Триазолопіридазини як модулятори тирозинкінази

Реферат: Представлений винахід стосується сполук формули І: UA 98297 C2 (12) ОПИС ДО ПАТЕНТУ НА ВИНАХІД UA 98297 C2 R5 R6 R1 N R7 A N N N R8 , Формула I та їх фармацевтично прийнятних солей, сольватів або стереохімічних ізомерів, способу їх одержання, а також застосування як модуляторів тирозинкінази, для профілактики або лікування у пацієнта розладу проліферації клітин і/або порушення, пов'язаного з c-Met; а також фармацевтичних композицій, які містять сполуки відповідно до даного винаходу. UA 98297 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 У даній заявці заявляється пріоритет попередньої заявки на патент США № 60/752634, поданої 21 грудня 2005 року, повний опис якої включено в цю заявку повністю. Даний винахід належить до нових сполук, які діють як модулятори білка тирозинкінази. Більш конкретно, даний винахід належить до нових сполук, які діють як інгібітори c-Met. Даний винахід належить до триазолопіридазинів-інгібіторів тирозинкіназ, включаючи c-Met. Було описано, що триазолопіридазини мають корисні терапевтичні властивості: у US 5278161 і US 2003181455 описані триазолопіридазини як інгібітори реніну; у US 6355798 описані триазолопіридазини як інгібітори GABA і лігандів рецептора GABAA, відповідно; у WO 2005002590 і US 2005096322 описані триазолопіридазини як медіатори збільшення кісткової маси; у US 2004192696 описані триазолопіридазини для застосування при лікуванні або зниженні тяжкості захворювання або стану. Академічними лабораторіями були описані експерименти з триазолопіридазинами в наступних джерелах: Science of Synthesis (2002), 12, 15-225, Heterocycles (2003), 61, 105-112, Heterocycles (2002), 57(11), 2045-2064, Journal of Heterocyclic Chemistry (1998), 35(6), 1281-1284, і Tetrahedron (1999), 55(1), 271-278. Також необхідно відзначити US 4810705; DE 2222834 (еквівалент US 3823137); DE 2147013 (еквівалент US 3919200); DE 2113438; DE 2030581 (еквівалент US 3823137); DE 1670160 (US 3506656); DE 1545598 (еквівалент US 3483193); DE 2161587; DE 4309285; WO 2004021984; US 2004147568; JP 63199347; WO 1999037303; US 6297235; US 6444666; WO 2001034603; WO 2004017950; CA 2132489; WO 2004058769; US 2004192696 WO 2003074525; WO 2003032916; заявку на патент Японії № 62-147775; US 4260755; WO 2002012236; ЕР 464572; ЕР 404190; ЕР 156734; WO 2005002590; WO 2003074525; JP 63310891 і El Massry, Abdel Moneim; Amer, Adel, "Synthesis of new s-triazolo[4,3-b]pyridazines", Heterocycles (1989), 29(10), 1907-14; Amer, Adel; El Massry, Abdel Moneim; Badawi, Mohamed; Abdel-Rahman, Mohamed, M.; El Sayed, Safaa A. R, "Synthetic reactions and structural studies of heterocycles containing nitrogen. Part 14. Dehydration of 2-(2-arylethyl)-2-hydroxy-4-oxopentanoic acids and their hydrazones to form heterocycles", Journal fuer Praktische Chemie/Chemiker-Zeitung (1997), 339(1), 20-25; Legraverend, Michel; Bisagni, Emile; Lhoste, Jean Marc, "Synthesis of s-triazolo[4,3-b]pyridazine C-nucleosides (1)", Journal of Heterocyclic Chemistry (1981), 18(5), 893-8; Albright, J. D.; Moran, D. В.; Wright, W. В., Jr.; Collins, J. В.; Beer, В.; Lippa, A. S.; Greenblatt, E. N., "Synthesis and anxiolytic activity of 6-(substituted-phenyl)1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazines", Journal of Medicinal Chemistry (1981), 24(5), 592-600; How, PowYui; Parrick, John, "Thermal cyclization of pyridazinylhydrazones to give s-triazolo[4,3-b]pyridazines and pyridazino[2,3-a]benzimidazole", Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1: Organic and Bio-Organic Chemistry (1972-1999) (1976), (13), 1363-6; Lundina, I. B.; Frolova, N. N.; Postovskii, I. Ya.; Bedrin, A. V.; Vereshchagina, N. N., "Synthesis and study of the antitubercular activity of 2-(5-nitro-2-furyl)vinyl derivatives of pyridazine and s-triazolo[4,3-b]pyridazine", KhimikoFarmatsevticheskii Zhurnal (1972), 6(4), 13-17; Sircar, Ha, "Synthesis of new 1,2,4-triazolo[4,3b]pyridazines and related compounds", Journal of Heterocyclic Chemistry (1985), 22(4), 1045-8; Bratusek, Urska et al., "The synthesis of N-phthaloyl-azatryptophan derivatives", Acta Chimica Slovenica (1996), 43(2), 105-117; Sala, Martin et al., "Synthesis of 3-(a- and b-D-arabinofuranosyl)-6chloro-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazine", Carbohydrate Research (2003), 338(20), 2057-2066; Cucek, Karmen et al., "Synthesis of novel [1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazines", ARKIVOC (Gainesville, FL, United States) [online computer file] (2001), (5), 79-86, URL: http://www.arkatusa.org/ark/journal/Volume2/Part3/Tisler/MT-161/MT-161.pdf; Svete, Jurij et al., "A simple one pot synthesis of 1-(s-triazolo[4,3-x]azinyl-3)-substituted polyols", Journal of Heterocyclic Chemistry (1997), 34(4), 1115-1121; Kosary, Judit et al., "Preparation of new [1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazines. Part 12: Studies in the field of pyridazine compounds", Pharmazie (1983), 38(6), 369-71; Kosary, J. et al., "Studies in the field of pyridazine compounds. II. Derivatives of [1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazine-3carboxylic acid», Acta Chimica Academiae Scientiarum Hungaricae (1980), 103(4), 405-13; Stanovnik, B. et al., "Product class 1: pyrazoles", Science of Synthesis (2002), 12, 15-225; Vranicar, Lidija et al., "Transformation of N-(5-acetyl-6-methyl-2-oxo-2H-pyran-3-yl)benzamide with hydrazines in the presence of an acidic catalyst", Heterocycles (2003), 61, 105-112; Bratusek, Urska et al., "Synthesis and reactivity of (Z)-3-benzoylamino-4-dimethylamino-2-oxo-3-butene. Preparation of 1aryl- and 1-heteroaryl-substituted 4-benzoylamino-5-methyl-1H-pyrazoles", Heterocycles (2002), 57(11), 2045-2064; Bratusek, Urska et al., "Transformation of 4-[1-(dimethylamino)ethylidene]-2phenyl-5(4H)-oxazolone into methyl 2-(benzoylamino)-3-oxobutanoate. The synthesis of 1-substituted 4-(benzoylamino)-3-methyl-5(2H)-pyrazolones", Journal of Heterocyclic Chemistry (1998), 35(6), 1281-1284; Vranicar, Lidija et al., "2H-Pyran-2-ones as synthons for (E)-α,β-didehydroamino acid derivatives", Tetrahedron (1999), 55(1), 271-278. Протеїнкінази являють собою ферментні компоненти шляхів сигнальної трансдукції, які каталізують перенесення кінцевого фосфату з АТФ у гідроксигрупу тирозинового, серинового 1 UA 98297 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 і/або треонінового залишків білків. Таким чином, сполуки, які інгібують функції протеїнкінази, є цінними інструментами для оцінки фізіологічних наслідків активації протеїнкінази. Надекспресія або невідповідна експресія нормальних або мутованих протеїнкіназ у ссавців є темою великих досліджень і, як було продемонстровано, відіграє значну роль у розвитку багатьох захворювань, включаючи діабет, ангіогенез, псоріаз, рестеноз, очні хвороби, шизофренію, ревматоїдний артрит, атеросклероз, серцево-судинні захворювання і рак. Був вивчений позитивний кардіотонічний ефект інгібування кінази. Таким чином, інгібітори протеїнкіназ особливо корисні при лікуванні захворювань людини і тварин. Рецептор фактора росту гепатоциту (HGF) (також відомого як фактор розсіювання), c-Met, являє собою рецептор тирозинкінази, який регулює проліферацію клітин, морфогенез і рухливість. Ген c-Met транслюється в 170-кДа білок, що обробляється в поверхневому рецепторі клітини, який складається з 140 кДа трансмембранної β-субодиниці і 50 кДа глікозилованої позаклітинної α-субодиниці. Мутації в c-Met, надекспресія c-Met і/або HGF/SF, експресія c-Met і HGF/SF однією і тією ж клітиною і надекспресія і/або аберантна подача сигналу c-Met присутні у множині солідних пухлин людини і, як вважають, беруть участь в ангіогенезі, розвитку пухлини і метастазах. Клітинні лінії з неконтрольованою активацією c-Met, наприклад, є високоінвазивними і метастатичними. Помітна різниця між нормальними і трансформованими клітинами, експресуючими рецептор c-Met, полягає в тому, що фосфорилування домену тирозинкінази в пухлинних клітинах часто не залежить від присутності ліганду. Мутації/зміни c-Met ідентифіковані при множині захворювань людини, включаючи пухлини і злоякісні пухлини - наприклад, спадкові і спорадичні папілярні нирковоклітинні карциноми людини, рак молочної залози, рак ободової і прямої кишки, карцинома шлунка, гліома, рак яєчників, печінковоклітинна карцинома, плоскоклітинні карциноми голови і шиї, карцинома яєчок, базаліома, карцинома печінки, саркома, злоякісна мезотеліома плеври, меланома, множинна мієлома, остеосаркома, рак підшлункової залози, рак простати, синовіальна саркома, карцинома щитовидної залози, недрібноклітинний рак легень (NSCLC) і дрібноклітинний рак легень, перехідноклітинна карцинома сечового міхура, карцинома яєчників, базаліома, карцинома печінки - і лейкемії, лімфоми і мієломи - наприклад, гостра лімфоцитарна лейкемія (ALL), гостра мієлоїдна лейкемія (AML), гостра промієлоцитарна лейкемія (APL), хронічна лімфоцитарна лейкемія (CLL), хронічна мієлоїдна лейкемія (CML), хронічна нейтрофільна лейкемія (CNL), гостра недиференційована лейкемія (AUL), анапластична великоклітинна лімфома (ALCL), пролімфоцитарна лейкемія (PML), підліткова мієломоноцитарна лейкемія (JMML), Т-клітинна ALL у дорослих, AML із трилінійною мієлодисплазією (AML/TMDS), недиференційований лейкоз (MLL), мієлодиспластичні синдроми (MDS), мієлопроліферативні розлади (MPD), множинна мієлома (MM), мієлоїдна саркома, неходжкінська лімфома і хвороба Ходжкіна (також називана лімфомою Ходжкіна). Дивіться Maulik, G., Shrikhande, A., Kijima, Т., Ma, P. С., Morrison, P. Т., Salgia, R., Role of the hepatocyte growth factor receptor, c-Met, in oncogenesis and potential for therapeutic inhibition. Cytokine Growth Factor Rev. 2002 Feb; 13(1):41-59, і представлені там посилання: Bieche, M. H., Champeme and Lidereau, R., Infrequent mutations of the MET gene in sporadic breast tumours (letter). Int. Cancer J., 82 (1999), pp. 908-910; Camp, R. L., Rimm E. B. and Rimm, D. L., Met expression is associated with poor outcome in patients with axillary lymph node negative breast carcinoma. Cancer 86 (1999), pp. 2259-2265; Nakopoulou, L., Gakiopoulou, H., Keramopoulos A. et al., c-met tyrosine kinase receptor expression is associated with abnormal beta-catenin expression and favourable prognostic factors in invasive breast carcinoma. Histopathology 36 (2000), pp. 313325; Liu, C, Park, M. and Tsao, M.S., Over-expression of c-met proto-oncogene but not epidermal growth factor receptor or c-erbB-2 in primary human colorectal carcinomas. Oncogene 7 (1992), pp. 181-185; Umeki, K., Shiota, G. and Kawasaki, H., Clinical significance of c-met oncogene alterations in human colorectal cancer. Oncology 56 (1999), pp. 314-321; Kuniyasu, H., Yasui, W., Kitadai, Y. et al., Frequent amplification of the c-met gene in scirrhous type stomach cancer. Biochem. Biophys. Res. Commun. 189 (1992), pp. 227-232; Kuniyasu, H., Yasui, W., Yokozaki, H. et al., Aberrant expression of c-met mRNA in human gastric carcinomas. Int. J. Cancer 55 (1993), pp. 72-75; Park, W. S., Oh, R. R., Kim, Y. S. et al., Absence of mutations in the kinase domain of the Met gene and frequent expression of Met and HGF/SF protein in primary gastric carcinomas. Apmis 108 (2000), pp. 195-200; Lee, J. H., Han, S. U., Cho, H. et al., A novel germ line juxtamembrane Met mutation in human gastric cancer. Oncogene 19 (2000), pp. 4947-4953; Moriyama, Т., Kataoka, H., Tsubouchi, H. et al., Concomitant expression of hepatocyte growth factor (HGF), HGF activator and c-met genes in human glioma cells in vitro. FEBS Lett. 372 (1995), pp. 78-82; Moon, Y. W., Weil, R. J., Pack, S.D. et al., Missense mutation of the MET gene detected in human glioma. Mod. Pathol. 13 (2000), pp. 973 2 UA 98297 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 977; Di Renzo M., Olivero, M., Martone, T. et al., Somatic mutations of the met oncogene are selected during metastatic spread of human HNSC carcinomas. Oncogene 19 (2000), pp. 1547-1555; Suzuki, K., Hayashi, N., Yamada, Y. et al., Expression of the c-met proto-oncogene in human hepatocellular carcinoma. Hepatology 20 (1994), pp. 1231-1236; Park, W. S, Dong, S. M., Kim, S. Y. et al., Somatic mutations in the kinase domain of the Met/hepatocyte growth factor receptor gene in childhood hepatocellular carcinomas. Cancer Res. 59 (1999), pp. 307-310; Schmidt, L., Junker, K., Weirich, G. et al., Two North American families with hereditary papillary renal carcinoma and identical novel mutations in the MET proto-oncogene. Cancer Res. 58 (1998), pp. 1719-1722; Fischer, J., Palmedo, G., von Knobloch, R., et al., Duplication and over-expression of the mutant allele of the MET protooncogene in multiple hereditary papillary renal cell tumours. Oncogene. 17 (1998), pp. 733-739; Zhuang, Z., Park, W. S., Pack, S. et al., Trisomy 7-harbouring non-random duplication of the mutant MET allele in hereditary papillary renal carcinomas. Nat Genet 20 (1998), pp. 66-69; Olivero, M., Valente, G., Bardelli, A. et al., Novel mutation in the ATP-binding site of the MET oncogene tyrosine kinase in a HPRCC family. Int. J. Cancer 82 (1999), pp. 640-643; Schmidt, L., Junker, K., Nakaigawa, N. et al., Novel mutations of the MET proto-oncogene in papillary renal carcinomas. Oncogene 18 (1999), pp. 2343-2350; Jucker, M., Gunther, A., Gradl, G. et al., The Met/hepatocyte growth factor receptor (HGFR) gene is over-expressed in some cases of human leukemia and lymphoma. Leuk. Res. 18 (1994), pp. 7-16; Tolnay, E., Kuhnen, C., Wiethege, T. et al., Hepatocyte growth factor/scatter factor and its receptor c-Met are over-expressed and associated with an increased microvessel density in malignant pleural mesothelioma. J. Cancer Res. Clin. Oncol. 124 (1998), pp. 291-296; Klominek, J., Baskin, В., Liu, Z. et al., Hepatocyte growth factor/scatter factor stimulates chemotaxis and growth of malignant mesothelioma cells through c-met receptor. Int. J, Cancer 76 (1998), pp. 240249; Thirkettle, Harvey, P., Hasleton, P. S. et al., Immunoreactivity for cadherins, HGF/SF, met, and erbB-2 in pleural malignant mesotheliomas. Histopathology 36 (2000), pp. 522-528; Natali, P. G., Nicotra, M. R., Di Renzo, M. F. et al., Expression of the c-Met/HGF receptor in human melanocyte neoplasms: demonstration of the relationship to malignant melanoma tumour progression. Br. J. Cancer 68 (1993), pp. 746-750; Hjertner, O., Torgersen, M. L., Seidel, С. et al., Hepatocyte growth factor (HGF) induces interleukin-11 secretion from osteoblasts: a possible role for HGF in myelomaassociated osteolytic bone disease. Blood 94 (1999), pp. 3883-3888; Liu, С. and Tsao, M.S., In vitro and in vivo expression of transforming growth factor-alpha and tyrosine kinase receptors in human non-small-ceil lung carcinomas. Am. J. Pathol. 142 (1993), pp. 1155-1162; Olivero, M., Rizzo, M., Madeddu, R. et al., Over-expression and activation of hepatocyte growth factor/scatter factor in human non-small-cell lung carcinomas. Br J. Cancer 74 (1996), pp. 1862-1868; Ichimura, E., Maeshima, A., Nakajima, T. et al., Expression of c-met/HGF receptor in human non-small cell lung carcinomas in vitro and in vivo and its prognostic significance. Jpn. J. Cancer Res. 87 (1996), pp. 1063-1069; Takanami, Tanana, R., Hashizume, T. et al., Hepatocyte growth factor and cMet/hepatocyte growth factor receptor in pulmonary adenocarcinomas: an evaluation of their expression as prognostic markers. Oncology 53 (1996), pp. 392-397; Siegfried, J. M., Weissfeld, L. A., Luketich, J. D. et al., The clinical significance of hepatocyte growth factor for non-small cell lung cancer. Ann Thorac. Surg. 66 (1998), pp. 1915-1918; Tokunou, M., Niki, Т., Eguchi, K. et al., c-MET expression in myofibroblasts: role in autocrine activation and prognostic significance in lung adenocarcinoma. Am J. Pathol. 158 (2001), pp. 1451-1463; Ferracini, R., Di Renzo, M. R., Scotlandi, K. et al. The Met/HGF receptor is over-expressed in human osteosarcomas and is activated by either a paracrine or an autocrine circuit. Oncogene 10 (1995), pp. 739-749; Di Remio, M. F, Olivero, M., Katsaros, D. et al. Over-expression of the Met/HGF receptor in ovarian cancer. Int. J. Cancer 58(1994), pp. 658-662; Sowter, H. M, Corps, A. N. and Smith, S. K., Hepatocyte growth factor (HGF) in ovarian epithelial tumour fluids stimulates the migration of ovarian carcinoma cells. Int. J. Cancer 83 (1999), pp. 476-480; Ebert, M., Yokoyama, M., Friess, H. et al., Co-expression of the c-met protooncogene and hepatocyte growth factor in human pancreatic cancer. Cancer Res. 54 (1994), pp. 5775-5778; Pisters, L. L., Troncoso, P., Zhau, H. E. et al., c-met proto-oncogene expression in benign and malignant human prostate tissues. J. Urol. 154 (1995), pp. 293-298; Humphrey, P. A., Zhu, X, Zarnegar, R. et al., Hepatocyte growth factor and its receptor (c-MET) in prostatic carcinoma. Am J. Pathol. 147 (1995), pp. 386-396; Rygaard, K., Nakamura, T., Spang-Thomsen, M. et al., Expression of the proto-oncogenes c-met and c-kit and their ligands, hepatocyte growth factor/scatter factor and stem cell factor, in SCLC cell lines and xenografts. Br J. Cancer 61 (1993), pp. 37-46; Oda, Y., Sakamoto, A., Saito, T. et al., Expression of hepatocyte growth factor (HGF)/scatter factor and its receptor c-MET correlates with poor prognosis in synovial sarcoma. Hum. Pathol. 31 (2000), pp. 185192; Di Renzo, M. F., Olivero, M., Serini, G. et al., Over-expression of the c-MET/HGF receptor in human thyroid carcinomas derived from the follicuiar epithelium. J. Endocrinol. Invest 18 (1995), pp. 3 UA 98297 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 134-139; Gohji, K., Nomi, M., Niitani, Y. et al., Independent prognostic value of serum hepatocyte growth factor in bladder cancer. J. Clin. Oncol. 18 (2000), pp. 2963-2971. У зв'язку з роллю аберантної подачі сигналу HGF/SF-Met у патогенезі різних видів раку людини, інгібітори рецептора c-Met тирозинкінази широко застосовуються при лікуванні раку, у якому активність Met додає внесок у інвазивний/метастатичний фенотип, включаючи такі, у яких c-Met не надекспресований або іншим чином змінений. Інгібітори c-Met також інгібують ангіогенез, і тому вважають, що вони можуть застосовуватися при лікуванні захворювань, пов'язаних з утворенням нової судинної мережі, таких як ревматоїдний артрит, ретинопатія. Дивіться Michieli, P., Mazzone, M., Basilico, С., Cavassa, S., Sottile, A., Naldini, L., Comoglio, P. M. Targeting the tumor and its microenvironment by a dual-function decoy Met receptor. Cancer Cell. 2004 Jul; 6(1): 61-73. Також вважають, що надекспресія c-Met є потенційно корисним прогнозуючим засобом для прогнозу визначених захворювань, таких як, наприклад, рак молочної залози, недрібноклітинна карцинома легень, панкреатичне ендокринне новоутворення, рак простати, аденокарцинома стравоходу, рак прямої й ободової кишки, карцинома слинних залоз, дифузна В-великоклітинна лімфома і ендотеліальна карцинома. Дивіться Herrera, L. J., El-Hefnawy, Т., Queiroz de Oliveira, P. E., Raja, S., Finkelstein, S., Gooding, W., Luketich, J. D., Godfrey, T. E., Hughes, S. J., The HGF Receptor c-Met Is Overexpressed in Esophageal Adenocarcinoma. Neoplasia. 2005 Jan.; 7(1): 75-84; Zeng, Z., Weiser, M. R., D'Alessio, M., Grace, A., Shia, J, Paty, P.B., Immunoblot analysis of c-Met expression in human colorectal, cancer: overexpression is associated with advanced stage cancer. Clin Exp Metastasis. 2004; 21(5): 409-17; He, Y., Peng, Z., Pan, X., Wang, H., Ouyang, Y. [Expression and correlation of cMet and estrogen receptor in endometrial carcinomas] Sichuan Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban. 2003 Jan.; 34(1): 78-9, 88 (English Abstract Only); Tsukinoki, K., Yasuda, M., Mori, Y., Asano, S., Naito, H., Ota, Y., Osamura, R. Y., Watanabe Y. Hepatocyte growth factor and c-Met immunoreactivity are associated with metastasis in high grade salivary gland carcinoma. Oncol Rep. 2004 Nov.; 12(5): 1017-21; Kawano, R., Ohshima, K., Karube, K., Yamaguchi, Т., Kohno, S., Suzumiya, J., Kikuchi, M., Tamura, K. Prognostic significance of hepatocyte growth factor and c-MET expression in patients with diffuse large В-cell lymphoma. Br J Haematol. 2004 Nov.; 127(3): 305-7; Lengyel, E., Prechtel, D., Resau, J.H., Gauger, K., Welk, A., Lindemann, K., Salanti, G., Richter, Т., Knudsen, В., Vande Woude, G. R., Harbeck, N. C-Met overexpression in node-positive breast cancer identifies patients with poor clinical outcome independent of Her2/neu. Int J Cancer. 2005 Feb. 10; 113(4): 678-82; Hansel, D. E., Rahman, A., House, M., Ashfaq, R., Berg, K., Yeo, C. J., Maitra, A. Met protooncogene and insulin-like growth factor binding protein 3 overexpression correlates with metastatic ability in well-differentiated pancreatic endocrine neoplasms. Clin Cancer Res. 2004 Sep. 15; 10(18 Pt. 1): 6152-8; Knudsen, B. S., Edlund, M. Prostate cancer and the met hepatocyte growth factor receptor. Adv. Cancer Res. 2004; 91: 31-67; Masuya, D., Huang, C., Liu, D., Nakashima, T. et al., The tumour-stromal interaction between intratumoral c-Met and stromal hepatocyte growth factor associated with tumour growth and prognosis in non-small-cell lung cancer patients. British Journal of Cancer. 2004; 90: 1552-1562; Ernst Lengyel, Dieter Prechtel, James H. Resau, Katja Gauger, et al. C-Met overexpression in node-positive breast cancer identifies patients with poor clinical outcome independent of Her2/neu. Int. J. Cancer 2005; 113:678-682. Множина стратегій була розроблена для ослаблення аберантної подачі сигналу Met у людських пухлинах. Деякі з таких стратегій включають застосування антагоністів HGF і низькомолекулярних інгібіторів. Наприклад, у даний час існує множина антагоністів або інгібіторів HGF/SF у стадії клінічної розробки, наприклад, у Abbott (АВТ-510), EntreMed (ангіостатин), Kosan Biosciences (17-AAG), Amgen (AMG-102), Exelixis (XL-880 і XL-184), Pfizer (PNU-145156E) і ArQule (ARQ 197). У даному винаході представлені нові триазолопіридазини (сполуки формули І) як модулятори білка тирозинкінази, зокрема інгібіторів c-Met, і застосування таких сполук для зниження або інгібування кіназної активності с-Met в клітинах або у пацієнта, і модулювання експресії c-Met в клітинах або у пацієнта, і застосування таких сполук для профілактики або лікування у пацієнта порушення проліферації клітин і/або порушень, пов'язаних з c-Met. Ілюстративною для даного винаходу є фармацевтична композиція, яка містить сполуку формули І і фармацевтично прийнятний носій. Іншою ілюстрацією даного винаходу є фармацевтична композиція, одержана змішуванням будь-якої зі сполук формули І і фармацевтично прийнятного носія. Інші особливості і переваги даного винаходу будуть зрозумілі з представлених нижче докладного опису винаходу і формули винаходу. 4 UA 98297 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 На фіг. 1 показане інгібування росту пухлини (TGI) у U87MG гліобластомах безтимусних мишей у результаті перорального введення сполук відповідно до даного винаходу (сполуки прикладу № 1). Всі обробки починають на день 1 у мишей, яким прищеплювали підшкірно 3 пухлини U87MG. Ріст пухлини показаний у вигляді відношення середнього об'єму пухлини (мм ) до часу (дні) для кожної групи в аналізі. Наприкінці 21-денного аналізу кінцевий TGI% розраховують з різниці між середнім об'ємом пухлини мишей, підданих лікуванню носієм і лікарським засобом, вираженої у відсотках від середнього об'єму пухлини контрольної групи, підданої лікуванню носієм (* - р менше 0,05, ** - р менше 0,01, *** - р менше 0,001). На фіг. 2 показане інгібування росту пухлини (TGI) у U87MG гліобластомах безтимусних мишей у результаті дії перорального введення сполук відповідно до даного винаходу (сполука прикладу № 61). Всі обробки починають на день 1 у мишей, які мають установлені підшкірні 3 пухлини U87MG. Ріст пухлини показаний у вигляді середнього об'єму пухлини (мм ) відносно часу (дні) для кожної групи в аналізі. Наприкінці 12-денного аналізу кінцевий TGI% розраховують з різниці між середнім об'ємом пухлини мишей, підданих лікуванню носієм і лікарським засобом, вираженої у відсотках від середнього об'єму пухлини контрольної групи, підданої лікуванню носієм (* - р менше 0,05, ** - р менше 0,01, *** - р менше 0,001). На фіг. 3 показане інгібування росту пухлини (TGI) у U87MG гліобластомах безтимусних мишей у результаті перорального введення сполук відповідно до даного винаходу (сполуки прикладу № 61). Всі обробки починають на день 1 у мишей, яким прищеплювали підшкірно пухлини U87MG. Наприкінці 12-денного тесту кінцевий TGI% розраховують з різниці між середнім об'ємом пухлини мишей, підданих лікуванню носієм і лікарським засобом, вираженої у відсотках від середнього об'єму пухлини контрольної групи, підданої лікуванню носієм (* - р менше 0,05, ** - р менше 0,01, *** - р менше 0,001). На фіг. 4 показана дія перорального введення сполук відповідно до даного винаходу (сполука прикладу № 61) на ріст пухлин S114. Самкам безтимусних мишей інокулюють 6 підшкірно в ліву пахову область стегна 5×10 S114 клітини в об'ємі подачі 0,1 мл. Пухлини вирощують протягом п'яти днів. Мишам перорально вводять 100 мг/кг сполуки в 20% HPBCD або носій (20% HPBCD, контрольна група). Дозування продовжують послідовно протягом 4 днів. У день закінчення аналізу пухлини відразу ж вирізають цілими і зважують, кінцеву масу пухлини у вологому стані (грами) приймають за кінцеву точку первинної ефективності. У даному описі представлені нижче терміни мають визначені нижче значення (додаткові значення представлені, де необхідно, в описі). Термін «алкеніл», застосовуваний окремо або як частина заміщувальної групи, наприклад, «С1-4алкеніл(арил)», належить до частково ненасиченого розгалуженого або прямого моновалентного вуглеводневого радикала, що має щонайменше один подвійний зв'язок вуглець-вуглець, де подвійний зв'язок утворений видаленням одного атома водню з кожного з двох сусідніх атомів вуглецю вихідної алкільної молекули, і радикал утворений видаленням одного атома водню з одинарного атома вуглецю. Атоми можуть бути розташовані відносно подвійного зв'язку або в цис- (Z), або в транс- (Е) конфігурації. Типові алкенільні радикали включають, але не обмежені ними, етеніл, пропеніл, аліл (2-пропеніл), бутеніл і подібні. Приклади включають С2-8алкенільні або С2-4алкенільні групи. Термін «Сa-b» (де а і b є цілими числами, що належать до позначеної кількості атомів вуглецю) належить до алкільного, алкенільного, алкінільного, алкокси або циклоалкільного радикала або до алкільної частини радикала, у якому алкіл стоїть на початку найменування радикала, що містить від а до b атомів вуглецю. Наприклад, С1-4 означає радикал, що містить 1, 2, 3 або 4 атоми вуглецю. Термін «алкіл», застосовуваний окремо або як частина заміщувальної групи, належить до насиченого розгалуженого або прямого моновалентного вуглеводневого радикала, де радикал одержаний видаленням одного атома водню з одинарного атома вуглецю. Якщо не зазначене інше (наприклад, при застосуванні обмежуючого терміна, такого як «кінцевий атом вуглецю»), замісники можуть бути розташовані на будь-якому атомі вуглецю ланцюга. Типові алкільні радикали включають, але не обмежуються, метил, етил, пропіл, ізопропіл і подібні. Приклади включають С1-8алкільні, С1-6алкільні і С1-4алкільні групи. Термін «алкіламіно» належить до радикала, утвореного видаленням одного атома водню з азоту алкіламіну, такого як бутиламін, і термін «діалкіламіно» належить до радикала, утвореного видаленням одного атома водню з азоту вторинного аміну, такого як дибутиламін. В обох випадках передбачається, що місцем приєднання іншої частини молекули є атом азоту. Термін «алкініл», застосовуваний окремо або як частина заміщувальної групи, належить до частково ненасиченого розгалуженого або прямого моновалентного вуглеводневого радикала, що містить щонайменше один потрійний зв'язок вуглець-вуглець, де потрійний зв'язок 5 UA 98297 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 утворений видаленням двох атомів водню з кожного з двох сусідніх атомів вуглецю вихідної алкільної молекули, і радикал утворений видаленням одного атома водню з одинарного атома вуглецю. Типові алкінілні радикали включають етиніл, пропініл, бутиніл і подібні. Приклади включають С2-8алкінільні або С2-4алкінільні групи. Термін «алкокси» належить до насиченого або частково ненасиченого розгалуженого або прямого моновалентного вуглеводневого спиртового радикала, утвореного видаленням атома водню з гідроксиду кисневого замісника вихідного алкану, алкену або алкіну. Де маються на увазі особливі рівні насичення атомів, термінологію «алкокси», «алкенілокси» і «алкінілокси» застосовують разом з визначеннями алкілу, алкенілу й алкінілу. Приклади включають С18алкокси- або С1-4алкоксигрупи. Термін «ароматична» належить до циклічної вуглеводневої кільцевої системи, яка має ненасичену кон'юговану те-електронну систему. Термін «бензоконденсований гетероцикліл» належить до біциклічної конденсованої кільцевої системи, де одне з кілець є бензолом, а інше є гетероциклільним кільцем. Типові бензоконденсовані гетероциклільні радикали включають 1,3-бензодіоксоліл (також відомий як 1,3-метилендіоксифеніл), 2,3-дигідро-1,4-бензодіоксиніл (також відомий як 1,4етилендіоксифеніл), бензодигідрофурил, бензотетрагідропіраніл, бензодигідротієніл і подібні. Термін «циклоалкіл» належить до насиченого або частково ненасиченого моноциклічного або біциклічного вуглеводневого кільцевого радикала, утвореного видаленням одного атома водню з одинарного атома вуглецю кільця. Типові циклоалкільні радикали включають циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклопентеніл, циклогексил, циклогексеніл, циклогептил і циклооктил. Додаткові приклади включають С 3-8циклоалкіл, С5-8циклоалкіл, С3-12циклоалкіл, С320циклоалкіл, декагідронафталеніл і 2,3,4,5,6,7-гексагідро-1Н-інденіл. Термін «конденсована кільцева система» належить до біциклічної молекули, у якій два сусідніх атоми присутні в кожній із двох циклічних груп. Необов'язково можуть бути присутніми гетероатоми. Приклади включають бензотіазол, 1,3-бензодіоксол і декагідронафталін. Термін «гетеро», використовуваний як приставка до кільцевої системи, належить до заміщення щонайменше одного атома вуглецю кільця одним або більше атомами, незалежно вибраними з N, S, О або Р. Приклади включають кільця, в яких 1, 2, 3 або 4 члени кільця є атомами азоту; або 0, 1, 2 або 3 члени кільця є атомами азоту і 1 член є атомом кисню або сірки. Термін «гетероарил» належить до радикала, утвореного видаленням одного атома водню з атома вуглецю кільця гетероароматичної системи кілець. Типові гетероарильні радикали включають фурил, тієніл, піроліл, оксазоліл, тіазоліл, імідазоліл, піразоліл, ізоксазоліл, ізотіазоліл, оксадіазоліл, триазоліл, тіадіазоліл, піридиніл, піридазиніл, піримідиніл, піразиніл, індолізиніл, індоліл, ізоіндоліл, бензо[b]фурил, бензо[b]тієніл, індазоліл, бензімідазоліл, бензтіазоліл, пуриніл, 4Н-хінолізиніл, хінолініл, ізохінолініл, цинолініл, фталазиніл, хіназолініл, хіноксалініл, 1,8-нафтиридиніл, птеридиніл і подібні. Термін «гетероцикліл» належить до насиченого або частково ненасиченого моноциклічного кільцевого радикала, утвореного видаленням одного атома водню з одинарного атома вуглецю або азоту кільця. Типові гетероциклільні радикали включають 2Н-пірол, 2-піролініл або 3піролініл, піролідиніл, 1,3-діоксоланіл, 2-імідазолініл (також позначений як 4,5-дигідро-1Hімідазоліл), імідазолідиніл, 2-піразолініл, піразолідиніл, тетразоліл, піперидиніл, 1,4-діоксаніл, морфолініл, 1,4-дитіаніл, тіоморфолініл, піперазиніл, азепаніл, гексагідро-1,4-діазепініл і подібні. Термін «заміщена» належить до основної молекули, в якій один або більше атомів водню заміщені однією або більше функціональними радикальними групами. Заміщення не обмежене основною молекулою, але також може мати місце на заміщувальному радикалі, у зазначеному випадку заміщувальний радикал стає зв'язувальною групою. Термін «незалежно вибраний» належить до одного або більше замісників, вибраних із групи замісників, де замісники можуть бути однаковими або різними. Термінологія замісників, застосовувана в описі даного винаходу, утворена починаючи з атома, що має місце приєднання, потім з атомів зв'язуючої групи в напрямку до кінцевого атома ланцюга зліва направо, головним чином як у: (С1-6)алкілС(О)NH(С1-6)алкіл(Рh), або починаючи з кінцевого атома ланцюга, потім з атомів зв'язуючої групи в напрямку до атома, що має місце приєднання, головним чином як у: Рh(С1-6)алкіламідо(С1-6)алкіл, де кожне з визначень належить до радикала формули: 6 UA 98297 C2 . 5 10 15 20 25 Лінії, які з'єднують замісники і системи кілець, що ведуть усередину кільця, показують, що зв'язок може бути приєднаний до будь-якого придатного атома кільця. Якщо будь-яка змінна (наприклад, R4) зазначена більше одного разу в будь-якому варіанті формули І, кожне визначення є незалежним. Терміни «який містить», «який включає» і «який складається з» застосовуються в даному описі у відкритому необмеженому розумінні. НОМЕНКЛАТУРА Якщо не зазначено інакше, назви сполук були одержані на основі номенклатурних правил, добре відомих фахівцям у даній галузі техніки, або на основі стандартної номенклатури IUРАС, такої як Nomenclature of Organic Chemistry, Sections A, B, C, D, E, F and H, (Pergamon Press, Oxford, 1979, Copyright 1979 IUPAC) і A Guide to IUPAC Nomenclature of Organic Compounds (Recommendations 1993), (Blackwell Scientific Publications, 1993, Copyright 1993 IUPAC), або генеровані за допомогою комерційно доступних програмних пакетів, таких як Autonom (торгова марка номенклатурного програмного забезпечення, представленого в офісному пакеті ChemDraw Ultra®, продаваного CambridgeSoft.com) і ACD/Index Name™ (торгова марка комерційного номенклатурного програмного забезпечення, продаваного Advanced Chemistry Development, Inc., Toronto, Ontario). Добре відомо в даній галузі техніки, що радикальна форма деяких гетероциклів, таких як піридин і хінолін, може бути названа відповідно до різних умовних позначень без посилання на різні радикали. Наприклад: або піридил, або піридиніл належить до радикала піридину, і або хіноліл, або хіноліл належить до радикала хіноліну. АБРЕВІАТУРИ У даному описі представлені нижче абревіатури мають визначені нижче значення (додаткові абревіатури представлені за необхідності в описі): 1 H-ЯМР АсОН водн. CD3OD CDCl3 СН2Сl2 CH3CN Cs2CO3 ТДАС (DAST) ДХМ (DCM) ДІЕА (DIEA) ДМАП (DMAP) ДМСО ЕДК (EDC) ESI-MC Еt2О Et3N EtOAc EtOH г год H2O ГАТУ (HATU) ГБТУ (HBTU) HCl Hex ГОБТ (НОВТ) ВЕРХ К2СО3 KOtBu протонний ядерний магнітний резонанс оцтова кислота водний дейтерований метанол дейтерований хлороформ метиленхлорид ацетонітрил карбонат цезію трифторид (диметиламіно)сірки дихлорметан діізопропілетиламін 4-диметиламінопіридин диметилсульфоксид N-(3-диметиламінопропіл)-N'-етилкарбодіімід мас-спектроскопія за методом іонізації «електроспрей» діетиловий ефір триетиламін етилацетат етанол грами години вода гексафторфосфат О-(7-азабегаотриазол-1-іл)-N,N,N',N'- тетраметилуронію О-бензотриазол-1-іл-N,N,N',N'-тетраметилуроній хлористоводнева кислота гексан гексафторфосфат гідрат 1-гідроксибензотриазолу високоефективна рідинна хроматографія карбонат калію трет-бутоксид калію 7 UA 98297 C2 РХ/МС МеОН мг MgSO4 хв мл ммоль моль MM Na2CO3 Na2SO4 NaHCO3 NaOH NBS NH4Cl Pd(PPh3)4 Peppsi-iPr осад. ОФ-ВЕРХ к. т. SiO2 ТФА ТГФ ТШХ мкл рідинна хроматографія/мас-спектрометрія метанол міліграми сульфат магнію хвилини мілілітри мілімоль моль молекулярна маса карбонат натрію сульфіт натрію гідрокарбонат натрію гідроксид натрію н-бромсукцинімід хлорид амонію тетракістрифенілфосфін паладій(0) Pyridine-Enhanced Precatalyst Preparation Stabilization and Initiation (торгова марка Sigma-Aldrich) осад високоефективна рідинна хроматографія з оберненою фазою кімнатна температура двоокис кремнію трифтороцтова кислота тетрагідрофуран тонкошарова хроматографія мікролітри ФОРМУЛА І Даний винахід включає сполуки формули І: 5 10 15 20 25 і їх N-оксиди, проліки, фармацевтично прийнятні солі, сольвати і стереохімічні ізомери, де: 1 R є моно- або біциклічним гетероарилом (переважно, піридилом, тіофенілом, тіазолілом, піразолілом, фуранілом, імідазолілом, оксазолілом, піролілом, індолілом, ізотіазолілом, триазолілом, бензотіофенілом, бензотіазолілом, бензоімідазолілом, бензоксазолілом, хінолілом, бензофуранілом, хіназолінілом або хіноксалінілом) або піридин-2-онілом (переважно, піридин-2-он-5-ілом), де зазначений гетероарил необов'язково заміщений одним, двома або трьома замісниками Ra; де Ra є -NH2, галогеном (переважно F, Сl або Вr), алкокси (переважно С 1-6алкокси), алкіловим ефіром (переважно, -С(1-6)алкіл-О-С(1-6)алкілом), алкілтіо (переважно С1-6алкілтіо), алкілсульфонілом (переважно С1-6алкілсульфонілом), фенілсульфонілом, гетероарилсульфонілом (де гетероарильна частина зазначеного гетероарилсульфонілу переважно є піридилом, тіофенілом, тіазолілом, піразолілом, фуранілом, імідазолілом, оксазолілом, піролілом, індолілом, ізотіазолілом, триазолілом, бензотіофенілом, бензотіазолілом, бензоімідазолілом, бензоксазолілом, хінолілом, бензофуранілом, хіназолінілом або хіноксалінілом), гетероциклілсульфонілом (де гетероциклільна частина зазначеного гетероциклілсульфонілу переважно є піролідинілом, тетрагідрофуранілом, тетрагідротіофенілом, імідазолідинілом, тіазолідинілом, оксазолідинілом, тетрагідропіранілом, тетрагідротіопіранілом, піперидинілом, тіоморфолінілом, 1,1-діоксидом тіоморфолінілу, морфолінілом або піперазинілом), -SO2NH2, алкілсульфонамідом (переважно С1алкілом (переважно С1-6алкілом), аміноалкілом (переважно 6алкілсульфонамідом), метиламіном), алкіламіно (переважно С1-6алкіламіно), фенілом, гетероарилом (переважно піридилом, тіофенілом, тіазолілом, піразолілом, фуранілом, імідазолілом, оксазолілом, піролілом, індолілом, ізотіазолілом, триазолілом, бензотіофенілом, бензотіазолілом, 8 UA 98297 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 бензоімідазолілом, бензоксазолілом, хінолілом, бензофуранілом, хіназолінілом або хіноксалінілом), ціано, алкенілом (переважно С1-6алкенілом), алкінілом (переважно С1циклоалкілом (переважно циклопропілом, циклобутилом, циклопентилом, 6алкінілом), циклогексилом або циклогептилом), гетероциклілом (переважно піролідинілом, тетрагідрофуранілом, тетрагідротіофенілом, імідазолідинілом, тіазолідинілом, оксазолідинілом, тетрагідропіранілом, тетрагідротіопіранілом, піперидинілом, тіоморфолінілом, 1,1-діоксидом тіоморфолінілу, морфолінілом або піперазинілом), -СО2-алкілом (переважно -СО2-СН2СН3), C(O)-Rb, -C(1-4)алкілморфолінілом, -С(1-4)алкілпіперидинілом, -С(1-4)алкілпіперазинілом, -С(14)алкіл-N'-метилпіперазинілом, -С(1-4)алкіл-Rb, -С(О)NН-С(1-4)алкіл-Rb або -C(O)NRcRd; де Rb є гетероциклілом (переважно піролідинілом, тетрагідрофуранілом, тетрагідротіофенілом, імідазолідинілом, тіазолідинілом, оксазолідинілом, тетрагідропіранілом, тетрагідротіопіранілом, піперидинілом, тіоморфолінілом, 1,1-діоксидом тіоморфолінілу, морфолінілом або піперазинілом), алкілсульфонілом (переважно С 1-6алкілсульфонілом), SO2NH2, алкілсульфонамідом (переважно С1-6алкілсульфонамідом), -ОН, -Оалкілом (переважно -ОС1-6алкілом), -NH2, -NHалкілом (переважно -NHС1-6алкілом) або -N(алкілом)2 (переважно N(С1-6алкілом)2); Rc і Rd незалежно вибирають з: Н, фенілу, гетероарилу або С1-6алкілу, де зазначений С1-N(CH3)2, 6алкіл необов'язково може бути заміщений одним замісником, вибраним з: морфолінілу, піперидинілу, піперазинілу, N-метилпіперазинілу, алкілсульфонілу (переважно С 16алкілсульфонілу), -SO2NH2, алкілсульфонаміду (переважно С1-6алкілсульфонаміду), гідроксилу й алкокси; або Rc і Rd разом можуть утворювати 5-7-членне гетероциклічне кільце, яке необов'язково містить другу гетерогрупу, вибрану з О, NH, N(алкілу), SO, SO 2 або S (де зазначене Rc-Rd гетероциклічне кільце переважно вибирають із групи, що включає: , , , , ; де зазначене Rc-Rd гетероциклічне кільце необов'язкове заміщене алкілом (переважно -С(16)алкілом), -SО2алкілом (переважно -SО2С(1-6)алкілом) або -С(О)алкілом (переважно -С(О)С(16)алкілом); А є кільцем, вибраним із групи, яка включає: феніл, моно- або біциклічний гетероарил (переважно піридил, бензоксазоліл, бензотіазоліл, хінолініл, хінолін-6-іл-N-оксид, хіназолініл, хіноксалініл, бензімідазоліл, бензотіофеніл, бензофураніл або [1,2,4]триазоло[1,5-α]піридиніл), хіназолін-4-оніл (переважно хіназолін-4-он-6-іл або 3-(4-метоксибензил)-3Н-хіназолін-4-он-6-іл) і бензоконденсований гетероцикліл (переважно бензо[1,3]діоксоліл або 2,3дигідробензофураніл); де зазначені феніл, гетероарил або бензоконденсований гетероцикліл необов'язково заміщені одним, двома або трьома замісниками, незалежно вибраними з групи, яка включає: -ОН, алкіл, феніл, гетероарил, алкокси, -CN, галоген, нітро, -NH2, -N(CH3)2, NHC(O)NHC1-6алкіл і -NHC(O)C1-6алкіл; 5 6 R і R незалежно вибирають з: Н, F, С1-6алкілу, -ОН, -ОС1-6алкілу, -NHC1-6алкілу або -N(С16алкілу)2; 5 6 або R і R разом можуть утворювати С3-5циклоалкільне кільце, азиридинільне кільце або епоксидильне кільце; і 7 8 R і R є Н, галогеном або С1-6алкілом. У даному описі терміни «сполука формули І» і «сполуки формули І» також включають їх фармацевтично прийнятні солі, N-оксиди, сольвати і стереохімічні ізомери. ВАРІАНТИ ФОРМУЛИ І Переважними варіантами винаходу є сполуки формули І, де присутні одне або більше з представлених нижче обмежень: 1 R є моно- або біциклічним гетероарилом або піридин-2-он-5-ілом, де зазначений гетероарил необов'язково заміщений одним, двома або трьома замісниками R a; де Ra є -NH2, галогеном, алкокси, алкіловим ефіром, алкілтіо, алкілсульфонілом, фенілсульфонілом, гетероарилсульфонілом, гетероциклілсульфонілом, -SO2NH2, алкілсульфонамідом, алкілом, аміноалкілом, алкіламіно, фенілом, гетероарилом, ціано, алкенілом, алкінілом, циклоалкілом, гетероциклілом, -СО2-алкілом, -C(O)-Rb, -С(1-С(1-4)алкілпіперидинілом, -С(1-4)алкілпіперазинілом, -С(1-4)алкіл-N'4)алкілморфолінілом, метилпіперазинілом, -C(1-4)алкіл-Rb, -C(O)NH-C(1-4)алкіл-Rb або -C(O)NRcRd; де Rb є гетероциклілом, алкілсульфонілом, -SO2NH2, алкілсульфонамідом, -ОН, -Оалкілом, NH2, -NHалкілом або -N(алкіл)2; 9 UA 98297 C2 Rc і Rd незалежно вибирають з: Н, фенілу, гетероарилу або С 1-6алкілу, де зазначений С1необов'язково може бути заміщений одним замісником, вибраним з: -N(CH3)2, морфолінілу, піперидинілу, піперазинілу, N-метилпіперазинілу, алкілсульфонілу, -SO2NH2, алкілсульфонаміду, гідроксилу й алкокси; або Rc і Rd разом можуть утворювати 5-7-членне гетероциклічне кільце, яке необов'язково містить другу гетерогрупу, вибрану з О, NH, N(алкілу), SO, SO 2 або S, де зазначене Rc-Rd гетероциклічне кільце необов'язково заміщене алкілом, -SО2алкілом або -С(О)алкілом; А є кільцем, вибраним із групи, яка включає: феніл, моно- або біциклічний гетероарил, 3-(4метоксибензил)-3Н-хіназолін-4-он-6-іл, хіназолін-4-он-6-іл і бензоконденсований гетероцикліл; де зазначені феніл, гетероарил або бензоконденсований гетероцикліл необов'язково заміщені від одного до трьох замісниками, незалежно вибраними з групи, яка включає: -ОН, алкіл, феніл, гетероарил, алкокси, -CN, галоген, нітро, -NH2, -N(CH3)2, -NНС(О)NНС1-6алкіл і -NHC(O)C1-6алкіл; 5 6 R і R незалежно вибирають з: Н, F, С1-6алкілу, -ОН, -ОС1-6алкілу, -NHC1-6алкілу або -N(С16алкілу)2; 5 6 або R і R разом можуть утворювати С3-5циклоалкільне кільце, азиридинільне кільце або епоксидильне кільце; і 7 8 R і R є Н. Інші переважні варіанти даного винаходу включають сполуки формули І, у яких присутні одне або більше з наступних обмежень: 1 R є моно- або біциклічним гетероарилом або піридин-2-он-5-ілом, де зазначений гетероарил необов'язково заміщений одним, двома або трьома замісниками R a; де Ra є -NH2, галогеном, алкокси, алкіловим ефіром, алкілтіо, алкілсульфонілом, фенілсульфонілом, гетероарилсульфонілом, гетероциклілсульфонілом, -SO2NH2, алкілсульфонамідом, алкілом, аміноалкілом, алкіламіно, фенілом, гетероарилом, ціано, алкенілом, алкінілом, циклоалкілом, гетероциклілом, -СО2-алкілом, -C(O)-Rb, -С(1-С(1-4)алкілпіперидинілом, -С(1-4)алкілпіперазинілом, -С(1-4)алкіл-N'4)алкілморфолінілом, метилпіперазинілом, -С(1-4)алкіл-Rb, -С(О)NH-С(1-4)алкіл-Rb або -C(O)NRcRd; де Rb є гетероциклілом, алкілсульфонілом, -SO2NH2, алкілсульфонамідом, -ОН, -Оалкілом, NH2, -NHалкілом або -N(алкілом)2; Rc і Rd незалежно вибирають з: Н, фенілу, гетероарилу або С 1-6алкілу, де зазначений С1-N(CH3)2, 6алкіл необов'язково може бути заміщений одним замісником, вибраним з: морфолінілу, піперидинілу, піперазинілу, N-метилпіперазинілу, алкілсульфонілу, -SO2NH2, алкілсульфонаміду, гідроксилу й алкокси; або Rc і Rd разом можуть утворювати 5-7-членне гетероциклічне кільце, вибране з групи, яка включає: піперидиніл, морфолініл і піперазиніл, де зазначений піперазиніл необов'язково заміщений алкілом, -SО2алкілом або -С(О)алкілом; А є кільцем, вибраним із групи, яка включає: феніл, моно- або біциклічний гетероарил, 3-(4метоксибензил)-3Н-хіназолін-4-он-6-іл, хіназолін-4-он-6-іл і бензоконденсований гетероцикліл; де зазначені феніл, гетероарил або бензоконденсований гетероцикліл необов'язково заміщені від одного до трьох замісниками, незалежно вибраними з групи, яка включає: -ОН, алкіл, феніл, гетероарил, алкокси, -CN, галоген, нітро, -NH2, -N(CH3)2, -NHC(O)NHC1-6алкіл і -NНС(О)С1-6алкіл; 5 6 R і R незалежно вибирають з: Н, F, С1-6алкілу, -ОН, -ОС1-6алкілу, -NHC1-6алкілу або -N(С16алкілу)2; 5 6 або R і R разом можуть утворювати С3-5циклоалкільне кільце, азиридинільне кільце або епоксидильне кільце; і 7 8 R і R є Н. Інші переважні варіанти даного винаходу включають сполуки формули І, в яких присутні одне або більше з наступних обмежень: 1 R є моно- або біциклічним гетероарилом або піридин-2-он-5-ілом, де зазначений гетероарил необов'язково заміщений одним, двома або трьома замісниками Ra; де Ra є -NH2, галогеном, алкокси, алкіловим ефіром, алкілтіо, алкілсульфонілом, фенілсульфонілом, гетероарилсульфонілом, гетероциклілсульфонілом, -SO2NH2, алкілсульфонамідом, алкілом, аміноалкілом, алкіламіно, фенілом, гетероарилом, ціано, алкенілом, алкінілом, циклоалкілом, гетероциклілом, -СО2-алкілом, -C(O)-Rb, -С(1-С(1-4)алкілпіперидинілом, -С(1-4)алкілпіперазинілом, -С(1-4)алкіл-N'4)алкілморфолінілом, метилпіперазинілом, -С(1-4)алкіл-Rb, -C(O)NH-C(1-4)aлкiл-Rb або -C(O)NRcRd; де Rb є гетероциклілом, алкілсульфонілом, -SO2NH2, алкілсульфонамідом, -ОН, -Оалкілом, NH2, -NHалкілом або -N(алкілом)2; Rc і Rd незалежно вибирають з: Н, фенілу, гетероарилу або С 1-6алкілу, де зазначений С1алкіл необов'язково може бути заміщений одним замісником, вибраним з: -N(CH3)2, 6 6алкіл 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 10 UA 98297 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 морфолінілу, піперидинілу, піперазинілу, N-метилпіперазинілу, алкілсульфонілу, -SO2NH2, алкілсульфонаміду, гідроксилу й алкокси; або Rc і Rd разом можуть утворювати 5-7-членне гетероциклічне кільце, вибране з групи, яка включає: піперидиніл, морфолініл і піперазиніл, де зазначений піперазиніл необов'язково заміщений алкілом, -SО2алкілом або -С(О)алкілом; А є кільцем, вибраним із групи, яка включає: феніл, моно- або біциклічний гетероарил, 3-(4метоксибензил)-3Н-хіназолін-4-он-6-іл, хіназолін-4-он-6-іл і бензоконденсований гетероцикліл; де зазначені феніл, гетероарил або бензоконденсований гетероцикліл необов'язково заміщені одним замісником, незалежно вибраним із групи, яка включає: -ОН, алкіл, феніл, гетероарил, алкокси, -CN, галоген, нітро, -NH2, -N(CH3)2, -NHС(О)NНС1-6алкіл і -NHC(O)C1-6алкіл; 5 6 R і R незалежно вибирають з: Н, F або -СН3; 5 6 або R і R разом можуть утворювати циклопропільне кільце; і 7 8 R і R є Н. Інші переважні варіанти даного винаходу включають сполуки формули І, в яких присутні одне або більше з наступних обмежень: 1 R є моно- або біциклічним гетероарилом або піридин-2-он-5-ілом, де зазначений гетероарил необов'язково заміщений одним, двома або трьома замісниками R a; де Ra є -NH2, галогеном, алкокси, алкіловим ефіром, алкілтіо, алкілсульфонілом, фенілсульфонілом, гетероарилсульфонілом, гетероциклілсульфонілом, -SO2NH2, алкілсульфонамідом, алкілом, аміноалкілом, алкіламіно, фенілом, гетероарилом, ціано, алкенілом, алкінілом, циклоалкілом, гетероциклілом, -СО2-алкілом, -C(O)-Rb, -С(1-С(1-4)алкілпіперидинілом, -С(1-4)алкілпіперазинілом, -С(1-4)алкіл-N'4)алкілморфолінілом, метилпіперазинілом, -С(1-4)алкіл-Rb, -C(O)NH-C(1-4)алкіл-Rb або -C(O)NRcRd; де Rb є гетероциклілом, алкілсульфонілом, -SO2NH2, алкілсульфонамідом, -ОН, -Оалкілом, NH2, -NHалкілом або -N(алкілом)2; Rc і Rd незалежно вибирають з: Н, фенілу, гетероарилу або С 1-6алкілу, де зазначений С1алкіл необов'язково може бути заміщений одним замісником, вибраним з: -N(CH3)2, 6 морфолінілу, піперидинілу, піперазинілу, N-метилпіперазинілу, алкілсульфонілу, -SO2NH2, алкілсульфонаміду, гідроксилу й алкокси; або Rc і Rd разом можуть утворювати 5-7-членне гетероциклічне кільце, вибране з групи, яка включає: піперидиніл, морфолініл і піперазиніл, де зазначений піперазиніл необов'язково заміщений алкілом, -SО2алкілом або -С(О)алкілом; А є кільцем, вибраним із групи, яка включає: феніл, моно- або біциклічний гетероарил, 3-(4метоксибензил)-3Н-хіназолін-4-он-6-іл, хіназолін-4-он-6-іл і бензоконденсований гетероцикліл; де зазначені феніл, гетероарил або бензоконденсований гетероцикліл необов'язково заміщені від одного до трьох замісниками, незалежно вибраними з групи, яка включає: -ОН, алкіл, феніл, гетероарил, алкокси, -CN, галоген, нітро, -NH2, -N(CH3)2, -NНС(О)NНС1-6алкіл і -NНС(О)С1-6алкіл; 5 6 R і R незалежно вибирають з: Н, F або -СН3; 5 6 або R і R разом можуть утворювати циклопропільне кільце; і 7 8 R і R є Н. Інші переважні варіанти даного винаходу включають сполуки формули І, в яких присутні одне або більше з наступних обмежень: 1 R є моно- або біциклічним гетероарилом або піридин-2-он-5-ілом, де зазначений гетероарил необов'язково заміщений одним, двома або трьома замісниками R a; де Ra є -NH2, галогеном, алкокси, алкіловим ефіром, алкілтіо, алкілсульфонілом, фенілсульфонілом, гетероарилсульфонілом, гетероциклілсульфонілом, -SO2NH2, алкілсульфонамідом, алкілом, аміноалкілом, алкіламіно, фенілом, гетероарилом, ціано, алкенілом, алкінілом, циклоалкілом, гетероциклілом, -СО2-алкілом, -C(O)-Rb, -С(1-С(1-4)алкілпіперидинілом, -С(1-4)алкілпіперазинілом, -С(1-4)алкіл-N'4)алкілморфолінілом, метилпіперазинілом, -С(1-4)алкіл-Rb, -C(O)NH-C(1-4)алкіл-Rb або -C(O)NRcRd; де Rb є гетероциклілом, алкілсульфонілом, -SO2NH2, алкілсульфонамідом, -ОН, -Оалкілом, NH2, -NHалкілом або -N(алкілом)2; Rc і Rв незалежно вибирають з: Н, фенілу, гетероарилу або С 1-6алкілу, де зазначений С1-N(CH3)2, 6алкіл необов'язково може бути заміщений одним замісником, вибраним з: морфолінілу, піперидинілу, піперазинілу, N-метилпіперазинілу, алкілсульфонілу, -SO2NH2, алкілсульфонаміду, гідроксилу й алкокси; або Rc і Rd разом можуть утворювати 5-7-членне гетероциклічне кільце, вибране з групи, яка включає: піперидиніл, морфолініл і піперазиніл, де зазначений піперазиніл необов'язково заміщений алкілом, -SО2алкілом або -С(О)алкілом; 11 UA 98297 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 А є кільцем, вибраним із групи, яка включає: 2,3-дигідробензофуран-5-іл, хінолін-6-іл, хінолін-6-іл-N-оксид, 2-амінобензотіазол-6-іл, 4-метоксифеніл, 3-(4-метоксибензил)-3Нхіназолін-4-он-6-іл, хіназолін-4-он-6-іл, 2-диметиламінобензотіазол-6-іл і 4-гідроксифеніл; 5 6 R і R незалежно вибирають з: Н, F або -СН3; 5 6 або R і R разом можуть утворювати циклопропільне кільце; і 7 8 R і R є Н. Інші переважні варіанти даного винаходу включають сполуки формули І, в яких присутні одне або більше з наступних обмежень: 1 R є моно- або біциклічним гетероарилом або піридин-2-он-5-ілом, де зазначений гетероарил необов'язково заміщений одним замісником R a; де Ra є -NH2, галогеном, алкокси, алкіловим ефіром, алкілтіо, алкілсульфонілом, фенілсульфонілом, гетероарилсульфонілом, гетероциклілсульфонілом, -SO2NH2, алкілсульфонамідом, алкілом, аміноалкілом, алкіламіно, фенілом, гетероарилом, ціано, алкенілом, алкінілом, циклоалкілом, гетероциклілом, -СО2-алкілом, -C(O)-Rb, -С(1-С(1-4)алкілпіперидинілом, -С(1-4)алкілпіперазинілом, -С(1-4)алкіл-N'4)алкілморфолінілом, метилпіперазинілом, -С(1-4)алкіл-Rb, -С(О)NН-С(1-4)алкіл-Rb або -C(O)NRcRd; де Rb є гетероциклілом, алкілсульфонілом, -SO2NH2, алкілсульфонамідом, -ОН, -Оалкілом, NH2, -NHалкілом або -N(алкілом)2; Rc і Rd незалежно вибирають з: Н, фенілу, гетероарилу або С 1-6алкілу, де зазначений С1алкіл необов'язково може бути заміщений одним замісником, вибраним з: -N(CH3)2, 6 морфолінілу, піперидинілу, піперазинілу, N-метилпіперазинілу, алкілсульфонілу, -SO2NH2, алкілсульфонаміду, гідроксилу й алкокси; або Rc і Rd разом можуть утворювати 5-7-членне гетероциклічне кільце, вибране з групи, яка включає: піперидиніл, морфолініл і піперазиніл, де зазначений піперазиніл необов'язково заміщений алкілом, -SО2алкілом або -С(O)алкілом; А є кільцем, вибраним із групи, яка включає: 2,3-дигідробензофуран-5-іл, хінолін-6-іл, хінолін-6-іл-N-оксид, 2-амінобензотіазол-6-іл, 4-метоксифеніл, 3-(4-метоксибензил)-3Нхіназолін-4-он-6-іл, хіназолін-4-он-6-іл, 2-диметиламінобензотіазол-6-іл і 4-гідроксифеніл; 5 6 R і R незалежно вибирають з: Н, F або -СН3; 5 6 або R і R разом можуть утворювати циклопропільне кільце; і 7 8 R і R є Н. Інші переважні варіанти даного винаходу включають сполуки формули І, в яких присутні одне або більше з наступних обмежень: 1 R є тіофен-2-ілом, тіазол-2-ілом, піразолілом, імідазолілом, піридин-2-он-5-ілом або піридилом, де зазначені тіофен-2-іл, тіазол-2-іл, піразоліл, імідазоліл і піридил можуть бути необов'язково заміщені одним замісником Ra; де Ra є -NH2, галогеном, алкокси, алкіловим ефіром, алкілтіо, алкілсульфонілом, фенілсульфонілом, гетероарилсульфонілом, гетероциклілсульфонілом, -SO2NH2, алкілсульфонамідом, алкілом, аміноалкілом, алкіламіно, фенілом, гетероарилом, ціано, алкенілом, алкінілом, циклоалкілом, гетероциклілом, -СO2-алкілом, -C(O)-Rb, -С(1-С(1-4)алкілпіперидинілом, -С(1-4)алкілпіперазинілом, -С(1-4)алкіл-N'4)алкілморфолінілом, метилпіперазинілом, -С(1-4)алкіл-Rb, -С(О)NH-С(1-4)алкіл-Rb або -C(O)NRcRd; де Rb є гетероциклілом, алкілсульфонілом, -SO2NH2, алкілсульфонамідом, -ОН, -Оалкілом, NH2, -NHалкілом або N(алкілом)2; Rc і Rd незалежно вибирають з: Н, фенілу, гетероарилу або С 1-6алкілу, де зазначений С1-N(CH3)2, 6алкіл необов'язково може бути заміщений одним замісником, вибраним з: морфолінілу, піперидинілу, піперазинілу, N-метилпіперазинілу, алкілсульфонілу, -SO2NH2, алкілсульфонаміду, гідроксилу й алкокси; або Rс і Rd разом можуть утворювати 5-7-членне гетероциклічне кільце, вибране з групи, яка включає: піперидиніл, морфолініл і піперазиніл, де зазначений піперазиніл необов'язково заміщений алкілом, -SО2алкілом або -С(О)алкілом; А є кільцем, вибраним із групи, яка включає: 2,3-дигідробензофуран-5-іл, хінолін-6-іл, хінолін-6-іл-N-оксид, 2-амінобензотіазол-6-іл, 4-метоксифеніл, 3-(4-метоксибензил)-3Нхіназолін-4-он-6-іл, хіназолін-4-он-6-іл, 2-диметиламінобензотіазол-6-іл і 4-гідроксифеніл; 5 6 R і R незалежно вибирають з: Н, F або -СН3; 5 6 або R і R разом можуть утворювати циклопропільне кільце; і 7 8 R і R є Н. Інші переважні варіанти даного винаходу включають сполуки формули І, в яких присутні одне або більше з наступних обмежень: 12 UA 98297 C2 1 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 R є тіофен-2-ілом, тіазол-2-ілом, піразолілом, імідазолілом, піридин-2-он-5-ілом або піридилом, де зазначені тіофен-2-іл, тіазол-2-іл, піразоліл, імідазоліл і піридил можуть бути необов'язково заміщені одним замісником Ra; де Ra є -NH2, галогеном, алкокси, алкіловим ефіром, алкілтіо, алкілсульфонілом, фенілсульфонілом, гетероарилсульфонілом, гетероциклілсульфонілом, -SO2NH2, алкілсульфонамідом, алкілом, аміноалкілом, алкіламіно, фенілом, гетероарилом, ціано, алкенілом, алкінілом, циклоалкілом, гетероциклілом, -СО2-алкілом, -C(O)-Rb, -С(1-С(1-4)алкілпіперидинілом, -С(1-4)алкілпіперазинілом, -С(1-4)алкіл-N'4)алкілморфолінілом, метилпіперазинілом, -С(1-4)алкіл-Rb, -С(О)NН-С(1-4)алкіл-Rb або -C(O)NRcRd; де Rb є гетероциклілом, алкілсульфонілом, -SO2NH2, алкілсульфонамідом, -ОН, -Оалкілом, NH2, -NHалкілом або -N(алкілом)2; Rc і Rd незалежно вибирають з: Н, фенілу, гетероарилу або С 1-6алкілу, де зазначений С16алкіл необов'язково може бути заміщений одним замісником, вибраним з: -N(СН3)2, морфолінілу, піперидинілу, піперазинілу, N-метилпіперазинілу, алкілсульфонілу, -SO2NH2, алкілсульфонаміду, гідроксилу й алкокси; або Rc і Rd разом можуть утворювати 5-7-членне гетероциклічне кільце, вибране з групи, яка включає: піперидиніл, морфолініл і піперазиніл, де зазначений піперазиніл необов'язково заміщений алкілом, -SО2алкілом або -С(О)алкілом; А є кільцем, вибраним із групи, яка включає: 2,3-дигідробензофуран-5-іл, хінолін-6-іл, хінолін-6-іл-N-оксид, 2-амінобензотіазол-6-іл, 4-метоксифеніл, 3-(4-метоксибензил)-3Нхіназолін-4-он-6-іл, хіназолін-4-он-6-іл, 2-диметиламінобензотіазол-6-іл і 4-гідроксифеніл; 5 6 R і R незалежно вибирають з: Н або F; і 7 8 R і R є Н. Інші варіанти даного винаходу включають сполуки формули І, в яких присутні одне або більше з наступних обмежень: 1 R є моно- або біциклічним гетероарилом (переважно піридилом, тіофенілом, тіазолілом, піразолілом, фуранілом, імідазолілом, оксазолілом, піролілом, індолілом, ізотіазолілом, триазолілом, бензотіофенілом, бензотіазолілом, бензоімідазолілом, бензоксазолілом, хінолілом, бензофуранілом, хіназолінілом або хіноксалінілом), де зазначений гетероарил необов'язково заміщений одним, двома або трьома замісниками Ra; де Ra є галогеном (переважно F, Сl або Вr), алкокси (переважно С 1-6алкокси), алкіловим ефіром (переважно -С(1-6)алкіл-O-С(1-6)алкілом), алкілтіо (переважно С1-6алкілтіо), алкілсульфонілом (переважно С1-6алкілсульфонілом), фенілсульфонілом, гетероарилсульфонілом (де гетероарильна частина зазначеного гетероарилсульфонілу переважно є піридилом, тіофенілом, тіазолілом, піразолілом, фуранілом, імідазолілом, оксазолілом, піролілом, індолілом, ізотіазолілом, триазолілом, бензотіофенілом, бензотіазолілом, бензоімідазолілом, бензоксазолілом, хінолілом, бензофуранілом, хіназолінілом або хіноксалінілом), гетероциклілсульфонілом (де гетероциклільна частина зазначеного гетероциклілсульфонілу переважно є піролідинілом, тетрагідрофуранілом, тетрагідротіофенілом, імідазолідинілом, тіазолідинілом, оксазолідинілом, тетрагідропіранілом, тетрагідротіопіранілом, піперидинілом, тіоморфолінілом, 1,1-діоксидом тіоморфолінілу, морфолінілом або піперазинілом), -SO2NH2, алкілсульфонамідом (переважно C1алкілсульфонамідом), алкілом (переважно С1-алкілом), аміноалкілом (переважно 6 метиламіном), алкіламіно (переважно С1-6алкіламіно), фенілом, гетероарилом (переважно піридилом, тіофенілом, тіазолілом, піразолілом, фуранілом, імідазолілом, оксазолілом, піролілом, індолілом, ізотіазолілом, триазолілом, бензотіофенілом, бензотіазолілом, бензоімідазолілом, бензоксазолілом, хінолілом, бензофуранілом, хіназолінілом або хіноксалінілом), ціано, алкенілом (переважно С1-6алкенілом), алкінілом (переважно С1циклоалкілом (переважно циклопропілом, циклобутилом, циклопентилом, 6алкінілом), циклогексилом або циклогептилом), гетероциклілом (переважно піролідинілом, тетрагідрофуранілом, тетрагідротіофенілом, імідазолідинілом, тіазолідинілом, оксазолідинілом, тетрагідропіранілом, тетрагідротіопіранілом, піперидинілом, тіоморфолінілом, 1,1-діоксидом тіоморфолінілу, морфолінілом або піперазинілом), -СО2-алкілом (переважно -СО2-СН2СН3), C(O)-Rb, -C(1-4)алкілморфолінілом, -С(1-4)алкілпіперидинілом, -С(1-4)алкілпіперазинілом, -С(14)алкіл-N'-метилпіперазинілом, -С(1-4)алкіл-Rb, -С(О)NH-С(1-4)алкіл-Rb або -C(O)NRcRd; де Rb є гетероциклілом (переважно піролідинілом, тетрагідрофуранілом, тетрагідротіофенілом, імідазолідинілом, тіазолідинілом, оксазолідинілом, тетрагідропіранілом, тетрагідротіопіранілом, піперидинілом, тіоморфолінілом, 1,1-діоксидом тіоморфолінілу, морфолінілом або піперазинілом), алкілсульфонілом (переважно С 1-6алкілсульфонілом), SO2NH2, алкілсульфонамідом (переважно С1-6алкілсульфонамідом), -ОН, -Оалкілом (переважно 13 UA 98297 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 -ОС1-6алкілом), -NH2, -NHалкілом (переважно –NНС1-6алкілом) або -N(алкілом)2 (переважно N(С1-6алкілом)2); Rc і Rd незалежно вибирають з: Н, фенілу, гетероарилу або С 1-6алкілу, де зазначений С1алкіл необов'язково може бути заміщений одним замісником, вибраним з: -N(CH3)2, 6 морфолінілу, піперидинілу, піперазинілу, N-метилпіперазинілу, алкілсульфонілу (переважно С 16алкілсульфонілу), -SO2NH2, алкілсульфонаміду (переважно С 1-6алкілсульфонаміду), гідроксилу й алкокси; або Rc і Rd разом можуть утворювати 5-7-членне гетероциклічне кільце, яке необов'язково містить другу гетерогрупу, вибрану з О, NH, N(алкілу), SO, SO 2 або S (зазначене Rc-Rd гетероциклічне кільце переважно вибирають із групи, яка включає: , , , , , ; де зазначене Rc-Rd гетероциклічне кільце необов'язково заміщене алкілом (переважно -С(16)алкілом), -SO2алкілом (переважно -SО2С(1-6)алкілом) або -С(О)алкілом (переважно -С(О)С(16)алкілом); А є кільцем, вибраним із групи, яка включає: феніл, моно- або біциклічний гетероарил (переважно піридил, бензоксазоліл, бензотіазоліл, хінолініл, хіназолініл, хіноксалініл, бензімідазоліл, бензотіофеніл, бензофураніл або [1,2,4]триазоло[1,5-α]піридиніл) і бензоконденсований гетероцикліл (переважно бензо[1,3]діоксоліл або 2,3дигідробензофураніл); де зазначені феніл, гетероарил або бензоконденсований гетероцикліл необов'язково заміщені одним, двома або трьома замісниками, незалежно вибраними з групи, яка включає: -ОН, алкіл, феніл, гетероарил, алкокси, -CN, галоген, нітро, -NH2, -NHС(O)NНС16алкіл і –NHССОС1-6алкіл; 5 6 R і R незалежно вибирають з: Н, F, С1-6алкілу, -ОН, -ОС1-6алкілу, -NHC1- 6алкілу або -N(C16алкілу)2; 5 6 або R і R разом можуть утворювати С3-5циклоалкільне кільце, азиридинільне кільце або епоксидильне кільце; і 7 8 R і R є Н, галогеном або С1-6алкілом. Інший варіант даного винаходу включає: . ФАРМАЦЕВТИЧНО ПРИЙНЯТНІ СОЛІ Сполуки відповідно до даного винаходу також можуть бути присутніми у вигляді фармацевтично прийнятних солей. Для застосування як лікарські засоби, солі сполук відповідно до даного винаходу належать до нетоксичних «фармацевтично прийнятних солей». Схвалені FDA фармацевтично прийнятні солі (Ref. International J. Pharm. 1986, 33, 201-217; J. Pharm. Sci., 1977, Jan, 66(1), p1) включають фармацевтично прийнятні кислотні/аніонні або основні/катіонні солі. Фармацевтично прийнятні кислотні/аніонні солі включають, але не обмежені ними, ацетат, бензолсульфонат, бензоат, бікарбонат, бітартрат, бромід, едетат кальцію, камзилат, карбонат, хлорид, цитрат, дигідрохлорид, едетат, едизилат, естолат, езилат, фумарат, гліцептат, глюконат, глутамат, гліколіларсанілат, гексилрезорцинат, гідрабамін, гідробромід, гідрохлорид, гідроксинафтоат, йодид, ізотіонат, лактат, лактобіонат, малат, малеат, манделат, мезилат, метилбромід, метилнітрат, метилсульфат, мукат, напсилат, нітрат, памоат, пантотенат, фосфат/дифосфат, полігалактуронат, саліцилат, стеарат, основний ацетат, сукцинат, сульфат, танат, тартрат, теоклат, тозилат і триетилйодид. Органічні і неорганічні кислоти також включають, але не обмежені ними, йодистоводневу, перхлорну, сірчану, фосфорну, пропіонову, гліколеву, метансульфонову, гідроксіетансульфонову, щавлеву, 2-нафталінсульфонову, птолуолсульфонову, циклогексансульфамінову, сахаринову або трифтороцтову кислоти. Фармацевтично прийнятні основні/катіонні солі включають, але не обмежені ними, солі алюмінію, 2-аміно-2-гідроксиметилпропан-1,3-діолу (також відомого як трис(гідроксиметил)амінометан, трометан або "TRIS"), бензатину, трет-бутиламіну, кальцію, 14 UA 98297 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 глюконату кальцію, гідроксиду кальцію, хлорпрокаїну, холіну, бікарбонату холіну, хлориду холіну, циклогексиламіну, діетиламіну, етилендіаміну, літію, LiOMe, L-лізину, магнію, меглуміну, NH3, NH4OH, N-метил-D-глюкаміну, піперидину, калію, трет-бутоксиду калію, гідроксиду калію (водного), прокаїну, квініну, натрію, карбонату натрію, 2-етилгексаноату натрію (SEH), гідроксиду натрію, триетиламіну (TEA) або цинку. ПРОЛІКИ Даний винахід включає у свій обсяг проліки сполук відповідно до даного винаходу. Загалом, такі проліки є функціональними похідними сполуки, які легко перетворюються in vivo в активну сполуку. Таким чином, у способах лікування відповідно до даного винаходу термін «введення» охоплює засоби для лікування, полегшення або профілактики синдрому, порушення або захворювання, описаних у даному описі, із застосуванням конкретно описаної сполуки або сполуки або її проліків, які очевидно включені в обсяг даного винаходу, хоча і не описані конкретно для деяких з представлених сполук. Звичайні методики вибору й одержання придатних похідних проліків описані, наприклад, у "Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985. СТЕРЕОХІМІЧНО ІЗОМЕРНІ ФОРМИ Фахівець у даній галузі техніки зрозуміє, що сполуки формули І можуть мати один або більше асиметричних атомів вуглецю в структурі. Передбачається, що даний винахід включає у свій обсяг сполуки у формі індивідуальних енантіомерів, рацемічні суміші і суміші енантіомерів з енантіомерним надлишком. Термін «індивідуальний енантіомер» у даному описі визначає всі можливі гомохіральні форми, які можуть мати сполуки формули І і їх N-оксиди, адитивні солі, четвертинні аміни або фізіологічно функціональні похідні. Стереохімічно чисті ізомерні форми можуть бути одержані з застосуванням принципів, відомих у даній галузі техніки. Діастереомери можуть бути розділені методами фізичного розділення, такими як фракційна кристалізація і методики хроматографії, і енантіомери можуть бути відділені один від одного селективною кристалізацією діастереомерних солей із застосуванням оптично активних кислот або основ або хіральною хроматографією. Чисті стереоізомери також можуть бути одержані синтезом із придатних стереохімічно чистих вихідних матеріалів або з застосуванням стереоселективних реакцій. Термін «ізомер» належить до сполук, які мають однаковий склад і молекулярну масу, але відрізняються фізичними і/або хімічними властивостями. Такі речовини мають однакову кількість і склад атомів, але відрізняються за структурою. Структурні відмінності можуть бути в будові (геометричні ізомери) або в здатності обертати площину поляризованого світла (енантіомери). Термін «стереоізомер» належить до ізомерів ідентичної будови, які відрізняються розташуванням їхніх атомів у просторі. Енантіомери і діастереомери є стереоізомерами, у яких асиметрично заміщений атом вуглецю є хіральним центром. Термін «хіральний» належить до структурної характеристики молекули, яка унеможливлює її накладення на її дзеркальне відображення. Термін «енантіомер» належить до однієї молекули або до пари молекул, які є дзеркальними відображеннями одна одної і не можуть бути накладені одна на одну. Термін «діастереомер» належить до стереоізомерів, які не є дзеркальними відображеннями. Символи «R» і «S» указують на конфігурацію замісників навколо хірального атома(ів) вуглецю. Термін «рацемат» або «рацемічна суміш» належить до композиції, яка складається з еквімолярних кількостей двох енантіомерів, при цьому композиція не має оптичної активності. Термін «гомохіральний» належить до ступеня енантіомерної чистоти. Термін «оптична активність» належить до кількості градусів, на яку гомохіральна молекула або нерацемічна суміш хіральної молекули обертає площину поляризованого світла. Термін «геометричний ізомер» належить до ізомерів, які відрізняються по орієнтації заміщувальних атомів відносно подвійного зв'язку вуглець-вуглець, до циклоалкільного кільця або до місточкової біциклічної системи. Заміщувальні атоми (відмінні від Н) на кожній стороні подвійного зв'язку вуглець-вуглець можуть бути в Е- або Z-конфігурації. У «Е» (на протилежній стороні) конфігурації замісники знаходяться на протилежних сторонах відносно подвійного зв'язку вуглець-вуглець; у «Z» (на одній стороні) конфігурації замісники орієнтовані на одній і тій же стороні відносно подвійного зв'язку вуглець-вуглець. Заміщувальні атоми (відмінні від Н), приєднані до карбоциклічного кільця, можуть бути в цис- або транс-конфігурації. У «цис»конфігурації замісники знаходяться на одній стороні відносно площини кільця; у «транс» 15 UA 98297 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 конфігурації замісники знаходяться на протилежних сторонах відносно площини кільця. Сполуки, що являють собою суміш «цис»- і «транс»-видів, позначений «цис/транс». Повинно бути зрозуміло, що різні заміщувальні стереоізомери, геометричні ізомери і їх суміші, застосовувані для одержання сполук відповідно до даного винаходу, є або комерційно доступними, або можуть бути одержані синтезом з комерційно доступних вихідних матеріалів, або можуть бути одержані у вигляді ізомерних сумішей і потім у вигляді розділених ізомерів із застосуванням методів, добре відомих фахівцям у даній галузі техніки. Ізомерні ідентифікатори «R», «S», «E», «Z», «цис» і «транс» застосовують у даному описі для визначення конфігурації(й) атома відносно основної молекули, і їх застосовують як визначено в літературі (IUРАС Recommendations for Fundamental Stereochemistry (Section E), Pure Appl. Chem., 1976, 45:13-30). Сполуки відповідно до даного винаходу можуть бути одержані у вигляді окремих ізомерів або ізомерспецифічним синтезом, або виділенням із суміші ізомерів. Придатні методики розділення включають одержання вільної основи кожного ізомеру ізомерної пари із застосуванням оптично активної солі (з наступною фракційною кристалізацією і відновленням вільної основи), утворення складного ефіру або аміду кожного з ізомерів ізомерної пари (з наступним хроматографічним розділенням і видаленням хіральної допоміжної речовини) або розділення ізомерної суміші або вихідного матеріалу, або кінцевого продукту з застосуванням препаративної ТШХ (тонкошарової хроматографії) або хіральної колонки ВЕРХ. ПОЛІМОРФИ І СОЛЬВАТИ Далі, сполуки відповідно до даного винаходу можуть бути представлені у вигляді одного або більше поліморфів або аморфних кристалічних форм, і вони також включені в обсяг даного винаходу. Крім того, сполуки можуть утворювати сольвати, наприклад, з водою (тобто гідрати) або відомими органічними розчинниками. У даному описі термін «сольват» означає фізичний зв'язок сполук відповідно до даного винаходу з однією або більше молекулами розчинника. Такий фізичний зв'язок включає різні варіанти іонного і ковалентного зв'язку, включаючи водневий зв'язок. У визначених випадках, сольват може бути виділений, наприклад, якщо одна або більше молекул розчинника введені в кристалічну решітку кристалічної твердої речовини. Термін «сольват» охоплює сольвати в розчині і сольвати, які можливо виділити з розчину. Необмежувальні приклади придатних сольватів включають етанолати, метанолати і подібні. Мається на увазі, що даний винахід включає у свій обсяг сольвати сполук відповідно до даного винаходу. Таким чином, у способах лікування відповідно до даного винаходу термін «введення» охоплює лікування, полегшення або профілактику синдрому, порушення або захворювання, описаних у даному описі, із застосуванням сполук відповідно до даного винаходу або їхніх сольватів, які очевидно включені в обсяг даного винаходу, хоча і не описані окремо. ТАУТОМЕРНІ ФОРМИ Деякі сполуки формули І також можуть існувати в таутормених формах. Такі форми, хоча і не описані докладно в даній заявці, включені в обсяг даного винаходу. ОДЕРЖАННЯ СПОЛУК ВІДПОВІДНО ДО ДАНОГО ВИНАХОДУ Відповідно до будь-якого способу одержання сполук згідно з даним винаходом може бути необхідно і/або бажано захищати чутливі або реакційноздатні групи кожної з залучених у взаємодію молекул. Це може бути здійснене із застосуванням звичайних захисних груп, таких як описані в Protecting Groups, Kocienski, P. Thieme Medical Publishers, 2000; і T.W. Greene & P.G.M. rd Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3 ed. Wiley Interscience, 1999. Захисні групи можуть бути вилучені на придатній наступній стадії із застосуванням методів, відомих у даній галузі техніки. ЗАГАЛЬНА СХЕМА РЕАКЦІЇ Сполуки формули І можуть бути одержані способами, відомими фахівцям у даній галузі техніки. Представлені нижче схеми реакцій є тільки прикладами відповідно до даного винаходу і не обмежують обсяг даного винаходу. 16 UA 98297 C2 5 10 15 20 25 де Х є Cl або І, або Br; Y є цинкатом, бороновою кислотою, складним ефіром боронату або стананом. На схемі 1 показаний подвійний шлях синтезу, який приводить до одержання сполуки 1 5 6 7 8 формули І, де A, R , R , R , R і R такі, як визначені для формули І. Шлях, починаючи з дигалогенпіридазину II і праворуч, включає каталізовану перехідним металом реакцію кроссполучення із застосуванням придатним чином заміщеної боронової кислоти, складного ефіру боронату або цинкату станану V в умовах Сузукі (Miyaura, N.. Suzuki, A., Chem. Rev. 95:2457 (1995)), Негіши (Negishi, E, et. al., J. Org. Chem. 42:1821 (1977)) або Стілла (Stille, J. К., Agnew. Chem., Int. Ed. Engl, 25: 508 (1986) і представлені там посилання). Одержаний піридазин VI може бути перетворений у триазолопіридазин І взаємодією 3-галогенпіридазину з множиною ацилгідразинів III у киплячому зі зворотним холодильником 1-бутанолі (Albright, J. D., et. al., J. Med. Chem., 1981, 24, 592-600). Альтернативний шлях - донизу - включає взаємодію 3,6дигалогенпіридазитіу II з множиною ацилгідразинів III з наступною каталізованою перехідним металом реакцією крос-сполучення зі сполукою IV з одержанням триазолопіридазину І. Зазначений шлях сам по собі приводить до одержання бібліотеки сполук через реакції кроссполучення триазолопіридазинових фрагментів з галогенованими основами. Зазначені вище реакції крос-сполучення арилгалогенідів з арилбороновою кислотою, арилцинкатом або арилстанатом звичайно проводять в інертному середовищі, медійнованому каталізатором, таким як тетракістрифенілфосфін паладію. Такі реакції можуть відбуватися при температурах від 60 °C до 150 °C в полярних апротонних розчинниках або біфазових розчинниках. У більшості випадків, якщо арилборонова кислота, арилцинкат або арилстанан не є комерційно доступними, вони можуть бути синтезовані з відповідного арилгалогеніду або методами прямого металування/трансметалування. Альтернативно, каталізатор Peppsi-iPr може застосовуватися замість Pd(PPh3)4, дивіться Organ, М. G. et al., Chemistry - A European Journal, Volume 12, Issue 18, June 14, 2006, pp. 4743-4748, і представлені там посилання. 30 17 UA 98297 C2 5 10 15 20 де Z є NH, O або S. Арил- і гетероарилоцтові кислоти можуть бути одержані відповідно до способів, відомих її даній галузі техніки (Journal of Medicinal Chemistry, 1986, 29 (11), 2326-2329; Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2004, 14(14), 3799-3802; EP 1229034 А1 20020807; Tetrahedron Letters, 2003, 44 (35), 6745-6747; Synthetic Communications, 1997, 27 (22), 3839-3846). Деякі приклади синтезу арилоцтової кислоти показані на схемі 2. Бензоконденсовану гетероциклічну сполуку VII (Journal of Medicinal Chemistry, 1996, 29 (11), 2362-2369; Journal of Medicinal Chemistry, 1997, 40(7), 1049-1062) обробляють N-бромсукцинімідом у чотирихлористому вуглеці з одержанням сполуки VIII. Нітрофенілоцтову кислоту IX (Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 1998, 8 (1), 17-22; Organic Letters, 2002, 4 (16), 2675-2678; WO 00/06566, Helvitica Chemica Acta, 1976, 59 (3), 855-866) відновлюють в умовах, таких як гідрування в присутності паладію на активованому вугіллі, у розчиннику, такому як метанол, з одержанням сполуки X, яку потім обробляють триетилортоформіатом у толуолі з одержанням сполуки XI. Сполука XII може бути оброблена придатним аміном з одержанням сполуки XIII. Представлені нижче сполуки можуть бути синтезовані способами, відомими в данім галузі техніки: , де А вибирають з: , , , , , , 25 , , , , , , , , , , , , 18 , , , , , , , , UA 98297 C2 ,і . Дивіться, наприклад, Journal of Medicinal Chemistry, 1997, 40 (7), 1049-1058 і представлені там посилання; і WO 2002085888. 5 10 Синтез арил- і гетероарилацетилхлоридів і гідразидів арил- і гетероарилоцтової кислоти також може бути здійснений відповідно до способів, відомих в даній галузі техніки (дивіться, Bulletin de la Societe Chimique de France, 1964, 2, 245-247; і Helvitica Chemica Acta, 1928, 11, 609656). Сполуку XIV, де А такий, як визначений у формулі І, обробляють оксалілхлоридом у ДХМ з одержанням сполуки XV, яку обробляють безводним гідразином у ДХМ з одержанням гідразиду XVI. Альтернативно, сполука XIV може бути оброблена оцтовим ангідридом з наступною обробкою гідразином у воді з одержанням сполуки XVI. Метиловий ефір оцтової кислоти XVII може бути оброблений водним гідразином у етанолі з одержанням сполуки XVI. 15 20 де X є Br або I; R' є CH3 або C2H5. 5 6 На схемі 4а показані методи одержання сполук формули III, де R і R , обидва є F або Н, і А такий, як визначений для формули І, Перший метод одержання ацилгідразиду включає обмін метал-галоген у придатному арилгалогеніді XVIIІ з металоорганічною сполукою, такою як н 19 UA 98297 C2 5 10 15 бутиллітій, з наступним ацетилуванням діалкілоксалатом. Потім одержаний складний алкіловий ефір ацетилу XIX фторують із застосуванням ТДАС (трифториду (диметиламіно)сірки) у розчиннику, такому як метиленхлорид, з одержанням складного дифторалкілового ефіру XXI, з наступною обробкою гідразином з одержанням дифторацилгідразиду III. Другий метод включає медійоване міддю крос-сполучення арилгалогеніду XVIII з галогенованим складним дифторефіром з одержанням проміжного складного дифторалкілового ефіру XXI з наступною обробкою гідразином з одержанням дифторацилгідразиду III. Третій метод включає окислювання складного арилоцтового ефіру XX до складного арилкетоефіру XIX з наступним фторуванням із застосуванням ТДАС з одержанням проміжного складного дифторалкілового ефіру XXI і обробкою гідразином з одержанням дифторацилгідразиду III. Четвертий метод включає медійоване міддю крос-сполучення арилгалогеніду XVIII зі складним діефіром малонату з одержанням складного алкілового діефіру XXII. Омилення і наступна обробка тіоніл хлоридом у спирті або, альтернативно, кип'ятіння зі зворотним холодильником зі спиртом у присутності кислоти дає складний алкіловий ефір XXI. Обробка гідразином дає ацилгідразид III, 5 6 де обидва R і R є Н. 5 20 25 30 6 На схемі 4b показаний метод одержання сполук формули III, де R і R є Н, F, алкілом, OH, Oалкілом, NHалкілом або N(алкілом)2, і А такий, як визначений для формули І. Зазначений метод включає окислювання складного арилового ефіру XX до складного ацетилалкілового ефіру XIX з наступним відновленням до спирту XXIIІ з наступним фторуванням з ТДАС з одержанням проміжного складного монофторалкілового ефіру XXI і наступною обробкою гідразином з одержанням сполуки III. Альтернативно, сполука XXIII може бути перетворена безпосередньо в сполуку III обробкою гідразином у розчиннику, такому як метанол, або взаємодією сполуки XXIII з алкілгалогенідом у присутності сильної основи, такої як гідрид натрію, з наступною обробкою гідразином у розчиннику, такому як метанол, з одержанням сполуки III. Сполука XX може бути перетворена в сполуку III обробкою алкілгалогенідом у присутності основи, такої як гідрид нагрію, з наступною обробкою гідразином у розчиннику, такому як метанол. Перетворення сполуки XIX у сполуку III може бути здійснене відновним амінуванням з наступною обробкою гідразином у розчиннику, такому як метанол. 20 UA 98297 C2 5 10 де R' є метилом або етилом; n дорівнює 1-5. 5 6 Синтез сполук формули III, де R і R об'єднані разом з утворенням кільця, і А такий, як визначений для формули І, може бути здійснений відповідно до способів, відомих в даній галузі техніки (Chemische Berichte, 119(12), 3694-703; 1986, Australian Journal of Chemistry, 39(2) 27180; 1986, Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 13(14), 2291-2295; 2003). На схемі 4с показані два альтернативних методи одержання ацилгідразиду III. Починаючи з комерційно доступного складного акрилового ефіру XXIV з наступною обробкою тригалогенметаном, одержують дигалогенцикліл XXV, який потім піддають взаємодії з органічним оловом з наступною обробкою гідразином з одержанням сполуки III. Другий метод включає пряме додавання дигалогеналкілу до комерційно доступної вихідної сполуки XXI з наступним утворенням гідразину, що дає ацилгідразин III. 15 20 25 30 35 де R' є метилом або етилом; J є N або О. 5 6 Синтез сполук формули III, де R і R об'єднані разом з утворенням азиридину або епоксиду, і А такий, як визначений для формули І, також може бути здійснений відповідно до способів, відомих в даній галузі техніки. На схемі 4d показании метод одержання гетероциклічного ацилгідразиду III, починаючи з комерційно доступного складного акрилового ефіру XXIV з наступною обробкою гідразином. На схемах 5а-5е показані методи функціоналізації гетероарильних груп у сполуках формули 1 І, таких як тіофен, піразол і фуран. Можливі R не обмежені описаними нижче варіантами, але також включають комерційно доступні заміщені моно- або біциклічні гетероарильні вихідні сполуки. Зазначені сполуки також можуть бути одержані відповідно до способів, описаних в даній галузі техніки, дивіться Miyaura, N., Suzuki, A., Chem. Rev. 95:2457 (1995), Negishi, E., et. al., J. Org. Chem. 42:1821 (1977), Stille, J. K., Agnew. Chem, Int. Ed. Engl., 25: 508(1986). На схемі 5а показане застосування відновного амінування для введення аміногрупи в 1 сполуки триазолопіридазину. У зазначеному методі вихідними є сполуки формули І, де R є 2,55 6 7 8 заміщеним тіофеном або 2,5-заміщеним фураном, і R , R , R , R і А такі, як визначені для формули І. Обробка триацетоксиборгідридом натрію і вторинним аміном у кислому метанолі дає відповідний амінозаміщений фуран або тіофен. 21 UA 98297 C2 5 10 На схемі 5b показане застосування омилення з наступним сполученням із вторинними амінами для введення амідних груп у сполуки триазолопіридазину. У зазначених двостадійних 1 5 6 реакціях вихідними є сполуки формули І, де R є моно-або біциклічним гетероарилом, і R , R , 7 8 R , R і А такі, як визначені для формули І. Обробка гідроксидом натрію (NaOH) і гексафторфосфатом 2-(1Н-бензотриазол-1-іл)-1,1,3,3-тетраметилуронію (ГБТУ) у метанолі і тетрагідрофурані з наступним додаванням 1-гідроксибензотриазолу (ГОБТ), основи Хюніга 1 (ДІЕА) і бажаного вторинного аміну приводить до одержання сполук формули І, де R є заміщеним амідом тіофеном. Сполуки формули І, у яких R a є -С(О)NH-С(1-4)алкіл-Rb, одержують аналогічним методом. 20 25 30 1 2 1 15 2 3 де Q , Q і Q незалежно є СН a6oN. 1 1 На схемі 5с показане застосування ацетилування для введення ацильної групи в R , де R є 5 6 7 8 гетероарилом, що містить азот (наприклад, піразолом), і R , R , R , R і А такі, як визначені для 1 формули І. У зазначеному методі для ацетилування R застосовують ацильну групу, придатним чином заміщену відхідною групою, переважно галогеном, у розчиннику, такому як ДХМ, із застосуванням акцепторної основи, такої як ДІЕА. 3 де Q , Q , і Q незалежно є СH І або N. На схемі 5d показане застосування сульфоксилування для введення сульфоксильної групи 1 1 в R , де R є гетероарилом, який містить азот (наприклад, піразолом), і R а є сульфонілом або 5 6 7 8 сульфонамідом, і R , R , R , R і А такі, як визначені для формули І. У зазначеному методі для 1 одержання сульфоксилування R застосовують сульфоксильну групу, придатним чином заміщену відхідною групою, переважно галогеном, у розчиннику, такому як ДХМ, із застосуванням акцепторної основи, такої як ДІЕА. 22 UA 98297 C2 1 5 10 2 3 де Q , Q і Q незалежно є CH або N. 1 1 На схемі 5с показане заміщення R на Ra, де R є гетероарилом, який містить азот 5 6 7 8 (наприклад, піразолом), і Ra є алкілом, аміноалкілом або С (1-4)алкіл-Rb, і R , R , R , R і А такі, як 1 визначені для формули І. У зазначеному методі для алкілування R застосовують алкільну групу, придатним чином заміщену відхідною групою, переважно галогеном, у розчиннику, такому як етанол, і з застосуванням основи, такої як карбонат калію. ТИПОВІ СПОЛУКИ Нижче представлені типові сполуки відповідно до даного винаходу, синтезовані представленими вище способами. Потім представлені приклади синтезу конкретних сполук. Переважними сполуками є №№ 17, 20, 22, 38, 39, 47, 51, 54, 55, 57, 59, 60, 61, 65, 66, 72, 73, 74, 77, 86, 87, 97, 98, 99, 100, 100b, 101, 102, 103 і 104; більш переважними сполуками є №№ 39, 47, 55, 60, 61, 65, 72, 73, 74, 77, 97 і 98. Більш переважними сполуками є №№ 60, 61, 97 і 98. 15 23 UA 98297 C2 24 UA 98297 C2 25 UA 98297 C2 26 UA 98297 C2 27 UA 98297 C2 28