[1,8]нафтиридин-2-они і споріднені сполуки для лікування шизофренії

1. Сполука формули 1 R7 R4 G X Z D Y 3 82541 4 кільце АА являє собою насичене або ненасичене 7-[4-(4-нафталін-1-ілпіперазин-1-іл)бутокси]-1Н5-, 6- або 7-членне карбоциклічне кільце, причому [1,8]нафтиридин-2-он; один, два або три вуглецевих атоми кільця АА, які 7-{4-[4-(7-фторнафталін-1-іл)піперазин-1не є спільними з бензольним кільцем групи (іі), іл]бутокси}-3,4-дигідро-1Н-[1,8]нафтиридин-2-он; можуть бути заміщені, необов'язково і незалежно, 7-{4-[4-(7-фторнафталін-1-іл)піперазин-1атомом азоту, кисню або сірки; іл]бутокси}-1Н-[1,8]нафтиридин-2-он; R1 являє собою водень, -С(=O)СН3 або (С17-{4-[4-(8-фторнафталін-1-іл)піперазин-1С3)алкіл; іл]бутокси}-3,4-дигідро-1Н-[1,8]нафтиридин-2-он; R2, R2', R3 і R3' незалежно вибрані з водню, галоге7-{4-[4-(8-фторнафталін-1-іл)піперазин-1ну, ціано, оксо, гідрокси, -С(=O)СН3, (С1-С4)алкілу і іл]бутокси}-1Н-[1,8]нафтиридин-2-он; (С1-С4)алкокси, причому алкільні фрагменти груп 7-{4-[4-(2-метоксихінолін-8-іл)піперазин-1(С1-С4)алкілу, (С1-С4)алкокси і -С(=O)СН3 можуть іл]бутокси}-3,4-дигідро-1Н-[1,8]нафтиридин-2-он; бути необов'язково заміщеними одними-трьома 7-{4-[4-(2-метоксихінолін-8-іл)піперазин-1атомами фтору і можуть бути також необов'язково іл]бутокси}-1Н-[1,8]нафтиридин-2-он; заміщеними таким замісником, як аміно або гідро2-{4-[4-(7-фторнафталін-1-іл)піперазин-1кси; іл]бутокси}-4-метил-8Н-піридо[2,3-d]піримідин-7R4 і R5 незалежно вибрані з водню, галогену, ціаон; но, гідрокси, -С(=O)СН3, (С1-С4)алкілу і (С17-{4-[4-(2,3-дихлорфеніл)піперазин-1-іл]бутокси}С4)алкокси, причому алкільні фрагменти груп (С13,4-дигідро-1Н-[1,8]нафтиридин-2-он; С4)алкілу, (С1-С4)алкокси і -С(=O)СН3 можуть бути 7-{4-[4-(2,3-дихлорфеніл)піперазин-1-іл]бутокси}необов'язково заміщеними одними-трьома атома1Н-[1,8]нафтиридин-2-он; ми фтору і можуть бути також необов'язково замі7-{4-[4-(5,6,7,8-тетрагідронафталін-1-іл)піперазинщеними таким замісником, як аміно або гідрокси; 1-іл]бутокси}-3,4-дигідро-1Н-[1,8]нафтиридин-2-он; R6 і R7 незалежно вибрані з водню і метилу; 7-[4-(4-індан-4-ілпіперазин-1-іл)бутокси]-3,4R8, R9, R10, R11 і R12 незалежно вибрані з водню, дигідро-1Н-[1,8]нафтиридин-2-он; галогену, -С(=O)СН3, (С1-С4)алкілу і (С17-{4-[4-(6,7-дифторнафталін-1-іл)піперазин-1С4)алкокси, арилу і арилокси, причому алкільні іл]бутокси}-3,4-дигідро-1Н-[1,8]нафтиридин-2-он; фрагменти груп (С1-С4)алкілу, (С1-С4)алкокси і 7-{4-[4-(6,7-дифторнафталін-1-іл)піперазин-1С(=O)СН3 і арильні і арилоксифрагменти можуть іл]бутокси}-1Н-[1,8]нафтиридин-2-он; бути необов'язково заміщеними одними-трьома 4-метил-7-[4-(4-нафталін-1-ілпіперазин-1атомами фтору і можуть бути також необов'язково іл)бутокси]-1Н-[1,8]нафтиридин-2-он; заміщеними таким замісником, як аміно або гідро4,4-диметил-7-[4-(4-нафталін-1-ілпіперазин-1кси; іл)бутокси]-3,4-дигідро-1Н-[1,8]нафтиридин-2-он; R13 і R14 незалежно вибрані з водню, галогену, 5-метил-7-[4-(4-нафталін-1-ілпіперазин-1ціано, оксо, гідрокси, -С(=O)СН3, (С1-С4)алкілу і іл)бутокси]-3,4-дигідро-1Н-[1,8]нафтиридин-2-он; (С1-С4)алкокси, причому алкільні фрагменти груп 7-{4-[4-(2,3-дихлорфеніл)піперазин-1-іл]бутокси}-5(С1-С4)алкілу, (С1-С4)алкокси і -С(=O)СН3 можуть метил-3,4-дигідро-1Н-[1,8]нафтиридин-2-он; бути необов'язково заміщеними одними-трьома 6-фтор-7-[4-(4-нафталін-1-ілпіперазин-1атомами фтору і можуть бути також необов'язково іл)бутокси]-3,4-дигідро-1Н-[1,8]нафтиридин-2-он; заміщеними таким замісником, як аміно або гідро7-[4-(4-бензо[b]тіофен-4-ілпіперазин-1-іл)бутокси]кси; 3,4-дигідро-1Н-[1,8]нафтиридин-2-он; і фармацевтично прийнятні солі такої сполуки. 7-[4-(4-бензо[1,2,5]тіадіазол-4-ілпіперазин-12. Сполука або сіль за п. 1, де D являє собою N, Q іл)бутокси]-3,4-дигідро-1Н-[1,8]нафтиридин-2-он; 7-[4-(4-бензо[1,2,5]тіадіазол-4-ілпіперазин-1являє собою N, Z являє собою СН, - X - - -Y іл)бутокси]-1Н-[1,8]нафтиридин-2-он; являє собою -СН2-СН2- або -СН =СН- і R1, R4 і R5 7-[4-(4-нафталін-1-ілпіперазин-1-іл)бутокси]-3,4являють собою водень. дигідро-1Н-піридо[2,3-d]піримідин-2-он; 3. Сполука або сіль за п. 1, де W і V являють со3-метил-7-[4-(4-нафталін-1-ілпіперазин-1бою С або СН або тільки один з W або V являє іл)бутокси]-3,4-дигідро-1Н-піридо[2,3-d]піримідинсобою N. 2-он; 4. Сполука або сіль за п. 1, де Q і Z, обидва, явля7-{4-[4-(7-фторнафталін-1-іл)піперазин-1ють собою N. іл]бутокси}-3,4-дигідро-1Н-піридо[2,3-d]піримідин5. Сполука або сіль за п. 1, де G являє собою наф13 14 2-он; тил і R і R незалежно являють собою водень 7-{4-[4-(7-фторнафталін-1-іл)піперазин-1або фтор. іл]бутокси}-3,4-дигідро-1Н-[1,6]нафтиридин-2-он; 6. Сполука або сіль за п. 1, де G являє собою гру2-{4-[4-(7-фторнафталін-1-іл)піперазин-1пу формули (іі) і один, два або три вуглецевих іл]бутокси}-8Н-піридо[2,3-d]піримідин-7-он і атоми кільця АА, які не є спільними з бензогрупою 6-{4-[4-(7-фторнафталін-1-іл)піперазин-1формули (іі), заміщені атомом азоту, кисню або іл]бутокси}-4Н-піридо[3,2-b][1,4]оксазин-3-он. сірки. 9. Фармацевтична композиція для лікування роз7. Сполука або сіль за п. 6, де принаймні один з 13 14 ладу або стану, вибраного з окремих епізодичних R або R являє собою фтор або метокси. або рекурентних глибоких депресивних розладів, 8. Сполука або сіль, вибрана з наступних сполук і дистимічних розладів, депресивного неврозу і неїх фармацевтично прийнятних солей: вротичної депресії, меланхолійної депресії, вклю7-[4-(4-нафталін-1-ілпіперазин-1-іл)бутокси]-3,4чаючи анорексію, втрату ваги, безсоння, раннє дигідро-1Н-[1,8]нафтиридин-2-он; ранкове пробудження або психомоторну загаль 5 82541 6 пресивного неврозу і невротичної депресії, меланмованість; атипової депресії (або реактивної дехолійної депресії, включаючи анорексію, втрату пресії), включаючи підвищений апетит, гіперсомваги, безсоння, раннє ранкове пробудження або нію, психомоторну ажитацію або дратівливість, психомоторну загальмованість; атипової депресії сезонний афективний розлад і педіатричну депре(або реактивної депресії), включаючи підвищений сію; біполярних розладів або маніакальної депреапетит, гіперсомнію, психомоторну ажитацію або сії, наприклад, біполярного І розладу, біполярного дратівливість, сезонний афективний розлад і педіII розладу і циклотимічного розладу; кондуктивного атричну депресію; біполярних розладів або маніарозладу; руйнівного розладу поведінки; розладу, кальної депресії, наприклад, біполярного І розлащо проявляється в дефіциті уваги і гіперактивності ду, біполярного II розладу і циклотимічного (ADHD); поведінкових порушень, пов'язаних із зарозладу; кондуктивного розладу; руйнівного розтримкою розумового розвитку, аутизмом і кондукладу поведінки; розладу, що виявляється в дефітивним розладом; тривожних розладів, таких як циті уваги і гіперактивності (ADHD); поведінкових панічний розлад з агорафобією або без, агорафопорушень, пов'язаних із затримкою розумового бія без анамнезу панічного розладу, конкретні форозвитку, аутизмом і кондуктивним розладом; трибії, наприклад, боязнь певної тварини, соціальний вожних розладів, таких як панічний розлад з агострах, соціальні фобії, обсесивно-компульсивний рафобією або без, агорафобія без анамнезу панірозлад, стресові розлади, включаючи посттравмачного розладу, конкретні фобії, наприклад, боязнь тичний стресовий розлад і гострий стресовий розпевної тварини, соціальний страх, соціальні фобії, лад, і розлади генералізованої тривоги; пограничобсесивно-компульсивний розлад, стресові розланих розладів особистості; шизофренії та інших ди, включаючи посттравматичний стресовий розпсихотичних розладів, наприклад, розладів шизолад і гострий стресовий розлад, і розлади генерафренічної форми, шизоафективних розладів, малізованої тривоги; пограничних розладів ревних розладів, коротких психотичних розладів, особистості; шизофренії і інших психотичних розрозділених психотичних розладів, психотичних ладів, наприклад, розладів шизофренічної форми, розладів з маренням або галюцинаціями, психотишизоафективних розладів, маревних розладів, чних епізодів страху, страху, пов'язаного з психокоротких психотичних розладів, розділених психозом, психотичних розладів настрою, таких як важтичних розладів, психотичних розладів з маренням кий класичний депресивний розлад; розладів або галюцинаціями, психотичних епізодів страху, настрою, пов'язаних з психотичними розладами, страху, пов'язаного з психозом, психотичних розтаких як гостра манія і депресія, пов'язана з біполадів настрою, таких як важкий класичний депрелярним розладом; розладів настрою, пов'язаних з сивний розлад; розладів настрою, пов'язаних з шизофренією; делірію, деменції і амнестичних і психотичними розладами, таких як гостра манія і інших когнітивних або нейродегенеративних роздепресія, пов'язана з біполярний розладом; розладів, таких як хвороба Паркінсона (PD), хвороба ладів настрою, пов'язаних з шизофренією; делірію, Хантінгтона (HD), хвороба Альцгеймера, стареча деменції і амнестичних і інших когнітивних або деменція, деменція типу деменції Альцгеймера, нейродегенеративних розладів, таких як хвороба розлади пам'яті, втрата виконавської функції, суПаркінсона (PD), хвороба Хантінгтона (HD), хвородинна деменція і інші деменції, наприклад, внасліба Альцгеймера, стареча деменція, деменція типу док ВІЛ-захворювання, травми голови, хвороби деменції Альцгеймера, розлади пам'яті, втрата Паркінсона, хвороби Хантінгтона, хвороби Піка, виконавської функції, судинна деменція і інші дехвороби Крейтцфельдта-Якоба або з великої кільменції, наприклад, внаслідок ВІЛ-захворювання, кості причин; рухових розладів, таких як акінезії, травми голови, хвороби Паркінсона, хвороби Хандискінезії, включаючи сімейні пароксизмальні дистінгтона, хвороби Піка, хвороби Крейтцфельдтакінезії, еластичності, хвороба Туретта, синдром Якоба або з великої кількості причин; рухових розСкотта, паралічі (PALSYS) і акінетично-ригідний ладів, таких як акінезії, дискінезії, включаючи сісиндром; екстрапірамідальних рухових розладів, мейні пароксизмальні дискінезії, спастичності, таких як розлади руху, викликані лікуванням лікархворобу Туретта, синдром Скотта, паралічі ськими засобами, наприклад, паркінсонізм, викли(PALSYS) і акінетично-ригідний синдром; екстрапіканий нейролептиками, нейролептичний злоякісрамідальних рухових розладів, таких як розлади ний синдром, викликана нейролептиками гостра руху, викликані лікуванням лікарськими засобами, дистонія, викликана нейролептиками гостра акатинаприклад, паркінсонізм, викликаний нейролептизія, викликана нейролептиками пізня дискінезія і ками, нейролептичний злоякісний синдром, викливикликаний лікарським лікуванням постуральний кана нейролептиками гостра дистонія, викликана тремор; залежність від хімічних речовин і звикання нейролептиками гостра акатизія, викликана нейдо них (наприклад, залежність від алкоголю, героїролептиками пізня дискінезія і викликаний лікарсьну, кокаїну, бензодіазепінів, нікотину або фенобаким лікуванням постуральний тремор; залежність рбітолу або звикання до них) і звичок поведінки, від хімічних речовин і звикання до них (наприклад, таких як звичка до азартної гри; і розладів зору, залежність від алкоголю, героїну, кокаїну, бензодітаких як глаукома і ішемічна ретинопатія у ссавця, азепінів, нікотину або фенобарбітолу або звикання включаючи людину, що містить деяку кількість до них) і звичок поведінки, таких як звичка до азасполуки за п. 1 або її фармацевтично прийнятної ртної гри; і розладів зору, таких як глаукома і ішесолі, яка ефективна в лікуванні вказаного розладу мічна ретинопатія у ссавця, включаючи людину, або стану, і фармацевтично прийнятний носій. що передбачає введення ссавцеві, що потребує 10. Спосіб лікування розладу або стану, вибраного такого лікування, деякої кількості сполуки за п. 1 з окремих епізодичних або рекурентних глибоких депресивних розладів, дистимічних розладів, де 7 82541 8 синдром; екстрапірамідальних рухових розладів, або її фармацевтично прийнятної солі, яка ефектаких як рухові розлади, викликані лікуванням літивна в лікуванні вказаного розладу або стану. карськими засобами, наприклад, паркінсонізм, 11. Спосіб за п. 10, в якому розлад або стан, що викликаний нейролептиками, нейролептичний підлягає лікуванню, вибирають з класичної депрезлоякісний синдром, викликана нейролептиками сії, депресії в формі окремих епізодів, рекурентної гостра дистонія, викликана нейролептиками гостра депресії, дитячої депресії, викликаної зловживанакатизія, викликана нейролептиками пізня дискіненям речовинами, післяпологової депресії, дистимії, зія і викликаний медикаментозним лікуванням поциклотимії, біполярного розладу, шизофренії, шистуральний тремор; залежність від хімічних речозоафективного розладу, маревного розладу, вивин і звикання до них (наприклад, залежність від кликаного речовинами психотичного розладу, коалкоголю, героїну, кокаїну, бензодіазепінів, нікотироткого психотичного розладу, розділеного ну або фенобарбітолу або звикання до них) і звипсихотичного розладу, психотичного розладу, зучок поведінки, таких як звичка до азартної гри; і мовленого загальним станом здоров'я, і розладу розладів зору, таких як глаукома і ішемічна ретишизофренічної форми. нопатія у ссавця, що містить 12. Фармацевтична композиція для лікування роз(a) сполуку за п. 1 або її фармацевтично прийнятладу або стану, вибраного з окремих епізодичних ну сіль; або рекурентних глибоких депресивних розладів, (b) інший фармацевтично активний засіб, який є дистимічних розладів, депресивного неврозу і неантидепресантом або заспокійливим засобом, і вротичної депресії, меланхолійної депресії, вклю(c) фармацевтично прийнятний носій. чаючи анорексію, втрату ваги, безсоння, раннє 13. Спосіб отримання сполуки формули 6: ранкове пробудження або психомоторну загальмованість; атипової депресії (або реактивної деR4 пресії), включаючи підвищений апетит, гіперсомX нію, психомоторну ажитацію або дратівливість, Z Y сезонний афективний розлад і педіатричну депреPO ( )n сію; біполярних розладів або маніакальної депреO Q N O сії, наприклад, біполярного І розладу, біполярного R5 II розладу і циклотимічного розладу; кондуктивного R1 розладу; руйнівного розладу поведінки; розладу, 6 що проявляється в дефіциті уваги і гіперактивності , (ADHD); поведінкових порушень, пов'язаних із заде тримкою розумового розвитку, аутизмом і кондукР являє собою Н, бензил, п-метоксибензил, треттивним розладом; тривожних розладів, таких як бутилдиметилсиліл або трет-бутилдифенілсиліл; панічний розлад з агорафобією або без, агорафоn являє собою ціле число від 1 до 4; бія без анамнезу панічного розладу, конкретні фоZ являє собою N, С або СН; бії, наприклад, боязнь певної тварини, соціальний Q являє собою N, С або СН; страх, соціальні фобії, обсесивно-компульсивний - X - - -Y - являє собою -СН2-СН2, -СН = СН-, розлад, стресові розлади, включаючи посттравмаCH2-NH-, -NH-CH2 -, -N=CH-, -CH=N-, -O-CH2- або тичний стресовий розлад і гострий стресовий розСН2-О-, причому - X - - -Y - може бути необов'ялад, і розлади генералізованої тривоги; пограничзково заміщеним в будь-якому відповідному місці них розладів особистості; шизофренії і інших зв'язування одними-чотирма замісниками R2, R2', психотичних розладів, наприклад, розладів шизоR3 і R3'; френічної форми, шизоафективних розладів, маR1 являє собою водень, -С(=O)СН3 або (С1-С3) ревних розладів, коротких психотичних розладів, алкіл; розділених психотичних розладів, психотичних R2, R2', R3 і R3' незалежно вибрані з водню, галогерозладів з маренням або галюцинаціями, психотину, ціано, оксо, гідрокси, -С(=O)СН3, (С1-С4)алкілу і чних епізодів страху, страху, пов'язаного з психо(С1-С4)алкокси, причому алкільні фрагменти груп зом, психотичних розладів настрою, таких як важ(С1-С4)алкілу, (С1-С4)алкокси і -С(=O)СН3 можуть кий класичний депресивний розлад; розладів бути необов'язково заміщеними одними-трьома настрою, пов'язаних з психотичними розладами, атомами фтору і можуть бути також необов'язково таких як гостра манія і депресія, пов'язана з біпозаміщеними таким замісником, як аміно або гідролярним розладом; розладів настрою, пов'язаних з кси; і шизофренією; делірію, деменції і амнестичних і R4 і R5 незалежно вибрані з водню, галогену, ціаінших когнітивних або нейродегенеративних розно, гідрокси, -С(=O)СН3, (С1-С4)алкілу і (С1ладів, таких як хвороба Паркінсона (PD), хвороба С4)алкокси, причому алкільні фрагменти груп (С1Хантінгтона (HD), хвороба Альцгеймера, стареча С4)алкілу, (С1-С4)алкокси і -С(=O)СН3 можуть бути деменція, деменція типу деменції Альцгеймера, необов'язково заміщеними одними-трьома атомарозлади пам'яті, втрата виконавської функції, суми фтору і можуть бути також необов'язково замідинна деменція і інші деменції, наприклад, внасліщеними таким замісником, як аміно або гідрокси; док ВІЛ-захворювання, травми голови, хвороби в якому проводять взаємодію сполуки формули 5: Паркінсона, хвороби Хантінгтона, хвороби Піка, хвороби Крейтцфельдта-Якоба або з великої кількості причин; рухових розладів, таких як акінезії, дискінезії, включаючи сімейні пароксизмальні дискінезії, спастичності, хворобу Туретта, синдром Скотта, паралічі (PALSYS) і акінетично-ригідний 9 82541 10 R4 R4 X Z Q R13 R5 N X Z Y Cl O ( )n O Q R5 R1 5 , де Q, Z, X, Y, R1, R4 і R5 такі, як визначені вище, і R13 являє собою Сl, F, Br, S(O)Me або SО2Ме, із сполукою формули РО(СН2)nСН2OН в присутності основи і міжфазного каталізатора. 14. Спосіб за п. 13, де міжфазний каталізатор являє собою хлорид або бромід тетрабутиламонію. 15. Спосіб за п. 13, де R13 являє собою F. 16. Спосіб отримання сполуки за п. 1, де А з формули 1 являє собою -(СН2)mО- і m являє собою ціле число від 2 до 5, в якому проводять взаємодію сполуки формули 4а: Даний винахід відноситься до [1,8]нафтиридин-2-онів і споріднених сполук, до способів отримання вказаних сполук, до фармацевтичних композицій, що містять їх, і до їх застосування для лікування шизофренії та інших захворювань центральної нервової системи (ЦНС). [1,8]нафтиридин-2-они і споріднені сполуки за даним винаходом зв'язуються з допаміновими D2 рецепторами. Деякі з них проявляють активність як часткові агоністи D2 рецепторів, а інші проявляють активність як антагоністи вказаних рецепторів. Інші гетероциклічні похідні, застосовні для лікування шизофренії, вказані в [патенті Сполучених Штатів №5350747, виданому 27 вересня 1994p., і в патенті Сполучених Штатів №6127357, виданому 3 жовтня 2000р.]. Вказані патенти в повному об'ємі включені в даний опис як посилання. Іншими гетероциклічними похідними як антипсихотичні засоби є ті, які вказані в [РСТ патентній публікації WO 93/04684, опублікованій 18 березня 1993p., і в заявці на європейський патент ЕР 402644А, яка опублікована 19 грудня 1990р.]. Вказані заявки на патент в повному об'ємі включені в даний опис як посилання. Даний винахід відноситься до сполук формули 1 N Y O R1 4a , де Q, Z, - X - - -Y - , R1, R4 і R5 такі, як визначені в п. 1, із сполукою наступної формули в присутності основи: G D NH , де G такий, як визначений в п. 1. А являє собою -(CH2)mCH2-, -(CH2)mO- або (CH2)mNH-, де m являє собою ціле число від 2 до 5 і де один або два атоми вуглецю або азоту груп (СН2)mСН2-, -(СН2)mО- і -(CH2)mNH- можуть бути заміщені, необов'язково і незалежно, одним або двома замісниками, незалежно вибраними з фтору і метилу, або двома замісниками, приєднаними до одного і того ж атома вуглецю з утворенням, разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, спіроциклопропільного або спіроциклобутильного кільця; D являє собою N, С або СН за умови, що коли D являє собою N, то кожен атом вуглецю, ковалентно приєднаний до D, приєднаний через одинарний зв'язок; Ζ і Q незалежно являють собою Ν, С або СН при умові, що, принаймні, один з Ζ і Q являє собою Ν; - X- - -Y - являє собою -СН2-СН2-, -СН=СН-, CH2-NH-, -NH-CH2 -, -N=CH-, -CH=N-, -O-CH2- або , де G являє собою СН2-О-, причому - X- - -Y - може бути необов'язково заміщеним в будь-якому відповідному місці зв'язування одним-чотирма замісниками R2, R2', R3 і R3'; V і W незалежно являють собою N, С або СН; кільце АА являє собою насичене або ненасичене 5-, 6- або 7-членне карбоциклічне кільце, причому один, два або три вуглецевих атоми кільця АА, які не є спільними з бензольним кільцем 11 82541 12 бія без анамнезу панічного розладу, конкретні фогрупи (іі), можуть бути заміщені, необов'язково і бії, наприклад, боязнь певної тварини, соціальний незалежно, атомом азоту, кисню або сірки; страх, соціальні фобії, обсесивно-компульсивний R1 являє собою водень, -C(=O)CH3 або (С1-С3) розлад, стресові розлади, включаючи посттравмаалкіл; тичний стресовий розлад і гострий стресовий розR2, R2, R3 і R3 незалежно вибрані з водню, галад, і розлади генералізованої тривоги; маргінальлогену, ціано, оксо, гідрокси, -С(=О)СН3, (С1них розладів особистості; шизофренії та інших С4)алкілу і (С1-С4)алкокси, причому алкільні фрагпсихотичних розладів, наприклад, розладів шизоменти груп (С1-С4)алкілу, (С1-С4)алкокси і френічної форми, шизоафективних розладів, маС(=О)СН3 можуть бути необов'язково заміщеними ревних розладів, коротких психотичних розладів, одним-трьома атомами фтору і можуть бути також розділених психотичних розладів, психотичних необов'язково заміщеними таким замісником, як розладів з маренням або галюцинаціями, психотиаміно або гідрокси; чних епізодів страху, страху, пов'язаного з психоR4 і R5 незалежно вибрані з водню, галогену, зом, психотичних розладів настрою, таких як важціано, гідрокси, -С(=О)СН3, (С1-С4)алкілу і (С1кий класичний депресивний розлад; розладів С4)алкокси, причому алкільні фрагменти груп (С1настрою, пов'язаних з психотичними розладами, С4)алкілу, (С1-С4)алкокси і -С(=О)СН3 можуть бути таких як гостра манія і депресія, пов'язана з біпонеобов'язково заміщеними одним-трьома атомами лярним розладом; порушень настрою, пов'язаних з фтору і можуть бути також необов'язково заміщешизофренією; делірію, деменції і амнестичних та ними таким замісником, як аміно або гідрокси; інших когнітивних або нейродегенеративних розR6 і R7 незалежно вибрані з водню і метилу; ладів, таких як хвороба Паркінсона (PD), хвороба R8, R9, R10, R11 і R12 незалежно вибрані з водХантінгтона (HD), хвороба Альцгеймера, стареча ню, галогену, -С(=О)СН3, (С1-С4)алкілу і (С1деменція, деменція типу деменції Альцгеймера, С4)алкокси, арилу і арилокси, причому алкільні розлади пам'яті, втрата виконавської функції, суфрагменти груп (С1-С4)алкілу, (С1-С4)алкокси і динна деменція й інші деменції, наприклад, внаС(=О)СН3 і арильні і арилоксифрагменти можуть слідок ВІЛ-захворювання, травми голови, хвороби бути необов'язково заміщеними одним-трьома Паркінсона, хвороби Хантінгтона, хвороби Піка, атомами фтору і можуть бути також необов'язково хвороби Крейтцфельдта-Якоба або з великої кільзаміщеними таким замісником, як аміно або гідрокості причин; розладів руху, таких як акінезії, дискси; кінезії, включаючи сімейні пароксизмальні дискінеR13 і R14 незалежно вибрані з водню, галогену, зії, еластичності, хворобу Туретта, синдром ціано, оксо, гідрокси, -С(=О)СН3, (С1-С4)алкілу і Скотта, паралічі (PALSYS) і акінетично-ригідний (С1-С4)алкокси, причому алкільні фрагменти груп синдром; екстрапірамідальних рухових порушень, (С1-С4)алкілу, (С1-С4)алкокси і -С(=О)СН3 можуть таких рухові порушення, викликані лікуванням лібути необов'язково заміщеними одним-трьома карськими засобами, наприклад, паркінсонізм, атомами фтору і можуть бути також необов'язково викликаний нейролептиками, нейролептичний заміщеними таким замісником, як аміно або гідрозлоякісний синдром, викликана нейролептиками кси; гостра дистонія, викликана нейролептиками гостра і фармацевтично прийнятні солі таких сполук. акатизія, викликана нейролептиками пізня дискінеДаний винахід відноситься також до фармацезія і викликаний лікарським лікуванням постуральвтичної композиції, що містить терапевтично ефений тремор; залежність від хімічних речовин і звиктивну кількість сполуки формули 1 або її фармакання до них (наприклад, залежність від алкоголю, цевтично прийнятної солі і фармацевтично героїну, кокаїну, бензодіазепінів, нікотину або феприйнятний носій. нобарбіталу або звикання до них) і звичок поведінСполуки формули 1 мають корисні фармацевки, таких як звичка до азартної гри; і розладів зору, тичні і лікувальні властивості. таких як глаукома і ішемічна ретинопатія у ссавця, Даний винахід відноситься також до способу включаючи людину, що містить введення ссавцеві, лікування розладу або стану, вибраного з групи, що потребує такого лікування, деякої кількості що складається з окремих епізодичних або рекусполуки за п.1 або її фармацевтично прийнятної рентних основних депресивних розладів, дистимісолі, яка ефективна в лікуванні вказаного розладу чних розладів, депресивного неврозу і невротичної або стану. депресії, меланхолійної депресії, включаючи аноДаний винахід відноситься також до фармацерексію, втрату ваги, безсоння, раннє ранкове провтичної композиції для лікування будь-якого розбудження або психомоторну загальмованість; атиладу або стану, вказаного вище, що містить кільпової депресії (або реактивної депресії), кість сполуки формули 1 або її фармацевтично включаючи підвищений апетит, гіперсомнію, псиприйнятної солі, ефективну в лікуванні вказаного хомоторну ажитацію або дратівливість, сезонний розладу або стану, і фармацевтично прийнятний афективний розлад і педіатричну депресію; біпоносій. лярних розладів або маніакальної депресії, наприДаний винахід відноситься також до способу клад, біполярного І розладу, біполярного II розлаотримання сполуки наведеної нижче формули 6. ду і циклотимічний розлад; кондуктивного розладу; Сполука формули 6 є прийнятною для застосуруйнівного порушення поведінки; порушення, що вання як проміжна сполука в синтезі сполук форпроявляється в дефіциті уваги і гіперактивності мули 1: (ADHD); поведінкових порушень, пов'язаних із затримкою розумового розвитку, аутизмом і кондуктивним розладом; тривожних розладів, таких як панічний розлад з агорафобією або без, агорафо 13 82541 , де Ρ являє собою Н, бензил, п-метоксибензил, трет-бутилдиметилсиліл або третбутилдифенілсиліл; n являє собою ціле число від 1 до 4; Q, Ζ, - X- - -Y - , R1, R4 і R5 такі ж, як визначені вище для формули 1. Спосіб отримання сполуки формули 6, що включає взаємодію сполуки формули 5: де Q, Ζ, Χ, Υ, R1, R4 і R5 - такі, як визначені вище в формулі 1; і R13 являє собою СІ, F, Br, S(O)Me або SO2Me, із сполукою формули: РО(СН2)nСН2ОН в присутності основи і міжфазного каталізатора. Даний винахід відноситься також до способу отримання сполуки формули 1, де А являє собою (СН2)mО- і m являє собою ціле число від 2 до 5, що включає взаємодію сполуки формули 4а: , де Q, Z, - X- - -Y - , R1, R4 і R5 - такі, як визначені в формулі 1, і n являє собою ціле число від 1 до 4, із сполукою наступної формули в присутності основи: , де G такий, як визначений вище в формулі 1. G являє собою переважно структуру наступної формули: 14 , дe АА являє собою 6-членне насичене або ненасичене кільце; і R13 і R14 незалежно вибрані з водню, галогену, ціано, оксо, гідрокси, -С(=О)СН3, (С1-С4)алкілу і (С1-С4)алкокси. Термін «алкіл» при використанні в даному описі включає, якщо не вказано інакше, насичені одновалентні вуглеводневі радикали, що містять нерозгалужені, розгалужені або циклічні складові частини або їх комбінації. Приклади «алкільних» груп включають, але не обмежуються ними, метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил, втор- і трет-бутил, пентил, гексил, гептил, 3-етилбутил, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, норборніл і тому подібне. Термін «алкокси» при використанні в даному описі, означає, якщо не вказано інакше, «алкіл-О», де «алкіл» такий, як визначений вище. Приклади «алкокси»-груп включають, але не обмежуються ними, метокси, етокси, пропокси, бутокси і пентокси. Термін «арил» при використанні в даному описі відноситься, якщо не вказано інакше, до ароматичного 5- або 6-членного карбоциклічного кільця, де один атом вуглецю кільця ковалентно приєднаний до іншої частини сполуки. Термін «арилокси» при використанні в даному описі відноситься до арилу, де один атом вуглецю ароматичного кільця ковалентно приєднаний до іншої частини сполуки через -О-, окси або (С1-С4) алкоксильного залишку. Термін «один або декілька замісників» при використанні в даному описі відноситься до числа замісників від одного до максимального числа замісників, можливого на основі числа місць зв'язування, що є. Термін «галоген» при використанні в даному описі включає, якщо не вказано інакше, фтор, хлор, бром і йод. Терміни «лікування», «що лікує» при використанні в даному описі відносяться до лікування, полегшення, інгібування розвитку або попередження розладу або стану, до якого застосовується даний термін, або попередження одного або більше симптомів вказаного стану або розладу. Сполуки формули 1 і фармацевтично прийнятні солі вказаних сполук спільно називають в даному описі як «нові сполуки за даним винаходом» і «активні сполуки за даним винаходом». Переважні варіанти даного винаходу відносяться до сполук формули 1 і їх фармацевтично прийнятних солей, де G являє собою групу формули іі і кільце АА являє собою бензольне кільце. Інші переважні варіанти даного винаходу відносяться до сполук формули 1 і їх фармацевтично 15 82541 прийнятних солей, де - X- - -Y - являє собою CH2-NH-. Інші переважні варіанти даного винаходу відносяться до сполук формули 1 і їх фармацевтично прийнятних солей, де G являє собою нафтил і R13 і R14 незалежно являють собою водень або фтор. Інші переважні варіанти даного винаходу відносяться до сполук формули 1 і їх фармацевтично прийнятних солей, де, принаймні, один R13 або R14 являє собою фтор або метокси. Інші переважні варіанти даного винаходу відносяться до сполук формули 1 і їх фармацевтично прийнятних солей, де G являє собою групу формули, вибраної з: , або Інші переважні варіанти даного винаходу відносяться до сполук формули 1 і їх фармацевтично прийнятних солей, де G являє собою 2,3дихлорфеніл. Інші переважні варіанти даного винаходу відносяться до сполук формули 1 і їх фармацевтично прийнятних солей, де W і V являють собою С або СН. Інші переважні варіанти даного винаходу відносяться до сполук формули 1 і їх фармацевтично прийнятних солей, де D являє собою N, Q являє собою Ν, Ζ являє собою СН, - X- - -Y - являє собою -СН2-СН2- або -СН=СН- і R1, R4 і R5 являють собою водень. Інші переважні варіанти даного винаходу відносяться до сполук формули 1 і їх фармацевтично прийнятних солей, де W і V являють собою С або СН або де тільки один W або V являє собою N. Інші переважні варіанти даного винаходу відносяться до сполук формули 1 і їх фармацевтично прийнятних солей, де і Q, і Ζ являють собою N. Інші переважні варіанти даного винаходу відносяться до сполук формули 1 і їх фармацевтично прийнятних солей, де R4 і R5 являють собою водень. Інші переважні варіанти даного винаходу відносяться до сполук формули 1 і їх фармацевтично прийнятних солей, де D являє собою N. Інші переважні варіанти даного винаходу відносяться до сполук формули 1 і їх фармацевтично прийнятних солей, де А являє собою -(СН2)4О-. Інші переважні варіанти даного винаходу відносяться до сполук формули 1 і їх фармацевтично прийнятних солей, де Q являє собою N і Ζ являє собою С або СН. 16 Інші переважні варіанти даного винаходу відносяться до сполук формули 1 і їх фармацевтично прийнятних солей, де Q являє собою N і Ζ являє собою N. Інші переважні варіанти даного винаходу відносяться до сполук формули 1 і їх фармацевтично прийнятних солей, де - X- - -Y - являє собою СН2-СН2- або -СН=СН-. Інші переважні варіанти даного винаходу відносяться до сполук формули 1 і їх фармацевтично прийнятних солей, де R1 являє собою водень. Інші переважні варіанти даного винаходу відносяться до сполук формули 1 і їх фармацевтично прийнятних солей, де Q являє собою С або СН і Ζ являє собою N. Інші переважні варіанти даного винаходу відносяться до сполук формули 1 і їх фармацевтично прийнятних солей, де - X- - -Y - являє собою -ОСН2-. Інші переважні варіанти даного винаходу відносяться до сполук формули 1 і їх фармацевтично прийнятних солей, де - X- - -Y - являє собою СН2-О-. Інші переважні варіанти даного винаходу відносяться до сполук формули 1 і їх фармацевтично прийнятних солей, де А являє собою -(СН2)m-СН2-, де m являє собою 3 або 4. Інші переважні варіанти даного винаходу відносяться до сполук формули 1 і їх фармацевтично прийнятних солей, де G являє собою групу формули (і) і W і V, обидва, являють собою N або W являє собою Ν, а V являє собою С або СН. Одна група конкретних варіантів даного винаходу відноситься до сполук формули 1 і їх фармацевтично прийнятних солей, де всі атоми карбоциклічного кільця АА є атомами вуглецю. Дані варіанти включають наступні сполуки і їх фармацевтично прийнятні солі. Способи синтезу кожної з вказаних сполук описані нижче в розділі прикладів. 7-{4-[4-(2,3-Дихлорфеніл)піперазин-1іл]бутокси}-3,4-дигідро-1Н-[1,8]нафтиридин-2-он; 7-{4-[4-(2-Хлор-3-метилфеніл)піперазин-1іл]бутокси}-3,4-дигідро-1Н-[1,8]нафтиридин-2-он; 7-{4-[4-(3-Хлор-2-метилфеніл)піперазин-1іл]бутокси}-3,4-дигідро-1Н-[1,8]нафтиридин-2-он; 7-{4-[4-(2,3-Диметилфеніл)піперазин-1іл]бутокси}-3,4-дигідро-1Н-[1,8]нафтиридин-2-он; 7-{4-[4-(2-Хлор-3-фторфеніл)піперазин-1іл]бутокси}-3,4-дигідро-1Н-[1,8]нафтиридин-2-он; 7-{4-[4-(3-Хлор-2-фторфеніл)піперазин-1іл]бутокси}-3,4-дигідро-1Н-[1,8]нафтиридин-2-он; 7-{4-[4-(2-Хлор-3трифторметилфеніл)піперазин-1-іл]бутокси}-3,4дигідро-1Н-[1,8]нафтиридин-2-он; 7-{4-[4-(2,3-Дихлор-4-фторфеніл)піперазин-1іл]бутокси}-3,4-дигідро-1Н-[1,8]нафтиридин-2-он; 7-{4-[4-(2-Хлор-4-фторфеніл)піперазин-1іл]бутокси}-3,4-дигідро-1Н-[1,8]нафтиридин-2-он; 7-{4-[4-(2-Хлорфеніл)піперазин-1-іл]бутокси}3,4-дигідро-1Н-[1,8]нафтиридин-2-он; 7-[4-(4-Біфеніл-2-ілпіперазин-1-іл)бутокси]-3,4дигідро-1Н-[1,8]нафтиридин-2-он; 7-{4-[4-(2,5-Дихлорфеніл)піперазин-1іл]бутокси}-3,4-дигідро-1Н-[1,8]нафтиридин-2-он; 17 82541 18 7-{4-[4-(6-Етилпіридин-2-іл)піперазин-17-{4-[4-(2-Хлор-4-фтор-5іл]бутокси}-3,4-дигідро-1Н-[1,8]нафтиридин-2-он; метилфеніл)піперазин-1-іл]бутокси}-3,4-дигідро7-{4-[4-(6-Циклопропіл-піридин-2-іл)піперазин1Н-[1,8]нафтиридин-2-он; 1-іл]бутокси}-3,4-дигідро-1Н-[1,8]нафтиридин-2-он; 7-{4-[4-(5-Хлор-2-метилфеніл)піперазин-17-{4-[4-(4-Метилпіримідин-2-іл)піперазин-1іл]бутокси}-3,4-дигідро-1Н-[1,8]нафтиридин-2-он; іл]бутокси}-3,4-дигідро-1Н-[1,8]нафтиридин-2-он; 7-{4-[4-(2-Хлор-4-фтор-37-[4-(4-Нафталін-1-ілпіперазин-1-іл)бутокси]метилфеніл)піперазин-1-іл]бутокси}-3,4-дигідро3,4-дигідро-1Н-[1,8]нафтиридин-2-он; 1Н-[1,8]нафтиридин-2-он; 7-{4-[4-(5,6,7,8-Тетрагідронафталін-17-{4-[4-(3-Етилфеніл)піперазин-1-іл]бутокси}іл)піперазин-1-іл]бутокси}-3,4-дигідро-1Н3,4-дигідро-1Н-[1,8]нафтиридин-2-он; [1,8]нафтиридин-2-он; 7-{4-[4-(3-Хлор-2-метоксифеніл)піперазин-17-{4-[4-(3-Фтор-5,6,7,8-тетрагідронафталін-1іл]бутокси}-3,4-дигідро-1Н-[1,8]нафтиридин-2-он; іл)піперазин-1-іл]бутокси}-3,4-дигідро-1Н7-{4-[4-(3-Метил-2-феноксифеніл)піперазин-1[1,8]нафтиридин-2-он; іл]бутокси}-3,4-дигідро-1Н-[1,8]нафтиридин-2-он; 7-{4-[4-(8-оксо-5,6,7,8-тетрагідронафталін-17-{4-[4-(2,3-Диметоксифеніл)піперазин-1іл)піперазин-1-іл]бутокси}-3,4-дигідро-1Ніл]бутокси}-3,4-дигідро-1Н-[1,8]нафтиридин-2-он; [1,8]нафтиридин-2-он; 7-{4-[4-(2-Етоксифеніл)піперазин-1-іл]бутокси}7-{4-[4-(7,7-Диметил-8-оксо-5,6,7,83,4-дигідро-1Н-[1,8]нафтиридин-2-он; тетрагідронафталін-1-іл)піперазин-1-іл]бутокси}7-{4-[4-(2-Хлор-3-етоксифеніл)піперазин-13,4-дигідро-1Н-[1,8]нафтиридин-2-он; іл]бутокси}-3,4-дигідро-1Н-[1,8]нафтиридин-2-он; 7-{4-[4-(7,7-Дифтор-8-оксо-5,6,7,87-{4-[4-(2-Хлор-3-метоксифеніл)піперазин-1тетрагідронафталін-1-іл)піперазин-1-іл]бутокси}іл]бутокси}-3,4-дигідро-1Н-[1,8]нафтиридин-2-он; 3,4-дигідро-1Н-[1,8]нафтиридин-2-он; 7-{4-[4-(2-Хлор-3-ізопропоксифеніл)піперазин7-{4-[4-(7,7-Дифтор-5,6,7,81-іл]бутокси}-3,4-дигідро-1Н-[1,8]нафтиридин-2-он; тетрагідронафталін-1-іл)піперазин-1-іл]бутокси}7-{4-[4-(3-Метокси-2-метилфеніл)піперазин-13,4-дигідро-1Н-[1,8]нафтиридин-2-он; іл]бутокси}-3,4-дигідро-1Н-[1,8]нафтиридин-2-он; 7-{4-[4-(7-оксо-5,6,7,8-тетрагідронафталін-17-{4-[4-(5-Хлор-2-ізопропоксифеніл)піперазиніл)піперазин-1-іл]бутокси}-3,4-дигідро-1Н1-іл]бутокси}-3,4-дигідро-1Н-[1,8]нафтиридин-2-он; [1,8]нафтиридин-2-он; 7-{4-[4-(2-Ізопропоксифеніл)піперазин-17-{4-[4-(7-Гідрокси-5,6,7,8-тетрагідронафталініл]бутокси}-3,4-дигідро-1Н-[1,8]нафтиридин-2-он; 1-іл)піперазин-1-іл]бутокси}-3,4-дигідро-1Н7-{4-[4-(2-Ізобутоксифеніл)піперазин-1[1,8]нафтиридин-2-он; іл]бутокси}-3,4-дигідро-1Н-[1,8]нафтиридин-2-он; 7-{4-[4-(5-Оксо-5,6,7,8-тетрагідронафталін-17-{4-[4-(2-Ацетил-3-хлорфеніл)піперазин-1іл)піперазин-1-іл]бутокси}-3,4-дигідро-1Ніл]бутокси}-3,4-дигідро-1Н-[1,8]нафтиридин-2-он; [1,8]нафтиридин-2-он; 7-{4-[4-(3-Хлор-2-етилфеніл)піперазин-17-{4-[4-(5,5-Дифтор-5,6,7,8іл]бутокси}-3,4-дигідро-1Н-[1,8]нафтиридин-2-он; тетрагідронафталін-1-іл)піперазин-1-іл]бутокси}7-{4-[4-(2-Ацетил-3-фторфеніл)піперазин-13,4-дигідро-1Н-[1,8]нафтиридин-2-он; іл]бутокси}-3,4-дигідро-1Н-[1,8]нафтиридин-2-он; 7-[4-(4-Індан-4-ілпіперазин-1-іл)бутокси]-3,47-{4-[4-(2-Етил-3-фторфеніл)піперазин-1дигідро-1Н-[1,8]нафтиридин-2-он; іл]бутокси}-3,4-дигідро-1Н-[1,8]нафтиридин-2-он; 7-{4-[4-(2-Оксоіндан-4-іл)піперазин-17-{4-[4-(3-Ацетил-2-хлорфеніл)піперазин-1іл]бутокси}-3,4-дигідро-1Н-[1,8]нафтиридин-2-он; іл]бутокси}-3,4-дигідро-1Н-[1,8]нафтиридин-2-он; 7-{4-[4-(2,2-Дифторіндан-4-іл)піперазин-17-{4-[4-(3-Ацетилфеніл)піперазин-1іл]бутокси}-3,4-дигідро-1Н-[1,8]нафтиридин-2-он; іл]бутокси}-3,4-дигідро-1Н-[1,8]нафтиридин-2-он; 7-{4-[4-(6,7,8,9-Тетрагідро-5Н7-{4-[4-(2-Ацетилфеніл)піперазин-1бензоциклогептен-1-іл)піперазин-1-іл]бутокси}-3,4іл]бутокси}-3,4-дигідро-1Н-[1,8]нафтиридин-2-он; дигідро-1Н-[1,8]нафтиридин-2-он; 7-{4-[4-(2-Етилфеніл)піперазин-1-іл]бутокси}7-[4-(4-Нафталін-1-ілпіперидин-1-іл)бутокси]3,4-дигідро-1Н-[1,8]нафтиридин-2-он; 3,4-дигідро-1Н-[1,8]нафтиридин-2-он 7-[4-(4-о-Толілпіперазин-1-іл)бутокси]-3,47-{4-[4-(7-Фторнафталін-1-іл)піперазин-1дигідро-1Н-[1,8]нафтиридин-2-он; іл]бутокси}-3,4-дигідро-1Н-[1,8]нафтиридин-2-он; 7-{4-[4-(2-Трифторметилфеніл)піперазин-17-{4-[4-(8-Фторнафталін-1-іл)піперазин-1іл]бутокси}-3,4-дигідро-1Н-[1,8]нафтиридин-2-он; іл]бутокси}-3,4-дигідро-1Н-[1,8]нафтиридин-2-он; 7-{4-[4-(3-Трифторметилфеніл)піперазин-17-{4-[4-(6-Фторнафталін-1-іл)піперазин-1іл]бутокси}-3,4-дигідро-1Н-[1,8]нафтиридин-2-он; іл]бутокси}-3,4-дигідро-1Н-[1,8]нафтиридин-2-он; 7-[4-(4-Фенілпіперазин-1-іл)бутокси]-3,47-{4-[4-(5-Фторнафталін-1-іл)піперазин-1дигідро-1Н-[1,8]нафтиридин-2-он; іл]бутокси}-3,4-дигідро-1Н-[1,8]нафтиридин-2-он; 7-{4-[4-(4-Фторфеніл)піперазин-1-іл]бутокси}7-{4-[4-(4-Фторнафталін-1-іл)піперазин-13,4-дигідро-1Н-[1,8]нафтиридин-2-он; іл]бутокси}-3,4-дигідро-1Н-[1,8]нафтиридин-2-он; 7-{4-[4-(2,4-Дифторфеніл)піперазин-17-{4-[4-(3-Фторнафталін-1-іл)піперазин-1іл]бутокси}-3,4-дигідро-1Н-[1,8]нафтиридин-2-он; іл]бутокси}-3,4-дигідро-1Н-[1,8]нафтиридин-2-он; 7-(4-{4-[2-(1,1-Дифторетил)феніл]піперазин-17-{4-[4-(2-Фторнафталін-1-іл)піперазин-1іл}бутокси)-3,4-дигідро-1Н-[1,8]нафтиридин-2-он; іл]бутокси}-3,4-дигідро-1Н-[1,8]нафтиридин-2-он; 7-[4-(4-Піридин-2-ілпіперазин-1-іл)бутокси]-3,47-{4-[4-(6,7-Дифторнафталін-1-іл)піперазин-1дигідро-1Н-[1,8]нафтиридин-2-он; іл]бутокси}-3,4-дигідро-1Н-[1,8]нафтиридин-2-он; 7-{4-[4-(6-Метилпіридин-2-іл)піперазин-1іл]бутокси}-3,4-дигідро-1Н-[1,8]нафтиридин-2-он; 19 82541 20 7-{4-[4-(7-Метоксинафталін-1-іл)піперазин-17-{4-[4-(2-Хлор-3-етоксифеніл)піперазин-1іл]бутокси}-3,4-дигідро-1Н-[1,8]нафтиридин-2-он; іл]бутокси}-1Н-[1,8]нафтиридин-2-он; 7-{4-[4-(7-Хлорнафталін-1-іл)піперазин-17-{4-[4-(2-Хлор-3-ізопропоксифеніл)піперазиніл]бутокси}-3,4-дигідро-1Н-[1,8]нафтиридин-2-он; 1-іл]бутокси}-1Н-[1,8]нафтиридин-2-он; 7-{4-[4-(5-Хлорнафталін-1-іл)піперазин-17-{4-[4-(3-Метил-2-феноксифеніл)піперазин-1іл]бутокси}-3,4-дигідро-1Н-[1,8]нафтиридин-2-он; іл]бутокси}-1Н-[1,8]нафтиридин-2-он; 7-{4-[4-(6-Хлорнафталін-1-іл)піперазин-17-{4-[4-(3-Хлор-2-фторфеніл)піперазин-1іл]бутокси}-3,4-дигідро-1Н-[1,8]нафтиридин-2-он; іл]бутокси}-1Н-[1,8]нафтиридин-2-он; 7-{4-[4-(8-Хлорнафталін-1-іл)піперазин-17-{4-[4-(2-Хлор-4-фторфеніл)піперазин-1іл]бутокси}-3,4-дигідро-1Н-[1,8]нафтиридин-2-он; іл]бутокси}-1Н-[1,8]нафтиридин-2-он; 7-{4-[4-(7-Ацетилнафталін-1-іл)піперазин-17-{4-[4-(2,3-Дихлор-4-фторфеніл)піперазин-1іл]бутокси}-3,4-дигідро-1Н-[1,8]нафтиридин-2-он; іл]бутокси}-1Н-[1,8]нафтиридин-2-он; 7-{4-[4-(6-Ацетилнафталін-1-іл)піперазин-17-{4-[4-(2-Хлорфеніл)піперазин-1-іл]бутокси}іл]бутокси}-3,4-дигідро-1Н-[1,8]нафтиридин-2-он; 1Н-[1,8]нафтиридин-2-он; 7-{4-[4-(5-Ацетилнафталін-1-іл)піперазин-17-[4-(4-Біфеніл-2-ілпіперазин-1-іл)бутокси]-1Ніл]бутокси}-3,4-дигідро-1Н-[1,8]нафтиридин-2-он; [1,8]нафтиридин-2-он; 7-{4-[4-(4-Ацетилнафталін-1-іл)піперазин-17-{4-[4-(3-Метокси-2-метилфеніл)піперазин-1іл]бутокси}-3,4-дигідро-1Н-[1,8]нафтиридин-2-он; іл]бутокси}-1Н-[1,8]нафтиридин-2-он; 7-{4-[4-(2-Ацетилнафталін-1-іл)піперазин-17-{4-[4-(2-Хлор-3-фторфеніл)піперазин-1іл]бутокси}-3,4-дигідро-1Н-[1,8]нафтиридин-2-он; іл]бутокси}-1Н-[1,8]нафтиридин-2-он; 8-{4-[4-(7-Оксо-5,6,7,8-тетрагідро7-{4-[4-(6-Циклопропілпіридин-2-іл)піперазин[1,8]нафтиридин-2-ілокси)бутил]піперазин-11-іл]бутокси}-1Н-[1,8]нафтиридин-2-он; іл}нафталін-2-карбонітрил; 7-[4-(4-Піримідин-2-ілпіперазин-1-іл)бутокси]N-(8-{4-[4-(7-Оксо-5,6,7,8-тетрагідро1Н-[1,8]нафтиридин-2-он; [1,8]нафтиридин-2-ілокси)бутил]піперазин-17-{4-[4-(4-Метоксипіримідин-2-іл)піперазин-1іл}нафталін-2-іл)ацетамід; іл]бутокси}-1Н-[1,8]нафтиридин-2-он; 7-{4-[4-(2,3-Дихлорфеніл)піперазин-17-[4-(4-Індан-4-ілпіперазин-1-іл)бутокси]-1Ніл]бутокси}-1Н-[1,8]нафтиридин-2-он; [1,8]нафтиридин-2-он 7-{4-[4-(2-Хлор-37-{4-[4-(5,6,7,8-Тетрагідронафталін-1трифторметилфеніл)піперазин-1-іл]бутокси}-1Ніл)піперазин-1-іл]бутокси}-1Н-[1,8]нафтиридин-2[1,8]нафтиридин-2-он; он; 7-{4-[4-(2-Ацетил-3-хлорфеніл)піперазин-17-{4-[4-(3-Фтор-5,6,7,8-тетрагідронафталін-1іл]бутокси}-1Н-[1,8]нафтиридин-2-он; іл)піперазин-1-іл]бутокси}-1Н-[1,8]нафтиридин-27-{4-[4-(3-Хлор-2-етилфеніл)піперазин-1он; іл]бутокси}-1Н-[1,8]нафтиридин-2-он; 7-{4-[4-(8-оксо-5,6,7,8-тетрагідронафталін-17-{4-[4-(2-Ацетил-3-фторфеніл)піперазин-1іл)піперазин-1-іл]бутокси}-1Н-[1,8]нафтиридин-2іл]бутокси}-1Н-[1,8]нафтиридин-2-он; он; 7-{4-[4-(3-Ацетил-2-хлорфеніл)піперазин-17-{4-[4-(7,7-Диметил-8-оксо-5,6,7,8іл]бутокси}-1Н-[1,8]нафтиридин-2-он; тетрагідронафталін-1-іл)піперазин-1-іл]бутокси}7-{4-[4-(2-Хлор-4-фтор-51Н-[1,8]нафтиридин-2-он; метилфеніл)піперазин-1-іл]бутокси}-1Н7-{4-[4-(7,7-Диметил-5,6,7,8[1,8]нафтиридин-2-он; тетрагідронафталін-1-іл)піперазин-1-іл]бутокси}7-{4-[4-(2-Хлор-4-фтор-31Н-[1,8]нафтиридин-2-он; метилфеніл)піперазин-1-іл]бутокси}-1Н7-{4-[4-(7,7-Дифтор-8-оксо-5,6,7,8[1,8]нафтиридин-2-он; тетрагідронафталін-1-іл)піперазин-1-іл]бутокси}7-{4-[4-(5-Хлор-2-ізопропоксифеніл)піперазин1Н-[1,8]нафтиридин-2-он; 1-іл]бутокси}-1Н-[1,8]нафтиридин-2-он; 7-{4-[4-(7,7-Дифтор-5,6,7,87-{4-[4-(2-Ізопропоксифеніл)піперазин-1тетрагідронафталін-1-іл)піперазин-1-іл]бутокси}іл]бутокси}-1Н-[1,8]нафтиридин-2-он; 1Н-[1,8]нафтиридин-2-он; 7-{4-[4-(2-Ізобутоксифеніл)піперазин-17-{4-[4-(7-Оксо-5,6,7,8-тетрагідронафталін-1іл]бутокси}-1Н-[1,8]нафтиридин-2-он; іл)піперазин-1-іл]бутокси}-1Н-[1,8]нафтиридин-27-[4-(4-о-Толілпіперазин-1-іл)бутокси]-1Нон; [1,8]нафтиридин-2-он; 7-{4-[4-(7-Оксо-5,6,7,8-тетрагідронафталін-17-{4-[4-(4-Фторфеніл)піперазин-1-іл]бутокси}іл)піперазин-1-іл]бутокси}-1Н-[1,8]нафтиридин-21Н-[1,8]нафтиридин-2-он; он; 7-{4-[4-(3-Хлор-4-фторфеніл)піперазин-17-{4-[4-(7-Гідрокси-5,6,7,8-тетрагідронафталініл]бутокси}-1Н-[1,8]нафтиридин-2-он; 1-іл)піперазин-1-іл]бутокси}-1Н-[1,8]нафтиридин-27-{4-[4-(3-Трифторметилфеніл)піперазин-1он; іл]бутокси}-1Н-[1,8]нафтиридин-2-он; 7-{4-[4-(5-Оксо-5,6,7,8-тетрагідронафталін-17-{4-[4-(2-Трифторметилфеніл)піперазин-1іл)піперазин-1-іл]бутокси}-1Н-[1,8]нафтиридин-2іл]бутокси}-1Н-[1,8]нафтиридин-2-он; он; 7-(4-{4-[2-(1,1-Дифторетил)феніл]піперазин-17-{4-[4-(5,5-Дифтор-5,6,7,8іл}бутокси)-1Н-[1,8]нафтиридин-2-он; тетрагідронафталін-1-іл)піперазин-1-іл]бутокси}7-{4-[4-(2-Хлор-3-метоксифеніл)піперазин-11Н-[1,8]нафтиридин-2-он; іл]бутокси}-1Н-[1,8]нафтиридин-2-он; 7-{4-[4-(3-Оксоіндан-4-іл)піперазин-1іл]бутокси}-1Н-[1,8]нафтиридин-2-он; 21 82541 22 7-{4-[4-(2-Оксоіндан-4-іл)піперазин-17-[1,1-Диметил-4-(4-нафталін-1-ілпіперазин-1іл]бутокси}-1Н-[1,8]нафтиридин-2-он; іл)бутокси]-3,4-дигідро-1Н-[1,8]нафтиридин-2-он; 7-{4-[4-(2,2-Дифторіндан-4-іл)піперазин-17-{5-[4-(2,3-Дихлорфеніл)піперазин-1іл]бутокси}-1Н-[1,8]нафтиридин-2-он; іл]пентил}-3,4-дигідро-1Н-[1,8]нафтиридин-2-он; 7-[4-(4-Нафталін-1-ілпіперазин-1-іл)бутокси]7-{5-[4-(2-Хлор-3-метилфеніл)піперазин-11Н-[1,8]нафтиридин-2-он; іл]пентил}-3,4-дигідро-1Н-[1,8]нафтиридин-2-он; 7-{4-[4-(6-Фторнафталін-1-іл)піперазин-17-{5-[4-(2,3-Дихлор-4-фторфеніл)піперазин-1іл]бутокси}-1Н-[1,8]нафтиридин-2-он; іл]пентил}-3,4-дигідро-1Н-[1,8]нафтиридин-2-он; 7-{4-[4-(7-Фторнафталін-1-іл)піперазин-17-{5-[4-(5,6,7,8-Тетрагідронафталін-1іл]бутокси}-1Н-[1,8]нафтиридин-2-он; іл)піперазин-1-іл]пентил}-3,4-дигідро-1Н7-{4-[4-(8-Фторнафталін-1-іл)піперазин-1[1,8]нафтиридин-2-он; іл]бутокси}-1Н-[1,8]нафтиридин-2-он; 7-[5-(4-Нафталін-1-ілпіперазин-1-іл)пентил]7-{4-[4-(5-Фторнафталін-1-іл)піперазин-13,4-дигідро-1Н-[1,8]нафтиридин-2-он; іл]бутокси}-1Н-[1,8]нафтиридин-2-он; 7-{5-[4-(2-Хлор-4-фторфеніл)піперазин-17-{4-[4-(4-Фторнафталін-1-іл)піперазин-1іл]пентил}-3,4-дигідро-1Н-[1,8]нафтиридин-2-он; іл]бутокси}-1Н-[1,8]нафтиридин-2-он; 7-{5-[4-(2-Хлор-4-фтор-37-{4-[4-(3-Фторнафталін-1-іл)піперазин-1метилфеніл)піперазин-1-іл]пентил}-3,4-дигідро-1Ніл]бутокси}-1Н-[1,8]нафтиридин-2-он; [1,8]нафтиридин-2-он; 7-{4-[4-(2-Фторнафталін-1-іл)піперазин-17-{5-[4-(6-Метилпіридин-2-іл)піперазин-1іл]бутокси}-1Н-[1,8]нафтиридин-2-он; іл]пентил}-3,4-дигідро-1Н-[1,8]нафтиридин-2-он; 7-{4-[4-(6,7-Дифторнафталін-1-іл)піперазин-17-{5-[4-(6-Етилпіридин-2-іл)піперазин-1іл]бутокси}-1Н-[1,8]нафтиридин-2-он; іл]пентил}-3,4-дигідро-1Н-[1,8]нафтиридин-2-он; 7-{4-[4-(7-Хлорнафталін-1-іл)піперазин-17-{5-[4-(6-Циклопропілпіридин-2-іл)піперазиніл]бутокси}-1Н-[1,8]нафтиридин-2-он; 1-іл]пентил}-3,4-дигідро-1Н-[1,8]нафтиридин-2-он; 7-{4-[4-(6-Хлорнафталін-1-іл)піперазин-17-{5-[4-(4,6-Диметилпіридин-2-іл)піперазин-1іл]бутокси}-1Н-[1,8]нафтиридин-2-он; іл]пентил}-3,4-дигідро-1Н-[1,8]нафтиридин-2-он; 7-{4-[4-(5-Хлорнафталін-1-іл)піперазин-17-{5-[4-(2,3-Дихлорфеніл)піперазин-1іл]бутокси}-1Н-[1,8]нафтиридин-2-он; іл]пентил}-1Н-[1,8]нафтиридин-2-он; 7-{4-[4-(8-Хлорнафталін-1-іл)піперазин-17-{4-[4-(2,3-Дихлорфеніл)піперазин-1іл]бутокси}-1Н-[1,8]нафтиридин-2-он; іл]бутокси}-4-метил-1Н-[1,8]нафтиридин-2-он; 7-{4-[4-(7-Метокси-нафталін-1-іл)піперазин-17-{4-[4-(2,3-Дихлорфеніл)піперазин-1іл]бутокси}-1Н-[1,8]нафтиридин-2-он; іл]бутокси}-4-метил-3,4-дигідро-1Н7-{4-[4-(6-Метоксинафталін-1-іл)піперазин-1[1,8]нафтиридин-2-он; іл]бутокси}-1Н-[1,8]нафтиридин-2-он; 7-{5-[4-(2,3-Дихлорфеніл)піперазин-17-{4-[4-(7-Ацетилнафталін-1-іл)піперазин-1іл]пентил}-4-метил-1Н-[1,8]нафтиридин-2-он; іл]бутокси}-1Н-[1,8]нафтиридин-2-он; 7-{4-[4-(2,3-Дихлорфеніл)піперазин-17-{4-[4-(6-Ацетилнафталін-1-іл)піперазин-1іл]бутокси}-3-метил-1Н-[1,8]нафтиридин-2-он; іл]бутокси}-1Н-[1,8]нафтиридин-2-он; 7-{5-[4-(2,3-Дихлорфеніл)піперазин-17-{4-[4-(5-Ацетилнафталін-1-іл)піперазин-1іл]пентил}-3-метил-1Н-[1,8]нафтиридин-2-он; іл]бутокси}-1Н-[1,8]нафтиридин-2-он; 7-{4-[4-(2,3-Дихлорфеніл)піперазин-17-{4-[4-(4-Ацетилнафталін-1-іл)піперазин-1іл]бутокси}-3-метил-3,4-дигідро-1Ніл]бутокси}-1Н-[1,8]нафтиридин-2-он; [1,8]нафтиридин-2-он; 7-{4-[4-(2-Ацетилнафталін-1-іл)піперазин-17-{4-[4-(2,3-Дихлорфеніл)піперазин-1іл]бутокси}-1Н-[1,8]нафтиридин-2-он; іл]бутокси}-3,4-диметил-1Н-[1,8]нафтиридин-2-он; 8-{4-[4-(7-Оксо-7,8-дигідро-[1,8]нафтиридин-27-{5-[4-(2,3-Дихлорфеніл)піперазин-1ілокси)бутил]піперазин-1-іл}нафталін-2іл]пентил}-3,4-диметил-1Н-[1,8]нафтиридин-2-он; карбонітрил; 7-{4-[4-(2,3-Дихлорфеніл)піперазин-11-Метил-7-[4-(4-нафталін-1-ілпіперазин-1іл]бутокси}-3-фтор-1Н-[1,8]нафтиридин-2-он; іл)бутокси]-1Н-[1,8]нафтиридин-2-он; 3-Фтор-7-[4-(4-нафталін-1-ілпіперазин-17-{3-[4-(2,3-Дихлорфеніл)піперазин-1іл)бутокси]-1Н-[1,8]нафтиридин-2-он; іл]пропокси}-1Н-[1,8]нафтиридин-2-он; 7-[4-(4-Нафталін-1-ілпіперазин-1-іл)бутокси]-37-[3-(4-Нафталін-1-ілпіперазин-1-іл)пропокси](2,2,2-трифторетил)-1Н-[1,8]нафтиридин-2-он; 1Н-[1,8]нафтиридин-2-он; 7-{4-[4-(2,3-Дихлорфеніл)піперазин-17-[3-(4-Нафталін-1-ілпіперазин-1-іл)пропокси]іл]бутокси}-3,3-диметил-3,4-дигідро-1Н3,4-дигідро-1Н-[1,8]нафтиридин-2-он; [1,8]нафтиридин-2-он; 7-{2-[4-(2,3-Дихлорфеніл)піперазин-17-{4-[4-(2,3-Дихлорфеніл)піперазин-1іл]етокси}-1Н-[1,8]нафтиридин-2-он; іл]бутокси}-3,3-диметил-1Н-[1,8]нафтиридин-2,47-{4-[4-(2,3-Дихлорфеніл)піперазин-1-іл]-1діон; метилбутокси}-3,4-дигідро-1Н-[1,8]нафтиридин-27-{4-[4-(2,3-Дихлорфеніл)піперазин-1он; іл]бутокси}-4-гідрокси-3,3-диметил-3,4-дигідро-1Н7-[1-Метил-4-(4-нафталін-1-ілпіперазин-1[1,8]нафтиридин-2-он; іл)бутокси]-3,4-дигідро-1Н-[1,8]нафтиридин-2-он; 4,4-Диметил-7-[4-(4-нафталін-1-ілпіперазин-17-{4-[4-(2,3-Дихлорфеніл)піперазин-1-іл]-1,1іл)бутокси]-3,4-дигідро-1Н-[1,8]нафтиридин-2-он; диметилбутокси}-3,4-дигідро-1Н-[1,8]нафтиридин7-{4-[4-(2,3-Дихлорфеніл)піперазин-12-он; іл]бутокси}-4,4-диметил-3,4-дигідро-1Н[1,8]нафтиридин-2-он; 23 82541 24 4,4-Диметил-7-{4-[4-(5,6,7,87-[4-(4-Нафталін-1-ілпіперазин-1-іл)бутокси]тетрагідронафталін-1-іл)піперазин-1-іл]бутокси}3,4-дигідро-1Н-піридо[2,3-d]піримідин-2-он; 3,4-дигідро-1Н-[1,8]нафтиридин-2-он; 7-[4-(4-Індан-4-ілпіперазин-1-іл)бутокси]-3,47-[4-(4-Індан-4-ілпіперазин-1-іл)бутокси]-4,4дигідро-1Н-піридо[2,3-d]піримідин-2-он; диметил-3,4-дигідро-1Н-[1,8]нафтиридин-2-он; 7-{4-[4-(5,6,7,8-Тетрагідронафталін-17-{4-[4-(2-Хлор-3-метилфеніл)піперазин-1іл)піперазин-1-іл]бутокси}-3,4-дигідро-1Ніл]бутокси}-4,4-диметил-3,4-дигідро-1Нпіридо[2,3-d]піримідин-2-он; [1,8]нафтиридин-2-он; 7-{4-[4-(7-Фторнафталін-1-іл)піперазин-17-{4-[4-(3-Хлор-2-метилфеніл)піперазин-1іл]бутокси}-3,4-дигідро-1Н-піридо[2,3-d]піримідиніл]бутокси}-4,4-диметил-3,4-дигідро-1Н2-он; [1,8]нафтиридин-2-он; 8-{4-[4-(2-Оксо-1,2,3,4-тетрагідропіридо[2,37-{4-[4-(6-Циклопропілпіридин-2-іл)піперазинd]піримідин-7-ілокси)бутил]піперазин-11-іл]бутокси}-4,4-диметил-3,4-дигідро-1Ніл}нафталін-2-карбонітрил; [1,8]нафтиридин-2-он; 7-{4-[4-(2,3-Дихлорфеніл)піперазин-17-{4-[4-(2-Етилфеніл)піперазин-1-іл]бутокси}іл]бутокси}-3-метил-3,4-дигідро-1Н-піридо[2,34,4-диметил-3,4-дигідро-1Н-[1,8]нафтиридин-2-он; d]піримідин-2-он; 7-{4-[4-(2-Ізобутоксифеніл)піперазин-13-Метил-7-[4-(4-нафталін-1-ілпіперазин-1іл]бутокси}-4,4-диметил-3,4-дигідро-1Ніл)бутокси]-3,4-дигідро-1Н-піридо[2,3-d]піримідин[1,8]нафтиридин-2-он; 2-он; 7-{4-[4-(2-Ізопропоксифеніл)піперазин-17-{5-[4-(2,3-Дихлорфеніл)піперазин-1іл]бутокси}-4,4-диметил-3,4-дигідро-1Ніл]пентил}-4,4-диметил-1,4-дигідропіридо[2,3[1,8]нафтиридин-2-он; d][1,3]оксазин-2-он; 7-{4-[4-(2,3-Дихлорфеніл)піперазин-16-{5-[4-(2,3-Дихлорфеніл)піперазин-1іл]бутокси}-6-метил-3,4-дигідро-1Ніл]пентил}-4Н-піридо[3,2-b][1,4]оксазин-3-он; [1,8]нафтиридин-2-он; 6-{5-[4-(5,6,7,8-Тетрагідронафталін-17-{4-[4-(2,3-Дихлорфеніл)піперазин-1іл)піперазин-1-іл]пентил}-4Н-піридо[3,2іл]бутокси}-6-метил-3,4-дигідро-1Нb][1,4]оксазин-3-он; [1,8]нафтиридин-2-он; 6-{4-[4-(2,3-Дихлорфеніл)піперазин-16-Метил-7-[4-(4-нафталін-1-ілпіперазин-1іл]бутокси}-4Н-піридо[3,2-b][1,4]оксазин-3-он; іл)бутокси]-3,4-дигідро-1Н-[1,8]нафтиридин-2-он; 6-[4-(4-Індан-4-ілпіперазин-1-іл)бутокси]-4Н7-{4-[4-(2,3-Дихлорфеніл)піперазин-1піридо[3,2-b][1,4]оксазин-3-он; іл]бутокси}-6-фтор-3,4-дигідро-1Н6-[4-(4-Нафталін-1-ілпіперазин-1-іл)бутокси][1,8]нафтиридин-2-он; 4Н-піридо[3,2-b][1,4]оксазин-3-он; 6-Фтор-7-[4-(4-нафталін4-ілпіперазин-16-{4-[4-(6-Метоксипіридин-2-іл)піперазин-1іл)бутокси]-3,4-дигідро-1Н-[1,8]нафтиридин-2-он; іл]бутокси}-4Н-піридо[3,2-b][1,4]оксазин-3-он; 6-Фтор-7-[4-(4-індан-4-ілпіперазин-16-{4-[4-(7-Фторнафталін-1-іл)піперазин-1іл)бутокси]-3,4-дигідро-1Н-[1,8]нафтиридин-2-он; іл]бутокси}-4Н-піридо[3,2-b][1,4]оксазин-3-он; 6-Хлор-7-[4-(4-нафталін-1-ілпіперазин-16-{4-[4-(5,6,7,8-Тетрагідронафталін-1іл)бутокси]-3,4-дигідро-1Н-[1,8]нафтиридин-2-он; іл)піперазин-1-іл]бутокси}-4Н-піридо[3,26-Бром-7-{4-[4-(2,3-дихлорфеніл)піперазин-1b][1,4]оксазин-3-он; іл]бутокси}-3,4-дигідро-1Н-[1,8]нафтиридин-2-он; 2-{4-[4-(2,3-Дихлорфеніл)піперазин-16-Бром-7-[4-(4-нафталін-1-ілпіперазин-1іл]бутокси}-8Н-піридо[2,3-d]піримідин-7-он; іл)бутокси]-3,4-дигідро-1Н-[1,8]нафтиридин-2-он; 2-{4-[4-(2-Ізопропоксифеніл)піперазин-17-{4-[4-(2,3-Дихлорфеніл)піперазин-1іл]бутокси}-8Н-піридо[2,3-d]піримідин-7-он; іл]бутокси}-5-метил-3,4-дигідро-1Н2-[4-(4-Індан-4-ілпіперазин-1-іл)бутокси]-8Н[1,8]нафтиридин-2-он; піридо[2,3-d]піримідин-7-он; 5-Метил-7-[4-(4-нафталін-1-ілпіперазин-12-[4-(4-Нафталін-1-ілпіперазин-1-іл)бутокси]іл)бутокси]-3,4-дигідро-1Н-[1,8]нафтиридин-2-он; 8Н-піридо[2,3-d]піримідин-7-он; 5-Метил-7-{4-[4-(5,6,7,8-тетрагідронафталін-16-Фтор-4-метил-2-[4-(4-нафталін-1іл)піперазин-1-іл]бутокси}-3,4-дигідро-1Нілпіперазин-1-іл)бутокси]-8Н-піридо[2,3[1,8]нафтиридин-2-он; d]піримідин-7-он; 7-[4-(4-Індан-4-ілпіперазин-1-іл)бутокси]-52-{4-[4-(6-Ізопропілпіридин-2-іл)піперазин-1метил-3,4-дигідро-1Н-[1,8]нафтиридин-2-он; іл]бутокси}-4-метил-8Н-піридо[2,3-d]піримідин-77-[4-(4-Індан-4-ілпіперазин-1-іл)бутокси]-5он; трифторметил-3,4-дигідро-1Н-[1,8]нафтиридин-22-{4-[4-(6-Етилпіридин-2-іл)піперазин-1он; іл]бутокси}-4-метил-8Н-піридо[2,3-d]піримідин-77-[4-(4-Нафталін-1-ілпіперазин-1-іл)бутокси]-5он; трифторметил-3,4-дигідро-1Н-[1,8]нафтиридин-22-[4-(4-Індан-4-ілпіперазин-1-іл)бутокси]-4он; метил-8Н-піридо[2,3-d]піримідин-7-он; 7-{4-[4-(5,6,7,8-Тетрагідронафталін-14-Метил-2-{4-[4-(5,6,7,8-тетрагідронафталін-1іл)піперазин-1-іл]бутокси}-5-трифторметил-3,4іл)піперазин-1-іл]бутокси}-8Н-піридо[2,3дигідро-1Н-[1,8]нафтиридин-2-он; d]піримідин-7-он; 7-{4-[4-(2,3-Дихлорфеніл)піперазин-12-{4-[4-(7-Фторнафталін-1-іл)піперазин-1іл]бутокси}-3,4-дигідро-1Н-піридо[2,3-d]піримідиніл]бутокси}-4-метил-8Н-піридо[2,3-d]піримідин-72-он; он; 25 82541 26 7-(4-{4-[7-(2-Метоксіетокси)нафталін-12-{4-[4-(7-Метоксинафталін-1-іл)піперазин-1іл]піперазин-1-іл}бутокси)-3,4-дигідро-1Ніл]бутокси}-4-метил-8Н-піридо[2,3-d]піримідин-7[1,8]нафтиридин-2-он; он; 7-(4-{4-[7-(2-Аміноетокси)нафталін-14-Метил-2-[4-(4-нафталін-1-ілпіперазин-1іл]піперазин-1-іл}бутокси)-3,4-дигідро-1Ніл)бутокси]-8Н-піридо[2,3-d]піримідин-7-он; [1,8]нафтиридин-2-он; 2-{4-[4-(7-Фторнафталін-1-іл)піперазин-17-(4-{4-[7-(2-Диметиламіноетокси)нафталін-1іл]бутокси}-4,8-диметил-8Н-піридо[2,3-d]піримідиніл]піперазин-1-іл}бутокси)-3,4-дигідро-1Н7-он; [1,8]нафтиридин-2-он; 2-{4-[4-(7-Метоксинафталін-1-іл)піперазин-17-(4-{4-[7-(2-Гідроксіетокси)нафталін-1іл]бутокси}-4,8-диметил-8Н-піридо[2,3-d]піримідиніл]піперазин-1-іл}бутокси)-1Н-[1,8]нафтиридин-27-он; он; 7-{5-[4-(2,3-Дихлорфеніл)піперазин-17-(4-{4-[7-(2-Метоксіетокси)нафталін-1іл]пентил}-3,4-дигідро-1Н-[1,6]нафтиридин-2-он; іл]піперазин-1-іл}бутокси)-1Н-[1,8]нафтиридин-27-{4-[4-(5,6,7,8-Тетрагідронафталін-1он; іл)піперазин-1-іл]бутокси}-3,4-дигідро-1Н7-(4-{4-[7-(2-Аміноетокси)нафталін-1[1,6]нафтиридин-2-он; іл]піперазин-1-іл}бутокси)-1Н-[1,8]нафтиридин-27-[4-(4-Нафталін-1-ілпіперазин-1-іл)бутокси]он; 3,4-дигідро-1Н-[1,6]нафтиридин-2-он; 7-(4-{4-[7-(2-Диметиламіноетокси)нафталін-17-{4-[4-(2,3-Дихлорфеніл)піперазин-1іл]піперазин-1-іл}бутокси)-1Н-[1,8]нафтиридин-2іл]бутокси}-3,4-дигідро-1Н-[1,6]нафтиридин-2-он; он; 7-[4-(4-Індан-4-ілпіперазин-1-іл)бутокси]-3,47-{4-[4-(7-Фторнафталін-1-іл)піперидин-1дигідро-1Н-[1,6]нафтиридин-2-он; іл]бутокси}-3,4-дигідро-1Н-[1,8]нафтиридин-2-он; 7-{4-[4-(7-Фторнафталін-1-іл)піперазин-17-{4-[4-(2-Хлор-3-етилфеніл)піперазин-1іл]бутокси}-3,4-дигідро-1Н-[1,6]нафтиридин-2-он; іл]бутокси}-1Н-[1,8]нафтиридин-2-он; 8-Бром-7-[4-(4-нафтапін-1-ілпіперазин-17-{4-[4-(7,8-Дифторнафталін-1-іл)піперазин-1іл)бутокси]-3,4-дигідро-1Н-[1,6]нафтиридин-2-он; іл]бутокси}-3,4-дигідро-1Н-[1,8]нафтиридин-2-он; 8-Бром-7-{4-[4-(2,3-дихлорфеніл)піперазин-17-{4-[4-(7,8-Дифторнафталін-1-іл)піперазин-1іл]бутокси}-3,4-дигідро-1H-[1,6]нафтиридин-2-он; іл]бутокси}-1Н-[1,8]нафтиридин-2-он; 8-Хлор-7-{4-[4-(2,3-дихлорфеніл)піперазин-17-{4-[4-(6,8-Дифторнафталін-1-іл)піперазин-1іл]бутокси}-3,4-дигідро-1Н-[1,6]нафтиридин-2-он; іл]бутокси}-3,4-дигідро-1Н-[1,8]нафтиридин-2-он; 8-Хлор-7-[4-(4-нафталін-1-ілпіперазин-17-{4-[4-(6,8-Дифторнафталін-1-іл)піперазин-1іл)бутокси]-3,4-дигідро-1Н-[1,6]нафтиридин-2-он; іл]бутокси}-1Н-[1,8]нафтиридин-2-он; 7-[4-(4-Нафталін-1-ілпіперазин-1-іл)бутокси]-27-{4-[4-(5,7-Дифторнафталін-1-іл)піперазин-1оксо-1,2,3,4-тетрагідро-[1,6]нафтиридин-8іл]бутокси}-3,4-дигідро-1Н-[1,8]нафтиридин-2-он; карбоновоїкислотиметиловийефір; 7-{4-[4-(5,7-Дифторнафталін-1-іл)піперазин-18-Метил-7-[4-(4-нафталін-1-ілпіперазин-1іл]бутокси}-1Н-[1,8]нафтиридин-2-он; мула)бутокси]-3,4-дигідро-1Н-[1,6]нафтиридин-27-{4-[4-(8-Трифторметилнафталін-1он; іл)піперазин-1-іл]бутокси}-3,4-дигідро-1Н7-{4-[4-(2,3-Дихлорфеніл)піперазин-1[1,8]нафтиридин-2-он; іл]бутокси}-1Н-[1,6]нафтиридин-2-он; 7-{4-[4-(8-Трифторметилнафталін-17-{4-[4-(5,6,7,8-Тетрагідронафталін-1іл)піперазин-1-іл]бутокси}-1Н-[1,8]нафтиридин-2іл)піперазин-1-іл]бутокси}-1Н-[1,6]нафтиридин-2он; он; 7-{4-[4-(2,2-Диметиліндан-4-іл)піперазин-17-[4-(4-Індан-4-ілпіперазин-1-іл)бутокси]-1Ніл]бутокси}-3,4-дигідро-1Н-[1,8]нафтиридин-2-он; [1,6]нафтиридин-2-он; 7-{4-[4-(2,2-Диметиліндан-4-іл)піперазин-17-[4-(4-Нафталін-1-ілпіперазин-1-іл)бутокси]іл]бутокси}-1Н-[1,8]нафтиридин-2-он; 1Н-[1,6]нафтиридин-2-он; 7-{4-[4-(2,2-Дифтор-3-оксоіндан-4-іл)піперазин7-{4-[4-(7-Фторнафталін-1-іл)піперазин-11-іл]бутокси}-3,4-дигідро-1Н-[1,8]нафтиридин-2-он; іл]бутокси}-1Н-[1,6]нафтиридин-2-он; 7-{4-[4-(2,2-Дифтор-3-оксоіндан-4-іл)піперазин7-{4-[4-(2,3-Дихлорфеніл)піперазин-11-іл]бутокси}-1Н-[1,8]нафтиридин-2-он; іл]бутиламін}-1Н-[1,6]нафтиридин-2-он і 7-{4-[4-(2,2-Диметил-3-оксоіндан-47-{5-[4-(2,3-Дихлорфеніл)піперазин-1іл)піперазин-1-іл]бутокси}-3,4-дигідро-1Ніл]пентил}-4,4-диметил-1,4-дигідропіридо[4,3[1,8]нафтиридин-2-он; d][1,3]оксазин-2-он. 7-{4-[4-(2,2-Диметил-3-оксоіндан-4Ця ж сама група конкретних варіантів додатіл)піперазин-1-іл]бутокси}-1Н-[1,8]нафтиридин-2ково включає наступні сполуки і їх фармацевтично он; прийнятні солі: 7-{4-[4-(7-Фторнафталін-1-іл)піперазин-17-{4-[4-(7-Трифторметилнафталін-1іл]бутокси}-5-метил-3,4-дигідро-1Ніл)піперазин-1-іл]бутокси}-3,4-дигідро-1Н[1,8]нафтиридин-2-он; [1,8]нафтиридин-2-он; 7-{4-[4-(7-Фторнафталін-1-іл)піперазин-17-{4-[4-(7-Трифторметилнафталін-1іл]бутокси}-5-метил-1Н-[1,8]нафтиридин-2-он; іл)піперазин-1-іл]бутокси}-1Н-[1,8]нафтиридин-27-{4-[4-(8-Фторнафталін-1-іл)піперазин-1он; іл]бутокси}-5-метил-3,4-дигідро-1Н7-(4-{4-[7-(2-Гідроксіетокси)нафталін-1[1,8]нафтиридин-2-он; іл]піперазин-1-іл}бутокси)-3,4-дигідро-1Н[1,8]нафтиридин-2-он; 27 82541 28 7-{4-[4-(2-Оксо-2,3-дигідробензооксазол-77-{4-[4-(8-Фторнафталін-1-іл)піперазин-1іл)піперазин-1-іл]бутокси}-3,4-дигідро-1Ніл]бутокси}-5-метил-1Н-[1,8]нафтиридин-2-он; [1,8]нафтиридин-2-он; 6-Фтор-7-{4-[4-(7-фторнафталін-1-іл)піперазин7-{4-[4-(2,3-Дигідробензофуран-7-іл)піперазин1-іл]бутокси}-3,4-дигідро-1Н-[1,8]нафтиридин-2-он; 1-іл]бутокси}-3,4-дигідро-1Н-[1,8]нафтиридин-2-он; 6-Фтор-7-{4-[4-(7-фторнафталін-1-іл)піперазин7-{4-[4-(2,2-Диметил-2,3-Дигідробензофуран-71-іл]бутокси}-1Н-[1,8]нафтиридин-2-он; іл)піперазин-1-іл]бутокси}-3,4-дигідро-1Н6-Фтор-7-{4-[4-(8-фторнафталін-1-іл)піперазин[1,8]нафтиридин-2-он; 1-іл]бутокси}-3,4-дигідро-1Н-[1,8]нафтиридин-2-он; 7-[4-(4-Хроман-8-ілпіперазин-1-іл)бутокси]-3,46-Фтор-7-{4-[4-(8-фторнафталін-1-іл)піперазиндигідро-1Н-[1,8]нафтиридин-2-он; 1-іл]бутокси}-1Н-[1,8]нафтиридин-2-он; 7-{4-[4-(2,2-Диметил-2Н-хромен-8-іл)піперазин7-{4-[4-(7-Фторнафталін-1-іл)піперазин-11-іл]бутокси}-3,4-дигідро-1Н-[1,8]нафтиридин-2-он; іл]бутокси}-4,4-диметил-3,4-дигідро-1Н7-{4-[4-(2,2-Диметилхроман-8-іл)піперазин-1[1,8]нафтиридин-2-он; іл]бутокси}-3,4-дигідро-1Н-[1,8]нафтиридин-2-он; 2-{4-[4-(7-Фторнафталін-1-іл)піперазин-17-{4-[4-(Спіро[хромен-2,1'-циклопентан]-8іл]бутокси}-8Н-піридо[2,3-d]піримідин-7-он; іл)піперазин-1-іл]бутокси}-3,4-дигідро-1Н2-{4-[4-(8-Фторнафталін-1-іл)піперазин-1[1,8]нафтиридин-2-он; іл]бутокси}-8Н-гаридо[2,3-d]піримідин-7-он; 7-{4-[4-(3,4-Дигідроспіро[хромен-2,1'2-{4-[4-(7-Метоксинафталін-1-іл)піперазин-1циклопентан]-8-іл)піперазин-1-іл]бутокси}-3,4іл]бутокси}-8Н-піридо[2,3-d]піримідин-7-он; дигідро-1Н-[1,8]нафтиридин-2-он; 2-{4-[4-(7-Фторнафталін-1-іл)піперазин-17-{4-[4-(2-Метил-2Н-хромен-8-іл)піперазин-1іл]бутокси}-5,8-дигідро-6Н-піридо[2,3-d]піримідиніл]бутокси}-3,4-дигідро-1Н-[1,8]нафтиридин-2-он; 7-он; 7-{4-[4-(2-Метилхроман-8-іл)піперазин-12-{4-[4-(8-Фторнафталін-1-іл)піперазин-1іл]бутокси}-3,4-дигідро-1Н-[1,8]нафтиридин-2-он; іл]бутокси}-5,8-дигідро-6Н-піридо[2,3-d]піримідин7-{4-[4-(2,3-Дигідробензофуран-4-іл)піперазин7-он; 1-іл]бутокси}-3,4-дигідро-1Н-[1,8]нафтиридин-2-он; 2-{4-[4-(8-Фторнафталін-1-іл)піперазин-17-{4-[4-(1,3-Дигідроізобензофуран-4іл]бутокси}-4-метил-8Н-піридо[2,3-d]піримідин-7іл)піперазин-1-іл]бутокси}-3,4-дигідро-1Нон; [1,8]нафтиридин-2-он; 2-{4-[4-(2,3-Дихлорфеніл)піперазин-17-[4-(4-Хроман-5-ілпіперазин-1-іл)бутокси]-3,4іл]бутокси}-4-метил-8Н-піридо[2,3-d]піримідин-7дигідро-1Н-[1,8]нафтиридин-2-он; он; 7-[4-(4-Ізохроман-5-ілпіперазин-1-іл)бутокси]2-{4-[4-(7-Фторнафталін-1-іл)піперазин-13,4-дигідро-1Н-[1,8]нафтиридин-2-он; іл]бутокси}-4-метил-5,8-дигідро-6Н-піридо[2,37-[4-(4-Ізохроман-8-ілпіперазин-1-іл)бутокси]d]піримідин-7-он; 3,4-дигідро-1Н-[1,8]нафтиридин-2-он; 2-{4-[4-(2,3-Дихлорфеніл)піперазин-17-{4-[4-(2,3-Дигідробензо[1,4]діоксин-5іл]бутокси}-6-фтор-4-метил-8Н-піридо[2,3іл)піперазин-1-іл]бутокси}-3,4-дигідро-1Нd]піримідин-7-он; [1,8]нафтиридин-2-он; 6-Фтор-2-{4-[4-(7-фторнафталін-1-іл)піперазин7-{4-[4-(3,4-Дигідро-2Н-бензо[b][1,4]діоксепін-61-іл]бутокси}-4-метил-8Н-піридо[2,3-d]піримідин-7іл)піперазин-1-іл]бутокси}-3,4-дигідро-1Нон; [1,8]нафтиридин-2-он; 6-Фтор-2-{4-[4-(8-фторнафталін-1-іл)піперазин7-{4-[4-(2,2,3,3-Тетрафтор-2,31-іл]бутокси}-4-метил-8Н-піридо[2,3-d]піримідин-7дигідробензо[1,4]діоксин-5-іл)піперазин-1он; іл]бутокси}-3,4-дигідро-1Н-[1,8]нафтиридин-2-он; 4,4-Диметил-7-[4-(4-іилпіперазин-1-іл)бутокси]7-{4-[4-(2,2-Дифторбензо[1,3]діоксол-41,4-дигідропіридо[2,3-d][1,3]оксазин-2-он; іл)піперазин-1-іл]бутокси}-3,4-дигідро-1Н6-[4-(4-Нафталін-1-ілпіперазин-1-іл)бутокси][1,8]нафтиридин-2-он; 4Н-піридо[2,3-b]піразин-3-он; 7-{4-[4-(4-Оксохроман-8-іл)піперазин-16-[4-(4-Нафталін-1-ілпіперазин-1-іл)бутокси]іл]бутокси}-3,4-дигідро-1Н-[1,8]нафтиридин-2-он; 1,4-дигідро-2Н-піридо[2,3-b]піразин-3-он; 7-{4-[4-(3,3-Диметил-4-оксохроман-87-{3-[4-(7-Фторнафталін-1-іл)піперазин-1іл)піперазин-1-іл]бутокси}-3,4-дигідро-1Ніл]пропокси}-3,4-дигідро-1Н-[1,8]нафтиридин-2-он; [1,8]нафтиридин-2-он; 7-{3-[4-(7-Фторнафталін-1-іл)піперазин-17-{4-[4-(3,3-Диметилхроман-8-іл)піперазин-1іл]пропокси}-1Н-[1,8]нафтиридин-2-он і іл]бутокси}-3,4-дигідро-1Н-[1,8]нафтиридин-2-он; 7-[5-(4-Нафталін-1-ілпіперазин-17-[4-(4-Бензофуран-7-ілпіперазин-1іл)пентилокси]-3,4-дигідро-1Н-[1,8]нафтиридин-2іл)бутокси]-3,4-дигідро-1Н-[1,8]нафтиридин-2-он; он. 7-{4-[4-(1Н-Індол-7-іл)піперазин-1-іл]бутокси}Інша група конкретних варіантів даного вина3,4-дигідро-1Н-[1,8]нафтиридин-2-он; ходу відноситься до сполук формули 1 і їх фарма7-{4-[4-(1Н-Індол-4-іл)піперазин-1-іл]бутокси}цевтично прийнятних солей, де, принаймні, один з 3,4-дигідро-1H-[1,8]нафтиридин-2-он; атомів вуглецю карбоциклічного кільця АА, які не є 7-{4-[4-(1-Метил-1Н-індол-4-іл)піперазин-1спільними з бензольним кільцем групи (іі), заміщеіл]бутокси}-3,4-дигідро-1Н-[1,8]нафтиридин-2-он; ний незалежно атомом азоту, кисню або сірки. 7-[4-(4-Бензо[b]тіофен-4-ілпіперазин-1Дані варіанти включають наступні сполуки і їх фаіл)бутокси]-3,4-дигідро-1Н-[1,8]нафтиридин-2-он; рмацевтично прийнятні солі. Способи синтезу ко7-[4-(4-Бензо[1,2,5]оксадіазол-4-ілпіперазин-1жної з вказаних сполук описані в наведених нижче іл)бутокси]-3,4-дигідро-1Н-[1,8]нафтиридин-2-он; прикладах. 29 82541 30 7-{4-[4-(2,2-Диметил-2,3-дигідробензофуран-77-[4-(4-Бензо[1,2,5]тіадіазол-4-ілпіперазин-1іл)піперазин-1-іл]бутокси}-1Н-[1,8]нафтиридин-2іл)бутокси]-3,4-дигідро-1Н-[1,8]нафтиридин-2-он; он; 7-{4-[4-(2-Трифторметил-3Н-бензоімідазол-47-[4-(4-Хроман-5-ілпіперазин-1-іл)бутокси]-1Ніл)піперазин-1-іл]бутокси}-3,4-дигідро-1Н[1,8]нафтиридин-2-он; [1,8]нафтиридин-2-он; 7-{4-[4-(2,3-Дигідробензофуран-4-іл)піперазин7-{4-[4-(1-Метил-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-51-іл]бутокси}-1Н-[1,8]нафтиридин-2-он; іл)піперазин-1-іл]бутокси}-3,4-дигідро-1Н7-{4-[4-(2,3-Дигідробензо[1,4]діоксин-5[1,8]нафтиридин-2-он; іл)піперазин-1-іл]бутокси}-1Н-[1,8]нафтиридин-27-{4-[4-(1-Етил-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-5он; іл)піперазин-1-іл]бутокси}-3,4-дигідро-1Н7-{4-[4-(2,2-Дифторбензо[1,3]діоксол-4[1,8]нафтиридин-2-он; іл)піперазин-1-іл]бутокси}-1Н-[1,8]нафтиридин-27-[4-(4-Хінолін-8-ілпіперазин-1-іл)бутокси]-3,4он; дигідро-1Н-[1,8]нафтиридин-2-он; 7-{4-[4-(1,3-Дигідроизобензофуран-47-[4-(4-Хінолін-5-ілпіперазин-1-іл)бутокси]-3,4іл)піперазин-1-іл]бутокси}-1Н-[1,8]нафтиридин-2дигідро-1Н-[1,8]нафтиридин-2-он; он; 7-[4-(4-Ізохінолін-8-ілпіперазин-1-іл)бутокси]7-{4-[4-(4-Оксохроман-8-іл)піперазин-13,4-дигідро-1Н-[1,8]нафтиридин-2-он; іл]бутокси}-1Н-[1,8]нафтиридин-2-он; 7-[4-(4-Ізохінолін-5-ілпіперазин-1-іл)бутокси]7-{4-[4-(3,3-Диметил-4-оксохроман-83,4-дигідро-1Н-[1,8]нафтиридин-2-он; іл)піперазин-1-іл]бутокси}-1Н-[1,8]нафтиридин-27-{4-[4-(3-Фторхінолін-5-іл)піперазин-1он; іл]бутокси}-3,4-дигідро-1Н-[1,8]нафтиридин-2-он; 7-{4-[4-(3,3-Диметилхроман-8-іл)піперазин-17-{4-[4-(3-Фторхінолін-8-іл)піперазин-1іл]бутокси}-1Н-[1,8]нафтиридин-2-он; іл]бутокси}-3,4-дигідро-1Н-[1,8]нафтиридин-2-он; 7-[4-(4-Ізохроман-5-ілпіперазин-1-іл)бутокси]7-{4-[4-(2-Метилхінолін-8-іл)піперазин-11Н-[1,8]нафтиридин-2-он; іл]бутокси}-3,4-дигідро-1Н-[1,8]нафтиридин-2-он; 7-[4-(4-Ізохроман-8-ілпіперазин-1-іл)бутокси]7-{4-[4-(2-Метоксихінолін-8-іл)піперазин-11Н-[1,8]нафтиридин-2-он; іл]бутокси}-3,4-дигідро-1Н-[1,8]нафтиридин-2-он; 7-{4-[4-(3,4-Дигідро-2Н-бензо[b][1,4]діоксепін-67-{4-[4-(2-Етоксихінолін-8-іл)піперазин-1іл)піперазин-1-іл]бутокси}-1Н-[1,8]нафтиридин-2іл]бутокси}-3,4-дигідро-1Н-[1,8]нафтиридин-2-он; он; 7-{4-[4-(2-Метоксихінолін-5-іл)піперазин-17-[4-(4-Хінолін-8-ілпіперазин-1-іл)бутокси]-1Ніл]бутокси}-3,4-дигідро-1Н-[1,8]нафтиридин-2-он; [1,8]нафтиридин-2-он; 7-[4-(4-Хіноксалін-5-ілпіперазин-1-іл)бутокси]7-[4-(4-Хінолін-5-ілпіперазин-1-іл)бутокси]-1Н3,4-дигідро-1Н-[1,8]нафтиридин-2-он; [1,8]нафтиридин-2-он; 7-{4-[4-(2-Диметиламінохінолін-8-іл)піперазин7-[4-(4-Хіноксалін-5-ілпіперазин-1-іл)бутокси]1-іл]бутокси}-3,4-дигідро-1Н-[1,8]нафтиридин-2-он; 1Н-[1,8]нафтиридин-2-он; 7-{4-[4-(2-Метиламінохінолін-8-іл)піперазин-17-{4-[4-(1Н-Індол-4-іл)піперазин-1-іл]бутокси}іл]бутокси}-3,4-дигідро-1Н-[1,8]нафтиридин-2-он; 1Н-[1,8]нафтиридин-2-он; 7-{4-[4-(2-Оксо-1,2-дигідрохінолін-87-[4-(4-Бензо[b]тіофен-4-ілпіперазин-1іл)піперазин-1-іл]бутокси}-3,4-дигідро-1Ніл)бутокси]-1Н-[1,8]нафтиридин-2-он; [1,8]нафтиридин-2-он; 7-[4-(4-Бензофуран-7-ілпіперазин-17-{4-[4-(2-Оксо-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-8іл)бутокси]-1Н-[1,8]нафтиридин-2-он; іл)піперазин-1-іл]бутокси}-3,4-дигідро-1Н7-{4-[4-(1-Ацетил-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-5[1,8]нафтиридин-2-он; іл)піперазин-1-іл]бутокси}-1Н-[1,8]нафтиридин-27-{4-[4-(1-Метил-2-оксо-1,2,3,4он; тетрагідрохінолін-8-іл)піперазин-1-іл]бутокси}-3,47-{4-[4-(1-Метил-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-5дигідро-1Н-[1,8]нафтиридин-2-он; іл)піперазин-1-іл]бутокси}-1Н-[1,8]нафтиридин-27-[4-(4-Хроман-8-ілпіперазин-1-іл)бутокси]-1Нон; [1,8]нафтиридин-2-он; 7-{4-[4-(1-Етил-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-57-{4-[4-(2,2-Диметил-2Н-хромен-8-іл)піперазиніл)піперазин-1-іл]бутокси}-1Н-[1,8]нафтиридин-21-іл]бутокси}-1Н-[1,8]нафтиридин-2-он; он; 7-{4-[4-(2,2-Диметилхроман-8-іл)піперазин-17-{4-[4-(2-Метоксихінолін-8-іл)піперазин-1іл]бутокси}-1Н-[1,8]нафтиридин-2-он; іл]бутокси}-1Н-[1,8]нафтиридин-2-он; 7-{4-[4-(2-Метил-2Н-хромен-8-іл)піперазин-17-{4-[4-(2-Етоксихінолін-8-іл)піперазин-1іл]бутокси}-1Н-[1,8]нафтиридин-2-он; іл]бутокси}-1Н-[1,8]нафтиридин-2-он; 7-{4-[4-(2-Метилхроман-8-іл)піперазин-17-{4-[4-(2-Диметиламінохінолін-8-іл)піперазиніл]бутокси}-1Н-[1,8]нафтиридин-2-он; 1-іл]бутокси}-1Н-[1,8]нафтиридин-2-он; 7-{4-[4-(Спіро[хромен-2,1'-циклопентан]-87-{4-[4-(2-Метиламінохінолін-8-іл)піперазин-1іл)піперазин-1-іл]бутокси}-1Н-[1,8]нафтиридин-2іл]бутокси}-1Н-[1,8]нафтиридин-2-он; он; 7-{4-[4-(3-Фторхінолін-5-іл)піперазин-17-{4-[4-(3,4-Дигідроспіро[хромен-2,1'іл]бутокси}-1Н-[1,8]нафтиридин-2-он; циклопентан]-8-іл)піперазин-1-іл]бутокси}-1Н7-{4-[4-(3-Фторхінолін-8-іл)піперазин-1[1,8]нафтиридин-2-он; іл]бутокси}-1Н-[1,8]нафтиридин-2-он; 7-{4-[4-(2,3-Дигідробензофуран-7-іл)піперазин7-{4-[4-(2-Оксо-1,2-дигідрохінолін-81-іл]бутокси}-1Н-[1,8]нафтиридин-2-он; іл)піперазин-1-іл]бутокси}-1Н-[1,8]нафтиридин-2он; 31 82541 32 2-{4-[4-(3,4-Дигідро-2Н-бензо[b][1,4]діоксепін-67-{4-[4-(2-Оксо-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-8іл)піперазин-1-іл]бутокси}-8Н-піридо[2,3іл)піперазин-1-іл]бутокси}-1Н-[1,8]нафтиридин-2d]піримідин-7-он; он; 2-{4-[4-(2,2-Диметилхроман-8-іл)піперазин-17-{4-[4-(1-Метил-2-оксо-1,2,3,4іл]бутокси}-8Н-піридо[2,3-d]піримідин-7-он; тетрагідрохінолін-8-іл)піперазин-1-іл]бутокси}-1Н2-{4-[4-(2,2-Дифторбензо[1,3]діоксол-4[1,8]нафтиридин-2-он; іл)піперазин-1-іл]бутокси}-8Н-піридо[2,37-[4-(4-Бензо[1,2,5]оксадіазол-4-ілпіперазин-1d]піримідин-7-он; іл)бутокси]-1Н-[1,8]нафтиридин-2-он; 2-{4-[4-(2,2-Диметил-2,3-дигідробензофуран-77-[4-(4-Бензо[1,2,5]тіадіазол-4-ілпіперазин-1іл)піперазин-1-іл]бутокси}-8Н-піридо[2,3іл)бутокси]-1Н-[1,8]нафтиридин-2-он; d]піримідин-7-он; 7-{4-[4-(2-Трифторметил-3Н-бензоімідазол-42-{4-[4-(2-Метилхінолін-8-іл)піперазин-1іл)піперазин-1-іл]бутокси}-1Н-[1,8]нафтиридин-2іл]бутокси}-8Н-піридо[2,3-d]піримідин-7-он; он; 2-{4-[4-(2,3-Дигідробензо[1,4]діоксин-54,4-Диметил-7-[4-(4-хінолін-8-ілпіперазин-1іл)піперазин-1-іл]бутокси}-4-метил-8Н-піридо[2,3іл)бутокси]-3,4-дигідро-1Н-[1,8]нафтиридин-2-он; d]піримідин-7-он; 7-{4-[4-(2,3-Дигідробензо[1,4]діоксин-52-{4-[4-(2,3-Дигідробензофуран-7-іл)піперазиніл)піперазин-1-іл]бутокси}-4,4-диметил-3,4-дигідро1-іл]бутокси}-4-метил-8Н-піридо[2,3-d]піримідин-71Н-[1,8]нафтиридин-2-он; он; 4,4-Диметил-7-{4-[4-(2-оксо-1,2,3,42-[4-(4-Бензофуран-7-ілпіперазин-1тетрагідрохінолін-8-іл)піперазин-1-іл]бутокси}-3,4іл)бутокси]-4-метил-8Н-піридо[2,3-d]піримідин-7дигідро-1Н-[1,8]нафтиридин-2-он; он; 4,4-Диметил-7-{4-[4-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін2-[4-(4-Хроман-8-ілпіперазин-1-іл)бутокси]-48-іл)піперазин-1-іл]бутокси}-3,4-дигідро-1Нметил-8Н-піридо[2,3-d]піримідин-7-он; [1,8]нафтиридин-2-он; 4-Метил-2-{4-[4-(2-оксо-1,2,3,47-[4-(4-Бензофуран-7-ілпіперазин-1тетрагідрохінолін-8-іл)піперазин-1-іл]бутокси}-8Ніл)бутокси]-4,4-диметил-3,4-дигідро-1Нпіридо[2,3-d]піримідин-7-он; [1,8]нафтиридин-2-он; 4-Метил-2-[4-(4-хінолін-8-ілпіперазин-17-[4-(4-Хроман-8-ілпіперазин-1-іл)бутокси]-4,4іл)бутокси]-8Н-піридо[2,3-d]піримідин-7-он; диметил-3,4-дигідро-1Н-[1,8]нафтиридин-2-он; 7-[4-(4-Хроман-8-ілпіперазин-1-іл)бутокси]-3,46-Фтор-7-[4-(4-хінолін-8-ілпіперазин-1дигідро-1Н-[1,6]нафтиридин-2-он; іл)бутокси]-3,4-дигідро-1Н-[1,8]нафтиридин-2-он; 7-{4-[4-(2,3-Дигідробензофуран-7-іл)піперазин6-Фтор-7-[4-(4-ізохінолін-5-ілпіперазин-11-іл]бутокси}-3,4-дигідро-1Н-[1,6]нафтиридин-2-он; іл)бутокси]-3,4-дигідро-1Н-[1,8]нафтиридин-2-он; 7-{4-[4-(2,2,3,3-Тетрафтор-2,37-[4-(4-Хроман-8-ілпіперазин-1-іл)бутокси]-1Ндигідробензо[1,4]діоксин-5-іл)піперазин-1піридо[2,3-d]піримідин-2-он; іл]бутокси}-3,4-дигідро-1Н-[1,6]нафтиридин-2-он; 7-[4-(4-Хроман-8-ілпіперазин-1-іл)бутокси]-3,47-{4-[4-(2,2-Дифторбензо[1,3]діоксол-4дигідро-1Н-піридо[2,3-d]піримідин-2-он; іл)піперазин-1-іл]бутокси}-3,4-дигідро-1Н7-{4-[4-(2,3-Дигідробензофуран-7-іл)піперазин[1,6]нафтиридин-2-он; 1-іл]бутокси}-3,4-дигідро-1Н-піридо[2,37-{4-[4-(2,3-Дигідробензо[1,4]діоксин-5d]піримідин-2-он; іл)піперазин-1-іл]бутокси}-3,4-дигідро-1Н7-{4-[4-(3,4-Дигідро-2Н-бензо[b][1,4]діоксепін-6[1,6]нафтиридин-2-он; іл)піперазин-1-іл]бутокси}-3,4-дигідро-1Н7-{4-[4-(2,3-Дигідробензофуран-7-іл)піперазинпіридо[2,3-d]піримідин-2-он; 1-іл]бутокси}-1Н-[1,6]нафтиридин-2-он; 6-{4-[4-(2-Метилхінолін-8-іл)піперазин-17-{4-[4-(2,3-Дигідробензо[1,4]діоксин-5іл]бутокси}-4Н-піридо[3,2-b][1,4]оксазин-3-он; іл)піперазин-1-іл]бутокси}-1Н-[1,6]нафтиридин-26-[4-(4-Хінолін-8-ілпіперазин-1-іл)бутокси]-4Нон; піридо[3,2-b][1,4]оксазин-3-он; 7-[4-(4-Хроман-8-ілпіперазин-1-іл)бутокси]-1Н6-{4-[4-(2-Оксо-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-8[1,6]нафтиридин-2-он і іл)піперазин-1-іл]бутокси}-4Н-піридо[3,27-{4-[4-(2,2-Дифторбензо[1,3]діоксол-4b][1,4]оксазин-3-он; іл)піперазин-1-іл]бутокси}-1Н-[1,6]нафтиридин-26-[4-(4-Хроман-8-ілпіперазин-1-іл)бутокси]-4Нон. піридо[3,2-b][1,4]оксазин-3-он; Ця ж сама група конкретних варіантів додат6-{4-[4-(2,3-Дигідробензо[1,4]діоксин-5ково включає наступні сполуки і їх фармацевтично іл)піперазин-1-іл]бутокси}-4Н-піридо[3,2прийнятні солі: b][1,4]оксазин-3-он; 7-(4-{4-[2-(2-Гідроксіетокси)хінолін-82-{4-[4-(2,3-Дигідробензо[1,4]діоксин-5іл]піперазин-1-іл}бутокси)-3,4-дигідро-1Ніл)піперазин-1-іл]бутокси}-8Н-піридо[2,3[1,8]нафтиридин-2-он; d]піримідин-7-он; 7-(4-{4-[2-(2-Метоксіетокси)хінолін-82-[4-(4-Хроман-8-ілпіперазин-1-іл)бутокси]-8Ніл]піперазин-1-іл}бутокси)-3,4-дигідро-1Нпіридо[2,3-d]піримідин-7-он; [1,8]нафтиридин-2-он; 2-[4-(4-Хінолін-8-ілпіперазин-1-іл)бутокси]-8Н7-(4-{4-[2-(2-Аміноетокси)хінолін-8піридо[2,3-d]піримідин-7-он; іл]піперазин-1-іл}бутокси)-3,4-дигідро-1Н2-{4-[4-(2,3-Дигідробензофуран-7-іл)піперазин[1,8]нафтиридин-2-он; 1-іл]бутокси}-8Н-піридо[2,3-d]піримідин-7-он; 33 82541 34 7-[3-(4-Хроман-8-ілпіперазин-1-іл)пропокси]7-(4-{4-[2-(2-Диметиламіноетокси)хінолін-83,4-дигідро-1Н-[1,8]нафтиридин-2-он; іл]піперазин-1-іл}бутокси)-3,4-дигідро-1Н7-[3-(4-Хроман-8-ілпіперазин-1-іл)пропокси][1,8]нафтиридин-2-он; 1Н-[1,8]нафтиридин-2-он; 7-(4-{4-[2-(2-Гідроксіетокси)хінолін-87-{4-[4-(1,2,3,4-Тетрагідроізохінолін-8іл]піперазин-1-іл}бутокси)-1Н-[1,8]нафтиридин-2іл)піперазин-1-іл]бутокси}-3,4-дигідро-1Нон; [1,8]нафтиридин-2-он; 7-(4-{4-[2-(2-Метоксіетокси)хінолін-87-{4-[4-(1,2,3,4-Тетрагідроізохінолін-8іл]піперазин-1-іл}бутокси)-1Н-[1,8]нафтиридин-2іл)піперазин-1-іл]бутокси}-1Н-[1,8]нафтиридин-2он; он; 7-(4-{4-[2-(2-Аміноетокси)хінолін-87-{4-[4-(1,2,3,4-Тетрагідроізохінолін-5іл]піперазин-1-іл}бутокси)-1Н-[1,8]нафтиридин-2іл)піперазин-1-іл]бутокси}-3,4-дигідро-1Нон; [1,8]нафтиридин-2-он; 7-(4-{4-[2-(2-Диметиламіноетокси)хінолін-87-{4-[4-(1,2,3,4-Тетрагідроізохінолін-5іл]піперазин-1-іл}бутокси)-1Н-[1,8]нафтиридин-2іл)піперазин-1-іл]бутокси}-1Н-[1,8]нафтиридин-2он; он; 7-{4-[4-(2-Гідроксиметилхроман-8-іл)піперазин7-{4-[4-(2-Етил-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-41-іл]бутокси}-3,4-дигідро-1Н-[1,8]нафтиридин-2-он; іл)піперазин-1-іл]бутокси}-3,4-дигідро-1Н7-{4-[4-(2-Амінометилхроман-8-іл)піперазин-1[1,8]нафтиридин-2-он; іл]бутокси}-3,4-дигідро-1Н-[1,8]нафтиридин-2-он; 8-{4-[4-(7-Оксо-5,6,7,8-тетрагідро7-{4-[4-(3-Гідрокси-2,2-диметилхроман-8[1,8]нафтиридин-2-ілокси)бутил]піперазин-1іл)піперазин-1-іл]бутокси}-3,4-дигідро-1Ηіл}хінолін-2-карбонітрил; [1,8]нафтиридин-2-он; 8-{4-[4-(7-Оксо-7,8-дигідро-[1,8]нафтиридин-27-{4-[4-(2,2-Диметил-3-оксохроман-8ілокси)бутил]піперазин-1-іл}хінолін-2-карбонітрил; іл)піперазин-1-іл]бутокси}-3,4-дигідро-1Н7-{4-[4-(3-Метоксіізохінолін-5-іл)піперазин-1[1,8]нафтиридин-2-он; іл]бутокси}-3,4-дигідро-1Н-[1,8]нафтиридин-2-он; 7-{4-[4-(2-Гідроксиметилхроман-8-іл)піперазин7-{4-[4-(3-Метоксіізохінолін-5-іл)піперазин-11-іл]бутокси}-1Н-[1,8]нафтиридин-2-он; іл]бутокси}-1Н-[1,8]нафтиридин-2-он; 7-{4-[4-(2-Амінометилхроман-8-іл)піперазин-15-{4-[4-(7-Оксо-5,6,7,8-тетрагідроіл]бутокси}-1Н-[1,8]нафтиридин-2-он; [1,8]нафтиридин-2-ілокси)бутил]піперазин-17-{4-[4-(3-Гідрокси-2,2-диметилхроман-8іл}хінолін-3-карбонітрил; іл)піперазин-1-іл]бутокси}-1Н-[1,8]нафтиридин-25-{4-[4-(7-Оксо-7,8-дигідро-[1,8]нафтиридин-2он; ілокси)бутил]піперазин-1-іл}хінолін-3-карбонітрил; 7-{4-[4-(2,2-Диметил-3-оксохроман-87-{4-[4-(3-Хлорхінолін-5-іл)піперазин-1іл)піперазин-1-іл]бутокси}-1Н-[1,8]нафтиридин-2іл]бутокси}-3,4-дигідро-1Н-[1,8]нафтиридин-2-он і он; 7-{4-[4-(3-Хлорхінолін-5-іл)піперазин-17-{4-[4-(3-Метилхроман-5-іл)піперазин-1іл]бутокси}-1Н-[1,8]нафтиридин-2-он. іл]бутокси}-3,4-дигідро-1Н-[1,8]нафтиридин-2-он; Наступні сполуки і їх фармацевтично прийнят7-{4-[4-(3-Гідроксиметилхроман-5-іл)піперазинні солі є переважними варіантами сполуки форму1-іл]бутокси}-3,4-дигідро-1Н-[1,8]нафтиридин-2-он; ли 1: 7-{4-[4-(3-Амінометилхроман-5-іл)піперазин-17-[4-(4-Нафталін-1-ілпіперазин-1-іл)бутокси]іл]бутокси}-3,4-дигідро-1Н-[1,8]нафтиридин-2-он; 3,4-дигідро-1Н-[1,8]нафтиридин-2-он; 5-{4-[4-(7-Оксо-5,6,7,8-тетрагідро7-[4-(4-Нафталін-1-ілпіперазин-1-іл)бутокси][1,8]нафтиридин-2-ілокси)бутил]піперазин-11Н-[1,8]нафтиридин-2-он; іл}хроман-3-карбонітрил; 7-{4-[4-(7-Фторнафталін-1-іл)піперазин-17-{4-[4-(3,3-Диметил-4-оксохроман-5іл]бутокси}-3,4-дигідро-1Н-[1,8]нафтиридин-2-он; іл)піперазин-1-іл]бутокси}-3,4-дигідро-1Н7-{4-[4-(7-Фторнафталін-1-іл)піперазин-1[1,8]нафтиридин-2-он; іл]бутокси}-1Н-[1,8]нафтиридин-2-он; 7-{4-[4-(3,3-Диметилхроман-5-іл)піперазин-17-{4-[4-(8-Фторнафталін-1-іл)піперазин-1іл]бутокси}-3,4-дигідро-1Н-[1,8]нафтиридин-2-он; іл]бутокси}-3,4-дигідро-1Н-[1,8]нафтиридин-2-он; 7-{4-[4-(4-Метилхроман-5-іл)піперазин-17-{4-[4-(8-Фторнафталін-1-іл)піперазин-1іл]бутокси}-3,4-дигідро-1Н-[1,8]нафтиридин-2-он; іл]бутокси}-1Н-[1,8]нафтиридин-2-он; 7-{4-[4-(3-Метилхроман-5-іл)піперазин-17-{4-[4-(2-Метоксихінолін-8-іл)піперазин-1іл]бутокси}-1Н-[1,8]нафтиридин-2-он; іл]бутокси}-3,4-дигідро-1Н-[1,8]нафтиридин-2-он; 7-{4-[4-(3-Гідроксиметилхроман-5-іл)піперазин7-{4-[4-(2-Метоксихінолін-8-іл)піперазин-11-іл]бутокси}-1Н-[1,8]нафтиридин-2-он; іл]бутокси}-1Н-[1,8]нафтиридин-2-он; 7-{4-[4-(3-Амінометилхроман-5-іл)піперазин-12-(4-[4-(7-Фторнафталін-1-іл)піперазин-1іл]бутокси}-1Н-[1,8]нафтиридин-2-он; іл]бутокси}-4-метил-8Н-піридо[2,3-d]піримідин-75-{4-[4-(7-Оксо-7,8-дигідро-[1,8]нафтиридин-2он; ілокси)бутил]піперазин-1-іл}хроман-3-карбонітрил; 7-{4-[4-(2,3-Дихлорфеніл)піперазин-17-{4-[4-(3,3-Диметил-4-оксохроман-5іл]бутокси}-3,4-дигідро-1Н-[1,8]нафтиридин-2-он; іл)піперазин-1-іл]бутокси}-1Н-[1,8]нафтиридин-27-{4-[4-(2,3-Дихлорфеніл)піперазин-1он; іл]бутокси}-1Н-[1,8]нафтиридин-2-он; 7-{4-[4-(3,3-Диметилхроман-5-іл)піперазин-17-{4-[4-(5,6,7,8-Тетрагідронафталін-1іл]бутокси}-1Н-[1,8]нафтиридин-2-он; іл)піперазин-1-іл]бутокси}-3,4-дигідро-1Н7-{4-[4-(4-Метилхроман-5-іл)піперазин-1[1,8]нафтиридин-2-он; іл]бутокси}-1Н-[1,8]нафтиридин-2-он; 35 82541 36 до всіх фармацевтичних композицій, що містять їх, 7-[4-(4-Індан-4-ілпіперазин-1-іл)бутокси]-3,4і вказаних вище способів лікування з їх застосудигідро-1Н-[1,8]нафтиридин-2-он; ванням. Окремі ізомери можуть бути отримані ві7-{4-[4-(6,7-Дифторнафталін-1-іл)піперазин-1домими методами, такими як оптичне розділення, іл]бутокси}-3,4-дигідро-1Н-[1,8]нафтиридин-2-он; дробова кристалізація, оптично селективна реак7-{4-[4-(6,7-Дифторнафталін-1-іл)піперазин-1ція або хроматографічне розділення при отриманіл]бутокси}-1Н-[1,8]нафтиридин-2-он; ні кінцевого продукту або його проміжного продук4-Метил-7-[4-(4-нафталін-1-ілпіперазин-1ту. Окремі енантіомери сполук формули 1 можуть іл)бутокси]-1Н-[1,8]нафтиридин-2-он; мати переваги в порівнянні з рацемічними сумі4,4-Диметил-7-[4-(4-нафталін-1-ілпіперазин-1шами вказаних сполук в лікуванні різних розладів іл)бутокси]-3,4-дигідро-1Н-[1,8]нафтиридин-2-он; або станів. 5-Метил-7-[4-(4-нафталін-1-ілпіперазин-1Оскільки сполуки формули 1 є основними споіл)бутокси]-3,4-дигідро-1Н-[1,8]нафтиридин-2-он; луками, всі вони здатні утворювати різні солі з різ7-{4-[4-(2,3-Дихлорфеніл)піперазин-1ними неорганічними і органічними кислотами. Хоч іл]бутокси}-5-метил-3,4-дигідро-1Нтакі солі повинні бути фармацевтично прийнятни[1,8]нафтиридин-2-он; ми для введення в організм тварин, але на прак6-Фтор-7-[4-(4-нафталін-1-ілпіперазин-1тиці часто буває бажаним виділяти основну сполуіл)бутокси]-3,4-дигідро-1Н-[1,8]нафтиридин-2-он; ку з реакційної суміші у вигляді фармацевтично 7-[4-(4-Бензо[b]тіофен-4-ілпіперазин-1неприйнятної солі і потім просто перетворювати у іл)бутокси]-3,4-дигідро-1Н-[1,8]нафтиридин-2-он; вільну основну сполуку обробкою лужним реаген7-[4-(4-Бензо[1,2,5]тіадіазол-4-ілпіперазин-1том, після чого вільну основу перетворювати в іл)бутокси]-3,4-дигідро-1Н-[1,8]нафтиридин-2-он; фармацевтично прийнятну кислотно-адитивнуй 7-[4-(4-Бензо[1,2,5]тіадіазол-4-ілпіперазин-1сіль. Кислотно-адитивні солі основних сполук за іл)бутокси]-1Н-[1,8]нафтиридин-2-он; даним винаходом легко отримують обробкою ос7-[4-(4-Нафталін-1-ілпіперазин-1-іл)бутокси]новної сполуки по суті еквівалентною кількістю 3,4-дигідро-1Н-піридо[2,3-d]піримідин-2-он; вибраної мінеральної або органічної кислоти у 3-Метил-7-[4-(4-нафталін-1-ілпіперазин-1водному розчиннику або у відповідному органічіл)бутокси]-3,4-дигідро-1Н-піридо[2,3-d]піримідинному розчиннику, такому як метанол або етанол. 2-он; Ретельним випарюнням розчинника легко отри7-{4-[4-(7-Фторнафталін-1-іл)піперазин-1мують необхідну тверду сіль. Кислоти, що викориіл]бутокси}-3,4-дигідро-1Н-піридо[2,3-d]піримідинстовуються для отримання фармацевтично при2-он; йнятних кислотно-адитивних солей вказаних вище 7-{4-[4-(7-Фторнафталін-1-іл)піперазин-1основних сполук за даним винаходом, є кислотаіл]бутокси}-3,4-дигідро-1Н-[1,6]нафтиридин-2-он; ми, які утворюють нетоксичні кислотно-адитивні 2-{4-[4-(7-Фторнафталін-1-іл)піперазин-1солі, тобто солі, що містять фармацевтично приіл]бутокси}-8Н-піридо[2,3-d]піримідин-7-оні йнятні аніони, такі як гідрохлорид, гідробромід, 6-{4-[4-(7-Фторнафталін-1-іл)піперазин-1гідройодид, нітрат, сульфат або бісульфат, фосіл]бутокси}-4Н-піридо[3,2-b][1,4]оксазин-3-он. фат або кислий фосфат, ацетат, лактат, цитрат Наступні сполуки і їх фармацевтично прийнятабо кислий цитрат, тартрат або бітартрат, сукцині солі є особливо переважними варіантами сполунат, малеат, фумарат, глюконат, сахарат, бензоат, ки формули 1: метансульфонат, етансульфонат, бензол сульфо7-[4-(4-Нафталін-1-ілпіперазин-1-іл)бутокси]нат, п-толуолсульфонат і памоат (тобто 1,1'3,4-дигідро-1Н-[1,8]нафтиридин-2-он; метиленбіс(2-гідрокси-3-нафтоат)). 7-[4-(4-Нафталін-1-ілпіперазин-1-іл)бутокси]Даний винахід охоплює також ізотопічно мічені 1Н-[1,8]нафтиридин-2-он; сполуки, які однакові із сполуками формули 1, за 7-{4-[4-(7-Фторнафталін-1-іл)піперазин-1винятком того, що один або більше атомів заміщеіл]бутокси}-3,4-дигідро-1Н-[1,8]нафтиридин-2-он; ні атомом, що має атомну масу або масове число, 7-{4-[4-(7-Фторнафталін-1-іл)піперазин-1які відрізняються від атомної маси або масового іл]бутокси}-1Н-[1,8]нафтиридин-2-он; числа, що звичайно існуюють в природі. Приклади 7-{4-[4-(8-Фторнафталін-1-іл)піперазин-1ізотопів, які можуть бути введені в коло сполук за іл]бутокси}-3,4-дигідро-1Н-[1,8]нафтиридин-2-он; даним винаходом, включають ізотопи водню, вуг7-{4-[4-(8-Фторнафталін-1-іл)піперазин-1лецю, азоту, кисню, фосфору, сірки, фтору і хлору, іл]бутокси}-1Н-[1,8]нафтиридин-2-он; такі як 2Н, 3 Н, 13С, 11С, 14С, 15N, 18О, 17О, 31Р, 32Р, 7-{4-[4-(2-Метоксихінолін-8-іл)піперазин-135 S, 18F і 36Сl, відповідно. Сполуки за даним винаіл]бутокси}-3,4-дигідро-1Н-[1,8]нафтиридин-2-он; ходом, їх проліки і фармацевтично прийнятні солі 7-{4-[4-(2-Метоксихінолін-8-іл)піперазин-1даних сполук або даних проліків, які містять вказаіл]бутокси}-1Н-[1,8]нафтиридин-2-он і ні ізотопи і/або ізотопи інших атомів, знаходяться в 2-{4-[4-(7-Фторнафталін-1-іл)піперазин-1об'ємі даного винаходу. Деякі ізотопічно мічені іл]бутокси}-4-метил-8Н-піридо[2,3-d]піримідин-7сполуки за даним винаходом, наприклад, ті, в які он. введені радіоактивні ізотопи, такі як 3Н і 14С, застоСполуки формули 1 можуть містити хіральні совні в аналізах розподілу лікарських засобів і/або центри і, отже, можуть існувати в різних енантіотканини субстрату. Ізотопи тритований, тобто 3Н, і мерних і діастереомерних формах. Даний винахід вуглець-14, тобто 14С, особливо переважні через відноситься до всіх оптичних ізомерів і всіх стереолегкість їх отримання і детектованості. Крім того, ізомерів сполук формули 1, як у вигляді рацемічзаміщення більш важкими ізотопами, такими як них сумішей, так і у вигляді окремих енантіомерів і дейтерій, тобто 2Н, може дати деякі терапевтичні діастереоізомерів вказаних сполук, і їх сумішей і 37 82541 38 вми голови, хвороби Паркінсона, хвороби Хантінгпереваги, що отримуються внаслідок більшої метона, хвороби Піка, хвороби Крейтцфельдта-Якоба таболічної стійкості, наприклад, підвищений напівабо з великої кількості причин. період існування in vivo або знижені необхідні доІнший більш конкретний варіант даного винази, і, отже, може бути переважним в деяких ходу відноситься до вказаного вище способу, в обставинах. Ізотопічно мічені сполуки формули 1 і якому сполуку формули 1 вводять людині для ліїх проліки звичайно можуть бути отримані за докування будь-яких двох або більше супутніх розпомогою методик, розкритих на схемах і/або в приладів або станів, вибраних з розладів і станів, вкакладах, описаних нижче, із заміною ізотопічно не заних в будь-якому з описаних вище способів. міченого реагенту легко доступним ізотопічно міДля лікування депресії, тривоги, шизофренії ченим реагентом. або інших розладів і станів, вказаних вище в опиВ одному конкретному варіанті способу лікусах способів і фармацевтичних композицій за давання розладу, що пропонується відповідно до ним винаходом, нові сполуки за даним винаходом даного винаходу, або стану, вибраного (розладу можуть бути використані в комбінації з одним або або стану) з основної депресії, епізодичної депредекількома іншими антидепресантами або протитсії, рекурентної депресії, дитячої депресії, виклиривожними засобами. Приклади класів антидепреканої зловживанням речовинами, післяпологової сантів, які можуть бути використані в комбінації з депресії, дистимії, циклотимії і біполярного розлаактивними сполуками за даним винаходом, вклюду. чають інгібітори зворотного захоплення норепінеІнший більш конкретний варіант даного винафрину, селективні інгібітори зворотного захопленходу відноситься до вказаного вище способу, в ня серотоніну (SSRI), антагоністи NK-1 рецепторів, якому розлад або стан, що підлягає лікуванню, інгібітори моноаміноксидази (МАОІ), зворотні інгівибирають з шизофренії, шизоафективного розлабітори моноаміноксидази (RIMA), інгібітори звороду, маревного розладу, психотичного розладу, тного захоплення серотоніну і норадреналіну викликаного речовиною, короткого психотичного (SNRI), антагоністи кортикотропінзвільняючого розладу, індукованого психотичного розладу, психотичного розладу, зумовленого загальним станом фактора (CRF), антагоністи a-адренорецепторів і здоров'я, і шизофреноподібний розлад. атипічні антидепресанти. Відповідні інгібітори звоІнший більш конкретний варіант даного винаротного захоплення норепінефрину включають ходу відноситься до вказаного вище способу, в трицикли третинних амінів і трицикли вторинних якому розлад або стан, що підлягає лікуванню, амінів. Відповідні трицикли третинних амінів і тривибирають з аутизму, аутичного розладу, ускладцикли вторинних амінів включають амітриптилін, нень з мовою, таких як заїкання, і розлади, що кломіпрамін, доксепін, іміпрамін, триміпрамін, допроявляється в дефіциті уваги і гіперактивності. тієпін, бутрипілін, іпріндол, лофепрамін, нортрипІнший більш конкретний варіант даного винатилін, протриптилін, амоксапін, дезипрамін і мапходу відноситься до вказаного вище способу, в ротилін. Відповідні селективні інгібітори якому розлад або стан, що підлягає лікуванню, зворотного захоплення серотоніну включають вибирають з розладу генералізованої тривоги, флуоксетин, флувоксамін, пароксетин і сертралін. панічного розладу, обсесивно-компульсивного Приклади інгібіторів моноаміноксидази включають розладу, посттравматичного стресового розладу і ізокарбоксазид, фенелзин і транілциклопрамін. фобій, включаючи соціальну фобію, агорафобію і Відповідні зворотні інгібітори моноаміноксидази конкретні фобії. включають моклобемід. Відповідні інгібітори звоІнший більш конкретний варіант даного винаротного захоплення серотоніну і норадреналіну ходу відноситься до вказаного вище способу, в для застосування в даному винаході включають якому розлад або стан, що підлягає лікуванню, венлафаксин. Відповідні антагоністи CRF включавибирають з акінезій, дискінезій, включаючи сіють сполуки, описані в [заявках на міжнародний мейні пароксизмальні дискінезії, еластичності, патент №№ WO 94/13643, WO 94/13644, WO хворобу Туретта, синдром Скотта, паралічі 94/13661, WO 94/13676 і WO 94/13677]. Відповідні (PALSYS) і акінетично-ригідний синдром; і екстраатипічні антидепресанти включають бупропіон, пірамідальних рухових розладів, таких як розлади літій, нефазодон, тразодон і вілоксазин. Відповідні руху, викликані лікуванням лікарськими засобами, антагоністи NK-1 рецептора включають ті, які опинаприклад, паркінсонізм, викликаний нейролептисані в [публікації міжнародного патенту WO ками, нейролептичний злоякісний синдром, викли01/77100]. кана нейролептиками гостра дистонія, викликана Відповідні класи протитривожних засобів, які нейролептиками гостра акатизія, викликана нейможуть бути використані в комбінації з активними ролептиками пізня дискінезія і викликаний лікарсьсполуками за даним винаходом, включають бенким лікуванням постуральний тремор. зодіазепіни і агоністи або антагоністи серотоніну Інший більш конкретний варіант даного вина1А (5-НТ1А), зокрема, неповні агоністи 5-НТ1А, і ходу відноситься до вказаного вище способу, в антагоністи кортикотропінзвільняючого фактора якому розлад або стан, що підлягає лікуванню, (CRF). Відповідні бензодіазепіни включають алпвибирають з делірію, деменції і амнестичних та разолам, хлордіазепоксид, клоназепам, хлоразеінших когнітивних або нейродегенеративних розпам, діазепам, галазепам, лоразепам, оксазепам і ладів, таких як хвороба Паркінсона (PD), хвороба празепам. Відповідні агоністи або антагоністи реХантінгтона (HD), хвороба Альцгеймера, стареча цептора 5-НТ1А включають буспірон, флезиноксан, деменція, деменція типу деменції Альцгеймера, гепірон і іпсапірон. розладу пам'яті, судинна деменція та інших демеДаний винахід відноситься також до способу нції, наприклад, внаслідок ВІЛ-захворювання, тралікування розладу або стану, вибраного з групи, 39 82541 40 що складається з окремих епізодичних або рекулікування, включаючи людину, що включає вверентних основних депресивних розладів, дистимідення вказаному ссавцеві чних розладів, депресивного неврозу і невротичної (а) сполуки формули 1 або її фармацевтично депресії, меланхолійної депресії, включаючи аноприйнятної солі; рексію, втрату ваги, безсоння, раннє ранкове про(b) іншої фармацевтично активної сполуки, яка будження або психомоторну загальмованість; атиє антидепресантом або заспокійливим засобом, пічної депресії (або реактивної депресії, або її фармацевтично прийнятної солі; включаючи підвищений апетит, гіперсомнію, псипричому активні сполуки (а) і (b) присутні в кіхомоторну ажитацію або дратівливість, сезонний лькостях, ефективних в лікуванні даного розладу афективний розлад і педіатричну депресію; біпоабо стану. лярних розладів або маніакальної депресії, наприБільш конкретний варіант даного винаходу клад, біполярного І розладу, біполярного II розлавідноситься до вказаного вище способу, в якому ду і циклотімічний розлад; кондуктивного розладу; розлад або стан, що підлягає лікуванню, вибираруйнівного розладу поведінки; розладу, що проявють з глибокої депресії, епізодичної депресії, рекуляється в дефіциті уваги і гіперактивності (ADHD); рентної депресії, дитячої депресії, викликаної злоповедінкових порушень, пов'язаних із затримкою вживанням речовинами, післяпологової депресії, розумового розвитку, аутизмом і кондуктивним дистимії, циклотимії і біполярного розладу. розладом; тривожних розладів, таких як панічний Інший більш конкретний варіант даного винарозлад з агорафобією або без, агорафобія без ходу відноситься до вказаного вище способу, в анамнезу панічного розладу, конкретні фобії, наякому розлад або стан, що підлягає лікуванню, приклад, боязнь певної тварини, соціальний страх, вибирають з шизофренії, шизоафективного розласоціальні фобії, обсесивно-компульсивний розлад, ду, маревного розладу, психотичного розладу, стресові розлади, включаючи посттравматичний викликаного речовиною, короткого психотичного стресовий розлад і гострий стресовий розлад, і розладу, розділеного психотичного розладу, псирозлади генералізованої тривоги; маргінальних хотичного розладу, зумовленого загальним станом розладів особистості; шизофренії і інших психотиздоров'я, і розладу шизофренічної форми. чних розладів, наприклад, розладів шизофренічної Інший більш конкретний варіант даного винаформи, шизоафективних розладів, маревних розходу відноситься до вказаного вище способу, в ладів, коротких психотичних розладів, розділених якому розлад або стан, що підлягає лікуванню, психотичних розладів, психотичних розладів з мавибирають з аутизму, всеохоплюючого розладу ренням або галюцинаціями, психотичних епізодів розвитку, ускладнень з мовою, таких як заїкання, і страху, страху, пов'язаного з психозом, психотичрозладу, що проявляється в дефіциті уваги і гіперних розладів настрою, таких як важкий класичний активності (ADHD). депресивний розлад; розладів настрою, пов'язаІнший більш конкретний варіант даного винаних з психотичними розладами, таких як гостра ходу відноситься до вказаного вище способу, в манія і депресія, пов'язана з біполярним розладом; якому розлад або стан, що підлягає лікуванню, розладів настрою, пов'язаних з шизофренією; девибирають з розладу генералізованої тривоги, лірію, деменції і амнестичних та інших когнітивних панічного розладу, обсесивно-компульсивного або нейродегенеративних розладів, таких як хворозладу, посттравматичного стресового розладу і роба Паркінсона (PD), хвороба Хантінгтона (HD), фобій, включаючи соціальну фобію, агорафобію і хвороба Альцгеймера, стареча деменція, деменція конкретні фобії. типу деменції Альцгеймера, розлади пам'яті, втраІнший більш конкретний варіант даного вината виконавської функції, судинна деменція і інші ходу відноситься до вказаного вище способу, в деменції, наприклад, внаслідок ВІЛ-захворювання, якому розлад або стан, що підлягає лікуванню, травми голови, хвороби Паркінсона, хвороби Ханвибирають з акінезій, дискінезій, включаючи сітінгтона, хвороби Піка, хвороби Крейтцфельдтамейні пароксизмальні дискінезії, спастичності, Якоба або з великої кількості причин; рухових розхворобу Туретта, синдром Скотта, паралічі ладів, таких як акінезії, дискінезії, включаючи сі(PALSYS) і акінетично-ригідний синдром; і екстрамейні пароксизмальні дискінезії, еластичності, пірамідальних рухових розладів, таких як рухові хворобу Туретта, синдром Скотта, паралічі розлади, викликані лікуванням лікарськими засо(PALSYS) і акінетично-ригідний синдром; екстрапібами, наприклад, паркінсонізм, викликаний нейрорамідальних розладів руху, таких як розлади руху, лептиками, нейролептичний злоякісний синдром, викликані лікуванням лікарськими засобами, навикликана нейролептиками гостра дистонія, виприклад, паркінсонізм, викликаний нейролептикакликана нейролептиками гостра акатизія, викликами, нейролептичний злоякісний синдром, викликана нейролептиками пізня дискінезія і викликаний на нейролептиками гостра дистонія, викликана лікарським лікуванням постуральний тремор. нейролептиками гостра акатизія, викликана нейІнший більш конкретний варіант даного винаролептиками пізня дискінезія і викликаний лікарсьходу відноситься до вказаного вище способу, в ким лікуванням постуральний тремор; залежність якому розлад або стан, що підлягає лікуванню, від хімічних речовин і звикання до них (наприклад, вибирають з делірію, деменції і амнестичних і інзалежність від алкоголю, героїну, кокаїну, бензодіших когнітивних або нейродегенеративних розлаазепінів, нікотину або фенобарбіталу або звикання дів, таких як хвороба Паркінсона (PD), хвороба до них) і звичок поведінки, таких як звичка до азаХантінгтона (HD), хвороба Альцгеймера, стареча ртної гри; і розладів зору, таких як глаукома і ішедеменція, деменція типу деменції Альцгеймера, мічна ретинопатія у ссавця, що потребує такого розлади пам'яті, втрата виконавської функції, судинна деменція й інші деменції, наприклад, вна 41 82541 42 наприклад, паркінсонізм, викликаний нейролептислідок ВІЛ-захворювання, травми голови, хвороби ками, нейролептичний злоякісний синдром, виклиПаркінсона, хвороби Хантінгтона, хвороби Піка, кана нейролептиками гостра дистонія, викликана хвороби Крейтцфельдта-Якоба або з великої кільнейролептиками гостра акатизія, викликана нейкості причин. ролептиками пізня дискінезія і викликаний лікарсьІнший більш конкретний варіант даного винаким лікуванням постуральний тремор; залежність ходу відноситься до вказаного вище способу, в від хімічних речовин і звикання до них (наприклад, якому сполуку формули 1 і додатково антидепрезалежність від алкоголю, героїну, кокаїну, бензодісант або протитривожний засіб вводять людині азепінів, нікотину або фенобарбітолу або звикання для лікування будь-яких двох або більше супутніх до них) і звичок поведінки, таких як звичка до азарозладів або станів, вибраних з розладів і станів, ртної гри; і розладів зору, таких як глаукома і ішевказаних в будь-якому з описаних вище способів. мічна ретинопатія у ссавця, що потребує такого Даний винахід відноситься також до фармацелікування, включаючи людину, що містить втичної композиції для лікування розладу або ста(a) сполуку за п.1 або її фармацевтично прину, вибраного з окремих епізодичних або рекуренйнятну сіль; тних глибоких депресивних розладів, дистимічних (b) іншу фармацевтично активну сполуку, яка є розладів, депресивного неврозу і невротичної деантидепресантом або заспокійливим засобом, або пресії, меланхолійної депресії, включаючи анорекїї фармацевтично прийнятну сіль і сію, втрату ваги, безсоння, раннє ранкове пробу(c) фармацевтично прийнятний носій; дження або психомоторну загальмованість; причому активні сполуки (а) і (b) присутні в кіатипічної депресії (або реактивної депресії, вклюлькостях, ефективних в лікуванні даного розладу чаючи підвищений апетит, гіперсомнію, психомоабо стану. торну ажитацію або дратівливість, сезонний афекАктивні сполуки за даним винаходом можуть тивний розлад і педіатричну депресію; біполярних бути отримані так, як описано нижче. Якщо не вкарозладів або маніакальної депресії, наприклад, зано інакше, на схемах реакцій і в описі, що слідує біполярного І розладу, біполярного II розладу і далі, A, Z, D, W, Q кільце АА, G, X, Y, R1-R14, форциклотимічний розлад; кондуктивного розладу; мула 1, пунктирна лінія, що з'єднує X і Y, і групи руйнівного розладу поведінки; розладу, що проявформул (і) і (іі) - такі, як визначені вище. ляється в дефіциті уваги і гіперактивності (ADHD); поведінкових порушень, пов'язаних із затримкою розумового розвитку, аутизмом і кондуктивним розладом; тривожних розладів, таких як панічний розлад з агорафобією або без, агорафобія без анамнезу панічного розладу, конкретні фобії, наприклад, боязнь певної тварини, соціальний страх, соціальні фобії, обсесивно-компульсивний розлад, стресові розлади, включаючи посттравматичний стресовий розлад і гострий стресовий розлад, і розлади генералізованої тривоги; маргінальних розладів особистості; шизофренії і інших психотичних розладів, наприклад, розладів шизофренічної форми, шизоафективних розладів, маревних розладів, коротких психотичних розладів, розділених психотичних розладів, психотичних розладів з маНа схемі А показаний спосіб отримання сполук ренням або галюцинаціями, психотичних епізодів формули 1, де А являє собою (СН2)mО-, необов'язстраху, страху, пов'язаного з психозом, психотичково заміщений, як показано вище у визначенні них розладів настрою, таких як важкий класичний формули 1 (також званих як сполуки формули 1А). депресивний розлад; розладів настрою, пов'язаДаний спосіб включає окислення сполуки формули них з психотичними розладами, таких як гостра 2 періодинаном Десса-Мартіна або іншим відповіманія і депресія, пов'язана з біполярним розладом; дним окислювачем, таким як ІВХ (орозладів настрою, пов'язаних з шизофренією; дейодоксибензойна кислота), оксалілхлорид в димелірію, деменції і амнестичних і інших когнітивних тилсульфоксиді (ДМСО) (окислення за Сверном або нейродегенеративних розладів, таких як хво(Swern)) або РСС (хлорхромат піридинію), з отрироба Паркінсона (PD), хвороба Хантінгтона (HD), манням відповідного альдегіду формули 3. Дана хвороба Альцгеймера, стареча деменція, деменція реакція може бути здійснена в дихлорметані типу деменції Альцгеймера, розлади пам'яті, втра(СН2СІ 2), тетрагідрофурані (ТГФ), диметилсульфота виконавської функції, судинна деменція і інші ксиді (ДМСО) або комбінації двох або більше вкадеменції, наприклад, внаслідок ВІЛ-захворювання, заних розчинників. Відновне амінування Gтравми голови, хвороби Паркінсона, хвороби Ханзаміщеного піперидину або піперазину, як показатінгтона, хвороби Піка, хвороби Крейтцфельдтано на схемі А, з використанням методик, добре Якоба або з великої кількості причин; рухових розвідомих фахівцям в даній галузі техніки, із сполуладів, таких як акінезії, дискінезії, включаючи сікою формули 3 дає відповідну сполуку формули мейні пароксизмальні дискінезії, еластичності, 1А. Відновне амінування може бути здійснене, хворобу Туретта, синдром Скотта, паралічі наприклад, з використанням методів каталітичного (PALSYS) і акінетично-ригідний синдром; екстрапігідрування або з використанням гідридного віднорамідальних рухових розладів, таких як розлади вника, такого як триацетоксиборогідрид натрію або руху, викликані лікуванням лікарськими засобами, 43 82541 44 ціанборогідрид натрію. Розчинником для даної НОСН2(СН2)nОН, де n являє собою ціле число від реакції може служити 1,2-дихлоретан, тетрагідро1 до 4, або 1-4 еквіваленти відповідним чином мофуран, ацетонітрил, диметилформамід або комбінозахищеного діолу формули РОСН2(СН2)nOН, де нація двох або більше вказаних розчинників з неn являє собою ціле число від 1 до 4 і Ρ являє сообов'язковим додаванням 1-10 еквівалентів бою тетрагідропіраніл (ТНР), бензил (Вn), поцтової кислоти. При використанні гідрохлориду метоксибензил, трет-бутилдиметилсиліл (TBS) або або гідроброміду піперазину або піперидину (солі) трет-бутилдифенілсиліл (TBDPS), до сполуки фозвичайно додають основу, таку як триетиламін. рмули 5, де R13 являє собою хлор, фтор, бром, S(O)CH3 або SO2CH3, дає відповідну сполуку формули 6 (або 2А, коли використовують як реагент незахищений діол). Найбільш переважно R13 являє собою фтор. Реакцію проводять в присутності основи, такої як трет-бутоксид калію, третбутоксид натрію, гідрид натрію, гідрид калію, діізопропіламід літію, біс(триметилсиліл)амід літію, біс(триметилсиліл)амід калію або біс(триметилсиліл)амід натрію. Відповідні розчинники для даної реакції включають тетрагідрофуран (ТГФ), діоксан, диметиловий ефір етиленгліколю, диметилформамід (ДМФА), N-метилпіролідинон (NMP) або диметилсульфоксид (ДМСО) або комбінацію двох або більше вказаних розчинників. Температура реакції може змінюватися в межах від Альтернативно сполуки формули 1А можуть приблизно температури навколишнього середобути отримані відповідно до схеми В. Гідроксигрувища до приблизно температури кипіння розчинпу сполуки формули 2, використовуючи традиційні ника, що використовується при нагріванні із зворометоди, перетворюють у відхідну групу (L) з отритним холодильником. манням відповідної сполуки формули 4, де L являє Взаємодія сполуки формули 5 з 2-20 еквівалесобою мезилат (OMs), тозилат (OTs) або галоген, нтами діолу формули ΗΟΟΗ2(ΟΗ2 )nΟΗ, де n являє такий, як бром, йод або хлор. Переважно L являє собою ціле число від 1 до 4, або 1-4 еквівалентами собою хлор. Отриману сполуку формули 4 потім монозахищеного діолу формули РОСН2(СН2)nОН з піддають взаємодії з G-заміщеним піперазином отриманням сполуки формули 6, як описано вище, або піперидином, як показано на схемі В, з отрипереважно здійснюють в присутності каталітичної манням необхідної сполуки формули 1А. Дану рекількості міжфазного каталізатора, такого як хлоакцію переважно проводять в присутності основи, рид або бромід тетрабутиламонію. Застосування такої як карбонат калію, карбонат натрію, карбонат міжфазного каталізатора збільшує швидкість зв'яцезію, триетиламін або діізопропілетиламін. Роззування і дозволяє здійснювати реакцію при більш чинником, що використовується, може бути ацетонизькій температурі, ніж було б можливе без катанітрил, вода, тетрагідрофуран, діоксан, ацетон, лізатора. Застосування міжфазного каталізатора метилізобутилкетон, бензол або толуол або комбітакож значно зменшує утворення димерних побічнація двох або більше вказаних розчинників. Як них продуктів. каталізатор в реакції можуть бути використані неЗ сполук формули 6, де Ρ являє собою тетраорганічні солі, такі як йодид натрію або калію. Тегідропіраніл (ТНР), може бути знятий захист трампература реакції може змінюватися в межах від диційним способом, таким як обробка PPTS (пприблизно температури навколишнього середотолуолсульфонат піридинію), або пвища до приблизно температури кипіння розчинтолуолсульфоновою кислотою в етанолі, з отриника, що використовується при нагріванні із звороманням відповідних сполук формули 2А. З сполук тним холодильником. Реакція може бути також формули 6, де Ρ являє собою третпроведена при мікрохвильовому випромінюванні. бутилдиметилсиліл або трет-бутилдифенілсиліл, може бути знятий захист традиційним способом, таким як обробка тетрабутиламонійфторидом в тетрагідрофурані, з отриманням сполук формули 2А. Сполуки формули 2А або сполуки формули 6, де Ρ являє собою Η або бензил, можуть бути відновлені методами каталітичного гідрування з отриманням відповідних сполук формули 2В. Наприклад, гідрування може бути проведене з використанням 5-20% паладію на активованому вугіллі в розчиннику, такому як метанол, етанол, тетрагідрофуран, оцтова кислота, диметилформамід або комбінація двох або більше вказаних розчинників, На схемі С показаний спосіб отримання сполук протягом періоду від приблизно 5 годин до приформули 2А (де X зв'язаний з Υ подвійним зв'язблизно 48 годин, переважно приблизно 24 години, ком) і 2В (де X зв'язаний з Υ одинарним зв'язком). при тиску водню від приблизно 1 до приблизно 5 Додавання 2-20 еквівалентів діолу формули атмосфер, переважно приблизно 1 атмосфера. 45 82541 Альтернативно сполуки формули 2В можуть бути отримані гідруванням з використанням способів, добре відомих фахівцям в даній галузі техніки, таких як описані вище, сполук формули 8, показаних нижче: , які ідентичні сполукам формули 6, де Ρ являє собою бензил, але в яких замісник оксо замінений на бензилокси. Відповідно до іншого варіанта сполуки формули 2В можуть бути отримані спочатку зняттям захисту і потім гідруванням відповідних сполук формули 8 способами, добре відомими фахівцям в даній галузі техніки, такими, як описані вище. Сполуки формули 8 можуть бути отримані способом, аналогічним способу, який використовують для отримання сполук формули 6 на схемі С, але в якому реагент формули 5 замінений на сполуку формули 7, показану нижче. Сполуки формули 7 можуть бути отримані здійсненням взаємодії відповідних сполук формули 5А, де R13 являє собою хлор, з бензилбромідом і карбонатом срібла в толуолі, що кипить із зворотним холодильником. В альтернативному варіанті сполуки формули 7, де Ζ являє собою CR5, можуть бути отримані здійсненням взаємодії 2,7-дихлор[1,8]нафтиридину з одним еквівалентом бензилового спирту в присутності основи, такої як третбутоксид калію, трет-бутоксид натрію, гідрид натрію, гідрид калію, діізопропіламід літію, біс(триметилсиліл)амід літію, біс(триметилсиліл)амід калію або біс(триметилсиліл)амід натрію. Відповідні розчинники для даної реакції включають тетрагідрофуран (ТГФ), діоксан, диметиловий ефір етиленгліколю, диметилформамід (ДМФА), N-метилпіролідинон (ΝΜΡ) або диметилсульфоксид (ДМСО) або комбінацію двох або більше вказаних розчинників. Температура реакції може змінюватися від приблизно -20°С до температури навколишнього середовища. 46 На схемі D показаний інший спосіб отримання формули 1А. Додавання сполуки формули 9 до сполуки формули 7 дає відповідну сполуку формули 10. Дану реакцію звичайно проводять в присутності основи, такої як трет-бутоксид калію, третбутоксид натрію, гідрид натрію, гідрид калію, діізопропіламід літію, біс(триметилсиліл)амід літію, біс(триметилсиліл)амід калію або біс(триметилсиліл)амід натрію. Відповідні розчинники для даної реакції включають ТГФ, діоксан, диметиловий ефір етиленгліколю, ДМФА, NMP і ДМСО або комбінацію двох або більше вказаних розчинників. Температура реакції може знаходитися в межах від приблизно -78°С до температури навколишнього середовища, переважно від приблизно -20°С до приблизно 0°С. Сполуки формули 10 можуть бути дебензильовані способами каталітичного гідрування в м'яких умовах з отриманням відповідних сполук формули 1А(1). Наприклад, гідрування може бути проведене з використанням 5% паладію на активованому вугіллі в розчиннику, такому як метанол, етанол або ТГФ або комбінація двох або більше вказаних розчинників, протягом близько 1 години. Каталітичне гідрування сполук формули 10 або 1А, що проводиться в більш жорстких умовах (коли G сумісне з умовами гідрування), дає сполуки формули 1А(2). Наприклад, гідрування може бути проведено з використанням 520% паладію на активованому вугіллі в розчиннику, такому як метанол, етанол, ТГФ, оцтова кислота або ДМФА або комбінація двох або більше вказаних розчинників, протягом від приблизно 5 годин до приблизно 48 годин, переважно протягом приблизно 12-24 годин. Сполуки формули 1А, де D являє собою N, також можуть бути отримані здійсненням взаємодії сполуки формули 11, показаної нижче , де n являє собою ціле число від 1 до 4, із сполукою формули G-L2, де L2 являє собою бром, йод, хлор або трифлат (OTf), в умовах амінування по Бухвальду (Buchwald) з використанням паладієвого каталізатора, як описано в [J. Org. Chem., 2000, 65, 1158]. Наприклад, зв'язування може бути проведене з використанням каталітичної кількості ацетату паладію (Рd(ОАс)2) або трис(дибензиліденацетон)дипаладію(0) (Ра2(dbа)3) і фосфінового ліганду, такого як 2 47 82541 48 дициклогексилфосфіно-2'(N,Nтони, метилізобутилкетон, бензол або толуол або диметиламіно)біфеніл, 2комбінацію двох або більше вказаних розчинників. (дициклогексилфосфіно)біфеніл, 2-(ди-третЯк каталізатори в реакції можуть бути використані бутилфосфіно)біфеніл або 2,2'неорганічні солі, такі як йодид натрію або калію. біс(дифенілфосфіно)-1,1'-бінафталін (BINAP) в Температура реакції може змінюватися в межах присутності основи, такої як карбонат цезію, третвід приблизно температури навколишнього серебутоксид натрію або фосфат калію (K3РО4), в роздовища до приблизно температури кипіння розчиннику, такому, як толуол, діоксан або диметилочинника, що використовується при нагріванні із вий ефір етиленгліколю (DME). Температура реазворотним холодильником. Реакція може бути такції може змінюватися в межах від приблизно кож проведена під мікрохвильовим випромінювантемператури навколишнього середовища до приням. Гідрування сполук формули 13 способами, близно температури кипіння розчинника, що викодобре відомими фахівцям в даній галузі техніки, ристовується при нагріванні із зворотним холодидає необхідні сполуки формули 1В. Наприклад, льником. реакція гідрування може бути проведена з використанням каталітичного нікелю Ренея в розчиннику, такому як метанол, етанол або ТГФ або комбінація двох або більше вказаних розчинників, при тиску водню від приблизно 1 атмосфери до приблизно 5 атмосфер, переважно при приблизно 1 атмосфері. Сполуки формули 5, де R13 являє собою хлор, фтор або бром і X зв'язаний з Υ подвійним зв'язком, можуть бути отримані діазотуванням аналогічних сполук, де R заміщений аміногрупою, з використанням нітриту натрію і потім уловлюванням in situ діазоній-іону джерелом галогену, таким як фтороводень, бромоводень, тетрафторборна кислота (HBF4), хлороводень, хлорид міді(І), бромоводень або бромід міді(І). Наприклад, реакція з утворенням сполуки формули 5, де R13 являє собою хлор, може бути проведена в концентрованій . хлороводневій кислоті з необов'язковою добавкою хлориду міді(І) при температурі від приблизно На схемі Е показаний спосіб отримання сполук 20°С до приблизно температури навколишнього формули 1, де А являє собою (СН2)mСН2-, необосередовища. У разі фторування з деамінуванням в'язково заміщений, як показано вище у визначенреакція може бути посилена застосуванням осноні формули 1 (сполука формули 1В). Як показано ви, такої як піридин, як описано в [Tetrahedron, на схемі Е, сполуки формули 5 можуть бути підда1996, 52, 23]. Сполуки формули 5, де R13 являє ні взаємодії з хлоралкенілбороновою кислотою собою хлор, фтор або бром і X зв'язаний з Υ одиформули Сl(СН2)nСН=СНВ(ОН)2 , де n являє собою нарним зв'язком, можуть бути отримані подібним ціле число від 1 до 4, в умовах поперечного зв'яспособом, в якому амінований початковий матерізування по Сузукі (Suzuki) з використанням палаал, описаний вище, спочатку піддають гідруванню дієвого каталізатора [Chem. Rev. 1995, 95, 2457] з способами, добре відомими фахівцям в даній гаотриманням відповідних сполук формули 12. Налузі техніки, наприклад, використовуючи 5-20% приклад, зв'язування може бути проведене з викопаладій на активованому вугіллі в розчиннику, таристанням каталітичної кількості тетракому як оцтова кислота, 1н.-6н. хлороводнева кискіс(трифенілфосфін)паладію(0) в присутності лота або ДМФА, протягом від приблизно 12 годин основи, такої як водний карбонат натрію, гідроксид до приблизно 24 годин. натрію або етоксид натрію, в розчиннику, такому Сполуки формули 5, де R1 відрізняється від як ТГФ, діоксан, диметиловий ефір етиленгліколю, водню, можуть бути отримані з аналогічних сполук, етанол (EtOH) або бензол. Температура реакції де R1 являє собою водень, здійсненням взаємодії може змінюватися в межах від приблизно темпетаких аналогічних сполук із сполукою формули ратури навколишнього середовища до приблизно R1Br в присутності основи, такої як трет-бутоксид температури кипіння розчинника, що використовукалію, гідрид натрію, діізопропіламід літію або ється при нагріванні із зворотним холодильником. біс(триметилсиліл)амід літію, в розчиннику, такому Отримані сполуки формули 12 потім піддають взаяк ТГФ, діоксан, диметиловий ефір етиленгліколю, ємодії з G-заміщеним піперазином або піперидиДМФА або ДМСО або комбінація двох або більше ном, як показано на схемі Е, з отриманням відповказаних розчинників. Відповідні температури для відних сполук формули 13. Дану реакцію звичайно даної реакції знаходяться в інтервалі від приблизпроводять в присутності основи, такої як карбонат но 0°С до приблизно температури кипіння розчинкалію, карбонат натрію, карбонат цезію, триетиланика, що використовується при нагріванні із зворомін або діізопропілетиламін. Типові розчинники тним холодильником. включають ацетонітрил, воду, ТГФ, діоксан, аце 49 82541 50 ДМСО або комбінація двох або більше вказаних розчинників. Температура реакції може змінюватися в інтервалі від приблизно 0°С до приблизно температури кипіння розчинника, що використовується при нагріванні із зворотним холодильником. Альтернативно сполуки формули 18 можуть бути отримані із сполук формули 17 способом, описаним для отримання сполук формули 15 на схемі F. Конденсація сполук формули 18 з енолятами складного ефіру, що мають формулу, показану на схемі G, дає проміжні складні a-гідроксіефіри, які обробляють водною кислотою, такою як 3н. хлороводнева кислота, з необов'язковим застосуванням сшврозчинника, такого як діоксан, при температурі, що змінюється від приблизно температури На схемі F показаний альтернативний спосіб навколишнього середовища до приблизно темпеотримання сполук формули 5А (1) [J. Org. Chem. ратури кипіння розчинника при нагріванні із зворо1990, 55, 4744]. (Сполуки формули 5А (1) є сполу3 тним холодильником, з отриманням сполук форками формули 5, де X являє собою CR , Υ являє мули 2А-1. собою CR2 і існує подвійний зв'язок між X і Υ). ОрВідповідно до альтернативного варіанта здійтометалювання сполук формули 14 і подальша снення взаємодії по типу реакції Хорнераобробка електрофілами, що мають формулу, поВадсворта-Еммонса сполук формули 18 з кетофоказану на схемі F, дають сполуки формули 15. сфонатами, що мають формулу, показану на схемі Конденсація сполук формули 15 з енолятами G, в присутності основи, такої як гідрид натрію, складного ефіру алкілу, що мають формулу, покаетоксид натрію або бутиллітій, в розчиннику, такозану на схемі F, дає відповідні сполуки формули му як ТГФ, ДМСО, діоксан, диметиловий ефір ети16. Кип'ятіння із зворотним холодильником сполук ленгліколю, етанол або бензол або комбінація формули 16 у водній кислоті, такій як 3н. хлороводвох або більше вказаних розчинників, дає відподнева кислота, з необов'язковим застосуванням відні проміжні a,b,-ненасичені складні ефіри. Дана співрозчинника, такого як діоксан, дає відповідні реакція може бути також проведена з використансполуки формули 5А (1). ням хлориду літію і основи, такої як DBU (1,8діазабіцикло[5.4.0]індец-7-ен) або триетиламін, в розчиннику, такому як ацетонітрил або ТГФ. Проміжні a,b,-ненасичені складні ефіри потім обробляють водною хлороводневою кислотою з необов'язковим застосуванням співрозчинника, такого як діоксан, з отриманням необхідної сполуки формули 2а-1. Температура даної реакції може змінюватися в інтервалі від приблизно температури навколишнього середовища до приблизно температури кипіння розчинника при нагріванні із зворотним холодильником. На схемі F показаний інший спосіб отримання сполук формули 2А-1. Додавання відповідним чином монозахищеного діолу , де n являє собою ціле число від 1 до 4 і Ρ являє собою тетрагідропіраніл (ТГП; ТНР), бензил або трет-бутилдиметилсиліл, до сполук формули 17 дає сполуки формули 18. Реакцію проводять в присутності основи, такої як трет-бутоксид калію, трет-бутоксид натрію, гідрид натрію, гідрид калію, діізопропіламід літію, біс(триметилсиліл)амід літію, біс(триметилсиліл)амід калію або біс(триметилсиліл)амід натрію. Розчинником, що використовується, може бути ТГФ, діоксан, диметиловий ефір етиленгліколю, ДМФА, ΝΜΡ або На схемі Η показаний спосіб отримання сполук формули 5В-1, 5В-2 і 5В-3. Ортометалювання сполук формули 14, як описано для схеми F, і подальша обробка ефіром 3-оксопропіонової кислоти, формула яких показана вище на схемі Н, дає відповідні сполуки формули 19. Реакція може бути проведена в розчиннику, такому як тетрагідрофуран, при температурах в інтервалі від приблизно 78°С до приблизно температури навколишнього середовища, переважно від приблизно -78°С до приблизно 20°С. Кип'ятіння із зворотним холоди 51 82541 52 льником сполук формули 19 у водній кислоті, такій го спирту з використанням літійалюмінійгідриду в як 3н. хлороводнева кислота, з необов'язковим традиційних умовах, добре відомих фахівцям в застосуванням співрозчинника, такого як діоксан, даній галузі техніки, і подальше окислення отридає відповідні сполуки формули 5В-1. Сполуки маного спирту окислювачем, таким як манганат формули 5В-2 можуть бути отримані обробкою барію, діоксид марганця, ІВХ, періодинан Дессавідповідних сполук формули 5В-1 триетилсіланом Мартіна або РСС, в розчиннику, такому як дихлов трифтороцтовій кислоті при температурі від прирметан, ТГФ або ДМСО або комбінація двох або близно кімнатної температури до температури більше вказаних розчинників, дають відповідні кипіння розчинника. Сполуки формули 5В-3 моальдегіди формули 24. Сполуки формули 24 потім жуть бути отримані обробкою сполук формули 5Впіддають взаємодії з (карбетоксимети1 окислювачем, таким як періодинан Дессален)трифенілфосфораном або подібним реактиМартіна, ІВХ або РСС, приблизно при температурі вом Віттіга в розчиннику, такому як дихлорметан, навколишнього середовища в розчиннику, такому хлороформ, ТГФ, бензол або толуол, при темпеяк дихлорметан, дихлоретан, ТГФ або ДМСО або ратурі від приблизно кімнатної температури до комбінація двох або більше вказаних розчинників. приблизно температури кипіння розчинника при нагріванні із зворотним холодильником з отриманням відповідних сполук формули 25. У разі манганату барію окислення і реакція Віттіга можуть бути здійснені по однорезервуарній методиці [J. Org. Chem. 1998, 63, 4489]. Гідрування сполук формули 25 способами, відомими фахівцям в даній галузі техніки, наприклад, так, як описано вище, переважно з використанням паладію на сульфаті барію, в розчиннику, такому як ТГФ, дає відповідні складні На схемі І показаний спосіб отримання сполук аміноефіри. Отримані аміноефіри можуть бути формули 5В (4) [див. РСТ заявку WO 02/056882]. піддані циклізації з отриманням сполук формули Алкілування сполук формули 20 складним ефіром 5В-5 нагріванням при температурі від приблизно формули, показаної на схемі І (L = Br, І, СІ, OMs, 50°С до приблизно температури кипіння розчинниOTs), дає відповідні сполуки формули 21. Дану ка при нагріванні із зворотним холодильником в реакцію звичайно проводять в присутності основи, розчиннику, такому як етанол, метанол або ізотакої як карбонат калію або гідрид натрію, в розпропанол, переважно з каталітичною кількістю чиннику, такому як ацетонітрил, ТГФ, діоксан, ацекислоти (а саме TsOH) або основи (а саме DBU). тон, метилізобутилкетон, бензол, толуол або ДМФА або комбінація двох або більше вказаних розчинників. Температура даної реакції може змінюватися в інтервалі від приблизно температури навколишнього середовища до приблизно температури кипіння розчинника при нагріванні із зворотним холодильником. Нітрогрупа сполук формули 21 може бути відновлена залізним порошком і оцтовою кислотою з додаванням або без додавання розчинника, такого як метанол або вода, при температурах від приблизно кімнатної температури до приблизно температури кипіння розчинника, що використовується при нагріванні із зворотним холодильником. Вказані умови приводять також до замикання циклу з утворенням сполук формули 5В (4). На схемі K показаний спосіб отримання сполук формули 5В-5. Сполуки формули 22 можуть бути нагріті з рідким аміаком в герметично закупореній реакційній посудині при температурах від приблизно 40°С до приблизно 100°С в розчиннику, такому як ТГФ, з отриманням сполук формули 23. Відновлення складного ефіру, сполуки 23, до відповідно На схемі L показаний альтернативний спосіб отримання сполук формули 2А-2 і 2В-1. Сполуки формули 26 можуть бути отримані здійсненням взаємодії сполук формули 5А-2 з бензиловим спиртом в присутності основи, такої як третбутоксид калію, трет-бутоксид натрію, гідрид натрію, гідрид калію, діізопропіламід літію, біс(триметилсиліл)амід літію, біс(триметилсиліл)амід калію або біс(триметилсиліл)амід натрію. Використовувані розчинники можуть включати тетрагідрофуран, діоксан, диметиловий ефір етиленгліколю, диметилформамід, N-метилпіролідинон, диметилсульфоксид або комбінацію двох або більше вказаних раніше розчинників. Температура реакції може змінюватися від температури навколишнього середовища до температури кипіння розчинника, що 53 82541 54 діазодикарбоксилату (DEAD) і трифенілфосфіну в використовується при нагріванні із зворотним хорозчиннику, такому як тетрагідрофуран. Сполуки лодильником. Сполуки формули 26 можуть бути формули 27 можуть бути гідровані з отриманням піддані взаємодії з відповідним чином монозахисполук формул 2А-2 і 2В-1 способами, описаними щеним діолом, переважно Р=В n, в умовах реакції в зв'язку з гідруванням сполук формули 8 на схемі Міцунобу з отриманням сполук формули 27. ТипоС. ві умови реакції включають використання діетил На схемі М показаний альтернативний спосіб отримання сполук формули 2В-2. Додавання відповідним чином монозахищеного діолу , де n являє собою ціле число від 1 до 4 і Ρ являє собою тетрагідропіраніл (ТГП; ТНР), бензил або третбутилдиметилсиліл (TBS), до сполук формули 28 дає відповідні сполуки формули 29. Дану реакцію звичайно проводять в присутності основи, такої як трет-бутоксид калію, трет-бутоксид натрію, гідрид натрію, діізопропіламід літію, біс(триметилсиліл)амід літію, біс(триметилсиліл)амід калію або біс(триметилсиліл)амід натрію в розчиннику, такому як ТГФ, діоксан або диметиловий ефір етиленгліколю, переважно ТГФ. Температура реакції може змінюватися в інтервалі від приблизно 70°С до приблизно кімнатної температури. Сполуки формули 29 можуть бути піддані взаємодії з азидом натрію в розчинниках, таких як ДМФА, ΝΜΡ або ДМСО або комбінація двох або більше вказаних розчинників, з отриманням сполук формули 30. Температура реакції може змінюватися в межах від приблизно кімнатної температури до приблизно температури кипіння розчинника при нагріванні із зворотним холодильником і переважно складає близько 70°С. Азид сполук формули 30 може бути відновлений до аміну з використанням традиційних віновлювальних агентів, відомих фахівцям в даній галузі техніки, переважно гексаметилдисилтіан [(Me3Si)2S], в розчиннику, та кому як метанол або етанол. Подальше відновлення ціаногрупи до альдегіду з використанням гідриду діізобутилалюмінію в розчиннику, такому як ТГФ, приблизно при 0°С дає сполуки формули 31. Сполуки формули 31 можуть бути піддані взаємодії з (карбетоксиметилен)трифенілфосфораном або подібним реактивом Віттіга в розчиннику, такому як дихлорметан, хлороформ, ТГФ, бензол або толуол або суміш двох або більше вказаних розчинників, при температурі від приблизно кімнатної температури до приблизно температури кипіння розчинника при нагріванні із зворотним холодильником з отриманням сполук формули 32. Сполуки формули 32 можуть бути гідровані способами, відомими фахівцям в даній галузі техніки, наприклад, з використанням паладію на активованому вугіллі, паладію на сульфаті барію або нікеля Ренея, в розчиннику, такому як метанол, етанол, ТГФ або комбінація двох вказаних вище розчинників. Отримані складні аміноефіри можуть бути піддані циклізації з отриманням відповідних сполук формули 2В-2 нагріванням при температурі від приблизно 50°С до приблизно температури кипіння розчинника при нагріванні із зворотним холодильником в розчиннику, такому як етанол, метанол або ізопропанол або суміш двох або більше вказаних розчинників. Переважно використовують каталітичну кількість кислоти (а саме TsOH) або основи (а саме DBU). На схемі N показаний спосіб отримання сполук формули 2В-3. Відповідні сполуки формули 2В регіоселективно галогенують Nбромсукцинамідом, N-хлорсукцинамідом або Nйодсукцинамідом в ДМФА при температурах в інтервалі від приблизно кімнатної температури до приблизно 80°С з отриманням сполук формули 2В-3 [J. Med. Chem. 2003, 46, 702]. 55 На схемі О показаний спосіб отримання сполук формули ІВ-2. Сполуки формули 15 можуть бути піддані взаємодії з хлоралкенілбороновими кислотами (n=1-3) в умовах поперечного зв'язування по Сузукі з використанням паладієвого каталізатора, як описано в зв'язку з отриманням сполук формули 33 для схеми Е. Подальша взаємодія з Gзаміщеними піперазинами або піперидинами формули, показаної на схемі О, у відповідності зі способами, описаними для схеми Е, дає відповідні сполуки формули 34. Сполуки формули 34 можуть бути галогеновані в присутності каталізатора, такого як нікель Ренея, в розчиннику, такому як етанол, метанол, тетрагідрофуран або комбінація двох вказаних вище розчинників. Подальше видалення півалоїльної групи в кислих умовах, переважно з використанням 3н. водної хлороводневої кислоти, при температурах від приблизно кімнатної температури до приблизно температури кипіння розчинника при нагріванні із зворотним холодильником дає сполуки формули 35. Сполуки формули 35 можуть бути піддані взаємодії з реактивами Гріньяра, такими як алкілмагнійброміди, в розчинниках, таких як тетрагідрофуран, діетиловий ефір, толуол або комбінація двох вказаних вище розчинників, при температурах від приблизно -78°С до приблизно кімнатної температури з отриманням відповідних спиртів. Подальша обробка реактивами, такими як фосген, карбонілдіімідазол (CDI), 4-нітрофенілхлорформіат, метилхлорформіат або фенілхлорформіат, із застосуванням або без застосування основи, такої як триетиламін, піридин, бікарбонат калію або карбонат калію, в розчинниках, таких як тетрагідрофуран, метилтрет-бутиловий ефір (МТВЕ), вода, толуол, гексани, гептан або комбінація двох вказаних вище розчинників, дає сполуки формули ІВ-2 [J. Med. Chem. 1998, 63, 8536]. Отримання інших сполук формули 1, конкретно не описаних в попередньому експериментальному розділі, може бути здійснене з використанням комбінацій описаних вище реакцій, очевидних для фахівців в даній галузі техніки. У кожній з реакцій, описаних і проілюстрованих вище, тиск не є критичним, якщо не вказано інак 82541 56 ше. Звичайно прийнятним є тиск від приблизно 0,5 атмосфери до приблизно 5 атмосфер, причому, з точки зору зручності, переважним є тиск навколишнього середовища, тобто приблизно 1 атмосфера. Сполуки формули 1 і проміжні сполуки, показані на представлених вище схемах реакцій, можуть бути виділені і очищені традиційними методами, такими як перекристалізація або хроматографічне розділення. Сполуки формули 1 і їх фармацевтично прийнятні солі можуть бути введені ссавцям будьяким з таких шляхів, як пероральний, парентеральний (такий, як підшкірний, внутрішньовенний, внутрішньом'язовий, інтрастернальний і методом вливання), ректальний, букальний або інтраназальний. Звичайно є найбільш бажаним вводити вказані сполуки дозами в межах від приблизно 3мг до приблизно 600мг на добу у вигляді разових або розділених доз (тобто від 1 до 4 доз на добу), хоч неминучі коливання в залежності від типу, маси тіла і стану пацієнта, що піддається лікуванню, і від індивідуальної чутливості пацієнта до даного медикаменту, а також від типу вибраної лікарської форми і періоду часу і інтервалу введення. Але найбільш бажаним є рівень дозування в інтервалі від приблизно 10мг до приблизно 100мг на добу. У деяких випадках можуть бути більш ніж достатніми рівні дозування нижче нижньої межі вказаного інтервалу, а в інших випадках можуть бути використані ще більш високі дози без всяких шкідливих побічних ефектів, при умові що такі більш високі дози спочатку розділяють на декілька малих доз для введення протягом доби. Нові сполуки за даним винаходом можуть бути введені нарізно або в комбінації з фармацевтично прийнятними носіями або розріджувачами будьяким з вказаних вище способів, причому таке введення може бути здійснене однією дозою або множинними дозами. Зокрема, нові лікарські засоби за даним винаходом можуть бути введені у вигляді найрізноманітніших лікарських форм, тобто вони можуть бути об'єднані з різними фармацевтично прийнятними інертними носіями в формі таблеток, капсул, коржиків, пастилок, карамельок, 57 82541 58 вних засобів, призначеної для отримання переваг супозиторіїв, желейних цукерок, гелів, паст, мазей, комбінованої терапії. Відповідна схема введення водних суспензій, розчинів для ін'єкцій, еліксирів, активних засобів, величина кожної дози активного сиропів і тому подібного. Вказані носії включають засобу, що вводиться, і конкретні інтервали між тверді розріджувачі або наповнювачі, стерильні дозами кожного активного засобу залежать від водні середовища і різні нетоксичні органічні розсуб'єкта, що підлягає лікуванню, конкретного актичинники і т.д. Крім того, пероральні фармацевтичні вного засобу, що вводиться, і характеру і тяжкості композиції можуть бути відповідним чином підсоконкретного розладу або стану, що підлягає лікулоджені і/або забезпечені коригентами. Звичайно ванню. Звичайно нові сполуки за даним винаходом масове відношення нових сполук за даним винапри використанні як єдиний активний засіб або в ходом до фармацевтично прийнятного носія знакомбінації з іншим активним засобом вводять доходиться в інтервалі від приблизно 1:6 до приблирослій людині в кількості від приблизно 3мг до зно 2:1, переважно від приблизно 1:4 до приблизно 300мг на добу у вигляді разової дози приблизно 1:1. або розділених доз, переважно від приблизно 10 Для перорального введення можуть бути видо приблизно 100мг на добу. Вказані сполуки мокористані таблетки, що містять різні наповнювачі, жуть бути введені по схемі до 6 разів на добу, петакі як мікрокристалічна целюлоза, цитрат натрію, реважно 1-4 рази на добу, особливо переважно 2 карбонат кальцію, фосфат дикальцію і гліцин, рарази на добу і найбільш переважно один раз на зом з різними розрихлювачами, такими як крохдобу. Але можливі, звичайно, зміни, що залежать маль (переважно кукурудзяний, картопляний або від виду тварини, що підлягає лікуванню, і її індиманіоковий крохмаль), альгінова кислота і деякі відуальної реакції на вказаний лікарський засіб, а комплексні силікати, і зв'язувальними речовинами також від типу вибраної лікарської форми і періоду для гранулювання, такими як полівінілпіролідон, часу і інтервалу введення ліків. У деяких випадках сахароза, желатин і аравійська камедь. Крім того, можуть бути більш ніж достатніми рівні дозування часто дуже корисними для таблетування є мастинижче нижньої межі вказаного інтервалу, а в інших льні речовини, такі як стеарат магнію, лаурилсувипадках можуть бути використані ще більш високі льфат натрію і тальк. Тверді композиції подібного дози без будь-яких шкідливих побічних ефектів, типу можуть бути також використані як наповнюпри умові що такі більш високі дози спочатку розвачі в желатинових капсулах; переважні матеріали діляють на декілька малих доз для введення пров зв'язку з цим включають також лактозу або мотягом доби. лочний цукор, а також поліетиленгліколі з високою Запропонована добова доза інгібітора зворотмолекулярною масою. Коли для перорального ного захоплення 5НТ, переважно сертраліну, в введення потрібні водні суспензії і/або еліксири, комбінованих способах і композиціях за даним активний компонент може бути змішаний з різними винаходом складає для перорального, парентерапідсолоджувачами або речовинами, що коригують льного або букального введення середній дороссмак і запах, речовиною, що підфарбовує, або лій людині для лікування вказаних вище станів від барвниками і, при необхідності, емульгуючими приблизно 0,1мг до приблизно 2000мг, переважно і/або суспендуючими речовинами, також з викоривід приблизно 1мг до приблизно 200мг інгібітора станням при цьому таких розріджувачів, як вода, зворотного захоплення 5НТ на одиничну дозу, яку етанол, пропіленгліколь, гліцерин і різні відповідні можна вводити, наприклад, 1-4 рази на добу. Доїх комбінації. бова доза антагоніста 5HT1D рецептора, що проДля парентерального введення можуть бути понується, в комбінованих способах і композиціях використані розчини сполуки за даним винаходом за даним винаходом складає для перорального, в сезамовому або арахісовому маслі або у воднопарентерального або букального введення середму пропіленгліколі. Водні розчини при необхідності ній дорослій людині для лікування вказаних вище повинні бути забезпечені відповідним буфером станів від приблизно 0,01мг до приблизно 2000мг, (переважно рН більше за 8), причому спочатку переважно від приблизно 0,1мг до приблизно роблять рідкий розріджувач ізотонічним. Вказані 200мг антагоніста 5HT1D рецептора на одиничну водні розчини є прийнятними для внутрішньовендозу, яку можна вводити, наприклад, 1-4 рази на них ін'єкцій. Масляні розчини є прийнятними для добу. внутрішньосуглобових, внутрішньом'язових і підДля інтраназального введення або введення шкірних ін'єкцій. Виготовлення всіх вказаних розінгаляцією нові сполуки за даним винаходом звичинів в стерильних умовах може бути легко здійсчайно видає у вигляді струменя розчину або сунене стандартними фармацевтичними методами, спензії з посудини з насосом пацієнт, здавлюючи добре відомими фахівцям в даній галузі техніки. посудину або діючи насосом, або у вигляді аероДаний винахід відноситься до способів лікузольного струменя з посудини під тиском або розвання тривоги, депресії, шизофренії й інших розпилювача із застосуванням відповідного пропелеладів, вказаних в описі способів за даним винахонта, наприклад, дихлордифторметану, дом, де нова сполука за даним винаходом і один трихлорфторметану, дихлортетрафторетану, діокабо декілька інших активних засобів, вказаних висиду вуглецю або іншого відповідного газу. У разі ще (наприклад, антагоніст NK1 рецептора, трициаерозольної упаковки під тиском одинична доза клічний антидепресант, антагоніст 5HT1D рецепможе бути визначена за допомогою встановленого тора або інгібітор зворотного захоплення клапана для видачі дозованої кількості. Посудина серотоніну), вводять разом як частину однієї і тієї під тиском або розпилювачем може містити розчин самої фармацевтичної композиції, а також до споабо суспензію активної сполуки. Капсули або картсобів, в яких вказані активні засоби вводять роздіриджі (виготовлені, наприклад, з желатину) для льно як частину відповідної схеми введення акти 59 82541 60 застосування в інгаляторі або інсуфляторі можуть Внутрішню активність по відношенню до D2 сполук, вказаних в заголовках описаних нижче містити склад з порошкоподібної суміші сполуки за прикладів, визначали, використовуючи описаний даним винаходом і відповідної основи порошку, нижче аналіз поглинання [3Н]тимідину. такої як лактоза або крохмаль. Склад з активними Аналіз поглинання [3 Н]тимідину для визначенсполуками за даним винаходом для лікування вканя внутрішньої активності по відношенню до D2 заних вище станів у середньої дорослої людини Клітини очищали від сироватки двократним переважно роблять таким, щоб кожна відміряна промиванням 200мкл середовища, що не містить доза або «вихлоп» аерозолю містив(ла) від 20мкг сироватки. У кожну ямку додавали 90мкл середодо 1000мкг активної сполуки. Загальна добова вища, що не містить сироватки. Планшети інкубудоза, що вводиться з аерозолем, знаходиться в вали дві-три години. Додавали в ямку 10мкл сереінтервалі від 100мкг до 10мг. Введення може бути довища, що містить сироватку, як позитивний зроблене декілька разів на добу, наприклад, 2, 3, 4 контроль, носій (середовище, що не містить сироабо 8 разів, з видачею, наприклад, 1, 2 або 3 доз ватки), негативний контроль (антагоніст) або викожен раз. пробувані сполуки і стандарти (10мкл 10мкМ розЗдатність нових сполук за даним винаходом чину замість кінцевої концентрації 1мкМ) в зв'язуватися з допаміновим D2 рецептором може середовищі, що не містить сироватки. Планшети бути визначена традиційним методом мічених повертали в інкубатор. Через вісімнадцять годин атомів з використанням радіоактивного ліганду. додавали [3 Н]тимідин (0,5мкКі/ямку в 10мкл сереВсі рецептори можуть бути гетерогенно експресодовища, що не містить сироватки) і планшети повані в клітинних лініях і на мембранних препаратах вертали в інкубатор. Через чотири години додаваз даних клітинних ліній можуть бути проведені ексли трипсин (0,25%) (100мкл/ямку). Планшети перименти по описаних нижче методиках. Метоповертали в інкубатор ще раз. Через годину аналіз дом нелінійної регресії зниження специфічного переривали швидким фільтруванням через склозв'язування, що залежить від концентрації, можуть волоконні фільтри Whatman GF/3. Фільтри промибути визначені концентрації ІС50. Для перетворенвали чотири рази 500мл 50мМ буфера Tris-HCl, pH ня концентрацій ІС50 в Кі (Кі) може бути використа7,0, наприклад, використовуючи складальник кліне рівняння Ченга-Пруссоффа. тин Brandel MLR-96T. Радіоактивність, що залиАналіз зв'язування з допаміновим D2 рецептошилася на фільтрах, оцінювали, наприклад, за ром: допомогою рідинного сцинтиляційного лічильника Зв'язування [3 Н]спіперону з мембранним преWallac 1205 Betaplate (ефективність 50%). Внутріпаратом з клітин CHO-hD2L здійснюють в 250мкл шню активність визначали як загальне поглинання 50мМ Tris-HCl буфера, що містить 100мМ NaCl, (1мкМ хінпірол) мінус середовище, що не містить 1мМ MgCl2 і 1% ДМСО при рН 7,4. Дублікатні зразсироватки (поглинання відсутнє). Випробувані ки, що містять (в порядку додавання) випробовусполуки порівнювали з 1мкМ хінпіролом (повний вані сполуки, 0,4нМ [3 Н]спіперон і приблизно 12мкг агоніст DA), який класифікували як прояв 100% білка, інкубують протягом 120 хвилин при кімнатвнутрішньої активності. Всі аналізи переважно ній температурі. Зв'язаний радіоліганд відділяють роблять з потроєнням, займаючи при цьому кожшвидким фільтруванням при зниженому тиску ченими ліками один повний стовпчик (8 ямок) на рез скловолоконні фільтри Whatman GF/B, заздапланшеті. легідь оброблені 0,3% поліетиленіміном. Утриману Сполуки за даним винаходом проявляють пена фільтрі радіоактивність визначають рідинною реважно, принаймні, 1-90% внутрішню активність, сцинтиляційною спектрофотометрією. більш переважно, принаймні, 10-90% активність, Використовуючи описаний вище аналіз, вибільш переважно, принаймні, 10-80% активність, пробовували сполуки, вказані в заголовках описабільш переважно, принаймні, 20-60% внутрішню них нижче прикладів, при цьому специфічне зв'яактивність, ще більш переважно, принаймні, 30зування, визначене в присутності 1 мМ 50% внутрішню активність. галоперидолу, становило 95%. Всі вказані в загоКожна з вказаних в заголовках сполук, отриловках сполуки показували значення Кі, менше маних так, як описано в наведених нижче приклаабо дорівнює 75нМ (див. наведені нижче таблиці 1 дах, також була перевірена з використанням опиі 2). Переважні варіанти сполук за даним винахосаного вище аналізу. Всі перевірені в даному дом показують значення Кі переважно не більше, аналізі сполуки виявили внутрішню активність від ніж 100нМ, більш переважно не більше 50нМ, ще 2 до 83 процентів. Результати, отримані від кожної більш переважно не більше нж 25нМ, найбільш з перевірених сполук, див. в таблицях 1 і 2, навепереважно не більше, ніж 10нМ. дених нижче.