-8-циклоалкілу, галогену, трифторометилу, трифторометокси та C1-6-алкокси, арил, арил-C1-6-алкіл, арил-C1-6-алкокси або гетероарил, який необов'язково може бути заміщеним одним або кількома замісниками, вибраними з-поміж галогену, гідрокси, трифторометилу, трифторометокси, C1-6-алкокси, C1-6-алкілу, аміно, C1-6aлкiлaмiно, ді-C1-6-алкіламіно, ціано, арилу, гетероарилу та С3- 8-циклоалкілу, або • ароїл, гетероароїл, арилокси, гетероарилокси, ариламіно або гетероариламіно, який необов'язково може бути заміщеним одним або кількома замісниками, вибраними з-поміж арилу, гетероарилу, C1-10-алкілу, С3-8-циклоалкілу, галогену, трифторометилу, трифторометокси, С1-6-алкокси, ціано, аміно, C1-6-алкіламіно, дi-C1-6-aлκiлaмiно та гідрокси, • або двоє з R2a, R2b, R3 та R4 у сусідніх позиціях разом утворюють C1-6-алкіленовий місток, а також будь-якої її діастереомерної, енантіомерної або таутомерної форми, включаючи їх суміші, або її фармацевтимно поийнятної' солі для одepжaння фармацевтичної композиції для лікування від чооушень та хвороб, пов'язаних з гістаміновим Н3-рецептором. В іншому аспекті винахід забезпечує сполуку загальної Формули (ІІ): де R2 є воднем або C1-4-алкілом, (і) R1 представляє 26 • розгалужений C4-6-алкіл, розгалужений С4-6алкеніл або розгалужений C4-6-алкініл за умови, що R1 не є ізобутилом, • С3-5-циклоалкіл, C3-7-циклоалкеніл, C3-6циклоалкіл-C1-3-алкіл або С 3-6-циклоалкеніл-C1-6алкіл, • R1 та R2 разом утворюють C3-6-алкіленовий місток, і А представляє або (іі) R1 представляє • етил, n-пропіл або ізопропіл, • R1 та R2 разом утворюють C3-6-алкіленовий місток, і А представляє R3 є воднем, гaлогeном, гідрокси, трифторометилом, трифторометокси, C1-10-алкілом, C2-10алкенілом, C3-8-циклоалкілом, С1-6-алкокси, aрилoм, арил-C1-6-алкілом, аміно, C1-6-алкіламіно, ді-C1-6-алкіламіно, C3-8-циклоалкілом, С3-8циклоалкілокси, ціано, нітро, C1-6алкілсульфанілом або C1-6-алкілсульфонілом, Ζ та X незалежно представляють -Ν=, -С(Н)=, C(F)=, -C(CІ)=, -C(CN)= або -С(СF3)= W представляє -N= або -C(R10)=, Υ представляє -Ν= або -C(R11)=, R4, R5, R6, R7, R8, R9 R10, R11, R12 та R13 незалежно представляють • водень, галоген, гідрокси, трифторометил, трифторометокси, -SCF3, аміно, ціано, нітро, або C(=O)NR 14R15 • C1-10-алкіл, С2-10-алкеніл, C3-8-циклоалкіл, C1C3-8-циκлoaлκіл-C1-6-алкокси, C1-66-алкокси, алкіламіно, дi-C1-6-aлκiлaмiнo, C3-8-циклoaлкiлoкcи, C1-6-алкілсульфаніл, C1-6-алкілсульфоніл, C2-10алканот, C4-9-циклoaлкaнoїл, С3-8-гетероцикліл або C4-9-гeтepoциклoaлкaнoїл, C4-9гeτepoциклoaлкoкcи, який необов'язково може бути заміщеним одним або кількома замісниками, вибраними з-поміж R16 • арил, арил-С1-6-алкіл, арил-C1-6-алкокси або гетероарил, який необов'язково може бути заміщеним одним або кількома замісниками, вибраними з-поміж R17, • ароїл, гетероароїл, арилокси, гетероарилокси, ариламіно або гетероариламіно, який необов'язково може бути заміщеним одним або кількома замісниками, вибраними з-поміж R18, • або двоє з R5, R6, R7, R8, R9, R10 , R11, R12Ta 13 R у сусідніх позиціях разом утворюють C1-6aлкiлeновий містск або -О-C1-6-алкілен-О-місток, 27 83187 28 R14 та R15 незалежно є воднем, С1-6-апкілом, арил-C1-6-алкілом, або R14 та R15 разом можуть утворювати С3-6-алкіленовий місток, R16 є незалежно вибраним з-поміж арилу, гетероарилу, C3-8-циклоалкілу, галогену, трифторометилу, три фторомєтокси, NR19R20 та C1-6-алкокси, R17 є незалежно вибраним з-поміж галогену, гідрокси, трифторометилу, трифторомєтокси, C1-6алкокси, C1-6-алкілу, аміно, C1-6-алкілсульфоніл, C16-алкіламіно, ді-C 1-6-алкіламіно, ціано, арилу, гетероарилу та C3- 8-циклоалкіну. R18 є незалежно вибраним з-поміж арилу, гетероарилу, C1-10-алкілу, C3-8-циклоалкілу, галогену, трифторометилу, три фторомєтокси, C1-6-алкокси, піано, аміно, C1-6-алкіламіно, ді-C1-6-алкіламіно та гідрокси, R19 та R20 незалежно є воднем або C1-6алкілом, R19 та R20 разом можуть утворювати С 3-6 алкіленовий місток за умови, що сполука не повинна бути а також будь-яку її діастересмерну, енантіомерну або таутомерну форму, включаючи їх суміші, або її фармацевтично прийнятну сіль. В іншому аспекті винаходу R1 є розгалуженим C4-6-алкілом, C3-5-циклоалкілом або C3-6циклоалкіл-C1-3-алкілом, за умови, що R1 не є ізобутилом. В іншому аспекті винаходу R1 є 1,1(димeтил)пpoпiлoм, 1-етилпропілом, циклопропілметилом, циклопропілом, циклобутилом, циклопентилом або 1-циклопропіл-1-мeтилeтилом. В іншому аспекті зинаходу R1 є 1етилпропілом, циклопролілметилом, циклопропілом або циклoпeнтилoм. 29 83187 В іншому аспекті зинаходу R1 є розгалуженим С4-6-алкілом або С 3-5-циклоалкілом за умови, що R1 не є ізобутилом. В іншому аспекті винаходу R1 є 1етилпропілом, циклопропілом або циклопентилом. В іншому аспекті винаходу Ζ є -С(Н)=, -N= aбoC(F)=. В іншому аспекті винаходу Z є -С(Н)= або -N=. В іншому аспекті винаходу Ζ є -С(Н)=. В іншому аспекті винаходу Ζ є -Ν=. В іншому аспекті винаходу X є -С(Н)=, -Ν= або -C(F)=. В іншому аспекті винаходу Ζ є -С(Н)= або -Ν=. В іншому аспекті винаходу Ζ є -С(Н)=. В іншому аспекті винаходу Ζ є -Ν=. В іншому аспекті винаходу W є -Ν=. В іншому аспекті винаходу W є -C(R 10)=. В іншому аспекті винаходу Υ є -Ν=. В іншому аспекті винаходу Υ є -C(R 11)=. В іншому аспекті винаходу R2 є воднем. В іншому аспекті винаходу R2 є C 1-4-алкілом. В іншому аспекті винаходу R2 є метилом або етилом. В іншому аспекті винахід забезпечує сполуки загальної формули (ІІІ) де А та R3 є такими, як визначено для сполук загальної Формули (ІІ) В іншому аспекті винаходу R3 є воднем, галогеном, гідрокси, трифторометилом, трифторометскси, C1-10-алкілом, C1-6-алкокси, арилом, арил-C1-6алкілом, аміно, C3-8-циклоалкілом, C3-8циклоалкілокси, ціано або нітро. В іншому аспекті винаходу R3 є воднем, галогеном, гідрокси, трифторометилом, C1-10-алкілом, C1-6-алкокси, ціано або нітро. В іншому аспекті винаходу R3 є воднем, галогеном, гідрокси, трифторометилом, C1-6-алкілом або ціано. В іншому аспекті винаходу R3 є воднем, галогеном або С1-6-алкілом. В іншому аспекті винаходу R3 є воднем або метилом. В іншому аспекті винаходу R4, R5, R6, R7 , R8 та 9 R незалежно представляють • водень, галоген, гідрокси, трифторометил, трифторометокси, -SCF3, аміно або ціано, • C1-10-алкіл, C3-8-циклоалкіл, C1-6-алкокси, C3-8циклоалкілокси, C2-10-алканоїл, C4-9-циклоaлкaноїл, C3-8-гетероцикліл або C4-9-гeтepоциклоaлκaноїл, який необов'язково може бути заміщеним одним або кількома замісниками, вибраними з-поміж R16 • арил, арил-C1-6-алкіл, арил-C1-6-алкокси або гетероарил, який необов'язково може бути заміщеним одним або кількома замісниками, вибраними з-поміж R17, • ароїл, гетероароїл, арилокси, гетероарилокси, який необов'язково може бути заміщеним од 30 ним або кількома замісниками, вибраними з-поміж R18, або двоє з R5, R6, R7, R3, R9 у сусідніх позиціях разом утворюють C1-6-алкіленовий місток або -ОC1-6-алкілен-О-місток. В Іншому аспекті винаходу R4, R5 , R6, R7, R8 та 9 R незалежно представляють • ведень, галоген, гідрокси, тристереметил, трифторометокси, -SСF3 або ціано, • C1-10-алкіл, C1-6-алкокси, C3-8-циклоалкілокси, який необов'язково може бути заміщеним одним або кількома замісниками, вибраними з-поміж R16 • арил або арил-С1-6-алкіл, який необов'язково може бути заміщеним одним або кількома замісниками, вибраними з-поміж R17, • ароїл або арилокси, який необов'язково може бути заміщеним одним або кількома замісниками, вибраними з-поміж R18, або двоє з R5, R6, R7, R3, R9 у сусідніх позиціях разом утворюють C1-6-алкіленовий місток або -ОC1-6-алкілен-О-місток. В іншому аспекті винаходу R4, R5, R6, R7 , R8 та R9 незалежно представляють • водень, галоген або ціано, • C1-10-алкіл або C1-6-алкокси, який необов'язково може бути заміщеним одним або кількома замісниками, вибраними з-поміж R16, • арил, необов'язково заміщений одним або кількома замісниками, вибраними з-поміж R17, • ароїл або арилокси, який необов'язково може бути заміщеним одним або кількома замісниками, вибраними з-поміж R18, або двоє з R5, R6, R7, R3, R9 у сусідніх позиціях разом утворюють C1-6-алкіленовий місток або -ОС1-6-алкілен-О-місток. В іншому аспекті винаходу R4, R5, R6, R7 , R8 та 9 R незалежно представляють • водень, галоген або ціано, • метил, етил, пропіл, ізопропіл або С1-6алкокси, який необов'язково може бути заміщеним одним або кількома замісниками, зибраними зпоміж R16 • арил, необов'язково заміщений одним або кількома замісниками, вибраними з-поміж R17, • ароїл або арилокси, який необов'язково, може бути заміщеним одним або кількома замісниками, зибраними з-поміж R18, або двоє з R5, R6, R7. R8, R9 у сусідніх позиціях разом утворюють a C1-6-алкіленовий місток або -ОC1-6-алкілен-О-місток. В іншому аспекті винаходу R4, R5, R8, R7 , R8 та R9 незалежно представляють • водень, галоген або ціано, • C1-10-алкіл, метокси, етокси або пропокси, який необов'язково може бути заміщеним одним або кількома замісниками, вибраними з-поміж R16 • арил, необов'язково заміщений одним або кількома замісниками, вибраними з-поміж R17, • ароїл або арилокси, який необов'язково може бути заміщеним одним або кількома замісниками, вибраними з-поміж R18, або двоє з R5, R6, R7, R8, R9 у сусідніх позиціях разом утворюють а С 1-6-алкіленовий місток або -ОC1-6-алкілен-О-місток. 31 83187 В іншому аспекті зинаходу R4, R5 , R6, R7 , R8 та R незалежно представляють • водень, галоген або ціано, • C1-6-алкіл або метокси, який необов'язково може бути заміщеним одним або кількома замісниками, вибраними з-поміж R16, • арил, необовязково заміщений одним або кількома замісниками, вибраними з-поміж R17, • ароїл або арилокси, який необов'язково може бути заміщеним одним або кількома замісниками, зибраними з-поміж R18, або двоє з R5, R6, R7, R8, R9 у сусідніх позиціях разом утворюють C1-6-алкіленовий місток або -ОC1-6-алкілен-О-місток. В іншому аспекті винаходу R4, R5, R,6 , R7, R8 та R9 незалежно представляють • водень, галоген або ціано, • C1-10-апкіл або C1-6-алкокси, який необов'язково може бути заміщеним одним або кількома замісниками, вибраними з-поміж R16, • феніл, необов'язково заміщений одним або кількома замісниками, вибраними з-поміж R17, • ароїл або арилокси, який необов'язково може бути заміщеним одним або кількома замісниками, вибраними з-поміж R18, або двоє з R5, R6, R7, R8, R9 у сусідніх позиціях разом утворюють C1-6-алкіленовий місток або -ОC1-6-алкілен-О-місток. В іншому аспекті винаходу R4, R5, R6, R7 , R8 та R9 незалежно представляють • водень, галоген або ціано, • C1-10-алкіл або C1-6-алкокси, який необов'язково може бути заміщеним одним або кількома замісниками, вибраними з-ломіж R16, • арил, необов'язково заміщений одним або кількома замісниками, зисоаними з-поміж R17, • -С(=О)-феніл або арилокси, який необов'язково може бути заміщеним одним або кількома замісниками, вибраними з-поміж R18, або двоє з R5, R6, R7, R8, R9 у сусідніх позиціях разом утворюють C1-6-алкіленовий місток або -ОC1-6-алкілен-О-місток. В іншому аспекті винаходу R4, R5, R6, R7 , R3 та 9 R незалежне представляють • водень, галоген або ціано, • C1-10-алкіл або С 1-6-алкокси, який необов'язково може бути заміщеним одним або кількома замісниками, вибраними з-поміж R16 • арил, необов'язково заміщений одним або кількома замісниками, вибраними з-поміж R17, • ароїл або-О-феніл, який необов'язково може бути заміщеним одним або кількома замісниками, вибраними з-поміж R18, або двоє з R5, R6, R7, R8, R9 у сусідніх позиціях разом утворюють C1-6-алкіленовий місток або -ОC1-6-алкілен-О-місток. В іншому аспекті винаходу R1 є етилом або ізопропілом. В іншому аспекті винаходу R1 є ізопропілом. В іншому аспекті винаходу R1 є е тилом В іншому аспекті винаходу R1 та R2 разом утворюють C3-4-алкіленовий місток. З іншому аспекті винаходу R10, R11, R12 та R13 незалежно представляють 9 32 • водень, галоген, гідрокси, трифторометил, трифторометокси, ціано, або -C(=C)NR14R15 • C1-10-алкіл, C3-8-циклоалкіл, C1-6-алкокси, С210-алканоїл, С 4-9-циклоалканоїл, C 3-8-гетероцикліл або C4-9-гетероциклоалканоїл, С4-9гетероциклоалкокси, який необов'язково може бути заміщеним одним або кількома замісниками, зибраними з-поміж R16 • арил, арил-C1-6-алкіл, арил-C1-6-алкокси або гетероарил, який необов'язково може бути заміщеним одним або кількома замісниками, вибраними з-поміж R17, • ароїл, необов’язково заміщений одним або кількома замісниками, вибраними з-поміж R18, або двоє з R10, R11, R12 та R13 у сусідніх позиціях разом утворюють C1-6-алкіленовий місток. В іншому аспекті винаходу R10, R11 , R12 та R13 незалежно представляють • водень, галоген, гідрокси, трифторометил, трифторометокси, ціано або -C(=O)NR14R15 •C1-10-алкіл, C3-8-циклоалкіл, C1-6-алкокси, C2-10алканоїл, С4-9-циклоалканоїл, C3-8-гетероцикліл або C4-9-гетероциклоалканоїл, C4-9гeтepоциклоaлкоκcи, який необов'язково може бути заміщеним одним або кількома замісниками, вибраними з-поміж R16, • арил, арил-C1-6-алкіл, арил-C1-6-алкокси або гетероарил, який необов'язково може бути заміщеним одним або кількома замісниками, вибраними з-поміж R17, • ароїл, необов'язково заміщений одним або кількома замісниками, вибраними з-поміж R18, або двоє з R10, R11, R12 та R13 у сусідніх позиціях разом утворюють С1-6-алкіленовий місток. В іншому аспекті винаходу Ri0, R11 , R12 та R13 незалежно представляють • водень, галоген, трифторометил або C(=O)NR 14R15 • C1-10-алкіл, C1-6-алкокси, C2-10-алканоїл, C4-9циклоалканоїл, С4-9-гетероциклоалканоїл або C4-9гетероциклоалкокси, який необов'язково може бути заміщеним одним або кількома замісниками, вибраними з-поміж R16, • арил, арил-C1-6-алкіл, або арил-C1-6-алкокси, який необов'язково може бути заміщеним одним або кількома замісниками, вибраними з-поміж R17, • ароїл, необов'язково заміщений одним або кількома замісниками, вибраними з-поміж R18, або двоє з R10, R11, R12 та R13 у сусідніх позиціях разом утворюють C1-6-алкіленовий місток. В іншому аспекті винаходу R10, R11 , R12 та R13 незалежно представляють • водень, галоген, трифторометил, або C(=O)NR 14R15 • C1-10-алкіл або C4-9-гетероциклоалканоїл, який необов'язково може бути заміщеним одним або кількома замісниками, вибраними з-поміж R16 • арил, необов'язково заміщений одним або кількома замісниками, вибраними з-поміж R17, • ароїл, необов'язково заміщений одним або кількома замісниками, вибраними з-поміж R18, або двоє з R10, R11, R12 та R13 у сусідніх позиціях разом утворюють C1-6-алкіленовий місток. В іншому аспекті винаходу R10, R11 , R12 та R13 незалежно представляють 33 83187 • водень, галоген, трифторометил, або C(=O)NR14R15 •метил, етил, пропіл або C4-9гeтepоциклоaлкaноїл, який необов'язково може бути заміщеним одним або кількома замісниками, вибраними з-поміж R16 • арил, необов'язково заміщений одним або кількома замісниками, вибраними з-поміж R17, • ароїл, необов'язково заміщений одним або кількома замісниками, вибраними з-поміж R18, або двоє з R10, R11, R12 та R13 у сусідніх позиціях разом утворюють C1-6-алкіленовий місток. В іншому аспекті винаходу R10, R11 , R12 та R13 незалежно представляють • водень, галоген, трифторометил або C(=O)NR14R15 • C1-10-алкіл, піперидиналканоїл або піролідиналканот, який необов'язково може бути заміщеним одним або кількома замісниками, вибраними з-поміж R16, • арил, необов'язково заміщений одним або кількома замісниками, вибраними з-поміж R17, • ароїл, необов'язково заміщений одним або кількома замісниками, вибраними з-поміж R18, або двоє з R10, R11, R12 та R13 у сусідніх позиціях разом утворюють C1-6-алкіленовий місток. В іншому аспекті винаходу R10, R11 , R12 та R13 незалежно представляють • водень, галоген, трифторометил, aбo C(=O)NR14R15 • C1-10-алкіл або C4-9-гетероциклоалканоїп, який необов'язково може бути заміщеним одним або кількома замісниками, вибраними з-поміж R16, • феніл, необов'язково заміщений одним або кількома замісниками, вибраними з-поміж R17, • ароїл, необов'язково заміщений одним або кількома замісниками, вибраними з-поміж R18, або двоє з R10, R11, R12 та R13 у сусідніх позиціях разом утворюють C1-6-алкіленовий місток. В іншому аспекті винаходу R14 та R15 незалежно є метилом, етилом або бензилом. В іншому аспекті винаходу R16 є галогеном, трифторометилом, трифторометокси та C1-6алкокси. В іншому аспекті винаходу R17 є галогеном, гідрокси, трифторометилом, C1-6-алкокси, C1-6алкілом, C1-6-алкілсульфонілом або ціано. В іншому аспекті винаходу R17 є галогеном, трифторометилом, C1-6-алкокси або C1-6алкілсульфонілом. В іншому аспекті винаходу R18 є C1-6-алкілом, галогеном, трифторометилом, C1-6-алкокси, ціано, аміно та гідрокси. В іншому аспекті винаходу R18 є галогеном, C16-алкокси та гідрокси. В іншому аспекті винахід пропонує застосування сполуки згідно з Формулою (II) або (III) як фармацевтичної композиції. Фармацевтична композиція в іншому аспекті винаходу може включати як активний інгредієнт принаймні одну сполуку згідно з Формулою (II) або (III) разом з одним або кількома фармацевтично прийнятними носіями або наповнювачами. В іншому аспекті винахід забезпечує таку фармацевтичну композицію у формі одиничної дози, яка включає від приблизно 0,05мг 34 до пpиблизно 1000мг, в оптимальному варіанті від приблизно 0,1мг до приблизно 500мг, у найкращому варіанті — від приблизно 0,5мг до приблизно 200мг сполуки згідно з Формулою (II) або (III) В іншому аспекті винахід пропонує застосування сполуки загальної формули (ІІ’): де R2 є воднем або C1-4-алкілом, R1 представляє • C1-8-алкіл, C2-8-алкеніл або C2-8-алкініл, який необов'язково може бути заміщеним одним або кількома галогеновими замісниками, • C3-5-циклоалкіл, C3-7-циклоалкеніл, C3-6циклоалкіл-C1-3-алкіл або С 3-6-циклoaлкeнiл-C1-3aлкiл, який необов'язково може бути заміщеним одним або кількома галогеновими замісниками, • R1 та R2 разом утворюють C3-6-алкіленовий місток А представляє R3 є воднем, галогеном, гідрокси, трифторометилом, трифторометокси, C1-10-алкілом, C2-10алкенілом, C3-8-циклоалкілом, C1-6-алкокси, арилом, арил-C1-6-алкілом, аміно, C1-6-алкіламіно, діC1-6-алкіламіно, C3-8-циклoaлкiлом, С3-8циклоалкілокси, ціано, нітро, C1-6алкілсульфанілом або C1-6-алкілсульфонілом, Ζ та X незалежно представляють -N=, -C(H)=, C(F)=, -С(СІ)=, -С(СN)= або -С(СР3)=, W представляє -N= або -C(R10)=, Υ представляє -Ν= або -C(R11)=, R4, R5, R6, R7, R8, R9 R10, R11, R12 та R13 незалежно представляють • водень, галоген, гідрокси, трифторометил, трифторометокси, -SCF3, аміно, ціано, нітро або С(=О)NR14R15 • C1-10-алкіл, С2-10-алкеніл, C3-8-циклоалюл, C1C3-8-циклоалкіл- C1-6-алкокси, C1-66-алкокси, aлкiлaмiно, дi-C1-6-aлкiлaмiно, C3-8-циклоалкілокси, C1-6-алкілсульфаніл, C1-6-алкілсульфоніл, C2-10алканоїл, C4-9-циклоалканоїл, С3-8-гетероцикліл або C4-9-гетероциклоалканоїл, C4-9гетepoциклoaлкoκcи, який необов'язково може бути заміщеним одним або кількома замісниками, вибраними з-поміж R16, • арил, арил-C1-6-алкіл, apил-C1-6-aлкoкcи або гетероарил, який необов'язково може бути заміщеним одним або кількома замісниками, вибраними з-поміж R17, • ароїл, гетероароїл, арилокси, гетероарилокси, арил аміно або гетероариламіно, який необов'язково може бути заміщеним одним або кількома замісниками, вибраними з-поміж R18, 35 83187 • або двоє з R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12 та R у сусідніх позиціях разом утворюють C1-6алкіленовий місток або -O-C1-6-aлκiлен-O-мicток, R14 та R15 незалежно є воднем, C1-6-алкілом, арил-C1-6-алкілом або R14, і R15 разом можуть утворювати С3-6-алкіленовий місток R16 є незалежно вибраним з-поміж арилу, гетероарилу, C3-8-циклоалкілу, галогену, трифторометилу, три фторометокси, NR19R20 та C1-6-алкокси, R17 є незалежно вибраним з-поміж галогену, гідрокси, трифторометилу, трифторометокси, C1-6алкокси, C1-6-алкілу, аміно, С1-6-алкілсульфонілу, C1-6-алкіламіно, ді-C1-6-алкіламіно, ціано, арилу, гетероарилу та С3-8-циклоалкілу, R18 є незалежно вибраним з-поміж арилу, гетероарилу, С1-10-алкілу, С3-8-циклоалкілу, галогену, трифторометилу, трифторометокси, C1-6-алкокси, ціано, аміно, C1-6-алкіламіно, ді-C1-6-алкіламіно та гідрокси, R19 та R20 незалежно є воднем або C1-6алкілом, R19 та R20 разом можуть утворювати С 3-6алкіленовий місток, а також будь-якої її діастереомерної, енантіомерної або таутомерної форми, включаючи їх суміші, або її фармацевтично прийнятної солі для одержання фармацевтичної композиції для лікування від порушень та хвороб, пов'язаних з гістаміновим Н3-рецептором. В іншому аспекті зинахід пропонує застосування сполуки загальної формули (ІІ’), як визначено вище, для одержання фармацевтичної композиції для лікування хвороб та порушень, при яких інгібування гістамінового Н3-рецептора має сприятливий вплив. В іншому аспекті винахід пропонує застосування сполуки загальної формули (ІІ’), як визначено вище, для одержання фармацевтичної композиції, що має антагоністичну активність стосовно гістаміну Н3 або зворотно-агоністичну активність стосовно гістаміну Н3. В іншому аспекті винахід пропонує застосування сполуки загальної формули (ІІ’), як визначено вище, для одержання фармацевтичної композиції для зниження ваги. В іншому аспекті винахід пропонує застосування сполуки загальної формули (ІІ’), як визначено вище, для одержання фармацевтичної композиції для лікування надмірної ваги або ожиріння. В іншому аспекті винахід пропонує застосування сполуки загальної формули (ІІ’), як визначено вище, для одержання фармацевтичної композиції для зниження апетиту або для викликання відчуття насичення. В іншому аспекті винахід пропонує застосування сполуки загальної формули (ІІ’), як визначено вище, для одержання фармацевтичної композиції для профілактики та/або лікування від порушень та хвороб, пов'язаних з надмірною вагою або ожирінням. В іншому аспекті винахід пропонує застосування сполуки загальної формули (ІІ’), як визначено вище, для одержання фармацевтичної композиції для профілактики та/або лікування від порушень харчування, таких як булімія та надмірне споживання їжі. 13 36 В іншому аспекті винахід пропонує застосування сполуки загальної формули (ІІ’), як визначено вище, для одержання фармацевтичної композиції для лікування порушення толерантності до глюкози (IGT). В іншому аспекті винахід пропонує застосування сполуки загальної формули (ІІ’), як визначено вище, для одержання фармацевтичної композиції для лікування діабету 2-го типу. В іншому аспекті винахід пропонує застосування сполуки загальної формули (ІІ’), як визначено вище, для одержання фармацевтичної композиції для затримки або запобігання прогресуванню від ІGT до діабету 2-го типу. В іншому аспекті винахід пропонує застосування сполуки загальної формули (ІІ’), як визначено вище, для одержання фармацевтичної композиції для затримки або запобігання прогресуванню від інсулінонезалежного діабету 2-го типу до інсулінозалежного діабету 2-го типу. В іншому аспекті винахід пропонує застосування сполуки загальної формули (ІІ’), як визначено вище, для одержання фармацевтичної композиції для лікування від хвороб та порушень, при яких стимуляція гістамінового Н3-рецептора має сприятливий вплив. В іншому аспекті винахід пропонує застосування сполуки загальної формули (IІ’), як визначено вище, для одержання фармацевтичної композиції, яка має агоністичну активність стосовно гістаміну Н3. В іншому аспекті винахід пропонує застосування сполуки загальної формули (II’), як визначено вище, для одержання фармацевтичної композиції для лікування від алергічних ринітів, виразки або анорексії. В іншому аспекті винахід пропонує застосування сполуки загальної формули (IІ’), як визначено вище, для одержання фармацевтичної композиції для лікування від хвороби Альцгеймера, нарколепсії або порушень, пов'язаних з дефіцитом уваги. В іншому аспекті винахід забезпечує спосіб лікування від порушень або хвороб, пов'язаних з гістаміновим Н3-рецептором, спосіб, що включає введення суб'єктові, який цього потребує, ефективної кількості сполуки загальної формули (II’), як визначено вище, або фармацевтичної композиції, яка включає таку сполуку. В іншому аспекті винахід забезпечує спосіб лікування від порушень або хвороб, пов'язаних з гістаміновим Н3-рецептором, згідно з яким ефективна кількість сполуки загальної формули (II’), як визначено вище, становить від приблизно 0,05мг до приблизно 2000мг, в .оптимальному варіанті від приблизно 0,1мг до приблизно 1000мг, у найкращому варіанті - від приблизно 0,5мг до приблизно 500мг на день. У ще одному аспекті винахід стосується способу лікування від хвороб та порушень, пов'язаних з гістаміновим Н3-рецептором, способу, що включає введення суб'єктові, який цього потребує, ефективної кількості сполуки формули (І) або будь-якої її діастереомерної, енантіомерної або таутомерії форми, включаючи їх суміші, або її фа 37 83187 рмацевтично прийнятної солі, або фармацевтичної композиції, яка їх включає. В одному аспекті винахід стосується сполук з антагоністичною активністю або зворотноагоністичною активністю стосовно гістамінового Н3-рецептора, які відповідно можуть бути корисними у лікуванні багатьох станів та порушень, при яких сприятливою є блокада гістамінового Н3рецептора. В іншому аспекті винахід стосується сполук з агоністичною активністю стосовно гістамінового Н3-рецептора, які, відповідним чином, можуть бути корисними у лікуванні багатьох станів та порушень при яких cприятливoю є активація гістамінового Н3-рецептора. В оптимальному варіанті втілення винаходу дані сполуки застосовують для одержання фармацевтичної композиції для зниження ваги. В оптимальному варіанті втілення винаходу дані сполуки застосовують для одержання фармацевтичної композиції для лікування надмірної ваги або ожиріння. В іншому оптимальному варіанті втілення винаходу дані сполуки застосовують для одержання фармацевтичної композиції для зниження апетиту та викликання відчуття насичення. У ще одному оптимальному варіанті втілення винаходу дані сполуки застосовують для одержання фармацевтичної композиції для профілактики та/або лікування від порушень та хвороб, пов'язаних з надмірною вагою або ожирінням, таких як атеросклероз, гіпертонія, IGT (порушення толерантності до глюкози), діабет, зокрема, діабет 2-го типу (NIDDM (інсулінонезалежний цукровий діабет)), дисліпідемія, коронарна хвороба, захворювання жовчного міхура, остеоартрит та різні типи раку, такі як рак ендометрію, молочної залози, передміхурової залози та товстої кишки. У ще одному оптимальному варіанті втілення винаходу дані сполуки застосовують для одержання фармацевтичної композиції для профілактики та/або лікування від порушень харчування, таких як булімія та надмірне споживання їжі. У ще одному оптимальному варіанті втілення винаходу дані сполуки застосовують для одержання фармацевтичної композиції для лікування порушення толерантності до глюкози (IGT). У ще одному оптимальному варіанті втілення винаходу дані сполуки застосовують для одержання фармацевтичної композиції для лікування діабету 2-го типу. Таке лікування включає, крім іншого, лікування з метою затримки або профілактики прогресування від IGТ до діабету 2-го типу, а також затримки або профілактики прогресування від інсулінонезалежного діабету 2-го типу до інсулінозалежного діабету 2-го типу. Сполуки згідно з даним винаходом також можуть бути застосовані для лікування порушень дихальних шляхів, таких як астма, як протидіарейні засоби та для модулювання секреції шлункової кислоти. Крім того, сполуки згідно з даним винаходом можуть бути корисними для лікування від хвороб, пов'язаних з регуляцією сну та безсоння і для лікування від нарколепсії та порушень, пов'язаних з дефіцитом уваги. 38 Крім того, сполуки винаходу можуть бути застосовані як стимулятори центральної нервової системи або як заспокійливі засоби. Дані сполуки також можуть бути застосовані для лікування станів, пов'язаних з епілепсією. Крім того, дані сполуки можуть бути застосовані для лікування від морської хвороби та запаморочення. Крім того, вони можуть бути корисними як регулятори гiпoтaлaмнo-гiпoфiзapнoї секреції, антидепресанти, модулятори мозкового кровообігу, а також у лікуванні синдрому подразненого кишечника. Крім того, сполуки згідно з даним винаходом можуть бути застосовані для лікування від слабоумства та хвороби Альцгеймера. Сполуки згідно з даним винаходом також можуть бути корисними для лікування від алергічних ринітів, виразки або анорекси. Сполуки згідно з даним винаходом, крім того, можуть бути-корисними для лікування від мігрені, див. McLeod et al., The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 287 (1998), 43-50, та для лікування від інфаркту міокарда, див. Mackins et al., Expert Opinion on Investigational Drugs 9 (2000), 2537-2542. У ще одному аспекті винаходу лікування пацієнта даними сполуками поєднують з дієтою та/або фізичними вправами. У ще одному аспекті винаходу дані сполуки вводять у комбінації з однією або кількома іншими активними речовинами у будь-яких прийнятних співвідношеннях. Ці інші активні засоби можуть бути вибрані з-поміж засобів проти ожиріння, антидіабетичних засобів, антидисліпідемічних засобів, антигіпертонічних засобів, засобів лікування від ускладнень, які виникають в результаті діабету або у зв'язку з ним, та засобів лікування ускладнень та порушень, які виникають в результаті ожиріння або у зв'язку з ним. Таким чином, у ще одному аспекті винаходу дані сполуки вводять у комбінації з одним або кількома засобами проти ожиріння або засобами регулювання апетиту. Такі агенти можуть бути вибрані з групи, яка складається з агоністів CART (регульованого кокашом-амфетаміном транскрипту), антагоністів NPY (нейропептид Y), агоністів МС4 (меланокортину 4), агоністів МС3 (меланокортину 3), антагоністів орексину, агоністів TNF (фактора некрозу пухлин), агоністів CRF (фактора вивільнення кортикотропіну), антагоністів CRF ВР (білка зв'язування фактора вивільнення кортикотропіну), агоністів урокортину, адренергічних агоністів р3, таких як CL-316243, AJ-9677, GW-0604, LY362884, LY377267 або AZ-40140, агоністів MSH (мeлaноцитocтимyлюючoгo гормону), антагоністів МСН (мeлaнoцитoкoнцeнтрyючoгo гормону), агоністів ССК (холецистокініну), інгібіторів зворотного захоплення серотоніну, таких як флуоксетин, сероксат або циталопрам, інгібіторів зворотного захоплення серотоніну та норадреналіну, змішаних серотонінових та норадренергічних сполук, агоністів 5НТ (серотоніну), агоністів бомбезину, антагоністів галаніну, гормону росту, факторів росту, таких як пролактин або плацентарний лактоген, сполук, які вивільнюють гормон росту, агоністів 39 83187 TRH (гормону вивільнення тиреотропіну), модуляторів UCP 2 або 3 (роз'єднувального білка 2 або 3), агоністів лептину, агоністів DA (бромокриптину, допрексину), інгібіторів ліпази/амілази, модуляторів PPAR (активованого проліфератором пероксисоми рецептора), модуляторів RXR (ретиноїдного X рецептора), агоністів TR β, інгібіторів AGRP (агуті-протеїну), антагоністів опіоїдів (таких як налтрексон), ексендину-4, GLP-1 та циліарного нейротрофного фактора. В одному варіанті втілення винаходу засобом проти ожиріння є лептин. В іншому варіанті втілення засобом проти ожиріння є дексамфетамін або амфетамін. В іншому варіанті втілення засобом проти ожиріння є фенфлурамін або дексфенфлурамін. У ще одному варіанті втілення засобом проти ожиріння є сибутрамін. У ще одному варіанті втілення засобом проти ожиріння є орлістат. В іншому варіанті втілення засобом проти ожиріння є мазиндол або фентермін. У ще одному варіанті втілення засобом проти ожиріння є фендиметразин, діетилпропіон, флуоксетин, бупропіон, топірамат або екопіпам. У ще одному аспекті дані сполуки вводять у комбінації з одним або кількома антидіабетичними засобами. До споріднених антидіабетичних засобів належать інсулін, аналоги та похідні інсуліну, такі, як описані у патентах ЕР 0 792 290 (Novo Nordisk AIS), наприклад, МЕВ29-тетрадеканоїл des (B30) людський інсулін, ЕР 0 214 826 та ЕР 0 705 275 (Novo Nordisk A/S), наприклад, AspB28 людський інсулін, US 5,504,188 (Eli Liily), наприклад, Lys B28 Pro829 людський інсулін, ЕР 0 368 187 (Aventis), наприклад, Lantus®, які включаються авторами шляхом посилання, похідні GLP-1, такі, як описані у WO 98/08871 (Novo Nordisk A/S), які включаються авторами шляхом посилання, а також активні при пероральному введенні гіпоглікемічні засоби. До активних при пероральному введенні гіпоглікемічних засобів в оптимальному варіанті належать імідазоліни, cyльфонiлceчовини, бігуаніди, меглітиніди, оксадіазолідиндіони, тіазолідиндіони, сенсибілізатори інсуліну, інгібітори α-глюкозидази, агенти, які діють на АТР-залежний калієвий канал β-клітин, наприклад, відкривачі калієвих каналів, такі, як описані у VVO 97/26265, WO 99/03861 та WO 00/37474 (Novo Nordisk A/S), які включаються авторами шляхом посилання, або мітиглінід, або блокатор калієвих каналів, такий як BTS-67582, натеглінід, антагоністи глюкагону, такі, як описані у WO 99/01423 та WO 00/39088 (Novo Nordisk A/S та Agouron Pharmaceuticals, Inc.), які включаються авторами шляхом посилання, агоністи GLP-1, такі, як описані у WO 00/42026 (Novo Nordisk A/S та Agouron Pharmaceuticals, Inc.), які включаються авторами шляхом посилання, інгібітори DPP-IV (дипептидилпептидази-IV), інгібітори PTPase (протеїн-тирозинфосфатази), інгібітори ферментів печінки, які беруть участь у стимуляції глюконеогенезу та/або глікогенолізу, модyлятоpи засвоєння глюкози, інгібітори GSK-3 (кінази-3 глікогенсинтази), сполуки, які змінюють метаболізм ліпідів, такі 40 як антиліпідемічні засоби, сполуки, які знижують споживання їжі, агоністи PPAR (активованого проліфератором пероксисоми рецептора) та RXR (ретиноїдного X рецептора), такі як ALRT-268, LG1268 або LG-1069. В одному варіанті втілення винаходу дані сполуки вводять у комбінації з інсуліном або аналогом або похідною інсуліну, такими як NЕВ29тетрадеканоїл des (B30) людський інсулін, Asp328 людський інсулін, Lys 828 Pro829 людський інсулін, Lantus®, або змішана композиція, яка включає одну або кілька з цих сполук. У ще одному варіанті зтілення винаходу дані сполуки вводять у комбінації з сульфонілсечовиною, наприклад, толбутамідом, хлорпропамідом, толазамідом, глібенкламідом, гліпізидом, глімепіридом, гліказидом або глібуридом. В іншому варіанті втілення винаходу дані сполуки вводять у комбінації з бігуанідом наприклад, метформіном. У ще одному варіанті втілення винаходу дані сполуки вводять у комбінації з меглітинідом, наприклад, репаглінідом або натеглінідом. У ще одному варіанті втілення винаходу дані сполуки вводять у комбінації з тіазолідиндіоновим сенсибілізатором інсуліну, наприклад, троглітазоном, циглітазоном, піоглітазоном, розиглітазоном, ізаглітазоном, дарглітазоном, енглітазоном, СS011/Сl-1037 або Τ 174, або сполуками, описаними у WO 97/41097, WO 97/41119, WO 97/41120, WO 00/41121 та WO 98/45292 (Dr. Roddy's Research Foundation), які включаються авторами шляхом посилання. У ще одному варіанті втілення винаходу дані сполуки вводять у комбінації з сенсибілізатором інсуліну, таким як GI 262570, YM-440, МСС-555. JTT-501, AR-Н039242, KRP-297, GW-409544, CRE16336, AR-H049020, LY510929, МВХ-102, CLX0940. GW-501516, або сполуками, описаними у WO 99/19313, WO 00/50414, WO 00/63191, WO 00/63192, WO 00/63193 (Dr. Reddy's Research Foundation) і WO 00/23425, WO 00/23415, WO 00/23451, WO 00/23445, WO 00/23417, WO 00/23416, WO 00/63153, WO 00/63196, WO 00/63209, WO 00/63190 та WO 00/63189 (Novo Nordisk A/S), які включаються авторами шляхом посилання. У ще одному варіанті втілення винаходу дані сполуки вводять у комбінації з інгібітором αглюкозидази, наприклад, воглібозою, еміглітатом, міглітолом або акарбозою. В іншому варіанті втілення винаходу дані сполуки вводять у комбінації з засобом, який діє на АТР-залежний калієвий канал β-клітин, наприклад, толбутамідом, глібенкламідом, гліпізидом, гліказидом, BTS-67582 або репаглінідом. У ще одному варіанті втілення винаходу дані сполуки вводять у комбінації з натеглінідом. У ще одному варіанті втілення дані сполуки вводять у комбінації з антигіперліпідемічним засобом або антиліпідемічним засобом, наприклад, холестираміном, колестиполом, клофібратом, гемфіброзилом, ловастатином, правастатином, симвастатином, пробуколом або декстротироксином. 41 83187 У ще одному варіанті втілення винаходу дані сполуки вводять у комбінації з антиліпідемічним засобом, наприклад, холестираміном, колестиполом, клофібратом, гемфіброзилом, ловacтaтином, правастатином, симвастатином, пробуколом або декстротироксином. В іншому аспекті винаходу, дані сполуки вводять у комбінації з більш ніж однією з вищезгаданих сполук, наприклад, у комбінації з метформіном та сульфонілсечовиною, такою як глібурид; сульфонілсечовиною та акарбозою; натеглінідом та метформіном; акарбозою та метформіном; cyльфонiлceчовиною, метформіном та троглітазоном; інсуліном та сульфонілсечовиною; інсуліном та метформіном; інсуліном, метформіном та сyльфонiлсeчовиною; інсуліном та троглітазоном; інсуліном та ловастатином і т. ін. Крім того, дані сполуки можуть вводитись у комбінації з одним або кількома aнтигіпертомічними засобами. Прикладами антигіпертонічних засобів є β-блокатори, такі як альпренолол, атенолол, тимолол, піндолол, пропранолол та метопролол, інгібітори АСЕ (ангіотензинперетворювального ферменту), такі як беназеприл, каптоприл, еналаприл, фозиноприл, лізиноприл, хінаприл та раміприл, блокатори кальцієвих каналів, такі як ніфедипін, фелодипін, нікардипін, ісрадипін, німодипін, дилітіазем та верапаміл, і αблокатори, такі як доксазосин, урапідил, празосин та теразосин. Також може бути зроблено посилання на публікацію Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th Edition, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995. Слід розуміти, що будь-яка прийнятна, комбінація сполук згідно з винаходом з дієтою та/або фізичними вправами, однією або кількома з вищезгаданих сполук та, необов'язково, однією або кількома іншими активними речовинами вважаються такими, що охоплюються обсягом даного винаходу. Сполуки згідно з даним винаходом можуть бути xipaльними, і обсяг винаходу передбачає включення будь-яких енантіомерів як відокремлених, чистих або частково очищених енантіомерів або їх рацемічних сумішей. Крім того, в разі присутності в молекулі подвійного зв'язку, або повністю чи частково насиченої кільцевої системи, або більше одного центра асиметрії, або зв'язку з обмеженою ротатабельністю можуть утворюватися діастереомери. Обсяг винаходу передбачає включення будь-яких діастереомерів як відокремлених, чисти х або частково очищених діастереомерів або їх сумішей. Крім того, деякі зі сполук згідно з даним винаходом можуть існувати у різних та утомерних формах, і обсяг даного винаходу передбачає включення будь-яких та утомерних форм, які сполуки здатні утворювати. Даний винахід також охоплює фармацевтично прийнятні солі даних сполук. До таких солей належать фармацевтично прийнятні кислі адиційні солі, фармацевтично прийнятні солі металів, амонієві та алкіловані амонієві солі. До кислих адиційних солей належать солі неорганічних кислот, а також органічних кислот. Типовими прикладами прийня 42 тних неорганічних кислот є хлористоводнева, бромистоводнева, йодистоводнева, фосфорна, сірчана, азотна кислоти і т. ін. Типовими прикладами прийнятних органічних кислот є мурашина, оцтова, трихлорооцтова, трифторооцтова, пропіонова, бензойна, корична, лимонна, фумарова, гліколева, молочна, малеїнова, яблучна, малонова, мигдалева, оксалатна, пікринова, піруватна, саліцилова, бурштинова, метансульфонова, етансульфонова, винна, аскорбінова, памова, бісметиленсаліцилова, етандисульфонова, глюконова, цитраконова, аспарагінова, стеаринова, пальмітинова, EDTA, гліколева, р-амінобензойна, глутамінова, бензолсульфонова, р-толуолсульфонова кислоти і т. ін. Іншими прикладами фармацевтично прийнятних неорганічних або органічних кислих адиційних солей є фармацевтично прийнятні солі, перелічені у публікації J. Pharm. Sci. 1977, 66, 2, яка включається авторами шляхом посилання. Прикладами солей металів є солі літію, натрію, калію, магнію і т. ін. Прикладами амонієвих та алкілованих амонієвих солей є амонієва, метиламонієва, диметиламонієва, триметиламонієва, етиламонієва, гідроксіетиламонієва, діетиламонієва, бутиламонієва, тетраметиламонієва солі і т. ін. Також як фармацевтично прийнятні кислі адиційні солі передбачаються гідрати, які дані сполуки здатні утворювати. Кислі адиційні солі можуть бути одержані як прямі продукти синтезу сполук. В альтернативному варіанті вільну основу розчиняють у прийнятному розчиннику, який містить відповідну кислоту, і сіль виділяють шляхом випарювання розчинника або іншим способом відокремлення солі та розчинника. Сполуки згідно з даним винаходом можуть утворювати сольвати зі стандартними розчинниками низької молекулярної маси з застосуванням способів, загальновідомих серед спеціалістів у даній галузі. Такі сольвати також охоплюються обсягом даного зинаходу. Винахід також охоплює проліки даних сполук, які після введення зазнають хімічного перетворення через метаболічні процеси, перш ніж стати активними фармакологічними речовинами. Взагалі, такі проліки є функціональними похідними даних сполук, які легко перетворюються in vivo на потрібну сполуку формули (І). Традиційні процедури відбору та одержання відповідних похідних проліків описано, наприклад, у п ублікації "Design of Prodrugs", вид. Η. Bundgaard, Elsevier, 1985. Винахід також охоплює активні метаболіти даних сполук. Сполуки згідно з даним винаходом взаємодіють з гістаміновим Н3-рецептором і, відповідним чином, є корисними для лікування багатьох станів та порушень, при яких сприятливою є взаємодія з гістаміновим Н3-рецептором. Сполуки згідно з винаходом можуть вводитись окремо або в комбінації з фармацевтично прийнятними носіями або наповнювачами, одноразовими або багаторазовими дозами. Фармацевтичні композиції згідно з винаходом можуть бути рецептовані з фармацевтично прийнятними носіями або розріджувачами, а також будь-якими іншими відо 43 83187 мими ад'ювантами та наповнювачами згідно з традиційними технологіями, такими, як описано в публікації Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th Edition, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995. Фармацевтичні композиції можуть бути спеціально рецептовані для введення будь-яким прийнятним шляхом, наприклад, пероральним, ректальним, назальним, пульмональним, місцевим (включаючи букальний та під'язиковий), крізьшкірним, інтрацистернальним, внутрішньоочеревинним, вагінальним та парентеральним (включаючи підшкірний, внутрішньом'язовий, інтратекальний, внутрішньовенний та внутрішньошкірний) шляхами, причому перевагу віддають пероральному шляхові. Слід розуміти, що оптимальний шлях залежить від загального стану та віку суб'єкта, який підлягає лікуванню, характеру стану, який підлягає лікуванню, та вибраного активного інгредієнта. До фармацевтичних композицій для перорального введення належать тверді дозовані форми, такі як капсули, таблетки, драже, пігулки, пілюлі, порошки та гранули. У відповідних випадках вони можуть бути приготовлені з покриттями, такими як кишково-розчинні покриття, або можуть бути рецептовані таким чином, щоб забезпечувати контрольоване вивільнення активного інгредієнта, наприклад, уповільнене або тривале вивільнення згідно зі способами, зaraльновiдомими серед спеціалістів. До рідких дозованих форм для перорального введення належать розчини, емульсії, суспензії, сиропи та еліксири. До фармацевтичних композицій для парентерального введення належать стерильні водні та неводні ін'єкційні розчини, дисперсії, суспензії або емульсії, а також стерильні порошки для відновлення вологовмісту у стерильних ін'єкційних розчинах або дисперсіях перед застосуванням. Композиції уповільненого вивільнення для ін'єкцій також охоплюються обсягом даного винаходу. До інших придатних для введення форм належать супозиторії, аерозолі, мазі, креми, гелі, інгалятори, нашкірні пластирі, імплантати та ін. Типова пероральна доза становить від приблизно 0,001 до приблизно 100мг/кг маси тіла на день, в оптимальному варіанті - від приблизно 0,01 до приблизно 50мг/кг маси тіла на день, краще - від приблизно 0,05 до приблизно 10мг/кг маси тіла на день, які вводять однією або кількома дозами, наприклад, від 1 до 3 доз. Точна доза залежить від частоти та режиму введення, статі, віку, маси та загального стану суб'єкта, якого піддають лікуванню, характеру та тяжкості стану та будьяких суп утніх хвороб, які підлягають лікуванню, та інших чинників, відомих спеціалістам. Композиції можуть виготовлятись у формі одиничної дози способами, відомими спеціалістам у даній галузі. Типова одинична дозована форма для перорального введення один або кілька разів на день, наприклад, від 1 до 3 разів на день, може містити від 0,05 до приблизно 1000мг, в оптимальному варіанті - від приблизно 0,1 до приблизно 500мг, краще - від приблизно 0,5мг до приблизно 200мг. Для парентерального шляху, наприклад, 44 внутрішньовенного, інтратекального, внутрішньом'язового та інших подібних шляхів введення типові дози становлять приблизно половину дози, яку застосовують для перорального введення. Сполуки згідно з цим винаходом зазвичай застосовують як вільну речовину або як її фармацевтично прийнятну сіль. Одним з прикладів є кисла адиційна сіль сполуки, яку застосовують як вільну основу. Якщо сполука формули (І) містить вільну основу, такі солі одержують традиційним способом шляхом обробки розчину або суспензії вільної основи формули (І) хімічним еквівалентом фармацевтично прийнятної кислоти, наприклад, неорганічних та органічних кислот. Типовими прикладами є згадані вище. До фізіологічно прийнятних солей сполуки з гідроксигрупою належить аніон вищезгаданої сполуки в комбінації з прийнятним катіоном, таким як іон натрію або амонію. Для парентерального введення застосовують розчини нових сполук формули (І) у стерильному водному розчині, водному пропіленгліколі або кунжутовій чи арахісовій олії. Такі водні розчини в разі необхідності відповідним чином букерують і рідкий розріджувач спочатку роблять ізотонічним за допомогою достатньої кількості розсолу або глюкози. Водні розчини є особливо придатними для внутрішньовенного, внутрішньом'язового, підшкірного та внутрішньоочеревинного зведення. Стерильні водні середовища, які зазвичай застосовують, можна легко одержати стандартними способами, відомими спеціалістам у даній галузі. До придатних фармацевтичних носіїв належать інертні тверді розріджувачі або наповнювачі, стерильні водні розчини та різні органічні розчинники. Прикладами твердих носіїв є лактоза, каолін, цукроза, циклодекстрин, тальк, желатин, агар, пектин, гуміарабік, стеарат магнію, стеаринова кислота або етери нижчих алкілів целюлози. Прикладами рідких носіїв є сироп, арахісова олія, оливкова олія, фосфоліпіди, жирні кислоти, аміни жирних кислот, поліоксіетилен або вода. Подібним чином, до носіїв або розріджувачів може належати будьякий відомий спеціалістам матеріал уповільненого вивільнення, такий як гліцерилмоностеарат або тщерилдистеарат, окремо або у суміші з воском. Фармацевтичні композиції, утворені шляхом комбінування нових сполук формули (І) та фармацевтично прийнятних носіїв, після цього легко можуть бути введені у різних дозованих формах, прийнятних для описаних шляхі в введення. Композиції традиційно можуть виготовлятись у формі одиничної дози способами, відомими спеціалістам у галузі фармацевтики. Композиції згідно з даним винаходом, придатні для перорального введення, можуть виготовлятись як окремі одиниці, такі як капсули або таблетки, кожна з яких містить задану кількість активного інгредієнта і може включати прийнятний наповнювач. Ці композиції можуть бути у формі порошку або гранул, розчину або суспензії у водній або неводній рідині, або рідкої емульсії "олія у воді" чи "вода в олії". Якщо для перорального введення застосовують твердий носій, композиція може бути таблетована, поміщена у тверду желатинову капсулу у 45 83187 формі порошку або гранул, або може бути у формі таблетки чи пігулки. Кількість твердого носія може бути різною, але зазвичай становить від приблизно 25мг до приблизно 1г. Якщо застосовують рідкий носій, то композиція може бути у формі сиропу, емульсії, твердої желатинової капсули або стерильної рідини для ін'єкцій, такої як водна або неводна рідка суспензія або розчин. Типова таблетка, яка може бути виготовлена традиційними способами таблетування, може містити: Ядро: Активна сполука (як вільна сполука або її сіль) 5,0мг Lactosum Ph. Eur. 67,8мг Целюлоза, мікрокрист. (Avicel) 31,4мг Amberlite® IRP88* 1,0мг Стеарат магнію Ph. Eur. q.s. Покриття: Гідроксипропілметилцелюлоза приблизно 9мг Mywacett 9-40 Τ** приблизно 0,9мг * Полакрилін калій NF, дезінтегратор для таблеток, Rohm and Haas. ** Ацилований моно гліцерид, застосовуваний як пластифікатор для плівкового покриття. Якщо потрібно, фармацевтична композиція згідно з винаходом може включати сполуку формули (І) у комбінації іншими фармакологічно активними речовинами, такими, як описані вище. Приклади У прикладах нижчезазначені терміни мають такі загальні значення: DIPEA: діізопропілетиламін DMSO: диметилсульфоксид THF: тетрагідрофуран HPLC (Спосіб А) Спектри ЯМР записували за допомогою пристроїв Bruker, 300мгц та 400мгц. HPLC-MS здійснювали на пристрої Perkin Elmer (AP1100). Застосовували колонку Х-Тегга С 18,5мкм, 50×3мм, і елюювання здійснювали при 1,5мл/хв при кімнатній температурі з градієнтом від 5% до 90% ацетонітрилу у воді з 0,01% трифторооцтової кислоти за 7,5хв. HPLC (Спосіб В) Аналіз з оберненням фаз здійснювали, застосовуючи УФ-детекцію при 214 та 254нм на колонці з силікагелем С-18, 218ТР54, 4,6мм×150мм, яку елюювали при 1мл/хв при 42°С. Колонку врівноважували 5% ацетонітрилу, 85% води та 10% розчину 0,5% трифторооцтової кислоти у воді й елюювали лінійним градієнтом від 5% ацетонітрилу, 85% води та 10% розчину 0,5% трифторооцтової кислоти до 90% ацетонітрилу та 10% розчину 0,5% трифторооцтової кислоти протягом 15хв. HPLC (Спосіб С) RP-аналізи здійснювали, застосовуючи систему Alliance Waters 2695, оснащену дводіапазонним детектором Waters 2487. УФ-детекції збирали, застосовуючи колонку Symmetry C18, 3,5мкм, 3,0мм×100мм. Елюювання здійснюють з лінійним 46 градієнтом 5-90% ацетонітрилу, 90-0% води та 5% трифторооцтової кислоти (1,0%) у зоді протягом 8 хвилин при швидкості потоку 1,0хв/хв. Загальна процедура (А) Загальну процедуру (А) застосовують для одержання сполук загальної формули (Іа): де -CH(R20R21) представляє етил, ізопропіл, розгалужений С 4-6-алкіл, розгалужений С 4-6алкеніл, розгалужений С4-6-алкініл, С3-5-циклоалкіл, С3-7-циклоалкеніл, С3-6-циклоалюл-С1-3-алкіл або С3-6-циклоалкент-С 1-3-алкіл, який необов'язково може бути заміщеним одним або кількома галогеновими замісниками. До суміші монозаміщеного піперазину (15,2ммоль) у придатному розчиннику, такому як THF, додають кетон або альдегід (22,6ммоль), воду, оцтову кислоту (45,0ммоль), а потім NaCNBH3 (18ммоль). Суміш перемішують при 55°С протягом 5,5 години (кетони) або при кімнатній температурі до наступного дня (альдегіди), а потім концентрують під зниженим тиском. Додають насичений водний розчин NaHCO3 (100мл) і суміш екстрагують розчинником, таким як етилацетат (3×40мл). Комбіновані екстракти промивають розсолом, висушують над сульфатом магнію і концентрують під зниженим тиском. Залишок може бути перетворений на відповідну сіль, таку як гідрохлоридна сіль, шляхом випарювання разом з кислотою, такою як 1 молярна водна хлористоводнева кислота, етанолом та толуолом, і залишок після цього очищають шляхом рекристалізації. Загальна процедура (В) Сполуки загальної формули (І) одержують, застосовуючи загальну процедуру (В): Суміш монозаміщеного піперазину (2,00ммоль), DMSO (1,0мл), придатного арилу або гетероарилгаліду (2,00ммоль) та основи, такої як DIPEA (0,20мл), перемішують протягом однієї години при 100°С, а потім протягом 18 годин при 120°С. Додають воду та карбонат калію і суміш екстрагують розчинником, таким як етилацетат (3×20мл). Виділення та очищення здійснюють за загальною процедурою (А). Заміщені 2-xлороxiнолiни у непромислових масштабах одepжyвaли, як описано у літературі: F. Effenberger, W. Hartmann, Chemische Berichte 1969,102, 3260-3267. Загальна процедура (С) Сполуки загальної формули (І) одержують згідно з загальною процедурою (С): 47 83187 Сполуку Формули І одержують із відповідного монозаміщеного піперазину та відповідного арилброміду у присутності придатного каталізатора, такого як триc(дибeнзилiдeнaцeтoн)дипaлaдiй, у придатному розчиннику, такому як толуол, при відповідній температурі від 0°С до 150°С. Приклад 1 4-(4-циклопентилпіперазин-1-іл)фенол До суспензії 1-(4-riдpoкcифeнiл)пiпeрaзинy (2,70г, 15,2ммоль) у THF (28мл) додавали циклопентанон (1,90мл, 22,6ммоль), воду (0,15мл), оцтову кислоту (2,70мл, 45,0ммоль), а потім NaCNBH3 (18мл, 1 молярна у THF, 18ммоль). Суміш перемішували при 55°С протягом 5,5години, а потім концентрували під зниженим тиском. Додавали насичений водний розчин Na-НСО3 (100мл) та етилацетат (40мл) і суміш фільтрували. Одержану в результаті тверду речовину ресуспендували у метанолі (30мл), нагрівали до дефлегмації і залишали стояти при кімнатній температурі до наступного дня. Фільтрація та висушування під зниженим тиском забезпечували названу сполуку (1,82г, 49%) у ви гляді твердої речовини. 1 Н ЯМР (DMSO-d6) δ 1,34 (m, 2Н), 1,49 (m, 2Н), 1,60 (m, 2Н), 1,79 (m, 2Н), 2,43 (m, 1Н), 2,51 (m, 4Н), 2,92 (m, 4Н), 6,62 (d, J=8гц, 2Н), 6,77 (d, J=8гц, 2Н), 8,78 (s, 1Н); HPLC-MS: m/z 247 (МН+); Rf: 2,70хв. Приклад 2 1-циκлoпeнτил-4-[4-(4фτоробeнзилоκcи)фeнiл]пiпeрaзин До суспензіїгідроксиду калію (0,165г, 2,95ммоль) в етанолі (4мл) додавали 4-(4циκлoпентилпiпeрaзин-1-iл)фeнoл (0,25г, 1,02ммоль). Через 10хв додавали 4фторобeнзилxлopид (0,18мл, 0,22г, 1,51ммоль) і суміш перемішували при 70°С протягом 5годин. Додавали насичений водний розчин NaHCO3 (20мл) і суміш екстрагували етилацетатом (3×20мл). Комбіновані екстракти промивали розсолом, висушували над сульфатом магнію і конце 48 нтрували. Рекристалізація з метанолу (4мл) забезпечувала 0,125г (35%) названої сполуки. 1 Н ЯМР (DMSO-d6) δ 1,34 (m, 2H), 1,50 (m, 2H), 1,62 (m, 2H), 1,81 (m, 2H), 2,45 (m, 1Н), 2,51 (m, 4Н), 2,99 (m, 4Н), 5,00 (s, 2Н), 6,87 (m, 4Н), 7,19 (t, J=8гц, 2Н), 7,46 (m, 2Н); HPLC-MS: m/z 355 (МН+); Rf: 4,73хв. Приклад 3 1-(3-[хлорофеніл)-4-циклопентилпіперазин Цю сполуку одержували, як описано у Прикладі 1, застосовуючи як вихідн у сполук у 1-(3хлорофеніл)-піперазин. 1 Н ЯМР (DMSO-d6) δ 1,34 (m, 2Н), 1,50 (m, 2Н), 1,60 (m, 2Н), 1,80 (m, 2Н), 2,45 (m, 1Н), 2,51 (m, 4Н), 3,14 (m, 4Н), 6,78 (d, J=8гц, 1Н), 6,88 (m, 2Н), 7,19 (t, J=8гц, 1Н); HPLC-MS: m/z 265 (МН+); Rf: 3,88хв. Приклад 4 1-[4-(4-циклопентилпіперазин-1іл)феніл]етанон Цю сполуку одержували, як описано у Прикладі 1, застосовуючи як вихідн у сполук у 1-(4aцeтилфeнiл)-пiпeрaзин. 1 Н ЯМР (DMSO-d6) δ 1,30-1,88 (m, 8Н), 2,45 (s, 3Н), 2,45 (m, 1H), 2,51 (m, 4Н), 3,31 (m, 4Н), 6,95 (d, J=8гц, 2Н). 7,79 (d, J=8гц, 2H); HPLC-MS: m/z 273 (MH+); Rf: 3,25хв. Приклад 5 1-(3,4-дихлорофеніл)-4-(1етилпропіл)піперазин 49 83187 Цю сполуку одepжyвaли, як описано у Прикладі 1, застосовуючи як вихідну сполуку 1-(3,4дихлорофеніл)піперазин та 3-пентанон. 1 Н ЯМР (DMSO-d6) δ 0,88 (t, J=7гц, 6Н), 1,28 (m, 2H), 1,45 (m, 2H), 2,19 (m, 1Н), 2,56 (br s, 4H), 3,12 (br s, 4H), 6,91 (m, 1H), 7,09 (br s, 1H), 7,36 (d, J=8гц, 1H); HPLC-MS: m/z 301 (MH +); Rf: 4,25хв. Приклад 6 {4-[4-(1-етилпpoпiл)пiпеpaзин-1iл]фeнiл}фeнiлмeтaнoнгідpoxлopид Суміш 1-(3-пентил)піперазину (0,31г, 2,00ммоль), DMSO (1,0мл), 4-фторобeнзoфeнону (0,40г, 2,00ммоль) та DIPEA (0,20мл) перемішували протягом однієїгодини при 100°С, а потім протягом 18годин при 120°С. Додавали воду (50мл) та карбонат калію (2г) і суміш екстрагували етилацетатом (3×20мл). Комбіновані екстракти промивали розсолом, висушували сульфатом магнію і концентрували під зниженим тиском. Необроблений продукт повторно розчиняли в етанолі (10мл) та 1 молярній водній НСІ (4мл) і розчин концентрували під зниженим тиском. Після випарювання разом з етанолом та толуолом залишок затверджували і рекристалізували з ацетонітрилу (100мл). Одержували 0,20г (27%) названої сполуки. 1 Н ЯМР (DMSO-d6) δ 0,95 (m, 6H), 1,62 (m, 2H), 1,89 (m, 2H), 3,04-3,27 (m, 3Н), 3,48 (m, 4Н), 4,05 (m, 2Н), 7,08 (m, 2Н), 7,51 (m, 2Н), 7,65 (m, 5Н), 10,75 (br s, 1H); HPLC-MS: m/z 337 (MH+); Rf: 4,27хв. Приклад 7 1-(4-бензилфеніл)-4-(1етилпропіл)піперазингідрохлорид Суміш {4-[4-(1-eтилпpопiл)пiпepaзин-1іл]феніл}фенілметанонгідрохлориду (77мг, 0,21ммоль), трифторооцтової кислоти (2,0мл) та триетилсилану (0,5мл) пeрeмiшyвaли при 60°С протягом 24годин. Суміш концентрували під зниженим тиском і змішували з водою та карбонатом калію. Суміш екстрагували етилацетатом (3×20мл). Комбіновані екстракти промивали розсолом, висушували сульфатом магнію і концентрували під зниженим тиском. Необроблений продукт повторно розчиняли в етанолі та 1 молярній водній НСІ і розчин концентрували під зниженим 50 тиском. Після випарювання разом з етанолом та толуолом залишок затверджували. Одержували 45мг (61%) названої сполуки. 1 Н ЯМР (DMSO-d6) δ 0,98 (t, J=7гц, 6Н), 1,64 (m, 2H), 1,89 (m, 2H), 3,04-3,23 (m, 5Н), 3,48 (m, 2Н), 3,72 (m, 2Н), 3,85 (s, 2Н), 5,93 (d, J=8гц, 2Н), 7,10-7,30 (m, 7H), 10,05 (brs, 1H); HPLC-MS: m/z323 (MH+); Rf: 4,93 хв. Приклад 8 Циκлoпpoпiл-{4-[4-(1-етилпpoпiл)пiперaзин-1iл]фенiл}метaнoнгiдpoxлopид Цю сполуку одержували, як описано у Прикладі 6, застосовуючи як вихідну сполуку 4фторофеніл(циклопропіл)кетон. 1 Н ЯМР (D MSO-d6) δ 0,98 (m, 10Н), 1,64 (m, 2H), 1,89 (m, 2H), 2,82 (br s, 1 Η), 3,04-3,23 (m, 3H), 3,49 (m, 4H), 4,04 (m, 2H), 7,07 (d, J=8гц, 2Н), 7,96 (d, J=8гц, 2H), 10,95 (br s, 1H); HPLC-MS: m/z 301 (MH+); Rf: 4,03хв. Приклад 9 (2-xлopoфeнiл)-{4-[4-(1-eтилпрoпiл)пiпepaзин1-iл]фeніл}мeтaнoнгідрохлорид Цю сполуку одepжyвaли, як описано у Прикладі 6, застосовуючи як вихідну сполуку 4фтoрoфeнiл-(2-xлoрoфeнiл)κетoн. 1 Н ЯМР (DMSO-d6) δ 0,98 (t, J=7гц, 6Н), 1,64 (m, 2H), 1,88 (m, 2H), 3,08-3,23 (m, 3Н), 3,50 (m, 4H), 4,06 (m, 2H), 7,08 (d, J=8гц, 2Н), 7.31 (m, 1H), 7,48 (m, 1 Η), 7,50-7,61 (m, 4Η), 10,85 (br s, 1 Η); HPLC-MS: m/z 371 (MH +); Rf: 4,43 хв. Приклад 10 {4-[4-(1-eтилпpoпiл)пinepaзин-1-iл]фeнiл}-(4фтоpофeнiл)мeтaнонгідрохлорид 51 83187 Цю сполуку одержували, як описано у Прикладі 6, застосовуючи як вихідну сполуку 4,4'дифторобензофенон. 1 Н ЯМР (DMSO-d6) δ 0,98 (t, J=7гц, 6H), 1,66 (m, 2H), 1,89 (m, 2H), 3.08-3,25 (m, 3Н), 3,41-3,53 (m, 4H), 4,05 (m, 2H), 7,09 (d, J=8гц, 2H), 7,38 (m, 2H), 7,69 (d, J=8гц, 2H), 7,76 (m, 2H), 10,80 (br s, 1H); HPLC-MS: m/z 355 (MH +); Rf: 4,37 xb. Приклад 11 1-циклопeнтил-4-(6-трифтоpoмeтилпipидин-2iл)пiпeрaзин Цю сполуку одеpя