Тієно[3,2-b]піридин-6-карбонітрили і тієно[2,3-b]піридин-5-карбонітрили як інгібітори протеїнкінази

1. Сполука формули (1а) або формули (1b) X R1 C2 2 (19) 1 3 R5C(O)R4, -R5C(O)OR4, -R5C(O)NR4R4, -R5C(O)R4, R5C(O)OR4, -R5C(O)NR4R4, -R5OC(O)R4, 5 4 5 4 4 R OC(O)OR , -R OC(O)NR R , -R5NR4C(O)R4, R5NR4C(O)OR4 або -R5NR4C(O)NR4R4; R8 являє собою -Н, алкіл, що містить 1-6 атомів вуглецю, цис-алкеніл, що містить 2-6 атомів вуглецю, транс-алкеніл, що містить 2-6 атомів вуглецю, алкініл, що містить 2-6 атомів вуглецю, арил або гетероарил; R9 являє собою -R4 або -F; Y являє собою -С(O)-, -С(O)O-, -ОС(O)-, -C(O)NH-, -NHC(O)-, -NHSO2-, -SO2NH-, -С(ОН)Н-, -Х(С(R9)2)q, -(C(R9)2)q-, -(C(R9)2)qX-, -CºС-, цис- і транс- СН=СН - і циклоалкіл, що містить 3-10 атомів вуглецю; Q являє собою NZZ', де Z і Z' можуть бути однаковими або різними і можуть бути Н, алкілом, що містить 1-6 атомів вуглецю, алкенілом, що містить 2-6 атомів вуглецю, алкінілом, що містить 2-6 атомів вуглецю, арилом або гетероарилом; Z і Z', разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, можуть утворювати гетероциклічне кільце, яке може мати додатковий гетероатом, вибраний з азоту, кисню і сірки, необов'язково заміщене групою -R4 по атому вуглецю або атому азоту, або по атому азоту групою -(C(R9)2)nXR4, (C(R9)2)n NZ"Z'", або по атому вуглецю групою (C(R9)2)qXR4, -(C(R9)2)q NZ"Z'", Z" і Z'", разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, можуть утворювати гетероциклічне кільце, яке може мати додатковий гетероатом, вибраний з азоту, кисню і сірки; Z'" і Z", кожен, можуть бути вибрані з Н, алкілу, що містить 1-6 атомів вуглецю, алкенілу, що містить 26 атомів вуглецю, алкінілу, що містить 2-6 атомів вуглецю, арилу або гетероарилу; і J є фтором, хлором, бромом або йодом; або її фармацевтичнo прийнятна сіль. 2. Сполука формули Іа або Іb за п. 1, де Х являє собою NH. 3. Сполука формули Іа або Іb за п. 1 або за п. 2, де R1 є фенільним кільцем, необов'язково заміщеним від одного до чотирьох замісниками, вибраними з групи, що включає -J, -СF3, -ОСF3, -R4, -OR4 і YR7; а R7 є арильним або гетероарильним кільцем, необов'язково заміщеним від одного до чотирьох замісниками, вибраними з групи, що включає -Н, J, СF3, -ОСF3, -R4 і -OR4. 4. Сполука формули Іа або Іb за п. 1 або за п. 2, де R1 є фенільним кільцем, необов'язково заміщеним від одного до чотирьох замісниками, вибраними з групи, що включає -СІ, -R4 і -OR4. 5. Сполука формули Іа або Іb за п. 4, де R4 є алкілом, що містить 1-6 атомів вуглецю. 6. Сполука формули Іа або Іb за п. 1, де R2 є заміщеним арилом або гетероарилом, де замісник може являти собою одну або декілька груп, вибраних з -(C(R9)2)qQ. 7. Сполука формули Іа або Іb за п. 6, де q дорівнює 1-3. 8. Сполука формули Іа або Іb за п. 6 або за п. 7, де R9 являє собою Н. 9. Сполука формули Іа або Іb за будь-яким з пп. 68, де Q являє собою NZZ', де Z і Z' можуть бути однаковими або різними і можуть являти собою Н, 81000 4 алкіл, що містить 1-6 атомів вуглецю; або Z і Z', разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, можуть утворювати гетероциклічне кільце, яке може мати додатковий гетероатом, вибраний з азоту і кисню, при цьому вказане кільце може бути заміщене групою R4 по атому азоту або по атому вуглецю або групою (СH2)2ОН по атому вуглецю. 10. Сполука формули Іа або Іb за п. 1 або за п. 2, де R2 являє собою R3, де R3 є алкінілом, що містить 2-6 атомів вуглецю, арилом або гетероарилом; при цьому вказані групи можуть бути заміщені однією або декількома групами, вибраними з -R8, -(CH2)qOR8, -(CH2)qNHR8, (CH2)qNR4R8, -(CH2)qQ, -O(CH2)nOR8, 8 4 8 NH(CH2)nOR , NR (CH2)nOR , -O(CH2)nNHR8, NH(CH2)nNHR8, -NR4(CH2)nNHR8, -O(CH2)nNR4R8, NH(CH2)n NR4R8, -NR4(CH2)nNR4R8, -O(CH2)nQ, NH(СН2)nQ, -NR4(CH2)nQ, -O(CH2)qR8, -NH(CH2)qR8 або -NR4(CH2)qR8; R4 являє собою Н або алкіл, що містить 1-6 атомів вуглецю; R8 являє собою -Н, алкіл, що містить 1-6 атомів вуглецю, цис-алкеніл, що містить 2-6 атомів вуглецю, транс-алкеніл, що містить 2-6 атомів вуглецю, алкініл, що містить 2-6 атомів вуглецю, арил або гетероарил; Y являє собою -С(O)-, -С(O)O-, -ОС(O)-, -C(O)NH-, -NHC(O)-, -NHSO2-, -S-, -O-, -NR4-; Q являє собою NZZ', де Z і Z' можуть бути однаковими або різними і вибрані з Н, алкілу, що містить 1-6 атомів вуглецю, алкенілу, що містить 26 атомів вуглецю, алкінілу, що містить 2-6 атомів вуглецю, арилу або гетероарилу; і Z і Z', разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, можуть утворювати гетероциклічне кільце, яке може мати додатковий гетероатом, вибраний з азоту, кисню і сірки, і може включати морфолін, піперазин, піперидин, необов'язково заміщені групою -R4 по атому вуглецю або азоту, або групою -(CH2)nOR4, -(CH2)nNHR3, -(CH2)nNR4R3, -(CH2)nNZ"Z'" пo атому азоту, або групою (CH2)qOR4, -(CH2)qNHR3, -(CH2)qNR4R3, (CH2)qNZ"Z"' no атому вуглецю, Z'" і Z" можуть бути однаковими або різними і вибрані з Н, алкілу, що містить 1-6 атомів вуглецю, Z" і Z'", разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, можуть утворювати гетероциклічне кільце, яке може містити додатковий гетероатом, вибраний з азоту, кисню і сірки. 11. Сполука за п. 1, яка є однією з наступних: 7-[(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно]тієно[3,2b]піридин-6-карбонітрил; 7-[(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно]-2фенілтієно[3,2-b]піридин-6-карбонітрил; 2-бром-7-[(2,4-дихлор-5метоксифеніл)аміно]тієно[3,2-b]піридин-6карбонітрил; 7-[(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно]-2йодтієно[3,2-b]піридин-6-карбонітрил; 4-[(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно]тієно[2,3b]піридин-6-карбонітрил; 4-[{3-хлор-4-[(1-метил-1Н-імідазол-2іл)тіо]феніл}аміно]тієно[2,3-b]піридин5-карбонітрил; 5 4-[(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно]-2йодтієно[2,3-b]піридин-5-карбонітрил; 4-[(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно]-2метилтієно[2,3-b]піридин-5-карбонітрил; 7-[(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно]-2метилтієно[3,2-b]піридин-6-карбонітрил; 7-[(2,4-дихлорфеніл)аміно]тієно[3,2-b]піридин-6карбонітрил; 7-[(2,4-дихлорфенокси)]тієно[3,2-b]піридин-6карбонітрил; 7-[(2,4-дихлорфеніл)тіо]тієно[3,2-b]піридин-6карбонітрил; 7-[(2,4-дихлорбензил)аміно]тієно[3,2-b]піридин-6карбонітрил; 7-[(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно]-2-(4формілфеніл)тієно[3,2-b]піридин6-карбонітрил; 7-[(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно]-2-[4-(4морфолінілметил)феніл]тієно[3,2-b]піридин-6карбонітрил; 7-[(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно]-2-(4-{[4-(2гідроксіетил)піперазин-1-іл]метил}феніл)тієно[3,2b]піридин-6-карбонітрил; 7-[(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно]-2-[4-(4метилпіперазин-1-ілметил)феніл]тієно[3,2b]піридин-6-карбонітрил; 7-[(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно]-2-[4(піперидин-1-ілметил)феніл]тієно[3,2-b]піридин-6карбонітрил; 4-{6-ціано-7-[(2,4-дихлор-5метоксифеніл)аміно]тієно[3,2-b]піридин-2іл}бензойна кислота; 4-{6-ціано-7-[(2,4-дихлор-5метоксифеніл)аміно]тієно[3,2-b]піридин-2іл}бензамід; 7-[(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно]-2-[(4метоксифеніл)етиніл]тієно[3,2-b]піридин-6карбонітрил; 7-[(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно]-2-(піридин-2ілетиніл)тієно[3,2-b]піридин-6-карбонітрил; 7-[(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно]-2-[3(диметиламіно)проп-1-ініл]тієно[3,2-b]піридин-6карбонітрил; 2-(1-бензофуран-2-іл)-7-[(2,4-дихлор-5метоксифеніл)аміно]тієно[3,2-b]піридин-6карбонітрил; 7-[(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно]-2-(3формілфеніл)тієно[3,2-b]піридин-6-карбонітрил; 7-[(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно]-2-[3(морфолін-4-ілметил)феніл]тієно[3,2-b]піридин-6карбонітрил; 4-[(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно]-2-(4формілфеніл)тієно[2,3-b]піридин-5-карбонітрил; 4-[(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно]-2-[4(морфолін-4-ілметил)феніл]тієно[2,3-b]піридин-5карбонітрил; метиловий ефір 4-[5-ціано-4-(3,4,5триметоксифеніламіно)тієно[2,3-b]піридин-2іл]масляної кислоти; 2-(4-гідроксибутил)-4-[(3,4,5триметоксифеніл)аміно]тієно[2,3-b]піридин-5карбонітрил; 2-[4-(4-морфолініл)бутил]-4-[(3,4,5триметоксифеніл)аміно]тієно[2,3-b]піридин-5карбонітрил; 81000 6 7-[(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно]-2[(триметилсиліл)етиніл]тієно[3,2-b]піридин-6карбонітрил; 7-[(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно]-2етинілтієно[3,2-b]піридин-6-карбонітрил; 7-[(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно]-2-(піридин-4ілетиніл)тієно[3,2-b]піридин-6-карбонітрил; 7-[(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно]-2-(піридин-3ілетиніл)тієно[3,2-b]піридин-6-карбонітрил; 7-[(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно]-2-[5-(1,3діоксолан-2-іл)тієн-3-іл]тієно[3,2-b]піридин-6карбонітрил; 7-[(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно]-2-(5формілтієн-3-іл)тієно[3,2-b]піридин-6-карбонітрил; 7-[(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно]-2-{5-[(4метилпіперазин-1-іл)метил]тієн-3-іл}тієно[3,2b]піридин-6-карбонітрил; 7-[(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно]-2-[5(морфолін-4-ілметил)тієн-3-іл]тієно[3,2-b]піридин6-карбонітрил; 7-[(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно]-2-{4-[(4гідроксипіперидин-1-іл)метил]феніл}тієно[3,2b]піридин-6-карбонітрил; 7-[(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно]-2-[4(гідроксиметил)феніл]тієно[3,2-b]піридин-6карбонітрил; 2-йод-7-[(4-феноксифеніл)аміно]тієно[3,2b]піридин-6-карбонітрил; 2-(4-формілфеніл)-7-[(4феноксифеніл)аміно]тієно[3,2-b]піридин-6карбонітрил; 2-[4-(4-метилпіперазин-1-ілметил)феніл]-7-[(4феноксифеніл)аміно]тієно[3,2-b]піридин-6карбонітрил; 2-[4-(морфолін-4-ілметил)феніл]-7-[(4феноксифеніл)аміно]тієно[3,2-b]піридин-6карбонітрил; 2-[4-(гідроксиметил)феніл]-7-[(4феноксифеніл)аміно]тієно[3,2-b]піридин-6карбонітрил; 2-йод-7-[(3,4,5-триметоксифеніл)аміно]тієно[3,2b]піридин-6-карбонітрил; 2-бром-7-[(4-феноксифеніл)аміно]тієно[3,2b]піридин-6-карбонітрил; 7-[(4-феноксифеніл)аміно]-2-[(Е)-2-піридин-4ілетеніл]тієно[3,2-b]піридин-6-карбонітрил; трет-бутил-(2Е)-3-{6-ціано-7-[(2,4-дихлор-5метоксифеніл)аміно]тієно[3,2-b]піридин-2-іл}проп2-еноат; 4-[(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно]-2-[3-(4метилпіперазин-1-іл)проп-1-ініл]тієно[2,3b]піридин-5-карбонітрил; 4-[(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно]-2-(піридин-3ілетиніл)тієно[2,3-b]піридин-5-карбонітрил; (2Е)-3-(6-ціано-7-[(2,4-дихлор-5метоксифеніл)аміно]тієно[3,2-b]піридин-2-іл)проп2-еноат; 7-[(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно]-2-(2-форміл1-метил-1Н-імідазол-5-іл)тієно[3,2-b]піридин-6карбонітрил; 2-(4-формілфеніл)-7-[(3,4,5триметоксифеніл)аміно]тієно[3,2-b]піридин-6карбонітрил; 7 7-[(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно]-2-[(1Е)-3-(4метилпіперазин-1-іл)-3-оксопроп-1-еніл]тієно[3,2b]піридин-6-карбонітрил; 2-[3-(4-метилпіперазин-1-іл)проп-1-ініл]-7-[(3,4,5триметоксифеніл)аміно]тієно[3,2-b]піридин-6карбонітрил; 2-{4-[(4-метилпіперазин-1-іл)метил]феніл}-7[(3,4,5-триметоксифеніл)аміно]тієно[3,2-b]піридин6-карбонітрил; 7-[(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно]-2-{1-метил2-[(4-метилпіперазин-1-іл)метил]-1Н-імідазол-5іл}тієно[3,2-b]піридин-6-карбонітрил; і 7-[(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно]-2-[3-(4метилпіперазин-1-іл)проп-1-ініл]тієно[3,2b]піридин-6-карбонітрил; 2-{4-[(диметиламіно)метил]феніл}-7-[(3,4,5триметоксифеніл)аміно]тієно[3,2-b]піридин-6карбонітрил; 7-[(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно]-2-{4[(диметиламіно)метил]феніл}тієно[3,2-b]піридин-6карбонітрил; 7-[(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно]-2-{4[(діетиламіно)метил]феніл}тієно[3,2-b]піридин-6карбонітрил; 7-[(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно]-2-[4-(4етилпіперазин-1-ілметил)феніл]тієно[3,2b]піридин-6-карбонітрил; 7-[(2-хлор-5-метоксифеніл)аміно]-2-{4[(диметиламіно)метил]феніл}тієно[3,2-b]піридин-6карбонітрил; 7-[(2-хлор-5-метоксифеніл)аміно]-2-[4-(4метилпіперазин-1-ілметил)феніл]тієно[3,2b]піридин-6-карбонітрил; 2-{4-[(диметиламіно)метил]феніл}-7-[(5-метокси-2метилфеніл)аміно]тієно[3,2-b]піридин-6карбонітрил; 7-[(5-метокси-2-метилфеніл)аміно]-2-[4-(4метилпіперазин-1-ілметил)феніл]тієно[3,2b]піридин-6-карбонітрил; 7-[(2,4-дихлорфеніл)аміно]-2-{4[(диметиламіно)метил]феніл}тієно[3,2-b]піридин-6карбонітрил; 7-[(2,4-дихлорфеніл)аміно]-2-[4-(4-метилпіперазин1-ілметил)феніл]тієно[3,2-b]піридин-6-карбонітрил; 7-[(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно]-2-[6-(4метилпіперазин-1-ілметил)піридин-3-іл]тієно[3,2b]піридин-6-карбонітрил; 7-[(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно]-2-{6[(диметиламіно)метил]піридин-3-іл}тієно[3,2b]піридин-6-карбонітрил; 7-[(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно]-2-[5-(4метилпіперазин-1-ілметил)фуран-3-іл]тієно[3,2b]піридин-6-карбонітрил; або 7-[(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно]-2-{5[(диметиламіно)метил]фуран-3-іл}тієно[3,2b]піридин-6-карбонітрил. 12. Сполука за п. 1, яка є однією з наступних: 7-[(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно]-2-[4-(4метилпіперазин-1-ілметил)феніл]тієно[3,2b]піридин-6-карбонітрил; 2-{4-[(диметиламіно)метил]феніл}-7-[(3,4,5триметоксифеніл)аміно]тієно[3,2-b]піридин-6карбонітрил; 81000 8 7-[(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно]-2-{4[(диметиламіно)метил]феніл}тієно[3,2-b]піридин-6карбонітрил; 7-[(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно]-2-[4-(4морфолінілметил)феніл]тієно[3,2-b]піридин-6карбонітрил; 7-[(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно]-2-(4-{[4-(2гідроксіетил)піперазин-1-іл]метил}феніл)тієно[3,2b]піридин-6-карбонітрил; 7-[(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно]-2-[4(піперидин-1-ілметил)феніл]тієно[3,2-b]піридин-6карбонітрил; 7-[(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно]-2-{5-[(4метилпіперазин-1-іл)метил]тієн-3-іл}тієно[3,2b]піридин-6-карбонітрил; 7-[(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно]-2-[5(морфолін-4-ілметил)тієн-3-іл]тієно[3,2-b]піридин6-карбонітрил; або 7-[(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно]-2-{4-[(4гідроксипіперидин-1-іл)метил]феніл}тієно[3,2b]піридин-6-карбонітрил. 13. Сполука формули (1а) або формули (1b) за п. 1 X R1 CN S R2 N X Ia, R1 CN R2 S N Ib, де: Х являє собою -NH-; n=2-5; q=1-3; R1 є фенільним кільцем, необов'язково заміщеним від одного до чотирьох замісниками, вибраними з групи, що включає СІ, -R4, -OR4; R2 є заміщеним арилом або гетероарилом, де замісник може являти собою одну або декілька груп, вибраних з -(C(R9)qQ; R4 є алкілом, що містить 1-6 атомів вуглецю; R9 є H; Q являє собою NZZ', де Z і Z' можуть бути однаковими або різними і можуть являти собою Н, алкіл, що містить 1-6 атомів вуглецю; Z і Z', разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, можуть утворювати гетероциклічне кільце, яке може мати додатковий гетероатом, вибраний з азоту і кисню, при цьому вказане кільце може бути заміщене групою R4 по атому вуглецю або азоту, або групою С(СН2)2OН по атому вуглецю; або її фармацевтичнo прийнятна сіль. 14. Сполука за п. 13, яка є однією з наступних: 7-[(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно]-2-[4-(4метилпіперазин-1-ілметил)феніл]тієно[3,2b]піридин-6-карбонітрил; 9 81000 2-{4-[(диметиламіно)метил]феніл}-7-[(3,4,5триметоксифеніл)аміно]тієно[3,2-b]піридин-6карбонітрил; 7-[(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно]-2-{4[(диметиламіно)метил]феніл}тієно[3,2-b]піридин-6карбонітрил; 7-[(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно]-2-[4-(4морфолінілметил)феніл]тієно[3,2-b]піридин-6карбонітрил; 7-[(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно]-2-(4-{[4-(2гідроксіетил)піперазин-1-іл]метил}феніл)тієно[3,2b]піридин-6-карбонітрил; 7-[(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно]-2-[4(піперидин-1-ілметил)феніл]тієно[3,2-b]піридин-6карбонітрил; 7-[(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно]-2-{5-[(4метилпіперазин-1-іл)метил]тієн-3-іл}тієно[3,2b]піридин-6-карбонітрил; 7-[(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно]-2-[5(морфолін-4-ілметил)тієн-3-іл]тієно[3,2-b]піридин6-карбонітрил; або 7-[(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно]-2-{4-[(4гідроксипіперидин-1-іл)метил]феніл}тієно[3,2b]піридин-6-карбонітрил. 15. Сполука формули (la) або формули (1b) за п. 1 X R1 CN S R2 N X Ia, R1 CN R2 S N Ib, де: Х являє собою -NH-; n дорівнює цілому числу 2-5; q дорівнює цілому числу 0-5; R1 є фенільним кільцем, необов'язково заміщеним від одного до чотирьох замісниками, вибраними з групи, що включає -J, -СF3, -ОСF3, -R4, -OR4 або YR7; R2 є алкінілом, що містить 2-6 атомів вуглецю, арилом або гетероарилом, і може бути заміщений однією або декількома групами, вибраними з -R8, (CH2)qOR8, -(CH2)qNHR8, -(CH2)qNR4R8, -(CH2)qQ, O(CH2)nOR8, -NH(CH2)nOR8, NR4(CH2)nOR8, O(CH2)nNHR8, -NH(CH2)nNHR8, -NR4(CH2)nNHR8, O(CH2)nNR4R8, -NH(CH2)n NR4R8, -NR4(CH2)nNR4R8, -O(CH2)nQ, -NH(СН2)nQ, -NR4(CH2)nQ, -O(CH2)qR8, NH(CH2)qR8 або -NR4(CH2)qR8; R3 є алкілом, що містить 1-6 атомів вуглецю; R4 являє собою Н, алкіл, що містить 1-6 атомів вуглецю; R7 є арилом або гетероарилом, необов'язково заміщеним від одного до чотирьох замісниками, вибраними з групи, що включає -Н, -J, -СF3, -ОСF3, -R4, -OR4; R8 являє собою -Н, алкіл, що містить 1-6 атомів вуглецю, цис-алкеніл, що містить 2-6 атомів вуглецю, транс-алкеніл, що містить 2-6 атомів 10 вуглецю, алкініл, що містить 2-6 атомів вуглецю, арил або гетероарил; Y являє собою -С(O)-, -С(O)O-, -ОС(O)-, -C(O)NH-, -NHC(O)-, -NHSO2-, -S-, -O-, -NR4-; Q являє собою NZZ', де Z і Z' можуть бути однаковими або різними і вибрані з Н, алкілу, що містить 1-6 атомів вуглецю, алкенілу, що містить 26 атомів вуглецю, алкінілу, що містить 2-6 атомів вуглецю, арилу або гетероарилу; і Z і Z', разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, можуть утворювати гетероциклічне кільце, яке може мати додатковий гетероатом, вибраний з азоту, кисню і сірки, і може включати морфолін, піперазин, піперидин, необов'язково заміщені групою -R4 по атому вуглецю або азоту, або по атому азоту групою -(CH2)nOR4, (CH2)nNHR3, -(CH2)nNR4R3, -(CH2)nNZ"Z'", або по атому вуглецю групою -(CH2)qOR4, -(CH2)qNHR3, (CH2)qNR4R3, -(CH2)qNZ"Z"', Z'" і Z" можуть бути однаковими або різними і вибрані з Н, алкілу, що містить 1-6 атомів вуглецю, Z" і Z"', разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, можуть утворювати гетероциклічне кільце, яке може мати додатковий гетероатом, вибраний з азоту, кисню і сірки; і J є фтором, хлором, бромом або йодом. 16. Сполука за п. 15, яка є однією з наступних: 7-[(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно]-2фенілтієно[3,2-b]піридин-6-карбонітрил; 7-[(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно]-2-[4-(4морфолінілметил)феніл]тієно[3,2-b]піридин-6карбонітрил; 7-[(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно]-2-[4-(4метилпіперазин-1-ілметил)феніл]тієно[3,2b]піридин-6-карбонітрил; 7-[(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно]-2-(4-{[4-(2гідроксіетил)піперазин-1-іл]метил}феніл)тієно[3,2b]піридин-6-карбонітрил; 7-[(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно]-2-[4(піперидин-1-ілметил)феніл]тієно[3,2-b]піридин-6карбонітрил; 7-[(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно]-2-[(4метоксифеніл)етиніл]тієно[3,2-b]піридин-6карбонітрил; 7-[(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно]-2-(піридин-2ілетиніл)тієно[3,2-b]піридин-6-карбонітрил; 7-[(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно]-2-[3(диметиламіно)проп-1-ініл]тієно[3,2-b]піридин-6карбонітрил; 7-[(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно]-2-[3(морфолін-4-ілметил)феніл]тієно[3,2-b]піридин-6карбонітрил; 4-[(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно]-2-[4(морфолін-4-ілметил)феніл]тієно[2,3-b]піридин-5карбонітрил; 7-[(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно]-2етинілтієно[3,2-b]піридин-6-карбонітрил; 7-[(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно]-2-(піридин-4ілетиніл)тієно[3,2-b]піридин-6-карбонітрил; 7-[(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно]-2-(піридин-3ілетиніл)тієно[3,2-b]піридин-6-карбонітрил; 7-[(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно]-2-{5-[(4метилпіперазин-1-іл)метил]тієн-3-іл}тієно[3,2b]піридин-6-карбонітрил; 11 81000 7-[(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно]-2-[5(морфолін-4-ілметил)тієн-3-іл]тієно[3,2-b]піридин6-карбонітрил; 7-[(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно]-2-{4-[(4гідроксипіперидин-1-іл)метил]феніл}тієно[3,2b]піридин-6-карбонітрил; 7-[(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно]-2-[4(гідроксиметил)феніл]тієно[3,2-b]піридин-6карбонітрил; 2-[4-(4-метилпіперазин-1-ілметил)феніл]-7-[(4феноксифеніл)аміно]тієно[3,2-b]піридин-6карбонітрил; 2-[4-(морфолін-4-ілметил)феніл]-7-[(4феноксифеніл)аміно]тієно[3,2-b]піридин-6карбонітрил; 2-[4-(гідроксиметил)феніл]-7-[(4феноксифеніл)аміно]тієно[3,2-b]піридин-6карбонітрил; 7-[(4-феноксифеніл)аміно]-2-[(Е)-2-піридин-4ілетеніл]тієно[3,2-b]піридин-6-карбонітрил; 4-[(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно]-2-[3-(4метилпіперазин-1-іл)проп-1-ініл]тієно[2,3b]піридин-5-карбонітрил; 4-[(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно]-2-(піридин-3ілетиніл)тієно[2,3-b]піридин-5-карбонітрил; 7-[(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно]-2-(2-форміл1-метил-1Н-імідазол-5-іл)тієно[3,2-b]піридин-6карбонітрил; 2-[3-(4-метилпіперазин-1-іл)проп-1-ініл]-7-[(3,4,5триметоксифеніл)аміно]тієно[3,2-b]піридин-6карбонітрил; 2-{4-[(4-метилпіперазин-1-іл)метил]феніл}-7[(3,4,5-триметоксифеніл)аміно]тієно[3,2-b]піридин6-карбонітрил; 7-[(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно]-2-{1-метил2-[(4-метилпіперазин-1-іл)метил]-1Н-імідазол-5іл}тієно[3,2-b]піридин-6-карбонітрил; 7-[(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно]-2-[3-(4метилпіперазин-1-іл)проп-1-ініл]тієно[3,2b]піридин-6-карбонітрил; 2-{4-[(диметиламіно)метил]феніл}-7-[(3,4,5триметоксифеніл)аміно]тієно[3,2-b]піридин-6карбонітрил; або 7-[(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно]-2-{4[(диметиламіно)метил]феніл}тієно[3,2-b]піридин-6карбонітрил. 17. Сполука за п. 1, яка є S-оксидом або Sдіоксидом формули (Іс), формули (Id), (Ie) або (If): X R1 O CN S R2 N O O X Ic, R1 CN S R2 N Id, 12 X R1 CN R2 S N O Ie, X R1 CN R2 O S N O If, де: X, R1 і R2 мають значення, вказані в п. 1. 18. Сполука за п. 17, яка є однією з наступних: 7-[(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно]-2-[4-(4метилпіперазин-1-ілметил)феніл]-1-оксо-1Нтієно[3,2-b]піридин-6-карбонітрил; 7-[(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно]-2-[4-(4метилпіперазин-1-ілметил)феніл]-1,1-діоксо-1Нтієно[3,2-b]піридин-6-карбонітрил; 7-[(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно]-2-{4[(диметиламіно)метил]феніл}-1-оксо-1Н-тієно[3,2b]піридин-6-карбонітрил; 7-[(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно]-2-{4[(диметиламіно)метил]феніл}-1,1-діоксо-1Нтієно[3,2-b]піридин-6-карбонітрил; 2-{4-[(диметиламіно)метил]феніл}-1-оксо-7-[(3,4,5триметоксифеніл)аміно]-1Н-тієно[3,2-b]піридин-6карбонітрил; або 2-{4-[(диметиламіно)метил]феніл}-1,1-діоксо-7[(3,4,5-триметоксифеніл)аміно]-1Н-тієно[3,2b]піридин-6-карбонітрил. 19. Спосіб лікування або інгібування патологічного стану або порушення у ссавця, який включає введення вказаному ссавцеві ефективної кількості сполуки формули (Іа) або (Іb) або її S-оксиду або S-діоксиду за будь-яким з пп. 1-18 або її фармацевтичнo прийнятної солі. 20. Спосіб за п. 19, де патологічний стан або порушення є раком. 21. Спосіб за п. 19, де патологічний стан або порушення являє собою удар. 22. Спосіб за п. 19, де патологічний стан або порушення являє собою остеопороз. 23. Спосіб за п. 19, де патологічний стан або порушення являє собою полікістозну ниркову хворобу. 24. Спосіб за п. 19, де патологічний стан або порушення являє собою аутоімунне захворювання, ревматоїдний артрит або відторгнення трансплантата. 25. Спосіб за п. 19, де патологічний стан або порушення є невропатичним болем. 26. Фармацевтична композиція, що містить сполуку формули (Іа) або (Іb) або її S-оксид або Sдіоксид за будь-яким з пп. 1-18 або її фармацевтичнo прийнятну сіль і фармацевтичнo прийнятний носій. 27. Спосіб отримання сполуки формули (Іа) або (Іb) за п. 1 або її фармацевтичнo прийнятної солі, який включає одне з наступних: a) взаємодію сполуки формули 13 81000 14 Cl Cl CN S CN S R2 N або I N Cl (b) Cl CN R2 CN S N або її S-оксиду, або S-діоксиду, де R2 має значення, вказані в п. 1, із сполукою формули R1XH, де R1 і Х мають значення, вказані в п. 1, з отриманням сполуки формули (Іа) і (Іb); або b) взаємодію сполуки формули Іа або Іb або її Sоксиду, або S-діоксиду, де R2 є реакційноздатним замісником, з отриманням сполуки формули Іа або Іb, де R2 являє собою різний замісник, вказаний в п. 1; або с) перетворення сполуки формули (Іа) або (Іb) в її фармацевтичнo прийнятну сіль. 28. Спосіб отримання сполуки формули (Іа) або формули (Іb) за п. 1, де R2 є йодом, що включає: а) обробку основою в інертному розчиннику при зниженій температурі сполуки формули (а) або (а'): Cl I S N (b') 30. Спосіб отримання сполуки формули (Іа) або (Іb) за п. 1, де R2 є бромом, що включає: a) обробку основою в інертному розчиннику при зниженій температурі сполуки формули (а) або (а'): Cl CN S N CN S N N (a') b) додавання 1,1-дибром-1,1,2,2-тетрафторетану до сполуки із стадії (а) з отриманням сполуки формули (z) або (z'); і Cl CN S (a) Cl (a) Cl CN CN S S N (a') (b) введення йоду в сполуку зі стадії (а) з отриманням сполуки формули (b) або (b'); і Cl Br N (z) Cl CN CN S Br I S N (b) Cl CN N (z') c) додавання сполуки формули R1XH до сполуки із стадії (b) з отриманням сполуки формули (Іа) або (Іb), де R2 є бромом. 31. Сполука формули (z) або (z') Cl I S CN N (b') с) додавання сполуки формули R1XH до сполуки зі стадії (b) з отриманням сполуки формули (Іа) або (Іb), де R2 є йодом. 29. Сполука формули (b) або (b') S Br N (z) 15 81000 Cl CN Br S N (z') . 32. Сполука за п. 1, яка є однією з наступних: 7-({3-хлор-4-[(1-метил-1Н-імідазол-2іл)тіо]феніл}аміно)-2-йодтієно[3,2-b]піридин-6карбонітрил; 7-({3-хлор-4-[(1-метил-1Н-імідазол-2іл)тіо]феніл}аміно)-2-[4-(морфолін-4ілметил)феніл]тієно[3,2-b]піридин-6-карбонітрил; 7-({3-хлор-4-[(1-метил-1Н-імідазол-2іл)тіо]феніл}аміно)-2-[4-(морфолін-4-ілбут-1иніл)тієно[3,2-b]піридин-6-карбонітрил; 7-({3-хлор-4-[(1-метил-1Н-імідазол-2іл)тіо]феніл}аміно)-2-[3-(диметиламіно)проп-1ініл]тієно[3,2-b]піридин-6-карбонітрил; 7-({3-хлор-4-[(1-метил-1Н-імідазол-2іл)тіо]феніл}аміно)-2-(4-формілфеніл)тієно[3,2b]піридин-6-карбонітрил; 7-({3-хлор-4-[(1-метил-1Н-імідазол-2іл)тіо]феніл}аміно)-2-{4-[(4-метилпіперазин-1іл)метил]феніл}тієно[3,2-b]піридин-6-карбонітрил; 7-({3-хлор-4-[(1-метил-1Н-імідазол-2іл)тіо]феніл}аміно)-2-[3-(діетиламіно)проп-1ініл]тієно[3,2-b]піридин-6-карбонітрил; 7-[(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно]-2-(5-форміл2-фурил)тієно[3,2-b]піридин-6-карбонітрил; 7-[(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно]-2-[5-(1,3діоксолан-2-іл)-2-фурил]тієно[3,2-b]піридин-6карбонітрил; 7-[(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно]-2-{5-[(4метилпіперазин-1-іл)метил]-2-фурил}тієно[3,2b]піридин-6-карбонітрил; 7-[(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно]-2-{4-[(4етилпіперазин-1-іл)метил]феніл}тієно[3,2b]піридин-6-карбонітрил; 7-[(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно]-2-{4-[(4піролідин-1-ілпіперидин-1-іл)метил]феніл}тієно[3,2b]піридин-6-карбонітрил; 7-[(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно]-2-(4-{[[2(диметиламіно)етил](метил)аміно]метил}феніл)тіє но[3,2-b]піридин-6-карбонітрил; 7-[(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно]-2-[4(диметиламіно)феніл]тієно[3,2-b]піридин-6карбонітрил; 7-[(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно]-2-{3-[(4метилпіперазин-1-іл)метил]феніл}тієно[3,2b]піридин-6-карбонітрил; 7-[(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно]-2-{3[(диметиламіно)метил]феніл}тієно[3,2-b]піридин-6карбонітрил; 7-[(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно]-2-{5[(диметиламіно)метил]-2-фурил}тієно[3,2b]піридин-6-карбонітрил; 7-[(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно]-2-[5-(1,3діоксолан-2-іл)тієн-2-іл]тієно[3,2-b]піридин-6карбонітрил; 7-[(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно]-2-(2формілтієн-3-іл)тієно[3,2-b]піридин-6-карбонітрил; 16 7-[(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно]-2-(5формілтієн-2-іл)тієно[3,2-b]піридин-6-карбонітрил; 7-[(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно]-2-{5[(диметиламіно)метил]тієн-3-іл}тієно[3,2-b]піридин6-карбонітрил; 7-[(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно]-2-{5-[(4метилпіперазин-1-іл)метил]тієн-2-іл}тієно[3,2b]піридин-6-карбонітрил; 7-[(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно]-2-{2-[(4метилпіперазин-1-іл)метил]тієн-3-іл}тієно[3,2b]піридин-6-карбонітрил; 7-[(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно]-2-(4-{[[3(диметиламіно)пропіл](метил)аміно]метил}феніл)ті єно[3,2-b]піридин-6-карбонітрил; 7-[(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно]-2-({6[(диметиламіно)метил]піридин-2іл}етиніл)тієно[3,2-b]піридин-6-карбонітрил; 7-[(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно]-2-{5[(диметиламіно)метил]тієн-2-іл}тієно[3,2-b]піридин6-карбонітрил; 7-[(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно]-2-(4{[(піридин-4-ілметил)аміно]метил}феніл)тієно[3,2b]піридин-6-карбонітрил; 7-[(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно]-2-(1Н-пірол3-іл)тієно[3,2-b]піридин-6-карбонітрил; 7-[(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)амiно]-2-(4-{[(2метоксіетил)аміно]метил}-феніл)тієно[3,2b]піридин-6-карбонітрил; 7-[(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно]-2-[4-({[2(метилтіо)етил]аміно}метил)феніл]тієно[3,2b]піридин-6-карбонітрил; 7-[(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно]-2-[4(тіоморфолін-4-ілметил)феніл]тієно[3,2-b]піридин6-карбонітрил; 7-[(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно]-2-[4(піперазин-1-ілметил)феніл]тієно[3,2-b]піридин-6карбонітрил; 7-[(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно]-2-(4морфолін-4-ілфеніл)тієно[3,2-b]піридин-6карбонітрил; 7-({3-хлор-4-[(1-метил-1Н-імідазол-2іл)тіо]феніл}аміно)-2-(4-формілфеніл)тієно[3,2b]піридин-6-карбонітрил; 7-({3-хлор-4-[(1-метил-1Н-імідазол-2іл)тіо]феніл}аміно)-2-{4[(діетиламіно)метил]феніл}тієно[3,2-b]піридин-6карбонітрил; 7-[(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно]-2-({5[(диметиламіно)метил]піридин-2іл}етиніл)тієно[3,2-b]піридин-6-карбонітрил; 7-[(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно]-2-(1Нпіразол-4-ілетиніл)тієно[3,2-b]піридин-6карбонітрил; 7-[(2,4-дихлорфеніл)аміно]-2-йодтієно[3,2b]піридин-6-карбонітрил; 7-[(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно]-2-{5-[(4метилпіперазин-1-іл)метил]піридин-2-іл}тієно[3,2b]піридин-6-карбонітрил; 2-{4-[(бутиламіно)метил]феніл}-7-[(2,4-дихлор-5метоксифеніл)аміно]тієно[3,2-b]піридин-6карбонітрил; 7-[(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно]-2-{4-[(1оксидотіоморфолін-4-іл)метил]феніл)тієно[3,2b]піридин-6-карбонітрил; 17 81000 18 7-[(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно]-2-{4[(діетиламіно)метил]феніл}тієно[3,2-b]піридин-6карбонітрил; 7-[(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно]-2-(4-{[(3гідроксипропіл)аміно]метил}феніл)тієно[3,2b]піридин-6-карбонітрил; 7-[(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно]-2-[5(морфолін-4-ілметил)піридин-2-іл]тієно[3,2b]піридин-6-карбонітрил; 7-[(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно]-2-(6морфолін-4-ілпіридин-3-іл)тієно[3,2-b]піридин-6карбонітрил; 7-[(2,4-дихлор-5-етоксифеніл)аміно]-2йодтієно[3,2-b]піридин-6-карбонітрил; 7-[(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно]-2-{4-[(1,1діоксидотіоморфолін-4-іл)метил]феніл}тієно[3,2b]піридин-6-карбонітрил; 7-[(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно]-2-{4-[(4піридин-2-ілпіперазин-1-іл)метил]феніл}тієно[3,2b]піридин-6-карбонітрил; 7-[(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно]-2-{4-[(4фенілпіперазин-1-іл)метил]феніл}тієно[3,2b]піридин-6-карбонітрил; 7-[(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно]-2-(4{[(2R,5S)-2,5-диметилпіперазин-1іл]метил}феніл)тієно[3,2-b]піридин-6-карбонітрил; 7-[(2,4-дихлорфеніл)аміно]-2-(4формілфеніл)тієно[3,2-b]піридин-6-карбонітрил; 7-[(2,4-дихлор-5-етоксифеніл)аміно]-2-(4формілфеніл)тієно[3,2-b]піридин-6-карбонітрил; 7-[(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно]-2-{4-[(4метилпіперазин-1-іл)карбоніл]феніл}тієно[3,2b]піридин-6-карбонітрил; 7-[(2,4-дихлорфеніл)аміно]-2-{4-[(4метилпіперазин-1-іл)метил]феніл}тієно[3,2b]піридин-6-карбонітрил; 7-[(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно]-2-(4-{[4-(2метоксифеніл)піперазин-1іл]метил}феніл)тієно[3,2-b]піридин-6-карбонітрил; 7-[(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно]-2-(4-{[(3метилбутил)аміно]метил}феніл)тієно[3,2b]піридин-6-карбонітрил; 7-[(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно]-2-(4-{[4(метилсульфоніл)піперазин-1іл]метил}феніл)тієно[3,2-b]піридин-6-карбонітрил; 7-[(2,4-дихлор-5-етоксифеніл)аміно]-2-{4-[(4метилпіперазин-1-іл)метил]феніл}тієно[3,2b]піридин-6-карбонітрил; 7-[(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно]-2-(4-{[4(піридин-2-ілметил)піперазин-1іл]метил}феніл)тієно[3,2-b]піридин-6-карбонітрил; 7-[(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно]-2-{1-[2(диметиламіно)етил]-1Н-пірол-3-іл}тієно[3,2b]піридин-6-карбонітрил; 7-[(2,4-дихлорфеніл)аміно]-2-[4(диметиламіно)феніл]тієно[3,2-b]піридин-6карбонітрил; 7-[(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно]-2-[(1-метил1Н-імідазол-5-іл)етиніл]тієно[3,2-b]піридин-6карбонітрил; 7-[(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно]-2-{6[(диметиламіно)метил]піридин-2-іл}тієно[3,2b]піридин-6-карбонітрил; 7-[(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно]-2-(1Нпіразол-4-іл)тієно[3,2-b]піридин-6-карбонітрил; 7-[(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно]-2-{[1-(2гідроксіетил)-1Н-піразол-4-іл]етиніл}тієно[3,2b]піридин-6-карбонітрил; 7-[(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно]-2-[1-(2морфолін-4-ілетил)-1Н-піразол-4-іл]тієно[3,2b]піридин-6-карбонітрил; 7-[(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно]-2-{5[(диметиламіно)метил]піридин-2-іл}тієно[3,2b]піридин-6-карбонітрил; 7-[(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно]-2-{5[(діетиламіно)метил] піридин-2-іл}тієно[3,2b]піридин-6-карбонітрил; 7-[(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно]-2-{4-[2(диметиламіно)етил]феніл}тієно[3,2-b]піридин-6карбонітрил; 7-[(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно]-2-[1-(2гідроксіетил)1Н-піразол-4-іл]тієно[3,2-b]піридин-6карбонітрил; 4-{6-ціано-7-[(2,4-дихлор-5метоксифеніл)аміно]тієно[3,2-b]піридин-2-іл}-N,Nдиметилбензамід; 7-[(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно]-2-{5-[(4метилпіперазин-1-іл)метил]-3-фурил}тієно[3,2b]піридин-6-карбонітрил і 7-[(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно]-2-(5-форміл3-фурил)тієно[3,2-b]піридин-6-карбонітрил. Даний винахід відноситься до сполук, які пригнічують активність протеїнкіназ. Протеїнкінази є ферментами, які каталізують перенесення фосфатної групи АТФ до залишку амінокислоти, такому як тирозин, серин, треонін або гістидин, в білку. Регулювання активності вказаної протеїнкінази необхідне для здійснення контролю над найрізноманітнішими подіями, що стосуються клітин, зокрема над проліферацією і міграцією клітин. Специфічні протеїнкінази залучаються до різних станів, включаючи рак [Вlume-Jensen, P., Nature, 411, 355 (2001); Traxler, P.M., Exp. Opin. Ther. Patents, 8, 1599 (1998); Bridges, A.J., Emerging Drugs, 3, 279 (1998)]; рестеноз [Mattsson, E., Trends Cardiovascular Medicine 5, 200 (1995)]; атеросклероз [Raines, E.W., Bioessays, 18, 271 (1996)]; розвиток кровоносних судин [Shawver, L.K., Drug Discovery Today, 2, 50 (1997); Folkman, J., Nature Medicine, 1, 27 (1995)]; удар [Paul, R., Nature Medicine, 7, 222 (2001)] і остеопороз [Воусе, J. Clin. Invest., 90, 1622 (1992)]. Тирозинкінази (ТК) є класом протеїнкіназ. Головним сімейством цитоплазматичних білків ТК є сімейство Src, що включає, принаймні, вісім членів (Src, Fyn, Lyn, Yes, Lck, Fgr, Hck і Вік), які залучаються до різних процесів розповсюдження сигналу [Schwartzberg, P.L., Oncogens, 11, 1463 (1998)]. Членом-прототипом вказаного сімейства кіназ є Src, яка бере участь в проліферативних і міграційних реакціях у відповідь в клітинах 19 багатьох типів [Sawyer, Т., Expert Opin. Investig. Drugs, 10, 1327 (2001)]. Показано, що активність Src підвищена в пухлинах грудей, товстої кишки (90%), підшлункової залози (>90%) і печінки (>90%). В значній мірі збільшена активність Src пов'язана також з метастазом (>90%) і несприятливим прогнозом. Антисмисловий Srcтранскрипт затримує ріст клітин пухлини товстої кишки у голих мишей [Staley, C.A., Cell Growth Differentiation, 8, 269 (1997)], вказуючи тим самим на те, що інгібітори Src можуть уповільнити ріст пухлини. Крім її ролі в проліферації, Src бере також участь в шляхах розповсюдження сигналу стресу, включаючи гіпоксичну реакцію у відповідь. Дослідження, проведені на голих мишах з клітинами пухлини товстої кишки, що експресують антисмисловий Src-транскрипт, виявляють низьку васкуляризацію пухлинних клітин [Ellis, L.M., J. Biol. Chem., 273, 1052 (1998)] і вказують на те, що інгібітори Src можуть служити антиангіогенними засобами, а також антипроліферативними засобами. Src перериває зв'язані з Е-кадгерином міжклітинні взаємодії [E.Avezienyte, Nature Cell Bio., 4, 632 (2002)]. Інгібітор Src з низькою молекулярною масою перешкоджає вказаному перериванню і тим самим зменшує метастаз ракових клітин [Nam, J.S., Clinical Cancer Res., 8, 2340 (2002)]. Інгібітори Src можуть запобігати вторинному пошкодженню, яке є наслідком VEGFопосередкованого збільшення проникності судин, подібно до того, яке спостерігається при ударі [Eliceiri, B.P. Моl. Cell., 4, 915 (1999); Paul, R., Nat. Med. 7, 222 (2001)]. Src також відіграє певну роль при остеопорозі. Було показано, що піддані манінуляції за допомогою методів генної інженерії миші, у яких спостерігається дефіцит вироблення Src, схильні до мармурової хвороби, тобто у них порушені процеси резорбції кісток [Soriano, P., Cell, 64, 693 (1991); Boyce, B.F., J. Clin. Invest., 90, 1622 (1992)]. Цей дефект характеризується відсутністю активності остеокластів. Оскільки в звичайних умовах остеокласта експресують високі рівні Src, то пригнічення активності Src-кінази може бути застосоване при лікуванні остеопорозу [Missbach, M. Bone, 24, 437 (1999)]. Інгібітори рецептора до NMDA (N-метил-Dаспартат) можуть забезпечити лікування хронічного невропатичного болю [Urban, L., Drug Dev. Res., 54, 159 (2002)]. Активність рецепторів до NMDA регулюється сімейством Src-кіназ (SFK) [Yu, X.M., Proc. Nat. Acad. Sci., USA., 96, 7697 (1999)], низькомолекулярний інгібітор SFK, PP2, знижує фосфорилювання субодиниці NR2 рецептора до NMDA [Guo, W.J., Neuro., 22(14), 6208 (2002)]. Таким чином, інгібітори SFK потенційно придатні для лікування невропатичного болю. Тирозинкінази (ТК) поділяються на два класи: нетрансмембранні тирозинкінази і трансмембранні тирозинкінази рецептора фактора росту (RTK) [Blume-Jensen, P., Nature, 411, 355 (2001)]. Фактори росту, такі як епідермальний фактор 81000 20 росту (EGF), зв'язуються з позаклітинним доменом їхньої партнерської RTK на поверхні клітини, який активує RTK і ініціює каскад передачі сигналів, що контролює на клітинному рівні безліч реакцій у відповідь, зокрема проліферацію і міграцію. Надекспресія EGF, а також членів сімейства рецептора епідермального фактора росту (EGFr), яке включає EGF-r, еrbВ-2, еrbВ-3 і еrbВ-4, залучається до розвитку і прогресування раку [Rusch, V., Cytokine Growth Factor Rev., 7, 133 (1996); Davies, D.E, Biochem. Pharmacol., 51, 1101 (1996) і Modjtahedi, E., Int. J. Oncol., 4, 277 (1994)]. Так, надекспресію продукованого онкогеном erbB2 рецептора кінази пов'язують з раком грудей або раком яєчників людини [Slamon, D.J., Science, 244, 707 (1989) і Slamon, D.J., Science, 235, 177 (1987)]. Посилення активності кінази EGFr пов'язують з епідермоїдними пухлинами [Reiss, M., Cancer Res., 51, 6254 (1991)]; пухлинами грудей [Macias, Α., Anticancer Res., 1, 459 (1987)]; і пухлинами інших найважливіших органів [Gullick, W.J., Brit. Med. Bull., 47, 87 (1991)]. Відомо також, що дерегуляція рецепторів EGF є фактором в процесі росту епітеліальної кісти при захворюванні, відомому як полікістозна ниркова хвороба [Du, J., Amer. J. Physiol., 269 (2 Pt.1), 487 (1995); Nauta, J., Pediatric Res., 37(6), 755 (1995); Gattone, V.H., Developmental Biology, 169(2), 504 (1995); Wilson, P.O., Eur. J. Cell Biol., 61(1), 131 (1993)]. Таким чином, сполуки за даним винаходом, які пригнічують каталітичну функцію рецепторів EGF, придатні до застосування при лікуванні вказаного захворювання. Крім EGFr, відомо також декілька інших RTK, включаючи FGFr, рецептор до фактора росту фібробластів (FGF); flk-1, відомий також як KDR, і fit-1, рецептори до фактора росту ендотелію судин (VEGF); і PDGFr, рецептор до фактора росту тромбоцитів (PDGF). Розвиток нових кровоносних судин, процес відомий як ангіогенез, відіграє важливу роль в рості пухлин. Два відомі інгібітори розвитку кровоносних судин, ангіостатин і ендостатин, в значній мірі пригнічують ріст різних солідних пухлин [O'Reilly, M.S., Cell, 79, 315 (1994); O'Reilly, M.S., Nature Medicine. 2, 689 (1996); O'Reilly, M.S., Cell, 88, 277 (1997)]. Оскільки відомо, що FGF і VEGF стимулюють розвиток кровоносних судин, то інгібування кіназної активності їх рецепторів повинно блокувати ангіогену дію вказаних факторів росту. Крім того, рецептор тирозинкіназ tie-1 і tie-2 також відіграє певну роль в розвитку кровоносних судин [Sato, T.N., Nature, 316, 70 (1995)]. Сполуки за даним винаходом, які інгібують кіназну активність FGFr, flk-1, flt-1, tie-1 або tie-2, можуть пригнічувати ріст пухлин за рахунок їх дії на розвиток кровоносних судин. PDGF є ефективним фактором росту і хемоатрактантом для клітин гладеньких м'язів (SMC). Повторне звуження коронарних артерій після ангіопластики частково є наслідком посиленої проліферації SMC як реакція у відповідь на підвищений рівень PDGF. Таким чином, сполуки, які інгібують кіназну активність PDGFr, можуть бути придатні при лікуванні рестенозу. Оскільки надекспресія PDGF і PDGFr 21 спостерігається в декількох типах гліом людини, то невеликі молекули, здатні супресувати активність PDGFr, потенційно корисні як терапевтичні засоби проти раку [Mister, Μ., J. Biol. Chem., 266, 16755 (1991); Strawn, L.M, Biol. Chem., 269, 21215 (1994)]. Інші RTK, які потенційно здатні пригнічуватися сполуками за даним винаходом, включають рецептор колонієстимулюючого фактора, рецептори фактора росту нервів (tka, trkB і trkC), рецептор до інсуліну, рецептор інсуліноподібного фактора росту, рецептор фактора росту гепатоцитів і рецептор еритропоетин-продукуючих клітин печінки (ЕРН). Окрім RTK, є ще одне сімейство ТК, що називаються цитоплазматичними білковими або нерецепторними ТК. Цитоплазматичні білкові ТК мають кіназну активність, присутні в цитоплазмі і ядрі і залучаються до різних шляхів передачі сигналу. Існує велика кількість нерецепторних ТК, включаючи Abl, Jak, Fak, Syk, Zap-70 і Csk. Інгібітори Abl-кінази застосовні при лікуванні хронічного мієлоїдного лейкозу, що підтверджує препарат STI-571, який поставляється на ринок під назвою Gleevec [Kantarjian, N., N. Engl. J. Med., 346 (9), 645 (2110)]. Два члени цитоплазматичних білкових ТК, Ick і ZAP-70, переважно експресуються в Т-клітинах і натуральних клітинах-кілерах (NK-клітинах). Інгібітори вказаних кіназ можуть ослабляти імунну систему, а тому мають можливий терапевтичний потенціал для лікування аутоімунних захворювань, таких як ревматоїдний артрит, сепсис і відторгнення трансплантата [Kamens, J.S., Current Opin. Investig. Drugs, 2, 1213 (2001); Myers, M., Current Pharm. Design, 3, 473 (1997)]. Низькомолекулярний інгібітор Lck ефективний для попередження відторгнення алотрансплантата [Waegell, W., Transplant. Proceed. 34, 1411 (2002)]. Крім ТК, існують інші кінази, включаючи кінази, які фосфорилюють залишок серину і/або треоніну в білках. Основним провідним шляхом в каскаді передачі сигналу в клітині є мітоген-активований протеїнкіназний (МАРК) каскад, який складається з кіназ МАР-кінази (МАРКК), включаючи mek, та їх субстратів, МАР-кіназ (МАРК), включаючи erk [Seger, R., FASEB, 9, 726 (1995)]. При активуванні шляхом фосфорилювання по двох залишках серину за допомогою регуляторних кіназ, таких як члени сімейства raf, mek каталізує фосфорилювання залишків треоніну і тирозину в erk. Активований erk потім фосфорилює і активує як фактори транскрипції в ядрі, так і інші клітинні мішені. Надекспресія і/або надактивація mek або erk пов'язана з різними видами раку у людини [Sivaraman, V.S., J. Clin. Invest, 99, 1478 (1997)]. Як вказано вище, члени сімейства raf-кіназ фосфорилюють залишок серину в mek. Існують три члени серин-треонінових кіназ сімейства raf, відомі як a-raf, b-raf і c-raf. Хоча мутації генів raf рідко зустрічаються при раку у людини, c-raf активується онкогеном ras, який мутує в багатьох пухлинах людини. Таким чином, інгібування кіназної активності c-raf може стати способом запобігання ras-опосередкованому росту пухлин [Campbell, S.L., Oncogene, 17,1395 (1998)]. 81000 22 Циклінзалежні кінази (cdk), включаючи cdc2/cyclin В, cdk2/cyclin A, cdk2/cyclin Ε і cdk4/cyclin D та інші, є серин-треоніновими кіназами, які регулюють поділ клітин у ссавців. Підвищена активність або активація вказаних кіназ пов'язана з розвитком пухлин у людини [Garrett, M.D., Current Opin. Genetics Devel., 9, 104 (1999); Webster, K.R., Exp. Opin. Invest. Drugs, 7, 865 (1998)]. Інші серин-треонінові кінази включають протеїнкінази А, В і С. Вказані кінази відомі як РКА, або як циклічна АМР-залежна протеїнкіназа, PKB(Akt) і РКС, при цьому всі три вказані кінази відіграють певну роль в шляхах передачі сигналу, відповідальних за онкогенез [Glazer, R.I., Current Pharm. Design, 4(3), 277 (1998)]. Сполуки, здатні пригнічувати кіназну активність mek, erk, raf, cdc2/cyclin В, cdk2/cyclin A, cdk2/cyclin E, cdk4/cyclin D, PKA, PKB(Akt) або РКС можуть бути застосовані при лікуванні захворювань, що характеризуються аномальною проліферацією клітин, таких як рак. Серин-треонінова кіназа UL97 являє собою пов'язану з віріоном протеїнкіназу, яка потрібна для реплікації цитомегаловірусу людини [Wolf, D.G., Arch. Virology 143(6), 1223 (1998) і Не, Ζ., J. Virology, 71, 405 (1997)]. Сполуки, здатні пригнічувати кіназну активність UL97, можуть бути застосовані як антивірусні терапевтичні засоби. Оскільки певні бактерії потребують для проліферації дії гістидинкінази [Loomis, W.F., J. Cell Sci., 110, 1141 (1997)], то сполуки, здатні пригнінувати активність вказаної гістидинкінази, можуть бути застосовані як антибактеріальні засоби. Раніше було показано, що тієно[3,2b]піридини, тієно[2,3-b]піридини і деякі похідні піридину і піримідину є інгібіторами кіназ. При порівнянні із сполуками за даним винаходом вказані сполуки відрізняються як типом, так і розташуванням замісників в різних положеннях. Даний винахід відноситься до тієно[3,2b]піридин-6-карбонітрильних і тієно[2,3-b]піридин5-карбонітрильних сполук, а також до їх фармацевтично прийнятних солей формул Іа та Іb: де: X являє собою -NH-, -NR4-, -О-, -S(O)m-, NHCH2-; m дорівнює цілому числу 0-2; n дорівнює цілому числу 2-5; q дорівнює цілому числу 0-5; R1 є фенільним кільцем, необов'язково заміщеним від одного до чотирьох замісниками, вибраними з групи, що включає -J, -NO2, -CN, -N3, CHO, -CF3, -OCF3, -R4, -OR4, -S(O)m R4, -NR4R4, NR4S(O)m R4, -OR6OR4, -OR6NR4R4, -N(R4)R6OR4, N^RWR4, -NR4C(O)R4, -C(O)R4, -C(O)OR4, C(O)NR4R4, -OC(O)R4, -OC(O)OR4, -OC(O)NR4R4, NR4C(O)R4, -NR4C(O)OR4, -NR4C(O)NR4R4, -R5OR4, -R5NR4R4, -R5S(O)m R4, -R5C(O)R4, -R5C(O)OR4, 23 R5C(O)NR4R4, -R5OC(O)R4, -R5OC(O)OR4 5 4 4 5 4 4 R OC(O)NR R , -R NR C(O)R , -R5NR4C(O)OR4, R5NR4C(O)NR4R4 або YR7; R2 являє собою -N, -R3, -J, -C(O)XR3, -CHO, де група R3 може бути заміщена однією або декількома групами, вибраними з -C(O)XR8, -CHO, -C(O)Q, 1,3-діоксолану, -R8, -(C(R9)2)qXR8, (C(R9)2)qQ, -X(C(R9)2)nXR8, -X(C(R9)2)nQ або X(C(R9)2)qR8; R3 являє собою алкіл, що містить 1-6 атомів вуглецю, цис-алкеніл, що містить 2-6 атомів вуглецю, транс-алкеніл, що містить 2-6 атомів вуглецю, алкініл, що містить 2-6 атомів вуглецю, арил або гетероарил; R4 являє собою Н, алкіл, що містить 1-6 атомів вуглецю, цис-алкеніл, що містить 2-6 атомів вуглецю, транс-алкеніл, що містить 2-6 атомів вуглецю, або алкініл, що містить 2-6 атомів вуглецю; R5 являє собою дивалентну групу, що включає алкіл, що містить 1-6 атомів вуглецю, алкеніл, що містить 2-6 атомів вуглецю, або алкініл, що містить 2-6 атомів вуглецю; R6 є дивалентним алкілом, що містить 2-6 атомів вуглецю; R7 являє собою циклоалкільне кільце, що містить 3-7 атомів вуглецю, арильне або гетероарильне кільце, арил або гетероарил, конденсовані з 1-3 арильними або гетероарильними кільцям, де будь-яке з арильних, циклоалкільних або гетероарильних кілець необов'язково може бути заміщене від одного до чотирьох замісниками, вибраними з групи, що включає -Н, -арил, -СН2-арил, -NH-арил, -О-арил, S(O)m-арил, -J, -NO2, -CN, -N3, -CHO, -CF3, -OCF3, R4, -OR4, -S(O)m R4, -NR4R4, -NR4S(O)mR4, -OR6OR4, -OR6NR4R4, -N(R4)R6OR4, -N(R4)R6NR4R4, NR4C(O)R4, -C(O)R4, -C(O)OR4, -C(O)NR4R4, OC(O)R4, -OC(O)OR4, -OC(O)NR4R4, -NR4C(O)R4, NR4C(O)OR4, -NR4C(O)NR4R4, -R5OR4, -R5NR4R4, R5S(O)m R4, -R5C(O)R4, -R5C(O)OR4, -R5C(O)NR4R4, -R5C(O)R4, -R5C(O)OR4, -R5C(O)NR4R4, R5OC(O)R4, -R5OC(O)OR4, -R5OC(O)NR4R4, R5NR4C(O)R4, -R5NR4C(O)OR4 або 5 4 4 4 R NR C(O)NR R ; R8 являє собою -Н, алкіл, що містить 1-6 атомів вуглецю, цис-алкеніл, що містить 2-6 атомів вуглецю, транс-алкеніл, що містить 2-6 атомів вуглецю, алкініл, що містить 2-6 атомів вуглецю, арил або гетероарил; R9 являє собою -R4 або -F; Υ являє собою -С(О)-, -С(О)О-, -ОС(О)-, C(O)NH-, -NHC(O), -NHSO2-, -SO2NH-, -C(OH)H-, X(C(R9)2)q-, -(C(R9)2)q-, -(C(R9)2)qX,- -C C-, цис- і транс- -CH=CH- і циклоалкіл, що містить 3-10 атомів вуглецю; Q являє собою NZZ', де Ζ і Z' можуть бути однаковими або різними і можуть бути Н, алкіл, що містить 1-6 атомів вуглецю, алкеніл, що містить 26 атомів вуглецю, алкініл, що містить 2-6 атомів вуглецю, арил або гетероарил; і Ζ і Ζ', разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, можуть утворювати гетероциклічне кільце, яке може мати додатковий гетероатом, вибраний з азоту, кисню і сірки, і може включати 81000 24 морфолін, піперазин, піперидин, необов'язково заміщене групою -R4 по атому вуглецю або азоту, або по атому азоту групою -(C(R9)2)nXR3, (C(R9)2)nNZ"Z", або по атому вуглецю групою (C(R9)2)qXR3, -(C(R9)2)qNZ''IZ''', Ζ" і Ζ"', разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, можуть утворювати гетероциклічне кільце, яке може мати додатковий гетероатом, вибраний з азоту, кисню і сірки; Ζ"' і Ζ" можуть бути Н, алкілом, що містить 1-6 атомів вуглецю, алкенілом, що містить 2-6 атомів вуглецю, алкінілом, що містить 2-6 атомів вуглецю, арилом або гетероарилом; і J є фтором, хлором, бромом і йодом. Даний винахід відноситься також до сполук формул Іс, Id, Ie і If: де: X являє собою -NH-, -NR4-, -О-, -S(O)m -,NHCH2-; m дорівнює цілому числу 0-2; n дорівнює цілому числу 2-5; q дорівнює цілому числу 0-5; R1 є фенільним кільцем, необов'язково заміщеним від одного до чотирьох замісниками, вибраними з групи, що включає -J, -NO2, -CN, -N3, CHO, -CF3, -OCF3, -R4, -OR4, -S(O)m R4, -NR4R4, NR4S(O)m R4, -OR6OR4, -OR6NR4R4, -N(R4)R6OR4, N(R4)R6NR4R4, -NR4C(O)R4, -C(O)R4, -C(O)OR4, C(O)NR4R4, -OC(O)R4, -OC(O)OR4, -OC(O)NR4R4, NR4C(O)R4, -NR4C(O)OR4, -NR4C(O)NR4R4, -R5OR4, -R5NR4R4, -R5S(O)m R4, -R5C(O)R4, -R5C(O)OR4, R5C(O)NR4R4, -R5OC(O)R4, -R5OC(O)OR4, 5 4 4 5 4 4 R OC(O)NR R , -R NR C(O)R , -R5NR4C(O)OR4, R5NR4C(O)NR4R4 або YR7; R2 являє собою -N, -R3, -J, -C(O)XR3, -CHO, де група R3 може бути заміщена однією або декількома групами, вибраними з -C(O)XR8, -CHO, -C(O)Q, 1,3-діксолану, -R8, -(C(R9)2)qXR8, (C(R9)2)qQ, -X(C(R9)2)nXR8, -X(C(R9)2)nQ або X(C(R9)2)qR8; R3 є алкілом, що містить 1-6 атомів вуглецю, цис-алкенілом, що містить 2-6 атомів вуглецю, транс-алкенілом, що містить 2-6 атомів вуглецю, алкінілом, що містить 2-6 атомів вуглецю, арилом або гетероарилом; R4 є Н, алкілом, що містить 1-6 атомів вуглецю, цис-алкенілом, що містить 2-6 атомів вуглецю, транс-алкенілом, що містить 2-6 атомів вуглецю, або алкінілом, що містить 2-6 атомів вуглецю; 25 R5 є дивалентною групою, що включає алкіл, що містить 1-6 атомів вуглецю, алкенілом, що містить 2-6 атомів вуглецю, або алкінілом, що містить 2-6 атомів вуглецю; R6 є дивалентним алкілом, що містить 2-6 атомів вуглецю; R7 являє собою циклоалкільне кільце, що містить 3-7 атомів вуглецю, арильне або гетероарильне кільце, арил або гетероарил, конденсовані з 1-3 арильними або гетероарильними кільцями, де будь-яке з арильних, циклоалкільних або гетероарильних кілець необов'язково може бути заміщене від одного до чотирьох замісниками, вибраними з групи, що включає -Н, -арил, -СН2-арил, -NH-арил, -О-арил, -S(O)m-арил, -J, -NO2, -CN, -N3, -CHO, CF3, -OCF3, -R4, -OR4, -S(O)m R4, -NR4R4, NR4S(O)m R4, -OR6OR4, -OR6NR4R4, -N(R4)R6OR4, N(R4)R6NR4R4, -NR4C(O)R4, -C(O)R4, -C(O)OR4, C(O)NR4R4, -OC(O)R4, -OC(O)OR4, -OC(O)NR4R4, NR4C(O)R4, -NR4C(O)OR4, -NR4C(O)NR4R4, -R5OR4, -R5NR4R4, -R5S(O)m R4, -R5C(O)R4, -R5C(O)OR4, R5C(O)NR4R4, -R5C(O)R4, -R5C(O)OR4, 5 4 4 5 4 R C(O)NR R , -R OC(O)R , -R5OC(O)OR4, R5OC(O)NR4R4, -R5NR4C(O)R4, -R5NR4C(O)OR4 або -R5NR4C(O)NR4R4; R8 являє собою -Н, алкіл, що містить 1-6 атомів вуглецю, цис-алкеніл, що містить 2-6 атомів вуглецю, транс-алкеніл, що містить 2-6 атомів вуглецю, алкініл, що містить 2-6 атомів вуглецю, арил або гетероарил; R9e-R4a6o-F; Υ являє собою -С(О)-, -С(О)О-, -ОС(О)-, C(O)NH-, -NHC(O)-, -NHSO2-, -SO2NH-, -C(OH)H-, X(C(R9)2)q, -(C(R9)2)q-, -(C(R9)2)qX-, -C C-, цис- і транс- -CH=CH- і циклоалкіл, що містить 3-10 атомів вуглецю; Q являє собою NZZ', де Ζ і Z' можуть бути однаковими або різними і можуть бути Н, алкіл, що містить 1-6 атомів вуглецю, алкеніл, що містить 26 атомів вуглецю, алкініл, що містить 2-6 атомів вуглецю, арил або гетероарил; і Ζ і Ζ', разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, можуть утворювати гетероциклічне кільце, яке може мати додатковий гетероатом, вибраний з азоту, кисню і сірки, і може включати морфолін, піперазин, піперидин, необов'язково заміщене групою -R4 по атому вуглецю або азоту, або по атому азоту групою -(C(R9)2)nXR3, (C(R9)2)nNZ"Z''', або по атому вуглецю групою (C(R9)2)qXR3, -(C(R9)2)qNZ"Z"', Ζ" і Ζ'", разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, можуть утворювати гетероциклічне кільце, яке може мати додатковий гетероатом, вибраний з азоту, кисню і сірки; Ζ'" і Ζ" можуть являти собою Н, алкіл, що містить 1-6 атомів вуглецю, алкеніл, що містить 2-6 атомів вуглецю, алкініл, що містить 2-6 атомів вуглецю, арил або гетероарил; і J є фтором, хлором, бромом і йодом. R1 може, наприклад, бути фенільним кільцем, необов'язково заміщеним від одного до чотирьох замісниками, вибраними з групи, що включає -J, CF3, -OCF3, -R4, -OR4 і YR7; a -R1 є арильним або гетероарильним кільцем, необов'язково 81000 26 заміщеним від одного до чотирьох замісниками, вибраними з групи, що включає -Н, -J, -CF3, -OCF3, -R4 і -OR4. Зокрема, R1 може бути фенільним кільцем, необов'язково заміщеним від одного до чотирьох замісниками, вибраними з групи, що включає -СІ, R4 і -OR4. Прикладом X є NH. R4 може бути алкілом, що містить 1-6 атомів вуглецю. Прикладом R2 є заміщений арил або гетероарил, де замісник може являти собою одну або декілька груп, вибраних з -(C(R9)2)qQ; зокрема, де q дорівнює від 1 до 3 і/або де R9 являє собою Н. Q може бути, наприклад, NZZ', де Ζ і Z' можуть бути однаковими або різними і можуть являти собою Н, алкіл, що містить 1-6 атомів вуглецю; або Ζ і Ζ', разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, можуть утворювати гетероциклічне кільце, яке може мати додатковий гетероатом, вибраний з азоту і кисню, при цьому вказане кільце може бути заміщене по атому азоту або по атому вуглецю групою -R4 або групою (СН2)2ОН по атому вуглецю. У деяких варіантах здійснення даного винаходу прикладом R2 є R3, де R3 являє собою алкініл, що містить 2-6 атомів вуглецю, арил або гетероарил; при цьому вказані групи можуть бути заміщені · однією або декількома групами, вибраними з R8, -(CH2)qOR8, -(CH2)qNHR8, (CH2)qNR4R8, -(CH2)qQ, -O(CH2)nOR8, 8 4 8 NH(CH2)nOR , -NR (CH2)nOR , -O(CH2)nNHR8, NH(CH2)nNHR8, -NR4(CH2)nNHR8, -O(CH2)nNR4R8, NH(CH2)nCR8, -NR4(CH2)nNR4R8, -O(CH2)nQ, NH(CH2)nQ, -NR4(CH2)nQ, -O(CH2)qR8, -NH(CH2)qR8 або -NR4(CH2)qR8; R4 являє собою Н або алкіл, що містить 1-6 атомів вуглецю; R8 являє собою -Н, алкіл, що містить 1-6 атомів вуглецю, цис-алкеніл, що містить 2-6 атомів вуглецю, транс-алкеніл, що містить 2-6 атомів вуглецю, алкініл, що містить 2-6 атомів вуглецю, арил або гетероарил; Υ являє собою -С(О)-, -С(О)О-, -ОС(О)-, C(O)NH-, -NHC(O)-, -NHSO2-, -S-, -О-, -NR4-; Q являє собою NZZ', де Ζ і Ζ' можуть бути однаковими або різними і можуть бути вибрані з Н, алкілу, що містить від 1 до 6 атомів вуглецю, алкенілу, що містить 2-6 атомів вуглецю, алкінілу, що містить 2-6 атомів вуглецю, арилу або гетероарилу; і Ζ і Ζ', разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, можуть утворювати гетероциклічне кільце, яке може мати додатковий гетероатом, вибраний з азоту, кисню і сірки, і може включати морфолін, піперазин, піперидин, необов'язково заміщене групою -R4 по атому вуглецю або азоту, або по атому азоту групою -(CH2)nOR3, (CH2)nNHR3, -(CH2)nNR4R3, -(CH2)nNZ"Z''', або по атому вуглецю групою -(CH2)qOR3, -(CH2)qNHR3, (CH2)qNR4R3, -№)4ΝΖ"Ζ"; Ζ'" і Ζ" можуть бути однаковими або різними і можуть бути вибрані з Н, алкілу, що містить 1-6 атомів вуглецю; 27 Ζ" і Ζ'", разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, можуть утворювати гетероциклічне кільце, яке може містити додатковий гетероатом, вибраний з азоту, кисню і сірки. Переважні сполуки за даним винаходом або їх фармацевтично прийнятні солі включають: 7-[(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно]тієно[3,2b]піридин-6-карбонітрил; 7-[(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно]-2фенілтієно[3,2-b]піридин-6-карбонітрил; 2-бром-7-[(2,4-дихлор-5метоксифеніл)аміно]тієно[3,2-b]піридин-6карбонітрил; 7-[(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно]-2йодтієно[3,2-b]піридин-6-карбонітрил; 4-[(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно]тієно[2,3b]піридин-5-карбонітрил; 4-[{3-хлор-4-[(1-метил-1Н-імідазол-2іл)тіо]феніл}аміно]тієно[2,3-b]піридин-5карбонітрил; 4-[(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно]-2йодтієно[2,3-b]піридин-5-карбонітрил; 4-[(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно]-2метилтієно[2,3-b]піридин-5-карбонітрил; 7-[(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно]-2метилтієно[3,2-b]піридин-6-карбонітрил; 7-[(2,4-дихлорфеніл)аміно]тієно[3,2-b]піридин6-карбонітрил; 7-[(2,4-дихлорфенокси)]тієно[3,2-b]піридин-6карбонітрил; 7-[(2,4-дихлорфеніл)тіо]тієно[3,2-b]піридин-6карбонітрил; 7-[(2,4-дихлорбензил)аміно]тієно[3,2b]піридин-6-карбонітрил; 7-[(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно]-2-(4формілфеніл)тієно[3,2-b]піридин-6-карбонітрил; 7-[(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно]-2-[4-(4морфолінілметил)феніл]тієно[3,2-b]піридин-6карбонітрил; 7-[(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно]-2-[4-(4метилпіперазин-1-ілметил)феніл]тієно[3,2b]піридин-6-карбонітрил; 7-[(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно]-2-(4-{[4(2-гідроксіетил)піперазин-1іл]метил}феніл)тієно[3,2-b]піридин-6-карбонітрил; 7-[(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно]-2-[4(піперидин-1-ілметил)феніл]тієно[3,2-b]піридин-6карбонітрил; 4-{6-вдано-7-[(2,4-дихлор-5метоксифеніл)аміно]тієно[3,2-b]піридин-2іл}бензойна кислота; 4-{6-ціано-7-[(2,4-дихлор-5метоксифеніл)аміно]тієно[3,2-b]піридин-2іл}бензамід; 7-[(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно]-2-[(4метоксифеніл)етиніл]тієно[3,2-b]піридин-6карбонітрил; 7-[(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно]-2(піридин-2-ілетиніл)тієно[3,2-b]піридин-6карбонітрил; 7-[(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно]-2-[3(диметиламіно)проп-1-ініл]тієно[3,2-b]піридин-6карбонітрил; 81000 28 2-(1-бензофуран-2-іл)-7-[(2,4-дихлор-5метоксифеніл)аміно]тієно[3,2-b]піридин-6карбонітрил; 7-[(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно]-2-(3формілфеніл)тієно[3,2-b]піридин-6-карбонітрил; 7-[(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно]-2-[3(морфолін-4-ілметил)феніл]тієно[3,2-b]піридин-6карбонітрил; 4-[(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно]-2-(4формілфеніл)тієно[2,3-b]піридин-5-карбонітрил; 4-[(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно]-2-[4(морфолін-4-ілметил)феніл]тієно[2,3-b]піридин-5карбонітрил; метиловий ефір 4-[5-ціано-4-(3,4,5триметоксифеніламіно)тієно[2,3-b]піридин-2іл]масляної кислоти; 2-(4-гідроксибутил)-4-[(3,4,5триметоксифеніл)аміно]тієно[2,3-b]піридин-5карбонітрил; 2-[4-(4-морфолініл)бутил]-4-[(3,4,5триметоксифеніл)аміно]тієно[2,3-b]піридин-5карбонітрил; 7-[(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно]-2[(триметилсиліл)етиніл]тієно[3,2-b]піридин-6карбонітрил; 7-[(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно]-2етинілтієно[3,2-b]піридин-6-карбонітрил; 7-[(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно]-2(піридин-4-ілетиніл)тієно[3,2-b]піридин-6карбонітрил; 7-[(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно]-2(піридин-3-ілетиніл)тієно[3,2-b]піридин-6карбонітрил; 7-[(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно]-2-[5-(1,3діоксолан-2-іл)тієн-3-іл]тієно[3,2-b]піридин-6карбонітрил; 7-[(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно]-2-(5формілтієн-3-іл)тієно[3,2-b]піридин-6-карбонітрил; 7-[(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно]-2-{5-[(4метилпіперазин-1-іл)метил]тієн-3-іл}тієно[3,2b]піридин-6-карбонітрил; 7-[(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно]-2-[5(морфолін-4-ілметил)тієн-3-іл]тієно[3,2-b]піридин6-карбонітрил; 7-[(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно]-2-{4-[(4гідроксипіперидин-1-іл)метил]феніл}тієно[3,2b]піридин-6-карбонітрил; 7-[(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно]-2-[4(гідроксиметил)феніл]тієно[3,2-b]піридин-6карбонітрил; 2-йод-7-[(4-феноксифеніл)аміно]тієно[3,2b]піридин-6-карбонітрил; 2-(4-формілфеніл)-7-[(4феноксифеніл)аміно]тієно[3,2-b]піридин-6карбонітрил; 2-[4-(4-метилпіперазин-1-ілметил)феніл]-7-[(4феноксифеніл)аміно]тієно[3,2-b]піридин-6карбонітрил; 2-[4-(морфолін-4-ілметил)феніл]-7-[(4феноксифеніл)аміно]тієно[3,2-b]піридин-6карбонітрил; 2-[4-(гідроксиметил)феніл]-7-[(4феноксифеніл)аміно]тієно[3,2-b]піридин-6карбонітрил; 29 2-йод-7-[(3,4,5триметоксифеніл)аміно]тієно[3,2-b]піридин-6карбонітрил; 2-бром-7-[(4-феноксифеніл)аміно]тієно[3,2b]піридин-6-карбонітрил; 7-[(4-феноксифеніл)аміно]-2-[(Е)-2-піридин-4ілетеніл]тієно[3,2-b]піридин-6-карбонітрил; трет-бутил-(2Е)-3-{6-ціано-7-[(2,4-дихлор-5метоксифеніл)аміно]тієно[3,2-b]піридин-2-іл}проп2-еноат; 4-[(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно]-2-[3-(4метилпіперазин-1-іл)проп-1-ініл]тієно[2,3b]піридин-5-карбонітрил; 4-[(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно]-2(піридин-3-ілетиніл)тієно[2,3-b]піридин-5карбонітрил; (2Е)-3-(6-ціано-7-[(2,4-дихлор-5метоксифеніл)аміно]тієно[3,2-b]піридин-2-іл)проп2-еноат; 7-[(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно]-2-(2форміл-1-метил-1Н-імідазол-5-іл)тієно[3,2b]піридин-6-карбонітрил; 2-(4-формілфеніл)-7-[(3,4,5триметоксифеніл)аміно]тієно[3,2-b]піридин-6карбонітрил; 7-[(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно]-2-[(1Н)3-(4-метилпіперазин-1-іл)-3-оксопроп-1еніл]тієно[3,2-b]піридин-6-карбонітрил; 2-[3-(4-метилпіперазин-1-іл)проп-1-ініл]-7[(3,4,5-триметоксифеніл)аміно]тієно[3,2-b]піридин6-карбонітрил; 2-{4-[(4-метилпіперазин-1-іл)метил]феніл}-7[(3,4,5-триметоксифеніл)аміно]тієно[3,2-b]піридин6-карбонітрил; 7-[(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно]-2-{1метил-2-[(4-метилпіперазин-1-іл)метил]-1Німідазол-5-іл}тієно[3,2-b]піридин-6-карбонітрил; 7-[(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно]-2-[3-(4метилпіперазин-1-іл)проп-1-ініл]тієно[3,2b]піридин-6-карбонітрил; 2-{4-[(диметиламіно)метил]феніл}-7-[(3,4,5триметоксифеніл)аміно]тієно[3,2-b]піридин-6карбонітрил; 7-[(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно]-2-{4[(диметиламіно)феніл}тієно[3,2-b]піридин-6карбонітрил; 7-[(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно]-2-{4[(діетиламіно)метил]феніл}тієно[3,2-b]піридин-6карбонітрил; 7-[(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно]-2-[4-(4етилпіперазин-1-ілметил)феніл]тієно[3,2b]пірадин-6-карбонітрил; 7-[(2-хлор-5-метоксифеніл)аміно]-2-{4[(диметиламіно)метил]феніл}тієно[3,2-b]піридин-6карбонітрил; 7-[(2-хлор-5-метоксифеніл)аміно]-2-[4-(4метилпіперазин-1-ілметил)феніл]тієно[3,2b]піридин-6-карбонітрил; 2-{4-[(диметиламіно)метил]феніл}-7-[(5метокси-2-метилфеніл)аміно]тієно[3,2-b]піридин-6карбонітрил; 7-[(5-метокси-2-метилфеніл)аміно]-2-[4-(4метилпіперазин-1-ілметил)феніл]тієно[3,2b]піридин-6-карбонітрил; 81000 30 7-[(2,4-дихлорфеніл)аміно]-2-{4[(диметиламіно)метил]феніл}тієно[3,2-b]піридин-6карбонітрил; 7-[(2,4-дихлорфеніл)аміно]-2-[4-(4метилпіперазин-1-ілметил)феніл]тієно[3,2b]піридин-6-карбонітрил; 7-[(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно]-2-[6-(4метилпіперазин-1-ілметил)піридин-3-іл]тієно[3,2b]піридин-6-карбонітрил; 7-[(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно]-2-{6[(диметиламіно)метил]піридин-3-іл}тієно[3,2b]піридин-6-карбонітрил; 7-[(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно]-2-[5-(4метилпіперазин-1-ілметил)фуран-3-іл]тієно[3,2b]піридин-6-карбонітрил; 7-[(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно]-2-{5[(диметиламіно)метил]фуран-3-іл}тієно[3,2b]піридин-6-карбонітрил; 7-[(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно]-2-[4-(4метилпіперазин-1-ілметил)феніл]-1-оксо1Нтієно[3,2-b]піридин-6-карбонітрил; 7-[(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно]-2-[4-(4метилпіперазин-1-ілметил)феніл]-1,1-діоксо-1Нтієно[3,2-b]піридин-6-карбонітрил; 7-[(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно]-2-{4[(диметиламіно)метил]феніл}-1-оксо-1Н-тієно[3,2b]піридин-6-карбонітрил; 7-[(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно]-2-{4[(диметиламіно)метил]феніл]-1,1-діоксо-1Нтієно[3,2-b]піридин-6-карбонітрил; 2-{4-[(диметиламіно)метші]феніл}-1-оксо-7[(3,4,5-триметоксифеніл)аміно]-1Н-тієно[3,2b]піридин-6-карбонітрил; 2-{4-[(диметиламіно)метил]феніл}-1,1-діоксо-7[(3,4,5-тримехоксифеніл)аміно]-1Н-тієно[3,2b]піридин-6-карбонітрил; 7-({3-хлор-4-[(1-метил-1Н-імідазол-2іл)тіо]феніл}аміно)-2-йодтієно[3,2-b]піридин-6карбонітрил; 7-({3-хлор-4-[(1-метил-1Н-імідазол-2іл)тіо]феніл}аміно)-2-[4-(морфолін-4ілметил)феніл]тієно[3,2-b]піридин-6-карбонітрил; 7-({3-хлор-4-[(1-метил-1Н-імідазол-2іл)тіо]феніл}аміно)-2-[4-(морфолін-4-ілбут-1иніл)тієно[3,2-b]піридин-6-карбонітрил; 7-({3-хлор-4-[(1-метил-1Н-імідазол-2іл)тіо]феніл}аміно)-2-[3-(диметиламіно)проп-1ініл]тієно[3,2-b]піридин-6-карбонітрил; 7-({3-хлор-4-[(1-метил-1Н-імідазол-2іл)тіо]феніл}аміно)-2-(4-формілфеніл)тієно[3,2b]піридин-6-карбонітрил; 7-({3-хлор-4-[(1-метил-1Н-імідазол-2іл)тіо]феніл}аміно)-2-{4-[(4-метилпіперазин-1іл)метил]феніл}тієно[3,2-b]піридин-6-карбонітрил; 7-({3-хлор-4-[(1-метил-1Н-імідазол-2іл)тіо]феніл}аміно)-2-[3-(діетиламіно)проп-1ініл]тієно[3,2-b]тридин-6-карбонітрил; 7-[(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно]-2-(5форміл-2-фурил)тієно[3,2-b]піридин-6-карбонітрил; 7-[(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно]-2-[5-(1,3діоксолан-2-іл)-2-фурил]тієно[3,2-b]піридин-6карбонітрил; 7-[(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно]-2-{5-[(4метилпіперазин-1-іл)метил]-2-фурил}тієно[3,2b]піридин-6-карбонітрил; 31 7-[(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно]-2-{4-[(4етилпіперазин-1-іл)метил]феніл}тієно[3,2b]піридин-6-карбонітрил; 7-[(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно]-2-{4-[(4піролідин-1-ілпіперидин-1-іл)метил]феніл}тієно[3,2b]піридин-6-карбонітрил; 7-[(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно]-2-(4-{[[2(диметиламіно)етил](метил)аміно]метил}феніл)тіє но[3,2-b]піридин-6-карбонітрил; 7-[(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно]-2-[4(диметиламіно)феніл]тієно[3,2-b]піридин-6карбонітрил; 7-[(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно]-2-{3-[(4метилпіперазин-1-іл)метил]феніл}тієно[3,2b]піридин-6-карбонітрил; 7-[(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно]-2-{3[(диметиламіно)метил]феніл}тієно[3,2-b]піридин-6карбонітрил; 7-[(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно]-2-{5[(диметиламіно)метил]-2-фурил}тієно[3,2b]піридин-6-карбонітрил; 7-[(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно]-2-[5-(1,3діоксолан-2-іл)тієн-2-іл]тієно[3,2-b]піридин-6карбонітрил; 7-[(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно]-2-(2формілтієн-3-іл)тієно[3,2-b]піридин-6-карбонітрил; 7-[(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно]-2-(5формілтієн-2-іл)тієно[3,2-b]піридин-6-карбонітрил; 7-[(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно]-2-{5[(диметиламіно)метил]тієн-3-іл}тієно[3,2-b]піридин6-карбонітрил; 7-[(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно]-2-{5-[(4метилпіперазин-1-іл)метил]тієн-2-іл}тієно[3,2b]піридин-6-карбонітрил; 7-[(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно]-2-{2-[(4метилпіперазин-1-іл)метил]тієн-3-іл}тієно[3,2b]піридин-6-карбонітрил; 7-[(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно]-2-(4-{[[3(диметиламіно)пропіл](метил)аміно]метил}феніл)ті єно[3,2-b]піридин-6-карбонітрил; 7-[(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно]-2-({6[(диметиламіно)метил]піридин-2іл}етиніл)тієно[3,2-b]піридин-6-карбонітрил; 7-[(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно]-2-{5[(диметиламіно)метил]тієн-2-іл}тієно[3,2-b]піридин6-карбонітрил; 7-[(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно]-2-(4{[(піридин-4-ілметил)аміно]метил}феніл)тієно[3,2b]піридин-6-карбонітрил; 7-[(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно]-2-(1Нпірол-3-іл)тієно[3,2-b]піридин-6-карбонітрил; 7-[(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно]-2-(4-{[(2метоксіетил)аміно]метил}феніл)тієно[3,2b]піридин-6-карбонітрил; 7-[(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно]-2-[4-({[2(метилтіо)етил]аміно}метил)феніл]тієно[3,2b]піридин-6-карбонітрил; 7-[(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно]-2-[4(тіоморфолін-4-ілметил)феніл]тієно[3,2-b]піридин6-карбонітрил; 7-[(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно]-2-[4(піперазин-1-ілметил)феніл]тієно[3,2-b]піридин-6карбонітрил; 81000 32 7-[(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно]-2-(4морфолін-4-ілфеніл)тієно[3,2-b]піридин-6карбонітрил; 7-({3-хлор-4-[(1-метил-1Н-імідазол-2іл)тіо]феніл}аміно)-2-(4-формілфеніл)тієно[3,2b]піридин-6-карбонітрил; 7-({3-хлор-4-[(1-метил-1Н-імідазол-2іл)тіо]феніл}аміно)-2-{4[(діетиламіно)метил]феніл}тієно[3,2-b]піридин-6карбонітрил; 7-[(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно]-2-({5[(диметиламіно)метил]піридин-2іл}етиніл)тієно[3,2-b]піридин-6-карбонітрил; 7-[(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно]-2-(1Hпіразол-4-ілетиніл)тієно[3,2-b]піридин-6карбонітрил; 7-[(2,4-дихлорфеніл)аміно]-2-йодтієно[3,2b]піридин-6-карбонітрил; 7-[(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно]-2-{5-[(4метилпіперазин-1-іл)метил]піридин-2-іл}тієно[3,2b]піридин-6-карбонітрил; 2-{4-[(бутиламіно)метил]феніл}-7-[(2,4-дихлор5-метоксифеніл)аміно]тієно[3,2-b]піридин-6карбонітрил; 7-[(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно]-2-{4-[(1оксидотіоморфолін-4-іл)метил]феніл}тієно[3,2b]піридин-6-карбонітрил; 7-[(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно]-2-{4[(діетиламіно)метил]феніл}тієно[3,2-b]піридин-6карбонітрил; 7-[(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно]-2-(4-{[(3гідроксипропіл)аміно]метил}феніл)тієно[3,2b]піридин-6-карбонітрил; 7-[(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно]-2-[5(морфолін-4-ілметил)піридин-2-іл]тієно[3,2b]піридин-6-карбонітрил; 7-[(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно]-2-[6морфолін-4-ілпіридин-3-іл]тієно[3,2-b]піридин-6карбонітрил; 7-[(2,4-дихлор-5-етоксифеніл)аміно]-2йодтієно[3,2-b]піридин-6-карбонітрил; 7-[(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно]-2-{4[(1,1-діоксидотіоморфолін-4іл)метил]феніл}тієно[3,2-b]піридин-6-карбонітрил; 7-[(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно]-2-{4-[(4піридин-2-ілпіперазин-1-іл)метил]феніл}тієно[3,2b]піридин-6-карбонітрил; 7-[(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно]-2-{4-[(4фенілпіперазин-1-іл)метил]феніл}тієно[3,2b]піридин-6-карбонітрил; 7-[(2,4-диxлop-5-мeтoкcифeнiл)aмiнo]-2-(4{[(2R,5S)-2,5-димeтилпіперазин-1іл]метил}феніл)тієно[3,2-b]піридин-6-карбонітрил; 7-[(2,4-дихлорфеніл)аміно]-2-(4формілфеніл)тієно[3,2-b]піридин-6-карбонітрил; 7-[(2,4-дихлор-5-етоксифеніл)аміно]-2-(4формілфеніл)тієно[3,2-b]піридин-6-карбонітрил; 7-[(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно]-2-{4-[(4метилпіперазин-1-іл)карбоніл]феніл}тієно[3,2b]піридин-6-карбонітрил; 7-[(2,4-дихлорфеніл)аміно]-2-{4-[(4метилпіперазин-1-іл)метил]феніл}тієно[3,2b]піридин-6-карбонітрил; 33 7-[(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно]-2-(4-{[4(2-метоксифеніл)піперазин-1іл]метил}феніл)тієно[3,2-b]піридин-6-карбонітрил; 7-[(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно]-2-(4-{[(3метилбутил)аміно]метил}феніл)тієно[3,2b]піридин-6-карбонітрил; 7-[(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно]-2-(4-{ [4(метилсульфоніл)піперазин-1іл]метил}феніл)тієно[3,2-b]піридин-6-карбонітрил; 7-[(2,4-дихлор-5-етоксифеніл)аміно]-2-{4-[(4метилпіперазин-1-іл)метил]феніл}тієно[3,2b]піридин-6-карбонітрил; 7-[(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно]-2-(4-{[4(піридин-2-ілметил)піперазин-1іл]метил}феніл)тієно[3,2-b]піридин-6-карбонітрил; 7-[(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно]-2-{1-[2(диметиламіно)етил]-1Н-пірол-3-іл}тієно[3,2b]піридин-6-карбонітрил; 7-[(2,4-дихлорфеніл)аміно]-2-[4(диметиламіно)феніл]тієно[3,2-b]піридин-6карбонітрил; 7-[(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно]-2-[(1метил-1Н-імідазол-5-іл)етиніл]тієно[3,2-b]піридин6-карбонітрил; 7-[(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно]-2-{6[(диметиламіно)метил]піридин-2-іл}тієно[3,2b]піридин-6-карбонітрил; 7-[(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно]-2-(1Нпіразол-4-іл)тієно[3,2-b]піридин-6-карбонітрил; 7-[(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно]-2-{[1-(2гідроксіетил)-1Н-піразол-4-іл]етиніл}тієно[3,2b]піридин-6-карбонітрил; 7-[(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно]-2-[1-(2морфолін-4-ілетил)-1Н-піразол-4-іл]тієно[3,2b]піридин-6-карбонітрил; 7-[(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно]-2-{5[(диметиламіно)метил]піридин-2-іл}тієно[3,2b]піридин-6-карбонітрил; 7-[(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно]-2-{5[(діетиламіно)метил]піридин-2-іл}тієно[3,2b]піридин-6-карбонітрил; 7-[(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно]-2-{4-[2(диметиламіно)етил]феніл}тієно[3,2-b]піридин-6карбонітрил; 7-[(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно]-2-[1-(2гідроксіетил)-1Н-піразол-4-іл]тієно[3,2-b]піридин-6карбонітрил; 4-{6-ціано-7-[(2,4-дихлор-5метоксифеніл)аміно]тієно[3,2-b]піридин-2-іл}-Ν,Νдиметилбензамід; 7-[(2,4-дихлор-5-метоксифенш)ам1но]-2-{5-1(4метилпіперазин-1-іл)метил]-3-фурил}тієно[3,2b]піридин-6-карбонітрил; 7-[(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно]-2-(5форміл-3-фурил)тієно[3,2-b]піридин-6-карбонітрил. За текстом даного опису термін "гетероарил" означає ароматичну гетероциклічну кільцеву систему з 1-3 конденсованих кілець. Гетероарильні фрагменти є п'ятиабо шестичленними кільцями, що містять 1-4 гетероатоми, вибрані з групи, що включає S, N і О; зокрема, гетероарил може містити в кільці від 5 до 14 членів. Одне з кілець кільцевої системи може бути повністю ненасиченим, частково ненасиченим або повністю насиченим. 81000 34 Гетероарильні фрагменти, не обмежуючись цим, включають тіофен, фуран, пірол, піразол, імідазол, 1,2,3-триазол, 1,2,4-триазол, тетразол, тіазол, оксазол, ізотіазол, ізоксазол, 1,3,4-оксадіазол, 1,2,4-оксадіазол, 1,3,4-тіадіазол, піридин, піримідин, піразин, піридазин, 1,3,5-триазин, морфолін, тіоморфолін, тіоморфолін-3-оксид, тіоморфолін-8,8-діоксид, піперидин, піперазин, піролідин, азиридин, оксиран, тетрагідротіофен, тетрагідрофуран, 1,2-піран, 1,4-піран, діоксан, 1,3діоксолан, тетрагідропіран, нафталін, 1,2,3,4тетрагідронафталін, індан, інден, ізоінден, індол, 2,3-дигідроіндол, 2-індазол, ізоіндазол, хінолін, ізохінолін, тетрагідрохінолін, бензофуран, бензотіофен, бензімідазол, бензотриазол, бензотіазол, бензоксазол, бензізоксазол, 1,2бензопіран, циннолін, фталазин, хіназолін, 1,8нафтиридин, піридо[3,2-b]піридин, піридо[3,4b]піридин, піридо[4,3-b]піридин, піридо[2,3b]піримідин, пурин і піперидин. Гетероарил може бути окислений по атому азоту з отриманням відповідного N-оксиду, такого як піридин-іЧ-оксид або хінолін-N-оксид. Гетероарил може бути також окислений по тризаміщеному атому азоту з отриманням відповідного N-оксиду, такого як Nетилпіперазин-N-оксид. В іншому варіанті здійснення даного винаходу гетероарил може містити карбонільну групу біля одного з атомів вуглецю, тобто бути таким гетероарилом як піролідинон, 1,3,4-оксадіазол-2-он або 2-інданон. За текстом опису даного винаходу термін "алкіл" включає алкільні фрагменти як з нормальним, так і розгалуженим ланцюгом, що містять 1-6 атомів вуглецю, і включає ізо-пропіл, нБутил і т.п. За текстом опису даного винаходу термін "циклоалкіл" відноситься до епіциклічних вуглеводневих груп, що містять 3-7 атомів вуглецю, і включає прості циклічні вуглеводні, а також карбоцикли, що включають алкільний замісник, наприклад, циклопропіл, циклогексил, адамантил і т.п. За текстом опису даного винаходу термін "арил" визначається як ароматичний вуглеводневий фрагмент і може бути заміщений або не заміщений, і може містити, наприклад, 6-14 атомів вуглецю і мати від одного до трьох кілець. Арил може бути вибраний, але не обмежуючись цим, з групи: феніл або біфеніл, і, необов'язково, може бути моно-, ди-, три- або тетразаміщений замісниками, вибраними, але не обмежуючись цим, з групи, що включає алкільну, ацильну, алкоксикарбонільну, алкоксильну, алкоксіалкільну групу, алкоксіалкоксигрупу, ціаногрупу, атом галогену, гідроксильну групу або нітрогрупу. За текстом опису даного винаходу термін "алкеніл" визначається як радикал аліфатичного вуглеводня, який містить, принаймні, один подвійний вуглець-вуглецевий зв'язок і включає як нормальні, так і розгалужені вуглецеві ланцюги, що містять 2-6 атомів вуглецю, зі всіма можливими конфігураціями ізомерів, наприклад, цис- і трансконфігурацію, і включає етеніл, 3-гексен-1-іл і т.п. За текстом опису даного винаходу термін "алкініл" включає нормальний або розгалужений 35 ланцюг з 2-6 атомів вуглецю, який містить, принаймні, один потрійний вуглець-вуглецевий зв'язок, і включає пропініл і т.п. В одному з варіантів здійснення даного винаходу алкіл, алкеніл і алкініл можуть бути заміщені такими замісниками як феніл, заміщений феніл, гідроксил, галоген, алкокси, тіоалкіл, карбоксил, алкоксикарбоніл і ацил. За текстом опису даного винаходу термін "алкоксил" є групою з 1-6 атомів вуглецю, що містить алкільну групу, яка приєднана до атома кисню, і включає метокси, трет-бутокси, а також включає поліефири, такі як -О-(СН2)2ОСН3. Тіоалкільна група, що складається з 1-6 атомів вуглецю, визначається як алкільна група, приєднана до атома сірки, і включає метилтіо і т.п. Карбоксильна група визначається як група С(О)ОН, а алкоксикарбонільна група визначається як група -C(O)OR, де R є групою, що складається з 1-6 атомів вуглецю, і включає метоксикарбоніл, алілоксикарбоніл і т.п. Ацильна група визначається як група -C(O)R, де R є аліфатичним (наприклад алкіл) або арильним радикалом і включає ацетил, трифторацетил, бензоїл і т.п. Сполуки за даним винаходом можуть включати "дивалентні групи", які за текстом даного опису визначаються як місточкові групи, наприклад СН2СН2. Сполуки за даним винаходом можуть містити один або декілька асиметричних атомів вуглецю і, таким чином, можуть утворювати стереоізомери, такі як енантіомери і діастереомери. Хоча формули (Ia)-(If) наведені без урахування стереохімії, даний винахід включає всі можливі індивідуальні стереоізомери, а також рацемічні суміші та інші суміші R- та S-ізомерів (нерівноважні суміші, які є сумішами нерівних кількостей енантіомерів) та їх фармацевтично прийнятних солей. Слід зазначити, що стереоізомери за даним винаходом, що мають одну і ту саму відносну конфігурацію хірального центра, можуть, проте, мати різне R- і S-позначення залежно від заміщення після вказаного хірального центра. Деякі із сполук за даним винаходом можуть містити одну або декілька подвійних зв'язків; в такому разі сполуки за даним винаходом включають кожен із можливих конфігураційних ізомерів, а також суміші вказаних ізомерів. Фармацевтично прийнятні солі сполук формул (Ia)-(If), що містять кислотний фрагмент, можуть бути отримані за допомогою органічних і неорганічних основ. Прикладом є солі лужних металів: натрію, літію або калію і солі тетраалкіламонію, такі як солі Nтетрабутиламонію. Аналогічно, у тому випадку, коли сполука за даним винаходом містить основний фрагмент, солі можуть бути отримані за допомогою органічних і неорганічних кислот. Наприклад, солі можуть бути отримані за допомогою оцтової, пропіонової, молочної, лимонної, винної, янтарної, фумарової, малеїнової, малонової, мигдалевої, яблучної, фталевої, хлористоводневої, бромистоводневої, фосфорної, азотної, сірчаної, метансульфонової, нафталінсульфонової, бензолсульфонової, 81000 36 толуолсульфонової, камфорсульфонової кислоти і аналогічних відомих прийнятних кислот. У винаході пропонується також спосіб отримання сполук формул (Іа) або (Іb), як вказано в даному описі, або їх фармацевтично прийнятних солей, який включає одне з наступних: a) взаємодію сполуки формули або її S-оксиду або S-діоксиду, де R2 має значення, вказані вище, із сполукою формули R1XH, де значення R1 і X вказані вище, з отриманням сполуки формули (Іа) і (Іb); або b) взаємодію сполуки формули (Іа) або (Іb) або її S-оксиду або S-діоксиду, де R2 є реакційноздатним замісником, з отриманням сполуки формули Іа або Іb, де R2 являє собою різний замісник, вказаний вище; або c) перетворення сполуки формули (Іа) або (Іb) в її фармацевтично прийнятну сіль. У винаході пропонується також спосіб отримання сполуки формули (Іа) або формули (Іb) де R2 є йодом, що включає: а) обробку основою в інертному розчиннику при зниженій температурі сполуки формули (а) або (а'); b) введення йоду в сполуку із стадії (а) з отриманням сполуки формули (b) або (b'); і c) додавання сполуки формули R1XH до сполуки із стадії (b) з отриманням сполуки формули (Іа) або (Іb), де R2 є йодом. Даний винахід включає сполуку формули (b) або (b') 37 У винаході пропонується також отримання сполуки формули (Іа) або (Іb) 81000 спосіб де R2 є бромом, що включає: a) обробку основою в інертному розчиннику при зниженій температурі сполуки формули (а) або (а'); b) додавання брому або 1,1-дибром-1,1,2,2тетрафторетану до сполуки із стадії (а) з отриманням сполуки формули (z) або (z'); і c) додавання сполуки формули R1XH до сполуки із стадії (b) з отриманням сполуки формули (Іа) або (Іb), де R2 є бромом. Даний винахід включає сполуку формули (z) або (z') 38 Вищенаведені способи детальніше пояснюються в розділі "Докладний опис винаходу". У переважному варіанті здійснення даного винаходу інертний розчинник є сполукою, яка хімічно не взаємодіє із сполуками за даним винаходом. Переважний інертний розчинник включає, наприклад, тетрагідрофуран (ТГФ). За текстом опису даного винаходу знижена температура означає температуру £-78°С. У переважному варіанті здійснення винаходу вказана температура складає -78°С. За текстом опису даного винаходу підвищена температура означає температуру від приблизно 50°С до приблизно 150°С. В іншому варіанті здійснення даного винаходу пропонується спосіб лікування або інгібування патологічного стану або порушення у ссавця. Відповідно до цього в даному винаході ссавцеві вводять фармацевтичну композицію, яка включає сполуку за даним винаходом в комбінації або у поєднанні з фармацевтично прийнятним носієм. Сполука за даним винаходом може вводитися самостійно або в комбінації з терапевтично ефективними сполуками або терапевтичними методами для лікування або попередження патологічного стану або порушення у ссавця. Сполуки за даним винаходом вводять перорально або підшкірно. Вказані сполуки вводять шляхом внутрішньоосередкової, внутрішньочеревинної, внутрішньом'язової або внутрішньовенної ін'єкції; шляхом інфузії; за допомогою ліпосом; місцево; назально; анально; вагінально; сублінгвально; уретрально; черезшкірно; внутрішньооболонково; внутрішньоокулярно; або ж вводять всередину вуха. Для того, щоб забезпечити постійність введення сполуки за даним винаходом, переважно, сполука за даним винаходом може бути представлена у вигляді стандартної лікарської форми. Прийнятні стандартні лікарські форми включають пігулки, капсули і порошки у вигляді саше або в пляшечках. Подібні стандартні лікарські форми можуть містити від 0,1 до 100мг сполуки за даним винаходом і, переважно, від 2 до 50мг. Ще переважніша стандартна лікарська форма містить від 5 до 25мг сполуки за даним винаходом. Сполуки за даним винаходом можуть вводитися перорально з дозою в інтервалі приблизно від 0,01 до 100мг/кг, або, переважно, з дозою в інтервалі від 0,1 до 10мг/кг. Вказані сполуки можуть вводитися від 1 до 6 разів на день, звичайно від 1 до 4 разів на день. Фахівець в даній галузі техніки зможе визначити ефективну кількість; вона також може залежати від форми сполуки. Фахівець в даній галузі техніки може провести звичайні емпіричні тести для визначення активності з тим, щоб оцінити біоактивність сполук за даним винаходом в біоаналізах і, таким чином, визначити, яка доза для введення є ефективною. Сполуки за даним винаходом можуть бути складені у вигляді композиції із звичайними допоміжними сполуками, такими як наповнювач, розпушувач, зв'язувальна речовина, лубрикант, віддушка, барвник або носій. Носій може бути, наприклад, розріджувачем, аерозолем, носієм для 39 місцевого нанесення, водним розчином, не водним розчином або твердим носієм. Носій може бути полімером або зубною пастою. Носій відповідно до даного винаходу включає будь-які стандартні фармацевтично прийнятні носії, такі як фосфатнобуферний сольовий розчин, ацетатно-сольовий буферний розчин, вода, емульсії, такі як емульсії типу масло/вода або тригліцеридна емульсія, різні типи змочувальних агентів, пігулки, пігулки в оболонці і капсули. При введенні перорально або місцево вказані сполуки можуть призначатися суб'єктові шляхом доставки за допомогою різних фармацевтичних носіїв. Як правило, вказані носії містять наповнювачі, такі як крохмаль, молоко, цукор, певні типи глини, желатин, стеаринова кислота, тальк, рослинні жири або масла, камедь або гліколі. Конкретний носій слід вибирати відповідно до потрібного шляху введення, наприклад, фосфатно-буферний сольовий розчин (PBS) може застосовуватися для внутрішньовенного або системного введення, а рослинні жири, креми, цілющі мазі, мазі або гелі можуть використовуватися для місцевого нанесення. Сполуки за даним винаходом можуть вводитися разом з прийнятними розріджувачами, консервантами, солюбілізаторами, емульгаторами, допоміжними агентами і/або носіями. Вказані композиції являються рідинами або ж ліофілізовані або яким-небудь іншим чином висушеними препаратами і включають розріджувачі з різним змістом буферних добавок (наприклад, Tris-HCl, ацетат, фосфат), з різним значенням рН та іонною силою, а також такі добавки, як альбуміни або желатин для запобігання абсорбції поверхнями, детергенти (наприклад, TWEEN 20, TWEEN 80, PLURONIC F68, солі жовчних кислот), солюбілізатори (наприклад, гліцерин, поліетиленгліцерин), антиоксиданти (наприклад, аскорбінову кислоту, метабісульфат натрію), консерванти (наприклад, тимеросал, бензиловий спирт, парабени), наповнювачі або модифікатори тонічності (наприклад, лактозу, маніт), агенти для ковалентного приєднання полімерів, такі як поліетиленгліколь, для комплексоутворення з іонами металів або агенти, що сприяють включенню сполуки за даним винаходом на поверхню або всередину частинок препаратів на основі гідрогелей або ліпосом, мікроемульсій, міцел, одношарових або багатошарових везикул, гемолізованих еритроцитів або сферопластів. Подібні композиції робитимуть вплив на фізичний стан, розчинність, стійкість, швидкість in vivo вивільнення і швидкість in vivo виведення сполуки за даним винаходом або композиції. Вибір композиції залежатиме від фізичних або хімічних властивостей сполуки, здатної лікувати або інгібувати патологічний стан або порушення. Сполуки за даним винаходом можуть наноситися місцево за допомогою капсули, що дозволяє здійснити пролонговане вивільнення сполуки за даним винаходом протягом періоду часу. Композиції для контрольованого або пролонгованого вивільнення включають препарати 81000 40 у вигляді ліпофільних депо (наприклад, препарати на основі жирних кислот, воску, масел). За текстом опису даного винаходу патологічний стан або порушення пов'язані з молекулами кіназ і пов'язані з інгібуванням сигналів, що генеруються вказаними молекулами. Генеровані сигнали регулюють ряд клітинних функцій, таких як ріст клітин, диференціювання і відмирання. Сигнали, що генеруються вказаними молекулами, беруть участь в ініціації зворотної реакції на рівні тканин, як детально описано в розділі "Рівень техніки". Зворотна реакція на рівні тканини приводить в дію механізм пошкодження клітин або нерегульованого росту клітин. Нерегульований ріст клітин є наслідком генерування порушених сигналів, які стримують або змінюють поведінку або функції клітин. Один із способів лікування патологічного стану або порушення полягає в перериванні сигналу перш, ніж він досягне тканини. Як детально розглянуто раніше, специфічні кінази пов'язані з подіями, що протікають в клітинах, які беруть участь в патологічних станах або порушеннях, включаючи, але не обмежуючись цим, рак, удар, остеопороз, полікістозну ниркову хворобу, аутоімунне захворювання, ревматоїдний артрит, невропатичний біль і відторгнення трансплантата. Патологічний стан або порушення у ссавця є опосередкованим у тому випадку, коли воно, як вказано раніше, пов'язане з молекулами кіназ. За текстом опису даного винаходу опосередкованим патологічним станом або порушенням у ссавця є такий стан або порушення, які роблять такий вплив або діють таким чином, що змінює нормальний стан ссавця. За текстом опису даного винаходу рак означає клітинну пухлину. Природний шлях розвитку раку є фатальним. Метастаз розвивається як наслідок адгезії клітин пухлини до ендотелію судин. У міру росту пухлини клітини розповсюджуються разом з потоком крові і породжують незалежні пухлинні вузлики, відомі як метастази. У тексті даного опису структури наведені разом з хімічними назвами. В тому випадку, якщо виникають питання, пов'язані з номенклатурою, то структура є переважною. Наведені далі експериментальні деталі представлені з метою полегшити розуміння даного винаходу і їх не слід розглядати або тлумачити як такі, що яким-небудь чином обмежують даний винахід, викладений у формулі винаходу, що додається нижче. Сполуки за даним винаходом зручно отримувати відповідно до наступних схем: (1) з комерційно доступних вихідних сполук, або (2) з відомих вихідних сполук, які можуть бути приготовані, як описано в літературних джерелах, або (3) з нових проміжних сполук, наведених в схемах і експериментальних методиках даного опису. Оптично активні ізомери можуть бути отримані, наприклад, розділенням рацемічних похідних або за допомогою асиметричного синтезу. Розділення можна здійснити за допомогою відомих фахівцям способів, таких як розділення в 41 присутності розділяючого агента, хроматографія або комбінація вказаних способів. Реакції проводять у відповідному вживаним реагентам і сполукам розчиннику, який підходить для здійснення перетворень. Для фахівця в галузі органічного синтезу повинно бути зрозуміло, що наявні в молекулі різні функціональні групи повинні бути сумісні з передбачуваними хімічними перетвореннями. Може виникнути необхідність оцінити порядок проведення стадій синтезу, а також необхідність застосувати захисні групи і вибрати умови їх видалення. Замісники в вихідних сполуках можуть бути несумісні з деякими умовами проведення реакцій. Вказані обмеження, що стосуються замісників, які сумісні з умовами проведення реакцій, повинні бути очевидні для фахівця в даній галузі техніки. Там, де необхідно, реакції проводять в інертній атмосфері. Отримання сполук і проміжних продуктів за даним винаходом, що охоплюються формулами Іа і Іb, описане нижче. Як показано на Схемі 1, декарбоксилювання 3аміно-2-тіофенкарбоксилату формули 1 за допомогою N-метилпіперазину в Nметилпіролідоні приводить до 3-амінотіофенів формули 2. Вказане декарбоксилювання може бути також здійснене в середовищі основи, такої як водний розчин гідроксиду натрію при підвищеній температурі. Додавання етил(етоксиметилен)ціаноацетату до сполуки формули 2 у розчиннику, такому як толуол, приводить до проміжного пропеноату. Термічна циклізація вказаного проміжного пропеноату в системі розчинників, такій як біфеніл і біфеніловий ефір, приводить до 7-оксо-4,7-дигідротієно[3,2b]піридин-6-карбонітрилів формули 3. Сполуки формули 3 можуть бути також отримані альтернативним шляхом, вказаним на Схемі 1. Обробка 3-аміно-2-тіофенкарбоксилатів формули І диметилацеталем диметилформаміду приводить до амідинів формули, 4. Додавання вказаних амідинів до аніона ацетонітрклу, який генерують при зниженій температурі, переважно, при -78°С, дією на ацетонітрил н-бутиллітієм в такому розчиннику, як тетрагідрофуран, приводить до 7оксо-4,7-дигідротієно[3,2-b]піридин-6-карбонітрилів формули 3. Обробка сполук формули 3 хлорувальним агентом, переважно, оксихлоридом фосфору, приводить до сполук формули 5. Додавання сполуки формули R1XH до сполук формули 5 в присутності гідрохлориду піридину в розчиннику, такому як 2-етоксіетанол, при підвищеній температурі, що складає 110-130°С, або в присутності гідриду натрію в такому розчиннику, як тетрагідрофуран, при підвищеній температурі, що складає 60-70°С, приводить до сполуки формули Іа за даним винаходом. Альтернативно, етильну групу у сполуці 6, етил-7-хлортієно[3,2-b]піридин-6карбоксилаті [Thompson, Μ.; Forbes, I.F., ЕР 126970], гідролізують у відповідну 6-карбонову кислоту 7 за допомогою водного розчину гідроксиду натрію в співрозчиннику, такому як етанол, при підвищеній температурі. Відповідний 6-карбоксамідний аналог 8 отримують обробкою 81000 42 сполуки 7 за допомогою такого реагенту, як тіонілхлорид або ж Ν,Ν-карбонілдіімідазол і т.п., з подальшим додаванням водного розчину гідроксиду амонію або ж газоподібного аміаку. Дегідратація сполуки 8 за допомогою такого реагенту, як хлорангідрид ціанурової кислоти, приводить до ключового проміжного продукту 7хлортієно[3,2-b]піридин-6-карбонітрилу 5, в якому R2 являє собою Н. Сполуки формули Іа за даним винаходом можуть бути також отримані відповідно до способів, наведених на Схемі 2. Етил-2-бром-7хлортієно[3,2-b]піридин-6-карбоксилат, 9 [Elliott, R.; O'Hanlon, P.J., Rodgers, N.B., Tetrahedron, 43 (14), 3295 (1987)] перетворюють у відповідну кислоту 10 обробкою водним розчином гідроксиду натрію в співрозчиннику, такому як етанол, при підвищеній температурі, що складає 60-70°С. Відповідний 6карбоксамідний аналог 11 отримують, обробляючи сполуку К) таким реагентом, як тіонілхлорид або ж Ν,Ν-карбонілдіімідазол і т.п., з подальшим додаванням водного розчину гідроксиду амонію або газоподібного аміаку. Обробка сполуки 11 таким реагентом, як оксихлорид фосфору, приводить до ключового проміжного продукту 2бром-7-хлортієно[3,2-b]піридин-6-карбонітрилу 12. Додавання сполуки R1XH до сполуки 12, необов'язково, у присутності гідрохлориду піридину, в такому розчиннику, як 2-етоксіетанол, при підвищеній температурі, що становить 110130°С, або у присутності гідриду натрію в такому розчиннику, як тетрагідрофуран, при підвищеній температурі, що становить 60-70°С, приводить до сполуки формули Іа за даним винаходом, в якій R2 є бромом. 43 На Схемі 2 представлений також альтернативний шлях отримання ключового проміжного продукту 12. Додавання сполуки R!XH до сполуки 13, необов'язково, у присутності гідрохлориду піридину, в такому розчиннику, як 2-етоксіетанол, при підвищеній температурі, що становить 110130°С, або у присутності гідриду натрію в такому розчиннику, як тетрагідрофуран, при підвищеній температурі, що становить 60-70°С, приводить до сполуки формули Іа за даним винаходом, в якій R2 є йодом. Обробка тіофену 5 основою, переважно діізопропіламіном літію (LDA), але також можна застосовувати н-бутиллітій, трет-бутиллітій або гідрид натрію, в інертному розчиннику, переважно, тетрагідрофурані, але також можна застосовувати діетиловий ефір, необов'язково, у присутності TMEDA (Ν,Ν,Ν',Ν'-тетраметилетилендіамін), при зниженій температурі, переважно приблизно при 78°С, з подальшим додаванням 1,2-дибром1,1,2,2-тетрафторетану або брому і нагріванням до кімнатної температури приводить до сполуки 12. Обробка тіофену 5 основою, переважно діізопропіламіном літію (LDA), але також можна застосовувати н-бутиллітій, трет-бутиллітій або гідрид натрію, в інертному розчиннику, переважно, тетрагідрофурані, але також можна застосовувати діетиловий ефір, необов'язково у присутності TMEDA (Ν,Ν,Ν',Ν'-тетраметилетилендіамін), при зниженій температурі, переважно приблизно при 78°С, з подальшим додаванням йоду і нагріванням до кімнатної температури приводить до сполуки 13. На Схемі 3 показано отримання сполук формули Іа за даним винаходом з додатковими групами R2. Обробка тіофену 5 основою, переважно діізопропіламіном літію (LDA), в 81000 44 інертному розчиннику, такому як тетрагідрофуран, при зниженій температурі, переважно при -78°С, з подальшим додаванням сполуки формули R2LG, де LG - відхідна група, переважно йод, a R2, переважно, є алкільною групою, приводить до сполуки формули 5, де R2 є алкільною групою. Додавання сполуки R1XH до сполуки 5, необов'язково, при додаванні гідрохлориду піридину, в такому розчиннику, як 2-етоксіетанол, при підвищеній температурі, що становить 110130°С, або у присутності гідриду натрію в такому розчиннику, як тетрагідрофуран, при підвищеній температурі, що становить 60-70°С, приводить до сполуки формули Іа за даним винаходом, в якій R2 є алкільною групою. Альтернативно, обробка тіофену 5 основою, переважно діізопропіламіном літію (LDA), в інертному розчиннику, такому як тетрагідрофуран, при зниженій температурі, переважно при -78°С, з подальшим додаванням формілювального агента, переважно Ν,Νдиметилформаміду (DMF, ДМФА), приводить до сполуки формули 5, де R2 є формільною групою. Взаємодія формільної групи в сполуці 5 з реагентом Віттіга, таким як (третбутоксикарбонілметилен)трифенілфосфораном, в інертному розчиннику, переважно дихлорметані, приводить до α,β-ненасичених складних ефірів формули 14. Додавання сполуки R1XH до сполуки формули 14, переважно в умовах взаємодії, каталізованої паладієм, в тому числі з використанням трис (дибензиліденацетон)дипаладію(0) і (2дициклогексилфосфіно-2'-N,Nдиметиламіно)біфенілу5 в такому розчиннику, як диметиловий ефір етиленгліколю, при підвищеній температурі, такій як 90°С, приводить до сполуки формули Іа за даним винаходом, де R2 є ненасиченою складноефірною групою. Сполуки формули Іа за даним винаходом, де R2 є ненасиченою складноефірною групою, можуть бути перетворені в сполуки формули Іа за даним винаходом, де R2 є ненасиченою кислотою, обробкою водним розчином основи в присутності необов'язково співрозчинника, такого як етанол або метанол. Сполуки формули Іа за даним винаходом, де R2 являє собою α,β-ненасичений амід, можуть бути отримані обробкою сполук формули Іа за даним винаходом, де R2 є α,βненасиченою кислотою, таким агентом як Ν,Νкарбонілдіімідазол, з подальшим додаванням аміну формули R3R3'NH, де R3R3'N або NR3R3'=Q. 45 Додаткові сполуки за даним винаходом формули Іа, де R2 являє собою алкенову, алкінову, гетероарильну або арильну групу, можуть бути отримані, як показано на Схемі 4, із сполук формули Іа, де R2 є або І, або Вr. Обробка сполук формули Іа, де R2 є або І, або Вr, алкеном або алкіном формули R9-H у присутності паладієвого каталізатора, приводить до сполук формули Іа, де R2 є або алкенільною, або алкінільною групою. Вказана алкенільна або алкінільна група може бути заміщена групами, включаючи арил і гетероарил і, серед інших, також алкіл і алкіламіно. При введенні алкенів формули R9-H переважним паладієвим каталізатором є ацетат паладію в присутності ліганду, переважно три-отолілфосфіну, в системі розчинників, яка включає триетиламін або, переважно, суміш триетиламіну і Ν,Ν-диметилформаміду. При введенні алкінів формули R9-H переважним паладієвим каталізатором є тетракис(трифенілфосфін)паладїй(0) разом з каталітичною кількістю йодиду міді(І) в суміші розчинників, яка включає триетиламін і бензол. Обробка сполук формули Іа, де R2 являє собою або І, або Вr, арилабо гетероарилборорганічною сполукою формули R9BL1L2 в присутності паладієвого каталізатора приводить до сполук формули Іа, де R є або арильною, або гетероарильною групою. У сполуках формули R9-BL1L2 групи L1L2 являють собою ліганди і включають такі групи, як нижчі алкоксигрупи або, переважно, гідроксильні групи. Арильна або гетероарильна група у сполуці R9BL1L2 може бути заміщена групами, включаючи арил і гетероарил, а також, серед інших, форміл, карбоксилат, алкіл і алкіламіно. Арильна або гетероарильна група в сполуці R9-BL1L2 може бути 81000 46 також конденсована з другою арильною або гетероарильною групою. При введенні сполук R9BL1L2 переважним паладієвим каталізатором є тетракис(трифенілфосфін)паладій(0) в суміші розчинників, яка включає насичений водний розчин бікарбонату натрію і диметиловий ефір етиленгліколю. Сполуки формули Іа, де R2 є або арилом, або гетероарилом, можуть бути також отримані за реакцією сполуки формули Іа, де R2 являє собою або І, або Вr, з арил- або гетероарилстанановим похідним формули R9-SnR3 в присутності паладієвого каталізатора. У сполуках формули R9SnR3 група R3 є нижчою алкільною групою, такою як бутил або метил. Арильна або гетероарильна група в сполуці R9-SnR3 може бути заміщена групами, включаючи арил або гетероарил і також, серед інших, форміл, карбоксилат, ацеталь, алкіл і алкіламіно. Арильна або гетероарильна група в сполуці R9-SnR3 може також бути конденсована з другою арильною або гетероарильною групою. При введенні сполук формули R9-SnR3 переважним паладієвим каталізатором є хлорид біс(трифенілфосфін)паладію(II) в такому розчиннику, як діоксан. Сполуки формули Іа, де R2 є алкіновою групою, можуть бути отримані альтернативним способом, як показано на Схемі 4. Обробка сполуки формули Іа, де R2 являє собою або І, або Вr, (триметилсиліл)ацетиленом в присутності паладієвого каталізатора, переважно тетракис(трифенілфосфін)паладію(0), разом з каталітичною кількістю йодиду міді(І) в системі розчинників, такій як триетиламін і бензол, приводить до сполук формули Іа, де R2 є 2(триметилсиліл)етинільною групою. Взаємодія сполук формули Іа, де R2 являє собою 2(триметилсиліл)етинільну групу, з арилйодпохідними або гетероарилйодпохідними в присутності паладієвого каталізатора, переважно хлориду біс(трифенілфосфін)паладію(II), у присутності трифенілфосфіну, карбонату калію і йодиду міді(І) в суміші розчинників, що складається з тетрагідрофурану і метанолу, приводить до сполук формули Іа, де R2 являє собою 2-(арил)етинільну або 2(гетероарил)етинільну групу. Окрім того, 2(триметилсиліл)етинільну групу можна розщепити обробкою карбонатом калію в метанолі і отримати сполуки формули Іа, де R2 є етинільною групою. 47 81000 48 підвищеній температурі. Відповідні аміди формули Іа, де група R2 являє собою (C(R8)2)q-CONR3R3', отримують обробкою кислот Ν,Νкарбонілдіімідазолом або ж тіонілхлоридом і т.п., з подальшим додаванням аміну формули HNR3R3. Деякі додаткові способи отримання сполук за даним винаходом формули Іа наведені на Схемі 5. Сполуки формули Іа, де група R2 є R9-CHO, можуть бути перетворені в сполуки формули Іа, де група R2 являє собою R9-CH2NR3R3, шляхом реакції відновного амінування. Обробка сполук формули Іа, де група R2 являє собою R9-CHO, аміном формули HNR3R3 в присутності відновника, переважно триацетоксиборгідриду натрію, в системі розчинників, яка включає дихлорметан і Ν,Ν-диметилформамід, необов'язково у присутності оцтової кислоти, приводить до сполук формули Іа, де група R2 являє собою R9CH2NR3R3. Сполуки формули Іа, де група R2 являє собою R9-CH2OH, можуть бути отримані як побічні продукти вказаної реакції шляхом відновлення формільної групи в сполуках формули Іа, де грyпaR2єR9-CHO. Сполуки формули Іа, де група R2 являє собою 9 R -CHO, можуть бути отримані гідролізом ацетальної групи сполук формули Іа, де група R2 являє собою R9-ацеталь, переважно, у водному розчині хлористоводневої кислоти у присутності співрозчинника, такого як тетрагідрофуран. На Схемі 5 показано також отримання сполук формули Іа, де група R2 являє собою (C(R8)2)qCO2H і (C(R8)2)q-CONR3R3', із сполук формули Іа, де група R2 являє собою (C(R8)2)q-CO2R4. Сполуки формули Іа, де група R2 являє собою (C(R8)2)qCO2R4, перетворюють у відповідні кислоти формули Іа, де група R2 являє собою (C(R8)2)qCO2H, обробкою водним розчином гідроксиду натрію у співрозчиннику, такому як етанол, при Схема 6 показує отримання сполук за даним винаходом формули Іb. Додавання сполуки формули R1XH до сполуки формули 15 [Khan, M.A.; Guarconi, А.Е., J. Heterocyclic Chem., 14, 807 (1977)], необов'язково, у присутності гідрохлориду піридину, в такому розчиннику, як 2-етоксіетанол, при підвищеній температурі, що складає 110130°С, або в присутності гідриду натрію в такому розчиннику, як тетрагідрофуран, при підвищеній температурі, що складає 60-70°С, приводить до сполук формули Іb за даним винаходом, де R2 являє собою Н. Альтернативно, додавання сполуки формули R1XH до сполуки формули 15 в присутності паладієвого каталізатора, такого як трис(дибензиліденацетон)дипаладій(0), і ліганду, такого як 2-дициклогексилфосфіно-2'-(N,Nдиметиламіно)біфенілу, і фосфату калію в такому розчиннику, як диметиловий ефір етиленгліколю, при підвищеній температурі, що переважно становить 90°С, приводить до сполук формули Іb за даним винаходом, де R2 являє собою Н. На Схемі 6 також показаний шлях отримання ключового проміжного продукту формули 16. Обробка тіофену 15 основою, переважно 49 діізопропіламіном літію (LDA), але також можна застосовувати н-бутиллітій, трет-бутиллітій або гідрид натрію в інертному розчиннику, переважно, тетрагідрофурані, але можна застосовувати і діетиловий ефір, необов'язково, в присутності TMEDA (Ν,Ν,Ν',Ν'-тетраметилетилендіамін), при зниженій температурі, переважно, приблизно при 78°С, з подальшим додаванням 1,2-дибром1,1,2,2-тетрафторетану або брому і нагріванням до кімнатної температури приводить до сполуки 16. Обробка тіофену 15 основою, переважно діізопропіламіном літію (LDA), але також можна застосовувати н-бутиллітій, трет-бутиллітій або гідрид натрію, в інертному розчиннику, переважно тетрагідрофурані, але також можна застосовувати діетиловий ефір, необов'язково в присутності TMEDA (N,N,N',N'-тетраметилетилендіамін), при зниженій температурі, переважно, приблизно при 78°С, з подальшим додаванням йоду і нагріванням до кімнатної температури приводить до сполуки 16. Додавання сполуки формули R1XH до сполуки формули 16, необов'язково в присутності гідрохлориду піридину, в такому розчиннику, як 2етоксіетанол, при підвищеній температурі, що складає 110-130°С, або у присутності гідриду натрію в такому розчиннику, як тетрагідрофуран, при підвищеній температурі, що складає 60-70°С, приводить до сполук формули Іb за даним винаходом, де R2 являє собою Вr або І. На Схемі 6 також наведений альтернативний шлях отримання ключового проміжного продукту 15 при використанні як вихідної сполуки 17 [Khan, Μ.Α.; Guarconi, A.E., J. Heterocyclic Chem., 14, 807 (1977)]. Етильну групу в етил-4-хлортієно[2,3b]піридин-5-карбоксилаті 17, гідролізують у відповідну 5-карбонову кислоту 18 за допомогою водного розчину гідроксиду натрію в співрозчиннику, такому як етанол, при підвищеній температурі. Відповідний 5-карбоксамідний аналог 19 отримують обробкою сполуки 18 з використанням такого реагенту, як тіонілхлорид або ж Ν,Ν-карбонілдіімідазол і т.п., з подальшим додаванням водного розчину гідроксиду амонію або ж газоподібного аміаку. Дегідратація сполуки 19 таким реагентом, як хлорангідрид ціанурової кислоти, приводить до ключового проміжного продукту 4-хлортієно[2,3-b]піридин--5-карбонітрилу 15. На Схемі 6 також показане отримання сполук за даним винаходом формули Іb, де R2 є алкілом. Обробка сполуки 15 основою, переважно діізопропіламіном літію (LDA), в інертному розчиннику, такому як тетрагідрофуран, при зниженій температурі, переважно при -78°С, з подальшим додаванням сполуки R2LG, де LG є відхідною групою, переважно йодом, приводить до ключового проміжного продукту 20, де R2 є алкілом. Додавання сполуки R1XH до сполук формули 20, необов'язково в присутності гідрохлориду піридину, в такому розчиннику, як 2етоксіетанол, при підвищеній температурі, що складає 110-130°С, або у присутності гідриду натрію в такому розчиннику, як тетрагідрофуран, 81000 50 при підвищеній температурі, що складає 60-70°С, приводить до сполуки формули Іb за даним винаходом, в якому R2 є алкільною групою. Альтернативно, додавання сполуки формули R1XH до сполуки формули 20 у присутності паладієвого каталізатора, такого як трис(дибензиліденацетон)ди-паладій(0), і ліганду, такого як 2-дициклогексилфосфіно-2'-(N,Nдиметиламіно)біфеніл, і фосфату калію в такому розчиннику, як диметиловий ефір етиленгліколю, при підвищеній температурі, що переважно складає 90°С, приводить до сполук формули Іb за даним винаходом, де R2 є алкілом. На Схемі 7 наведений альтернативний шлях отримання сполук за даним винаходом формули Іb. Відповідним чином заміщений тіофен формули 21 нітрують, переважно азотною кислотою в оцтовому ангідриді при зниженій температурі, і отримують 2-нітротіофени формули 22. Відновлення нітрогрупи сполук формули 22 за допомогою відновника, переважно газоподібного водню, в присутності каталізатора, переважно гідроксиду паладію, в розчиннику, який включає метанол, приводить до сполук формули 23. Додаванням етил(етоксиметилен)ціаноацетату в такому розчиннику, як толуол, з подальшою циклізацією при підвищеній температурі, переважно в системі розчинників, що складається з біфенілу і біфенілового ефіру, при кип'ятінні із зворотним холодильником, і подальшим хлоруванням оксихлоридом фосфору, переважно з каталітичною кількістю Ν,Ν-диметилформаміду, отримують сполуки формули 24. Додавання сполуки R1XH до сполук формули 24, необов'язково в присутності гідрохлориду 51 піридину, в такому розчиннику, як 2-етоксіетанол, при підвищеній температурі, що складає 110130°С, або в присутності гідриду натрію в такому розчиннику, як тетрагідрофуран, при підвищеній температурі, що складає 60-70°С, приводить до сполук формули Іb за даним винаходом. Альтернативно, додавання сполуки формули R1XH до сполуки формули 24 в присутності паладієвого каталізатора, такого як трис(дибензиліденацетон)дипаладій(0), і ліганду, такого як 2-дициклогексилфосфіно-2'-(N,Nдиметиламіно)біфеніл, і фосфату калію в такому розчиннику, як диметиловий ефір етиленгліколю, при підвищеній температурі, що переважно складає 90°С, приводить до сполук формули Іb за даним винаходом. Додаткові сполуки за даним винаходом формули Іb, де R2 є алкенільною, алкінільною, гетероарильною або арильною групою, можуть бути отримані, як показано на Схемі 8, із сполук формули Іb, де R2 являє собою або І, або Вr. Обробка сполук формули Іb, де R2 являє собою або І, або Вr, алкеном або алкіном формули R9-Н в присутності паладієвого каталізатора, приводить до сполук формули Іb, де R2 є або алкеновою, або алкіновою групою. Вказана алкенова або алкінова група може бути заміщена групами, включаючи арил і гетероарил і, серед інших, також алкіл і алкіламіно. Вказана арильна або гетероарильна група також може бути заміщена такими групами як алкоксигрупа, алкіламіногрупа та інші. При введенні алкенів формули R9-H переважним паладієвим каталізатором є ацетат паладію в присутності ліганду, переважно три-отолілфосфіну, в системі розчинників, яка включає триетиламін або, переважно, суміш триетиламіну і Ν,Ν-диметилформаміду. При введенні алкінів формули R9-H переважним паладієвим каталізатором є тетракис(трифенілфосфін)паладій(0) разом з каталітичною кількістю йодиду міді(І) в суміші розчинників, яка включає триетиламін і бензол. Обробка сполук формули Іb, де R2 являє собою або І, або Вr, арилабо гетероарилборорганічною сполукою формули R9BL1L2 в присутності паладієвого каталізатора приводить до сполук формули Іb, де R2 є або арильною, або гетероарильною групою. У сполуках формули R9-BL1L2 групи L1L2 є лігандами і включають такі групи, як нижчі алкоксигрупи або, 81000 52 переважно, гідроксильні групи. Арильна або гетероарильна група у сполуці R9-BL1L2 може бути заміщена групами, включаючи арил і гетероарил, а також, серед інших, форміл, карбоксилат, алкіл і алкіламіно. Арильна або гетероарильна група у сполуці R9-BL1L2 може бути також конденсована з другою арильною або гетероарильною групою. При введенні сполук R9-BL1L2 переважним паладієвим каталізатором є тетракис(трифенілфосфїн)паладій(0) в суміші розчинників, яка включає насичений водний розчин бікарбонату натрію і диметиловий ефір етиленгліколю. Сполуки формули Іb, де R2 являє собою або арил, або гетероарил, можуть бути також отримані по реакції сполуки формули Іb, де R2 є або І, або Вr, з арил-або гетероарилстанановим похідним формули R9-SnR3 в присутності паладієвого каталізатора. У сполуках формули R9-SnR3 група R3 є нижчою алкільною групою, такою як бутил або метил. Арильна або гетероарильна група в сполуці R9-SnR3 може бути заміщена групами, включаючи арил або гетероарил і також, серед інших, форміл, карбоксилат, ацеталь, алкіл і алкіламіно. Арильна або гетероарильна група в сполуці R9-SnR3 також може бути конденсована з другою арильною або гетероарильною групою. При введенні сполук формули R9-SnR3 переважним паладієвим каталізатором є хлорид біс(трифенілфосфін) паладію(II) в такому розчиннику, як діоксан. Сполуки формули Іb, де R2 є алкінільною групою, можуть бути отримані альтернативним способом, як показано на Схемі 8. Обробка сполуки формули Іb, де R2 являє собою або Вr, або І, (триметилсиліл)ацетиленом в присутності паладієвого каталізатора, переважно тетракис(трифенілфосфін)паладію(0), разом з каталітичною кількістю йодиду міді(І) в системі розчинників, такій як триетиламін і бензол, приводить до сполук формули Іb, де R2 являє собою 2-(триметилсиліл)етинільну групу. Взаємодія сполук формули Іb, де R2 являє собою 2-(триметилсиліл)етинільну групу, з арилйодпохідними або гетероарилйодпохідними в присутності паладієвого каталізатора, переважно хлориду біс(трифенілфосфін)паладію(II), в присутності трифенілфосфіну, карбонату калію і йодиду міді(І) в суміші розчинників, що складається з тетрагідрофурану і метанолу, приводить до сполук формули Іb, де R2 являє собою 2-(арил)етинільну або 2(гетероарил)етинільну групу. Окрім того, 2(триметилсиліл)етинільну групу можна розщепити обробкою карбонатом калію в метанолі і отримати сполуки формули Іb, де R2 є етинільною групою. 53 81000 54 CO2H, обробкою водним розчином гідроксиду натрію у співрозчиннику, такому як етанол, при підвищеній температурі. Відповідні аміди формули Іb, де група R2 являє собою (C(R8)2)q-CONR3R3, отримують обробкою кислот Ν,Νкарбонілдіімідазолом або ж тіонілхлоридом і т.п., з подальшим додаванням аміну формули HNR3R3. Деякі додаткові способи отримання сполук за даним винаходом формули Іb наведені на Схемі 9. Сполуки формули Іb, де група R2 являє собою R9CHO, можуть бути перетворені в сполуки формули Іb, де група R2 являє собою R9-CH2NR3R3, по реакції відновного амінування. Обробка сполук формули Іb, де група R2 являє собою R9-CHO, аміном формули HNR3R3 у присутності відновника, переважно триацетоксиборгідриду натрію, в системі розчинників, яка включає дихлорметан і Ν,Ν-диметилформамід, приводить до сполук формули Іb, де група R2 являє собою R9CH2NR3R3. Сполуки формули Іb, де група R2 являє собою R9-СН2ОН, можуть бути отримані як побічні продукти вказаної реакції за рахунок відновлення формільної групи в сполуках формули Іb, де група R2 являє собою R9-СНО. Сполуки формули Іb, де група R2 являє собою 9 R -CHO, можуть бути отримані гідролізом ацетальної групи сполук формули Іb, де група R2 являє собою R9-ацеталь, переважно, у водному розчині хлористоводневої кислоти в присутності співрозчинника, такого як тетрагідрофуран. На Схемі 9 показано також отримання сполук формули Іb, де група R2 являє собою (C(R8)2)qCO2H і (C(R8)2)q-CONR3R3', із сполук формули Іb, де група R2 являє собою (C(R8)2)q-CO2R4. Сполуки формули Іb, де група R2 являє собою (C(R8)2)qCO2R4, перетворюють у відповідні кислоти формули Іb, де група R2 являє собою (C(R8)2)q Схема 10 показує отримання ключового сульфоксидного проміжного продукту 25. Окислення сполуки 12 або 13 окислювачем, таким як м-хлорнадбензойна кислота, надоцтова кислота або оксазиридин, приводить до сульфоксидного похідного 25. Умови проведення реакції повинні контролюватися з тим, щоб запобігти надмірному окисленню в сульфон. Якщо в результаті реакції утворюються і сульфоксид, і сульфон, то їх можна розділити за допомогою стандартних лабораторних методів. Додавання сполуки R1XH до сполуки формули 25, необов'язково в присутності гідрохлориду піридину, в такому розчиннику, як 2-етоксіетанол, при підвищеній температурі, що складає 110-130°С, або в присутності гідриду натрію в такому розчиннику, як тетрагідрофуран, при підвищеній температурі, що складає 60-70°С, приводить до сполук формули Іс за даним винаходом, де R2 являє собою або Вr, або І. Сполуки за даним винаходом формули Іс, де R2 є алкеновою, алкіновою, гетероарильною або 55 арильною групою, можуть бути отримані, як показано на Схемі 10, із сполук формули Іс, де R2 являє собою або І, або Вr. Обробка сполук формули Іс, де R2 являє собою або І, або Вr, алкеном або алкіном формули R9-H в присутності паладієвого каталізатора, приводить до сполук формули Іс, де R2 є або алкеновою, або алкіновою групою. Вказана алкенова або алкінова група може бути заміщена групами, включаючи арил і гетероарил і, серед інших, також алкіл і алкіламіно. При введенні алкенів формули R9-H переважним паладієвим каталізатором є ацетат паладію в присутності ліганду переважно три-отолілфосфіну, в системі розчинників, яка включає триетиламін або, переважно, суміш триетиламіну і Ν,Ν-диметилформаміду. При введенні алкінів формули R9-H переважним паладієвим каталізатором є тетракис(трифенілфосфін)паладій(0) разом з каталітичною кількістю йодиду міді(І) в суміші розчинників, яка включає триетиламін і бензол. Обробка сполук формули Іс, де R2 являє собою або І, або Вr, арилабо гетероарилборорганічною сполукою формули R9BL1L2 у присутності паладієвого каталізатора приводить до сполук формули Іс, де R2 є або арильною, або гетероарильною групою. У сполуках формули R9-BL1L2 групи L1L2 є лігандами і включають такі групи, як нижчі алкоксигрупи або, переважно, гідроксильні групи. Арильна або гетероарильна група в сполуці R9-BL1L2 може бути заміщена групами, включаючи арил і гетероарил, а також, серед інших, форміл, карбоксилат, алкіл і алкіламіно. Арильна або гетероарильна група в сполуці R9-BL1L2 може бути також конденсована з другою арильною або гетероарильною групою. При введенні сполук формули R9-BL1L2 переважним паладієвим каталізатором є тетракис(трифенілфосфін)паладій(0) в суміші розчинників, яка включає насичений водний розчин бікарбонату натрію і диметиловий ефір етиленгліколю. Сполуки формули Іс, де R2 є або арилом, або гетероарилом, можуть бути також отримані по реакції сполуки формули Іс, де R2 є або І, або Вr, з арилабо гетероарилстанановим похідним формули R9-SnR3 в присутності паладієвого каталізатора. У сполуках формули R9-SnR3 група R3 є нижчою алкільною групою, такою як бутил або метил. Арильна або гетероарильна група в сполуці R9-SnR3 може бути заміщена групами, включаючи арил або гетероарил і також, серед інших, форміл, карбоксилат, ацеталь, алкіл і алкіламіно. Арильна або гетероарильна група в сполуці R9-SnR3 також може бути конденсована з другою арильною або гетероарильною групою. При введенні сполук формули R9-SnR3 переважним паладієвим каталізатором є хлорид біс(трифенілфосфін)паладію(ІІ) в такому розчиннику, як діоксан. Сполуки формули Іс, де R2 є алкіновою групою, можуть бути також отримані альтернативним способом, як показано на Схемі 10. Обробка сполуки формули Іс, де R2 являє собою або Вr, або І, (триметилсиліл)ацетиленом в 81000 56 присутності паладієвого каталізатора, переважно, тетракис(трифенілфосфін)паладію(0), разом з каталітичною кількістю йодиду міді(І) в системі розчинників, такій як триетиламін і бензол, приводить до сполук формули Іс, де R2 являє собою 2-(триметилсиліл)етинільну групу. Взаємодія сполук формули Іс, де R2 являє собою 2-(триметилсиліл)етинільну групу, з арилйодпохідними або гетероарилйодпохідними в присутності паладієвого каталізатора, переважно хлориду біс(трифенілфосфін)паладію(II), у присутності трифенілфосфіну, карбонату калію і йодиду міді(І) в суміші розчинників, що складається з тетрагідрофурану і метанолу, приводить до сполук формули Іс, де R2 є 2(арил)етинільною або 2-(гетероарил)етинільною групою. Окрім того, 2-(триметилсиліл)етинільну групу можна розщепити обробкою карбонатом калію в метанолі і отримати сполуки формули Іс, де R2 є етинільною групою. Схема 11 показує отримання ключового проміжного сульфону 26. Окислення сполуки 12 або Ц надлишком окислювача, такого як мхлорнадбензойна кислота, надоцтова кислота або оксизиридин, приводить до похідного сульфону 26. Якщо в результаті реакції утворюються і сульфоксид і сульфон, то їх можна розділити за 57 допомогою стандартних лабораторних методів. Додавання сполуки R!XH до сполуки формули 26, необов'язково в присутності гідрохлориду піридину, в такому розчиннику, як 2-етоксіетанол, при підвищеній температурі, що складає 110130°С, або в присутності гідриду натрію в такому розчиннику, як тетрагідрофуран, при підвищеній температурі, що складає 60-70°С, приводить до сполук формули Id за даним винаходом, де R2 є або Вr, або І. Сполуки за даним винаходом формули Id, де R2 є алкеновою, алкінівою, гетероарильною або арильною групою, можуть бути отримані, як показано на Схемі 11, із сполук формули Id, де R2 являє собою або І, або Вr. Обробка сполук формули Id, де R2 являє собою або І, або Вr, алкеном або алкіном формули R9-H в присутності паладієвого каталізатора, приводить до сполук формули Id, де R2 є або алкеновою, або алкіновою групою. Вказана алкенова або алкінова група може бути заміщена групами, включаючи арил і гетероарил і, серед інших, також алкіл і алкіламіно. При введенні алкенів формули R9-H переважним паладієвим каталізатором є ацетат паладію в присутності ліганду, переважно три-отолілфосфіну, в системі розчинників, яка включає триетиламін або, переважно, суміш триетиламіну і Ν,Ν-диметилформаміду. При введенні алкінів формули R9-H переважним паладієвим каталізатором є тетракис(трифенілфосфін)паладій(0) разом з каталітичною кількістю йодиду міді(І) в суміші розчинників, яка включає триетиламін і бензол. Обробка сполук формули Id, де R2 являє собою або І, або Вr, арилабо гетероарилборорганічною сполукою формули R9BL1L2 в присутності паладієвого каталізатора приводить до сполук формули Id, де R2 є або арильною, або гетероарильною групою. У сполуках формули R9-BL1L2 групи L1L2 явлють собою ліганди і включають такі групи, як нижчі алкоксигрупи або, переважно, гідроксильні групи. Арильна або гетероарильна група в сполуці R9BL1L2 може бути заміщена групами, включаючи арил і гетероарил, а також, серед інших, форміл, карбоксилат, алкіл і алкіламіно. Арильна або гетероарильна група в сполуці R9-BL1L2 може також бути конденсована з другою арильною або гетероарильною групою. При введенні сполук R9BL1L2 переважним паладієвим каталізатором є тетракис(трифенілфосфін)паладій(0) в суміші розчинників, яка включає насичений водний розчин бікарбонату натрію і диметиловий ефір етиленгліколю. Сполуки формули Id, де R2 є або арилом, або гетероарилом, можуть бути також отримані по реакції сполуки формули Id, де R2 являє собою або І, або Вr, з арил- або гетероарилстанановим похідним формули R9-SnR3 в присутності паладієвого каталізатора. У сполуках формули R9SnR3 група R3 є нижчою алкільною групою, таку як бутил або метил. Арильна або гетероарильна група в сполуці R9-SnR3 може бути заміщена групами, включаючи арил або гетероарил і також, серед інших, форміл, карбоксилат, ацеталь, алкіл і 81000 58 алкіламіно. Арильна або гетероарильна група в сполуці R9-SnR3 також може бути конденсована з другою арильною або гетероарильною групою. При введенні сполук формули R9-SnR3 переважним паладієвим каталізатором є хлорид біс(трифенілфосфін)паладію(П) в такому розчиннику, як діоксан. Сполуки формули Id, де R2 є алкіновою групою, можуть бути також отримані за способом, вказаним на Схемі 11. Обробка сполуки формули Id, де R2 є або Вr, або І, (триметилсиліл)ацетиленом в присутності паладієвого каталізатора, переважно тетракис(трифенілфосфін)паладію(0), разом з каталітичною кількістю йодиду міді(І) в системі розчинників, такій як триетиламін і бензол, приводить до сполук формули Id, де R2 являє собою 2-(триметилсиліл)етинільну групу. Взаємодія сполук формули Id, де R2 являє собою 2-(триметилсиліл)етинільну групу, з арилйодпохідними або гетероарилйодпохідними в присутності паладієвого каталізатора, переважно хлориду біс(трифенілфосфін)паладію(ІІ), у присутності трифенілфосфіну, карбонату калію і йодиду міді(І) в суміші розчинників, що складається з тетрагідрофурану і метанолу, приводить до сполук формули Id, де R2 є 2(арил)етинільною або 2-(гетероарил)етинільною групою. Окрім того, 2-(триметилсиліл)етинільну групу можна розщепити обробоко карбонатом калію в метанолі і отримати сполуки формули Id, де R2 є етинільною групою. 59 Альтернативні шляхи отримання ключових проміжних продуктів 25 і 26 наведені на Схемі 12. Окислення сполуки 5 за допомогою окислювача приводить до сульфоксиду 27 або сульфону 28. Можна очікувати, що надмірна кількість окислювача забезпенує отримання сульфону через проміжне утворення сульфоксиду. Обробка сульфоксиду 27 основою, переважно діізопропіламіном літію (LDA), в інертному розчиннику, такому як тетрагідрофуран, при зниженій температурі, переважно при -78°С, з подальшим додаванням 1,2-дибром-1,1,2,2тетрафторетану або брому приводить до сполуки 25, де LG=Br. Аналогічно, обробка сполуки 27 основою, переважно діізопропіламіном літію (LDA), в інертному розчиннику, такому як тетрагідрофуран, при зниженій температурі, переважно при -78°С, з подальшим додаванням йоду приводить до сполуки 25, де LG=I. Так само обробка сульфону 28 основою, переважно діізопропіламіном літію (LDA), в інертному розчиннику, такому як тетрагідрофуран, при зниженій температурі, переважно при -78°С, з подальшим додаванням 1,2-дибром-1,1,2,2тетрафторетану або брому приводить до сполуки 26, де LG=Br. Аналогічно, обробка сполуки 28 основою, переважно діізопропіламіном літію (LDA), в інертному розчиннику, такому як тетрагідрофуран, при зниженій температурі, переважно при -78°С, з подальшим додаванням йоду приводить до сполуки 26, де LG=I. 81000 60 Схема 13 показує отримання ключового проміжного сульфоксиду 29. Окислення сполуки 16 окислювачем, таким як м-хлорнадбензойна кислота, надоцтова кислота або оксизиридин, приводить до сульфоксидного похідного 29. Умови проведення реакції контролюють з тим, щоб запобігти надмірному окисленню в сульфон. Якщо в результаті реакції утворюються і сульфоксид, і сульфон, то їх можна розділити за допомогою стандартних лабораторних методів. Додавання сполуки R'XH до сполуки 29, необов'язково в присутності гідрохлориду піридину, в такому розчиннику, як 2-етоксіетанол, при підвищеній температурі, що складає 110-130°С, або в присутності гідриду натрію в такому розчиннику, як тетрагідрофуран, при підвищеній температурі, що складає 60-70°С, приводить до сполук формули Іе за даним винаходом, де R2 є Вr або І. Сполуки за даним винаходом формули Іе, де R2 є алкеновою, алкіновою, гетероарильною або арильною групою, можуть бути отримані, як показано на Схемі 13, із сполук формули Іе, де R2 є або І, або Вr. Обробка сполук формули Іе, де R2 є або І, або Вr, алкеном або алкіном формули R9-H у присутності паладієвого каталізатора, приводить до сполук формули Іе, де R2 є або алкеновою, або алкіновою групою. Вказана алкенова або алкінова група може бути заміщена групами, включаючи арил і гетероарил і, серед інших, також алкіл і алкіламіно. При введенні алкенів формули R9-H переважним паладієвим каталізатором є ацетат паладію в присутності ліганду, переважно три-отолілфосфіну, в системі розчинників, яка включає триетиламін або, переважно, суміш триетиламіну і Ν,Ν-диметилформаміду. При введенні алкінів формули R9-H переважним паладієвим каталізатором є тетракис(трифенілфосфін)паладій(0) разом з каталітичною кількістю йодиду міді(І) в суміші розчинників, яка включає триетиламін і бензол. Обробка сполук формули Іе, де R2 являє собою або І, або Вr, арилабо гетероарилборорганічною сполукою формули R9BL1L2 в присутності паладієвого каталізатора приводить до сполук формули Іе, де R2 є або арильною, або гетероарильною групою. У сполуках формули R9-BL1L2 групи L1L2 являють собою ліганди і включають такі групи, як нижчі алкоксигрупи або, переважно, гідроксильні групи. Арильна або гетероарильна група в сполуці R9BL1L2 може бути заміщена групами, включаючи арил і гетероарил, а також, серед інших, форміл,