Антагоністи рецептора глюкагону, їх одержання та терапевтичне застосування

1. Сполука, структура якої представлена формулою І R 10 O O C2 2 (19) 1 3 86621 ню, та додатково згаданий цикл, утворений таким чином, може факультативно бути заміщений галогенами в кількості до чотирьох; R8 та R9 незалежно у кожному випадку вибрані з групи, яку складають -водень, -гідроксил, -CN, нітрогрупа, -галоген, -(С1-С7)алкіл (факультативно заміщений 1-3 галогенами), -(С1-С7)алкоксигрупа, (С3-С7)циклоалкіл, -арил, -арил-(С1-С7)алкіл, гетероарил, -гетероарил-(С1-С7)алкіл, арилоксигрупа, -C(O)R12, -COOR12, -OC(O)R12, OS(O)2R12, -N(R12)2, -NR12C(O)R12, -NR12SO2 R12, -SR12, -S(O)R12, -S(O)2R12, -О(С2-С7)алкеніл та -S(O)2N(R12)2; причому кожна з груп -(С1С7)алкіл, -(С1-С7)алкоксигрупа, -(С3-С7)циклоалкіл, -арил, -арил-(С1-С7)алкіл, -гетероарил, гетероарил-(С1-С7)алкіл, -арилоксигрупа та -О(С2С7)алкеніл факультативно заміщені одним-трьома замісниками, незалежно один від одного вибраними з групи, яку складають -водень, -гідроксил, ціано-, -нітрогрупа, -галоген, -оксогрупа, -(С1С7)алкіл, -(С1-С7)aлкіл-C(O)OR12, -(С1С7)алкоксил, -(С3-С7)циклоалкіл, гетероциклоалкіл, -C(O)R12, -CООR12, ОC(О)R12, -OS(O)2R12, -N(R12)2, -NR12C(O)R12, NR12SO2 R12, -SR12, -S(О)R12, -S(O)2R12 та S(O)2N(R12)2; R10 вибраний із групи, яку складають -Н, галоген, -(С1-С12)алкіл (факультативно заміщений 1-3 галогенами), -циклоалкіл, -арил, -арил-(С1С7)алкіл, -гетероарил, -гетероарил-(С1-С7)алкіл, (С2-С12)алкеніл, -(С3-С12)циклоалкеніл, -арил-(С2С10)алкеніл, -гетероарил-(С2-С10)алкеніл, -(С2С12)алкініл, -(С3-С12)циклоалкініл, -арил-(С2С12)алкініл та -гетероарил-(С2-С12)алкініл; R11 незалежно у кожному випадку вибраний з групи, яку складають -Н, -галоген, R 14 A R9 E G R8 , R 14 де зигзагоподібна позначка показує місце приєднання до решти молекули, де A, G та Е незалежно один від одного означають вуглець (заміщений воднем або факультативними замісниками, як вказано у цьому описі) або азот, за умови, що не більше ніж два з A, G та Е - азот; однак за умови, що якщо А - азот, то R8, R9 та R14 не приєднані до А, та, за умови, що якщо G - азот, то R8, R9 та R14 не приєднані до G, та, за умови, що якщо Е - азот, то R8, R9 та R14 не приєднані до Е, R 13 O (C H 2)m R 13 R 13 , де зигзагоподібна позначка показує місце приєднання до решти молекули, де m - ціле число 0, 1, 2 4 або 3, та якщо m - 0, то (СН2)m - зв'язок, та R 13 R 13 , де зигзагоподібна позначка показує місце приєднання до решти молекули, однак за умови, що якщо D - азот, то R11 не приєднаний до D, та, за умови, що якщо Т - азот, то R11 не приєднаний до Т, та, за умови, що якщо Q азот, то R11 не приєднаний до Q, та, за умови, що якщо X - азот, то R11 не приєднаний до X; R12 незалежно у кожному випадку вибраний з групи, яку складають -водень, -(С1-С7)алкіл (факультативно заміщений 1-3 галогенами) та -арил; R13 незалежно у кожному випадку вибраний з групи, яку складають -водень, -галоген, -(С1-С7)алкіл (факультативно заміщений 1-3 галогенами), феніл та -(С2С7)алкеніл; та R14 незалежно у кожному випадку є -Н, галоген або -(С1-С7)алкіл (факультативно заміщений 1-3 галогенами). 2. Сполука формули І за п. 1 або фармацевтично прийнятна сіль цієї сполуки, де: Y - -О- або -S-; Q, D, X та Т незалежно один від одного означають вуглець (заміщений воднем або факультативними замісниками, як вказано у цьому описі) або азот, за умови, що не більше ніж два з Q, D, X та Т азот; R1 - -Н, -ОН або -галоген; R2 - -Н або -(С1-С3)алкіл (факультативно заміщений 1-3 галогенами); R3 та R4 незалежно один від одного є -Н, -галоген, -CN, -(С1-С7)алкоксигрупа, -(С1С7)алкіл (факультативно заміщений 1-3 галогенами) або -(С2-С7)алкеніл; R5 вибраний із групи, яку складають -(С1-С12)алкіл (факультативно заміщений 1-3 галогенами), -(С3-С12)циклоалкіл, -феніл, -фенілфеніл(С1-С12)алкіл, -(С2-С12)алкеніл, -(С3С12)циклоалкеніл, -гетероциклоалкіл, -(С2С12)алкініл та -(С3-С12)циклоалкініл, причому кожна з груп -(С1-С12)алкіл, -(С3-С12)циклоалкіл, -феніл, фенілфеніл-(С1-С12)алкіл, -гетероциклоалкіл, -(С2С12)алкеніл, -(С3-С12)циклоалкеніл, -(С2-С12)алкініл та -(С3-С12)циклоалкініл факультативно заміщена одним-трьома замісниками, кожний з яких незалежно один від одного вибраний з групи, яку складають -водень, -гідроксил, -ціано-, -нітрогрупа, галоген, -оксогрупа, -(С1-С7)алкіл (факультативно заміщений 1-3 галогенами); R6 та R7 незалежно у кожному випадку вибрані з групи, яку складають -Н, -галоген, -гідроксил, -CN, -(С1-С7)алкоксигрупа, -(С2-С7)алкеніл, -(С1-С10)алкіл (факультативно заміщений 1-3 галогенами), -(С3-С12)циклоалкіл, трет-бутоксіімінометил, 1,3-діоксан-2-іл, гідроксиметил, форміл, гідроксіімінометил, морфіліно-4 5 86621 їлметил, 4-метилпентилоксигрупа та пентилоксигрупа; однак за умови, що якщо D - азот, то R6 або R7 не приєднані до D, та, за умови, що якщо Т - азот, то R6 або R7 не приєднані до Т, та, за умови, що якщо Q - азот, то R6 або R7 не приєднані до Q, та, за умови, що якщо X - азот, то R6 або R7 не приєднані до X; де R6 та R7 можуть факультативно утворювати шестичленний цикл з атомами, до яких вони приєднані, та згаданий цикл, утворений таким чином, може факультативно містити до двох атомів кисню, та додатково згаданий цикл, утворений таким чином, може факультативно бути заміщений галогенами в кількості до чотирьох; R8 та R9 незалежно у кожному випадку вибрані з групи, яку складають -водень, -гідроксил, -CN, -нітрогрупа, -галоген, (С1-С7)алкіл (факультативно заміщений 1-3 галогенами), -(С1-С7)алкоксигрупа, -(С3-С7)циклоалкіл, C(O)R12, -C(O)OR12, -OC(O)R12, -OS(O)2R12, N(R12)2, -NR12C(O)R12, -NR12SO2R12, -SR12, S(O)R12, -S(O)2R12, -О(С2-С7)алкеніл та S(O)2N(R12)2; причому кожна з груп -(С1-С7)алкіл, (С1-С7)алкоксигрупа, -(С3-С7)циклоалкіл та -О(С2С7)алкеніл факультативно заміщена одним-трьома замісниками, незалежно один від одного вибраними з групи, яку складають -водень, -гідроксил, ціано-, -нітрогрупа, -галоген, -оксогрупа та -(С1С7)алкіл; R10 вибраний із групи, яку складають -Н, галоген та -(С1-С12)алкіл (факультативно заміщений 1-3 галогенами); R11 незалежно у кожному випадку вибраний з групи, яку складають -Н, -галоген, R 14 A R9 E R 14 G R8 , де зигзагоподібна позначка показує місце приєднання до решти молекули, де A, G та Е незалежно один від одного означають вуглець (заміщений воднем або факультативними замісниками, як вказано у цьому описі) або азот, за умови, що не більше ніж два з A, G та Е - азот; однак за умови, що якщо А - азот, то R8, R9 та R14 не приєднані до А, та, за умови, що якщо G - азот, то R8, R9 та R14 не приєднані до G, та, за умови, що якщо Е - азот, то R8, R9 та R14 не приєднані до Е, R 13 O (C H 2)m R 13 R 13 , де зигзагоподібна позначка показує місце приєднання до решти молекули, де m - ціле число 0, 1, 2 або 3, та якщо m - 0, то (СН2)m - зв'язок, та 6 R 13 R 13 , де зигзагоподібна позначка показує місце приєднання до решти молекули, однак за умови, що якщо D - азот, то R11 не приєднаний до D, та, за умови, що якщо Т - азот, то R11 не приєднаний до Т, та, за умови, що якщо Q азот, то R11 не приєднаний до Q, та, за умови, що якщо X - азот, то R11 не приєднаний до X; R12 незалежно у кожному випадку вибраний з групи, яку складають -водень та -(С1-С7)алкіл (факультативно заміщений 1-3 галогенами); R13 незалежно у кожному випадку вибраний з групи, яку складають -водень, -галоген, -(С1-С7)алкіл (факультативно заміщений 1-3 галогенами), феніл та -(С2С7)алкеніл; та R14 незалежно у кожному випадку є -Н, галоген або -(С1-С7)алкіл (факультативно заміщений 1-3 галогенами). 3. Сполука формули І за п. 2 або фармацевтично прийнятна сіль цієї сполуки, де: Y - -О- або -S-; Q, D, X та Т незалежно один від одного означають вуглець (заміщений воднем або факультативними замісниками, як вказано у цьому описі); R1 - -Н, -ОН або -галоген; R2- -H; R3 та R4 незалежно один від одного є -Н, -галоген або -(С1-С7)алкіл (факультативно заміщений 1-3 галогенами); R5 вибраний із групи, яку складають -(С1-С12)алкіл (факультативно заміщений 1-3 галогенами) та -(С3-С12)циклоалкіл (факультативно заміщений 1-3 галогенами); R6 та R7 незалежно у кожному випадку вибрані з групи, яку складають -Н, -галоген, -гідроксил, -CN, -(С1-С7)алкоксигрупа, -(С2-С7)алкеніл, -(С1-С10)алкіл (факультативно заміщений 1-3 галогенами), -(С3-С12)циклоалкіл, трет-бутоксіімінометил, 1,3-діоксан-2-іл, гідроксиметил, форміл, гідроксіімінометил, морфіліно-4їлметил, 4-метилпентилокси- та пентилоксигрупа; однак за умови, що якщо D - азот, то R6 або R7 не приєднані до D, та, за умови, що якщо Т - азот, то R6 або R7 не приєднані до Т, та, за умови, що якщо Q - азот, то R6 або R7 не приєднані до Q, та, за умови, що якщо X - азот, то R6 або R7 не приєднані до X; R8 та R9 незалежно у кожному випадку вибрані з групи, яку складають -водень, -галоген, -(С1-С7)алкіл (факультативно заміщений 1-3 галогенами), -(С1-С7)алкоксигрупа, (С3-С7)циклоалкіл, -C(O)R12, -C(O)OR12, OC(O)R12, -OS(O)2R12, -SR12, -S(O)R12, S(O)2R12 та -О(С2-С7)алкеніл; R10 - -H; R11 незалежно у кожному випадку вибраний з гру 7 пи, яку складають -Н, -галоген та R 14 A R9 E R 14 G R8 , де зигзагоподібна позначка показує місце приєднання до решти молекули, де A, G та Е незалежно один від одного означають вуглець (заміщений воднем або факультативними замісниками, як вказано у цьому описі); R12 незалежно у кожному випадку вибраний з групи, яку складають -водень та -(С1-С7)алкіл (факультативно заміщений 1-3 галогенами); та R14 незалежно у кожному випадку є -Н, галоген або -(С1-С7)алкіл (факультативно заміщений 1-3 галогенами). 4. Сполука за будь-яким із пп. 1, 2 або 3, де Y - -Оабо -S-; R1 - водень або -ОН; R2 - водень; R3 та R4 незалежно один від одного є водень або галоген; R5 - метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, пентил, гексил, октил, 3,3-диметилбутил, 2метилпропіл, 4-метилпентил, 2,2-диметилпропіл, 3-трифторпропіл, 4-трифторбутил, циклогексил або 4-бромфеніл; R6 та R7 незалежно один від одного є водень, метил, етил, 1,1,3,3тетраметилбутил, трет-бутил, циклогексил, пентил, ізопропоксигрупа, хлор, фтор, бром, гідроксил, трифторметил, -CN, метоксигрупа, третбутоксіімінометил, 1,3-діоксан-2-іл, гідроксиметил, форміл, гідроксіімінометил, морфоліно-4-їлметил, 4-метилпентилоксигрупа та пентилоксигрупа, та де R6 та R7 об'єднані з утворенням, спільно із фенілом, до якого вони приєднані, конденсованої бензодіоксинової групи; R8 та R9 незалежно один від одного є водень, фтор, хлор, метил, етил, пентил, ізопропіл, тpeт-бутил, трифторметил, ацетил, 2метилпропіл, метоксигрупа, циклогексил, алілоксиабо трифторметоксигрупа; R10 - водень; R11 водень, галоген, феніл (заміщений, незалежно у кожному випадку, один раз - R8, один раз - R9 та двічі - R14), піридиніл (заміщений, незалежно у кожному випадку, один раз - R8, один раз - R9 та двічі - R14) або бензоксигрупа (заміщена двічі R13); R13 - водень, трифторметил, тpeт-бутил, ізопропіл, хлор, фтор, бром, метил, етил або феніл, Т - -СН-, -CR6- або N; X - -СН- або -CR11-; D - СН-, -CR6-, -CR11- або N; та Q - -СН-, -CR6- або N; R14 - водень, бром, фтор, метил, тpeт-бутил або ізопропіл. 5. Сполука за будь-яким із пп. 1, 2, 3 або 4, де Y - О-. 6. Сполука за будь-яким із пп. 1, 2, 3 або 4, де Y - S-. 7. Сполука за п. 5 або п. 6, де R1, R2, R3, R4 та R10 - -Н. 8. Сполука за будь-яким із пп. 1, 2, 3, 4, 5, 6 або 7, де D, X, Q та Т - вуглець (заміщений воднем або факультативними замісниками, як вказано у цьому описі). 86621 8 9. Сполука за будь-яким із пп. 1, 2, 3, 4, 5, 6 або 7, де D - азот, та Т, Q, та X - вуглець (заміщений воднем або факультативними замісниками, як вказано у цьому описі). 10. Фармацевтична композиція, що містить сполуку або фармацевтично прийнятну сіль цієї сполуки за будь-яким із пп. 1-9 та фармацевтично прийнятний носій. 11. Сполука формули І або сіль цієї сполуки за будь-яким із пп. 1-9 для застосування у лікуванні діабетичних або інших метаболічних розладів, що мають відношення до глюкагону. 12. Застосування сполуки формули І або солі цієї сполуки за будь-яким із пп. 1-9 для виготовлення лікарського засобу для лікування діабетичних або інших метаболічних розладів, що мають відношення до глюкагону. 13. Сполука за п. 1 формули H O N OH O F O F F або фармацевтично прийнятна сіль цієї сполуки. 14. Сполука за п. 13, яка являє собою 3-{4-[1-(4'трет-бутил-2,6-диметилбіфеніл-4-ілокси)-4,4,4трифторбутил]бензоїламіно}пропіонову кислоту, ізомер 1, або фармацевтично прийнятна сіль цієї сполуки. 15. Сполука за п. 1 формули F F O O F OH N H O або фармацевтично прийнятну сіль цієї сполуки. 16. Сполука за п. 15, яка являє собою 3-{4-[1-(2,6диметил-4'-трифторметилбіфеніл-4-ілокси)-4,4диметилпентил]бензоїламіно}пропіонову кислоту, ізомер 1, або фармацевтично прийнятна сіль цієї сполуки. 17. Сполука за п. 1 формули O O OH N H O або фармацевтично прийнятна сіль цієї сполуки. 18. Сполука за п. 17, яка являє собою 3-{4-[1-(4'трет-бутил-2,6-диметилбіфеніл-4-ілокси)-2метилпропіл]бензоїламіно}пропіонову кислоту, ізомер 1, або фармацевтично прийнятна сіль цієї сполуки. 9 Ця заявка на патент претендує на пріоритет попередньої заявки на патент США № 60/579,362 від 14 червня 2004 р. Цей винахід стосується сполук, які є антагоністами або зворотними агоністами рецептора глюкагону, фармацевтичних композицій, що містять ці сполуки, та застосування цих сполук та композицій у лікуванні людей або тварин. Сполуки за цим винаходом демонструють високу спорідненість до рецепторів глюкагону та селективне зв'язування з такими рецепторами, і, отже, є корисними при лікуванні розладів, які реагують на модулювання рецепторів глюкагону, наприклад, діабетичних та інших метаболічних розладів, що мають відношення до глюкагону, тощо. Глюкагон є ключовим гормональним чинником, який, у взаємодії з інсуліном, опосередковує гомеостатичне регулювання кількості глюкози у крові. Глюкагон діє, передусім, шляхом стимуляції вивільнення глюкози деякими клітинами (серед яких важливе значення мають клітини печінки) при зниженні рівня глюкози у крові. Дія глюкагону є протилежною дії інсуліну, який стимулює засвоєння та зберігання глюкози у клітинах у випадку підвищення рівня глюкози у крові. Як глюкагон, так і інсулін є пептидними гормонами. Глюкагон продукується у клітинах a-острівців підшлункової залози, а інсулін - у клітинах b-острівців. Глюкагон виявляє свою дію шляхом зв'язування та активації його рецептора, який є ланкою глюкагон-секретинової гілки групи рецепторів, зв'язаних з 7трансмембранним G-протеїном. Згаданий рецептор функціонує шляхом активації вторинної інформаційної системи аденіліл-циклази, наслідком якої є підвищення рівня циклічного аденозинмонофосфату (сАМР). Рецептор глюкагону (або природні варіації цього рецептора) може виявляти притаманну йому конституціональну активність як in vitro, так і in vivo (тобто активність у відсутності агоніста). Сполуки, які діють як зворотні агоністи, можуть пригнічувати цю активність. Цукровий діабет є поширеним розладом метаболізму глюкози. Це захворювання характеризується гіперглікемією та може бути класифіковане як діабет типу 1, або інсуліно-залежна форма, або діабет типу 2, який має інсуліно-незалежний характер. У хворих на діабет типу 1 має місце гіперглікемія та гіпоінсулінемія, і звичайне лікування цієї форми захворювання полягає у постачанні в організм інсуліну. Проте у деяких хворих на діабет типу 1 або типу 2 виявлено, що гіперглікемічний стан певною мірою зумовлений абсолютним або відносним підвищенням рівня глюкагону. Як у здорових контрольних тварин, так і у тваринних моделях діабету типу 1 або типу 2 видалення або циркулювався глюкагону із застосуванням селективних та специфічних антитіл спричиняло зниження рівня глікемії. Миші з гомозиготною делецією рецептора глюкагону виявляють підвищену толерантність до глюкози. Інгібування експресії рецептора глюкагону із застосуванням десенсибілізувальних олігонуклеотидів 86621 10 також полегшує діабетичний синдром у мишей типу db/db. Ці дослідження вказують, що пригнічення глюкагону або чинник, антагоністичний щодо глюкагону, може бути корисним доповненням до звичайного лікування гіперглікемії у хворих на діабет. Дію глюкагону можна пригнічувати шляхом введення в організм хворого антагоніста або зворотного агоніста, тобто сполук, які інгібують конституціональні, або індуковані глюкагоном, реакції, опосередковувані рецептором глюкагону, або ж запобігають таким реакціям. Пептиди, що діють як антагоністи глюкагону, описано у кількох публікаціях. Часто ефективними є пептидні антагоністи пептидних гормонів; однак, як правило, відомо, що їх не можна вживати перорально внаслідок розкладу фізіологічними ферментами та незадовільним розподілом в організмі. Тому перевага, як правило, віддається непептидним антагоністам пептидних гормонів, придатним для перорального застосування. За останні роки з'явилися численні публікації, де сповіщається про непептидні речовини, які діють на рецептор глюкагону. Незважаючи на численні схеми терапії захворювань із застосуванням глюкагону, у відомих способах лікування виявлено вади, до яких належать низька або недостатня ефективність, неприйнятні побічні ефекти, протипоказання для деяких груп пацієнтів. Отже, існує потреба у вдосконаленому лікуванні із застосуванням альтернативних або вдосконалених фармацевтичних засобів, які модулюють активність рецептора глюкагону та сприяють лікуванню захворювань, при яких може бути корисним модулювання рецептора глюкагону. Цей винахід пропонує такий внесок до відомих способів терапії, що грунтується на віднайденні нового класу сполук, які мають високу спорідненість, селективність та інгібувальну ефективність щодо рецептора глюкагону. Цей винахід відрізняється конкретними структурами сполук та їхніми характеристиками активності. Цей винахід пропонує сполуку, структура якої представлена Формулою І: або фармацевтично прийнятну сіль цієї сполуки, де: Y - -О- або -S-; Q, D, X та T незалежно один від одного означають вуглець (заміщений воднем або факульта 11 тивними замісниками, вказаними у цьому описі) або азот (факультативно заміщений киснем), за умови, що не більше ніж два з Q, D, X та T - азот; R1 - -Н, -ОН або -галоген; R2 - -Н або -(С1-С3)алкіл (факультативно заміщений 1-3 галогенами); R3 та R4 незалежно один від одного є -Н, -галоген, -CN, -ОН, -(С1-С7)алкоксигрупа, -(С1-С7)алкіл (факультативно заміщений 1-3 галогенами) або -(С2-С7)-алкеніл; R5 вибраний із групи, яку складають -Н, -(С1-С12)алкіл (факультативно заміщений 1-3 галогенами), -(С3-С12)циклоалкіл, -феніл, -фенілфеніл-(С1-С12)алкіл, -арил, -арил-(С1-С12)алкіл, гетероарил, -гетероарил-(С1-С12)алкіл, -(С2С12)алкеніл, -(С3-С12)циклоалкеніл, гетероциклоалкіл, -арил-(С2-С10)алкеніл, гетероарил-(С2-С10)алкеніл, -(С2-С12)алкініл, -(С3С12)циклоалкініл, -арил-(С2-С12)алкініл та гетероарил-(С2-С12)алкініл, причому кожна з груп (С1-С12)алкіл, -(С3-С12)циклоалкіл, -феніл, -фенілфеніл-(С1-С12)алкіл, -арил, -арил-(С1-С12)алкіл, гетероарил, -гетероарил-(С1-С12)алкіл, гетероциклоалкіл, -(С2-С12)алкеніл, -(С3С12)циклоалкеніл, -арил-(С2-С10)алкеніл, гетероарил-(С2-С10)алкеніл, -(С2-С12)алкініл, -(С3-С12)циклоалкініл, -арил-(С2-С12)алкініл, гетероарил-(С2-С12)алкініл факультативно заміщена одним-трьома замісниками, кожний з яких незалежно один від одного вибраний з групи, яку складають -водень, -гідроксил, -ціано-, -нітрогрупа, -галоген, -оксогрупа, -(С1-С7)алкіл (факультативно заміщений 1-3 галогенами),-(C1-C7)алкіл-COOR12, -(С1-С7)алкоксигрупа, -(С3-С7)циклоалкіл, -C(О)R12, -COOR12, -OC(О)R12, -OS(О)2R12, -N(R12)2, NR12C(О)R12, -NR12SО2R12, -SR12, -S(О)R12, S(О)2R12 та -S(О)2N(R12)2; R6 та R7 незалежно у кожному випадку вибрані з групи, яку складають -Н, -галоген, -гідроксил, -CN, -(С1С7)алкоксигрупа, -(С2-С7)алкеніл, -(С1-С10)алкіл (факультативно заміщений 1-3 галогенами), -(С3С12)циклоалкіл, трет-бутоксіімінометил, 1,3діоксан-2-іл, гідроксиметил, форміл, гідроксіімінометил, морфіліно-4-іл-метил, 4-метилпентилоксита пентилоксигрупа; однак за умови, що якщо D - азот, то R6 або R7 не приєднані до D, та за умови, що якщо T азот, то R6 або R7 не приєднані до Т, та за умови, що якщо Q - азот, то R6 або R7 не приєднані до Q, та за умови, що якщо X - азот, то R6 або R7 не приєднані до X; де R6 та R7 можуть факультативно утворювати шестичленний цикл з атомами, до яких вони приєднані, та згаданий цикл, утворений таким чином, може факультативно містити до двох атомів кисню, та додатково згаданий цикл, утворений таким чином, може факультативно бути заміщений галогенами в кількості до чотирьох; R8 та R9 незалежно у кожному випадку вибрані з групи, яку складають -водень, -гідроксил, CN, -нітрогрупа, -галоген, -(C1-C7)алкіл (факультативно заміщений 1-3 галогенами), -(C1C7)алкоксигрупа, -(С3-С7)циклоалкіл, -арил, -арил(С1-С7)алкіл, -гетероарил, -гетероарил-(C1 86621 12 C7)алкіл, -арилоксигрупа, -C(О)R12, -C(О)ОR12, ОC(О)R12, -OS(О)2R12, -N(R12)2, -NR12C(О)R12, NR12SО2R12, -SR12, -S(О)R12, -S(О)2R12, -О(С2С7)алкеніл та -S(О)2N(R12)2; причому кожна з груп -(С1-С7)алкіл, -(С1-С7)алкоксигрупа, -(С3С7)циклоалкіл, -арил, -арил-(С1-С7)алкіл, гетероарил, -гетероарил-(С1-С7)алкіл, арилоксигрупа та -О(С2-С7)алкеніл факультативно заміщена одним-трьома замісниками, незалежно один від одного вибраними з групи, яку складають -водень, -гідроксил, -ціано-, -нітрогрупа, -галоген, оксогрупа, -(С1-С7)алкіл, -(С1-С7)алкіл-С(О)OR12, (C1-C7)алкоксил, -(С3-С7)циклоалкіл, гетероциклоалкіл, -C(О)R12, -C(О)OR12, OC(О)R12, -OS(О)2R12, -N(R12)2, -NR12C(О)R12, NR12SО2R12, -SR12, -S(О)R12, -S(О)2R12 та S(О)2N(R12)2; R10 вибраний із групи, яку складають -Н, галоген, -(C1-C12)алкіл (факультативно заміщений 1-3 галогенами), -циклоалкіл, -арил, арил-(С1-С7)алкіл, -гетероарил, -гетероарил-(C1C7)алкіл, -(С2-С12)алкеніл, -(С3-С12)циклоалкеніл, арил-(С2-С10)алкеніл, -гетероарил-(C2-C10)алкеніл, -(С2-С12)алкініл, -(С3-С12)циклоалкініл, -арил-(С2С12)алкініл та -гетероарил-(С2-С12)алкініл; R11 незалежно у кожному випадку вибраний з групи, яку складають -Н, -галоген, де зигзагоподібна позначка показує місце приєднання до решти молекули, де A, G та E незалежно один від одного означають вуглець , (заміщений воднем або факультативними замісниками, як вказано у цьому описі) або азот, за умови, що не більше ніж два з A, G та E - азот; однак за умови, що якщо А - азот, то R8, R9 та R14 не приєднані до А, та за умови, що якщо G азот, то R8, R9 та R14 не приєднані до G, та за умови, що якщо E - азот, то R8, R9 та R14 не приєднані до Е, де зигзагоподібна позначка показує місце приєднання до решти молекули, де m - ціле число 0, 1, 2 або 3, та якщо m - 0, то (СН2)m - зв'язок, та де зигзагоподібна позначка показує місце приєднання до решти молекули, однак за умови, що якщо D - азот, то R11 не 13 приєднаний до D, та за умови, що якщо T - азот, то R11 не приєднаний до Т, та за умови, що якщо Q азот, то R11 не приєднаний до Q, та за умови, що якщо X - азот, то R11 не приєднаний до X; R12 незалежно у кожному випадку вибраний з групи, яку складають -водень, -(C1-C7)алкіл (факультативно заміщений 1-3 галогенами) та -арил; R13 незалежно у кожному випадку вибраний з групи, яку складають -водень, -галоген, -(C1C7)алкіл (факультативно заміщений 1-3 галогенами), феніл, та -(С2-С7)алкеніл; та R14 незалежно у кожному випадку є -Н, галоген або -(С1-С7)алкіл (факультативно заміщений 1-3 галогенами). Цей винахід пропонує сполуки, корисні як антагоністи або зворотні агоністи рецептора глюкагону. Даний винахід додатково пропонує сполуки, які є антагоністами або зворотними агоністами рецептора глюкагону відносно рецептора GLP-1. Даний винахід додатково пропонує фармацевтичну композицію, що містить сполуку Формули І або фармацевтичну сіль цієї сполуки та фармацевтично прийнятний носій, розріджувач або наповнювач. Внаслідок своєї взаємодії з рецептором глюкагону, дані сполуки є корисними у лікуванні широкого різноманіття хворобливих станів та розладів, при яких сприятливою є взаємодія з рецептором глюкагону. Ці розлади та хворобливі стани характеризуються у цьому описі як "діабетичні та інші метаболічні розлади, що мають відношення до глюкагону". Фахівець у галузі може ідентифікувати "діабетичні та інші метаболічні розлади, що мають відношення до глюкагону" за ознакою включення опосередкованого рецептором глюкагону сигнального шляху або у патофізіологію розладу, або у гомеостатичну реакцію на розлад. Таким чином, ці сполуки можуть знайти застосування, наприклад, для профілактики, лікування або полегшення захворювань або патологічних станів, або пов'язаних з ними симптомів або ускладнень у ендокринологічній системі, центральній нервовій системі, серцево-судинній системі, легеневій системі та шлунково-кишковій системі, з одночасним послабленням та/або усуненням одного або кількох небажаних побічних ефектів, пов'язаних із відомими способами лікування. До "діабетичних та інших метаболічних розладів, що мають відношення до глюкагону" належать (без обмеження вказаними розладами) діабет, діабет типу 1, діабет типу 2, гіперглікемія, гіперінсулінемія, гамартія бета-клітин, посилена функція бета-клітин за рахунок відновлення першої фази реакції, гіперглікемія, пов'язана з прийманням їжі, перешкоджання апоптозу, порушення рівня глюкози до приймання їжі (IFG), метаболічний синдром, гіпоглікемія, гіпер/гіпокаліємія, нормалізація рівня глюкагону, підвищення відношення LDL/HDL, послаблення схильності до безладного приймання їжі, розлади приймання їжі, втрата маси тіла, синдром полікістозного яєчника (PCOS), ожиріння як наслідок діабету, латентний автоімунний діабет дорослих (LADA), інсуліт, трансплантація острівців, дитячий діабет, діабет при вагітності, пізні ускладнення діабету, мікро/макроальбумінурія, нефропатія, ретинопатія, 86621 14 невропатія, діабетичні виразки на ногах, послаблена рухливість кишечника внаслідок застосування глюкагону, синдром скороченої тонкої кишки, антидіарейні явища, посилена шлункова секреція, послаблення кровотоку, еректильна дисфункція, глаукома, післяопераційний стрес, загоєння пошкоджень тканин органів, спричинених післяішемічною реперфузією, ішемічне пошкодження серця, серцева недостатність, застійна серцева недостатність, інсульт, інфаркт міокарда, аритмія, передчасна смерть, антиапоптоз, загоєння ран, порушення толерантності до глюкози (IGT), синдроми резистентності до інсуліну, синдром X, гіперліпідемія, дисліпідемія, гіпертригліцеридемія, гіперліпопротеїнемія, гіперхолестеринемія, артеріосклероз, в тому числі атеросклероз, глюкагономи, гострий панкреатит, серцево-судинні захворювання, гіпертензія, гіпертрофія серця, розлади шлунково-кишкової системи, ожиріння, діабет як наслідок ожиріння, діабетична дислшідемія тощо. Крім того, цей винахід пропонує сполуку Формули І або фармацевтичну - сіль цієї сполуки або фармацевтичну композицію, що містить сполуку Формули І або фармацевтичну сіль цієї сполуки та фармацевтично прийнятний носій, розріджувач або наповнювач: для застосування при інгібуванні рецептора глюкагону; для застосування при інгібуванні опосередкованої рецептором глюкагону клітинної реакції у ссавців; для застосування при зниженні рівня глікемії у ссавців; для застосування у лікуванні захворювань, спричинених надлишком глюкагону; для застосування у лікуванні діабетичних та інших метаболічних розладів, що мають відношення до глюкагону, у ссавців; та для застосування при лікуванні діабету, ожиріння, гіперглікемії, атеросклерозу, ішемічної хвороби серця, інсульту, невропатії та при загоєнні ран. Таким чином, способи за цим винаходом охоплюють профілактичне та терапевтичне застосування сполук Формули І. Цей винахід додатково пропонує застосування сполуки Формули І або фармацевтичної солі цієї сполуки для виготовлення лікарського засобу для інгібування рецептора глюкагону; для виготовлення лікарського засобу для інгібування опосередкованої рецептором глюкагону клітинної реакції у ссавців; для виготовлення лікарського, засобу для зниження рівня глікемії у ссавців; для виготовлення лимарського засобу для лікування захворювань, спричинених надлишком глюкагону; для виготовлення лікарського засобу для лікування діабетичних та інших метаболічних розладів, що мають відношення до глюкагону, у ссавців; та для виготовлення лікарського засобу для профілактики або лікування діабету, ожиріння, гіперглікемії, атеросклерозу, ішемічної хвороби серця, інсульту, невропатії та незадовільного загоєння ран. Цей винахід додатково пропонує спосіб лікування патологічних станів, які є наслідками надлишку глюкагону у ссавців; спосіб інгібування рецептора глюкагону у ссавців; спосіб інгібування опосередкованої рецептором глюкагону клітинної реакції у ссавців; спосіб зниження рівня глікемії у ссавців; спосіб лікування діабетичних та інших метаболічних розладів, що мають відношення до 15 глюкагону, у ссавців; спосіб профілактики або лікування діабету, ожиріння, гіперглікемії, атеросклерозу, ішемічної хвороби серця, інсульту, невропатії та незадовільного загоєння ран; згадані способи включають введення в організм ссавця, який потребує такого лікування, сполуки Формули І або фармацевтично прийнятної солі цієї сполуки, або фармацевтичної композиції, що містить сполуку Формули І або фармацевтичну сіль цієї сполуки та фармацевтично прийнятний носій, розріджувач, або наповнювач, у кількості, яка забезпечує інгібування рецептора глюкагону. Крім того, цей винахід пропонує фармацевтичну композицію, що містить сполуку Формули І або фармацевтичну сіль цієї сполуки та фармацевтично прийнятний носій, розріджувач, або наповнювач: придатну для застосування при інгібуванні рецептора глюкагону; придатну для застосування при інгібуванні опосередкованих рецептором глюкагону клітинних реакцій; придатну для застосування при зниженні рівня глікемії у ссавців; придатну для застосування при лікуванні діабетичних та інших метаболічних розладів, що мають відношення до глюкагону, у ссавців; та придатну для застосування з метою профілактики або лікування діабету, ожиріння, гіперглікемії, атеросклерозу, ішемічної хвороби серця, інсульту, невропатії та загоєння ран. Сполука або сіль за цим винаходом додатково пропонується як діагностичний засіб для виявлення хворих, які мають дефекти у рецепторі глюкагону, як терапевтичний засіб для посилення секреції шлункової кислоти та для усунення послабленої рухливості кишечника внаслідок застосування, Цей винахід пропонує також спосіб лікування розладів або захворювань, при яких сприятливою є протиглюкагонова дія; цей спосіб включає введення в організм хворого, який потребує такого лікування, ефективної кількості сполуки за цим винаходом. За іншим варіантом здійснення цього винаходу, згадані сполуки застосовуються для виготовлення лікарського засобу для лікування будь-яких опосередкованих глюкагоном патологічних станів та захворювань. За ще одним варіантом здійснення цього винаходу, згадані сполуки застосовуються для виготовлення лікарського засобу для лікування гіперглікемії. За іншим варіантом здійснення цього винаходу, згадані сполуки застосовуються для виготовлення лікарського засобу для зниження рівня глюкози у крові у ссавців. Згадані сполуки є ефективними з точки зору зниження рівня глюкози в крові як до приймання, так і після приймання їжі. За ще одним варіантом здійснення цього винаходу, згадані сполуки застосовуються для виготовлення фармацевтичної композиції для лікування IGT. За додатковим варіантом здійснення цього винаходу, згадані сполуки застосовуються для виготовлення фармацевтичної композиції для лікування діабету типу 2. За ще одним додатковим варіантом здійснення цього винаходу, згадані сполуки застосовуються для виготовлення фармацевтичної композиції для затримання або профілактики переходу від IGT до діабету типу 2. За ще одним варіантом здійснення цього винаходу, зга 86621 16 дані сполуки застосовуються для виготовлення фармацевтичної композиції для затримання або профілактики переходу від діабету типу 2, який не вимагає застосування інсуліну, до діабету типу 2, який вимагає застосування інсуліну. За додатковим варіантом здійснення цього винаходу, згадані сполуки застосовуються для виготовлення фармацевтичної композиції для лікування діабету типу 1. Таке лікування, як правило, супроводжується інсуліновою терапією. За ще одним додатковим варіантом здійснення цього винаходу, згадані сполуки застосовуються для виготовлення фармацевтичної композиції для лікування ожиріння. За іншим додатковим варіантом здійснення цього винаходу, згадані сполуки застосовуються для виготовлення фармацевтичної композиції для лікування розладів метаболізму ліпідів. За ще одним додатковим варіантом здійснення цього винаходу, згадані сполуки застосовуються для виготовлення фармацевтичної композиції для регулювання апетиту або лікування розладів витрачання енергії. За ще одним додатковим варіантом здійснення цього винаходу, лікування хворого згаданими сполуками поєднують з дієтою та/або фізичними навантаженнями. Загальні терміни, які застосовуються при описі сполук, композицій та способів, поданих у цьому документі, мають їхні звичайні значення. В описі винаходу при цій заявці подані нижче терміни мають такі значення: "GLP-1" означає глюкагоноподібний пептид 1. Термін "рецептор глюкагону" означає один або кілька рецепторів, які специфічно взаємодіють із глюкагоном, внаслідок чого виникає біологічний сигнал. Термін "рецептор GLP-1" означає один або кілька рецепторів, які специфічно взаємодіють із глюкагоноподібним пептидом 1, внаслідок чого виникає біологічний сигнал. Термін "антагоніст рецептора глюкагону" означає сполуку за цим винаходом, яка здатна блокувати продукування сАМР як реакцію на глюкагон. Термін "зворотний агоніст рецептора глюкагону " означає сполуку за цим винаходом, яка здатна інгібувати конституціональну активність рецептора глюкагону. Термін "селективний" антагоніст або зворотний агоніст означає сполуку, яка має вишу спорідненість до рецептора глюкагону у порівнянні зі спорідненістю до рецептора GLP-1. У загальних формулах, поданих у цьому документі, загальні хімічні терміни мають їхні звичайні значення. Наприклад: Термін "галоген" означає фтор, хлор, бром та йод. Термін "алкіл," якщо не зазначено інше, означає насичені алкільні групи лінійної або розгалуженої будови, які містять вказану кількість атомів вуглецю. "(С1-С3)алкіл" охоплює алкіли, що містять 1-3 атоми вуглецю, наприклад, метил, етил, пропіл, н-пропіл, ізопропіл тощо, та їхні розгалужені або ізомерні форми, та які факультативно можуть бути заміщені 1-3 атомами галогенів або вказаною кількістю замісників, перелічених у описах варіантів здійснення винаходу; "(С1-С7)алкіл" охоплює алкіли, що містять 1-7 атомів вуглецю, наприклад, 17 метил, етил, пропіл, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, втор-бутил та трет-бутил, пентил, ізопентил, гексил, гептил тощо, та їхні розгалужені або ізомерні форми, та які факультативно можуть бути заміщені 1-3 атомами галогенів або вказаною кількістю замісників, перелічених у описах варіантів здійснення винаходу; та "(С1-С10)алкіл" охоплює алкіли, що містять 1-10 атомів вуглецю, наприклад, метил, етил, пропіл, н-пропіл, ізопропіл, нбутил, ізобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, ізопентил, гексил, гептил, ноніл, децил тощо, та їхні розгалужені або ізомерні форми, та які факультативно можуть бути заміщені 1-3 атомами галогенів або вказаною кількістю замісників, перелічених у описах варіантів здійснення винаходу. "(С1С12)алкіл" охоплює алкіли, що містять 1-12 атомів вуглецю, наприклад, метил, етил, пропіл, бутил, пентил, гексил, гептил, ноніл, децил тощо, та їхні розгалужені або ізомерні форми, та які факультативно можуть бути заміщені 1-3 атомами галогенів або вказаною кількістю замісників, перелічених у описах варіантів здійснення винаходу. Термін "(С3-С12)-циклоалкіл" означає насичений або частково ненасичений карбоцикл, що містить один або кілька циклів, які включають від 3 атомів до 12 атомів вуглецю, у типових випадках від 3 атомів до 7 атомів вуглецю, факультативно заміщений атомами галогенів у кількості до трьох. Необмежувальними прикладами (С3-С12)циклоалкілів є циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил та циклогептил тощо. "(С3-С7) циклоалкіл" означає цикл, що містить від 3 атомів до 7 атомів вуглецю, наприклад, циклопропіл, циклобутил, циклопентил та циклогексил, циклогептил тощо, факультативно заміщений атомами галогенів у кількості до трьох. Термін "(С1-С7)алкокси(група)" означає алкільну групу, що містить від 1 атому до 7 атомів вуглецю, яка приєднана до решти молекули через кисневий місток, наприклад, метоксигрупа, етоксигрупа, пропоксигрупа, ізопропоксигрупа, бутоксигрупа, трет-бутоксигрупа, пентоксигрупа тощо, та може бути факультативно заміщена трьома атомами галогенів або вказаною кількістю замісників, перелічених у описах варіантів здійснення винаходу. Терміни "(С2-С7)алкеніл", "(С2-С10)алкеніл", "(С2-С10)алкіленіл", "(С2-С12)алкеніл" або "(С2С12)алкіленіл" означає вуглеводневі ланцюжки лінійної або розгалуженої будови, які містять вказану кількість атомів вуглецю та щонайменше один подвійний зв'язок вуглець-вуглець, який може бути розташований у будь-якій точці вздовж ланцюжка, наприклад, етеніл, пропеніл, бутеніл, пентеніл, вініл, 2-бутеніл тощо, та можуть бути факультативно заміщені 1-3 атомами галогенів або вказаною кількістю замісників, перелічених у описах варіантів здійснення винаходу. Термін "(C3-C12) циклоалкеніл" означає частково насичений карбоцикл, що містить один або кілька циклів, які включають від 3 атомів до 12 атомів вуглецю, у типових випадках від 3 атомів до 7 атомів вуглецю, факультативно заміщений атомами галогенів у кількості до трьох. Термін "(С2-С12)-алкініл" означає вуглеводне 86621 18 вий ланцюжок лінійної або розгалуженої будови, який містить від 3 атомів до 12 атомів вуглецю та щонайменше один потрійний зв'язок вуглецьвуглець, який може бути розташований у будь-якій точці вздовж ланцюжка. Прикладом алкінілу є ацетилен. Алкініл за поданим вище визначенням може бути факультативно заміщений атомами галогенів у кількості до трьох або вказаною кількістю замісників, перелічених у описах варіантів здійснення винаходу. Термін "(С3-С12)циклоалкініл" означає карбоцикл, що містить один або кілька циклів, які включають від 3 атомів до 12 атомів вуглецю, у типових випадках від 3 атомів до 7 атомів вуглецю, та щонайменше один потрійний зв'язок вуглець-вуглець, який може бути розташований у будь-якій точці вздовж ланцюжка або у циклі, факультативно заміщений атомами галогенів у кількості до трьох. Циклоалкініл за поданим вище визначенням може бути факультативно, заміщений вказаною кількістю замісників, перелічених у описах варіантів здійснення винаходу. Термін "арил" охоплює ароматичні карбоциклічні системи (наприклад, феніл), конденсовані поліциклічні ароматичні системи (наприклад, нафтил та антрил) та ароматичні циклічні системи, конденсовані з карбоциклічними неароматичними системами (наприклад, 1,2,3,4-тетрагідронафтил). "Арил" за поданим вище визначенням може бути факультативно заміщений вказаною кількістю замісників, перелічених у описах варіантів здійснення винаходу. Термін "арилокси(група)" означає арильну групу, приєднану до решти молекули через кисневий місток. Термін "гетероарил" у значенні, вживаному в цьому описі, означає арильну циклічну систему, яка містить щонайменше один гетероатом, наприклад, азот, сірку або кисень, та охоплює моноциклічні, біциклічні та трициклічні ароматичні системи, які містять від 5 атомів до 14 атомів вуглецю та один або кілька гетероатомів, вибраних із групи, яку складають О, N, та S. "Гетероарил" за поданим вище визначенням може бути факультативно заміщений вказаною кількістю замісників, перелічених у описах варіантів здійснення винаходу. Необмежувальними прикладами гетероарилів є фураніл, індоліл, тієніл (який у цьому описі позначається також як "тіофеніл"), тіазоліл, імідазоліл, ізоксазоліл, піразоліл, оксазоліл, піразоліл, піроліл, піразиніл, піридил, піримідил, піримідиніл та пуриніл, цинолініл, бензофураніл, бензотієніл, бензотриазоліл, бензоксазоліл, хінолініл, ізоксазоліл, ізохінолініл тощо. Термін "арилалкіл" означає арильну групу, приєднану до решти молекули через алкіл; "арилалкіл" може бути додатково факультативно Термін "гетероциклоалкіл" означає неароматичну систему, яка містить один або кілька атомів кисню, азоту або сірки та включає моноциклічну, біциклічну або трициклічну групу, яка містить від 5 атомів до 14 атомів вуглецю та один або кілька гетероатомів, вибраних із групи, яку складають О, N та S. Термін "факультативно заміщений" або "факу 19 льтативні замісники" у значенні, вживаному в цьому описі, означає, що групи, про які йде мова, або є незаміщеними, або заміщені одним або кількома вказаними замісниками. Якщо групи, про які йде мова, заміщені більше ніж одним замісником, то ці замісники можуть бути однаковими або різними. Крім того, при використанні термінів "незалежно", "є незалежно (від інших)," та "незалежно (від інших) вибрані" мається на увазі, що групи, про які йде мова, можуть бути однаковими або різними. Деякі з визначених у цьому описі термінів можуть бути застосовані при описах структурних формул кілька разів, і в таких випадках мається на увазі, що кожний термін має незалежне від інших - значення. Терміни «пацієнт», «хворий» охоплюють людину та інші живі істоти, наприклад, хатніх тварин (собак та котів тощо) та свійських тварин. Свійськими тваринами є тварини, яких вирощують для виробництва продуктів харчування. Прикладами свійських тварин є жуйні тварини, наприклад, велика рогата худоба (корови, бики, телята, воли), вівці, буйволи, бізони, кози та антилопи. Іншими прикладами свійських тварин є свині та птиця, наприклад, кури, качки, індики та гуси. Прикладами свійських тварин є також риба, молюски та ракоподібні, які вирощуються в аквакультурі. До свійських тварин належать також екзотичні тварини, вирощувані для виробництва продуктів харчування, наприклад, алігатори, буйволи та безкільові птахи (наприклад, ему, нанду або південно-американські страуси). Серед пацієнтів, які потребують лікування, перевага віддається ссавцям, зокрема, людям. Термін "опосередкована рецептором глюкагону клітинна реакція" охоплює різні реакції клітин організму ссавців на стимуляцію глюкагоном або на діяльність рецептора глюкагону. Наприклад, до "опосередкованих рецептором глюкагону клітинних реакцій" належить (але без обмеження названими ефектами) вивільнення глюкози з печінкових або інших клітин як реакція на стимуляцію глюкагоном або на діяльність рецептора глюкагону. Пересічний фахівець може у галузі без утруднень охарактеризувати інші клітинні реакції, опосередковані діяльністю рецептора глюкагону, наприклад, шляхом спостереження змін у відповідному кінцевому результаті реакції клітин після введення клітин у контакт з ефективною дозою глюкагону. Терміни "лікування" та "лікувати" у значенні, вживаному в цьому описі, охоплюють їхні загальновживані значення, тобто лікування та догляд хворого для цілей профілактики, запобігання, обмеження, полегшення, покращення, сповільнення, припинення, затримання або обернення напряму розвитку чи тяжкості захворювання, розладу або патологічного стану, описаного в цьому документі, в тому числі полегшення або зняття симптомів чи ускладнень, або вилікування чи виключення захворювання, розладу або патологічного стану. Термін "композиція" означає фармацевтичну композицію та охоплює фармацевтичні препарати, які включають активний інгредієнт (інгредієнти), в тому числі сполуку (сполуки) Формули І, та інертний інгредієнт (інгредієнти), які складають носій. Відповідно, фармацевтичні композиції за цим ви 86621 20 находом охоплюють будь-які композиції, виготовлені шляхом змилування сполуки за цим винаходом та фармацевтично прийнятного носія. Термін "придатний (відповідний) розчинник" означає будь-який розчинник або суміші розчинників, інертний стосовно до здійснюваної реакції, який достатньою мірою розчиняє реагенти, забезпечуючи середовище, в якому проходить бажана реакція. Термін "одинична дозована форма" означає фізично дискретну одиницю лікарської форми, придатну для введення одиничної дози в організм людей та інших живих істот; кожна така одиниця містить заздалегідь визначену кількість активного інгредієнта, розраховану на досягнення бажаного терапевтичного ефекту, у комбінації з придатним фармацевтичним носієм. Згідно з одним із варіантів здійснення, цей винахід пропонує сполуки Формули І, детально описані нижче. В той час як усі сполуки за цим винаходом є корисними, деякі з цих сполук становлять особливий інтерес, і їм віддається перевага. Поданий нижче перелік включає різні групи сполук, яким віддається перевага. Слід мати на увазі, що кожний з переліків можна об'єднувати з іншими переліками, одержуючи таким чином додаткові групи сполук, яким віддається перевага. 1. де Y - -О-, 2. де Y - -S-, 3. де D, Q, X та T - вуглець (заміщений воднем або факультативними замісниками, вказаними у цьому описі), 4. де R1, R2, R3, R4 та R10 - водень, 5. де X - вуглець та R11 приєднаний до X, 6. де D - вуглець та R11 приєднаний до D, 7. де X - вуглець та R11 приєднаний до X, a R11 є група де зигзагоподібна позначка показує місце приєднання до решти молекули, та де A, G та E незалежно один від одного означають вуглець (заміщений воднем або факультативними замісниками, вказаними у цьому описі) або азот, за умови, що не більше ніж два з A, G та E - азот; 8. де X - вуглець та R11 приєднаний до X, a R11 є група де зигзагоподібна позначка показує місце приєднання до решти молекули, та де A, G та E незалежно один від одного означають вуглець (заміщений воднем або факультативними замісниками, вказаними у цьому описі) або азот, за умови, що не більше ніж два з A, G та E - азот, та R8 та R9 21 незалежно у кожному випадку вибрані з групи, яку складають -водень, -гідроксил, -CN, -нітрогруца, галоген, -(С1-С7)алкіл (факультативно заміщений 1-3 галогенами), -(С1-С7)алкоксигрупа, -(С3С7)циклоалкіл, -арил, -арил-(С1-С7)алкіл, гетероарил, -гетероарил-(С1-С7)алкіл, арилоксигрупа, -C(О)R12, -C(О)OR12, -OC(О)R12, -OS(О)2R12, -N(R12)2, -NR12C(О)R12, NR12SО2R12, -SR12, -S(О)R12, -S(О)2R12, та S(О)2N(R12)2, 9. де X - вуглець та R11 приєднаний до X, a R11 - група де зигзагоподібна позначка показує місце приєднання до решти молекули, та де A, G та E незалежно один від одного означають вуглець (заміщений воднем або факультативними замісниками, як вказано у цьому описі) або азот, за умови, що не більше ніж два з A, G та E - азот, та R8 та R9 незалежно у кожному випадку вибрані з групи, яку складають -водень, -гідроксил, -CN, -нітрогрупа, галоген, -(С1-С7)алкіл (факультативно заміщений 1-3 галогенами), -(С1-С7)алкоксигрупа та -(С3С7)циклоалкіл, 10. де X - вуглець та R11 приєднаний до X, a R11 є група де зигзагоподібна позначка показує місце приєднання до решти молекули, та де A, G та E - вуглець (заміщений воднем або факультативними замісниками, як вказано у цьому описі), 11. де X - вуглець та R11 приєднаний до X, a R11 є група де зигзагоподібна позначка показує місце приєднання до решти молекули, та де A, G та E - вуглець (заміщений воднем або факультативними замісниками, як вказано у цьому описі), та R8 та R9 незалежно у кожному випадку вибрані з групи, яку складають -водень, -гідроксил, -CN, нітрогрупа, -галоген, -(С1-С7)алкіл (факультативно заміщений 1-3 галогенами), -(С1-С7)алкоксигрупа, (С3-С7)циклоалкіл, -арил, -арил-(С1-С7)алкіл, гетероарил, -гетероарил-(С1-С7)алкіл, арилоксигрупа, -C(О)R12, -C(О)OR12, -OC(О)R12, -OS(О)2R12, -N(R12)2, -NR12C(О)R12, NR12SО2R12, -SR12, -S(О)R12, -S(О)2R12 та S(О)2N(R12)2, 86621 22 12. де X - вуглець та R11 приєднаний до X, a R11 є група де зигзагоподібна позначка показує місце приєднання до решти молекули, та де A, G та E - вуглець (заміщений воднем або факультативними замісниками, як вказано у цьому описі), та R8 та R9 незалежно у кожному випадку вибрані з групи, яку складають -водень, -гідроксил, -CN, нітрогрупа, -галоген, -(С1-С7)алкіл (факультативно заміщений 1-3 галогенами), -(С1-С7)алкоксигрупа та -(С3-С7)циклоалкіл, 13. де один із D, X, Q або T - азот, 14. де D - азот, 15. де X - азот, 16. де Q - азот, 17. де T - азот, 18. де два з D, X, Q та T - азот, 19. де D та T-азот, 20. де Q та X - азот, 21. де R1 - водень, 22. де R1 - -ОН, 23. де R1 - галоген, 24. де R2 - водень, 25. де R2 - -(С1-С3)алкіл (факультативно заміщений 1-3 галогенами), 26. де R3 - водень, 27. де R3 - галоген, 28. де R4 - водень, 29. де R4 - галоген, 30. де R3 вибраний із групи, яку складають (С1-С7)алкоксигрупа, -(С1-С7)алкіл (факультативно заміщений 1-3 галогенами) та -(С2-С7)алкеніл, 31. де R4 вибраний із групи, яку складають (С1-С7)алкоксигрупа, -(С1-С7)алкіл (факультативно заміщений 1-3 галогенами) та -(С2-С7)алкеніл, 32. R5 вибраний із групи, яку складають -H, -(C1-C12)алкіл (факультативно заміщений 13 галогенами), -(С3-С12)циклоалкіл, -феніл, -фенілфеніл-(С1-С12)алкіл, -арил, -арил-(С1-С12)алкіл, гетероарил, -гетероарил-(C1-С12)алкіл, -(С2С12)алкеніл, -(С3-С12)циклоалкеніл, гетероциклоалкіл, -арил-(С2-С10)алкеніл, гетероарил-(С2-С10)алкеніл, -(С2-С12)алкініл, (С3-С12)циклоалкініл, -арил-(С2-С12)алкініл та гетероарил-(С2-С12)алкініл, 33. R5 вибраний із групи, яку складають -Н, -(C1-C12)алкіл (факультативно заміщений 13 галогенами), -(С3-С12)циклоалкіл, -феніл, -фенілфеніл-(С1-С12)алкіл, -(С2-С12)алкеніл, -(С3С12)циклоалкеніл, -гетероциклоалкіл, -(С2С12)алкініл та -(С3-С12)циклоалкініл, 34. R5 вибраний із групи, яку складають -(C1C12)алкіл (факультативно заміщений 1-3 галогенами) та -(С3-С12)циклоалкіл, 35. де R6 та R7 - метил, 36. де R6 та R7 з атомами, до яких вони приєднані, утворюють шестичленний цикл та згаданий цикл, утворений таким чином, може факультативно містити до двох атомів кисню, та додатково 23 згаданий цикл, утворений таким чином, може факультативно бути заміщений галогенами в кількості до чотирьох, 37. де R8 приєднаний у пара-положенні та є трет-бутилом або трифторметилом, 38. R10 вибраний із групи, яку складають -Н, галоген, -(C1-C12)алкіл (факультативно заміщений 1-3 галогенами), -(С3-С12)циклоалкіл, -(С2С12)алкеніл, -(С3-С12)циклоалкеніл, -(С2-С12)алкініл, -(С3-С12)циклоалкініл, -арил-(С2-С12)алкініл та гетероарил-(C2-C12)алкініл, 39. R10 вибраний із групи, яку складають -Н, галоген та -(C1-C12)алкіл (факультативно заміщений 1-3 галогенами). Іншим варіантом здійснення є сполука Формули І або фармацевтично прийнятна сіль цієї сполуки, де: Y - -О- або -S-; Q, D, X та T незалежно один від одного означають вуглець або азот, за умови, що не більше ніж два з Q, D, X та T - азот; R1 - -Н, -ОН або -галоген; R2 - -Н або -(С1-С3)алкіл; R3 та R4 незалежно у кожному випадку вибрані з групи, яку складають -Н, -галоген, -CN, -ОН, -(С1-С7)алкоксигрупа, -(С1-С7)алкіл, -(С2С7)алкеніл; R5 вибраний із групи, яку складають -Н, -(С1С12)алкіл, -(С3-С12)циклоалкіл, -феніл, -фенілфеніл-(С1-С12)алкіл, -арил, -арил-(С1-С12)алкіл, гетероарил, -гетероарил-(С1-С12)алкіл, -(С2С12)алкеніл, -(С3-С12)циклоалкеніл, гетероциклоалкіл, -арил-(С2-С10)алкеніл, гетероарил-(С2-С10)алкеніл, -(С2-С12)алкініл, -(С3С12)циклоалкініл, -арил-(С2-С12)алкініл та гетероарил-(С2-С12)алкініл, причому кожна з груп (С1-С12)алкіл, -(С3-С12)циклоалкіл, -феніл, -фенілфеніл-(С1-С12)алкіл, -арил, -арил-(С1-С12)алкіл, гетероарил, -гетероарил-(С1-С12)алкіл, гетероциклоалкіл, -(С2-С12)алкеніл, -(С3С12)циклоалкенІл, -арил-(С2-С10)алкеніл, гетероарил-(С2-С10)алкеніл, -(С2-С12)алкініл, -(С3С12)циклоалкініл, -арил-(С2-С12)алкініл та гетероарил-(С2-С12)алкініл, факультативно заміщена одним-трьома замісниками, кожний з яких незалежно один від одного вибраний з групи, яку складають -водень, -гідроксил, -ціано-, -нітрогрупа, -галоген, -оксогрупа, -(С1-С7)алкіл, -(C1-C7)АЛКІЛCOOR12, -(С1-С7)алкоксигрупа, -(С3-С7)циклоалкіл, -арилоксигрупа, -арил, -арил-(С1-С7)алкіл, гетероарил, -гетероциклоалкіл, -C(О)R12, COOR12, -OC(О)R12, -OS(О)2R12, -N(R12)2, NR12C(О)R12, -NR12SО2R12, -SR12, -S(О)R12, S(О)2R12 та -S(О)2N(R12)2; R6 та R7 незалежно у кожному випадку вибрані з групи, яку складають -Н, -галоген, гідроксил, -CN, -(С1-С7)алкоксигрупа, -(С2С7)алкеніл та -(С1-С7)алкіл, однак за умови, що якщо D - азот, то R6 або R7 не приєднані до D, та за умови, що якщо T азот, то R6 або R7 не приєднані до Т, та за умови, що якщо Q - азот, то R6 або R7 не приєднані до Q, та за умови, що якщо X - азот, то R6 або R7 не приєднані до X; де R6 та R7 можуть факультативно утворюва 86621 24 ти з атомами, до яких вони приєднані, шестичленний цикл та згаданий цикл, утворений таким чином, може факультативно містити до двох атомів кисню, та додатково згаданий цикл, утворений таким чином, може факультативно бути заміщений галогенами в кількості до чотирьох; R8 та R9 незалежно у кожному випадку вибрані з групи, яку складають -водень, -гідроксил, -CN, -нітрогрупа, -галоген, -(С1-С7)алкіл, -(С1-С7)алкоксигрупа, -(С3С7)циклоалкіл, -арил, -арил-(С1-С7)алкіл, гетероарил, -гетероарил-(С1-С7)алкіл, арилоксигрупа, -C(О)R12, -COOR12, -OC(О)R12, OS(О)2R12, -N(R12)2, -NR12C(О)R12, NR12SО2R12, -SR12, -S(О)R12, -S(О)2R12, та S(О)2N(R12)2; причому кожна з груп -(С1-С7)алкіл, (С1-С7)алкоксигрупа, -(С3-С7)циклоалкіл, -арил, арил-(С1-С7)алкіл, -гетероарил, -гетероарил-(С1С7)алкіл, -арилоксигрупа факультативно заміщена одним-трьома замісниками, незалежно один від одного вибраними з групи, яку складають -водень, -гідроксил, -ціано-, -нітрогрупа, -галоген, оксогрупа, -(С1-С7)алкіл, -(С1-С7)алкіл-СОOR12, (С1-С7)алкоксил, -(С3-С7)циклоалкіл, арилоксигрупа, -арил, -арил-(С1-С7)алкіл, гетероарил, -гетероциклоалкіл, -C(О)R12, COOR12, -OC(О)R12, -OS(О)2R12, -N(R12)2, NR12C(О)R12, -NR12SО2R12, -SR12, -S(О)R12, S(О)2R12 та -S(О)2N(R12)2; R10 вибраний із групи, яку складають -Н, -(С1-С12)алкіл, -циклоалкіл, -арил, -арил(С1-С7)алкіл, -гетероарил, -гетероарил-(С1С7)алкіл, -(С2-С12)алкеніл, -(С3-С12)циклоалкеніл, арил-(С2-С10)алкеніл, -гетероарил-(С2-С10)алкеніл, -(С2-С12)алкініл, -(С3-С12)циклоалкініл, -арил-(С2С12)алкініл та -гетероарил-(С2-С12)алкініл, причому кожна з груп -(С1-С12)алкіл, -циклоалкіл, -арил, арил-(С1-С7)алкіл, -гетероарил, -гетероарил -(С1С7)алкіл, -(С2-С12)алкеніл, -(С3-С12)циклоалкеніл, арил-(С2-С10)алкеніл, -гетероарил-(С2-С10)алкеніл, -(С2-С12)алкініл, -(С3-С12)циклоалкініл, -арил-(С2С12)алкініл та -гетероарил-(С2-С12)алкініл факультативно заміщена одним-трьома замісниками, кожний з яких незалежно один від одного вибраний з групи, яку складають -водень, -гідроксил, -ціано-, нітрогрупа, -галоген, -оксогрупа, -(С1-С7)алкіл, -(C1C7)алкіл-COOR12, -(С1-С7)алкоксил, -(С3С7)циклоалкіл, -арилоксигрупа, -арил, -арил-С1-С7алкіл, -гетероарил, -гетероциклоалкіл, -C(О)R12, COOR12, -OC(О)R12, -OS(О)2R12, -N(R12)2, NR12C(О)R12, -NR12SО2R12, -SR12, -S(О)R12, S(О)2R12 та -S(О)2N(R12)2; R11 незалежно у кожному випадку вибраний з групи, яку складають -Н, де зигзагоподібна позначка показує місце приєднання до решти молекули, де A, G та E незалежно один від одного означають вуглець або азот, за умови, що не більше ніж два з A, G та E - азот; 25 однак за умови, що якщо А - азот, то R8 або R9 не приєднані до А, та за умови, що якщо G азот, то R8 або R9 не приєднані до G, та за умови, що якщо E - азот, то R8 або R9 не приєднані до Е; де зигзагоподібна позначка показує місце приєднання до решти молекули, де m - ціле число 0, 1, 2 або 3, та якщо m є 0, то m - зв'язок, однак за умови, що якщо D - азот, то R11 не приєднаний до D, та за умови, що якщо T - азот, то R11 не приєднаний до Т, та за умови, що якщо Q азот, то R11 не приєднаний до Q, та за умови, що якщо X - азот, то R11 не приєднаний до X; R12 незалежно у кожному випадку вибраний з групи, яку складають -водень, -(C1-C7)алкіл та арил, R13 незалежно у кожному випадку вибраний з групи, яку складають -водень, -галоген, -(С1С7)алкіл, та -(С2-С7)алкеніл. Іншим варіантом здійснення, якому віддається перевага, є сполука Формули І, або фармацевтично прийнятна сіль цієї сполуки, де: Y - -О- або -S-; Q, D, X та T незалежно один від одного означають вуглець (заміщений воднем або факультативними замісниками, як вказано у цьому описі) або азот, за умови, що не більше ніж два з Q, D, X та T - азот; R1 - -Н, -ОН або -галоген; R2 - -Н або -(С1-С3)алкіл (факультативно заміщений 1-3 галогенами); R3 та R4 незалежно один від одного є -Н, галоген, -CN, -(С1-С7)алкоксигрупа, -(С1-С7)алкіл (факультативно заміщений 1-3 галогенами) або (С2-С7)алкеніл; R5 вибраний із групи, яку складають -(С1С12)алкіл (факультативно заміщений 1-3 галогенами), -(С3-С12)циклоалкіл, -феніл, -феніл-феніл-(C1C12)алкіл, -(С2-С12)алкеніл, -(С3-С12)циклоалкеніл, гетероциклоалкіл, -(С2-С12)алкініл та -(С3С12)циклоалкініл, причому кожна з груп -(С1С12)алкіл, -(С3-С12)циклоалкіл, -феніл, -фенілфеніл-(С1-С12)алкіл, -гетероциклоалкіл, -(С2С12)алкеніл, -(С3-С12)циклоалкеніл, -(С2-С12)алкініл та -(С3-С12)циклоалкініл факультативно заміщена одним-трьома замісниками, кожний з яких незалежно один від одного вибраний з групи, яку складають -водень, -гідроксил, -ціано-, -нітрогрупа, галоген, -оксогрупа, -(С1-С7)алкіл (факультативно заміщений 1-3 галогенами); R6 та R7 незалежно у кожному випадку вибрані з групи, яку складають -Н, -галоген, -гідроксил, -CN, -(С1С7)алкоксигрупа, -(C2-C7)алкеніл, -(С1-С10)алкіл (факультативно заміщений 1-3 галогенами), -(С3С12)циклоалкіл, трет-бутоксіімінометил, 1,3діоксан-2-іл, гідроксиметил, форміл, гідроксіімінометил, морфіліно-4-іл-метил, 4метилпентилоксигрупа, та пентилоксигрупа; 86621 26 однак за умови, що якщо D - азот, то R6 або R7 не приєднані до D, та за умови, що якщо T азот, то R6 або R7 не приєднані до Т, та за умови, що якщо Q - азот, то R6 або R7 не приєднані до Q, та за умови, що якщо X - азот, то R6 або R7 не приєднані до X; де R6 та R7 можуть факультативно утворювати шестичленний цикл з атомами, до яких вони приєднані, та згаданий цикл, утворений таким чином, може факультативно містити до двох атомів кисню, та додатково згаданий цикл, утворений таким чином, може факультативно бути заміщений галогенами в кількості до чотирьох; R8 та R9 незалежно у кожному випадку вибрані з групи, яку складають -водень, -гідроксил, CN, -нітрогрупа, -галоген, -(С1-С7)алкіл (факультативно заміщений 1-3 галогенами), -(С1С7)алкоксигрупа, -(С3-С7)циклоалкіл, -C(О)R12, C(О)OR12, -OC(О)R12, -OS(О)2R12, -N(R12)2, NR12C(О)R12,; -NR12SО2R12, -SR12, -S(О)R12, S(О)2R12, -О(С2-С7)алкеніл та -S(О)2N(R12)2; причому кожна з груп -(С1-С7)алкіл, -(С1С7)алкоксигрупа, -(С3-С7)циклоалкіл та -О(С2С7)алкеніл факультативно заміщена одним-трьома замісниками, незалежно один від одного вибраними з групи, яку складають -водень, -гідроксил, ціано-, -нітрогрупа, -галоген, -оксогрупа та -(C1C7)алкіл; R10 вибраний із групи, яку складають -Н, галоген та -(C1-C12)алкіл (факультативно заміщений 13 галогенами); R11 незалежно у кожному випадку вибраний з групи, яку складають -Н, -галоген, де зигзагоподібна позначка показує місце приєднання до решти молекули, де A, G та E незалежно один від одного означають вуглець (заміщений воднем або факультативними замісниками, як вказано у цьому описі) або азот, за умови, що не більше ніж два з A, G та E - азот; однак за умови, що якщо А - азот, то R8, R9 та R14 не приєднані до А, та за умови, що якщо G азот, то R8, R9 та R14 не приєднані до G, та за умови, що якщо E - азот, то R8, R9 та R14 не приєднані до Е, де зигзагоподібна позначка показує місце приєднання до решти молекули, де m - ціле число 0, 1, 2 або 3, та якщо m - 0, то (СН2)m - зв'язок, та 27 86621 28 групи, яку складають -Н, -галоген, та де зигзагоподібна позначка показує місце приєднання до решти молекули, однак за умови, що якщо D - азот, то R11 не приєднаний до D, та за умови, що якщо T - азот, то R11 не приєднаний до Т, та за умови, що якщо Q азот, то R11 не приєднаний до Q, та за умови, що якщо X - азот, то R11 не приєднаний до X; R12 незалежно у кожному випадку вибраний з групи, яку складають -водень та -(C1-C7)алкіл (факультативно заміщений 1-3 галогенами); R13 незалежно у кожному випадку вибраний з групи, яку складають -водень, -галоген, -(С1-С7)алкіл (факультативно заміщений 1-3 галогенами), феніл та -(С2-С7)алкеніл; та R14 незалежно у кожному випадку є -Н, галоген або -(С1-С7)алкіл (факультативно заміщений 1-3 галогенами). Іншим варіантом здійснення, якому віддається перевага, є сполука Формули І або фармацевтично прийнятна сіль цієї сполуки, де: Y - -О- або -S-; Q, D, X та T незалежно один від одного означають вуглець (заміщений воднем або факультативними замісниками, як вказано у цьому описі); R1 - -Н, -ОН або -галоген; R2 - -H; R3 та R4 незалежно один від одного є -Н, галоген або -(С1-С7)алкіл (факультативно заміщений 1-3 галогенами); R5 вибраний із групи, яку складають -(С1С12)алкіл (факультативно заміщений 1-3 галогенами) та -(С3-С12)циклоалкіл (факультативно заміщений 1-3 галогенами); R6 та R7 незалежно у кожному випадку вибрані з групи, яку складають -Н, -галоген, -гідроксил, -CN, -(С1С7)алкоксигрупа, -(С2-С7)алкеніл, -(С1-С10)алкіл (факультативно заміщений 1-3 галогенами), -(С3С12)циклоалкіл, трет-бутоксіімінометил, 1,3діоксан-2-іл, гідроксиметил, форміл, гідроксіімінометил, морфіліно-4-іл-метил, 4метилпентилоксигрупа та пентилоксигрупа; однак за умови, що якщо D - азот, то R6 або R7 не приєднані до D, та за умови, що якщо T азот, то R6 або R7 не приєднані до Т, та за умови, що якщо Q - азот, то R6 або R7 не приєднані до Q, та за умови, що якщо X - азот, то R6 або R7 не приєднані до X; R8 та R9 незалежно у кожному випадку вибрані з групи, яку складають -водень, -галоген, -(C1C7)алкіл (факультативно заміщений 1-3 галогенами), -(C1-C7)алкоксигрупа, -(С3-С7)циклоалкіл, C(О)R12, -CООR12, -OC(О)R12, -OS(О)2R12, SR12, -S(О)R12, -S(О)2R12 та -О(С2-С7)алкеніл; R10 - -H; R11 незалежно у кожному випадку вибраний з де зигзагоподібна позначка показує місце приєднання до решти молекули, де A, G та E незалежно один від одного означають вуглець (заміщений воднем або факультативними замісниками, як вказано у цьому описі), однак за умови, що якщо А - азот, то R8, R9 та R14 не приєднані до А, та за умови, що якщо G азот, то R8, R9 та R14 не приєднані до G, та за умови, що якщо E - азот, то R8, R9 та R14 не приєднані до Е; R12незалежно у кожному випадку вибраний з групи, яку складають -водень та -(C1-C7)алкіл (факультативно заміщений 1-3 галогенами); R13 незалежно у кожному випадку вибраний з групи, яку складають -водень, -галоген, -(С1С7)алкіл (факультативно заміщений 1-3 галогенами) та -(С2-С7)алкеніл; та R14 незалежно у кожному випадку є -Н, галоген або -(C1-C7)алкіл (факультативно заміщений 13 галогенами). У значенні, вживаному в цьому описі, термін "стереоізомери" означає сполуки, що складаються з тих самих атомів, зв'язаних тими самими зв'язками, але мають різні тривимірні структури, що звуться конфігураціями. У значенні, вживаному в цьому описі, термін "енантіомери" означає два стереоізомери, молекули яких є дзеркальними відображеннями одна одної, які не можуть бути суміщені шляхом накладання одна на одну. Термін "хіральний центр" означає атом вуглецю, до якого приєднані чотири різних групи. У значенні, вживаному в цьому описі, термін "діастереомери" означає стереоізомери, які не є енантіомерами. Крім того, два діастереомери, які мають різні конфігурації тільки при одному хіральному центрі, в цьому описі позначаються як «епімери». Терміни "рацемат," "рацемічна суміш" або "рацемічна модифікація" стосуються суміші рівних часток енантіомерів. Сполуки за цим винаходом можуть бути хіральними, і мається на увазі, що обсяг винаходу охоплює будь-які енантіомери, тобто чисті, частково очищені або рацемічні суміші. Крім того, діастереомери можуть утворюватися, якщо молекула включає подвійний зв'язок або більше одного центра асиметрії, або зв'язок, повертання навколо якого утруднене. Мається на увазі, що обсяг винаходу охоплює будь-які діастереомери, тобто чисті або частково очищені, та їх суміші. Крім того, деякі сполуки за цим винаходом можуть існувати у різних таутомерних формах, і мається на увазі, що обсяг винаходу охоплює будь-які таутомерні форми, які можуть утворювати ці сполуки. Так, як відомо фахівцям, деякі арили можуть існувати у таутомерних формах. Цей винахід охоплює також таутомери, енантіомери та інші стереоізомери сполук Формули І. Мається на увазі, що такі варіанти охоплюються обсягом винаходу. 29 Терміни "R" та "S" вживаються в цьому описі у їхніх звичайних значеннях, які застосовуються в органічній хімії для позначення конкретних конфігурацій хіральних центрів. Термін "R" (rectus, правий) означає, що даний хіральний центр має конфігурацію з розташуванням груп за пріоритетністю (від найвищої до передостанньої нижчої) у напрямі обертання годинникової стрілки, якщо дивитися з боку зв'язку, спрямованого до групи найнижчої пріоритетності. Термін "S" (sinister, лівий) означає, що даний хіральний центр має конфігурацію з розташуванням груп за пріоритетністю (від найвищої до передостанньої нижчої) у напрямі проти обертання годинникової стрілки, якщо дивитися з боку зв'язку, спрямованого до групи найнижчої пріоритетності. Пріоритетність груп визначається на основі їх атомного номера (у порядку зменшення атомного номера). Частковий перелік пріоритетностей та обговорення проблем стереохімії можна знайти у монографії «Номенклатура органічних сполук» ("Nomenclature of Organic Compounds: Principles and Practice", J.H. Fletcher et al., eds., 1974) на с. 103-120. Позначення означає зв'язок, відхилений вперед від площини сторінки. Позначення означає зв'язок, відхилений назад від площини сторінки. Позначення означає невизначену стереохімію зв'язку. Сполуки Формули І, які існують у складі суміші діастереомерів, можуть бути розділені на діастереомерні пари енантіомерів, наприклад, шляхом фракціональної кристалізації з відповідного розчинника, наприклад, із метанолу або етилацетату, або їх суміші. Одержану таким чином пару енантіомерів можна розділити на індивідуальні стереоізомери відомими способами, наприклад, із застосуванням оптично активної кислоти як розділювального засобу. За альтернативним варіантом, будь-який енантіомер сполуки Формули І можна одержати шляхом стереоспецифічного синтезу, використовуючи оптично чисті вихідні матеріали або реагенти відомої конфігурації, або шляхом енантіоселективного синтезу. Термін "енантіомерне збагачення" у значенні, вживаному в цьому описі, означає збільшення кількості одного енантіомера у порівнянні з кількістю іншого. Звичайний спосіб вираження досягнутого енантіомерного збагачення оснований на понятті енантіомерного надлишку, або "ее", який визначають, використовуючи таке рівняння: ее = [(E1 - E2)/(E1 + E2)] х 100, де E1 - кількість першого енантіомера, a E2 кількість другого енантіомера. Таким чином, якщо початкове відношення двох енантіомерів становить 50:50, наприклад, якщо вони присутні у рацемічній суміші, та виконано енантіомерне збагачення, достатнє для досягнення кінцевого відношення 70:30, то значення ее стосовно до першого енантіомера становить 40%. Однак якщо кінцеве відношення становить 90:10, то ее стосовно до першого енантіомера становить 80%. Перевага віддається значенням ее понад 90%, більша перевага - ее понад 95% та особлива перевага - ее понад 99%. Пересічному фахівцю у галузі легко визначити 86621 30 енантіомерне збагачення, використовуючи стандартні способи та методики, наприклад, газову або високоефективну рідинну хроматографію на колонці з хіральним сорбентом. Вибір придатного хірального сорбенту, елюенту та умов, необхідних для розділення пари енантіомерів, лежить у межах знань пересічного фахівця у галузі. Крім того, пересічний фахівець у галузі може одержати конкретні стереоізомери та енантіомери сполуки Формули І, використовуючи добре відомі способи та процеси, наприклад, описані у монографіях Жака та ін. (J. Jacques, et al., "Enantiomers. Racemates. and Resolutions." John Wiley and Sons, Inc., 1981) та Ельєля та Уайлена (E.L. Eliel and S.H. Wilen," Stereochemistry of Organic Compounds." WileyInterscience 1994), а також у заявці на Європейський патент ЕР-А-838448, опублікованій 29 квітня 1998 р. Прикладами способів розділення є перекристалізація та хіральна хроматографія. Якщо не зазначено інше, сполука, позначена як "ізомер 1", є ізомером, що елююється з колонки для хірального розділення першим, а "ізомер 2" - другим. Як правило, термін "фармацевтичний", вжитий як прикметник, означає практичну нешкідливість для живих організмів. Наприклад, термін "фармацевтична сіль" у значенні, вживаному в цьому описі, означає солі сполук Формули І, практично нетоксичні для живих організмів.. Дивись, наприклад, Берж, Біглі та Монкгауз (Berge S.M, Bighley L.D., Monkhouse D.C., "Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sci., 66:1, 1977). Цей винахід охоплює також фармацевтично прийнятні солі згаданих сполук. До таких солей належать фармацевтично прийнятні солі з кислотами, фармацевтично прийнятні солі метилів, амонію та алкіламонію. Фармацевтично прийнятні солі з кислотами включають також будьякі гідрати, що їх можуть утворювати згадані сполуки. Крім того, до фармацевтично прийнятних солей належать солі основних амінокислот, наприклад, лізину, аргініну та орнітину. До типових фармацевтичних солей належать солі, одержані шляхом реакцій сполук Формули I з неорганічними або органічними кислотами або основами. Такі солі відомі під назвами відповідно солей кислот (з кислотами) або солей основ (з основами). Ці фармацевтичні солі часто відзначаються підвищеними характеристиками розчинності у порівнянні зі сполуками, похідними яких є ці солі, і, отже, часто є більш придатними для виготовлення лікарських препаратів у формі рідин або емульсій. Термін "сіль з кислотою (сіль кислоти)" означає сіль сполуки Формули І, одержану при реакції сполуки Формули І із мінеральною або органічною кислотою. Приклади фармацевтичних солей кислот подано, наприклад, у вищезгаданій роботі Бержа, Біглі та Монкгауза (J. Pharm. Sci., 66:1, 1977). Оскільки сполуки за цим винаходом можуть мати основну природу, то вони, відповідно, реагують із численними неорганічними та органічними кислотами з утворенням фармацевтичних солей з кислотами. Солі з кислотами можна одержати безпосередньо як продукти синтезу сполук. За альтернативними варіантами, вільні основи можна розчиняти у придатному розчиннику, що містить придатну кис 31 лоту, та виділяти сіль шляхом випарювання розчинника або застосування іншого способу відділення солі від розчинника. До кислот, які звичайно використовуються для одержання солей з кислотами, належать неорганічні кислоти, наприклад, хлористоводнева кислота, бромистоводнева кислота, йодистоводнева кислота, сірчана кислота, фосфорна кислота тощо, та органічні кислоти, наприклад, n-толуолсульфонова кислота, етансульфонова кислота, метансульфонова кислота, щавлева кислота, nбромфенілсульфонова кислота, вугільна кислота, бурштинова кислота, лимонна кислота, винна кислота, бензойна кислота, оцтова кислота тощо. Серед фармацевтичних солей з кислотами перевага віддається солям мінеральних кислот, наприклад, хлористоводневої кислоти, бромистоводневої кислоти та сірчаної кислоти, та солям органічних кислот, наприклад, малеїнової кислоти, винної кислоти та метансульфонової кислоти. Прикладами таких фармацевтично прийнятних солей є, таким чином, сульфат, піросульфат, бісульфат, сульфіт, бісульфіт, фосфат, моногідрофосфат, дигідрофосфат, метафосфат, пірофосфат, хлорид, бромід, йодид, ацетат, пропіонат, деканоат, каприлат, акрилат, форміат, ізобутират, капроат, гептаноат, пропіолат, оксалат, малонат, сукцинат, суберат, себацинат, фумарат, малеат, бутин1,4-діоат, гексин-1,6-діоат, бензоат, хлорбензоат, метилбензоат, динітробензоат, гідроксилбензоат, метоксибензоат, фталат, сульфонат, ксилолсульфонат, фенілацетат, фенілпропіонат, фенілбутират, цитрат, лактат, b-гідроксилбутират, гліколят, тартрат, метансульфонат, пропансульфонат, нафталін-1-сульфонат, нафталін-2-сульфонат, манделат тощо. Досвідченому фахівцю зрозуміло, що деякі сполуки Формули І можуть мати кислотну природу і відповідно реагувати із численними неорганічними та органічними основами, утворюючи фармацевтичні солі основ. Термін "сіль основи (сіль з основою)" означає сіль сполуки Формули І, одержану при реакції сполуки Формули І, з мінеральною або органічною основою. Приклади фармацевтичних солей основ подано, наприклад, у вищезгаданій роботі Бержа, Біглі та Монкгауза (J. Pharm. Sci., 66:1, 1977). До основ, які звичайно використовуються для одержання солей з основами, належать неорганічні основи, наприклад, гідроксиди, карбонати, бікарбонати тощо аміаку та лужних або лужноземельних метилів. До таких основ, корисних при одержанні солей за цим винаходом, належать, таким чином, гідроксид натрію, гідроксид калію, гідроксид амонію, карбонат калію, карбонат натрію, бікарбонат натрію, бікарбонат калію, гідроксид кальцію, карбонат кальцію тощо. Прикладами фармацевтичних солей з основами є солі сполуки Формули І з амонієм, літієм, калієм, натрієм, кальцієм, магнієм, метиламіном, діетиламіном, етилендіаміном, циклогексиламіном та етаноламіном тощо. Особлива перевага віддається калієвим та натрієвим солям. Цей винахід охоплює також фармацевтичні солі сполук Формули І з основами. Фармацевтичні солі за цим винаходом, як пра 86621 32 вило, одержують шляхом проведення реакцій сполук Формули І з еквімолярною або надлишковою кількістю кислоти або основи. Реагенти, як правило, поєднують у розчиннику, який розчиняє обидва реагенти, наприклад, у діетиловому ефірі, тетрагідрофурані, метанолі, етанолі, ізопропанолі, бензолі тощо для одержання солей з кислотами або у воді, спирті або хлорованому розчиннику, наприклад, у дихлорметані, для одержання солей з основами. Солі звичайно випадають в осад з розчину протягом часу від 1 год до приблизно 10 діб, і їх можна відділити фільтруванням або іншими відомими способами. У цьому винаході маються на увазі усі фармацевтично прийнятні солі. Сполуки або солі за цим винаходом можуть утворювати сольвати з низькомолекулярними розчинниками. Мається на увазі, що такі сольвати також охоплюються обсягом цього винаходу. Цей винахід охоплює також проліки згаданих сполук, які при введенні в організм зазнають хімічних перетворень внаслідок метаболічних процесів і утворюють фармакологічно активні речовини. Такими проліками, як правило, є функціональні похідні згаданих сполук, які in vivo легко перетворюються у сполуки за цим винаходом. Відомі способи відбору та виготовлення відповідних проліків описано, наприклад, у монографії Бундгаарда «Розроблення проліків» ("Design of Prodrugs", ed. Н. Bundgaard, Elsevier, 1985). За додатковим аспектом винаходу, згадані сполуки застосовуються у комбінації з одним або кількома додатковими активними речовинами у будь-яких придатних для цього відношеннях. Такі додаткові активні речовини можуть бути вибрані, наприклад, з групи, яку складають протидіабетичні засоби, засоби проти ожиріння, антигіпертензивні засоби, засоби для лікування ускладнень, спричинених діабетом або пов'язаних із ним, та засоби для лікування ускладнень, спричинених ожирінням або пов'язаних із ним. У поданих нижче переліках вказано кілька груп таких комбінацій. Мається на увазі, що кожний зі вказаних засобів можна об'єднувати з іншими агентами, створюючи додаткові комбінації. Таким чином, відповідно до додаткового варіанта здійснення винаходу, згадані сполуки можна застосовувати у комбінації з одним або кількома протидіабетичними засобами. До придатних протидіабетичних засобів належать інсулін, аналоги та похідні інсуліну, наприклад, засоби, розкриті у патентах EP 792290 (Novo Nordisk A/S), наприклад, NeВ29-тетрадеканоїл-des(В30)-людський інсулін, EP 214826 та EP 705275 (Novo Nordisk A/S), наприклад, AspВ28-людський інсулін, US 5,504,188 (Eli Lilly), наприклад, LysВ28ProB29-людський інсулін, EP 368187 (Aventis), наприклад, Lantus®, які включено до цього опису шляхом посилання; похідні GLP-1 та GLP-1, наприклад, розкриті у заявці WO 98/08871 (Novo Nordisk A/S), включеній до цього опису шляхом посилання, а також гіпоглікемічні засоби, активні при пероральному застосуванні. До активних при пероральному застосуванні гіпоглікемічних засобів, яким віддається перевага, належать імідазоліни, сульфонілсечовини, бігуані 33 ди, меглітиніди, оксадіазолідиндіони, тіазолідиндіони, сенсибілізатори до інсуліну, посилювачі секреції інсуліну, наприклад, глімепірид, інгібітори aглюкозидази, засоби, які впливають на залежний від ATP калієвий канал у b-клітинах, наприклад, засоби для відкриття калієвого каналу, наприклад, засоби, описані у заявках WO 97/26265, WO 99/03861 та WO 00/37474 (Novo Nordisk A/S), включених до цього опису шляхом посилань, або мітиглінід, або блокатори калієвого каналу, наприклад, BTS-67582, натеглінід, антагоністи глюкагону, наприклад, засоби, описані у заявках WO 99/01423 та WO 00/39088 (Novo Nordisk A/S та Agouron Pharmaceuticals, Inc.), включених до цього опису шляхом посилань, антагоністи GLP-1, інгібітори DPP-IV (дипептилпептидази-IV), інгібітори РТР-ази (протеїн-тирозин-фосфатази), інгібітори печінкових ферментів, які беруть участь у стимуляції глюконеогенезу та/або глікогенолізу, модулятори засвоєння глюкози, активатори глюкокінази (GK), наприклад, описані у заявках WO 00/58293, WO 01/44216, WO 01/83465, WO 01/83478, WO 01/85706, WO 01/85707 та WO 02/08209 (HoffmanLa Roche) або у заявках WO 03/00262, WO 03/00267 та WO 03/15774 (AstraZeneca), включених до цього опису шляхом посилання, інгібітори GSK-3 (глікоген-синтази-кінази-3), сполуки, що модифікують метаболізм ліпідів, наприклад, антиліпідемічні засоби, наприклад, інгібітори HMG CoA (статини), сполуки, що знижують споживання їжі, ліганди PPAR (рецептора, що активується проліфератами пероксисом), в тому числі підтипів PPAR-альфа, PPAR-гамма та PPAR-дельта, та агоністи RXR (рецептора ретиноїду X), наприклад, ALRT-268, LG-1268 або LG-1069. Відповідно до іншого варіанта здійснення винаходу, згадані сполуки застосовуються у комбінації з інсуліном, аналогами та похідними інсуліну, наприклад, NeВ29-тетрадеканоїл-des-(В30)людським інсуліном,AspВ28-людським інсуліном, LysВ28-ProВ29-людським інсуліном, Lantus®, або зі змішаними препаратами, які містять один або кілька згаданих засобів. Відповідно до додаткового варіанта здійснення винаходу, згадані сполуки застосовуються у комбінації із сульфонілсечовинами, наприклад, глібенкламідом, гліпізидом, толбутамідом, хлорамідином, толазамідом, глімепридом, гліказидом та глібуридом. Відповідно до іншого варіанта здійснення винаходу, згадані сполуки застосовуються у комбінації з бігуанідом, наприклад, із метформіном. Відповідно до ще одного варіанта здійснення винаходу, згадані сполуки застосовуються у комбінації з меглітинідом, наприклад, репаглінідом або натеглінідом. Відповідно до іншого варіанта здійснення винаходу, згадані сполуки застосовуються у комбінації з тіазолидиндіоновим сенсибілізатором до інсуліну, наприклад, із троглітазоном, циглітазоном, піоглітазоном, розиглітазоном, ізаглітазоном, дарглітазоном, енглітазоном, CS-011/СІ-1037 або T 174, або зі сполуками, описаними у заявках WO 97/41097, WO 97/41119, WO 97/41120, WO 00/41121 та WO 98/45292 (Dr. Reddy's Research 86621 34 Foundation), включених до цього опису шляхом посилання. Відповідно до ще одного варіанта здійснення винаходу, згадані сполуки застосовуються у комбінації із сенсибілізатором до інсуліну, наприклад, GI 262570, YM-440, МСС-555, JTT-501, ARH039242, KRP-297, GW-409544, CRE-16336, ARH049020, LY510929, MBX-102, CLX-0940, GW501516, або зі сполуками, описаними у заявках WO 99/19313, WO 00/50414, WO 00/63191, WO 00/63192, WO 00/63193, наприклад, рагаглітазаром (NN 622 або (-)DRF 2725) (Dr. Reddy's Research Foundation), та у WO 00/23425, WO 00/23415, WO 00/23451, WO 00/23445, WO 00/23417, WO 00/23416, WO 00/63153, WO 63196, WO 00/63209, WO 00/63190 та WO 00/63189 (Novo Nordisk A/S), включених до цього опису шляхом посилання. Відповідно до додаткового варіанта здійснення винаходу, згадані сполуки застосовуються у комбінації з інгібітором a-глюкозидази, наприклад, із воглібозою, еміглітатом, міглітолом або акарбозою. За іншим варіантом здійснення винаходу, згадані сполуки застосовуються у комбінації із засобом, що впливає на залежний від ATP калієвий канал b-клітин, наприклад, із толбутамідом, глібенкламідом, гліпізидом, гліказидом, BTS-67582 або репаглінідом. За ще одним варіантом здійснення винаходу, згадані сполуки можуть застосовуватися у комбінації з натеглінідом. За ще одним варіантом здійснення винаходу, згадані сполуки можуть застосовуватися у комбінації з антиліпідемічним засобом або антагіперліпідемічним засобом, наприклад, холестираміном, колестиполом, клофібратом, гемфіброзилом, ловастатином, правастатином, симвастатином, пітавастатином, розувастатином, пробуколом, декстротироксином, фенофібратом або аторвастатином. За ще одним варіантом здійснення винаходу, згадані сполуки застосовуються у комбінації зі сполуками, що знижують споживання їжі. Відповідно до ще одного іншого варіанта здійснення винаходу, згадані сполуки застосовуються у комбінації з кількома вищезгаданими сполуками, наприклад, у комбінації з метформіном та сульфонілсечовиною, наприклад, глібуридом; із сульфонілсечовиною та акарбозою; з натеглінідом та метформіном; із репаглінідом та метформіном, акарбозою та метформіном; із сульфонілсечовиною, метформіном та акарбозою; з метформіном та троглітазоном; з інсуліном та сулфонілсечовиною; з інсуліном та метформіном; з інсуліном, метформіном та сульфонілсечовиною; з інсуліном та троглітазоном; з інсуліном та ловастатином; тощо. За додатковим варіантом здійснення винаходу, згадані сполуки можуть застосовуватися у комбінації з одним або кількома засобами проти ожиріння або засобами для регулювання апетиту. Такі засоби можуть бути вибрані з групи, яку складають агоністи CART (регульованого амфетаміном транскрипту кокаїну), антагоністи NPY (нейропептиду Y), агоністи МС4 (меланокортину 35 4), агоністи МСЗ (меланокортину 3), антагоністи орексину, агоністи TNF (фактора некрозу пухлин), агоністи CRF (фактора вивільнення кортикотропіну), антагоністи CRF BP (протеїну, що зв'язує фактор вивільнення кортикотропіну), агоністи урокортину, b3-адренергічні агоністи, наприклад, агоністи MSH (гормону стимуляції меланоцитів) CL-316243, AJ-9677, GW-0604, LY362884, LY377267 або AZ40140, MCH антагоністи (гормону концентрування меланоцитів), агоністи CCK (холецистокініну), інгібітори повторного засвоєння серотоніну, наприклад, флуоксетин, сероксат або циталопрам, інгібітори повторного засвоєння серотоніну та норадреналіну, зміїпані серотонінові та норадренергічні сполуки, агоністи 5HT (серотоніну), агоністи бомбезину, антагоністи галаніну, гормон росту, фактори росту, наприклад, пролактин або плацентарний лактоген, сполуки, що сприяють вивільненню гормону росту, агоністи TRH (гормону вивільнення тиреотропіну), модулятори UCP 2 або 3 (відщеплення протеїну-2 або -3), агоністи лептину, агоністи DA (бромкриптин, допрексин), інгібітори ліпази/амілази, модулятори PPAR (рецептора, що активується проліфераторами пероксисом), модулятори RXR (рецептора ретиноїду X), агоністи TRb, інгібітори AGRP (протеїну, подібного до Агуті), антагоністи гістаміну Н3, антагоністи опіоїдів (наприклад, налтрексон), ексендину-4, GLP-1 та війкового нейротропного фактора (наприклад, аксокін), антагоніст рецептора канабоїдів, наприклад CB-1 (наприклад, римонабант). За іншим варіантом здійснення винаходу, засобом проти ожиріння є дексамфетамін або амфетамін. У ще одному варіанті здійснення винаходу засобом проти ожиріння є лептин. Відповідно до іншого варіанта здійснення винаходу, засобом проти ожиріння є фенфлурамін або ексфенфлурамін. За ще одним варіантом здійснення винаходу, засобом проти ожиріння є сибутрамін. За додатковим варіантом здійснення винаходу, засобом проти ожиріння є орлістат. В іншому варіанті здійснення винаходу засобом проти ожиріння є мазиндол або фентермін. За ще одним варіантом здійснення винаходу; засобом проти ожиріння є фендиметразин, діетилпропіон, флуоксетин, бупропіон, топірамат або екопіпам. Крім того, згадані сполуки можуть застосовуватися у комбінації з одним або кількома антигіпертензивними засобами. Прикладами антигіпертензивних засобів є b-блокатори, наприклад, алпренолол, атенолол, тимолол, піндолол, пропранолол та метопролол, інгібітори SCE (ферментом конверсії ангіотензину), наприклад, беназеприл, каптоаприл, еналаприл, фозиноприл, лізиноприл, хінаприл та раміприл, блокатори кальцієвих каналів, наприклад, ніфедипін, фелодипін, нікардипін, ізрадипін, німодипін, дитфазем та верапаміл, та a-блокатори, наприклад, доксазозин, урадипіл, празозин та теразозин. Додаткову інформацію можна знайти у монографії Ремінгтона (Remington: The Science та Practice of Pharmacy, 19th Edition, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995). 86621 36 Сполуки за цим винаходом можуть застосовуватися у комбінації з інгібіторами FAS. Сполуки за цим винаходом можуть застосовуватися також у комбінації з хімічними засобами розщеплення, гормоно-чутливими інгібіторами ліпази, імідазолінами, інгібіторами 11-bгідроксистероїд-дегідрогенази, активаторами ліпопротеїн-ліпази, активаторами АМРК, імунодепресивними лікарськими засобами, нікотинамідом, ASIS, антиандрогенами або інгібіторами карбоксипептидази. Слід мати на увазі, що будь-яку придатну комбінацію сполук за цим винаходом з дієтою та/або з фізичними навантаженнями, однією або кількома вищезгаданими сполуками та факультативно з однією або кількома іншими активними речовинами мають розглядатися як такі, що охоплюються обсягом цього винаходу. Сполуки Формули І можуть бути одержані фахівцем у галузі із застосуванням різноманітних способів; деякі з них ілюстровано поданими нижче методиками та схемами. Конкретна послідовність стадій, необхідних для одержання сполук Формули І, залежить від конкретної сполуки, яку слід синтезувати, вихідних сполук та відносної міцності зв'язування груп-замісників. Реагенти або вихідні матеріали легко доступні для фахівця і, в разі відсутності їх на ринку, можуть бути без утруднень синтезовані пересічним фахівцем у галузі за стандартними методиками, загальновживаними у галузі, а також за різноманітними способами та схемами, поданими нижче. Подані нижче схеми, описи підготовчих синтезів, приклади та методики наведено з метою кращого роз'яснення практики здійснення цього винаходу, і їх у жодному разі не слід розглядати як такі, що обмежують обсяг винаходу. Фахівцям у галузі зрозуміло, що можливі численні модифікації згаданих способів без відходу від суті та обсягу цього винаходу. Усі публікації, згадані в цьому описі, є характерними для рівня знань фахівця у галузі, якої стосується цей винахід. Оптимальну тривалість реакцій, вказаних у схемах, описах підготовчих синтезів, прикладах та методиках, можна визначити шляхом спостерігання за ходом реакцій із застосуванням звичайних хроматографічних способів. Крім того, перевага віддається проведенню реакцій за цим винаходом в інертній атмосфері, наприклад, в аргоні або, особливо, в азоті. Вибір розчинника, як правило, не має вирішального значення, за умови, що застосовуваний розчинник є інертним відносно виконуваної реакції та достатньою мірою розчиняє реагенти для забезпечення здійснення бажаної реакції. Перевага віддається виділенню та очищенню сполук перед їх застосуванням у подальших реакціях. Деякі сполуки можна кристалізувати з реакційного розчину під час їх утворення з подальшим відділенням фільтруванням, або можна видаляти з реакційної суміші розчинник шляхом екстракції, випарювання або декантації. Проміжні сполуки та кінцеві продукти Формули І можна в разі бажання додатково очищати відомими способами, наприклад, перекристалізацією або хроматографією на твердих сорбентах, наприклад, на 37 силікагелі або оксиді алюмінію. Для досвідченого фахівця зрозуміло, що не всі замісники є сумісними з усіма умовами реакцій. Такі сполуки можна захистити або модифікувати на відповідних стадіях синтезу способами, добре відомими у галузі. Терміни та абревіатури, уживані у поданих схемах, описах підготовчих синтезів, прикладах та методиках, мають їхні звичайні значення, якщо не вказано інше. Наприклад, при застосуванні в цьому описі подані нижче терміни мають вказані значення: "екв." означає еквіваленти; "н." означає «нормальний» або нормальність, "М" означає «молярний» або молярність, "г" означає грам або грами, "мг" означає міліграми; "л" означає літри; "мл" означає мілілітри; «мкл" означає мікролітри; "моль" означає молі; "ммоль" означає мілімолі; "psi" означає фунти на кв. дюйм (1 фунт на кв. дюйм = 6,9кПа); "хв" означає хвилини; "год" означає години; "°С" означає градуси за Цельсієм; "ТШХ (TLC)" означає хроматографію в тонкому шарі; "РХВЕ (HPLC)" означає рідинну хроматографію високої ефективності; "Rf" означає коефіцієнт затримання; "Rt" означає час затримання; "d" означає зсув відносно тетраметилсилану у мільйонних частках; "MC (MS)" означає масспектрометрію, «спостережувана маса (Observed Mass)» відповідає [М+Н], якщо не вказано інше. "MS(FD)" означає мас-спектрометрію з польовою десорбцією, "MS(IS)" ,означає мас-спектрометрію з іонним розпиленням, "MS(FIA)" означає масспектрометрію з аналізом впорскуваного потоку, "MS(FAB)" означає мас-спектрометрію з бомбардуванням швидкими атомами, "MS(EI)" означає мас-спектрометрію з іонізацією електронним ударом, "MS(ES)" означає мас-спектрометрію з електронним розпиленням, "UV" означає ультрафіолетову спектрометрію, "1H ЯМР" означає спектрометрію ядерного магнітного резонансу на протонах. Крім того, "ІЧ (IR)" означає інфрачервону спектрометрію, а переліки максимумів поглинання, вказані для ІЧ спектрів, охоплюють не всі максимуми, а тільки ті, що становлять інтерес. "к.т." означає кімнатну температуру. "DEAD" означає діетилазодикарбоксилат. "РРh3" означає трифенілфосфін. "ADDP" означає 1,1'(азодикарбоніл)дипіперидин. "РРВu3" означає трибутилфосфін. "OTF" означає трифлат. "LAH" означає алюмогідрид літію. "DIBAL-H" означає гідрид діізобутилалюмінію. "KOtBu" означає трет-бутилат калію. "THF" означає тетрагідрофуран. "ТВР" означає трибутилфосфін. "EDCI"' означає гідрохлорид 1-(3-диметиламінопропіл)-3етилкарбодіаміду. "DMAP" означає диметиламінопіридин. "HNMe(OMe)" означає N,Nдимeтилгiдpoкcилaмiн. "CDMT" означає 2-хлор-4,6диметокси-[1,3,5]триазин. "NMM" означає N 86621 38 метилморфолін. "DCM" означає дихлорметан. "DMSO" означає диметилсульфоксид. "ET3N" означає триетиламін. "DMF" означає диметилформамід. "Et" у формулі означає етил, наприклад, Et2O означає діетиловий (простий) ефір, a EtOAc означає етилацетат. "РуВОР" означає гексафторфосфат бром-трис-піролідино-фосфонію. "Me" означає метил, наприклад, MeOH - метанол. "Pd/C" означає 10% паладій на вугіллі. Якщо не зазначено інше, ізомер 1 означає ізомер, який при хіральному розділенні елююється першим, а ізомер 2 означає ізомер, який при хіральному розділенні елююється другим. Інфрачервоні спектри реєструвалися на спектрометрі Perkin Elmer 781. Спектри 1H-ЯМР реєструвалися на спектрометрі Varian 400МГц при температурі навколишнього середовища. Дані вказано у такому порядку: хімічний зсув відносно тетраметилсилану як внутрішнього стандарту у мільйонних частках (млн-1) по шкалі d, мультиплетність (b широкий, s - синглет, d - дублет, t - триплет, q квартет, qn - квінтет та m - мультиплет), інтегрування, константа взаємодії (Гц) та ідентифікація. Спектри 13С-ЯМР реєструвалися на спектрометрі Varian 400МГц при температурі навколишнього середовища. Хімічні зсуви вказано у млн-1 відносно тетраметилсилану по шкалі d, як внутрішній стандарт застосовано резонанс розчинника (CDCl3 при 77,0 млн-1 та DMSO-d6 при 39,5 млн-1). Елементний аналіз шляхом спалювання виконано лабораторією мікроаналізу фірми Eli Lilly & Company. Мас-спектри високого розрізнення були одержані на спектрометрах VG ZAB 3F або VG 70 SE. Аналітична хроматографія в тонкому шарі виконувалася на пластинах EM Reagent (60-F, силікагель 0,25мм) із візуалізацією у УФ світлі. Загальні схеми Сполуки за цим винаходом одержують, як конкретно описано у Прикладах. Крім того, численні сполуки одержують за більш загальними схемами, використовуючи а) алкілування спирту, фенолу або тіофенолу галогенідом, b) методику Міцунобу (О. Mitsunobu, 1981 Synthesis, p. 1); с) та інші способи, відомі фахівцям. Можуть бути ефективними також альтернативні способи синтезу, відомі фахівцям. Якщо не зазначено інше, усі змінні групи, наприклад, Y', R1' - R15' тощо, відповідають визначенням, поданим у короткому описі суті винаходу, для аналогічних змінних груп (R1 - R15 тощо), а в інших випадках - визначенням, поданим в описі. Наприклад, проміжний продукт, наприклад, А, алкілують алкілувальним реагентом В у присутності основи (наприклад, NaH, К2СО3, Cs2CO3 тощо.). Гідролізом у присутності водного розчину NaOH або LiOH одержують кислоту як кінцевий продукт. 39 86621 40 За альтернативним варіантом, проміжний продукт, наприклад, А, сполучають зі спиртом C в умовах реакції Міцунобу (DEAD/PPh3, ADDP/PBu3 тощо). Гідролізом у присутності водного розчину NaOH або LiOH одержують кислоту як кінцевий продукт. У деяких випадках послідовність стадій синтезу можна змінити. Наприклад, проміжний продукт D сполучають з арилборною кислотою або її складним ефіром в умовах реакції Сузукі (паладієвий каталізатор, основа). Гідролізом у присутності водного розчину NaOH або LiOH одержують кислоту як кінцевий продукт. 41 Проміжні спирти А та C можна одержати шляхом а) відновлення кетону із застосуванням або без застосування хіральної допоміжної речовини 86621 42 або b) алкілування альдегіду метилоорганічною сполукою, наприклад, реактивом Гріньяра. Діарильні аналоги фенолу можна одержати шляхом перехресного сполучення із застосуванням паладієвого каталізатора: Очищені енантіомерні продукти одержують або а) хіральною хроматографією, або b) шляхом сполучення (способом Міцунобу) фенолу або тіофенолу та хірального спирту, який можна одержати, використовуючи відомі в галузі способи. Підготовчі синтези та приклади Подані нижче приклади наведено з метою ілюстрації заявленого в цьому документі винаходу та не можуть розглядатися як такі, що будь-яким чином обмежують обсяг винаходу. Назви продуктів, описаних у підготовчих синтезах та прикладах, одержані з використанням програмного забезпечення ChemDraw. Інфрачервоні спектри реєструювалися на спектрометрі Perkin Elmer 781. Спектри 1H-ЯМР реєструвалися на спектрометрі Varian 400МГц при температурі навколишнього середовища. Дані вказано у такому порядку: хімічний зсув відносно тетраметилсилану як внутрішнього стандарту у мільйонних частках (млн-1) по шкалі d, мультиплетність (b - широкий, s - синглет, d - дублет, t - триплет, q - квартет, qn - квінтет та m - мультиплет), інтегрування, константа взаємодії (Гц) та ідентифікація. Спектри 13С-ЯМР реєструвалися на спектрометрі Varian 400МГц при температурі навколишнього середовища. Хімічні зсуви вказано у млн-1 43 відносно тетраметилсилану по шкалі d, як внутрішній стандарт застосовано резонанс розчинника (CDCl3 при 77,0 млн-1 та DMSO-d6 при 39,5 млн-1). Елементний аналіз шляхом спалювання виконано лабораторією мікроаналізу фірми Eli Lilly & Company. Мас-спектри високого розрізнення були одержані на спектрометрах VG ZAB 3F або VG 70 SE. Аналітична хроматографія в тонкому шарі виконувалася на пластинах EM Reagent (60-F, силікагель 0,25мм) із візуалізацією у УФ світлі. Підготовчий синтез 1 Рацемічний метиловий складний ефір 4-(1гідроксн-пропіл)-бензойної кислоти До розчину метилового складного ефіру 4форміл-бензойної кислоти (3,0г, 18,3ммоль) у THF (10мл) при 0°C додають етилмагнійбромід (2М, 10мл). Після перемішування при кімнатній температурі протягом 2 год реакційну суміш гасять насиченим розчином хлориду амонію, екстрагують EtOAc. Органічну фазу концентрують, і одержують вказану в заголовку сполуку у вигляді безбарвного масла: 2,2г (62%). Нижчевказані сполуки виготовляють аналогічним чином. Підготовчий синтез 2 Рацемічний метиловий складний ефір 4-(1гідрокси-бутил)-бензойної кислоти Цю сполуку виготовляють із метилового складного ефіру 4-форміл-бензойної кислоти та нпропілмагнійхлориду за загальною методикою, наведеною у Підготовчому синтезі 1. Підготовчий синтез 3 Рацемічний метиловий складний ефір 4-(1гідрокси-2-метил-пропіл)-бензойної КИСЛОТИ Цю сполуку виготовляють із метилового складного ефіру 4-форміл-бензойної кислоти та ізопропілмагнійхлориду за загальною методикою, наведеною у Підготовчому синтезі 1. Підготовчий синтез 4 Рацемічний метиловий складний ефір 4-(1гідрокси-пентил)-бензойної КИСЛОТИ Цю сполуку виготовляють із метилового складного ефіру 4-форміл-бензойної кислоти та нбутилмагнійхлориду за загальною методикою, наведеною у Підготовчому синтезі 1. Підготовчий синтез 5 Рацемічний метиловий складний ефір 4-(1гідрокси-3-метил-бутил)-бензойної кислоти 86621 44 Цю сполуку виготовляють із метилового складного ефіру 4-форміл-бензойної кислоти та ізобутилмагнійхлориду за загальною методикою, наведеною у Підготовчому синтезі 1. Підготовчий синтез 6 Рацемічний метиловий складний ефір 4-(1гідрокси-гексил)-бензойної кислоти Цю сполуку виготовляють із метилового складного ефіру 4-форміл-бензойної кислоти та нпентилмагнійхлориду за загальною методикою, наведеною у Підготовчому синтезі 1. Підготовчий синтез 7 Рацемічний складний ефір 4-(1-гідроксигептил)-бензойної кислоти Цю сполуку виготовляють із метилового складного ефіру 4-форміл-бензойної кислоти та нгексилмагнійхлориду за загальною методикою Підготовчого синтезу 1. Підготовчий синтез 8 Рацемічний метиловий складний ефір 4-(1гідрокси-4,4-диметил-пентил)-бензойної кислоти Цю сполуку виготовляють із метилового складного ефіру 4-форміл-бензойної кислоти та 4,4диметилпентилмагнійброміду за загальною методикою Підготовчого синтезу 1. Підготовчий синтез 9 Рацемічний метиловий складний ефір 4-(1гідрокси-бутил)-бензойної кислоти Стадія А. Метиловий складний ефір Nметокси-N-метил-терефталамової кислоти До розчину монометилового складного ефіру терефталевої кислоти (5,4г, 30ммоль) та 2-хлор4,6-диметокси-[1,3,5]триазину (7,9г, 45ммоль) у THF (300мл) додають N-метилморфолін (4,95мл, 45ммоль), одержану суміш перемішують при кімнатній температурі протягом ночі. Додають додаткову кількість N-метилморфоліну (4,95мл, 45ммоль), а потім додають гідрохлорид 0,Кдиметил-гідроксиламіну (3,51г, 45ммоль). Реакційну суміш перемішують протягом ночі та фільтрують через целіт. Одержаний фільтрат концентрують та очищають хроматографією на колонці із силікагелем (гексан/етилацетат), одержуючи вка 45 зану в заголовку сполуку (6,8г). Стадія В. Метиловий складний ефір 4бутирил-бензойної кислоти До розчину метилового складного ефіру Nметокси-N-метил-терефталамової кислоти (4,56г, 20,4ммоль) у THF (100мл) додають PrMgCl (2,0М, 30,6ммоль) при 0°С, реакційну суміш нагрівають до кімнатної температури, перемішують протягом ночі, гасять насиченим розчином NH4CI, екстрагують етилацетатом. Об'єднані органічні шари промивають розсолом, сушать над сульфатом натрію, концентрують. Після хроматографії на колонці із силікагелем одержують вказану в заголовку сполуку (1г, 23,7%). Стадія C Рацемічний метиловий складний ефір 4-(1-гідрокси-бутил)-бензойної кислоти До розчину метилового складного ефіру 4бутирил-бензойної кислоти (400мг, 1,94ммоль) у етанолі (5мл) та THF (4мл) додають боргідрид натрію (110мг, 2,9ммоль), одержану суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 2 год. Реакційну суміш гасять оцтовою кислотою (0,5мл) та водою (10мл), екстрагують етилацетатом. Об'єднані органічні шари промивають розсолом та сушать над сульфатом натрію. Після концентрації та хроматографії на колонці із силікагелем одержують вказану в заголовку сполуку (370 мг). Підготовчий синтез 10 Рацемічний метиловий складний ефір 3-[4-(1гідрокси-ноніл)-бензоїламіно]-пропіонової кислоти Стадія А. Метиловий складний ефір 3-(4форміл-бензоїламіно)-пропіонової кислоти До безводного DCM у атмосфері азоту додають 4-форміл-бензойну кислоту, CDMT та 4метилморфолін. Одержану реакційну суміш перемішують у атмосфері азоту при кімнатній температурі протягом ночі. Потім до реакційної суміші додають амін та залишають при перемішуванні при кімнатній температурі. Додають невелику кількість води (