Інгібітори ns-3 серинової протеази hcv

УКРАЇНА (19) UA (11) 84189 (13) C2 (51) МПК (2006) C07K 5/02 (2006.01) A61K 31/47 A61P 31/12 (2006.01) C07D 487/04 (2006.01) C07D 401/12 (2006.01) C07D 245/00 C07D 417/14 (2006.01) МІНІСТЕРСТВО ОСВІТИ І НАУКИ УКРАЇНИ ОПИС ДЕРЖАВНИЙ Д ЕПАРТАМЕНТ ІНТЕЛ ЕКТУАЛЬНОЇ ВЛАСНОСТІ ДО ПАТЕНТУ НА ВИНАХІД (54) ІНГІБІТОРИ NS-3 СЕРИНОВОЇ ПРОТЕАЗИ HCV Rq * R15 R 16 G Rz Rx N T n N m (CH2)k H N M A O O , VI де А позначає C(=O)OR1, C(=O)NHSO2R2 або C(=O)NHR3, де: R1 є гідрогеном, С1-С6-алкілом, С0-С3алкілкарбоциклілом, С0-С3-алкілгетероциклілом; R2 є С1-С6-алкілом, С0-С3-алкілкарбоциклілом, С0С3-алкілгетероциклілом; R3 є С1-С6-алкілом, С0-С3-алкілкарбоциклілом, С0С3-алкілгетероциклілом, -ОС0-С3-алкілом, -ОС0-С3алкілкарбоциклілом, -ОС0-С3-алкілгетероциклілом; O Ru U (13) 84189 W (CH2)q' (11) R8 R4 є галогеном, аміно або ОН; або R4 і R4’ є =O; R4’ є С1-С6-алкілом, С0-С3-алкілкарбоциклілом, С0С3-алкілгетероциклілом; де R2, R3 і R4’ кожний необов'язково заміщений 1-3 замісниками, незалежно вибраними з групи, що включає галоген, оксо, нітрил, азидо, нітро, С1-С6алкіл, С0-С3-алкілкарбоцикліл, С0-С3алкілгетероцикліл, NH2C(=O)-, Y-NRaRb, Y-O-Rb, Y-C(=O)Rb, Y-C(=O)NRaRb, Y-NRa(=O)Rb, YNHSOpRb, Y-S(=O)pRb, Y-S(=O)pNRaRb, YC(=O)ORb і Y-NRa(=O)ORb; Y незалежно позначає зв'язок або є С 1-С3алкіленом; Ra незалежно є Н або С 1-С3-алкілом; Rb незалежно є Н, С1-С6-алкілом, С0-С3алкілкарбоциклілом або С 0-С3алкілгетероциклілом; р незалежно дорівнює 1 або 2; М є CR7R7' або NRu; Ru є Н або С 1-С3-алкілом; R7 є С1-С6-алкілом, С0-С3-алкіл-С 3-С7циклоалкілом або С 2-С6-алкенілом, кожний з яких необов'язково заміщений 1-3 атомами галогену або аміно, -SH або С0-С3-алілциклоалкільною групою, або R7 позначає J; R7’ є Н або, узятий разом з R7, утворює С3-С6циклоалкілільне кільце, необов'язково заміщене R7’a, де: R7’a є С1-С6-алкілом, С3-С5-циклоалкілом, С2-С6алкенілом, кожний з яких може бути необов'язково заміщений галогеном; або R7’a позначає J; q' дорівнює 0 або 1 і k дорівнює від 0 до 3; Rz є Н або разом з позначеними зірочками атомами карбону утворює олефіновий зв'язок; Rq є Н або С 1-С6-алкілом; W є -СН2-, -О-, -OC(=O)NH-, -OC(=O)-, -S-, -NH-, NRa-, -NHSO2-, -NHC(=O)NH- або -NHC(=O)-, NHC(=S)NH- або зв'язком; UA (21) a200608686 (22) 28.01.2005 (24) 25.09.2008 (86) PCT/SE2005/000097, 28.01.2005 (31) 0400199-6 (32) 30.01.2004 (33) SE (31) 0401288-6 (32) 19.05.2004 (33) SE (31) 0402562-3 (32) 22.10.2004 (33) SE (46) 25.09.2008, Бюл.№ 18, 2008 р. (72) РОЗЕНКВІСТ ЕСА, SE/SE, ТОРСТЕНССОН ФРЕДРІК, SE/SE, ЙОХАНССОН ПЕР-ОЛА, SE/SE, КВАРНСТРОМ ІНГЕМАР, SE/SE, С АМУЕЛЬССОН БЕРТІЛ, SE/SE, ВОЛЛБЕРГ ХАНС, SE/SE (73) МЕДІВІР АБ, ТІБОТЕК ФАРМАСЬЮТІКЕЛЗ ЛТД. (56) WO 0059929 A (57) 1. Сполука формули VI: C2 2 (19) 1 3 84189 R8 є системою кілець, що включає 1 або 2 насичених, частково насичених або ненасичених кільця, кожне з яких містить 4-7 атомів у кільці, і кожне з яких містить від 0 до 4 гетероатомів, вибраних з S, О і N, де система кілець необов'язково відокремлена від W С1-С3-алкільною групою; кожна з R8 груп може бути необов'язково моно-, ди- або тризаміщеною R9, де R9 незалежно вибирають з групи, що включає галоген, оксо, нітрил, азидо, нітро, С1-С6-алкіл, С0С3-алкілкарбоцикліл, С0-Сз-алкілгетероцикліл, NH2C(=O)-, Y-NRaRb, Y-O-Rb, Y-C(=O)Rb, YC(=O)NRaRb, Y-NRa(=O)Rb, Y-NHSOpRb, YS(=O)pRb, Y-S(=O)pNRaRb, Y-C(=O)ORb і YNRa(=O)ORb; де зазначена карбоциклільна або гетероциклільна група необов'язково заміщена R10; де R10 є С1-С6-алкілом, С3-С7-циклоалкілом, С1-С6алкокси, аміно, сульфонілом, (С1-С3алкіл)сульфонілом, NO2, OH, SH, галогеном, галоалкілом, карбоксилом, амідо, Rx є Н або С 1-С5-алкілом; або Rx позначає J; Т є -CHR11- або -NRd, де Rd є Н, С1-С3-алкілом; або Rd позначає J; R11 є Н, або R11 є С1-С6-алкілом, С0-С3алкілкарбоциклілом, С0-С3-алкілгетероциклілом, кожний з яких може бути заміщений 1-3 замісниками, незалежно вибраними з групи, що включає галоген, оксо, нітрил, азидо, нітро, С1-С6-алкіл, С0С3-алкілкарбоцикліл, С0-С3-алкілгетероцикліл, NH2CO-, Y-NRaRb, Y-O-Rb, Y-C(=O)Rb, YC(=O)NRaRb, Y-NRa(=O)Rb, Y-NHSOpRb, YS(=O)pRb, Y-S(=O)pNRaRb, Y-C(=O)ORb і YNRa(=O)ORb; або R11 позначає J; J, якщо присутній, є одиночним 10-членним насиченим або частково ненасиченим алкіленовим ланцюгом, що відходить від R7/R7’ циклоалкілу, або від атома карбону, сусіднього до R 7, приєднаним до одного з Rd, Rj, Rx, Ry або R11 з утворенням макроциклу, де ланцюг необов'язково переривається одним-трьома гетероатомами, незалежно вибраними з -О-, -S- або -NR12-, і де від 0 до 3 атомів карбону в ланцюзі необов'язково заміщені R14; де R12 є Н, С1-С6-алкілом, С3-С6-циклоалкілом або COR13; R13 є С1-С6-алкілом, С0-С3-алкілкарбоциклілом, С0С3-алкілгетероциклілом; R14 незалежно вибирають з групи, що включає Н, С1-С6-алкіл, С1-С6-галоалкіл, С1-С6-алкокси, гідрокси, галоген, аміно, оксо, тіо або С 1-С6-тіоалкіл; m дорівнює 0 або 1; n дорівнює 0 або 1; U є О або відсутній; R15 є Н, С1-С6-алкілом, С0-С3-алкілкарбоциклілом, С0-С3-алкілгетероциклілом, кожний з яких може бути заміщений 1-3 замісниками, незалежно вибраними з групи, що включає галоген, оксо, нітрил, азидо, нітро, С1-С6-алкіл, С0-С3-алкілкарбоцикліл, С0-С3-алкілгетероцикліл, NH2C(=O)-, Y-NRaRb, YO-Rb, Y-C(=O)Rb, Y-C(=O)NRaRb, Y-NRa(=O)Rb, Y-NHSOpRb, Y-S(=O)pRb, Y-S(=O)pNRaRb,YC(=O)ORb і Y-NRa(=O)ORb; G є -O-, -NRy-, -NRjNRj-; 4 Ry є H, С1-С3-алкілом; або Ry позначає J; один з Rj є Н і інший Rj є Н або J; R16 є Н, або R16 є С1-С6-алкілом, С0-С3алкілкарбоциклілом, С0-С3-алкілгетероциклілом, кожний з яких може бути заміщений галогеном, оксо, нітрилом, азидо, нітро, С1-С6-алкілом, С0-С3алкілкарбоциклілом, С0-С3-алкілгетероциклілом, NH2CO-, Y-NRaRb, Y-O-Rb, Y-C(=O)Rb, YC(=O)NRaRb, Y-NRaC(=O)Rb, Y-NHSOpRb, YS(=O)pRb, Y-S(=O)pNRaRb, Y-C(=O)ORb і YNRaC(=O)ORb; або її фармацевтично прийнятні солі або проліки. 2. Сполука за п. 1, у якій М є CR7R7'. 3. Сполука за п. 2, у якій R7’ є Н і R7 є н-етилом, циклопропілметилом, циклобутилметилом або меркаптометилом, краще, н-пропілом або 2,2дифторетилом. 4. Сполука за п. 2, у якій R7 і R7’ разом утворюють спіроциклопропільне або спіроциклобутильне кільце, які обидва необов'язково моно- або дизаміщені R7’a, де: R7’a є С1-С6-алкілом, С3-С5-циклоалкілом або С 2С6-алкенілом, кожний з яких необов'язково заміщений галогеном; або R7a позначає J. 5. Сполука за п. 4, у якій кільцем є спіроциклопропільне кільце, заміщене R7’a, де: R7’a є етилом, вінілом, циклопропілом, 1- або 2брометилом, 1- або 2-фторетилом, 2-бромвінілом або 2-фторетилом. 6. Сполука за п. 2, у якій R7 позначає J і R7’ є Н. 7. Сполука за будь-яким з пп. 1-6, що включає часткову структур у: R8 W O O . 8. Сполука за будь-яким з пп. 1-6, що включає часткову структур у: R8 W Rq O O . 9. Сполука за п. 8, у якій Rq є С1-С3-алкілом, краще, метилом. 10. Сполука за будь-яким з пп. 1-9, у якій m дорівнює 0 і n дорівнює 0. 11. Сполука за п. 10, у якій G дорівнює -NRy- або NRjNRj-. 12. Сполука за п. 11, у якій Ry або одна з Rj груп позначає J, тим самим утворюючи макроциклічну сполуку. 13. Сполука за будь-яким з пп. 10-12, у якій R16 є Н, С1-С6-алкілом або С3-С6-циклоалкілом. 14. Сполука за будь-яким з пп. 1-9, у якій m дорівнює 1. 15. Сполука за п. 14, у якій U є О. 5 84189 16. Сполука за будь-яким з пп. 14-15, у якій Т є CHR11- або -NRd-. 17. Сполука за п. 16, у якій R11 є С1-С6-алкілом, С0С3-алкілкарбоциклілом, С0-С3-алкіларилом або С 0С3-алкілгетероарилом, кожний з яких необов'язково заміщений галогеном, аміно, С1-С6-алкокси, С1С6-тіоалкілом, COOR14, карбоксилом, (С1-С6алкокси)карбонілом, арилом, гетероарилом або гетероциклілом; або, краще, заміщений гідроксилом або COOR14. 18. Сполука за будь-яким з пп. 16-17, у якій R11 є трет-бутилом, ізобутилом, циклогексилом, фенілетилом, 2,2-диметилпропілом, циклогексилметилом, фенілметилом, 2-піридилметилом, 4гідроксифенілметилом або карбоксилпропілом, краще, трет-бутилом, ізобутилом або циклогексилом. 19. Сполука за будь-яким з пп. 14-18, у якій один з Rd, Rx або R11 позначає J, тим самим утворюючи макроциклічну сполуку. 20. Сполука за будь-яким з пп. 1-9, у якій n дорівнює 1. 21. Сполука за п. 20, у якій R15 є С1-С6-алкілом або С0-С3-алкілкарбоциклілом, кожний з яких необов'язково заміщений. 22. Сполука за п. 21, у якій R15 є циклогексилом, циклогексилметилом, трет-бутилом, ізопропілом або ізобутилом. 23. Сполука за будь-яким з пп. 1-9, у якій G є NRy або NRjNRj, де Ry або один з Rj є Н або метилом, і інший є Н. 24. Сполука за п. 23, у якій R16 є Н, С1-С6-алкілом або 5- чи 6-членним гетероциклом, краще, морфоліном, піперидином або піперазином. 25. Сполука за п. 23, у якій R16 є С1-С6-алкілом, С0С3-алкілгетероциклілом, С0-С3алкілкарбоциклілом, кожний з яких необов'язково заміщений гідрокси, галогеном, аміно або С 1-С6алкокси. 26. Сполука за п. 25, у якій R16 є 2-інданолом, інданілом, 2-гідрокси-1-фенілетилом, 2тіофенметилом, циклогексилметилом, 2,3метилендіоксибензилом, циклогексилом, фенілом, бензилом, 2-піридилметилом, циклобутилом, ізобутилом, н-пропілом або 4-метоксифенілетилом. 27. Сполука за будь-яким з пп. 1-26, у якій W є ОС(=О), -NRa-, -NHS(O)2-або -NHC(=O)-, краще, OC(=O)NH- або -NH. 28. Сполука за будь-яким з пп. 1-26, у якій W є -S-, зв'язком або, краще, -О-. 29. Сполука за пп. 27 або 28, у якій R8 є необов'язково заміщеним С 0-С3-алкілкарбоциклілом або необов'язково заміщеним С 0-С3алкілгетероциклілом. 30. Сполука за п. 29, у якій С0-С3-алкільна група є метиленом або, краще, зв'язком. 31. Сполука за будь-яким з пп. 27-28, у якій R 8 є С0-С3-алкіларилом або С 0-С3-алкілгетероарилом, кожний з яких необов'язково моно-, ди- або тризаміщений R9, де: R9 є С1-С6-алкілом, С1-С6-алкокси, NO2, OH, галогеном, трифторметилом, аміно або амідо, необов'язково моно- або дизаміщеним С 1-С6-алкілом, С0-С3-алкіларилом, С0-С3-алкілгетероарилом, кар 6 боксилом, арилом або гетероарилом, необов'язково заміщеними R10; де R10 є С1-С6-алкілом, С3-С7-циклоалкілом, С1-С6алкокси, аміно, необов'язково моно- або дизаміщеним С1-С6-алкілом, С1-С3-алкіламідом, сульфоніл-С1-С3-алкілом, NO2, OH, галогеном, трифторметилом, карбоксилом або гетероарилом. 32. Сполука за п. 31, у якій R9 є С1-С6-алкілом, С1С6-алкокси, аміно, ді-(С1-С3-алкіл)аміно, С1-С3алкіламідом, арилом або гетероарилом, де арильна або гетероарильна група необов'язково заміщена R10; де R10 є С1-С6-алкілом, С3-С7-циклоалкілом, С1-С6алкокси, аміно, моно- або ді-С 1-С3-алкіламіно, амідо, С1-С3-алкіламідом, галогеном, трифторметилом або гетероарилом. 33. Сполука за п. 32, у якій R10 є С1-С6-алкілом, С1С6-алкокси, аміно, необов'язково моно- або дизаміщеним С1-С3-алкілом, амідо, С1-С3-алкіламідом, галогеном або гетероарилом. 34. Сполука за п. 33, у якій R10 є метилом, етилом, ізопропілом, трет-бутилом, метокси, хлором, аміно, необов'язково моно- або дизаміщеним С 1-С3алкілом, амідо, С1-С3-алкіламідом або С 1-С3алкілтіазолілом. 35. Сполука за п. 31, у якій R8 є 1-нафтилметилом, 2-нафтилметилом, бензилом, 1-нафтилом, 2нафтилом або хінолінілом, кожний з яких незаміщений або моно- або дизаміщений R9, таким, як визначений вище. 36. Сполука за п. 35, у якій R8 є 1-нафтилметилом або хінолінілом, кожний з яких незаміщений або моно- або дизаміщений R9, таким, як визначений вище. 37. Сполука за п. 36, у якій R8 є: R 9a N R 9b , де R9a є С1-С6-алкілом; С1-С6-алкокси; тіо-С 1-С3алкілом; аміно, необов'язково заміщеним С 1-С6алкілом; С0-С3-алкіларилом, або С0-С3алкілгетероарилом, С0-С3-алкілгетероциклілом, де зазначені арил, гетероарил або гетероцикліл необов'язково заміщені R10, де R10 є С1-С6-алкілом, С0-С3-алкіл-С 3-С7циклоалкілом, С1-С6-алкокси, аміно, необов'язково моно- або дизаміщеним С 1-С6-алкілом, амідо, С1С3-алкіламідом; і R9b є С1-С6-алкілом, С1-С6-алкокси, аміно, ді-(С1С3-алкіл)аміно, (С1-С3-алкіл)амідом, NO2, OH, галогеном, трифторметилом, карбоксилом. 38. Сполука за п. 37, у якій R9a є арилом або гетероарилом, кожний з яких необов'язково заміщений R10, таким, як визначений вище. 39. Сполука за п. 38, у якій R9a вибирають з групи, що включає: R S 10 R N S 10 N R 10 N N , де R є Н, С1-С 6-алкілом або С 0-С3-алкіл-С 3-С6циклоалкілом, аміно, необов'язково моно- або ди10 7 84189 заміщеним С1-С6-алкілом, амідо, (С1-С3алкіл)амідом. 40. Сполука за п. 38, у якій R 9a є необов'язково заміщеним фенілом, краще, фенілом, заміщеним С1-С6-алкілом; С1-С6-алкокси; або галогеном. 41. Сполука за п. 37, у якій R8 є: R 10a N S N R 9b , де R10а є Н, С1-С6-алкілом або С 0-С3алкілкарбоциклілом, аміно, необов'язково моноабо дизаміщеним С 1-С6-алкілом, амідо, (С1-С3алкіл)амідом, гетероарилом або гетероциклілом; і R9b є С1-С6-алкілом, С1-С6-алкокси, аміно, ді-(С1С3-алкіл)аміно, (С1-С3-алкіл)амідом, NO2, OH, галогеном, трифторметилом або карбоксилом. 42. Сполука за п. 37, у якій R9b є С1-С6-алкокси, краще, метокси. 43. Сполука за будь-яким з пп. 1-42, у якій А позначає C(=O)NHSO2R2. 44. Сполука за п. 43, у якій R2 є необов'язково заміщеним С1-С6-алкілом, необов'язково заміщеним С3-С7-циклоалкілом, необов'язково заміщеним С 0С6-алкіларилом. 45. Сполука за будь-яким з пп. 43-44, у якій R 2 є метилом, циклопропілом або фенілом. 46. Сполука за будь-яким з пп. 1-42, у якій А позначає C(=O)OR 1. 47. Сполука за п. 46, у якій R1 є Н або С1-С6алкілом, краще, гідрогеном, метилом, етилом або трет-бутилом. 48. Сполука за будь-яким з пп. 1-47, у якій J є 3-8членним насиченим або ненасиченим алкіленовим ланцюгом, що необов'язково містить один або два гетероатоми, незалежно вибраних з - О-, -S- або NR12-, де R12 є Н, С1-С6-алкілом, таким як метил, або -С(=О)С1-С6-алкілом, таким як ацетил. 49. Сполука за п. 48, у якій J є 4-7-членним насиченим або ненасиченим повністю вуглецевим алкіленовим ланцюгом. 50. Сполука за п. 48, у якій J насичена або мононенасичена. 51. Сполука за п. 48, у якій J має такий розмір, щоб утворювати макроцикл із 14 або 15 атомами в кільці. 52. Сполука за п. 1 формули VIhe: R8 W (CH2)q' Rq (CH2 )k Rz R 16 H N N O O J де A , VІhe 8 R16 є Н, С1-С6-алкілом або С0-С3алкілкарбоциклілом, кожний з яких може бути заміщений одним або двома Y-O-Rb; де Y є С1-С3-алкіленом; Rb є Н або С 1-С6-алкілом; J є одинарним 3-10-членним насиченим або частково насиченим алкіленовим ланцюгом; Rz є H; Rq є H; q’ дорівнює 0 і k дорівнює 1; А позначає C(=O)OR 1 або C(=O)NHSO2R2, де R1 є гідрогеном, С1-С6-алкілом, С0-С3алкілкарбоциклілом, С0-С3-алкілгетероциклілом; R2 є необов'язково заміщеним С 1-С6-алкілом або С0-С3-алкілкарбоциклілом; W є -О- або -OC(=O)NH-; R8 є С0-С3-алкіларилом або С0-С3алкілгетероарилом, кожний з яких необов'язково 9 моно-, ди- або тризаміщений R , де R9 є С1-С6-алкілом, С1-С6-алкокси, NO2, OH, галогеном, трифторметилом, аміно або амідо, необов'язково моно- або дизаміщеним С 1-С6-алкілом, С0-С3-алкіларилом, С0-С3-алкілгетероарилом, карбоксилом, де арил або гетероарил необов'язково заміщений R10; де R10 є С1-С6-алкілом, С3-С7-циклоалкілом, С1-С6алкокси, аміно, необов'язково моно- або дизаміщеним С1-С6-алкілом, С1-С3-алкіламідом, сульфоніл-С1-С3-алкілом, NO2, OH, галогеном, трифторметилом, карбоксилом або гетероарилом. 53. Сполука за п. 52, у якій J є 5- або 6-членним насиченим або частково ненасиченим алкіленовим ланцюгом. 54. Сполука за будь-яким з пп. 52-53, у якій J має одну ненасиченість. 55. Сполука за будь-яким з пп. 52-54, у якій J має один подвійний зв'язок, розташований через один атом карбону від циклоалкільної R7 функціональної групи, що у сполуках формули VIhe є циклопропільною групою. 56. Сполука за будь-яким з пп. 52-55, у якій R 8 є 9a R N R 9b , де R9a є С0-С3-алкіларилом, С0-С3алкілгетероарилом або С0-С3-алкілгетероциклілом, де зазначені арил, гетероарил або гетероцикліл необов'язково заміщені R10, де R10 є С 1-С6-алкілом, аміно, необов'язково моноабо дизаміщеним С 1-С6-алкілом або -NНС(О)С1С6-алкілом; R9b є С1-С 6-алкокси; або R8 є С0-С3-алкіларилом, де арильна група необов'язково заміщена 1-2 замісниками, вибраними із С0-С3-алкілгетероциклілу та трифтор-С 1-С3-алкілу; і де С0-С3-алкілгетероцикліл необов'язково заміщений R10. 57. Сполука за п. 56, у якій R9a є 9 R 84189 R 10 10 10 R 10a N N N S S S або , де R10 є Н, С1-С 6-алкілом, аміно, аміно, моно- або дизаміщеним С1-С3-алкілом. 58. Сполука за будь-яким з пп. 52-57, у якій А позначає C(=O)NHSO2R2. 59. Сполука за п. 58, у якій R2 є необов'язково заміщеним метилом або необов'язково заміщеним циклопропілом. 60. Сполука за п. 1 формули VIhf: N R 9b , де R10а є Н або С1-С6-алкілом, аміно, моно- або дизаміщеним С1-С6-алкілом; і R9b є С1-С6-алкокси. 61. Сполука за п. 1 формули: R8 N W O (CH2 )q' Rq 16 N H S (CH2 )k Rz R N H N N O O A O H N O N де R16 є Н або С 1-С6-алкілом; J є одинарним 3-10-членним насиченим або частково насиченим алкіленовим ланцюгом; Rz є H; Rq є H; q' дорівнює 0 і k дорівнює 1; А позначає C(=O)OR 1 або C(=O)NHSO2R2, де R1 є гідрогеном або С1-С6-алкілом; R2 є необов'язково заміщеним С 1-С6-алкілом або С0-С3-алкілкарбоциклілом; W є -О-; R8 є гр упою, вибраною з R N R 9b та Даний винахід стосується нових інгібіторів NS3 серинової протеази флавівірусу HCV та способів їхнього застосування в лікуванні або профілактиці HCV. NS3 серинова протеаза HCV є багато функціональним білком, що містить домен серинової протеази та домен гелікази PHK. Кофактор протеази NS4A, який є відносно невеликим білком, безумовно потрібний для поліпшення активності серинової протеази. NS3 серинова протеаза відіграє істотну роль у життєвому циклі вірусу. З результатів досліджень місця зв'язування субстрату, показаних рентгеноструктурним аналізом, видно, що міс S O O 62. Сполука за п. 1 формули: . HN N O S N O O H N N O 10 a H N O , VIhf J O O O N S O . 63. Фармацевтична композиція, що містить сполуку за будь-яким з пп. 1-62 і фармацевтично прийнятний носій. 64. Фармацевтична композиція за п. 63, яка також містить додатковий HCV антивірусний агент, вибраний з інгібіторів полімерази аналога нуклеозиду, інгібіторів протеази, рибавірину та інтерферону. це зв'язування NS3 протеази вкрай обмежене і незахищене від розчинника, що робить створення інгібітора маленької молекули складною проблемою. Вважається, що два інгібітори протеази HCV проходять стадію клінічних випробувань, а саме, BILN-2061 від Boehringer lngelheim, описаний у [WO 0059929], і VX-950 від Vertex, описаний у [WO 0387092]. Множину подібних пептидоміметичних інгібіторів протеази HCV також описано в академічній і патентній літературі. Спільним для більшості таких пептидоміметиків відомих рівнів техніки є присутність похідного L-проліну в положенні Р2 11 84189 інгібітора та взаємодія із S2 субсайтом ферменту протеази HCV. В BILN-2061 L-пролін заміщений у положенні 4 хіноліновим ефіром, a VX-950 містить карбоциклічне кільце, сконденсоване з кільцем Lпроліну. Більшість пептидоміметиків крім того містять додатковий пептид похідного L-амінокислоти, зв'язаний у положенні Р3, а також більшість запропонованих інгібіторів також включають додаткові похідні L-амінокислоти в положеннях Р4, Р5 і Р6. Стало очевидним, що тривале введення BILN2061 або VX-950 викликає появу мутантів HCV, стійких до відповідних лікарських засобів, так званих мутантів, «що уникають лікарський засіб». Такі мутанти, «що уникають лікарський засіб», мають характерні мутації в геномі протеази ВІЛ, особливо, D168V, D168Y та/або A165S. Таким чином, гадають, що принципи лікування HCV мають подібність із лікуванням ВІЛ, при якому легко виникають мутації, « що уникають лікарський засіб». Отже, існує необхідність у додаткових лікарських, засобах з іншою схемою стійкості, які дозволять забезпечувати лікування пацієнтам з відсутністю ефекту, і цілком імовірно, що в майбутньому сумісна терапія із застосуванням множини лікарських засобів стане нормою, навіть для лікування першої лінії. Досвід, отриманий для лікарських засобів проти ВІЛ, зокрема, для інгібіторів протеази ВІЛ, акцентує увагу на тому, що режими субоптимальної фармакокінетики та комплексного дозування швидко приводять до небажаної несприйнятливості до ліків. Це, у свою чергу, означає, що нижня добова концентрація (мінімальна концентрація в плазмі) для відповідних лікарських засобів, що вводяться по схемі лікування ВІЛ, часто падає нижче порога IC90 або ED90 для великих періодів часу протягом доби. Вважається, що нижній добовий рівень, який дорівнює, принаймні, ІС50 і, більш реально, ІС90 або ED90, є істотним для уповільнення розвитку мутантів, « що уникають лікарський засіб», і досягнення необхідної фармакокінетики та метаболізму лікарського засобу, і такий нижній рівень дозволяє поставити чітку задачу при створенні лікарських засобів. Сильна пептидоміметична природа інгібіторів протеази ВІЛ відомого рівня техніки з множиною пептидних зв'язків у вихідних конфігураціях створює фармакокінетичні перешкоди для ефективних режимів дозування. Відповідно до першого аспекту даного винаходу, представлені сполуки формули Vl: де А позначає C(=O)OR1, C(=O)NHSO2R2 , 3 4 4' C(=O)NHR або CR R , де: R1 є гідрогеном, С1-С6-алкілом, С0-С3алкілкарбоциклілом, С0-С3-алкілгетероциклілом; 12 R2 є С1-С6-алкілом, С0-С3-алкілкарбоциклілом, С0-С3-алкілгетероциклілом; R3 є С1-С6-алкілом, С0-С3-алкілкарбоциклілом, С0-С3-алкілгетероциклілом, -ОС1-С6-алкілом, -ОС0С3-алкілкарбоциклілом, -ОС0-С3алкілгетероциклілом; R4 є галогеном, аміно або OH; або R4 і R4 позначають =0; R4 є С1-С6-алкілом, С0-С3-алкілкарбоциклілом, С0-С3-алкілгетероциклілом; де R2, R3 і R4 кожний необов'язково заміщений 13 замісниками, незалежно вибраними з групи, що включає галоген, оксо, нітрил, азидо, нітро, С1-С6алкілС 0-С3-алкілкарбоцикліл, С0-С3алкілгетероцикліл, NH2C(=O)-, Y-NRaRb, Y-O-Rb, Y-C(=O)Rb, Y-C(=O)NRaRb, Y-NRa(=O)Rb, YNHSOpRb, Y-S(=O)pRb, Y-S(=O)pNRaRb, YC(=O)ORb і Y-NRa(=O)ORb; Y незалежно позначає зв'язок або С 1-С3алкілен, Ra незалежно є H або С 1-С3-алкілом; Rb незалежно є H, С1-С6-алкілом, С0-С3алкілкарбоциклілом або C0-C3алкілгетероциклілом; р незалежно дорівнює 1 або 2; M є CR7R7' або NRu; Ru є H або С 1-С3-алкілом; R7 є С1-С6-алкілом, С0-С3-алкіл-С 3-С7циклоалкілом або С 2-С6-алкенілом, кожний з яких необов'язково заміщений 1-3 атомами галогену або аміно, -SH або С0-С3-алілциклоалкільною групою, або R7 позначає J; R7' позначає H, або, узятий разом з R7, утворює С3-С6-циклоалкілильне кільце, необов'язково заміщене R7'a, де. R7'a є C1-С6-алкілом, С3-С5циклоалкілом, С2-С6алкенілом, кожний з яких може бути необов'язково заміщений галогеном; або R7'a позначає J, q' дорівнює O або 1 і k дорівнює від 0 до 3; Rz є H , або разом з позначеними зірочками атомами карбону утворює олефіновий зв'язок; Rq є H або С 1-С6-алкілом, W є -CH2-, -O-, -OС(=O) H-H-, -OС(=O)-, -S-, NH-, -NRa-, -NHSO2-, -NHC(=O)NH- або -NHC(=O)-, -NHC(=S)NH- або зв'язком; R8 є системою кілець, що включає 1 або 2 насичених, частково насичених або ненасичених кільця, кожне з яких містить 4-7 атомів у кільці, і кожне з яких містить від 0 до 4 гетероатомів, вибраних з S, O і N, де система кілець необов'язково відокремлена від W С1-C3-алкільною групою; або R8 є С1-С6-алкілом; кожна з R8 груп може бути необов'язково моно-, ди- або тризаміиценою R9, де R9 незалежно вибирають з групи, що включає галоген, оксо, нітрил, азидо, нітро, С1-С6-алкіл, С0С3-алкілкарбоцикліл, С0-С3-алкілгетероцикліл, NH2CO-, Y-NRaRb, Y-O-Rb, Y-C(=O)Rb, YC(=O)NRaRb, Y-NRa(=O)Rb, Y-NHSOpRb, YS(=O)pRb, Y-S(=O)pNRaRb, Y-C(=O)ORb і YNRa(=O)ORb; де зазначена карбоциклільна або гетероциклільна група необов'язково заміщена R10; де R10 є С1-С6-алкілом, С3-С7-циклоалкілом, С1С6-алкокси, аміно, сульфонілом, (С1-С3 13 84189 алкіл)сульфонілом, NO2, OH, SH, галогеном, галоалкілом, карбоксилом, амідо, Rx є H або С 1-С5-алкілом; або Rx позначає J; T є -CHR11- або -NRd, де Rd є H, С 1-С3алкілом; або Rd позначає J; R11 є H, С1-С6-алкілом, С0-С3алкілкарбоциклілом, C0-C3-алкілгетероциклілом, кожний з яких може бути заміщений галогеном, оксо, нітрилом, азидо, нітро, С1-С6-алкілом, С0-С3алкілкарбоциклілом, С0-С3-алкілгетероциклілом, NH2CO-, Y-NRaRb, Y-O-Rb, Y-C(=O)Rb, YC(=O)NRaRb, Y-NRa(=O)Rb, Y-S(=O)pRb, YS(=O)pNRaRb, Y-C(=O)ORb і Y-NRa(=O)ORb; або R11 позначає J; J, якщо присутній, є одиночним 3-10-членним насиченим або частково ненасиченим алкіленовим ланцюгом, що йде від R7/R7' циклоалкілу, або від атома карбону, сусіднього з R7, приєднаним до одного з Rd, Rj, Rx, Ry або R 11, з утворенням макроциклу, де ланцюг необов'язково переривається одним-трьома гетероатомами, незалежно вибраними з -O-, -S- або -NR12-, і де від O до 3 атомів карбону в ланцюзі необов'язково заміщені R14; де R12 є H, С1-С6-алкілом, С3-С6-циклоалкілом або C(=O)R13; R13 є С1-С6-алкілом, С0-С3-алкілкарбоциклілом, С0-С3-алкілгетероциклілом; R14 незалежно вибирають з групи, що включає H, С1-С6-алкіл, С1-С6-галоалкіл, С1-С6-алкокси, гідрокси, галоген, аміно, оксо, тіо та С1-С6-тіоалкіл, m дорівнює O або 1; n дорівнює O або 1; U позначає =O або відсутній; R15 є Н, С1-С6-алкілом, С0-С3алкілкарбоциклілом, C0-C3-алкілгетероциклілом, кожний з яких може бути заміщений галогеном, оксо, нітрилом, азидо, нітро, С1-С6-алкілом, С0-С3алкілкарбоциклілом, С0-С3-алкілгетероциклілом, NH2CO-, Y-NRaRb, Y-O-Rb, Y-C(O)Rb, YC(=O)NRaRb, Y-NRa(=O)Rb, Y-S(=O)pRb, YS(=O)pNRaRb, Y-C(O)ORb і Y-NRa(=O)ORb; G є -O-, -NRy-, -NRjNRj-; Ry є Н, С1-С3-алкілом; або Ry позначає J; один з Rj позначає H, і інший Rj позначає H або J; R16 позначає H; або R16 є С 1-С6-алкілом, С0-С3алкілкарбоциклілом, C0-C3-алкіпгетероциклілом, кожний з яких може бути заміщений галогеном, оксо, нітрилом, азидо, нітро, С1-С6-алкілом, С0-С3алкілкарбоциклілом, C0-C3-алкілгетероциклілом, NH2CO-, Y-NRaRb, Y-O-Rb, Y-C(=O)Rb, YC(O)NRaRb, Y-NRaC(O)Rb, Y-NHSOpRb, YS(O)pRb, Y-S(O) pNRaRb, Y-C(O)ORb і YNRaC(O)ORb; або їхні фармацевтично прийнятні солі або проліки. Не бажаючи бути обмеженими теорією, або визначати гадані способи зв'язування для певних змінних, понятійні концепції Р1, Р2, Р3 і Р4 в даному описі представлені тільки для зручності і мають, в основному, їхні звичайні значення, вказані в Schechter & Berger, (1976) Biochem. Biophys. Res. Comm., 27, 157-162, і позначають ті фрагменти інгібітора, які приблизно заповнюють S1, S2, S3 і S4 субсайти ферменту, відповідно, де S1 є сусіднім до місця розщеплення, і S4 віддалений від 14 місця розщеплення. Незалежно від способу зв'язування, компоненти, визначені у формулі Vl і т.д., входять до обсягу даного винаходу. Наприклад, очікується, що кеп-група R16-G може взаємодіяти з S3 і S4 субсайтами, особливо коли m та/або n дорівнює O. Різні варіанти втілення даного винаходу можуть бути теоретично представлені як R16-G-P4P3-P2-P1, де Р3 та/або Р4 можуть бути відсутніми. Р1, Р3 і Р4 кожний є функціональним блоком, що складається з похідного природної або неприродної амінокислоти, Р2 є карбоциклічним залишком і R16-G є кеп-групою. Функціональні блоки звичайно зв'язані між собою амідними зв'язками, які рєвзрсовані відносно один одного з кожного боку від функціонального блоку Р2 у сполуках відповідно до даного винаходу. Інші аспекти даного винаходу включають фармацевтичні композиції, що містять сполуку відповідно до даного винаходу, таку як визначено вище, і фармацевтично прийнятний носій або розріджувач. Сполуки та композиції відповідно до даного винаходу застосовуються в способах медичного лікування або профілактики ВІЛ інфекцій у людини. Отже, інший аспект винаходу включає застосування сполуки, такої як визначено вище, у терапії, наприклад, у виробництві лікарського засобу для профілактики або лікування флавівірусних інфекцій у людини або тварин. Приклади флавівірусів включають вірус бичачой вірусної діареї (BVDV), тропічну лихоманку і, особливо, ВІЛ. У сполуках відповідно до даного винаходу амідний зв'язок, що з'єднує Р2 і Р3 разом, є реверсованим по відношенню до амідного зв'язку, що з'єднує Р1 і Р2, тобто, похідні амінокислот Р1 і Р3 з обох боків структури Р2, обидва приєднані через функціональні аміногрупи до кислотних груп з кожного боку структури Р2. Це означає, що бічні ланцюги Р3 і Р4 (включаючи кеп-групу R16 в тому ступені, в якому вона взаємодіє з S3 або S4) спрямовані в протилежному напрямку в порівнянні із природним пептидним субстратом. Іншим наслідком реверсованих амінокислот Р3 і Р4 є те, що бічні ланцюги цих амінокислот зсунуті на один атом назовні порівняно із природним пептидним субстратом. Зміна напрямку бічних ланцюгів Р3 і Р4 у такий спосіб, як можна очікувати, сприяє штучним D стереохіміям для груп, що заповнюють ніші (наприклад, бічних ланцюгів), Р3 та/або Р4 та/або R16. Дійсно, такі сполуки звичайно є високоактивними та входять до обсягу даного винаходу. Однак несподівано було виявлено, що навіть сполуки відповідно до даного винаходу, які мають бічні Lамінокислотні ланцюги в Р3 та/або Р4, демонструють гарну активність, незважаючи на те, що відповідні структурні фрагменти мають наближатися до ніші S3 або S4 під іншими кутами, ніж природний пептидний субстрат Отже, L-стереохімія R11 та/або R15 та/або відповідна конфігурація R16, що імітує L-стереохімію, є кращим аспектом даного винаходу. Різні кути наближення до S3 та/або S4 ніш також відіграють роль у здатності сполук відповідно 15 84189 до даного винаходу уникати механізмів виникнення резистентності, що спостерігаються для інгібіторів протеази ВІЛ відомого рівня техніки, які всі дотепер мали звичайний пептидний скелет із залишків природних або неприродних L-амінокислот. Як і зворотна транскриптаза ВІЛ, що, як відомо, швидко створює мутанти, « що уникають лікарський засіб», при селективному застосуваннні антивірусної терапії, NS5A РНК-залежна PHK полимераза ВІЛ має дуже слабку підтверджену здатність до зчитування. Це, у свою чергу, означає, що полимераза ВІЛ у значній мірі схильна до помилок і схоже, що характерні моделі резистентності виникають, коли противірусні засоби для ВІЛ вводять протягом тривалих періодів. Навіть перед початком очевидно, що BILN 2061 із практично повністю пептидним скелетом (хоча й макроциклізованим) та інгібітор NS3 протеази VX-950 від Verte x з лінійним пептидним скелетом у Р3 і Р4 спричинюють швидке утворення характерних стійких мутацій в положеннях 155, 156 або 168 NS3 протеази [Lin et al., J. Biol. Chem., 2004, 279(17): 17808-17]. Краща група сполук відповідно до даного винаходу включає ті, у яких Р1 є похідним гідразину, де M позначає NRu, де Ru звичайно є H або С1-С3алкілом. Сполуки, у яких M позначає CR7R7, є іншим кращим аспектом даного винаходу. Кращі варіанти, у яких M позначає CR7R7 у формулі Vl, включають формулу VIA нижче: Кращі значення для q' і k у формулі Vl включають 1:1, 1:2, 1:3, 2:2, 2:3, ще краще, 0:2 і 0:0; найкраще, 01, причому кращі сполуки включають одну з таких часткових стр уктур: особливо, де Rz позначає H або Rq є H або метилом. Сполуки відповідно до даного винаходу можуть містити обидві Р3 та Р4 функціональні групи, тобто, m та n обидва дорівнюють 1. Кращі варіанти формули Vl, що включає обидві Р3 і Р4 функціональні групи, включають формули Vlda-Vldb нижче: 16 Альтернативні варіанти включають структури, що відповідають формулам Vlda і Vldb, де M позначає NRu. Альтернативні конфігурації сполук відповідно до даного винаходу включають Р3, але не включають Р4 функціональну групу, тобто, m дорівнює 1 і n дорівнює 0. Кращі варіанти формули Vl , що містять Р3, але не містять Р4 функціональну гр упу, включають формули Vlea-Vleb нижче: Альтернативні варіанти включають структури, що відповідають формулам Vlea і Vleb, де M позначає NRu. Інші альтернативні конфігурації сполук відповідно до даного винаходу включають ті, у яких m та n дорівнюють нулю і, таким чином, групи R16-G примикають до Р2, але, як відзначено вище, кепгрупа R16-G може краще взаємодіяти з S3 та/або S4. Кращі варіанти формули Vl, у яких m і n дорівнюють нулю, включають формулу Vlfa нижче: Альтернативні варіанти включають структури, що відповідають формулі Vlfa, де M позначає NRu. Сполуки відповідно до даного винаходу можуть включати лінійні молекули, як показано вище. Альтернативно, у варіантах, де R7 і R7 разом утворюють спіро-циклоалкільну групу, таку як спіроциклопропіл, сполуки відповідно до даного винаходу можуть мати вигляд макроциклів, у яких сполучна група J розташована між одним з Rj, Rx, Ry, Rd або R11 формули Vl. Альтернативно, макроцикл J може йти від атома карбону, сусіднього з R7, до одного з Rj, Rx, Ry, Rd або Ru 17 Кращі варіанти макроциклічних стр уктур формули Vl, у яких m дорівнює 0 і n дорівнює 1, включають формули Vlga - Vlgc нижче. Відповідні структури, у яких J зв'язана з атомом карбону, сусіднім з R7, також є кращими. Кращі варіанти макроциклічних стр уктур формули Vl, що включають обидві Р3 і Р4 функціональні групи, тобто, в яких обидва m і n дорівнюють 1, включають формули Vlha-Vlhc нижче: 84189 18 Відповідні структури, у яких J зв'язана з атомом карбону, сусіднім до R7, також є кращими. Кращі варіанти макроцикл ічних стр уктур формули Vl, де обидві функціональні групи Р3 і Р4 відсутні, тобто, обидва m і n дорівнюють 0, включають формули Vlne-Vlhf нижче: Відповідні структури, у яких J зв'язана з атомом карбону, сусіднім з R7, також є кращими. Загалом, у необов'язкових макроциклічних структурах, таких як показані вище, сполучна гр упа J містить від 3 до 10 атомів у ланцюзі, краще, від 4 до 7 атомів у ланцюзі, ще краще, від 5 до 6 атомів у ланцюзі, і є насиченим або частково ненасиченим алкіленовим ланцюгом, де алкіленовий ланцюг включає від 1 до 3 ненасичених зв'язків між сусідніми атомами карбону, звичайно, одну ненасиченість. Довжина ланцюга, звичайно, залежить від того, чи йде J від Rd, Rj, Rx, Ry, R11 або атома карбону, сусіднього з R7. Придатні ланцюги детально описані у [WO 00/59929]. Звичайно, J доводять до потрібного розміру таким чином, щоб забезпечити макроцикл із 13-16 атомами в кільці (включаючи атоми в Р1, Р2 і, якщо присутня, Р3 групах, що належать до кільця). Краще, J доводять до потрібного розміру таким чином, щоб одержати макроцикл із 14-15 атомами в кільці. Краще, J містить один або два гетероатоми, вибраних з: O, S, NH, NС1-С6-алкілу або МС(=О)С1-С6-алкілу. Ще краще, ланцюг J необов'язково містить один гетероатом, вибраний з: NH або N-С(=О)С1-С6-алкілу, найкраще, N(Ac). Найкраще, ланцюг, що містить атом нітрогену, є насиченим. В альтернативному варіанті J містить один гетероатом, вибраний з O або S. Ланцюг може бути заміщений R14, таким як H або метил. Звичайно, сполучна структура J є насиченою. Альтернативно, J містить від 1 до 3, краще, один подвійний зв'язок, звичайно, розташований через один атом карбону від циклоалкільної функціональної групи R7, якщо вона присутня. Подвійний зв'язок може бути цис або транс. Характерні приклади J включають пентилен, гексилен, гептилен, кожний з яких заміщений С1С6-алкілом, С1-С6-галоалкілом, С1-С6-алкокси, гідроксилом, галогеном, аміно, оксо, тіо або С 1-С6тіоалкілом; пентен-3-іл, гексен-4-іл, гептен-5-іл, де 3, 4 або 5 стосуються подвійного зв'язку між атомами карбону 3 та 4, 4 та 5 і т.д. Кращі R7 і R7 групи включають ті, у яких R7 позначає H і R7 є н-етилом, н-пропілом, циклопропілом, циклопропілметилом, циклобутилом, циклобутилметилом, 2,2-дифторетилом або меркаптометилом. Кращі варіанти включають ті, у яких R7 є н-пропілом або 2,2-дифторетилом. Альтернативні кращі конфігурації для R7 і R7 включають ті, у яких R7 позначає H і R7 є С3 19 84189 С7циклоалкілом або С 1-С3-алкіл-С3-С7циклоалкілом. Інші кращі конфігурації для R7 і R7 включають ті, у яких R7 позначає H і R7 позначає J. Альтернативно, R7 і R7 разом утворюють спіро-циклоалкільну функціональну групу, таку як спіро-циклобутильне кільце, і ще краще, спіроциклопропільне кільце. «Спіро» у цьому контексті означає, що циклоалкільне кільце ділить один атом карбону з пептидним основним ланцюгом сполуки Кільце заміщене або не заміщене. Кращі замісники включають моно- або дизаміщення R7a, де R7a є С1-С6-алкілом, С3-С5-циклоалкілом або С 2С6-алкенілом, кожний з яких необов'язково заміщений галогеном. Альтернативно, замісником може бути сполучна група J, описана вище. Кращі стереохімії для спіро-циклопропільного кільця визначені нижче. Особливо кращі замісники включають R7a, такий як етил, вініл, циклопропіл (тобто спіроциклопропільний замісник до «спіро» циклоалкільного кільця R7/R7), 1- або 2-брометил, 1- або 2фторетил, 2-бромвініл або 2-фторетил. В одному з варіантів даного винаходу А позначає -CR4R4, як детально показано в [РСТ/ЕРО3/10595], вміст якого включено сюди як посилання. Кращі R4 групи включають С1-С6-алкіл, такий як метил, етил, пропіл, етеніл і -CHCHCH3. Альтернативні кращі R4 групи включають арил або гетероарил, такий як необов'язково заміщений феніл, піридил, тіазоліл або бензімідазоліл, або С1-C3алкіларил або С 1-С3-алкілгетероарил, де алкільна група є метилом, етилом, пропілом, етенілом і CHCHCH3. Кращі арильні групи включають необов'язково заміщений феніл, бензотіазол і бензімідазол. Кращі R4 групи включають -NH2, фтор або хлор. Альтернативні кращі R4 групи включають OH і, особливо, =O. Альтернативним варіантом для А є C(=O)NHR3, де R3 є необов'язково заміщеним С 0С3-алкіларилом, С0-С3-алкілгетероарилом, -ОС0С3-алкіларилом, -ОС0-С3-алкілгетероарилом. Придатні замісники вказані в розділі визначень нижче. Альтернативною кращою конфігурацією для А є C(=O)OR1, особливо, де R1 є С1-С6-алкілом, таким як метил, етил або трет-бутил, найкраще, гідрогеном Особливо кращою конфігурацією для А є C(=O)NHSO2R2, особливо, де R2 є необов'язково заміщеним С1-С6-алкілом, краще, метилом, або необов'язково заміщеним С 3-С7-циклоалкілом, краще, циклопропілом, або необов'язково заміщеним С0-С6-алкіларилом, краще, необов'язково заміщеним фенілом. Придатні замісники вказані в розділі визначень нижче. Замісник -W-R8 у циклічній групі Р2 може бути будь-яким з пролінових замісників, детально описаних в [WO 00/59929, WO 00/09543, WO 00/09558, WO 99/07734, WO 99/07733, WO 02/60926, WO 03/35060, WO 03/53349, WO 03/064416, WO 03/66103, WO 03/064455, WO 03/064456, WO 03/62265, WO 03/062228, WO 03/87092, WO 03/99274, WO 03/99316, WO 03/99274, WO 20 04/03670, WO 04/032827, WO 04/037855, WO 04/43339, WO 04/92161, WO 04/72243, WO 04/93798, WO 04/93915, WO 04/94452, WO 04/101505, WO 04/101602, WO 04/103996, WO 04113365] і подібних. Кращі функціональні групи W включають такі значення W, як -OC(=O)NH-, -ОС(=О)-, -NH-, NR8' , NHS(O)2- або -NHC(=O)-, особливо, -OC(=O)NHабо -NH-. Кращі R8 групи для таких W функціональних груп включають необов'язково заміщений С0-С3-алкілкарбоцикліл або С 0-С3алкілгетероцикліл, включаючи ті, що описані в WO 0009543, WO 0009558 і WO 00/174768. Наприклад, складнефірні замісники -W-R8 у циклічній Р2 групі включають ті, що описані в [WO 01/74768], такі як С1-С6-алканоїлокси, С0-С3-алкілароїлокси, особливо (необов'язково заміщений) бензоїлокси, або С0С3-алкілгетероциклоїлокси, особливо В цій публікації також описані альтернативні групи -W-R8 , наприклад, C1-C6-алкіл, такий як етил, ізопропіл, С0-С3-алкілкарбоцикліл, такий як циклогексил, 2,2-дифторетил, -C(=O)NRc, де Rc є С1-С6алкілом, С0-С3-алкілциклопропілом, C0-C3алкілиларилом або С0-С3-алкілгетероциклілом. Кращі функціональні групи W включають -S- і особливо -О-. Кращі значення для R8 у таких варіантах включають С 0-С3-алкіларил або С 0-С3алкілгетероарил, кожний з яких є необов'язково MOHO-, ди- або тризаміщеним R9, де: R9 є С1-С6-алкілом, С1-С6-алкокси, NO2, OH, галогеном, трифторметилом, аміно або амідо (такими як аміно або амідо, необов'язково моно- або дизаміщені С1-С6-алкілом), С0-С3-алкіларилом, С0С3-алкілгетероарилом, карбоксилом, арилом або гетероарилом, необов'язково заміщеними R10; де R10 є С1-С6-алкілом, С3-С7-циклоалкілом, С1С6-алкокси, аміно (таким як аміно, моно- або дизаміщеним С1-С6-алкілом), амідо (таким як С1-С3алкіламід), сульфоніл-С 1-С3-алкілом, NO2, OH, галогеном,трифторметилом, карбоксилом або гетероарилом. Звичайно С0-С3-алкільний компонент R8, такий як С0-С3-алкіларил або C0-C3-алкілгетероарил, є метилом і, краще, відсутній, тобто, C0. Арильний або гетероарильний компонент детально описаний у розділі визначень нижче. Кращі R9 включають С 1-С6-алкіл, С1-С6алкокси, аміно (такий як дi-(C1-C3-алюл)аміно), амід (такий як -NНС(О)С1-С6-алкіл або С(=О)NНСгС3-алкіл), арил або гетероарил, де арильна або гетероарильна група необов'язково заміщена R10; де R10 є С1-С6-алкілом, С3-С7-циклоалкілом, С1С6-алкокси, аміно (таким як моно- або ді-C1-C3алкіламіно), амідо (таким як -NНС(О)C1-C3-алкіл або С(=О)NНС1-С6-алкіл), галогеном, трифторметилом або гетероарилом. Кращі R10 включають С 1-С6-алкіл, С1-С6алкокси, аміно, амідо (такий як -NНС(О)С1-С6-алкіл або С(=О)NНС1-С6-алкіл), галоген або гетероарил. 21 84189 Особливо кращі R10 включають метил, етил, ізопропіл, трет-бутил, метокси, хлор, аміно, амідо (такий як -NНС(O)C1-C3-алкіл або С(=О)NНС1-С6алкіл) або C1-C3-алкілтіазол. Кращі варіанти R8 включають 1-нафтилметил, 2-нафтилметил, бензил, 1-нафтил, 2-нафтил або хінолініл, кожний з яких є незаміщеним або моночи дизаміщеним R9, таким як визначений вище, зокрема, 1-нафтилметил або хінолініл, незаміщений або моно- або дизаміщений R9, таким як визначений вище. Кращим R8 є: де R9a є С1-С6-алкілом; С1-С6-алкокси; тю-C1C3-алкілом; аміно, необов'язково заміщеним С 1-С6алкілом; С0-С3-алкіларилом; або С0-С3алкілгетероарилом, C0-C3-алкілгетероциклілом, де зазначені арил, гетероарил або гетероцикліл необов'язково заміщені R10, де R10 є С1-С6-алкілом, С3-С7-циклоалкілом, С1-С6-алкокси, аміно, амідо, гетероарилом або гетероциклілом; і R9b є С1-С6-алкілом, С1-С6-алкокси, аміно, амідо, NO2, OH, галогеном, трифторметилом, карбоксилом. Кращі R9a включають арил або гетероарил, всі необов'язково заміщені R10, таким як визначений вище, особливо, якщо R9a вибирають з групи, що включає: де R10 є H, С1-С6-алкілом або С 0-С3-алкіл-С 3С6-циклоалкілом, аміно (таким як аміно, моно- або дизаміщений С1-С6-алкілом), амідо (таким як NНС(О)С1-С6-алкіл або С(=О)NНС1-С6-алкіл), гетероарилом або гетероциклілом. R9a краще, є фенілом, у такий спосіб R8 є: де R10a є С 1-С6-алкілом; С1-С6-алкокси; або галогеном; і R9b є С1-С6-алкілом, С1-С6-алкокси, аміно (таким як C1-C3-алкіламіно), амідо (таким як NНС(О)С1-С6-алкіл або С(=О)NНC1-C3-алкіл), NO2, OH, галогеном, трифторметилом або карбоксилом. Альтернативним кращим R8 є: де R10A є H, С1-С6-алкілом або С 1-С3-алкіл-С 3С6-циклоалкілом, аміно (таким як аміно, моно- або дизаміщений С1-С6-алкілом), амідо (таким як NHC(O)С1-С6-алкіл або С(=О)NНC1-C3-алкіл або С(=О)М(C1-C3-алкіл)2), ге тероарилом або гетероциклілом; і R9b є С1-С6-алкілом, С1-С6-алкокси, аміно, необов'язково моно-або дизаміщеним С 1-С6 22 алкілом, амідо (таким як -NНС(О)С1-С6-алкіл або С(=О)NНC1-C3-алкіл або С(=O)N(C1-C3-алкіл)2), NO2, OH, галогеном, трифторметилом або карбоксилом. В описаних у попередньому абзаці варіантах R9b, краще, є С1-С6-алкокси, краще, метокси. Іншою R8 гр упою є, наприклад, група, у якій W є простим ефіром формули де W позначає N або CH, r дорівнює 0 або 1, Ra' є H, С1-С6-алкілом, C0-C3-алкілциклоалкілом, С1-С6-алкілокси, гідрокси або аміном, і Rb' є H, галогеном, С1-С6-алкілом, C0-C3алкілциклоалкілом, С1-С6-алкілокси, С1-С6тіоалкілом, циклоалкіл-C0-C3-алкілокси, C1-C3алкілокси-C1-C3-алкілом, C0-C3-алкіларилом або C0-C3-алкілгетероциклілом. Особливо кращим замісником простого ефіру є 7-метокси-2фенілхінолін-4-ілокси. Якщо W є зв'язком, то R8, краще, є заміщеною або незаміщеною кільцевою гетероциклічною системою, описаною в [WO 2004/072243 або WO 2004/113665]. Характерні приклади R8, якщо W є зв'язком, включають наступні ароматичні сполуки, які необов'язково можуть бути заміщеними: 1Н-пірол, 1Н-імідазол, 1Н-піразол, фуран, тіофен, оксазол, тіазол, ізоксазол, ізотіазол, піридин, піндазин, піримідин, піразин, фталазин, хіноксалін, хіназолін, хінолін, цинолін, 1Н-піроло[2,3-b]піридин, 1Н-індол, 1Н-бензоімідазол, 1Н-індазол, 7Н-пурин, бензотіазол, бензоксазол, 1Н-імідазо[4,5-с]піридин, 1Німідазо[4,5-b]піридин, 1,3-дигідробензомідазол-2он, 1,3-дигідробензомідазол-2-тіон, 2,3-дигідро-1Ніндол, 1,3-лигідроіндол-2-он, 1,3-дигідроіндол-2-он, 1Н-індол-2,3-діон, 1,3-дигідробензоімідазол-2-он, 1Н-піроло[2,3-с]піридин, бензофуран, бензо[b]тіофен, бензо[d]ізоксазол, бензо[d]ізотіазол, 1Н-хінолін-2-он, 1Н-хінолін-4-он, 1Н-хіназолін-4-он, 9Н-карбазол, 1Н-хіназолін-2-он. Додаткові характерні приклади R8, якщо W є зв'язком, включають такі неароматичні сполуки, які можуть бути необов'язково заміщеніими: азиридин, азетидин, піролідин, 4,5-дигідро-1Н-піразол, піразолідин, імідазолідин-2-он, імідазолідин-2-тіон, піролідин-2-он, піролідин-2,5-діон, піперидин-2,6діон, піперидин-2-он, піперазин-2,6-діон, піперазин-2-он, піперазин, морфолін, тіоморфолін-1,1діоксид, піразолідин-3-он, імідазолідин-2,4-діон, піперидин, тетрагідрофуран, тетрагідропіран, [1,4]діоксан, 1,2,3,6-тетрагідропіридин. Кращі значення R8, якщо W є зв'язком, включають тетразол та його похідні. Тетразольна група зв'язана із циклічним каркасом Р2 і необов'язково заміщена як показано нижче: 23 84189 де Q* вибирають з групи, що включає відсутність, -CH2-, -О-, -NH-, -N(R 1*)-, -S-, -S(=O) 2- і (C=O)-; Q* вибирають з групи, що включає: відсутність, -CH2- і -NH; Y* вибирають з групи, що включає H, С1-С6-алкіл, С0-С3-арил, С0-С3-гетероцикліл і R1* вибирають з групи, що включає: H, С1-С6алкіл, карбоцикліл, С0-С3-арил, C0-C3-гетероцикліл. Характерні приклади заміщених тетразолів описані в таблиці 1 [WO 2004/072243] і формулах, представлених нижче там же, або в [WO 2004/113665]. Інші кращі значення R8, якщо W є зв'язком, включають триазол та його похідні. Триазольна група зв'язана із циклічним каркасом Р2 і необов'язково заміщена, як показано нижче: де X* і Y* незалежно вибирають з групи, що включає: H, галоген, С1-С6-алкіл, C0-С3карбоцикліл, -СН2-аміно, -СН2-ариламіно, -СН2диариламіно, -(С=О )-аміно, -(С=О )-ариламіно, = )-діариламіно, О (С C0-C3-арил, C0-C3гетероцикліл, або, альтернативно, X* і Y*, узяті разом з атомами карбону, до яких вони приєднані, утворюють циклічну груп у, вибрану з гр упи, що включає арил і гетероарил. Характерні приклади заміщених тіазолів описані таблиці 2 [WO 2004/072243] і формулах, представлених нижче там же, або в [WO 2004/113665]. Інші кращі значення R8, якщо W є зв'язком, включають піридазинон та його похідні. Піридазинонова група зв'язана із циклічним каркасом Р2 і необов'язково заміщена, як показано нижче: де X*, Y* і Z* незалежно вибирають з групи, що включає: H, N3, галоген, С1-С6-алкіл, карбоцикліл, аміно, C0-C3-арил, -S-aрил, -О-арил, -NH-aрил, діариламіно, дигетероариламіно, C0-C3гетероцикліл, -S-гетероарил, -О-гетероарил, NHгетероарил, або, альтернативно, X і Y чи Y і Z, узяті разом з атомами карбону, до яких вони приєднані, утворюють арильну або гетероарильну циклічну гр упу. Характерні приклади заміщених піридазинонів описані у таблиці 3 [WO 2004/072243] і формулах, представлених нижче там же, або в [WO 2004/113665]. Кращі Р3 групи, тобто, якщо m дорівнює 1, є подібними до природних або штучних амінокислот, особливо, аліфатичних амінокислот, таких як Lваліл, L-лейцил, L-изолейцил або L-т-лейцил. Інші кращі Р3 групи, як показано в [WO 02/01898], включають С 0-С3-алкілциклоалкілаланін, особливо циклогексилаланін, необов'язково заміщений CO2Rg, де Rg є H, С1-С6-алкілом, C0-C3алкіларилом, C0-C3-алкілгетероциклілом, C0-C3алкілциклоалкілом або аміном; або Nацетилпіперидин або тетрагідропіран. Кращі R11 24 групи включають С 1-С6-алкіл, C0-C3алкілкарбоцикліл, наприклад, C0-C3-алкіл-С 3-С7циклоалкілил, C0-C3-алкіларил або С 0-С3алкілгетероарил, кожний з яких необов'язково заміщений гідрокси, галогеном, аміно, С1-С6-алкокси, С1-С6-тіоалкілом, C(=O)OR14, карбоксилом, (С1-С6алкокси)карбонілом, арилом, гетероарилом або гетероциклілом, особливо, якщо замісником є гідрокси або C(=O)OR 14. Особливо кращі R11 включають трет-бутил, ізобутил, циклогексил, фенілетил, 2,2диметилпропіл, циклогексилметил, фенілметил, 2піридилметил, 4-гідроксифенілметил або карбоксилпропіл. Найкращі значення R11 включають трет-бутил, ізобутил або циклогексил. Один з варіантів даного винаходу включає сполуки, у яких Р4 відсутній (тобто, n дорівнює 0), і в яких функціональна група Р3 не містить карбоніл, тобто, U відсутній. Характерні структури мають формулу Ii нижче: де Rx і R y є такими, як визначено вище, краще, H; R11 є С1-С6-алкілом, краще, С3-С5розгалуженим алкілом, таким як бічні ланцюги Lвалілу, L-лейцилу, L-изолейцилу або L-т-лейцилу; або C0-C2-алкіл-С 3-С7циклоалкілом, таким як циклогексил або циклогексилметил; R16a позначає -Rba, -S(=O)pRba, -C(=O)Rba; Rba є С1-С6-алкілом, C0-C3алкілгетероциклілом, C0-C3-алкілкарбоциклілом. Альтернативно, сполуки часткової структури Ii можуть бути макроциклами, утвореними придатним значенням R7 та одним з Rx, Ry або R11. Характерні варіанти Р3 груп, які не містять функціональну карбоксигрупу (тобто, змінна U відсутня), включають формули Vlia - Vlid нижче: де Ar є карбоциклілом або гетероциклілом, особливо, арилом або гетероарилом, кожний з яких необов'язково заміщений R9. Хоча часткові структури формул Vlia-Vlid показані в контексті сполуки, у якій k дорівнює 1 і q' дорівнює 0, має бути зрозуміло, що такі конфігурації формули VIi існуть також для інших значень q' і k. Так само, хоча часткові структури формул Vlic і Vlid показують, що R 11 група відповідає лейцину, має бути зрозуміло, що ці конфігурації застосовуються до 25 84189 інших гр уп R11 , особливо до тих, що є подібними до бічних ланцюгів природних або штучних Lамінокислот, наприклад, трет-бутилаланіну/тлейцину. R15 у сполуках відповідно до даного винаходу, в яких n дорівнює 1, краще, є необов'язково заміщеним C1-С6-алкілом або С0-С3алкілкарбоциклілом, наприклад, С0-С3-алкіл-СзС7-циклоалкілом, кожний з яких може бути необов'язково заміщеним. Кращі Р4 групи звичайно є аналогами природних або штучни х амінокислот, особливо, аліфатичних амінокислот, таких як Lваліл, L-лейцил, L-ізолейцил, L-т-лейцил або Lциклогексилаланін, і, таким чином, кращі R15 групи включають циклогексил, циклогексилметил, третбутил, ізопропіл або ізобутил. Кращі значення G включають -NRy-, особливо, якщо Ry є метилом або, краще, H, або гідразином. Інші кращі значення G включають O, тим самим утворюючи складний ефір з карбонілом Р4 (якщо присутній) або карбонілом Р3 (якщо присутній), або простий ефір у варіантах з відсутньою групою U. Звичайні фармацевтично прийнятні кінцеві групи простих або складних ефірів для R16 включають C1-С6-алкіл (особливо метил або третбутил), С0-С3-алкілгетероцикліл (особливо піридил, бензімідазоліл, піперидил, морфолініл, піперазиніл) або С0-С3-алкілкарбоцикліл (особливо феніл, бензил, інданіл), кожний з яких необов'язково заміщений гідрокси, галогеном, аміно або C 1С6-алкокси. Кращі сполуки відповідно до даного винаходу можуть включати гідразинову функціональну групу, наприклад, якщо T є -NRd- і m дорівнює 1; де n дорівнює нулю або 1. Альтернативно, особливо якщо m дорівнює нулю, G може бути -NRjNRj-, таким як -NHNH-. Сполуки звичайно не містять гідразин в обох G і T. Кращі гідразини у формулі Vl, де m і n дорівнюють нулю, включають сполуки часткових стр уктур Vlja-Vijb нижче: R16 у формулах Vlja і Vljb може бути алкілом (або С1-С3-алкілгетероциклілом або СгСзалкілкарбоциклілом), у якому перший атом карбону алкілу заміщений оксогрупою, утворюючи функціональну кетогрупу, і R16 є залишком алкільної, алкілгетероциклільної або алкілкарбоциклільної групи. Формула Vljb відображає варіант, у якому R16 є метиленовою групою, атом карбону якої заміщений оксо замісником, а також -ORb, де Rb має вказані вище значення, звичайно, є C1-C6-алкілом, таким як трет-бутил, С0-С3-алкілгетероциклілом, таким як піридил, або С0-С3-алкілкарбоциклілом, таким як бензил або феніл, кожний з яких необов'язково заміщений так, як визначено вище. Сполуки часткової структури Vlja і Vljb можуть бути лінійними молекулами, як показано (обидва Rj є H), або, краще, одна із зображених Rj груп може 26 бути макроциклізована через J з відповідною R7 групою. Альтернативні гідразини формули Vl, у яких m дорівнює 1, включають часткові структури Vljc і Vljd нижче: де G, R15, R16, R x, Rd, Rq, Rz і Ru є такими, як визначено для формули Vl вище. Сполуки часткових стр уктур Vljc і VIjd можуть бути лінійними молекулами, як показано (обидва Rx і Rd є H), або, краще, одна із зображених Rx або Rd гр уп може бути макроциклізована через J з відповідною R7 групою. Хоча формули Vlja-Vijd зображені з п'ятичленним карбоциклічним кільцем як Р2 каркасом, має бути зрозуміло, що даний аспект винаходу так само адаптований до інших конфігурацій q' і k. Кращі варіанти формул Vlja-Vijd включають ті, у яких Rq і Rz є H, або ті, у яких Rz є олефіновим зв'язком і Rq є C1-С3-алкілом. Альтернативні гідразиноподібні конфігурації виникають, коли G є аміно, a m і n дорівнюють 0, і R16 є N-зв'язаним ненасиченим гетероциклом, як визначено вище, наприклад, піридилом або піримідилом, або насиченим гетероциклом, як визначено вище, таким як піперазиніл, піперидиніл і, особливо, морфолініл. Приклади таких варіантів включають формули Vljc і Vljd: Сполуки часткових структур Vljc і Vljd можуть бути лінійними молекулами, як показано, або, краще, Rx може бути макроциклізована через J з відповідною R7 групою. Хоча ці часткові структури зображені з п'я тичленним карбоциклічним кільцем як Р2 каркасом, має бути зрозуміло, що такі конфігурації можуть застосовуватися для інших значень q' і k. Так само, такі конфігурації можуть застосовуватися для інших N-зв'язаних гетероциклів так само, як і для R16. Повертаючись до формули Vl загалом, кращі R16 гр упи для сполук відповідно до даного винаходу включають 2-інданол, інданіл, 2-гідрокси-1фенілетил, 2-тіофенметил, циклогексилметил, 2,3метилендіоксибензил, циклогексил, феніл, бензил, 2-піридилметил, циклобутил, ізобутил, н-пропіл, метил або 4-метоксифенілетил. Кращі R16 групи включають 2-інданол, індан, 2гідрокси-1-фенілетил, 2-тюфенметил, 2,3метилендіоксибензил або циклогексилметил. Штучні амінокислоти включають Lамінокислоти, у яких бічний ланцюг не є однією з 20 природних амінокислот. Приклади штучни х амінокислот включають L-бетаметилсульфонілметилаланін, L 27 84189 циклогексилаланін, L-трет-лейцин, L-норлейцин, Lнорвалін, L-орнітин, L-саркозин, L-цитурлін, Lгомофенілаланін, L-гомосерин, L-бeтa-(1нaфтил)aлaнiн, L-бeтa-(2-нaфтил)aлaнiн і т.д. Штучні амінокислоти також включають Dамінокислоти, що відповідають 20 природним амінокислотам, і D-амінокислоти, що мають інші бічні ланцюги, такі, як перелічені вище. «С1-С6-Алкіл» (також позначуваний як С1-С6алк або застосовуваний у назвах сполук, таких як С1-С6-алкілокси і т.д.) в даному описі включає лінійні та розгалужені аліфатичні вуглецеві ланцюги, такі як метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, трет-бутил, пентил, ізопентил, гексил, гептил та будь-які їхні прості ізомери. Алкільна група може мати ненасичений зв'язок. Крім того, будь-який атом C у С1-С6-алкілі може бути необов'язково заміщений одним, двома або, де це дозволяє валентність, трьома галогенами та/або алкіленовий ланцюг може бути перерваний гетероатомом S, O, NH. Якщо гетероатом розташований на кінці ланцюга, тоді він відповідним чином заміщений одним або 2 атомами водню. С1-С4алкіл і С1-С5-алкіл мають відповідні С 1-С6-алкілу значення, при необхідності, скориговані за числом атомів карбону. «С1-С3-Алкіл» у даному описі включає метил, етил, пропіл, ізопропіл, циклопропіл, кожний з яких може бути необов'язково заміщений або перерваний гетероатомом, як описано в попередньому параграфі, або, у випадку C2 або C3, мати ненасичений зв'язок, такий як CH2=CH. «С1-С3-алкілен» у даному описі стосується двовалентної С1-С3-алкілдіїльної групи, включаючи пропілен, етилен і, особливо, метилен. Звичайно більш довгі алкіленові ланцюги для J можуть включати від 1 до 3 ненасиченостей та/або переривань гетероатомами, як визначено вище. «Аміно» включає NH2, NH-С1-С6-алкіл або М(С1-С6-алкіл)2, особливо, варіанти С1-С6-Сзалкілу. «Амідо» включає C(=O)NH2 і алкіламідо, такий як С(=О)NН-С1-С6-алкіл, С(=О)М(С1-С6-алкіл)2, особливо, С(=О)М-С1-С3-алкіл, С(=О)М(С1-С3алкіл)2 або -NH(C=O)C 1-C6-алкіл, наприклад, NHC(=O)CHC(CH3)3, включаючи -NH(C=O)C 1-C3алкіл. «Галоген» уданому описі означає F, Cl, Br, І, особливо хлор і, краще, фтор. «С0-С3-Алкіларил» у даному описі включає арильну груп у, таку як феніл, нафтил або феніл, сконденсований з С3-С7-циклоалкілом, наприклад, інданіл, де арил зв'язаний безпосередньо (тобто, C0) або через проміжну метильну, етильну, пропільну або ізопропільну групи, визначені для С1-С3алкілену вище. Якщо не зазначено інше, арил та/або його сконденсована циклоалкільна група необов'язково заміщені 1-3 замісниками, вибраними з галогену, гідрокси, нітро, ціано, карбокси, С1С6-алкілу, С1-С6-алкокси, С1-С6-алкоксі-С1-С6алкілу, С1-С6-алканоїлу, аміно, азидо, оксо, меркапто, нітро-С0-С3-алкілкарбоциклілу, C0-C3алкілгетероциклілу. «Арил» має відповідні значення, тобто, такі, де зв'язок C0-C3-алкіл відсутній. 28 «С0-С3-Алкіл-С3-С7-циклоалкіл» у даному описі включає С 3-С7-циклоалкільну гр упу, таку як циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил або циклогептил, де циклоалкіл зв'язаний безпосередньо (тобто, C0) або через проміжну метильну, етильну або пропільну групи, визначені для С1-С3алкілену вище. Циклоалкільна група може мати ненасичений зв'язок. Якщо не зазначено інше, циклоалкільна група необов'язково заміщена 1-3 замісниками, вибраними з галогену, гідрокси, нітро, ціано, карбокси, С1-С6-алкілу, С1-С6-алкокси, C1-C6-алкокси-С 1-С6-алкілу, С1-С6-алканоїлу, аміно, азидо, оксо, меркапто, нітро-С0-С3алкілкарбоциклілу, С0-С3-алкілгетероциклілу. «С0-С3-Алкілкарбоцикліл» у даному описі включає С 0-С3-алкіларил і C0-C3-алкіл-С 3-С7циклоалкіл. Якщо не зазначено інше, арильна або циклоалкільна група необов'язково заміщені 1-3 замісниками, вибраними з галогену, гідрокси, нітро, ціано, карбокси, C1-C6-алюлу, C1-C6-алкокси, C1-C6-алкокси-C1-C6-алкілу, C1-C6-алканоїлу, аміно. азидо, оксо, меркапто, нітро, С0-С3алкілкарбоциклілу та/або С 0-С3алкілгетероциклілу. «Карбоцикліл» має відповідне значення, тобто, такі, де зв'язок С 0-С3-алкіл відсутній. «С0-С3-Алкілгетероцикліл» у даному описі включає моноциклічне, насичене або ненасичене кільце, що містить гетероатом, таке як піперидиніл, морфолініл, піперазиніл, піразоліл, імідазоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, тіазиноліл, ізотіазоліл, тіазоліл, оксадіазоліл, 1,2,3-триазоліл, 1,2,4триазоліл, тетразоліл, фураніл, тієніл, піридил, піримідил, піридазиніл, піразоліл або будь-яку із зазначених груп, сконденсовану з фенільним кільцем, таку як хінолініл, бензімідазоліл, бензоксазоліл, бензізоксазоліл, бензотіазоноліл, бензізотіазоноліл, бензотіазоліл, бензоксадіазоліл, бензо1,2,3-триазоліл, бензо-1,2,4-триазоліл, бензотетразоліл, бензофураніл, бензотієніл, бензопіридил, бензопіримідил, бензопіридазиніл, бензопіразоліл і т.д., де кільце зв'язане безпосередньо (тобто, C0) або через проміжну метильну, етильну, пропільну або ізопропільну групи, визначені для С 1-С3алкілену вище. Будь-яке таке ненасичене кільце, що має ароматичний характер, може бути позначене як гетероарил у даному описі. Якщо не зазначено інше, гетерокільце та/або його сконденсована фенільна частина необов'язково заміщені 1-3 замісниками, вибраними з галогену, гідрокси, нітро, ціано, карбокси, С1-С6-алкілу, С1-С6-алкокси, С1-С6-алкокси-С 1-С6-алкілу, С1-С6-алканоїлу, аміно, азидо, оксо, меркапто, нітро, С0-С3алкілкарбоциклілу, Со-Сз-алкілгетероциклілу. «Гетероцикліл» і «гетероарил» мають відповідні значення, тобто, такі, де зв'язок С 0-С3-алкіл відсутній. Звичайно гетероциклільна та карбоциклільна групи в об'ємі представлених вище визначень є моноциклічним кільцем, що має 5 або, особливо, 6 атомів у кільці, або біциклічну кільцеву стр уктур у, що включає 6-членне кільце, сконденсоване з 4-, 5- або 6-членним кільцем. Звичайно такі групи включають С 3-С8циклоалкіл, феніл, бензил, тетрагідронафтил, інденіл, інданіл, гетероцикліл, такий як азепаніл, 29 84189 азоканіл, піролідиніл, піперидиніл, морфолініл, тіоморфолініл, піперазиніл, індолініл, піраніл, тетрагідропіраніл, тетрагідротіопіраніл, тіопіраніл, фураніл, тетрагідрофураніл, тієніл, піроліл, оксазоліл, ізоксазоліл, тіазоліл, імідазоліл, піридиніл, піримідиніл, піразиніл, піридазиніл, тетразоліл, піразоліл, індоліл, бензофураніл, бензотієніл, бензімідазоліл, бензотіазоліл, бензоксазоліл, бензізоксазоліл, хінолініл, тетрагідрохінолініл, ізохінолініл, тетрагідроізохінолініл, хіназолініл, тетрагідрохіназолініл і хіноксалініл, кожний з яких може бути необов'язково заміщений, як визначено вище. Насичена гетероциклічна група включає радикали, такі як піролініл, піролідиніл, піразолініл, піразолідиніл, піперидиніл, морфолініл, тіоморфолініл, піраніл, тіопіраніл, піперазиніл, індолініл, азетидиніл, тетрагідропіраніл, тетрагідротіопіраніл, тетрагідрофураніл, гексагідропіримідиніл, гексагідропіридазиніл, 1,4,5,6-тетрагідропіримідиніламін, дигідрооксазоліл, 1,2-тіазинаніл-1,1-діоксид, 1,2,6тіадіазинаніл-1,1-діоксид, ізотіазолідиніл-1,1діоксид і імідазолідиніл-2,4-діон, а ненасичений гетероцикл включає радикали ароматичного характеру, такі як фураніл, тієніл, піроліл, оксазоліл, тіазоліл, імідазоліл, піразоліл, ізоксазоліл, ізотіазоліл, оксадіазоліл, триазоліл, тетразоліл, тіадіазоліл, піридиніл, піридазиніл, піримідиніл, піразиніл, індолізиніл, індоліл, ізоіндоліл. У кожному випадку гетероцикл може бути сконденсований з фенільним кільцем з одержанням біциклічної кільцевої системи. Синтез Синтез сполук відповідно до даного винаходу може проводитися різними хімічними способами в розчині або у твердій фазі або в їхній комбінації. Спочатку можуть бути одержані у придатний спосіб захищені окремі функціональні блоки. Потім вони можуть бути з'єднані разом, тобто Р2+Р1®Р2-Р1. Альтернативно, попередники функціональних блоків можуть бути з'єднані разом і модифіковані на наступній стадії синтезу послідовності інгібітора. Потім інші функціональні блоки, попередники функціональних блоків або попередньо одержані більші фрагменти бажаної структури можуть бути з'єднані в зростаючий ланцюг, наприклад, R16-G-P3+С(=О)-Р2-Р1®R16-G-P3-C(=O)P2-P1 або R16-G-P4-P3+С(=О)-Р2-Р1®R16-G-Р4РЗ-С(=О)-Р2-Р1. Сполучення двох амінокислот, амінокислоти та пептиду або дво х пептидних фрагментів може проводитися із застосуванням стандартних методик сполучення, таких як метод азиду, метод змішаного ангідриду карбонової-карбоксильної кислоти (ізобутилхлорформіат), метод карбодііміду (дициклогексилкарбодіімід, діізопропілкарбодіімід або розчинний у воді карбодіімід), метод активного складного ефіру (п-нітрофеніловий ефір, складний імідоефір N-оксибурштинової кислоти), К-метод із застосуванням реагенту Вудварда, метод карбонілдіімідазолу, метод фосфорних реагентів або окисно-відновний метод. Деякі з цих методів (особливо метод карбодііміду) можуть бути поліпшені додаванням 1-гідроксибензотриазолу або 4-ДМАП. Ці реакції сполучення можуть проводитися в ефірному розчині (рідка фаза) або твердій фазі. 30 Більш детально, стадії сполучення включають дегідратаційне сполучення вільного карбоксилу одного реагенту з вільною аміногрупою іншого реагенту в присутності з'єднувального агента з одержанням з'єднувального амідного зв'язку. Опис таких з'єднувальних агентів наведений в основних навчальних посібниках з хімії пептидів, наприклад, у посібнику [M. Bodanszky, "Peptide Chemistry", 2nd rev. ed., Springer-Verlag, Berlin, Germany, (1993)], далі позначуваному як Bodanszky, зміст якого включено сюди як посилання. Приклади придатнихз'єднувальних агентів включають N,N'дициклогексилкарбодіімід, 1-гідроксибензотриазол у присутності N,N'-дициклогексилкарбодііміду або N-етил-N'-[(3-диметиламіно)пропіл]карбодііміду. Практичним і корисним з'єднувальним агентом є комерційно доступний гексафторфосфат (бензотриазол-і-ілокси)трис-(диметиламіно)фосфонію сам або в присутності 1-гідроксибензотриазолу чи 4-ДМАП. Іншим практичним і корисним з'єднувальним агентом є комерційно доступний тетрафторборат 2-(1Н-бензотриазол-1-іл)-N,N,N',N'тетраметилуронію. Ще одним практичним і корисним з'єднувальним агентом є комерційно доступний гексафторфосфат 0-(7-азабензотриазол-1-іл)N,N,N',N'-тетраметилуронію. Реакцію сполучення проводять в інертному розчиннику, наприклад, дихлорметані, ацетонітрилі або диметилформаміді. Надлишок третинного аміну, наприклад, діізопропілетиламіну, Nметилморфоліну, N-метилпіролідину або 4-ДМАП, додають для підтримання рН реакційної суміші на рівні близько 8. Температура реакції звичайно становить від 0°С до 50°C, і час реакції звичайно становить від 15 хв. до 24год. Функціональні групи складових амінокислот звичайно повинні бути захи щені під час реакції сполучення для запобігання утворення небажаних зв'язків. Застосовувані захисні групи перелічені в посібнику [Greene, "Protective Groups in Organic Chemistry", John Wiley & Sons, New York (1981)], далі позначуваному як Greene, вміст якого включений сюди як посилання. α-Карбоксильну групу С-кінцевого залишку звичайно захищають як складний ефір, що може бути розщеплений з одержанням карбонової кислоти. Застосовувані захисні групи включають: 1) алкілові складні ефіри, такі як метиловий, триметилсиліловий і трет-бутиловий, 2) аралкілові складні ефіри, такі як бензиловий і заміщений бензиловий, або 3) складні ефіри, які можуть бути розщеплені м'якою основою або м'якими відновними засобами, такі як трихлоретиловий і фенациловий складні ефіри. α-Аміногрупу кожної амінокислоти, що бере участь у сполученні, звичайно захищають. Може застосовуватися будь-яка захисна група, відома в даній області техніки. Приклади таких груп включають: 1) ацильні групи, такі як форміл, трифторацетил, фталіл і п-толуолсульфоніл; 2) ароматичні карбаматні групи, такі як бензилоксикарбоніл (Cbz або Z) і заміщені бензилоксикарбоніли, і 9флуоренілметилоксикарбоніл (Fmoc); 3) аліфатичні карбаматні групи, такі як трет-бутоксикарбоніл (Вос), етокси карбоніл, діізопропілметоксикарбоніл 31 84189 і алілоксикарбоніл; 4) циклічні алкілкарбаматні групи, такі як циклопентилоксикарбоніл і адамантилоксикарбоніл; 5) алкільні групи, такі як трифенілметил і бензил; 6) триалкілсиліл, такий як триметилсиліл; і 7) тіолвмісні групи, такі як фенілтіокарбоніл і дитіасукциноїл. Кращими αамінозахисними групами є Вос або Fmoc. Багато похідних амінокислот, захищені у придатний для пептидного синтезу спосіб, є комерційно доступними. α-Амінозахисну груп у відщеплюють перед наступною стадією сполучення. Якщо застосовується група Вос, кращі методи включають трифтороцтову кислоту, чисту або в дихлорметані, або HCI у діоксані або в етилацетаті. Одержану амонієву сіль потім нейтралізують або до сполучення, або під час його застосуванням основних розчинів, таких як водні буфери або третинні аміни в дихлорметані або ацетонітрилі або диметилформаміді. Якщо застосовується група Fmoc, кращими реагентами є піперидин або заміщений піперидин у диметилформаміді, але може застосовуватися будьякий вторинний амін. Зняття захисної групи проводять при температурі від близько 0°С до кімнатної температури, звичайно, 20-22°С. Будь-яку з природних або штучни х амінокислот, що має функціональні групи в бічних ланцюгах, звичайно захищають під час одержання пептиду за допомогою будь-якої з наведених вище груп. Фа хівцю в даній області техніки зрозуміло, що вибір і застосування відповідних захисних гр уп для таких функціональних груп бічних ланцюгів залежить від амінокислоти та присутності інших захисних гр уп у пептиді. При виборі таких захисних груп бажано, щоб гр упа не видалялася під час зняття захисту та сполучення α-аміногрупи. Наприклад, якщо як α-амінозахисна група застосовується Вос, придатними є такі захисні групи бічних ланцюгів: п-толуолсульфонільні (тозильні) групи можуть застосовуватися для захисту амінобічних ланцюгів амінокислот, таких як Lys і Аrg; ацетамідометильна, бензильна (Bn) або третбутилсульфонільна групи можуть застосовуватися для захисту суль фідвмісних бічних ланцюгів цистеїну; складні ефіри бензилу (Bn) можуть застосовуватися для захисту гідроксивмісних бічних ланцюгів серину, треоніну або гідроксипроліну; і складні ефіри бензилу можуть застосовуватися для захисту карбоксивмісних бічних ланцюгів аспарагінової кислоти або глутамінової кислоти. Якщо для захисту α-аміну вибирають Fmoc, звичайно прийнятні захисні групи на основі третбутилу. Наприклад, Вос може застосовуватися для лізину та аргініну, трет-бутиловий простий ефір для серину, треоніну та гідроксипроліну, і третбутиловий складний ефір для аспарагінової кислоти та глутамінової кислоти. Трифенілметильна (тритильна) група може застосовуватися для захисту сульфідвмісного бічного ланцюга цистеїну. Як тільки послідовність інгібітора завершена, будь-які захисні групи видаляють методами, які визначаються вибором захисних гр уп. Ці методи добре відомі в даній області техніки. 32 Введення замісника Р2 Група R8 може бути з'єднана з каркасом Р2 на будь-якій придатній стадії синтезу сполук відповідно до даного винаходу. Одним з підходів є проведення спочатку сполучення групи R8 з каркасом Р2 з наступним приєднанням інших бажаних функціональних блоків, наприклад, Р1 і, необов'язково, Р3 і Р4. Інший підхід включає сполучення Р1, Р2 і, якщо вони присутні, Р3 і Р4 груп із застосуванням незаміщеного каркаса Р2, і додавання групи R8 після цього. Сполуки, у яких W є O і R8 є алкілом, С0-С3алкілкарбоциклілом, C0-C3-алкілгетероциклілом, можуть бути одержані за методикою, описаної в [E.M.Smith et al. (J. Med. Chem. (1988), 31, 875885)], як зображено на схемі 1, що ілюстр ує методику із застосуванням насиченого каркаса Р2, де q' дорівнює 0 і k дорівнює 1. Обробка сполуки, що містить незаміщений каркас Р2 (1а), яка може бути одержана, як описана нижче, основою, такою як гідрид натрію або третбутоксид калію, у розчиннику, такому як диметилформамід, з наступною взаємодією одержаного алкоксиду з алкілувальним агентом, R8-X, де X є придатною відхідною групою, такою як галогенід, мезилат, трифлат або тозилат, дає бажане заміщене похідне (1b). Альтернативно, якщо X є OH або SH, Р2 замісник може бути введений реакцією Міцунобу взаємодією гідроксигрупи сполуки 1а з бажаним спиртом або тіолом у присутності трифенілфосфіну та активуючого агента, такого як діетилазодикарбоксилат (DEAD), діізопропілазодикарбоксилат (DIAD) або подібні. [Mitsunobu, 1981, Synthesis, January, 128; Rano et al., Tetrahedron Lett., 1995, 36, 22, 3779-3792; Krchnak et al., Tetrahedron Lett., 1995, 36, 5, 6193-6196; Richter et al., Tetrahedron Lett., 1994, 35, 27, 4705-4706]. Спирт (1а) альтернативно може бути оброблений фосгеном з одержанням відповідного хлорформіату, який при взаємодії з аміном R8NH2 у присутності основи, такої як гідрокарбонат натрію або триетиламін, дає карбамати, тобто, W є OC(=O)NH-, у той час як реакція спирту (1а) з ацилювальним агентом R8-CO-X, таким як ангідрид кислоти або галогенангідрид кислоти, наприклад, хлорангідрид кислоти, дає складні ефіри, тобто W є -ОС(=О)-. Різні спирти R 8-ОН і алкілувальні агенти R8-X описані в [WO 00/09543 і WO 00/59929]. Приклад синтезу, у якому R8 є заміщеним похідним хіноліну, показаний на схемі 2. 33 84189 34 Ацилювання за Фріделем-Крафтом у придатний спосіб заміщеного аніліну (2а), який є або комерційно доступним, або описаним у літературі, із застосуванням ацилювального агента, такого як ацетилхлорид або подібні, у присутності три хлориду бору та три хлориду алюмінію, у розчиннику, такому як дихлорметан, дає (2Ь). Сполучення (2b) з гетероциклічною карбоновою кислотою (2с) в основних умовах, таких як у піридині, у присутності активуючого агента для карбоксилатної групи, наприклад, POCI3, з наступним замиканням кільця та дегідруванням в основних умовах, таких як третбутоксид калію в трет-бутанолі, дає похідне хіноліну (2е). Похідне хіноліну (2е) може бути з'єднане за реакцією Міцунобу зі спиртом, як описано вище, або гідроксигрупа може бути заміщена придатною відхідною групою, такою як галогенід, наприклад, хлорид, бромід або йодид, обробкою хіноліну (2е) придатним галогенувальним агентом, наприклад, фосфорилхлоридом або подібним. Різноманітні карбонові кислоти загальної структури (2с) можуть застосовуватися на схемі 2. Ці кислоти є комерційно доступними або описані в літературі. Приклад одержання похідних 2(заміщеного)-амінокарбоксіамінотіазолу за методикою, описаною [Berdikhina et al., Chem. Heterocycl. Compd. (Emgl. Transl.) (1991), 427-433], показаний на схемі 3 нижче. Тіосечовина (3с) з різними алкільними замісниками R' може бути одержана реакцією відповідного аміну (3а) із трет-бутилізотіоціанатом у присутності основи, такої як діізопропілетиламін, у розчиннику, такому як дихлорметан, з наступним видаленням трет-бутильної групи в кислих умовах. Наступна конденсація похідного тіосечовини (3с) з 3-бромпіровиноградною кислотою дає кислоту (3d) Функціональні блоки Р2, у яких замісник R8 приєднаний через амін, амід, сечовину або сульфонамід, можуть бути одержані із заміщених карбоциклів, одержаних, наприклад, перетворенням гідроксигрупи відповідного гідроксипохідного на азидну групу, наприклад, перетворенням гідроксигрупи на придатну відхідну гр упу, таку як мезилат, або галоген, такий як хлорид, з наступним заміщенням відхідної групи азидом, або застосуванням азидного агента перенесення, такого як дифенілфосфорилазид (DPPA). Відновлення азиду каталітичним гідруванням або будь-яким іншим придатним способом відновлення дає амін. Амідопохідне може бути піддано взаємодії в реакції заміщення з алкілувальним агентом загальної формули R8-X, де R8 і X є такими, як описано для схеми 1, з одержанням функціональних блоків Р2 для застосування в одержанні сполук загальної формули Vl, у якій W позначає -NH-. Реакція амі нозаміщеного карбоциклу з кислотою загальної формули R8-COOH у стандартних умовах сполучення аміду дає сполуки, у яких замісник R 8 зв'язаний через амідний зв'язок, у той час як реакція амідозаміщеного карбоциклу з відповідним похідним сульфонової кислоти, R8-S(O)2-X, де X є відхідною групою, наприклад, хлоридом, у присутності основи, дає сульфонаміди. Сполуки, у яких зв'язок між циклічним каркасом та замісником R8 складається з групи сечовини, може, наприклад, бути одержані обробкою амінозаміщеного карбоциклу фосгеном з одержанням відповідного хлоркарбамату з наступною реакцією з бажаним аміном. Альтернативно, амінозаміщений карбоцикл може бути підданий взаємодії із карбамоїлхлоридом або ізоціанатом бажаного замісника R8 з одержанням сечовинного зв'язку. Має бути очевидно, що відповідні реакції є застосовними і для Р2 груп з іншими розмірами кілець та схемами заміщення. Сполуки, у яких гетероциклічна група R8 приєднана безпосередньо до циклічного каркаса Р2, тобто, W є зв'язком у загальній формулі Vl, можуть бути одержані, наприклад, реакцією заміщення, у якій придатна відхідна група, така як галогенід або мезилат чи подібна, у каркасі Р2 заміщається на бажану групу R8 , таку як гетероциклічна група. Альтернативно, група R8 може бути введена за 35 84189 реакцією Міцунобу, у якій гідроксигрупа попередника Р2 взаємодіє з атомом нітрогену гетероциклічної групи R8. де Rq, Rz та * є такими, як описано вище, W є зв'язком. Сполуки, у яких похідне тетразолу приєднане до одного з атомів карбону кільця, звичайно одержують вбудовуванням тетразольної групи безпосередньо в попередник Р2. Це може бути досягнуто, наприклад, перетворенням гідроксигрупи попередника Р2 на ціаногрупу з наступною взаємодією з азидним реагентом, таким як азид натрію. Похідні триазолу також можуть бути вбудовані безпосередньо в попередник Р2, наприклад, перетворенням гідроксигрупи попередника Р2 в азидну групу з наступною реакцією 3+2 циклоприєднання одержаного азиду та придатного похідного алкіну Структурно різні тетразоли для застосування в описаному вище заміщенні або реакціях Міцунобу можуть бути одержані взаємодією комерційно доступних нітрильних сполук з азидом натрію. Похідні триазолу можуть бути одержані реакцією алкінової сполуки та триметилсилілазиду. Застосовувані сполуки алкіну або доступні комер 36 ційно, або можуть бути одержані, наприклад, за реакцією Соногашира, тобто, реакцією первинного алкіну, арилгалогеніду та триетиламіну в присутності PdCI2(PPh)3 і Cu, як описано, наприклад, в [A. Elangovan, Y.-H Wang, T.-l. Ho, Org. Lett., 2003, 5, 1841-1844]. Гетероциклічний замісник також може бути модифікований при приєднанні до функціонального блоку Р2 або до, або після сполучення функціонального блоку Р2 з іншими функціональними блоками. Ці методи та інші альтернативи одержання сполук, у яких W є зв'язком і R8 є необов'язково заміщеним гетероциклом, детально описані в [WO 2004/072243]. Сполуки, що мають альтернативний розмір кілець та/або положення замісника W-R8 у карбоциклічному похідному на схемі 1, також можуть застосовуватися при одержанні сполук відповідно до даного винаходу. Синтез і введення функціональних блоків Р1. Амінокислоти, застосовувані для одержання фрагментів Р1, є або комерційно доступними, або описані в літературі, див., наприклад, [WO 00/09543 і WO 00/59929], на ім'я Boehringerlngelheim, або [US 2004/0048802], на ім'я BMS. На схемі 4 показаний приклад одержання похідного сульфонаміду, застосовуваного як функціональний блок Р1, і наступного сполучення з функціональним блоком Р2. Схема 4 Сульфонамідна група може бути введена в у придатний спосіб захищену амінокислоту (4а) обробкою амінокислоти з'єднувальним агентом, наприклад, N1N'-карбонілдіімідазолом (CDI) або подібними, у розчиннику, такому як ТГФ, з наступною взаємодією з бажаним сульфонамідом (6Ь) у присутності сильної основи, такої як 1,8діазабіцикло[5.4.0]ундец-7-ен (DBU). Альтернативно, амінокислота може бути оброблена бажаним сульфонамідом (4b) у присутності основи, такої як діізопропілетиламін, з наступною обробкою з'єднувальним агентом, таким як РуВОР®, для введення сульфонамідної групи. Видалення амінозахисної групи стандартними методами та наступне сполучення з функціональним блоком Р2, одержаним, як описано нижче, із застосуванням стандартних методів одержання амідного зв'язку, таких як застосування з'єднувального агента, такого як гек сафторфосфат О-(7-азабензотриазол-1-іл)N,N,N',N'-тетраметилуронію (HATU), у присутності основи, такої як діізопропіламін, у розчиннику, такому як диметилформамід, дає 4е. Альтернативно, сульфонамідна група може бути введена на наступній стадії синтезу, наприклад, на останній стадії. У цьому випадку амінокислоту з реверсованою схемою захисту, тобто, з незахищеною функціональною аміногрупою і захищеною функціональною кислотною групою, з'єдн ують із функціональною кислотною групою функціонального блока Р2 із застосуванням стандартних умов сполучення пептидів, наприклад, описаних вище. Видалення захисної групи кислоти із застосуванням придатних умов для даної захисної групи, з наступним сполученням сульфонаміду, як описано вище, дає сполуку 4е. 37 84189 38 Функціональні блоки Р1 для одержання сполук загальної формули Vl, у яких А позначає складний ефір або амід, можуть бути одержані взаємодією амінокислоти (4а) з відповідним аміном або спиртом, відповідно, у стандартних умовах для одержання аміду або складного ефіру. Сполуки загальної формули І, у яких А позначає CR4R4, можуть бути одержані сполученням відповідних функціональних блоків Р1 з функціональним блоком Р2, як описано в [Oscarsson et al, Bioorg. Med. Chem. 2003 11(13) 2955-2963, і РСТ/ЕРОЗ/10595, поданій 23.09.2003], вміст яких включено сюди як посилання. Сполуки, що містять азапептидний залишок Р1, тобто, V є NRu у загальній формулі Vl, можуть бути одержані із застосуванням придатної' Р1 азааміноацильної групи при сполученні із фрагментом Р2. Одержання азааміноацильних гр уп описане [M.D.Bailey et al. у J. Med. Chem., 47, (2004), 37883799], і приклад одержання показаний на схемі 5. Введення придатного N-зв'язаного бічного ланцюга Ru у комерційно доступний третбутилгідразин може бути проведено, наприклад, реакцією відновного амінування з відповідним альдегідом або кетоном, як описано на схемі 19 нижче, що дає N-алкілований карбазат (5а). Конденсація 5а з бажаним хлорформіатом у присутності основи, такої як триетиламін або діізопропілетиламін, у розчиннику, такому як ТГФ, дає 5b. Група R1 потім може бути необов'язково видалена із застосуванням відповідних умов, що залежать від конкретної R1, таких як каталітичне гідрування для R1, що є бензилом, з утворенням відповідних кислот. Наступна взаємодія одержаної кислоти з бажаним сульфонамідом, як описано на схемі 4, дає функціональні блоки з кінцевим сульфонамідом. Альтернативно, взаємодія карбазата 5а з ізоціанатом, R3-N=C=O, дає функціональні блоки для одержання сполук загальної формули Vl, у яких M є NRu і А позначає CONR 3. Синтез кепованих Р3 і Р4-Р3 функціональних блоків Функціональні блоки R16-G-P3 і R16-G-P4-P3 можуть бути одержані, як описано на схемі 6. Придатна N-захищена амінокислота (6а) може бути з'єднана з кеп-аміногрупою (R16-NHRy) із застосуванням стандартних умов сполучення пептидів, наприклад, із застосуванням з'єднувальних агентів, таких як HATU, DCC, HOBt або подібні, у присутності основи, такої як DIEA або DMAP, у розчиннику, такому як дихлорметан, хлороформ або диметилформамід чи їхньої суміші, і умов одержання складного ефіру, таких як одержання амідів, тобто, G позначає NHRy (6b). Альтернатив 39 84189 40 но, взаємодія амінокислоти (6а) зі сполукою загальної формули R16-X, де R16 є таким, як визначено вище, і X є відхідною групою, такою як галогенід, у присутності основи, такої як карбонат цезію або оксид срібла (І), дає складні ефіри, тобто, G позначає O (6b). З іншого боку, амінокислота (6а) може бути з'єднана з іншою придатно Озахищеною амінокислотою (6d) із застосуванням стандартних умов сполучення пептидів, як описа но вище, з одержанням (6е). Заміщення групи складного ефіру придатною кінцевою групою (6b) дає фрагмент (6f), застосовуваний для одержання сполук відповідно до даного винаходу, у яких m і n дорівнюють 1. Якщо G є N-Ry, кеповані Р3 або Р2 функціональні блоки також можуть бути одержані на твердих носіях, як представлено на схемі 7. Придатна N-захищена, наприклад, Восзахищена, амінокислота (7а) може бути зафіксована на твердому носії, у цьому випадку представленому смолою Agronaut PS-TFP, взаємодією амінокислоти з бажаним твердим носієм у присутності з'єднувального агента, такого як N,N'діізопропілкарбодіімід, та основи, такої як DMAP, у розчиннику, такому як дихлорметан і диметилформамід. Зафіксована амінокислота (7b) потім може бути відокремлена від подложки придатною кепгрупою (7с), тим самим утворюючи фрагменти (7d), застосовувані для одержання сполук відпові дно до даного винаходу, у яких m або n дорівнює 1. Необов'язково, амінозахисна група може бути видалена з наступним сполученням з придатною амінокислотою із застосуванням стандартних методів, з одержанням фрагментів, застосовуваних для одержання сполук відповідно до даного винаходу, у яких m і n дорівнюють 1. Одержання та введення функціональних блоків Р2 Типовий метод одержання сполук, що містять 5-членний насичений каркас Р2, показаний на схемі 8. Схема 8 де Rx' і T' мають такі ж значення, як Rx і T, відповідно, але не є частиною макроциклу. А' є за хищеною карбоновою кислотою, заміщеним амідом або сульфонамідом або CR4R4. Схема 8 Циклічний каркас (8b) може бути одержаний, наприклад, з 3,4біс(метоксикарбоніл)циклопентатону (8а), як описано [Rosenquist et al. у Acta Chem. Scand. 46 (1992), 1127-1129], відновленням кетогрупи із застосуванням відновного агента, такого як боргідрид натрію, у розчиннику, такому як метанол, з наступним гідролізом складних ефірів і, нарешті, замиканням кільця в оцтовому ангідриді в присутності піридину. Одержана біциклічна кислота (8b) потім може бути з'єднана з функціональною групою аміну бажаного фрагмента Р3 (8с), фрагмента Р3-Р4 або кеп-групою R16-NHRy, із застосуванням звичайних умов сполучення пептидів, таких як HATU і діізопропіламін, у розчиннику, такому як диметилформамід, з одержанням (8d). Розрив лактону (8d) із застосуванням, наприклад, гідроксиду літію, дає кислоту, яка потім може бути з'єднана з аміногрупою функціонального блоку Р1 або попередника бажаного фрагмента Р1 (8е) із застосуванням звичайних умов сполучення пептидів. 41 84189 Замісник R8 у карбоциклі може бути введений, наприклад, реакцією Міцунобу з придатним спиртом, як описано вище, або будь-яким іншим придатним методом, описаним вище. Якщо R7, R7 і А' містять функціональні групи, вони, необов'язково, у придатний спосіб захищені методами, відомими фа хівцям в даній області техніки, див., наприклад, Bodanzky або Greene, цитовані вище. 42 На схемі 9 показаний альтернативний спосіб одержання сполук формули Vl, що містять насичений каркас Р2, де функціональні блоки вводять у зворотному порядку, тобто, фрагмент Р1 вводять перед додаванням кеп-групи, Р3 або Р3-Р4 функціональних блоків. Схема 9 де Rx' і T мають такі ж значення, як Rx і T, відповідно, але не є частиною макроциклу. А' є за хищеною карбоновою кислотою, заміщеним амідом або сульфонамідом або CR4R4 Схема 9 Захист кислотної групи (9а), наприклад, третбутиловим ефіром, шляхом обробки ди-третбутилдикарбонатом у присутності основи, такої як диметиламінопіридин і триетиламін, у розчиннику, такому як дихлорметан, дає складний ефір (9b). Розрив лактону та сполучення з функціональним блоком Р1 (9с), як описано на схемі 13, або безпосередньо з аміновою групою фрагмента Р1, дає (9d). Введення замісника R8, як описано вище, з наступним видаленням захисної групи кислоти обробкою складного ефіру в кислих умовах, таких як трифтороцтова кислота та триетилсилан, у розчиннику, такому як метиленхлорид, і, нарешті, сполученням з функціональним блоком Р3 (9е), функціональним блоком Р3-Р4 або кеп-групою R16NHRy, як описано вище, дає (9T). Якщо R7, R7 і А' містять функціональні групи, вони, необов'язково, у придатний спосіб захищені методами, відомими фа хівцям в даній області техніки, див., наприклад, Bodanzky або Greene, цитовані вище. Ненасичений каркас Р2, застосовуваний при одержання сполук формули Vl, може бути одержаний, як показано для циклопентену нижче. Циклопентеновий каркас звичайно одержують , як описано на схемі 10. Схема 10 Реакція бромування-елімінування 3,4біс(метоксикарбоніл)циклопентанону (10а), як описано [Dolby et al. в J. Org Chem., 36 (1971), 12771285], з наступним відновленням функціональної кетогрупи із застосуванням відновного агента, такого як боргідрид натрію, дає ненасичену гідроксисполуку (10b). Селективний гідроліз складного ефіру із застосуванням, наприклад, гідроксиду літію, у розчиннику, такому як суміш діоксану та води, дає гідроксизаміщене похідне складного моноефіру (10с). Ненасичений каркас Р2, у якому Rq відмінний від водню, такий як метилований циклопентеновий каркас, може бути одержаний, як показано на схемі 11. 43 84189 Окиснення комерційно доступного 1-олу (11а) із застосуванням окисного агента, такого як хлорхромат піридинію, з наступною обробкою ацетилхлоридом, бромом і метанолом, дає а-бромо складний ефір (11с). Одержаний складний ефір (11с) потім може бути підданий взаємодії з енолатом (11e), одержаним, наприклад, обробкою відповідного трет-бутилового ефіру основою, такою як діізопропіламід літію, у розчиннику, такому як тетрагідрофуран, з одержанням алкілованої сполуки (11f). Трет-бутиловий ефір (11е) може бути одержаний обробкою відповідної комерційно доступної кислоти (11d), у якій к 1 має значення від 1 до 3, ди-трет-бутилдикарбонатом у присутності основи, такої як диметиламінопіридин. Циклізація (11f) реакцією обміну олефіну, проведеною, як 44 описано вище, дає похідне циклопентену (11g). Стереоселективне епоксидування (11g) може проводитися із застосуванням методу асиметричного епоксидування за Якобсеном з одержанням епоксиду (11h). Нарешті, додавання основи, такої як DBN (1,5-діазабіцикло-[4.3.0]нон-5-ен) дає спирт (11і). Необов'язково, подвійний зв'язок сполуки (11і) може бути відновлений, наприклад, каталітичним гідруванням із застосуванням каталізатора, такого як паладій на вугіллі, з утворенням відповідної насиченої сполуки. Одержані циклічні каркаси потім можуть застосовува тися, як описано вище, для завершення послідовності інгібітора. Приклад показаний на схемі 12. Схема 12 де Rx' і T' мають такі ж значення, як Rx і T, відповідно, але не є частиною макроциклу. А' є за хищеною карбоновою кислотою, заміщеним амідом або сульфонамідом або CR4R4. Схема 12 Аміногрупа функціонального блоку Р1 або його придатного попередника (12b) може бути з'єднана з кислотою похідного циклопентену (12а) із застосуванням стандартних умов сполучення аміду, таких як застосування HATU у присутності основи, такої як діізопропілфеніламін або подібні, з наступним введенням замісника R8, наприклад, в умовах Міцунобу, як описано вище, з одержанням (12d). Гідроліз складного ефіру, що залишився, і наступне сполучення аміду з бажаними Р3 або Р3Р4 функціональними блоками (12е), необов'язково, з наступними маніпуляціями із частиною Р1, дає сполуки, що містять циклопентен (12f), відповідно до загальної формули Vl. Якщо R 7, R7 і А' містять функціональні групи, вони, необов'язково, у придатний спосіб захищені методами, відомими 45 84189 46 фа хівцям в даній області техніки, див., наприклад, Bodanzky або Greene, цитовані вище. Сполуки, що мають гідразинвмісні кінцеві групи, приєднані безпосередньо до Р2 групі, тобто, Р3 та Р4 відсутні і G позначає NRjNRj, можуть бути одержані як показано на схемі 13. де А' є захищеною карбоновою кислотою, заміщеним амідом або сульфонамідом або CR4R4 Схема 13 Взаємодія трет-бутилкарбазату (13а), необов'язково заміщеного алкілом на одному або обох атомах азоту, з кислотою (13b) в умовах сполучення пептидів, таких як HATU і DIEA, у розчиннику, такому як ДМФ, дає 9 Ac. Необов'язкове видалення Вос-групи стандартними методами, такими як обробка кислотою, наприклад, трифтороцтовою кислотою, у придатному розчиннику, такому як дихлорметан, дає гідразинвмісне похідне (13d). Альтернативно, будь-яке придатне похідне гідразину, таке як морфолін-1-іламін, піперидин-1іламін або подібне, може бути зв'язане з кислотою (13b) замість похідного трет-бутилкарбазату. Одержані сполуки далі можуть бути подовжені приєднанням Р3 або Р4-Р3 функціональних блоків до первинного аміну сполуки 13d, наприклад, як показано на схемі 14. де R11 має таке ж значення, як R 11, але не є частиною макроциклу. А' є захи щеною карбоновою кислотою, заміщеним амідом або сульфонамідом або CR4R4. Схема 14 Обробка α-аміносполуки (14а) нітритом натрію, бромідом калію та сірчаною кислотою [Yang et al., J. Org. Chem. (2001), 66, 7303-7312] дає від повідну ос-бромосполуку (14Ь), яка при взаємодії з описаним вище похідним (13d) дає гідразинвмісне похідне (14с). Сполуки, що не містять карбоксигрупу в блоці Р3, можуть бути одержані як показано на схемі 15, на якій представлене похідне циклопентану як каркас Р2. Схема 15 47 84189 де R11 має таке ж значення, як R 11, але не є частиною макроциклу. А' є захи щеною карбоновою кислотою, заміщеним амідом або сульфонамідом або CR4R4. Схема 15 Кислота (15а) може бути з'єднана з похідним аміноазиду (15b), одержаним методами, відомими з літератури, із застосуванням стандартних умов сполучення пептидів, з одержанням похідного аміду (15с). Відновлення функціональної групи азиду, 48 наприклад, зв'язаним з полімером трифенілфосфіном у розчиннику, такому як метанол, або будьяким іншим придатним методом відновлення, дає проміжну сполуку (15d), яку далі піддають взаємодії з кислотою в умовах сполучення пептидів, або з аміном в умовах відновного амінування, з одержанням амідів і вторинних амінів, відповідно. На схемі 16 показаний метод одержання сполук, що не містять карбоксигрупу в блоці Р3. хема 16 де R11 має таке ж значення, як R 11, але не є частиною макроциклу А' є захи щеною карбоновою кислотою, заміщеним амідом або сульфонамідом або CR4R4. Схема 16 Замість застосування похідного азиду (15b) відповідно до схеми 15, може застосовуватися відповідне, необов'язково захищене, гідроксипохідне (16b) для сполучення з кислотою (16а) з утворенням первинного спирту. Спирт (16с) потім, після необов'язкового зняття захисту, може бути окиснений придатним окисним агентом, наприклад, перйодинаном Десса-Мартіна, з одержанням відповідного альдегіду. Взаємодія альдегіду з бажаним аміном за реакцією відновного амінування із застосуванням реагенту, такого як, наприклад, зв'язаний з полістиролом ціаноборгідрид, у розчиннику, такому як ТГФ, дає похідні аміну (16е). Альтернативно, спирт (16с) може бути підданий взаємодії з придатним ацилювальним або алкілувальним агентом у відповідних умовах з одержанням сполук складного та простого ефіру, відповідно, тобто, G позначає O в загальній формулі Vl. Хоча на схемах 15 і 16 представлене похідне циклопентану, тобто, q' дорівнює 0 і k дорівнює 1 у формулі Vl, має бути очевидно, що відповідна методологія застосовна до інших сполук формули Vl. Якщо R7, R7 і А' містять функціональні групи, вони, необов'язково, у придатний спосіб захищені методами, відомими фахівцям в даній області техніки, див., наприклад, Bodanzky або Greene, цитовані вище. Одержання макроциклічних сполук Сполуки відповідно до даного винаходу, у яких алкіленовий ланцюг йде від R7/R7 циклоалкілу до Rz, Rd або R11, тим самим утворюючи макроцикл, можуть бути одержані, як описано нижче. Придатні Р1, Р3 і Р3 функціональні блоки або їхні попередники з'єднують разом із застосуванням методик, описаних вище, з наступною реакцією замикання кільця (макроциклізації). Замісник W-R8 у функціональному блоці Р2 може бути введений реакцією Міцунобу, як описано вище, до або після утворення макроциклу, або збирання може бути проведене з необхідним заміщеним аналогом проліну або карбоциклом. Для макроциклічних структур, що йдуть від R7/R7 циклоалкілу до R11, Р3 амінокислоти, що містять придатні бічні ланцюги, можуть бути одержані, як описано в [WO 00/59929]. Типовий метод одержання макроциклічних сполук показаний на схемі 17, що ілюструє методику, застосовувану до сполуки, яка має спіроциклопропіл Р1, де макроцикл включає Р3 бічний ланцюг. 49 84189 Сполучення похідного кислоти (17а) з відповідною амінокислотою із захищеною кислотною групою (17b) із застосуванням стандартних умов сполучення пептидів, як описано вище, дає (17с). Утворення макроциклу потім може бути проведено реакцією обміну олефіну із застосуванням каталізатора на основі Ru, такого як один з описаних в [Miller, SJ., Blackwell, H.E., Grubbs, R.H. J. Am. Chem. Soc. 118, (1996), 9606-9614, Kingsbury, J. S., Harrity, J. P. A., Bonitatebus, P. J., Hoveyda, A. H., J. Am. Chem. Soc. 121, (1999), 791-799 and Huang et al., J. Am. Chem. Soc. 121, (1999), 2674-2678]. Також має бути зрозуміло, що каталізатори, які містять інші перехідні метали, такі як Mo, можуть застосовуватися в цій реакції. Необов'язково, подвійний зв'язок відновлюють та/або етиловий ефір гідролізують стандартними методами гідрування та/або гідролізу, відповідно, добре відомими 50 в даній області техніки. Альтернативно, метиловий ефір може бути селективно гідролизований з наступним сполученням з R16-G-P4 функціональним блоком в стандартних умовах сполучення пептидів. Стадія макроциклізації, описана на схемі 17, також може застосовуватися до відповідних карбоциклічних аналогів, описаних вище. Якщо зв'язок містить атом нітрогену, замикання кільця може бути проведено відновним амінуванням, як описано в [WO 00/59929]. Макроциклічні сполуки, що не містять циклопропільну гр упу в частині Р1, тобто, макроциклічні кільця, що йдуть безпосереднього від пептидного каркаса на атомі карбону, сусідньому до R 7, можуть бути одержані методами, описаними тут. Приклад, у якому 5-членне похідне циклоалкілу застосовується як Р2 каркас, показаний на схемі 18. схема 18 51 84189 52 де А' є захищеною карбоновою кислотою, заміщеним амідом або сульфонамідом n дорівнює 1, 2, 3, 4 або 5. Схема 18 Сполучення придатного похідного алілгліцину (18а) з функціональною групою кислоти в каркасі Р2 (18b) із застосуванням стандартних умов сполучення пептидів дає похідне аміду (18с). Гідроліз ефірної групи з наступною реакцією сполучення пептидів з олефінзаміщеною амінокислотою (18Ad) дає сполуку аміду (18е). Потім проводять реакцію обміну із замиканням кільця із застосуванням, наприклад, каталізатора ГовейдаГраббса, що дає макроциклічну сполуку (18f). Хоча на схемі 18 показаний синтез із застосуванням каркаса Р2 з незаміщеною гідроксигрупою, має бути зрозуміло, що замісник R8 може бути введений на будь-якій зручній стадії синтезу, наприклад, як описано на схемах 9 і 10, або він може бути введений після реакції обміну, тобто, в сполуку 18f, із застосуванням будь-якого з описаних тут способів. Функціональні блоки, застосовувані при одержанні сполук, у яких макроцикл йде від атома нітрогену аміду у фрагменті Р3, тобто, Rx позначає J у загальній формулі Vl, або при одержанні сполук, у яких фрагменти Р3 і Р4 відсутні, тобто, m і п дорівнюють 0 і G познаає NRj, у загальній формулі Vl, можуть бути одержані як показано на схемі 18В. Карбамат 18Ba, який є комерційно доступним або може бути легко одержаний, наприклад, взаємодією бажаного алкіламіну з ди-третбутилдикарбонатом, може бути підданий взаємодії з відповідним w-ненасиченим спиртом в умовах Міцунобу, з одержанням алкілованого карбамату (18Bb) Обробка 18Bb у кислих умовах, таких як, наприклад, обробка трифтороцтовою кислотою в розчиннику, такому як дихлорметан, дає вільний амін (18Bc), який може бути зв'язаний із фрагмен том Р2 із застосуванням будь-якої з описаних вище методик. Макроциклічні структури, що містять гідразинову груп у, тобто, T є NRd або m і п дорівнюють 0 і G позначає NRjNRj у загальній формулі Vl, можуть бути одержані зв'язуванням придатного похідного N-алкілованого карбазату із фрагментом Р2. Похідні алкілованого карбазату можуть бути одержані, наприклад, як описано на схемі 19. Окиснення відповідного спирту (19а), проведене придатним методом окиснення, таким як, наприклад, із застосуванням оксиду Nметилморфоліну та перрутенату тетрапропіламонію, у розчиннику, такому як дихлорметан, дає альдегід (19b). Відновне алкілування третбутилкарбазата з одержаним альдегідом дає бажаний N-алкілований з'єднувальний блок (19с). Альтернативно, будь-яке бажане похідне гідразину, таке як морфолін-1-іламін, піперидин-1-іламін або подібні," може застосовуватися замість третбутилкарбазату в реакції з альдегідом 19b. Схема 20 ілюструє послідовності синтезу функціональних блоків, придатних для одержання сполук, у яких «зовнішній» нітроген гідразинової групи алкілований со-ненасиченим алкільним ланцюгом, придатним для наступного утворення макроциклу, або будь-якою іншою придатною алкільною групою. 53 84189 54 Реакція у придатний спосіб заміщеного похідного гідразину, наприклад, трет-бутилового е фіру (1,3-дюксо-1,3-дигідроізонідол-2-іл)карбамінової кислоти (20а), яке може бути легко одержане фахівцем в даній області техніки, з бажаним спиртом, R-OH, в умовах Міцунобу, дає N-алкіловану сполуку гідразину (20b). Видалення фталімідогрупи, проведене обробкою гідразином або його похідним, таким як гідразингідрат або пдразинацетат, дає карбазат (20с). Одержаний первинний амін потім може бути з'єднаний з будь-яким бажаним фрагментом Р2 із застосуванням будь-якого методу, описаного вище, з одержанням 20d або, альтернативно, він може бути далі алкілований із застосуванням, наприклад, методу відновного амінування, описаного на схемі 19, з наступним сполученням із фрагментом Р2, як описано вище, з одержанням 20e. На схемі 21 представлене сполучення функціонального блока Р3, що містить гідразин, із циклопентановим каркасом з наступною макроциклізацією. Сполучення похідного карбазату (21b) з функціональним блоком Р1-Р2 (21а) із застосуванням стандартних умов сполучення пептидів, дає проміжну сполуку (21с). Замикання кільця (21с) реакцією обміну олефіну, як описано на схемі 18, дає макроциклічну сполуку (21d). Термін «N-захисна група» або «N-захист» у даному описі стосується тих гр уп, які призначені для захисту N-кінця амінокислоти або пептиду, або для захисту аміногрупи від небажаних реакцій під час синтезу. Широко застосовувані N-захисні групи описані в [Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis" (John Wiley & Sons, New York, 1981)], що включена сюди як посилання. N-Захисні групи включають ацильні групи, такі як форміл, ацетил, пропіоніл, півалоїл, трет-бутилацетил, 2 хлорацетил, 2-бромацетил, трифторацетил, трихлорацетил, фталіл, о-нітрофеноксіацетил, ахлорбутирил, бензоїл, 4-хлорбензоїл, Aбромбензоїл, 4-нітробензоїл і подібні; сульфонільні групи, такі як бензолсульфоніл, птолуолсульфоніл і подібні; карбаматтвірні групи, такі як бензилоксикарбоніл, пхлорбензилоксикарбоніл, пметоксибензоїлоксикарбоніл, пнітробензилоксикарбоніл, 2нітробензилоксикарбоніл, пбромбензилоксикарбоніл, 3,4диметоксибензилоксикарбоніл, 4метоксибензилоксикарбоніл, 2-нітро-4,5диметоксибензилоксикарбоніл, 3,4,5триметоксибензилоксикарбоніл, 1-(п-біфеніліл)-1 55 84189 метилетоксикарбоніл, α,α-диметил-3,5диметоксибензилоксикарбоніл, бензгідрилоксикарбоніл, трет-бутоксикарбоніл, діізопропілметоксикарбоніл, ізопропілоксикарбоніл, етоксикарбоніл, метоксикарбоніл, алілоксикарбоніл, 2,2,2трихлоретоксикарбоніл, феноксикарбоніл, 4нітрофеноксикарбоніл, флуореніл-9метоксикарбоніл, циклопентилоксикарбоніл, адамантилоксикарбоніл, циклогексилоксикарбоніл, фенілтіокарбоніл і подібні; алкільні групи, такі як бензил, трифенілметил, бензилоксиметил і подібні; і силільні групи, такі як триметилсиліл і подібні. Кращі N-захисні групи включають Fmoc, форміл, ацетил, бензоїл, півалоїл, трет-бутил ацетил, фенілсульфоніл, бензил, трет-бутоксикарбоніл (BOC) і бензилоксикарбоніл (Cbz). Пдрокси-захисні групи в даному описі стосуються замісників, які захищають гідроксильні групи від небажаних реакцій під час синтезу, таки як Озахисні групи, описані в [Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis" (John Wiley & Sons, New York, 1981)]. Гідроксизахисні групи включають заміщені метилові ефіри, наприклад, метоксиметиловий, бензилоксиметиловий, 2-метоксіетоксиметиловий, 2-(триметилсиліл)етоксиметиловий, третбутиловий та інші нижчі алкілові ефіри, такі як ізопропіловий, етиловий і, особливо, метиловий, бензиловий і трифенілметиловий; тетрагідропіранілові ефіри; заміщені етилові ефіри, наприклад, 2,2,2трихлоретиловий; силілові ефіри, наприклад, триметилсиліловий, трет-бутилдиметилсиліловий і трет-бутилдифенілсиліловий; і складні ефіри, одержані взаємодією гідроксильної групи з карбоновою кислотою, наприклад, ацетат, пропюнат, бензоат і подібні. При лікуванні станів, викликаних флавівірусом, таким як HCV, сполуки формули Vl звичайно вводять у кількості, що забезпечує рівень у плазмі від близько 100 до 500нМ, краще, від 300 до 2000нМ. Це відповідає дозуванню, залежно від біодоступності препаративної форми, близько 0,0110мг/кг/добу, краще, 0,1-2мг/кг/добу. Типова доза для нормальної дорослої людини становить близько 0,05-5г на добу, краще, від 0,1 до 2г, ще краще, від 500 до 700мг, від однієї до чотирьох дозованих одиниць на добу. Як і для будь-якого іншого лікарського засобу, дозування залежить від розміру та умов метаболізму пацієнта, а також від тяжкості інфекції, і має бути скоригованим з урахуванням супутнього лікування. Як прийнято на практиці при проведенні антивірусної терапії, сполуки формули І звичайно вводять разом з іншими терапіями ВІЛ для запобігання утворенню мутантів, «що уникають лікарського засобу». Приклади таких додаткових антивірусних HCV терапій включають рибавірин, інтерферони, включаючи пегіловані інтерферони. Крім того, множина аналогів нуклеозидів та інгібіторів протеази перебувають у стадії клінічних або преклінічних розробок, і можуть розглядатися як можливі варіанти для спільного введення зі сполуками відповідно до даного винаходу. Отже, інший аспект даного винаходу включає композицію, що містить сполуку формули І і, принаймні, один інший HCV антивірусний лікарський 56 засіб у єдиній лікарській формі, такій як лікарські форми, описані нижче, але краще, у вигляді пероральних таблеток або капсул або рідкої суспензії або розчину для перорального або парентерального введення. Інший аспект даного винаходу включає спосіб лікування або профілактики флавівірусних інфекцій, таких як ВІЛ, який включає послідовне або одночасне введення сполуки формули І і, принаймні, одного іншого HCV антивірусного лікарського засобу. Зв'язаний із цим аспект даного винаходу стосується набору, що містить першу фармацевтичну композицію, краще, у стандартній дозованій лікарській формі, сполуки формули І, і другу фармацевтичну композицію іншого HCV антивірусного лікарського засобу, звичайно, також у стандартній лікарській формі, і звичайно в окремому контейнері, в одній упаковці. Набір також містить інструкції, надруковані на упаковці та на контейнерах, або на листку-вкладиші, з одночасного або послідовного застосування відповідних фармацевтичних композицій. Багато пацієнтів з HCV мають інші інфекції, або є схильними до легкого зараження іншими інфекційними захворюваннями. Отже, інший аспект даного винаходу стосується комбінаційної терапії, яка включає сполуку відповідно до даного винаходу, в одній лікарській формі, або в одній упаковці з, принаймні, одним іншим протиінфекційним лікарським засобом. Сполука відповідно до даного винаходу і, принаймні, один інший протиінфекційний засіб вводяться одночасно або послідовно, звичайно в дозах, що відповідають дозам, застосовуваним при монотерапії для конкретного агента. Однак визначені протиінфекційні засоби можуть викликати синергетичну реакцію, що дозволяє вводити один або обидва інгредієнти в меншій дозі в порівнянні з відповідною монотерапією. Наприклад, для лікарських засобів, схильних до швидкого метаболізму Сур3А4, спільне введення з інгібітором протеази HCV ритонавіром дозволяє знизити режим дозування. Звичайні ко-інфекції або суперінфекції з HCV включають вірус гепатиту В або ВІЛ . Отже, сполуки відповідно до даного винаходу, краще, вводять спільно (у єдиній лікарській формі, в одній упаковці або окремо прописаними дозами) з, принаймні, одним ВІЛ антивірусним засобом та/або, принаймні, одним HBV антивірусним засобом. Характерні ВІЛ-антивірусні засоби включають нуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази (NRTI), такі як аловудин (FLT), зудовудин (AZT, ZDV), ставудин (d4T, Zerit), залцитабін (dd), диданозин (dd, Videx), абакавір (ABC, Ziagen), ламівудин (3TC, Epivir), емтріцитабін (FTC, Emtriva), рацевір (рацемічний FTC), адефовір (ADV), ентакавір (BMS 200475), аловудин (FLT), тенофовір дизопроксилфумарат (TNF, Viread), амдоксавір (DAPD), D-d4FC (DPC-817), dOTC (Shire SPD754), елвуцитабін (Achillion ACH-126443), BCH 10681 (Shire) SPD-756, рацивір, D-FDOC, GS7340, INK-20 (тіоефір фосфоліпіду AZT, Kucera), 2',3'-дідезокси-3'фторгуанозин (FLG) та його проліки, такі як MIV210, реверсет (RVT, D-D4FC, PharmassetDPC817). 57 84189 Характерні ненуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази (NNRTI) включають делавіридин (Rescriptor), ефавіренц (DMP-266, Sustiva), невірапін (BIRG-587, Viramune), (+)каланолід А і В (Ad vanced Life Sciences), каправірин (AG1549f S1153; Pfizer), GW-695634 (GW-8248; GSK), MIV-150 (Medivir), MV026048 (R-1495; Medivir AB/Roche), NV-05 2 2 (Idenix Pharm.), R-278474 (Johnson & Johnson), RS-1588 (Idenix Pharm.), TMC-120/125 (Johnson & Johnson), TMC-125 (R-165335; Johnson & Johnson), UC-781 (Biosyn Inc.) та YM215389 (Yamanoushi). Характерні інгібітори протеази ВІЛ включають РА-457 (Panacos), KPC-2 (Kucera Pharm.), 5-HGTV43 (Enzo Biochem), ампренавір (VX-478, Agenerase), атазанавір (Reyataz), індинавіру сульфат (МK-639, Crixivan), Lexi va (фозампренавір кальцій, GW-433908 або 908, VX-175), ритонавір (Norvir), лопінавір + ритонавір (АВТ-378, Kaletra), типранавір, нелфінавіру мезилат (Viracept), саквінавір (Invirase, Fortovase), AG1776 (JE-2147, KNI764; Nippon Mining Holdings), AG-1859 (Pfizer), DPC-681/684 (BMS), GS224338; Gilead Sciences), KNI-272 (Nippon Mining Holdings), Nar-DG-35 (Narhex), P(PL)-IOO (P-1946; Procyon Biopharma), P-1946 (Procyon Biopharma), R-944 (HoffmannLaRoche), RO-0334649 (Hoffmann-LaRoche), TMC114 (Johnson & Johnson), VX-385 (GW640385; GSK/Vertex), VX-478 (Verte x/GSK). Інші ВІЛ антивірусні засоби включають інгібітори проникнення, включаючи інгібітори злиття, інгібітори рецептора CD4, інгібітори ко-рецептора CCR5 і інгібітори ко-рецептора CXCR4 або їхні фармацевтично прийнятні солі або проліки. Приклади інгібіторів проникнення включають AMD-070 (AMD11070; AnorMed), BlockAide/CR (ADVENTRX Pharm.), BMS 806 (BMS-378806; BMS), Enfurvirtide (T-20, R698, Fuzeon), KRH1636 (Kureha Pharmaceuticals), ONO-4128 (GW-873140, AK-602, E-913; ONO Pharmaceuticals), Pro-140 (Progenies Pharm), PR0542 (Progenies Pharm.), SCH-D (SCH417690; Schering-Plough), T-1249 (R724; Rochefrrimeris), TAK-220 (Takeda Chem. lnd.), TNX355 (Tanox) та UK-427,857 (Pfizer). Приклади інгібіторів интегрази включають L-870810 (Merck & Co.), c-2507 (Merck & Co.) та S(RSC)-1838 (shionogi/GSK). Приклади HBV антивірусних засобів включають адефовір дипівоксил (Hepsera) і, особливо, ламівудин і 2',3'-дідезокси-3'-фторгуанозин (FLG) та його проліки, такі як MIV-210, 5'-валіл-Lлактилові проліки FLG. Ці останні HBV антивірусні засоби є особливо зручними, тому що вони також активні проти ВІЛ. Хоча можливо вводити активний агент у чистому виді, краще, щоб він був присутній у вигляді частини фармацевтичної композиції. Такі композиції включають визначений вище активний агент разом з одним або більше прийнятними носіями або наповнювачами і, необов'язково, іншими терапевтичними агентами. Носії повинні бути прийнятними у розумінні сумісності з іншими інгредієнтами композиції, і не заподіювати шкоди пацієнту. Композиції включають такі, що придатними є для ректального, назального, місцевого (включаю 58 чи букальне та під'язичне), вагінального або парентерального (включаючи підшкірне, внутрішньом'язове, внутрішньовенне та внутрішньошкірне) введення, але краще, композиція призначена для перорального введення. Композиції можуть мати стандартні лікарські форми, наприклад, таблетки та капсули із пролонгованим виділенням, і можуть бути одержані будь-якими методами, добре відомими в області фармацевтики. Такі методи включають стадію поєднання визначеного вище активного інгредієнта та носія. Загалом, композиції готовлять шляхом однорідного та ретельного поєднання активного агента з рідкими носіями або тонкоздрібненими твердими носіями, або обома, і потім, при необхідності, продукту надають форму. В даному винаході представлені способи одержання фармацевтичних композицій, які включають поєднання сполуки формули Vl або його фармацевтично прийнятної солі з фармацевтично прийнятним носієм або наповнювачем. Якщо одержання фармацевтичних композицій включає ретельне змішування фармацевтичних наповнювачів і активного інгредієнта у вигляді солі, часто, краще, застосовувати наповнювачі, які не є лужними за природою, тобто, або кислі, або нейтральні. Композиції для перорального введення відповідно до даного винаходу можуть бути представлені у вигляді окремих одиниць, таких як капсули, пастилки або таблетки, кожна з яких містить визначену кількість активного агента; у вигляді порошку або гранул; у вигляді розчину або суспензії активного агента у водній рідині та неводній рідині; або у вигляді рідкої емульсії «масло-в-воді» або рідкої емульсії «вода-в-маслі», і у вигляді болюсів і т.д. Що стосується композицій для перорального застосування (наприклад, таблеток і капсул), термін «придатний носій» включає носії, такі як звичайні наповнювачі, наприклад, зв'язуючі агенти, наприклад, сироп, аравійська камедь, желатин, сорбіт, трагакант, полівінілпіролідон (повідон), метилцелюлоза, етилцелюлоза, карбоксиметилцелюлоза натрію, гідроксипропілметилцелюлоза, сахароза та крохмаль; наповнювачі та носії, наприклад, кукурудзяний крохмаль, желатин, лактоза, сахароза, мікрокристалічна целюлоза, каолін, маніт, дикальційфосфат, хлорид натрію та альгинова кислота; і змащувальні агенти, такі як стеарат магнію, стеарат натрію та стеарати інших металів, стеаринова кислота, гліцеринстеарат, силіконова рідина, тальк, воски, масла та колоїдний діоксид силіцію. Також можуть застосовуватися смакові добавки, такі як перцева м'ята, вінтергренова олія, вишневий ароматизатор та подібні. Може бути бажаним додати барвник для простоти ідентифікації дозованої форми. Таблетки можуть бути покриті оболонкою методами, добре відомими в даній області техніки. Таблетки можуть бути одержані пресуванням або видавлюванням, необов'язково, з одним або більше додатковим інгредієнтом. Пресовані таблетки можуть бути одержані пресуванням у придатній машині активного агента у вільноплинній формі, такій як порошок або гранули, необов'язково змішаного зі з'єднувальним агентом, змащуваль 59 84189 ним агентом, інертним розріджувачем, консервантом, поверхнево-активною речовиною або диспергувальним агентом. Видавлені таблетки можуть бути одержані видавлюванням у придатній машині суміші порошкоподібної сполуки, зволоженої інертним рідким розріджувачем. Таблетки необов'язково можуть бути покриті оболонкою або насічками, і можуть бути одержані таким чином, щоб забезпечувати уповільнене або контрольоване виділення активного агента. Інші композиції, що придатними є для перорального введення, включають пігулки, що містять активний агент у смаковій добавці, звичайно сахарозі та аравійській камеді або трагаканті; пастилки, що містять активний інгредієнт в інертній базі, такій як желатин і гліцерин, або сахарозі та аравійській камеді, і ополіскувачі для рота, що містять активний агент у придатному рідкому носії Сполуки формули Vl можуть утворювати солі, які є додатковим аспектом даного винаходу. Придатні фармацевтично прийнятні солі сполук формули І включають солі з органічними кислотами, особливо карбоновими кислотами, включаючи, без обмеження, трифторацетат, лактат, глюконат, цитрат, тартрат, малеат, малат, пантотенат, ізетіонат, адіпат, альгінат, аспартат, бензоат, бутират, диглюконат, циклопентанат, глюкогептанат, гліцерофосфат, оксалат, гептаноат, гексаноат, фумарат, нікотинат, пальмоат, пектинат, 3фенілпропіонат, пікрат, півалат, пропіонат, тартрат, лактобіонат, піволат, камфорат, ундеканоат і сукцинат, органічними сульфоновими кислотами, такі як метансульфонат, етансульфонат, 2гідроксіетансульфонат, камфорсульфонат, 2нафталінсульфонат, бензолсульфонат, пхлорбензолсульфонат і п-толуолсульфонат; і неорганічними кислотами, такими як гідрохлорид, гідробромід, гідройодид, сульфат, бісульфат, гемісульфат, тіоціанат, персульфат, фосфорну та сульфонову кислоти. Даний винахід також охоплює солі сполук формули I1 які можуть бути або не бути фармацевтично прийнятними, але які корисні як синтетичні проміжних сполуки, де група солі заміщається або видаляється при необхідності. Даний винахід включає проліки сполук формули І. Проліки сполук формули Vl включають такі сполуки, які при введенні пацієнту виділяють сполуку формули Vl in vivo, звичайно, внаслідок гідролізу в кишковому тракті, печінці або плазмі. Звичайні проліки включають фармацевтично прийнятні прості ефіри і, особливо, складні ефіри (включаючи фосфатні складні ефіри) функціональних гідроксигруп, фармацевтично прийнятні аміди або карбамати функціональних аміногруп, або фармацевтично прийнятні складні ефіри функціональних карбоксигруп. Кращі фармацевтично прийнятні складні ефіри включають алкілові ефіри, включаючи ацетил, етаноїл, бутирил, третбутирил, стеарил і півалоїл, складні фосфатні ефіри та сульфонові ефіри (тобто, одержані з RSO2OH, де R є нижчим алкілом або арилом). Фармацевтично прийнятні складні ефіри включають прості ефіри нижчих алкілів і прості ефіри, описані в [WO 00/47561], особливо метокисаміноацил і етоксіаміноацил. 60 Сполуки відповідно до даного винаходу мають різні стеричні центри, і даний винахід охоплює рацемати та енантіомери на кожному з таких стеричних центрів. Звичайно, стереохімія груп, що відповідають Р3 і Р4 бічним ланцюгам (тобто, R15 та/або R11) відповідає конфігурації L-амінокислоти, хоча даний винахід також охоплює D-ізомери на одному або обох таких центрах. Необхідно відзначити, що L конфігурація є активною, незважаючи на те, що природа групи E означає, що Р3 і Р4 звичайно зсунуті на один атом по відношенню до звичайного поліпептиду, і той факт, що повне обернення пептидного залишку, як передбачається для Р3 і Р4, змінює нахил бічного ланцюга амінокислоти у протилежний бік у порівнянні зі звичайним пептидним субстратом. Стереохімія основного ланцюга циклічної Р2 групи (тобто, фрагмента, що з'єднує карбоніл Р1 амідного зв'язку та карбоніл, який йде за РЗ) звичайно відповідають L-проліну. Стереохімія кільцевого атома Р2, до якого приєднаний W, звичайно є такою, як показано: Сполук відповідно до даного винаходу, у яких R7 і R7 разом визначають спіроалкільну груп у, таку як спіро-циклоалкіл, звичайно містять замісник R7a на спіро-циклопропільному кільці, який має орієнтацію син по відношенню до А: або анти по відношенню до А: Краще, спіро-атом карбону такого спіроциклопропільного кільця має R конфігурацію: Краще, замісник R7a на спіроциклопропільному кільці, сусідній до А, має син орієнтацію в такій абсолютній конфігурації: Особливо кращі варіанти включають R7a, що є етилом, отже, асиметричні атоми карбону в положеннях 1 і 2 мають R1R конфігурацію. Альтернативний кращий R7a включає вініл, отже, асиметричні атоми карбону в положеннях 1 і 2 мають R 1S конфігурацію. Якщо сполука відповідно до даного винаходу є макроциклом, що містить J групу, J, краще, є діас