Гетероароматичні сполуки та їх застосування як лігандів d1 допаміну

Реферат: Винахід стосується сполуки формули І R T T 1 2 3 R 3 L1 N T 1 T Q R 4 2 R 1 4 І UA 112945 C2 (12) UA 112945 C2 та їх фармацевтично прийнятних солей; способу одержання; проміжних сполук, застосованих в одержанні; та композицій, що містять такі сполуки або солі, та їх застосування в лікуванні D1опосередкованих (або D1-асоційованих) розладів включаючи, наприклад, шизофренію (наприклад, її когнітивні та негативні симптоми), когнітивне порушення (наприклад, когнітивне порушення, пов'язане з шизофренією, ХА, ХП або з лікуванням фармакотерапією), вікове зниження когнітивної здібності, деменцію та хворобу Паркінсона. UA 112945 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 ГАЛУЗЬ ВИНАХОДУ Винахід загалом стосується гетероароматичних сполук, які є лігандами D1 допаміну, наприклад, агоністами або частковими агоністами D1 допаміну. ПЕРЕДУМОВИ СТВОРЕННЯ ВИНАХОДУ Допамін діє на нейрони через дві родини допамінових рецепторів, D1-подібних рецепторів (D1R) та D2-подібних рецепторів (D2R). Родина D1-подібних рецепторів складається з D1 та D5 рецепторів, які експресуються в багатьох ділянках головного мозку. D1 мРНК була виявлена, наприклад, в смугастому тілі та прилеглому ядрі. Дивись, наприклад, Missale C, Nash SR, Robinson SW, Jaber M, Caron MG "Dopamine receptors: from structure to function", Physiological Reviews 78:189–225 (1998). Фармакологічні дослідження повідомляли, що D1 та D5 рецептори (D1/D5), а саме D1-подібні рецептори пов'язані зі стимулюванням аденілілциклази, тоді як D2, D3 та D4 рецептори, а саме D2-подібні рецептори пов'язані з інгібуванням продукування цАМФ. Рецептори D1 допаміну залучені в численні нейрофармакологічні та неврологічні функції. Наприклад, рецептори D1 залучені в різних типах функції пам'яті та синаптичної пластичності. Дивись, наприклад, Goldman-Rakic PS et al., "Targeting the dopamine D1 receptor in schizophrenia: insights for cognitive dysfunction", Psychopharmacology 174(1):3-16 (2004). Більш того, рецептори D1 залучені в різних психіатричних, неврологічних, пов'язаних з неврологічним розвитком, нейродегенеративних, пов'язаних з настроєм, мотиваційних, метаболічних, серцево-судинних, ниркових, офтальмологічних, ендокринних та/або інших розладах, описаних в даному документі, включаючи шизофренію (наприклад, когнітивні та негативні симптоми в шизофренія), когнітивні порушення, пов'язані з терапією антагоністом D2, ADHD, імпульсивність, розлад аутистичного спектру, помірне когнітивне порушення (MCI), вікове зниження когнітивної здатності, деменцію Альцгеймера, хворобу Паркінсона (ХП), хорею Хантінгтона, депресію, тривожність, депресію резистентну до лікування (TRD), біполярний розлад, хронічну апатію, ангедонію, хронічну втому, посттравматичний стресовий розлад, сезонний афективний розлад, соціальний тривожний розлад, післяпологову депресію, синдром серотоніну, токсикоманію та наркотичну залежність, синдром Туретта, пізню дискінезію, сонливість, сексуальну дисфункцію, мігрень, системний червоний вовчак (СЧВ), гіперглікемію, дисліпідемію, ожиріння, цукровий діабет, сепсис, післяішемічний каналікулярний некроз, ниркову недостатність, стійкий набряк, нарколепсію, гіпертензію, застійну серцеву недостатність, післяопераційну очну гіпотонію, розлади сну, біль та інші розлади у ссавців. Дивись, наприклад, Goulet M, Madras BK "D(1) dopamine receptor agonists are more effective in alleviating advanced than mild parkinsonism in 1methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine-treated monkeys", Journal of Pharmacology and Experimental Therapy 292(2):714-24 (2000); Surmeier DJ et al., “The role of dopamine in modulating the structure and function of striatal circuits”, Prog. Brain Res. 183:149-67 (2010). Нові або покращені агенти, які модулюють (наприклад, агонізують або частково агонізують) D1 є необхідними для розробки нових фармацевтичних засобів для лікування захворювань або станів, пов'язаних з нерегульованою активацією D1, таких як ті, що описані в даному документі. СУТЬ ВИНАХОДУ Винахід передбачає, частково, сполуку формули I: I 45 50 або її фармацевтично прийнятну сіль, в якій: 1 2 3 4 кожен з T , T , T та T незалежно вибирають з групи, яка складається з H, галогену, -CN, a b a b c d SF5, -OH, -N(R )(R ), –C(=O)-N(R )(R ), –C(=O)-OR , –C(=O)-R , C1-6 алкілу, C1-6 галогеналкілу, C26 алкенілу, C2-6 алкінілу, C1-6 алкокси, C1-6 галогеналкокси, -S-(C1-6 алкілу), C3-7 циклоалкілу, 4-7членного гетероциклоалкілу, C3-7 циклоалкокси, 5- або 6- членного гетероарилу, циклопропілметилу та циклобутилметилу, де кожен з C 1-6 алкілу, C2-6 алкенілу, C2-6 алкінілу, -S(C1-6 алкілу) та C1-6 алкокси є необов'язково заміщеним одним або більше замісниками, кожен з a b яких незалежно вибраний з групи, яка складається з галогену, -OH, -CN, -N(R )(R ), C1-4 алкокси, 1 UA 112945 C2 5 10 15 20 C1-4 галогеналкокси та -S-(C1-4 алкілу); та де кожен з C3-7 циклоалкілу, 4-7-членного гетероциклоалкілу, C3-7 циклоалкокси, 5- або 6-членного гетероарилу, циклопропілметилу та 1 2 3 циклобутилметилу з T , T та T , є необов'язково заміщеним одним або більше замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, яка складається з галогену, -OH, -CN, оксо, a b a b N(R )(R ), -C(=O)OH, -C(=O)-C1-4 алкілу, -C(=O)-O-C1-4 алкілу, -C(=O)-N(R )(R ), C1-4 алкілу, C1-4 галогеналкілу, C1-4 гідроксилалкілу, C1-4 ціаноалкілу, C1-4 алкокси, C1-4 галогеналкокси та -S-(C1-4 алкілу); 1 L вибирають з групи, яка складається з O, S, NH, N(C1-4 алкілу), N(-C1-2 алкілу-C3-4 циклоалкілу) та N(C3-6 циклоалкілу); a b кожен з R та R незалежно вибирають з групи, яка складається з H, C1-4 алкілу, C3-7 циклоалкілу (наприклад, циклопропілу, циклобутилу, біцикло[1.1.1]пентан-1-ілу або біцикло[1.1.1]пентан-2-ілу) та циклопропілметилу; a b або R та R разом з атомом N, до якого вони приєднані, утворюють 4-7-членний гетероциклоалкіл (наприклад, азетидиніл, піролідиніл або 7-азабіцикло[2.2.1]гептан-7-іл), необов'язково заміщений одним або більше замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, яка складається з галогену, -OH, -CN, оксо, -NH2, -NH(C1-4 алкілу), -N(C1-4 алкілу)2, C(=O)OH, -C(=O)-C1-4 алкілу, -C(=O)-O-C1-4 алкілу, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH(C1-4 алкілу), - C(=O)N(C1-4 алкілу)2, C1-4 алкілу, C1-4 галогеналкілу, C1-4 гідроксилалкілу, C1-4 ціаноалкілу, C1-4 алкокси, -S-(C1-4 алкілу) та C1-4 галогеналкокси; c d кожен з R та R незалежно є C1-4 алкілом, C3-4 циклоалкіл-C1-2 алкілом- або C3-4 циклоалкілом; 1 1a 1b 1c 1d 1e Q вибирають з групи, яка складається з Q , Q , Q Q та Q : Q Q 25 30 35 40 1a 1d Q 1b Q 1c 1e Q , 1 за умови, (a) що кільцевий атом карбону Q кільця є приєднаним до бензольного кільця 1 1 9 10 формули I, та (b) що коли L є NH, то Q кільце є заміщеним, щонайменше, одним не-H R , R , 11 12 13 9A 10A 10B 11A 12A 13A R , R , R , R , R , R , R , R або R ; 1 2 кожен з X та X незалежно є O або S; 1 2 3 4 кожен з R , R , R , та R незалежно вибирають з групи, яка складається з H, галогену, -OH, NO2, -CN, -SF5, C1-6 алкілу, C1-6 галогеналкілу, C1-6 галогеналкокси, C2-6 алкенілу, C2-6 алкінілу, C35 6 7 8 5 6 7 циклоалкілу, 4-10-членного гетероциклоалкілу, -N(R )(R ), -N(R )(C(=O)R ), -C(=O)-N(R )(R ), 8 8 7 8 5 6 8 8 C(=O)-R , -C(=O)-OR , -N(R )(S(=O)2R ), -S(=O)2-N(R )(R ), -SR та -OR , де кожен з C1-6 алкілу, C3-7 циклоалкілу та гетероциклоалкілу є необов'язково заміщеним 1, 2 або 3 замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, яка складається з галогену, -CN, оксо, -OH, C1-4 алкілу, C1-4 5 6 7 8 алкокси, C1-4 галогеналкілу, C1-4 галогеналкокси, C3-6 циклоалкілу, -N(R )(R ), -N(R )(C(=O)R ), 8 8 5 6 7 8 5 6 8 C(=O)-OR , -C(=O)H, -C(=O)R , -C(=O)N(R )(R ), -N(R )(S(=O)2R ), -S(=O)2-N(R )(R ), -SR та – 8 OR ; 2 4 або R та R разом з двома атомами карбону, до яких вони є приєднаними, утворюють анельований 5- або 6-членний гетероарил, анельоване 5- або 6-членне гетероциклоалкільне кільце, анельоване 5- або 6-членне циклоалкільне кільце, або анельоване бензольне кільце, де кожне з анельованих кілець є необов'язково заміщеним 1, 2 або 3 замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, яка складається з галогену, -CN, -OH, C1-4 алкілу, C1-4 алкокси, C1-4 2 UA 112945 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 галогеналкілу та C1-4 галогеналкокси, та де анельоване гетероциклоалкільне кільце або анельоване циклоалкільне кільце є додатково необов'язково заміщеним 1, 2 або 3 оксо; 5 R є H, C1-4 алкілом, C1-4 галогеналкілом або C3-7 циклоалкілом; 6 R є H або вибраним з групи, яка складається з C 1-4 алкілу, C1-4 галогеналкілу, C3-7 циклоалкілу, 4-10-членного гетероциклоалкілу, C6-10 арилу, 5-10-членного гетероарилу, (C3-7 циклоалкілу)-C1-4 алкілу-, (4-10-членного гетероциклоалкілу)-C1-4 алкілу-, (C6-10 арилу)-C1-4 алкілу- та (5-10-членного гетероарилу)-C1-4 алкілу-, де кожен з вибраних з групи є необов'язково заміщеним 1, 2, 3 або 4 замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, яка складається з -OH, -CN, C1-4 алкілу, C3-7 циклоалкілу, C1-4 гідроксилалкілу, -S-C1-4 алкілу, -C(=O)H, -C(=O)-C1-4 алкілу, -C(=O)-O-C1-4 алкілу, -C(=O)-NH2, -C(=O)-N(C1-4 алкілу)2, C1-4 галогеналкілу, C1-4 алкокси та C1-4 галогеналкокси; 5 6 або R та R разом з атомом N, до якого вони приєднані, утворюють 4-10-членний гетероциклоалкіл або 5-10-членний гетероарил, кожен з яких необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, яка складається з галогену, -OH, оксо, -C(=O)H, -C(=O)-C1-4 алкілу, -C(=O)OH, -C(=O)-O-C1-4 алкілу, -C(=O)-NH2, -C(=O)-N(C1-4 алкілу)2, -CN, C1-4 алкілу, C1-4 алкокси, C1-4 гідроксилалкілу, C1-4 галогеналкілу та C1-4 галогеналкокси; 7 R вибирають з групи, яка складається з H, C1-4 алкілу та C3-7 циклоалкілу; 8 R вибирають з групи, яка складається з C 1-6 алкілу, C3-7 циклоалкілу, 4-10-членного гетероциклоалкілу, C6-10 арилу, 5-10-членного гетероарилу, (C3-7 циклоалкілу)-C1-4 алкілу-, (4-10членного гетероциклоалкілу)-C1-4 алкілу-, (C6-10 арилу)-C1-4 алкілу- та (5-10-членного гетероарилу)-C1-4 алкілу-, де кожен з вибраних з групи є необов'язково заміщеним 1, 2 або 3 замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, яка складається з галогену, -CF3, -CN, OH, оксо, -S-C1-4 алкілу, C1-4 алкілу, C1-4 галогеналкілу, C2-6 алкенілу, C2-6 алкінілу, C3-7 циклоалкілу, C1-4 алкокси та C1-4 галогеналкокси; 9 12 кожен R та R незалежно вибирають з групи, яка складається з галогену, -OH, -CN, -SF5, NO2, C1-6 алкілу, C1-6 галогеналкілу, C1-6 гідроксилалкілу, C1-6 алкокси, C1-6 галогеналкокси, C3-7 циклоалкілу, C2-6 алкенілу, C2-6 алкінілу, 4-10-членного гетероциклоалкілу, 5-10-членного гетероарилу, (C3-7 циклоалкілу)-C1-4 алкілу-, (4-10-членного гетероциклоалкілу)-C1-4 алкілу-, (C6-10 5 6 7 8 арилу)-C1-4 алкілу-, (5-10-членного гетероарилу)-C1-4 алкілу-, -N(R )(R ), -N(R )(C(=O)R ), 5 6 5 6 8 8 8 8 S(=O)2N(R )(R ), -C(=O)-N(R )(R ), -C(=O)-R , -C(=O)-OR , -SR , та -OR , де кожен з C1-6 алкілу, C3-7 циклоалкілу, 4-10-членного гетероциклоалкілу, 5-10-членного гетероарилу, (C3-7 циклоалкілу)-C1-4 алкілу-, (4-10-членного гетероциклоалкілу)-C1-4 алкілу-, (C6-10 арилу)-C1-4 алкілу- та (5-10-членного гетероарилу)-C1-4 алкілу- є необов'язково заміщеним 1, 2, 3 або 4 замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, яка складається з галогену, -OH, -CN, 5 6 NO2, C1-4 алкілу, C1-4 гідроксилалкілу, C1-4 алкокси, -N(R )(R ), -S-(C1-4 алкілу), -S(=O)2-(C1-4 алкілу), C6-10 арилокси, [(C6-10 арилу)-C1-4 алкілокси-, необов'язково заміщеного 1 або 2 C1-4 алкілами], оксо, -C(=O)H, -C(=O)-C1-4 алкілу, -C(=O)O-C1-4 алкілу, -C(=O)NH2, -NHC(=O)H, NHC(=O)-(C1-4 алкілу), C3-7 циклоалкілу, 5- або 6-членного гетероарилу, C1-4 галогеналкілу та C1-4 галогеналкокси; 10 11 13 кожен з R , R та R незалежно вибирають з групи, яка складається з галогену, -OH, -CN, SF5, -NO2, C1-6 алкілу, C1-6 галогеналкілу, C1-6 гідроксилалкілу, C1-6 алкокси, C1-6 галогеналкокси, C3-7 циклоалкілу, C2-6 алкенілу, C2-6 алкінілу, C6-10 арилу, 4-10-членного гетероциклоалкілу, 5-10членного гетероарилу, (C3-7 циклоалкілу)-C1-4 алкілу-, (4-10-членного гетероциклоалкілу)-C1-4 5 6 алкілу-, (C6-10 арилу)-C1-4 алкілу-, (5-10-членного гетероарилу)-C1-4 алкілу-, -N(R )(R ), 7 8 5 6 5 6 8 8 8 8 N(R )(C(=O)R ), -S(=O)2N(R )(R ), -C(=O)-N(R )(R ), -C(=O)-R , -C(=O)-OR , -SR та -OR , де кожен з C1-6 алкілу, C3-7 циклоалкілу, C6-10 арилу, 4-10-членного гетероциклоалкілу, 5-10членного гетероарилу, (C3-7 циклоалкілу)-C1-4 алкілу-, (4-10-членного гетероциклоалкілу)-C1-4 алкілу-, (C6-10 арилу)-C1-4 алкілу- та (5-10-членного гетероарилу)-C1-4 алкілу- є необов'язково заміщеним 1, 2, 3 або 4 замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, яка складається 5 6 з галогену, -OH, -CN, -NO2, C1-4 алкілу, C1-4 гідроксилалкілу, C1-4 алкокси, -N(R )(R ), -S-(C1-4 алкілу), -S(=O)2-(C1-4 алкілу), C6-10 арилокси, [(C6-10 арилу)-C1-4 алкілокси-, необов'язково заміщеного 1 або 2 C1-4 алкілами], оксо, -C(=O)H, -C(=O)-C1-4 алкілу, -C(=O)O-C1-4 алкілу, C(=O)NH2, -NHC(=O)H, -NHC(=O)-(C1-4 алкілу), C3-7 циклоалкілу, 5- або 6-членного гетероарилу, C1-4 галогеналкілу та C1-4 галогеналкокси; 9A 10A кожен з R та R незалежно вибирають з групи, яка складається з H, C1-6 алкілу, C1-6 5 6 5 6 8 8 15 гідроксилалкілу, C2-6 алкенілу, -S(=O)2N(R )(R ), -C(=O)-N(R )(R ), -C(=O)-R , -C(=O)-OR , -SR , 14 14 14 14 15 14 15 14 C(R )2-OH, -C(R )2-OS(=O)2H, -C(R )2-OP(=O)(OH)2, -C(R )2-OR , -C(R )2-OC(=O)-R , -C(R )25 6 N(R )(R ), 3 UA 112945 C2 10B 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 11A 12A 13A кожен з R , R , R та R незалежно вибирають з групи, яка складається з H, C 1-6 алкілу, C1-6 галогеналкілу, C1-6 гідроксилалкілу, C3-7 циклоалкілу, C3-6 алкенілу, C3-6 алкінілу, C6-10 арилу, 4-10-членного гетероциклоалкілу, 5-10-членного гетероарилу, (C3-7 циклоалкілу)-C1-4 алкілу-, (4-10-членного гетероциклоалкілу)-C1-4 алкілу-, (C6-10 арилу)-C1-4 алкілу-, (5-10-членного 5 6 5 6 8 8 гетероарилу)-C1-4 алкілу-, -S(=O)2N(R )(R ), -C(=O)-N(R )(R ), -C(=O)-R та -C(=O)-OR , де кожен з C1-6 алкілу, C3-7 циклоалкілу, C6-10 арилу, 4-10-членного гетероциклоалкілу, 5-10-членного гетероарилу, (C3-7 циклоалкілу)-C1-4 алкілу-, (4-10-членного гетероциклоалкілу)-C1-4 алкілу-, (C6-10 арилу)-C1-4 алкілу- та (5-10-членного гетероарилу)-C1-4 алкілу- є необов'язково заміщеним 1, 2, 3 або 4 замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, яка складається з галогену, -OH, 5 6 CN, -NO2, C1-4 алкілу, C1-4 гідроксилалкілу, C1-4 алкокси, -N(R )(R ), -S-(C1-4 алкілу), -S(=O)2-(C1-4 алкілу), C6-10 арилокси, [(C6-10 арилу)-C1-4 алкілокси-, необов'язково заміщеного 1 або 2 C1-4 алкілами], оксо, -C(=O)H, -C(=O)-C1-4 алкілу, -C(=O)O-C1-4 алкілу, -C(=O)NH2, -NHC(=O)H, NHC(=O)-(C1-4 алкілу), -OC(=O)-C1-4 алкілу, C3-7 циклоалкілу, 5- або 6-членного гетероарилу, C1-4 галогеналкілу та C1-4 галогеналкокси; 14 кожен R незалежно є H або вибраним з групи, яка складається з C 1-10 алкілу, C3-14 циклоалкілу, C2-10 алкенілу, C2-10 алкінілу, C6-10 арилу, 4-10-членного гетероциклоалкілу, 5-10членного гетероарилу, (C3-14 циклоалкілу)-C1-10 алкілу-, (4-14-членного гетероциклоалкілу)-C1-10 алкілу-, (C6-10 арилу)-C1-10 алкілу-, (5-10-членного гетероарилу)-C1-10 алкілу-, де кожен з вибраних з групи є необов'язково заміщеним 1, 2, 3 або 4 замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, яка складається з галогену, -OH, -CN, -NO2, C1-4 алкілу, C1-4 гідроксилалкілу, C1-4 5 6 7 8 7 8 7 8 5 6 алкокси, -N(R )(R ), -N(R )C(=O)R , -N(R )C(=O)OR , -N(R )S(=O)2R , -S(=O)2N(R )(R ), -C(=O)5 6 8 8 8 8 8 N(R )(R ), -C(=O)-R , -C(=O)-OR , -SR , -OR , -S(=O)2-R , C6-10 арилокси, [(C6-10 арилу)-C1-4 алкілокси- необов'язково заміщений 1 або 2 C1-4 алкілами], оксо, -C(=O)H, -NHC(=O)H, C3-7 циклоалкілу, 5- або 6-членного гетероарилу, C1-4 галогеналкілу та C1-4 галогеналкокси; 15 R вибирають з групи, яка складається з C1-20 алкілу, C3-14 циклоалкілу, C2-20 алкенілу, C2-20 алкінілу, C6-10арилу, 4-14-членного гетероциклоалкілу, 5-10-членного гетероарилу, (C3-14 циклоалкілу)-C1-20 алкілу-, (4-10-членного гетероциклоалкілу)-C1-20 алкілу-, (C6-10 арилу)-C1-20 алкілу-, (5-10-членного гетероарилу)-C1-20 алкілу-, де кожен з вибраних з групи є необов'язково заміщеним 1, 2, 3 або 4 замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, яка складається 5 6 з галогену, -OH, -CN, -NO2, C1-4 алкілу, C1-4 гідроксилалкілу, C1-4 алкокси, -N(R )(R ), 7 8 7 8 7 8 5 6 5 6 8 N(R )C(=O)R , -N(R )C(=O)OR , -N(R )S(=O)2R , -S(=O)2N(R )(R ), -C(=O)-N(R )(R ), -C(=O)-R , 8 8 8 8 C(=O)-OR , -SR , -OR , -S(=O)2-R , C6-10 арилокси, [(C6-10 арилу)-C1-4 алкілокси-, необов'язково заміщеного 1 або 2 C1-4 алкілами], оксо, -C(=O)H, -NHC(=O)H, C3-7 циклоалкілу, 5- або 6членного гетероарилу, C1-4 галогеналкілу та C1-4 галогеналкокси; t1 є 0, 1 або 2; t2 є 0 або 1; та t3 є 0, 1 або 2. Винахід також стосується композиції (наприклад, фармацевтичної композиції), яка містить сполуку формули I або її фармацевтично прийнятну сіль. Сполуки формули I та їх фармацевтично прийнятні солі є модуляторами D1 (наприклад, агоністами або частковими агоністами D1). Відповідно, винахід, крім того, стосується способу лікування D1-опосередкованого (або D1-асоційованого) розладу (наприклад, когнітивне порушення, таке як когнітивне порушення пов'язане з шизофренією, або когнітивне порушення, пов'язане з хворобою Альцгеймера; шизофренія; хвороба Альцгеймера; або хвороба Паркінсона), який включає введення ссавцю (наприклад, людині), що цього потребує, сполуки формули I або її фармацевтично прийнятної солі в кількості ефективній для модулювання (наприклад, агонізування або часткового агонізування) D1. Як використовується в даному документі, термін "n-членний", де n є цілим числом, як правило, описує кількість атомів, які утворюють кільце в фрагменті, де кількість атомів, які утворюють кільце є n. Наприклад, піридин є прикладом 6-членного гетероарильного кільця, та тіофен є прикладом 5-членної гетероарильної групи. В різних місцях цього опису, замісники сполук за винаходом розкриваються в групах або в рядах. Спеціально призначеним є те, що винахід включає абсолютно всі конкретні підкомбінації членів таких груп та рядів. Наприклад, термін "C 1-6 алкіл" є спеціально призначеним, щоб включати C1 алкіл (метил), C2 алкіл (етил), C3 алкіл, C4 алкіл, C5 алкіл та C6 алкіл. Як інший приклад, термін "5-10-членна гетероарильна група" є спеціально призначеним, щоб включати будь-яку 5-, 6-, 7-, 8-, 9- або 10-членну гетероарильну групу. Як використовується в даному документі, термін "алкіл" визначається як такий, що включає насичені аліфатичні вуглеводні, які містять лінійні ланцюги та розгалужені ланцюги. В деяких варіантах здійснення, алкільна група має від 1 до 20 атомів карбону, від 1 до 10 атомів карбону, 4 UA 112945 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 від 1 до 6 атомів карбону або від 1 до 4 атомів карбону. Наприклад, термін "C 1-20 алкіл" стосується лінійних або розгалужених аліфатичних вуглеводневих ланцюгів від 1 до 20 атомів карбону; термін "C1-10 алкілу" стосується лінійних або розгалужених аліфатичних вуглеводневих ланцюгів від 1 до 10 атомів карбону. Як інший приклад, як використовується в даному документі, термін "C1-6 алкіл, ” а також алкільні фрагменти інших груп, зазначених в даному документі (наприклад, C1-6 алкокси), стосується лінійних або розгалужених радикалів від 1 до 6 атомів карбону (наприклад, метилу, етилу, н-пропілу, ізопропілу, н-бутилу, ізобутилу, втор-бутил, третбутилу, н-пентилу або н-гексил). Як ще інший приклад, термін "C1-4 алкіл" стосується лінійних або розгалужених аліфатичних вуглеводневих ланцюгів від 1 до 4 атомів карбону; термін "C 1-3 алкілу" стосується лінійних або розгалужених аліфатичних вуглеводневих ланцюгів від 1 до 3 атомів карбону; термін "C1-2 алкілу" стосується лінійних або розгалужених аліфатичних вуглеводневих ланцюгів від 1 до 2 атомів карбону; та термін "C 1 алкіл" стосується метилу. Алкільна група необов'язково може бути заміщеною одним або більше (наприклад, від 1 до 5) прийнятними замісниками. Як використовується в даному документі, термін "алкеніл" стосується аліфатичних вуглеводнів, які мають, щонайменше, один карбон-карбон подвійний зв'язок, які містять лінійні ланцюги та розгалужені ланцюги, які мають, щонайменше, один карбон-карбон подвійний зв'язок. В деяких варіантах здійснення, алкенільна група має від 2 до 20 атомів карбону, від 2 до 10 атомів карбону, від 2 до 6 атомів карбону, від 3 до 6 атомів карбону або від 2 до 4 атомів карбону. Наприклад, як використовується в даному документі, термін "C 2-20 алкенілу" стосується ненасичених радикалів з лінійним або розгалуженим ланцюгом (які мають, щонайменше, один карбон-карбон подвійний зв'язок) з від 2 до 20 атомів карбону; термін "C 2-10 алкеніл" стосується ненасичених радикалів з лінійним або розгалуженим ланцюгом (які мають, щонайменше, один карбон-карбон подвійний зв'язок) з від 2 до 10 атомів карбону; термін "C 3-6 алкеніл" стосується ненасичених радикалів з лінійним або розгалуженим ланцюгом (які мають, щонайменше, один карбон-карбон подвійний зв'язок) з від 3 до 4 атомів карбону; та термін "C2-4 алкеніл" стосується ненасичених радикалів з лінійним або розгалуженим ланцюгом (які мають щонайменше один карбон-карбон подвійний зв'язок) з від 2 до 4 атомів карбону. Як інший приклад, термін "C 2-6 алкеніл" означає ненасичені радикали з лінійним або розгалуженим ланцюгом (які мають, щонайменше, один карбон-карбон подвійний зв'язок) з від 2 до 6 атомів карбону, включаючи, але не обмежуючись цим, етеніл, 1-пропеніл, 2-пропеніл (аліл), ізопропеніл, 2-метил-1-пропеніл, 1-бутеніл, 2-бутеніл, тощо. Алкенільна група необов'язково може бути заміщеною одним або більше (наприклад, від 1 до 5) прийнятними замісниками. Коли сполуки формули I містять алкенільну групу, алкенільна група може існувати як чиста E форма, чиста Z форма, або будьяка їх суміш. Як використовується в даному документі, термін "алкініл" стосується аліфатичних вуглеводнів, які мають, щонайменше, один карбон-карбон потрійний зв'язок, що містять лінійні ланцюги та розгалужені ланцюги, які мають, щонайменше, один карбон-карбон потрійний зв'язок. В деяких варіантах здійснення, алкінільна група має від 2 до 20, від 2 до 10, від 2 до 6 або від 3 до 6 атомів карбону. Наприклад, як використовується в даному документі, термін "C 2-6 алкініл" стосується алкінільних радикалів з лінійним або розгалуженим вуглеводневим ланцюгом, як визначено вище, які мають від 2 до 6 атомів карбону. Як інший приклад, термін "C2-20 алкініл" використовують в даному документі, щоб визначити алкінільні радикали з лінійним або розгалуженим вуглеводневим ланцюгом, як визначено вище, які мають від 2 до 20 атомів карбону; термін "C2-10 алкініл" стосується алкінільних радикалів з лінійним або розгалуженим вуглеводневим ланцюгом, як визначено вище, які мають від 2 до 10 атомів карбону; та термін "C3-6 алкініл" стосується алкінільних радикалів з лінійним або розгалуженим вуглеводневим ланцюгом, як визначено вище, які мають від 3 до 6 атомів карбону. Алкінільна група необов'язково може бути заміщеною одним або більше (наприклад, від 1 до 5) прийнятними замісниками. Як використовується в даному документі, термін "циклоалкіл" стосується насичених або ненасичених, неароматичних, моноциклічних або поліциклічних (таких як біциклічні) вуглеводневих кілець (наприклад, моноциклічних, таких як циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, циклононіл, або біциклічних, включаючи спіро, анельовані або місточкові системи (такі як біцикло[1.1.1]пентаніл, біцикло[2.2.1]гептаніл, біцикло[3.2.1]октаніл або біцикло[5.2.0] нонаніл, декагідронафталеніл, тощо). Циклоалкільна група має від 3 до 15 атомів карбону. В деяких варіантах здійснення циклоалкіл може необов'язково містити один, два або більше некумулятивних неароматичних подвійних або потрійних зв'язків та/або від однієї до трьох оксо груп. В деяких варіантах здійснення, біциклоалкільна група має від 6 до 14 атомів карбону. Наприклад, термін "C 3-14 циклоалкіл" 5 UA 112945 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 стосується насичених або ненасичених, неароматичних, моноциклічних або поліциклічних (таких як біциклічні) вуглеводневих кілець з 3-14 утворюючими кільце атомами карбону (наприклад, циклопропілу, циклобутилу, циклопентилу, циклогексилу, біцикло[1.1.1]пентанілу або циклодеканілу); та термін " C3-7 циклоалкіл" стосується насичених або ненасичених, неароматичних, моноциклічних або поліциклічних (таких як біциклічні) вуглеводневих кілець з 37 утворюючими кільце атомами карбону (наприклад, циклопропілу, циклобутилу, циклопентилу, циклогексилу, біцикло[1.1.1]пентан-1-ілу або біцикло[1.1.1]пентан-2-ілу). Як інший приклад, термін "C3-6 циклоалкіл" стосується насичених або ненасичених, неароматичних, моноциклічних або поліциклічних (таких як біциклічні) вуглеводневих кілець з 3-6 утворюючими кільце атомами карбону. Як ще інший приклад, термін "C3-4 циклоалкіл" стосується циклопропілу або циклобутилу. Крім того, включеними у визначення циклоалкілу є фрагменти, які мають одне або більше ароматичних кілець (включаючи арил та гетероарил) анельованих з циклоалкільним кільцем, наприклад, бензо або тієніл похідні циклопентану, циклопентену, циклогексану, тощо (наприклад, 2,3-дигідро-1H-інден-1-іл або 1H-інден-2(3H)-он-1-іл). Циклоалкільна група необов'язково може бути заміщеною 1 або більше (наприклад, від 1 до 5) прийнятними замісниками. Як використовується в даному документі, термін "арил" стосується всіх-карбонових моноциклічних або анельовано-кільцевих поліциклічних ароматичних груп, які мають кон'юговану пі-електронну систему. Арильна група має 6 або 10 атомів карбону в кільці(ях). Найчастіше, арильна група має 6 атомів карбону в кільці. Наприклад, як використовується в даному документі, термін "C6-10 арил" означає ароматичні радикали, які містять від 6 до 10 атомів карбону, такі як феніл або нафтил. Арильна група необов'язково може бути заміщеною 1 або більше (наприклад, від 1 до 5) прийнятними замісниками. Як використовується в даному документі, термін "гетероарил" стосується моноциклічних або анельовано-кільцевих поліциклічних ароматичних гетероциклічних груп з одним або більше гетероатомними кільцевими членами (утворюючими кільце атомами), кожен з яких незалежно вибраний з O, S та N в, щонайменше, одному кільці. Гетероарильна група має від 5 до 14 утворюючих кільце атомів, включаючи від 1 до 13 атомів карбону, та від 1 до 8 гетероатомів, вибраних з O, S та N. В деяких варіантах здійснення, гетероарильна група має від 5 до 10 утворюючих кільце атомів, включаючи від одного до чотирьох гетероатомів. Гетероарильна група також може містити від однієї до трьох оксо або тіоно (тобто =S) груп. В деяких варіантах здійснення, гетероарильна група має від 5 до 8 утворюючих кільце атомів, включаючи один, два або три гетероатоми. Наприклад, термін "5-членний гетероарил" стосується моноциклічної гетероарильної групи, як визначено вище, з 5 утворюючими кільце атомами в моноциклічному гетероарильному кільці; термін "6-членний гетероарил" стосується моноциклічної гетероарильної групи, як визначено вище з 6 утворюючими кільце атомами в моноциклічному гетероарильному кільці; та термін "5- або 6-членний гетероарил" стосується моноциклічної гетероарильної групи, як визначено вище, з 5 або 6 утворюючими кільце атомами в моноциклічному гетероарильному кільці. Як інший приклад, термін "5-10-членний гетероарил" стосується моноциклічної або біциклічної гетероарильної групи, як визначено вище з 5, 6, 7, 8, 9 або 10 утворюючими кільце атомами в моноциклічному або біциклічному гетероарильному кільці. Гетероарильна група необов'язково може бути заміщеною 1 або більше (наприклад, від 1 до 5) прийнятними замісниками. Приклади моноциклічних гетероарилів включають ті, що з 5 утворюючими кільце атомами, включаючи від одного до трьох гетероатомів, або ті, що з 6 утворюючими кільце атомами, включаючи один, два або три гетероатомів нітрогену. Приклади анельованих біциклічних гетероарилів включають два анельованих 5- та/або 6-членних моноциклічних кільця, включаючи від одного до чотирьох гетероатомів. Приклади гетероарильних груп включають піридиніл, піразиніл, піримідиніл, піридазиніл, тієніл, фурил, імідазоліл, піроліл, оксазоліл (наприклад, 1,3-оксазоліл, 1,2-оксазоліл), тіазоліл (наприклад, 1,2-тіазоліл, 1,3-тіазоліл), піразоліл, тетразоліл, триазоліл (наприклад, 1,2,3триазоліл, 1,2,4-триазоліл), оксадіазоліл (наприклад, 1,2,3-оксадіазоліл), тіадіазоліл (наприклад, 1,3,4-тіадіазоліл), хіноліл, ізохіноліл, бензотієніл, бензофурил, індоліл, 1H-імідазо[4,5c]піридиніл, імідазо[1,2-a]піридиніл, 1H-піролo[3,2-c]піридиніл, імідазо[1,2-a]піразиніл, імідазо[2,1-c][1,2,4]триазиніл, імідазо[1,5-a]піразиніл, імідазо[1,2-a]піримідиніл, 1H-індазоліл, 9Hпуриніл, імідазо[1,2-a]піримідиніл, [1,2,4]три азолo[1,5-a]піримідиніл, [1,2,4]триазолo[4,3b]піридазиніл, ізоксазолo[5,4-c]піридазиніл, ізоксазолo[3,4-c]піридазиніл, піридон, піримідон, піразинон, піримідинон, 1H-імідазол-2(3H)-он, 1H-піролe-2,5-діон, 3-оксо-2H-піридазиніл, 1H-2оксопіримідиніл, 1H-2-оксо піридиніл, 2,4(1H, 3H)-діоксопіримідиніл, 1H-2-оксопіразиніл, тощо. Гетероарильна група необов'язково може бути заміщеною 1 або більше (наприклад, від 1 до 5) прийнятними замісниками. 6 UA 112945 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Як використовується в даному документі, термін "гетероциклоалкіл" стосується моноциклічних або поліциклічних [включаючи 2 або більше кільця, які є з'єднаними разом, включаючи спіро, анельовані або місточкові системи, наприклад, біциклічну кільцеву систему], насичену або ненасичену, неароматичну 4-15-членну кільцеву систему (таку як 4-14-членна кільцева система, 4-10-членна кільцева система, 5-10-членна кільцева система, 4-7-членна кільцева система, 4-6-членна кільцева система або 5-6-членна кільцева система), включаючи 114 утворюючі кільце атоми карбону та 1-10 утворюючі кільце гетероатоми, кожен з яких незалежно вибраний з O, S та N. Наприклад, термін "4-14-членнийгетероциклоалкіл" стосується моноциклічної або поліциклічної, насиченої або ненасиченої, неароматичної 4-14членної кільцевої системи, яка містить один або більше утворюючих кільце гетероатомів, кожен з яких незалежно вибраний з O, S та N; та термін "4-10-членний гетероциклоалкіл" стосується моноциклічної або поліциклічної, насиченої або ненасиченої, неароматичної 4-10-членної кільцевої системи, яка містить один або більше утворюючих кільце гетероатомів, кожен з яких незалежно вибраний з O, S та N. Як інший приклад, термін "4-6-членний гетероциклоалкіл" стосується моноциклічної або поліциклічної, насиченої або ненасиченої, неароматичної 4-6членної кільцевої системи, яка містить один або більше утворюючих кільце гетероатомів, кожен з яких незалежно вибраний з O, S та N; та термін "5-to 6-членного гетероциклоалкілу" стосується моноциклічної або поліциклічної, насиченої або ненасиченої, неароматичної 5-6членної кільцевої системи, яка містить один або більше утворюючих кільце гетероатомів, кожен з яких незалежно вибраний з O, S та N. Гетероциклоалкільна група необов'язково може бути заміщеною 1 або більше (наприклад, від 1 до 5) прийнятними замісниками. Гетероциклоалкільна група також необов'язково може включати від одного до трьох оксо або тіоно груп. Приклади таких гетероциклоалкільних кілець включають азетидиніл, тетрагідрофераніл, імідазолідиніл, піролідиніл, піперидиніл, піперазиніл, оксазолідиніл, тіазолідиніл, піразолідиніл, тіоморфолініл, тетрагідротіазиніл, тетрагідротіадіазиніл, морфолініл, оксетаніл, тетрагідродіазиніл, оксазиніл, оксатіазиніл, хінуклідиніл, хроманіл, ізохроманіл, бензоксазиніл, 7-азабіцикло[2.2.1]гептан-1-іл, 7-азабіцикло[2.2.1]гептан-2-іл, 7-азабіцикло[2.2.1]гептан-7-іл, 2азабіцикло[2.2.1]гептан-3-он-2-іл, 3-азабіцикло[3.1.0]гексаніл, 3-азабіцикло[4.1.0]гептаніл, тощо. Додаткові приклади гетероциклоалкільних кілець включають тетрагідрофуран-2-іл, тетрагідрофуран-3-іл, імідазолідин-1-іл, імідазолідин-2-іл, імідазолідин-4-іл, піролідин-1-іл, піролідин-2-іл, піролідин-3-іл, піперидин-1-іл, піперидин-2-іл, піперидин-3-іл, піперидин-4-іл, піперазин-1-іл, піперазин-2-іл, 1,3-оксазолідин-3-іл, 1,4-оксазепан-1-іл, ізотіазолідиніл, 1,3тіазолідин-3-іл, 1,2-піразолідин-2-іл, 1,2-тетрагідротіазин-2-іл, 1,3-тіазинан-3-іл, 1,2тетрагідродіазин-2-іл, 1,3-тетрагідродіазин-1-іл, 1,4-оксазин-4-іл, оксазолідиноніл, 2оксопіперидиніл (наприклад, 2-оксопіперидин-1-іл), тощо. Крім того, включеними у визначення гетероциклоалкілу є фрагменти, що мають одне або більше ароматичних кілець (включаючи арил та гетероарилу) анельованих з неароматичним гетероциклоалкільним кільцем, наприклад, піридиніл, піримідиніл, тіофеніл, піразоліл, фталимідил, нафталимідил, та бензопохідні неароматичних гетероциклоалкільних кілець. Приклади таких ароматично-анельованих гетероциклоалкільних груп включають індолінільну, ізоіндолінільну, ізоіндолін-1-он-3-ільну, 5,7дигідро-6H-піролo[3,4-b]піридин-6-ільну, 6,7-дигідро-5H-піролo[3,4-d]піримідин-6-ільну, 4,5,6,7тетрагідротієно[2,3-c]піридин-5-ільну, 5,6-дигідротієно[2,3-c]піридин-7(4H)-он-5-ільну, 1,4,5,6тетрагідропіролo[3,4-c]піразол-5-ільну та 3,4-дигідроізохінолін-1(2H)-он-3-ільну групи. Гетероциклоалкільна група є необов'язково заміщеною 1 або більше (наприклад, від 1 до 5) прийнятними замісниками. Приклади гетероциклоалкільних груп включають 5- або 6-членні моноциклічні кільця та 9- або 10-членні анельовані біциклічні кільця. Як використовується в даному документі, термін "галоген" або "атом галогену" визначається як такий, що включає флуор, хлор, бром або йод. Як використовується в даному документі, термін "галогеналкіл" стосується алкільної групи, яка має один або більше галогенових замісників (аж до пергалогеналкілу, тобто, кожен атом гідрогену алкільної групи заміщений на атом галогену). Наприклад, термін "C1-6 галогеналкіл" стосується C1-6 алкільної групи, яка має один або більше галогенових замісників (аж до пергалогеналкілу, тобто, кожен атом гідрогену алкільної групи заміщений на атом галогену). Як інший приклад, термін "C1-4 галогеналкіл" стосується C1-4 алкільної групи, яка має один або більше галогенових замісників (аж до пергалогеналкілу, тобто, кожен атом гідрогену алкільної групи заміщений на атом галогену); термін "C1-3 галогеналкіл" стосується C1-3 алкільної групи, яка має один або більше галогенових замісників (аж до пергалогеналкілу, тобто, кожен атом гідрогену алкільної групи заміщений на атом галогену); та термін "C1-2 галогеналкіл" стосується C1-2 алкільної групи (тобто метилу або етилу), яка має один або більше галогенових замісників 7 UA 112945 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 (аж до пергалогеналкілу, тобто, кожен атом гідрогену алкільної групи заміщений на атом галогену). Як ще інший приклад, термін "C1 галогеналкіл" стосується метильної групи, яка має один, два або три галогенових замісники. Приклади галогеналкільних груп включають CF3, C2F5, CHF2, CH2F, CH2CF3, CH2Cl, тощо. Як використовується в даному документі, термін "галогенциклоалкіл" стосується циклоалкільної групи, яка має один або більше галогенових замісників (аж до пергалогенциклоалкілу, тобто, кожен атом гідрогену циклоалкільної групи заміщений на атом галогену). Наприклад, термін "C3-4 галогенциклоалкіл" стосується циклопропільної або циклобутильної групи, яка має один або більше галогенових замісників. Прикладом галогенциклоалкілу є 2-флуорциклопропан-1-іл. Як використовується в даному документі, термін "алкокси" або "алкілокси" стосується -Oалкільної групи. Наприклад, термін "C1-6 алкокси" або "C1-6 алкілокси" стосується -O-(C1-6 алкільної) групи; та термін "C1-4 алкокси" або "C1-4 алкілокси" стосується -O-(C1-4 алкільної) групи. Як інший приклад, термін "C1-2 алкокси" або "C1-2 алкілокси" стосується -O-(C1-2 алкільної) групи. Приклади алкокси включають метокси, етокси, пропокси (наприклад, н-пропокси та ізопропокси), трет-бутокси, тощо. Алкокси або алкілокси група необов'язково може бути заміщеною 1 або більше (наприклад, від 1 до 5) прийнятними замісниками. Як використовується в даному документі, термін "галогеналкокси" стосується -Oгалогеналкільної групи. Наприклад, термін "C1-6 галогеналкокси" стосується -O-(C1-6 галогеналкільної) групи. Як інший приклад, термін "C1-4 галогеналкокси" стосується -O-(C1-4 галогеналкільної) групи; та термін "C1-2 галогеналкокси" стосується -O-(C1-2 галогеналкільної) групи. Як ще інший приклад, термін "C1 галогеналкокси" стосується метокси групи, яка має один, два або три галогенних замісники. Прикладом галогеналкокси є -OCF3 або –OCHF2. Як використовується в даному документі, термін "циклоалкокси" або "циклоалкілокси" стосується -O-циклоалкільної групи. Наприклад, термін "C3-7 циклоалкокси" або "C3-7 циклоалкілокси" стосується -O-(C3-7 циклоалкільної) групи. Як інший приклад, термін "C3-6 циклоалкокси" або "C3-6 циклоалкілокси" стосується -O-(C3-6 циклоалкільної) групи. Приклади циклоалкокси включають C3-6 циклоалкокси (наприклад, циклопропокси, циклобутокси, циклопентокси, циклогексанокси, тощо). Циклоалкокси або циклоалкілокси група необов'язково може бути заміщеною 1 або більше (наприклад, від 1 до 5) прийнятними замісниками. Як використовується в даному документі, термін "C6-10 арилокси" стосується–O-(C6-10 арильної) групи. Прикладом C6-10 арилокси група є -O-феніл [тобто, фенокси]. C6-10 арилокси група необов'язково може бути заміщеною 1 або більше (наприклад, від 1 до 5) прийнятними замісниками. Як використовується в даному документі, термін "флуоралкіл" стосується алкільної групи, яка має один або більше замісників флуору (аж до перфлуоралкілу, тобто, кожен атом гідрогену алкільної групи заміщений на флуор). Наприклад, термін "C1-2 флуоралкіл" стосується C1-2 алкільної групи, яка має один або більше замісників флуору (аж до перфлуоралкілу, тобто, кожен атом гідрогену C1-2 алкільної групи заміщений на флуор). Як інший приклад, термін "C1 флуоралкіл" стосується C1 алкільної групи (тобто, метилу), яка має 1, 2 або 3 замісників флуору). Приклади флуоралкільних груп включають CF 3, C2F5, CH2CF3, CHF2, CH2F, тощо. Як використовується в даному документі, термін "флуоралкокси" стосується -Oфлуоралкільної групи. Наприклад, термін "C1-2 флуоралкокси" стосується -O-C1-2 флуоралкільної групи. Як інший приклад, термін "C1 флуоралкокси" стосується метокси групи, яка має один, два або три замісники флуору. Прикладом C1 флуоралкокси є -OCF3 або –OCHF2. Як використовується в даному документі, термін "гідроксилалкіл" або "гідроксіалкіл" стосується алкільної групи, яка має один або більше (наприклад, 1, 2 або 3) OH замісників. Термін "C1-6 гідроксилалкіл" або "C1-6 гідроксіалкіл" стосується C1-6 алкільної групи, яка має один або більше (наприклад, 1, 2 або 3) OH замісників. Термін "C1-4 гідроксилалкіл" або "C1-4 гідроксіалкіл" стосується C1-4 алкільної групи, яка має один або більше (наприклад, 1, 2 або 3) OH замісників; термін "C1-3 гідроксилалкіл" або "C1-3 гідроксіалкіл" стосується C1-3 алкільної групи, яка має один або більше (наприклад, 1, 2 або 3) OH замісників; та термін "C1-2 гідроксилалкіл" або "C1-2 гідроксіалкіл" стосується C1-2 алкільної групи, яка має один або більше (наприклад, 1, 2 або 3) OH замісників. Прикладом гідроксилалкілу є -CH2OH або -CH2CH2OH. Як використовується в даному документі, термін "ціаноалкіл" стосується алкільної групи, яка має один або більше (наприклад, 1, 2 або 3) –CN (тобто -C≡N або ціано) замісників. Наприклад, Термін "C1-4 ціаноалкіл" стосується C1-4 алкільної групи, яка має один або більше (наприклад, 1, 2 або 3) -CN замісників. Прикладом ціаноалкілу є -CH2-CN або -CH2CH2-CN. Як використовується в даному документі, термін "оксо" стосується =O. Коли оксо є замісником при атомі карбону, вони разом утворюють карбонільний фрагмент [-C(=O)-]. Коли 8 UA 112945 C2 5 10 15 20 25 30 оксо є замісником при атомі сульфуру, вони разом утворюють сульфінільний фрагмент [-S(=O)]; коли дві оксо групи є замісниками при атомі сульфуру, вони разом утворюють сульфонільний фрагмент [-S(=O)2-]. Як використовується в даному документі, термін "необов'язково заміщений" означає, що заміщення є необов'язковим та, таким чином, включає як незаміщені, так і заміщені атоми та фрагменти. "заміщений" атом або фрагмент показує, що будь-який гідроген на визначеному атомі або фрагменті може бути заміщеним вибраним зі вказаної групи замісників (відповідно до цього кожен атом гідрогену на визначеному атомі або фрагменті є заміщеним вибраним зі вказаної групи замісників), за умови, що не перевищується нормальна валентність визначеного атома або фрагмента, та, що заміщення в результаті дає стабільну сполуку. Наприклад, якщо метильна група (тобто, CH3) є необов'язково заміщеною, то аж до 3 атомів гідрогену на атомі карбону можуть бути заміщеними на замісникові групи. Як використовується в даному документі, якщо не зазначено інше, точка приєднання замісника може бути будь-яким прийнятним положенням замісника. Наприклад, піперидинілом може бути піперидин-1-іл (приєднаний через N атом піперидиніла), піперидин-2-іл (приєднаний через C атом в 2-положення піперидиніла), піперидин-3-іл (приєднаний через C атом в 3положення піперидиніла), або піперидин-4-іл (приєднаний через C атом в 4-положення піперидиніла). Як інший приклад, піридинілом (або піридилом) може бути 2-піридиніл (або піридин-2-іл), 3-піридиніл (або піридин-3-іл) або 4-піридиніл (або піридин-4-іл). Коли зв'язок із замісником є показаним, як такий, що перетинає зв'язок, який сполучає два атома в кільці, то такий замісник може приєднуватись до будь-якого з утворюючих кільце атомів в такому кільці, який може бути заміщеним (тобто, зв'язаний з одним або більше атомами гідрогену), якщо не вказано інше або інше не є явним з контексту. Наприклад, як показано в 9 формулі a-101 нижче, R може бути приєднаним до будь-якого з двох кільцевих атомів карбону, 9A кожен з яких несе атом гідрогену (але не показано), але не з N, до якого є приєднаним R 9A 9 (навіть коли R є H). Як інший приклад, як показано в формулі a-102 нижче, R може бути приєднаним до будь-якого з двох кільцевих атомів карбону, кожен з яких несе атом гідрогену (але не показано), але не з N, до якого, як показано, є приєднаним атом H. Як ще інший 12 приклад, як показано в формулі a-103 нижче, R може бути приєднаним до будь-якого з двох кільцевих атомів карбону, кожен з яких несе атом гідрогену (але не показано), але не з кільцевим атомом карбону, до якого, як показано, є приєднаним атом H. a-101 35 40 45 50 a-102 a-103 Коли заміщений або необов'язково заміщений фрагмент описується без зазначення атома, через який такий фрагмент є зв'язаним із замісником, то замісник може бути приєднаним через будь-який відповідний атом в такому фрагменті. Наприклад, в заміщеному арилалкілі, замісник на арилалкілі [наприклад, (C6-10 арил)-C1-4 алкіл-] може бути приєднаним до будь-якого атома карбону в алкільній частині або в арильній частині арилалкілу. Комбінації замісників та/або змінних є допустимими, тільки якщо такі комбінації в результаті дають стабільні сполуки. Як зазначено вище, сполуки формули I можуть існувати у вигляді фармацевтично прийнятних солей, таких як кислотні адитивні солі та/або основні адитивні солі сполук формули I. Вираз "фармацевтично прийнятна(і) сіль(солі)”, як використовується в даному документі, якщо не вказано інше, включає кислотні адитивні або основні солі, які можуть бути представлені для сполук формули I. Фармацевтично прийнятні солі сполук формули I включають їх кислотні адитивні та основні солі. Прийнятні кислотні адитивні солі утворюються з кислот, які утворюють нетоксичні солі. Приклади включають ацетатну, адипатну, аспартатну, бензоатну, бензилатну, бікарбонатну/карбонатну, бісульфатну/сульфатну, боратну, камфорсульфонатну, цитратну, цикламатну, едизилатну, езилатну, форміатну, фумаратну, глюцептатну, глюконатну, глюкуронатну, гексафлуорфосфатну, гібензатну, гідрохлоридну/хлоридну, 9 UA 112945 C2 5 10 15 20 25 гідробромідну/бромідну, гідройодидну/йодидну, ізетіонатну, лактатну, малатну, малеатну, малонатну, мезилатну, метилсульфатну, нафтилатну, 2-напсилатну, нікотинатну, нітратну, оротатну, оксалатну, пальмітатну, памоатну, фосфатну/гідрогенфосфатну/дигідрогенфосфатну, піроглутаматну, сахаратну, стеаратну, сукцинатну, танатну, тартратну, тозилатну, трифлуорацетатну та ксинафоатну солі. Прийнятні основні солі утворюються з основ, які утворюють нетоксичні солі. Приклади включають солі алюмінію, аргініну, бензатину, кальцію, холіну, діетиламіну, діоламіну, гліцину, лізину, магнію, меглюміну, оламіну, калію, натрію, трометаміну та цинку. Крім того можуть утворюватися напівсолі кислот та основ, наприклад, гемісульфат та напівсолі кальцію. Для огляду щодо прийнятних солей, дивись "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, 2002). Способи одержання фармацевтично прийнятних солей сполук формули I є відомими кваліфікованому фахівцю в даній галузі з рівня техніки. Як використовується в даному документі терміни "формула I", "формула I або її фармацевтично прийнятні солі", "фармацевтично прийнятні солі сполуки або сіль [формули I]”, як встановлено, включають всі форми сполуки формули I, включаючи їх гідрати, сольвати, ізомери (включаючи, наприклад, ротаційні стереоізомери), кристалічні та некристалічні форми, ізоморфи, поліморфи, метаболіти та проліки. Як відомо кваліфікованому фахівцю в даній галузі з рівня техніки, аміносполуки (тобто, ті, які містять один або більше атомів нітрогену), наприклад, третинні аміни, можуть утворювати N100 200 300 + оксиди (також відомі як оксиди аміну або амін N-оксиди). N-оксид має формулу (R R R )N − 100 200 300 O , де вихідний амін (R R R )N може бути, наприклад, третинним аміном (наприклад, кожен 100 200 300 з R , R , R незалежно є алкілом, арилалкілом, арилом, гетероарилом, або подібним), 100 200 300 гетероциклічний або гетероароматичний амін [наприклад, (R R R )N разом утворюють 1алкілпіперидин, 1-алкілпіролідин, 1-бензилпіролідин, або піридин]. Наприклад, нітроген іміну, зокрема, нітроген гетероциклічного або гетероароматичного іміну, або атом нітрогену піридинового типу ( 30 35 40 45 50 55 ) [такий як атом нітрогену в піридині, піридазині або піразині], може бути N-окисненим з утворенням N-оксиду, який містить групу ( ). Таким чином, сполука відповідно до винаходу, яка містить один або більше атомів нітрогену (наприклад, атом нітрогену іміну) може бути здатною утворювати її N-оксид (наприклад, моно-N-оксиди, біс-Nоксиди або мульти-N-оксиди, або їх суміші в залежності від кількості атомів нітрогену, здатних утворювати стабільні N-оксиди). Як використовується в даному документі, термін "N-оксид(и)” стосується всіх можливих, та, зокрема, всіх стабільних, N-оксидних форм аміносполук (наприклад, сполук, які містять один або більше імінних атомів нітрогену), описаних в даному документі, таких як моно-N-оксиди (включаючи різні ізомери, коли більше ніж один атом нітрогену аміносполуки може утворювати моно-N-оксид) або мульти-N-оксиди (наприклад, bis-N-оксиди), або їх суміші в будь-якому співвідношенні. Сполуки формули I та їх солі, описані в даному документі, додатково включають їх N-оксиди. Сполуки формули I (включаючи їх солі) можуть існувати в континуумі твердих станів, які знаходяться в діапазоні від повністю аморфного до повністю кристалічного. Термін "аморфний" стосується стану, в якому у матеріала відсутній далекий порядок на молекулярному рівні та, в залежності від температури, він може демонструвати фізичні властивості твердої речовини або рідини. Як правило, такі матеріали не дають характерної рентгенівської дифракційної картини та, в той же час демонструючи властивості твердої речовини, та більш формально описуються як рідина. При нагріванні відбувається зміна від очевидного твердого матеріалу до матеріалу з властивостями рідини, яка характеризується зміною стану, як правило, другого порядку ("точка слування"). Термін "кристалічний" стосується твердої фази, в якій матеріал має регулярну впорядковану внутрішню структуру на молекулярному рівні та дає характерну рентгенівську дифракційну картину з визначеними піками. Такі матеріали при достатньому нагріванні також буде демонструвати властивості рідини, але зміна від твердої речовини до рідини характеризується фазовою зміною, як правило, першого порядку ("температура плавлення"). Сполуки формули I (включаючи їх солі) можуть існувати в несольватованій та сольватованій формах. Коли розчинник або вода є міцно зв'язаними, комплекс буде мати добре визначену стехіометрію, яка не залежить від вологості. Коли, однак, розчинник або вода є слабо зв'язаними, як в канальних сольватах та гігроскопічних сполуках, вміст води/розчинника буде 10 UA 112945 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 залежати від умов вологості та сухості. В таких випадках, нестехіометричне співвідношення буде нормою. Сполуки формули I (включаючи їх солі) можуть існувати як клатрати або інші комплекси (наприклад, спів-кристали). Включеними в межі обсягу винаходу є комплекси, такі як клатрати, комплекси включення лікарський засіб-господар, де лікарський засіб та господар є присутніми в стехіометричних або нестехіометричних кількостях. Крім того, включеними є комплекси сполук формули I, які містять два або більше органічних та/або неорганічних компоненти, які можуть бути в стехіометричних або нестехіометричних кількості. Одержані в результаті комплекси можуть бути іонізованими, частково іонізованими, або неіонізованими. Спів-кристали, як правило, визначаються, як кристалічні комплекси нейтральних молекулярних складових, які пов'язані один з одним через нековалентні взаємодії, але також може бути комплексом нейтральної молекули з сіллю. Спів-кристали можуть отримувати кристалізацією з розплаву, перекристалізацією з розчинників, або фізичним тонким подрібненням компонентів разом; дивись O. Almarsson and M. J. Zaworotko, Chem. Commun. 2004, 17, 1889-1896. Для загального огляду багатокомпонентних комплексів, дивись J. K. Haleblian, J. Pharm. Sci. 1975, 64, 12691288. Сполуки за винаходом (включаючи їх солі) також можуть існувати в мезоморфному стані (мезофаза або рідкий кристал), коли вони знаходяться в прийнятних умовах. Мезоморфний стан є проміжним між справжнім кристалічним станом та справжнім рідким станом (або розплав, або розчин). Виникнення мезоморфізму, як результат зміни температури, описується як "термотропний", та, який є результатом додавання другого компонента, такого як вода або інший розчинник, описується як "ліотропний". Сполуки, які мають потенціал, щоб утворити ліотропні мезофази, описуються як "амфіфільні", та складаються з молекул, які мають іонну + - + + - + (таку як -COO Na , -COO K , або -SO3 Na ) або неіонну (таку як -N N (CH3)3) полярну кінцеву групу. Для більшої інформації, дивись Crystals and the Polarizing Microscope by N. H. Hartshorne th and A. Stuart, 4 Edition (Edward Arnold, 1970). Винахід, крім того, стосується проліків сполук формули I. Таким чином, певні похідні сполук формули I, які можуть мати незначну або не мати власну фармакологічну активність можуть, коли вводяться в або на організм, перетворюються в сполуки формули I, які мають бажану активність, наприклад, гідролітичним розщепленням. Такі похідні називаються як "проліки.” Додаткова інформація щодо застосування проліків може бути знайдена в Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, ACS Symposium Series (T. Higuchi and W. Stella) and Bioreversible Carriers in Drug Design, Pergamon Press, 1987 (Ed. E. B. Roche, American Pharmaceutical Association). Проліки у відповідності з винаходом можуть, наприклад, отримувати заміщенням відповідних функціональностей, присутніх в сполуках формули I з певними фрагментами, відомими кваліфікованому фахівцю в даній галузі як "про-фрагменти" як описано, наприклад, в Design of Prodrugs by H. Bundgaard (Elsevier, 1985), або in Prodrugs: Challenges and Reward, 2007 edition, edited by Valentino Stella, Ronald Borcтвердіt, Michael Hageman, Reza Oliyai, Hans Maag, Jefferson Tilley, pages 134-175 (Springer, 2007). Більш того, певні сполуки формули I самі по собі можуть діяти як проліки інших сполук формули I. Крім того, включеними в межі обсягу винаходу є метаболіти сполук формули I, які є сполуками, утвореними in vivo при введенні лікарського засобу. Сполуки формули I (включаючи їх солі) включають всі стереоізомери та таутомери. Стереоізомери формули I включають цис та транс ізомери, оптичні ізомери, такі як R та S енантіомери, діастереомери, геометричні ізомери, ротаційні ізомери, атропоізомери та конформаційні ізомери сполук формули I, включаючи сполуки, які демонструють більше, ніж один тип ізомерії; та їх суміші (такі як рацемати та діастереомерні пари). Крім того, включеними є кислотні адитивні або основні адитивні солі, де протиіон є оптично активним, наприклад, Dлактат або L-лізин, або рацемічні, наприклад, DL-тартрат або DL-аргінін. В деяких варіантах здійснення, сполуки формули I (включаючи їх солі) можуть мати асиметричні атоми карбону. Зв'язки карбон-карбон сполук формули I можуть бути зображені в даному документі, використовуючи суцільну лінію ( ),суцільну клиновидну лінію ( ),або пунктирну клиновидну лінію ( ).Застосування суцільної лінії, щоб зобразити зв'язки з асиметричними атомами карбону, є призначеним, щоб показати, що всі можливі стереоізомери (наприклад, конкретні енантіомери, рацемічні суміші, тощо) при такому атомі карбону є включеними. Застосування або суцільної, або пунктирної клиновидної лінії, щоб зобразити зв'язкиз асиметричним атомом карбону, є призначеним, щоб показати, що тільки показаний стереоізомер призначений для того, щоб бути включеним. Можливо, що сполуки 11 UA 112945 C2 5 10 15 20 25 30 формули I можуть містити більше, ніж один асиметричний атом карбону. В даних сполуках, застосування суцільної лінії, щоб зобразити зв'язки з асиметричними атомами карбону, є призначеним, щоб показати, що всі можливі стереоізомери призначені для того, щоб бути включеним. Наприклад, якщо не вказано інше, передбачається, що сполуки формули I можуть існувати як енантіомери та діастереомери, або як рацемати та їх суміші. Застосування суцільної лінії, щоб зобразити зв'язки з одним або більше асиметричними атомами карбону в сполуці формули I, та застосування суцільної, або пунктирної клиновидної лінії, щоб зобразити зв'язки з іншими асиметричними атомами карбону в тій самій сполуці, є призначеними, щоб показати, що суміш діастереомерів є присутньою. В деяких варіантах здійснення, сполуки формули I (включаючи їх солі) можуть існувати в та/або бути виділеними як атропоізомери (наприклад, один або більше атропоенантіомери). Такі кваліфіковані фахівці в даній галузі повинні визнати, що атропоізомерія може існувати в сполуці, яка має два або більше ароматичних кільця (наприклад, два ароматичні кільця, зв'язані через одинарний зв'язок). Дивись, наприклад, Freedman, T. B. et al., Absolute Configuration Determination of Chiral Molecules in the Solution State Using Vibrational Circular Dichroism. Chirality 2003, 15, 743–758; та Bringmann, G. et al., Atroposelective Synthesis of Axially Chiral Biaryl Compounds. Angew. Chem., Int. Ed. 2005, 44, 5384–5427. Коли будь-який рацемат кристалізується, то можливими є кристали двох різних типів. Першим типом є рацемічна сполука (справжній рацемат), де одержаною є одна гомогенна форма кристалу, що містить обидва енантіомери в еквімолярних кількостях. Другим типом є рацемічна суміш або конгломерат, де одержаними є дві форми кристалу в еквівалентних або різних молярних кількостях, де кожна містить один енантіомер. Сполуки формули I (включаючи їх солі) можуть демонструвати явище таутомерії та структурної ізомерії. Наприклад, сполуки формули I можуть існувати в декількох таутомерних формах, включаючи єнольну та імінну форму, амідну та імідокислотну форму, та кето та єнамінну форму, та геометричні ізомери та їх суміші. Всі такі таутомерні форми є включеними в межі обсягу сполук формули I. Таутомери можуть існувати як суміші таутомерного набору в розчині. В твердій формі, як правило, один таутомер переважає. Навіть, не зважаючи на те, що може бути описаним один таутомер, представлений винахід включає всі таутомери сполук формули I. Наприклад, коли один з наступних двох таутомерів за винаходом є розкритим в експериментальному розділі в даному документі, то такі кваліфіковані фахівці в даній галузі легко визнають, що винахід також включає інші. 35 Як інший приклад, коли один з наступних трьох таутомерів за винаходом є розкритим в експериментальному розділі в даному документі, то такі кваліфіковані фахівці в даній галузі легко визнають, що винахід також включає кожен з інших. 40 , , Винахід включає всі фармацевтично прийнятні ізотопно-мічені сполуки формули I (включаючи їх солі), де один або більше атомів є заміщеними на атоми, які мають однаковий 12 UA 112945 C2 5 10 15 20 25 30 атомний номер, але атомну масу або масовий номер відмінний від атомної маси або масового номеру, який переважає в природі. Приклади ізотопів, прийнятних для включення в сполуки за винаходом (включаючи їх солі) 2 3 11 13 14 36 включають ізотопи гідрогену, такі як H та H, карбону, такі як C, C та C, хлору, такі як Cl, 18 123 125 13 15 15 17 флуору, такі як F, йоду, такі як I та I, нітрогену, такі як N та N, оксигену, такі як O, O 18 32 35 та O, фосфору, такі як P, та сульфуру, такі як S. Деякі ізотопно-мічені сполуки формули I, наприклад, ті, в які введено радіоактивний ізотоп, є корисними в лікарському засобі та/або при вивченні розподілення в тканині субстрату. 3 14 Радіоактивні ізотопи тритію, тобто, H, та карбону-14, тобто, C, є особливо корисними для даної мети з точки зору легкості їх введення та здатності до детектування. 2 Заміщення більш важкими ізотопами, такими як дейтерій, тобто, H, може принести певні терапевтичні переваги, що є результатом більш високої метаболічної стабільності, наприклад, підвищеного in vivo періоду напів-виведення або зниженої необхідної дози, та звідси може бути переважною в деяких ситуаціях. 11 18 15 13 Заміщення на позитрон-випромінюючі ізотопи, такі як C, F, O та N, можуть бути корисними в позитронно-емісійних томографічних (PET) дослідженнях для вивчення зайнятості рецептора субстрату. Ізотопно-мічені сполуки формули I (включаючи їх солі), як правило, можуть одержувати, застосовуючи способи перетворення, відомі кваліфікованому фахівцю в даній галузі, або застосовуючи способи аналогічні до тих, які описані в супроводжуючих прикладах та отриманнях, застосовуючи відповідний ізотопно-мічений реагент замість неміченого реагенту, який застосовували раніше. Варіантом здійснення винаходу є сполука формули I або її фармацевтично прийнятна сіль, 1 де L є O. Варіантом здійснення винаходу є сполука формули I або її фармацевтично прийнятна сіль, 1 де L є S. Варіантом здійснення винаходу є сполука формули I або її фармацевтично прийнятна сіль, 1 де L є NH, N(C1-4 алкіл), N(-C1-2 алкіл-C3-4 циклоалкіл), або N(C3-6 циклоалкіл). В наступному 1 варіанті здійснення, L є NH. Варіантом здійснення винаходу є сполука формули I або її фармацевтично прийнятну сіль, 1 1a 1 де Q є Q . В наступному варіанті здійснення, X є O. Варіантом здійснення винаходу є сполука формули I або її фармацевтично прийнятну сіль, де сполукою формули I є сполука формули IA-1, IA-2, IA-3, IA-4, IA-5, IA-6, IA-7, IA-8, IA-9 або IA10: 35 IA-1 IA-2 IA-3 IA-4 13 UA 112945 C2 IA-5 IA-7 10 15 20 25 IA-8 IA-9 5 IA-6 IA-10. В одному варіанті здійснення сполуки формули I або її фармацевтично прийнятної солі, де 1 1a Q є Q , або в одному варіанті здійснення сполуки формули IA-1, IA-2, IA-3, IA-4, IA-5, IA-6, IA-7, 9 IA-8, IA-9, або IA-10, або її фармацевтично прийнятної солі, кожен R незалежно вибирають з групи, яка складається з -CN, C1-4 алкілу, C1-4 галогеналкілу, C3-4 циклоалкілу, 9 циклопропілметилу та циклобутилметилу, де C1-4 алкіл з R є необов'язково заміщеним одним або більше замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, яка складається з галогену, -OH, -CN, C1-4 алкокси та C1-4 галогеналкокси; та де кожен з C3-4 циклоалкілу, циклопропілметилу 9 та циклобутилметилу з R є необов'язково заміщеним одним або більше замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, яка складається з галогену, -OH, -CN, C1-4 алкілу, C1-4 9A галогеналкілу, C1-4 гідроксилалкілу, C1-4 ціаноалкілу, C1-4 алкокси та C1-4 галогеналкокси; та R 5 6 вибирають з групи, яка складається з H, C1-3 алкілу, C1-3 гідроксилалкілу, алілу, -S(=O)2N(R )(R ), 5 6 8 8 14 14 14 -C(=O)-N(R )(R ), -C(=O)-R , -C(=O)-OR , -C(R )2-OH, -C(R )2-OS(=O)2H, -C(R )2-OP(=O)(OH)2, 14 15 14 15 9 C(R )2-OR , та -C(R )2-OC(=O)-R . В наступному варіанті здійснення, кожен R незалежно вибирають з групи, яка складається з C1-3 алкілу, C1-3 галогеналкілу та циклопропілу. В ще 9 наступному варіанті здійснення, кожен R незалежно вибирають з групи, яка складається з C 1-3 9 алкілу та циклопропілу. В все ще наступному варіанті здійснення, кожен R незалежно є 9 метилом або етилом. В ще наступному варіанті здійснення, кожен R є метилом. В одному варіанті здійснення сполуки формули IA-1 або IA-6, або її фармацевтично 9A прийнятної солі, R вибирають з групи, яка складається з H, C1-3 алкілу, C1-3 гідроксилалкілу та 9A алілу. В наступному варіанті здійснення, R не є H. В одному варіанті здійснення сполуки формули IA-1 або IA-6, або її фармацевтично 9A 5 6 5 6 прийнятної солі, R вибирають з групи, яка складається з H, -S(=O)2N(R )(R ), -C(=O)-N(R )(R ), 8 8 14 14 14 14 15 -C(=O)-R , -C(=O)-OR , -C(R )2-OH, -C(R )2-OS(=O)2H, -C(R )2-OP(=O)(OH)2, -C(R )2-OR та 14 15 9A C(R )2-OC(=O)-R . В наступному варіанті здійснення, R вибирають з групи, яка складається з 5 6 5 6 8 8 H, -S(=O)2N(R )(R ), -C(=O)-N(R )(R ), -C(=O)-R , -C(=O)-OR , -CH2-OH, -CH2-OS(=O)2H, -CH215 15 9A OP(=O)(OH)2, -CH2-OR та -CH2-OC(=O)-R . В ще наступному варіанті здійснення, R не є H. 14 UA 112945 C2 5 Варіантом здійснення винаходу є сполука формули I або її фармацевтично прийнятну сіль, 1 1b 1 де Q є Q . В наступному варіанті здійснення, X є O. В іншому наступному варіанті здійснення, 2 1 2 X є O. В ще наступному варіанті здійснення, кожен з X та X є O. Варіантом здійснення винаходу є сполука формули I або її фармацевтично прийнятна сіль, де сполукою формули I є сполука формули IB-1, IB-2, IB-3, IB-4, або IB-5, IB-6, IB-7, IB-8, IB-9 або IB-10: IB-1 IB-2 IB-3 IB-4 IB-5 IB-6 IB-7 IB-8 15 UA 112945 C2 IB-9 5 10 15 20 25 30 35 40 IB-10 В одному варіанті здійснення сполуки формули I або її фармацевтично прийнятної солі за 1 b винаходом, де Q є Q1 , або в одному варіанті здійснення сполуки формули IB-1, IB-2, IB-3, IB-4, IB-5, IB-6, IB-7, IB-8, IB-9 або IB-10, або її фармацевтично прийнятної солі, за винаходом: 10 R вибирають з групи, яка складається з -CN, C1-4 алкілу, C3-4 циклоалкілу, 10 циклопропілметилу та циклобутилметилу, де C1-4 алкіл з R є необов'язково заміщеним одним або більше замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, яка складається з галогену, -OH, -CN, C1-4 алкокси та C1-4 галогеналкокси; та де кожен з C3-4 циклоалкілу, циклопропілметилу 10 та циклобутилметилу з R є необов'язково заміщеним одним або більше замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, яка складається з галогену, -OH, -CN, C1-4 алкілу, C1-4 галогеналкілу, C1-4 гідроксилалкілу, C1-4 ціаноалкілу, C1-4 алкокси та C1-4 галогеналкокси; 10A R вибирають з групи, яка складається з H, C1-3 алкілу, C1-3 гідроксилалкілу, C2-4 алкенілу, 5 6 5 6 8 8 14 14 S(=O)2N(R )(R ), -C(=O)-N(R )(R ), -C(=O)-R , -C(=O)-OR , -C(R )2-OH, -C(R )2-OS(=O)2H, 14 14 15 14 15 C(R )2-OP(=O)(OH)2, -C(R )2-OR та -C(R )2-OC(=O)-R ; та 10B R вибирають з групи, яка складається з C1-4 алкілу, C3-4 циклоалкілу, циклопропілметилу 10B та циклобутилметилу, де C1-4 алкіл з R є необов'язково заміщеним одним або більше замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, яка складається з галогену, -OH, -CN, C1-4 алкокси та C1-4 галогеналкокси; та де кожен з C3-4 циклоалкілу, циклопропілметилу та 10B циклобутилметилу з R є необов'язково заміщеним одним або більше замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, яка складається з галогену, -OH, -CN, C1-4 алкілу, C1-4 галогеналкілу, C1-4 гідроксилалкілу, C1-4 ціаноалкілу, C1-4 алкокси та C1-4 галогеналкокси. В наступному варіанті здійснення зазначеної вище сполуки формули I або її фармацевтично 1 b прийнятної солі, де Q є Q1 , або в наступному варіанті здійснення зазначеної вище сполуки формули IB-1, IB-2, IB-3, IB-4, IB-5, IB-6, IB-7, IB-8, IB-9 або IB-10, або її фармацевтично 10 10B прийнятної солі, кожен з R та R незалежно вибирають з групи, яка складається з C 1-3 алкілу, 10 10B C1-3 галогеналкілу та циклопропілу. В ще наступному варіанті здійснення, кожен з R та R незалежно вибирають з групи, яка складається з C1-3 алкілу та циклопропілу. В все ще 10 10B наступному варіанті здійснення, кожен з R та R незалежно є метилом або етилом. В ще 10 10B наступному варіанті здійснення, кожен з R та R є метилом. В одному варіанті здійснення сполуки формули IB-1 або IB-6, або її фармацевтично 10A прийнятної солі, R вибирають з групи, яка складається з H, C1-3 алкілу, C1-3 гідроксилалкілу та 10A C2-4 алкенілу (наприклад, алілу). В наступному варіанті здійснення, R не є H. В одному варіанті здійснення сполуки формули IB-1 або IB-6, або її фармацевтично 10A 5 6 5 6 прийнятної солі, R вибирають з групи, яка складається з H, -S(=O)2N(R )(R ), -C(=O)-N(R )(R ), 8 8 14 14 14 14 15 -C(=O)-R , -C(=O)-OR , -C(R )2-OH, -C(R )2-OS(=O)2H, -C(R )2-OP(=O)(OH)2, -C(R )2-OR та 14 15 10A C(R )2-OC(=O)-R . В наступному варіанті здійснення, R вибирають з групи, яка складається з 5 6 5 6 8 8 H, -S(=O)2N(R )(R ), -C(=O)-N(R )(R ), -C(=O)-R , -C(=O)-OR , -CH2-OH, -CH2-OS(=O)2H, -CH215 15 10A OP(=O)(OH)2, -CH2-OR та -CH2-OC(=O)-R . В ще наступному варіанті здійснення, R не є H. Варіантом здійснення винаходу є сполука формули I або її фармацевтично прийнятна сіль, 1 1c 1 де Q є Q . В наступному варіанті здійснення, X є O. Варіантом здійснення винаходу є сполука формули I або її фармацевтично прийнятна сіль, де сполукою формули I є сполука формули IC-1, IC-2, IC-3, IC-4, IC-5 або IC-6: 16 UA 112945 C2 IC-1 IC-3 10 15 20 25 IC-4 IC-5 5 IC-2 IC-6. В одному варіанті здійснення сполуки формули I або її фармацевтично прийнятної солі за 1 c винаходом, де Q є Q1 , або в одному варіанті здійснення сполуки формули IC-1, IC-2, IC-3, IC4, IC-5 або IC-6, або її фармацевтично прийнятної солі, за винаходом: 11 кожен R незалежно вибирають з групи, яка складається з -CN, C1-4 алкілу, C3-4 циклоалкілу, 11 циклопропілметилу та циклобутилметилу, де C1-4 алкіл з R є необов'язково заміщеним одним або більше замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, яка складається з галогену, -OH, -CN, C1-4 алкокси та C1-4 галогеналкокси; та де кожен з C3-4 циклоалкілу, циклопропілметилу 11 та циклобутилметилу з R є необов'язково заміщеним одним або більше замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, яка складається з галогену, -OH, -CN, C1-4 алкілу, C1-4 галогеналкілу, C1-4 гідроксилалкілу, C1-4 ціаноалкілу, C1-4 алкокси та C1-4 галогеналкокси; та 11A R вибирають з групи, яка складається з C1-4 алкілу, C3-4 циклоалкілу, циклопропілметилу 11A та циклобутилметилу, де C1-4 алкіл з R є необов'язково заміщеним одним або більше замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, яка складається з галогену, -OH, -CN, C1-4 алкокси та C1-4 галогеналкокси; та де кожен з C3-4 циклоалкілу, циклопропілметилу та 11A циклобутилметилу з R є необов'язково заміщеним одним або більше замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, яка складається з галогену, -OH, -CN, C1-4 алкілу, C1-4 галогеналкілу, C1-4 гідроксилалкілу, C1-4 ціаноалкілу, C1-4 алкокси та C1-4 галогеналкокси. В наступному варіанті здійснення зазначеної вище сполуки формули I або її фармацевтично 1 1c прийнятної солі, де Q є Q , або в наступному варіанті здійснення зазначеної вище сполуки 11 формули IC-1, IC-2, IC-3, IC-4, IC-5 або IC-6, або її фармацевтично прийнятної солі, кожен з R 11A та R незалежно вибирають з групи, яка складається з C 1-3 алкілу, C1-3 галогеналкілу та 11 11A циклопропілу. В ще наступному варіанті здійснення, кожен з R та R незалежно вибирають з групи, яка складається з C1-3 алкілу та циклопропілу. В все ще наступному варіанті здійснення, 11 11A кожен з R та R незалежно є метилом або етилом. В ще наступному варіанті здійснення, 11 11A кожен з R таR є метилом. 17 UA 112945 C2 5 Варіантом здійснення винаходу є сполука формули I або її фармацевтично прийнятна сіль, 1 1d 1 де Q є Q . В наступному варіанті здійснення, X є O. Варіантом здійснення винаходу є сполука формули I або її фармацевтично прийнятна сіль, де сполукою формули I є сполука формули ID-1, ID-2, ID-3, ID-4, ID-5, ID-6, ID-7, ID-8, ID-9 або ID-10: ID-1 ID-2 ID-3 ID-4 ID-5 ID-6 ID-7 ID-8 18 UA 112945 C2 ID-9 5 10 15 20 25 ID-10. В одному варіанті здійснення сполуки формули I або її фармацевтично прийнятної солі, де 1 d Q є Q1 , або в одному варіанті здійснення сполуки формули ID-1, ID-2, ID-3, ID-4, ID-5, ID-6, ID12 7, ID-8, ID-9 або ID-10, або її фармацевтично прийнятної солі, кожен R незалежно вибирають з групи, яка складається з -CN, C1-4 алкілу, C3-4 циклоалкілу, циклопропілметилу та 12 циклобутилметилу, де C1-4 алкіл з R є необов'язково заміщеним одним або більше замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, яка складається з галогену, -OH, -CN, C1-4 алкокси та C1-4 галогеналкокси; та де кожен з C3-4 циклоалкілу, циклопропілметилу та 12 циклобутилметилу з R є необов'язково заміщеним одним або більше замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, яка складається з галогену, -OH, -CN, C1-4 алкілу, C1-4 12A галогеналкілу, C1-4 гідроксилалкілу, C1-4 ціаноалкілу, C1-4 алкокси та C1-4 галогеналкокси; та R вибирають з групи, яка складається з C 1-4 алкілу, C3-4 циклоалкілу, циклопропілметилу та 12A циклобутилметилу, де C1-4 алкіл з R є необов'язково заміщеним одним або більше замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, яка складається з галогену, -OH, -CN, C1-4 алкокси та C1-4 галогеналкокси; та де кожен з C3-4 циклоалкілу, циклопропілметилу та 12A циклобутилметилу з R є необов'язково заміщеним одним або більше замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, яка складається з галогену, -OH, -CN, C1-4 алкілу, C1-4 галогеналкілу, C1-4 гідроксилалкілу, C1-4 ціаноалкілу, C1-4 алкокси та C1-4 галогеналкокси. В 12 12A наступному варіанті здійснення, кожен з R та R незалежно вибирають з групи, яка складається з C1-3 алкілу, C1-3 галогеналкілу та циклопропілу. В ще наступному варіанті 12 12A здійснення, кожен з R та R незалежно вибирають з групи, яка складається з C 1-3 алкілу та 12 12A циклопропілу. В ще наступному варіанті здійснення, кожен з R та R незалежно є метилом 12 12A або етилом. В ще наступному варіанті здійснення, кожен з R та R є метилом. Варіантом здійснення винаходу є сполука формули I або її фармацевтично прийнятна сіль, 1 1e 1 де Q є Q . В наступному варіанті здійснення, X є O. Варіантом здійснення винаходу є сполука формули I або її фармацевтично прийнятна сіль, де сполукою формули I є сполука формули IE-1, IE-2, IE-3, IE-4, або IE-5, IE-6, IE-7, IE-8, IE-9 або IE-10: IE-1 IE-2 19 UA 112945 C2 IE-3 IE-5 15 IE-8 IE-9 10 IE-6 IE-7 5 IE-4 IE-10. В одному варіанті здійснення сполуки формули I або її фармацевтично прийнятної солі, де 1 e Q є Q1 , або в одному варіанті здійснення сполуки формули IE-1, IE-2, IE-3, IE-4, IE-5, IE-6, IE-7, 13 IE-8, IE-9 або IE-10, або її фармацевтично прийнятної солі, кожен R незалежно вибирають з групи, яка складається з -CN, C1-4 алкілу, C3-4 циклоалкілу, циклопропілметилу та 13 циклобутилметилу, де C1-4 алкілу з R є необов'язково заміщеним одним або більше замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, яка складається з галогену, -OH, -CN, C1-4 алкокси та C1-4 галогеналкокси; та де кожен з C3-4 циклоалкілу, циклопропілметилу та 13 циклобутилметилу з R є необов'язково заміщеним одним або більше замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, яка складається з галогену, -OH, -CN, C1-4 алкілу, C1-4 13A галогеналкілу, C1-4 гідроксилалкілу, C1-4 ціаноалкілу, C1-4 алкокси та C1-4 галогеналкокси; та R вибирають з групи, яка складається з C 1-4 алкілу, C3-4 циклоалкілу, циклопропілметилу та 13A циклобутилметилу, де C1-4 алкіл з R є необов'язково заміщеним одним або більше замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, яка складається з галогену, -OH, -CN, C1-4 алкокси та C1-4 галогеналкокси; та де кожен з C3-4 циклоалкілу, циклопропілметилу та 13A циклобутилметилу з R є необов'язково заміщеним одним або більше замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, яка складається з галогену, -OH, -CN, C1-4 алкілу, C1-4 20 UA 112945 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 галогеналкілу, C1-4 гідроксилалкілу, C1-4 ціаноалкілу, C1-4 алкокси та C1-4 галогеналкокси. В 13 13A наступному варіанті здійснення, кожен з R та R незалежно вибирають з групи, яка складається з C1-3 алкілу, C1-3 галогеналкілу та циклопропілу. В ще наступному варіанті 13 13A здійснення, кожен з R та R незалежно вибирають з групи, яка складається з C 1-3 алкілу та 13 13A циклопропілу. В все ще наступному варіанті здійснення, кожен з R та R незалежно є 13 13A метилом або етилом. В ще наступному варіанті здійснення, кожен з R та R є метилом. В одному варіанті здійснення сполуки формули I (наприклад, сполуки однієї з формул IA-1 – IA-10, IB-1 – IB-10, IC-1 – IC-6, ID-1 – ID-10 та IE-1 – IE-10, тобто, сполуки формули IA-1, IA-2, IA3, IA-4, IA-5, IA-6, IA-7, IA-8, IA-9, IA-10, IB-1, IB-2, IB-3, IB-4, IB-5, IB-6, IB-7, IB-8, IB-9, IB-10, IC-1, IC-2, IC-3, IC-4, IC-5, IC-6, ID-1, ID-2, ID-3, ID-4, ID-5, ID-6, ID-7, ID-8, ID-9, ID-10, IE-1, IE-2, IE-3, 1 2 IE-4, IE-5, IE-6, IE-7, IE-8, IE-9 або IE-10), або її фармацевтично прийнятної солі, кожен з R та R незалежно вибирають з групи, яка складається з H, галогену, -CN, C1-6 алкілу, C1-6 галогеналкілу, C1-6 алкокси, C1-6 галогеналкокси, C3-6 циклоалкілу, -C(=O)-(C1-4 алкілу), -C(=O)OH та C(=O)-O-(C1-4 алкілу), де кожен з C1-6 алкілу та C3-6 циклоалкілу є необов'язково заміщеним 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з галогену, -OH, -CN, C1-4 алкілу, C14 галогеналкілу, C1-4 алкокси та C1-4 галогеналкокси. В наступному варіанті здійснення, кожен з 1 2 R та R незалежно вибирають з групи, яка складається з H, галогену, -C1-4 алкілу, C1-4 алкокси 1 2 та C3-4 циклоалкілу, де кожен з C1-4 алкілу та C1-4 алкокси з R та R є необов'язково заміщеним 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з галогену, -OH, C1-4 алкокси та 1 2 C1-4 галогеналкокси; та де C3-4 циклоалкіл з R та R є необов'язково заміщеним 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з галогену, -OH, C1-4 алкілу, C1-4 галогеналкілу, 1 2 C1-4 алкокси та C1-4 галогеналкокси. В ще наступному варіанті здійснення, кожен з R та R незалежно є H, метилом або галогеном (наприклад, F). В все ще наступному варіанті 1 2 здійснення, кожен з R та R незалежно є H або галогеном (наприклад, F). В ще наступному 1 2 варіанті здійснення, кожен з R та R є H. В одному варіанті здійснення сполуки формули I (наприклад, сполуки однієї з формул IA-1 – IA-10, IB-1 – IB-10, IC-1 – IC-6, ID-1 – ID-10 та IE-1 – IE-10), або її фармацевтично прийнятної 3 4 солі, кожен з R та R незалежно вибирають з групи, яка складається з H, галогену, -CN, - C1-4 3 4 алкілу, C1-4 алкокси та C3-4 циклоалкілу, де кожен з C1-4 алкілу та C1-4 алкокси з R та R є необов'язково заміщеним 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з 3 4 галогену, -OH, C1-4 алкокси та C1-4 галогеналкокси; та де C3-4 циклоалкіл з R та R є необов'язково заміщеним 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з галогену, -OH, C1-4 алкілу, C1-4 галогеналкілу, C1-4 алкокси та C1-4 галогеналкокси. В наступному 3 4 варіанті здійснення, кожен з R та R незалежно є H, F, Cl, CN або метилом, де метил є необов'язково заміщеним 1, 2, або 3 замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, яка 3 4 складається з галогену, -OH та C1-4 алкокси. В ще наступному варіанті здійснення, R є H; та R є H, галогеном або метилом, де метил є необов'язково заміщеним 1, 2, або 3 замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, яка складається з галогену, -OH та C1-4 алкокси. В все ще 3 4 наступному варіанті здійснення, R є H, та R є метилом. В одному варіанті здійснення сполуки формули I (наприклад, сполуки однієї з формул IA-1 – IA-10, IB-1 – IB-10, IC-1 – IC-6, ID-1 – ID-10 та IE-1 – IE-10), або її фармацевтично прийнятної 1 2 солі, кожен з R та R незалежно є H, метилом або галогеном (наприклад, F або Cl); та кожен з 3 4 R та R незалежно є H, галогеном (наприклад, F або Cl), CN або метил, де метил є необов'язково заміщеним 1, 2 або 3 замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, яка 1 2 складається з галогену, -OH та C1-4 алкокси. В наступному варіанті здійснення, кожен з R , R та 3 4 4 R є H, та R є H, галогеном або метилом. В ще наступному варіанті здійснення, R є H або 4 метилом. В все ще наступному варіанті здійснення, R є метилом. В одному варіанті здійснення сполуки формули I (наприклад, сполуки однієї з формул IA-1 – IA-10, IB-1 – IB-10, IC-1 – IC-6, ID-1 – ID-10 та IE-1 – IE-10) або її фармацевтично прийнятної 1 3 солі, кожен з R та R незалежно є H, галогеном, -CN, метилом або метокси, де кожен з метилу та метокси є необов'язково заміщеним 1, 2 або 3 замісниками, кожен з яких незалежно 2 4 вибраний з групи, яка складається з галогену, -OH та C1-4 алкокси; та R та R разом з двома атомами карбону, до яких вони є приєднаними, утворюють анельований 5- або 6-членний гетероарил, анельоване 5- або 6-членне гетероциклоалкільне кільце, анельоване 5- або 6членне циклоалкільне кільце, або анельоване бензольне кільце, де кожен з анельованих кілець є необов'язково заміщеним 1, 2 або 3 замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, яка складається з галогену, -CN, -OH, C1-4 алкілу, C1-4 алкокси, C1-4 галогеналкілу та C1-4 галогеналкокси, та де анельоване гетероциклоалкільне кільце або анельоване циклоалкільне кільце є додатково необов'язково заміщеним 1, 2 або 3 оксо. В наступному варіанті здійснення, 1 3 кожен з R та R незалежно є H, галогеном, -CN, метилом, C1-4 флуоралкілом, метокси або C1 21 UA 112945 C2 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4 флуоралкокси. В ще наступному варіанті здійснення, R та R разом з двома атомами карбону, до яких вони є приєднаними, утворюють необов'язково заміщений анельований 5- або 61 3 членний гетероарил. В все ще наступному варіанті здійснення, кожен з R та R є H. В одному варіанті здійснення сполуки формули I (наприклад, сполуки однієї з формул IA-1 – IA-10, IB-1 – IB-10, IC-1 – IC-6, ID-1 – ID-10 та IE-1 – IE-10), або її фармацевтично прийнятної 1 2 3 4 солі, кожен з T , T , T та T незалежно вибирають з групи, яка складається з H, галогену, -CN, C1-4 алкілу, C1-4 галогеналкілу, C2-4 алкенілу, C1-4 алкокси, C1-4 галогеналкокси та C3-4 1 2 3 4 циклоалкілу, де кожен з C 1-4 алкілу, C2-4 алкенілу та C1-4 алкокси з T , T , T та T є необов'язково заміщеним одним або більше замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, яка 1 складається з галогену, -OH, -CN, C1-4 алкокси та C1-4 галогеналкокси; та де C3-4 циклоалкіл з T , 2 3 4 T , T та T є необов'язково заміщеним одним або більше замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, яка складається з галогену, -OH, -CN, C1-4 алкілу, C1-4 галогеналкілу, C1-4 гідроксилалкілу, C1-4 ціаноалкілу, C1-4 алкокси та C1-4 галогеналкокси. В наступному варіанті 1 2 3 4 здійснення, кожен з T , T , T та T незалежно вибирають з групи, яка складається з H, галогену, C1-4 алкілу, C1-4 гідроксилалкілу, C1-4 галогеналкілу, C1-4 алкокси, C1-4 галогеналкокси, C3-4 циклоалкілу та C3-4 галогенциклоалкілу. В наступному варіанті здійснення, щонайменше, один з 1 2 3 4 T , T , T та T є іншим, ніж H. В одному варіанті здійснення сполуки формули I (наприклад, сполуки однієї з формул IA-1 – IA-10, IB-1 – IB-10, IC-1 – IC-6, ID-1 – ID-10 та IE-1 – IE-10), або її фармацевтично прийнятної 1 1 солі, T є іншим, ніж H. В наступному варіанті здійснення, T вибирають з групи, яка складається з галогену, C3-4 циклоалкілу, C1-4 алкілу, C1-4 галогеналкілу, C1-4 алкокси та C1-4 галогеналкокси, де кожен з C3-4 циклоалкілу та C1-4 алкілу є необов'язково заміщеним одним або більше замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, яка складається з галогену та –OH. В 1 ще наступному варіанті здійснення, T вибирають з групи, яка складається з галогену, C 3-4 циклоалкілу, C3-4 галогенциклоалкілу, C1-4 алкілу, C1-4 галогеналкілу, C1-4 гідроксилалкілу, C1-4 1 алкокси та C1-4 галогеналкокси. В все ще наступному варіанті здійснення, T вибирають з групи, яка складається з галогену, циклопропілу, галогенциклопропілу, метилу, етилу, C 1-2 галогеналкілу, C1-2 гідроксилалкілу, метокси, етокси та C 1-2 галогеналкокси. В наступному 1 варіанті здійснення, T вибирають з групи, яка складається з галогену, циклопропілу, галогенциклопропілу, метилу, C1 галогеналкілу, метокси та C1 галогеналкокси. В наступному 1 варіанті здійснення, T вибирають з групи, яка складається з C3-4 циклоалкілу, C3-4 галогенциклоалкілу, C1-4 алкілу та C1-4 галогеналкілу. В одному варіанті здійснення сполуки формули I (наприклад, сполуки однієї з формул IA-1 – IA-10, IB-1 – IB-10, IC-1 – IC-6, ID-1 – ID-10 та IE-1 – IE-10), або її фармацевтично прийнятної 1 солі, T вибирають з групи, яка складається з C 1-4 алкілу та C1-4 галогеналкілу. В наступному 1 варіанті здійснення, T вибирають з групи, яка складається з метилу, етилу та C 1-2 1 галогеналкілу. В наступному варіанті здійснення, T є C1-2 галогеналкілом (наприклад, C1-2 флуоралкілом). В одному варіанті здійснення сполуки формули I (наприклад, сполуки однієї з формул IA-1 – IA-10, IB-1 – IB-10, IC-1 – IC-6, ID-1 – ID-10 та IE-1 – IE-10), або її фармацевтично прийнятної 1 солі, T вибирають з групи, яка складається з C1-4 алкокси та C1-4 галогеналкокси. В наступному 1 варіанті здійснення, T вибирають з групи, яка складається з метокси, етокси та C 1-2 1 галогеналкокси. В наступному варіанті здійснення, T є C1-2 галогеналкокси (наприклад, C1-2 флуоралкокси). В одному варіанті здійснення сполуки формули I (наприклад, сполуки однієї з формул IA-1 – IA-10, IB-1 – IB-10, IC-1 – IC-6, ID-1 – ID-10 та IE-1 – IE-10), або її фармацевтично прийнятної 1 солі, T є галогеном. В одному варіанті здійснення сполуки формули I (наприклад, сполуки однієї з формул IA-1 – IA-10, IB-1 – IB-10, IC-1 – IC-6, ID-1 – ID-10 та IE-1 – IE-10), або її фармацевтично прийнятної 1 солі, T вибирають з групи, яка складається з C3-4 циклоалкілу та C3-4 галогенциклоалкілу. В 1 наступному варіанті здійснення, T є C3-4 циклоалкілом. В одному варіанті здійснення сполуки формули I (наприклад, сполуки однієї з формул IA-1 – IA-10, IB-1 – IB-10, IC-1 – IC-6, ID-1 – ID-10 та IE-1 – IE-10), або її фармацевтично прийнятної 2 солі, T вибирають з групи, яка складається з H, галогену, -CN, C3-4 циклоалкілу, C3-4 галогенциклоалкілу, C1-4 алкілу, C1-4 галогеналкілу, C1-4 алкокси та C1-4 галогеналкокси, де кожен з C3-4 циклоалкілу та C1-4 алкілу є необов'язково заміщеним одним або більше замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, яка складається з галогену та –OH. В наступному 2 варіанті здійснення, T вибирають з групи, яка складається з H, галогену, -CN, C3-4 циклоалкілу, C3-4 галогенциклоалкілу, C1-4 алкілу, C1-4 галогеналкілу, C1-4 гідроксилалкілу, C1-4 алкокси та C1-4 2 галогеналкокси. В ще наступному варіанті здійснення, T вибирають з групи, яка складається з 22 UA 112945 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 H, галогену, метилу, етилу, C1-2 галогеналкілу, C1-2 гідроксилалкілу, C1-2 алкокси та C1-2 2 галогеналкокси. В все ще наступному варіанті здійснення, T вибирають з групи, яка складається з H, галогену, метилу, -CH2OH та C1 галогеналкілу. В ще наступному варіанті 2 здійснення, T є H. В одному варіанті здійснення сполуки формули I (наприклад, сполуки однієї з формул IA-1 – IA-10, IB-1 – IB-10, IC-1 – IC-6, ID-1 – ID-10 та IE-1 – IE-10), або її фармацевтично прийнятної 3 солі, T вибирають з групи, яка складається з H, галогену, -CN, C3-4 циклоалкілу, C3-4 галогенциклоалкілу, C1-4 алкілу, C1-4 галогеналкілу, C1-4 гідроксилалкілу, C1-4 алкокси та C1-4 3 галогеналкокси. В наступному варіанті здійснення, T вибирають з групи, яка складається з H, галогену, метилу, -CH2OH та C1 галогеналкілу (наприклад, C1 флуоралкілу). В ще наступному 3 варіанті здійснення, T є H. В одному варіанті здійснення сполуки формули I (наприклад, сполуки однієї з формул IA-1 – IA-10, IB-1 – IB-10, IC-1 – IC-6, ID-1 – ID-10 та IE-1 – IE-10), або її фармацевтично прийнятної 4 солі, T є H, галогеном, метилом, -CH2OH або C1 галогеналкілом. В наступному варіанті 4 4 здійснення, T є H або F. В ще наступному варіанті здійснення, T є H. В одному варіанті здійснення сполуки формули I (наприклад, сполуки однієї з формул IA-1 – IA-10, IB-1 – IB-10, IC-1 – IC-6, ID-1 – ID-10 та IE-1 – IE-10), або її фармацевтично прийнятної 1 2 3 солі, кожен з T , T та T незалежно вибирають з групи, яка складається з H, галогену, C 1-2 алкілу, C1-2 галогеналкілу, C1-2 гідроксилалкілу, C1-2 алкокси, C1-2 галогеналкокси, циклопропілу 4 1 2 3 та галогенциклопропілу; та T є H. В наступному варіанті здійснення, кожен з T , T та T незалежно вибирають з групи, яка складається з H, галогену, метилу, C 1 галогеналкілу, -CH2OH, 4 циклопропілу, метокси та C1 галогеналкокси; та T є H. В ще наступному варіанті здійснення, 1 2 3 кожен з T , T та T незалежно вибирають з групи, яка складається з H, галогену (F, Cl, Br або I), метилу, C1 флуоралкілу (наприклад, CF3 або CHF2), -CH2OH, циклопропілу, метокси та C1 4 флуоралкокси (наприклад, -OCF3 або -OCHF2); та T є H. В все ще наступному варіанті 1 2 3 здійснення, T є іншим, ніж H, та, щонайменше, один з T та T є H. В наступному варіанті 2 3 здійснення, кожен з T та T є H. В одному варіанті здійснення сполуки формули I (наприклад, сполуки однієї з формул IA-1 – IA-10, IB-1 – IB-10, IC-1 – IC-6, ID-1 – ID-10 та IE-1 – IE-10), або її фармацевтично прийнятної 1 солі, T вибирають з групи, яка складається з галогену (F, Cl, Br, або I), метилу, -CH2OH, C1 флуоралкілу (наприклад, CF3 або CHF2), метокси, C1 флуоралкокси (наприклад, -OCF3 або 2 3 4 OCHF2), циклопропілу та флуорциклопропілу; та кожен з T , T та T є H. В одному варіанті здійснення сполуки формули I (наприклад, сполуки однієї з формул IA-1 – IA-10, IB-1 – IB-10, IC-1 – IC-6, ID-1 – ID-10 та IE-1 – IE-10), або її фармацевтично прийнятної 1 солі, T вибирають з групи, яка складається з галогену, C 1-2 алкілу, C1-2 галогеналкілу, C1-2 гідроксилалкілу, C1-2 алкокси, C1-2 галогеналкокси, циклопропілу та галогенциклопропілу; кожен з 2 3 T та T незалежно вибирають з групи, яка складається з H, галогену, C 1-2 алкілу, C1-2 галогеналкілу, C1-2 гідроксилалкілу, C1-2 алкокси, C1-2 галогеналкокси, циклопропілу та 4 2 3 галогенциклопропілу; та T є H. В одному наступному варіанті здійснення, один з T та T є H, та 2 3 інший не є H. В іншому наступному варіанті здійснення, T є H, та T не є H. В ще іншому 2 3 варіанті здійснення, T не є H, та T є H. В одному варіанті здійснення, сполука формули I або її сіль є сполукою формули IA-1 або її сіллю. В одному варіанті здійснення, сполука формули I або її сіль є сполукою формули IA-2 або її сіллю. В одному варіанті здійснення, сполука формули I або її сіль є сполукою формули IA-3 або її сіллю. В одному варіанті здійснення, сполука формули I або її сіль є сполукою формули IA-4 або її сіллю. В одному варіанті здійснення, сполука формули I або її сіль є сполукою формули IA-5 або її сіллю. В одному варіанті здійснення, сполука формули I або її сіль є сполукою формули IA-6 або її сіллю. В одному варіанті здійснення, сполука формули I або її сіль є сполукою формули IA-7 або її сіллю. В одному варіанті здійснення, сполука формули I або її сіль є сполукою формули IA-8 або її сіллю. В одному варіанті здійснення, сполука формули I або її сіль є сполукою формули IA-9 або її сіллю. В одному варіанті здійснення, сполука формули I або її сіль є сполукою формули IA-10 або її сіллю. В одному варіанті здійснення, сполука формули I або її сіль є сполукою формули IB-1 або її сіллю. В одному варіанті здійснення, сполука формули I або її сіль є сполукоюформули IB-2 або її сіллю. В одному варіанті здійснення, сполука формули I або її сіль є сполукою формули IB-3 або її сіллю. В одному варіанті здійснення, сполука формули I або її сіль є сполукою формули IB-4 або її сіллю. В одному варіанті здійснення, сполука формули I або її сіль є сполукою формули IB-5 або її сіллю. В одному варіанті здійснення, сполука формули I або її сіль є сполукою формули IB-6 або її сіллю. В одному варіанті здійснення, сполука формули I або її сіль є сполукою формули IB-7 або її сіллю. В одному варіанті здійснення, сполука формули I або 23 UA 112945 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 її сіль є сполукою формули IB-8 або її сіллю. В одному варіанті здійснення, сполука формули I або її сіль є сполукою формули IB-9 або її сіллю. В одному варіанті здійснення, сполука формули I або її сіль є сполукою формули IB-10 або її сіллю. В одному варіанті здійснення, сполука формули I або її сіль є сполукою формули IC-1 або її сіллю. В одному варіанті здійснення, сполука формули I або її сіль є сполукою формули IC-2 або її сіллю. В одному варіанті здійснення, сполука формули I або її сіль є сполукою формули IC-3 або її сіллю. В одному варіанті здійснення, сполука формули I або її сіль є сполукою формули IC-4 або її сіллю. В одному варіанті здійснення, сполука формули I або її сіль є сполукою формули IC-5 або її сіллю. В одному варіанті здійснення, сполука формули I або її сіль є сполукою формули IC-6 або її сіллю. В одному варіанті здійснення, сполука формули I або її сіль є сполукою формули ID-1 або її сіллю. В одному варіанті здійснення, сполука формули I або її сіль є сполукою формули ID-2 або її сіллю. В одному варіанті здійснення, сполука формули I або її сіль є сполукою формули ID-3 або її сіллю. В одному варіанті здійснення, сполука формули I або її сіль є сполукою формули ID-4 або її сіллю. В одному варіанті здійснення, сполука формули I або її сіль є сполукою формули ID-5 або її сіллю. В одному варіанті здійснення, сполука формули I або її сіль є сполукою формули ID-6 або її сіллю. В одному варіанті здійснення, сполука формули I або її сіль є сполукою формули ID-7 або її сіллю. В одному варіанті здійснення, сполука формули I або її сіль є сполукою формули ID-8 або її сіллю. В одному варіанті здійснення, сполука формули I або її сіль є сполукою формули ID-9 або її сіллю. В одному варіанті здійснення, сполука формули I або її сіль є сполукою формули ID-10 або її сіллю. В одному варіанті здійснення, сполука формули I або її сіль є сполукою формули IE-1 або її сіллю. В одному варіанті здійснення, сполука формули I або її сіль є сполукою формули IE-2 або її сіллю. В одному варіанті здійснення, сполука формули I або її сіль є сполукою формули IE-3 або її сіллю. В одному варіанті здійснення, сполука формули I або її сіль є сполукою формули IE-4 або її сіллю. В одному варіанті здійснення, сполука формули I або її сіль є сполукою формули IE-5 або її сіллю. В одному варіанті здійснення, сполука формули I або її сіль є сполукою формули IE-6 або її сіллю. В одному варіанті здійснення, сполука формули I або її сіль є сполукою формули IE-7 або її сіллю. В одному варіанті здійснення, сполука формули I або її сіль є сполукою формули IE-8 або її сіллю. В одному варіанті здійснення, сполука формули I або її сіль є сполукою формули IE-9 або її сіллю. В одному варіанті здійснення, сполука формули I або її сіль є сполукою формули IE-10 або її сіллю. В одному варіанті здійснення сполуки формули IA-1, IA-2, IA-3, IA-4, IA-5, IA-6, IA-7, IA-8, IA-9 9 або IA-10, або її фармацевтично прийнятної солі, кожен R незалежно вибирають з групи, яка 1 2 складається з C1-3 алкілу, C1-3 галогеналкілу та циклопропілу; кожен з R та R незалежно є H, 3 4 метилом або галогеном (наприклад, F); кожен з R та R незалежно є H, F, Cl, CN або метилом, де метил є необов'язково заміщеним 1, 2 або 3 замісниками, кожен з яких незалежно вибраний 1 з групи, яка складається з галогену, -OH та C1-4 алкокси; T вибирають з групи, яка складається з галогену, C1-2 алкілу, C1-2 галогеналкілу, C1-2 гідроксилалкілу, C1-2 алкокси, C1-2 галогеналкокси, 2 3 циклопропілу та галогенциклопропілу; кожен з T та T незалежно вибирають з групи, яка складається з H, галогену, C1-2 алкілу, C1-2 галогеналкілу, C1-2 гідроксилалкілу, C1-2 алкокси, C1-2 4 галогеналкокси, циклопропілу та галогенциклопропілу; та T є H. В одному наступному варіанті 9 здійснення, кожен R незалежно вибирають з групи, яка складається з C1-3 алкілу та 1 2 3 4 циклопропілу; кожен з R та R є H; R є H; та R є метилом. В ще одному наступному варіанті здійснення, сполука або її сіль є сполукою формули IA-1 або її сіллю. В іншому ще одному наступному варіанті здійснення, сполука або її сіль є сполукою формули IA-2 або її сіллю. В іншому ще одному наступному варіанті здійснення, сполука або її сіль є сполукою формули IA-3 або її сіллю. В іншому ще одному наступному варіанті здійснення, сполука або її сіль є сполукою формули IA-4 або її сіллю. В іншому ще одному наступному варіанті здійснення, сполука або її сіль є сполукою формули IA-5 або її сіллю. В іншому ще одному наступному варіанті здійснення, сполука або її сіль є сполукою формули IA-6 або її сіллю. В іншому ще одному наступному варіанті здійснення, сполука або її сіль є сполукою формули IA-7 або її сіллю. В іншому ще одному наступному варіанті здійснення, сполука або її сіль є сполукою формули IA-8 або її сіллю. В іншому ще одному наступному варіанті здійснення, сполука або її сіль є сполукою формули IA-9 або її сіллю. В іншому ще одному наступному варіанті здійснення, сполука або її сіль є сполукою формули IA-10 або її сіллю. В одному варіанті здійснення сполуки формули IB-1, IB-2, IB-3, IB-4, IB-5, IB-6, IB-7, IB-8, IB10 10B 9, або IB-10, або її фармацевтично прийнятної солі, кожен з R та R незалежно вибирають з 1 2 групи, яка складається з C1-3 алкілу, C1-3 галогеналкілу та циклопропілу; кожен з R та R 3 4 незалежно є H, метилом або галогеном (наприклад, F); кожен з R та R незалежно є H, F, Cl, CN 24 UA 112945 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 або метилом, де метил є необов'язково заміщеним 1, 2 або 3 замісниками, кожен з яких 1 незалежно вибраний з групи, яка складається з галогену, -OH та C1-4 алкокси; T вибирають з групи, яка складається з галогену, C1-2 алкілу, C1-2 галогеналкілу, C1-2 гідроксилалкілу, C1-2 2 3 алкокси, C1-2 галогеналкокси, циклопропілу та галогенциклопропілу; кожен з T та T незалежно вибирають з групи, яка складається з H, галогену, C1-2 алкілу, C1-2 галогеналкілу, C1-2 4 гідроксилалкілу, C1-2 алкокси, C1-2 галогеналкокси, циклопропілу та галогенциклопропілу; та T є 10 10B H. В одному наступному варіанті здійснення, кожен з R та R незалежно вибирають з групи, 1 2 3 4 яка складається з C1-3 алкілу та циклопропілу; кожен з R та R є H; R є H; та R є метилом. В ще одному наступному варіанті здійснення, сполука або її сіль є сполукою формули IB-1 або її сіллю. В іншому ще одному наступному варіанті здійснення, сполука або її сіль є сполукою формули IB-2 або її сіллю. В іншому ще одному наступному варіанті здійснення, сполука або її сіль є сполукою формули IB-3 або її сіллю. В іншому ще одному наступному варіанті здійснення, сполука або її сіль є сполукою формули IB-4 або її сіллю. В іншому ще одному наступному варіанті здійснення, сполука або її сіль є сполукою формули IB-5 або її сіллю. В іншому ще одному наступному варіанті здійснення, сполука або її сіль є сполукою формули IB-6 або її сіллю. В іншому ще одному наступному варіанті здійснення, сполука або її сіль є сполукою формули IB-7 або її сіллю. В іншому ще одному наступному варіанті здійснення, сполука або її сіль є сполукою формули IB-8 або її сіллю. В іншому ще одному наступному варіанті здійснення, сполука або її сіль є сполукою формули IB-9 або її сіллю. В іншому ще одному наступному варіанті здійснення, сполука або її сіль є сполукою формули IB-10 або її сіллю. В одному варіанті здійснення сполуки формули IC-1, IC-2, IC-3, IC-4, IC-5 або IC-6, або її 11 11A фармацевтично прийнятної солі, кожен з R та R незалежно вибирають з групи, яка 1 2 складається з C1-3 алкілу, C1-3 галогеналкілу та циклопропілу; кожен з R та R незалежно є H, 3 4 метилом або галогеном (наприклад, F); кожен з R та R незалежно є H, F, Cl, CN або метилом, де метил є необов'язково заміщеним 1, 2 або 3 замісниками, кожен з яких незалежно вибраний 1 з групи, яка складається з галогену, -OH та C1-4 алкокси; T вибирають з групи, яка складається з галогену, C1-2 алкілу, C1-2 галогеналкілу, C1-2 гідроксилалкілу, C1-2 алкокси, C1-2 галогеналкокси, 2 3 циклопропілу та галогенциклопропілу; кожен з T та T незалежно вибирають з групи, яка складається з H, галогену, C1-2 алкілу, C1-2 галогеналкілу, C1-2 гідроксилалкілу, C1-2 алкокси, C1-2 4 галогеналкокси, циклопропілу та галогенциклопропілу; та T є H. В одному наступному варіанті 11 11A здійснення, кожен з R та R незалежно вибирають з групи, яка складається з C 1-3 алкілу та 1 2 3 4 циклопропілу; кожен з R та R є H; R є H; та R є метилом. В ще одному наступному варіанті здійснення, сполука або її сіль є сполукою формули IC-1 або її сіллю. В іншому ще одному наступному варіанті здійснення, сполука або її сіль є сполукою формули IC-2 або її сіллю. В іншому ще одному наступному варіанті здійснення, сполука або її сіль є сполукою формули IC-3 або її сіллю. В іншому ще одному наступному варіанті здійснення, сполука або її сіль є сполукою формули IC-4 або її сіллю. В іншому ще одному наступному варіанті здійснення, сполука або її сіль є сполукою формули IC-5 або її сіллю. В одному варіанті здійснення сполуки формули ID-1, ID-2, ID-3, ID-4, ID-5, ID-6, ID-7, ID-8, ID12 12A 9, або ID-10, або її фармацевтично прийнятної солі, кожен з R та R незалежно вибирають з 1 2 групи, яка складається з C1-3 алкілу, C1-3 галогеналкілу та циклопропілу; кожен з R та R 3 4 незалежно є H, метилом або галогеном (наприклад, F); кожен з R та R незалежно є H, F, Cl, CN або метилом, де метил є необов'язково заміщеним 1, 2 або 3 замісниками, кожен з яких 1 незалежно вибраний з групи, яка складається з галогену, -OH та C1-4 алкокси; T вибирають з групи, яка складається з галогену, C1-2 алкілу, C1-2 галогеналкілу, C1-2 гідроксилалкілу, C1-2 2 3 алкокси, C1-2 галогеналкокси, циклопропілу та галогенциклопропілу; кожен з T та T незалежно вибирають з групи, яка складається з H, галогену, C1-2 алкілу, C1-2 галогеналкілу, C1-2 4 гідроксилалкілу, C1-2 алкокси, C1-2 галогеналкокси, циклопропілу та галогенциклопропілу; та T є 12 12A H. В одному наступному варіанті здійснення, кожен з R та R незалежно вибирають з групи, 1 2 3 4 яка складається з C1-3 алкілу та циклопропілу; кожен з R та R є H; R є H; та R є метилом. В ще одному наступному варіанті здійснення, сполука або її сіль є сполукою формули ID-1 або її сіллю. В іншому ще одному наступному варіанті здійснення, сполука або її сіль є сполукою формули ID-2 або її сіллю. В іншому ще одному наступному варіанті здійснення, сполука або її сіль є сполукою формули ID-3 або її сіллю. В іншому ще одному наступному варіанті здійснення, сполука або її сіль є сполукою формули ID-4 або її сіллю. В іншому ще одному наступному варіанті здійснення, сполука або її сіль є сполукою формули ID-5 або її сіллю. В іншому ще одному наступному варіанті здійснення, сполука або її сіль є сполукою формули ID-6 або її сіллю. В іншому ще одному наступному варіанті здійснення, сполука або її сіль є сполукою формули ID-7 або її сіллю. В іншому ще одному наступному варіанті здійснення, сполука або її сіль є сполукою формули ID-8 або її сіллю. В іншому ще одному наступному варіанті здійснення, 25 UA 112945 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 сполука або її сіль є сполукою формули ID-9 або її сіллю. В іншому ще одному наступному варіанті здійснення, сполука або її сіль є сполукою формули ID-10 або її сіль. В одному варіанті здійснення сполуки формули IE-1, IE-2, IE-3, IE-4, IE-5, IE-6, IE-7, IE-8, IE-9 13 13A або IE-10, або її фармацевтично прийнятної солі, кожен з R та R незалежно вибирають з 1 2 групи, яка складається з C1-3 алкілу, C1-3 галогеналкілу та циклопропілу; кожен з R та R 3 4 незалежно є H, метилом або галогеном (наприклад, F); кожен з R та R незалежно є H, F, Cl, CN або метилом, де метил є необов'язково заміщеним 1, 2, або 3 замісниками, кожен з яких 1 незалежно вибраний з групи, яка складається з галогену, -OH та C1-4 алкокси; T вибирають з групи, яка складається з галогену, C1-2 алкілу, C1-2 галогеналкілу, C1-2 гідроксилалкілу, C1-2 2 3 алкокси, C1-2 галогеналкокси, циклопропілу та галогенциклопропілу; кожен з T та T незалежно вибирають з групи, яка складається з H, галогену, C1-2 алкілу, C1-2 галогеналкілу, C1-2 4 гідроксилалкілу, C1-2 алкокси, C1-2 галогеналкокси, циклопропілу та галогенциклопропілу; та T є 13 13A H. В одному наступному варіанті здійснення, кожен з R та R незалежно вибирають з групи, 1 2 3 4 яка складається з C1-3 алкілу та циклопропілу; кожен з R та R є H; R є H; та R є метилом. В ще одному наступному варіанті здійснення, сполука або її сіль є сполукою формули IE-1 або її сіллю. В іншому ще одному наступному варіанті здійснення, сполука або її сіль є сполукою формули IE-2 або її сіллю. В іншому ще одному наступному варіанті здійснення, сполука або її сіль є сполукою формули IE-3 або її сіллю. В іншому ще одному наступному варіанті здійснення, сполука або її сіль є сполукою формули IE-4 або її сіллю. В іншому ще одному наступному варіанті здійснення, сполука або її сіль є сполукою формули IE-5 або її сіллю. В іншому ще одному наступному варіанті здійснення, сполука або її сіль є сполукою формули IE-6 або її сіллю. В іншому ще одному наступному варіанті здійснення, сполука або її сіль є сполукою формули IE-7 або її сіллю. В іншому ще одному наступному варіанті здійснення, сполука або її сіль є сполукою формули IE-8 або її сіллю. В іншому ще одному наступному варіанті здійснення, сполука або її сіль є сполукою формули IE-9 або її сіллю. В іншому ще одному наступному варіанті здійснення, сполука або її сіль є сполукою формули IE-10 або її сіллю. В одному варіанті здійснення, винахід також передбачає одну або більше сполук, описаних в прикладах 1-81 в розділі приклади представленої заявки, та фармацевтично прийнятних солей сполук або N-оксидів. Один варіант здійснення винаходу передбачає сполуку, вибрану з: (-)-6-{4-[(3-циклопропілпіридин-2-іл)окси]-2-метилфеніл}-1,5-диметилпіримідин-2,4(1H, 3H)діону; (-)-6-{4-[(3-хлор-5-флуорпіридин-2-іл)окси]-2-метилфеніл}-1,5-диметилпіримідин-2,4(1H, 3H)діону; 6-{4-[(3-хлорпіридин-2-іл)окси]-2-метилфеніл}-5-етил-1-метилпіримідин-2,4(1H, 3H)-діону; (-)-1,5-диметил-6-(2-метил-4-{[3-(трифлуорметил)піридин-2-іл]окси}феніл)піримідин-2,4(1H, 3H)-діону; (-)-6-{4-[(3-хлор-5-метилпіридин-2-іл)окси]-2-метилфеніл}-1,5-диметилпіримідин-2,4(1H, 3H)діону; 6-{4-[(3-хлор-4-метилпіридин-2-іл)окси]феніл}-1,5-диметилпіримідин-2,4(1H, 3H)-діону; (-)-6-(4-{[3-(дифлуорметокси)піридин-2-іл]окси}-2-метилфеніл)-1,5-диметилпіримідин-2,4(1H, 3H)-діону; (+)-5-(4-{[3-(дифлуорметил)піридин-2-іл]окси}-2-метилфеніл)-4,6-диметилпіридазин-3(2H)ону; 6-{4-[(3-хлорпіридин-2-іл)сульфаніл]-2-метилфеніл}-1,5-диметилпіримідин-2,4(1H, 3H)-діону; 5-{4-[(3-хлор-4-метилпіридин-2-іл)окси]-2-метилфеніл}-4,6-диметилпіридазин-3(2H)-ону; 5-{4-[(3-циклопропілпіридин-2-іл)окси]-2-метилфеніл}-4,6-диметилпіридазин-3(2H)-ону; 5-{4-[(3-йодпіридин-2-іл)окси]-2-метилфеніл}-4,6-диметилпіридазин-3(2H)-ону; (-)-6-{4-[(3-хлорпіридин-2-іл)окси]-2-метилфеніл}-1,5-диметилпіримідин-2,4(1H, 3H)-діону; 5-{4-[(3-хлорпіридин-2-іл)окси]-2-метилфеніл}-4,6-диметилпіридазин-3(2H)-ону; 5-(4-{[3-(дифлуорметокси)піридин-2-іл]окси}-2-метилфеніл)-4,6-диметилпіридазин-3(2H)-ону; 5-(4-{[4-метокси-3-(трифлуорметил)піридин-2-іл]окси}-2-метилфеніл)-4,6-диметилпіридазин3(2H)-ону; (+)-4,6-диметил-5-(2-метил-4-{[3-(трифлуорметил)піридин-2-іл]окси}феніл)піридазин-3(2H)ону; 6-{4-[(3-циклопропілпіридин-2-іл)окси]феніл}-1,5-диметилпіримідин-2,4(1H, 3H)-діону; 6-{4-[(3-хлор-4-метилпіридин-2-іл)окси]-2-метилфеніл}-1,5-диметилпіразин-2(1H)-ону; 6-{4-[(3-хлор-4-метилпіридин-2-іл)окси]-2-метилфеніл}-1,5-диметилпіримідин-2(1H)-ону; та 1-циклопропіл-6-(4-((3-(дифлуорметил)піридин-2-іл)окси)-2-метилфеніл)-5-метилпіримідин2,4(1H, 3H)-діону, 26 UA 112945 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 або її фармацевтично прийнятну сіль. Винахід також передбачає композиції (наприклад, фармацевтичні композиції), які містять сполуку формули I (включаючи її фармацевтично прийнятну сіль). Відповідно, в одному варіанті здійснення, винахід передбачає фармацевтичну композицію, яка містить (терапевтично ефективну кількість) сполуку формули I (або її фармацевтично прийнятну сіль) та необов'язково, яка містить фармацевтично прийнятний носій. В одному наступному варіанті здійснення, винахід передбачає фармацевтичну композицію, яка містить (терапевтично ефективну кількість) сполуку формули I (або її фармацевтично прийнятну сіль), необов'язково, яка містить фармацевтично прийнятний носій та, необов'язково, щонайменше, один додатковий медичний або фармацевтичний агент (такий як антипсихотичний агент або агент проти шизофренії, описані нижче). В одному варіанті здійснення, додатковим медичним або фармацевтичним агентом є агент проти шизофренії, як описано нижче. Фармацевтично прийнятний носій може включати будь-який загальноприйнятий фармацевтичний носій або ексципієнт. Прийнятні фармацевтичні носії включають інертні розріджувачі або наповнювачі, воду та різні органічні розчинники (такі як гідрати та сольвати). Фармацевтичні композиції можуть, якщо потрібно, містити додаткові інгредієнти, такі як ароматизатори, зв'язуючі речовини, ексципієнти, тощо. Таким чином, для перорального введення, таблетки, які містять різні ексципієнти, такі як лимонна кислота, можуть застосовуватися разом з різними розпушувачами, такими як крохмаль, альгінова кислота та певні комплексні силікати, та зі зв'язуючими агентами, такими як сахароза, желатин та гуміарабік. Крім того, змащувальні агенти, такі як магнію стеарат, натрію лаурилсульфат та тальк часто є корисними для цілей таблетування. Тверді композиції аналогічного типу також можуть застосовуватись в м'яких та твердих наповнених желатинових капсулах. Необмежуючі приклади матеріалів, таким чином, включають лактозу або молочний цукор та високомолекулярні поліетиленгліколі. Коли водні суспензії або еліксири є необхідними для перорального введення, активна сполука в ній може поєднуватись з різними підсолоджуючими або ароматизуючими агентами, пігментами або барвниками та, якщо потрібно, емульгуючими агентами або суспендуючими агентами, разом з розріджувачами, такими як вода, етанол, пропіленгліколь, гліцерин або їх комбінаціями. Фармацевтична композиція може, наприклад, бути в формі прийнятній для перорального введення, такій як таблетка, капсула, драже, порошок, препарат з уповільненим вивільненням, розчин або суспензія, для парентеральної ін'єкції, такій як стерильний розчин, суспензія або емульсія, для місцевого введення, такій як мазь або крем, або для ректального введення, такій як супозиторії. Ілюстративні форми для парентерального введення включають розчини або суспензії активних сполук в стерильних водних розчинах, наприклад, водних розчинах пропіленгліколю або декстрози. Такі лікарські форми можуть бути буферизованими, якщо потрібно. Фармацевтична композиція може знаходитись в одиничних лікарських формах, прийнятних для одноразового введення точних дозувань. Кваліфікований фахівець в даній галузі прийме до уваги, що композиція може бути сформульована в суб-терапевтичному дозуванні, таким чином передбачаються багаторазові дози. В одному варіанті здійснення композиція містить терапевтично ефективну кількість сполуки формули I (або її фармацевтично прийнятну сіль) та фармацевтично прийнятний носій. Сполуки формули I (включаючи їх фармацевтично прийнятні солі) є модуляторами D1. В деяких варіантах здійснення, сполука формули I є агоністом D1 [тобто, яка зв'язує (яка мають афінність до) та активує D1 рецептори]. В деяких варіантах здійснення, застосовуючи допамін як еталонний повний агоніст D1, сполука формули I є суперагоністом (тобто, сполука, яка є здатною продукувати більшу максимальну відповідь, ніж ендогенний агоніст D1, допамін, для D1 рецептора, та, таким чином, демонструючи ефективність більшу, ніж приблизно 100 %, наприклад, 120 %). В деяких варіантах здійснення, застосовуючи допамін як еталонний повний агоніст, сполука формули I є повним агоністом D1 (тобто, яка має ефективність приблизно 100 %, наприклад, 90 %-100 %, в порівнянні з допаміном). В деяких варіантах здійснення, застосовуючи допамін як еталонний повний агоніст D1, сполука формули I є частковим агоністом [тобто, сполука, яка має тільки часткову ефективність (тобто, меншу, ніж 100 %, наприклад, 10 %-80 % або 50 %-70 %) щодо D1 рецептора по відношенню до повного агоніста, допаміна, хоча він зв'язує та активує D1 рецептор]. Агоніст D1 (включаючи суперагоніст, повний агоніст та частковий агоніст) може агонізувати або частково агонізувати активність D1. В деяких варіантах здійснення, EC50 сполуки формули I по відношенню до D1 є меншим, ніж приблизно 10 мкМ, 5 мкМ, 2 мкМ, 1 мкМ, 500 нM, 200 нM, 100 нM, 50, 40, 30, 20, 10, 5, 2, або 1 нM. 27 UA 112945 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Винахід крім того, передбачає спосіб модулювання (такий як агонізування або часткового агонізування) активності D1 рецептора (або in vitro, або in vivo), який включає контактування (включаючи інкубування) D1 рецептора зі сполукою формули I (такою як одна з вибраних з прикладів 1-81), або її фармацевтично прийнятною сіллю. Інший варіант здійснення винаходу включає спосіб лікування D1-опосередкованого (або D1асоційованого) розладу, який включає введення ссавцю (наприклад, людині), що цього потребує, сполуки формули I (включаючи її фармацевтично прийнятну сіль) в кількості ефективній для модулювання (наприклад, агонізування або часткового агонізування) D1. Сполуки формули I, які застосовують в лікуванні D1-опосередкованого розладу, також включають фармацевтично прийнятні солі сполук. D1-опосередковані (або D1-асоційовані) розлади включають неврологічні розлади [такі як синдром Туретта; пізня дискінезія; хвороба Паркінсона (включаючи наприклад, когнітивне порушення, асоційоване з ХП); когнітивні розлади {включаючи амнезію, вікове зниження когнітивної здібності, деменцію [наприклад, сенильну деменцію, асоційовану з хворобою Альцгеймера деменцію, ВІЛ-асоційовану деменцію, асоційовану з хворобою Гентингтона деменцію, деменцію з тільцями Леві, судинну деменцію, лобно-скроневу деменцію, залежну від вживання лікарських засобів деменцію (наприклад, деменцію, пов'язану з лікуванням фармакотерапією, такою як терапія антагоністом D2) ], марення та когнітивне порушення (наприклад, когнітивне порушення, пов'язане з ХА або когнітивне порушення пов'язане з ХП), та помірне когнітивне порушення}; хорея/захворювання Гентингтона; та синдром неспокійних ніг (RLS)]; психічні розлади [такі як когнітивне порушення (наприклад, когнітивне порушення, пов'язане з шизофренією, або когнітивне порушення, пов'язане з лікуванням фармакотерапією, (наприклад, терапією антагоністом D2) ); тривогу (включаючи гострий стресовий розлад, генералізований тривожний розлад, соціальний тривожний розлад, панічний розлад, посттравматичний стресовий розлад, та обсесивно-компульсивний розлад); симулятивний розлад (включаючи гостру галюцинаційну манію); розлади імпульсивного контролю/імпульсивність (включаючи компульсивний потяг до азартних ігор та інтермітуючий експлозивний розлад); розлади настрою (включаючи біполярний I розлад, біполярний II розлад, манію, змішаний афективний стан, депресію {наприклад, вікову депресію, велику депресію, хронічну депресію, сезонну депресію, психотичну депресію, післяпологову депресію та депресію стійку до лікування (TRD)}; психомоторні розлади; психотичні розлади [включаючи шизофренію (включаючи, наприклад, когнітивні та негативні симптоми при шизофренії), шизоафективний розлад, шизофреноформний та маячний розлад]; токсикоманію та залежність від лікарських засобів (включаючи наркотичну залежність, алкоголізм, амфетамінову залежність, кокаїнову залежність, нікотинову залежність та синдром відміни лікарського засобу); рецидивів залежності від лікарського засобу, розлади харчової поведінки (включаючи анорексію, булімію, компульсивне переїдання, переїдання, гіперфагію та пагофагію); розлад аутистичного спектру (наприклад, аутизм); хронічну апатію, ангедонію, хронічну втому, сезонний афективний розлад та дитячі психічні розлади (включаючи розлад дефіциту уваги, гіперактивний розлад дефіциту уваги (ADHD), розлад поведінки та аутизм)], ендокрийні розлади (такі як гіперпролактинемія), або інші розлади, включаючи сонливість, надмірну денну сонливість, кахексію, неуважність, статеву дисфункцію (наприклад, еректильну дисфункцію, пост-SSRI статеву дисфункцію), біль, мігрень, системний червоний вовчак (SLE), гіперглікемію, атеросклероз, дисліпідемію, ожиріння, цукровий діабет, сепсис, післяішемічний каналікулярний некроз, ниркову недостатність, гіпонатріємію, стійкий набряк, нарколепсію, серцево-судинні захворювання (наприклад, гіпертензію), застійну серцеву недостатність, післяопераційну очну гіпотонію, розлади сну та серотоніновий синдром. Інший варіант здійснення винаходу передбачає спосіб лікування неврологічних розладів [таких як синдром Туретта; пізня дискінезія; хвороба Паркінсона; когнітивні розлади {включаючи амнезію, сенильну деменцію, ВІЛ-асоційовану деменцію, асоційовану з хворобою Альцгеймера деменцію, асоційовану з хворобою Гентингтона деменцію, деменцію з тільцями Леві, судинну деменцію, залежну від вживання лікарських засобів деменцію (наприклад, когнітивне порушення, пов'язану з терапією антагоністом D2), марення, та помірне когнітивне порушення)}; RLS; та хорея/захворювання Гентингтона], психічних розладів [такі як тривога (включаючи гострий стресовий розлад, генералізований тривожний розлад, соціальний тривожний розлад, панічний розлад, посттравматичний стресовий розлад та обсесивно-компульсивний розлад); симулятивний розлад (включаючи гостру галюцинаційну манію); розлади імпульсивного контролю/імпульсивність (включаючи компульсивний потяг до азартних ігор та інтермітуючий експлозивний розлад); розлади настрою (включаючи біполярний I розлад, біполярний II розлад, манію, змішаний афективний стан, велику депресію, хронічну депресію, сезонну депресію, 28