Акутумін і сполуки акутуміну, синтез і використання

1. Сполуки акутуміну формули (І): R2 R 2 (19) 1 3 80555 спіро[(5S)-2-метокси-2-циклопентен-1-он-5:3-2хлор-3аS,7аS-((2,3)-1Н-піролідин)-6,7-диметокси1,2,3,3а,4,7а-гексагідро-5Н-інден-5-он], розуміючи, що - "алкіл" означає алкільну групу, що містить від 1 до 6 атомів вуглецю, яка може бути лінійною або розгалуженою, - "алкокси" означає алкілоксигрупу, що містить від 1 до 6 атомів вуглецю, яка може бути лінійною або розгалуженою, - "арилокси" означає арилоксигрупу, де арильна частина являє собою фенільну або нафтильну груп у, - "ароїл" означає арилкарбонільну груп у, де арильна частина являє собою фенільну або нафтильну гр упу, їхні енантіомери і діастереоізомери, та їхні адитивні солі з фармацевтично прийнятною кислотою або основою. 2. Сполуки формули (І) за п. 1, де R1 і R2, з одного боку, та R8 і R9, з іншого боку, разом утворюють додатковий зв'язок, їхні енантіомери і діастереоізомери, та їхні адитивні солі з фармацевтично прийнятною кислотою або основою. 3. Сполуки формули (І) за п. 1, де групи R3, R7 і R10 кожна являють собою метоксигрупу, їхні енантіомери і діастереоізомери, та їхні адитивні солі з фармацевтично прийнятною кислотою або основою. 4. Сполуки формули (І) за п. 1, де R4 являє собою гідрокси, ацетилокси або бензоїлоксигрупу, їхні енантіомери і діастереоізомери, та їхні адитивні солі з фармацевтично прийнятною кислотою або основою. 5. Сполуки формули (І) за п. 1, де R5 являє собою атом хлору, їхні енантіомери і діастереоізомери, та їхні адитивні солі з фармацевтично прийнятною кислотою або основою. 6. Сполуки формули (І) за п. 1, де R6 являє собою метильну або етильну групу, їхні енантіомери і діастереоізомери, та їхні адитивні солі з фармацевтично прийнятною кислотою або основою. 7. Сполуки формули (І) за п. 1, де R6 являє собою атом водню, їхні енантіомери і діастереоізомери, та їхні адитивні солі з фармацевтично прийнятною кислотою або основою. 8. Сполуки формули (І) за п. 1, де R11 і R12 разом утворюють оксогрупу, їхні енантіомери і діастереоізомери, та їхні адитивні солі з фармацевтично прийнятною кислотою або основою. 9. Сполуки формули (І) за п. 1, де R13 і R14 кожен являють собою атом водню, їхні енантіомери і діастереоізомери, та їхні адитивні солі з фармацевтично прийнятною кислотою або основою. 10. Сполуки формули (І) за п. 1, які мають конфігурацію, показану формулою (І'): 4 R2 R1 R3 R4 R5 O R14 N R13 R12 R6 R7 R11 R8 R10 R9 , (I’) їхні енантіомери і діастереоізомери, та їхні адитивні солі з фармацевтично прийнятною кислотою або основою. 11. Сполуки формули (І) за п. 1, якими є: спіро[(4S,5S)-4-(етоксикарбоніл)-3-метокси-2циклопентен-1-он-5:3(2S)-2-хлор-3аS,7аS-((2,3)-1метилпіролідин)-6,7-диметокси-1,2,3,3а,4,7агексагідро-5Н-інден-5-он], спіро[(4S,5S)-4-гідрокси3-метокси-2-циклопентен-1-он-5:3(2S)-2-хлор3аS,7аS-((2,3)-1-етилпіролідин)-6,7-диметокси1,2,3,3а,4,7а-гексагідро-5Н-інден-5-он], спіро[(4S,5S)-4-(етоксикарбоніл)-3-метокси-2циклопентен-1-он-5:3(2S)-2-хлор-3аS,7аS-((2,3)-1пропаноїлпіролідин)-6,7-диметокси-1,2,3,3а,4,7агексагідро-5Н-інден-5-он], спіро[(4S,5S)-4-гідрокси3-метокси-2-циклопентен-1-он-5:3(2S)-2-хлор3аS,7аS-((2,3)-1-метилпіролідин)-6,7-диметокси1,2,3,3а,4,7а-гексагідро-5Н-інден-5-он оксим], спіро[(4S,5S)-3,4-диметокси-2-циклопентен-1-он5:3(2S)-2-хлор-3аS,7аS-((2,3)-1-метилпіролідин)6,7-диметокси-1,2,3,3а,4,7а-гексагідро-5Н-інден-5он], спіро[(4R,5S)-4-гідрокси-3-метокси-2циклопентен-1-он-5:3(2S)-2-хлор-3аS,7аS-((2,3)-1метилпіролідин)-6,7-диметокси-2,3,3а,7атетрагідро-4Н,5Н-інден-4,5-діон], спіро[(5S)-3метокси-2-циклопентен-1-он-5:3(2S)-2-хлор3аS,7аS-((2,3)-1-метилпіролідин)-6,7-диметокси1,2,3,3а,4,7а-гексагідро-5Н-інден-5-он], спіро[(4S,5S)-4-гідрокси-2-циклопентен-1-он5:3(2S)-2-хлор-3аS,7аS-((2,3)-1-метилпіролідин)6,7-диметокси-1,2,3,3а,4,7а-гексагідро-5Н-інден-5ол], спіро[(4R,5S)-4-гідрокси-3-метокси-2циклопентен-1-он-5:3(2S)-2,4-дихлор-3аS,7аS((2,3)-1-метилпіролідин)-7-метокси-8тіабіцикло[2.2.1]-1,2,3,3а,4,7а-гексагідро-5Н,6Нінден-5,6-діон], їхні енантіомери та їхні адитивні солі з фармацевтично прийнятною кислотою або основою. 12. Спосіб одержання сполук акутуміну формули (І) за п. 1, який відрізняється тим, що як вихідний матеріал в ньому використовують сполуку формули (II): OMe OH Cl O N H OMe O OMe , (II) 5 80555 6 яку послідовно піддають дії деметилувальної речовини і потім алкілувальної речовини з одержанням сполуки формули (І/а), окремого випадку сполук формули (І): R'3 R'3 R4 Cl O OH Cl N R' 10 NH R7 O R'10 , (I/a) де R'3 і R'10 кожен являють собою алкоксигрупу, і R7 є таким, як визначено для формули (І), яку піддають дії сполуки формули R15CHO (де R15 являє собою алкільну груп у) у відновлювальному середовищі з одержанням сполуки формули (І/b), окремого випадку сполук формули (І): R'3 , (I/d) де R'3, R6 , R7 і R'10 є такими, як визначено вище, і R4 є таким, як визначено для формули (І), яку піддають дії сполуки формули R17ONH2, де R17 являє собою атом водню або алкільну гр упу, з одержанням у результаті сполуки формули (І/е), окремого випадку сполук формули (І): R' 3 R4 Cl O OH Cl N N R'6 R7 R' 10 , (I/b) де R'3, R7 і R'10 є такими, як визначено вище, і R'6 являє собою алкільну гр упу, сполуки формул (II), (І/а) або (І/b) піддають дії сполуки формули (R16СО)2O (де R16 являє собою алкільну або арильну груп у) з одержанням у результаті сполуки формули (І/с), окремого випадку сполук формули (І): R'3 R'10 , (I/e) де R'3, R4 , R6, R7, R' 10 і R17 є такими, як визначено вище, або сполуку формули (I/d) піддають дії SОCl2/диметилформаміду з одержанням сполук формули (I/f), окремих випадків сполук формули (І): R'3 R' 3 R4 O O N R6 O R6 , (I/c) де R'3, R7 і R'10 є такими, як визначено вище, R6 є таким, як визначено для формули (І), і R'4 являє собою гідрокси, алкілкарбонілокси або арилкарбонілоксигрупу, або сполуки формул (II), (І/а), (І/b) або (І/с) піддають дії сполуки формули E-R15 (де R15 являє собою алкільну гр упу, і Е являє собою груп у, що відщеплюється, таку як атом галогену або тозильну груп у) з одержанням у результаті сполуки формули (I/d), окремого випадку сполук формули (І): N S O R'10 R7 R' 10 Cl R7 O O Cl O O N R4 Cl R' 4 Cl R6 R7 O N R17 O O R6 R7 O O R6 R7 , (I/f) де R'3, R4, R6, R7 і R'10 є такими, як визначено вище, або сполуку формули (I/d) піддають дії відновника, такого як LiAlH4, з одержанням сполук формули (I/g), окремих випадків сполук формули (І): R4 Cl O N R6 R7 HO R'10 , (I/g) 7 80555 де R4, R6, R7 і R'10 є такими, як визначено вище, і символ - - - - вказує, що цей зв'язок може бути одинарним або подвійним, або сполуки формул (I/d), (І/е), (I/f) або (I/g) піддають дії n-Bu3SnH у присутності азобісізобутиронітрилу з одержанням сполук формули (I/h), окремих випадків сполук формули (І): R2 R 3 R1 R4 O R14 R13 R12 N R7 R11 R8 R10 R9 R6 , (I/h) де R4, R6 і R7 є такими, як визначено вище, і R1, R2, R3, R5, R8 , R9, R10, R11 , R12, R13 і R14 є такими, як визначено для формули (І), сполуки формул (I/a)-(I/h), що складають сукупність сполук даного винаходу, очи щують методом розділення, перетворюють, якщо це бажано, на їхні адитивні солі з фармацевтично прийнятною кислотою або основою, і розділяють, де це доречно, на їхні ізомери методом розділення. 13. Фармацевтична композиція, що містить принаймні одну сполуку формули (І) за будь-яким із пп. 1-11 або її адитивну сіль з фармацевтично прийнятною кислотою або основою, у поєднані з одним або більшою кількістю фармацевтично прийнятних наповнювачів. 14. Фармацевтична композиція за п. 13 для використання у виробництві ліків для лікування вад пам'яті, пов'язаних зі старінням мозку і з нейродегенеративними захворюваннями, такими як хвороба Альцгеймера, хвороба Паркінсона, хвороба Піка, хвороба Корсакова та деменція лобової частки і підкіркова деменція. 15. Використання акутуміну і/або сполук акутуміну для одержання фармацевтичних композицій, призначених для лікування вад пам'яті, пов'язаних зі старінням мозку і з нейродегенеративними захворюваннями, такими як хвороба Альцгеймера, хвороба Паркінсона, хвороба Піка, хвороба Корсакова та деменція лобової частки і підкіркова деменція. 16. Використання, за п. 15, акутуміну для одержання фармацевтичних композицій, призначених для лікування вад пам'яті, пов'язаних зі старінням мозку і з нейродегенеративними захворюваннями, такими як хвороба Альцгеймера, хвороба Паркінсона, хвороба Піка, хвороба Корсакова та деменція лобової частки і підкіркова деменція. 17. Використання, за п. 15, сполук акутуміну для одержання фармацевтичних композицій, призначених для лікування вад пам'яті, пов'язаних зі старінням мозку і з нейродегенеративними захворюваннями, такими як хвороба Альцгеймера, 8 хвороба Паркінсона, хвороба Піка, хвороба Корсакова та деменція лобової частки і підкіркова деменція. 18. Використання, за п. 15, спіро[(4S,5S)-4гідрокси-3-метокси-2-циклопентен-1-он-5:3(2S)-2хлор-3аS,7аS-((2,3)-1-метилпіролідин)-6,7диметокси-1,2,3,3а,4,7а-гексагідро-5Н-інден-5-ону] (акутуміну), спіро[(4S,5S)-4-ацетил-3-метокси-2циклопентен-1-он-5:3(2S)-2-хлор-3аS,7аS-((2,3)-1метилпіролідин)-6,7-диметокси-1,2,3,3а,4,7агексагідро-5Н-інден-5-ону], спіро[(4S,5S)-4-ацетил3-метокси-2-циклопентен-1-он-5:3(2S)-2-хлор3аS,7аS-((2,3)-1-ацетилпіролідин)-6,7-диметокси1,2,3,3а,4,7а-гексагідро-5Н-інден-5-ону], спіро[(4S,5S)-4-(бензоїлокси)-3-метокси-2циклопентен-1-он-5:3(2S)-2-хлор-3аS,7аS-((2,3)-1метилпіролідин)-6,7-диметокси-1,2,3,3а,4,7агексагідро-5Н-інден-5-ону], спіро[(4S,5S)-4гідроксициклопентан-1-он-5:3(2S)-2-хлор-3аS,7аS((2,3)-1-метилпіролідин)-6,7-диметокси1,2,3,3а,4,7а-гексагідро-5Н-інден-5-олу], спіро[(4S,5S)-4-гідрокси-3-метокси-2-циклопентен1-он-5:3(2S)-3аS,7аS-((2,3)-1-метилпіролідин)-6,7диметокси-1,2,3,3а,4,7а-гексагідро-5Н-інден-5-ону], спіро[(4R,5S)-4-гідрокси-3-метокси-2-циклопентен1-он-5:3(2S)-2-хлор-3аS,7аS-((2,3)-1метилпіролідин)-6,7-диметокси-1,2,3,3а,4,7агексагідро-5Н-інден-5-ону], спіро[(4S,5S)4(бензоїлокси)-3-метокси-2-циклопентен-1-он5:3(2S)-2-хлор-3аS,7аS-((2,3)-1-бензоїлпіролідин)6,7-диметокси-1,2,3,3а,4,7а-гексагідро-5Н-інден-5ону], спіро[(4S,5S)-4-ацетилциклопентан-1-он5:3(2S)-2-хлор-3аS,7аS-((2,3)-1-метилпіролідин)6,7-диметокси-1,2,3,3а,4,7а-гексагідро-5Н-інден-5ону], спіро[(4S,5S)-4-гідрокси-3-метокси-2циклопентен-1-он-5:3(2S)-2-хлор-3аS,7аS-((2,3)1Н-піролідин)-6,7-диметокси-1,2,3,3а,4,7агексагідро-5Н-інден-5-ону] (акутумідину), спіро[(4R,5S)-4-гідрокси-3-метокси-2-циклопентен1-он-5:3(2S)-2-хлор-3аS,7аS-((2,3)-1Н-піролідин)6,7-диметокси-1,2,3,3а,4,7а-гексагідро-5Н-інден-5ону], спіро[(5S)-2-метокси-2-циклопентен-1-он-5:33аS,7аS-((2,3)-1Н-піролідин)-6,7-диметокси1,2,3,3а,4,7а-гексагідро-5Н-інден-5-ону] або спіро[(5S)-2-метокси-2-циклопентен-1-он-5:3-2хлор-3аS,7аS-((2,3)-1Н-піролідин)-6,7-диметокси1,2,3,3а,4,7а-гексагідро-5Н-інден-5-ону] для одержання фармацевтичних композицій, призначених для лікування вад пам'яті, пов'язаних зі старінням мозку і з нейродегенеративними захворюваннями, такими як хвороба Альцгеймера, хвороба Паркінсона, хвороба Піка, хвороба Корсакова та деменція лобової частки і підкіркова деменція. 19. Фармацевтична композиція, що містить акутумін або сполуку акутуміну у поєднанні з одним або більшою кількістю фармацевтично прийнятних наповнювачів, для використання у лікуванні вад пам'яті, пов'язаних зі старінням мозку і з нейродегенеративними захворюваннями, такими як хвороба Альцгеймера, хвороба Паркінсона, хвороба Піка, хвороба Корсакова та деменція лобової частки і підкіркова деменція. 9 80555 Menispermum dauricum є дерев'янистою виткою рослиною довжиною більше ніж 10 метрів, яка широко розповсюджена на півночі, північному сході та сході Китаю [Editorial Board, "National Collective Data of Chinese Traditional and Herbal Medicines", Peoples Health Publisher, First Edition (Chinese), 1975, p. 105]. Сухе кореневище, іменоване Rhizoma Menispermi, є частиною традиційної китайської медицини і зараз офіційно включене до китайської фармакопеї як анальгетичний та жарознижувальний засіб (Фармакопейний комітет Китайської Народної Республіки, 2000). Діючі речовини, присутні у Menispermum dauricum, є, по суті, алкалоїдами (1-2% неочищений екстракт). Були виділені та охарактеризовані численні алкалоїди, що мають різноманітні структури, такі як бісбензилізохінолін, оксоізоапорфін, апорфін, проапорфін, морфінан та багато інших. Ряд алкалоїдів очищували і досліджували їхні фармакологічні властивості. Наприклад, було виявлено, що даурицин, головний алкалоїдний компонент кореневища, є активним для серцевосудинної системи і має протизапальні властивості. Він був застосований клінічно для лікування пацієнтів з аритмією. Дагурізолін, ще один алкалоїд з бісбензилізохіноліновою структурою, має виражену міорелаксантну дію [Liu Chang-Xiao et αϊ, "Modern Research and Application of Chinese Medicinal Plants", Hong Kong Medical Publisher, First Edition (English) in 2000, p. 480]. Акутумін, неосновний алкалоїдний компонент кореневища, був відкритий у 1967 і має характерною особливістю наявність атома хлору [Tomita, Μ. et αϊ, Chemical and Pharmaceutical Bulletin, 1971,19(4), p. 770]. У даний час ми виявили, що акутумін сприяє мнемо-когнітивним властивостям в експериментальних моделях на тваринах. Старіння населення через збільшення тривалості життя принесло з собою значне збільшення когнітивних розладів, пов'язаних із нормальним старінням мозку або патологічним старінням мозку, що зустрічаєтьоя в ході нейродегенеративних захворювань, таких як, наприклад, хвороба Альцгеймера. Більшість речовин, які використовують сьогодні для лікування когнітивних розладів, пов'язаних зі старінням, діють шляхом сприяння центральним холінергічним системам - або безпосередньо, як у випадку інгібіторів ацетилхолінестерази (такрин, донепезил) і холінергічних агоністів (нефірацетам), або опосередковано, як у випадку ноотропних речовин (пірацетам, прамірацетам) і мозкових судинорозширювальних речовин (вінпроцетин). Отже, особливо корисним було б синтезувати нові сполуки, які здатні протистояти когнітивним розладам, пов'язаним зі старінням, і/або поліпшува ти когнітивні процеси. 10 Даний винахід стосується, з одного боку, використання акутуміну і/або сполук акутуміну при мнемокогнітивних розладах і, з іншого боку, синтезу нових сполук, що мають особливо цінні фармакологічні властивості у цій же галузі. Конкретніше, даний винахід стосується сполук формули (І): де: R1 і R2 кожен являють собою атом водню або разом утворюють додатковий зв'язок, R3 являє собою атом водню або алкокси групу, R4 являє собою атом водню або гідрокси, алкокси, алкілкарбонілокси або арилкарбонілокси груп у, R5 являє собою атом водню або галогену, R6 являє собою атом водню або алкільну, алкілкарбонільну або ароїльну гр упу, R7 являє собою алкокси групу, R8 і R9 разом утворюють додатковий зв'язок, або R8 і R13 разом утворюють сульфідний місток і, у цьому випадку, R9 і R10 разом утворюють оксо групу і R14 являє собою атом хлору, R10 являє собою алкокси групу, R11 являє собою гідрокси або алкокси групу, R12 являє собою атом водню, або R11 і R12 разом утворюють оксо, оксим або О-алкіл-оксимну гр упу, і R13 та R14 кожен являють собою атом водню або разом утворюють оксо групу, із застереженням, що сполука формули (І) не може являти собою: -спіро[(4S,5S)-4-гідрокси-3-метокси-2циклопентен-1-он-5:3(2S)-2-хлор-3аS,7аS-((2,3)-1метилпіролідин)-6,7-диметокси-1,2,3,За,4,7агексагідро-5Н-інден-5-он] (акутумін), -спіро[(4S,5S)-4-ацетил-3-метокси-2циклопентен-1-он-5:3(2S)-2-хлор-3aS,7aS-((2,3)-1метилпіролідин)-6,7-диметокси-1,2,3,3а,4,7агексагідро-5Н-інден-5-он], 11 80555 спіро[(4S,5S)-4-ацетил-3-метокси-2циклопентен-1-он-5:3(2S)-2-хлор-3аS,7аS-((2,3)-1ацетилпіролідин)-6,7-диметокси-1,2,3,За,4,7агексагідро-5Н-інден-5-он], -спіро[(4S,5S)-4-(бензоїлокси)-3-метокси-2циклопентен-1-он-5:3(2S)-2-хлор-3аS,7аS-((2,3)-1метилпіролідин)-6,7-диметокси-1,2,3,3а,4,7агексагідро-5Н-інден-5-он], -спіро[(4S,5S)-4-гідрокси-циклопентан-1-он5:3(2S)-2-хлор-3аS,7аS-((2,3)-1-метилпіролідин)6,7-диметокси-1,2,3,3а,4,7а-гексагідро-5Н-інден-5ол], -спіро[(4S,5S)-4-гідрокси-3-метокси-2циклопентен-1-он-5:3(2S)-3аS,7аS-((2,3)-1метилпіролідин)-6,7-диметокси-1,2,3,3а,4,7агексагідро-5Н-інден-5-он], cпipo[(4S,5S)-4-riдpoкcи-3-мeтoкcи-2циклoпeнтeн-l-oн-5:3(2S)-2-xлop-3аS,7аS-((2,3)-1метилпіролідин)-6,7-диметокси-1,2,3,3а,4,7агексагідро-5Н-інден-5-он], -спіро[(4S,5S)-4-(бензоїлокси)-3-метокси-2циклопентен-1-он-5:3(2S)-2-хлор-3aS,7aS-((2,3)-1бензоїлпіролідин)-6,7-диметокси-1,2,3,3а,4,7агексагідро-5Н-інден-5-он], -спіро[(4S,5S)-4-ацетил-циклопентан-1-он5:3(2S)-2-хлор-3aS,7аS-((2,3)-1-метилпіролідин)6,7-диметокси-1,2,3?За,4,7а-гексагідро-5Н-інден-5он], -спіро[(4S,5S)-4-гідрокси-3-метокси-2циклопентен-1-он-5:3(2S)-2-хлор-3aS,7aS-((2,3)1Н-піролідин)-6,7-диметокси-1,2,3,3а,4,7агексагідро-5Н-інден-5-он] (акутумідин), -cпipo[(4R,5S)-4-riдpoкcи-3-мeтoкcи-2циклoпeнтeн-l-oн-5:3(2S)-2-xлoρ-3аS,7аS-((2,3)-1Нпіролідин)-6,7-диметокси-1,2,3,3а,4,7а-гексагідро5Н-інден-5-он], -спіро[(5S)-2-метокси-2-циклопентен-1-он-5:33аS,7аS-((2,3)-1Н-піролідин)-6,7-диметокси1,2,3,3а,4,7а-гексагідро-5Н-інден-5-он], - спіро[(5S)-2-метокси-2-циклопентен-1-он-5:32-хлор-3Аs,7аs-((2,3)-1Н-піролідин)-6,7-диметокси1,2,3,За,4,7а-гексагідро-5Н-інден-5-он], розуміють, що - "алкіл" означає алкільну групу, що містить від 1 до 6 атомів вуглецю, яка може бути лінійною або розгалуженою, - "алкокси" означає алкілокси груну, що містить від 1 до 6 атомів вуглецю, яка може бути лінійною або розгалуженою, - "арилокси" означає арилокси груну, де арильна частина являє собою фенільну або нафтильну гр уну, - "ароїл" означає арилкарбонільну груну, де арильна частина являє собою фенільну або нафтильну гр уну, їхні х енантіомерів і діастереоізомерів, та їхні х адитивних солей з фармацевтично прийнятною кислотою або основою. Серед фармацевтично прийнятних кислот можуть бути згадані, не принускаючи жодного обмеження, хлороводнева кислота, бромоводнева кислота, сірчана кислота, фосфонова кислота, оцтова кислота, трифтороцтова кислота, молочна кислота, піровиноградна кислота, малонова кислота, янтарна кислота, глутарова кислота, 12 фумарова кислота, винна кислота, малеїнова кислота, лимонна кислота, аскорбінова кислота, метансульфокислота, камфорна кислота, щавлева кислота і т.п. Серед фармацевтично прийнятних основ можуть бути згадані, не принускаючи жодного обмеження, гідроксид натрію, гідроксид калію, триетиламін, трет-бутиламін і т.п. Переважна конфігурація сполук формули (І) за даним винаходом показана у формулі (I'): Переважними сполуками винаходу є сполуки формули (І), де R1 і R 2, з одного боку, та R8 і R9 , з іншого боку, разом утворюють додатковий зв'язок. Переважним значенням груп R3, R7 і R10 сполук формули (І) за даним винаходом є метокси група. Переважно, R4 являє собою гідрокси, ацетилокси або бензоїлокси групу. Дуже переважно, R5 являє собою атом хлору. R$ більш переважно являє собою метальну або етильну гр уну або атом водню. Винахід переважно стосується сполук формули (І), де R11 і R12 разом утворюють оксо груп у. Більш переважно, R13 і R14 кожен являють собою атом водню. Навіть більш переважно, винахід стосується сполук формули (І), якими є: - спіро[(4S,5S)-4-(етоксикарбоніл)-3-метокси-2циклопентен-1-он-5:3(2S)-2-хлор-3аS,7аS-((2,3)-1метилпіролідин)-6,7-диметокси-1,2,3,3а,4,7агексагідро-5Н-інден-5-он], спіро[(4R,5S)-4-гідрокси-3-метокси-2циклопентен-1-он-5:3(2S)-2-хлор-3aS,7aS-((2,3)-1 етилпіролідин)-6,7-диметокси-1,2,3,3а,4,7агексагідро-5Н-інден-5-он], - спіро[(4S,5S)-4-(етоксикарбоніл)-3-метокси-2циклопентен-1-он-5:3(2S)-2-хлор-3аS,7аS-((2,3)-1 пропаноїлпіролідин)-6,7-диметокси-1,2,3,3а,4,7агексагідро-5Н-інден-5-он], спіро[(4S,5S)-4-гідрокси-3-метокси-2циклопентен-1-он-5:3(2S)-2-хлор-3аS,7аS-((2,3)-1метилпіролідин)-6,7-диметокси-1,2,3,3а,4,7агексагідро-5Н-інден-5-он оксим], - спіро[(4S,5S)-3,4-диметокси-2-циклопентен-1он-5:3(2S)-2-хлор-3aS,7aS-((2,3)-1метилпіролідин)-6,7-диметокси-1,2,3,3a,4,7агексагідро-5Н-інден-5-ол], спіро[(4R,5S)-4-гідрокси-3-метокси-2циклопентен-1-он-5:3(2S)-2-хлор-3аS,7аS-((2,3)-1 13 80555 метилпіролідин)-6,7-диметокси-2,3,3а,4,7атетрагідро-4Н,5Н-інден-4,5-діон], спіро[(5S)-3-метокси-2-циклопентен-1-он5:3(2S)-2-xлop-3aS,7aS-((2,3)-1 -метилпіролідин)6,7-диметокси-1,2,3,3а,4,7а-гексагідро-5Н-інден-5он], - спіро[(4S,5S)-4-гідрокси-2-циклопентен-1-он5:3(2S)-2-хлор-3аS,7аS-((2,3)-1-метилпіролідин)6,7-диметокси-1,2,3,3а,4,7а-гексагідро-5Н-інден-5ол], cпipo[(4R,5S)-4-riдpoкcи-3-мeтoкcи-2циклoпeнтeн-l-oн-5:3(2S)-2,4-диxлoρ-3аS,7аS((2,3)-1-метилпіролідин)-7-метокси-8тіабіцікло[2.2Л]-1,2,3,3а,4,7а-гексагідро-5Н,6Нінден-5,6-діон]. Енантіомери і діастереоізомери та адитивні солі з фармацевтично прийнятною кислотою або основою переважних сполук винаходу складають невід'ємну частину даного винаходу. Винахід стосується також процесу приготування сполук формули (І), процесу, який відрізняється тим, що як вихідний матеріал в ньому використовують сполуку формули (II) (акутумідин): яку послідовно піддають дії деметилувальної речовини і потім алкілувальної речовини з одержанням сполуки формули (І/а), окремого випадку сполук формули (І): де R3 і R10 кожен являють собою алкокси груп у, і R7 є таким, як визначено для формули (І), яка може бути піддана дії сполуки формули R15CHO (де R15 являє собою алкільну групу) у відновлювальному середовищі з одержанням сполуки формули (Ib), окремого випадку сполук формули (І): 14 де R' 3, R7 і R'10 є такими, як визначено вище, і R'6 являє собою алкільну групу, сполуки формули (II), (Іа) або (Іb) піддають дії сполуки формули (R16CO)2O (де R16 являє собою алкільну або арильну груп у) з одержанням у результаті сполуки формули (І/с), окремого випадку сполук формули (І): де R' 3, R7 і R'10 є такими, як визначено вище, R6 є таким, як визначено для формули (І), і R' 4 являє собою гідрокси, алкілкарбонілокси або арилкарбонілокси групу, або сполуки формули (II), (І/а), (І/b) або (І/с) можуть бути піддані дії сполуки формули E-R15 (де R15 являє собою алкільну групу, і Ε являє собою груп у, що відщеплюється, таку як атом галогену або тозильну груп у) з одержанням у результаті сполуки формули (I/d), окремого випадку сполук формули (І): 15 80555 де R' 3, R6, R7 і R'10 є такими, як визначено вище, і R4 є таким, як визначено для формули (І), яка може бути піддана дії сполуки формули R17ONH2, де R17 являє собою атом водню або алкільну груп у, з одержанням у результаті сполуки формули (І/е), окремого випадку сполук формули (І): де R' 3, R6, R7 і R'10 i R17 є такими, як визначено вище, або сполука формули (I/d) може бути піддана дії SОСl2/диметилформаміду з одержанням сполук формули (I/f), окремих випадків сполук формули (І): де R' 3, R4, R6, R7 і R'10 є такими, як визначено вище, або сполука формули (I/d) може бути піддана дії відновника, такого як LiAlH4, з одержанням сполук формули (I/g), окремих випадків сполук формули (І): 16 де R4, R6, R7 і R'10 є такими, як визначено вище, і символ------вказує, що цей зв'язок може бути одинарним або подвійним, або сполука формули (I/d), (І/е), (I/f) або (I/g) може бути піддана дії n-Bu3SnH у присутності азобіс-ізобутиронітрилу з одержанням сполук формули (I/h), окремих випадків сполук формули (І): де R4, R6 і R7 є такими, як визначено вище, і R1, R2, R3, R5 , R8 , R9, R10, R11, R12 , R13 і R14 є такими, як визначено для формули (І), сполуки формул (І/а)—(I/h), що складають сукупність сполук даного винаходу, які можуть бути очи щені відповідно до традиційного методу розділення, перетворюють, якщо це бажано, на їхні адитивні солі з фармацевтично прийнятною кислотою або основою, і розділяють, де це доречно, на їхні ізомери відповідно до традиційного методу розділення. Сполука формули (II) може бути одержана фа хівцем у даній галузі за допомогою екстрагування, починаючи з кореневища Menispermum dauricum, відповідно до методики фігури 1: 17 80555 Крім того факту, що сполуки за даним винаходом є новими, вони мають властивості сприяння когнітивним процесам, що робить їх корисними у лікуванні когнітивних недостатностей, пов'язаних зі старінням мозку і з нейродегенеративними захворюваннями, такими як хвороба Альцгеймера, хвороба Паркінсона, хвороба Піка, хвороба Корсакова та деменція лобової частки і підкіркова деменція. Винахід стосується також фармацевтичних композицій, що містять як активний інгредієнт принаймні одну сполуку формули (І) разом з одним або більшою кількістю придатних, інертних, нетоксичних наповнювачів. Крім того, заявник виявив, що акутумін і/або сполуки акутуміну сприяють мнемо-когнітивним властивостям. Таким чином, винахід стосується також використання акутуміну і/або сполук акутуміну для одержання фармацевтичних композицій з метою застосування при лікуванні когнітивних недостатностей, пов'язаних зі старінням мозку і з нейродегенеративними захворюваннями, такими як хвороба Альцгеймера, хвороба Паркінсона, хвороба Піка, хвороба Корсакова та деменція лобової частки і підкіркова деменція. Більш особливо, винахід стосується використання, для одержання фармацевтичних композицій з метою застосування при лікуванні когнітивних недостатностей, пов'язаних зі старінням мозку і з нейродегенеративними захворюваннями, акутуміну і/або сполук акутуміну, таких як, наприклад: спіро[(4S,5S)-4-гідрокси-3-метокси-2циклопентен-1-он-5:3(2S)-2-хлор-3аS,7аS-((2,3)-1метилпіролідин)-6,7-диметокси-1,2,3,За,4,7агексагідро-5Н-інден-5-он] (акутумін), спіро[(4S,5S)-4-ацетил-3-метокси-2циклопентен-1 -он-5:3(2S)-2-хлор-3аS,7аS-((2,3)-1метилпіролідин)-6,7-диметокси-1,2,3,За,4,7агексагідро-5Н-інден-5-он], спіро[(4S,5S)-4-ацетил-3-метокси-2циклопентен-1-он-5:3(2S)-2-хлор-3аS,7аS-((2,3)-1 18 ацетилпіролідин)-6,7-диметокси-1,2,3,3а,4,7агексагідро-5Н-інден-5-он], спіро[(4S,5S)-4-(бензоїлокси)-3-метокси-2циклопентен-1-он-5:3(2S)-2-хлор-3аS,7аS-((2,3)-1метилпіролідин)-6,7-диметокси-1,2,3,3а,4,7агексагідро-5Н-інден-5-он], спіро[(4S,5S)-4-гідрокси-циклопентан-1-он5:3(2S)-2-хлор-3аS,7аS-((2,3)-1-метилпіролідин)6,7-диметокси-1,2,3,3а,4,7а-гексагідро-5Н-інден-5ол], спіро[(4S,5S)-4-гідрокси-3-метокси-2циклопентен-1-он-5:3(2S)-3аS,7аS-((2,3)-1метилпіролідин)-6,7-диметокси-1,2,3,3а,4,7агексагідро-5Н-інден-5-он], cпipo[(4R,5S)-4-riдpoкcи-3-мeтoкcи-2циклoпeнтeн-1-oн-5:3(2S)-2-xлoρ-3aS,7aS-((2,3)-1метилпіролідин)-6,7-диметокси-1,2,3,3а,4,7агексагідро-5Н-інден-5-он], спіро[(4S,5S)-4-(бензоїлокси)-3-метокси-2циклопентен-1-он-5:3(2S)-2-хлор-3аS,7аS-((2,3)-1бензоїлпіролідин)-6,7-диметокси-1,2,3,3а,4,7агексагідро-5Н-інден-5-он], спіро[(4S,5S)-4-ацетил-циклопентан-1-он5:3(2S)-2-хлор-3аS,7аS-((2,3)-1-метилпіролідин)6,7-диметокси-1,2,3,3а,4,7а-гексагідро-5Н-інден-5он], -спіро[(4S,5S)-4-гідрокси-3-метокси-2циклопентен-1-он-5:3(2S)-2-хлор-3аS,7аS-((2,3)1Н-піролідин)-6,7-диметокси-1,2,3,3а,4,7агексагідро-5Н-інден-5-он] (акутумідин), спіро[(4R,5S)-4-гідрокси-3-метокси-2циклопентен-1-он-5:3(2S)-2-хлор-3аS,7аS-((2,3)1Н-піролідин)-6,7-диметокси-1,2,3,3а,4,7агексагідро-5Н-інден-5-он], - спіро[(5S)-2-метокси-2-циклопентен-1-он-5:33аS,7аS-((2,3)-1Н-піролідин)-6,7-диметокси1,2,3,3а,4,7а-гексагідро-5Н-інден-5-он], - спіро[(5S)-2-метокси-2-циклопентен-1-он-5:32-хлор-3aS,7aS-((2,3)-1Н-піролідин)-6,7-диметокси1,2,3,3а,4,7а-гексагідро-5Н-інден-5-он]. Корисний аспект даного винаходу стосується використання акутуміну для одержання фармацевтичних композицій з метою застосування при лікуванні когнітивних недостатностей, пов'язаних зі старінням мозку і з нейродегенеративними захворюваннями. Ще один особливо цікавий аспект даного винаходу стосується використання, для одержання фармацевтичних композицій з метою застосування при лікуванні когнітивних недостатностей, пов'язаних зі старінням мозку і з нейродегенеративними захворюваннями, таких сполук, як спіро[(4S,5S)-4-гідрокси-3-метокси-2циклопентен-1-он-5:3(2S)-2-хлор-3aS,7aS-((2,3)-1 метилпіролідин)-6,7-диметокси-1,2,3,За,4,7агексагідро-5Н-інден-5-он], cпipo[(4S,5S)-4-ацетат-3метокси-2-циклопентен-1 -он-5:3(28)-2-хлор3аS,7аS-((2,3)-1 -метилпіролідин)-6,7-диметокси1,2,3,3а,4,7а-гексагідро-5Н-інден-5-он], спіро[(4S,5S)-4-ацетил-3-метокси-2-циклопентен-1он-5:3(2S)-2-хлор-3aS,7аS-((2,3)-1ацетилпіролідин)-6,7-диметокси-1,2,3,3а,4,7агексагідро-5Н-інден-5-он], спіро[(4S,5S)-4(бензоїлокси)-3-метокси-2-циклопентен-1-он5:3(2S)-2-хлор-3aS,7aS-((2,3)-1 -метилпіролідин) 19 80555 6,7-диметокси-1,2,3,3а,4,7а-гексагідро-5Н-інден-5он], спіро[(4S,5S)-4-гідрокси-циклопентан-1-он5:3(2S)-2-)хлор-3aS,7aS-((2,3)-1 -метилпіролідин)6,7-диметокси-1,2,3,3а,4,7а-гексагідро-5Н-інден-5ол], спіро[(4S,5S)-4-гідрокси-3-метокси-2циклопентен-1-он-5:3(2S)-3aS,7aS-((2,3)-1метилпіролідин)-6,7-диметокси-1,2,3,3а,4,7агексагідро-5Н-інден-5-он], cпipo[(4R,5S)-4гідрокси-3- метокси -2-циклопентен-1-он-5:3(2S)-2хлор-3аS,7аS-((2,3)-1-метилпіролідин)-6,7диметокси-1,2,3,3а,4,7а-гексагідро-5Н-інден-5-он], спіро[(4S,5S)-4-(бензоїлокси)-3-метокси-2циклопентен-1-он-5:3(2S)-2-) хлор-3aS,7aS-((2,3)1-бензоїлпіролідин)-6,7-диметокси-1,2,3,3а,4,7агексагідро-5Н-інден-5-он], спіро[(4S,5S)-4-ацетилциклопентан-1-он-5:3(2S)-2-хлор-3аS,7аS-((2,3)-1метилпіролідин)-6,7-диметокси-1,2,3,3а,4,7агексагідро-5Н-інден-5-он], спіро[(4S,5S)-4-гідрокси3-метокси-2-циклопентен-1-он-5:3(2S)-2-хлор3аS,7аS-((2,3)-1Н-піролідин)-6,7-диметокси1,2,3,3а,4,7а-гексагідро-5Н-інден-5-он](акутумідин), спіро[(4R,5S)-4-гідрокси-3-метокси-2-циклопентен1-он-5:3(2S)-2-хлор-3аS,7аS-((2,3)-1Н-піролідин)6,7-диметокси-1,2,3,3а,4,7а-гексагідро-5Н-інден-5он], спіро[(5S)-2-метокси-2-циклопентен-1-он-5:33аS,7аS-((2,3)-1Н-піролідин)-6,7-Диметокси1,2,3,3а,4,7а-гексагідро-5Н-інден-5-он] і спіро[(5S)2-метокси-2-циклопентен-1-он-5:3-2-хлор-3aS,7aS((2,3)-1Н-піролідин)-6,7-диметокси-1,2,3,3а,4,7агексагідро-5Н-інден-5-он]. Винахід стосується також фармацевтичних композицій, що містять акутумін або його сполуку, у поєднанні з одним або більшою кількістю фармацевтичне прийнятних наповнювачів, для застосування при лікуванні когнітивних недостатностей, пов'язаних зі старінням мозку і з нейродегенеративними захворюваннями, такими як хвороба Альцгеймера, хвороба Паркінсона, хвороба Піка, хвороба Корсакова та деменція лобової частки і підкіркова деменція. Серед фармацевтичних композицій за даним винаходом більш особливо можуть бути згадані ті, що є придатними для перорального, парентерального (внутрішньовенного або підшкірного) або назального застосування, таблетки або драже, сублінгвальні таблетки, желатинові капсули, пастилки, супозиторії, креми, мазі, нашкірні гелі, ін'єкційні препарати, суспензії для приймання всередину, і т.п. Придатне дозування може змінюватися в залежності від характеру і тяжкості порушення, шляху введення, а також віку та маси пацієнта. Дозування варіює від 0,01 мг до 1 г на добу за одне або декілька приймань. Наступні приклади ілюструють даний винахід, жодним чином не обмежуючи його. Приклад 1: Спіро[(4S,5S)-4-(етоксикарбоніл)-3метокси-2-циклопентен-1-он-5:3(2S)-2-хлор3аS,7аS-((2,3)-1-метилпіролідин)-6,7-диметокси1,2,3,3а,4,7а-гексагідро-5Н-інден-5-он] 20 Етап А: Спіро[(4S,5S)-4-гідрокси-3-метокси-2циклопентен-1-он-5:3(2S)-2-хлор-3aS,7aS-((2,3)-1метілпіролідин)-6,7-диметокси-1,2,3,3а,4,7агексагідро-5Н-інден-5-он] Один грам сполуки формули (II) розчиняють у НСООН (10мл) і перемішують з 10мл формальдегіду при 40-50°С протягом 4 годин. Далі реакційну суміш підлуговують, використовуючи NH4OH, до одержання рН 8-9. Утворений білий осад відфільтровують і потім сушать з К2СО3 з одержанням зазначеної у заголовку сполуки. Етап В: Спіро[(4S,5S)-4-(етоксикарбоніл)-3метокси-2-цикпопентен-1-он-5:3(2S)-2хлор3aS,7аS-((2,3)-1-метилпіролідин)-6,7-диметокси1,2,3,3а,4,7а-гексагідро-5Н-інден-5-он] Один грам сполуки, одержаної на етапі А, розчиняють у СНСІ3 і диметилформаміді. Далі по краплях додають 2мл пропіонового ангідриду і реакційну суміш перемішують протягом ночі. Потім додають насичений розчин NaHCO3 до одержання рН 8-9 і реакційну суміш екстрагують СНСl3. Після випарювання розчинників одержаний залишок хроматографують на силікагелі (СНСl3:Ме2СО/20:11) з одержанням зазначеної у заголовку сполуки. Температура плавлення: 156-158°С Елементний мікроаналіз: С Η Ν Розрахований %: 58,21 6,22 3,09 Знайдений %: 58,00 6,27 3,03 Приклад 2: Спіро[(4S,5S)-4-гідрокси-3-метокси2-циклопентен-1-он-5:3(2S)-2-хлор-3аS,7аS-((2,3)1-етилпіролідин)-6,7-диметокси-1,2,3,3а,4,7агексагідро-5Н-інден-5-он] П'ятдесят міліграмів сполуки формули (II) розчиняють у НСООН (0,5мл) і перемішують з 0,5мл ацетальдегіду при 40-50°С протягом 6 годин. Далі реакційну суміш підлуговують, використовуючи ΝΗ 4ΟΗ, до одержання рН 8-9, і суміш екстрагують СНСl3. Залишок, одержаний після випарювання розчинника, хроматографують на силікагелі (СН Сl3:Ме2СО/2:1) з одержанням зазначеної у заголовку сполуки. Температура плавлення: 156-158°С Елементний мікроаналіз: С Η Ν Розрахований %: 58,32 6,31 3,40 21 80555 Знайдений %: 57,98 ' 6,31 3,09 Приклад 3: Спіро[(4S,5S)-4-(етоксикарбоніл)-3метокси-2-циклопентен-1-он-5:3(2S)-2-хлор3аS,7аS-((2,3)-1-пропаноїлпіролідин)-6,7диметокси-1,2,3,3а,4,7а-гексагідро-5Н-інден-5-он] Один грам сполуки формули (II) розчиняють у Ν,Ν-диметиламінопіридині і 2мл СНСl3- Далі по краплях додають 2мл оцтового ангідриду і реакційну суміш переміщують протягом ночі при температурі навколишнього середовища. Потім додають насичений розчин NаНСО3 до одержання рН 8-9 і реакційну суміш екстрагують СНСІ3. Після випарювання розчинників одержаний залишок хроматографують на силікагелі (СНС1з:Ме2СО/20:11) з одержанням зазначеної у заголовку сполуки. Температура плавлення: 166-168°С Елементний мікроаналіз: С Η Ν Розрахований %: 58,12 6,09 2,82 Знайдений %: 57,55 6,03 2,72 Приклад 4: Спіро[(4S,5S)-4-гідрокси-3-метокси2-циклопентен-1-он-5:3(2S)-2-хлор-3аS,7аS-((2,3)1-метилпіролідин)-6,7-диметокси-1,2,3,3а,4,7агексагідро-5Н-інден-5-он оксим] Один грам сполуки, одержаної на етапі А прикладу 1, перемішують у 15мл етанолу з 1 г гідроксиламіну при 70-80°С протягом 4 годин. Потім додають насичений розчин NaHCO3 до одержання рН 8-9 і реакційну суміш екстрагують СНСl3. Після випарювання розчинників одержаний залишок хроматографують на силікагелі (СНСl3:Ме2СО/3:1) з одержанням зазначеної у заголовку сполуки у формі твердої речовини білого кольору. Температура плавлення: 211-213°С Елементний мікроаналіз: С Η Ν Розрахований %: 55,27 6,10 6,79 Знайдений %: 55,17 5,79 7,46 Приклад 5: Спіро[(4S,58)-3,4-диметокси-2циклопентен-1-он-5:3(2S)-2-хлор-3аS,7аS-((2,3)-1метилпіролідин)-6,7-диметокси-1,2,3,3а,4,7агексагідро-5Н-інден-5-он] Сполуку, одержану на етапі А прикладу 1 (200 мг), розчиняють у диметилсульфоксиді і перемішують з 100мг NaOH та 1мл СН3I при температурі навколишнього середовища протягом 20 хвилин. Далі реакційну суміш розводять 5мл води і потім - СНСl3. Після екстрагування і випарювання розчинників одержаний залишок хроматографують на силікагелі (СНСl3:МеОН/20:1) з одержанням зазначеної у заголовку сполуки у формі голчастих кристалів білого кольору. Температура плавлення: 165-167°С Елементний мікроаналіз: С Η Ν Розрахований %: 57,32 6,36 3,40 Знайдений %: 57,18 6,38 3,86 Приклад 6: Спіро[(4R,5S)-4-гідрокси-3-метокси2-циклопентен-1-он-5:3(2S)-2-хлор-3аS,7аS-((2,3)1-метилпіролідин)-6,7-диметокси-2,3,3а,7атетрагідро-4Н,5Н-інден-4,5-діон] Сполуку, одержану на етапі А прикладу 1 (30мг), розчиняють у SOCl2 і перемішують з 22 диметилформамідом (каталізатор) при 85°С протягом 30 хвилин. Неочищену реакційну суміш хроматографують на силікагелі (СНСl3:Et2O/10:1) з одержанням зазначеної у заголовку сполуки. Температура плавлення: 152-154°С Приклад 7: Спіро[(5S)-3-метокси-2циклопентен-1-он-5:3(2S)-2-хлор-3аS,7аS-((2,3)-1метилпіролідин)-6,7-диметокси-1,2,3,3а,4,7агексагідро-5Н-інден-5-он] Зазначену у заголовку сполуку виділяли за допомогою хроматографії на силікагелі, починаючи з етанольного екстракту, одержаного з кореневища Menispermum dauricum. Температура плавлення: 174-176°С Приклад 8: Спіро[(4S,5S)-4-гідрокси-2циклопентен-1-он-5:3(28)-2-хлор-3аS,7аS-((2,3)-1метилпіролідин)-6,7-диметокси-1,2,3,3а,4,7агексагідро-5Н-інден-5-ол] Сполуку, одержану на етапі А прикладу 1 (50мг), розчиняють у тетрагідрофурані (15мл) і перемішують з LiAlH4 при температурі навколишнього середовища протягом 2 годин. Неочищену реакційну суміш розводять водою, екстрагують СНСl3 і потім хроматографують на силікагелі з одержанням зазначеної у заголовку сполуки. Приклад 9: Спіро[(4R,5S)-4-гідрокси-3-метокси2-циклопентен-1-он-5:3(2S)-2,4-дихлор-3аS,7аS((2,3)-1-метилпіролідин)-7-метокси-8тіабіцикло[2.2.1]-1,2,3,3а,4,7а-гексагідро-5Н,6Нінден-5,6-діон] Методика є такою, як описано у прикладі 6 (дві сполуки (приклади 6 і 9) утворюються у ході однієї і тієї ж послідовності реакцій). Температура плавлення: 214-216°С Фармакологічне дослідження сполук за даним винаходом Приклад А: Дослідження гострої токсичності Гостру токсичність оцінювали після перорального введення групам, кожна з яких включала 8 мишей (26+2 грами). За тваринами спостерігали через регулярні проміжки часу протягом першої доби, і щоденно протягом двох тижнів після введення. Була оцінена LD50 (доза, що спричиняє загибель 50% тварин) і продемонстрована низька токсичність сполук за даним винаходом. Приклад В: Тест з водним лабіринтом Μоріса у мишей Антиамнестичну дію сполук за даним винаходом оцінювали, використовуючи тест з водним лабіринтом Моріса [Morris et al., Nature, 1986, 319, 774-776] у мишей і скополамін як амнестичну речовину. Були використані миші лінії Kumming [18-24г, Шанхайський центр експериментальних тварин] обох статей. Мишей поміщали у водний лабіринт (80x50x20см) і навчали знаходити платформу. Після одноденного періоду ознайомлення кожна миша одержувала 3 щоденні тренувальні сеанси протягом семи днів. Мишей тренували по критерію знаходження платформи в межах 20 секунд і з менше ніж 2 помилками потрапляння у тупик. Як тільки миша відповідала критерію, тренування зменшували до одного щоденного сеансу, аж поки всі миші не 23 80555 відповідали критерію. Навчені миші були випадковим чином розподілені по підгрупах. Досліджувані сполуки розчиняли у дистильованій воді і вводили пероральним шляхом за 40 хвилин перед дослідженням поведінки. Скополамін (5мг/кг, внутрішньочеревинно) вводили за 30 хвилин перед тестом. Реєстрували кількість помилок і час до досягнення платформи. Дані виражали як середнєїстандартна помилка середнього. Статистичний аналіз проводили, використовуючи дисперсійний аналіз, супроводжуваний багатошкальними критеріями Дункана. Результати показують, що сполуки за даним винаходом були здатні протидіяти у дозозалежний спосіб (від 20 до 100мг/кг) порушенням пам'яті, індукованим скополаміном, у тесті з водним лабіринтом Моріса у мишей, вказуючи на те, що такі сполуки мають антиамнестичні властивості. Як приклад, миші, яким введена сполука прикладу 1 у дозі 60мг/кг перорально, досягають платформи в межах 18 секунд, тоді як контрольні тварини досягають її в межах 43 секунд. Приклад С: Соціальне розпізнавання у щурів лінії Wistar Спочатку описаний у 1982 p. THOR і HOLLO WAY [J. Сотр. Ph ysiol., 1982, 96, 1000-1006), тест на соціальне розпізнавання пізніше пропонувався різними авторами (DANTZER et αϊ, Psychopharmacology, 1987, £1, 363-368; PERIO et αϊ, Psychopharmacology, 1989, 97, 262-268] для вивчення мнемокогнітивної дії нових сполук. Тест базується на природному вираженні нюхової пам'яті щурів та їхній природній схильності забувати, і дозволяє оцінити запам'ятовування шляхом розпізнавання молодих тварин того ж виду дорослими щурами. Молодих щурів (21 день), відібраних випадковим чином, помішували на 5 хвилин у клітки, в яких утримують дорослих щурів. За допомогою відеопристрою експериментатор спостерігає за поведінкою соціального розпізнавання дорослих щурів і оцінює її загальну тривалість. Потім молодих щурів забирають із кліток з дорослими тваринами і помішують у їхні власні клітки до другого введення. Дорослим щурам дають досліджувану сполуку, і через 2 години до них знову помішують молодих щурів (на 5 хвилин). Потім знову спостерігають за поведінкою соціального розпізнавання і визначають її тривалість. Критерієм оцінювання є різниця (Т2-Т1), виражена у секундах, між часом "розпізнавання" двох випадкових зустрічей. Одержані результати показують різницю (T2T1) у діапазоні від -20 секунд до -45 секунд для доз у діапазоні від 3 до 30мг/кг, яка свідчить, що сполуки за даним винаходом дуже сильно підвищують запам'ятовування. Як приклад, сполука прикладу 4 показує різницю (T2-T1) у діапазоні -45 секунд при введенні дози 20мг/кг. Приклад D: Розпізнавання об'єктів у щурів лінії Wistar Тест на розпізнавання об'єктів у щурів лінії Wistar був спочатку розроблений ENNACEUR і 24 DELACOUR [Behav. Brain Res., 1988, 31, 47-59]. Цей тест базується на спонтанній дослідницькій активності тварин і має характеристики епізодичної пам'яті у людини. Цей тест пам'яті є чутливим до старіння [SCALI et αϊ, Eur. J. Pharmacol., 1997, 325, 173-180] і до холінергічних дисфункцій [BARTOLINI et αϊ, Pharm. Biochem. Behav. 1996, 53(2), 277-283], і базується на різниці у дослідженні двох об'єктів досить подібної форми - одного знайомого, а іншого нового. Перед тестом тварини звикають до оточення (вольєр без об'єкта). Під час першого сеансу щурів помішують (на 3 хвилини) у вольєр, в якому знаходяться два ідентичні об'єкти. Тривалість дослідження визначають для кожного об'єкта. Під час другого сеансу (3 хвилини), через 24 години, один із двох об'єктів замінюють на новий об'єкт. Тривалість дослідження визначають для кожного об'єкта. Критерієм оцінювання є різниця, дельта, виражена у секундах, між часом дослідження для нового об'єкта і для знайомого об'єкта під час другого сеансу. Контрольні тварини, які попередньо одержували носій внутрішньочеревинно за 30 хвилин до кожного сеансу, досліджували знайомий об'єкт і новий об'єкт у однаковий спосіб, що вказує на те, що об'єкт, введений раніше, було забуто. Тварини, які одержували сполуку, що сприяє мнемокогнітивним властивостям, переважно досліджували новий об'єкт, що вказує на те, що об'єкт, введений раніше, було запам'ятовано. Одержані результати показують різницю, дельта, у діапазоні від 5 до 10 секунд для доз у діапазоні від 3 до 30мг/кг, яка свідчить, що сполуки за даним винаходом значно підвищують запам'ятовування. Як приклад, сполука прикладу 4 показує різницю 8 секунд при введенні дози 10мг/кг. Приклад Е: Фармацевтична композиція Рецептура для приготування 1000 таблеток, кожна з яких містить 10мг активного інгредієнта: спіро[(4S,5S)-4-гідрокси-3-метокси-2циклопентен-1-он-5:3(2S)-2-хлор-3aS,7aS-((2,3)-1метилпіролідин)-6,7-диметокси-1,2,3,3а,4,7агексагідро-5Н-інден-5-он оксим] (Приклад 4) 10г гідроксипропілцелюлоза 2г пшеничний крохмаль 10г лактоза 100г стеарат магнію 3г тальк 3г