Індол-2-карбоксаміди як інгібітори фактора xa

1. Сполука формули І C2 2 (19) 1 3 78731 4 якщо R0 являє собою моноциклічний або біциклічn або m незалежно один від одного є однаковими ний 6-14-членний арил, або різними і являють собою цілі числа 0, 1, 2, 3, 4, Q являє собою прямий зв'язок, -С(O)-, -(С05 або 6, С2)алкілен-С(O)-NR10-, -NR10-C(O)-NR10-, -NR10R10 являє собою атом водню, -(С1C(O)-, -SO2-, -(С1-С6)алкілен, де алкілен є незаміС3)перфторалкіл або -(С1-С6)алкіл, щеним або моно-, ди- або тризаміщений незалежМ являє собою но один від одного галогеном, -NH2 або -ОН; або 1) атом водню, (С3-С6)циклоалкілен, де циклоалкілен є незаміще2) -(С1-С8)алкіл, де алкіл є незаміщеним або моно-, ним або моно-, ди- або тризаміщений незалежно ди- або тризаміщений незалежно один від одного один від одного галогеном, - NH2 або -ОН; радикалом R14, 1 R являє собою атом водню, -(С1-С4)алкіл, де алкіл 3)-C(О)-NR11R12, є незаміщеним або заміщений від одного до трьох 4) -(CH2)m-NR10, разів радикалом R13, або моноциклічний або біци5) -(С6-С14)арил, де арил є незаміщеним або моноклічний 4-14-членний гетероарил, де вказаний , ди- або тризаміщений незалежно один від одного гетероарил є незаміщеним або моно-, ди- або трирадикалом R14, заміщений незалежно один від одного радикалом 6) -(С4-С14)гетероарил, де гетероарил є незаміщеR14, ним або моно-, ди- або тризаміщений незалежно R2 являє собою прямий зв'язок або -(С1один від одного радикалом R14, С4)алкілен, або 7) (С3-С7)циклоалкіл, де вказаний циклоалкіл є R1 і R7 разом з атомами, з якими вони зв'язані, незаміщеним або моно-, ди- або тризаміщений можуть утворювати 4-7-членну циклічну груп у, що незалежно один від одного радикалом R14, або містить до 1, 2, 3 або 4 гетероатомів, вибраних з 8) 3-7-членний циклічний залишок, що містить до азоту, сірки або кисню, де вказана циклічна група є 1, 2, 3 або 4 гетероатомів, вибраних з азоту, сірки незаміщеною або моно-, ди- або тризаміщена неабо кисню, де вказаний циклічний залишок є незазалежно одна від одної радикалом R14, міщеним або моно-, ди- або тризаміщений незаR1-N-R2-V може утворювати 4-7-членну циклічну лежно один від одного радикалом R14, де R14 є груп у, що містить до 1, 2, 3 або 4 гетероатомів, таким, як визначено вище, вибраних з азоту, сірки або кисню, де вказана цикR11 і R12 є незалежно один від одного однаковими лічна група є незаміщеною або моно-, ди- або триабо різними і являють собою заміщена незалежно одна від одної радикалом 1) атом водню, R14, 2) -(С1-С6)алкіл, де алкіл є незаміщеним або моно-, R14 являє собою галоген, -ОН, =O, -(С1-С8)алкіл, ди- або тризаміщений незалежно один від одного (С1-С4)алкокси, -NO2, -С(O)-OH, -CN, -NH2, -С(O)радикалом R13, O-(С1-С4)алкіл, -(С1-С8)алкілсульфоніл, SO2, -C(O)3) -(С6-С14)арил(С 1-С4)алкіл-, де алкіл і арил незаNH-(С1-С8)алкіл, -С(O)-N[(С1-С8)алкіл]2, -NR10-C(O)лежно один від одного є незаміщеними або моно-, NH-(С1-С8)aлкiл, -C(O)-NH2, -SR10 або -NR10-C(O)ди- або тризаміщені радикалом R13, NH-[(С1-С8)алкіл]2, 4) -(С6-С14)арил-, де арил є незаміщеним або моде R10 являє собою атом водню, -(С1но-, ди- або тризаміщений незалежно один від С3)перфторалкіл або -(С1-С6)алкіл, одного радикалом R13, V являє собою 5) -(С4-С14)гетероарил, де гетероарил є незаміще1) 3-7-членний циклічний залишок, що містить до ним або моно-, ди- або тризаміщений незалежно 1, 2, 3 або 4 гетероатоми, вибрані з азоту, сірки один від одного радикалом R13, або або кисню, де вказаний циклічний залишок є неза6) -(С4-С14)гетероарил(С1-С4)алкіл-, де алкіл і гетеміщеним або моно-, ди- або тризаміщений незароарил незалежно один від одного є незаміщенилежно один від одного радикалом R14, ми або моно-, ди- або тризаміщені радикалом R 13, 2) 6-14-членний арил, де арил є незаміщеним або R11 і R12 разом з атомом азоту, з яким вони моно-, ди- або тризаміщений незалежно один від зв’язані, можуть утворювати насичене 5-7-членне одного радикалом R14, або моноциклічне гетероциклічне кільце, яке додатко3) моноциклічний або біциклічний 4-14-членний во до атома азоту може містити один або два одгетероарил, де вказаний гетероарил є незаміщенакових або різних кільцевих гетероатоми, вибрані ним або моно-, ди- або тризаміщений незалежно з кисню, сірки або азоту; де вказане гетероциклічодин від одного радикалом R14, не кільце є незаміщеним або моно-, ди- або триза умови, що V не є 1,3-триазолом, коли G являє заміщене незалежно одне від одного радикалом собою -(CH2)m-C(O)-NR10-(СH2)n-, і m дорівнює нуR13, лю, або, за умови, що V не є тетразолом, коли G R13 являє собою галоген, -NO2, -CN, =O, -ОН, -(С1являє собою прямий зв'язок і М являє собою атом С8)алкіл, -(С1-С8)алкокси, -СF3, феніл, фенілокси, водню, C(O)-O-R11, феніл(С 1-С4)алкокси-, -С(O)-N-R11R12, 10 G являє собою прямий зв'язок, -(CH2)m-NR -SO2NR11R12, -NR10-SO2-R10, -S-R10, -SO n-R10 , де n доріNR10-(CH2)n-, -(СH2)m-СН(ОН)-(СН2)n-, -(CH2) m-, внює 1 або 2, -SO2-NR11R12 або -C(O)-R10, -(С010 (CH2)m-O-(CH2)n-, -(СН2) m-C(О)-NR -(СН2)n-, -(СН2)С4)алкіл-C(O)-O-C(R15R16)-O-C(O)-R17, -(С0SO2-(CH2)n-, -(CH2) m-NR10-C(O)-NR10-(CH2)n-, С4)алкіл-С(O)-O-C(R15R16)-O-C(O)O-R17 або зали(СH2)m-NR10-C(О)-(СН2)n-, -(СH2)m-C(O)-(CH2)n-, шок формули Va (CH2)-S-(CH2)n-, -(СH2)m-SO2-NR10-(СН2)n-, -(СH2)mNR10-SO2-(СН2)n-, -(CH2)m-NR10-, -(СH2)m-O-С(О)NR10-(СН2)n- або -(СH2)m-NR10-C(О)-О-(СН2) n-, 5 78731 6 O O O -(С0-С4)-алкіл-С(О)О-(С1-С4)-алкіл 10 11 12 Va O 15 R10 де R є таким, як визначено вище, v) залишок формули Vb або Vc O N N N N R10 16 де R , R , R такі, як визначено вище, і R , R або R17 такі, як визначено нижче, R15 і R16 являють собою незалежно один від одного водень, -(С1-С6)алкіл або разом з атомом вуглецю, з яким вони зв’язані, можуть утворювати 3-6членне карбоциклічне кільце, яке є незаміщеним або заміщене від одного до трьох разів радикалом R10, R17 являє собою -(С1-С6)алкіл, -(С1-С8)циклоалкіл, (С1-С6)алкіл(С 1-С8)циклоалкіл, де вказаний циклоалкіл є незаміщеним або заміщений від одного до трьох разів радикалом R10, і R3, R4, R5, R6 і R7 незалежно один від одного є однаковими або різними і являють собою a) атом водню, b) галоген, c) -(С1-С4)алкіл, де алкіл є незаміщеним або заміщений від одного до трьох разів радикалом R13, d) -(С1-С3)перфторалкіл, e) феніл, де феніл є незаміщеним або заміщений від одного до трьох разів радикалом R13, f) -O-(С1-С4)алкіл, де алкіл є незаміщеним або заміщений від одного до трьох разів радикалом R13, g) -NO2, h) -CN, і) -ОН, j) фенілокси-, де фенілокси є незаміщеним або заміщений від одного до трьох разів радикалом R13, jj) бензилокси-, де бензилокси є незаміщеним або заміщений від одного до трьох разів радикалом R13, k) -C(O)-R11, де R13 є таким, як визначено вище, l) -С(O)-N-R11R12, де R11 і R12 є такими, як визначено вище, m) -NR11R12, де R11 і R12 є такими, як визначено вище, n) -NR10-SO2-R10, де R10 є таким, як визначено вище, о) -SR10, де R10 є таким, як визначено вище, р) -SOn-R10, де n дорівнює 1 або 2 і R 10 є таким, як визначено вище, q) -SO2-NR11R12, де R11 і R12 є такими, як визначено вище, r) -C(O)-R10, де R10 є таким, як визначено вище, s) -С(O)-О-С(R15R16)-О-С(O)-R17, де R15, R16 і R17 є такими, як визначено вище, t) -C(O)-O-C(R15R16)-O-C(O)O-R17 , де R15, R16 і R17 є такими, як визначено вище, u) залишок формули Va O O -(С 0-С 4)-алкіл-С(О)О-(С 1 -С4 )-алкіл Va O 10 O O Vb Vc w) -NR10-(С1-С4)aлкiл, де алкіл є незаміщеним або заміщений від одного до трьох разів радикалом R13, х) -ОСF3, або у) залишок з наступного списку O O N N O N H H N O N H OMe N O NH O H N O O N HO H N S O O O NH CF 3 N N S O OH H N O H N SO2 O N H N H O N H CH 3 O O O N SO 2 N S O N NH O N O N NH N N i N N H , де R10, R11, R12 і R 13 є такими, як визначено вище, у всі х її стереоізомерних формах і їх сумішах в будь-якому співвідношенні і її фізіологічно переносимі солі. 2. Сполука формули І за п. 1, де R0 являє собою 1) феніл, де феніл є незаміщеним або моно-, диабо тризаміщений незалежно один від одного радикалом R8, 2) біциклічний 5-14-членний гетероарил, вибраний з групи, що складається з індолілу, ізоіндолілу, бензофуранілу, бензотіофенілу, 1,3бензодіоксолілу, індазолілу, бензімідазолілу, бензоксазолілу, бензотіазолілу, хінолінілу, ізохінолінілу, хроманілу, ізохроманілу, цинолінілу, хіназолінілу, хіноксалінілу, фталазинілу, піридоімідазолілу, піридопіридинілу, піридопіримідинілу, пуринілу і птеридинілу, де вказаний гетероарил є незаміщеним або моно-, ди- або тризаміщений незалежно один від одного радикалом R8, і додатково заміщений залишком, вибраним з групи, що складається з піридилу, 2-піридилу, 3піридилу, 4-піридилу, піролілу, 2-піролілу, 3піролілу, фурилу, 2-фурилу, 3-фурилу; тієнілу, 2тієнілу, 3-тієнілу, імідазолілу, піразолілу, оксазолілу, ізоксазолілу, тіазолілу, триазолілу, ізотіазолілу, тіадіазолілу, тетразолілу, піримідинілу, піридазинілу і піразинілу, де вказаний залишок є незаміщеним або моно-, ди- або тризаміщений незалежно один від одного радикалом R8, 3) моноциклічний 5-14-членний гетероарил з групи, що складається з піридилу, 2-піридилу, 3піридилу, 4-піридилу, піролілу, 2-піролілу, 3 7 78731 8 піролілу, фурилу, 2-фурилу, 3-фурилу; тієнілу, 2лишок є незаміщеним або моно-, ди- або тризамітієнілу, 3-тієнілу, імідазолілу, піразолілу, оксазоліщений незалежно один від одного радикалом R14, лу, ізоксазолілу, тіазолілу, тіадіазолілу, ізотіазолі2) феніл, де феніл є незаміщеним або моно-, дилу, триазолілу, тетразолілу, піридазинілу і піразиабо тризаміщений незалежно один від одного ранілу, де вказаний гетероарил є незаміщеним або дикалом R14, або моно-, ди- або тризаміщений незалежно один від 3) біциклічний 5-14-членний гетероарил, з групи, одного радикалом R8, що містить хіноліл, ізохіноліл і хіноксалініл, де вкаі додатково заміщений залишком, вибраним з грузаний гетероарил є незаміщеним або моно-, дипи, що складається з піридилу, 2-піридилу, 3або тризаміщений незалежно один від одного рапіридилу, 4-піридилу, піролілу, 2-піролілу, 3дикалом R14, піролілу, фурилу, 2-фурилу, 3-фурилу; тієнілу, 2G являє собою прямий зв'язок, -(СH2)m- або тієнілу, 3-тієнілу, імідазолілу, піразолілу, оксазолі(СH2)m-NR10-, лу, ізоксазолілу, тіазолілу, тіадіазолілу, ізотіазоліm являє собою цілі числа 0, 1, 2, 3 або 4, лу, триазолілу, тетразолілу, піридазинілу і піразиR10 являє собою атом водню, -(С1нілу, де вказаний залишок є незаміщеним або С3)перфторалкіл або -(С1-С4)алкіл, моно-, ди- або тризаміщений незалежно один від М являє собою одного радикалом R8, 1) атом водню, R8 являє собою 2) -(С6-С14)гетероарил, де гетероарил являє собою 1) галоген, такий як F, Cl, Br або І, залишок з групи, яка може бути похідною піпери2) -C(O)-NH2, дину, піперазину, піридину, піримідину, піролідину, 3) -(С1-С4)алкіл, де алкіл є незаміщеним або моно-, піролідинону, піридонілу, імідазолу, піридазину, ди- або тризаміщений незалежно один від одного піразину, 1,2,3-триазину, 1,2,4-триазину, 1,3,5галогеном, ОН або залишком метокси, або триазину, 1,2,3-триазолу, 1,2,4-триазолу, тетрази4) -O-(С1-С4)алкіл, де алкіл є незаміщеним або ну, тетразолу, 1,2-діазепіну, 1,3-діазепіну, 1,4моно-, ди- або тризаміщений незалежно один від діазепіну, азепіну, кетопіперазину, оксазолу, ізоодного галогеном або залишком метокси, ксазолу, ізоксазолідину, 2-ізоксазоліну, морфоліну, за умови, що R8 являє собою щонайменше один тіазолу, ізотіазолу, тетрагідропірану, тіадіазолу галоген, залишок -С(O)-NH2 або -O-(С1-С8)алкілу, або тіоморфоліну, де вказаний гетероарил є неза0 якщо R являє собою моноциклічний або біциклічміщеним або моно-, ди- або тризаміщений незаний 6-14-членний арил, лежно один від одного радикалом R14, Q являє собою прямий зв'язок, -С(O)-, -SO2- або 3) -(С1-С6)алкіл, де вказаний алкіл є незаміщеним (С1-С6)алкілен, -(С0-С2)алкілен-С(O)-NR10-, або моно-, ди- або тризаміщений незалежно один R1 являє собою атом водню або -(С1-С2)алкіл, від одного радикалом R14, або 2 R являє собою прямий зв'язок або -(С14) (С3-С6)циклоалкіл, С2)алкілен, або R3, R4, R5, R6 і R7 незалежно один від одного є од1 2 R -N-R -V може утворювати 5-7-членну циклічну наковими або різними і являють собою груп у, що містить піперидин, піперазин, піридин, a) атом водню, піримідин, піролідин, піролідинон, 1,2,3-триазин, b) F, Cl, Br, 1,2,4-триазин, 1,3,5-триазин, 1,2,3-триазол, 1,2,4c) -(С1-С4)алкіл, де алкіл є незаміщеним або замітриазол, тетразин, тетразол, 1,2-діазепін, 1,3щений радикалом R13, діазепін, 1,4-діазепін, азепін, кетопіперазин, оксаd) -СF3, зол, ізоксазол, ізоксазолідин, 2-ізоксазолін, морe) феніл, де феніл є незаміщеним або заміщений фолін, тіазол, ізотіазол, тіадіазол або тіоморфолін, від одного до трьох разів радикалом R13, де вказана циклічна група є незаміщеною або моf) -O-(С1-С4)алкіл, де алкіл є незаміщеним або зано-, ди- або тризаміщена незалежно одна від одміщений радикалом R13, 14 ної радикалом R , g) -NO2, R14 являє собою галоген, -(С1-С4)алкіл або -NH2, h) -CN, V являє собою і) -ОН, 1) 3-7-членний циклічний залишок з групи, що місj) фенілокси-, де фенілокси є незаміщеним або тить сполуки, які є похідними азиридину, азирину, заміщений радикалом R13, азетидину, піролу, піролідину, піридонілу, імідазоjj) бензилокси-, де бензилокси є незаміщеним або лу, піразолу, 1,2,3-триазолу, 1,2,4-триазолу, тетразаміщений радикалом R13, золу, піридину, піримідину, піразину, 1,2,3k) -C(O)-O-R11 , триазину, 1,2,4-триазину, 1,3,5-триазину, тетразиl) C(О)-N-R11R12, ну, те тразолу, азепіну, діазирину, 1,2-діазепіну, m) -NR 11R12, 1,3-діазепіну, 1,4-діазепіну, піридазину, піперидиn) -NR10-SO2-R10, ну, піперазину, піролідинону, кетопіперазину, фуо) -SOn-R10 , де n дорівнює 1 або 2, рану, пірану, діоксолу, оксазолу, ізоксазолу, 2p) SO2-NR11R12, ізоксазоліну, ізоксазолідину, морфоліну, оксирану, q) -C(O)-R10, оксазиридину, 1,3-діоксолену, 1,2-оксазину, 1,3r) -C(O)-O-C(R15R16)-O-C(O)-R17, де R15, R16 і R17 є оксазину, 1,4-оксазину, оксазиридину, тіо фену, такими, як визначено вище, тіопірану, тієтану, тіазолу, ізотіазолу, ізотіазоліну, s) -C(O)-O-C(R15R16)-O-C(O)-R17, де R15, R16 і R17 є ізотіазолідину, 1,2-оксатіолану, тіопірану, 1,2такими, як визначено вище, тіазину, 1,3-тіазолу, 1,3-тіазину, 1,4-тіазину, тіадіаt) залишок формули Va зину або тіоморфоліну, де вказаний циклічний за 9 78731 10 O O O -(С0-С4)-алкіл-С(О)О-(С 1-С4)-алкіл Va O O -(С0-С 4)-алкіл-С(О)О-СH 2 Va O 10 R u) залишок формули Vb або Vc O O O O N N N N Vb v) -OCF3, або w) залишок з наступного списку O N N N O O N H H O Vc SO2 N H CH 3 SO2 CF3 O O N H OH N OMe O , R13 являє собою галоген, -NO2, -CN, =O, -ОН, -(С1С8)алкокси, -СF3, -С(O)-O-R11, -С(O)-N-R11R12 , NR11R12, -NR10-SO 2-R10 , SOn-R10, де n дорівнює 1 або 2, -SO2-NR11R12, -C(O)-R 10, -(С 0-С4)aлкiл-C(O)O-C(R15R16)-O-C(O)-R 17, -(С0-С4)алкіл-С(O)-OC(R15R16)-O-C(O)O-R 17 або залишок формули Va O O -(С0-С4)-алкіл-С(О)О-(С 1-С4)-алкіл O R10 Va де R10, R11, R12, R15, R16 або R17 є такими, як визначено вище, у всі х її стереоізомерних формах і їх сумішах в будь-якому співвідношенні і її фізіологічно переносимі солі. 3. Сполука формули І за пп. 1 або 2, де R0 являє собою 1) феніл, де феніл є незаміщеним або моно-, диабо тризаміщений незалежно один від одного радикалом R8, 2) моноциклічний 4-14-членний гетероарил, вибраний з групи, що складається з тієнілу, тіадіазолілу, ізоксазолілу і тіазолілу, де вказаний гетероарил заміщений залишком, вибраним з групи тієнілу, 2-тієнілу і 3-тієнілу, де вказаний залишок є незаміщеним або моно- або дизаміщений незалежно один від одного радикалом R8, R8 являє собою F, Cl, Br, -ОСН3 , -C(O)-NH2 або ОСF3, Q являє собою прямий зв'язок, -С(O)-, -SO 2-, метилен або етилен, R1 являє собою атом водню, R2 являє собою прямий зв'язок або метилен, або R1-N-R2-V може утворювати 5-7-членну циклічну груп у, що містить піролідин, піперидин і піперазин, R13 являє собою -C(O)-O-R11, -С(O)-N-R11R12, NR11R12, -NR10-SO2-R10, -SOn-R10, де n дорівнює 1 або 2, -SО2-NR11R12, -C(O)-R 10, -(С 0-С4)алкіл-С(O)ОС(R15R16)-O-C(O)-R 17, -(С 0-С4)aлкiл-C(O)OC(R15R16)-O-C(O)O-R17 або залишок формули Va де R10, R11, R12, R15, R16 або R17 є такими, як визначено вище, R14 являє собою галоген, метил, етил або -NH2, V являє собою 1) залишок з групи, що містить сполуки, які є похідними ізохіноліну, хіноліну, хіназоліну, піперидину, азетидину, піролідину, тетрагідропірану, піперазину і ізоксазолу, де вказаний циклічний залишок є незаміщеним або моно- або дизаміщений незалежно один від одного радикалом R14, або 2) феніл, де феніл є незаміщеним або моно- або дизаміщений незалежно один від одного радикалом R14, або G являє собою прямий зв'язок, -(СH2)m- або (CH2)m-NR10-, m являє собою цілі числа 0, 1 або 2, R10 являє собою атом водню або -(С1-С4)алкіл, М являє собою атом водню, -(С2-С4)алкіл, імідазоліл, піразоліл, піролідиніл, тетрагідропіраніл, піперидиніл, піридиніл, піримідил, піразиніл, піридазиніл або (С3-С6)циклоалкіл, де вказані циклічні залишки є незаміщеними або моно- або дизаміщені незалежно один від одного радикалом R14, R3, R4, R5, R6 і R7 незалежно один від одного є однаковими або різними і являють собою а) атом водню, b) F, Cl, c) -(С1-С4)алкіл, де алкіл є незаміщеним або заміщений радикалом R13, d) феніл, де феніл є незаміщеним або заміщений від одного до трьох разів радикалом R13, e) -O-(С1-С4)алкіл, де алкіл є незаміщеним або заміщений радикалом R13, f) -C(O)-O-R11, g) -C(O)-N-R 11R12, h) -NR11R12, і) NR10-SO2-R10, j) -SO2R11R12, k) -C(O)-R10, l) -C(O)-O-C(R15R16)-O-C(O)-R17, де R15 , R16 і R17 є такими, як визначено вище, m) -C(O)-O-C(R 15R16)-O-C(O)O-R17 , де R15, R 16 і R17 є такими, як визначено вище, n) залишок формули Va O O -(С0-С 4)-алкіл-С(О)О-СH2 Va O о) залишок формули Vb або Vc O O O N N Vb р) залишок з наступного списку O N N Vc 11 78731 12 (1-ізопропілпіперидин-4-іл)амід 4-бензилокси-1-[5N (5-хлортіофен-2-іл) ізоксазол-3-ілметил]-1H-індолSO 2 SO 2 O N N CH 3 2-карбонової кислоти, CF3 H H (1-ізопропілпіперидин-4-іл)амід 7-хлор-1-[5-(5O, хлортіофен-2-іл)ізоксазол-3-ілметил]-1H-індол-2у всі х її стереоізомерних формах і їх сумішах в карбонової кислоти, будь-якому співвідношенні і її фізіологічно перено(1-ізопропілпіперидин-4-іл)амід 6-хлор-1-[5-(5симі солі. хлортіофен-2-іл)ізоксазол-3-ілметил]-1H-індол-24. Сполука формули І за одним або більше з пп. 1карбонової кислоти, 3, де сполука формули І являє собою (1-ізопропілпіперидин-4-іл)амід 1-[5-(5-хлортіофен(1-ізопропілпіперидин-4-іл)амід 1-[5-(5-хлортіофен2-іл)ізоксазол-3-ілметил]-5-етил-1H-індол-22-іл)ізоксазол-3-ілметил]-1H-індол-2-карбонової карбонової кислоти, кислоти, (1-ізопропілпіперидин-4-іл)амід 1-[5-(5-хлортіофен(1-ізопропілпіперидин-4-іл)амід 1-[5-(5-хлортіофен2-іл)ізоксазол-3-ілметил]-5-фтор-1H-індол-22-іл)ізоксазол-3-ілметил]-5-метансульфоніл-1Hкарбонової кислоти, індол-2-карбонової кислоти, (1-ізопропілпіперидин-4-іл)амід 1-[5-(5-хлортіофен(1-ізопропілпіперидин-4-іл)амід 1-[5-(5-хлортіофен2-іл)ізоксазол-3-ілметил]-5-нітро-3-феніл-1H-індол2-іл)ізоксазол-3-ілметил]-5-нітро-1H-індол-22-карбонової кислоти, карбонової кислоти, (1-ізопропілпіперидин-4-іл)амід 5-хлор-1-[5-(5(1-ізопропілпіперидин-4-іл)амід 5-бензилокси-1-[5хлортіофен-2-іл)ізоксазол-3-ілметил]-3-феніл-1H(5-хлортіофен-2-іл)ізоксазол-3-ілметил]-1H-індоліндол-2-карбонової кислоти, 2-карбонової кислоти, (1-ізопропілпіперидин-4-іл)амід 1-[5-(5-хлортіофен(1-ізопропілпіперидин-4-іл)амід 5-хлор-1-[5-(52-іл)ізоксазол-3-ілметил]-5,7-дифтор-1H-індол-2хлортіофен-2-іл)ізоксазол-3-ілметил]-1H-індол-2карбонової кислоти, карбонової кислоти, (1-ізопропілпіперидин-4-іл)амід 1-[5-(5-хлортіофен(1-ізопропілпіперидин-4-іл)амід 1-[5-(5-хлортіофен2-іл)ізоксазол-3-ілметил]-5,7-динітро-1H-індол-22-іл)ізоксазол-3-ілметил]-5-метоксі-1Н-індол-2карбонової кислоти, карбонової кислоти, (3,4,5,6-тетрагідро-2Н-[1,4']біпіридиніл-4-іл)амід 1(1-ізопропілпіперидин-4-іл)амід 1-[5-(5-хлортіофен[5-(5-хлортіофен-2-іл)ізоксазол-3-ілметил]-1H2-іл)ізоксазол-3-ілметил]-6-метоксі-1H-індол-2індол-2-карбонової кислоти, карбонової кислоти, (3,4,5,6-тетрагідро-2Н-[1,4']біпіридиніл-4-іл)амід 1(1-ізопропілпіперидин-4-іл)амід 1-[5-(5-хлортіофен[5-(5-хлортіофен-2-іл)ізоксазол-3-ілметил]-72-іл)ізоксазол-3-ілметил]-5-метил-1H-індол-2метил-1Н-індол-2-карбонової кислоти, карбонової кислоти, (3,4,5,6-тетрагідро-2Н-[1,4']біпіридиніл-4-іл)амід 1(1-ізопропілпіперидин-4-іл)амід 1-[5-(5-хлортіофен[5-(5-хлортіофен-2-іл)ізоксазол-3-ілметил]-5-нітро2-іл)ізоксазол-3-ілметил]-4,6-диметоксі-1H-індол-21Н-індол-2-карбонової кислоти, карбонової кислоти, {1-[5-(5-хлортіофен-2-іл)ізоксазол-3-ілметил]-1Н(1-ізопропілпіперидин-4-іл)амід 1-[5-(5-хлортіофеніндол-2-іл}-[4-(піридин-4-іламіно)піперидин-12-іл)ізоксазол-3-ілметил]-5,6-диметоксі-1H-індол-2іл]метанон, карбонової кислоти, {1-[5-(5-хлортіофен-2-іл)ізоксазол-3-ілметил]-5(1-ізопропілпіперидин-4-іл)амід 1-[5-(5-хлортіофеннітро-1Н-індол-2-іл}-[4-(піридин-42-іл)ізоксазол-3-ілметил]-7-нітро-1H-індол-2іламіно)піперидин-1-іл]метанон, карбонової кислоти, {1-[5-(5-хлортіофен-2-іл)ізоксазол-3-ілметил]-7(1-ізопропілпіперидин-4-іл)амід 1-[5-(5-хлортіофенметил-1Н-індол-2-іл}-[4-(піридин-42-іл)ізоксазол-3-ілметил]-5-трифторметоксі-1Ніламіно)піперидин-1-іл]метанон, індол-2-карбонової кислоти, {1-[5-(5-хлортюфен-2-іл)ізоксазол-3-ілметил]-1H(1-ізопропілпіперидин-4-іл)амід 1-[5-(5-хлортіофеніндол-2-іл}-(4-ізопропіламінопіперидин-12-іл)ізоксазол-3-ілметил]-7-метил-1H-індол-2іл)метанон, карбонової кислоти, {1-[5-(5-хлортіофен-2-іл)ізоксазол-3-ілметил]-7(1-ізопропілпіперидин-4-іл)амід 1-[5-(5-хлортіофенметил-1Н-індол-2-іл}-(4-ізопропіламінопіперидин-12-іл)ізоксазол-3-ілметил]-7-(2,2іл)метанон, диметилпропіоніламіно)-1Н-індол-2-карбонової (1-етилпіперидин-4-іл)амід 1-[5-(5-хлортіофен-2кислоти, іл)ізоксазол-3-ілметил]-1Н-індол-2-карбонової кис(1-ізопропілпіперидин-4-іл)амід 1-[5-(5-хлортіофенлоти, 2-іл)ізоксазол-3-ілметил]-4-метоксі-1H-індол-2(1-етилпіперидин-4-іл)амід 1-[5-(5-хлортіофен-2карбонової кислоти, іл)ізоксазол-3-ілметил]-7-метил-1Н-індол-2(1-ізопропілпіперидин-4-іл)амід 1-[5-(5-хлортіофенкарбонової кислоти, 2-іл)ізоксазол-3-ілметил]-3-феніл-1H-індол-2{1-[5-(5-хлортіофен-2-іл)ізоксазол-3-ілметил]-1Нкарбонової кислоти, індол-2-іл}-(4-піролідин-1-ілпіперидин-1(1-ізопропілпіперидин-4-іл)амід 1-[5-(5-хлортіофеніл)метанон, 2-іл)ізоксазол-3-ілметил]-6-гідрокси-5-метоксі-1H[1,4']біпіперидиніл-1-іл{1-[5-(5-хлортіофен-2індол-2-карбонової кислоти, іл)ізоксазол-3-ілметил]-1Н-індол-2-іл}метанон, (1-ізопропілпіперидин-4-іл)амід 1-[5-(5-хлортіофен(3-піридин-4-іл-4,5-дигідроізоксазол-5-ілметил)амід 2-іл)ізоксазол-3-ілметил]-4,6-дифтор-1H-індол-21-[5-(5-хлортіофен-2-іл)ізоксазол-3-ілметил]-1Нкарбонової кислоти, індол-2-карбонової кислоти, O O 13 78731 14 {1-[5-(5-хлортіофен-2-іл)ізоксазол-3-ілметил]-1Н(3,4,5,6-тетрагідро-2Н-[1,4']біпіридиніл-4-іл)амід 1індол-2-іл}-(4-піридин-4-ілметилпіперазин-1(3-хлорфеніл)-1Н-індол-2-карбонової кислоти, іл)метанон, (1-ізопропілпіперидин-4-ілметил)амід 1-(3(1-ізопропілпіперидин-4-ілметил)амід 1-[5-(5хлорфеніл)-1Н-індол-2-карбонової кислоти, хлортіофен-2-іл)ізоксазол-3-ілметил]-1Н-індол-2(1-ізопропілпіперидин-4-іл)амід 1-(3,5карбонової кислоти, дихлорфеніл)-1Н-індол-2-карбонової кислоти, (3,4,5,6-тетрагідро-2Н-[1,4']біпіридиніл-4(1-ізопропілпіперидин-4-іл)амід 1-(4-хлорфеніл)ілметил)амід 1-[5-(5-хлортіофен-2-іл)ізоксазол-31H-індол-2-карбонової кислоти, ілметил]-1Н-індол-2-карбонової кислоти, (1-ізопропілпіперидин-4-іл)амід 1-(6(1-циклопропілпіперидин-4-іл)амід 1-[5-(5хлорбензо[b]тіофен-2-ілметил)-1H-індол-2хлортіофен-2-іл)ізоксазол-3-ілметил]-1Н-індол-2карбонової кислоти, карбонової кислоти, (1-ізопропілпіперидин-4-іл)амід 1-[5-(5-хлортіофен[1-(тетрагідропіран-4-іл)піперидин-4-іл)]амід 1-[52-іл)-[1,3,4]тіадіазол-2-ілметил]-1Н-індол-2(5-хлортіофен-2-іл)ізоксазол-3-ілметил]-1Н-індолкарбонової кислоти, 2-карбонової кислоти, (1-ізопропілпіперидин-4-іл)амід 1-[3-(5-хлортіофен(1-циклопентилпіперидин-4-іл)амід 1-[5-(52-іл)ізоксазол-5-ілметил]-1Н-індол-2-карбонової хлортіофен-2-іл)ізоксазол-3-ілметил]-1Н-індол-2кислоти, карбонової кислоти, (1-ізопропілпіперидин-4-іл)амід 3-хлор-1-[5-(5(1-циклогексилпіперидин-4-іл)амід 1-[5-(5хлортіофен-2-іл)ізоксазол-3-ілметил]-1Н-індол-2хлортіофен-2-іл)ізоксазол-3-ілметил]-1H-індол-2карбонової кислоти, карбонової кислоти, (1-ізопропілпіперидин-4-іл)амід 3-бром-1-[5-(5(1-ізопропілпіперидин-4-іл)амід 1-(3хлортіофен-2-іл)ізоксазол-3-ілметил]-1H-індол-2метоксибензил)-1Н-індол-2-карбонової кислоти, карбонової кислоти, (1-ізопропілпіперидин-4-ілметил)амід 1-(3(1-ізопропілпіперидин-4-іл)амід 1-(4-хлорбензил)метоксибензил)-1Н-індол-2-карбонової кислоти, 1Н-індол-2-карбонової кислоти, (3,4,5,6-тетрагідро-2Н-[1,4']біпіридиніл-4(3,4,5,6-тетрагідро-2Н-[1,4']біпіридиніл-4-іл)амід 1ілметил)амід 1-(3-метоксибензил)-1H-індол-2(4-хлорбензил)-1H-індол-2-карбонової кислоти, карбонової кислоти, (1-ізопропілпіперидин-4-іл)амід 1-(2,4(4-ізопропіламінопіперидин-1-іл)-[1-(3дихлорбензил)-1H-індол-2-карбонової кислоти, метоксибензил)-1Н-індол-2-іл]метанон, (1-ізопропілпіперидин-4-іл)амід 1-(4(3,4,5,6-тетрагідро-2Н-[1,4']біпіридиніл-4-іл)амід 1метоксибензил)-1Н-індол-2-карбонової кислоти, (3-метоксибензил)-1Н-індол-2-карбонової кислоти, (4-ізопропіламінопіперидин-1-іл)-[1-(4[1-(3-метоксибензил)-1Н-індол-2-іл]-[4-(піридин-4метоксибензил)-1Н-індол-2-іл]метанон, іламіно)піперидин-1-іл]метанон, (1-ізопропілпіперидин-4-іл)амід 1-(4(1-ізопропілпіперидин-4-іл)амід 4-метокси-1-(3трифторметоксибензил)-1Н-індол-2-карбонової метоксибензил)-1Н-індол-2-карбонової кислоти, кислоти, (1-ізопропілпіперидин-4-іл)амід 5-хлор-1-(3(1-ізопропілпіперидин-4-іл)амід 1-(2-хлорбензил)метоксибензил)-1H-індол-2-карбонової кислоти, 1Н-індол-2-карбонової кислоти, (1-ізопропілпіперидин-4-іл)амід 6-метокси-1-(3(3,4,5,6-тетрагідро-2Н-[1,4']біпіридиніл-4-іл)амід 1метоксибензил)-1Н-індол-2-карбонової кислоти, (2-хлорбензил)-1Н-індол-2-карбонової кислоти, (1-ізопропілпіперидин-4-іл)амід 1-(3(3,4,5,6-тетрагідро-2Н-[1,4']біпіридиніл-4метоксибензил)-5-метил-1H-індол-2-карбонової ілметил)амід 1-(2-хлорбензил)-1Н-індол-2кислоти, карбонової кислоти, (1-ізопропілпіперидин-4-іл)амід 5-бензилокси-1-(3(1-ізопропілпіперидин-4-іл)амід 1-(3,5метоксибензил)-1Н-індол-2-карбонової кислоти, дихлорбензил)-1Н-індол-2-карбонової кислоти, (1-ізопропілпіперидин-4-іл)амід 1-(3[1-(3,5-дихлорбензил)-1Н-індол-2-іл]-(4метоксибензил)-5-нітро-1Н-індол-2-карбонової ізопропіламінопіперидин-1-іл)метанон, кислоти, (1-ізопропілпіперидин-4-іл)амід 3-фтор-1-[5-(5(1-ізопропілпіперидин-4-іл)амід 5-метокси-1-(3хлортіофен-2-іл)ізоксазол-3-ілметил]-1H-індол-2метоксибензил)-1Н-індол-2-карбонової кислоти, карбонової кислоти, (1-ізопропілпіперидин-4-іл)амід 1-(3(1-ізопропілпіперидин-4-іл)амід 1-[5-(5-хлортіофенметоксибензоїл)-1Н-індол-2-карбонової кислоти, 2-іл)ізоксазол-3-ілметил]-3-ціано-1H-індол-2(1-ізопропілпіперидин-4-іл)амід 1-(3карбонової кислоти, метоксибензолсульфоніл)-1Н-індол-2-карбонової (1-ізопропілпіперидин-4-іл)амід 1-[5-(5-хлортіофенкислоти, 2-іл)ізоксазол-3-ілметил]-3-ціано-7-метил-1Н(1-ізопропілпіперидин-4-іл)амід 1-(4індол-2-карбонової кислоти, метоксифеніл)-1Н-індол-2-карбонової кислоти, (1-ізопропілпіперидин-4-іл)амід 1-[2-(5-хлортіофен(3,4,5,6-тетрагідро-2Н-[1,4']біпіридиніл-4-іл)амід 12-іл)тіазол-5-ілметил]-1H-індол-2-карбонової кис(4-метоксифеніл)-1Н-індол-2-карбонової кислоти, лоти, (4-ізопропіламінопіперидин-4-іл)-[1-(4(1-ізопропілпіперидин-4-іл)амід 1-(3-хлорбензил)метоксифеніл)-1Н-індол-2-іл]метанон, (11Н-індол-2-карбонової кислоти, ізопропілпіперидин-4-іл)амід 1-(3-метоксифеніл)[1-(3-хлорбензил)-1Н-індол-2-іл]-(41H-індол-2-карбонової кислоти, ізопропіламінопіперидин-1-іл)метанон, (1-ізопропілпіперидин-4-іл)амід 1-(3-хлорфеніл)(1-ізопропілпіперидин-4-іл)амід 1-[2-(41Н-індол-2-карбонової кислоти, хлорфеніл)етил]-1H-індол-2-карбонової кислоти, 15 78731 16 (1-ізопропілпіперидин-4-іл)амід 1-[2-(2,4(1-ацетилпіперидин-4-іл)амід 1-[5-(5-хлортіофен-2дихлорфеніл)етил]-1H-індол-2-карбонової кислоти, іл)ізоксазол-3-ілметил]-1H-індол-2-карбонової кис(1-ізопропілпіперидин-4-іл)амід 1-[2-(3лоти, метоксифеніл)етил]-1H-індол-2-карбонової кис[1-(2-хлорпіримідин-4-іл)піперидин-4-іл]амід 1-[5лоти, (5-хлортіофен-2-іл)ізоксазол-3-ілметил]-1H-індол(1-ізопропілпіперидин-4-іл)амід 1-[2-(42-карбонової кислоти, хлорфеніл)етил]-4-метоксі-1H-індол-2-карбонової (1-піримідин-4-ілпіперидин-4-іл)амід 1-[5-(5кислоти, хлортіофен-2-іл)ізоксазол-3-ілметил]-1H-індол-2(1-ізопропілпіперидин-4-іл)амід 4-бром-1-[5-(5карбонової кислоти, хлортіофен-2-іл)ізоксазол-3-ілметил]-1H-індол-2{1-[5-(5-хлортіофен-2-іл)ізоксазол-3-ілметил]-1Нкарбонової кислоти, індол-2-іл}-[4-(піридин-4-ілокси)піперидин-1(1-ізопропілпіперидин-4-іл)амід 1-[5-(5-хлортіофеніл]метанон, 2-іл)ізоксазол-3-ілметил]-4-метил-1H-індол-2[4-(1Н-імідазол-4-іл)феніл]амід 1-[5-(5-хлортіофенкарбонової кислоти, 2-іл)ізоксазол-3-ілметил]-1H-індол-2-карбонової (1-ізопропілпіперидин-4-іл)амід 5-бром-1-[5-(5кислоти, хлортіофен-2-іл)ізоксазол-3-ілметил]-1H-індол-2[(4-піридин-3-іл)тіазол-2-іл]амід 1-[5-(5-хлортіофенкарбонової кислоти, 2-іл)ізоксазол-3-ілметил]-1H-індол-2-карбонової (1-ізопропілпіперидин-4-іл)амід 1-[5-(5-хлортіофенкислоти, 2-іл)ізоксазол-3-ілметил]-5-ціано-1H-індол-2[3-(піролідин-1-карбоніл)-4,5-дигідроізоксазол-5карбонової кислоти, ілметил]амід 1-[5-(5-хлортіофен-2-іл)ізоксазол-3(1-ізопропілпіперидин-4-іл)амід 1-[5-(5-хлортіофенілметил]-1Н-індол-2-карбонової кислоти, 2-іл)ізоксазол-3-ілметил]-4-трифторметил-1Н(1-ізобутилпіперидин-4-іл)амід 1-[5-(5-хлортіофеніндол-2-карбонової кислоти, 2-іл)ізоксазол-3-ілметил]-1H-індол-2-карбонової (1-ізопропілпіперидин-4-іл)амід 1-[5-(5-хлортіофенкислоти, 2-іл)ізоксазол-3-ілметил]-4,7-диметил-1Н-індол-2(1-пропілпіперидин-4-іл)амід 1-[5-(5-хлортіофен-2карбонової кислоти, іл)ізоксазол-3-ілметил]-1H-індол-2-карбонової кис(1-ізопропілпіперидин-4-іл)амід 1-[5-(5-хлортіофенлоти, 2-іл)ізоксазол-3-ілметил]-4,7-диметоксі-1H-індол-2метиловий ефір 4-({1-[5-(5-хлортіофен-2карбонової кислоти, іл)ізоксазол-3-ілметил]-1Н-індол-2(1-ізопропілпіперидин-4-іл)амід 4,7-дихлор-1-[5-(5карбоніл}аміно)піперидин-1-карбонової кислоти, хлортіофен-2-іл)ізоксазол-3-ілметил]-1H-індол-2(4-ізопропілпіперазин-1-іл)амід 1-[5-(5-хлортіофенкарбонової кислоти, 2-іл)ізоксазол-3-ілметил]-1H-індол-2-карбонової (1-ізопропілпіперидин-4-іл)амід 5,7-дихлор-1-[5-(5кислоти, хлортіофен-2-іл)ізоксазол-3-ілметил]-1H-індол-2(4-етилпіперазин-1-іл)амід 1-[5-(5-хлортіофен-2карбонової кислоти, іл)ізоксазол-3-ілметил]-1H-індол-2-карбонової кис(1-ізопропілпіперидин-4-іл)амід 4-хлор-1-[5-(5лоти, хлортіофен-2-іл)ізоксазол-3-ілметил]-1H-індол-2піридин-4-іл(3,4,5,6-тетрагідро-2Н-[1,4']біпіридинілкарбонової кислоти, 4-іл)амід 1-[5-(5-хлортіофен-2-іл)ізоксазол-3(4-метилпіперазин-1-іл)амід 1-[5-(5-хлортіофен-2ілметил]-1H-індол-2-карбонової кислоти, іл)ізоксазол-3-ілметил]-1H-індол-2-карбонової киспіридин-4-іл(3,4,5,6-тетрагідро-2Н-[1,4']біпіридиніллоти, 4-іл)амід 1-[5-(5-хлортіофен-2-іл)ізоксазол-3етиловий ефір [{1-[5-(5-хлортіофен-2-іл)ізоксазолілметил]-5-нітро-1Н-індол-2-карбонової кислоти, 3-ілметил]-7-метил-1Н-індол-2-карбоніл}-(1(3,4,5,6-тетрагідро-2Н-[1,4']біпіридиніл-4-іл)амід 1ізопропілпіперидин-4-іл)аміно]оцтової кислоти, [5-(5-хлортіофен-2-іл)ізоксазол-3-ілметил]-3-ціано[{1-[5-(5-хлортіофен-2-іл)ізоксазол-3-ілметил]-71Н-індол-2-карбонової кислоти, метил-1Н-індол-2-карбоніл}-(1-ізопропілпіперидин(1-ізопропілпіперидин-4-іл)амід 1-[5-(5-хлортіофен4-іл)аміно]оцтова кислота, 2-іл)ізоксазол-3-ілметил]-3,7-дийод-4-метоксі-1Н(1-(1-етилпропіл)піперидин-4-іл)амід 1-[5-(5індол-2-карбонової кислоти, хлортіофен-2-іл)ізоксазол-3-ілметил]-1H-індол-2(1-ізопропілпіперидин-4-іл)амід 1-[5-(5-хлортіофенкарбонової кислоти, 2-іл)ізоксазол-3-ілметил]-3,7-диціано-4-метоксі-1Н(1-метилпіперидин-4-іл)амід 1-[5-(5-хлортіофен-2індол-2-карбонової кислоти, іл)ізоксазол-3-ілметил]-1Н-індол-2-карбонової кис(1-ізопропілпіперидин-4-іл)амід 1-[2-(4лоти, хлорфеніл)тіазол-4-ілметил]-1Н-індол-2(1-(2,2,2-трифторетил)піперидин-4-іл)амід 1-[5-(5карбонової кислоти, хлортіофен-2-іл)ізоксазол-3-ілметил]-1H-індол-2(1-ізопропілпіперидин-4-іл)амід 1-(1,7карбонової кислоти, дихлорізохінол-1H-3-ілметил)-1Н-індол-2(1-формілпіперидин-4-іл)амід 1-[5-(5-хлортіофен-2карбонової кислоти, іл)ізоксазол-3-ілметил]-1H-індол-2-карбонової кис(1-ізопропілпіперидин-4-іл)амід 1-[3-(4лоти, хлорфеніл)ізоксазол-5-ілметил]-1Н-індол-2(1-карбамоїлпіперидин-4-іл)амід 1-[5-(5карбонової кислоти, хлортіофен-2-іл)ізоксазол-3-ілметил]-1H-індол-2(1-ізопропілпіперидин-4-іл)амід 1-[5-(4карбонової кислоти, хлорфеніл)ізоксазол-3-ілметил]-1Н-індол-2(1-метансульфонілпіперидин-4-іл)амід 1-[5-(5карбонової кислоти, хлортіофен-2-іл)ізоксазол-3-ілметил]-1H-індол-2(1-ізопропілпіперидин-4-іл)амід 1-[3-(4-хлорфеніл)карбонової кислоти, [1,2,4]оксадіазол-5-ілметил]-1Н-індол-2-карбонової кислоти, 17 78731 18 (1-ізопропілпіперидин-4-іл)амід 1-[(5-хлорпіридин1-[5-(5-хлортіофен-2-іл)ізоксазол-3-ілметил]-2-(12-ілкарбамоїл)метил]-5-метансульфоніл-1Н-індолізопропілпіперидин-4-ілкарбамоїл)-1Н-індол-52-карбонової кислоти, карбонова кислота, (1-ізопропілпіперидин-4-іл)амід 1-[(4(1-ізопропілпіперидин-4-іл)амід 1-[5-(5-хлортіофенхлорфенілкарбамоїл)метил]-5-метансульфоніл2-іл)ізоксазол-3-ілметил)-5-гідроксиметил-1H1Н-індол-2-карбонової кислоти, індол-2-карбонової кислоти, (1-ізопропілпіперидин-4-іл)амід 5-хлор-1-[(5етиловий ефір 1-[5-(5-хлортіофен-2-іл)ізоксазол-3хлорпіридин-2-ілкарбамоїл)метил]-1Н-індол-2ілметил]-2-(1-ізопропілпіперидин-4-ілкарбамоїл)карбонової кислоти, 1Н-індол-5-карбонової кислоти, (1-ізопропілпіперидин-4-іл)амід 1-[(5-хлорпіридинметиловий ефір 1-[5-(5-хлортіофен-2-іл)ізоксазол2-ілкарбамоїл)метил]-5-фтор-1Н-індол-23-ілметил]-2-(1-ізопропілпіперидин-4-ілкарбамоїл)карбонової кислоти, 1Н-індол-5-карбонової кислоти, (1-ізопропілпіперидин-4-іл)амід 1-[(5-хлорпіридин2,2-диметилпропіонілоксиметиловий ефір 1-[5-(52-ілкарбамоїл)метил]-5,7-дифтор-1Н-індол-2хлортіофен-2-іл)ізоксазол-3-ілметил]-2-(1карбонової кислоти, ізопропілпіперидин-4-ілкарбамоїл)-1Н-індол-5(1-етилпіролідин-3-іл)амід S-1-[5-(5-хлортіофен-2карбонової кислоти, іл)ізоксазол-3-ілметил]-1Н-індол-2-карбонової кисізопропіловий ефір 1-[5-(5-хлортіофен-2-іл)лоти, [1,3,4]тіадіазол-2-ілметил]-2-(1-ізопропілпіперидин(1-етилпіролідин-3-іл)амід R-1-[5-(5-хлортіофен-24-ілкарбамоїл)-1Н-індол-5-карбонової кислоти, іл)ізоксазол-3-ілметил]-1Н-індол-2-карбонової кис1-[5-(5-хлортіофен-2-іл)-[1,3,4]тіадіазол-2-ілметил]лоти, 2-(1-ізопропілпіперидин-4-ілкарбамоїл)-1Н-індол-5(1-ізопропілпіролідин-3-іл)амід R-1-[5-(5карбонова кислота, хлортіофен-2-іл)ізоксазол-3-ілметил]-1H-індол-2ізопропіловий ефір 1-[(4карбонової кислоти, хлорфенілкарбамоїл)метил]-2-(1(1-ізопропілпіролідин-3-іл)амід S-1-[5-(5ізопропілпіперидин-4-ілкарбамоїл)-1Н-індол-5хлортіофен-2-іл)ізоксазол-3-ілметил]-1Н-індол-2карбонової кислоти, карбонової кислоти, 1-[(4-хлорфенілкарбамоїл)метил]-2-(1етиловий ефір [{1-[5-(5-хлортіофен-2-іл)ізоксазолізопропілпіперидин-4-ілкарбамоїл)-1Н-індол-53-ілметил]-4-трифторметил-1Н-індол-2-карбоніл}карбонова кислота, (1-ізопропілпіперидин-4-іл)аміно]оцтової кислоти, метиловий ефір 1-[5-(5-хлортіофен-2-іл)ізоксазолетиловий ефір [{1-[5-(5-хлортіофен-2-іл)ізоксазол3-ілметил]-2-(1-ізопропілпіперидин-4-ілкарбамоїл)3-ілметил]-4,7-диметоксі-1Н-індол-2-карбоніл}-(11Н-індол-4-карбонової кислоти, ізопропілпіперидин-4-іл)аміно]оцтової кислоти, 1-[5-(5-хлортіофен-2-іл)ізоксазол-3-ілметил]-2-(1етиловий ефір [{1-[5-(5-хлортіофен-2-іл)ізоксазолізопропілпіперидин-4-ілкарбамоїл)-1H-індол-43-ілметил]-4,7-диметоксі-1Н-індол-2-карбоніл}-(1карбонова кислота, ізопропілпіперидин-4-іл)аміно]оцтової кислоти, 2-[(1-ізопропілпіперидин-4-іл)амід] 5-аміду 1-[5-(5етиловий ефір [{4,7-дихлор-1-[5-(5-хлортіофен-2хлортіофен-2-іл)ізоксазол-3-ілметил]-1Н-індол-2,5іл)ізоксазол-3-ілметил]-1Н-індол-2-карбоніл}-(1дикарбонової кислоти, ізопропілпіперидин-4-іл)аміно]оцтової кислоти, (1-ізопропілпіперидин-4-іл)амід 1-[(4етиловий ефір [{5,7-дихлор-1-[5-(5-хлортіофен-2хлорфенілкарбамоїл)метил)-1H-індол-2іл)ізоксазол-3-ілметил]-1Н-індол-2-карбоніл}-(1карбонової кислоти, ізопропілпіперидин-4-іл)аміно]оцтової кислоти, (1-ізопропілпіперидин-4-іл)амід 1-[(5-хлортіофен-2етиловий ефір [{4-хлор-1-[5-(5-хлортіофен-2ілкарбамоїл)метил]-1H-індол-2-карбонової кисіл)ізоксазол-3-ілметил]-1Н-індол-2-карбоніл}-(1лоти, ізопропілпіперидин-4-іл)аміно]оцтової кислоти, (1-ізопропілпіперидин-4-іл)амід 1-[(4-хлор-2[{1-[5-(5-хлортіофен-2-іл)ізоксазол-3-ілметил]-4фтор фенілкарбамоїл)метил]-1H-індол-2трифторметил-1Н-індол-2-карбоніл}-(1карбонової кислоти, ізопропілпіперидин-4-іл)аміно]оцтова кислота, (1-ізопропілпіперидин-4-іл)амід 1-[(5-хлорпіридин[{1-[5-(5-хлортіофен-2-іл)ізоксазол-3-ілметил]-4,72-ілкарбамоїл)метил]-1Н-індол-2-карбонової кисдиметил-1Н-індол-2-карбоніл}-(1лоти, ізопропілпіперидин-4-іл)аміно]оцтова кислота, (3,4,5,6-тетрагідро-2Н-[1,4']біпіридиніл-4[{1-[5-(5-хлортіофен-2-іл)ізоксазол-3-ілметил]-4,7ілметил)амід 1-[(4-хлорфенілкарбамоїл)метил]-1Ндиметоксі-1Н-індол-2-карбоніл}-(1індол-2-карбонової кислоти, ізопропілпіперидин-4-іл)аміно]оцтова кислота, (3,4,5,6-тетрагідро-2Н-[1,4']біпіридиніл-4-іл)амід 1[{4,7-дихлор-1-[5-(5-хлортіофен-2-іл)ізоксазол-3[(4-хлорфенілкарбамоїл)метил]-1Н-індол-2ілметил]-1Н-індол-2-карбоніл}-(1карбонової кислоти, ізопропілпіперидин-4-іл)аміно]оцтова кислота, N-(4-хлорфеніл)-2-{2-[4-(піридин-4[{5,7-дихлор-1-[5-(5-хлортіофен-2-іл)ізоксазол-3іламіно)піперидин-1-карбоніл]індол-1-іл}ацетамід, ілметил]-1Н-індол-2-карбоніл}-(1(1-циклопропілпіперидин-4-іл)амід 1-[(4ізопропілпіперидин-4-іл)аміно]оцтова кислота, хлорфенілкарбамоїл)метил]-1Н-індол-2[{4-хлор-1-[5-(5-хлортіофен-2-іл)ізоксазол-3карбонової кислоти, ілметил]-1Н-індол-2-карбоніл}-(1N-(4-хлорфеніл)-2-[2-(4-піролідин-1-ілпіперидин-1ізопропілпіперидин-4-іл)аміно]оцтова кислота, карбоніл]індол-1-іл}ацетамід, ізопропіловий ефір 1-[5-(5-хлортіофен-2(1-ізопропілпіперидин-4-іл)амід 1-[(4іл)ізоксазол-3-ілметил]-2-(1-ізопропілпіперидин-4хлорфенілкарбамоїл)метил]-5-нітро-1Н-індол-2ілкарбамоїл)-1Н-індол-5-карбонової кислоти, карбонової кислоти, 19 78731 20 (1-ізопропілпіперидин-4-іл)амід 5-аміно-4-хлор-1ізопропілпіперидин-4-ілкарбамоїл)-1H-індол-4[5-(5-хлортіофен-2-іл)ізоксазол-3-ілметил]-1Нкарбонової кислоти, індол-2-карбонової кислоти, 1-циклогексилкарбонілоксіетиловий ефір 1-[5-(5(1-ціанометилпіперидин-4-іл)амід 1-[5-(5хлортіофен-2-іл)ізоксазол-3-ілметил]-2-(1хлортіофен-2-іл)ізоксазол-3-ілметил]-1H-індол-2ізопропілпіперидин-4-ілкарбамоїл)-1Н-індол-5карбонової кислоти, карбонової кислої або (1-(2-гідроксіетил)піперидин-4-іл)амід 1-[5-(51-циклогексилкарбонілоксіетиловий ефір 1-[5-(5хлортіофен-2-іл)ізоксазол-3-ілметил]-1H-індол-2хлортіофен-2-іл)ізоксазол-3-ілметил]-2-(1карбонової кислоти, ізопропілпіперидин-4-ілкарбамоїл)-1H-індол-4(1-(2-метоксіетил)піперидин-4-іл)амід 1-[5-(5карбонової кислоти. хлортіофен-2-іл)ізоксазол-3-ілметил]-1H-індол-25. Спосіб одержання сполуки формули І за одним карбонової кислоти, або більше з пп. 1-4, який включає конденсацію (1-карбамоїлметилпіперидин-4-іл)амід 1-[5-(5сполуки формули 14 R1a хлортіофен-2-іл)ізоксазол-3-ілметил]-1H-індол-2карбонової кислоти, R 1e R 1b (1-метилкарбамоїлметилпіперидин-4-іл)амід 1-[5HR 8' O (14) (5-хлортіофен-2-іл)ізоксазол-3-ілметил]-1H-індол2-карбонової кислоти, 49 N R R 1c [1-(1Н-імідазол-2-ілметил)піперидин-4-іл]амід 1-[5R1d R 50 (5-хлортіофен-2-іл)ізоксазол-3-ілметил]-1H-індол2-карбонової кислоти, R1a [1-(2-диметиламіноацетил)піперидин-4-іл]амід 1-[51b (5-хлортіофен-2-іл)ізоксазол-3-ілметил]-1H-індолR1e R 2-карбонової кислоти, O (15) Формула І 1-етоксикарбонілоксіетиловий ефір 1-[5-(58' 1c N R R хлортіофен-2-іл)ізоксазол-3-ілметил]-2-(1ізопропілпіперидин-4-ілкарбамоїл)-1Н-індол-5R1d R50 карбонової кислоти, зі сполукою формули HR8' з одержанням сполуки 1-етоксикарбонілоксіетиловий ефір 1-[5-(5формули 15 і необов'язкове перетворення сполуки хлортіофен-2-іл)ізоксазол-3-ілметил]-2-(1формули 15 у сполуку формули І, де залишок R8' є ізопропілпіперидин-4-ілкарбамоїл)-1Н-індол-4донором -N(R1)-R2-V-G-M, як указано в пп. 1-4, але карбонової кислоти, де в R8' функціональні групи можуть також бути 2,2-диметилпропіонілоксиметиловий ефір 1-[5-(5присутніми у вигляді груп, які послідовно трансфохлортіофен-2-іл)ізоксазол-3-ілметил]-2-(1рмуються в кінцеві функціональні групи, представізопропілпіперидин-4-ілкарбамоїл)-1H-індол-4лені в -N(R1)-R2-V-G-M, і де залишок R50 означає карбонової кислоти, груп у -Q-R0 або може означати групу, яка послідо1-(2,2-диметилпропіонілоксі)етиловий ефір 1-[5-(5вно трансформується в групу -Q-R0 , і де група хлортіофеніл)ізоксазол-3-ілметил]-2-(1C(O)-R49 може являти собою групу карбонової киізопропілпіперидин-4-ілкарбамоїл)-1Н-індол-5слоти або її похідних, і де гр упи R1e, R1a , R1b, R1c і карбонової кислоти, R1d у формула х 14 і 15 мають відповідні визначен1-(2,2-диметилпропіонілокси)етиловий ефір 1-[5ня R7, R6, R5, R4 і R3 в формулі І, як визначено в (5-хлортіофен-2-іл)ізоксазол-3-ілметил]-2-(1пп. 1-4, або функціональні групи в них можуть таізопропілпіперидин-4-ілкарбамоїл)-1H-індол-4кож бути представлені у захищеній формі або у карбонової кислот, вигляді груп-попередників. 5-метил-2-оксо-[1,3]діоксол-4-ілметил 1-[5-(56. Фармацевтичний препарат, що містить щонайхлортіофен-2-іл)ізоксазол-ілметил]-2-(1менше одну сполуку формули І за одним або біізопропілпіперидин-4-ілкарбамоїл)-1Н-індол-5льше з пп. 1-4 у всі х її стереоізомерних формах і їх карбонової кислоти, суміші в будь-якому співвідношенні і/або її фізіоло5-метил-2-оксо-[1,3]діоксол-4-ілметил 1-[5-(5гічно переносимі солі і фармацевтично прийнятний хлортіофен-2-іл)ізоксазол-ілметил]-2-(1носій. Даний винахід відноситься до сполук формули І (I) в якій R0; R1; R2; R3 ; R4; R5; R6 ; R7; Q; V, G і Μ мають значення, вказані нижче. Сполуки формули І являють собою цінні фармакологічно активні сполуки. Вони виявляють значний антитромботич ний ефект і є придатними, наприклад при лікуванні і профілактиці серцево-судинних розладів, таких як тромбоемболічні захворювання або рестенози. Вони являють собою оборотні інігібітори фактора Ха (Fxa) і/або фактора Vlla (FVIIa), ферментів згортання крові, і можуть в загальному випадку застосовуватись в умовах, в яких присутня небажана активність фактора Ха і/або фактора VІla, або для лікування або запобігання яким мають намір здійснити інгібування фактора Ха і/або фактора VІla. Винахід, крім того, відноситься до способів одер 21 78731 22 жання сполук формули І, їх застосування, особлитромбоцитів і фактора Ха. Деякі інігібітори фактово, як активних інгредієнтів фармацевтичних засора VІla вже описані. [ЕР-А-987274], наприклад, бів, і фармацевтичних препаратів, які включають розкриває сполуки, що містять трипептидний блок, їх. який інгібує фактор VІla. Однак власний профіль Нормальний гемостаз є результатом складноданих сполук все ще не є ідеальним і існує постійго балансу між процесами ініціації згортання, на потреба в подальших низькомолекулярних інгіутворення і розчинення згустків. Складні взаємодії буючи х фактор VIIa інігібіторах згортання крові. між клітинами крові, специфічними білками плазми [WO-A-99/33800] розкриває похідні індолу, які інгіі поверхнею судин підтримують текучість крові, бують активність фактора Ха. поки не відбувається пошкодження і втрата крові Даний винахід задовольняє вищезгаданим ви[ЕР-А-987274]. Багато які значні хворобливі стани могам, надаючи нові сполуки формули І, які вияввідносять до аномального гемостазу. Наприклад ляють кращу інгібуючу активність по відношенню місцеве утворення тромбу внаслідок розриву атедо фактора Ха і/або фактора VІla і являють собою росклеротичної бляшки являє собою основну присприятливі засоби з високою біодоступністю. чину гострого інфаркту міокарда і нестабільної Таким чином, даний винахід відноситься до стенокардії. Лікування оклюзивного коронарного сполук формули І тромбу за допомогою або тромболітичного лікування або черезшкірної ангіопластики можуть су(I) проводжуватись гострою тромболітичним закупоренням ураженої судини. Зберігається потреба у безпечних і ефективде них терапевтичних антикоагулянтах для обмеженR0 являє собою ня або запобігання утворенню тромбу. Найбільш 1. моноциклічний або біциклічний 6-14бажана розробка засобів, які інгібують коагуляцію членний арил, де арил моно-, ди- або тризаміщебез безпосереднього інгібування тромбіну, але ний незалежно один від іншого радикалом R8, інгібуючи інші стадії в каскаді коагуляції, такі як 2. моноциклічний або біциклічний 4-14активність фактора Ха і/або фактора VІla. У наш членний гетероарил з групи, що складається з час вважають, що інігібітори фактора Ха привопіридилу, піримідинілу, індолілу, ізоіндолілу, індадять до меншого ризику кровотечі, ніж інігібітори золілу, фталазинілу, хінолілу, ізохінолілу, бензотітромбіну [А.Е.Р. Adang & J.B.M. Rewinkel, Drugs of офену, хіназолінілу і фенілпіридилу, де вказаний the Future 2000, 25, 369-383]. гетероарил є незаміщеним або моно-, ди- або триНизькомолекулярні, специфічні по відношенню заміщений незалежно один від іншого радикалом до фактора Ха інігібітори згортання крові, які є R8, або ефективними, але не викликають небажаних побі3. моноциклічний або біциклічний 4-14чних ефектів, описані, [наприклад у WO-Aчленний гетероарил, що містить один, два, три або 95/29189]. Однак, являючи собою ефективний чотири гетероатоми, вибраних з азоту, сірки або специфічний по відношенню до фактора Ха інігібікисню, де вказаний гетероарил є незаміщеним або тор згортання крові, крім того, бажано, щоб такі моно-, ди- або тризаміщений незалежно один від інігібітори також володіли подальшими переважіншого радикалом R8, і який додатково заміщений ними властивостями, наприклад, стабільністю в моноциклічним або біциклічним 4-14-членним геплазмі і печінці і селективністю по відношенню до тероарил ом, що містить один, два, три або чотири інших серинових протеаз, інгібування яких не магетероатоми, вибраних з азоту, сірки або кисню, де ється на увазі, таких як тромбін. Існує постійна гетероарил є незаміщеним або моно-, ди- або трипотреба в подальших специфічних по відношенню заміщений незалежно один від іншого радикалом до фактора Ха інігібіторах згортання крові, які є R8, ефективними і також мають вищеперелічені переR8 являє собою ваги. 1. галоген, Специфічне інгібування каталітичного компле2. -NO2, ксу фактор VIIa/тканинний фактор з використан3. -CN, ням моноклональних антитіл [WO-А-92/06711] або 4. -C(O)-NH2, білка, такого як інактивований хлорметилкетоном 5. -OH, фактор VIIa [WO-A-96/12800, WO-A-97/47651] яв6. -NH 2, ляє собою надто ефективний засіб контролю утво7. -OCF3, рення тромбу, викликаного гострим артеріальним 8. моноциклічний або біциклічний 4-14пошкодженням або тромботичними ускладненнячленний арил, де арил моно-, ди- або тризаміщеми, що відносяться до бактеріальної септицемії. ний незалежно один від іншого галогеном або -ОІснує також експериментальний доказ, який дозво(С1-С8)алкілом, ляє передбачити, що інгібування активності ком9. -(С1-С8)алкіл, де алкіл є незаміщеним або плексу фактор VIIa/тканинний фактор інгібує ресмоно-, ди- або тризаміщений незалежно один від теноз після балонної ангіопластики. Дослідження іншого галогеном, NH2, -OH або залишком метоккровотечі були проведені на бабуїнах і показали, си, або що інгібування комплексу фактор VIIa/тканинний 10. -О-(С1-С8)алкіл, де алкіл є незаміщеним фактор має найбільш широке вікно безпеки по або моно-, ди- або тризаміщений незалежно один відношенню до терапевтичної ефективності і ризивід іншого галогеном, NH2, -OH або залишком меку кровотечі будь-якого тестованого антикоагулянтокси, тного підходу, включаючи інгібування тромбіну, 23 78731 24 за умови, що R8 являє собою, щонайменше, Μ являє собою один галоген, -C(O)-NH2 або залишок -О-(С11. атом водню, С8)алкілу, якщо R0 являє собою моноциклічний 2. -(С1-С8)алкіл, де алкіл є незаміщеним або або біциклічний 6-14-членний арил, моно-, ди- або тризаміщений незалежно один від Q являє собою прямий зв'язок, -С(О)-, -(С0іншого радикалом R14, 10 10 10 10 С2)алкілен-С(О)-NR -, -NR -C(O)-NR -, -NR 3.-C(O)-NR11R12, C(O)-, -SO2-, -(С1-C6)алкілен, де алкілен є незамі4. -(CH2)m-NR10, щеним або моно-, ди-або тризаміщений незалеж5. -(С6-С14)арил, де арил є незаміщеним або но один від іншого галогеном, -NH2 або -ОН; або моно-, ди- або тризаміщений незалежно один від (С3-С6)циклоалкілен, де циклоалкілен є незаміщеіншого радикалом R14, ним або моно-, ди- або тризаміщений незалежно 6. -(С4-С14)гетероарил, де гетероарил є незаодин від іншого галогеном, - NH 2 або -ОН; міщеним або моно-, ди- або тризаміщений незаR1 являє собою атом водню, -(С1-С4)алкіл, де лежно один від іншого радикалом R14, алкіл є незаміщеним або заміщений від одного до 7. (С3-С7)циклоалкіл, де вказаний циклоалкіл є трьох разів радикалом R13, або моноциклічний або незаміщеним або моно-, ди-або тризаміщений біциклічний 4-14-членний гетероарил, де вказаний незалежно один від іншого радикалом R14, або гетероарил є незаміщеним або моно-, ди- або три8. 3-7-членний циклічний залишок, що містить заміщений незалежно один від іншого радикалом до 1, 2, 3 або 4 гетероатоми, вибраних з азоту, R14, сірки або кисню, де вказаний циклічний залишок є R2 являє собою прямий зв'язок або -(С1незаміщеним або моно-, ди- або тризаміщений С4)алкілен, або незалежно один від іншого радикалом R14, де R14 є 1 7 R і R разом з атомами, з якими вони пов'язатаким, як визначено вище, ні, можуть утворювати 4-7-членну циклічну груну, R11 і R12 є незалежно один від іншого однакощо містить до 1, 2, 3 або 4 гетероатоми, вибраних вими або різними і являють собою з азоту, сірки або кисню, де вказана циклічна група 1. атом водню, є незаміщеною або моно-, ди- або тризаміщена 2. -(С1-С6)алкіл, де алкіл є незаміщеним або незалежно одна від іншої радикалом R14, моно-, ди- або тризаміщений незалежно один від R1-N-R2-V може утворювати 4-7-членну циклііншого радикалом R13, чну гр упу, що містить до 1, 2, 3 або 4 гетероатоми, 3. -(С6-С14)арил(С 1-С4)алкіл-, де алкіл і арил вибраних з азоту, сірки або кисню, де вказана цикнезалежно один від іншого є незаміщеними або лічна група є незаміщеною або моно-, ди- або тримоно-, ди- або тризаміщений радикалом R13, заміщена незалежно одна від іншої радикалом R14, 4. -(С6-С14)арил-, де арил є незаміщеним або R14 являє собою галоген, -ОН, =О, -(С1моно-, ди- або тризаміщений незалежно один від С8)алкіл, -(С1-C4)алкокси, -NO2, -С(О)-ОН, -CN, іншого радикалом R13, NH2, -С(О)-О-(С1-C4)алкіл, -(С1-C8)алкілсульфоніл, 5. -(С4-С14)гетероарил, де гетероарил є незаSO2, -C(O)-NH-(C1-С8)алкіл, -С(О)-N[(С1-С8)алкіл]2, міщеним або моно-, ди- або тризаміщений неза-NR10-C(O)-NH-(С1-С8)алкіл, -C(O)-NH2, -SR10 або лежно один від іншого радикалом R13, або 10 2 NR -C(O)-NH-[(С1-С8)алкіл] , 6. (С4-С14)ге тероарил(С1-С4)алкіл-, де алкіл і де R10 являє собою атом водню, -(С1гетероарил незалежно один від іншого є незаміС3)перфторалкіл або -(С1-С6)алкіл, щеними або моно-, ди- або тризаміщений радикаV являє собою лом R13, 1. 3-7-членний циклічний залишок, що містить R11 і R12 разом з атомом азоту, з яким вони подо 1, 2, 3 або 4 гетероатоми, вибраних з азоту, в'язані, можуть утворювати насичене 5-7-членне сірки або кисню, де вказаний циклічний залишок є моноциклічне гетероциклічне кільце, яке додатконезаміщеним або моно-, ди- або тризаміщений во до атома азоту може містити один або два однезалежно один від іншого радикалом R14, накових або різних кільцевих гетероатоми, вибра2. 6-14-членний арил, де арил є незаміщеним них з кисню, сірки або азоту; де вказане або моно-, ди- або тризаміщений незалежно один гетероциклічне кільце є незаміщеним або моно-, від іншого радикалом R14, або ди- або тризаміщене незалежно одне від іншого 3. моноциклічний або біциклічний 4-14радикалом R13, членний гетероарил, де вказаний гетероарил є R13 являє собою галоген, -NO2, -CN, =О, -ОН, незаміщеним або моно-, ди- або тризаміщений (С1-C8)алкіл, -(С1-C8)алкокси, -CF3, феніл, фенілонезалежно один від іншого радикалом R14, кси, -C(O)-O-R11, феніл (С1-C4)алкокси-, -C(O)-NG являє собою прямий зв'язок, -(CH2)m-NR10R11R12, -NR11R12, -NR10-SO2-R10, - S-R10 , -SOn-R 10, 10 SO2-NR -(CH2)n-, -(CH2)m-CH(OH)-(CH 2)n-, -(CH2)m-, де n дорівнює 1 або 2, -SO2-NR11R12 або -C(O)-R10, 10 -(CH2)m-O-(CH2)n-, -(CH2) m-C(O)-NR -(CH2)n-, -(C0-C4)алкіл-C(O)-O-C(R15R16)-O-C(O)-R17, -(С010 10 (CH2)-SO2-(CH2)n-, -(CH2)m-NR -C(O)-NR -(CH2)n-, С4)алкіл-С(О)-О-C(R15R16)-O-C(O)O-R17 або зали-(CH2)m-NR10-C(O)-(CH2)n-, -(CH2)m-C(O)-(CH2)n-, шок формули Va, (CH2)-S-(CH2)n-, -(CH2)m-SO2-NR10-(CH2)n-, -(CH2)mNR10-SO2-(CH2)n-, -(CH2)m-NR10-, -(CH2)m-O-C(O)(Va) NR10-(CH2)n- або -(CH2)m-NR10-C(O)-O-(CH2) n-, n або m незалежно один від іншого є однаковими або різними і являють собою цілі числа 0, де R10, R11 , R12 є такими, як визначено вище, і 15 1,2, 3, 4, 5 або 6, R , R16 або R17 є такими, як визначено нижче, R10 являє собою атом водню, -(С1R15 і R16 являють собою незалежно один від C3)перфторалкіл або -(С1-C6)алкіл, іншого водень, -(С1-С6)алкіл або разом з атомом 25 78731 26 вуглецю, з яким вони пов'язані, можуть утворювати 3-6-членне карбоциклічне кільце, яке є незаміщеним або заміщене від одного до трьох разів радикалом R10, R17 являє собою -(С1-С6)алкіл, -(С1С8)циклоалкіл, -(С1-С6)алкіл(С 1-С8)циклоалкіл, де вказаний циклоалкіл є незаміщеним або заміщений від одного до трьох разів радикалом R10, і R3, R4, R5, R6 і R7 незалежно один від іншого є однаковими або різними і являють собою a) атом водню, де R10, R11, R12 і R13 є такими, як визначено b) галоген, вище, c) -(С1-С4)алкіл, де алкіл є незаміщеним або у всі х її стереоізомерних формах і їх суміша х в заміщений від одного до трьох разів радикалом будь-якому співвідношенні і її фізіологічно перено13 R , симі солі. d) -(С1-С3)перфторалкіл, Даний винахід також відноситься до сполук е) феніл, де феніл є незаміщеним або заміщеформули І, де 13 ний від одного до трьох разів радикалом R , R0 являє собою f) -О-(С1-С4)алкіл, де алкіл є незаміщеним або 1. феніл, де феніл є незаміщеним або моно-, заміщений від одного до трьох разів радикалом ди- або тризаміщений незалежно один від іншого 13 R , радикалом R8, g) -NO2, 2. біциклічний 5-14-членний гетероарил, вибh) -CN, раний з групи, що складається з індолілу, ізоіндоі) -ОН, лілу, бензофуранілу, бензотіофенілу, 1,3j) фенілокси-, де фенілокси є незаміщеним або бензодіоксолілу, індазолілу, бензімідазолілу, бензаміщений від одного до трьох разів радикалом зоксазолілу, бензотіазолілу, хінолінілу, ізохінолініR13, лу, хроманілу, ізохроманілу, цинолінілу, хіназолініjj) бензилокси-, де бензилокси є незаміщеним лу, хіноксалінілу, фталазинілу, піридоімідазолілу, або заміщений від одного до трьох разів радикапіридопіридинілу, піридопіримідинілу, пуринілу і 13 лом R , птеридинілу, де вказаний гетероарил є незаміще11 k) -C(O)-R , ним або моно-, ди- або тризаміщений незалежно 11 12 l) -C(O)-N-R R , один від іншого радикалом R8, 11 12 m) -NR R , і додатково заміщений залишком, вибраним з n) -NR10-SO2-R10, групи, що складається з піридилу, 2-піридилу, 310 о) -S-R , піридилу, 4-піридилу, піролілу, 2-піролілу, 3p) -SOn-R10 , де n дорівнює 1 або 2, піролілу, фурилу, 2-фурилу, 3-фурилу; тієнілу, 211 12 q) -SO2-NR R , тієнілу, 3-тієнілу, імідазолілу, піразолілу, оксазолі10 10 r) -C(O)-R , де R є таким, як визначено вище лу, ізоксазолілу, тіазолілу, триазолілу, ізотіазолілу, 15 16 17 15 16 s) -C(O)-O-C(R R )-O-C(O)-R , де R , R і тіадіазолілу, тетразолілу, піримідинілу, піридазині17 R є такими, як визначено вище, лу і піразинілу, де вказаний залишок є незаміщеt) -C(O)-O-C(R15R16)-O- C(O)O-R17 , де R15 , R16 і ним або моно-, ди- або тризаміщений незалежно 17 R є такими, як визначено вище, один від іншого радикалом R8, u) залишок формули Va 3. моноциклічний 5-14-членний гетероарил з групи, що складається з піридилу, 2-піридилу, 3піридилу, 4-піридилу, піролілу, 2-піролілу, 3(Va) піролілу, фурилу, 2-фурилу, 3-фурилу; тієнілу, 2тієнілу, 3-тієнілу, імідазолілу, піразолілу, оксазолі10 де R є таким, як визначено вище, лу, ізоксазолілу, тіазолілу, тіадіазолілу, ізотіазоліν) залишок формули Vb або Vc, лу, триазолілу, тетразолілу, піридазинілу і піразинілу, де вказаний гетероарил є незаміщеним або моно-, ди- або тризаміщений незалежно один від іншого радикалом R8, і додатково заміщений залишком, вибраним з w) –NR10-(C1-C4)aлкiл, де алкіл є незаміщеним групи, що складається з піридилу, 2-піридилу, 3або заміщений від одного до трьох разів радикапіридилу, 4-піридилу, піролілу, 2-піролілу, 3лом R13, піролілу, фурилу, 2-фурилу, 3-фурилу; тієнілу, 2х) -OCF3 або тієнілу, 3-тієнілу, імідазолілу, піразолілу, оксазоліу) залишок з наступного списку лу, ізоксазолілу, тіазолілу, тіадіазолілу, ізотіазолілу, триазолілу, тетразолілу, піридазинілу і піразинілу, де вказаний залишок є незаміщеним або моно-, ди- або тризаміщений незалежно один від іншого радикалом R8, R8 являє собою 1. галоген, такий як F, СІ, Вr або І, 2. -C(O)-NH2, 3. -(С1-С4)алкіл, де алкіл є незаміщеним або 27 78731 28 моно-, ди- або тризаміщений незалежно один від ридазину, піразину, 1,2,3-триазину, 1,2,4-триазину, іншого галогеном, ОН або залишком метокси, або 1,3,5-триазину, 1,2,3-триазолу, 1,2,4-триазолу, 4. -О-(С1-С4)алкіл, де алкіл є незаміщеним або тетразину, тетразолу, 1,2-діазепіну, 1,3-діазепіну, моно-, ди- або тризаміщений незалежно один від 1,4-діазепіну, азепіну, кетопіперазину, оксазолу, іншого галогеном, або залишком метокси, ізоксазолу, ізоксазолідину, 2-ізоксазоліну, морфоза умови, що R8 являє собою, щонайменше, ліну, тіазолу, ізотіазолу, тетрагідропірану, тіадіаодин галоген, -C(O)-NH2 або залишок -О-(С1золу або тіоморфоліну, де вказаний гетероарил є С4)алкілу, якщо R0 являє собою моноциклічний незаміщеним або моно-, ди- або тризаміщений або біциклічний 6-14-членний арил, незалежно один від іншого радикалом R14, Q являє собою прямий зв'язок, -С(О)-, -SO23. -(С1-С6)алкіл, де вказаний алкіл є незаміщеабо -(С1-С6)алкілен, -(С0-С2)алкілен-С(О)-NR10-, ним або моно-, ди- або тризаміщений незалежно R1 являє собою атом водню або -(С1-С2)алкіл, один від іншого радикалом R14, або R2 являє собою прямий зв'язок або -(С14. (С3-С6)циклоалкіл, С2)алкілен або R3, R4, R5, R6 і R7 незалежно один від іншого є R1-N-R2-V може утворювати 5-7-членну цикліоднаковими або різними і являють собою чну гр упу, що містить піперидин, піперазин, піриa) атом водню, дин, піримідин, піролідин, піролідинон, 1,2,3b) F, СІ, Вr, триазин, 1,2,4-триазин, 1,3,5-триазин, 1,2,3c) -(С1-С4)алкіл, де алкіл є незаміщеним або триазол, 1,2,4-триазол, тетразин, тетразол, 1,2заміщений радикалом R13, діазепін, 1,3-діазепін, 1,4-діазепін, азепін, кетопіd) -CF3, перазин, оксазол, ізоксазол, ізоксазолідин, 2e) феніл, де феніл є незаміщеним або заміщеізоксазолін, морфолін, тіазол, ізотіазол, тіадіазол ний від одного до трьох разів радикалом R13, або тіоморфолін, де вказана циклічна група є неf) -О-(С1-С4)алкіл, де алкіл є незаміщеним або заміщеною або моно-, ди- або тризаміщена незазаміщений радикалом R13, лежно одна від іншої радикалом R14, g) -NO2, R14 являє собою галоген, -(С1-C4)алкіл або h) -CN, NH2, і) -ОН, V являє собою j) фенілокси-, де фенілокси є незаміщеним або 1. 3-7-членний циклічний залишок з групи, що заміщений радикалом R13, містить сполуки, які є похідними азиридину, азириjj) бензилокси-, де бензилокси є незаміщеним ну, азетидину, піролу, піролідину, піридонілу, іміабо заміщений радикалом R13, дазолу, піразолу, 1,2,3-триазолу, 1,2,4-триазолу, k) -C(O)-O-R11 , тетразолу, піридину, піримідину, піразину, 1,2,3l)-C(O)-N-R11R12, триазину, 1,2,4-триазину, 1,3,5-триазину, тетразиm) –NR 11R12, ну, те тразолу, азепіну, діазирину, 1,2-діазепіну, n) -NR10-SO2-R10, 1,3-діазепіну, 1,4-діазепіну, піридазину, піперидио) -SOn-R10 , де n дорівнює 1 або 2, ну, піперазину, піролідинону, кетопіперазину, фуp) -SO2-NR11R12, рану, пірану, діоксолу, оксазолу, ізоксазолу, 2q) -C(O)-R10, ізоксазоліну, ізоксазолідину, морфоліну, оксирану, r) -C(O)-O-C(R15R16)-O-C(O)-R17, де R15 , R16 і 17 оксазиридину, 1,3-діоксолену, 1,2-оксазину, 1,3R є такими, як визначено вище, оксазину, 1,4-оксазину, оксазиридину, тіо фену, s) -C(O)-O-C(R15R16)-O-C(O)O-R 17, де R15, R16 і тіопірану, тієтану, тіазолу, ізотіазолу, ізотіазоліну, R17 є такими, як визначено вище, ізотіазолідину, 1,2-оксатіолану, тіопірану, 1,2t) залишок формули Va тіазину, 1,3-тіазолу, 1,3-тіазину, 1,4-тіазину, тіадіазину або тіоморфоліну, де вказаний циклічний за(Va) лишок є незаміщеним або моно-, ди- або тризаміщений незалежно один від іншого радикалом R14, 2. феніл, де феніл є незаміщеним або моно-, u) залишок формули Vb або Vc ди- або тризаміщений незалежно один від іншого радикалом R14, або 3. біциклічний 5-14-членний гетероарил, з групи, що містить хіноліл, ізохіноліл і хіноксалініл, де вказаний гетероарил є незаміщеним або моно-, ди- або тризаміщений незалежно один від іншого ν) -OCF3 або радикалом R14, w) залишок з наступного списку G являє собою прямий зв'язок, -(СН2)m- або (CH2)m-NR10-, m являє собою цілі числа 0, 1, 2, 3 або 4, R10 являє собою атом водню, -(С1С3)перфторалкіл або -(С1-С4)алкіл, Μ являє собою R13 являє собою галоген, -NO2, -CN, =О, -ОН, 1. атом водню, (С1-C8)алкокси, -CF3, -C(O)-O-R11 , -C(O)-N-R11R12, 2. -(С6-С14)гетероарил, де гетероарил являє NR11R12, -NR10-SO 2-R10 , SOn-R10, де n дорівнює 1 собою залишок з групи, яка може бути похідною або 2, -SO2-NR11R12, -C(O)-R 10, -(C 0-C4)алкіл-C(O)піперидину, піперазину, піридину, піримідину, піO-C(R15R16)-O-C(O)-R 17, -(С0-С4)алкіл-С(О)-Oролідину, піролідинону, піридонілу, імідазолу, піC(R15R16)-O-C(O)O-R 17 або залишок формули Va, 29 78731 30 однаковими або різними і являють собою а) атом водню, (Va) b) F, Cl, c) (С1-С4)алкіл, де алкіл є незаміщеним або заміщений радикалом R13, 10 11 12 15 16 17 де R , R , R , R , R або R є такими, як d) феніл, де феніл є незаміщеним або заміщевизначено вище, у всіх її стереоізомерних формах ний від одного до трьох разів радикалом R13, і їх сумішах в будь-якому співвідношенні і її фізіоe) -О-(С1-С4)алкіл5 де алкіл є незаміщеним або логічно переносимі солі. заміщений радикалом R13, Даний винахід також відноситься до сполук f) -C(O)-O-R11, формули І, де g) -C(O)-N-R 11R12, R0 являє собою h) –NR11R12, 1. феніл, де феніл є незаміщеним або моно-, і) -NR10-SO2-R10, ди- або тризаміщений незалежно один від іншого j) –SO2-NR11R12 , радикалом R8, k) -C(O)-R10, 2. моноциклічний 4-14-членний гетероарил, l) -C(O)-O-C(R15R16)-O-C(O)-R17, де R15, R16 і 17 вибраний з групи, що складається з тієнілу, тіадіаR є такими, як визначено вище, золілу, ізоксазолілу і тіазолілу, де вказаний гетеm) -C(O)-O-C(R 15R16)-O- C(O)O-R17, де R15 , R16 17 роарил заміщений залишком, вибраним з групи і R є такими, як визначено вище, тієнілу, 2-тієнілу і 3-тієнілу, де вказаний залишок є n) залишок формули Va незаміщеним або моно- або дизаміщений незалежно один від іншого радикалом R8, R8 являє собою F, СІ, Br, -OCH 3, -C(O)-NH2 або (Va) -OCF3, Q являє собою прямий зв'язок, -С(О)-, -SO2-, метилен або етилен, о) залишок формули Vb або Vc R1 являє собою атом водню, 2 R являє собою прямий зв'язок або метилен, або R1-N-R2-V може утворювати 5-7-членну цикліp) залишок з наступного списку чну груп у, що містить піролідин, піперидин і піперазин, R13 являє собою -C(O)-O-R11 , -C(O)-N-R11R12, 11 12 NR R , -NR10-SO2-R10, -SOn-R10, де n дорівнює 1 або 2, -SO2-NR11R12, -C(O)-R 10, -(C 0-C4)алкіл-C(O)у всі х її стереоізомерних формах і їх суміша х в OC(R15R16)-O-C(O)-R 17, -(С 0-С4)алкiл-C(O)будь-якому співвідношенні і її фізіологічно переносимі солі. OC(R15R16)-O-C(O)O-R17 або залишок формули Va Даний винахід також відноситься до сполук формули І, які являють собою (Va) (1-ізопропілпіперидин-4-іл)амід 1-[5-(5хлортіофен-2-іл)ізоксазол-3-ілметил]-1H-індол-2карбонової кислоти, де R10, R11 , R12, R15, R16 або R17 є такими, як (1-ізопропілпіперидин-4-іл)амід 1-[5-(5визначено вище, R14 являє собою галоген, метил, хлортіофен-2-іл)ізоксазол-3-ілметил]-5етил або -NH2, метансульфоніл-1Н-індол-2-карбонової кислоти, V являє собою (1-ізопропілпіперидин-4-іл)амід 1-[5-(51. залишок з групи, що містить сполуки, які є хлортіофен-2-іл)ізоксазол-3-ілметил]-5-нітро-1Нпохідними ізохіноліну, хіноліну, хіназоліну, піпериіндол-2-карбонової кислоти, дину, азетидину, піролідину, тетрагідропірану, пі(1-ізопропілпіперидин-4-іл)амід 5-бензилоксиперазину та ізоксазолу, де вказаний циклічний 1-[5-(5-хлортіофен-2-іл)ізоксазол-3-ілметил]-5залишок є незаміщеним або моно-або дизаміщеметансульфоніл-1H-індол-2-карбонової кислоти, ний незалежно один від іншого радикалом R14, або (1-ізопропілпіперидин-4-іл)амід 5-хлор-1-[5-(52. феніл, де феніл є незаміщеним або монохлортіофен-2-іл)ізоксазол-3-ілметил]-5або дизаміщений незалежно один від іншого радиметансульфоніл-1H-індол-2-карбонової кислоти, калом R14, або (1-ізопропілпіперидин-4-іл)амід 1-[5-(5G являє собою прямий зв'язок, -(СН2)m- або хлортіофен-2-іл)ізоксазол-3-ілметил]-5-метоксі-1Н(CH2)m-NR10-, індол-2-карбонової кислоти, m являє собою цілі числа 0,1 або 2, (1-ізопропілпіперидин-4-іл)амід 1-[5-(5R10 являє собою атом водню або -(С1-С4)алкіл, хлортіофен-2-іл)ізоксазол-3-ілметил]-6-метоксі-1НΜ являє собою атом водню, -(С2-С4)алкіл, імііндол-2-карбонової кислоти, дазоліл, піразоліл, піролідиніл, тетрагідропіраніл, (1-ізопропілпіперидин-4-іл)амід 1-[5-(5піперидиніл, піридиніл, піримідил, піразиніл, пірихлортіофен-2-іл)ізоксазол-3-ілметил]-5-метил-1Ндазиніл або (С3-С6)циклоалкіл, де вказані циклічні індол-2-карбонової кислоти, залишки є незаміщеними або моно- або дизамі(1-ізопропілпіперидин-4-іл)амід 1-[5-(5щений незалежно один від іншого радикалом R14, хлортіофен-2-іл)ізоксазол-3-ілметил]-4,6R3, R4, R5, R6 і R7 незалежно один від іншого є диметоксі-1H-індол-2-карбонової кислоти, 31 78731 32 (1-ізопропілпіперидин-4-іл)амід 1-[5-(5іл]метанон, хлортіофен-2-іл)ізоксазол-3-ілметил]-5,6{1-[5-(5-хлортіофен-2-іл)ізоксазол-3-ілметил]-5диметоксі-1H-індол-2-карбонової кислоти, нітро-1H-індол-2-іл}-[4-(піридин-4(1-ізопропілпіперидин-4-іл)амід 1-[5-(5іламіно)піперидин-1-іл]метанон, хлортіофен-2-іл)ізоксазол-3-ілметил]-7-нітро-1H{1-[5-(5-хлортіофен-2-іл)ізоксазол-3-ілметил]-7індол-2-карбонової кислоти, метил-1Н-індол-2-іл}-[4-(піридин-4(1-ізопропілпіперидин-4-іл)амід 1-[5-(5іламіно)піперидин-1-іл]метанон, хлортіофен-2-іл)ізоксазол-3-ілметил]-5{1-[5-(5-хлортіофен-2-іл)ізоксазол-3-ілметил]трифторметоксі-1Н-індол-2-карбонової кислоти, 1H-індол-2-іл}-(4-ізопропіламінопіперидин-1(1-ізопропілпіперидин-4-іл)амід 1-[5-(5іл)метанон, хлортіофен-2-іл)ізоксазол-3-ілметил]-7-метил-1H{1-[5-(5-хлортіофен-2-іл)ізоксазол-3-ілметил]-7індол-2-карбонової кислоти, метил-1Н-індол-2-іл}-(4-ізопропіламінопіперидин-1(1-ізопропілпіперидин-4-іл)амід 1-[5-(5іл)метанон, хлортіофен-2-іл)ізоксазол-3-ілметил]-7-(2,2(1-етилпіперидин-4-іл)амід 1-[5-(5-хлортіофендиметилпропіоніламіно)-1H-індол-2-карбонової 2-іл)ізоксазол-3-ілметил]-1Н-індол-2-карбонової кислоти, кислоти, (1-ізопропілпіперидин-4-іл)амід 1-[5-(5(1-етилпіперидин-4-іл)амід 1-[5-(5-хлортіофенхлортіофен-2-іл)ізоксазол-3-ілметил]-4-метоксі-1H2-іл)ізоксазол-3-ілметил]-7-метил-1Н-індол-2індол-2-карбонової кислоти, карбонової кислоти, (1-ізопропілпіперидин-4-іл)амід 1-[5-(5{1-[5-(5-хлортіофен-2-іл)ізоксазол-3-ілметил]хлортіофен-2-іл)ізоксазол-3-ілметил]-3-феніл-1H1Н-індол-2-іл}-(4-піролідин-1-ілпіперидин-1індол-2-карбонової кислоти, іл)метанон, (1-ізопропілпіперидин-4-іл)амід 1-[5-(5[1,4']біпіперидиніл-1'-іл{1-[5-(5-хлортіофен-2хлортіофен-2-іл)ізоксазол-3-ілметил]-6-гідрокси-5іл)ізоксазол-3-ілметил]-1H-індол-2-іл}метанон, метоксі-1Н-індол-2-карбонової кислоти, (3-піридин-4-іл-4,5-дигідроізоксазол-5(1-ізопропілпіперидин-4-іл)амід 1-[5-(5ілметил)амід 1-[5-(5-хлортіофен-2-іл)ізоксазол-3хлортіофен-2-іл)ізоксазол-3-ілметил]-4,6-дифторілметил]-1Н-індол-2-карбонової кислоти, 1Н-індол-2-карбонової кислоти, {1-[5-(5-хлортіофен-2-іл)ізоксазол-3-ілметил](1-ізопропілпіперидин-4-іл)амід 1-[5-(51Н-індол-2-іл}-(4-піридин-4-ілметилпіперазин-1хлортіофен-2-іл)ізоксазол-3-ілметил]-1Н-індол-2іл)метанон, карбонової кислоти (1-ізопропілпіперидин-4-ілметил)амід 1-[5-(5(1-ізопропілпіперидин-4-іл)амід 7-хлор-1-[5-(5хлортіофен-2-іл)ізоксазол-3-ілметил]-1Н-індол-2хлортіофен-2-іл)ізоксазол-3-ілметил]-1Н-індол-2карбонової кислоти, карбонової кислоти, (3,4,5,6-тетрагідро-2Н-[1,4']біпіридиніл-4(1-ізопропілпіперидин-4-іл)амід 6-хлор-1-[5-(5ілметил)амід 1-[5-(5-хлортіофен-2-іл)ізоксазол-3хлортіофен-2-іл)ізоксазол-3-ілметил]-1Н-індол-2ілметил]-1Н-індол-2-карбонової кислоти, карбонової кислоти, (1-циклопропілпіперидин-4-іл)амід 1-[5-(5(1-ізопропілпіперидин-4-іл)амід 1-[5-(5хлортіофен-2-іл)ізоксазол-3-ілметил]-1Н-індол-2хлортіофен-2-іл)ізоксазол-3-ілметил]-5-етил-1Нкарбонової кислоти, індол-2-карбонової кислоти, [1-(тетрагідропіран-4-іл)піперидин-4-іл]амід 1(1-ізопропілпіперидин-4-іл)амід 1-[5-(5[5-(5-хлортіофен-2-іл)ізоксазол-3-ілметил]-1Hхлортіофен-2-іл)ізоксазол-3-ілметил]-5-фтор-1Hіндол-2-карбонової кислоти, індол-2-карбонової кислоти, (1-циклопентилпіперидин-4-іл)амід 1-[5-(5(1-ізопропілпіперидин-4-іл)амід 1-[5-(5хлортіофен-2-іл)ізоксазол-3-ілметил]-1Н-індол-2хлортіофен-2-іл)ізоксазол-3-ілметил]-5-нітро-Зкарбонової кислоти, феніл-1Н-індол-2-карбонової кислоти, (1-циклогексилпіперидин-4-іл)амід 1-[5-(5(1-ізопропілпіперидин-4-іл)амід 5-хлор-1-[5-(5хлортіофен-2-іл)ізоксазол-3-ілметил]-1Н-індол-2хлортіофен-2-іл)ізоксазол-3-ілметил]-3-феніл-1Нкарбонової кислоти, індол-2-карбонової кислоти, (1-ізопропілпіперидин-4-іл)амід 1-(3(1-ізопропілпіперидин-4-іл)амід 1-[5-(5метоксибензил)-1Н-індол-2-карбонової кислоти, хлортіофен-2-іл)ізоксазол-3-ілметил]-5,7-дифтор(1-ізопропілпіперидин-4-ілметил)амід 1-(31H-індол-2-карбонової кислоти, метоксибензил)-1H-індол-2-карбонової кислоти, (1-ізопропілпіперидин-4-іл)амід 1-[5-(5(3,4,5,6-тетрагідро-2Н-[1,4']біпіридиніл-4хлортіофен-2-іл)ізоксазол-3-ілметил]-5,7-динітроілметил)аміді-(3-метоксибензил)-1H-індол-21H-індол-2-карбонової кислоти, карбонової кислоти, (3,4,5,6-тетрагідро-2Н-[1,4']біпіридиніл-4(4-ізопропіламінопіперидин-1-іл)-[1-(3іл)амід 1-[5-(5-хлортіофен-2-іл)ізоксазол-3метоксибензил)-1Н-індол-2-іл]метанон, ілметил]-1Н-індол-2-карбонової кислоти, (3,4,5,6-тетрагідро-2Н-[1,4']біпіридиніл-4(3,4,5,6-тетрагідро-2Н-[1,4']біпіридиніл-4іл)амід 1-(3-метоксибензил)-1Н-індол-2-карбонової іл)амід 1-[5-(5-хлортіофен-2-іл)ізоксазол-3кислоти, ілметил]-7-метил-1H-індол-2-карбонової кислоти, [1-(3-метоксибензил)-1Н-індол-2-іл]-[4(3,4,5,6-тетрагідро-2Н-[1,4']біпіридиніл-4(піридин-4іламіно)піперидин-1-іл]метанон, іл)амід 1-[5-(5-хлортіофен-2-іл)ізоксазол-3(1-ізопропілпіперидин-4-іл)амід4-метоксі-1-(3ілметил]-5-нітро-1H-індол-2-карбонової кислоти, метоксибензил)-1Н-індол-2-карбонової кислоти, {1-[5-(5-хлортіофен-2-іл)ізоксазол-3-ілметил](1-ізопропілпіперидин-4-іл)амід 5-хлор-1-(31Н-індол-2-іл}-[4-(піридин-4-іламіно)піперидин-1метоксибензил)-1Н-індол-2-карбонової кислоти, 33 78731 34 (1-ізопропілпіперидин-4-іл)амід 6-метоксі-1-(3(1-ізопропілпіперидин-4-іл)амід 1-(2метоксибензил)-1Н-індол-2-карбонової кислоти, хлорбензил)-1Н-індол-2-карбонової кислоти, (1-ізопропілпіперидин-4-іл)амід 1-(3(3,4,5,6-тетрагідро-2Н-[1,4']біпіридиніл-4метоксибензил)-5-метил-1Н-індол-2-карбонової іл)амід 1-(2-хлорбензил)-1Н-індол-2-карбонової кислоти, кислоти, (1-ізопропілпіперидин-4-іл)амід 5-бензилоксі-1(3,4,5,6-тетрагідро-2Н-[1,4']біпіридиніл-4(3-метоксибензил)-1Н-індол-2-карбонової кислоти, ілметил)амід 1-(2-хлорбензил)-1Н-індол-2(1-ізопропілпіперидин-4-іл)амід 1-(3карбонової кислоти, метоксибензил)-5-нітро-1Н-індол-2-карбонової (1-ізопропілпіперидин-4-іл)амід 1-(3,5кислоти, дихлорбензил)-1H-індол-2-карбонової кислоти, (1-ізопропілпіперидин-4-іл)амід 5-метоксі-1-(3[1-(3,5-дихлорбензил)-1Н-індол-2-іл]-(4метоксибензил)-1Н-індол-2-карбонової кислоти, ізопропіламінопіперидин-1-іл)метанон, (1-ізопропілпіперидин-4-іл)амід 1-(3(1-ізопропілпіперидин-4-іл)амід 3-фтор-1-[5-(5метоксибензоїл)-1Н-індол-2-карбонової кислоти, хлортіофен-2-іл)ізоксазол-3-ілметил]-1Н-індол-2(1-ізопропілпіперидин-4-іл)амід 1-(3карбонової кислоти, метоксибензолсульфоніл)-1H-індол-2-карбонової (1-ізопропілпіперидин-4-іл)амід 1-[5-(5кислоти, хлортіофен-2-іл)ізоксазол-3-ілметил]-3-ціано-1Н(1-ізопропілпіперидин-4-іл)амід 1-(4індол-2-карбонової кислоти, метоксифеніл)-1Н-індол-2-карбонової кислоти, (1-ізопропілпіперидин-4-іл)амід 1-[5-(5(3,4,5,6-тетрагідро-2Н-[1,4']біпіридиніл-4хлортіофен-2-іл)ізоксазол-3-ілметил]-З-ціано-7іл)амід 1-(4-метоксифеніл)-1Н-індол-2-карбонової метил-1Н-індол-2-карбонової кислоти, кислоти, (1-ізопропілпіперидин-4-іл)амід 1-[2-(5(4-ізопропіламінопіперидин-4-іл)-[1-(4хлортіофен-2-іл)тіазол-5-ілметил]-1Н-індол-2метоксифеніл)-1H-індол-2-іл]метанон, карбонової кислоти, (1-ізопропілпіперидин-4-іл)амід 1-(3(1-ізопропілпіперидин-4-іл)амід 1-(3метоксифеніл)-1Н-індол-2-карбонової кислоти, хлорбензил)-1Н-індол-2-карбонової кислоти, (1-ізопропілпіперидин-4-іл)амід 1-(3[1-(3-хлорбензил)-1Н-індол-2-іл]-(4хлорфеніл)-1Н-індол-2-карбонової кислоти, ізопропіламінопіперидин-1-іл)метанон, (3,4,5,6-тетрагідро-2Н-[1,4']біпіридиніл-4(1-ізопропілпіперидин-4-іл)амід 1-[2-(4іл)амід 1-(3-хлорфеніл)-1Н-індол-2-карбонової хлорфеніл)етил]-1Н-індол-2-карбонової кислоти, кислоти, (1-ізопропілпіперидин-4-іл)амід 1-[2-(2,4(1-ізопропілпіперидин-4-ілметил)амід 1-(3дихлорфеніл)етил]-1Н-індол-2-карбонової кислоти, хлорфеніл)-1Н-індол-2-карбонової кислоти, (1-ізопропілпіперидин-4-іл)амід 1-[2-(3(1-ізопропілпіперидин-4-іл)амід 1-(3,5метоксифеніл)етил]-1Н-індол-2-карбонової кислодихлорфеніл)-1Н-індол-2-карбонової кислоти, ти, (1-ізопропілпіперидин-4-іл)амід 1-(4(1-ізопропіллиперидин-4-іл)амід 1-[2-(4хлорфеніл)-1Н-індол-2-карбонової кислоти, хлорфеніл)етил]-4-метоксі-1Н-індол-2-карбонової (1-ізопропілпіперидин-4-іл)амід 1-(6кислоти, хлорбензо[b]тіофен-2-ілметил)-1H-індол-2(1-ізопропілпіперидин-4-іл)амід4-бром-1-[5-(5карбонової кислоти, хлортіофен-2-іл)ізоксазол-3-ілметил]-1Н-індол-2(1-ізопропілпіперидин-4-іл)амід 1-[5-(5карбонової кислоти, хлортіофен-2-іл)-[1,3,4]тіадіазол-2-ілметил]-1Н(1-ізопропілпіперидин-4-іл)амід 1-[5-(5індол-2-карбонової кислоти, хлортіофен-2-іл)ізоксазол-3-ілметил]-4-метил-1Н(1-ізопропілпіперидин-4-іл)амід 1-[3-(5індол-2-карбонової кислоти, хлортіофен-2-іл)ізоксазол-5-ілметил]-1Н-індол-2(1-ізопропілпіперидин-4-іл)амід 5-бром-1-[5-(5карбонової кислоти, хлортіофен-2-іл)ізоксазол-3-ілметил]-1Н-індол-2(1-ізопропілпіперидин-4-іл)амід 3-хлор-1-[5-(5карбонової кислоти, хлортіофен-2-іл)ізоксазол-3-ілметил]-1Н-індол-2(1-ізопропілпіперидин-4-іл)амід 1-[5-(5карбонової кислоти, хлортіофен-2-іл)ізоксазол-3-ілметил]-5-ціано-1Н(1-ізопропілпіперидин-4-іл)амід 3-бром-1-[5-(5індол-2-карбонової кислоти, хлортіофен-2-іл)ізоксазол-3-ілметил]-1Н-індол-2(1-ізопропілпіперидин-4-іл)амід 1-[5-(5карбонової кислоти, хлортіофен-2-іл)ізоксазол-3-ілметил]-4(1-ізопропілпіперидин-4-іл)амід 1-(4трифторметил-1Н-індол-2-карбонової кислоти, хлорбензил)-1Н-індол-2-карбонової кислоти, (1-ізопропілпіперидин-4-іл)амід 1-[5-(5(3,4,5,6-тетрагідро-2Н-[1,4і]біпіридиніл-4хлортіофен-2-іл)ізоксазол-3-ілметил]-4,7-диметиліл)амід 1-(4-хлорбензил)-1Н-індол-2-карбонової 1Н-індол-2-карбонової кислоти, кислоти, (1-ізопропілпіперидин-4-іл)амід 1-[5-(5(1-ізопропілпіперидин-4-іл)амід 1-(2,4хлортіофен-2-іл)ізоксазол-3-ілметил]-4,7дихлорбензил)-1Н-індол-2-карбонової кислоти, диметоксі-1Н-індол-2-карбонової кислоти, (1-ізопропілпіперидин-4-іл)амід 1-(4(1-ізопропілпіперидин-4-іл)амід 4,7-дихлор-1метоксибензил)-1Н-індол-2-карбонової кислоти, [5-(5-хлортіофен-2-іл)ізоксазол-3-ілметил]-1Н(4-ізопропіламінопіперидин-1-іл)-[1-(4індол-2-карбонової кислоти, метоксибензил)-1Н-індол-2-іл]метанон, (1-ізопропілпіперидин-4-іл)амід 5,7-дихлор-1(1-ізопропілпіперидин-4-іл)амід 1-(4[5-(5-хлортіофен-2-іл)ізоксазол-3-ілметил]-1Нтрифторметоксибензил)-1Н-індол-2-карбонової індол-2-карбонової кислоти, кислоти, (1-ізопропілпіперидин-4-іл)амід 4-хлор-1-[5-(5 35 78731 36 хлортіофен-2-іл)ізоксазол-3-ілметил]-1Н-індол-2піридин-4-іл(3,4,5,6-тетрагідро-2Нкарбонової кислоти, [1,4']біпіридиніл-4-іл)амід 1-[5-(5-хлортіофен-2(4-метилпіперазин-1-іл)амід 1-[5-(5іл)ізоксазол-3-ілметил]-1Н-індол-2-карбонової кисхлортіофен-2-іл)ізоксазол-3-ілметил]-1Н-індол-2лоти, карбонової кислоти, піридин-4-іл(3,4,5,6-тетрагідро-2Нетиловий ефір [{1-[5-(5-хлортіофен-2[1,4']біпіридиніл-4-іл)амід 1-[5-(5-хлортіофен-2іл)ізоксазол-3-ілметил]-7-метил-1Н-індол-2іл)ізоксазол-3-ілметил]-5-нітро-1H-індол-2карбоніл}-(1-ізопропілпіперидин-4-іл)аміно]оцтової карбонової кислоти, кислоти, (3,4,5,6-тетрагідро-2Н-[1,4']біпіридиніл-4[{1-[5-(5-хлортіофен-2-іл)ізоксазол-3-ілметил]іл)амід 1-[5-(5-хлортіофен-2-іл)ізоксазол-37-метил-1H-індол-2-карбоніл}-(1ілметил]-3-ціано-1Н-індол-2-карбонової кислоти, ізопропілпіперидин-4-іл)аміно]оцтова кислота, (1-ізопропілпіперидин-4-іл)амід 1-[5-(5[(1-(1-етилпропіл)піперидин-4-іл)амід 1-[5-(5хлортіофен-2-іл)ізоксазол-3-ілметил]-3,7-дийод-4хлортіофен-2-іл)ізоксазол-3-ілметил]-1Н-індол-2метоксі-1H-індол-2-карбонової кислоти, карбонової кислоти, (1-ізопропілпіперидин-4-іл)амід 1-[5-(5(1-метилпіперидин-4-іл)амід 1-[5-(5хлортіофен-2-іл)ізоксазол-3-ілметил]-3,7-диціанохлортіофен-2-іл)ізоксазол-3-ілметил]-1H-індол-24-метоксі-1Н-індол-2-карбонової кислоти, карбонової кислоти, (1-ізопропілпіперидин-4-іл)амід 1-[2-(4[(1-(2,2,2-трифторетил)піперидин-4-іл)амід 1хлорфеніл)тіазол-4-ілметил]-1Н-індол-2[5-(5-хлортіофен-2-іл)ізоксазол-3-ілметил]-1Нкарбонової кислоти, індол-2-карбонової кислоти, (1-ізопропілпіперидин-4-іл)амід 1-(1,7(1-формілпіперидин-4-іл)амід 1-[5-(5дихлорізохінолін-3-ілметил)-1Н-індол-2-карбонової хлортіофен-2-іл)ізоксазол-3-ілметил]-1Н-індол-2кислоти, карбонової кислоти, (1-ізопролилпіперидин-4-іл)амід 1-[3-(4(1-карбамоїлпіперидин-4-іл)амід 1-[5-(5хлорфеніл)ізоксазол-5-ілметил]-1Н-індол-2хлортіофен-2-іл)ізоксазол-3-ілметил]-1Н-індол-2карбонової кислоти, карбонової кислоти, (1-ізопропілпіперидин-4-іл)амід 1-[5-(4(1-метансульфонілпіперидин-4-іл)амід 1-[5-(5хлорфеніл)ізоксазол-3-ілметил]-1Н-індол-2хлортіофен-2-іл)ізоксазол-3-ілметил]-1Н-індол-2карбонової кислоти, карбонової кислоти, (1-ізопропілпіперидин-4-іл)амід 1-[3-(4(1-ацетилпіперидин-4-іл)амід 1-[5-(5хлорфеніл)-[1,2,4]оксадіазол-5-ілметил]-1Н-індолхлортіофен-2-іл)ізоксазол-3-ілметил]-1Н-індол-22-карбонової кислоти, карбонової кислоти, (1-ізопропілпіперидин-4-іл)амід 1-[(5[1-(2-хлорпіримідин-4-іл)піперидин-4-іл]амід 1хлорпіридин-2-ілкарбамоїл)метил]-5[5-(5-хлортіофен-2-іл)ізоксазол-3-ілметил]-1Нметансульфоніл-1Н-індол-2-карбонової кислоти, індол-2-карбонової кислоти, (1-ізопропілпіперидин-4-іл)амід 1-[(4(1-піримідин-4-ілпіперидин-4-іл)амід 1-[5-(5хлорфенілкарбамоїл)метил]-5-метансульфонілхлортіофен-2-іл)ізоксазол-3-ілметил]-1Н-індол-21Н-індол-2-карбонової кислоти, карбонової кислоти, (1-ізопропілпіперидин-4-іл)амід 5-хлор-1-[(5{1-[5-(5-хлортіофен-2-іл)ізоксазол-3-ілметил]хлорпіридин-2-ілкарбамоїл)метил]-1Н-індол-21H-індол-2-іл}-[4-(піридин-4-ілокси)піперидин-1карбонової кислоти, іл]метанон, (1-ізопропілпіперидин-4-іл)амід 1-[(5[4-(1Н-імідазол-4-іл)феніл]амід 1-[5-(5хлорпіридин-2-ілкарбамоїл)метил]-5-фтор-1Нхлортіофен-2-іл)ізоксазол-3-ілметил]-1Н-індол-2індол-2-карбонової кислоти, карбонової кислоти, (1-ізопропілпіперидин-4-іл)амід 1-[(5[(4-піридин-3-іл)тіазол-2-іл]амід 1-[5-(5хлорпіридин-2-ілкарбамоїл)метил]-5,7-дифтор-1Нхлортіофен-2-іл)ізоксазол-3-ілметил]-1Н-індол-2індол-2-карбонової кислоти, карбонової кислоти, (1-етилпіролідин-3-іл)амід S-1-[5-(5[3-(піролідин-1-карбоніл)-4,5-дигідроізоксазолхлортіофен-2-іл)ізоксазол-3-ілметил]-1Н-індол-25-ілметил]амід 1-[5-(5-хлортіофен-2-іл)ізоксазол-3карбонової кислоти, ілметил]-1Н-індол-2-карбонової кислоти, (1-етилпіролідин-3-іл)амід R-1-[5-(5(1-ізобутилпіперидин-4-іл)амід 1-[5-(5xлopтioфeн-2-iл)iзoкcaзoл-3-iлмeтил]-1H-індол-2хлортіофен-2-іл)ізоксазол-3-ілметил]-1Н-індол-2карбонової кислоти, карбонової кислоти, (1-ізопропілпіролідин-3-іл)амід R-1-[5-(5(1-пропілпіперидин-4-іл)амід 1-[5-(5хлортіофен-2-іл)ізоксазол-3-ілметил]-1Н-індол-2хлортіофен-2-іл)ізоксазол-3-ілметил]-1Н-індол-2карбонової кислоти, карбонової кислоти, (1-ізопропілпіролідин-3-іл)амід S-1-[5-(5метиловий ефір 4-({1-[5-(5-хлортіофен-2хлортіофен-2-іл)ізоксазол-3-ілметил]-1Н-індол-2іл)ізоксазол-3-ілметил]-1H-індол-2карбонової кислоти, карбоніл}аміно)піперидин-1-карбонової кислоти, етиловий ефір [{1-[5-(5-хлортіофен-2(4-ізопропілпіперазин-1-іл)амід 1-[5-(5іл)ізоксазол-3-ілметил]-4-трифторметил-1Н-індолхлортіофен-2-іл)ізоксазол-3-ілметил]-1Н-індол-22-карбоніл}-(1-ізопропілпіперидин-4карбонової кислоти, іл)аміно]оцтової кислоти, (4-етилпіперазин-1-іл)амід 1-[5-(5-хлортіофенетиловий ефір [{1-[5-(5-хлортіофен-22-іл)ізоксазол-3-ілметил]-1Н-індол-2-карбонової іл)ізоксазол-3-ілметил]-4,7-диметоксі-1Н-індол-2кислоти, карбоніл}-(1-ізопропілпіперидин-4-іл)аміно]оцтової 37 78731 38 кислоти, метиловий ефір 1-[5-(5-хлортіофен-2етиловий ефір [{1-[5-(5-хлортіофен-2іл)ізоксазол-3-ілметил]-2-(1-ізопропілпіперидин-4іл)ізоксазол-3-ілметил]-4,7-диметоксі-1Н-індол-2ілкарбамоїл)-1Н-індол-4-карбонової кислоти, карбоніл}-(1-ізопропілпіперидин-4-іл)аміно]оцтової 1-[5-(5-хлортіофен-2-іл)ізоксазол-3-ілметил]-2кислоти, (1-ізопропілпіперидин-4-ілкарбамоїл)-1H-індол-4етиловий ефір [{4,7-дихлор-1-[5-(5карбонова кислота, хлортіофен-2-іл)ізоксазол-3-ілметил]-1Н-індол-22-[(1-ізопропілпіперидин-4-іл)амід]5-амід 1-[5карбоніл}-(1-ізопрошлпіперидин-4-іл)аміно]оцтової (5-хлортіофен-2-іл)ізоксазол-3-ілметил]-1Н-індолкислоти, 2,5-дикарбонової кислоти, етиловий ефір [{5,7-дихлор-1-[5-(5(1-ізопропілпіперидин-4-іл)амід 1-[(4хлортіофен-2-іл)ізоксазол-3-ілметил]-1H-індол-2хлорфенілкарбамоїл)метил)-1Н-індол-2карбоніл}-(1-ізопропілпіперидин-4-іл)аміно]оцтової карбонової кислоти, кислоти, (1-ізопропілпіперидин-4-іл)амід 1-[(5етиловий ефір [{4-хлор-1-[5-(5-хлортіофен-2хлортіофен-2-ілкарбамоїл)метил]-1Н-індол-2іл)ізоксазол-3-ілметил]-1Н-індол-2-карбоніл}-(1карбонової кислоти, ізопропілпіперидин-4-іл)аміно]оцтової кислоти, (1-ізопропілпіперидин-4-іл)амід 1-[(4-хлор-2[{1-[5-(5-хлортіофен-2-іл)ізоксазол-3-ілметил]фтор-фенілкарбамоїл)метил]-1Н-індол-24-трифторметил-1Н-індол-2-карбоніл}-(1карбонової кислоти, ізопропілпіперидин-4-іл)аміно]оцтова кислота, (1-ізопропілпіперидин-4-іл)амід 1-[(5[{1-[5-(5-хлортіофен-2-іл)ізоксазол-3-ілметил]хлорпіридин-2-ілкарбамоїл)метил]-1H-індол-24,7-диметил-1Н-індол-2-карбоніл}-(1карбонової кислоти, ізопропілпіперидин-4-іл)аміно]оцтова кислота, (3,4,5,6-тетрагідро-2Н-[1,4']біпіридиніл-4[{1-[5-(5-хлортіофен-2-іл)ізоксазол-3-ілметил]ілметил)амід 1-[(4-хлорфенілкарбамоїл)метил]-1Н4,7-диметоксі-1Н-індол-2-карбоніл}-(1індол-2-карбонової кислоти, ізопропілпіперидин-4-іл)аміно]оцтова кислота, (3,4,5,6-тетрагідро-2Н-[1,4']біпіридиніл-4[{4,7-дихлор-1-[5-(5-хлортіофен-2-іл)ізоксазоліл)амід [(4-хлорфенілкарбамоїл)метил]-1Н-індол-23-ілметил]-1Н-індол-2-карбоніл}-(1карбонової кислоти, ізопропілпіперидин-4-іл)аміно]оцтова кислота, N-(4-хлорфеніл)-2-{2-[4-(піридин-4[{5,7-дихлор-1-[5-(5-хлортіофен-2-іл)ізоксазоліламіно)піперидин-1-карбоніл]індол-1-іл}ацетамід, 3-ілметил]-1Н-індол-2-карбоніл}-(1(1-циклопропілпіперидин-4-іл)амід 1-[(4ізопропілпіперидин-4-іл)аміно]оцтова кислота, хлорфенілкарбамоїл)метил]-1Н-індол-2[{4-хлор-1-[5-(5-хлортіофен-2-іл)ізоксазол-3карбонової кислоти, ілметил]-1Н-індол-2-карбоніл}-(1N-(4-хлорфеніл)-2-[2-(4-піролідин-1ізопропілпіперидин-4-іл)аміно]оцтова кислота, ілпіперидин-1-карбоніл]індол-1-іл}ацетамід, ізопропіловийефір 1-[5-(5-хлортіофен-2(1-ізопропілпіперидин-4-іл)амід 1-[(4іл)ізоксазол-3-ілметил]-2-(1-ізопропілпіперидин-4хлорфенілкарбамоїл)метил]-5-нітро-1Н-індол-2ілкарбамоїл)-1H-індол-5-карбонової кислоти, карбонової кислоти, 1-[5-(5-хлортіофен-2-іл)ізоксазол-3-ілметил]-2(1-ізопропілпіперидин-4-іл)амід 5-аміно-4-хлор(1-ізопропілпіперидин-4-ілкарбамоїл)-1Н-індол-51-[5-(5-хлортіофен-2-іл)ізоксазол-3-ілметил]-1Нкарбонова кислота, індол-2-карбонової кислоти, (1-ізопропілпіперидин-4-іл)амід 1-[5-(5(1-ціанометилпіперидин-4-іл)амід 1-[5-(5хлортіофен-2-іл)ізоксазол-3-ілметил)-5хлортіофен-2-іл)ізоксазол-3-ілметил]-1Н-індол-2гідроксиметил-1H-індол-2-карбонової кислоти, карбонової кислоти, етиловий ефір 1-[5-(5-хлортіофен-2[1-(2-гідроксіетил)піперидин-4-іл)амід 1-[5-(5іл)ізоксазол-3-ілметил]-2-(1-ізопропілпіперидин-4хлортіофен-2-іл)ізоксазол-3-ілметил]-1Н-індол-2ілкарбамоїл)-1Н-індол-5-карбонової кислоти, карбонової кислоти, метиловий ефір 1-[5-(5-хлортіофен-2[1-(2-метоксіетил)піперидин-4-іл)амід 1-[5-(5іл)ізоксазол-3-ілметил]-2-(1-ізопропілпіперидин-4хлортіофен-2-іл)ізоксазол-3-ілметил]-1Н-індол-2ілкарбамоїл)-1Н-індол-5-карбонової кислоти, карбонової кислоти, 2,2-диметилпропіонілоксиметиловий ефір 1-[5(1-карбамоїлметилпіперидин-4-іл)амід 1-[5-(5(5-хлортіофен-2-іл)ізоксазол-3-ілметил]-2-(1хлортіофен-2-іл)ізоксазол-3-ілметил]-1Н-індол-2ізопропілпіперидин-4-ілкарбамоїл)-1Н-індол-5карбонової кислоти, карбонової кислоти, (1-метилкарбамоїлметилпіперидин-4-іл)амід 1ізопропіловий ефір 1-[5-(5-хлортіофен-2-іл)[5-(5-хлортіофен-2-іл)ізоксазол-3-ілметил]-1Н[1,3,4]тіадіазол-2-ілметил]-2-(1-ізопропілпіперидиніндол-2-карбонової кислоти, 4-ілкарбамоїл)-1Н-індол-5-карбонової кислоти, [1-(1Н-імідазол-2-ілметилпіперидин-4-іл]амід 1-[5-(5-хлортіофен-2-іл)-[1,3,4]тіадіазол-21-[5-(5-хлортіофен-2-іл)ізоксазол-3-ілметил]-1Hілметил]-2-(1-ізопропілпіперидин-4-ілкарбамоїл)індол-2-карбонової кислоти, 1Н-індол-5-карбонова кислота, [1-(2-диметиламіноацетил)піперидин-4-іл]амід Ізопропіловий ефір 1-[(41-[5-(5-хлортіофен-2-іл)ізоксазол-3-ілметил]-1Нхлорфенілкарбамоїл)метил]-2-(1індол-2-карбонової кислоти, ізопропілпіперидин-4-ілкарбамоїл)-1Н-індол-51-етоксикарбонілоксіетиловий ефір 1-[5-(5карбонової кислоти, хлортіофен-2-іл)ізоксазол-3-ілметил]-2-(11-[(4-хлорфенілкарбамоїл)метил]-2-(1ізопропілпіперидин-4-ілкарбамоїл)-1H-індол-5ізопропілпіперидин-4-ілкарбамоїл)-1Н-індол-5карбонової кислоти, карбонова кислота, 1-етоксикарбонілоксіетиловий ефір 1-[5-(5 39 78731 40 хлортіофен-2-іл)ізоксазол-3-ілметил]-2-(1втор-бутил, трет-бутил або трет-пентил. ізопропілпіперидин-4-ілкарбамоїл)-1Н-індол-4Ненасичені алкільні залишки являють собою, карбонової кислоти, наприклад, алкенільні залишки, такі як вініл, 12,2-диметилпропіонілоксиметиловий ефір 1-[5пропеніл, 2-пропеніл (=аліл), 2-бутеніл, 3-бутеніл, (5-хлортіофен-2-іл)ізоксазол-3-ілметил]-2-(12-метил-2-бутеніл, 3-метил-2-бутеніл, 5-гексеніл ізопропілпіперидин-4-ілкарбамоїл)-1Н-індол-4або 1,3-пентадієніл, або алкінільні залишки, такі як карбонової кислоти, етиніл, 1-пропініл, 2-пропініл (=пропаргіл) або 21-(2,2-диметилпропіонілокси)етиловий ефір 1бутиніл. Алкільні залишки можуть також бути не[5-(5-хлортіофен-2-іл)ізоксазол-3-ілметил]-2-(1насиченими, коли вони заміщені. ізопропілпіперидин-4-ілкарбамоїл)-1Н-індол-5Приклади циклічних алкільних залишків являкарбонової кислоти, ють собою циклоалкільні залишки, що містять 3, 4, 1-(2,2-диметилпропіонілокси)етиловий ефір 15 або 6 кільцевих атомів вуглецю, як циклопропіл, [5-(5-хлортіофен-2-іл)ізоксазол-3-ілметил]-2-(1циклобутил, циклопентил або циклогексил, які таізопропілпіперидин-4-ілкарбамоїл)-1Н-індол-4кож можуть бути заміщеними і/або ненасиченими. карбонової кислоти, Ненасичені циклічні алкільні групи і ненасичені 5-метил-2-оксо-[1,3]діоксол-4-ілметил1-[5-(5циклоалкільні групи подібні, наприклад, циклопенхлортіофен-2-іл)ізоксазол-3-ілметил]-2-(1тенілу або циклогексенілу, можуть бути пов'язані ізопропілпіперидин-4-ілкарбамоїл)-1Н-індол-5через будь-який атом вуглецю. карбонової кислоти, Звичайно, циклічна алкільна група повинна мі5-метил-2-оксо-[1,3]діоксол-4-ілметил1-[5-(5стити, щонайменше, три атоми вуглецю, і ненасихлортіофен-2-іл)ізоксазол-3-ілметил]-2-(1чена алкільна група повинна містити, щонайменізопропілпіперидин-4-ілкарбамоїл)-1Н-індол-4ше, два а томи вуглецю. Таким чином, потрібно карбонової кислоти, розуміти, що така група, як (С1-С8)алкіл, включає, 1-циклогексилкарбонілоксіетиловий ефір 1-[5серед іншого, насичений ациклічний (С1-С8)алкіл, (5-хлортіофен-2-іл)ізоксазол-3-ілметил]-2-(1(С3-С6)циклоалкіл і ненасичений (С2-С8)алкіл, поізопропілпіперидин-4-ілкарбамоїл)-1Н-індол-5дібний (С2-С8)алкенілу або (С2-С8)алкінілу. Аналокарбонової кислоти або гічно, потрібно розуміти, що така група, як (С11-циклогексилкарбонілоксіетиловий ефір 1-[5С4)алкіл, включає, серед іншого, насичений ацик(5-хлортіофен-2-іл)ізоксазол-3-ілметил]-2-(1лічний (С1-С4)алкіл і ненасичений (С2-С4)алкіл, ізопропілпіперидин-4-ілкарбамоїл)-1Н-індол-4подібний (С2-С4)алкенілу або (С1-С4)алкінілу. карбонової кислоти. Якщо не указано інакше, термін алкіл переваУ загальному випадку, значення будь-якої гружно включає ациклічні насичені вуглеводневі запи, залишку, гетероатома, номера і т.д., які можуть лишки, які містять від одного до шести вуглецевих зустрічатись більше ніж один раз у сполуках форатомів і які можуть бути лінійними або розгалужемули І, є незалежним від значення даної групи, ними. Конкретна група насичених ациклічних алкізалишку, гетероатома, номера і т.д. в будь-якому льних залишків утворена (С1-С4)алкільними залиіншому випадку. Всі групи, залишки, гетероатоми, шками, такими як метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, номери і т.д., які можуть зустрічатись більше ніж н-бутил, ізобутил, втор-бутил і трет-бутил. один раз у сполуках формули І, можуть бути однаЯкщо не указано інакше і безвідносно до будьковими або різними. яких конкретних замісників, пов'язаних з алкільниЯк використано в даному описі, термін "алкіл" ми групами, які вказані у визначенні сполук форпотрібно розуміти в найбільш широкому значенні мули І, алкільні групи в загальному випадку модля позначення вуглеводневих залишків, які можуть бути незаміщеними або заміщені одним або жуть бути лінійними, тобто з прямим ланцюгом, більше, наприклад, одним, двома або трьома одабо розгалуженими, і які можуть являти собою наковими або різними замісниками. Будь-який тип ациклічні або циклічні залишки або включати будьзамісників, присутніх у заміщених алкільних залияке поєднання ациклічних і циклічних субодиниць. шках, може бути присутнім в будь-якому бажаному Крім того, термін алкіл, як використано в даному положенні, за умови, що заміщення не приводить описі, точно включає насичені групи, також як і до нестабільної молекули. Приклади заміщених ненасичені групи, причому останні групи містять алкільних залишків являють собою алкільні залиодин або більше, наприклад, один, два або три шки, в яких один або більше, наприклад, 1, 2 або подвійні зв'язки і/або потрійні зв'язки, за умови, що 3, атоми водню заміщені атомами галогену, зокподвійні зв'язки не розташовані в циклічній алкільрема, атомами фтору. ній групі, таким чином, що приводить до створення Термін "моно- або біциклічний 4-14-членний ароматичної системи. Всі ці твердження також гетероарил" відноситься до (С4-С14)арилу, в якому застосовні, якщо алкільна група зустрічається як один або більше з 5-14 атомів кільця замінені гезамісник у іншого залишку, наприклад, в залишку тероатомами, такими як азот, кисень або сірка. алкілокси, алкілоксикарбонільному залишку або Прикладами є азоциніл, бензімідазоліл, бензофуарилалкільному залишку. Приклади алкільних зараніл, бензотіофураніл, бензотіофеніл, бензоксалишків, що містять 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 або 8 атомів золіл, бензотіазоліл, бензотриазоліл, бензотетравуглецю, являють собою метил, етил, пропіл, бузоліл, бензізоксазоліл, бензізотіазоліл, тил, пентил, гексил, гептил або октил, н-ізомери бензімідазалініл, карбазоліл, 4аН-карбазоліл, карвсіх даних залишків, ізопропіл, ізобутил, 1болініл, хроманіл, хроменіл, цинолініл, декагідрометилбутил, ізопентил, неопентил, 2,2цинолініл, 2Н,6Н-1,5,2-дитіазиніл, дигідрофуро[2,3диметилбутил, 2-метилпентил, 3-метилпентил, b]тетрагідрофуран, фураніл, фуразаніл, імідазоліізогексил, втор-бутил, трет-бутил, трет-пентил, диніл, імідазолініл, імідазоліл, 1Н-індазоліл, індо 41 78731 42 лініл, індолізиніл, індоліл, 3Н-індоліл, ізобензофутриазол, 1,2,4-триазол, тетразин, тетразол, 1,2раніл, ізохроманіл, ізоіндазоліл, ізоіндолініл, ізоіндіазепін, 1,3-діазепін, 1,4-діазепін, азепін, кетопідоліл, ізохінолініл (бензімідазоліл), ізотіазоліл, перазин, оксазол, ізоксазол, ізоксазолідин, 2ізоксазоліл, морфолініл, нафтиридиніл, октагідроіізоксазолін, морфолін, тіазол, ізотіазол, тіадіазол зохінолініл, оксадіазоліл, 1,2,3-оксадіазоліл, 1,2,4або тіоморфолін. оксадіазоліл, 1,2,5-оксадіазоліл, 1,3,4Той факт, що багато які з вищеперелічених оксадіазоліл, оксазолідиніл, оксазоліл, оксазолідиназв гетероциклів являють собою хімічні назви ніл, піримідиніл, фенантридиніл, фенантролініл, ненасичених або ароматичних циклічних систем, феназиніл, фенотіазиніл, феноксатіїніл, феноксане означає, що 4-15-членна моно- або поліциклічзиніл, фталазиніл, піперазиніл, піперидиніл, птена група може бути похідною тільки від відповідної ридиніл, нуриніл, піраніл, піразиніл, піроазолідиніл, циклічної системи. Назви в цьому випадку служать піразолініл, піразоліл, піридазиніл, піридооксазол, тільки для опису циклічної системи у відношенні піридоімідазол, піридотіазол, піридиніл, піридил, до розміру кільця і числа гетероатомів і їх відноспіримідиніл, піролідиніл, піролініл, 2Н-піроліл, піних положень. Як пояснено вище, 4-15 членна роліл, хіназолініл, хінолініл, 4Н-хінолізиніл, хінокмоно- або поліциклічна група може бути насичесалініл, хінуклідиніл, тетрагідрофураніл, тетрагідною або частково ненасиченою або ароматичною і роізохінолініл, тетрагідрохінолініл, 6Н-1,2,5може, таким чином, бути похідною не тільки вищетіадіазиніл, 1,2,3-тіадіазоліл, 1,2,4-тіадіазоліл, перелічених самих гетероциклів, але також їх час1,2,5-тіадіазоліл, 1,3,4-тіадіазоліл і ксантеніл. Петково або повністю гідрованих аналогів, а також їх реважними є піридил, такий як 2-піридил, 3більш високоненасичених аналогів, якщо дане піридил або 4-піридил; піроліл, такий як 2-піроліл і застосовне. Як приклади повністю або частково 3-піроліл; фурил, такий як 2-фурил і 3-фурил; тієгідрованих аналогів вищеперелічених гетероцикніл, такий як 2-тієніл і 3-тієніл, імідазоліл, піразолів, від яких дана гр упа може походити, можуть ліл, оксазоліл, ізоксазоліл, тіазоліл, ізотіазоліл, бути наведені наступні: піролін, піролідин, тетрагітетразоліл, піридазиніл, піразиніл, піримідиніл, дрофуран, те трагідротіофен, дигідропіридин, тетіндоліл, ізоіндоліл, бензофураніл, бензотіофеніл, рагідропіридин, піперидин, 1,3-діоксолан, 21,3-бензодіоксоліл, індазоліл, бензімідазоліл, бенімідазолін, імідазолідин, 4,5-дигідро-1,3-оксазол, зоксазоліл, бензотіазоліл, хінолініл, ізохінолініл, 1,3-оксазолідин, 4,5-дигідро-1,3-тіазол, 1,3хроманіл, ізохроманіл, цинолініл, хіназолініл, хінотіазолідин, пергідро-1,4-діоксан, піперазин, пергідксалініл, фталазиніл, піридоімідазоліл, піридопіриро-1,4-оксазин (=морфолін), пергідро-1,4-тіазин диніл, піридопіримідиніл, пуриніл і птеридиніл. (=тіоморфолін), пергідроазепін, індолін, ізоіндолін, Вираз "R1 і R2 разом з атомом азоту і V, з яки1,2,3,4-тетрагідрохінолін, 1,2,3,4ми вони пов'язані, утворюють 5-7-членну циклічну тетрагідроізохінолін і т.д. структур у" відноситься до структур гетероциклів, 4-15-членна моно- або поліциклічна група моякі можуть бути похідними сполук, таких як піпериже бути пов'язана через будь-який вуглецевий дин, піперазин, піридин, піримідин, піролідин, піроатом кільця і, у випадку азотвмісних гетероциклів, лідинон, 1,2,3-триазин, 1,2,4-триазин, 1,3,5через будь-який відповідний атом азоту кільця. триазин, 1,2,3-триазол, 1,2,4-триазол, тетразин, Таким чином, наприклад, залишок піролілу може тетразол, 1,2-діазепін, 1,3-діазепін, 1,4-діазепін, являти собою 1-піроліл, 2-піроліл або 3-піроліл, азепін, кетопіперазин, оксазол, ізоксазол, ізоксазалишок піролідинілу може являти собою піролізолідин, 2-ізоксазолін, морфолін, тіазол, ізотіазол, дин-1-іл (=піролідино), піролідин-2-іл або піролітіадіазол або тіоморфолін. дин-3-іл, залишок піридинілу може являти собою Вираз "3-7-членний циклічний залишок, що міпіридин-2-іл, піридин-3-іл або піридин-4-іл, залистить до 1, 2, 3 або 4 гетероатоми" відноситься до шок піперидинілу може являти собою піперидин-1структур гетероциклів, які можуть бути похідними іл (=піперидино), піперидин-2-іл, піперидин-3-іл сполук, таких як азиридин, азирин, азетидин, піабо піперидин-4-іл. Фурил може являти собою 2рол, піролідин, імідазол, піразол, 1,2,3-триазол, фурил або 3-фурил, тієніл може являти собою 21,2,4-триазол, тетразол, піридин, піримідин, піратієніл або 3-тієніл, імідазоліл може являти собою зин, 1,2,3-триазин, 1,2,4-триазин, 1,3,5-триазин, імідазол-1-іл, імідазол-2-іл, імідазол-4-іл або імідатетразин, тетразол, азепін, діазирин, 1,2-діазепін, зол-5-іл, 1,3-оксазоліл може являти собою 1,31,3-діазепін, 1,4-діазепін, піридазин, піперидин, оксазол-2-іл, 1,3-оксазол-4-іл або 1,3-оксазол-5-іл, піперазин, піролідинон, кетопіперазин, фуран, пі1,3-тіазоліл може являти собою 1,3-тіазол-2-іл, ран, діоксол, оксазол, ізоксазол, 2-ізоксазолін, ізо1,3-тіазол-4-іл або 1,3-тіазол-5-іл, піримідиніл моксазолідин, морфолін, оксиран, оксазиридин, 1,3же являти собою піримідин-2-іл, піримідин-4-іл (=6діоксолєн, 1,2-оксазин, 1,3-оксазин, 1,4-оксазин, піримідиніл) або 5-піримідиніл, піперазиніл може оксазиридин, тіофен, тіопіран, тієтан, тіазол, ізотіявляти собою піперазин-1-іл (=піперазин-4азол, ізотіазолін, ізотіазолідин, 1,2-оксатіолан, тіоіл=піперазино ) або піперазин-2-іл. Індоліл може піран, 1,2-тіазин, 1,3-тіазол, 1,3-тіазин, 1,4-тіазин, являти собою індол-1-іл, індол-2-іл, індол-3-іл, тіадіазин або тіоморфолін. індол-4-іл, індол-5-іл, індол-6-іл або індол-7-іл. Вираз "R11 і R12 разом з атомом азоту, з яким Аналогічним чином бензімідазолільний, бензоксавони пов'язані, утворюють насичене або ненасизолільний і бензотіазолільний залишки можуть чене 5-7-членне моноциклічне гетероциклічне кібути пов'язані через положення 2 і через будь-яке льце" відноситься до залишків, які можуть бути з положень 4, 5, 6 і 7. Хінолініл може являти собою похідними таких сполук, як піперидин, піперазин, хінолін-2-іл, хінолін-3-іл, хінолін-4-іл, хінолін-5-іл, піридин, піримідин, піролідин, піролідинон, 1,2,3хінолін-6-іл, хінолін-7-іл або хінолін-8-іл, ізохінолітриазин, 1,2,4-триазин, 1,3,5-триазин, 1,2,3ніл може являти собою ізохінолін-1-іл, ізохінолін-3 43 78731 44 іл, ізохінолін-4-іл, ізохінолін-5-іл, ізохінолін-6-іл, 1-піроліл, 2-піроліл або 3-піроліл, залишок піроліізохінолін-7-іл або ізохінолін-8-іл. У доповнення до динілу може являти собою піролідин-1-іл пов'язаних через будь-яке з положень, вказаних (=піролідино), піролідин-2-іл або піролідин-3-іл, для хінолінілу і ізохінолінілу, 1,2,3,4залишок піридинілу може являти собою піридин-2тетрагідрохінолініл і 1,2,3,4-тетрагідроізохінолініл іл, піридин-3-іл або піридин-4-іл, залишок піпериможуть бути також пов'язані через атоми азоту в динілу може являти собою піперидин-1-іл положенні 1 і положенні 2, відповідно. (=піперидино), піперидин-2-іл, піперидин-3-іл або Якщо не указано інакше і безвідносно до будьпіперидин-4-іл. Фурил може являти собою 2-фурил яких конкретних замісників, пов'язаних з 4-15або 3-фурил, тієніл може являти собою 2-тієніл членною моно- або поліциклічною групою або або 3-тієніл, імідазоліл може являти собою імідабудь-якими іншими гетероциклічними групами, які зол-1-іл, імідазол-2-іл, імідазол-4-іл або імідазол-5вказані у визначенні сполук формули І, 4-15іл, 1,3-оксазоліл може являти собою 1,3-оксазол-2членна моно- або поліциклічна група може бути іл, 1,3-оксазол-4-іл або 1,3-оксазол-5-іл, 1,3незаміщеною або заміщена за атомами вуглецю тіазоліл може являти собою 1,3-тіазол-2-іл, 1,3кільця одним або більше, наприклад, одним, двотіазол-4-іл або 1,3-тіазол-5-іл, піримідиніл може ма, трьома, чотирма або п'ятьма, однаковими або являти собою піримідин-2-іл, піримідин-4-іл (=6різними замісниками, такими як (С1-С8)алкіл, зокпіримідиніл) або 5-піримідиніл, піперазиніл може рема, (С1-С4)алкіл, (С1-С8)алкокси, зокрема, (С1являти собою піперазин-1-іл (=піперазин-4С4)алкокси, (С1-С4)алкілтіо, галоген, нітро, аміно, іл=піперазино ) або піперазин-2-іл. Якщо не указа((С1-С4)алкіл)карбоніламіно, подібно ацетиламіно, но інакше і безвідносно до будь-яких конкретних грифторметил, трифторметокси, гідрокси, оксо, замісників, пов'язаних з 3-7-членною моно-або гідрокси(С 1-С4)алкіл, такі як, наприклад, гідроксиполіциклічною групою або будь-якими іншими геметил або 1-гідроксіетил або 2-гідроксіетил, метитероциклічними групами, які вказані у визначенні лендіокси, етилендіокси, форміл, ацетил, ціано, сполук формули І, може бути незаміщеною або аміносульфоніл, метилсульфоніл, гідроксикарбозаміщена за атомами вуглецю кільця одним або ніл, амінокарбоніл, (С1-С4)алкілоксикарбоніл, небільше, наприклад, одним, двома, трьома, чотиробов'язково заміщений феніл, необов'язково заміма або п'ятьма, однаковими або різними заміснищений фенокси, бензил, необов'язково заміщений ками, такими як (С1-С8)алкіл, зокрема, (С1-С4)алкіл, за фенільною групою, і т.д. Замісники можуть бути (С1-С8)алкокси, зокрема, (С1-С4)алкокси, (С1присутніми у будь-якому бажаному положенні, за С4)алкілтіо, галоген, нітро, аміно, ((С1умови, що дане приводить до стабільної молекуС4)алкіл)карбоніламіно, подібно ацетиламіно, ли. Звичайно, оксогрупа не може бути присутньою трифторметил, трифторметокси, гідрокси, оксо, в ароматичному кільці. Кожний відповідний атом гідроксі(С 1-С4)алкіл, такі як, наприклад, гідроксиазоту кільця в 4-15-членній моно- або поліциклічметил або 1-гідроксіетил або 2-гідроксіетил, метиній групі може незалежно від кожного іншого бути лендіокси, етилендіокси, форміл, ацетил, ціано, незаміщеним, тобто нести атом водню, або бути аміносульфоніл, метилсульфоніл, гідроксикарбозаміщеним, тобто нести замісник, подібно (С1ніл, амінокарбоніл, (С1-С4)алкілоксикарбоніл, неС8)алкілу, наприклад, (С1-С4)алкілу, такому як меобов'язково заміщений феніл, необов'язково замітил або етил, необов'язково заміщений феніл, щений фенокси, бензил, необов'язково заміщений феніл(С 1-С4)алкіл, наприклад, бензил, необов'язза фенільною групою, і т.д. Замісники можуть бути ково заміщений за фенільною групою, гідроксі(С2присутніми у будь-якому бажаному положенні, за С4)алкіл, такий як, наприклад, 2-гідроксіетил, ацеумови, що дане приводить до стабільної молекутил або інша ацильна група, метилсульфоніл або ли. Звичайно, оксогрупа не може бути присутньою інша сульфонільна група, амінокарбоніл, (С1в ароматичному кільці. Кожний відповідний атом С4)алкілоксикарбоніл і т.д. В загальному випадку, у азоту кільця в 3-7-членній моноциклічній групі мосполуках формули І азотвмісні гетероцикли може незалежно від кожного іншого бути незаміщежуть також бути присутніми у вигляді N-оксидів ним, тобто нести атом водню, або бути заміщеним, або четвертинних солей. Атоми сірки в кільці мотобто нести замісник, такий як (С1-С8)алкіл, наприжуть бути окислені до сульфоксиду або до сульклад, (С1-С4)алкіл, такий як метил або етил, нефону. Таким чином, наприклад, залишок тетрагідобов'язково заміщений феніл, феніл(С1-С4)алкіл, ротієнілу може бути присутнім у вигляді залишку наприклад, бензил, необов'язково заміщений за 8,8-діоксотетрагідротієнілу або залишок тіоморфенільною групою, гідроксі(С 2-С4)алкіл, такій як, фолінілу, подібно тіоморфолініл-4-ілу, може бути наприклад, 2-гідроксіетил, ацетил або інша ацильприсутнім як 1-оксотіоморфолін-4-іл або 1,1на група, метил сульфоніл або інша сульфонільна діоксотіоморфолін-4-іл. Заміщена 4-15-членна група, амінокарбоніл, (С1-С4)алкілоксикарбоніл і моно-або поліциклічна група, яка може бути прит.д. В загальному випадку, у сполуках формули І сутньою у конкретному положенні сполук формули азотвмісні гетероцикли можуть також бути присутІ, може незалежно від інших груп бути заміщеною німи у вигляді N-оксидів або четвертинних солей. замісниками, вибраними з будь-якої бажаної підАтоми сірки в кільці можуть бути окислені до сугрупи замісників, перерахованих вище і/або у вильфоксиду або до сульфону. Таким чином, напризначенні такої групи. клад, залишок тетрагідротієнілу може бути присут3-7-членна моноциклічна група може бути понім у вигляді залишку 8,8-діоксотетрагідротієнілу в'язана через будь-який вуглецевий атом кільця і, або залишок тіоморфолінілу, подібно тіоморфоліу випадку азотвмісних гетероциклів, через будьніл-4-ілу, може бути присутнім у вигляді 1який відповідний атом азоту кільця. Таким чином, оксотіоморфолін-4-ілу або 1,1-діоксотіоморфоліннаприклад, залишок піролілу може являти собою 4-ілу. Заміщена 3-7-членна моноциклічна група, 45 78731 46 яка може бути присутньою у конкретному полонсульфонова кислота або п-толуолсульфонова женні сполук формули І, може незалежно від інших кислота. Сполуки формули І, які одночасно містять груп бути заміщеною замісниками, вибраними з основну групу і кислотну груп у, наприклад, гуанібудь-якої бажаної підгрупи замісників, перераходиногрупу і карбоксильну групу, можуть також бути ваних ви ще і/або у визначенні такої групи. представлені у вигляді цвітеріонів (бетаїнів), які Галоген являє собою фтор, хлор, бром або також включені в даний винахід. йод, переважно фтор, хлор або бром, особливо Солі сполук формули І можуть бути одержані переважно хлор або бром. загальноприйнятими способами, відомими фахівОптично активні атоми вуглецю, представлені цям в даній області, наприклад, об'єднанням споу сполуках формули І, можуть незалежно один від луки формули І з неорганічною або органічною одного мати R конфігурацію або S конфігурацію. кислотою або основою в розчиннику або дисперСполуки можуть бути представлені у формі чистих гуючому засобі, або з інших солей шля хом катіоненантіомерів або чистих діастереомерів або у фоного або аніонного обміну. Даний винахід також рмі сумішей енантіомерів і/або діастереомерів, включає всі солі сполук формули І, які, внаслідок наприклад, у формі рацематів. Даний винахід віднизької фізіологічної переносимості, не є безпосеноситься до чистих енантіомерів або сумішей енаредньо відповідними для використання у фармантіомерів, також як і до чистих діастереомерів або цевтичних засобах, але є придатними, наприклад, сумішей діастереомерів. Винахід включає суміші як проміжні сполуки для здійснення подальших двох або більше, ніж двох стереоізомерів формули хімічних модифікацій сполук формули І або як виІ, і він включає всі співвідношення стереоізомерів в хідні речовини для одержання фізіологічно пересумішах. У випадку, якщо сполуки формули І моносимих солей. жуть бути представлені як Ε ізомери або Ζ ізомери Даний винахід, крім того, включає всі сольвати (або цис-ізомери або транс-ізомери) винахід відсполук формули І, наприклад, гідрати або адукти зі носиться як до чистих Ε ізомерів і чистих Ζ ізомеспиртами. рів, так і до сумішей Ε/Ζ у всіх співвідношеннях. Даний винахід також включає похідні і модифіВинахід також включає всі таутомерні форми спокації сполук формули І, наприклад, проліки, захилук формули І. щені форми або інші фізіологічно переносимі похіДіастереомери, включаючи Ε/Ζ ізомери, модні, а також активні метаболіти сполук формули І. жуть бути розділені на індивідуальні ізомери, наДаний винахід відноситься, зокрема до проліків і приклад, хроматографією. Рацемати можуть бути захищених форм сполук формули І, які можуть розділені на два енантіомери загальноприйнятими бути перетворені у сполуки формули І у фізіологіспособами, наприклад, хроматографією на хіральчних умовах. Придатні проліки для сполук формуних фазах або розділенням, наприклад, кристаліли І, тобто хімічно модифіковані похідні сполук зацією діастереомерних солей, одержаних з оптиформули І, що володіють властивостями, які полічно активними кислотами або основами. піпені у бажаному напрямі, наприклад, по відноСтереохімічно однорідні сполуки формули І мошенню до розчинності, біодоступності або триважуть бути також одержані з використанням стелості дії, є відомими фахівцям в даній області. реохімічно однорідних вихідних речовин або стеБільш докладна інформація, що відноситься до реоселективних реакцій. проліків, може бути знайдена у стандартній літеФізіологічно переносимі солі сполук формули І ратурі, як, [наприклад, в Design of Prodrugs, Η. являють собою нетоксичні солі, які є фізіологічно Bungaard (ed.), Elsevier, 1985, Fleisher et al., Adприйнятними, зокрема фармацевтично використоvanced Drug Delivery Re views 19 (1996) 115-130; вувані солі. Такі солі сполук формули І, що містять або Η. Bungaard, Drugs of the Future 16 (1991) 443], кислотні групи, наприклад, карбоксильну групу які всі включені в даний опис за допомогою посиСООН, являють собою, наприклад, солі лужних лання. Придатні проліки для сполук формули І металів або солі лужноземельних металів, такі як являють собою особливо ацильні проліки і карбасолі натрію, солі калію, солі магнію і солі кальцію, матні проліки ацильованих азотвмісних груп, таких а також солі з фізіологічно переносимими четверяк аміно і гуанідиногрупи, а також складноефір ні тинними амонієвими іонами, такими як тетраметипроліки і амідні проліки груп карбонової кислоти, ламоній або тетраетиламоній, і солі приєднання які можуть бути представлені у сполуках формули кислот з аміаком і фізіологічно переносимими орІ. В ацильних проліках і карбаматних проліках ганічними амінами, такими як метиламін, диметиодин або більше, наприклад, один або два, атоми ламін, триметиламін, етиламін, триетиламін, етаводню у атомів азоту в таких групах замінені ациноламін або трис-(2-гідроксіетил)амін. Основні льною групою або карбаматом, переважно (С1групи, що містяться у сполуках формули І, наприС6)алкоксикарбонільною групою. Придатні ацильні клад, аміногрупи або гуанідиногрупи, утворюють і карбаматні групи для ацильних і карбаматних солі приєднання кислот, наприклад, з неорганічпроліків являють собою, наприклад, групи Rp1-CO і ними кислотами, такими як хлористоводнева кисRp2-O-CO-, в яких Rp1 являє собою водень, (С1лота, бромистоводнева кислота, сірчана кислота, С18)алкіл, (С3-С8)циклоалкіл, (С3-С8)циклоалкіл(С 1азотна кислота або фосфорна кислота, або з орС4)алкіл-, (С6-С14)арил, Het-, (С6-С14)арил(С 1ганічними карбоновими кислотами і сульфоновими С4)алкіл- або Неt-(С1-С4)алкіл-, і в яких Rp2 має кислотами, такими як мурашина кислота, оцтова значення, вказані для Rp1, за винятком водню. кислота, щавлева кислота, лимонна кислота, моОсобливо переважні сполуки формули І являлочна кислота, яблучна кислота, янтарна кислота, ють собою такі сполуки, в яких два або більше малонова кислота, бензойна кислота, малеїнова залишків визначені, як указано вище для переважкислота, фумарова кислота, винна кислота, метаних сполук формули І, або залишки можуть мати 47 78731 48 одне або деяке з конкретних позначень залишків, індоліл)пропіонова кислота, індол-2,3-дикарбонова даних в їх загальних визначеннях або у визначенкислота, 3-етоксикарбонілметиліндол-2-карбонова нях переважних сполук, наведених ви ще. Всі можкислота, 3-метиліндол-2-карбонова кислота, 5ливі поєднання визначень, даних для переважних фторіндол-2-карбонова кислота, 5-хлоріндол-2визначень або конкретних позначень залишків, карбонова кислота, 5-броміндол-2-карбонова кисявно являють собою предмет даного винаходу. лота, 5-метоксііндол-2-карбонова кислота, 5Також відносно всіх переважних сполук форгідроксііндол-2-карбонова кислота, 5,6мули І всі їх стереоізомерні форми і їх суміші у диметоксііндол-2-карбонова кислота, 4будь-якому співвідношенні і їх фізіологічно прийнбензилоксііндол-2-карбонова кислота, 5ятні солі визначено є предметом даного винаходу, бензилоксііндол-2-карбонова кислота, 6також як і їх проліки. Аналогічно, також у всіх, пебензилокси-5-метоксііндол-2-карбонова кислота, реважних сполуках формули І всі залишки, які 5-метиліндол-2-карбонова кислота, 5-етиліндол-2представлені більше одного разу в молекулі, є карбонова кислота, 7-метиліндол-2-карбонова незалежними один від одного і можуть бути однакислота, 4-метоксііндол-2-карбонова кислота, 6ковими або різними. метоксііндол-2-карбонова кислота, 4,6Сполуки формули І можуть бути одержані з диметоксііндол-2-карбонова кислота, 4,6використанням методик і методів, які самі по собі є дихлориіндол-2-карбонова кислота, 5-нітроіндол-2добре відомими і визнаними звичайним фахівцем карбонова кислота, 5-метилсульфоніліндол-2в даній області. Вихідні речовини або білдингкарбонова кислота, 7-нітроіндол-2-карбонова кисблоки для використання в загальних синтетичних лота, 7-трет-бутилкарбоніламіноіндол-2-карбонова методиках, які можуть бути застосовані для одеркислота, 7-(3-трифторметилбензоїламіно)індол-2жання сполук формули І, є легко доступними для карбонова кислота, 7-(4звичайного фахівця в даній області. У багатьох метоксифенілсульфоніламіно)індол-2-карбонова випадках вони є комерційно доступними або опикислота, 5-бром-3-метиліндол-2-карбонова кислосані в літературі. Інакше їх можна одержати з легта, 3-(2-карбоксіетил)-6-хлоріндол-2-карбонова ко доступних сполук-попередників за аналогією з кислота. методиками, описаними в літературі, або за метоЯкщо вихідні індольні похідні треба синтезувадиками або аналогічно методикам, описаним в ти, дане може бути здійснене, наприклад, відповіданій заявці. дно до добре відомих синтезів індолів, наведених У загальному випадку, сполуки формули І мовище. Нижче вони стисло пояснені, однак, вони є жуть бути одержані в ході конвергентного синтезу, стандартними методиками, всебічно обговоренизв'язуванням двох або більше фрагментів, які моми в літературі і добре відомими фахівцеві в даній жуть бути ретросинтетично утворені з формули І. області. Більш конкретно, відповідним чином заміщені виІндольний синтез Фішера включає кислотну ціхідні індольні похідні використовують як білдингклизацію фенілгідразонів, наприклад, загальної блоки при одержанні сполук формули І. У випадку формули 2 їх комерційної недоступності, такі індольні похідні можуть бути одержані відповідно до добре відомих 2 стандартних методик для утворення індольної циклічної системи, таких, наприклад, як індольний які можуть бути одержані різними способами і синтез Фішера, індольний синтез Маделунга, індоде R30, R31 і R32 і η можуть мати велику різноманітльний синтез, який виходить з N-хлоранілінів і 3ність значень. Крім водню і алкілу R 31 і R32 можуть, кетосульфідів, описаний Gassman et al., індольний зокрема, означати складноефірні групи або месинтез Бішлера, індольний синтез Рейсерта або тильні або етильні групи, або 2,2,2-трифторетильні індольний синтез Неніцеску. За допомогою вибору групи, несучі складноефірну груп у, у вигляді замісвідповідних молекул-попередників дані індольні ника, роблячи можливим, таким чином, введення в синтези дозволяють здійснювати введення різноіндольну молекулу фрагмента (СН2)p-СО, що зуманітності замісників у різні положення індольної стрічається в групах R2 і/або R3 у сполуках формусистеми, які далі можуть бути хімічно модифіковали І. Як приклади багатьох літературних посилань, ні, щоб, зрештою, утворити молекулу формули І, що описують синтез індольних похідних відповідно яка має бажану схему замісників. Як один з всебідо синтезу Фішера, крім наведеної вище книги за чних оглядів, в якому можна знайти численні дередакцією Houlihan, згадуються наступні [статті: талі і літературні посилання щодо хімії індолів і F.G. Salituro et al., J. Med. Chem. 33 (1990) 2944; синтетичні методики для їх одержання, автори N.M. Gra y et al., J. Med. Chem. 34 (1991) 1283; посилаються на [W.J. Hoolihan (ed.), "Indoles, Part J.Sh. Chikvaidze et al., Khim. Geterotsikl. Soedin. One", volume 25, 1972, з серії "The Chemistry of (1991) 1508; S.P. Hiremath et al., Indian J. Chem. 19 Heterocyclic Compounds", A. Weissberger and E.G. (1980) 770; J. Bornstein, J. Amer. Chem. Soc. 79 Taylor (ed.), John Wiley & Sons]. (1957) 1745; S. Wagaw, B. Yang and S. Buchwald, J. Приклади багатьох комерційно доступних інAm. Chem. Soc. 121 (1999) 10251 або Υ. Murakami, дольних похідних, які є придатними як вихідні реΥ. Yokoyama, Т. Miura, Η. Hirasawa Υ. Kamimura човини для одержання сполук формули І, являють and M. Izaki, Heterocycles 22 (1984) 1211]. собою наступні (перераховані кислоти є комерційІндольний синтез Рейсерта включає відновну но доступними у вигляді вільних кислот, як таких, циклізацію о-нітрофенілпіровиноградних кислот і/або у вигляді метилових або етилових ефірів): або їх складних ефір ів, наприклад, загальної фоіндол-2-карбонова кислота, індол-3-карбонова рмули 3 кислота, індол-3-оцтова кислота, 3-(3 49 78731 50 3 в якій групи R30 можуть мати велику різноманітність значень і можуть бути представлені у всіх положеннях бензольного кільця. Індольний синтез Рейсерта приводить до похідних індол-2карбонових кислот. Похідні піровиноградної кислоти формули 3 можуть бути одержані конденсацією складних ефірів щавлевих кислот із заміщеними онітротолуолами. Як літературні посилання, крім наведеної вище книги за редакцією Houlihan і згаданих в ній літературних статей, наводяться, [наприклад, статті H.G. Lindwall and GJ. Mantell, J. Org Chem. 18 (1953) 345 або Н. Burton and J.L. Stoves, J. Chem. Soc. (1937) 1726, або W. Noland, F. Buude, Org. Synth Coll. Vol. V, J. Wiley, New York, (1973) 567]. Інший спосіб досягнення регіоселективного доступ у до індольної структури включає паладієвий каталіз, наприклад, О-галогенаніліни (Х=Сl, Вr, І) або О-трифторметансульфонілоксіаніліни (X=OTf) загальної формули 4 можуть бути циклізовані в індоли з використанням деяких алкінів за адаптованими методиками, [описаними J. Ezquerra, С. Pedegral. С. Lamas, J. Barluenga, Μ. Perez, Μ. Garcia-Martin, J. Gonzalez, J. Org. Chem. 61 (1996) 5805; або F. Ujjainwalla, D. Warner, Tetrahedron Lett. 39 (1998) 5355 і, крім того, A. Rodriguez, С. Koradin, W. Dohle, P. Knochel, Angew. Chem. 112 (2000) 2607; або R. Larock, E. Yum, M. RefVik, J. Org. Chem. 63 (1998) 7653; R. Larock, E. Yum, J. Am. Chem. Soc. 113 (1991) 6689; R. Larock, J. Org. Chem. 66 (2001) 412]. Альтернативно, індольна структура може бути побудована при використанні різноманітності кетонів в умовах паладієвого каталізу шляхом адаптації і модифікації методики, [описаної С. Chen, D. Liebermann, R. Larsen, T. Verhoeven and P. Reider J. Org. Chem. 62 (1997) 2676], як зазначено нижче: Відповідно до індольного синтезу Бішлера Vанілінокетони, наприклад, загальної формули 10, (10) можуть бути циклізовані в похідні індолу. Індольний синтез Неніцеску надає цінний шлях до похідних індол-3-карбонової кислоти, що несуть гідроксигрупу в положенні 5. Він включає взаємодію парабензохінону з 3-амінокротонатом, наприклад, сполук формули 11 і 12 Подальший шлях до специфічно заміщених похідних індолу проходить через 2,3-дигідроіндоли (індоліни), які можуть бути легко одержані відновленням індолів, наприклад, гідруванням або циклізацією відповідних похідних фенілетиламіну. Індоліни можуть піддаватись різноманітності реакцій електрофільного ароматичного заміщення, який дозволяє введення різних замісників в бензольне ядро молекули індолу. Індоліни можуть далі бути дегідровані у відповідні індоли, наприклад, реагентами, такими як хлораніл, або паладієм разом з акцептором водню. Знову, подробиці даних синтезів можна знайти у вказаній вище книзі за редакцією Houlihan. Крім того, індоли можуть бути перетворені у відповідні карбонові кислоти або складні ефір и карбонових кислот літіюванням положення 2 індолів загальної формули 13 і подальшою взаємодією з діоксидом вуглецю або алкілхлорформіатом [згідно з І. Hasan, Ε. Marinelli, L. Lin, F. Fowler, A. Levy, J. Org. Chem. 46 (1981) 157; T. Kline J. Heterocycl. Chem. 22 (1985) 505; J.-R. Dormoy, A. Heymes, Tetrahedron 49, (1993) 2885; E. Desarbre, S. Coudret, С Meheust, J.-Y. Merour, Tetrahedron 53 (1997) 3637], як зазначено нижче: R45 означає водень або захисну гр упу, подібно, наприклад, бензолсульфонілу або третбутоксикарбонілу. В залежності від замісників у ви хідних речовинах в деяких індольних синтезах можуть бути одержані суміші позиційних ізомерів, які, однак, можуть бути розділені сучасними методами розділення подібно, наприклад, препаративній ВЕРХ. Далі, щоб одержати бажані замісники у бензольному ядрі і у гетероциклічному ядрі циклічної системи індолу у формулі І, функціональні групи, введені в циклічну систему в процесі індольного синтезу, можуть бути хімічно модифіковані. Наприклад, індоли, які несуть атом водню в положенні 2 або положенні 3, можуть бути також одержані омиленням і подальшим декарбоксилюванням індолів, що несуть складноефірну групу у відповідному положенні. Групи карбонової кислоти і групи оцтової кислоти в положенні 2 або положенні 3 можуть бути перетворені у їх гомологи звичайними реакціями для подовження ланцюга карбонових кислот. Атоми галогену можуть бути введені в положення 2 або положення 3, наприклад, взаємодією відповідного індолінону з галогенуючим агентом, таким як пентахлорид фосфору, аналогічно способу, [описаному J.C. Powers, J. Org. Chem. 31 (1966) 2627]. Вихідні індолінони для такого синтезу можуть бути одержані з 2-амінофені л оцтових 51 78731 52 кислот. Вихідні похідні індолу для одержання споSchmitt, P. Marwah, J. Bourguignon, Heterocycles 51 лук формули І, які несуть галогеновий замісник у (1999) 2823]. Галогени або гідроксигрупи через положенні 3, можуть також бути одержані відповітрифлат або нонафлат, або первинні аміни через дно до методик, описаних в літературі, подібно їх сіль діазонію, або після інтерконверсії у відповінаступній. Для фторування похідних етилового дний станан, або боронова кислота, представлена ефір у 1Н-індол-2-карбонової кислоти в положення в структурі індолу, можуть бути перетворені в різ3 вибраним реагентом є трифлат Ν-фтор-2,4,6номанітність інших функціональних гр уп, як, натриметилпіридинію [Т. Umemoto, S. Fukami, G. приклад -CN, -CF3, прості ефір и, кислоти, складні Tomizawa, K. Harazawa, К. Kawada, К. Tomita J. ефір и, аміди, аміни, алкільні або арильні групи, Am. Chem. Soc. 112 (1990) 8563]. Хлорування поопосередковані за допомогою перехідних металів, хідних е тилового ефір у 1Н-індол-2-карбонової а саме, паладієвими або нікелевими каталізатокислоти в положення 3 реакцією з сульфурилхлорами або солями міді і реагентами, на які, наприридом в бензолі приводить до одержання етилоклад, посилаються нижче [F. Diederich, P. Stang, вого ефір у 3-хлор-1Н-індол-2-карбонової кислоти Metal-catalyzed Cross-coupling Reactions, Wiley(Chem. Abstr. 1962, 3441-3442b); такий же резульVCH, 1998; або Μ. Beller, С. Bolm, Transition Metals тат може бути одержаний за допомогою NCS [D. for Organic Synthesis, Wiley-VCH, 1998; J. Tsuji, Comins, Μ. Killpack, Tetrahedron Lett. 33 (1989) Palladium Reagents and Catalysts, Wiley, 1996; J. 4337; Μ. Brennan, К. Erickson, F. Szmlac, M. TanHartwig, Angew. Chem. 110 (1998) 2154; B. Yang, S. sey, J. Thornton, Heterocycles 24 (1986) 2879]. БроBuchwald, J. Organomet. Chem. 576 (1999) 125; T. мування похідних етилового ефір у 1Н-індол-2Sakamoto, K. Ohsawa, J. Chem. Soc. Perkin Trans I, карбонової кислоти в положення 3 може бути до(1999), 2323; D. Nichols, S. Freskas, D. Maronaсягнуто реакцією з NBS [М. Таnі, Н. Ikegami, Μ. Lewicka, X. Huang, B. Roth, G. Gudelsky, J. Nash, J. Tashiro, T. Hiura, H. Tsukioka, Heterocycles 34 Med. Chem, 37 (1994), 4347; P. Lam, С Clark, S. (1992) 2349]. Аналогічно методикам, описаним Saubern, J. Adams, M. Winters, D. Chan, A. Combs, вище, NIS може бути ефективно використаний для Tetrahedron Lett., 39 (1998) 2941; D. Chan, K. йодування похідних етилового ефір у 1H-індол-2Monaco, R. Wang, M. Winters, Tetrahedron Lett., 39 карбонової кислоти в положення 3. Крім того, для (1998) 2933; V. Farina, V. Krishnamurthy, W. Scott, йодування похідних етилового ефір у 1H-індол-2The Stille Reaction, Wiley, 1994; A. Klaspars, X. карбонової кислоти в положення 3 ефективним є Huang, S. Buchwald, J. Am. Chem. Soc. 124 (2002) застосування йоду [Т. Sakamoto, Т. Nagano, Y. 7421; F. Kwong, A. Klapars, S. Buchwald, Org. Lett. 4 Kondo, Η. Yamanaka Chem. Pharm. Bull. 36 (1988) (2002) 581; M. Wolter, G. Nordmann, G. Job, S. 2248]. Buchwald, 4 (2002) 973]. Особливо групи, представлені у циклічній сисСкладноефірні групи, представлені в бензольтемі індолу, можуть бути модифіковані рядом реаному ядрі, можуть бути гідролізовані до відповідкцій і, таким чином, можуть бути одержані необхідних карбонових кислот, які після активації можуть ні залишки R1a, R1b, R1c, R1d i R1e. Наприклад, далі взаємодіяти з амінами або спиртами у станнітрогрупи можуть бути відновлені в аміногрупу дартних умовах. Прості ефірні групи, представлені різними відновлювальними агентами, такими як в бензольному ядрі, наприклад, бензилоксигрупи сульфіди, дитіоніти, комплексні гідриди, або катаабо інші легко відщеплювані ефірні групи, можуть літичним гідруванням. Відновлення нітрогрупи бути відщеплені з одержанням гідроксигруп, які може також бути здійснене на пізній стадії синтезу далі можуть взаємодіяти з різними агентами, насполуки формули І, і відновлення нітрогрупи в аміприклад, з агентами етерифікації або активуючими ногрупу може також відбуватись одночасно з реаагентами, що дозволяє здійснювати заміну гідрокцією, що проводиться по іншій функціональній ксигрупи іншими групами. Сірковмісні групи могрупі, наприклад, при взаємодії групи, такої як ціажуть взаємодіяти аналогічно. ногрупа, з сульфідом водню або при гідруванні У ході синтезу для модифікації груп R50 або групи. Щоб ввести або створити залишки R1a-e, R8', приєднаних до циклічної системи індолу із зааміногрупи можуть бути далі модифіковані згідно зі стосуванням методології паралельного синтезу, стандартними методиками алкілування, наприкрім різноманітності реакцій, надто корисним може клад, взаємодією із (заміщеними) алкілгалогенідабути каталіз паладієм або сіллю міді. Такі реакції ми, або за допомогою відновного амінування кар[описані, наприклад, у F. Diederich, P. Stang, Metalбонільних сполук згідно зі стандартними catalyzed Cross-coupling Reactions, Wiley-VCH, методиками ацилювання, наприклад, взаємодією з 1998; або Μ. Beller, С. Bolm, Transition Metals for активованими похідними карбонових кислот, такиOrganic Synthesis, Wiley-VCH, 1998; J. Tsuji, Pallaми як хлорангідриди кислот, ангідриди, активовані dium Reagents and Catalysts, Wiley, 1996; J. Hartскладній ефіри або інші, або реакцією з карбоноwig, Angew. Chem. 110 (1998) 2154; B. Yang, S. вими кислотами в присутності активуючого агента, Buchwald, J. Organomet. Chem. 576 (1999) 125; P. або згідно зі стандартними методиками сульфоніLam, С Clark, S. Saubern, J. Adams, M. Winters, D. лування, наприклад, реакцією з сульфонілхлориChan, A. Combs, Tetrahedron Lett., 39 (1998) 2941; дами. Карбонові кислоти, хлориди карбонових D. Chan, K. Monaco, R. Wang, M. Winters, Tetraheкислот або складні ефір и карбонових кислот моdron Lett, 39 (1998) 2933; J. Wolfe, H. Tomori, J. жуть бути введені за методиками, [описаними F. Sadight, J. Yin, S. Buchwald, J. Org. Chem. 65 (2000) Santangelo, С. Casagrande, G. Norchini, F. Gerli, 1158; V. Farina, V. Krishnamurthy, W. Scott, The Synth. Commun. 23 (1993) 2717; P. Beswick, С Stille Reaction, Wiley, 1994; A. Klaspars, X. Huang, Greenwood, T. Mowlem, G. Nechvatal, D. WiddowS. Buchwald, J. Am. Chem. Soc. 124 (2002) 7421; F. son, Tetrahedron 44 (1988) 7325; V. Collot, M. Kwong, A. Klapars, S. Buchwald, Org. Lett. 4 (2002) 53 78731 54 581; M. Wolter, G. Nordmann, G. Job, S. Buchwald, 4 Таким чином, залишки R8' і залишки R1' і R2'-V(2002) 973]. G-M, що містяться в структурі, можуть мати знаВказані вище реакції для перетворення функчення R1 і R2-V-G-M, відповідно, наведені вище, ціональних груп, крім того, в загальному вигляді, або в доповнення до залишків R1' і R2'-V-G-M фунобширно [описані у підручниках з органічної хімії, кціональні групи можуть бути також представлені у таких як М. Smith, J. March, March's Advanced Orвигляді груп, які можуть послідовно бути трансфоganic Chemistry, Wiley-VCH, 2001 і в на укових трурмовані в кінцеві групи R1 і R2 -V-G-M, тобто функдах, таких як Houben-Weyl, "Methoden der Orціональні групи можуть бути представлені у вигляganischen Chemie" (Methods of Organic Chemistry), ді груп-попередників або похідних, наприклад, в Georg Thieme Verlag, Stuttgart, Germany або "Orзахищеному вигляді. У ході одержання сполук фоganic Reactions", John Wiley & Sons, New York, або рмули І в загальному випадку може бути сприятR.C. Larock, "Comprehensive Organic Transformaливим або необхідним вводити функціональні груtions", Wiley-VCH, 2nd ed (1999), B. Trost, I. Fleming пи, які зменшують або запобігають небажаним (eds.) Comprehensive Organic Synthesis, Pergamon, реакціям або побічним реакціям на відповідній 1991; A. Katritzky, C. Rees, E. Scriven Comprehenстадії синтезу, у вигляді груп-попередників, які sive Heterocyclic Chemistry II, Elsenier Science, пізніше перетворюють в необхідні функціональні 1996)], в яких можна знайти подробиці реакцій і групи, або тимчасово блокувати функціональні первинне літературне джерело. Внаслідок того групи за допомогою стратегії захисних груп, відпофакту, що в даному випадку функціональні групи відних для розв'язання проблеми синтезу. Такі приєднані до індольного кільця, у деяких випадках стратегії добре відомі фахівцям в даній області може виникнути необхідність специфічно адапту[див. наприклад, Greene and Wuts, Protective вати реакційні умови або вибрати конкретні реагеGroups in Organic Synthesis, Wiley, 1991, або P. нти з різноманітності реагентів, які в принципі моKocienski, Protecting Groups, Thieme 1994]. Як прижна використати в реакції перетворення або клади груп-попередників можуть бути наведені інакше вжити конкретні заходи для досягнення нітрогрупи і ціаногрупи, які на пізній стадії можуть бажаного перетворення, наприклад, використати бути трансформовані в похідні карбонової кислоти методи із захисними групами. або відновлені в амінометильні групи або нітроОднак знаходження відповідних реакційних групи, які можуть бути трансформовані відновленваріантів і реакційних умов в таких випадках не ням, таким як каталітичне гідрування, в аміногрувикликає ніяких проблем для фахівця в даній обпи. Захисні групи можуть також мати значення ласті. твердої фази, і відщеплення від твердої фази Структурні елементи, представлені у залишках означає видалення захисної групи. Застосування у положенні 1 індольного кільця у сполуках фортаких методів відоме фахівцям в даній області мули І і в гр упі COR8 в положенні 2 і/або в поло(Burgess K. (Ed.) Solid Phase Organic Synthesis, женні 3 індольного кільця можуть бути введені у New York: Wiley, 2000). Наприклад, фенольна гідвихідне індольне похідне, що одержується, як опироксигрупа може бути приєднана до тритилполіссано вище, послідовними реакційними стадіями з титрольної смоли, яка служить захисною групою, і використанням методологій паралельного синтезу, молекула відщеплюється від даної смоли обробяк і наведено нижче, з використанням методик, які кою ТФОК на пізній стадії синтезу. самі по собі є добре відомими фахівцеві в даній Залишок R50 у сполуках формул 14 і 15 може області. означати групу -Q-R0, як визначено вище, яка осЗалишки R8', які можуть бути введені у формутаточно повинна бути представлена в необхідній лу 14, наприклад, конденсацією відповідної карбоцільовій молекулі формули І, або він може означанової кислоти формули 14 зі сполукою формули ти групу, яка може послідовно бути трансформоHR8', тобто з аміном формули HN(R1')R2'-V-G-M, з вана в групу -Q-R0 , наприклад, група-попередник одержанням сполуки формули 15. Сполука форабо похідне групи -Q-R0, в якому функціональні мули 15, одержана таким чином, може вже містити групи представлені в захищеному вигляді, або R50 8 50 необхідні кінцеві групи, тобто групи R і R можуть може означати атом водню або захисну гр упу для являти собою групи -N(R1) R2-V-G-M і R0-Q-, як атома азоту індольного кільця. Аналогічним чином, визначено в формулі І або необов'язково у сполуці залишки R1e, R1a, R1b, R 1c i R1d у формулах 14 і 15 формули 15, одержаній таким чином, послідовно мають відповідні визначення R7, R6, R5, R4 і R3 у 8 50 залишок або залишки R ' і залишок R перетвоформулі І, як визначено вище, однак для синтезу рюються в залишки -N(R1) R2-V-G-M i R0-Q-, ВІДсполук формули І дані залишки також можуть бути, ПОВІДНО, З одержанням бажаної сполуки формув принципі, представлені на стадії конденсації ли І. сполуки формули 14 зі сполукою формули HR8', даючи сполуку формули 15 у формі группопередників або в захищеній формі. Залишки R49 у сполуках формули 14, які можуть бути однаковими або різними, можуть являти собою, наприклад, гідрокси або (С1-C4)алкокси, тобто групи COR49, представлені у сполуках формули 14, можуть являти собою, наприклад, вільні карбонові кислоти або їх складні ефір и, такі як алкілові ефір и, якими можуть бути гр упи COR8 у сполуках формули І. Групи COR49 можуть також являти собою будь-яке інше активоване похідне 55 78731 56 карбонової кислоти, яке дозволяє провести утвожно у присутності основи, з використанням алкірення аміду, утворення складного ефір у або луючої сполуки формули LG-Q-R0 або формули утворення складного тіоефіру зі сполукою формуR50-LG, де атом в групі Q або групі R50, пов'язаний 8 49 ли HR '. Група COR може також являти собою, з групою LG, в цьому випадку являє собою аліфанаприклад, хлорангідрид кислоти, активований тичний атом вуглецю алкільного фрагмента і LG є складний ефір , подібний заміщеному феніловому відхідною групою, наприклад, галогеном, таким як ефір у, азолід, подібний імідазоліду, азид або зміхлор, бром або йод, або сульфонілоксигрупою, шаний ангідрид, наприклад, змішаний ангідрид такий як тозилокси, мезилокси або трифторметилскладного ефір у карбонової кислоти або сульфосульфонілокси. LG може, наприклад, також бути нової кислоти, похідні яких можуть всі бути одергідроксигрупою, яка для досягнення реакції алкілужані з карбонової кислоти за стандартними метовання активується загальноприйнятим активуючим диками і можуть взаємодіяти з аміном, спиртом агентом. Для одержання сполук, де А являє собою або меркаптаном формули HR8' у стандартних прямий зв'язок і ароматична група напряму пов'яумовах. Гр упа СООН карбонової кислоти, що зана з положенням 1 індольної системи, можуть представляє COR49 у сполуці формули 14, може застосовуватись загальноприйняті методики арибути одержана, наприклад, зі складноефір ної грулування. Наприклад, як арилюючі агенти можуть пи, введеної в індольну систему в процесі індольвикористовува тись арилфториди, такі як алкілфного синтезу стандартними методиками гідролізу. торбензоати або 4-фторфенілметилсульфони. Такі Сполуки формули І, в яких гр упа COR8 є скласпособи [описані, наприклад, у S. Stabler, Jahangir, дноефір ною групою, можуть також бути одержані Synth. Commun. 24 (1994) 123; I. Khanna, R. Weier, зі сполук формули 14, в яких COR49 являє собою Y. Yu, X. Xu. F. Koszyk, J. Med. Chem. 40 (1997) груп у карбонової кислоти, за допомогою загально1634]. Альтернативно, велика різноманітність заприйнятих реакцій етерифікації, як, наприклад, міщених арилйодидів, арилбромідів або арилтривзаємодія кислоти зі спиртом в умовах кислотного флатів може служити як арилюючі агенти за полокаталізу, або алкілування солі карбонової кислоти женням 1 індольної системи в опосередкованій електрофілом, таким як алкілгалогенід, або транссіллю міді або паладієм реакції згідно з [R. Sarges, етерифікацією з іншого складного ефір у. Сполуки Η. Howard, К. Кое, A. Wessmann, J. Med. Chem, 32 формули І, в яких гр упа COR8 є амідною групою, (1989) 437; P. Unangst, D. Connor, R. Stabler, R. можуть бути одержані з амінів і сполук формули Weikert, J. Hettrocecl. Chem, 24 (1987) 811; G. Tok14, в яких COR49 є гр упою карбонової кислоти або makov, I. Grandberg, Tetrahedron 51 (1995) 2091; D. її складного ефір у, за допомогою загальноприйняOdd, M. Harris, S. Buchwald, Org. Lett. 2 (2000) тих реакцій амінування. Особливо для одержання 1403, G. Mann, J. Hartwig, M. Driver, С Fernandezамідів, сполуки формули 14, в яких COR49 є груRivas, J. Am. Chem. Soc. 120 (1998) 824; J. Hartwig, пою карбонової кислоти, можуть бути конденсоваM. Kawatsura, S. Hauk, K. Shaughnessy, L. J. Org. ні у стандартних умовах зі сполуками HR8', які є Chem. 64 (1999) 5575]. Крім того, такі арилування амінами, за допомогою загальноприйнятих конможуть також завершува тись реакцією з широким денсуючих агентів, що використовуються в пептирядом заміщених арилборонових кислот, як продному синтезі. Такі конденсуючі реагенти являють демонстровано, [наприклад, W. Mederski, Μ. Lefort, собою, наприклад, карбодііміди, як дициклогексилM. Germann, D. Kux, Tetrahedron 55 (1999) 12757]. карбодіімід (DCC) або діізопропілкарбодіімід, карВ ході синтезу використання мікрохвильового бонілдіазоли, такі як карбонілдіімідазол (CDI) і пообладнання для прискорення, полегшення або дібні реагенти, пропілфосфоновий ангідрид, забезпечення реакцій може бути сприятливим або тетрафторборат Онавіть вимагатись в багатьох випадках. Деякі реа((ціано(етоксикарбоніл)метилен)аміно-N,N,N',N'кції, наприклад, [описані J.L. Krstenansky, І. Cotteril, тетраметилуронію (TOTU), діетилфосфорилціанід Curr. Opin. Drug. Disc. & Development., 4 (2000), (DEPC) або біс-(2-оксо-С454; P. Lidstrom, J. Tierney, B. Wathe y, J. Westman, оксазолідиніл)фосфорилхлорид (BOP-СІ) і багато Tetrahedron, 57 (2001, 9225; M. Larhed, A. Hallberg, які інші. Drug Discovery Today, 8 (2001) 406; S. Caddick, Якщо залишок -Q-R0 представлений в індолі Tetrahedron, 51 (1995) 10403]. формули І або залишок R50 представлений в індолі Переважні способи включають, але не обмеформули 14, або залишок, в якому функціональні жені описаними в прикладах. групи у складі залишку -Q-R0 або R50 представлені Сполуки даного винаходу являють собою інігіу захи щеному вигляді або у вигляді групибітори серинової протеази, які інгібують активність попередника, не введені ще під час попередньої ферментів коагуляції крові: факторів Ха і/або факстадії, наприклад, в процесі синтезу індольного тора VІla. Особливо, вони є високо активними інігіядра, дані залишки можуть бути, наприклад, ввебіторами фактора Ха. Вони є специфічними інігібідені в положення 1 індольної системи за загальторами серинової протеази остільки, оскільки вони ноприйнятими літературними методиками, добре не інгібують значною мірою активність інших провідомим фахівцеві в даній області, для Nтеаз, інгібування яких не бажане. Активність споалкілування, відновного амінування, Nлук формули І може бути визначена, наприклад, в арилування, N-ацилювання або Nаналізах, описаних нижче, або в інших аналізах, сульфонілування кільцевих атомів азоту гетероцивідомих фа хівцям в даній області. По відношенню клів. Вихідне індольне похідне для використання в до інгібування фактора Ха, переважне втілення такій реакції несе атом водню в положенні 1. Nданого винаходу включає сполуки, які володіють Кі алкілування кільцевого атома азоту може, напримкМ 1 для інгібування фактора Ха, як визначено в клад, проводитись у стандартних умовах, перевааналізі, описаному нижче, з супутнім інгібуванням 57 78731 58 фактора Vlla або без нього і, яке переважно не ральне або парентеральне введення. інгібує по суті активність інших протеаз, включених Фармацевтичні засоби можуть вводитись пев коагуляцію і фібриноліз, інгібування яких не барорально, наприклад, у формі пілюль, таблеток, жане (при використанні тієї ж концентрації інігібілакованих таблеток, таблеток з покриттям, гранул, тору). Сполуки даного винаходу інгібують каталіжорстких і м'яких желатинових капсул, розчинів, тичну активність фактора Ха або безпосередньо в сиропів, емульсій, суспензій або аерозольних сускладі протромбіназного комплексу або у вигляді мішей. Введення, однак, може також здійснюварозчинної субодиниці, або не напряму інгібуючи тись ректально, наприклад, у формі супозиторіїв, вбудовування фактора Ха в протромбіназний комабо парентерально, наприклад, внутрішньовенно, плекс. внутрішньом'язово або підшкірно, у формі ін'єкційДаний винахід також відноситься до сполук них розчинів або інфузійних розчинів, мікрокапсул, формули І і/або їх фізіологічно переносимих соімплантатів або стрижнів, або черезшкірно або лей, і/або їх проліків для застосування як фармамісцево, наприклад, у формі мазей, розчинів або цевтичних засобів (або лікарських засобів), до замікстур, або іншими шляхами, наприклад у формі стосування сполук формули І і/або їх фізіологічно аерозолів або назальних спреїв. переносимих солей, і/або їх проліків для виробниФармацевтичні препарати відповідно до винацтва фармацевтичних засобів для інгібування фаходу одержують способами, відомими як такі, і ктора Ха і/або фактора VІla або для надання вплизнайомими фахівцеві в даній області, фармацевву на коагуляцію крові, запальну відповідь або тично придатні інертні неорганічні і/або органічні фібриноліз, або для лікування або профілактики носії використовуються в доповнення до сполуки захворювань, наведених вище або нижче, напри(сполук) формули І і/або її (їх) фізіологічно прийняклад, для виробництва фармацевтичних засобів тних солей, і/або її (їх) проліків. Для виготовлення для лікування і профілактики серцево-судинних пілюль, таблеток, таблеток з покриттям і жорстких розладів, тромбоемболічних захворювань або режелатинових капсул можливо використати, напристенозів. Даний винахід також відноситься до заклад, лактозу, кукурудзяний крохмаль або їх похістосування сполук формули І і/або їх фізіологічно дні, тальк, стеаринову кислоту або її солі і т.д. Нопереносимих солей, і/або їх проліків для інгібувансії для м'яких желатинових капсул і супозиторіїв ня фактора Ха і/або фактора VІla або для надання являють собою, наприклад, жири, віск, напівтверді впливу на коагуляцію крові або фібриноліз, або і рідкі поліолі, природні або затверджені масла і для лікування або профілактики захворювань, вкат.д. Відповідними носіями для виробництва розчизаних вище або нижче, наприклад, для застосунів, наприклад, ін'єкційних розчинів або емульсій, вання в лікуванні і профілактиці серцево-судинних або сиропів є, наприклад, вода, фізіологічний розрозладів, тромбоемболічних захворювань або речин, спирти, гліцерин, поліолі, сахароза, інвертостенозів, і до способів лікування, направлених на ваний нукор, глюкоза, олії і т.д. Відповідними носітакі задачі, включаючи способи для вказаних лікуями для мікрокапсул, імплантатів або стрижнів є, вання і профілактики. Даний винахід також віднонаприклад, співполімери гліколевої кислоти і моситься до фармацевтичних препаратів (або фарлочної кислоти. Фармацевтичні препарати звичаймацевтичних композицій), які містять ефективну но містять приблизно 0,5%-90% за масою сполук кількість, щонайменше, однієї сполуки формули І формули І і/або їх фізіологічно переносимих соі/або її фізіологічно переносимих солей, і/або її лей, і/або їх проліків. Кількість активного інгредієнпроліків в доповнення до загальноприйнятого фата формули І і/або його фізіологічно переносимих рмацевтично прийнятного носія, тобто однієї або солей, і/або його проліків у фармацевтичних пребільш фармацевтично прийнятної речовини-носія паратах звичайно складає приблизно від 0,5мг до або ексципієнтів і/або допоміжних речовин або 1000мг, переважно приблизно від 1мг до 500мг. домішок. У доповнення до активних інгредієнтів формуДаний винахід також відноситься до лікування ли І і/або їх фізіологічно прийнятних солей, і/або хворобливих станів, таких як аномальне тромбопроліків і речовин носіїв фармацевтичні препарати утворення, гострий інфаркт міокарда, нестабільна можуть містити домішки, такі як, наприклад, напостенокардія, тромбоемболізм, гостре закупорення внювачі, дезінтегратори, зв'язувальні, лубриканти, судини, асоційоване з тромболітичною терапією зволожувальні агенти, стабілізатори, емульгатори, або черезшкірною транслюмінальною коронарною консерванти, підсолоджувачі, пігменти, віддушки, ангіопластикою, скороминущі ішемічні приступи, ароматизатори, загусники, розріджувачі, буферні удар, патологічне тромбоутворення, що відбуваречовини, розчинники, солюбілізатори, агенти для ється у венах нижніх кінцівок після абдомінальної, досягнення депонуючого ефекту, солі для зміни колінної і стегнової хірургії, ризик легеневого осмотичного тиску, покривні агенти або антиокситромбоемболізму або розсіяна системна внутрішданти. Вони також можуть містити дві або більше ньосудинна коагулопатія, що відбувається в сусполуки формули І. У випадку, коли фармацевтичдинних системах під час септичного шоку, деяких ний препарат містить одну або більше сполук фовірусних ін фекцій або раку. рмули І і/або її фізіологічно переносимих солей, Сполуки формули І і їх фізіологічно переносимі і/або її проліків, вибір індивідуальних сполук може солі і їх проліки можуть вводитись тваринам, перебути спрямований на конкретний загальний фарважно ссавцям, і, зокрема, людям у вигляді фармакологічний профіль фармацевтичного препарамацевтичних засобів для лікування або профілакту. Наприклад, високо активна сполука з більш тики. Вони можуть вводитись самі по собі або в короткою тривалістю дії може бути об'єднана з сумішах з ще одним або у вигляді фармацевтичдовго діючою сполукою з більш низькою активнісних препаратів, які дозволяють здійснювати ентетю. Гнучкість, що допускається по відношенню до 59 78731 60 вибору замісників у сполуках формули І, робить ся, від природи і важкості захворювання, що підляможливим високу міру контролю над біологічними і гає лікуванню, від режиму і графіка введення або фізико-хімічними властивостями сполук і, таким від того, чи є стан для лікування гострим або хрочином, дозволяє здійснювати вибір таких необхіднічним або проводять профілактику. Відповідне них сполук. Крім того, в доповнення до, щонаймедозування можна встановити, застосовуючи клінінше, однієї сполуки формули І і/або її фізіологічно чні підходи, добре відомі в області медицини. У переносимих солей і/або її проліків, фармацевтичзагальному випадку, добова доза для досягнення ні препарати можуть також містити один або декібажаних результатів для дорослого, що має масу лька інших терапевтично або профілактично актиприблизно 75кг, складає від 0,01мг/кг до 100мг/кг, вних інгредієнтів. переважно від 0,1мг/кг до 50мг/кг, зокрема, від Як інігібітори фактора Ха і/або фактора Vlla 0,1мг/кг до 10мг/кг (в кожному випадку вмг на кг сполуки формули І і/або їх фізіологічно переносимі масу тіла). Добова доза може бути розділена, зоксолі, і/або їх проліки загалом є придатними для рема, у випадку введення відносно великих кільлікування і профілактики станів, в яких активність костей, на декілька, наприклад, 2, 3 або 4, часткофактора Ха і/або фактора VІla грає роль або має вих введень. Як звичайно, в залежності від небажаний ефект або на які можна сприятливо індивідуальної поведінки, може бути необхідним впливати, шляхом інгібування фактора Ха і/або робити відхилення вгору або вниз від вказаної фактора VІla, або якщо зменшення їх активності добової дози. бажане для терапевта. Оскільки інгібування факСполука формули І може також сприятливо тора Ха і/або фактора Vlla впливає на коагуляцію застосовуватись як антикоагулянт поза пацієнтом. крові і фібриноліз, сполуки формули І та їх фізіолоНаприклад, ефективна кількість сполуки винаходу гічно переносимі солі, і їх проліки загалом є придаможе контактува ти зі свіжовідібраним зразком кротними для зниження згущуваності крові або для ві для запобігання коагуляції зразка крові. Далі, лікування і профілактики станів, при яких активсполука формули І і її солі можуть використовуваність системи коагуляції крові грає роль або має тись для діагностичних цілей, наприклад при діагнебажану міру або на які можна сприятливо вплиностиці in vitro, і як допоміжний засіб у біохімічних вати, знижуючи згущуваність крові, або для запобідослідженнях. Наприклад, сполука формули І могання, полегшення або лікування яких знижена же бути використана в аналізі для ідентифікації активність системи коагуляції крові є бажаною для фактора Ха і/або фактора VІla або для виділення терапевта. Конкретним предметом даного винахофактора Ха і/або фактора VІla в по суті очищеній ду, таким чином, є зниження або інгібування небаформі. Сполука винаходу може бути помічена, жаної згущуваності крові, зокрема, у пацієнта, наприклад, радіоактивним ізотопом, і мічену спошляхом введення ефективної кількості сполуки І луку, пов'язану з фактором Ха і/або фактором VІla, або її фізіологічно переносимої солі, або проліків, далі детектують, використовуючи загальноприйняа також фармацевтичні препарати для даних цітий спосіб, що використовується для детектування лей. конкретної мітки. Таким чином, сполука формули І Стани, при яких сполука формули І може або її сіль можуть бути використані як зонд для сприятливо використовуватись, включають, надетектування місцеположення або величини актиприклад, серцево-судинні розлади, тромбоемболівності фактора Ха і/або фактора VІla in vivo, in vitro чні захворювання або ускладнення, асоційовані, або ex vivo. наприклад, з інфекцією або хірургічним втр учанКрім того, сполуки формули І можуть викорисням. Сполуки даного винаходу можуть також затовуватись як проміжні продукти синтезу для одестосовуватись для зменшення запальної відповіді. ржання інших сполук, зокрема, інших фармацевПрикладами специфічних порушень, для лікування тично активних інгредієнтів, які можна одержати зі або профілактики яких можуть використовуватись сполук формули І, наприклад, введенням заміснисполуки формули І, являють собою коронарну ків або модифікацією функціональних гр уп. хворобу, інфаркт міокарда, стенокардію, судинний Загальні синтетичні послідовності для одеррестеноз, наприклад, рестеноз після ангіопластижання сполук, застосовних в даному винаході, ки, такий як РТСА, респіраторний дистрес-синдром виділені у прикладах, наведених нижче. Як поясдорослих, множинне пошкодження органів, удар і нення, так і дійсна методика для різних аспектів розсіяне внутрішньосудинне порушення згущуваданого винаходу описані, де необхідно. Мають на ності. Прикладами споріднених ускладнень, асоціувазі, що наступні приклади служать просто для йованих з хірургією, є громбози, такі як тромбоз ілюстрації даного винаходу і не обмежують його ні глибокої вени і тромбоз проксимальної вени, які за об'ємом, ні по суті. Фахівці в даній області легко можуть відбуватись після хірургічного втручання. З зрозуміють, що відомі варіації умов і способів, точки зору їх фармакологічної активності сполуки описаних у прикладах, можуть бути використані даного винаходу можуть заміняти або доповнювадля синтезу сполук даного винаходу. ти інші антикоагулянтні засоби, такі як гепарин. Потрібно розуміти, що зміни, які не впливають Застосування сполуки винаходу може приводити, по суті на активність різних втілень даного винахонаприклад, до економії коштів у порівнянні з іншиду, включені у винахід, що розкривається в даному ми антикоагулянтами. При використанні сполук описі. Таким чином, мають на увазі, що наступні формули І доза може варіюватись в межах широприклади ілюструють, але не обмежують даний кого діапазону і, як звичайно і добре відомо теравинахід. певту, її пристосовують до індивідуальних умов в Приклади кожному окремому випадку. Вона залежить, наКоли на кінцевій стадії синтезу сполуки викоприклад, від конкретної сполуки, що застосовуєтьристовується кислота, така як трифтороцтова кис