5,7-діамінопіразоло[4,3-d]піримідини з інгібуючою активністю по відношенню до фде-5

1. Сполука формули (І) R2 R1 N 2 (19) 1 3 (б) 5-, 6- або 7-членного гетероаліциклічного кільця, що містить до трьох гетероатомів, які вибрані з азоту, кисню і сірки; RB і RK є кожен, незалежно, феніл або нафтил, кожен з яких може бути приконденсований до (а) C5-C7 циклоалкільного або C5-C7 циклоалкенільного кільця, (б) 5-, 6- або 7-членного гетероаліциклічного кільця, що містить до трьох гетероатомів, які вибрані з азоту, кисню і сірки, або (в) 5- або 6-членного гетероароматичного кільця, що містить до трьох гетероатомів, які вибрані з азоту, кисню і сірки; RC, RL, і RN є кожен, незалежно, моноциклічна або, коли це дозволяє кількість кільцевих атомів, поліциклічна насичена або частково ненасичена кільцева система, що містить від 3 до 10 кільцевих атомів, з яких принаймні один є гетероатомом, що вибраний з азоту, кисню і сірки, де кільце може бути приконденсовано до С5-С7 циклоалкільної або С5-С7 циклоалкенільної групи або моноциклічного ароматичного кільця, вибраного з бензольного кільця і 5- або 6-членного гетероароматичного кільця, що містить до трьох гетероатомів, які вибрані з азоту, кисню і сірки; RD і RM є кожен, незалежно, 5- або 6-членне гетероароматичне кільце, що містить до трьох гетероатомів, які вибрані з азоту, кисню і сірки, де кільце може бути додатково приконденсовано до (а) другого 5- або 6-членного гетероароматичного кільця, що містить до трьох гетероатомів, які вибрані з азоту, кисню і сірки; (б) C5-C7 циклоалкілу або C5-C7 циклоалкенілу; (в) 5-, 6- або 7-членного гетероаліциклічного кільця, що містить до трьох гетероатомів, які вибрані з азоту, кисню і сірки; або (г) бензольного кільця; RE, RF і RG є кожен, незалежно, моноциклічною або, коли це дозволяє кількість кільцевих атомів, поліциклічною насиченою кільцевою системою, що містить від 3 до 10 кільцевих атомів, з яких принаймні один є гетероатомом, що вибраний з азоту, кисню і сірки; RH є 5- або 6-членним гетероароматичним кільцем, що містить до трьох гетероатомів, які вибрані з азоту, кисню і сірки; і Y є ковалентний зв'язок, -СН2-O-СH2-, С1-С6 алкіленіл або С3-С7 циклоалкіленіл; її таутомер або фармацевтично прийнятна сіль, або сольват згаданої сполуки або таутомеру. 2. Сполука згідно з пунктом 1, в якій R1 є RA, який є необов'язково заміщеним однією або декількома R7 групами; і RA є С3-С10 циклоалкілом, який може бути або моноциклічним, або, коли це дозволяє кількість кільцевих атомів, поліциклічним, який може бути приконденсованим до або (а) моноциклічного ароматичного кільця, що вибране з бензольного кільця і 5- або 6-членного гетероароматичного кільця, що містить до трьох гетероатомів, які вибрані з азоту, кисню і сірки, або (б) 5-, 6- або 7-членного гетероаліциклічного кільця, що містить до трьох гетероатомів, які вибрані з азоту, кисню і сірки; 81994 4 або її таутомер або фармацевтично прийнятна сіль, або сольват згаданої сполуки або таутомеру. 3. Сполука згідно з пунктом 2, в якій RА є моноциклічним С5-С7 циклоалкілом; або її таутомер або фармацевтично прийнятна сіль, або сольват згаданої сполуки або таутомеру. 4. Сполука згідно з пунктом 3, в якій RА є моноциклічним C5-C7 циклоалкілом; або її таутомер або фармацевтично прийнятна сіль, або сольват згаданої сполуки або таутомеру. 5. Сполука згідно з пунктом 4, в якій RА є циклопентилом або циклогексилом; або її таутомер або фармацевтично прийнятна сіль, або сольват згаданої сполуки або таутомеру. 6. Сполука згідно з пунктом 1, в якій R1 є RВ, який є необов'язково заміщеним однією або декількома R7 групами; або її таутомер або фармацевтично прийнятна сіль, або сольват згаданої сполуки або таутомеру. 7. Сполука згідно з пунктом 6, в якій RВ є феніл; або її таутомер або фармацевтично прийнятна сіль, або сольват згаданої сполуки або таутомеру. 8. Сполука згідно з пунктом 1, в якій R1 є RС, який є необов'язково заміщеним однією або декількома R7 групами; або її таутомер або фармацевтично прийнятна сіль, або сольват згаданої сполуки або таутомеру. 9. Сполука згідно з пунктом 8, в якій RС є моноциклічною насиченою або частково ненасиченою кільцевою системою, що містить від 3 до 8 кільцевих атомів, з яких принаймні один є гетероатомом, що вибраний з азоту, кисню і сірки; або її таутомер або фармацевтично прийнятна сіль, або сольват згаданої сполуки або таутомеру. 10. Сполука згідно з пунктом 9, в якій RС є моноциклічною насиченою або частково ненасиченою кільцевою системою, що містить від 5 до 7 кільцевих атомів, з яких принаймні один є гетероатомом, що вибраний з азоту, кисню і сірки; або її таутомер або фармацевтично прийнятна сіль, або сольват згаданої сполуки або таутомеру. 11. Сполука згідно з пунктом 10, в якій RС є моноциклічною насиченою кільцевою системою, що містить від 5 до 7 кільцевих атомів, з яких принаймні один є гетероатомом, що вибраний з азоту, кисню і сірки; або її таутомер або фармацевтично прийнятна сіль, або сольват згаданої сполуки або таутомеру. 12. Сполука згідно з пунктом 1, в якій R1 є RD, який є необов'язково заміщеним однією або декількома R7 групами; або її таутомер або фармацевтично прийнятна сіль, або сольват згаданої сполуки або таутомеру. 13. Сполука згідно з пунктом 12, в якій RD є 5- або 6-членним гетероароматичним кільцем, що містить до трьох гетероатомів, незалежно вибраних з азоту, кисню і сірки; або її таутомер або фармацевтично прийнятна сіль, або сольват згаданої сполуки або таутомеру. 14. Сполука згідно з пунктом 13, в якій RD є 5членним гетероароматичним кільцем, що містить гетероатом, вибраний з азоту, кисню і сірки і, необов'язково, до двох додаткових атомів азоту в кільці, або 6-членним гетероароматичним кільцем, що включає 1, 2 або 3 атоми азоту; 5 або її таутомер або фармацевтично прийнятна сіль, або сольват згаданої сполуки або таутомеру. 15. Сполука згідно з пунктом 14, в якій RD є фураніл, тієніл, піроліл, піразоліл, імідазоліл, ізоксазоліл, оксазоліл, ізотіазоліл, тіазоліл, оксадіазоліл, піридил, піридазиніл, піримідил або піразиніл; або її таутомер або фармацевтично прийнятна сіль, або сольват згаданої сполуки або таутомеру. 16. Сполука згідно з пунктом 15, в якій RD є піразоліл, імідазоліл, ізоксазоліл, оксазоліл, оксадіазоліл, піридил, піридазиніл, піримідил або піразиніл; або її таутомер або фармацевтично прийнятна сіль, або сольват згаданої сполуки або таутомеру. 17. Сполука згідно з будь-яким з пунктів 1-16, в якій R7 є гало, С1-С6 алкіл, С1-С6 галоалкіл, OR12 або CONR12R13; або її таутомер або фармацевтично прийнятна сіль, або сольват згаданої сполуки або таутомеру. 18. Сполука згідно з пунктом 17, в якій R7 є гало, С1-С3 алкіл, С1-С3 алкокси, гідрокси або СОNН(С1С3 алкіл); або її таутомер або фармацевтично прийнятна сіль, або сольват згаданої сполуки або таутомеру. 19. Сполука згідно з пунктом 18, в якій R7 є фтор, метил, етил, гідрокси, метокси, пропокси або СОNНМе; або її таутомер або фармацевтично прийнятна сіль, або сольват згаданої сполуки або таутомеру. 20. Сполука згідно з будь-яким з пунктів 1-19, в якій R2 є водень або метил; або її таутомер або фармацевтично прийнятна сіль, або сольват згаданої сполуки або таутомеру. 21. Сполука згідно з пунктом 20, в якій R2 є водень; або її таутомер або фармацевтично прийнятна сіль, або сольват згаданої сполуки або таутомеру. 22. Сполука згідно з будь-яким з пунктів 1-21, в якій R3 є водень, С1-С6 алкіл, який є необов'язково заміщеним однією або декількома R8 групами, або RE, який є необов'язково заміщеним однією або декількома R9 групами; і в якій RE є моноциклічною або, коли це дозволяє кількість кільцевих атомів, поліциклічною насиченою кільцевою системою, що містить від 3 до 7 кільцевих атомів, з яких принаймні один є гетероатомом, вибраним з азоту, кисню і сірки; або її таутомер або фармацевтично прийнятна сіль, або сольват згаданої сполуки або таутомеру. 23. Сполука згідно з пунктом 22, в якій R3 є водень, С1-С4 алкіл, який є необов'язково заміщеним однією або декількома R8 групами, або RE, який є необов'язково заміщеним однією або декількома R9 групами; і в якій RE є моноциклічною насиченою кільцевою системою, що містить від 3 до 7 кільцевих атомів, з яких принаймні один є гетероатомом, що вибраний з азоту, кисню і сірки; або її таутомер або фармацевтично прийнятна сіль, або сольват згаданої сполуки або таутомеру. 24. Сполука згідно з пунктом 23, в якій R3 є RE, який є необов'язково заміщеним однією або декількома R9 групами, і в якій RE є моноциклічною насиченою кільцевою системою, що містить від 3 до 7 кільцевих атомів, що включають один атом азоту; 81994 6 або її таутомер або фармацевтично прийнятна сіль, або сольват згаданої сполуки або таутомеру. 25. Сполука згідно з пунктом 24, в якій RE є азетидиніл, піролідиніл або піперидиніл; або її таутомер або фармацевтично прийнятна сіль, або сольват згаданої сполуки або таутомеру. 26. Сполука згідно з пунктом 23, в якій R3 є С1-С4 алкіл, який є необов'язково заміщеним однією або декількома R8 групами, і в якій R8 є гало, феніл, С1-С6 алкоксифеніл, OR12, NR12R13, NR12CO2R14, CO2R12, CONR12R13, RG або RH, два останніх з яких є, необов'язково, заміщеними однією або декількома R9 групами; або її таутомер або фармацевтично прийнятна сіль, або сольват згаданої сполуки або таутомеру. 27. Сполука згідно з пунктом 26, в якій R8 є гідрокси, метокси, метоксифеніл, NH2, NHMe, NMe2, NHCO2tBu, NМeCO2tBu, CO2H, CONHMe, RG або RH, два останніх з яких є, необов'язково,заміщеними однією або декількома R9 групами; або її таутомер або фармацевтично прийнятна сіль, або сольват згаданої сполуки або таутомеру. 28. Сполука згідно з пунктом 27, в якій R8 є RG, який є необов'язково заміщеним однією або декількома R9 групами, і в якій RG є моноциклічною насиченою кільцевою системою, що містить від 3 до 7 кільцевих атомів, з яких принаймні один є гетероатомом, що вибраний з азоту, кисню і сірки; або її таутомер або фармацевтично прийнятна сіль, або сольват згаданої сполуки або таутомеру. 29. Сполука згідно з пунктом 28, в якій RG є моноциклічною насиченою кільцевою системою, що містить від 3 до 7 кільцевих атомів і включає один атом азоту і, необов'язково, один атом кисню; або її таутомер або фармацевтично прийнятна сіль, або сольват згаданої сполуки або таутомеру. 30. Сполука згідно з пунктом 29, в якій RG є піролідиніл, піперидиніл або морфолініл; або її таутомер або фармацевтично прийнятна сіль, або сольват згаданої сполуки або таутомеру. 31. Сполука згідно з пунктом 27, в якій R8 є RH, який є необов'язково заміщеним однією або декількома R9 групами, і в якій RH є 5- або 6членне гетероароматичне кільце, що містить до двох атомів азоту; або її таутомер або фармацевтично прийнятна сіль, або сольват згаданої сполуки або таутомеру. 32. Сполука згідно з пунктом 31, в якій RH є піразоліл; або її таутомер або фармацевтично прийнятна сіль, або сольват згаданої сполуки або таутомеру. 33. Сполука згідно з будь-яким з пунктів 22-32, в якій R9 є метил або CO2tBu; або її таутомер або фармацевтично прийнятна сіль, або сольват згаданої сполуки або таутомеру. 34. Сполука згідно з пунктом 23, в якій R3 є водень або С1-С4 алкіл, який є необов'язково заміщеним однією або декількома R8 групами, або R3 є азетидиніл, піролідиніл або піперидиніл, кожний з яких є, необов'язково, заміщеним однією або декількома R9 групами, де R8 є гідрокси, метокси, метоксифеніл, NH2, NHMe, NМe2, NHCO2tBu, NМeCO2tBu, СО2Н, CONHMe, піролідиніл, піперидиніл, морфолініл або піразоліл, 7 чотири останні з яких є, необов'язково, заміщеними однією або декількома R9 групами, і де R9 є метил або СО2tВu; або її таутомер або фармацевтично прийнятна сіль, або сольват згаданої сполуки або таутомеру. 35. Сполука згідно з будь-яким з пунктів 1-34, в якій R4 є водень, С1-С6 алкіл, С1-С6 галоалкіл, С2С6 алкеніл або С2-С6 алкініл; або її таутомер або фармацевтично прийнятна сіль, або сольват згаданої сполуки або таутомеру. 36. Сполука згідно з пунктом 35, в якій R4 є водень, С1-С6 алкіл або С1-С6 галоалкіл; або її таутомер або фармацевтично прийнятна сіль, або сольват згаданої сполуки або таутомеру. 37. Сполука згідно з пунктом 36, в якій R4 є водень, метил або етил; або її таутомер або фармацевтично прийнятна сіль, або сольват згаданої сполуки або таутомеру. 38. Сполука згідно з будь-яким з пунктів 1-21, в якій -NR3R4 утворює RF, який є необов'язково заміщеним однією або декількома R10 групами, і де RF є моноциклічною або, коли це дозволяє кількість кільцевих атомів, поліциклічною насиченою кільцевою системою, що містить від 3 до 10 кільцевих атомів, які включають принаймні один атом азоту і, необов'язково, один інший атом, що вибраний з кисню і сірки; або її таутомер або фармацевтично прийнятна сіль, або сольват згаданої сполуки або таутомеру. 39. Сполука згідно з пунктом 38, в якій RF є моноциклічною або, коли це дозволяє кількість кільцевих атомів, поліциклічною насиченою кільцевою системою, що містить від 3 до 10 кільцевих атомів, які включають один або два атоми азоту, і, необов'язково, один інший атом, що вибраний з кисню і сірки; або її таутомер або фармацевтично прийнятна сіль, або сольват згаданої сполуки або таутомеру. 40. Сполука згідно з пунктом 39, в якій RF вибраний з азетидинілу, піролідинілу, піперидинілу, піперазинілу, морфолінілу, 3азабіцикло[3.1.0]гекс-3-илу, гомопіперазинілу, 2,5діазабіцикло[4.3.0]нон-2-ілу, 3,8діазабіцикло[3.2.1]окт-3-илу, 3,8діазабіцикло[3.2.1]окт-8-илу, 2,5діазабіцикло[2.2.1]гепт-2-илу, 1,4діазабіцикло[4.3.0]нон-4-ілу та 1,4діазабіцикло[3.2.2]нон-4-ілу, або її таутомер або фармацевтично прийнятна сіль, або сольват згаданої сполуки або таутомеру. 41. Сполука згідно з будь-яким з пунктів 38-40, в якій R10 є гало, OR12, NR12R13, NR12CO2R14, CO2R13, оксо, С1-С6 алкіл або С1-С6 галоалкіл, два останніх з яких є необов'язково заміщеними R11; або її таутомер або фармацевтично прийнятна сіль, або сольват згаданої сполуки або таутомеру. 42. Сполука згідно з пунктом 41, в якій R10 є гало, метил, етил, ізопропіл, гідрокси, метокси, NH2, NHMe, NMe2, NHCO2tBu, CO2H, СО2tВu, оксо, бензил, -CH2 NH2, -CH2NHMe, CH2NMe2 або CH2NМeCO2tBu; або її таутомер або фармацевтично прийнятна сіль, або сольват згаданої сполуки або таутомеру. 81994 8 43. Сполука згідно з будь-яким з пунктів 1-42, в якій R5 є -Y-CO2R15; або її таутомер або фармацевтично прийнятна сіль, або сольват згаданої сполуки або таутомеру. 44. Сполука згідно з пунктом 43, в якій R15 є водень або С1-С3 алкіл і Y є ковалентний зв'язок; або її таутомер або фармацевтично прийнятна сіль, або сольват згаданої сполуки або таутомеру. 45. Сполука згідно з будь-яким з пунктів 1-42, в якій R5 є -Y-R16; або її таутомер або фармацевтично прийнятна сіль, або сольват згаданої сполуки або таутомеру. 46. Сполука згідно з пунктом 45, в якій R16 є CONHR18, тетразол-5-іл або 2,5-дигідро-5-оксо1,2,4-оксадіазол-3-іл і Y є ковалентний зв'язок або метилен; або її таутомер або фармацевтично прийнятна сіль, або сольват згаданої сполуки або таутомеру. 47. Сполука згідно з будь-яким з пунктів 1-46, в якій R6 є розташованим на N1; або її таутомер або фармацевтично прийнятна сіль, або сольват згаданої сполуки або таутомеру. 48. Сполука згідно з будь-яким з пунктів 1-47, в якій R6 є С1-С6 алкіл або С1-С6 галоалкіл, кожен з яких є, необов'язково, заміщеним С1-С6 алкокси, С1-С6 галоалкокси або циклічною групою, що вибрана з RJ, RL і RM, або R6 є RN або водень; RJ є С3-С7 моноциклічний циклоалкіл; RL і RN є кожний, незалежно, моноциклічною, насиченою або частково ненасиченою кільцевою системою, що містить від 4 до 7 кільцевих атомів, з яких принаймні один є гетероатомом, що вибраний з азоту, кисню і сірки; і RM є 5- або 6-членне гетероароматичне кільце, що містить до трьох гетероатомів, які вибрані з азоту, кисню і сірки; або її таутомер або фармацевтично прийнятна сіль, або сольват згаданої сполуки або таутомеру. 49. Сполука згідно з пунктом 48, в якій R6 є С1-С4 алкіл або С1-С4 галоалкіл, кожний з яких є, необов'язково, заміщеним С1-С4 алкокси, С1-С4 галоалкокси або циклічною групою, що вибрана з RJ, RL і RM, або R6 є RN або водень; RJ є циклопропіл або циклобутил; RL і RN є кожен, незалежно, моноциклічною насиченою кільцевою системою, що містить або 5, або 6 кільцевих атомів, з яких принаймні один є гетероатомом, що вибраний з азоту, кисню і сірки; і RM є 5- або 6-членне гетероароматичне кільце, що містить гетероатом, який вибраний з азоту, кисню і сірки; або її таутомер або фармацевтично прийнятна сіль, або сольват згаданої сполуки або таутомеру. 50. Сполука згідно з пунктом 49, в якій R6 є С1-С4 алкіл або С1-С4 галоалкіл, кожен з яких є, необов'язково, заміщеним С1-С4 алкокси або циклічною групою, що вибрана з RJ, RL і RM, або R6 є RN або водень; RJ є циклопропіл або циклобутил; RL і RN є кожен, незалежно, моноциклічною насиченою кільцевою системою, що містить або 5, або 6 кільцевих атомів і містить один гетероатом, вибраний з азоту, кисню і сірки; і RM є 5- або 6-членне гетероароматичне кільце, яке містить один атом азоту; 9 або її таутомер або фармацевтично прийнятна сіль, або сольват згаданої сполуки або таутомеру. 51. Сполука згідно з пунктом 50, в якій R6 є С1-С4 алкіл або С1-С4 галоалкіл, кожен з яких є, необов'язково, заміщеним С1-С4 алкокси, циклопропілом, циклобутилом, тетрагідрофуранілом, тетрагідропіранілом або піридинілом, або R6 є водень або тетрагідропіраніл; або її таутомер або фармацевтично прийнятна сіль, або сольват згаданої сполуки або таутомеру. 52. Сполука згідно з пунктом 51, в якій R6 є водень, метил, етил, ізопропіл, ізобутил, метоксіетил, метоксипропіл, етоксіетил, етоксипропіл, пропоксіетил, 2,2,2-трифторетил, тетрагідрофуранілметил, тетрагідропіранілметил, тетрагідропіраніл або піридинілметил; або її таутомер або фармацевтично прийнятна сіль, або сольват згаданої сполуки або таутомеру. 53. Сполука згідно з пунктом 1, в якій R3 є водень, С1-С4 алкіл, який є, необов'язково, заміщеним однією або декількома R8 групами, або RE, який є, необов'язково, заміщеним однією або декількома R9 групами; R4 є водень, С1-С6 алкіл або С1-С6 галоалкіл; або -NR3R4 утворюють RF, який є, необов'язково, заміщеним однією або декількома R10 групами; R6 є С1-С4 алкіл або С1-С4 галоалкіл, кожен з яких є, необов'язково, заміщеним С1-C4 алкокси, С1-С4 галоалкокси або циклічною групою, що вибрана з RJ, RL і RM, або R6 є RN або водень; RA є моноциклічний С3-С8 циклоалкіл; RB є феніл; RC є моноциклічною насиченою або частково ненасиченою кільцевою системою, що містить від 3 до 8 кільцевих атомів, з яких принаймні один є гетероатомом, що вибраний з азоту, кисню і сірки; RD є 5- або 6-членне гетероароматичне кільце, що містить до трьох гетероатомів, незалежно вибраних з азоту, кисню і сірки; RE є моноциклічною насиченою кільцевою системою, що містить від 3 до 7 кільцевих атомів, з яких принаймні один є гетероатомом, вибраним з азоту, кисню і сірки; RF є моноциклічною або, коли це дозволяє кількість кільцевих атомів, поліциклічною насиченою кільцевою системою, що містить від 3 до 10 кільцевих атомів, з яких принаймні один є гетероатомом, вибраним з азоту, кисню і сірки; RJ є циклопропіл або циклобутил; RL і RN є кожен, незалежно, моноциклічною насиченою кільцевою системою, що містить або 5, або 6 кільцевих атомів, з яких принаймні один є гетероатомом, вибраним з азоту, кисню і сірки; RM є 5- або 6-членне гетероароматичне кільце, що містить гетероатом, вибраний з азоту, кисню і сірки; і Y є ковалентний зв'язок або С1-С6 алкіленіл; або її таутомер або фармацевтично прийнятна сіль, або сольват згаданої сполуки або таутомеру. 54. Сполука згідно з пунктом 53, в якій R1 є циклічною групою, що вибрана з RA, RB, RC і RD, кожен з яких є, необов'язково, заміщеним однією або декількома R7 групами; 81994 10 R7 є гало, С1-С6 алкіл, С1-С6 галоалкіл, OR12 або CONR12R13; R8 є гало, феніл, С1-С6 алкоксифеніл, OR12, NR12R13, NR12CO2R14, CO2R12, CONR12R13, RG або RH, з яких два останніх є, необов'язково, заміщеними однією або декількома R9 групами; RA є моноциклічний C5-C7 циклоалкіл; RB є феніл; RC є моноциклічною насиченою кільцевою системою, що містить від 5 до 7 кільцевих атомів, з яких принаймні один є гетероатомом, вибраним з азоту, кисню і сірки; RD є 5-членне гетероароматичне кільце, що містить гетероатом, вибраний з азоту, кисню і сірки і, необов'язково, до двох додаткових атомів азоту в кільці, або 6-членне гетероароматичне кільце, що містить 1, 2 або 3 атоми азоту; RE є моноциклічною насиченою кільцевою системою, що містить від 3 до 7 кільцевих атомів, які включають один атом азоту; RF є моноциклічною або, коли це дозволяє кількість кільцевих атомів, поліциклічною насиченою кільцевою системою, що містить від 3 до 10 кільцевих атомів, які включають принаймні один атом азоту і, необов'язково, один інший атом, вибраний з кисню і сірки; RG є моноциклічною насиченою кільцевою системою, що містить від 3 до 7 кільцевих атомів, з яких принаймні один є гетероатомом, вибраним з азоту, кисню і сірки; RH є 5- або 6-членне гетероароматичне кільце, що містить до двох атомів азоту; і Y є ковалентний зв'язок або -СH2-; або її таутомер або фармацевтично прийнятна сіль, або сольват згаданої сполуки або таутомеру. 55. Сполука згідно з пунктом 1, яка вибрана з групи, до складу якої входять: метил 5-((1S,4S)-2,5-діазабіцикло[2.2.1]гепт-2-ил)1-(2-етоксіетил)-7-(4-метилпіридин-2-іламіно)-1Hпіразоло[4,3-d]піримідин-3-карбоксилат, метил 1-(2-етоксіетил)-5-(N-ізопропіл-Nметиламіно)-7-(6-метилпіридин-2-іламіно)-1Hпіразоло[4,3-d]піримідин-3-карбоксилат, етил 1-(2-етоксіетил)-5-(N-етил-N-метиламіно)-7(4-метилпіридин-2-іламіно)-1Н-піразоло[4,3d]піримідин-3-карбоксилат, 2-(диметиламіно)етил 5-диметиламіно-1-(2етоксіетил)-7-(4-метилпіридин-2-іламіно)-1Нпіразоло[4,3-d]піримідин-3-карбоксилат, 1-(2-етоксіетил)-5-(N-метил-N-пропіламіно)-7-(4метилпіридин-2-іламіно)-1Н-піразоло[4,3d]піримідин-3-карбонова кислота, 5-(N-ізопропіл-N-метиламіно)-7-(4-метилпіридин-2іламіно)-1-(2-пропоксіетил)-1H-піразоло[4,3d]піримідин-3-карбонова кислота, 7-(4,6-диметилпіридин-2-іламіно)-1-(2-етоксіетил)5-(N-ізопропіл-N-метиламіно)-1H-піразоло[4,3d]піримідин-3-карбонова кислота, 5-(N-циклобутил-N-метиламіно)-1-(2-етоксіетил)-7(4-метилпіридин-2-іламіно)-1Н-піразоло[4,3d]піримідин-3-карбонова кислота, 1-(2-етоксіетил)-5-ізопропіламіно-7-(4метилпіридин-2-іламіно)-1H-піразоло[4,3d]піримідин-3-карбонова кислота, 11 1-(2-етоксіетил)-5-(N-етил-N-метиламіно)-7-(2метоксипіримідин-4-іламіно)-1H-піразоло[4,3d]піримідин-3-карбонова кислота, 3-[1-(2-етоксіетил)-5-(N-ізопропіл-N-метиламіно)-7(4-метилпіридин-2-іламіно)-1Н-піразоло[4,3d]піримідин-3-іл]-2H-1,2,4-оксадіазол-5-он, 3-[1-(2-етоксіетил)-5-(N-етил-N-метиламіно)-7-(4метилпіридин-2-іламіно)-1Н-піразоло[4,3d]піримідин-3-іл]-2H-1,2,4-оксадіазол-5-он, 1-(2-етоксіетил)-7-(4-фтор-3-метилфеніламіно)-5(N-ізопропіл-N-метиламіно)-1H-піразоло[4,3d]піримідин-3-карбонова кислота, 1-(2-етоксіетил)-5-(N-етил-N-метиламіно)-7-(4фтор-3-метилфеніламіно)-1Н-піразоло[4,3d]піримідин-3-карбонова кислота, 7-(3,4-диметилфеніламіно)-1-(2-етоксіетил)-5-(Nетил-N-метиламіно)-1H-піразоло[4,3-d]піримідин-3карбонова кислота, 1-(2-(циклопропілметоксі)етил)-5-(N-ізопропіл-Nметиламіно)-7-(4-метилпіридин-2-іламіно)-1Hпіразоло[4,3-d]піримідин-3-карбонова кислота, 1-(2-(циклопропілметоксі)етил)-5-(N-етил-Nметиламіно)-7-(4-метилпіридин-2-іламіно)-1Hпіразоло[4,3-d]піримідин-3-карбонова кислота, 1-(2-етоксіетил)-5-(N-ізопропіл-N-метиламіно)-7-(4метилпіридин-2-іламіно)-1H-піразоло[4,3d]піримідин-3-карбонова кислота, 1-(2-ізопропоксіетил)-5-(N-ізопропіл-Nметиламіно)-7-(4-метилпіридин-2-іламіно)-1Hпіразоло[4,3-d]піримідин-3-карбонова кислота, N-[1-(2-етоксіетил)-5-(N-ізопропіл-N-метиламіно)-7(4-метилпіридин-2-іламіно)-1Н-піразоло[4,3d]піримідин-3-карбоніл]метансульфонамід, N-[1-(2-етоксіетил)-5-(N-етил-N-метиламіно)-7-(4метилпіридин-2-іламіно)-1H-піразоло[4,3d]піримідин-3-карбоніл]метансульфонамід, N-[5-(етилметиламіно)-1-[2-(3-фторпропоксі)етил]7-(4-метилпіридин-2-іламіно)-1Н-піразоло[4,3d]піримідин-3-карбоніл]метансульфонамід, N-[1-[2-(3-фторпропоксі)етил]-5(ізопропілметиламіно)-7-(4-метилпіридин-2іламіно)-1Н-піразоло[4,3-d]піримідин-3карбоніл]метансульфонамід, N-[5-діетиламіно-1-[2-(3-фторпропоксі)етил]-7-(4метилпіридин-2-іламіно)-1H-піразоло[4,3d]піримідин-3-карбоніл]метансульфонамід, N-[5-діетиламіно-1-[2-(2,2-дифторетоксі)етил]-7-(4метилпіридин-2-іламіно)-1H-піразоло[4,3d]піримідин-3-карбоніл]метансульфонамід, N-[1-[2-(2,2-дифторетоксі)етил]-5(етилметиламіно)-7-(4-метилпіридин-2-іламіно)1Н-піразоло[4,3-d]піримідин-3карбоніл]метансульфонамід і N-[1-[2-(2,2-дифторетоксі)етил]-5(ізопропілметиламіно)-7-(4-метилпіридин-2іламіно)-1H-піразоло[4,3-d]піримідин-3карбоніл]метансульфонамід; та їх таутомери або фармацевтично прийнятні солі, або сольвати згаданих сполук або таутомерів. 56. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку формули (І), вказану в будь-якому з пунктів 1-55, або її таутомер або фармацевтично прийнятну сіль, або сольват згаданої сполуки або 81994 12 таутомеру і фармацевтично прийнятний розріджувач або носій. 57. Сполука формули (І) згідно з будь-яким з пунктів 1-55 або її таутомер або фармацевтично прийнятна сіль, або сольват згаданої сполуки або таутомеру для застосування як медикаменту. 58. Сполука формули (І) згідно з пунктом 57 або її таутомер або фармацевтично прийнятна сіль, або сольват згаданої сполуки або таутомеру для застосування як медикаменту для лікування захворювання або стану, при якому інгібування ФДЕ-5 є відомим або може бути показаним для одержання зцілювальної дії. 59. Сполука формули (І) згідно з пунктом 57 або 58 або її таутомер або фармацевтично прийнятна сіль, або сольват згаданої сполуки або таутомеру для застосування як медикаменту для лікування захворювання або стану, яким є гіпертензія (включаючи есенціальну гіпертензію, легеневу гіпертензію, вторинну гіпертензію, ізольовану систолітичну гіпертензію, гіпертензію, пов'язану з діабетом, гіпертензію, пов'язану з атеросклерозом, і реноваскулярну гіпертензію), застійна серцева недостатність, стенокардія (включаючи стабільну, нестабільну і варіантну (Prinzmetal) стенокардію), інсульт, хвороба коронарної артерії, застійна серцева недостатність, стани зменшення просвіту кровоносних судин (такі як постпідшкірна коронарна ангіопластика), захворювання периферійних судин, атеросклероз, викликана нітратами толерантність, толерантність до нітрату, діабет, ослаблення толерантності до глюкози, метаболічний синдром, ожиріння, сексуальна дисфункція (включаючи розлад ерекції у чоловіків, імпотенцію, розлад сексуального збудження у жінок, дисфункцію клітора, гіпоактивне сексуальне бажання у жінок, сексуальний біль у жінок, дисфункцію сексуального оргазму у жінок і сексуальні дисфункції внаслідок пошкодження спинного мозку), передчасні пологи, прееклампсія, дисменорея, синдром полікістозу яєчників, доброякісна гіперплазія простати, обструкція виходу міхура, нетримання, хронічне обструктивне захворювання легені, гостра респіраторна недостатність, бронхіт, хронічна астма, алергічна астма, алергічний риніт, розлади рухливості кишечнику (включаючи синдром подразненого кишечнику), синдром Кавасакі, розсіяний склероз, хвороба Альцгеймера, псоріаз, некроз шкіри, рубцювання, фіброз, біль (зокрема, невропатичний біль), рак, метастаз, облисіння, дисфагія, пов'язана з гіперамплітудою перистальтичних хвиль, анальна тріщина і геморой. 60. Спосіб лікування розладу або стану, при якому інгібування ФДЕ-5 є відомим або може бути показаним для одержання зцілювальної дії, у ссавця, при якому вводять згаданому ссавцю терапевтично ефективну кількість сполуки формули (І), вказаної в будь-якому з пунктів 1-55, або її таутомеру або фармацевтично прийнятної солі, або сольвату згаданої сполуки або таутомеру. 61. Застосування сполуки формули (І), вказаної в будь-якому з пунктів 1-55, або її таутомеру або фармацевтично прийнятної солі, або сольвату 13 згаданої сполуки або таутомеру при виготовленні медикаменту для лікування розладу або стану, при якому інгібування ФДЕ-5 є відомим або може бути показаним для одержання зцілювальної дії. 62. Застосування згідно з пунктом 61, де розладом або станом є гіпертензія (включаючи есенціальну гіпертензію, легеневу гіпертензію, вторинну гіпертензію, ізольовану систолітичну гіпертензію, гіпертензію, пов'язану з діабетом, гіпертензію, пов'язану з атеросклерозом, і реноваскулярну гіпертензію), застійна серцева недостатність, стенокардія (включаючи стабільну, нестабільну і варіантну (Prinzmetal) стенокардію), інсульт, хвороба коронарної артерії, застійна серцева недостатність, стани зменшення просвіту кровоносних судин (такі як постпідшкірна коронарна ангіопластика), захворювання периферійних судин, атеросклероз, викликана нітратами толерантність, толерантність до нітрату, діабет, ослаблення толерантності до глюкози, метаболічний синдром, ожиріння, сексуальна дисфункція (включаючи розлад ерекції у чоловіків, імпотенцію, розлад сексуального збудження у жінок, дисфункцію клітора, гіпоактивне сексуальне бажання у жінок, сексуальний біль у жінок, дисфункцію сексуального оргазму у жінок і сексуальні дисфункції внаслідок пошкодження спинного мозку), передчасні пологи, прееклампсія, дисменорея, синдром полікістозу яєчників, доброякісна гіперплазія простати, обструкція виходу міхура, нетримання, хронічне обструктивне захворювання легені, гостра респіраторна недостатність, бронхіт, хронічна астма, алергічна астма, алергічний риніт, розлади рухливості кишечнику (включаючи синдром подразненого кишечнику), синдром Кавасакі, розсіяний склероз, хвороба Альцгеймера, псоріаз, некроз шкіри, рубцювання, фіброз, біль (зокрема, невропатичний біль), рак, метастаз, облисіння, дисфагія, пов'язана з гіперамплітудою перистальтичних хвиль, анальна тріщина і геморой. 63. Застосування згідно з пунктом 62, де розладом або станом є гіпертензія. 64. Застосування згідно з пунктом 63, де розладом або станом є есенціальна гіпертензія, легенева гіпертензія, вторинна гіпертензія, ізольована систолітична гіпертензія, гіпертензія, пов'язана з діабетом, гіпертензія, пов'язана з атеросклерозом, і реноваскулярна гіпертензія. 65. Застосування згідно з пунктом 62, де розладом або станом є діабет. 66. Фармацевтична композиція, що містить сполуку формули (І), вказану в будь-якому з пунктів 1-55, або її таутомер або фармацевтично прийнятну сіль, або сольват згаданої сполуки або таутомеру і другий фармацевтично активний агент, що вибраний з аспірину, антагоністів рецептора ангіотензину II (таких як лозартан, кандесартан, телмісартан, валсартан, ірбесартан і епросартан), блокаторів кальцієвих каналів (таких як амлодипін), бета-блокаторів (тобто, антагоністів бета-адренергічних рецепторів, таких як соталол, пропранолол, тимолол, атенолол, карведілол і метопролол), СІ11027, антагоністів CCR5 рецептора, імідазолінів, sGCa (активаторів 81994 14 розчинної гуанілатциклази), антигіпертензивних агентів, діуретиків (таких як гідрохлортіазид, торземід, хлортіазид, хлорталідон і амілорид), альфа-адренергічних антагоністів (таких як доксазозин), інгібіторів АСЕ (ангіотензинконвертуючого ферменту) (таких як квінаприл, еналаприл, раміприл і лізиноприл), антагоністів рецептора альдостерону (таких як еплеренон і спіронолактон), інгібіторів нейтральної ендопептидази, антидіабетичних агентів (таких як інсулін, сульфонілсечовин (таких як глібурид, гліпізид і глімепірид), глітазонів (таких як розиглітазон і піоглітазон) і метформін), агентів, що знижують рівні холестерину (таких як аторвастатин, правастатин, ловастатин, симвастатин, клофібрат і розувастатин) і альфа-2дельта лігандів (таких як габапентин, прегабалін, [(1R,5R,6S)-6-(амінометил)біцикло[3.2.0]гепт-6ил]оцтова кислота, 3-(1(амінометил)циклогексилметил)-4Н[1.2.4]оксадіазол-5-он, С-[1-(1Н-тетразол-5ілметил)циклогептил]метиламін, (3S,4S)-(1амінометил-3,4-диметилциклопентил)оцтова кислота, (1 a ,3 a ,5 a )-(3(амінометил)біцикло[3.2.0]гепт-3-ил)оцтова кислота, (3S,5R)-3-амінометил-5-метилоктанова кислота, (3S,5R)-3-аміно-5-метилгептанова кислота, (3S,5R)-3-аміно-5-метилнонанова кислота і (3S,5R)-3-аміно-5-метилоктанова кислота). 67. Застосування сполуки формули (І), вказаної в будь-якому з пунктів 1-55, або її таутомеру або фармацевтично прийнятної солі, або сольвату згаданої сполуки або таутомеру при одержанні медикаменту, комбінованого з другим фармацевтично активним агентом, що вибраний з аспірину, антагоністів рецептора ангіотензину II (таких як лозартан, кандесартан, телмісартан, валсартан, ірбесартан і епросартан), блокаторів кальцієвих каналів (таких як амлодипін), бетаблокаторів (тобто, антагоністів бета-адренергічних рецепторів, таких як соталол, пропранолол, тимолол, атенолол, карведілол і метопролол), СІ11027, антагоністів CCR5 рецептора, імідазолінів, sGCa (активаторів розчинної гуанілатциклази), антигіпертензивних агентів, діуретиків (таких як гідрохлортіазид, торземід, хлортіазид, хлорталідон і амілорид), альфаадренергічних антагоністів (таких як доксазозин), інгібіторів АСЕ (ангіотензинконвертуючого ферменту) (таких як квінаприл,еналаприл, раміприл і лізиноприл), антагоністів рецептора альдостерону (таких як еплеренон і спіронолактон), інгібіторів нейтральної ендопептидази, антидіабетичних агентів (таких як інсулін, сульфонілсечовин (таких як глібурид, гліпізид і глімепірид), глітазонів (таких як розиглітазон і піоглітазон) і метформін), агентів, що знижують рівні холестерину (таких як аторвастатин, правастатин, ловастатин, симвастатин, клофібрат і розувастатин) і альфа-2дельта лігандів (таких як габапентин, прегабалін, [(1R,5R,6S)-6-(амінометил)біцикло[3.2.0]гепт-6ил]оцтова кислота, 3-(1(амінометил)циклогексилметил)-4Н[1.2.4]оксадіазол-5-он, С-[1-(1Н-тетразол-5 15 ілметил)циклогептил]метиламін, (3S,4S)-(1амінометил-3,4-диметилциклопентил)оцтова кислота, (1 a ,3 a ,5 a )-(3(амінометил)біцикло[3.2.0]гепт-3-ил)оцтова кислота, (3S,5R)-3-амінометил-5-метилоктанова кислота, (3S,5R)-3-аміно-5-метилгептанова кислота, (3S,5R)-3-аміно-5-метилнонанова кислота і (3S,5R)-3-аміно-5-метилоктанова кислота), для лікування захворювання або стану, при якому інгібування ФДЕ-5 є відомим або може бути показаним для одержання цілющої дії. 68. Застосування згідно з пунктом 67 сполуки формули (І) або її таутомеру або фармацевтично прийнятної солі, або сольвату згаданої сполуки або таутомеру при одержанні медикаменту, комбінованого з другим фармацевтично активним агентом, що вибраний з аспірину, антагоністів рецептора ангіотензину II (таких як лозартан, кандесартан, телмісартан, валсартан, ірбесартан і епросартан), блокаторів кальцієвих каналів (таких як амлодипін), бета-блокаторів (тобто, антагоністів бета-адренергічних рецепторів, таких як соталол, пропранолол, тимолол, атенолол, карведілол і метопролол), СІ11027, антагоністів CCR5 рецептора, імідазолінів, sGCa (активаторів розчинної гуанілатциклази), антигіпертензивних агентів, діуретиків (таких як гідрохлортіазид, торземід, хлортіазид, хлорталідон і амілорид), альфа-адренергічних антагоністів (таких як доксазозин), інгібіторів АСЕ (ангіотензинконвертуючого ферменту) (таких як квінаприл, еналаприл, раміприл і лізиноприл), антагоністів рецептора альдостерону (таких як еплеренон і спіронолактон), інгібіторів нейтральної ендопептидази, антидіабетичних агентів (таких як інсулін, сульфонілсечовин (таких як глібурид, гліпізид і глімепірид), глітазонів (таких як розиглітазон і піоглітазон) і метформін), агентів, що знижують рівні холестерину (таких як аторвастатин, правастатин, ловастатин, симвастатин, клофібрат і розувастатин), і альфа-2дельта лігандів (таких як габапентин, прегабалін, [(1R,5R,6S)-6-(амінометил)біцикло[3.2.0]гепт-6ил]оцтова кислота, 3-(1(амінометил)циклогексилметил)-4Н[1.2.4]оксадіазол-5-он, С-[1-(1Н-тетразол-5ілметил)циклогептил]метиламін, (3S,4S)-(1амінометил-3,4-диметилциклопентил)оцтова кислота, (1 a ,3 a ,5 a )-(3(амінометил)біцикло[3.2.0]гепт-3-ил)оцтова кислота, (3S,5R)-3-амінометил-5-метилоктанова кислота, (3S,5R)-3-аміно-5-метилгептанова кислота, (3S,5R)-3-аміно-5-метилнонанова кислота і (3S,5R)-3-аміно-5-метилоктанова кислота), для лікування захворювання або стану, яким є гіпертензія (включаючи есенціальну гіпертензію, легеневу гіпертензію, вторинну гіпертензію, ізольовану цистолітичну гіпертензію, гіпертензію, пов'язану з діабетом, гіпертензію, пов'язану з атеросклерозом, і реноваскулярну гіпертензію), застійна серцева недостатність, стенокардія (включаючи стабільну, нестабільну і варіантну (Prinzmetal) стенокардію), інсульт, хвороба коронарної артерії, застійна серцева недостатність, стани зменшення просвіту 81994 16 кровоносних судин (такі як постпідшкірна коронарна ангіопластика), захворювання периферійних судин, атеросклероз, викликана нітратами толерантність, толерантність до нітрату, діабет, ослаблення толерантності до глюкози, метаболічний синдром, ожиріння, сексуальна дисфункція (включаючи розлад ерекції у чоловіків, імпотенцію, розлад сексуального збудження у жінок, дисфункцію клітора, гіпоактивне сексуальне бажання у жінок, сексуальний біль у жінок, дисфункцію сексуального оргазму у жінок і сексуальні дисфункції внаслідок пошкодження спинного мозку), передчасні пологи, прееклампсія, дисменорея, синдром полікістозу яєчників, доброякісна гіперплазія простати, обструкція виходу міхура, нетримання, хронічне обструктивне захворювання легені, гостра респіраторна недостатність, бронхіт, хронічна астма, алергічна астма, алергічний риніт, розлади рухливості кишечнику (включаючи синдром подразненого кишечнику), синдром Кавасакі, розсіяний склероз, хвороба Альцгеймера, псоріаз, некроз шкіри, рубцювання, фіброз, біль (зокрема, невропатичний біль), рак, метастаз, облисіння, дисфагія, пов'язана з гіперамплітудою перистальтичних хвиль, анальна тріщина і геморой. 69. Сполука формули (III) R2 R1 N R6 N N N Cl N RAO 2C Y , (III) в якій R1, R2, R6 і Y є такими, як визначено в пункті 1, і RA є С1-С6 алкіл або бензил. 70. Сполука згідно з пунктом 69 формули (ІІІ D) R2 R1 N R6 N N N N RAO 2C Cl Y 71. Сполука формули (V) Cl R6 N N N N RAO2C (III D). Cl Y , (V) в якій R6 і Y є такими, як визначено в пункті 1, і RA є С1-С6 алкіл або бензил. 72. Сполука згідно з пунктом 71 формули (VB) 17 R6 Cl N N N N RAO 2C 81994 Cl Y (VB). 73. Сполука згідно з пунктом 1, якою є 1-(2етоксиетил)-5-(метил(пропіл)аміно)-7-(4метилпіридин-2-іламіно)-1Н-піразоло[4,3d]піримідин-3-карбонова кислота; її таутомер або фармацевтично прийнятна сіль згаданої сполуки або таутомеру. 74. Сполука згідно з пунктом 1, якою є 3-(1-(2етоксіетил)-5-(етил(метил)аміно)-7-(4метилпіридин-2-іламіно)-1Н-піразоло[4,3d]піримідин-3-іл)-1,2,4-оксадіазол-5(2Н)-он; її таутомер або фармацевтично прийнятна сіль згаданої сполуки або таутомеру. 75. Сполука згідно з пунктом 1, якою є 1-(2етоксіетил)-7-(4-фтор-3-метилфеніламіно)-5(ізопропіл(метил)аміно)-1Н-піразоло[4,3d]піримідин-3-карбонова кислота; її таутомер або фармацевтично прийнятна сіль згаданої сполуки або таутомеру. 76. Сполука згідно з пунктом 1, якою є 1-(2етоксіетил)-5-(N-ізопропіл-N-метиламіно)-7-(4метилпіридин-2-іламіно)-1Н-піразоло[4,3d]піримідин-3-карбонова кислота; її таутомер або фармацевтично прийнятна сіль згаданої сполуки або таутомеру. 77. Сполука згідно з пунктом 1, якою є N-[1-(2етоксіетил)-5-(N-ізопропіл-N-метиламіно)-7-(4метилпіридин-2-іламіно)-1Н-піразоло[4,3d]піримідин-3-карбоніл]метансульфонамід; її таутомер або фармацевтично прийнятна сіль згаданої сполуки або таутомеру. 78. Сполука згідно з пунктом 1, якою є N-[1-(2етоксіетил)-5-(N-етил-N-метиламіно)-7-(4метилпіридин-2-іламіно)-1H-піразоло[4,3d]піримідин-3-карбоніл]метансульфонамід; її таутомер або фармацевтично прийнятна сіль згаданої сполуки або таутомеру. Представлений винахід стосується ряду нових 5,7-діамінопіразоло[4,3-а]піримідинів, які є інгібіторами специфічної фосфодіестерази типу 5 циклічного гуанілатмонофосфату (цГМФ) (тут далі згадуються як інгібітори ФДЕ-5), що є корисними при лікуванні гіпертензії і інших розладів, способів їх одержання, проміжних сполук корисних при їх одержанні, композицій, що їх містять, і застосування згаданих сполук і композицій. і) Гіпертензія Кров'яний тиск (КТ) визначається рядом геодинамічних параметрів, що беруться або окремо, або в комбінації. Систолічний тиск крові (СТК) є піком артеріального тиску, що досягається при скороченні серця. Діастолічний тиск крові є мінімальним артеріальним тиском, що досягається 18 79. Фармацевтична композиція, яка містить 1-(2етоксіетил)-5-(метил(пропіл)аміно)-7-(4метилпіридин-2-іламіно)-1Н-піразоло[4,3d]піримідин-3-карбонову кислоту; її таутомер або фармацевтично прийнятну сіль, або сольват згаданої сполуки або таутомеру і фармацевтично прийнятний розріджувач або носій. 80. Фармацевтична композиція, яка містить 3-(1-(2етоксіетил)-5-(етил(метил)аміно)-7-(4метилпіридин-2-іламіно)-1Н-піразоло[4,3d]піримідин-3-іл)-1,2,4-оксадіазол-5(2Н)-он, його таутомер або фармацевтично прийнятну сіль, або сольват згаданої сполуки або таутомеру і фармацевтично прийнятний розріджувач або носій. 81. Фармацевтична композиція, яка містить 1-(2етоксіетил)-7-(4-фтор-3-метилфеніламіно)-5(ізопропіл(метил)аміно)-1Н-піразоло[4,3d]піримідин-3-карбонову кислоту, її таутомер або фармацевтично прийнятну сіль, або сольват згаданої сполуки або таутомеру і фармацевтично прийнятний розріджувач або носій. 82. Фармацевтична композиція, яка містить 1-(2етоксіетил)-5-(N-ізопропіл-N-метиламіно)-7-(4метилпіридин-2-іламіно)-1H-піразоло[4,3d]піримідин-3-карбонову кислоту, її таутомер або фармацевтично прийнятну сіль, або сольват згаданої сполуки або таутомеру і фармацевтично прийнятний розріджувач або носій. 83. Фармацевтична композиція, яка містить N-[1(2-етоксіетил)-5-(N-ізопропіл-N-метиламіно)-7-(4метилпіридин-2-іламіно)-1Н-піразоло[4,3d]піримідин-3-карбоніл]метансульфонамід, його таутомер або фармацевтично прийнятну сіль, або сольват згаданої сполуки або таутомеру і фармацевтично прийнятний розріджувач або носій. 84. Фармацевтична композиція, яка містить N-[1(2-етоксіетил)-5-(N-етил-N-метиламіно)-7-(4метилпіридин-2-іламіно)-1H-піразоло[4,3d]піримідин-3-карбоніл]метансульфонамід, його таутомер або фармацевтично прийнятну сіль або сольват згаданої сполуки або таутомеру і фармацевтично прийнятний розріджувач або носій. при розслабленні серця. Різниця між СТК і ДТС визначається як пульсовий тиск (ПТ). Гіпертензія, або підвищений КТ, визначається як СТК, принаймні, 140ммНg і/або ДТС, принаймні, 90ммНg. По цьому визначенню, розповсюдження гіпертензії в розвинутих країнах становить приблизно 20% дорослого населення, збільшуючись до приблизно 60-70% у віковій групі 60 років або більше, хоча значна частина цих гіпертензивних суб'єктів має нормальний КТ, коли він вимірюється в неклінічних установах. Деяка кількість з цих 60% похилих осіб з гіпертензією має ізольовану систолічну гіпертензію (ІСГ), тобто вони мають підвищений СТК і нормальний ДТК. Гіпертензію пов'язують з підвищенням ризику інсульту, інфарктом міокарду, фібриляцію 19 передсердя, серцевою недостатністю, периферичним васкулярним захворюванням і нирковою недостатністю [Fagard, R H; Am. J. Geriatric Cardiology 11(1), 23-28, 2002; Brown, Μ J і Haycock, S; Drugs 59(Suppl 2), 1-12, 2000]. Патофізіологічно гіпертензія є предметом тривалих дебатів. Хоча загалом всі погоджуються, що гіпертензія є результатом дисбалансу хвилинного об'єму серця і периферійного васкулярного опору, і що більшість суб'єктів, що страждають на гіпертензію, мають анормальний хвилинний об'єм серця і підвищену периферійний опір, і невідомо, який параметр змінюється першим [Beevers, G et al.; BMJ 322, 912-916, 2001]. Недивлячись на велику кількість лікарських засобів доступних в різних фармакологічних класах, включаючи діуретики, альфа-адренергічні антагоністи, бета-адренергічні антагоністи, блокатори кальцієвих каналів, інгібітори ангіотензинконвертуючого ферменту (АСЕ) і антагоністи рецептору ангіотензину, все ще не задоволена потреба в ефективному лікуванні гіпертензії. іі) Інгібітори ФДЕ-5 Васкулярні клітини ендотелію секретують окис азоту (NO). Він діє на васкулярні клітини гладких м'язів і призводить до активування гуанілатциклази і акумулювання циклічного гуанозинмонофосфату (цГМФ). Акумулювання цГМФ призводить до розслаблення м'язів і розширення кровоносних судин. Це розширення зменшує васкулярний опір що і призводить до зниження кров'яного тиску. цГМФ інактивується в наслідок гідролізу до гуанозин 5'-монофосфату (ГМФ) цГМФспецифічною фосфодіестеразою. Одна з важливих фосфодіестераз ідентифікована як фосфодіестераза типу 5 (ФДЕ-5). Інгібітори ФДЕ-5 зменшують швидкість гідролізу цГМФ і таким чином підсилюють дію окису азоту. Інгібітори ФДЕ-5 розділяються на декілька хімічних класів, включаючи: піразоло[4,3й]піримідин-7-они [наприклад, опубліковані міжнародні патентні заявки WO 93/06104, WO 98/49166, WO 99/54333, WO 00/24745, WO 01/27112 і WO 01/27113]; піразоло[3,4-d]піримідин4-они [наприклад, опублікована міжнародна патентна заявка WO 93/07149]; піразоло[4,3d]піримідини [наприклад, опублікована міжнародна патентна заявка WO 01/18004]; хіназолін-4-они [наприклад, опублікована міжнародна патентна заявка WO 93/12095]; піридо[3,2-d]піримідин-4-они [наприклад, опублікована міжнародна патентна заявка WO 94/05661]; пурин-6-они [наприклад, опублікована міжнародна патентна заявка WO 94/00453]; гексагідропіразино[2',1':6,1]піридо[3,4b]індол-1,4-діони [наприклад, опублікована міжнародна заявка WO 95/19978] і імідазо[5,1f][1,2,4]триазинони [наприклад, опублікована міжнародна заявка WO 99/24433]. Хоча вони пропонуються як агенти для лікування споріднених станів, таких як стенокардія, інгібітори ФДЕ-5, ще не достатньо адаптовані для лікування гіпертензії. Інгібітори ФДЕ-5 відомі для лікування еректильної дисфункції у чоловіків, 81994 20 наприклад, силденафіл, тадалафіл і варденафіл. Залишається потреба в нових інгібіторах ФДЕ-5, зокрема, з покращеними фармакокінетичними і фармакодинамічними властивостями. Сполуки запропоновані тут є сильними інгібіторами ФДЕ5, що мають покращену селективність in vitro і/або триваліший час напіврозкладу in vivo. [WO 02/00660 і WO 01/18004] описують піразоло[4,3-d]піримідини із здатністю інгібувати ФДЕ-5, які можуть бути корисні для лікування розладів кардіоваскулярної системи. Згідно з першим аспектом, представлений винахід забезпечує сполуки формули (І) в якій R1 є циклічною групою, що вибирають з RA, RB, C R і RD, кожен з яких є, необов'язково, заміщеним однією або декількома R7 групами; R2 є водень або С1-С2 алкіл; R3 і R4 є кожен, незалежно, С1-С8 алкіл, С2-С8 алкеніл, С2-С8 алкініл або С3-С10 циклоалкіл, кожен з яких є, необов'язково, заміщеним однією або декількома R8 групами, або RE, який є заміщеним однією або декількома R9 групами, або водень; або -NR3R4 утворюють RF, який є заміщеним однією або декількома R10 групами; R5 вибирають з -Y-CO2R15 і -Y-R16; R6, який може бути приєднаний до N1 або N2, є С1-С6 алкіл, С1-С6 галоалкіл, С2-С6 алкеніл або С2С6 алкініл, кожен з яких є, необов'язково, заміщеним С1-С6 алкокси, С1-С6 галоалкокси або циклічною групою, що вибирають з RJ, RK, RL і RM, або R6 є RN, C3-C7 циклоалкіл або С3-С7 галоциклоалкіл, кожен з яких є, необов'язково, заміщеним С1-С6 алкокси абоС1-С6 галоалкокси, або R6 є водень; R7 є гало, С1-С6 алкіл, С1-С6 галоалкіл, С2-С6 алкеніл, С2-С6 алкініл, С3-С10 циклоалкіл, С3-С10 галоциклоалкіл, феніл, OR12, OC(O)R12, NO2, NR12R13, NR12C(O)R13, NR12CO2R14, C(O)R12, CO2R12, CONR12R13 або CN; R8 є гало, феніл, С1-С6 алкоксифеніл, OR12, OC(O)R12, NO2, NR12R13, NR12C(O)R13, NR12CO2R14, C(O)R12, CO2R12, CONR12R13, CN, C3-C6 циклоалкіл, RG або RH, два останніх з яких є, необов'язково, заміщеними однією або декількома R9 групами; R9 є С1-С6 алкіл, С1-С6 галоалкіл або CO2R12; R10 є гало, С3-С10 циклоалкіл, С3-С10 галоциклоалкіл, феніл, OR12, OC(O)R12, NO2, NR12R13, NR12C(O)R13, NR12CO2R14, C(O)R12, CO2R13, CONR12R13, CN, оксо, С1-С6 алкіл або С1С6 галоалкіл, два останніх з яких є необов'язково заміщеними R11; R11 є феніл, NR12R13 або NR12CO2R14; R12 і R13 є кожен, незалежно, водень, С1-С6 алкіл або С1-С6 галоалкіл; R14 є С1-С6 алкіл або С1-С6 галоалкіл; 21 R15 є водень або С1-С6 алкіл, необов'язково, заміщений однією або декількома групами, що вибирають з фенілу, гало, ОН, С1-С6 алкілокси, NH2, NН(С1-С6алкіл) і N(С1-С6 алкіл)2; R16 є ізостером карбонової кислоти, що вибирають з тетразол-5-ілу, 5-трифторметил-1,2,4триазол-3-іле, 5-(метилсульфоніл)-1,2,4-триазол3-ілу, 2,5-дигідро-5-оксо-1,2,4-оксадіазол-3-ілу, SO2NHR17 і -CONHR18; R17 вибирають з С1-С6 алкілу, фенілу, -СО-(С1С6 алкіл) і -СО-фенілу; R18 вибирають з -SO2-(С1-С6 алкіл) і -SО2фенілу; RA і RJ є кожен, незалежно, С3-С10 циклоалкіл або С3-С10 циклоалкеніл, кожен з яких може бути або моноциклічним, або, коли це дозволяє кількість кільцевих атомів, полициклічним і який може бути приконденсованим до або (а) моноциклічного ароматичного кільця, що вибирають з бензольного кільця і 5- або 6членного гетероароматичного кільця, що містить до трьох гетероатомів, які вибирають з азоту, кисню і сірки, або (б) 5-, 6- або 7-членного гетероаліциклічного кільця, що містить до трьох гетероатомів, які вибирають з азоту, кисню і сірки; RB і RK є кожен, незалежно, феніл або нафтил, кожен з яких може бути приконденсований до (а) С5-С7 циклоалкільного або С5-С7 циклоалкенільного кільця, (б) 5-, 6- або 7-членного гетероаліциклічного кільця, що містить до трьох гетероатомів, які вибирають з азоту, кисню і сірки, або (в) 5- або б-членного гетероароматичного кільця, що містить до трьох гетероатомів, які вибирають з азоту, кисню і сірки; RC, RL і RN є кожен, незалежно, моноциклічна або, коли це дозволяє кількість кільцевих атомів, полициклічна насичена або частково ненасичена кільцева система, що містить від 3 до 10 кільцевих атомів, в якій, принаймні, один є гетероатомом, що вибирають з азоту, кисню і сірки, де кільце може бути приконденсовано до С5-С7 циклоалкільної або С5-С7 циклоалкенільної групи або моноциклічного ароматичного кільця, що вибирають з бензольного кільця і 5- або 6членного гетероароматичного кільця, що містить до трьох гетероатомів, які вибирають з азоту, кисню і сірки; RD i RM є кожен, незалежно, 5- або 6-членне гетероароматичне кільце, що містить до трьох гетероатомів, які вибирають з азоту, кисню і сірки, де кільце може бути додатково приконденсовано до (а) другого 5або 6-членного гетероароматичного кільця, що містить до трьох гетероатомів, які вибирають з азоту, кисню і сірки; (б) С5-С7 циклоалкілу або С5-С7 циклоалкенілу; (в) 5-, 6- або 7-членного гетероаліциклічного кільця, що містить до трьох гетероатомів, які вибирають з азоту, кисню і сірки; або (г) бензольного кільця; RE, RF і RG є кожен, незалежно, моноциклічною або, коли це дозволяє кількість кільцевих атомів, полиціклічною насиченою кільцевою системою, що 81994 22 містить від 3 до 10 кільцевих атомів, в якій, принаймні, один є гетероатомом, що вибирають з азоту, кисню і сірки; RH є 5- або 6-членним гетероароматичним кільцем, що містить до трьох гетероатомів, які вибирають з азоту, кисню і сірки; і Υ є ковалентний зв'язок, -СН2-О-СН2-, С1-С6 алкіленіл або С3-С7 циклоалкіленіл; її таутомер або фармацевтично прийнятна сіль або сольват згаданої сполуки або таутомеру. Як тут використовується, алкіленіл означає алкіл-m,n-дііл, де m і n є однаковими або різними, такий як метилен (-СН2-), етилен (-СН2СН2-) і пропан-1,2-дііл (-СН(СН3)СН2-). Як тут використовується, циклоалкіленіл означає циклоалкіл-m,n-дііл, де m і n є однаковими або різними, такий як циклопропан-1,1-дііл і циклогексан-1,4-дііл. Якщо не вказано інше, алкільна або алкоксигрупа може бути нерозгалуженою або розгалуженою і містити 1-8 атомів вуглецю, переважно 1-6 і, зокрема, 1-4 атомів вуглецю. Прикладами алкілів є метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, втор-бутил, пентил і гексил. Прикладами алкокси є метокси, етокси, ізопропокси і н-бутокси. Якщо не вказано інше, алкенільна або алкінільна група може бути нерозгалуженою або розгалуженою і містити 2-8 атомів вуглецю, переважно 2-6 і, зокрема, 2-4 атомів вуглецю і може містити до 3 подвійнихабо потрійних зв'язків, які можуть бути кон'югованими. Прикладами алкенілів і алкінілів є вініл, аліл, бутадієніл і пропаргіл. Якщо не вказано інше, циклоалкільна або циклоалкоксигрупа може містити 3 - 10 кільцевих атомів, може бути або моноциклічною або, коли це прийнятно з точки зору кількості кільцевих атомів, поліциклічною. Прикладами циклоалкільних груп є циклопропіл, циклопентил, циклогексил і адамантил. Якщо не вказано інше, циклоалкенільна група може містити 3 -10 кільцевих атомів, може бути або моноциклічною або, коли це прийнятно з точки зору кількості кільцевих атомів, поліциклічною і може містити до 3 подвійних зв'язків. Прикладами циклоалкенільних груп є циклопентеніл і циклогексеніл. Арил включає феніл, нафтил, антраценіл і фенантреніл. Якщо не вказано інше, гетероаліцикліна група містить 3-10 кільцевих атомів до 4 з яких можуть бути гетероатомами, такими як азот, кисень і сірка, і може бути насиченою або частково ненасиченою. Прикладами гетероаліциклічних груп є оксираніл, азетидиніл, тетрагідрофураніл, тіоланіл, піролідиніл, піролініл, імідазолідиніл, імідазолініл, сульфоланіл, діоксоланіл, дигідропіраніл, тетрагідропіраніл, піперидиніл, піразолініл, піразолідиніл, діоксаніл, морфолініл, дітіаніл, тіоморфолініл, піперазиніл, азепініл, оксазепініл, тіазепініл, тіазолініл і діазапаніл. Якщо не вказано інше, гетероарильна група містить 3-10 кільцевих атомів до 4 з яких можуть бути гетероатомами, такими як азот, кисень і сірка. 23 Прикладами гетероарильних груп є фурил, тієніл, піроліл, оксазоліл, тіазоліл, імідазоліл, піразоліл, ізоксазоліл, ізотіазоліл, оксадіазоліл, триазоліл, тіадіазоліл, піридил, піримідиніл, піразиніл, піридазиніл, тетразоліл, триазиніл. Крім того, термін гетероарил включає конденсованігетероарильні групи, наприклад, бензімідазоліл, бензоксазоліл, імідазопіридиніл, бензоксазиніл, бензотіазиніл, оксазолопіридиніл, бензофураніл, хінолініл, хіназолініл, хіноксалініл, бензотіазоліл, фталімідо, бензофураніл, бензодіазепініл, індоліл і ізоіндоліл. Гало означає фтор, хлор, бром або йод. Галоалкіл включає моногалоалкіл, полігалоалкіл і пергалоалкіл, такий як 2-брометил, 2,2,2-трифторетил, хлордифторметил і трихлорметил. Галоалкокси включає моногалоалкокси, полігалоалкокси і пергалоалкокси, такий як 2-брометокси, 2,2,2трифторетокси, хлордифторметокси і трихлорметокси. Галоциклоалкіл вклчюає моногалоциклоалкіл, полігалоциклоалкіл і пергалоциклоалкіл. Якщо не вказано інше, термін заміщений означає заміщений одним або декількома різними групами. У випадку, коли групи можуть бути вибрані з ряду альтернативних груп, вибрані групи можуть бути однаковими або різними. В одному з переважних втілень, R1 є RA, який є заміщеним однією або декількома R7 групами; і RA є С3-С10 циклоалкіл, який може бути або моноциклічним, або, коли це дозволяє кількість кільцевих атомів, полициклічним, який може бути приконденсованим до або (а) моноциклічного ароматичного кільця, що вибирають з бензольного кільця і 5- або 6членного гетероароматичного кільця, що містить до трьох гетероатомів, які вибирають з азоту, кисню і сірки, або (б) 5-, 6- або 7-членного гетероаліциклічного кільця, що містить до трьох гетероатомів, які вибирають з азоту, кисню і сірки. Переважно, RA є моноциклічний С3-С8 циклоалкіл. Більш переважно, RA є моноциклічний С5-С7 циклоалкіл. Найбільш переважно, RA є циклопентил або циклогексил. В іншому переважному втіленні, R1 є RB, який є заміщеним однією або декількома R7 групами. Переважно, RB є феніл. В іншому переважному втіленні, R1 є RC, який є заміщеним однією або декількома R7 групами. Переважно, RC є моноциклічною насиченою або частково ненасиченою кільцевою системою, що містить від 3 до 8 кільцевих атомів, в якій, принаймні, один є гетероатомом, що вибирають з азоту, кисню і сірки. Більш переважно, RC є моноциклічною насиченою або частково ненасиченою кільцевою системою, що містить від 5 до 7 кільцевих атомів, в якій, принаймні, один є гетероатомом, що вибирають з азоту, кисню і сірки. Найбільш переважно, RC є моноциклічною насиченою кільцевою системою, що містить від 5 до 7 кільцевих атомів, в якій, принаймні, один є 81994 24 гетероатомом, що вибирають з азоту, кисню і сірки. В іншому переважному втіленні, R1 є RD, який є заміщеним однією або декількома R7 групами. Переважно, RD є 5або 6-членне гетероароматичне кільце, що містить до трьох гетероатомів, які вибирають з азоту, кисню і сірки. Більш переважно, RD є 5-членне гетероароматичне кільце, що містить гетероатом, який вибирають з азоту, кисню і сірки і, необов'язково, до двох додаткових атомів азоту в кільці, або 6-членне гетероароматичне кільце, що містить 1, 2 або 3 атоми азоту. Більш переважно RD є фураніл, тієніл, піроліл, піразоліл, імідазоліл, ізоксазоліл, оксазоліл, ізотіазоліл, тіазоліл, оксадіазоліл, піридил, піридазиніл, піримідил або пиразиніл. Найбільш переважно, RD є піразоліл, імідазоліл, ізоксазоліл, оксазоліл, оксадіазоліл, піридил, піридазиніл, піримідил або пиразиніл. Переважно, R7 є гало, С1-С6 алкіл, С1-С6 галоалкіл, OR12 або CONR12R13. Більш переважно, R7 є гало, С1-С3 алкіл, С1-С3 алкокси, гідрокси або CONH(С1-С3 алкіл). Найбільш переважно, R7 є фтор, метил, етил, гідрокси, метокси, пролокси або CONHMe. Переважно, R2 є водень або метил. Більш переважно, R2 є водень. Переважно, R3 є водень, С1-С6 алкіл, який є заміщеним однією або декількома R8 групами, або RE, який є заміщеним однією або декількома R9 групами; і в якій RE є моноциклічною або, коли це дозволяє кількість кільцевих атомів, полиціклічною насиченою кільцевою системою, що містить від 3 до 7 кільцевих атомів, в якій, принаймні, один є гетероатомом, що вибирають з азоту, кисню і сірки. Більш переважно, R3 є водень, С1-С4 алкіл, який є заміщеним однією або декількома R8 групами, або RE, який є заміщеним однією або декількома R9 групами; і в якій RE є моноциклічною насиченою кільцевою системою, що містить від 3 до 7 кільцевих атомів, в якій, принаймні, один є гетероатомом, що вибирають з азоту, кисню і сірки. В одному з переважних втілень, R3 є RE, який є заміщеним однією або декількома R9 групами і в якій RE є моноциклічною насиченою кільцевою системою, що містить від 3 до 7 кільцевих атомів і включає один атом азоту. Більш переважно, RE є азетидиніл, піролідиніл або піперидиніл. В іншому переважному втіленні, R3 є С1-С4 алкіл, який є заміщеним однією або декількома R8 групами і в якій R8 є гало, феніл, С1С6 алкоксифеніл, OR12, NR12R13, NR12CO2R14, CO2R12, CONR12R13, RG або RH, два останніх з яких є, необов'язково, заміщеними однією або декількома R9 групами. Більш переважно, R8 є гідрокси, метокси, метоксифеніл, NH2, NHMe, NMe2, NHCOs'Bu, NMeCO^Bu, CO2H, CONHMe, RG або RH, два останніх з яких є, необов'язково, заміщеними однією або декількома R9 групами. В одному з переважних втілень, R8 є RG, який є заміщеним однією або декількома R9 групами і в 25 якій RG є моноциклічною насиченою кільцевою системою, що містить від 3 до 7 кільцевих атомів, в якій, принаймні, один є гетероатомом, що вибирають з азоту, кисню і сірки. Більш переважно, RG є моноциклічною насиченою кільцевою системою, що містить від 3 до 7 кільцевих атомів і включає один атом азоту і, необов'язково, один атом кисню. Найбільш переважно, RG є піролідиніл, піперидиніл або морфолініл. В іншому переважному втіленні, R3 є RH, який є заміщеним однією або декількома R9 групами і в якій RH є 5- або 6-членне гетероароматичне кільце, що містить до двох атомів азоту. Більш переважно, RH є піразоліл. Переважно, R9 є метил або СО2tВu. В іншому переважному втіленні, R3 є водень або С1-С4 алкіл, який є заміщеним однією або декількома R8 групами, або R3 є азетидиніл, піролідиніл або піперидиніл, кожен з яких є, необов'язково, заміщеним однією або декількома R9 групами, де R8 є гідрокси, метокси, метоксифеніл, NH2, NHMe, NMe2, NHCO2tBu, NMeCO2tBu, CO2H, CONHMe, піролідиніл, піперидиніл, морфолініл або піразоліл, чотири останні з яких є, необов'язково, заміщеними однією або декількома R9 групами і в якій R9 є метил або СО2tВu. В одному з переважних втілень, R4 є водень, С1-С6 алкіл, С1-С6 галоалкіл, С2-С6 алкеніл або С 2С6 алкініл. Більш переважно, R4 є водень, С1-С6 алкіл або С1-С6 галоалкіл. Найбільш переважно, R4 є водень, метил або етил. В іншому переважному втіленні, -NR3R4 утворюють RF, який є заміщеним однією або декількома R10 групами і в якій RF є моноциклічною або, коли це дозволяє кількість кільцевих атомів, полиціклічною насиченою кільцевою системою, що містить від 3 до 10 кільцевих атомів, що містить, принаймні, один атом азоту, і, необов'язково, один інший атом, що вибирають з кисню і сірки. Більш переважно, RF є моноциклічною або, коли це дозволяє кількість кільцевих атомів, полиціклічною насиченою кільцевою системою, що містить від 3 до 10 кільцевих атомів, що містить один або два атоми азоту, і, необов'язково, один інший атом, що вибирають з кисню і сірки. Найбільш переважно, RF вибирають з азетидинілу, піролідинілу, піперидинілу, піперазинілу, морфолінілу, 3-азабіцикло[3.1.0]гекс3-илу, гомопіперазинілу, 2,5діазабіцикло[4.3.0]нон-2-ілу, 3,8діазабіцикло[3.2.1]окт-3-ил, 3,8діазабіцикло[3.2.1]окт-8-илу, 2,5діазабіцикло[2.2.1]гепт-2-илу, 1,4діазабіцикло[4.3.0]нон-4-ілу і 1,4діазабіцикло[3.2.2]нон-4-ілу. Переважно R10 є гало, OR12, NR12R13, 12 NR CO2R14, CO2R13, оксо, С1-С6 алкіл або С1-С6 галоалкіл, два останніх з яких є необов'язково заміщеними R11. Більш переважно, R10 є гало, метил, етил, ізопропіл, гідрокси, метокси, NH2, NHMe, NMe 2, 81994 26 NНСО2tВu, СО2Н, CO2tBu, оксо, бензил, -CH2 NH2, CH2NHMe, CH2NMe2 або -OΗ2ΝΜeCΟ2tΒu. В одному з переважних втілень, R5 є -YCO2R15 Переважно R15 є водень або С1-С3 алкіл. Більш переважно R15 є водень. Переважно Υ є ковалентний зв'язок або С1-С6 алкіленіл. Більш переважно, Υ є ковалентний зв'язок або метилен. Найбільш переважно Υ є ковалентний зв'язок. В іншому переважному втіленні, R5 є -Y-R16. Переважно R16 є ізостером карбонової кислоти, що вибирають з -CONHR18, тетразол-5-ілу і 2,5дигідро-5-оксо-1,2,4-оксадіазол-3-ілу. Переважно Υ є ковалентний зв'язок або С1-С6 алкіленіл. Більш переважно, Υ є ковалентний зв'язок або метилен. Переважно, R6 є розташованим на Ν1 утворюючи сполуку формули (I A): В альтернативному втіленні представленого винаходу, R6 може розташовуватись на N2 утворюючи сполуку формули (І B): Переважно, R6 є С1-С6 алкіл або С1-С6 галоалкіл, кожен з яких є, необов'язково, заміщеним С1-С6 алкокси, С1-С6 галоалкокси або циклічною групою, що вибирають з RJ, RL і RM, або R6 є RN або водень; RJ є С3-С7 моноциклічний циклоалкіл; RL і RN є кожен, незалежно, моноциклічною, насиченою або частково ненасиченою кільцевою системою, що містить від 4 до 7 кільцевих атомів, в якій, принаймні, один є гетероатомом, що вибирають з азоту, кисню і сірки; і RM є 5- або 6-членне гетероароматичне кільце, що містить до трьох гетероатомів, які вибирають з азоту, кисню і сірки. Більш переважно, R6 є С1-С4 алкіл або С1-С4 галоалкіл, кожен з яких є, необов'язково, заміщеним С1-С4 алкокси, С1-С4 галоалкокси або циклічною групою, що вибирають з RJ, RL і RM, або R6 є RN або водень; RJ є циклопропіл або циклобутил; RL і RN є кожен, незалежно, моноциклічною насиченою кільцевою системою, що містить або 5, або 6 кільцевих атомів, в якій, принаймні, один є гетероатомом, що вибирають з азоту, кисню і сірки; і RM є 5- або 6-членне гетероароматичне кільце, що містить гетероатом, який вибирають з азоту, кисню і сірки. Більш переважно, R6 є С1-С4 алкіл або С1-С4 галоалкіл, кожен з яких є, необов'язково, 27 заміщеним С1-С4 алкокси або циклічною групою, що вибирають з RJ, RL і RM, або R6 є RN або водень; RJ є циклопропіл або циклобутил; RL i RN є кожен, незалежно, моноциклічною насиченою кільцевою системою, що містить або 5, або 6 кільцевих атомів, і включає один гетероатом, що вибирають з азоту, кисню і сірки; і RM є 5- або 6-членне гетероароматичне кільце і включає один атом азоту. Більш переважно, R6 є С1-С4 алкіл або С1-С4 галоалкіл, кожен з яких є, необов'язково, заміщеним С1-С4 алкокси, циклопропілом, циклобутилом, тетрагідрофуранілом, тетрагідропіранілом або піридинілом, або R6 є водень або тетрагідропіраніл. Найбільш переважно, R6 є водень, метил, етил, ізопропіл, ізобутил, метоксиетил, метоксипропіл, етоксиетил, етоксипропіл, пропоксиетил, 2,2,2-трифторетил, тетрагідрофуранілметил, тетрагідропіранілметил, тетрагідропіраніл або піридинілметил. Переважними втіленнями сполук формули (І) є такі, що включають дві або більше попередніх переваг. Переважно R1 є циклічною групою, що вибирають з RA, RB, RC і RD, кожен з яких є, необов'язково, заміщеним однією або декількома R7 групами; R2 є водень або С1-С2 алкіл; R3 є водень, С1-С4 алкіл, який є заміщеним однією або декількома R8 групами, або RE, який є заміщеним однією або декількома R9 групами; R4 є водень, С1-С6 алкіл або С1-C6 галоалкіл; або -NR3R4 утворюють RF, який є заміщеним однією або декількома R10 групами; R5 є -Y-CO2R15 або -Y-R16; R6 є С1-С4 алкіл або С1-С4 галоалкіл, кожен з яких є, необов'язково, заміщеним С1-С4 алкокси, С1-С4 галоалкокси або циклічною групою, що вибирають з RJ, RL і RM, або R6 є RN або водень; R7 є гало, С1-С6 алкіл, С1-С6 галоалкіл, С2-С6 алкеніл, С2-С6 алкініл, С3-С10 циклоалкіл, С3-С10 галоциклоалкіл, феніл, OR12, OC(O)R12, NO2, NR12R13, NR12C(O)R13, NR12CO2R14, C(O)R12, CO2R12, CONR12R13 або CN; R8 є гало, феніл, С1-С6 алкоксифеніл, OR12, OC(O)R12, NO2, NR12R13, NR12C(O)R13, NR12CO2R14, C(O)R12, CO2R12, CONR12R13, CN, RG або RH, два останніх з яких є, необов'язково, заміщеними однією або декількома R9 групами; R9 є С1-С6 алкіл, С1-С6 галоалкіл або CO2R12; R10 є гало, С3-С10 циклоалкіл, С3-С10 галоциклоалкіл, феніл, OR12, OC(O)R12, NO2, NR12R13, NR12C(O)R13, NR12CO2R14, C(O)R12, CO2R13, CONR12R13, CN, оксо, СГС6 алкіл або С1-С6 галоалкіл, два останніх з яких є необов'язково заміщеними R11; R11 є феніл, NR12R13 або NR12CO2R14; R12 і R13 є кожен, незалежно, водень, С1-С6 алкіл або С 1-С6 галоалкіл; R14 є С1-С6 алкіл або С1С6 галоалкіл; R15 є водень або С1-C3 алкіл: 81994 28 R16 є тетразол-5-іл, 5-трифторметил-1,2,4триазол-3-іл або 2,5-дигідро-5-оксо-1,2,4оксадіазол-3-іл; RA є моноциклічний С3-С8 циклоалкіл; RB є феніл; RC є моноциклічною насиченою або частково ненасиченою кільцевою системою, що містить від 3 до 8 кільцевих атомів, в якій, принаймні, один є гетероатомом, що вибирають з азоту, кисню і сірки; RD є 5- або 6-членне гетероароматичне кільце, що містить до трьох гетероатомів, які вибирають з азоту, кисню і сірки; RE є моноциклічною насиченою кільцевою системою, що містить від 3 до 7 кільцевих атомів, в якій, принаймні, один є гетероатомом, що вибирають з азоту, кисню і сірки; RF і RG є кожен, незалежно, моноциклічною або, коли це дозволяє кількість кільцевих атомів, полициклічною насиченою кільцевою системою, що містить від 3 до 10 кільцевих атомів, в якій, принаймні, один є гетероатомом, що вибирають з азоту, кисню і сірки; RH є 5- або 6-членне гетероароматичне кільце, що містить до трьох гетероатомів, які вибирають з азоту, кисню і сірки; RJ є циклопропіл або циклобутил; RL і RN є кожен, незалежно, моноциклічною насиченою кільцевою системою, що містить або 5, або 6 кільцевих атомів, в якій, принаймні, один є гетероатомом, що вибирають з азоту, кисню і сірки; RM є 5- або 6-членне гетероароматичне кільце, що містить гетероатом, який вибирають з азоту, кисню і сірки; і Υ є ковалентний зв'язок або С1-C6 алкіленіл. Більш переважно, R1 є циклічною групою, що вибирають з RA, RB, RC і RD, кожен з яких є, необов'язково, заміщеним однією або декількома R7 групами; R2 є водень або С1-C2 алкіл; R3 є водень, С1-С4 алкіл, який є заміщеним однією або декількома R8 групами, або RE, який є заміщеним однією або декількома R9 групами; R4 є водень, С1-C6 алкіл або С1-C6 галоалкіл; або -NR3R4 утворюють RF, який є заміщеним однією або декількома R10 групами; R5 є -Y-CO2R15; R6 є С1-C4 алкіл або С1-C4 галоалкіл, кожен з яких є, необов'язково, заміщеним С1-C4 алкокси, С1-C4 галоалкокси або циклічною групою, що вибирають з RJ, RL і RM, або R6 є RN або водень; R7 є гало, С1-C6 алкіл, С1-C6 галоалкіл, OR12 або CONR12R13; R8 є гало, феніл, С1-C6 алкоксифеніл, OR12, NR12R13, NR12CO2R14, CO2R12, CONR12R13, RG або RH, два останніх з яких є, необов'язково, заміщеними однією або декількома R9 групами; R9 є С1-C6 алкіл, С1-C6 галоалкіл або CO2R12; R10 є гало, С3-С10 циклоалкіл, С3-С10 галоциклоалкіл, феніл, OR12, OC(O)R12, NO2, NR12R13, NR12C(O)R13, NR12CO2R14, C(O)R12, CO2R13, CONR12R13, CN, оксо, С1-C6 алкіл або С1C6 галоалкіл, два останніх з яких є необов'язково заміщеними R11; R11 є феніл, NR12R13 або NR12CO2R14; 29 R12 і R13 є кожен, незалежно, водень, С1-C6 алкіл або С1-C6 галоалкіл; R14 є С1-C6 алкіл або С1-C6 галоалкіл; R15 є водень; RA є моноциклічний С5-С7 циклоалкіл; RB є феніл; RC є моноциклічною насиченою кільцевою системою, що містить від 5 до 7 кільцевих атомів, в якій, принаймні, один є гетероатомом, що вибирають з азоту, кисню і сірки; RD є 5-членне гетероароматичне кільце, що містить гетероатом, який вибирають з азоту, кисню і сірки і, необов'язково, до двох додаткових атомів азоту в кільці, або 6-членне гетероароматичне кільце, що включає 1, 2 або 3 атоми азоту; RE є моноциклічною насиченою кільцевою системою, що містить від 3 до 7 кільцевих атомів і включає один атом азоту; RF є моноциклічною або, коли це дозволяє кількість кільцевих атомів, полиціклічною насиченою кільцевою системою, що містить від 3 до 10 кільцевих атомів, що містить, принаймні, один атом азоту і, необов'язково, один інший атом, що вибирають з кисню і сірки; RG є моноциклічною насиченою кільцевою системою, що містить від 3 до 7 кільцевих атомів, в якій, принаймні, один є гетероатомом, що вибирають з азоту, кисню і сірки; RH є 5- або 6-членне гетероароматичне кільце, що містить до двох атомів азоту; RL і RN є кожен, незалежно, моноциклічною насиченою кільцевою системою, що містить або 5, або 6 кільцевих атомів, в якій, принаймні, один є гетероатомом, що вибирають з азоту, кисню і сірки; RM є 5- або 6-членне гетероароматичне кільце, що містить гетероатом, який вибирають з азоту, кисню і сірки; і Υ є ковалентний зв'язок або метилен. В іншому альтернативному втіленні представленого винаходу, представлений винахід забезпечує сполуки формули (І-АА) в якій R1 є піридил, необов'язково, заміщений однією або декількома С1-C6 алкілами; R3 і R4 є кожен, незалежно, водень або С1-C6 алкіл; R5 є -CONHR18; R6 є С1-C6 алкіл, необов'язково, заміщений замісником, що вибирають з -ОН, С3-С6 циклоалкілокси, С1-C6 алкокси і С1-C6 галоалкокси; R18 вибирають з групи, що включає -SO2-(С1C6 алкіл) і -SО2-феніл; і їх таутомери або фармацевтично прийнятні солі, або сольвати згаданих сполук або таутомерів. 81994 30 В іншому втіленні сполук формули І-АА, R1 є 2піридиніл заміщений одним або декількома метилами. В іншому втіленні сполук формули І-АА, R3 і R4, незалежно, вибирають з групи, що містить метил, етил, пропіл і ізопропіл. В іншому втіленні сполук формули І-АА, R18 вибирають з групи, що включає -SO2CH3, і -SO2CH2CH3. В іншому втіленні сполук формули І-АА, R6 є етил, необов'язково, заміщений замісником, що вибирають з групи, яка включає гідроксил, метокси, етокси, пропокси, фторметокси, фторетокси, фторпропокси, дифторметокси, дифторетокси, дифторпропокси, трифторметокси, трифторетокси, трифторпропокси і циклобутилокси. В іншому втіленні сполук формули І-АА, R1 є піридиніл заміщений одним або декількома метилами; R3 і R4, незалежно, вибирають з групи, що містить водень, метил, етил, пропіл і ізопропіл; R6 є етил, необов'язково, заміщений замісником, що вибирають з групи, яка включає ОН, С3-С6 циклоалкілокси, С1-C6 алкокси і С1-C6 галоалкокси; і R18 вибирають з групи, що містить -SO2CH3 і SO2CH2CH3. В іншому альтернативному втіленні представленого винаходу, представлений винахід забезпечує сполуки формули (І-ВВ) в якій R3 і R4 кожен, незалежно, вибирають з групи, що містить метил, етил і ізопропіл; R6A вибирають з групи, що включає метил, етил, пропіл, фторметил, фторетил, фторпропіл, дифторетил, дифторпропіл, трифторетил і трифторпропіл; і R18 вибирають з групи, що містить -SO2CH3, і SO2CH2CH3. Найбільш переважними сполуками є: метил 5-((1S,4S)-2,5-діазабіцикло[2.2.1]гепт-2ил)-1-(2-етоксиетил)-7-(4-метил-піридин-2іламіно)-1H/-піразоло[4,3-d]піримідин-3карбоксилат, метил 1-(2-етоксиетил)-5-(N-ізопропіл-Nметиламіно)-7-(6-метилпіридин-2-іламіно)-1Нпіразоло[4,3-d]піримідин-3-карбоксилат, етил 1-(2-етоксиетил)-5-(N-етил-Nметиламіно)-7-(4-метилпіридин-2-іламіно)-1Нпіразоло[4,3-d]піримідин-3-карбоксилат, 2-(диметиламіно)етил 5-диметиламіно-1-(2етоксиетил)-7-(4-метилпіридин-2-іламіно)-1Нпіразоло[4,3-d]піримідин-3-карбоксилат, 1-(2-етоксиетил)-5-(N-метил-N-пропіламіно)-7(4-метилпіридин-2-іламіно)-1Н-піразоло[4,3d]піримідин-3-карбонова кислота, 31 5-(N-ізопропіл-N-метиламіно)-7-(4метилпіридин-2-іламіно)-1-(2-пропокси-етил)-1Hпіразоло[4,3-d]піримідин-3-карбонова кислота, 7-(4,6-диметилпіридин-2-іламіно)-1-(2етоксиетил)-5-(N-ізопропіл-N-метиламіно)-1Нпіразоло[4,3-d]піримідин-3-карбонова кислота, 5-(N-циклобутил-N-метиламіно)-1-(2етоксиетил)-7-(4-метилпіридин-2-іламіно)-1Нпіразоло[4,3-d]піримідин-3-карбонова кислота, 1-(2-етоксиетил)-5-ізопропіламіно-7-(4метилпіридин-2-іламіно)-1Н-піразоло[4,3d]піримідин-3-карбонова кислота, 1-(2-етоксиетил)-5-(N-етил-N-метиламіно)-7-(2метоксипіримідин-4-іламіно)-1Н-піразоло[4,3d]піримідин-3-карбонова кислота, 3-[1-(2-етоксиетил)-5-(N-ізопропіл-Nметиламіно)-7-(4-метилпіридин-2-іламіно)-1Нпіразоло[4,3-d]піримідин-3-іл]-2H-1,2,4-оксадіазол5-он, 3-[1-(2-етоксиетил)-5-(N-етил-N-метиламіно)-7(4-метилпіридин-2-іламіно)-1H-піразоло[4,3d]піримідин-3-іл]-2H-1,2,4-оксадіазол-5-он, 1-(2-етоксиетил)-7-(4-фтор-3метилфеніламіно)-5-(N-ізопропіл-N-метиламіно)1H-піразоло[4,3-d]піримідин-3-карбонова кислота, 1-(2-етоксиетил)-5-(N-етил-N-метиламіно)-7-(4фтор-3-метилфеніламіно)-1Н-піразоло[4,3d]піримідин-3-карбонова кислота, 7-(3,4-диметилфеніламіно)-1-(2-етоксиетил)-5(N-етил-N-метиламіно)-1H-піразоло[4,3d]піримідин-3-карбонова кислота, 1-(2-(циклопропілметокси)етил)-5-(N-ізопропілN-метиламіно)-7-(4-метилпіридин-2-іламіно)-1Hпіразоло[4,3-d]піримідин-3-карбонова кислота, 1-(2-(циклопропілметокси)етил)-5-(N-етил-Nметиламіно)-7-(4-метилпіридин-2-іламіно)-1Hпіразоло[4,3-d]піримідин-3-карбонова кислота, 1-(2-етоксиетил)-5-(N-ізопропіл-N-метиламіно)7-(4-метилпіридин-2-іламіно)-1H-піразоло[4,3d]піримідин-3-карбонова кислота, 1-(2-ізопропоксиетил)-5-(N-ізопропіл-Nметиламіно)-7-(4-метилпіридин-2-іламіно)-1Hпіразоло[4,3-d]піримідин-3-карбонова кислота, N-[1-(2-етоксиетил)-5-(N-ізопропіл-Nметиламіно)-7-(4-метилпіридин-2-іламіно)-1Hпіразоло[4,3-d]піримідин-3карбоніл]метансульфонамід, і N-[1-(2-етоксиетил)-5-(N-етил-N-метиламіно)7-(4-метилпіридин-2-іламіно)-1Н-піразоло[4,3d]піримідин-3-карбоніл]метансульфонамід і їх таутомери і фармацевтично прийнятні солі або сольвати згаданих сполук або таутомерів. Фармацевтично прийнятними солями сполук формули (І) є кислотноадитивні і основні солі. Придатні кислотноадитивні солі утворюються з кислот, які утворюють нетоксичні солі. Прикладами є ацетатна, аспартатна, бензоатна, безплатна, бікарбонат/карбонатна, бісульфат/сульфатна, боратна, камсилатна, цитратна, едисилатна, езилатна, форміатна, фумаратна, глуцептатна, глюконатна, глюкуронатна, гексафторфосфатна, хібензатна, гідрохлорид/хлорид, гідробромід/бромід, гідройодид/йодид, ізетіонатна, лактатна, малатна, малеатна, малонатна, мезилатна, метилсульфатна, нафтилатна, 2 81994 32 напсилатна, нікотинатна, нітратна, орататна, оксалатна, пальмітатна, памоатна, фосфат/гідрофосфат/дигідрофосфатна, сахаратна, стеаратна, сукцинатна, тартратна, тозилатна і трифторацетатна солі. Придатні основні солі утворюються з основ, які утворюють нетоксичні солі. Прикладами є солі алюмінію, аргініну, бензатину, кальцію, холіну, діетиламіну, діоламіну, гліцину, лізину, магнію, меглуміну, оламіну, калію, натрію, трометаміну і цинку. Для ознайомлення з придатними солями, [дивіться "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use", Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany 2002)]. Фармацевтично прийнятна сіль сполуки формули (І) може бути легко одержана шляхом змішування разом розчинів сполуки формули (І) і бажаної кислоти або основи, як необхідно. Сіль може випадати з розчину і бути зібрана шляхом фільтрування або може бути виділена упарюванням розчинника. Ступінь іонізації солі може змінюватись від повної іонізації до майже неіонізована. Сполуки винаходу можуть існувати в несольватованій і сольватованій формах. Термін 'сольват' використовується тут для опису молекулярного комплексу, що включає сполуку винаходу і один або декілька фармацевтично прийнятних молекул розчинника, наприклад, етанол. Термін 'гідрат' використовується, коли згаданим розчинником є вода. Також в межі винаходу попадають комплекси, такі як клатрати, комплекси включення лікарський засіб-хазяїн, в яких, на противагу згаданим вище сольватам, лікарський засіб і хазяїн присутні в стехіометричних і нестехіометричних кількостях. Також включаються комплекси лікарського засобу, що містить два або більше органічних і/або неорганічних компонентів, які можуть бути стехіометричних і нестехіометричних кількостях. Одержані комплекси можуть бути іонізованими, частково іонізованими або неіонізованими. Для ознайомлення з такими комплексами, [дивіться J Pharm Sci, 64 (8), 1269-1288 під редакцією Haleblian (August 1975)]. Тут далі всі посилання на сполуки формули (І) включають посилання на їх солі, сольвати і комплекси і сольвати і комплекси їх солей. Сполуки винаходу включають сполуки формул (І), як тут визначено вище, їх поліморфи, проліки і ізомери (включаючи оптичні, геометричні і таутомерні ізомери) як тут визначено і ізотопічномічені сполуки формули (І). Також в межі винаходу попадають так звані "проліки" сполук формули (І). Таким чином, деякі похідні сполук формули (І), які мають меншу або не мають фармакологічної активності самі по собі, можуть перетворюватись після введення в або на тіло, даючи сполуки формули (І), що мають бажану активність, наприклад, під дією гідролітичного розщеплення. Такі похідні відносяться до "проліків". Додаткову інформацію по використанню проліків можна знайти в ['Pro-drugs as №vel Delivery Systems, Vol.14, ACS Symposium Series (T 33 Higuchi and W Stella) і 'Bioreversible Carriers in Drug Design', Pergamon Press, 1987 (ed. Ε Β Roche, American Pharmaceutical Association)]. Проліки згідно з винаходом можуть, наприклад, бути одержані шляхом заміщення прийнятних функціональних груп присутніх в сполуках формули (І) деякими замісниками відомими спеціалісту в цій галузі як "прозамісники", як описується, [наприклад, в "Design of Prodrugs" під редакцією Η Bundgaard (Elsevier, 1985)]. Деякими прикладами проліків у відповідності з винаходом є: (і) сполука формули (І), що містить карбоксильну групу (-СООН), її естер, наприклад, водень замінений (С1-С8)алкілом; (іі) сполука формули (І), що містить спиртову групу (-ОН), її етер, наприклад, водень замінений (С1-С6)алканоїлоксиметил; і (ііі) сполука формули (І), що містить первинну або вторинну аміногрупу (-NH2 або -NHR, де R Ψ Η), її амід, наприклад, один або два водні замінені (С1-C10)алканоїлом. Інші приклади заміщуючих груп у відповідності з приведеними вище прикладами і прикладами інших типів проліків можна знайти в приведених вище посиланнях. На кінець, деякі сполуки формули (І) можуть самі по собі виступати як проліки для інших сполук формули (І). Сполуки формули (І), що містять один або більше асиметричних атомів вуглецю можуть існувати як два або більше стереоізомерів. Коли сполука формули (І) містить алкенільну або алкеніленову групу, можливі геометричні цис/транс (або Ζ/Ε) ізомери. Коли сполука містить, наприклад, кето або оксимну групу або ароматичний замісник, може мати місце таутомерна ізомерія ("таутомеризм"). Звідси випливає, що окрема сполука може проявляти більше ніж один тип ізомеризму. В межі представленого винаходу включаються всі стереізомери, геометричні ізомери і таутомери, що утворюють сполуки формули (І), включаючи сполуки, що проявляють більше ніж один тип ізомеризму, і суміші одного або декількох типів. Також включаються кислотно-адитивні або основноадитивні солі, в яких протиіон є оптичноактивним, наприклад, D-лактат або Lлізин, або рацемічним, наприклад, DL-тартрат або DL-аргінін. Цис/транс ізомери може бути розділені за допомогою загальноприйнятих методик відомих спеціалісту в цій галузі, наприклад, хроматографія і фракційна кристалізація. Звичайними методиками для одержання/виділення окремих енантіомерів є хіральний синтез з придатного оптично чистого попередника або розділення рацемату (або солі або похідного рацемату) використовуючи, наприклад, хіральну високоефектвину рідинну хроматографію (ВЕРХ). Альтернативно, рацемат (або рацемічний попередник) може реагувати з придатною оптичноактивною сполукою, наприклад, спиртом, або, у 81994 34 випадку, коли сполука формули (І) містить кислотний або основний замісник, кислотою або основою, такою як винна кислота або 1фенілетиламін. Одержана діастереомерна суміш може бути розділена хроматографічно і/або фракційною кристалізацією і один або обидва діастереомери перетворюються у відповідний чистий енантіомер(и) використовуючи засоби добре відомі спеціалісту в цій галузі. Хіральні сполуки винаходу (і її хіральні попередники) можуть бути одержані в енантіомерно-збагаченій формі використовуючи хроматографію, типово ВЕРХ, на асиметричній смолі з рухомою фазою, що містить вуглеводень, типово гептан або гексан, що містить від 0 до 50% ізопропанол, типово від 2 до 20%, і від 0 до 5% алкіламіну, типово 0,1% діетиламіну. Концентрація елюенту дає збагачену суміш. Стереоізомерні конгломерати можуть бути розділені за допомогою звичайних методик відомих спеціалісту в цій галузі - дивіться, [наприклад, "Stereochemistry of Organic Compounds" під редакцією Е L Eliel (Wiley, New York, 1994)]. Представлений винахід включає всі фармацевтчно прийнятні ізотопічні варіації сполук формули (І), де один або декілька атомів замінені атомами, що мають той же самий атомний номер, але атомну масу або масове число, яке відрізняється від атомної маси або масового числа, що зазвичай зустрічається у природі. Прикладами ізотопів придатних для введення в сполуки винаходу є ізотопи водню, такі як 2Η і 3Н, вуглецю, такі як 11С, 13С і 14С, хлору, такий як 36СІ, фтору, такий як F, йоду, такі як 123І і 125І, азоту, такі як 13Ν і 15Ν, кисню, такі як 15О, 17О і 18О, фосфору, такий як 32Р, сірки, такий як 35S. Деякі мічені ізотопами сполуки формули (І), наприклад, сполук, що включають радіоактивний ізотоп, корисні в лікарських засобах і/або в дослідженнях розподілення в тканинах. Радіоактивні ізотопи тритію, тобто, 3Н, і вуглецю14, тобто, 14С, є особливо корисними для цих цілей з огляду на легкість їх включення і легкості детектування. Заміщення тяжчими ізотопами, такими як дейтерій, тобто, 2Н, може забезпечувати деякі терапевтичні переваги внаслідок збільшення метаболітичної стабільності, наприклад, збільшення in vivo напіврозкладу або зменшення необхідної дози, і тому може бути переважним в деяких випадках. Заміщення позитронвипромінюючими ізотопами, такими як 11С, 18F, 15О і 13N, може бути корисним в позитрон емісійній топографії (PET) для вивчення блокування рецептору. Мічені ізотопами сполуки формули (І) зазвичай одержують за допомогою звичайних методик відомих спеціалісту в цій галузі або за допомогою методик аналогічним тим, що описані в супровідних Прикладах і Рецептурах використовуючи прийнятні мічені ізотопами реагенти замісить немічених реагентів використовуваних раніше. 35 Фармацевтично прийнятними сольватами у відповідності з винаходом є сольвати, в яких кристалізаційний розчинник може бути заміщений ізотопом, наприклад, D2O, d6-ацетон, d6-ДMCO. Сполуки винаходу призначені для фармацевтичного застосування можуть бути введені як кристалічні або аморфні продукти. їх можна одержати, наприклад, як тверді осади, порошки або плівки за допомогою методів, таких як осадження, кристалізація, сублімація, розпиленням або випарюванням. Для цих цілей може бути використане мікрохвильове і радіаційне випромінювання. Сполуки формули (І) є інгібіторами ФДЕ-5. Відповідно, наступний аспект представленого винаходу забезпечує використання сполуки Формули (І), або її таутомеру, солі або сольвату, як медикаменту, і зокрема як медикаменту для лікування захворювання або стану, де інгібування ФДЕ-5 є відомим або може бути показаним для досягнення зцілюючої дії. Термін "лікування" включає паліативне, зцілюючи і профілактичне лікування. Захворюваннями і станами придатними для лікування сполуками винаходу є гіпертензія (включаючи есенціальну гіпертензію, легеневу гіпертензію, вторинну гіпертензію, ізольовану цистолітичну гіпертензію, гіпертензію пов'язану з діабетом, гіпертензію пов'язану з атеросклерозом і реноваскулярну гіпертензію), застійна серцева недостатність, стенокардія (включаючи стабільну, нестабільну і варіантну (Prinzmetal) стенокардію), інсульт, хвороба коронарної артерії, застійна серцева недостатність, стани зменшення просвіту кровоносних судин (такі як постпідшкірна коронарна ангіопластика), захворювання периферійних судин, атеросклероз, викликана нітратами толерантність, толерантність до нітрату, діабет, ослаблення толерантності до глюкози, метаболічний синдром, ожиріння, сексуальна дисфункція (включаючи розлад ерекції у чоловіків, імпотенцію, розлад сексуального збудження у жінок, дисфункцію клітору, гіпоактивне сексуальне бажання у жінок, сексуальний біль у жінок, дисфункцію сексуального оргазму у жінок і сексуальні дисфункції внаслідок пошкодження спинного мозку), передчасні пологи, прееклампсія, дисменорея, синдром полікістозу яєчників, доброякісна гіперплазія простати, обструкція виходу міхура, нетримання, хронічне обструктивне захворювання легені, гостра респіраторна недостатність, бронхіт, хронічна астма, алергічна астма, алергічний риніт, розлади рухливості кишечнику (включаючи синдром подразненого кишечнику), синдром Кавасакі, розсіяний склероз, хвороба Альцгеймера, псоріаз, некроз шкіри, рубцювання, фіброз, біль (зокрема, невропатичний біль), рак, метастаз, облисіння, дисфагія, пов'язана з гіперамплітудою перистальтичних хвиль, анальна тріщина і геморой. В наступному аспекті, представлений винахід забезпечує застосування сполуки формули (І), або її таутомеру, солі або сольвату, для виготовлення медикаменту для лікування такого стану. 81994 36 Сполуки представленого винаходу можуть бути використані окремо або в комбінації з іншими терапевтичними агентами. Коли використовуються в комбінації з іншим терапевтичним агентом, введення двох агентів може бути одночасним або послідовним. Одночасне введення включає введення окремої дозованої форми, що містить обидва агенти і введення двох агентів в окремих дозованих формах, по суті, в один і той же час. Послідовне введення включає введення двох агентів згідно з різними графіками, при якому забезпечується перекривання часу їх дії і забезпечується лікування. Придатними агентами, з якими сполуки формули (І) можуть бути введенні разом є аспірин, антагоністи рецептора ангіотензину II (такі як лозартан, кандесартан, телмісартан, валсартан, ірбесартан і епросартан), блокатори кальцієвих каналів (такі як амлодипін), бета-блокатори (тобто, антагоністи бетаадренергічних рецепторів, такі як соталол, пропранолол, тімолол, атенолол, карведілол і метопролол), СІ 11027, антагоністи CCR5 рецептора, імідазоліни, розчинні активатори гуанілатциклази, діуретики (такі як гідрохлортіазиди, торземід, хлортіазид, хлорталідон і амілорид), альфа адренергічні антагоністи (такі як доксазозин), інгібітори АСЕ (ангіотензинконвертуючого ферменту) (такі як квінаприл, еналаприл, раміприл і лізиноприл), антагоністи рецептору альдостерону (такі як еплеренон і спіронолактон), інгібітори нейтральної ендопептидази, антидіабетичні агенти (такі як інсулін, сульфонілсечовини (такі як глібурид, гліпизид і глімепірид), глітазони (такі як розиглітазон і піоглітазон) і метформін), агенти, що знижують рівні холестерину (такі як аторвастатин, правастатин, ловастатин, симвастатин, клофібрат і розувастатин), і альфа-2-дельта ліганди (такі як габапентин, прегабалін, [(1R,5R,6S)-6(амінометил)біцикло[3.2.0]гепт-6-ил]оцтова кислота, 3-(1-(амінометил)циклогексилметил)-4Н[1,2,4]оксадіазол-5-он, С-[1-(1Н-тетразол-5илметил)циклогептил]метиламін, (3S,4S)-(1амінометил-3,4-диметил-циклопентил)оцтова кислота, (1α,3α,5α)-(3(амінометил)біцикло[3.2.0]гепт-3-ил)оцтова кислота, (3S,5R)-3-амінометил-5-метилоктанова кислота, (3S,5R)-3-аміно-5-метилгептанова кислота, (3S,5R)-3-аміно-5-метилнонанова кислота і (3S,5R)-3-аміно-5-метилоктанова кислота). Сполуки формули (І) можуть бути введені окремо або в комбінації з одним або декількома іншими сполуками винаходу або в комбінації з одним або декількома іншими лікарськими засобами (або як будь-яка її комбінація). Загалом, вони будуть вводитись як рецептура у поєднанні з одним або декількома фармацевтично прийнятними екціпієнтами. Термін "екціпієнт" використовується тут для опису будь-якого інгредієнту іншого ніж сполука(и) винаходу. Вибір екціпієнту буде у великій мірі залежати від ряду факторів, таких як шлях введення, вплив екціпієнту на розчинність і стабільність і природа дозованої форми. 37 Фармацевтичні композиції придатні для вивільнення сполук представленого винаходу і способи їх одержання будуть добре відомі середньому спеціалісту в цій галузі. Такі композиції і способи їх одержання можна знайти, [наприклад, в 'Remington's Pharmaceutical Sciences', 19th Edition (Mack Publishing Company, 1995)]. Сполуки винаходу можуть бути введенні перорально. Пероральне введення може включати заковтування, так що сполука попадає до гастроінтестинального тракту або може бути використане букальне або сублінгвальне введення, при якому сполука попадає в кров безпосередньо з рота. Рецептурами придатними для перорального введення є тверді рецептури, такі як таблетки, капсули, що містять тверді часточки, рідини або порошки, лозенги (включаючи наповнені рідиною), гумки, мульти- і нано-часточки, гелі, плівки (включаючи муко-адгезиви), овули, спреї і рідкі рецептури. Рідкими рецептурами є суспензії, розчини, сиропи і еліксири. Такі рецептури можуть бути використані як наповнювачі м'яких або твердих капсул і типово містити носій, наприклад, воду, етанол, поліетиленгліколь, пропіленгліколь, метилцелюлозу або придатну олію, і один або більше емульсифікаторів і/або суспендувальних агентів. Рідкі рецептури також можуть бути одержані для відновлення твердої речовини, наприклад, з саше. Сполуки винаходу також можуть бути використані у вигляді швидкорозчинних, швидкодезінтегруючих дозованих форм, таких як ті, що описуються в [Expert Opinion in Therapeutic Patents, 11 (6), 981-986 by Liang and Chen (2001)]. Для таблетованих дозованих форм, в залежності від дози, лікарський засіб може складати від 1ваг.% до 80ваг.% дозованої форми, більш типово від 5ваг.% до 60ваг.% дозованої форми. На додаток до лікарського засобу, таблетки зазвичай містять дезінтегратори. Прикладами дезінтеграторів є натрій крохмальгліколят, натрій карбоксиметилцелюлоза, кальцій карбоксиметилцелюлоза, натрій кроскармелоза, кросповідон, полівінілпіролідон, метилцелюлоза, мікрокристалічна целюлоза, нижчий алкіл-заміщена гідроксипропілцелюлоза, крохмаль, прежелетанізований крохмаль і алгінат натрію. Загалом, дезінтегрант буде складати від 1ваг.% до 25ваг.%, переважно від 5ваг.% до 20ваг.% дозованої форми. Зв'язувальні агенти зазвичай використовують для надання зв'язувальних якостей рецептури таблетки. Придатними зв'язувальними агентами є мікрокристалічна целюлоза, желатин, цукри, поліетиленгліколь, природні і синтетичні смоли, полівінілпіролідон, прежелатинізований крохмаль, гідроксипропілцелюлоза і гідроксипропілметилцелюлоза. Таблетки також можуть містити розріджувачи, такі як лактоза (моногідрат, висушений розпиленням моногідрат, безводна і їм подібні), маніт, ксиліт, декстроза, 81994 38 цукроза, сорбіт, мікрокристалічна целюлоза, крохмаль і дигідрат диосновного фосфату кальцію. Таблетки також можуть, необов'язково, включати поверхнево-активні агенти, такі як натрій лаурилсульфат і полісорбат 80 і агенти, що покращують ковзкість, такі як діоксид кремнію і тальк. Коли присутні, поверхнево-активні агенти можуть складати від 0,2ваг.% до 5ваг.% таблетки, і агенти, що покращують ковзкість, можуть складати від 0,2ваг.% до 1ваг.% таблетки. Таблетки також зазвичай містять змащувальні агенти, такі як стеарат магнію, стеарат кальцію, стеарат цинку, натрій стеарилфумарат і суміші стеарату магнію з натрій лаурилсульфатом. Змащувальні агенти зазвичай складають від 0,25ваг.% до 10ваг.%, переважно від 0,5ваг.% до 3ваг.% таблетки. Іншими можливими інгредієнтами є антиоксиданти, барвники, ароматизатори, консерванти і агенти, що маскують смак. Типові таблетки містять до приблизно 80% лікарського агенту, від приблизно 10ваг.% до приблизно 90ваг.% зв'язувального агенту, від приблизно 0ваг.% до приблизно 85ваг.% рохзріджувача, від приблизно 2ваг.% до приблизно 10ваг.% дезінтегратора і від приблизно 0,25ваг.% до приблизно 10ваг.% змащувального агенту. Таблеткові суміші можна спресувати безпосередньо або за допомогою валків з утворенням таблеток. Таблеткові суміші або частини сумішей можуть, альтернативно, бути піддані вологому-, сухому-гранулюванню або гранулюванню розплаву, заморожуванню розплаву або екструдуванню перед таблетуванням. Кінцева рецептура може вміщати один або більше шарів і може мати покриття або не мати; вона може навіть бути інкапсульована. Рецептури таблеток описуються в ["Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol.1", Η. Lieberman і L. Lachman, Marcel Dekker, N.Y., N.Y., 1980 (ISBN 0-8247-6918-Х)]. Тверді рецептури для перорального введення можуть бути сформовані для негайного і/або модифікованого вивільнення. Рецептурами з модифікованим вивільненням є рецептури затриманого-, безперервного-, пульсуючого-, контрольованого-, цільового і програмованого вивільнення. Придатні рецептури з модифікованим вивільненням для цілей винаходу описуються в патенті US 6106864. Деталі інших придатних технологій модифікації вивільнення, таких як високоенергійні дисперсії і осмотичні частинки і частинки з покриттям описуються в [Verma et al, Pharmaceutical Technology On-line, 25(2), 1-14 (2001)]. Застосування жувальних гумок для забезпечення контрольованого вивільнення описується в [WO 00/35298]. Сполуки винаходу також можна вводити безпосередньо в потік крові, в м'яз, або увнутрішній орган. Придатними засобами для парентерального введення є внутрішньовенний, внутрішньоартеріальний, внутрішньоочеревенний, інтратекальний, інтравентрикулярний, 39 інтрауретральний, інтрастенальний, внутрішньочерепний, внутрішьом'язовий і підшкірний. Придатними пристроями для парентерального введення є голкові (включаючи мікроголку) ін'єктори, безголкові ін'єктори і інфузійні методики. Парентеральні рецептури типово є водними розчинами, які можуть містити екціпієнти, такі як солі, карбогідрати і буферуючі агенти (переважно до рН від 3 до 9), але, для деяких застосувань, вони можуть бути сформовані як придатний стерильний неводний розчин або як суха форма, що відновлюється придатним розчинником, таким як стерильна пірогенвільна вода. Парентеральні рецептури легко одержуються за стерильних умов, наприклад, шляхом ліофілізації, використовуючи стандартні фармацевтичні методики добре відомі спеціалісту в цій галузі. Розчинність сполук формули (І), що використовуються в рецептурах парентеральних розчинів може бути підвищена використовуючи прийнятні методики формулювання, такі як використання агентів, що збільшують розчинність. Рецептури для парентерального введення можуть бути сформовані для негайного і/або модифікованого вивільнення. Рецептурами з модифікованим вивільненням є рецептури затриманого-, безперервного-, пульсуючого-, контрольованого-, цільового і програмованого вивільнення. Таким чином, сполуки винаходу можуть бути сформовані як тверді, напів-тверді речовини або тиксотропні рідини для введення як імплантуємі депо, що забезпечують модифіковане вивільнення активної сполуки. Прикладами таких рецептур є покриті лікарським засобом стенти і ПГМК мікросфери. Сполуки винаходу також можуть наноситись місцево на шкіру або слизову, або дермально або трансдермально. Типовими рецептурами для цих цілей є гелі, гідрогелі, лосьйони, розчини, креми, мазі, присипки, пов'язки, піни, плівки, пластири, галети, імплантати, тампони, волокна, бандажі і мікроемульсії. Також можуть бути використані ліпосоми. Типовими носіями є спирт, вода, мінеральна олія, рідкий вазелін, білий вазелін, гліцерин і пропіленгліколь. Можуть бути включені агенти, що підвищують проникнення, дивіться, [наприклад, Finnin and Morgan, J Pharm Sci, 88 (10), 955-958 (October 1999)]. Іншими засобами місцевого введення є електропорація, іонтофорез, фонофорез, сонофорез і безголкові або мікроголкові ін'єкції (наприклад, Powderject™, Bioject™ і т.і). Рецептури для місцевого введення можуть бути сформовані для негайного і/або модифікованого вивільнення. Рецептурами з модифікованим вивільненням є рецептури затриманого-, безперервного-, пульсуючого-, контрольованого-, цільового і програмованого вивільнення. Сполуки винаходу також можна вводити інтраназально або за допомогою інгаляції, типово у формі сухого порошку (або окремо, як суміш, наприклад, у вигляді сухої суміші з лактозою, або 81994 40 як суміш часточок компонентів, наприклад, змішану з фосфоліпідами, такими як фосфатидилхолін) з інгалятору сухого порошку або як аерозольного спрею з контейнеру під тиском, насосу, спрею, розпилювача (переважно використовують електродинамічний розпилювач для одержання доброго розпилення), або пульверизатору, з або без використання придатного пропеланту, такого як 1,1,1,2тетрафторетан або 1,1,1,2,3,3,3-гептафторпропан. Для інтраназального використання, порошок може містити біоадгезивні агенти, наприклад, хітозан або циклодекстрин. Контейнер під тиском, насос, спрей, розпилювач або пульверизатор містить розчин або суспензію активної сполуки, який включає, наприклад, етанол (необов'язково, водний етанол) або придатний альтеративний агент для диспергування, солюбілізації або розтягнення вивільнення активної речовини, пропелант(и) як розчинник і, необов'язково, поверхнево-активну речовину, таку як триолеат сорбіту, олеїнову кислоту або олігомолочну кислоту. Перед використанням у вигляді рецептури сухого порошку або суспензії, лікарський засіб мікронізують до розмірів придатних для вивільнення за допомогою інгалятору (типово менше ніж 5 мікрон). Це можна досягти за допомогою будь-якого прийнятного способу подрібнення, такого як розмелювання в млині з спіральним потоком, розмелювання в млині з псевдозрідженим шаром, обробка суперкритичною рідиною з утворенням наночасточок, гомогенізація при високому тиску або висушування розпиленням. Капсули (виготовлені, наприклад, з желатину або НРМС, блістери і картриджі для використання в інгаляторі або інсуфляторі можуть бути сформована таким чином, що містять порошкоподібну суміш сполуки винаходу, придатної порошкоподібної основи, такої як лактоза або крохмаль і якісний модифікатор, такий як І-лейцин, маніт або стеарат магнію. Лактоза може бути безводною або у формі моногідрату, переважно, остання. Іншими придатними екціпієнтами є декстран, глюкоза, мальтоза, сорбіт, ксиліт, фруктоза, цукроза і трегалоза. Придатний рецептурний розчин для використання в розпилювачі використовуючи електродинамічну методику тонкого подрібнення може містити від 1мкг до 10мг сполуки винаходу на "спуск" і об'єм "спуску" може коливатись від 1 мкл до 100мкл. Типова рецептура може містити сполуку Формули (І), пропіленгліколь, стерильну воду, етанол і хлорид натрію. Альтернативними розчинниками, які можуть бути використані замість пропіленгілколю, є гліцерин і поліетиленгліколь. До таких рецептур винаходу призначених для інгаляційного/інтраназального введення можуть бути додані придатні ароматизатори, такі як ментол і левоментол, або підсолоджувачи, такі як сахарин або сахарин натрію. Рецептури для інгаляційного/інтраназального введення можуть бути сформовані для негайного і/або модифікованого вивільнення 41 використовуючи, наприклад, noni(DL-молочнукогліколеву кислоту (ПГМК)). Рецептурами з модифікованим вивільненням є рецептури затриманого-, безперервного-, пульсуючого-, контрольованого-, цільового і програмованого вивільнення. У випадку сухих порошкових інгаляторів і аерозолів, одинична доза визначається за допомогою клапану, який вивільнює виміряну кількість. Одиниці згідно з винаходом типово встановлюються для введення виміряної дози або "пшику", що містить від 1мкг до 20мг сполуки формули (І). Загальна добова доза буде зазвичай в інтервалі від 1мкг до 80мг і може бути введена у вигляді одиничної дози або, більш звичайно, як розподілені дози протягом дня. Сполуки винаходу можуть бути введені ректально або вагінально, наприклад, у формі супозиторіїв, песаріїв або клізми. Масло какао є традиційною основою супозоторіїв, але можуть бути використані різні альтернативи, в залежності від обставин. Рецептури для ректального/вагінального введення можуть бути сформовані для негайного і/або модифікованого вивільнення. Рецептурами з модифікованим вивільненням є рецептури затриманого-, безперервного-, пульсуючого-, контрольованого-, цільового і програмованого вивільнення. Сполуки винаходу також можуть бути введені безпосередньо у око, типово у формі крапель мікронізованої суспензії або розчину в ізотонічному, рН-коригованому, стерильному саліні. Іншими рецептурами придатними для окулярного і андіального введення є мазі, біодеградуємі (наприклад, абсорбуємі гелеві губки, колаген) і не-біодеградуємі (наприклад, силікон) імплантати, галети, лінзи і сипучі або везикулярні системи, такі як ніосоми або ліпосоми. Полімер, такий як поперечно-зшита поліакрилова смола, полівініловий спирт, гіалуронова кислота, полімер целюлози, наприклад, гідроксипропілметилцелюлоза, гідроксиетилцелюлоза або метилцелюлоза, або а гетерополісахаридний полімер, наприклад, геланова смола, може бути включений разом з консервантом, таким як бензалконійхлорид. Такі рецептури також можуть бути вивільнені за допомогою іонтофорезу. Рецептури для окулярного/вушного введення можуть бути сформовані для негайного і/або модифікованого вивільнення. Рецептурами з модифікованим вивільненням є рецептури затриманого-, безперервного-, пульсуючого-, контрольованого-, цільового і програмованого вивільнення. При використанні у згаданих вище методах введення сполуки винаходу можуть бути об'єднані з розчинними макромолекулярними сполуками, такими як циклодекстрин або поліетиленглікольвмісні полімери для покращення їх розчинності, швидкості розчинення, маскування смаку, біодоступності і/або стабільності. Комплекси лікарський засіб-циклодекстрин, наприклад, знайшли широке застосування в 81994 42 більшості дозованих форм і шляхах введення. Можуть бути використані комплекси включення і комплекси без включення. Як альтернатива безпосередньому комплексоутворенню з лікарським засобом, циклодекстрин може бути використаний як допоміжна добавка, тобто, як носій, розріджувач або солюбілізатор. Найбільш часто для цих цілей використовують альфа-, бетаі гама-циклодекстрини, приклади яких можна знайти в [Міжнародних заявках WO 91/11172, WO 94/02518 і WO 98/55148]. Оскільки, може бути бажаним введення комбінації активних сполук, наприклад, з ціллю лікування окремого захворювання або стану, охоплюються межами винаходу, коли дві або більше фармацевтичних композицій, принаймні, одна з яких містить сполуку у відповідності з винаходом, можуть для зручності об'єднуватись утворюючи набір придатний для спільного введення композицій. Таким чином, набір винаходу містить дві або більше окремих фармаценвтичних композицій, принаймні, одна з яких містить сполуку формули у відповідності з винаходом, і засоби для окремого зберігання згаданих композицій, такі як контейнер, окремі пляшечки або окремі пакетики з фольги. Прикладом такого набору є звичайна блістерна упаковка, що використовується для упакування таблеток, капсул і їм подібного. Набір винаходу особливо придатний для введення різних форм дозування, наприклад, пероральної і парентеральної, для введення окремих композицій з різними інтервалами дозування або для титрування окремих композицій одна до одної. Як допомога, набір типово містить інструкцію по введенню і може бути забезпечений так званою пам'яткою. Для введення людям, загальна добова доза сполук винаходу типово знаходиться в інтервалі від 0,1мг до 500мг в залежності від, звичайно, шляху введення. Наприклад, пероральне введення може потребувати загальну добову дозу від 0,1мг до 500мг, в той час як внутрішньовенна доза може потребувати тільки від 0,01мг до 50мг. Загальна добова доза може бути введена один раз або декількома дозами. Ці дози виводяться з розрахунку на середню людину, що має вагу від приблизно 65 до 70кг. Лікар легко визначить дози для суб'єктів чия вага випадає з цього інтервалу, такі як діти і особи похилого віку. Сполуки винаходу можуть бути одержані відомим чином з використанням різних методик. В наступних схемах реакцій і далі, як що не вказано інше, R1-R6 є такими як визначено в першому аспекті. Ці способи формують наступні аспекти винаходу. а) Сполуки формули (I C), тобто сполуки формули (І), в якій R5 є -Y-CO2R15 і R15 є Н, загалом можна одержати з відповідних естерів формули (II), в якій RA є алкільна група (зокрема, метил, етил або трет-бутил) або бензил, як показано на Схемі 1. Схема 1 43 Коли R15 є метил або етил перетворення зручно проводити шляхом обробки сполуки формули (II) гідроксидом лужного металу, таким як гідроксид літію, натрію або калію в придатному розчиннику при температурі від приблизно 10°С до температури кипіння розчинника. Придатними розчинниками є вода, метанол, етанол і суміші води з метанолом, етанолом, тетрагідрофураном і діоксаном. Коли R15 є трет-бутил, перетворення зручно проводити шляхом обробки сполуки формули (II) кислотою, такою як хлорид водню або трифтороцтова кислота в придатному розчиннику при температурі від приблизно 0°С до кімнатної температури. Придатними розчинниками є діоксан і дихлорметан. Коли R15 є бензил, перетворення зручно проводити шляхом обробки сполуки формули (II) гідроксидом лужного металу, як розглядалось вище, або шляхом гідрування використовуючи молекулярний водень або придатний донор водню, такий як форміат амонію в присутності каталізатору перехідного металу або солі перехідного металу, такого як паладій на вугіллі, в придатному розчиннику, такому як метанол. Коли в іншій частині структури (I е) присутня захищена функціональна група, така як аміно група в R1 або R3, її може вибиратись з R15 і захисної групи, так що вона може бути видалена в одну операцію. Наприклад, якщо вона є аміногрупою захищеною ВОС групою, тоді вибір R15 на користь трет-бутилу буде дозволяти зняття захисту, що проводиться шляхом обробки тільки кислотою. Подібно, якщо бензилоксикарбоніл є переважною амінозахисною групою, застосування бензилу для R15 дозволяє одночасне зняття захисту в одну стадію гідрування. Альтернативно, захисна група і R15 може бути вибрана, так що знаходиться в 'ортогональному' положенні, тобто, кожна є стабільною за умов, що використовуються для відщеплення іншої. Зняття захисту тоді проводять в дві стадії, але проміжна сполука може бути піддана стадії очистки. b) Сполуки формули (I D), тобто, сполуки формули (І), в якій R5 є -Y-CO2R15 і R15 не є воднем можна одержати шляхом естерифікації відповідної кислоти формули (I C), як показано на Схемі 2, але ця стадія необхідна тільки тоді, якщо природа R15 є такою, що естерна група -CO2R15 не є сумісною з однією або декількома використовуваними стадіями синтезу. Схема 2 81994 44 Перетворення зручно проводити шляхом обробки суміші кислоти формули (I C) і спирту R15OH в придатному розчиннику конденсувальним агентом, таким як карбодіімід, наприклад, дициклогексилкарбодіімід або N-(3диметиламінопропіл)-N'-етилкарбодіімід, необов'язково, в присутності 4диметиламінопіридину, при температурі від приблизно 0°С до температури кипіння розчинника. Придатними розчинниками є дихлорметан і диметилформамід. Альтернативно, кислоту формули (I C) можна перетворити у відповідний хлорид кислоти використовуючи тіонілхлорид або оксалілхлорид і з наступною реакцією із спиртом R15-OH. с) Сполуки формули (II A) і (ііB), в якій R6A є таким як визначено для R6, за винятком того, що він не може бути водень, тобто сполуки формули (II), в якій R6 є іншим ніж Н, можна одержати з сполуки формули (II C), тобто сполуки формули (II), в якій R6 є Н, як показано на Схемі 3. Схема 3 Сполуки формули (II C) обробляють основою, такою як карбонат або бікарбонат лужного металу, наприклад, карбонат калію або карбонат цезію, або третинний амін, наприклад, триетиламін, діізопропілетиламін або піридин, і прийнятним хлоридом (R6A-CI), бромідом (R6A-Br), йодидом (R6A-I), мезилатом (R6A-OSO2CH3) або тозилатом (R6A-OSO2Tol) в придатному розчиннику при температурі від приблизно -70°С до 100°С. Придатними розчинниками є етери, такі як тетрагідрофуран і діоксан, диметилформамід і ацетонітрил. Також можуть бути використані сильні основи, такі як гідрид натрію, трет-бутоксид калію і гексаметилдисилазид натрію або калію. Альтернативно, трансформацію можна здійснити використовуючи реакцію Міцунобу, в якій розчин сполуки формули (II C) і прийнятного спирту R6A-OH в придатному розчиннику обробляють трифенілфосфіном і діалкілазодикарбоксилатом, таким як діетил азодикарбоксилат або діізопропіл азодикарбоксилат. Переважним розчинником є тетрагідрофуран. Реакцію переважно проводять 45 81994 46 при температурі від приблизно -10°С до кімнатної температури. Коли реакцію дає суміш двох продуктів (II A) і (IIB), їх можна розділити використовуючи стандартні методики. Введення R6 на цій стадії послідовності синтезу не завжди необхідне. Часто більш зручно ввести R6 на ранній стадії і зберігати її до кінцевого продукту. d) Сполуки формули (II) можна одержати з відповідних монохлоридів формули (III) за допомогою реакції з HNR3R4 як показано на Схемі 4. Схема 4 Розчин монохлориду (III) і аміну HNR3R4 в придатному диполярному апротонному розчиннику перемішують при підвищеній температурі протягом від 1 до 24 годин. Придатними розчинниками є диметилсульфоксид, диметилформамід і N-метилпіролідинон. Необов'язково, може бути включений надлишок третинного аміну, такого як N-етилдіізопропіламін, N-метилморфолін або триетиламін і/або джерело фтору, таке як фторид цезію або фторид тетраетиламонію. Іноді необхідно проводити реакцію при підвищеному тиску в закритому реакторі, зокрема, коли амін HNR3R4 або розчинник є летким. Зрозуміло, що будь-які функціональні групи в HNR3R4, і особливо будь-які первинні або вторинні аміногрупи, можуть потребувати захисту для того щоб ця реакція успішно проходила. Переважно, монохлорид обробляють 3-5 еквівалентами аміну HNR3R4 і, необов'язково, 2-5 еквівалентами N-етилдіізопропіламіну в диметилсульфоксиді або N-метилпіролідиноні, необов'язково, в присутності фториду цезію або фториду тетраетиламонію, при 80-125°С протягом 12-18 годин, необов'язково, в закритому реакторі. Альтернативно, сполуки формули (III) можна гідролізувати як описано в частині а) вище з одержанням відповідної карбонової кислоти формули (IV), яку потім обробляють аміном HNR3R4 з одержанням сполуки формули (I C), як показано на Схемі 4а. Схема 4а Переважно, монохлорид (IV) обробляють 3-5 еквівалентами аміну HNR3R4 і, необов'язково, 2-5 еквівалентами N-етилдіізопропіламіну в диметилсульфоксиді або N-метилпіролідиноні, необов'язково, в присутності фториду цезію або фториду тетраетиламонію, при 80-125°С протягом 12-18 годин, необов'язково, в закритому реакторі. e) Сполуки формули (III) можна одержати з відповідних дихлоридів формули (V) за допомогою реакції з HNR1R2 як показано на Схемі 5. Переважно, монохлорид обробляють 3-5 еквівалентами аміну HNR3R4 і, необов'язково, 2-5 еквівалентами N-етилдіізопропіламіну в диметилсульфоксиді або N-метилпіролідиноні, необов'язково, в присутності фториду цезію або фториду тетраетиламонію, при 80-125°С протягом 12-18 годин, необов'язково, в закритому реакторі. Схема 5 Розчин дихлориду (V), аміну HNR1R2 і, необов'язково, надлишку третинного аміну, такого як N-етилдіізопропіламін, N-метилморфолін або триетиламін в придатному розчиннику перемішують при кімнатній або підвищеній температурі протягом від 1 до 24 годин. Придатними розчинниками є дихлорметан, диметилсульфоксид, диметилформамід, ацетонітрил, тетрагідрофуран і Nметилпіролідинон. Зрозуміло, що будь-які функціональні групи в HNR1R2, і особливо будь-які первинні або вторинні аміногрупи, можуть потребувати захисту для того щоб ця реакція успішно проходила. Переважно, монохлорид обробляють 3-5 еквівалентами аміну HNR1R2 і, необов'язково, 3-5 еквівалентами Nетилдіізопропіламіну в дихлорметані, диметилсульфоксиді або суміші диметилсульфоксиду і N-метилпіролідинону при 25-90°С протягом 1-18 годин. 47 Альтернативно, розчин аміну HNR1R2 в придатному розчиннику обробляють бутиллітієм або гексаметилдисилазиду натрію при низькій температурі, і дихлорид додають до одержаного розчину. Придатними розчинниками є тетрагідрофуран, діоксан і N-метилпіролідинон. В деяких випадках, особливо, коли Υ є ковалентним зв'язком і амін HNR1R2 є тільки слабим нуклеофілом, безпосередня трансформація сполуки формули (V) у сполуки формули (III) дає незадовільні результати і може бути використаний не такий безпосередній шлях. Цей шлях описується в частині w) нижче. f) Сполуки формули (V) можна одержати з відповідних піразолопіримідиндіонів формули (VI) як показано на Схемі 6. Схема 6 Діон обробляють великим надлишком придатного хлорувального реагенту, такого як оксихлорид фосфору (РОСІ 3) або дихлорид фенілфосфорилу (РhР(О)СІ 2) в присутності третинного аміну, такого як N-етилдіізопропіламін, N-метилморфолін, триетиламін або Ν,Νдиметиланілін при підвищеній температурі протягом 8-48 годин. Диметилформамід може, необов'язково, бути доданий як каталізатор. Альтернативно, діон обробляють РОСІ 3 або PhP(O)CI 2 в придатному розчиннику в присутності хлориду тетраалкіламонію, такого як хлорид тетраетиламонію, і, необов'язково, в присутності третинного аміну, такого як N-етилдіізопропіламін при підвищеній температурі. Придатними розчинниками є ацетонітрил і пропіонітрил. Переважно, діон обробляють 10-30 еквівалентами РОСІ 3 і 3-5 еквівалентами хлориду тетраетиламонію в пропіонітрилі або ацетонітрилі при кип'ятінні із зворотнім холодильником протягом 4-24 годин. g) Сполуки формули (VI) можна одержати з відповідних аміноамідів формули (VII) як показано на Схемі 7. Схема 7 Розчин піразолкарбоксаміду (VII) і фосгену або його еквіваленту, такого як 1,1'-карбонілдіімідазол, трихлорметилхлорформіат або біс(трихлорметил)карбонат, в придатному розчиннику, перемішують при температурі від приблизно кімнатної температури до температури кипіння розчинника, необов'язково, при підвищеному тиску, протягом від 2 до 18 годин. 81994 48 Придатними розчинниками є ацетонітрил, дихлорметан і диметилформамід. Переважно, розчин аміну формули (VII) і 1-2,5 еквіваленти 1,1'карбонілдіімідазолу в Ν,Ν-диметилформаміді, ацетонітрилі або дихлорметані нагрівають при температурі від кімнатної до температури кипіння реакційної суміші протягом 1-18 годин. h) Сполуки формули (VII) можна одержати з відповідних нітроамідів формули (VIII) як показано на Схемі 8. Схема 8 Відновлення нітрогрупи можна виконати, наприклад, за допомогою відновлення з переносом або каталітичного відновлення, або шляхом відновлення розчиненим металом. Для відновлення з переносом, нітросполука реагує з придатним донором водню, таким як форміат амонію або циклогексен, в полярному розчиннику, такому як тетрагідрофуран, метанол або етанол, в присутності каталізатору перехідного металу або солі перехідного металу, такого як паладій або гідроксид паладію (II), необов'язково, при підвищеній температурі і тиску. Для каталітичного гідрування, розчин нітросполуки в полярному розчиннику, такому як тетрагідрофуран, метанол або етанол, перемішують в атмосфері водню в присутності каталізатору перехідного металу або солі перехідного металу, такого як паладій або гідроксид паладію (II), необов'язково, при підвищеному тиску і температурі Каталізатор може бути у розчині (гомогенний каталізатор) або в суспензії (гетерогенний каталізатор) Для відновлення розчиненим металом, нітросполуку обробляють придатним реактивним металом, таким як цинк або олово, в присутності кислоти, такої як оцтова кислота або хлорводнева кислота Також можуть бути використані інші відновні агенти, такі як хлорид олова (II) і) Сполуки формули (VIII) можна одержати з відповідних нітроестерів формули (IX) як показано на Схемі 9 Схема 9 49 Метиловий естер сполуки формули (IX) можна гідролізувати як описано в частині а), вище Кислоту потім перетворюють у відповідний хлорид кислоти шляхом обробки оксалілхлоридом і диметилформамідом в придатному розчиннику, такому як дихлорметан, або тюнілхлоридом На кінець, розчин хлориду кислоти в придатному розчиннику, такому як дихлорметан, тетрагідрофуран або діоксан обробляють газоподібним аміаком або водним аміаком при температурі від -78°С до кімнатної температури з одержанням аміду формули (VIII) У втіленнях (IXА), в яких Υ є ковалентний зв'язок і R15 є метильна група, використовують один еквівалент гідроксиду металу, що призводить до хемоселективного гідролізу естерної групи суміжної з R6 замісником [Chambers, D et al, J Orr Chem 50, 4736-4738, 1985], як показано на Схемі 9А. Схема 9а j) Сполуки формули (IXе), в якій R6A є будьякою групою згідно з R6, за винятком водню, тобто сполуки формули (IX), за винятком тих, в яких R6 є водень, можна одержати з відповідних естерів формули (IXе) як показано на Схемі 10. Схема 10 Сполуки формули (IXе) обробляють комбінацією алкілувального агенту і основи, або спиртом, трифенілфосфіном і діалкілазодикарбоксилатом, як описано в частині с), вище. k) Сполука формули (IXC), в якій R15 є метил і Υ є ковалентний зв'язок, описується в опублікованій [міжнародній заявці WO 00/24745 (дивіться приготування 2, сторінка 48)]. Інші сполуки формули (IX), і особливо, сполуки формули (IXC), можна одержати в дві стадії з дикислот формули (X), як показано на Схемі 11. Схема 11 На першій стадії, сполуки формули (X) обробляють нітрувальним агентом, таким як 81994 50 азотна кислота або суміш азотної кислоти і сірчаної кислоти, з одержанням сполук формули (XI). На другій стадії, дві карбоксильні групи естерифікують. Коли R15 є метил, це зазвичай здійснюють в одну стадію. Коли R15 є іншим ніж метил, необхідні дві стадії, і порядок, в якому естерифікуються обидві групи залежить від природи Υ і R6. Придатні умови для утворення естерів добре відомі в цій галузі. Коли R15 є метил, переважним способом є обробка дикислоти тіонілхлоридом з утворенням біс-хлориду і наступна реакція з метанолом. І) Деякі сполуки формули (X) є комерційно доступними або є описаними в літературі, зокрема, сполуки, в яких Υ є ковалентний зв'язок. Сполуки формули (X), що не є комерційно доступними можна одержати як показано на Схемах 12, 13 і 14. Схема 12 Спосіб показаний на Схемі 12 є синтезом піразолу Кнорра. 1,3-дикетон формули (XII) реагує з гідразином з утворенням піразолу формули (XIII A), або з заміщеним гідразином R6A-NHNH2, де R6A є таким як визначено в частині с), вище, з одержанням піразолу формули (XIII6). Піразоли формули (XIIIB) також можна одержати шляхом N-алкілування відповідних піразолів формули (XIII A) згідно з методом описаним в частині с), вище. Гідроліз естер груп як описано в частині а), вище, дає сполуки формули (X). Сполуки формули (XII) можна одержати з відповідних метилкетонів формули (XIV) використовуючи перехресне конденсування Кляйзена як показано на Схемі 13. Схема 13 Метилкетон формули (XIV) реагує з диметилоксалатом в придатному розчиннику в присутності придатної основи. Придатними розчинниками є етери, такі як тетрагідрофуран. Придатними основами є гідрид натрію, трет 51 бутоксид калію і діізопропіламід літію. Альтернативно, метоксид натрію може бути використаний як основа і метанол як розчинник. Схема 14 81994 52 обробляють оксидом срібла в присутності R15-OH з одержанням гомологованого естеру формули (IIIA). n) Сполуки формули (IVC), тобто, сполуки формули (IV), в якій Υ є СН2, можна одержати з відповідних нітрилів формули (XVII) за допомогою способу показаного на Схемі 16. Схема 16 Нітрил можна гідролізувати, наприклад, шляхом обробки водними мінеральними, кислотами, такими як хлорводнева кислота. о) Сполуки формули (XVII) можна одержати з відповідних хлоридів формули (XVIII) за способом показаним на Схемі 17. Схема 17 Спосіб показаний на Схемі 14 є синтезом піразолу Пекманна. Об'єднують діазосполуку і ацетилен з утворенням піразолу формули (XIIIА). Коли Υ є іншим ніж ковалентний зв'язок, можуть бути запропоновані два варіанти способу. Ацетилен формули (XV) можна об'єднати з метилдіазоацетатом, або діазосполуку формули (XVI) можна об'єднати з метилпропіонатом. Продукт формули (XIIIA) можна одержати як описано вище. На додаток до методів описаних вище, деякі сполуки загальної формули (III) і (IV) можна одержати шляхом модифікування речовини в С-3 положенні піразолопіримідину, як показано нижче. Зрозуміло, що обговорені синтетичні трансформації також можна використати при створенні сполук попередників, таких як піразоли формули (IX). m) Сполуки формули (III а), тобто, сполуки формули (III), в якій Υ є СН2, можна одержати з відповідних сполук формули (IVA), тобто, сполук формули (IV), в якій Υ є ковалентний зв'язок, за допомогою способу моновуглець-гомологування, такого як реакція Арндта-Ейстерат показана на Схемі 15. Схема 15 Карбонову кислоту перетворюють у реактивний інтермедіат, такий як хлорид кислоти (за допомогою реакції з оксалілхлоридом) або змішаним ангідридом (за допомогою реакції з ізобутилхлорформіатом). Проміжна сполука реагує з діазометаном з утворенням α-діазокетону. Його Хлорид обробляють ціанідом металу, таким як ціанід натрію або ціанід калію в придатному розчиннику, такому як диметилсульфоксид, диметилформамід або етанол. р) Сполуки формули (XVIII) можна одержати з відповідних спиртів формули (XIX) за способом показаним на Схемі 18. Схема 18 Спирт обробляють сумішшю трифенілфосфін і N-хлорсукцинімід або тетрахлорметан або тіонілхлоридом. q) Сполуки формули (XIX) можна одержати з відповідних естерів формули (ІІІ В), тобто, сполук формули (III), в якій Υ є ковалентний зв'язок, або ρ відповідних кислот формули (IVA) за способом показаним на Схемі 19. Схема 19 53 Кислоти формули (IV а) і естери формули (ІІІВ) можна відновити у спирти формули (XIX) шляхом обробки алюмогідридом літію в придатному розчиннику при температурі від приблизно 0° до температури кипіння розчинника. Придатними розчинниками є етери, такі як тетрагідрофуран. Кислоти також можуть бути відновлені шляхом обробки ізобутилхлорформіатом і третинним аміном з одержанням змішаного ангідриду, з наступною реакцією з боргідридом натрію. Естери також можна відновити шляхом обробки діізобутилалюмогідридом або боргідридом літію. r) Сполуки формули (III е), тобто сполуки формули (III), в якій Υ є СН2СН2, можна одержати з відповідних акрилатних естерів формули (XX) за способом показаним на Схемі 20. Схема 20 Відновлення вуглець-вуглецевого подвійного зв'язку (XX), що дає сполуки формули (III е), можна здійснити шляхом каталітичного гідрування використовуючи молекулярний водень в присутності каталізатору перехідного металу, такого як паладій, платина або нікель. Коли R15 є бензил, умови можна вибрати так, що відновлюється тільки подвійний зв'язок або відновлення супроводжується гідрогенолітичним відщепленням естеру з утворенням карбонової кислоти. Акрилати формули (XX) також можна обробити алкіламідним реагентом з утворенням аналогів сполук формули (III C), в яких алкільний замісник вводиться на атом вуглецю сусідній до піразолопіримідинової кільцевої системи, або сульфонієвим ілідом або еквівалентом карбену з утворенням похідного 2-(піразолопіримідиніл)циклопропан-1-карбоксилату. s) Сполуки формули (XX) можна одержати з відповідних альдегідів формули (XXI) за способом показаним на Схемі 21. Схема 21 81994 54 Альдегід формули (XXI) можна перетворити у акрилатний естер формули (XX) за допомогою реакції з фосфорним реагентом згідно з протоколами реакцій Віттіга, Хорнера або Уадсворта-Хорнера-Еммонса. Реагент одержують шляхом обробки трифенілфосфонієвої солі Ph3P+CH2CO2R15.X(Віттіг), фосфіноксиду Ph2P(O)CH2CO2R15 (Хорнер) або фосфонату (EtO)2P(O)CH2CO2R15 (Уадсворт-Хорнер-Еммонс), основою, такою як бутиллітій, діалкіламід літію або алкоксид лужного металу, в придатному розчиннику, такому як тетрагідрофуран, в якій X" є придатним аніоном, таким як галоїд, наприклад, хлорид, бромід або йодид. Спосіб не обмежується одержанням αнезаміщених акрилатних естерів. Застосування алкіл-заміщеного фосфорного реагенту, такого як Ph3P+CH(Rα)CO2R15.Xабо еквівалентного фосфіноксиду або фосфонату, в якому Rα є алкіл, і надалі де X- є придатним аніоном, таким як галоїд, наприклад, хлорид, бромід або йодид, дає доступ до відповідних похідних α-алкілакрилату (ХХzz). Перетворення альдегідів формули (XXI) у акрилатні естерів формули (XX) також можна здійснити за допомогою реакції з похідним малонату згідно з методом конденсування Кновенагеля. t) Сполуки формули (XXI) можна одержати з естерів формули (IIIB) або більш переважно з відповідних спиртів формули (XIX) за методами показаними на Схемі 22. Схема 22 55 81994 56 (III а). Цей спосіб є особливо корисним, коли R15 є метил. ν) Сполуки формули (III е) також можна одержати з відповідних хлоридів формули (XVIII) за способом показаним на Схемі 24. Схема 24 Відновлення естерів формули (IIIB) можна здійснити використовуючи діізобутилалюмогідрид (DIBAL) в придатному розчиннику при температурі менше ніж 0°С, переважно менше ніж -60°С. Придатними розчинниками є вуглеводні, такі як пентан, гексан і толуол, етери, такі як тетрагідрофуран, і їх суміші. Окислення спиртів формули (XIX) можна здійснити використовуючи реагент хрому (VI), такий як хлорхромат піридинію, гіпервалентний йодний реагент, такий як перйодинан ДессаМартіна, або комбінацією перрутенат тетра-нпропіламонію і N-метилморфолін-N-оксид в придатному розчиннику при температурі від приблизно 0°С до кімнатної' температури. Придатними розчинниками є дихлорметан. u) Альдегіди формули (XXI) можна перетворити у естери формули (III а) як показано на Схемі 23. Схема 23 Альдегід обробляють метил метилмеркаптометилсульфоксидом (CH3SCH2S(O)CH3) і тритоном В в тетрагідрофурані з одержанням проміжної сполуки (XXII), яку обробляють прийнятним спиртом R15OH і ацетилхлоридом з утворенням естеру формули Хлорид формули (XVIII) реагує з діалкілмалонатом (R15O2C)2CH2 і основою в придатному розчиннику. Типово, основою є алкоксид лужного металу, такий як етоксид натрію або трет-бутоксид калію, і розчинником є спирт, такий як етанол, або етер, такий як тетрагідрофуран. Переважно основу і розчинник вибирають так щоб мінімізувати трансестерифікації з малонатним реагентом і проміжною сполукою (XXIII). Наприклад, коли реагентом є діетилмалонат, основою є, переважно, етоксид натрію і розчинником є етанолом. Проміжну сполуку (XXIII) потім декарбоксилюють з одержанням продукту (III C). Це можна здійснити шляхом селективного гідролізу використовуючи один еквівалент гідроксидом лужного металу, таким як гідроксид натрію, с наступним підкисленням, або за допомогою будьякого іншого способу відомого в цій галузі. Спосіб не обмежується симетричними малонатами. Наприклад, застосування тре/пбутилметилмалонату буде давати проміжну сполуку (XXIII), в якій один з R15 є метил і інший є трет-бутил. Шляхом вибору прийнятних умов, можна контролювати декарбоксилювання одержуючи продукт (III е), в якому R15 був або третбутил, або метил. Спосіб можна розповсюдити на заміщені малонати (R15O2C)2CHR, де R є алкільною групою. Це відкриває доступ до сполук аналогічних (IIF), в яких група R є замісником на атомі вуглецю сусідньому з R15O2C групою. Ці сполуки також можна одержати шляхом алкілування проміжної сполуки (XXIII) R-Br або R-I в присутності алкоксид лужного металу. w) Як згадано в частині е), вище, реакцію сполук формули (VА), тобто сполук формули (V), в якій Υ є ковалентний зв'язок, з слабими нуклеофільними амінами HNR1R2 іноді не дають високих виходів. Альтернативний шлях показаний на Схемах 25А і 25В. Схема 25A 57 Естери формули (VA) можна відновити у спирти формули (XXIV) згідно з методами описаними в частині q), вище. Переважним методом є відновлення діізобутилалюмогідридом при температурі від приблизно -20°С до 0°С. Первинний спирт потім захищають одержуючи сполуки формули (XXV), в якій PG є спиртозахисною групою. Переважною захисною групою є триалкілсилільна група, особливо, третбутилдиметилсилільна група. Сполуки формули (XXV) потім реагують з аміном Η NR1R2 згідно з методами описаними в частині e), вище, з одержанням сполук формули (XXVI). Схема 25B 81994 58 способами описаними в частині d), вище, з одержанням сполук формули (XXVIII). Первинний спирт окислюють як описано в частині t), вище, з одержанням альдегідів формули (XXIX). Переважним окислюючим агентом є перйодинан Десса-Мартіна. Кінцеві альдегіди формули (XXIX) окислюють з одержанням кислот формули (I D), тобто сполук формули (I C), в якій Υ є ковалентний зв'язок. Придатними окислюючими агентами є перманганат калію, реагент Джоунса і хлорит натрію. Переважним способом є обробка альдегідів хлоритом натрію, дигідрофосфатом натрію і 2-метил-2-бутеном в трет-бутанолі при кімнатній температурі протягом приблизно 1 години. Альтернативно, переважно проводять окислення спирту формули (XXVII) у відповідну кислоту (через відповідний альдегід), використовуючи способи описані раніше, перед реакцією з HNR3R4, з одержанням сполуки формули (I D). x) Сполуки формули (I C), тобто сполуки формули (І), в якій R5 є -Y-R16, можна одержати з відповідних монохлоридів формули (XXX) як показано на Схемі 26. Схема 26 Монохлориди формули (XXX) реагують з амінами HNR3R4 як описано в частині d), вище. Альтернативно, -NR3R4 групу можна вводити в придатний попередник і потім модифікувати -Y-R16 групу. у) Сполуки формули (XXXа), тобто сполуки формули (XXX), в якій R16 є -CONHR18, можна одержати з відповідних сполук формули (IV) як показано на Схемі 27. Схема 27 З сполук формули (XXVI) знімають захист одержуючи первинні спирти формули (XXVII) використовуючи прийнятні умови. Коли PG є триалкілсилільною группою, її можна видалити шляхом обробки фторидною сіллю, такою як фторид тетрабутиламонію, або хлорводневою кислотою. Потім вводять -NR3R4 групу згідно з Кислоти формули (IV) обробляють прийнятним сульфонамідом R18-NH2 і карбодіімідом в придатному розчиннику в присутності 4(диметиламіно)піридину. Придатним розчинником є диметилформамід або дихлорметан. Іноді, переважно, вводять R18-NH2 групу на кінцевій стадії, тобто, після створення -NR3R4 групи. Переважно, кислоту обробляють 1,3 еквівалентами гідрохлориду 1-(3диметиламінопропіл)-3-етилкарбодііміду, 1,3 59 81994 60 еквівалентами 4-диметиламінопіридину і 1,2-1,3 еквівалентами сульфонаміду R18NH2, в дихлорметані приблизно при кімнатній температурі до 18 годин. z) Сполуки формули (XXX), в якій R16 є гетероциклічний карбоксильний ізостер, такий як тетразол-5-іл (сполуки формули (ХХХВ)), 5трифторметил-1,2,4-триазол-3-іл (сполуки формули (XXXC)) і 2,5-дигідро-5-оксо-1,2,4оксадіазол-3-іл (сполуки формули (XXXD)) можна одержати з сполук формули (XXXI) використовуючи стандартні методи, такі як ті, що показані на Схемі 28А, 28В і 28С. Схема 28A Нітрил формули (XXXI) обробляють азидом, таким як азид лужного металу (М=Na, K), триалкілсилілазид (Μ=алкіл3Sі) або триалкілоловаазид (М=алкіл 3Sn), в придатному розчиннику при температурі від приблизно кімнатної температури до температури кипіння розчинника. Переважним азидом є трибутилоловаазид. Переважним розчинником є діоксан. Схема 28B Нітрил формули (XXXI) обробляють етанолом і хлоридом водню з утворенням імідату, який потім обробляють аміаком з утворенням амідину. Амідин обробляють етилтрифторацетатом і гідразином з утворенням триазолу формули (XXXC). 5(метилсульфоніл)-заміщений триазол можна одержати аналогічним чином. Схема 28C Нітрил формули (XXXI) обробляють гідроксиламіном з утворенням N-гідроксиамідину, який потім обробляють 1,1'-карбонілдіімідазолом з утворенням оксадіазолону формули (XXXC). аа) Сполуки формули (XXXI) можна одержати використовуючи методики описані в частині о), вище, або з сполук формули (IV) використовуючи спосіб показаний на Схемі 29. Схема 29 Кислоту формули (IV) перетворюють у відповідний первинний амід згідно з методом описаним в частині і), вище. Амід потім дегідратують використовуючи трифтороцтовий ангідрид. bb) Сполуки формули (III) або (XXXI), в якій Υ є -СН2-О-СН2-, можна одержати з спиртів формули (XIX) шляхом алкілування похідним алкіл αгалоацетату або а-галоацетонітрилу, як показано на Схемі 29. Схема 30